JP2016529307A - アルツハイマー病の処置に使用するためのｈ３受容体アンタゴニスト - Google Patents

アルツハイマー病の処置に使用するためのｈ３受容体アンタゴニスト Download PDF

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Abstract

本開示は、アルツハイマー病および他のタイプの認知症の処置を目的とする化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩に関する。

Description

本発明は、アルツハイマー病の処置に使用するための化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩に関する。
認知症は、人の正常な日々の活動を行う能力にひどく影響を及ぼす脳障害である。より高齢者では、アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最もよくみられる形態であり、思考、記憶および言語を制御する脳の部分が関与している。世界中の徹底的な研究にもかかわらず、ＡＤの原因はまだ知られておらず、治癒することがない。
認知能力における進行性の低下および日常生活動作（ＡＤＬ）における能力障害は、アルツハイマー病の重要な特徴であり、これらの機能を制御している多くの神経伝達物質システムおよび脳領域の関与があるとすれば、ＡＤにおける認知機能（記憶、注意または実行機能を含む）、機能的能力および行動を改善することは、複雑な課題となる。
現在利用できる、ＡＤの症状に関するいくつかの処置がある。メマンチンおよびコリンエステラーゼ阻害薬を含むＡＤの処置に現在用いられる薬物は、最小限の利益を患者の一部にかつ限られた期間しかもたらさない。したがって、ＡＤに関するより良好かつより安全な処置の高い必要性は満たされていない。ＡＤ患者が懸命に捜し求めている新たな治療戦略は、患者および介護者にさらなる軽減をもたらすであろう、既存の療法に対する補助的手段としての改善を目標にしている。
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢および末梢神経システムに見いだされる。ヒスタミンＨ３受容体リガンドの投与は、脳および末梢における神経伝達物質（例えば、ヒスタミン、アセチルコリン、モノアミン、グルタメート、ＧＡＢＡ）の分泌に影響を与えることがあり、それらは、ＡＤおよび他の認知症を含む認知障害の対症療法の適当な候補と考えられてきた。
化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、ヒトＨ３受容体に対する高い親和性および選択性を有するヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストである。
前頭前皮質における２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの薬理学的なコリン作動性およびヒスタミン作動性放出性と、コリン作動性緊張（cholinergic tone）を促進するコリンエステラーゼ阻害薬の主要な性質との間の協同作用は、認知、機能的能力および行動における利益を高める助けになりうる。
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドが、コリンエステラーゼ阻害薬を用いる安定な処置において患者の認知、機能的能力および行動のさまざまな態様における予測不可能であるが好ましい効果を有するという臨床的証拠を提供する。
本発明は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、コリンエステラーゼ阻害薬との組合せに関する。
本発明の別の態様は、コリンエステラーゼ阻害薬を用いる安定な処置がされている患者のアルツハイマー病の補助的処置に使用するための、化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたは薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、患者のアルツハイマー病の処置のため、コリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて、またはそれに対する補助剤として使用するための化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドである。
本発明の別の態様は、アルツハイマー病の処置を必要とする患者に、コリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて、またはそれに対する補助剤として治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドを投与することを含む、アルツハイマー病を処置する方法である。
本発明の別の態様は、アルツハイマー病の処置のための２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドと、コリンエステラーゼ阻害薬との組合せの使用である。
さらに別の態様において、本発明は、アルツハイマー病の処置のための薬剤の製造における本明細書に記載されたような組合せまたは補助的療法の使用に関する。
物体認識課題を用いた種々の遅延時の正常なマウスの認識記憶における２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドおよびドネペジルを用いる共処置の効果の結果を示す。 物体認識課題を用いた、スコポラミン処置マウスの認識記憶欠損における２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドおよびドネペジルの共処置の効果の結果を示す。 修正された治療意図（ｍＩＴＴ）集団の実施例２に記載された臨床研究中の４つの用量群に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１項目における４、１２週目および２４週間ならびに処置中止（ＦＵＰ）１０週間後のベースラインからの変化を示す。 ｍＩＴＴ集団の実施例２に記載された臨床研究中の４つの用量群に関してＡＤＣＳ−ＡＤＬにおける１２週目および２４週目ならびに処置中止１０週間後でのベースラインからの変化を示す。 ｍＩＴＴ集団の実施例２に記載された臨床研究中の４つの用量群に関するＣＤＲ注意力における８週目および２４週目でのベースラインからの変化を示す。 ｍＩＴＴ集団の実施例２に記載された臨床研究中の４つの用量群に関するＡＥＳ−Ｉアパシースコアにおける１２週目および２４週目ならびに処置中止１０週間後のベースラインからの変化を示す。 ｍＩＴＴ集団の実施例２に記載された臨床研究中、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（ベースラインに対して２ポイント改善）、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ（悪化なし）およびＣＧＩＣ（悪化なし）における組み合わせた基準による４つの用量群に関する２４週目での「レスポンダー」の比率を示す。 ｍＩＴＴ集団における２４週目を通しての全４つの用量群に関して、エピソード記憶におけるベースラインからの変化の時間経過を説明する。
本発明の詳述
上に用いるように、そして本発明の説明を通して、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される：「活性成分」とは、本明細書に用いるとき、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、その水和物もしくは溶媒和物、または薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物；またはコリンエステラーゼ阻害薬、例えばドネペジルもしくはその薬学的に許容される塩であってもよい。
本明細書に用いる「ＡＰＩ」という略語は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物のことをいう。
本明細書に用いる「ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ」とは、記憶および見当識、言語（失語症）、運動スキル（実行）、注意および集中を含むＡＤ患者の認知機能障害特性を評価するための高感度かつ標準化された神経心理学テストバッテリーのことをいう。最初の標準バージョンは、１１項目からなる。これらの１１項目のスコアの総スコアは、０から７０までの範囲であり、スコアが高いほど認知欠陥が大きいことを示している。さらに最近では、軽度疾患の患者に対して提案された新たな１３項目バージョンのスケールにおいて、２つのさらなる課題：遅延語想起（Delayed Word Recall）および集中／転導性（Concentration/Distractibility）が加えられている。
本明細書に用いる「ＡＤＣＳ−ＡＤＬ」とは、アルツハイマー病共同研究の日常生活動作評価（Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory）のことであり、それは患者の機能的能力を測定するために用いられるＡＤＬ質問の総合的なバッテリーである。総スコアは、０（最悪）から７８（最良）の範囲である。
本明細書に用いる「ＡＥＳ−Ｉ」は、アパシーの総合的な計測を評価するアパシー評価スケール介護者評価（Apathy Evaluation Scale for Informant）のことをいう。スコアは、１８（最良）から７２（最悪）の範囲である。
本明細書に用いる「ＣＤＲ−Ｓ」は、ヒト認知機能、記憶および注意のさまざまな態様を試験する認知薬研究コンピュータ評価システム（Cognitive Drug Research computerized assessment system）のことをいう。
本明細書に用いる「ＣＧＩＣ」は、３つの様相：「改善」（顕著な、中等度のおよび最小限の改善を含む）、「変化なし」および「悪化」（最小限の、中等度のおよび顕著な悪化を含む）に従って研究者によって評価された（実施例２に記載された臨床研究中の１２週目および２４週目での）臨床的な総合的印象の変化（Clinical Global impression of Change）のことをいう。
本明細書に用いるアクティグラフィーとは、アクティウォッチによって測定される活動の評価のことをいい、患者は、それを１５日の４期間：実施例２に記載された臨床研究中の無作為化前、無作為化直後、１２週目頃および３４週目頃の処置中止後の間、昼も夜も着用した。その腕時計は、運動を測定して睡眠の質（覚醒の回数および持続期間、睡眠開始後覚醒すなわちＷＡＳＯ、断片化指数（fragmentation index）、睡眠効率、総睡眠期間、総睡眠時間）および概日リズム（日間安定性および日内変動性、相対振幅）の評価に変換する。
本明細書に用いる「補助療法」および「補助剤療法」とは、主要な処置と共に２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の処置または投与を意味する。本発明の一態様において、主要な処置は、コリンエステラーゼ阻害薬を用いる処置を含む。一態様において、主要な処置は、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、ミモペジル、ラドスチギルおよびフペルジンＡからなる群から選択される化合物による処置を含む。一態様において、主要な処置は、ドネペジル（商品名アリセプト（ARICEPT）(R)）、ガランタミン（ラザダイン（RAZADYNE）(R)）、およびリバスチグミン（エクセロン（EXELON）(R)およびエクセロン（EXELON）(R)パッチとして商標のついた）からなる群から選択されるコリンエステラーゼ阻害薬による処置を含む。一態様において、主要な処置は、コリンエステラーゼ阻害薬ドネペジルによる処置を含む。
「ドネペジル」は、（±）−２,３−ジヒドロ−５,６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンとして化学的に知られているアセチルコリンエステラーゼの可逆的阻害薬であり、米国では、塩酸塩として、例えばアリセプト（ARICEPT）(R)の商品名で販売されている。
本明細書に用いる略語「ＤＮＰ」は、塩酸ドネペジルのことをいう。
「患者」または「対象」は、あらゆる哺乳動物を含む。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本明細書に用いるような「処置を必要とする患者」には、１）軽度認知障害から終末期認知症の患者を含む、いずれかの臨床段階ですでに診断されている患者；および／または２）ＡＤの初期または前駆の症状および徴候を有する患者および／または３）疾患の症状または徴候の開始または発生または増悪または悪化を遅らせるために一連の処置が医学的に推奨される、年齢、遺伝性、測定可能なバイオマーカーまたは他の因子によりＡＤにかかりやすいと診断された患者を含む、ＡＤまたは他のタイプの認知症の患者が含まれる。
本明細書に用いるとき、「前臨床アルツハイマー病」の患者とは、機能障害がなく、アルツハイマー病の測定可能なバイオマーカーまたは認知障害のわずかな証拠の検出に基づく診断がある者である。
本明細書に用いるとき、「軽度認知障害」の患者とは、認知障害が存在するが、認知症を構成するための十分な障害がない者である。
本明細書に用いるとき、「軽度から中等度のアルツハイマー病」の患者とは、アルツハイマー型認知症ＤＳＭ−ＩＶ（Dementia of Alzheimer Type DSM-IV）基準および高可能性ＡＤに関するＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ基準（国立神経障害・脳卒中研究所およびアルツハイマー病・関連障害協会（National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke/AD and Related Disorders Association））に基づいて、ミニメンタルステート検査（MiniMentalState Examination）（ＭＭＳＥ）スコア≧１０および２５≦ならびに臨床認知症評価法（Clinical Dementia Rating）総合スコア＝０．５、１または２の診断がある者である。この集団の中で、「軽度アルツハイマー病」の患者は、ＭＭＳＥスコア≧２０を有し、そして「中等度のアルツハイマー病」の患者は、＜２０のＭＭＳＥスコアを有する。
本明細書に用いるとき、「中等度から重度のアルツハイマー病」の患者とは、高可能性ＡＤに関するアルツハイマー型認知症ＤＭＳ−ＩＶ（Dementia of Alzheimer Type DSM-IV）基準およびＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ基準（国立神経障害・脳卒中研究所およびアルツハイマー病・関連障害協会（National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke/AD and Related Disorders Association））に基づいて、ミニメンタルステート検査（MiniMentalState Examination）（ＭＭＳＥ）スコア１９未満および臨床認知症評価法（Clinical Dementia Rating）総合スコア＝２または３の診断を有する者である。
本明細書に用いるとき、「アルツハイマー型の認知症」（ＤＡＴ）の患者とは、アルツハイマー病を患っている患者のことをいう。診断は、高可能性ＡＤに関するアルツハイマー型ＤＳＭ−ＩＶ（Dementia of Alzheimer Type DSM-IV）基準およびＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ基準（国立神経障害・脳卒中研究所およびアルツハイマー病・関連障害協会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/AD and Related Disorders Association））に基づき、ミニメンタルステート検査（MiniMentalState Examination）（ＭＭＳＥ）スコア≦２５および臨床認知症評価法（Clinical Dementia Rating）総合スコア＝０．５、１、２または３を有する。
「処置すること」、「処置」および同様の用語は、所望の薬理学的および生理学的効果を得ることをいうものとして本明細書に用いる。効果は、疾患、症状もしくはその状態の防止もしくは部分的な防止に関して予防的であってもよく、かつ／または疾患、状態、症状もしくは疾患に起因する有害な効果の部分的もしくは完全な治癒に関して治療的であってもよい。「処置」という用語は、本明細書に用いるとき、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる処置を包含し、そして（ａ）疾患にかかりやすいかもしれないが、疾患があるとまだ診断されていない対象において疾患が生じるのを防止すること、すなわち、疾患にかかりやすいかもしれないが、疾患の症状をまだ経験してない、または示してない対象において疾患の臨床的症状が発生しないようにすること；（ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床的な症状の発生を停止、軽減または遅延すること；（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患および／またはその症状または状態を退縮させることを含む。
「治療有効量」は、疾患を処置するために患者に投与したときに、疾患に関するこのような処置を実施するために十分である活性成分または活性成分の組合せの量を意味する。「治療有効量」は、疾患およびその重症度ならびに処置する哺乳動物の年齢、体重、などに応じて変化する。
本明細書に用いるとき、「・・・使用のための化合物」という言い方は、例えば、「〜のための化合物の使用」または「・・・に使用する薬剤を製造するための化合物の使用」という言い方と同等であると理解するものとする。
本発明の目的では、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドへの言及は、薬学的に許容される塩、その水和物および溶媒和物、ならびに薬学的に許容される塩の溶媒和物および水和物を含む。一態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である。
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、式（Ｉ）：
Figure 2016529307
 の構造を有しており、強力な特異的非イミダゾールヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストである。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造ならびに物理的性質および有益な薬理学的性質は、例えばＷＯ２００５／１１８５４７（また、ＵＳ２００７／０１０５８３４）に記載されている。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの二フマル酸塩一水和物塩は、ＷＯ２０１０／１５１６１１（また、ＵＳ２０１２／０１４９７２８）に記載されている。
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、さまざまな齧歯動物モデルにおいて短期および長期記憶における認知能力ならびに注意欠陥を改善しており、そのためアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）の対症的処置に対する２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの治療可能性を支持している（Griebel, et al., Pharmacol Biochem Behav. (2012) 102(2), 203-14）。
コリンエステラーゼ阻害薬は、コリンエステラーゼによるアセチルコリンの加水分解の可逆的阻害を通してアセチルコリンの濃度を高めることによってアルツハイマー病患者の認知的および機能的改善を発揮すると考えられる。コリンエステラーゼ阻害薬による処置は、平均して、それを摂取する患者の約半分で症状の悪化を遅らせる。米国で現在承認されたコリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジル（アリセプト(R））、リバスチグミン（エクセロン(R））およびガランタミン（レミニール(R））である。
さて、出願人らは、さまざまな疾患評価において、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドとドネペジルとの共投与は、個々に投与された２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはドネペジルのそれよりも有意に良好であることを見いだした。より具体的には、コリンエステラーゼ阻害薬と、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドとの組合せの優れた利益は、２つの認知障害動物モデルにおいて、そしてまたＡＤ患者の臨床試験における認知、行動および機能的能力の種々の測定値において示されている。
したがって、本発明は、コリンエステラーゼ阻害薬または２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド単独よりも有効である、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドとコリンエステラーゼ阻害薬との組合せを提供する。
一態様において、その組合せは、それを必要とする患者に、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドをコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて投与することを含む。
本発明の別の態様は、患者におけるアルツハイマー病の処置のためにコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて使用するための化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、コリンエステラーゼによる安定な処置がされているアルツハイマー病患者の補助的処置として使用するための化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。本発明の別の態様は、コリンエステラーゼ阻害薬による安定な処置がされている患者のアルツハイマー病の補助剤処置に使用するための安全かつ有効な活性成分として化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびコリンエステラーゼ阻害薬を含む組合せの治療有効量を患者に投与することからなる、上記患者においてアルツハイマー病を処置する方法である。
本発明の別の態様は、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩および治療有効量のコリンエステラーゼ阻害薬を患者に投与することを含む、上記患者においてアルツハイマー病を処置する方法である。
さらに、本発明は、コリンエステラーゼ阻害薬による安定な処置がされている患者におけるアルツハイマー病の補助的処置の方法を提供し、これは、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を上記患者に投与することを含む。
本発明の組合せまたは処置を含む活性成分は、処置される患者（年齢、体重、処置既往歴、など）によって決まるプロトコールに従って繰り返し投与され、それは熟練医師が決定することができる。
本発明のいくつかの態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である。
本発明のいくつかの態様において、コリンエステラーゼ阻害薬は、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、ミモペジル、ラドスチギルおよびフペルジンＡからなる群から選択される；またはその薬学的に許容される塩である。本発明のいくつかの態様において、コリンエステラーゼ阻害薬は、ガランタミン、リバスチグミンおよびドネペジルからなる群から選択される；またはその薬学的に許容される塩である。本発明のいくつかの態様において、コリンエステラーゼ阻害薬は、ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩である。特定の態様において、ドネペジルは塩酸ドネペジルである。
別の態様において、処置は、１日当たり約５ｍｇ〜約１０ｍｇのドネペジルを患者に投与することを含む。
別の態様において、処置は、個々の成分に関して、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、およびコリンエステラーゼ阻害薬を患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、上記患者においてアルツハイマー病を処置する方法である。
本発明のいくつかの実施態様において、アルツハイマー病の処置は、アルツハイマー病の１つまたはそれ以上の症状の処置を含む。例えば、アルツハイマー病の処置は、記憶障害、実行障害、注意障害、錯乱、短気および攻撃性、気分変動、言語障害、長期記憶喪失、罹患者の引きこもり（withdrawal of the sufferer）、運動制御の喪失、（認知）実行機能の障害、機能的障害、ならびにアパシーからなる群から選択される１つまたはそれ以上の症状の処置を含む。
本発明のいくつかの実施態様において、処置は、認知症の症状の進行の抑制を含む。本発明のいくつかの実施態様において、処置は、認知症の症状の進行における軽減を含む。
別の態様において、アルツハイマー病の処置は、認知の維持または改善（それはＡＤＡ−Ｃｏｇサブスケールで測定することができる）；日常生活動作（Activities of Daily Living）の維持または改善（それはＡＤＣＳ−ＡＤＬサブスケールで測定することができる）；認知薬研究システム（Cognitive Drug Research System）（ＣＤＲ−Ｓ）コンピュータ評価からの１つまたはそれ以上の因子の維持または改善；アパシー評価スケール−介護者評価（Apathy Evaluation Scale - Informant）（ＡＥＳ−Ｉ）スコアの維持または改善；およびＣＧＩＣの維持または改善からなる群から選択される１つまたはそれ以上の要素の改善を含む。
いくつかの実施態様において、処置は、患者の認知機能の悪化における軽減を含み、それはＡＤＡＳ−Ｃｏｇで測定することができる。
いくつかの実施態様において、処置は、患者の機能的能力の悪化における軽減を含み、それはＡＤＣＳ−ＡＤＬで測定することができる。
いくつかの実施態様において、処置は、患者の注意の悪化における軽減を含み、それはＣＤＲ−Ｓ注意力によって測定することができる。
いくつかの実施態様において、処置は、患者のアパシーの症状における維持または軽減を含み、それはＡＥＳ−Ｉで測定することができる。
いくつかの実施態様において、処置は、組み合わせた基準に基づく患者のレスポンダー比率における増加を含み、それはＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＣＧＩＣで測定する。
いくつかの実施態様において、処置は、総睡眠時間、覚醒回数、日間変動性および日内安定性から選択された睡眠パラメータにおける維持を含み；そのパラメータはアクティグラフィーで測定することができる。
いくつかの実施態様において、処置は、睡眠断片化、睡眠効率、睡眠開始後の覚醒、平均覚醒持続期間および相対振幅から選択される睡眠パラメータの変化を含み；そのパラメータはアクティグラフィーで測定することができる。
いくつかの実施態様において、処置は、患者のエピソード記憶における増加を含み、それはＣＤＲ−Ｓで測定することができる。
本発明のいくつかの実施態様において、患者はアルツハイマー病型認知症（ＤＡＴ）を有する。
本発明のいくつかの実施態様において、患者は軽度のアルツハイマー病を有する。
本発明のいくつかの実施態様において、患者は中等度のアルツハイマー病を有する。
本発明の別の実施態様において、患者は前臨床アルツハイマー病を有する。
本発明の別の実施態様において、患者はアルツハイマー病のための軽度認知障害を有する。
一態様において、処置は、１日当たり約０．１０〜約２０ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩（塩基形態で測定する）を患者に投与することを含む。特定の態様において、処置は、１日当たり約０．５〜約５ｍｇ（例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、または約５ｍｇ）の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩（塩基形態で測定する）を患者に投与することを含む。別の特定の態様において、処置が、１日当たり約５〜約１０ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩（塩基形態で測定する）を患者に投与することを含む。別の特定の態様において、処置は、１日当たり５ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩（塩基形態で測定する）を患者に投与することを含む。
本発明の活性成分は、同時にまたは時間をかけて別々に投与することができる。例えば、コリンエステラーゼ阻害薬は、１日１回夜に摂取してもよいのに対して、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドは、１日１回朝に投与してもよい。しかし、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドおよびコリンエステラーゼ阻害薬の同時投与は、本発明の範囲内である。したがって、本発明の一態様において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩は、コリンエステラーゼ阻害薬と同時に投与される。
各活性成分に関する投与方法は、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、大脳内、動脈内または病巣内の投与経路）、局所、限局化（例えば、外科的適用または外科的坐剤）、直腸、および肺（例えば、エアロゾル、吸入または粉末）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。通常の技術者に知られているように、投与経路は、投与される組成物、組織標的化などに基づくであろう。投与経路はどのような方法に変更してもよいが、活性成分の物理的性質ならびに患者および介護者の便宜によって限定される。
本発明の組合せまたは療法は、活性成分が同じ経路によって投与される必要はない。例えば、一方の活性成分を含む組成物は、経口的に投与することができるのに対して、もう一方の活性成分を含む組成物は経皮的に投与される。
本発明の組合せまたは療法を含む薬物または活性成分は、通常、医薬組成物の形態で投与される。医薬組成物は、１つまたはそれ以上の活性成分を１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含有する。
用いられる賦形剤は、典型的にヒト対象または他の哺乳動物への投与に適したものである。薬学的に許容される添加剤または担体は、投与方法および剤形の性質に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、コーティング、補助剤、添加剤、またはビヒクル、例えば保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、潤滑剤、吸着遅延または促進剤、および調剤を含む群から選択される少なくとも１つの成分を含む。
医薬組成物は、当業者に知られている慣用の技術を用いて製造することができる。
例えば、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の単位投与形態は、以下のとおりである：
２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル
酸塩一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５ｍｇ
ラクトース一水和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８５．０ｍｇ
微結晶性セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（６ｍＰａ．ｓ）・・・・１０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・１０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・２．５ｍｇ
本発明による組合せまたは療法のそれぞれの活性成分の実際の量は、多くの因子、例えば疾患の重症度、すなわち、処置する状態または疾患、対象の年齢および相対的健康、用いる化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに他の因子に応じて決まるであろう。
以下の実施例により、さらに本発明を説明することになるが、しかし、本発明がそれらに限定されることはない。
前臨床研究
物体認識試験において、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物（３ｍｇ／ｋｇ）または塩酸ドネペジル（ＤＮＰ）（３ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、投与２４時間後、ＣＤ１雄マウスの記憶をそれぞれ増強したが、対照的に４８時間後、それぞれの分子について観察された認知向上効果は欠如していた。しかし、３ｍｇ／ｋｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を３ｍｇ／ｋｇの塩酸ドネペジルと共に共投与すると、投与４８時間後、有意な認知向上効果を有した。この共投与の４８時間での認知向上効果は、塩酸ドネペジルの認知向上効果における２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の増強効果を示唆している。本研究の結果を図１に示す。
別の研究では、スコポラミン処置マウスにおける不活性量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物（０．３ｍｇ／ｋｇ）と塩酸ドネペジル（１ｍｇ／ｋｇ）との共処置はエピソード記憶欠損を逆転し、認知におけるこれらの２つの薬物の組合せの有益な効果を示唆している。本研究の結果を図２に示す。
臨床研究
ドネペジルに対する補助剤処置として２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の認知能力、安全性、および忍容性における効果を研究するため、無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照臨床試験を実施した。
より具体的には、安定なドネペジル療法中の軽度から中等度のアルツハイマー病患者を無作為化して０．５ｍｇ、２ｍｇ、または５ｍｇ／日の用量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物またはプラセボを２４週間摂取させ、１０週間のフォローアップ期間を加えた。
本研究では２９１名の患者を登録した（処置したのは２９０名）。無作為化患者のベースライン特性を表１に記載する：
Figure 2016529307
修正された治療意図（Modified Intent-to-Treat）（ｍＩＴＴ）の集団は、少なくとも１用量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物を摂取し、ベースラインおよび少なくとも１回のベースライン後の評価時に入手可能なＡＤＡＳ−Ｃｏｇ標準１１−項目の総スコアを有するすべての無作為化患者である。
以下の組み入れ基準を考慮して患者の補充を行った：
１．精神障害に関するアルツハイマー型（ＤＡＴ）認知症の診断と統計のためのマニュアル（Dementia of Alzheimer Type (DAT) Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ−４）の基準ならびに可能性の高いＡＤに関する国立神経障害・脳卒中研究所およびアルツハイマー病・関連障害協会（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）（ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ）の基準に基づいてＡＤの診断を有する外来患者。また、その診断は、ＡＤの診断と適合しうる無作為化前の１２ヵ月以内に実施された、修正ハチンスキー（Modified Hachinski）スコア≦４および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）−スキャンによって裏付けられており、かつ認知症の他の原因を示してはならない。
２．スクリーニングの間、重症度が軽度から中等度の範囲は、ミニメンタルステート検査（Mini Mental State Examination）（ＭＭＳＥ）スコア≧１５および２５≦によって確立される必要があり、同様に臨床認知症評価法（Clinical Dementia Rating）（ＣＤＲ）総合スコアは、０．５、１または２である必要がある。
３．患者が、スクリーニング来院前に少なくとも３ヵ月間、毎日５または１０ｍｇの固定用量で安定かつ忍容性が良好なドネペジル処置中である；および
４．患者が≧５５歳である。
ＩＩ．期間、処置および結果
患者を無作為化して食事の有りまたは無しにかかわらず、０．５ｍｇ、２ｍｇまたは５ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物（塩基形態で測定する）、またはマッチングプラセボを１日１回、ドネペジル（患者が登録前に摂取した形態で５ｍｇまたは１０ｍｇ）と共に２４週間摂取させた。
結果を以下の基準に従って評価した：
１３項目アルツハイマー病に関する共同研究−認知サブスケール（Alzheimer's Disease Cooperative Study - Cognitive subscale）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）からの標準１１項目の総スコアにおけるベースラインから２４週目までの変化；
アルツハイマー病に関する共同研究−日常生活動作（Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living）（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）の質問票総合スコア（Inventory global score）（それは、介護者に対する２３個の標準化された質問を通して基本的かつ機器によるＡＤＬを評価する）におけるベースラインから２４週目までの変化；
認知薬研究コンピュータ評価システム（Cognitive Drug Research computerized assessment system）（ＣＤＲ−Ｓ）からの５つの要素：注意力、注意の持続、作業記憶の質、認知反応時間、および記憶の速度におけるベースラインから２４週目までの変化；
認知薬研究コンピュータ評価システム（ＣＤＲ−Ｓ）エピソード記憶におけるベースラインから８週目および２４週目までの変化；
アパシー評価スケール−介護者評価（ＡＥＳ−Ｉ）スコアにおけるベースラインから１２週目および２４週目までの変化；ならびに短気／不安定性、不安、激越／攻撃性、睡眠および夜間行動障害、異常運動行動、アパシー／無関心、食欲／摂食変化、妄想、うつ病／不快気分、抑制解除、発揚状態／多幸感、および幻覚の神経精神目録（Neuropsychiatric Inventory）（ＮＰＩ）ドメインスコアにおけるベースラインから２４週目までの変化。
以下において５ｍｇ群対プラセボに関して、有意な改善が認められた。１）３４週目（処置中止１０週後のフォローアップ（ＦＵＰ））でのベースラインからのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１１総スコア変化、ｐ＝０．０４８、２）２４週目でのベースラインからのＡＤＣＳ−ＡＤＬ総スコア変化、ｐ＝０．０２、３）１２週目でのベースラインからのアパシー（ＡＥＳ−Ｉ）総スコア変化、ｐ＝０．０４、および４）８週目でのベースラインからのエピソード記憶スコア変化、ｐ＝０．０２。２４週目でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＣＧＩＣスコアを考慮する組み合わせた基準におけるレスポンダーの比率の違いが観察され、５ｍｇ群（１６．７％）対プラセボ（３．９％）；ｐ＝０．０１を支持している。
２４週目でのベースラインからのＣＤＲ−Ｓ変化（用量５ｍｇおよび、また０．５ｍｇ）により、注意力（注意力）の改善の傾向（ＮＳ、ｐ＜０．２）が示された。注意／反応速度の他の測定値は、２４週目で有意に改善されておらず、作業記憶の測定値も改善されなかった。
ＮＰＩのドメインにおいて関連した改善は観察されなかった。ＮＰＩ結果を表２に示す。
Figure 2016529307
Figure 2016529307
図３は、ｍＩＴＴ集団のフォローアップを通して全４つの用量群に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおけるベースラインからの変化の時間経過を示す。２４週間の処置後、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した患者に関するＡＤＡＳ−Ｃｏｇ変化スコアの平均差は、有意差がなかった。しかし、フォローアップでは、プラセボと比較したときに５ｍｇ／日の用量の患者のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアにおいて統計的に有意な改善があった。
図４は、ｍＩＴＴ集団のフォローアップを通して全４つの用量群に関するＡＤＣＳ−ＡＤＬスコアにおけるベースラインからの変化の時間経過を示す。
２４週間の処置後、５ｍｇ／日の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した患者とプラセボとの間では有意差があり、それはこの患者群における機能的能力の低下がより低いことを示唆している。フォローアップでは、勾配の傾向がすべての用量群で類似していた。
図５は、ｍＩＴＴ集団の２４週目を通して全４つの用量群に関する注意力（ミリ秒で）におけるベースラインからの変化の時間経過を示す。８週目または２４週目のいずれかでの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した患者群とプラセボ群との間の有意差はなかった。２４週目での０．５および５ｍｇ群に関して、プラセボに対する改善傾向は、これらの患者群の注意力における低下がより小さいことを示唆している。
図６は、ｍＩＴＴ集団のフォローアップを通して全４つの用量群に関するＡＥＳ−Ｉスコアにおけるベースラインからの変化の時間経過を示す。１２週間の処置後、５ｍｇ／日の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した患者とプラセボとの間には有意差があり、それはこの患者群におけるアパシーの改善を示している。２４週目およびフォローアップでは、その差はもはや有意ではなく、アパシーにおける２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の対症的利益が一過性であることを示している。
図７は、以下のように定義された組み合わせた基準に基づく２４週目でのレスポンダー解析を示す：
・ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ総スコアにおける−２ポイント未満またはそれに等しいベースラインから２４週目まで変化、および
・ＡＤＣＳ−ＡＤＬ総合的スコアにおいて０ポイントより大きいまたはそれに等しい、ベースラインから２４週目までの変化、および
・２４週目でＣＧＩＣ評価による悪化がないこと。
図８は、ｍＩＴＴ集団における２４週目を通しての全４つの用量群に関して、エピソード記憶におけるベースラインからの変化の時間経過を説明する。８週間の処置後、５ｍｇ／日の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した患者とプラセボとの間の有意差はなく、それはこの患者群におけるエピソード記憶における改善を示す。２４週目で、その差は、もはや有意ではなく、エピソード記憶における２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の対症的利益が一過性であることを示している。
この患者における「レスポンダー」のより高い比率が示すように、５ｍｇ／日の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した患者とプラセボとの間では差が観察される。これは、５ｍｇ用量で処置した患者のより大きな比率が６ヵ月にわたるＡＤの重要な測定値の安定化または改善を示すことを意味する。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物が安全かつ十分に許容されることが見いだされた。表３は、処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率を記載する。
Figure 2016529307
睡眠障害および障害（sleep disorders and disturbances）は、試験において、５ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した群において最も高い発生率を有すると報告された最も顕著な有害事象であった。この観察は、覚醒状態の主要な作用主体であるヒスタミンおよびアセチルコリンの放出に関与するＨ３受容体アンタゴニストの作用機序に一致する。２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置したすべての群に関して、プラセボよりも低い血管障害の発生率が報告された。表４は、アクティグラフィーパラメータを記載する。
Figure 2016529307
Figure 2016529307
アクティウォッチシステムで測定した活動は、睡眠開始後の覚醒（ＷＡＳＯ）における増加によって評価したときに、２ｍｇおよび５ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した群ではプラセボよりもベースラインですべての群に関して夜間中の障害および１２週目からの睡眠の質の用量依存的悪化を示した。５ｍｇの用量で総睡眠時間の改善は見られず、眠りに費やされた時間を増加することによる代償の可能性を示唆している。処置中止（ＦＵＰ測定値）後、５ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物で処置した群に関して総睡眠時間およびＷＡＳＯが改善され、それは回復の可能性を示した。

Claims (28)

  1. 患者におけるアルツハイマー病の処置のために、コリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて使用するための化合物２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩。
  2. コリンエステラーゼ阻害薬による安定な処置がされている患者の補助的処置としての請求項１に記載の使用のための化合物。
  3. 前記患者がアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）を有する、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  4. 前記患者が軽度のアルツハイマー病を有する、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  5. 前記患者が中等度のアルツハイマー病を有する、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
  6. 前記認知症の症状の進行が抑制される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  7. １日当たり約５ｍｇの２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン―２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  8. ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、コリンエステラーゼ阻害薬と同時に患者に投与する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  9. ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびコリンエステラーゼ阻害薬を、個々の成分に関する治療有効量で患者にそれぞれ投与する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  10. ２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩が２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  11. 前記コリンエステラーゼ阻害薬が、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、ミモペジル、ラドスチギルおよびフペルジンＡからなる群から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記コリンエステラーゼ阻害薬が、ガランタミン、リバスチグミンおよびドネペジルからなる群から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物；またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記コリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  14. 前記ドネペジルまたはその薬学的に許容される塩が、塩酸ドネペジルである、請求項１３に記載の使用のための化合物。
  15. 前記処置が、患者の認知機能の悪化における軽減を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  16. 前記処置が患者の機能的能力の悪化における軽減を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  17. 前記処置が患者の注意の悪化における軽減を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  18. 前記処置が患者のアパシーの症状における維持または軽減を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  19. 前記処置が、ＡＤＡＳ−ＣｏｇおよびＡＤＣＳ−ＡＤＬおよびＣＧＩＣで測定した組み合わせた基準に基づく患者のレスポンダー比率における増加を含む、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  20. 前記処置が、総睡眠時間、覚醒回数、日間変動性および日内安定性からなる群から選択される睡眠パラメータの維持を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  21. 前記処置が、睡眠断片化、睡眠効率、睡眠開始後の覚醒、平均覚醒持続期間および相対振幅からなる群から選択される睡眠パラメータにおける変化を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  22. 前記処置が患者のエピソード記憶における改善を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  23. 患者におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびコリンエステラーゼ阻害薬を含む組合せの治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
  24. 患者におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩および治療有効量のコリンエステラーゼ阻害薬を該患者に投与することを含む方法。
  25. コリンエステラーゼ阻害薬による安定な処置がされている患者におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法。
  26. 請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法であって、前記コリンエステラーゼ阻害薬がドネペジルまたはその薬学的に許容される塩である方法。
  27. 患者におけるアルツハイマー病の対症的処置の方法であって、治療有効量の２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、その際、該処置が記憶障害、実行障害、注意障害、錯乱、短気および攻撃性、気分変動、言語障害、長期記憶喪失、罹患者の引きこもり、運動制御の喪失。（認知）実行機能の障害、機能的障害、ならびにアパシーからなる群から選択される１つまたはそれ以上の症状の処置を含む方法。
  28. 請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩が２−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022539944A (ja) * 2019-05-21 2022-09-14 ラ ファーマテック インコーポレイテッド 精神、行動、認知障害を治療するための新規な医薬組成物及び方法
US11690849B2 (en) 2019-04-12 2023-07-04 LA PharmaTech Inc. Method of treating dementia
US11744833B2 (en) 2019-04-12 2023-09-05 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2647377A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
CA3033039C (en) 2016-08-18 2020-06-23 Suven Life Sciences Limited Combination of histamine-3 receptor inverse agonists with acetylcholinesterase inhibitors
NZ761037A (en) * 2017-07-03 2022-10-28 Suven Life Sciences Ltd New uses of a pure 5-ht6 receptor antagonist

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012531424A (ja) * 2009-06-26 2012-12-10 サノフイ ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストの新規なフマル酸塩
JP2013513589A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 レ ラボラトワール セルヴィエ アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル誘導体、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP2013521309A (ja) * 2010-03-05 2013-06-10 サノフイ ２−（シクロヘキシルメチル）−ｎ−｛２−［（２ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法
JP6143842B2 (ja) * 2012-04-06 2017-06-07 サノフイ アルツハイマー病の処置における使用のためのｈ３受容体アンタゴニスト

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2870846B1 (fr) * 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2009541423A (ja) * 2006-06-23 2009-11-26 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ コリンエステラーゼ阻害剤と５‐ｈｔ６レセプター親和性の化合物との組合せ
FR2976286B1 (fr) * 2011-06-08 2013-05-24 Servier Lab 4-{3-[trans-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
EP2745876A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-25 Prous Institute for Biomedical Research, S.A. Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012531424A (ja) * 2009-06-26 2012-12-10 サノフイ ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストの新規なフマル酸塩
JP2013513589A (ja) * 2009-12-09 2013-04-22 レ ラボラトワール セルヴィエ アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル誘導体、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物
JP2013521309A (ja) * 2010-03-05 2013-06-10 サノフイ ２−（シクロヘキシルメチル）−ｎ−｛２−［（２ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミドの製造方法
JP6143842B2 (ja) * 2012-04-06 2017-06-07 サノフイ アルツハイマー病の処置における使用のためのｈ３受容体アンタゴニスト

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11690849B2 (en) 2019-04-12 2023-07-04 LA PharmaTech Inc. Method of treating dementia
US11744833B2 (en) 2019-04-12 2023-09-05 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders
JP2022539944A (ja) * 2019-05-21 2022-09-14 ラ ファーマテック インコーポレイテッド 精神、行動、認知障害を治療するための新規な医薬組成物及び方法

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