BR112020013697A2 - compostos para tratamento de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos - Google Patents

Abstract

A presente invenção se relaciona com novos compostos e composições compreendendo os referidos compostos úteis para tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas, particularmente na esquizofrenia.

Description

COMPOSTOS PARA TRATAMENTO DE SINTOMAS NEGATIVOS E COMPROMETIMENTOS COGNITIVOS ÁREA DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se relaciona com novos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos úteis para tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas, particularmente na esquizofrenia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A esquizofrenia é uma disfunção psiquiátrica caracterizado por três domínios de sintomas principais; sintomas positivos (delírios, alucinações ou comportamento desorganizado/catatônico, etc.), sintomas negativos (achatamento afetivo, retração social, associalidade, anedonia, avolição, sentimento embotado, alogia, pobreza psicomotora ou pobreza de pensamento e conteúdo da fala, etc.) e sintomas de disfunções cognitivas (funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho, déficits de atenção, comprometimento cognitivo social, saltar para conclusões, comprometimentos da Teoria da Mente (TOM), déficits no reconhecimento de emoções ou discriminação de sentimentos, etc.). Informação adicional dizendo respeito à esquizofrenia e diagnóstico relacionado bem como os vários domínios de sintomas descritos acima estão disponíveis, p.ex., no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V), American Psychiatric Publishing, 2013.

[003] Os sintomas negativos e os comprometimentos cognitivos são também uma parte predominante da fase prodrômica da esquizofrenia, por vezes referida como pródromo da psicose. A fase prodrômica da esquizofrenia é caracterizada por um grupo heterogêneo de comportamentos temporalmente relacionados com o início da psicose. Conformemente, a fase prodrômica da esquizofrenia pode ser definida como o intervalo de tempo desde o início de sintomas comportamentais inabituais até ao início de sintomas psicóticos. Um indivíduo que está na fase prodrômica da esquizofrenia está em risco clínico alto de desenvolver psicose, que pode ser avaliado por ferramentas de diagnóstico adequadas, tais como a Entrevista Estruturada para Síndromes Prodrômicas (SIPS) (Miller TJ, et al., 2003, Schizophr Bull., 29 (4): 703-15). Um estudo dos EUA de 2012 revelou que 82% dos indivíduos em risco clínico elevado de desenvolver uma psicose tinham pelo menos um sintoma negativo, cuja gravidade era acima da moderada. Os sintomas negativos o mais frequentemente relatados foram “deterioração no funcionamento de papel”, “avolição” e “retração social” e os sintomas negativos foram mais graves e persistentes em indivíduos com risco clínico elevado que desenvolveram uma psicose no espaço de 12 meses após a avaliação (Piskulic D, et al., 2012, Psychiatry Res., 196 (0): 220-224).

[004] Embora os sintomas negativos sejam um aspecto bem documentado da esquizofrenia (Owen M.J et al., Lancet, 2016, 388 (10039): 86-97), este domínio de sintomas foi também identificado em pacientes não esquizofrênicos sofrendo de outras disfunções psiquiátricas e neurológicas, p.ex., doença de Alzheimer e outras demências, tais como demência frontotemporal (FTD), doença de Huntington, disfunção do espectro do autismo (ASD), disfunção bipolar (BPD), disfunções de estresse, disfunções de ansiedade, disfunção depressiva maior (MDD), doença de Parkinson, epilepsia do lobo temporal, acidente vascular cerebral e lesão cerebral traumática (TBI) (Boone et al., 2003, J Int Neuropsychol Soc., 9, 698-709; Bastiaansen, J. et al., 2011, J. Autism Dev. Disord., 41: 1256-1266; Bogdan e Pizzagalli, 2006, Biol Psychiatry, 60: 1147-1154; Cicero, D.C et al., 2016, Assessment, 23 (5): 544–556; Getz, K. et al., 2002, Am J. Psychiatry, 159: 644-651; Winograd-Gurvich, C. et al., 2006, Brain Res. Bulletin,

70: 312-321; Galynker et al., 2000, Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol, 13: 171-176; Galynker I, et al., 1997, J. Nerv. Ment. Dis, 185: 616-621; Chaudhury S., et al., 2005, Indian J. of Neurotrauma, 2: 13-21; Ameen, S., et al., 2007, German J. of Psychiatry, 10 (1): 1-7).

[005] Em alguns grupos de pacientes, estes sintomas negativos são geralmente referidos como apatia. Isto é verdade para pacientes tanto com Parkinson como com Alzheimer, bem como pacientes com demências associadas, demências frontotemporais e acidente vascular cerebral (Robert P. et al., 2009, European Psychiatry, 24, 98-104). Em estes pacientes, a apatia é caracterizada pela perda de iniciativa e motivação para participar em atividades, retração social e indiferença emocional. Os pacientes com apatia estão em risco aumentado de sofrer progressivamente de função diária diminuída e déficits cognitivos específicos tais como disfunção cognitiva executiva. Na doença de Alzheimer e doença de Parkinson, os sintomas da apatia existem ao lado dos sintomas neurodegenerativos classicamente associados a tais doenças. O nível de sintomas relacionados com a apatia em um paciente pode ser avaliado, p.ex., pelo instrumento de Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), pela Entrevista Clínica Estruturada para a Apatia (SCIA), pela Escala de Avaliação da Apatia (AES), pela Escala da Apatia (AS), pelo Inventário da Apatia (AI) e/ou pela Escala de Classificação da Apatia de Lille (LARS) (Cummings JL et al., 1994, Neurology, 44, 2308-14; Robert P. et al., 2009, European Psychiatry, 24, 98-104).

[006] Atualmente, a maioria dos antipsicóticos disponíveis melhora os sintomas positivos da esquizofrenia, enquanto falha em gerir os sintomas negativos e disfunções cognitivas adequadamente. Isto deixa uma necessidade não atendida significativa de satisfazer opções de tratamento para a subpopulação de até 35-40% dos pacientes esquizofrênicos, que sofrem de sintomas negativos persistentes (Mucci A. et al., 2017, Schizophrenia Research,

Vol 186, 19-28; Rabinowitz J. et al., 2013, Schizophr Res., 150 (2-3), 339-342). Sintomas negativos fracamente administrados estão também presentes em cerca de 60% dos pacientes esquizofrênicos, que são considerados clinicamente estáveis no que diz respeito a seus sintomas positivos, e isto constitui uma importante fonte de funcionamento comprometido em este grupo de pacientes (Bobes J. et al., 2010, J Clin Psychiatry, 71 (3), 280-286).

[007] Além disso se sabe que a maioria dos antipsicóticos disponíveis causa efeitos secundários graves tais como sintomas extrapiramidais (EPS). Portanto, a procura por fármacos ativos no CNS com eficácia melhorada em sintomas negativos e cognitivos bem como melhores perfis de efeitos secundários é importante para o desenvolvimento de melhores opções de tratamento para pacientes sofrendo de sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes persistentes e/ou disfunções cognitivas, particularmente na esquizofrenia. Tais novos tratamentos podem também provar ser benéficos para pacientes não esquizofrênicos sofrendo de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos.

[008] A este respeito foi previsto que os inibidores de fosfodiesterase 10A (PDE10A) representassem um mecanismo de ação diferente útil para o tratamento de todos os domínios de sintomas na esquizofrenia; sintomas positivos, sintomas negativos e disfunção cognitiva. A enzima PDE10A é expressa em neurônios espinhosos médios (MSNs) do tipo tanto D1 como D2 (MSNs) do estriado e a função desta enzima é hidrolisar a ligação de 3'-éster encontrada nas moléculas de sinalização cAMP e cGMP. Esta hidrolisação transforma cAMP e cGMP em suas formas inativas; 5'AMP e 5'GMP, respectivamente (Fujishige K. et al., 1999, J Biol Chem., 274 (26): 18438-18445). Conformemente, a inibição de PDE10A resultará em níveis elevados tanto de cAMP como de cGMP em MSNs do tipo D1 e D2 e, consequentemente, é esperado que os inibidores de PDE10A modulem positivamente (ativem) a sinalização a partir de receptores D1 da dopamina através da via direta e modulem negativamente (inibam) a sinalização a partir de receptores D2 da dopamina através da via indireta (Polito M. et al., 2015, eNeuro, 31, 2 (4)).

[009] Os antipsicóticos atuais atuam principalmente em D2 e, consequentemente, atuam maioritariamente através da via indireta. Se sabe que este mecanismo de ação tem efeitos benéficos contra sintomas positivos da esquizofrenia (Ginovart N. e Kapur S., 2012, Handb Exp Pharmacol, 212, 27-52). Em vista deste conhecimento resulta que níveis de cAMP aumentados mediados pela inibição de PDE10A na via indireta podem ter efeitos benéficos similares contra sintomas positivos na esquizofrenia como os fármacos antipsicóticos conhecidos. Além do mais se acredita que os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia estão associados à função da dopamina reduzida da via direta (D1) (Heckman R. A. et al., 2016, International Journal of Neuropsychopharmacology, 19 (10), 1–16). Em vista deste conhecimento resulta que níveis de cAMP aumentados mediados pela inibição de PDE10A na via direta poderiam potencialmente ter também efeitos benéficos nos sintomas negativos bem como disfunções cognitivas. Esta antecipação foi apoiada por estudos in vivo mostrando que camundongos deficientes em PDE10A2 exibem comportamento de interação social aumentado (Sano H, et al. 2008, J Neurochem, 105 (2), 546- 56).

[0010] Com base no racional científico delineado acima foi especulado na comunidade científica que os inibidores de PDE10A poderiam incorporar uma nova classe de antipsicóticos, que poderiam proporcionar eficácia em todos os três domínios de sintomas da esquizofrenia (sintomas positivos, negativos e cognitivos), concomitantemente (Kehler e Nielsen, 2011, Current Pharmaceutical Design, 17: 137-150; Kehler et al., 2007, Expert Opinion on

Therapeutic Patents, 17: 2, 147-158; Dunlop et al., 2015, Journal of Psychopharmacology, 29 (2), 230–238; Arnt J. et al., 2008, Drugs of the Future, 33 (9): 777-791; Siuciak J., 2008, CNS Drugs; 22 (12): 983-993). Esta antecipação foi adicionalmente apoiada por um vasto número de estudos científicos e pedidos de patentes descrevendo a utilidade clínica potencial de vários inibidores de PDE10A dentro da esquizofrenia, tais como MP-10, que é também conhecido como PF-02545920, TP-10, Papaverina, RG7203, THPP-1 e TAK-063 (Langen et al., 2012, Psychopharmacology, 2: 221-249; Grauer et al., 2009, JPET, 331 (2), 574–590; Hano et al., 2008, J Neurochem., 105 (2): 546-56; Smith SM. et al., 2013, Neuropharmacology, 64: 215-23; Suzuki e Kimura, 2018, CNS Neurosci Ther., 24 (7): 604-614; WO2013/178572; WO2014/072261; WO2015/078836; WO2011/089132; WO2011/117264; WO2010/063610; US9,550,784; US8,772,510).

[0011] Hoffman - La Roche divulgou recentemente suas descobertas de que o inibidor de PDE10A, RG7203, intensificou o desempenho em tarefas sondando o funcionamento de recompensa em voluntários saudáveis sugestivo de sua potencial utilidade para tratar sintomas negativos na esquizofrenia. Esta hipótese clínica foi testada em pacientes com esquizofrenia crônica e níveis moderados de sintomas negativos, que receberam RG7203 como tratamento adjuvante a seus regimes de tratamento antipsicótico de fundo estáveis. Este estudo descobriu que RG7203 exibiu o oposto dos resultados esperados e na verdade piorava o funcionamento de recompensa. Os resultados, consequentemente, não apoiaram a utilidade de inibidores de PDE10A como tratamento adjuvante para sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia (Umbricht D. et al., 2018, Abstracts for the Sixth Biennial SIRS Conference, S43; Umbricht D. et al., 2017, Neuropsychopharmacology, 42, T187).

[0012] Os inibidores de PDE10A foram recentemente transferidos para desenvolvimento clínico como monoterapia da esquizofrenia. Dois importantes ensaios clínicos foram conduzidos pela Pfizer e Takeda, explorando a eficácia da monoterapia com inibidores da PDE10A, em coortes de pacientes com esquizofrenia agudamente exacerbada. A Pfizer testou seu inibidor de PDE10A, MP-10, no ensaio clínico NCT01175135, e a Takeda testou seu inibidor de PDE10A, TAK-063, no ensaio clínico NCT02477020. Ambos os ensaios falharam em atingir seus pontos finais (Macek et al., 2019, Schizophrenia Research 204, 289–294; DeMartinis N. et al., 2019, Journal of Clinical Psychopharmacology, 39 (4), 318-328) e, consequentemente, não apoiaram a utilidade de inibidores de PDE10A como monoterapia para pacientes com esquizofrenia agudamente exacerbada. Após seu primeiro estudo de fase II falhado, a Pfizer avançou para investigar MP-10 em outro estudo de fase II, NCT01939548, para explorar a eficácia como tratamento adjuvante em pacientes clinicamente estáveis com esquizofrenia que tiveram uma resposta subótima ao seu tratamento atual. Este estudo foi terminado prematuramente devido à falta de eficácia como identificado em uma análise interna.

[0013] Consequentemente, ao contrário da antecipação científica geral do potencial dos inibidores de PDE10A de proporcionarem novas opções de tratamento para a esquizofrenia, nenhum dos ensaios clínicos demonstrou resultados positivos em qualquer um dos domínios de sintomas, i.e., sintomas positivos, negativos e cognitivos. Isto é verdade tanto para monoterapia bem como ensaios de terapia adjuvante. Além do mais, os estudos indicam que nem os pacientes com esquizofrenia agudamente exacerbada, pacientes com esquizofrenia crônica e níveis moderados de sintomas negativos nem pacientes clinicamente estáveis com resposta subótima ao seu tratamento antipsicótico atual tratamento não tiveram qualquer benefício do tratamento com inibidores de PDE10A.

[0014] Após seus dois ensaios clínicos de fase 2 falhados, a Pfizer publicou recentemente que o desenvolvimento clínico de MP-10 foi terminado porque os estudos clínicos falharam em atingir seus pontos finais no tratamento da esquizofrenia (tanto em monoterapia como em terapia adjuvante). A empresa afirmou também que durante o desenvolvimento os estudos pré-clínicos haviam sido motivadores no que diz respeito à utilidade clínica de MP-10 no tratamento da esquizofrenia e demonstrou que MP-10 era eficaz ao longo de uma ampla gama de modelos in vivo da esquizofrenia, tais como escalada induzida por amorfina, resposta de evitação condicionada (CAR) tanto em ratos como em camundongos, paradigmas de inibição pré-pulsos e modelos de cognição tais como reconhecimento de objetos novos. Subsequentemente foi mostrado que o fármaco era tanto seguro como bem tolerado. Além do mais, as exposições a MP-10 observadas estavam dentro da gama prevista como sendo adequada para demonstrar eficácia. No entanto, tomados em conjunto, a falha dos estudos clínicos refuta a hipótese de que os inibidores de PDE10A tenham uso como agentes antipsicóticos para o tratamento da esquizofrenia (DeMartinis N. et al., 2019, Journal of Clinical Psychopharmacology, 39 (4), 318-328).

[0015] Infelizmente, apesar dos esforços para levar novos tratamentos, tais como inibidores de PDE10A, para a clínica para acomodar a necessidade não atendida significativa de pacientes sofrendo de sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes e/ou disfunções cognitivas, em particular aqueles relacionados com a esquizofrenia, a situação para estes pacientes permanece inalterada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0016] Os inventores da presente invenção descobriram inesperadamente que o inibidor de PDE10A 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser capazes de tratar sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas, quando administrado como monoterapia a pacientes que não exibem sintomas positivos (psicóticos ou exacerbados) fortes.

[0017] O composto 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina e métodos para preparação da base livre do referido composto são divulgados em WO2009/152825 (exemplo 12). Conformemente, a presente invenção proporciona novos compostos, que são sais farmaceuticamente aceitáveis de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em qualquer forma cristalina ou amorfa ou a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em uma forma não cristalina.

[0018] A estrutura de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina é dada abaixo:

[0019] Em uma modalidade, a invenção proporciona um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, tais sais farmaceuticamente aceitáveis podem, p.ex., ser o sal hemiadipato, de brometo de hidrogênio, de cloreto de hidrogênio, di-hidrogenofosfato, de sulfato de hidrogênio, citrato, fumarato, hemifumarato, D-glucoronato, glutarato, 2-oxo-glutarato, L(-)malato, maleato, malonato, mesilato, oxalato, hemi-succinato, L(+)-tartarato ou tosilato de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[0020] Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável está em uma forma cristalina. As formas cristalinas dos compostos da invenção são caracterizadas por XRPD obtido usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado nas figuras 7A-25B.

[0021] Os compostos da invenção podem ser formulados como uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0022] Em ainda outra modalidade, a invenção proporciona novos compostos para uso como um medicamento. Em uma modalidade preferencial, os compostos da invenção são administrados como monoterapia a um paciente com sua necessidade. Em uma modalidade particular da invenção, o paciente a ser tratado sofre de sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintoma negativo predominante, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou comprometimentos cognitivos. Tal paciente pode sofrer de esquizofrenia e estar em uma fase clinicamente estável ou exibir pródromo da esquizofrenia.

DEFINIÇÕES

[0023] O termo “um” se destina a descrever um ou mais, tal como “um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina”, que se destina a descrever um ou mais de um sal(is) farmaceuticamente aceitável(veis) de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[0024] O termo “e/ou” como usado em afirmações como “sintomas negativos persistentes e/ou sintomas negativos proeminentes persistentes e/ou disfunções cognitivas” se destina a indicar um estado patológico, em que o paciente tem sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes persistentes ou disfunções cognitivas, ou uma combinação de dois destes ou todos estes três tipos de sintomas, que são adicionalmente definidos doravante.

[0025] O termo “sintomas negativos” como usado aqui se destina a descrever sintomas tais como alogia, amotivação, anedonia, associalidade, retração emocional, retração social, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversa, pensamento estereotipado, achatamento afetivo, avolição, pobreza de fala, humor disfórico, falta de discernimento e desmoralização.

[0026] O termo “sintomas negativos persistentes” se destina a descrever um estado clínico de um paciente onde os sintomas negativos têm sido persistentes durante pelo menos cerca de 6 meses.

[0027] O termo “sintomas negativos proeminentes” se destina a descrever um estado clínico de um paciente onde os sintomas negativos são uma parte proeminente da apresentação clínica do paciente.

[0028] O termo “sintomas negativos proeminentes persistentes” se destina a descrever “sintomas negativos proeminentes”, como definidos acima, que têm sido persistentes durante pelo menos cerca de 6 meses.

[0029] Os pacientes com “sintomas negativos predominantes” se destinam a descrever uma subpopulação de pacientes com “sintomas negativos proeminentes” que exibem sintomas negativos que têm gravidade pelo menos moderada, como avaliados em uma escala de classificação aceite e validada (p.ex., a pontuação de sintomas negativos de PANSS, a pontuação de Fatores de Sintomas Negativos de PANSS Marder ou a Escala de Sintomas Negativos Breves (BNSS)) e exibem nenhuns ou somente poucos sintomas positivos (p.ex., avaliados pela pontuação de sintomas positivos de PANSS).

[0030] O termo “sintomas negativos predominantes persistentes” se destina a descrever “sintomas negativos predominantes”, como definidos acima,

que têm sido persistentes durante pelo menos cerca de 6 meses.

[0031] Os termos “disfunção cognitiva” e “comprometimento cognitivo” são usados indistintamente e se destinam a descrever sintomas afetando a cognição tais como funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho, déficits de atenção, comprometimento cognitivo social, saltar para conclusões, comprometimentos da Teoria da Mente (TOM), déficits no reconhecimento de emoções ou discriminação de sentimentos.

[0032] O termo “sintomas positivos clinicamente estáveis” ou “fase clinicamente estável” como usado aqui se destina a descrever um estado clínico de um paciente sofrendo de esquizofrenia, que não teve exacerbação de seus sintomas positivos, durante um período de cerca de 6 meses. Quaisquer sintomas positivos, que possam estar presentes durante a fase clinicamente estável, não devem exceder a gravidade moderada, como avaliada em uma escala de classificação aceite e válida, tal como a PANSS.

[0033] O termo “monoterapia” no presente contexto se destina a descrever o regime de tratamento relacionado diretamente com o diagnóstico esquizofrênico. Consequentemente, quando a presente invenção descreve o uso de um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina ou da base livre de 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em uma forma não cristalina como monoterapia, significa que não devem ser administrados como tratamento adjuvante/complementar a quaisquer regimes de tratamento antipsicótico de fundo, que podem ser compreendidos por antipsicóticos típicos ou atípicos (exemplos de tais fármacos são dados abaixo). Consequentemente, um paciente com administração de um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina como monoterapia para tratamento de sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintoma negativo predominante, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou comprometimentos cognitivos pode em paralelo com tal tratamento receber outros fármacos para tratar condições patológicas adicionais potenciais, que não estão relacionadas com o diagnóstico esquizofrênico.

[0034] Na presente invenção, “fármacos antipsicóticos” podem por exemplo ser selecionados do grupo compreendendo haloperidol, pimozida, clorpromazina, flufenazina, perazina, perfenazina, trifluoperazina, clopentixol, tiotixeno, loxapina, sultoprida, iloperidona, lurasidona, paliperidona, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, blonanserina, pimavanserina e sertindol.

[0035] No presente contexto, expressões como “hemiadipato de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina caracterizado pelo XRPD mostrado na Figura 7A” se destinam a descrever a forma cristalina de hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina que é identificável com referência a um XRPD substancialmente similar à Figura 7A, i.e., exibindo um padrão de XRPD com reflexões substancialmente nos ângulos como exemplificado na Figura 7A quando medido sob condições comparáveis.

[0036] No presente contexto, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina” se destina a descrever tanto formas de sal de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina farmaceuticamente aceitáveis como formas de cocristal de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina farmaceuticamente aceitáveis.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0037] Fig. 1 Efeito de compostos da invenção no ensaio de Resposta de Evitação Condicionada (CAR).

[0038] Fig. 2A+B Efeito de compostos da invenção na transmissão sináptica em fatias cerebrais.

[0039] Fig. 3A+B Os compostos da invenção modulam cAMP em neurônios expressando receptores tanto D1 como D2 do estriado.

[0040] Fig. 4 Efeito de compostos da invenção no déficit de interação social.

[0041] Fig. 5A+B O modelo de estresse ligeiro crônico (CMS) usado para se avaliarem os déficits hedônicos induzidos pelo estresse.

[0042] Fig. 6 Ensaio de tarefa de reconhecimento de objetos novos (NOR).

[0043] Figures 7A-25B Exibem XRPDs de sal hemiadipato, de brometo de hidrogênio, de cloreto de hidrogênio, di-hidrogenofosfato, de sulfato de hidrogênio, citrato, fumarato, hemifumarato, D-glucoronato, glutarato, 2-oxo- glutarato, L(-)malato, maleato, malonato, mesilato, oxalato, hemi-succinato, L(+)-tartarato e tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0044] A invenção se relaciona com novos compostos, que são sais farmaceuticamente aceitáveis de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol- 2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em qualquer forma polimórfica, em particular forma cristalina ou a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em uma forma não cristalina. A estrutura de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina é mostrada abaixo:

[0045] Em uma modalidade, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Estes sais incluem sais formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido adípico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico e ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico e ácido benzenossulfônico. Alguns dos ácidos listados acima são di- ou tri-ácidos, i.e., ácidos contendo dois ou mais hidrogênios ácidos, tais como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico e ácido maleico. Os di- e tri-ácidos podem formar sais 1:1, 1:2 ou 1:3 (tri-ácidos).

[0046] Exemplos adicionais de ácidos úteis para formar sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, p.ex., em Stahl e Wermuth (Eds) “Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use”, Wiley-VCH, 2008.

[0047] Em uma modalidade, o composto da invenção é um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, em que o referido sal é selecionado do grupo compreendendo sal hemiadipato, de brometo de hidrogênio, de cloreto de hidrogênio, di-hidrogenofosfato, de sulfato de hidrogênio, citrato, fumarato, hemifumarato, D-glucoronato, glutarato, 2-oxo-glutarato, L(-)malato, maleato, malonato, mesilato, oxalato, hemi-succinato, L(+)-tartarato e tosilato.

[0048] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser cristalino, contanto que o composto não seja a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[0049] Em uma modalidade, as formas cristalinas dos compostos da presente invenção podem ser solvatos, i.e., cristais em que moléculas de solvente formam parte da estrutura de cristal. O solvato pode ser formado a partir de água, caso esse em que os solvatos são frequentemente referidos como hidratos. Alternativamente, os solvatos podem ser formados a partir de outros solventes, tais como, p.ex., etanol, acetona ou acetato de etila. A quantidade exata de solvato depende frequentemente das condições. Por exemplo, os hidratos perderão tipicamente água à medida que a temperatura é aumentada ou à medida que a umidade relativa é diminuída.

[0050] Em uma modalidade, o composto da presente invenção pode estar um cristal não solvatado.

[0051] Os compostos cristalinos da presente invenção podem existir em mais do que uma forma, i.e., podem existir em mais do que uma forma polimórfica. A presente invenção se destina a englobar todas tais formas polimórficas, como formas polimórficas puras ou como misturas de duas ou mais formas polimórficas.

[0052] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser encontrados em uma forma purificada. O termo “forma purificada” se destina a indicar que o composto está essencialmente isento de outros compostos ou outras formas polimórficas.

[0053] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são caracterizados por XRDPs como mostrado nas figuras 7A-25B.

[0054] Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que, quando os animais recebem uma dose baixa de anfetamina para mimetizar pacientes com sintomas positivos exacerbados e testados no ensaio de resposta de evitação condicionada (CAR), o efeito antipsicótico de compostos da presente invenção, que é visto em animais de controle, é abolido (figura 1).

[0055] Assim, sem desejar estar limitado a uma teoria particular, os inventores descobriram que o efeito da inibição de PDE10A é alterado em modelos animais que mimetizam condições com tônus de dopamina estriatal aumentado. Consequentemente, os inventores identificaram que os inibidores de PDE10A exibem um mecanismo de ação alterado em estados fisiológicos com elevada dopamina, o que é ilustrado no exemplo 1 e figura 1.

[0056] Este novo entendimento do mecanismo de ação dos inibidores de PDE10A indica que os compostos da presente invenção são inesperadamente úteis no tratamento de pacientes esquizofrênicos sofrendo de sintomas negativos, pacientes com sintomas negativos persistentes, pacientes com sintomas negativos proeminentes, pacientes com sintomas negativos proeminentes persistentes, pacientes com sintomas negativos predominantes, pacientes com sintomas negativos predominantes persistentes, pacientes com disfunções cognitivas, pacientes com comprometimentos cognitivos e pacientes exibindo uma combinação de características associadas a tais subpopulações, em que os referidos pacientes são adicionalmente caracterizados por estarem em uma fase clinicamente estável no que diz respeito a seus sintomas positivos, tais como pacientes que não exibem sintomas positivos fortes como uma parte de sua apresentação clínica ou pacientes que têm sintomas positivos farmacologicamente bem geridos.

[0057] Estes subgrupos de pacientes como descritos anteriormente são fenotipicamente distintos de pacientes esquizofrênicos agudamente exacerbados e pacientes esquizofrênicos com sintomas positivos fortes, e estas subpopulações compreendem populações clínicas altamente relevantes, porque existe uma necessidade de tratamento significativamente não atendida em estas subpopulações. É provável que os compostos da presente invenção constituam uma nova opção de tratamento para estes pacientes.

[0058] Os compostos da presente invenção não têm sobreposição de alvos com antipsicóticos clássicos, o que reduzirá provavelmente os efeitos secundários periféricos comuns normalmente observados com tais fármacos, p.ex., ganho de peso.

[0059] É um objetivo da presente invenção proporcionar novos compostos, que são adequados para o tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas, particularmente na esquizofrenia. Tal tratamento compreende administração de um composto da presente invenção como monoterapia a um paciente sofrendo de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas, em que o paciente tem sintomas positivos clinicamente estáveis.

[0060] Acredita-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes e/ou sintomas negativos predominantes persistentes em pacientes que, apesar de padrão de cuidados contínuo com, p.ex., terapia antipsicótica, continuam a ser socialmente retraídos ou amotivados/sem emoção e limitados em sua interação com seus ambientes circundantes, o que pode diminuir significativamente sua qualidade de vida. A presente invenção divulga que os compostos da invenção exibem sua eficácia primária em sintomas negativos e/ou disfunções cognitivas, mas que este efeito é inesperadamente abolido quando o nível estriatal de dopamina é elevado, tal como em estados de esquizofrenia agudamente exacerbada.

[0061] Em um aspecto separado, a invenção proporciona novos compostos adequados para o tratamento de indivíduos que estão na fase prodrômica da esquizofrenia. Tais indivíduos podem por exemplo ser identificados com questionários válidos adequados, tais como a Entrevista Estruturada para Síndromes Prodrômicas (SIPS). Em este tipo de paciente, o tratamento com um composto da invenção pode representar uma estratégia de tratamento profilático, que poderia melhorar os sintomas presentes bem como potencialmente retardar ou prevenir futuros incidentes psicóticos.

[0062] A invenção se relaciona também com compostos úteis em um método para tratamento de um paciente sofrendo de disfunção/comprometimento cognitivo, contanto que os compostos da invenção sejam administrados como monoterapia - estes pacientes podem ou não ser esquizofrênicos.

[0063] Uma vez que se sabe que os sintomas negativos e/ou disfunções cognitivas estão presentes em muitos grupos de pacientes diferentes da esquizofrenia, onde os níveis de dopamina são normais, tais pacientes beneficiarão também provavelmente do tratamento com os compostos da invenção. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser também úteis para o tratamento de pacientes não esquizofrênicos sofrendo de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas. Isto inclui especialmente pacientes que sofrem de apatia e/ou comprometimentos cognitivos associados à doença de Alzheimer ou doença de Parkinson.

[0064] Os compostos da invenção podem ser também usados para tratar sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas em um paciente esquizofrênico que é ingênuo quanto ao tratamento com fármacos antipsicóticos, i.e., o referido paciente não foi previamente tratado com qualquer tipo de antipsicótico. Em outro aspecto, os compostos da invenção são usados para tratar sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas em um paciente esquizofrênico que foi previamente tratado com um fármaco antipsicótico mas descontinuou tal tratamento, p.ex., porque o fármaco não proporcionou melhoria adequada dos sintomas negativos e/ou porque o sujeito não pôde tolerar os efeitos secundários do fármaco. Quantidade terapeuticamente eficaz:

[0065] No presente contexto, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto significa uma quantidade suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração de um composto da invenção. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como "quantidade terapeuticamente eficaz". As quantidades eficazes para cada propósito dependerão da gravidade dos sintomas bem como do peso e estado geral do sujeito. Será entendido que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser alcançada usando experimentação de rotina, que está tudo dentro das perícias ordinárias de um médico treinado. Tratamento e tratar:

[0066] No presente contexto, “tratamento” ou “tratar” se destina a indicar a gestão e cuidado de um paciente para o propósito de alívio, detenção, detenção parcial, remoção ou retardamento do progresso da manifestação clínica dos sintomas negativos e/ou disfunções cognitivas. Em uma modalidade, o período de tratamento é pelo menos uma semana, pelo menos duas semanas, pelo menos quatro semanas, pelo menos seis semanas, pelo menos oito semanas, pelo menos 10 semanas ou pelo menos doze semanas. O paciente a ser tratado é um ser humano. Vias de administração:

[0067] As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal, bucal, sublingual, transdérmica e parenteral (p.ex., subcutânea, intramuscular e intravenosa); sendo a via oral preferencial.

[0068] Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do sujeito a ser tratado, da natureza dos sintomas a serem tratados e das propriedades dos compostos da invenção. Formulações e excipientes farmacêuticos:

[0069] A presente invenção proporciona também novo uso de composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da invenção. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais tais como aquelas reveladas em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22a edição (2013), Editado por Allen, Loyd V., Jr.

[0070] No presente contexto, “excipiente” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, mas não se limitando a, diluente, antiaderentes, aglutinantes, revestimentos, cores, desintegrantes, flavorizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.

[0071] As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas tais como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas tais como soluções, emulsões, suspensões e xaropes bem como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido apropriado.

[0072] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como unidades discretas (p.ex., comprimidos ou cápsulas duras ou moles), contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo e, preferencialmente, um ou mais excipientes adequados. Onde apropriado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos tais como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a proporcionarem liberação modificada do ingrediente ativo tal como liberação retardada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Onde adequado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem se desintegrando na saliva, tal como por exemplo um comprimido orodispersível.

[0073] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, mas não estão limitados a, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres de alquila inferior de celulose. Similarmente, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, tais como monoestearato de glicerila ou hipromelose.

[0074] Se o material sólido for usado para administração oral, a formulação pode por exemplo ser preparada por mistura do ingrediente ativo com excipientes sólidos e subsequentemente compressão da mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode por exemplo ser colocada em uma cápsula dura, p.ex., em forma de pó, pélete ou minicomprimido. A quantidade de excipiente sólido variará amplamente mas variará tipicamente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.

[0075] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como por exemplo elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula cheia de líquido. As formas de dosagem oral líquidas podem ser também apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso.

[0076] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, mas não estão limitados a, etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e di-glicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma e água.

[0077] As formas de dosagem oral líquidas podem por exemplo ser preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente ativo em um líquido aquoso ou não aquoso ou por incorporação do ingrediente ativo em uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.

[0078] Podem ser usados excipientes adicionais em formulações orais sólidas e líquidas, tais como corantes, aromatizantes e conservantes, etc.

[0079] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão aquosas e não aquosas estéreis, concentrados para injeção bem como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões para injeção ou infusão estéreis antes do uso.

[0080] Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, mas não estão limitados a, água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessário e tornadas isotônicas com solução salina ou glucose suficiente.

[0081] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, adesivos dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual.

[0082] É necessário que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica cumpram com a via de administração pretendida e sejam compatíveis com os ingredientes ativos. Doses:

[0083] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são administrados em uma quantidade de cerca de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, as dosagens diárias podem estar na gama de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do sexo, da idade, do peso e da condição geral do sujeito a ser tratado, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos dos peritos na técnica.

[0084] Uma dosagem oral típica para adultos estará na gama de 0,01-500 mg/dia de um composto da presente invenção, tal como 0,1-100 mg/dia, tal como 0,5-50 mg/dia ou 1-25 mg/dia ou 1-10 mg/dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 a 500 mg, tal como 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 250 mg de um composto da presente invenção. Em um aspecto específico, os compostos da invenção são administrados oralmente em uma dose de 1-6 mg/dia, tal como 2-4 mg/dia.

MODALIDADES DE ACORDO COM A INVENÇÃO

[0085] No que se segue são divulgadas modalidades da invenção. A primeira modalidade é denotada E1, a segunda modalidade é denotada E2 e assim por diante.

[0086] E1. Um composto que é um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina ou a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em uma forma não cristalina.

[0087] E2. O composto de acordo com a modalidade 1, que é um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[0088] E3. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-2, que é o sal hemiadipato, de brometo de hidrogênio, de cloreto de hidrogênio, di-hidrogenofosfato, de sulfato de hidrogênio, citrato, fumarato, hemifumarato, D-glucoronato, glutarato, 2-oxo-glutarato, L(-)malato, maleato, malonato, mesilato, oxalato, hemi-succinato, L(+)-tartarato ou tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[0089] E4. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 2-3, em que o referido composto é uma forma cristalina.

[0090] E5. O composto de acordo com a modalidade 4, em que a forma cristalina é caracterizada por um XRPD obtido usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å) como ilustrado em qualquer uma das figuras 7A-25B.

[0091] E6. O composto de acordo com a modalidade 1, que é a base livre em uma forma não cristalina.

[0092] E7. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6,

para uso como um medicamento.

[0093] E8. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 para uso em terapia.

[0094] E9. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0095] E10. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[0096] E11. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos persistentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[0097] E12. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos proeminentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[0098] E13. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos proeminentes persistentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[0099] E14. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos predominantes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00100] E15. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de sintomas negativos predominantes persistentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00101] E16. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 10-15, em que os sintomas negativos são sintomas negativos primários.

[00102] E17. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com as modalidades 10-16, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo consistindo em: alogia, amotivação, anedonia, associalidade, retração emocional, retração social, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversa, pensamento estereotipado, achatamento afetivo, avolição, humor disfórico, falta de discernimento e desmoralização.

[00103] E18. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 17, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo consistindo em: retração social, anedonia e avolição.

[00104] E19. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso no tratamento de um paciente sofrendo de comprometimentos cognitivos, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00105] E20. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 19, em que o comprometimento cognitivo é selecionado do grupo consistindo em: funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho comprometida e déficits de atenção.

[00106] E21. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 10-20, em que o paciente sofre de esquizofrenia.

[00107] E22. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-

6, para uso de acordo com a modalidade 21, em que o paciente esquizofrênico está em uma fase clinicamente estável.

[00108] E23. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 10-20, em que o paciente exibe síndrome de risco de psicose e/ou pródromo da esquizofrenia.

[00109] E24. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 10-20, em que o paciente não está diagnosticado com esquizofrenia.

[00110] E25. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 10-21, em que o paciente sofre de esquizofrenia deficitária.

[00111] E26. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 10-21, em que o paciente sofre de esquizofrenia simples ou esquizofrenia do tipo simples.

[00112] E27. Um método de tratamento de sintomas negativos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia a um paciente com sua necessidade.

[00113] E28. Um método de tratamento de sintomas negativo persistentes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia a um paciente com sua necessidade.

[00114] E29. Um método de tratamento de sintomas negativo proeminentes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia a um paciente com sua necessidade.

[00115] E30. Um método de tratamento de sintomas negativo proeminentes persistentes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia a um paciente com sua necessidade.

[00116] E31. Um método de tratamento de sintomas negativo predominantes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia a um paciente com sua necessidade.

[00117] E32. Um método de tratamento de sintomas negativo predominantes persistentes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia a um paciente com sua necessidade.

[00118] E33. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 32, em que os sintomas negativos são sintomas negativos primários.

[00119] E34. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 33, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo consistindo em: alogia, amotivação, anedonia, associalidade, retração emocional, retração social, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversa, pensamento estereotipado, achatamento afetivo, avolição, humor disfórico, falta de discernimento e desmoralização.

[00120] E35. O método de acordo com a modalidade 34, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo consistindo em: retração social, anedonia e avolição.

[00121] E36. Um método de tratamento de um paciente sofrendo de comprometimentos cognitivos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 como monoterapia.

[00122] E37. O método de acordo com qualquer uma da modalidade 36, em que o comprometimento cognitivo é selecionado do grupo consistindo em: funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho comprometida e déficits de atenção.

[00123] E38. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 37, em que o paciente sofre de esquizofrenia.

[00124] E39. O método de acordo com a modalidade 38, em que o paciente esquizofrênico está em uma fase clinicamente estável.

[00125] E40. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 37, em que o paciente exibe síndrome de risco de psicose e/ou pródromo da esquizofrenia.

[00126] E41. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 37, em que o paciente não está diagnosticado com esquizofrenia.

[00127] E42. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 38, em que o paciente sofre de esquizofrenia deficitária.

[00128] E43. O método de acordo com qualquer uma das modalidades 27- 38, em que o paciente sofre de esquizofrenia simples ou esquizofrenia do tipo simples.

[00129] E44. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00130] E45. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos persistentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00131] E46. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos proeminentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00132] E47. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos proeminentes persistentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00133] E48. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos predominantes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00134] E49. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos predominantes persistentes, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00135] E50. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-49, em que os sintomas negativos são sintomas negativos primários.

[00136] E51. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-50, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo consistindo em: alogia, amotivação, anedonia, associalidade, retração emocional, retração social, dificuldade no pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversa, pensamento estereotipado, achatamento afetivo, avolição, humor disfórico, falta de discernimento e desmoralização.

[00137] E52. Uso de acordo com a modalidade 51, em que os sintomas negativos são selecionados do grupo consistindo em: retração social, anedonia e avolição.

[00138] E53. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 na fabricação de um medicamento para tratamento de comprometimentos cognitivos, contanto que o referido composto seja administrado como monoterapia.

[00139] E54. Uso de acordo com a modalidade 53, em que o comprometimento cognitivo é selecionado do grupo consistindo em: funcionamento executivo comprometido, memória de trabalho comprometida e déficits de atenção.

[00140] E55. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-54, em que o paciente a ser tratado sofre de esquizofrenia.

[00141] E56. Uso de acordo com a modalidade 55, em que o paciente esquizofrênico está em uma fase clinicamente estável.

[00142] E57. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-54, em que o paciente exibe síndrome de risco de psicose e/ou pródromo da esquizofrenia.

[00143] E58. Uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-54, em que o paciente não está diagnosticado com esquizofrenia.

[00144] E59. Uso de acordo modalidade 55, em que o paciente sofre de esquizofrenia deficitária.

[00145] E60. Uso de acordo modalidade 55, em que o paciente sofre de esquizofrenia simples ou esquizofrenia do tipo simples.

[00146] E61. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-60, em que o tratamento compreende administração do referido composto por qualquer via parenteral em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00147] E62. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 61, em que a dose administrada é entre

0,1 – 15 mg/dia.

[00148] E63. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-60, em que o tratamento compreende administração do referido composto por qualquer via enteral em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

[00149] E64. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 63, em que a dose administrada é entre 0,1 – 15 mg/dia.

[00150] E65. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 63, em que a via enteral é a via oral.

[00151] E66. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 61-65, em que a dose é 1-6 mg/dia.

[00152] E67. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 56, em que o paciente esquizofrênico está em uma fase clinicamente estável no que diz respeito aos sintomas positivos do paciente.

[00153] E68. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com a modalidade 67, em que os sintomas positivos clinicamente estáveis são definidos pelos sintomas positivos não superando gravidade moderada.

[00154] E69. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-52 ou 55-60, em que os sintomas negativos do paciente têm gravidade pelo menos moderada.

[00155] E70. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-52, 55-60 ou 69, em que o paciente tem uma Pontuação de Fatores de Sintomas Negativos de

PANSS Marder ≥20.

[00156] E71. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-52 ou 55-60, em que o referido tratamento é eficaz no tratamento dos sintomas negativos e/ou das disfunções cognitivas como quantificado pela mudança na pontuação de BNSS.

[00157] E72. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-60, em que o referido tratamento é eficaz no tratamento dos sintomas negativos e/ou dos comprometimentos cognitivos por melhoria da função pessoal e social no referido paciente como quantificado pela mudança na pontuação de PSP.

[00158] E73. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com as modalidades 44-60, em que o referido tratamento é eficaz no tratamento dos sintomas negativos e/ou das disfunções cognitivas como quantificado pela mudança na pontuação de PANSS.

[00159] E74. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com as modalidades 44-60, em que o referido tratamento é eficaz no tratamento dos sintomas negativos e/ou das disfunções cognitivas como quantificado pela mudança na pontuação de sintomas negativos de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-S).

[00160] E75. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com as modalidades 44-60, em que o referido tratamento é eficaz no tratamento dos sintomas negativos e/ou das disfunções cognitivas como quantificado pela mudança na pontuação de sintomas negativos de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-DC).

[00161] E76. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com as modalidades 44-60, em que o referido tratamento é eficaz no tratamento dos sintomas negativos e/ou das disfunções cognitivas como quantificado pela mudança na pontuação total de Escala de Depressão de Calgary para a Esquizofrenia (CDSS).

[00162] E77. O composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1- 6, para uso de acordo com as modalidades 44-60, em que o efeito de tratamento começou no espaço de 12 semanas de administração com o referido composto.

[00163] E78. O uso de acordo com qualquer uma das modalidades 44-60, em que o composto de acordo com qualquer uma das modalidades 1-6 é administrado em uma composição farmacêutica.

[00164] E79. O composto de acordo com as modalidades 1-3, em que o referido composto uma forma amorfa.

[00165] E80. O composto de acordo com a modalidade 79, em que a forma amorfa é caracterizada por XRPD obtido usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å).

[00166] E81. Um processo para a fabricação de qualquer um dos compostos das modalidades 2-6.

[00167] E82. O processo da modalidade 81, compreendendo os passos de a. Obtenção de uma solução da base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina; e b. Adição de um ácido à referida solução; e c. Isolamento do sal resultante como uma forma sólida por filtração da solução obtida no passo b.

[00168] E83. O processo de qualquer uma das modalidades 81-82, em que o sal resultante obtido no passo c é um sal farmaceuticamente aceitável.

[00169] E84. O processo de qualquer uma das modalidades 81-83, em que o ácido adicionado no passo b é selecionado do grupo consistindo em: ácido adípico, hidrobrometo, hidrocloreto, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido D-glucurônico, ácido pentanodioico, ácido 2-oxo- pentadioico, ácido L(-)-málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido mesílico, ácido oxálico, ácido butanodioico, ácido L(+)-tartárico e ácido p- toluenossulfônico.

[00170] E85. O processo de qualquer uma das modalidades 81-84, em que a solução obtida no passo a é realizada em um solvente adequado, tal como etanol, acetona ou tetraidrofurano.

[00171] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas aqui são deste modo incorporadas na sua totalidade e na mesma medida como se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada como estando incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei).

[00172] Os cabeçalhos e subcabeçalhos são usados aqui somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitado da invenção de qualquer modo.

[00173] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspecto ou aspecto da invenção similar que “consiste em”, “consiste essencialmente em” ou “compreende essencialmente” esse elemento ou elementos particulares, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto (p.ex., uma composição descrita aqui como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que de outro modo afirmado ou claramente contradito pelo contexto).

[00174] O uso de qualquer um dos e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (incluindo “a título de exemplo”, “por exemplo”, “p.ex.”, “tal como” e “como tal”) na presente especificação se destina meramente a melhor clarificar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outro modo indicado.

[00175] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente, ou em qualquer combinação.

[00176] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexadas aqui, como permitido pela lei aplicável.

[00177] A invenção é adicionalmente descrita pelos seguintes Exemplos não limitantes.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

[00178] Os exemplos proporcionados abaixo servem para facilitar um entendimento mais completo da invenção. No entanto, o escopo da invenção não está limitado a modalidades específicas divulgadas em estes Exemplos, que são somente para propósitos de ilustração, uma vez que métodos alternativos podem ser utilizados para se obterem resultados similares. Na seção experimental, as doses administradas são calculadas como a quantidade de base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina administrada. Exemplo 1 - Eficácia de Compostos da Invenção na Resposta de Evitação Condicionada (CAR) em Ratos em Estado Rico em Dopamina:

[00179] Na tarefa de CAR, os animais são treinados para responder a um estímulo no espaço de um certo tempo por movimentação de um lugar para outro (evitação), todos os agentes antipsicóticos atuais produzem uma supressão seletiva da resposta de evitação e é, portanto, considerado que o paradigma de CAR possui um elevado grau de validade preditiva para a atividade antipsicótica (Wadenberg, 2010, Current Pharmaceutical Design, 16 (3), 358 – 370). Se sabe que os inibidores de PDE10A reduzem esta resposta de evitação condicionada e, consequentemente, é esperado que tenham atividade antipsicótica eficaz. Os inventores da presente invenção apresentaram a hipótese de que pode ser esperado que muitos pacientes com sintomas positivos exacerbados tenham níveis estriatais aumentados de dopamina. Uma vez que os receptores de dopamina regulam o sinal de dopamina por controle da síntese de cAMP e PDE10A regula o ganho deste sinal por controle da degradação de cAMP, o efeito da inibição de PDE10A poderia ser alterado em condições com tônus estriatal aumentado de dopamina, tal como encontrado em pacientes com sintomas positivos proeminentes.

[00180] Para se investigar isto adicionalmente, o efeito de compostos da invenção foi testado no ensaio de CAR em ratos que foram codoseados com uma dose baixa de d-anfetamina (0,20-0,25 mg/kg) para induzir um estado rico em dopamina (figura 1).

[00181] Este estudo confirma que os compostos da invenção sozinhos reduziram a CAR como antecipado. No entanto é também mostrado que a combinação de uma dose baixa de d-anfetamina com compostos da invenção (0,3 a 3 mg/kg) (figura 1) reduz claramente a capacidade dos compostos da invenção de suprimir a CAR, mesmo a doses normalmente levando à supressão total. Isto sugere que a eficácia antipsicótica presumida dos inibidores de PDE10A como medida no ensaio de CAR é suprimida quando os animais recebem uma dose baixa de d-anfetamina para modelar os níveis mais elevados de dopamina que se acredita estarem associados a fortes sintomas positivos.

[00182] A Figura 1 mostra o efeito de compostos da invenção no ensaio de Resposta de Evitação Condicionada (CAR) em ratos como adicionalmente descrito no exemplo 1. O composto da invenção usado em este ensaio foi a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que foi testada sozinha e em combinação com uma d-anfetamina a dose baixa para induzir um estado rico em dopamina. A eficácia foi medida como o número médio de evitações e os resultados são ilustrados como média +/- SEM. 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina doseada sozinha reduziu a CAR como esperado mas, quando combinada com d-anfetamina, este efeito foi abolido.

[00183] O gráfico exibe o efeito de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina sozinha e em combinação com d-anfetamina a dose baixa. As barras representam os seguintes grupos de dose (da esquerda para a direita): 1) Veículo; 2) d-anfetamina (0,2 mg/kg); 3) 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,6 mg/kg); 4) 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,3 mg/kg) + d-anfetamina (0,2 mg/kg); 5) 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,6 mg/kg) + d-anfetamina (0,2 mg/kg); e 6) 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (3,0 mg/kg) + d-anfetamina (0,2 mg/kg). ** p<0,01 em comparação com veículo. ns = não significativo. Exemplo 2 - Efeito de Compostos da Invenção na Transmissão Sináptica no Córtex Pré-frontal:

[00184] Foi colocada a hipótese de que a hipoatividade no córtex pré- frontal devido à sinalização do receptor D1 da dopamina cortical reduzida subjaz a sintomas negativos. Consequentemente, se esta atividade puder ser aumentada/normalizada por compostos da invenção, tais compostos poderiam ser eficazes no tratamento de sintomas negativos. Esta capacidade foi investigada por medição do potencial pós-sináptico excitador em fatias cerebrais do córtex pré-frontal de rato. Para assegurar que as medições eram viáveis, o nível de cAMP foi aumentado em todas as fatias cerebrais por incubação com forscolina e a capacidade dos compostos da invenção de estimular a transmissão sináptica foi depois avaliada por comparação com o veículo (figura 2).

[00185] Os resultados mostram que os compostos da invenção aumentam significativamente a transmissão sináptica no córtex pré-frontal em comparação com o veículo (p<0,01). Este resultado indica que os compostos da invenção serão provavelmente eficazes no tratamento de sintomas negativos por normalização da hipoatividade no córtex pré-frontal (figura 2).

[00186] A Figura 2 mostra o efeito de compostos da invenção na transmissão sináptica em fatias cerebrais do córtex pré-frontal de rato como adicionalmente descrito no exemplo 2. Se acredita que os sintomas negativos e as disfunções cognitivas estão associados à baixa atividade de dopamina no córtex pré-frontal, causada por sinalização do receptor D1 da dopamina cortical reduzida. Estes dados mostram que os compostos da invenção aumentam a transmissão sináptica em fatias cerebrais do córtex pré-frontal de rato e, consequentemente, têm o potencial para tratar os sintomas negativos e cognitivos associados. O composto da invenção usado em este ensaio foi a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[00187] 2A: Efeito de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina no potencial pós-sináptico excitador de campo normalizado (fEPSP)s em função do tempo (min). As fatias cerebrais do pré- frontal de rato foram tratadas com veículo (DMSO) ou 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil- 4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina e adicionalmente forscolina foi aplicada após 60 minutos de medições para aumentar o tônus de cAMP nas fatias, que era de outro modo baixo devido à entrada reduzida a partir de outras áreas do cérebro. A aplicação de forscolina deu origem a um aumento no declive de fEPSP em fatias de controle tratadas com veículo (DMSO, círculos brancos). No entanto, nas fatias cerebrais tratadas com 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (círculos cinza, 100 nM), o declive de fEPSP foi aumentado ainda adicionalmente.

[00188] 2B: Declive relativo de fEPSP (média 50-60 minutos após aplicação de forscolina). O declive de fEPSP foi significativamente aumentado por 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina a 100 nM (barra cinza, 128 ± 4,4%, n = 15) em comparação com controles de veículo (DMSO) (barra branca, 115 ± 2,1%, n = 17, ** p<0,01). Exemplo 3 - Os Compostos da Invenção Modulam cAMP em Neurônios Expressando tanto D1 como D2 da Dopamina do Estriado:

[00189] Para se investigar se os compostos da invenção poderiam potencialmente modular cAMP em neurônios expressando tanto D1 como D2, os ratos foram doseados com compostos da invenção (0,5 mg/kg) e 1 h mais tarde os cérebros foram isolados para análise de hibridação in situ da expressão de c-Fos (figura 3). Se sabe que c-Fos é regulado por cAMP e assim este peptídeo funciona como um marcador indireto dos níveis de cAMP e deste modo também atividade de PDE10A.

[00190] Foi visto que c-Fos estava fortemente sobrerregulado no estriado de animais tratados com compostos da invenção em comparação com animais tratados com veículo, e isto era verdade para MSNs expressando tanto D1 como D2 do estriado. Estas descobertas indicam que os compostos da invenção aumentam os níveis de cAMP tanto em neurônios expressando D1 do estriado similar a um agonista de D1 como em neurônios expressando D2 do estriado similar a um antagonista de D2. Os receptores D1 da dopamina no estriado são relevantes para o processamento da recompensa, que está perturbado em pacientes com sintomas negativos, consequentemente, estes resultados apoiam adicionalmente que os compostos da invenção são eficazes no tratamento de sintomas negativos.

[00191] A Figura 3 mostra que os compostos da invenção modulam cAMP em neurônios expressando receptores tanto D1 como D2 da dopamina do estriado, que são ambos relevantes para a esquizofrenia; Os receptores D1 da dopamina no estriado são relevantes para o processamento da recompensa, que está perturbado em pacientes com sintomas negativos, ao passo que o antagonismo do receptor D2 da Dopamina subjaz o efeito de antipsicóticos atuais nos sintomas positivos da esquizofrenia. Os compostos da invenção aumentam a expressão de c-Fos em neurônios expressando receptores tanto D1 (fig 3A, barras pretas) como D2 (fig 3B, barras pretas) em comparação com o veículo (barras brancas), **** p<0,0001 vs. veículo. C-Fos é um marcador indireto da atividade neuronal, conhecida por estar sobrerregulada por cAMP, consequentemente, os dados mostram que os Compostos da invenção aumentam os níveis de cAMP em neurônios expressando D1, similar a um agonista de D1, e em neurônios expressando receptores D2 similar a antagonistas de D2. Este ensaio é adicionalmente descrito no exemplo 3. O composto da invenção usado em este ensaio foi o sal de maleato de 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 4 - Farmacologia In Vivo de Compostos da Invenção Relacionada com Sintomas Negativos:

[00192] A modelação de sintomas negativos em animais é desafiante devido ao entendimento relativamente pobre da patofisiologia subjacente deste domínio de sintomas. Não obstante foram feitos esforços para desenvolver paradigmas apropriados para vários sintomas negativos da esquizofrenia tal o modelo de retração social, que se acredita ser um modelo válido para sintomas negativos (Wilson e Koenig, 2014 Eur Neuropsychopharmacol., 24 (5), 759–773).

Outros modelos para se investigarem aspectos importantes de sintomas negativos presentes em várias disfunções psiquiátricas (esquizofrenia, depressão, etc.), tal como anedonia, foram também desenvolvidos. Em estes modelos se acredita que a quantidade de ingestão de sacarose em roedores após estresse ligeiro crônico é uma medida confiável e robusta de sintomas anedônicos (Willner P., 2017, Neurobiol Stress, vol. 6, 68–77). A. Tarefa de Interação Social em Camundongos tratados com Fenciclidina (PCP):

[00193] A retração social é um domínio nuclear de sintomatologia negativa. Este déficit no desejo de ter contato social pode ser medido em roedores usando o paradigma de interação social, que avalia comportamentos de exploração e sociais (Foi mostrado que a administração subcrônica de PCP em roedores recapitulou alterações fisiológicas bem como comportamentais, incluindo déficit de interação social (Janhunen et al., 2015, Psychopharmacology (Berl)., 232 (21- 22): 4059-4083; Pedersen et al., 2014, Behav Brain Res., 273: 63-72)).

[00194] Os efeitos de compostos da invenção (0,02 e 0,08 mg/kg) no déficit de interação social provocados por administração subcrônica de PCP foram avaliados. Este estudo revelou um efeito significativo dos tratamentos: O tratamento subcrônico com PCP (uma vez diariamente durante 14 dias a uma dose de 13 mg/kg) induziu um déficit na interação social em comparação com os animais tratados subcronicamente com veículo. Este déficit foi neutralizado por administração aguda de compostos da invenção tanto a 0,02 como a 0,08 mg/kg (figura 4).

[00195] Estas descobertas indicam que os compostos da invenção podem atenuar a retração social, que é um domínio nuclear de sintomas negativos.

[00196] A Figura 4 mostra o efeito de compostos da invenção no déficit de interação social provocado por tratamento subcrônico com PCP como adicionalmente descrito no exemplo 4. A retração social ou associalidade é um domínio nuclear de sintomatologia negativa na esquizofrenia e em modelos animais, PCP (administrada uma vez diariamente durante 14 dias a uma dose de 13 mg/kg) pode induzir déficit significativo na interação social como medido pelo(s) tempo(s) de interação médio(s) e os resultados são ilustrados como média +/- SEM. Estes déficits na interação social foram neutralizados por compostos da invenção e indicam que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da retração social, que é um domínio nuclear de sintomas negativos. O composto da invenção usado em este ensaio foi o maleato de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[00197] O gráfico exibe o efeito de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina no déficit de interação social provocado por tratamento subcrônico com PCP. Os dados mostraram um déficit induzido por PCP significativo na interação social. 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina reverteu este déficit significativamente. Grupos de dosagem (da esquerda para a direita): 1) Animais de controle tratados com veículo (sem tratamento com PCP); 2) tratamento subcrônico com PCP + veículo; 3) tratamento subcrônico com PCP + 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 0,02 mg/kg; 4) tratamento subcrônico com PCP + 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 0,08 mg/kg. *p<0,05 em comparação com tratamento subcrônico com PCP + veículo. B. Ingestão de Sacarose em Ratos Sujeitos a Estresse Ligeiro Crônico:

[00198] O modelo de estresse ligeiro crônico (CMS) pode ser usado para se avaliar a anedonia induzida por estresse, medida como ingestão de uma solução de sacarose a 1% em ratos sujeitos a estresse ligeiro crônico durante 7 semanas. O CMS facilitará uma redução na ingestão de sacarose devido ao estabelecimento de um estado de anedonia. Em este modelo, os compostos da invenção reverteram rapidamente o estado anedônico e aumentou a ingestão de sacarose nos grupos estressados (figura 5).

[00199] Estes dados mostram que os compostos da invenção poderiam reverter rapidamente déficits hedônicos induzidos por estresse em ratos, o que sugere um potencial para efeito benéfico em sintomas negativos comuns, tais como anedonia.

[00200] Figura 5 O modelo de estresse ligeiro crônico (CMS) é usado para se avaliarem os déficits induzidos por estresse, medida como ingestão de uma solução de sacarose a 1% em ratos sujeitos a CMS durante 7 semanas. O estresse ligeiro crônico levou à redução esperada na sacarose e a administração subsequente de um composto da invenção normalizou rapidamente a ingestão de sacarose de uma maneira dependente da dose. Estes dados sugerem que os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da anedonia. Este ensaio é adicionalmente descrito no exemplo 4.

[00201] 5A: Este gráfico mostra o consumo de sacarose em animais de controle (animais não estressados) e o efeito de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0-10 mg/kg, p.o) ou veículo (cremóforo a 10%, 1 mL/kg) em este parâmetro. Grupos de dosagem: Veículo/cremóforo (círculos abertos); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 0,1 mg/kg (quadrados abertos); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina 0,3 mg/kg (triângulos abertos); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 1,0 mg/kg (círculos fechados); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina 10 mg/kg (quadrados fechados).

[00202] 5B: Este gráfico mostra o consumo de sacarose em animais expostos a estresse ligeiro crônico e o efeito de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0-10 mg/kg, p.o) ou veículo (cremóforo a 10%, 1 mL/kg) em este parâmetro. O tratamento começou após 2 semanas de estresse. Grupos de dosagem: Veículo/cremóforo (círculos abertos); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina 0,1 mg/kg (quadrados abertos); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 0,3 mg/kg (triângulos abertos); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina 1,0 mg/kg (círculos fechados); 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 10 mg/kg (quadrados fechados). ***p<0,001 vs. grupo de veículo de controle; #p<0,05 ##p<0,01 ###<0,001 vs. Semana 0. Exemplo 5 - Farmacologia In Vivo de Compostos da invenção Relacionada com Disfunções Cognitivas:

[00203] O reconhecimento de objetos novos (NOR) em roedores é análogo em algumas formas à memória declarativa (episódica) humana, um dos domínios cognitivos que são anormais na esquizofrenia. A tarefa de NOR é um paradigma de teste que se pensa que reflete a aprendizagem visual e o processamento de reconhecimento que foi comparado a testes cognitivos humanos, tais como a tarefa de comparação visual emparelhada (Rajagopal L. et al., 2014, Current Pharmaceutical Design, 20, 5104-5114). Foi mostrado que a administração subcrônica de fenciclidina (subPCP) induz uma síndrome comportamental e neurobiológica em roedores após a cessação do tratamento que possui uma similaridade notável aos sintomas relacionados com a esquizofrenia, incluindo disfunções cognitivas.

[00204] Os ratos tratados com veículo gastaram significativamente mais tempo explorando um objeto novo durante o período de teste de 3 minutos em comparação com ratos subPCP (figura 6). Os animais que receberam PCP durante 7 dias antes do teste gastaram aproximadamente uma quantidade igual de tempo explorando um objeto tanto familiar como um novo.

[00205] A administração de compostos da invenção (0,1 e 0,3 mg/kg, oralmente) atenuou significativamente este déficit induzido por PCP no tempo de exploração de objetos novos a ambas as doses testadas. Mostrando, assim, que os compostos da invenção podem tratar disfunções cognitivas.

[00206] Figura 6 A tarefa de reconhecimento de objetos novos (NOR) em ratos é um ensaio in vivo usado para mimetizar comprometimentos cognitivas como adicionalmente descrito no exemplo 5. A administração subcrônica de PCP induz uma síndrome comportamental e neurobiológica em roedores após a cessação do tratamento que possui uma similaridade notável com alguns dos sintomas nucleares em pacientes esquizofrênicos, incluindo interrupção cognitiva. Como esperado, os ratos tratados com veículo gastaram significativamente mais tempo explorando um objeto novo em comparação com um objeto familiar, que é o comportamento natural de roedores. Ao passo que os animais que receberam PCP durante 7 dias antes do teste gastaram aproximadamente uma quantidade igual de tempo explorando um objeto familiar e um novo, o que indica um estado de comprometimento cognitivo. A administração de compostos da invenção atenuou significativamente os déficits induzidos por PCP no tempo de exploração de objetos novos, que demonstram que o composto da invenção poderia ser útil no tratamento de disfunção cognitiva. O composto da invenção usado em este ensaio foi a base livre de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

[00207] O gráfico exibe o efeito de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina na tarefa de reconhecimento de objetos novos (NOR) em ratos. As barras brancas representam o tempo gasto explorando o objeto novo e as barras pretas representam o tempo gasto explorando o objeto familiar no espaço de um período de teste de 3 minutos. Grupos de dosagem: 1) Veículo+Veículo (V+V) representam animais de controle que receberam veículo e não PCP durante os 7 dias antes do teste e no dia do teste foram também tratados com veículo antes da realização da tarefa de NOR; 2) PCP+Veículo (PCP+V) representam animais que receberam PCP durante 7 dias antes do teste e no dia do teste foram tratados com veículo antes da realização da tarefa de NOR; 3) PCP+0,1 mg/kg representam animais que receberam PCP durante 7 dias antes do teste e no dia do teste foram tratados com 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 0,1 mg/kg antes da realização da tarefa de NOR; 4) PCP+0,3 mg/kg representam animais que receberam PCP durante 7 dias antes do teste e no dia do teste foram tratados com 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina 0,3 mg/kg antes da realização da tarefa de NOR. ** p<0,01 e *** p<0,001 para familiar (barras pretas) vs. novo (barras brancas). Exemplo 6 – Eficácia dos Compostos da Invenção

[00208] A eficácia clínica do composto da invenção para tratamento de sintomas negativos, sintomas negativos persistentes, sintomas negativos proeminentes, sintomas negativos proeminentes persistentes, sintomas negativos predominantes, sintomas negativos predominantes persistentes e/ou disfunções cognitivas em pacientes pode ser testada por condução de um estudo controlado por placebo duplo cego randomizado. Tal estudo pode incluir a avaliação da eficácia de duas doses fixas flexíveis (1-2 mg e 3-4 mg por dia) de um composto da invenção.

[00209] As medidas finais primárias poderiam ser a mudança nos sintomas negativos a partir da linha de base até à semana 12 do estudo quando a avaliação dos referidos sintomas negativos é feita em uma escala de classificação válida,

tal como a pontuação de Fatores de Sintomas Negativos de PANSS Marder ou a Escala de Sintomas Negativos Breves (BNSS).

[00210] As medidas finais secundárias poderiam ser a mudança na pontuação de Desempenho Pessoal e Social (PSP), pontuação total de Escala de Síndromes Positivas e Negativas (PANSS), pontuação de Fatores de Sintomas Negativos de PANSS Marder, pontuação de subescala Negativa de PANSS, pontuação de sintomas negativos de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-S) e/ou pontuação de sintomas negativos de Impressão Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-DC) entre a linha de base e as 12 semanas de tratamento.

[00211] Os pacientes a serem incluídos devem se correlacionar com as subpopulações de esquizofrenia adequadas para serem tratadas com compostos da invenção como descrito anteriormente. Tal paciente pode ser diagnosticado com esquizofrenia e sofre de sintomas negativos proeminentes persistentes ou predominantes persistentes. Adicionalmente, o paciente está em uma fase clinicamente estável da esquizofrenia e tem gravidade não mais do que moderada em sintomas positivos relevantes, que podem ser selecionados de delírios, comportamento alucinatório, suspeita/perseguição, incooperatividade, conteúdo de pensamento inabitual e desorganização conceitual.

[00212] Uma resposta positiva no tratamento poderia, p.ex., ser definida como diminuição de pelo menos 10, 20, 30 ou 40% nos sintomas negativos e/ou comprometimentos cognitivos, quando medidos em uma escala validada (tal como a pontuação total de BNSS ou qualquer uma das outras escalas adequadas, tais como aquelas mencionadas anteriormente e na descrição da presente invenção), entre a linha de base e as 12 ou 24 semanas de tratamento ou entre o tratamento e o placebo às 12 ou 24 semanas.

[00213] Um protocolo clínico detalhado pode ser concebido como descrito abaixo e os protocolos de estudo NCT03793712 e NCT03929497 (deste modo incorporados por referência em sua totalidade (na extensão máxima permitida por lei)). Um estudo para se avaliar a eficácia de 2 doses fixas flexíveis de compostos da invenção em sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia: Braços de estudo:

1. Um composto da invenção, dose baixa (1-2 mg/dia), comprimido, uma vez diariamente, 12 ou 24 semanas

2. Um composto da invenção, dose baixa (3-4 mg/dia), comprimido, uma vez diariamente, 12 ou 24 semanas

3. Placebo, comprimido, uma vez diariamente, 12 ou 24 semanas. Critérios de Inclusão

[00214] • O paciente tem esquizofrenia, diagnosticada de acordo com DSM-5® como confirmado pela Entrevista Neuropsiquiátrica Mini-Internacional para Estudos de Esquizofrenia e Disfunções Psicóticas (MINI-Schz).

[00215] • O paciente foi conhecido no local e tratado pelo local durante pelo menos 12 meses antes da Visita de Rastreamento 1.

[00216] • O paciente sofreu de sintomas negativos proeminentes persistentes durante os últimos 6 meses antes da Visita de Rastreamento 1, na opinião do investigador e registrado em registros médicos.

[00217] • O paciente foi tratado quanto à esquizofrenia com doses estáveis de um antipsicótico oral no espaço da gama de doses aprovada e sem qualquer aumento da dose durante os últimos 6 meses antes da Visita de Rastreamento 1 (as reduções de dose são aceitáveis).

[00218] • O paciente não teve admissões/hospitalização psiquiátricas devido a uma deterioração clínica durante os últimos 6 meses antes da Visita de Rastreamento 1, isto exclui visitas ambulatoriais para solicitar aconselhamento à equipe de psiquiatria.

[00219] • O paciente está em uma fase clinicamente estável da esquizofrenia e tem gravidade não mais do que moderada em sintomas positivos relevantes, ou seja, uma pontuação de ≤4 (moderada) de pontuação de 7 em cada um dos seguintes itens de PANSS: Delírios (P1), Comportamento alucinatório (P3), Suspeita/perseguição (P6), Incooperatividade (G8), Conteúdo de pensamento inabitual (G9) na Visita de Rastreamento 1, Visita(s) de Suspensão, Visita de Rastreamento 2 e Visita de Linha de base e uma pontuação ≤5 na Desorganização conceitual (P2).

[00220] • O paciente não tem atualmente efeitos secundários extrapiramidais agudos clinicamente significativos (EPS agudos) ou discinesia tardia (TD) com base no exame clínico especificado pelo protocolo.

[00221] • O paciente tem sintomas negativos proeminentes como demonstrado por uma Pontuação de Fatores de Sintomas Negativos (NSFS) de PANSS Marder ≥20 na Visita de Rastreamento 1, Visita(s) de Suspensão e Visita de Rastreamento 2. NSFS é a soma de pontuações dos seguintes itens de PANSS: Sentimento embotado (E1), Retração emocional (E2), Relação ruim (E3), Retração social passiva/apática (E4), Falta de espontaneidade & fluxo de conversa (E6), Retardamento motor (G7) e Evitação social ativa (G16).

[00222] • O paciente tem uma pontuação de gravidade global de Impressão Global Gravidade Clínica - Gravidade de Doença de Esquizofrenia (CGI-SCH-S) ≤4 na Visita de Rastreamento 1.

[00223] • O paciente não tem atualmente um diagnóstico de Disfunção Depressiva Maior ou tem sintomas depressivos classificados com uma pontuação total ≥5 na Escala de Depressão de Calgary para a Esquizofrenia (CDSS).

[00224] • O paciente não tem historial de comportamento violento durante os últimos 12 meses antes da Visita de Rastreamento 1.

[00225] • O paciente tem um cuidador ou uma pessoa responsável identificada (por exemplo, parceiro, membro da família, assistente social, assistente do caso ou enfermeira) considerado confiável pelo investigador ao proporcionar suporte ao paciente para assegurar a adesão ao tratamento do estudo, visitas ambulatoriais e procedimentos de protocolo. Critérios de exclusão

[00226] • O paciente teve uma exacerbação aguda requerendo hospitalização dentro dos últimos 6 meses antes da Visita de Rastreamento 1.

[00227] • O paciente teve uma exacerbação aguda requerendo mudança na medicação antipsicótica (com referência ao fármaco ou dose) no espaço dos últimos 6 meses antes da Visita de Rastreamento 1.

[00228] • O paciente tem um diagnóstico atual ou um historial de disfunção por uso de substâncias de acordo com os critérios de DSM-5® no espaço de 6 meses antes da Visita de Rastreamento 1 com a exceção de tabaco ou disfunção por uso leve de cannabis e leve de álcool (o uso recreativo ocasional - mas não semanal - de cannabis é aceitável). Os pacientes com um exame toxicológico positivo quanto a opiáceos, metadona, cocaína, anfetaminas [incluindo ecstasy], barbitúricos, verificado por teste repetido, são excluídos do estudo.

[00229] • O paciente está em risco significativo de causar danos a si próprio/própria ou outros na opinião do investigador.

[00230] • O paciente testou positivo quanto a anticorpo do vírus da hepatite A (IgM anti-HAV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (anti-HCV). Se o resultado do teste anti-HCV for positivo, mas for excluída infeção aguda/crônica com um teste de RNA de HCV negativo, o paciente pode ser incluído no estudo.

[00231] • O paciente testou positivo quanto ao vírus da imunodeficiência humana (HIV).

[00232] • O paciente tem uma condição presente que poderia comprometer a função hepática (por exemplo, abuso de álcool, hepatite, insuficiência hepática, colestase, hematocromatose, déficit em alfa 1 antitripsina, doença de Wilson, doenças autoimunes, cirrose).

[00233] • O paciente tem qualquer outra disfunção para a qual o tratamento tem prioridade em detrimento do tratamento da esquizofrenia ou é provável que interfira com o tratamento do estudo ou prejudique a adesão ao tratamento. Medidas Finais Primárias • Mudança na pontuação total da Escala de Sintomas Negativos (BNSS) [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00234] A BNSS é uma breve escala de classificação clínica, destinada a medir sintomas negativos. Consiste em 13 itens organizados em 6 subescalas: anedonia, angústia, associalidade, avolição, sentimento embotado e alogia. Os itens pontuam o comprometimento. Os itens 1 a 4 são classificados de 0 (Normal) a 6 (Extremamente grave) e os itens 5 a 13 são classificados de 0 (Sem comprometimento) a 6 (Déficit grave). A pontuação total de BNSS é calculada por soma dos 13 itens individuais; as pontuações das subescalas são calculadas por soma dos itens individuais dentro de cada subescala. Os usuários da BNSS devem ter treinamento em técnicas de entrevista psiquiátrica e ter experiência clínica trabalhando com pacientes com esquizofrenia e disfunções psicóticas relacionadas. As pontuações totais de BNSS variam de 0 a 78 • Número de participantes com Eventos Adversos Emergentes do Tratamento [Período de Tempo: Da linha de base semana 24]

[00235] Segurança e Tolerabilidade com base nas avaliações de segurança (testes laboratoriais de segurança clínica, sinais vitais, BMI, cintura, peso, parâmetros de ECG.

Medidas Finais Secundárias • Mudança na pontuação de Desempenho Pessoal e Social (PSP) [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00236] O PSP é uma escala classificada pelo clínico concebida e validada para medir o nível atual de funcionamento social de um paciente. O PSP consiste em 4 itens: atividades socialmente úteis (incluindo trabalho e estudo), relações pessoais e sociais, autocuidado e comportamentos perturbadores e agressivos. Os 4 itens são avaliados em uma escala de 6 pontos, de ausente a muito grave. Com base em estas avaliações e sua combinação, as pontuações individuais são convertidas em uma pontuação global variando de 1 a 100. • Mudança na pontuação total da Escala de Síndromes Positivas e Negativas (PANSS) [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00237] A PANSS é uma escala classificada pelo clínico concebida para medir a gravidade da psicopatologia em pacientes adultos com esquizofrenia, disfunções esquizoafetivas e outras disfunções psicóticas. Enfatiza os sintomas positivos e negativos. A PANSS inclui 3 subescalas e 30 itens. 7 itens constituem a escala positiva (por exemplo: delírios, desorganização conceitual e comportamento alucinatório), 7 itens constituem a escala negativa (por exemplo: sentimento embotado, retração emocional e má relação) e 16 itens constituem a escala de psicopatologia geral (por exemplo: preocupação somática, ansiedade e sentimentos de culpa). Cada item é classificado de 1 (sintoma não presente) a 7 (sintoma extremamente grave). A pontuação total de PANSS é a soma de todos os itens e varia de 30 a 210. As pontuações de subescalas são a soma de itens dentro de cada subescala. • Mudança na pontuação de Fatores de Sintomas Negativos de PANSS Marder: sintomas negativos [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00238] A PANSS é uma escala classificada pelo clínico concebida para medir a gravidade da psicopatologia em pacientes adultos com esquizofrenia, disfunções esquizoafetivas e outras disfunções psicóticas. Enfatiza os sintomas positivos e negativos. A PANSS inclui 3 subescalas e 30 itens. • Mudança na pontuação de subescala Negativa de PANSS [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00239] A PANSS é uma escala classificada pelo clínico concebida para medir a gravidade da psicopatologia em pacientes adultos com esquizofrenia, disfunções esquizoafetivas e outras disfunções psicóticas. Enfatiza os sintomas positivos e negativos. A PANSS inclui 3 subescalas e 30 itens. • Mudança na pontuação de sintomas negativos de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-S) [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00240] A CGI-SCH é uma escala classificada pelo clínico para avaliar a gravidade global da doença e o grau de mudança em pacientes com esquizofrenia. Tanto para a gravidade global da doença como para o grau de mudança, a CGI-SCH consiste em quatro grupos diferentes de sintomas (positivos, negativos, cognitivos e depressivos) e na gravidade global da disfunção. A categoria de gravidade de doença de CGI-SCH-S, os sintomas e a gravidade global são classificados em uma escala de 7 pontos variando de 1 (normal - não doente) a 7 (Entre os mais gravemente doentes). Para as quatro primeiras classificações (sintomas positivos, negativos, depressivos e cognitivos), a avaliação deve se focar somente na gravidade dos sintomas. Adicionalmente, para a classificação de “gravidade geral”, tanto a gravidade dos sintomas como a interferência com o funcionamento devem ser consideradas. • Pontuação de sintomas negativos de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-DC) [Período de Tempo: à Semana 12 ou semana 24]

[00241] A CGI-SCH é uma escala classificada pelo clínico para avaliar a gravidade global da doença e o grau de mudança em pacientes com esquizofrenia. Tanto para a gravidade global da doença como para o grau de mudança, a CGI-SCH consiste em quatro grupos diferentes de sintomas (positivos, negativos, cognitivos e depressivos) e na gravidade global da disfunção. Na categoria de grau de mudança de CGI-SCH-DC, os sintomas e a gravidade global são classificados em uma escala de 7 pontos variando de 1 (muito melhorado) a 7 (muito pior). Cada classificação única (condições de gravidade e grau de melhoria) e as classificações globais de gravidade e melhoria é pontuada independentemente e nenhuma pontuação total é derivada. • Resposta de sintomas negativos de CGI-SCH-DC [Período de Tempo: à Semana 12 ou semana 24]

[00242] A CGI-SCH é uma escala classificada pelo clínico para avaliar a gravidade global da doença e o grau de mudança em pacientes com esquizofrenia. Tanto para a gravidade global da doença como para o grau de mudança, a CGI-SCH consiste em quatro grupos diferentes de sintomas (positivos, negativos, cognitivos e depressivos) e na gravidade global da disfunção. Na categoria de grau de mudança de CGI-SCH-DC, os sintomas e a gravidade global são classificados em uma escala de 7 pontos variando de 1 (muito melhorado) a 7 (muito pior). Cada classificação única (condições de gravidade e grau de melhoria) e as classificações globais de gravidade e melhoria é pontuada independentemente e nenhuma pontuação total é derivada. Resposta definida como sintomas negativos de CGI-SCH-DC = 1 ou 2 • Resposta de BNSS [Período de Tempo: à Semana 12 ou semana 24]

[00243] A BNSS é uma breve escala de classificação clínica, destinada a medir sintomas negativos. Consiste em 13 itens organizados em 6 subescalas: anedonia, angústia, associalidade, avolição, sentimento embotado e alogia. Os itens pontuam o comprometimento. Os itens 1 a 4 são classificados de 0 (Normal) a 6 (Extremamente grave) e os itens 5 a 13 são classificados de 0 (Sem comprometimento) a 6 (Déficit grave). A pontuação total de BNSS é calculada por soma dos 13 itens individuais; as pontuações das subescalas são calculadas por soma dos itens individuais dentro de cada subescala. Os usuários da BNSS devem ter treinamento em técnicas de entrevista psiquiátrica e ter experiência clínica trabalhando com pacientes com esquizofrenia e disfunções psicóticas relacionadas. As pontuações totais de BNSS variam de 0 a 78 Os critérios de resposta definidos como diminuição de 20, 30 ou 40% na pontuação total de BNSS. • Mudança na pontuação de subescala Positiva de PANSS [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00244] A PANSS é uma escala classificada pelo clínico concebida para medir a gravidade da psicopatologia em pacientes adultos com esquizofrenia, disfunções esquizoafetivas e outras disfunções psicóticas. Enfatiza os sintomas positivos e negativos. A PANSS inclui 3 subescalas e 30 itens. • Mudança na pontuação de gravidade de doença gravidade global de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-S) [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00245] A CGI-SCH é uma escala classificada pelo clínico para avaliar a gravidade global da doença e o grau de mudança em pacientes com esquizofrenia. Tanto para a gravidade global da doença como para o grau de mudança, a CGI-SCH consiste em quatro grupos diferentes de sintomas (positivos, negativos, cognitivos e depressivos) e na gravidade global da disfunção. A categoria de gravidade de doença de CGI-SCH-S, os sintomas e a gravidade global são classificados em uma escala de 7 pontos variando de 1 (normal - não doente) a 7 (Entre os mais gravemente doentes). Para as quatro primeiras classificações (sintomas positivos, negativos, depressivos e cognitivos), a avaliação deve se focar somente na gravidade dos sintomas. Adicionalmente, para a classificação de “gravidade geral”, tanto a gravidade dos sintomas como a interferência com o funcionamento devem ser consideradas. • Pontuação de grau de mudança na pontuação de gravidade global de Impressão Clínica Global - Esquizofrenia (CGI-SCH-DC) [Período de Tempo: à Semana 12 ou semana 24]

[00246] A CGI-SCH é uma escala classificada pelo clínico para avaliar a gravidade global da doença e o grau de mudança em pacientes com esquizofrenia. Tanto para a gravidade global da doença como para o grau de mudança, a CGI-SCH consiste em quatro grupos diferentes de sintomas (positivos, negativos, cognitivos e depressivos) e na gravidade global da disfunção. Na categoria de grau de mudança de CGI-SCH-DC, os sintomas e a gravidade global são classificados em uma escala de 7 pontos variando de 1 (muito melhorado) a 7 (muito pior). Cada classificação única (condições de gravidade e grau de melhoria) e as classificações globais de gravidade e melhoria é pontuada independentemente e nenhuma pontuação total é derivada. • Mudança na pontuação total da Escala de Depressão de Calgary para a Esquizofrenia (CDSS) [Período de Tempo: da linha de base até à Semana 12 ou semana 24]

[00247] A CDSS é uma escala classificada pelo clínico de 9 itens especificamente desenvolvida para a avaliação de depressão em pacientes com esquizofrenia. Os itens na CDSS são todos sintomas depressivos típicos e não parecem se sobrepor aos sintomas negativos da esquizofrenia. Todos os itens são avaliados em uma escala de 4 pontos de 0 (ausente) a 3 (grave). Exemplo 7 – Preparação de Compostos da Invenção

[00248] A Tabela 1 exibe uma visão geral das formas de sal de 5,8-Dimetil-

2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina Número de exemplo Forma XRPD é visto no número Sal de síntese polimórfica da Figura Hemiadipato 1A α 7A Brometo de 2A Hidrato A+B 8A Hidrogênio 2B Hidrato A 8B 2C Hidrato C 8C Cloreto de 3A Hidrato A+B 9A Hidrogênio 3B Hidrato A 9B Di-hidrogenofosfato 4A Amorfa 10A 4B Hidrato A 10B Sulfato de 5A Hidrato A 11A hidrogênio 5B Hidrato B 11B Citrato 6A α 12A Fumarato 7A α 13A 7B Hidrato A 13B 7C Hidrato B 13C Hemi-fumarato 8A α 14A 8B Hidrato A 14B 8C β 14C 8D Hidrato B 14D D-glucoronato 9A α 15A 9B Amorfa 15B Glutarato 10A Hidrato A 16A 10B Hidrato A+B 16B 2-oxoglutarato 11A Hidrato A 17A 11B forma α 17B L(-)-malato 12A forma α 18A 12B Hidrato A 18B Maleato 13A α 19A 13B Hidrato A 19B 13C α+β 19C Malonato 14A α 20A 14B Hidrato A 20B Mesilato 15A Hidrato A 21A Oxalato 16A α 22A 16B Hidrato A 22B Hemi-succinato 17A α+β 23A 17B β+α 23B 17C β+γ 23C 17D Hidrato A 23D

L(+)-tartarato 18A α 24A 18B Hidrato A 24B Tosilato 19A α 25A 19B Amorfa 25B Síntese das novas formas sólidas de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina Exemplo 1A: Forma α de Hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00249] À base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (21,8 g) foi adicionado etanol (175 mL). A mistura foi aquecida até 60 °C onde a 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina se dissolveu completamente. A solução quente foi passada através de um filtro seguido por um enxaguamento com etanol quente (22 mL). Os filtrados combinados foram aquecidos até 60 C. Em outro frasco foram adicionados ácido adípico (4,82 g) e etanol (44 mL). A mistura foi aquecida até 65 °C onde a solução resultante foi passada através de um filtro. O filtrado quente de ácido adípico em etanol foi transferido para solução quente a 60 °C da base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em etanol. O frasco usado para dissolver o ácido adípico foi enxaguado com etanol quente (22 mL) e passado através do filtro e transferido para a mistura quente de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina e ácido adípico. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 1 hora e depois resfriada até 20 °C ao longo de 2 horas. O hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado duas vezes com etanol (2x 44 mL). O hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco durante a noite in vacuo a 50 °C. Exemplo 2A: Hidrato A+B de brometo de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-

metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00250] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (5 mL, 70 mmol). A solução foi tratada com brometo de hidrogênio a 8,8 M em água (0,102 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O hidrobrometo de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. Um hidrato de hidrobrometo de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 50 °C. Exemplo 2B: Hidrato A de brometo de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00251] A forma de hidrato A+B de hidrobrometo de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 2A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma cristalina de um hidrato de hidrobrometo de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 2C: Hidrato C de brometo de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00252] Em outra experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (1,45 g, 4,36 mmol) foi dissolvida em acetona (70 mL, 1000 mmol) e tratada com brometo de hidrogênio a 8,8 M em água (0,496 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O hidrobrometo de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. Um hidrato de hidrobrometo de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 50 °C.

Exemplo 3A: Hidrato A+B de cloreto de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00253] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (5 mL, 70 mmol). A mistura foi tratada com cloreto de hidrogênio a 12 M em água (0,0752 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O hidrocloreto de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. Um hidrato de hidrocloreto de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 50 °C. Exemplo 3B: Hidrato A de cloreto de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00254] A forma de hidrato A+B de hidrocloreto de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 3A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de hidrocloreto de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 4A: Di-hidrogenofosfato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina Amorfo

[00255] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (1 mL, 14 mmol). A solução foi tratada com ácido fosfórico (0,017 mL, 0,30 mmol) e a mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 2 horas. O di-hidrogenofosfato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol- 2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração. O di- hidrogenofosfato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-

[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina amorfo foi seco. Exemplo 4B: Hidrato A de Di-hidrogenofosfato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil- 4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00256] A forma amorfa de Di-hidrogenofosfato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 4A foi dissolvida em água e foi permitido que a água evaporasse. O sólido resultante foi analisado com XRPD, que revelou uma nova forma de hidrato polimórfica de Di-hidrogenofosfato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 5A: Hidrato A de Sulfato de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00257] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (1 mL, 14 mmol). A solução foi tratada a próximo do refluxo com ácido sulfúrico (0,016 mL, 0,301 mmol) e a mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 3 horas. O Sulfato de hidrogênio de 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração. Um hidrato de Sulfato de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco. Exemplo 5B: Hidrato B de Sulfato de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00258] O Hidrato A de Sulfato de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil- 4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtido no exemplo 5A foi dissolvido em água e foi permitido que a água evaporasse. O sólido resultante foi analisado com XRPD, que revelou uma nova forma de hidrato polimórfica de Sulfato de hidrogênio de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

Exemplo 6A: Forma α de Citrato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00259] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (150 mg, 0,451 mmol) foi dissolvida em acetona (3 mL, 41 mmol). A solução foi tratada próximo do refluxo com ácido cítrico sólido (86,7 mg, 0,451 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O citrato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. O citrato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol- 2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 40 °C. Exemplo 7A: Forma α de fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00260] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (1 g, 3,01 mmol) foi dissolvida em acetona (10 mL, 140 mmol). A solução foi tratada próximo do refluxo com ácido fumárico sólido (349 mg, 3,01 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil- 4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. O fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 40 °C. Exemplo 7B: Hidrato A de fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00261] A forma α de fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 7A foi empastada em água com grande quantidade de sólido. O sólido isolado é uma forma hidratada de fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, Hidrato A.

Exemplo 7C: Hidrato B de fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00262] A forma α de fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 7A foi armazenada a 95% de RH durante 9 dias e o sólido foi depois analisado com XRPD, que revelou uma nova forma de hidrato cristalina de fumarato de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 8A: Forma α de Hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00263] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (5 mL, 70 mmol). A solução foi tratada com ácido fumárico (0,105 g, 0,902 mmol) em acetona (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi reduzido em metade e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O hemi-fumarato de 5,8- Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. O hemi-fumarato de 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 50 °C. Exemplo 8B: Hidrato A de Hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00264] Esta forma α de hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina.

Exemplo 8C: Forma β de Hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00265] Em outra experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,25 mg, 0,75 mmol) foi dissolvida em acetona (2,5 mL, 34 mmol) e tratada com ácido fumárico (0,044 g, 0,38 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante 1 hora à temperatura ambiente. Outra forma cristalina de hemi-fumarato de 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolada por filtração e seca in vacuo a 40 °C. Exemplo 8D: Hidrato B de Hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00266] Esta forma β de hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de hemi-fumarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina. Exemplo 9A: Forma α de D-glucoronato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00267] A base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (1 mL, 14 mmol) e tratada com ácido d-glucurônico (0,058 g, 0,30 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante 3 horas à temperatura ambiente. O D- glucoronato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e seco. Exemplo 9B: D-glucoronato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina Amorfo

[00268] A forma α de D-glucoronato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 9A foi dissolvida em água e foi permitido que a água evaporasse. O sólido resultante foi analisado com XRPD, que revelou uma forma amorfa de D-glucoronato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina. Exemplo 10A: Hidrato A de Glutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00269] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (1 mL, 14 mmol) e tratada com ácido pentanodioico (0,040 g, 0,30 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante dois dias à temperatura ambiente. Um hidrato de glutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e seco. Exemplo 10B: Hidrato A+B de Glutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00270] Este Hidrato A de glutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtido no exemplo 10A foi depois tornado em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de glutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 11A: Hidrato A de 2-oxoglutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00271] Uma forma α+solvato de 2-oxoglutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de 2-oxoglutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina. Exemplo 11B: Forma α de 2-oxoglutarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00272] Em outra experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,5 g, 1,5 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (5 mL, 62 mmol) e tratada com ácido 2- oxopentanodioico (0,22 g, 1,5 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante 1 hora à temperatura ambiente. O 2-oxoglutarato de 5,8-Dimetil-2-[2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e seco in vacuo a 40 °C. Exemplo 12A: Forma α de L(-)-malato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00273] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (150 mg, 0,451 mmol) foi dissolvida em acetona (3 mL, 41 mmol). A solução foi tratada com ácido L-(-)- málico (60,5 mg, 0,451 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O L(-)-malato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. O L(-)-malato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 40 ºC. Exemplo 12B: Hidrato A de L(-)-malato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00274] A forma α de L(-)-malato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 12A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Foi descoberto que o sólido subsequentemente isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de L(-)- malato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 13A: Forma α de Maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00275] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (150 mg, 0,451 mmol) foi dissolvida em acetona (3 mL, 41 mmol). A solução foi tratada com ácido maleico sólido (52,4 mg, 0,451 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil- 4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. O maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 40 ºC. Exemplo 13B: Hidrato A de Maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00276] A forma α de maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 13A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Foi descoberto que o sólido subsequentemente isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina. Exemplo 13C: Forma α+β de Maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00277] Em outra experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (29,1 g) foi dissolvida em tetraidrofurano (291 mL, 3588 mmol) e tratada com ácido maleico (11,24 g,

96,88 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois transferida para gelo. O sólido foi depois isolado por filtração e seco in vacuo a 40 °C. O sólido resultante foi depois recristalizado por dissolução em 10x tetraidrofurano e aquecimento até ao refluxo. Outra forma cristalina de maleato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi depois isolada por filtração e seca in vacuo a 40 °C. Exemplo 14A: Forma α de Malonato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00278] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (1 mL, 14 mmol). A solução foi tratada com ácido malônico (0,031 g, 0,30 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante 3 horas à temperatura ambiente. O malonato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e seco. Exemplo 14B: Hidrato A de Malonato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00279] A forma α de malonato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 14A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de malonato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 15A: Hidrato A de Mesilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00280] A forma α+β+Solvato de mesilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 15A foi depois dissolvida em água e foi permitido que a água evaporasse. O sólido resultante foi analisado com XRPD, que revelou uma nova forma de hidrato cristalina de mesilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 16A: Forma α de Oxalato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00281] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (150 mg, 0,451 mmol) foi dissolvida em acetona (3 mL, 41 mmol). A solução foi tratada com ácido oxálico (40,6 mg, 0,451 mmol) próximo do refluxo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O oxalato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. O oxalato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi seco a 40 ºC. Exemplo 16B: Hidrato A de Oxalato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00282] A forma α de oxalato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 16A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de oxalato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 17A: Forma α+β de Hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00283] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (100 mg, 0,301 mmol) foi dissolvida em acetona (5 mL, 70 mmol). A solução foi tratada com ácido butanodioico (0,105 g, 0,902 mmol) em acetona (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e lavado com acetona. Uma forma cristalina de hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina foi seca a 50 °C. Exemplo 17B: Forma β+α de Hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00284] Em outra experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (1,0 g, 3,01 mmol) foi dissolvida em acetona (25 mL, 340 mmol) e tratada com ácido butanodioico (355 mg, 3,01 mmol) a 70 °C. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. Outra forma cristalina de hemi-succinato de 5,8-Dimetil- 2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolada por filtração e seca in vacuo a 50 °C. Exemplo 17C: Forma β+γ de Hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00285] Em ainda outra experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (0,25 g, 0,75 mmol) foi dissolvida em acetona (2,5 mL, 34 mmol) e ácido butanodioico foi adicionado (0,044 g, 0,38 mmol) e tratado a próximo do refluxo. A mistura foi deixada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois transferida para um banho de gelo. Ainda outra forma cristalina de hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1- metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolada por filtração e seca in vacuo a 40 °C. Exemplo 17D: Hidrato A de Hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00286] A forma β+γ de hemi-succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 17C foi tornada em uma pasta semifluida em água. Foi descoberto que o sólido subsequentemente isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de hemi- succinato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 18A: Forma α de L(+)-tartarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00287] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (150 mg, 0,451 mmol) foi dissolvida em acetona (3,0 mL, 41 mmol) e tratada próximo do refluxo com ácido L(+)-tartárico sólido (67,7 g, 0,451 mmol). A mistura foi deixada a agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. O L(+)-tartarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e seco in vacuo a 40 °C. Exemplo 18B: Hidrato A de L(+)-tartarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4- fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00288] A forma α de L(+)-tartarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 18A foi tornada em uma pasta semifluida em água. Após empastagem em água foi descoberto que o sólido isolado era uma nova forma de hidrato cristalina de L(+)- tartarato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina. Exemplo 19A: Forma α de Tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina

[00289] Em uma experiência, a base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina (1,0 g, 3,01 mmol) foi dissolvida em acetona (1,0 mL) e tratada próximo do refluxo com ácido p- toluenossulfônico sólido (0,052 g, 0,301 mmol). A mistura foi deixada durante 3 horas à temperatura ambiente. O tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina foi isolado por filtração e seco. Exemplo 19B: Tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2- il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina Amorfo

[00290] A forma α de tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina obtida no exemplo 19A foi depois dissolvida em água e foi permitido que a água evaporasse. O sólido resultante foi analisado com XRPD, que revelou uma forma amorfa de tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina. Exemplo 8 - Caracterização por difratograma de Raios X em pó (XRPD)

[00291] Os difratogramas de Raios X em pó (XRPD) de compostos da invenção foram medidos em um Difratômetro de Raios X X'Pert PRO da PANalytical usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å). As amostras foram medidas no modo de reflexão na gama de 2θ 3-40° usando um detector X- celerator. Os padrões de XRPD para todas as formas polimórficas exemplificadas de compostos da invenção são mostrados nas Figuras 7A-25B.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina ou a base livre de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina em uma forma não cristalina.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um sal farmaceuticamente aceitável de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser o sal hemiadipato, de brometo de hidrogênio, de cloreto de hidrogênio, di-hidrogenofosfato, de sulfato de hidrogênio, citrato, fumarato, hemifumarato, D-glucoronato, glutarato, 2-oxo-glutarato, L(-)-malato, maleato, malonato, mesilato, oxalato, hemi-succinato, L(+)-tartarato ou tosilato de 5,8-Dimetil-2-[2- (1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o referido composto é uma forma cristalina.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a forma cristalina é identificável por um XRPD obtido usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å) e como ilustrado em qualquer uma das figuras 7A-9B, 10B- 15A ou 16A-25A.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser a base livre em uma forma não cristalina.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que está em uma forma amorfa.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a forma amorfa é identificável por um XRPD obtido usando radiação de CuKα1 (λ = 1,5406 Å) e como ilustrado em qualquer uma das figuras 10A, 15B ou

25B.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. Processo para a fabricação de qualquer um dos compostos definidos em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende os passos de: a. obtenção de uma solução da base de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil- 1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina; e b. adição de um ácido à referida solução; e c. isolamento do sal resultante como uma forma sólida por filtração da solução obtida no passo (b).

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o sal resultante obtido no passo (c) é um sal farmaceuticamente aceitável.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o ácido adicionado no passo (b) é selecionado a partir do grupo consistindo em: ácido adípico, hidrobrometo, hidrocloreto, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido D-glucurônico, ácido pentanodioico, ácido 2-oxo-pentadioico, ácido L(-)-málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido mesílico, ácido oxálico, ácido butanodioico, ácido L(+)-tartárico e ácido p-toluenossulfônico.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que a solução obtida no passo (a) é realizada em um solvente adequado, tal como etanol, acetona ou tetraidrofurano.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14,

caracterizado pelo fato de que o ácido adicionado no passo (b) é ácido adípico e em que o sal isolado é o hemiadipato de 5,8-Dimetil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina.

16. Uso do composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de sintomas negativos e/ou disfunções cognitivas.

17. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.