JP6061922B2 - プロテイノパチーの処置方法 - Google Patents
プロテイノパチーの処置方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6061922B2 JP6061922B2 JP2014517206A JP2014517206A JP6061922B2 JP 6061922 B2 JP6061922 B2 JP 6061922B2 JP 2014517206 A JP2014517206 A JP 2014517206A JP 2014517206 A JP2014517206 A JP 2014517206A JP 6061922 B2 JP6061922 B2 JP 6061922B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- polypeptide
- synuclein
- lysosomal
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 192
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 123
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 73
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 59
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 43
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 34
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 30
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 28
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 28
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 27
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 24
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 24
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HVZPJBKUFRREQC-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethynylphenyl)-5,7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=12N=C(C)C=C(C)N2N=CC=1C(=O)NC1=CC=C(C#C)C=C1 HVZPJBKUFRREQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 288
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 284
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 284
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 188
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 188
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 152
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 148
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 120
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 120
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 120
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 111
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 106
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 103
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 102
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 101
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 94
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 84
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 68
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 58
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 56
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 52
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 52
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 50
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 46
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 44
- 230000006870 function Effects 0.000 description 40
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 40
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 40
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 39
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 38
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 38
- -1 GlcCer lipid Chemical class 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 35
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 32
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 32
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 31
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 31
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 29
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 27
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 27
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 25
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 23
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 23
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 22
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 21
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 21
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 20
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 20
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 19
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 19
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 17
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 16
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 14
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 14
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 14
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 14
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 14
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 description 13
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 13
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 13
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 12
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 12
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 12
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 102000017852 Saposin Human genes 0.000 description 11
- 108050007079 Saposin Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 11
- 230000007347 lysosomal proteolysis Effects 0.000 description 11
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 11
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 11
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 10
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 10
- QPYJXFZUIJOGNX-HSUXUTPPSA-N afegostat Chemical compound OC[C@H]1CNC[C@@H](O)[C@@H]1O QPYJXFZUIJOGNX-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 9
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 9
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 8
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 8
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 8
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 8
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 8
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 8
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 8
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 8
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 8
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 8
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 8
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 8
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 8
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 8
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 7
- 108010056891 Calnexin Proteins 0.000 description 7
- 102000034342 Calnexin Human genes 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 7
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 6
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 6
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 6
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000007331 pathological accumulation Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 5
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 5
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 5
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical group C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 5
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical group C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 5
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 208000025535 REM sleep behavior disease Diseases 0.000 description 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 108090001121 gamma-Synuclein Proteins 0.000 description 5
- 102000004963 gamma-Synuclein Human genes 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 5
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 5
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 5
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102200036626 rs104893877 Human genes 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 108010079245 Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Proteins 0.000 description 4
- 102100023419 Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator Human genes 0.000 description 4
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 4
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 4
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 4
- 101000895926 Streptomyces plicatus Endo-beta-N-acetylglucosaminidase H Proteins 0.000 description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 4
- WPIHMWBQRSAMDE-YCZTVTEBSA-N beta-D-galactosyl-(1->4)-beta-D-galactosyl-N-(pentacosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC WPIHMWBQRSAMDE-YCZTVTEBSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 4
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 4
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 4
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEQVYCMCKPVWJE-BSOSBYQFSA-N (2s)-n-[(2s)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]-2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(CCCN=C(N)N)C=O JEQVYCMCKPVWJE-BSOSBYQFSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 3
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 102300043622 Beta-galactosidase isoform 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 3
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 3
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 3
- 101000936911 Chionoecetes opilio Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase Proteins 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000001905 GM2 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 3
- 201000008905 GM2 gangliosidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 3
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N HNE Natural products CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 description 3
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 description 3
- 101000859692 Homo sapiens Cytosolic beta-glucosidase Proteins 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010072927 Mucolipidosis type I Diseases 0.000 description 3
- 206010072928 Mucolipidosis type II Diseases 0.000 description 3
- 208000000149 Multiple Sulfatase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035032 Multiple sulfatase deficiency Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036197 Prosaposin Human genes 0.000 description 3
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 3
- 108010012219 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Proteins 0.000 description 3
- 102000015785 Serine C-Palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010024814 Serine C-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 3
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 108090000182 beta-Synuclein Proteins 0.000 description 3
- 102000003799 beta-Synuclein Human genes 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 3
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 208000020460 mucolipidosis II alpha/beta Diseases 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 101150024395 rab1A gene Proteins 0.000 description 3
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 3
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 2
- OIUCUUXSMIJSEB-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 OIUCUUXSMIJSEB-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 101710124976 Beta-hexosaminidase A Proteins 0.000 description 2
- 101710124978 Beta-hexosaminidase B Proteins 0.000 description 2
- 102100032487 Beta-mannosidase Human genes 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 101100282794 Caenorhabditis elegans gba-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102100027819 Cytosolic beta-glucosidase Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- 101000859679 Homo sapiens Non-lysosomal glucosylceramidase Proteins 0.000 description 2
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035051 Malignant migrating focal seizures of infancy Diseases 0.000 description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010052641 Mitochondrial DNA mutation Diseases 0.000 description 2
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 2
- 208000028781 Mucopolysaccharidosis type 1 Diseases 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-BKJPEWSUSA-N N-acetyl-D-hexosamine Chemical group CC(=O)NC1C(O)O[C@H](CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-BKJPEWSUSA-N 0.000 description 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027814 Non-lysosomal glucosylceramidase Human genes 0.000 description 2
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010065508 Orthostatic hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 2
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 2
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 2
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000042022 Rab family Human genes 0.000 description 2
- 108091079902 Rab family Proteins 0.000 description 2
- 108010055078 Rab geranylgeranyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101710196445 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A Proteins 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 2
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 2
- 108091005488 SCARB2 Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 2
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 2
- 208000036278 TDP-43 proteinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 108010039203 Tripeptidyl-Peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034197 Tripeptidyl-peptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 2
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010055059 beta-Mannosidase Proteins 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004915 chaperone-mediated autophagy Effects 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 2
- 208000025688 early-onset autosomal dominant Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 208000015756 familial Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 2
- 101150003696 gba-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000008449 language Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 2
- 230000015100 lysosomal transport Effects 0.000 description 2
- 230000004142 macroautophagy Effects 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 2
- 230000008172 membrane trafficking Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004917 microautophagy Effects 0.000 description 2
- 230000021125 mitochondrion degradation Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000007769 mucolipidosis Diseases 0.000 description 2
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 description 2
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 description 2
- 208000036725 mucopolysaccharidosis type 3D Diseases 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N palmitoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- 230000006829 sphingolipid biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 230000004137 sphingolipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000011232 storage material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- JDZOTSLZMQDFLG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-(2,2-dicyclohexylethyl)piperidine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JDZOTSLZMQDFLG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027831 14-3-3 protein theta Human genes 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 2-amino-n-[(2s)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C([C@H](O)CNC(=O)CN)=C1 PTKSEFOSCHHMPD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUNOSOGGAARKZ-KRWDZBQOSA-N 3-dehydrosphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)[C@@H](N)CO KBUNOSOGGAARKZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108010087410 3-dehydrosphinganine reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100023340 3-ketodihydrosphingosine reductase Human genes 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2h-chromen-2-one Chemical group C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2C PSGQCCSGKGJLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2CCCCC2=C1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006772 Acid Ceramidase Human genes 0.000 description 1
- 108020005296 Acid Ceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000034012 Acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 102100031317 Alpha-N-acetylgalactosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 208000029602 Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000006974 Aβ toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 102300043623 Beta-galactosidase isoform 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033436 CLN6 disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007509 Cardiac amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108091007403 Cholesterol transporters Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010354 Coenzyme Q10 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012437 Copper-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011168 Cortical dysfunction Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 102100023583 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012692 Diabetic uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102100031675 DnaJ homolog subfamily C member 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000010665 Enzyme Interactions Effects 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034174 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 206010016880 Folate deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010188 Folic Acid Deficiency Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101150028412 GBA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010003163 GDP dissociation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028735 Gaucher disease type III Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036698 Golgi reassembly-stacking protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710107580 Golgi reassembly-stacking protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001326189 Gyrodactylus prostae Species 0.000 description 1
- 102000004447 HSP40 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010042283 HSP40 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001045433 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000905751 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-6 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000845893 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101001010783 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000981497 Homo sapiens Pantothenate kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823949 Homo sapiens Serine palmitoyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000821100 Homo sapiens Synapsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000662686 Homo sapiens Torsin-1A Proteins 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700037017 Hyaluronidase Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000005503 Hyaluronidase deficiency Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102100023350 Integral membrane protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 101710180845 Integral membrane protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 238000006165 Knowles reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010059801 Lactase-Phlorizin Hydrolase Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010009491 Lysosomal-Associated Membrane Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038225 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DINOPBPYOCMGGD-VEDJBHDQSA-N Man(a1-2)Man(a1-2)Man(a1-3)[Man(a1-2)Man(a1-3)[Man(a1-2)Man(a1-6)]Man(a1-6)]Man(b1-4)GlcNAc(b1-4)GlcNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)[C@@H](CO)O1 DINOPBPYOCMGGD-VEDJBHDQSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000030162 Maple syrup disease Diseases 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 101710115937 Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010072930 Mucolipidosis type IV Diseases 0.000 description 1
- 102100026502 Mucolipin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 1
- 206010056893 Mucopolysaccharidosis VII Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101000834887 Mus musculus Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010027520 N-Acetylgalactosamine-4-Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 108010081735 N-Ethylmaleimide-Sensitive Proteins Proteins 0.000 description 1
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 101710099863 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108010023320 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101710202061 N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010033644 N-acylsphingosine galactosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ZQQLMECVOXKFJK-NXCSZAMKSA-N N-octadecanoylsphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](COP(O)(O)=O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC ZQQLMECVOXKFJK-NXCSZAMKSA-N 0.000 description 1
- 108010006140 N-sulfoglucosamine sulfohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100027661 N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102100037591 Neuroserpin Human genes 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000035023 Oculocerebrorenal syndrome of Lowe Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008010 PERKs Proteins 0.000 description 1
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710126211 POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 102100024122 Pantothenate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100038551 Peptide-N(4)-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase Human genes 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 1
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000037006 Progressive epilepsy-intellectual disability syndrome, Finnish type Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710152403 Prosaposin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102100034479 Protein CLN8 Human genes 0.000 description 1
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101150049388 Rab1b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 230000006295 S-nitrosylation Effects 0.000 description 1
- 101150110423 SNCA gene Proteins 0.000 description 1
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013608 Salla disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001698 Saposin-A Proteins 0.000 description 1
- 101800001697 Saposin-B Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100022059 Serine palmitoyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000828 Sialic Acid Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017460 Sialidosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001828 Sly syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033928 Sodium-dependent dopamine transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000005993 Sphingomyelin synthase Human genes 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021905 Synapsin-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005428 Thiamine Deficiency Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 1
- 108700001567 Type I Schindler Disease Proteins 0.000 description 1
- 108010044965 UDP-N-acetylglucosamine-lysosomal-enzyme N-acetylglucosaminephosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100035054 Vesicle-fusing ATPase Human genes 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026589 Wolman disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008841 allosteric interaction Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010015684 alpha-N-Acetylgalactosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 108010061261 alpha-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008333 alpha-mannosidosis Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004988 autoimmune vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000021024 autosomal recessive inheritance Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 125000000188 beta-D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- HHJTWTPUPVQKNA-JIAPQYILSA-N beta-D-glucosylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HHJTWTPUPVQKNA-JIAPQYILSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006486 beta-mannosidosis Diseases 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000033383 cell-cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003591 cerebellar nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031406 ceroid lipofuscinosis, neuronal, 4 (Kufs type) Diseases 0.000 description 1
- 230000001876 chaperonelike Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CRQQGFGUEAVUIL-UHFFFAOYSA-N chlorothalonil Chemical compound ClC1=C(Cl)C(C#N)=C(Cl)C(C#N)=C1Cl CRQQGFGUEAVUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024042 cholesterol ester storage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000022743 cholesterol storage Effects 0.000 description 1
- 208000013760 cholesteryl ester storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007711 cytoplasmic localization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- XSDVOEIEBUGRQX-RBUKOAKNSA-N dihydroceramide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC=O XSDVOEIEBUGRQX-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 101150073411 gba-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013098 gba-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017007 glucose-regulated proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000008977 glycoproteinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010089932 heparan sulfate sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 102000045459 human TOR1A Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000025014 late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018637 late onset Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000006655 lysosomal degradation pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024393 maple syrup urine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960001094 midodrine Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000012253 mucopolysaccharidosis IVA Diseases 0.000 description 1
- 208000036710 mucopolysaccharidosis type 3A Diseases 0.000 description 1
- 208000036709 mucopolysaccharidosis type 3B Diseases 0.000 description 1
- 208000036707 mucopolysaccharidosis type 3C Diseases 0.000 description 1
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 1
- 208000027333 mucopolysaccharidosis type IIID Diseases 0.000 description 1
- 208000012091 mucopolysaccharidosis type IVB Diseases 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007642 neuronal ceroid lipofuscinosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000007638 neuronal ceroid lipofuscinosis 8 Diseases 0.000 description 1
- 201000007635 neuronal ceroid lipofuscinosis 8 northern epilepsy variant Diseases 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 108010080874 neuroserpin Proteins 0.000 description 1
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006352 oculocerebrorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001898 pallidal effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108040002068 peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl)asparagine amidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004803 perhexiline maleate Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000016949 rab GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014420 rab GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 208000019969 rapid eye movement sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000016515 regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 102200036620 rs104893878 Human genes 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940016590 sarkosyl Drugs 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011985 sialidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- YHEDRJPUIRMZMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O YHEDRJPUIRMZMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 108020003486 sphingomyelin synthase Proteins 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 108010042325 synelfin Proteins 0.000 description 1
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000037820 vascular cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000008498 β-D-glucosides Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
- C12Q1/44—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving esterase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/924—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づいて、2011年6月22日に出願された米国仮出願第61/499,930号の恩典を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
プロテイノパチーは、タンパク質の産生、フォールディング、凝集、代謝または分解の異常を伴う疾患、障害、および/または状態である。典型的には、プロテイノパチーは、1つまたは複数の特定のタンパク質が蓄積して凝集体になることを伴い、および/またはこれを特徴とする。タンパク質の凝集体は、認知機能障害、増殖性疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、免疫疾患、眼疾患、ミトコンドリア性疾患、神経変性疾患およびリソソーム蓄積疾患を含む様々な異なる種類の疾患、障害、および/または状態で観察される。
本発明は、リソソーム酵素のレベルを増加させ、かつ/または活性を増加させてリソソーム酵素を活性化させることにより、ある種のプロテイノパチーについての有効な処置、そしてさらには予防を提供できるという知見を包含する。例えば、本発明は、リソソーム活性およびタンパク質凝集に対するその効果についての新規な洞察を提供し、リソソーム機能に関連する生化学的経路が、具体的には、種々の細胞培養物(神経培養物および非神経培養物の両方を含む)、哺乳類生物(例えば、マウス)およびヒトの脳を含む種々の状況においてタンパク質凝集レベルを調節することを実証する。本発明は、具体的には、リソソーム酵素の輸送を増加させることにより、一部の場合では、ある種のプロテイノパチーについての有効な処置(および/または予防)を提供できるという洞察を包含する。
本発明がより容易に理解されるために、一部の用語を以下のように最初に定義する;当業者であれば、以下に定義され、および/または本明細書において別途使用されるこれらの用語の使途および範囲を認識および理解するであろう。
本明細書において、小分子化合物は、標準命名法を使用して記載される。別に定義されていなければ、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、本発明の属する分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本発明は、プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態の(治療的または予防的にかかわらず)処置、および/またはこのような処置に有用な剤の同定および/または特徴付けに関する方法および組成物を提供する。特に、本発明は、プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態であると診断されたか、これらを有するリスクがあるか、またはこれらを有すると疑われる個体におけるリソソーム酵素を活性化させる1つまたは複数の治療剤を投与する方法を提供する。特に、本発明は、ある種のプロテイノパチーの有効な処置および/または予防のために、リソソーム酵素のレベルおよび/または機能的活性を増加させる方法を提供する。具体的には、いくつかの態様では、本発明は、リソソーム酵素の輸送の増加を達成し、それにより、ある種のプロテイノパチーの有効な処置および/または予防を提供する方法を提供する。
プロテイノパチーという用語は、1種または複数種のタンパク質の病原性蓄積および/または凝集を伴う疾患、障害、および/または状態を指す。いくつかの態様では、プロテイノパチーは、タンパク質の産生、フォールディング、代謝、分解(例えば、オートファジー、リソソーム、プロテオソーム)、運搬または輸送、分泌などの1つまたは複数についての病理学的変化が関与し得る。オートファジーには、ミクロオートファジー、マクロオートファジー、シャペロン媒介性オートファジー、マイトファジー、ペキソファジーが含まれ得る。
本発明は、神経変性疾患に関する方法および組成物を提供する。多くの神経変性疾患は、細胞内および/または細胞外における特定のタンパク質凝集体の蓄積に関連する。多くの症例では、タンパク質凝集体は脳に対する毒性作用を発揮し、疾患病状に寄与していると考えられる。
本発明は、シヌクレイノパチーに関する方法および組成物を提供する。シヌクレイノパチーは、ある種のニューロンおよびグリア集団におけるタンパク質α-シヌクレインの構造変化および翻訳後修飾による凝集体から構成される一般的な病変を共有する多様な神経変性プロテイノパチー群である。
いくつかの態様では、本発明は、具体的には、PD、シヌクレイノパチーに関する方法を提供する。PDは、動作緩慢、硬直、振戦および姿勢の不安定性を特徴とする神経変性障害である。PDの病理学的特徴は、黒質緻密部(SNpc)におけるニューロンの喪失、および残りのニューロンにおけるレビー小体の出現である。運動性症候が現れる前に、SNpcにおける約50%超の細胞が喪失される必要があると考えられる。関連症候には、小さい手書き文字(小字症)、脂漏症、起立性低血圧症、排尿困難症、便秘および他の消化器機能不全、睡眠障害、鬱病および他の精神神経性現象、認知症、ならびに臭覚障害(早期に起こる)が含まれることが多い。パーキンソニズムを有する患者は、PDを持たない一般的人口と比較して約2倍高い死亡率を有する。これは、大きい脆弱性または運動性の減少に起因する。
いくつかの態様では、本発明は、具体的には、DLBD、シヌクレイノパチーに関する方法を提供する。DLBDは、高齢者における神経変性認知症の2番目に多い原因であり、65歳よりも高齢の一般人口の7%、および80歳超の一般人口の30%に影響を及ぼしている。それは、シナプスタンパク質であるα-シヌクレインの正常な凝集に基づく神経症の症状を共有する臨床症状範囲の一部である。DLBDは、PDの過程中に起こる認知症の臨床的および病理的特徴の多くを有する。他の臨床および神経学的診断基準に加えて、「1年則」を使用して、DLBDをPDと分けることができる。この法則によれば、パーキンソニズムから12カ月以内に発症する認知症はDLBDと認定されるのに対して、パーキンソニズムから12カ月を超えて発症する認知症はPDと認定される。DLBDの中心的特徴には、通常の社会的および職業的な機能を妨げるのに十分な程度の進行性認知低下が含まれる。顕著なまたは持続的な記憶障害は早期の段階では必ずしも起こらないが、ほとんどの症例では進行とともに明確になる。注意力試験ならびに前頭皮質的技能および視覚的空間的能力試験における障害が、特に顕著な診断上の基本的特徴であり得るが、ほぼ確実にDLBDであると診断するには、注意力および集中力の顕著な変動を伴う認識力不安定性、再発性幻視(これは通常、十分に形のある詳細なものである)、ならびにパーキンソニズムの自然発生的な特徴のうちの2つが必須であり、DLBDの可能性があると診断するには1つが必須である。加えて、繰返しの転倒、失神、意識の一時的喪失、神経遮断剤感受性、体系妄想、幻覚および他の様相、レム睡眠行動障害ならびに鬱病などのいくつかの補助的な特徴が存在し得る。DLBDを有する患者は、言語記憶試験ではアルツハイマー病を有するものよりも良好であるが、視機能試験では悪い。このプロファイルは疾患の重症度範囲全体にわたって維持され得るが、全般的な障害によって、より後期ではさらに認識困難となり得る。DLBDは、典型的には、進行性悪化の状況では再発性の錯乱発作を示す。DLBDを有する患者は、かなりの注意力欠如を伴う皮質および皮質下の神経心理障害と、顕著な前頭皮質の機能不全および視覚空間の障害との組み合わせを示す。これらは、この障害をアルツハイマー病と区別するのに役立つ。
本発明は、具体的には、MSAに関する方法を提供する。MSAは、運動、認知、自律神経および他の身体機能に影響を与える症候の組み合わせを特徴とする神経変性疾患であるので、「多系統萎縮症」という表示である。MSAの原因は不明である。MSAの症候は、発症および重症度の分布が個々人によって異なる。このため、当初は、名称には、3つの異なる用語、シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症(SD)およびオリーブ橋小脳萎縮症(OPCA)が含まれていた。
アミロイド前駆体タンパク質(APP)は、シナプス機能のモジュレーション、ニューロンの成長および生存の促進、酸化ストレスからの保護、ならびに神経活性化合物、毒素および病原体の監視を含む様々な生理学的機能を果たす。APPのプロセシングについては、2つの異化経路が説明されている:非アミロイド生成性カスケードおよびアミロイド生成性カスケード。非アミロイド生成性経路は、α-セクレターゼ媒介性切断によって生成されるAPPの細胞外可溶性N末端部分の形成につながる。アミロイド生成性経路は、連続するβ-セクレターゼおよびγ-セクレターゼ切断によるアミロイドβ(Aβ)ペプチドの形成をもたらす。Aβは本来は構造化されないと考えられ、これは、それが固有の三次フォールディングを獲得できず、むしろ一連の構造に定着することを意味する。細胞外型AβはAβ1-40であり、神経内AβはAβ1-42に対応する。ADなどの病的状態におけるγ-セクレターゼ経路の活性化は、Aβの蓄積をもたらす。このAβの蓄積は、アミロイドパチーに分類される疾患をもたらす。
タウオパチーは、ニューロンおよびグリアにおいて、過リン酸化タウタンパク質からなるフィラメント状の沈着物が存在することを特徴とする神経変性障害である。タウのリン酸化異常ならびにニューロンおよびグリア細胞における沈着は、タウオパチーの主要な特徴の1つである。タウオパチーという用語は、前頭側頭型認知症(FTD)および大量のタウ沈着物を有する家系を説明するのに最初に使用された。現在では、この用語は、タウの蓄積が病因に直接的に関連するように見える広範囲のタウ病状を伴う疾患群を特定するのに使用される。主な神経変性タウオパチーには、脳および脊髄におけるフィラメント状のタウ沈着物を特徴とする孤発性および遺伝性疾患が含まれる。
ADは、高齢者の認知症および認知機能障害の主要な原因であり、発展途上国では心臓血管疾患、癌および脳卒中に次ぐ主な死因である。認知症の症例の最大70%はADによるものであり、血管性疾患が2番目に多い原因である。60歳のADの発生頻度は、約1%である。ADの発生率は、約5年ごとに2倍になる。Forsyth, Phys. Ther. 78:1325, 1998; Evans et al., JAMA 262: 2551, 1989。米国だけで推定400万人がADに罹患しており、費用は年間1000億ドルである。Schumock, J. Health Syst. Pharm. 55(52): 17, 1998; Hay & Ernst, Am. J. Public Health 77:1169, 1987。
認知機能障害および認知症は、高度に蔓延している神経学的状態であって、様々な疾患、障害、および/または状態のいずれかに関連する神経学的状態である。認知症は、体の損傷または疾患による進行性の認知機能低下であって、正常な加齢から予想されるものを超える進行性の認知機能低下と一般的には定義される。認知症は、記憶、推論、注意、言語および問題解決の問題を含む精神機能の喪失と説明されている。典型的には、より高レベルの機能が最初に影響を受ける。認知症は、個人が日常生活で機能する能力を妨げる。
リソソーム蓄積疾患は、リソソーム活性の欠損を特徴とする一連の障害、疾患および/または状態の代表的なものである。多くの態様では、リソソーム蓄積疾患は、1つまたは複数のリソソーム酵素のレベルまたは活性の減少に起因する。リソソーム蓄積疾患に関与するリソソーム活性の障害は、例えば、リソソームによる脂質、タンパク質または細胞小器官の分解、リソソーム内外への適切な分子輸送、および/またはリソソーム媒介性シグナル伝達を妨げ得る。多くのリソソーム蓄積疾患は、リソソームにおける1つまたは複数のタンパク質(特に、関連リソソーム酵素の基質である1つまたは複数のタンパク質)の凝集体の蓄積を伴う;このようなリソソーム蓄積疾患は、本発明の特定の態様に従ってプロテイノパチーであると考えてもよい。
他のプロテイノパチーには、例えば、炎症性疾患、障害、および/もしくは状態;増殖性疾患、障害、および/もしくは状態;心臓血管疾患、障害、および/もしくは状態;免疫疾患、障害、および/もしくは状態;眼疾患、障害、および/もしくは状態;ならびに/またはミトコンドリア性疾患、障害、および/もしくは状態が含まれ得る。
一般に、炎症性疾患、障害、および/または状態は、発熱、発疹または関節腫脹などの症候をもたらす強い炎症エピソードを特徴とする。哺乳類の免疫系は、非自己病原体を認識および排除するための手段を提供する。免疫系は、通常、非自己病原体に対する防衛線を提供するが、免疫反応それ自体が疾患の進行に関与する多くの事例がある。炎症性疾患、障害、および/または状態は免疫疾患とは異なるが、両群の障害は、自分の体の組織を攻撃する免疫系に起因し、さらには炎症の増加をもたらすという点では共通の特徴も共有する。
一般に、細胞増殖性障害、疾患および/または状態は、異常な細胞成長、好ましくは細胞増殖の異常増加を特徴とする様々な状態を包含する。例えば、プロテイノパチー細胞増殖性疾患、障害、および/または状態には、癌、免疫媒介性反応および疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、遺伝子療法に対する免疫反応、自己免疫疾患、病原体誘導の免疫調節異常など)、ある種の循環疾患およびある種の神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
心臓血管疾患、障害、および/または状態は、世界中で主な死因である。5000万人を超える米国人が心臓および心血管関連の問題を有している。通常、心臓血管性の心臓障害が検出されるまでに、疾患は、通常、数十年の進行によりかなり進行しており、多くの場合には進行し過ぎているので、主要な恒久的能力障害を上手く予防できない。
一般に、ミトコンドリア性疾患、障害、および/または状態は、ミトコンドリア成分をコードするミトコンドリアDNAまたは核遺伝子の後天性または遺伝性変異によって引き起こされ得る。それらは、薬物、感染または他の環境要因の有害作用による後天的なミトコンドリア機能障害の結果でもあり得る。
リソソームは膜で囲まれており、天然物に見られる特定の化学結合をそれぞれが切断できる消化酵素を含有する。ほとんどのリソソーム酵素は、リソソーム周囲の膜に組み込まれているプロトンポンプによって達成される酸性環境で最もよく機能する。リソソームは、外側から細胞に取り込まれた物質を消化し(ヘテロファジーとして公知の過程)、細胞自体の細胞質に由来する他の物質を消化する(オートファジー)。消化されるべき物質は、最終的には、リソソーム酵素と同様に、膜で囲まれた区画に組み込まれる。選択的分解産物は、膜を横断することによってリソソームから出ることができるが、酵素は出ることができない。消化のための酵素および物質の混合は、膜で囲まれた区画の融合によって起こるので、細胞を保護するこの隔離は無くなることがない。
GBAまたはGBA1遺伝子によってコードされる天然に存在するグルコセレブロシダーゼ(GCase)は、リソソーム中で活性な酵素であり、リソソーム中で、スフィンゴ脂質グルコシルセラミド(GlcCer)のβ-グリコシド結合を糖(グルコース)およびより単純な脂肪分子(セラミド)に加水分解する。代表的なGCaseポリペプチドを表2に示す。
スフィンゴ脂質は、真核生物における普遍的な膜構成成分である脂質の主要クラスの代表的なものである。スフィンゴ脂質は、膜形成における一次構造の役割を果たすと考えられていた。しかしながら、スフィンゴ脂質の代謝および機能についての徹底的な調査により、シグナル伝達経路の調節から、タンパク質選別の指示を経て、細胞間の相互作用および認識の媒介までの役割を果たしている生物活性分子として、セラミド、スフィンゴシン、スフィンゴシン-1-ホスフェートおよびセラミド-1-ホスフェートを含むスフィンゴ脂質ファミリーのメンバーが明らかになった。スフィンゴ脂質はステロールと動的にクラスタ化して、有効なシグナル伝達およびタンパク質選別のためのハブとして機能する脂質マイクロドメインまたはラフトを形成することも報告されている(Bartke et al., Journal of Lipid Research S91-6, 2009)。
本発明は、タンパク質輸送の欠損が、ある種のプロテイノパチーにおけるタンパク質の蓄積に寄与し得ることを実証する。膜輸送は、タンパク質および他の高分子を細胞内外の種々の目的地に運搬するのに不可欠である。膜輸送は、細胞が細胞ホメオスタシスを維持し、シグナルの認識および伝達における具体的な要求を満たすという基本的な必要性を支えるものでもある。
本発明は、プロテイノパチーをもたらす酸化ストレスまたはニトロ化ストレスに関する方法を提供する。ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、タンパク質凝集体の蓄積およびオートファジーストレスは、限定されないが、神経変性疾患を含む多くのプロテイノパチーにおいて一般的である(Lee et al., Biochem. J. 441: 523, 2012)。
Ca2+イオンは、普遍的かつ重要な細胞内シグナル伝達イオンである。Ca2+シグナル伝達は、多様な経路による多数の細胞機能に影響を与え、小胞体(ER)機能の主な調節因子である(Berridge et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 4:517, 2003; Gorlach et al., Antioxid Redox Signal 8: 1391, 2006)。Ca2+チャンネルの活性化により、細胞外Ca2+が細胞質ゾルに流入することが可能になり、続いてこれが、RyRおよび/または小胞体(ER)膜内のCa2+イオンチャンネルを活性化させることによって、小胞体(ER)などの細胞内Ca2+ストアからさらなるCa2+イオンの放出を誘導する。このカルシウム誘導性カルシウム放出経路を阻害することにより、小胞体(ER)Ca2+ストアの枯渇が最小限になるが、この過程は、おそらくは、細胞ストレスを軽減するシグナル伝達経路(例えば、HSR、UPR)の活性化によって、一部の細胞質および小胞体(ER)シャペロンの発現をアップレギュレートするように見える。したがって、Ca2+チャンネル活性の遮断は、おそらくは、BipおよびHsp40を含む一部の分子シャペロンを適度にアップレギュレートすることによって、ミスフォールディングされやすいタンパク質をフォールディングする小胞体(ER)の能力を増強する。
サポシンA、B、CおよびDポリペプチドは、共通の前駆体タンパク質プロサポシンに由来する小さな熱安定性糖タンパク質である。これらの成熟サポシンポリペプチドおよびプロサポシンポリペプチドは、種々のスフィンゴ脂質の代謝に関与するいくつかのリソソーム加水分解酵素を活性化させる(Morimoto et al PNAS 87(9): 3493, 1990; Kishimoto et al The Journal Lipid Research 33: 1255, 1992)。
本明細書において記載されるように、本発明は、リソソーム活性を活性化させることによって、プロテイノパチーを処置するための方法および試薬を提供する。いくつかのこのような態様では、活性化は、1つまたは複数のリソソーム活性化剤の投与によって達成される。いくつかの態様では、このようなリソソーム活性化剤は、1つまたは複数のリソソーム成分(例えば、リソソーム酵素またはそのアクチベーター)のレベルおよび/または活性を増加させる。いくつかの態様では、このようなリソソーム活性化剤は、1つまたは複数のリソソーム成分(例えば、リソソーム酵素の阻害因子または基質)のレベルおよび/または活性を減少させる。
いくつかの態様では、リソソーム活性化剤は、小分子である。いくつかの態様では、小分子リソソーム活性化剤は、リソソーム酵素のレベルおよび/または活性を、剤が存在しない場合に観察されるものと比較して増加させる(輸送の増加によるものを含む)。いくつかの態様では、小分子リソソーム活性化剤は、リソソーム酵素阻害因子のレベルおよび/または活性を、剤が存在しない場合に観察されるものと比較して減少させる(輸送の減少またはそうでなければ輸送の妨害によるものを含む)。酵素を活性化させるか、または正の調節因子を活性化させるか、または負の調節因子を阻害するあらゆるもの(基質を含む。例えば、基質合成を触媒する酵素を阻害する剤)。
式(I)
式中、環
は、R5が置換されていてもよいビニル基でありかつR6およびR7が下記定義を有する式
(i)、またはR5、R6およびR7が下記定義を有する式
(ii)の環系であり、
R1は、(単環式または二環式の炭素環)C0-C4アルキルまたは(単環式または二環式の複素環)C0-C4アルキルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個もしくは1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニルまたはピリジルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;かつR2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、(フェニル)C0-C2アルキルであり;または
R1およびR2は一緒になって、N、O、およびSから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、フェニルまたはピリジルと縮合していてもよく;この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されており;R3は、水素またはC1-C2アルキルであり;R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり;R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;かつR7は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、またはフェニルである。特定の態様では、R6が水素であり、R5およびR7が両方ともメチルである場合、またはR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は、非置換のフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、シクロヘキシル、ピリジルでもなく、クロロ、フルオロ、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、アセチル、トリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルでもなく;かつR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルではない。
いくつかの態様では、本発明に従って使用するためのリソソーム活性化剤は、ポリペプチドであるか、またはポリペプチドを含む。いくつかのこのような態様では、リソソーム活性化剤は、抗体またはその断片であるか、またはこれらを含む。いくつかのこのような態様では、リソソーム活性化剤は、酵素(例えば、リソソーム酵素)である。いくつかのこのような態様では、リソソーム活性化剤は、1つまたは複数のリソソーム酵素のレベルおよび/または活性を調節する(このようなリソソーム酵素の輸送に影響を与えることによるものを含む)ポリペプチドである。
いくつかの態様では、本発明に従って使用するためのリソソーム活性化剤は、核酸であるか、または核酸を含む。いくつかのこのような態様では、リソソーム活性化剤は、RNAおよび/またはDNAであるか、またはRNAおよび/またはDNAを含む。いくつかのこのような態様では、リソソーム活性化剤は、RNAi剤(例えば、miRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム)および/または遺伝子治療ベクターであるか、またはこれらを含む。
当業者によって認識されているように、リソソーム活性化剤は、典型的には、適切な経路による送達のために製剤化され、および/または治療レジメンで使用するための単一単位用量のリソソーム活性化剤(例えば、特定の生物学的効果または結果と相関するもの)を含む薬学的組成物の一部として、本発明に従って用いられる。
いくつかの態様では、併用療法は、2つまたはそれ以上のリソソーム活性化剤の投与を含む。
特定のプロテイノパチー疾患、障害、および/または状態を有する対象は、特徴的な症候を示す。例えば、パーキンソン病の患者は、振戦、硬直、運動緩徐、および姿勢のアンバランスを経験する。レビー小体型認知症の患者は、精神的退化、例えば記憶障害および単純作業の実行不能に加えて、強い精神病性症候(幻視)を経験する。リソソーム活性化剤療法による症候の観察可能な改善、または疾患を発症するリスクがある患者におけるある種の症候の開始遅延、または疾患の進行の遅延は、治療に対する有利な応答の証拠と考えられる。
とりわけ、本発明は、リソソーム活性化剤を同定するおよび/または特徴付けるためのシステムを提供する。本明細書において述べるように、いくつかの態様では、本発明に従って使用するのに特に有用なリソソーム活性化剤は、1つまたは複数のリソソーム酵素の安定性および/または輸送を増加させるものである。
1. 神経変性プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に、
リソソーム活性化剤;および
薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法であって、
該リソソーム活性化剤が、所定の投与レジメンに従って投与された場合に所定の治療効果と相関する投与レジメンに従って、かつ一定量で投与される、方法。
2. 神経変性プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態が、以下からなる群より選択される、項目1記載の方法:
副腎白質ジストロフィー、AIDSおよびAIDS関連認知症、嗜銀顆粒性疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(グアム-パーキンソニズム認知症複合またはリティコ・ボディグ(Lytico-Bodig)病)、大動脈中膜アミロイド、感情鈍麻、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、自己免疫性血管炎、B12欠乏症、双極性障害、ウシ海綿状脳症、脳腫瘍、脳病変、心不整脈、脳血管疾患、脳アミロイドアンギオパチー(およびアイスランド型)、電気痙攣ショック療法による認知機能障害、化学療法による認知機能障害、薬物乱用歴による認知機能障害、睡眠時無呼吸による覚醒時認知機能障害、無酸素症後合併症、脳内出血による合併症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、ボクサー認知症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、鬱病、真性糖尿病2型、透析関連アミロイドーシス、びまん性レビー小体病、ダウン症候群、失読症、癲癇、家族性アミロイド多発ニューロパチー、フィンランド型アミロイドーシス、葉酸欠乏症、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦/運動失調症候群、脆弱XE精神遅滞、前頭葉症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、神経節膠腫、ハレルフォルデン・シュパッツ病、肝病態、遺伝性非ニューロパチー性全身性アミロイドーシス、ハンチントン病、低血糖症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、水頭症、封入体筋炎、感染性血管炎、クッフス病、Kufor-Rakeb病、孤立性心房性アミロイドーシス、格子状角膜ジストロフィー、鉛脳症、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異型(Lewy body mutant)、リポフスチン症、ライム病、栄養失調症、メープルシロップ尿症、甲状腺髄様癌、髄膜血管腫症、代謝疾患、軽度認知機能障害、多発脳梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、神経線維腫症、神経梅毒、I型脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ナイアシン欠乏症、パーキンソン病およびパーキンソン病認知症、ピック病、フェニルケトン尿症、リウマチ性多発筋痛症、心的外傷後ストレス障害、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病)、プロラクチノーマ、冠動脈バイパス移植術後、進行性核上性麻痺、正常な老化によるタンパク質および脂質蓄積、レット症候群、関節リウマチ、統合失調症、全身性エリテマトーデス、脊髄小脳失調症(1〜8型、10〜14型、16〜29型)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、孤発性封入体筋炎、蓄積疾患、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、全身性ALアミロイドーシス、チアミン欠乏症、外傷性脳損傷、トゥレット症候群、伝達性海綿状脳症、結節性硬化症、ならびに血管性認知症。
3. 神経変性プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態がシヌクレイノパチーである、項目1記載の方法。
4. シヌクレイノパチー疾患、障害、および/または状態がパーキンソン病である、項目3記載の方法。
5. シヌクレイノパチー疾患、障害、および/または状態が多系統萎縮症である、項目3記載の方法。
6. シヌクレイノパチー疾患、障害、および/または状態がびまん性レビー小体病である、項目3記載の方法。
7. シヌクレイノパチー疾患、障害、および/または状態がレビー小体型認知症である、項目3記載の方法。
8. シヌクレイノパチー疾患、障害、および/または状態がI型脳内鉄蓄積を伴う神経変性である、項目3記載の方法。
9. シヌクレイノパチー疾患、障害、および/または状態がグアム-パーキンソニズム認知症複合である、項目3記載の方法。
10. 神経変性プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態がアミロイドパチーである、項目1記載の方法。
11. アミロイドパチー疾患、障害、および/または状態が、以下からなる群より選択される、項目10記載の方法:
副腎白質ジストロフィー、AIDSおよびAIDS関連認知症、嗜銀顆粒性疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(グアム-パーキンソニズム認知症複合またはリティコ・ボディグ病)、大動脈中膜アミロイド、感情鈍麻、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、自己免疫性血管炎、B12欠乏症、双極性障害、ウシ海綿状脳症、脳腫瘍、脳病変、心不整脈、脳血管疾患、脳アミロイドアンギオパチー(およびアイスランド型)、電気痙攣ショック療法による認知機能障害、化学療法による認知機能障害、薬物乱用歴による認知機能障害、睡眠時無呼吸による覚醒時認知機能障害、無酸素症後合併症、脳内出血による合併症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、ボクサー認知症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、鬱病、真性糖尿病2型、透析関連アミロイドーシス、びまん性レビー小体病、ダウン症候群、失読症、癲癇、家族性アミロイド多発ニューロパチー、フィンランド型アミロイドーシス、葉酸欠乏症、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦/運動失調症候群、脆弱XE精神遅滞、前頭葉症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、神経節膠腫、ハレルフォルデン・シュパッツ病、肝病態、遺伝性非ニューロパチー性全身性アミロイドーシス、ハンチントン病、低血糖症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、水頭症、封入体筋炎、感染性血管炎、クッフス病、Kufor-Rakeb病、孤立性心房性アミロイドーシス、格子状角膜ジストロフィー、鉛脳症、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異型、リポフスチン症、ライム病、栄養失調症、メープルシロップ尿症、甲状腺髄様癌、髄膜血管腫症、代謝疾患、軽度認知機能障害、多発脳梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、神経線維腫症、神経梅毒、I型脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ナイアシン欠乏症、パーキンソン病およびパーキンソン病認知症、ピック病、フェニルケトン尿症、リウマチ性多発筋痛症、心的外傷後ストレス障害、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病)、プロラクチノーマ、冠動脈バイパス移植術後、進行性核上性麻痺、正常な老化によるタンパク質および脂質蓄積、レット症候群、関節リウマチ、統合失調症、全身性エリテマトーデス、脊髄小脳失調症(1〜8型、10〜14型、16〜29型)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、孤発性封入体筋炎、蓄積疾患、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、全身性ALアミロイドーシス、チアミン欠乏症、外傷性脳損傷、トゥレット症候群、伝達性海綿状脳症、結節性硬化症、ならびに血管性認知症。
12. アミロイドパチー疾患、障害、および/または状態がアルツハイマー病である、項目10記載の方法。
13. アミロイドパチー疾患、障害、および/または状態が血管性認知症である、項目10記載の方法。
14. アミロイドパチー疾患、障害、および/または状態が認知機能障害である、項目10記載の方法。
15. 神経変性プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態がタウオパチーである、項目1記載の方法。
16. タウオパチー疾患、障害、および/または状態が、以下からなる群より選択される、項目15記載の方法:
副腎白質ジストロフィー、AIDSおよびAIDS関連認知症、嗜銀顆粒性疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(グアム-パーキンソニズム認知症複合またはリティコ・ボディグ病)、大動脈中膜アミロイド、感情鈍麻、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、自閉症、自己免疫性血管炎、B12欠乏症、双極性障害、ウシ海綿状脳症、脳腫瘍、脳病変、心不整脈、脳血管疾患、脳アミロイドアンギオパチー(およびアイスランド型)、電気痙攣ショック療法による認知機能障害、化学療法による認知機能障害、薬物乱用歴による認知機能障害、睡眠時無呼吸による覚醒時認知機能障害、無酸素症後合併症、脳内出血による合併症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、ボクサー認知症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、鬱病、真性糖尿病2型、透析関連アミロイドーシス、びまん性レビー小体病、ダウン症候群、失読症、癲癇、家族性アミロイド多発ニューロパチー、フィンランド型アミロイドーシス、葉酸欠乏症、脆弱X症候群、脆弱X関連振戦/運動失調症候群、脆弱XE精神遅滞、前頭葉症候群、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、フリードライヒ運動失調症、神経節膠腫、ハレルフォルデン・シュパッツ病、肝病態、遺伝性非ニューロパチー性全身性アミロイドーシス、ハンチントン病、低血糖症、高カルシウム血症、甲状腺機能低下症、水頭症、封入体筋炎、感染性血管炎、クッフス病、Kufor-Rakeb病、孤立性心房性アミロイドーシス、格子状角膜ジストロフィー、鉛脳症、レビー小体病、アルツハイマー病のレビー小体変異型、リポフスチン症、ライム病、栄養失調症、メープルシロップ尿症、甲状腺髄様癌、髄膜血管腫症、代謝疾患、軽度認知機能障害、多発脳梗塞性認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、神経線維腫症、神経梅毒、I型脳内鉄蓄積を伴う神経変性、ナイアシン欠乏症、パーキンソン病およびパーキンソン病認知症、ピック病、フェニルケトン尿症、リウマチ性多発筋痛症、心的外傷後ストレス障害、プリオン病(クロイツフェルト・ヤコブ病)、プロラクチノーマ、冠動脈バイパス移植術後、進行性核上性麻痺、正常な老化によるタンパク質および脂質蓄積、レット症候群、関節リウマチ、統合失調症、全身性エリテマトーデス、脊髄小脳失調症(1〜8型、10〜14型、16〜29型)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、孤発性封入体筋炎、蓄積疾患、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、全身性ALアミロイドーシス、チアミン欠乏症、外傷性脳損傷、トゥレット症候群、伝達性海綿状脳症、結節性硬化症、ならびに血管性認知症。
17. タウオパチー疾患、障害、および/または状態がアルツハイマー病である、項目15記載の方法。
18. リソソーム活性化剤;および
薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、対象におけるα-シヌクレインレベルを減少させる方法であって、
該リソソーム活性化剤が、所定の投与レジメンに従って投与された場合に所定の治療効果と相関する投与レジメンに従って、かつ一定量で投与される、方法。
19. 投与する段階の前に、個体におけるα-シヌクレインレベルを決定する段階をさらに含む方法であって、該α-シヌクレインレベルが参照値と比較して上昇している場合に、リソソーム活性化剤および薬学的に許容される担体を対象に投与する、項目18記載の方法。
20. リソソーム活性化剤が、少なくとも1つのリソソーム酵素の輸送を増加させる、項目1、18、または19記載の方法。
21. リソソーム活性化剤が、少なくとも1つのリソソーム酵素の安定性を増加させる、項目1、18、または19記載の方法。
22. リソソーム活性化剤が、リソソーム中のリソソーム酵素のレベルを増加させる、項目20または21記載の方法。
23. リソソーム活性化剤が、リソソーム中のリソソーム酵素の活性を増加させる、項目21記載の方法。
24. リソソーム活性化剤が、リソソーム酵素のその基質への結合を増加させる、項目21記載の方法。
25. リソソーム活性化剤がリソソーム酵素に直接結合する、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
26. リソソーム活性化剤がリソソーム酵素に直接結合しない、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
27. リソソーム活性化剤が、リソソーム酵素の触媒部位または活性部位から離れた部位に結合する、項目25記載の方法。
28. リソソーム活性化剤が、リソソーム酵素の基質と競合せずに結合する、項目25記載の方法。
29. リソソーム酵素がβ-グルコセレブロシダーゼである、項目20または21記載の方法。
30. β-グルコセレブロシダーゼが野生型である、項目29記載の方法。
31. β-グルコセレブロシダーゼが変異体である、項目29記載の方法。
32. リソソーム活性化剤がβ-グルコセレブロシダーゼを活性化させる、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
33. リソソーム酵素がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、項目20または21記載の方法。
34. β-ヘキソサミニダーゼA/Bが野生型である、項目33記載の方法。
35. β-ヘキソサミニダーゼA/Bが変異体である、項目33記載の方法。
36. リソソーム活性化剤がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bを活性化させる、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
37. リソソーム酵素がβ-ガラクトシダーゼアイソフォーム1である、項目20または21記載の方法。
38. β-ガラクトシダーゼアイソフォーム1が野生型である、項目37記載の方法。
39. β-ガラクトシダーゼアイソフォーム1が変異体である、項目37記載の方法。
40. リソソーム活性化剤がβ-ガラクトシダーゼアイソフォーム1を活性化させる、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
41. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドであるか、またはRab1aポリペプチドを含む、項目20記載の方法。
42. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドをコードする核酸であるか、またはRab1aポリペプチドをコードする核酸を含む、項目20記載の方法。
43. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドを活性化させる、項目20記載の方法。
44. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチド阻害因子を阻害する、項目20記載の方法。
45. リソソーム活性化剤がサポシンポリペプチドであるか、またはサポシンポリペプチドを含む、項目21記載の方法。
46. リソソーム活性化剤がサポシンポリペプチドを活性化させる、項目45記載の方法。
47. リソソーム活性化剤がサポシンポリペプチド阻害因子を阻害する、項目45記載の方法。
48. サポシンポリペプチドがサポシンCであるか、またはサポシンCを含む、項目45記載の方法。
49. リソソーム活性化剤が小分子である、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
50. 小分子が標的リソソーム酵素に直接結合する、項目49記載の方法。
51. 小分子が、標的リソソーム酵素の基質と競合せずに該酵素に結合する、項目49記載の方法。
52. 小分子が、標的リソソーム酵素の活性を阻害しない、項目49記載の方法。
53. リソソーム酵素がβ-グルコセレブロシダーゼである、項目50、51、または52記載の方法。
54. リソソーム酵素がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、項目50、51、または52記載の方法。
55. リソソーム酵素がβ-ガラクトシダーゼアイソフォーム1である、項目50、51、または52記載の方法。
56. リソソーム活性化剤が下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目49記載の方法:
式中、環
は、R5が置換されていてもよいビニル基でありかつR6およびR7が下記定義を有する式
(i)、またはR5、R6、およびR7が下記定義を有する式
(ii)の環系であり、
R1は、(単環式または二環式の炭素環)C0-C4アルキルまたは(単環式または二環式の複素環)C0-C4アルキルであり、これらはそれぞれ非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、-CHO、-COOH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルカノイル、モノ-またはジ-C1-C6アルキルアミノ、モノ-またはジ-C1-C6アルキルカルボキサミド、C1-C6アルキルエステル、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基、ならびにY-Z-から選択される0個もしくは1個の置換基で置換されており、ここでZは、共有結合、C1-C4アルキレン、C2-C4アルケニレン、C2-C4アルキニレン、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-、または-C(O)NH-であり、ここでRは、水素またはC1-C4アルキルであり、かつYは、フェニル、ピリミジニル、5員もしくは6員ヘテロシクロアルキル、またはピリジルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、モノ-またはジ-C1-C4アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される0個〜3個の置換基で置換されており;かつR2は、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、(フェニル)C0-C2アルキルであり;またはR1およびR2は一緒になって、N、O、およびSから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は、フェニルまたはピリジルと縮合していてもよく;この5員〜7員ヘテロシクロアルキル環は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、C1-C2アルキル、およびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個または複数個の置換基で置換されており;R3は、水素またはC1-C2アルキルであり;R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはフェニルであり;R6は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、またはC1-C4アルコキシであり;かつR7は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであるか、またはR7は、フェニルであるか、またはN、O、およびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員〜7員ヘテロシクロアルキル環であり、これらのR7はそれぞれ共有結合を介して直接結合しているか、またはC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4アルキルアミノを介して結合しており、これらのR7はそれぞれ非置換であるか、またはC1-C4アルキル、(モノ-またはジ-C1-C2アルキルアミノ)C0-C4アルキルから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;またはR6およびR7は一緒になって、さらなる不飽和点を有しない5員または6員炭素環式環を形成し、この環は非置換であるか、またはC1-C2アルキルおよびC1-C2アルコキシから独立して選択される1個〜3個の置換基で置換されており;ここで、R6が水素であり、R5およびR7が両方ともメチルである場合、またはR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は、非置換のフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾ[b][1,4]ジオキソリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、シクロヘキシル、ピリジルでもなく、クロロ、フルオロ、C1-C4アルキル、C1-C2アルコキシ、アセチル、トリフルオロメチルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルでもなく;かつR6が水素であり、R5およびR7の一方がメチルであり、他方がフェニルである場合、R1は1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イルではない。
57. リソソーム活性化剤が薬理学的シャペロンである、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
58. 薬理学的シャペロンが標的リソソーム酵素に直接結合する、項目57記載の方法。
59. 薬理学的シャペロンが、標的リソソーム酵素の基質と競合せずに該酵素に結合する、項目57記載の方法。
60. 薬理学的シャペロンが、標的リソソーム酵素の活性を阻害しない、項目57記載の方法。
61. リソソーム酵素がβ-グルコセレブロシダーゼである、項目58、59、または60記載の方法。
62. リソソーム酵素がβ-ヘキソサミニダーゼA/Bである、項目58、59、または60記載の方法。
63. リソソーム酵素がβ-ガラクトシダーゼアイソフォーム1である、項目58、59、または60記載の方法。
64. 薬理学的シャペロンがイソファゴミンである、項目57記載の方法。
65. リソソーム活性化剤がタンパク質恒常性調節因子である、項目1、18、19、20、または21記載の方法。
66. タンパク質恒常性調節因子が標的リソソーム酵素に直接結合しない、項目65記載の方法。
67. タンパク質恒常性調節因子がCa2+チャンネル遮断剤である、項目65記載の方法。
68. タンパク質恒常性調節因子がRyR阻害剤である、項目65記載の方法。
69. Ca2+チャンネル遮断剤が小分子である、項目67記載の方法。
70. 小分子がジルチアゼムである、項目69記載の方法。
71. 小分子がベラパミルである、項目69記載の方法。
72. RyR阻害剤が小分子である、項目68記載の方法。
73. 小分子がダントロレンである、項目72記載の方法。
74. リソソーム活性化剤が、経口送達用に製剤化された薬学的組成物の状態で投与される、項目1、18、または19記載の方法。
75. プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に、
リソソーム活性化剤;および
少なくとも1つの第2の治療剤
の組み合わせを投与する段階を含む方法であって、
該リソソーム活性化剤および少なくとも1つの第2の治療剤が、所定の治療効果と相関する治療レジメンに従って、かつ単位用量で投与される、方法。
76. リソソーム活性化剤が項目56記載の化合物であり、かつ第2の治療剤がパーキンソン病の処置において使用される、項目75記載の方法。
77. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドであり、かつ第2の治療剤がパーキンソン病の処置において使用される、項目75記載の方法。
78. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドをコードする核酸であり、かつ第2の治療剤がパーキンソン病の処置において使用される、項目75記載の方法。
79. リソソーム活性化剤がサポシンCポリペプチドであり、かつ第2の治療剤がパーキンソン病の処置において使用される、項目75記載の方法。
80. パーキンソン病の処置において使用される第2の治療剤が、レボドパ、カルビドパ、アマンチジン(amantidine)、抗コリン作用薬、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ、モノアミン酸化酵素阻害剤、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、ブロモクリプチジン(bromocriptidine)、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、およびエルゴリドからなる群より選択される、項目76、77、78、または79記載の方法。
81. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドであり、かつ第2の治療剤がリソソーム蓄積疾患の処置において使用される、項目75記載の方法。
82. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドをコードする核酸であり、かつ第2の治療剤がリソソーム蓄積疾患の処置において使用される、項目75記載の方法。
83. リソソーム蓄積疾患の処置において使用される第2の治療剤が、アロプレグナノロン、スタチン、フェノフィブラート、ナイアシン、エゼチミブ、およびコレスチラミンからなる群より選択される、項目81または82記載の方法。
84. 第2の治療剤がリソソーム活性化剤である、項目75記載の方法。
85. リソソーム活性化剤が小分子であり、かつ第2の治療剤がポリペプチドリソソーム活性化剤である、項目75または84記載の方法。
86. リソソーム活性化剤が小分子であり、かつ第2の治療剤が抗酸化リソソーム活性化剤である、項目75または84記載の方法。
87. リソソーム活性化剤が抗酸化剤であり、かつ第2の治療剤がポリペプチドリソソーム活性化剤である、項目75または84記載の方法。
88. 小分子が項目56記載の化合物である、項目85または86記載の方法。
89. 小分子が項目64記載の薬理学的シャペロンである、項目85または86記載の方法。
90. 小分子がグルコシルセラミド合成酵素ポリペプチドの阻害剤である、項目85または86記載の方法。
91. グルコシルセラミド合成酵素ポリペプチドの阻害剤が、N-ブチル-デオキシノジリマイシン、AMP-DMP、N-((1R,2R)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン-6-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1イル)プロパン-2-イル)オクタンアミド(Genz-112638)、2-(2,3-ジヒドロ-1-H-インデン-2-イル)-1-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アセトアミド(CCG-203586)、およびEXEL-0346からなる群より選択される、項目90記載の方法。
92. 小分子がCa2+チャンネル遮断剤である、項目85または86記載の方法。
93. Ca2+チャンネル遮断剤が、ジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断剤群、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リヨシジン(ryosidine)、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、ベラパミル、マレイン酸ペルヘキシリン、フェンジリン、プレニラミン、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグからなる群より選択される、項目92記載の方法。
94. 小分子がRyR阻害剤である、項目85または86記載の方法。
95. RyR阻害剤が、ダントロレン、リアノジン、アズモレン、カルケストリン(calquestrin)、およびプロカインからなる群より選択される、項目94記載の方法。
96. ポリペプチドがRab1aポリペプチドである、項目85または86記載の方法。
97. ポリペプチドがサポシンCポリペプチドである、項目85または86記載の方法。
98. 少なくとも1つの第3のリソソーム活性化剤をさらに含む、項目75または84記載の方法。
99. 第3のリソソーム活性化剤が、項目58記載の化合物、イソファゴミン、Rab1aポリペプチド、Rab1aポリペプチドをコードする核酸、サポシンCポリペプチド、抗酸化剤、項目93記載の化合物、項目95記載の化合物、および項目97記載の化合物からなる群より選択される、項目98記載の方法。
100. 抗酸化剤がn-アセチル-システインである、項目86、87、または99記載の方法。
101. 単位用量の少なくとも1つが、単独で投与される場合の同じ剤の参照単位用量よりも少ない、項目75、84、または98記載の方法。
102. 治療レジメンが、同じ剤を単独で投与する参照治療レジメンの投与回数よりも少ない投与回数を含む、項目75、84、または98記載の方法。
103. 治療有効量のリソソーム活性化剤を細胞に投与する段階を含む、細胞におけるタンパク質の凝集または蓄積の毒性を減少させる方法。
104. リソソーム活性化剤が項目56記載の化合物である、項目103記載の方法。
105. リソソーム活性化剤が項目64記載の薬理学的シャペロンである、項目103記載の方法。
106. リソソーム活性化剤が項目91記載のグルコシルセラミド合成酵素ポリペプチドの阻害剤である、項目103記載の方法。
107. リソソーム活性化剤が項目93記載のCa2+チャンネル遮断剤である、項目103記載の方法。
108. リソソーム活性化剤が項目95記載のRyR阻害剤である、項目103記載の方法。
109. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドであるか、またはRab1aポリペプチドを含む、項目103記載の方法。
110. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドをコードする核酸である、項目103記載の方法。
111. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチドのアクチベーターである、項目103記載の方法。
112. リソソーム活性化剤がRab1aポリペプチド阻害因子の阻害剤である、項目103記載の方法。
113. リソソーム活性化剤がサポシンCポリペプチドであるか、またはサポシンCポリペプチドを含む、項目103記載の方法。
114. リソソーム活性化剤がサポシンCポリペプチドのアクチベーターである、項目103記載の方法。
115. リソソーム活性化剤がサポシンCポリペプチド阻害因子の阻害剤である、項目103記載の方法。
116. リソソーム活性化剤が抗酸化剤である、項目103記載の方法。
117. 抗酸化剤がn-アセチル-システインである、項目116記載の方法。
118. 投与する段階が、システム中の細胞に投与することを含む、項目103記載の方法。
119. システムがインビトロシステムである、項目118記載の方法。
120. システムが生物を含む、項目118記載の方法。
121. 細胞が神経細胞である、項目103記載の方法。
122. 細胞が非神経細胞である、項目103記載の方法。
123. 細胞がα-シヌクレインを発現している、項目103記載の方法。
124. 細胞がアミロイドを発現している、項目103記載の方法。
125. 細胞がタウを発現している、項目103記載の方法。
126. 非リソソーム蓄積疾患プロテイノパチーに罹患しているかまたは罹患しやすい対象に、
リソソーム活性化剤;および
薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法であって、
該リソソーム活性化剤が、所定の投与レジメンに従って投与された場合に所定の治療効果と相関する投与レジメンに従って、かつ一定量で投与される、方法。
127. プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態が増殖性疾患である、項目126記載の方法。
128. プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態が炎症性疾患である、項目126記載の方法。
129. プロテイノパチー疾患、障害、および/または状態が心臓血管疾患である、項目126記載の方法。
130. リソソーム蓄積疾患、障害、および/または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に、
リソソーム活性化剤;および
薬学的に許容される担体
を含む薬学的組成物を投与する段階を含む方法であって、
該リソソーム活性化剤が、所定の投与レジメンに従って投与された場合に所定の治療効果と相関する投与レジメンに従って、かつ一定量で投与される、方法。
131. リソソーム活性化剤が、Rab1aポリペプチドのレベルおよび/または活性を増加させる、項目130記載の方法。
132. リソソーム活性化剤が抗酸化剤である、項目130記載の方法。
133. 抗酸化剤がn-アセチル-システインである、項目130記載の方法。
134. リソソーム活性化剤が項目56記載の化合物である、項目130記載の方法。
135. リソソーム活性化剤が項目64記載の薬理学的シャペロンである、項目130記載の方法。
136. リソソーム蓄積疾患、障害、および/または状態が、以下からなる群より選択される、項目130記載の方法:
α-マンノシドーシスI/II型、アスパルチルグルコサミン尿症、バッテン病、バッテン病(後期乳児性)、β-マンノシドーシス、心不整脈、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ゴーシェ病、GM1ガングリオシドーシスI/II/III型、GM2ガングリオシドーシスI/II型、ガラクトシアリドーシスI/II型、ハンター症候群、ハーラー症候群、クラッベ病、クッフス病、I細胞病、ムコリピドーシスIV型、モルキオ症候群、ムコ多糖症IX型、多種スルファターゼ欠損症、マロトー・ラミー症候群、異染性白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、ポンペ病、偽性ハーラーポリジストロフィー、濃化異骨症、サンドホフ病、サンフィリッポ症候群A型、サンフィリッポ症候群B型、サンフィリッポ症候群C型、サンフィリッポ症候群D型、シンドラー病、シャイエ症候群、シアル酸尿症、サラ病、シアリドーシスI/II型、スライ症候群、テイ・サックス病、フォークト・シュピールマイアー病、およびウォルマン病。
137. リソソーム蓄積疾患、障害、および/または状態がゴーシェ病である、項目130記載の方法。
138. 少なくとも1つのリソソーム酵素を含むシステムを提供する段階;
該システムを試験リソソーム活性化剤と接触させる段階;
該試験リソソーム活性化剤が存在する場合の、該リソソーム酵素のレベルまたは活性を決定する段階;
参照と比べて該試験リソソーム活性化剤が同定されるまたは特徴付けされるように、該決定されたレベルまたは活性を参照レベルまたは活性と比較する段階
を含む、リソソーム活性化剤を同定するおよび/または特徴付ける方法。
139. システムがリソソームを含む、項目138記載の方法。
140. システムが細胞を含む、項目138記載の方法。
141. システムが生物を含む、項目138記載の方法。
142. システムが神経細胞を含む、項目138記載の方法。
143. 参照が、参照リソソーム活性化剤が存在する場合の、それ以外は同等の条件下で観察されるレベルまたは活性を含む、項目138記載の方法。
144. 決定されたレベルまたは活性を、参照リソソーム活性化剤が存在しない場合の、それ以外は同等の条件下で観察されるレベルまたは活性と比較する段階をさらに含む、項目138記載の方法。
145. レベルまたは活性を決定する段階が、輸送の程度を決定することを含む、項目144記載の方法。
146. レベルまたは活性を決定する段階が、凝集の様式の程度を決定することを含む、項目144記載の方法。
本実施例の実験では、ニューロンにおけるGCaseポリペプチドのノックダウン(KD)は、リソソーム分解能力の低下、そしてその結果としてα-シヌクレインタンパク質レベルの増加につながることを説明する。さらに、本実施例の実験では、GCaseポリペプチドの内因性変異はリソソームタンパク質分解に影響を与え、α-シヌクレインの選択的な蓄積を引き起こしたことも確認した。
本実施例の実験では、GCaseポリペプチドのノックダウン(KD)は、重合依存性機序を介してα-シヌクレインの蓄積および神経毒性を促進することを実証する。
本実施例の実験では、GCaseポリペプチド媒介性GlcCer代謝経路の変化は、毒性の可溶性および不溶性α-シヌクレイン種の形成に影響を及ぼし、可溶性高分子量(HMW)型α-シヌクレインの安定化を引き起こすことを示す。
本実施例の実験では、GlcCerは、アミロイド線維が形成されるオン経路(on-pathway)における可溶性オリゴマー中間体の形成を選択的に安定化させ、これらの可溶性オン経路中間体が蓄積し続けてGlcCer濃度が過度になると、チオフラビンT(thioT)陽性アミロイド線維が急速に形成されることを示す。
本実施例の実験では、GCaseポリペプチドの枯渇は、インビボにおける可溶性オリゴマーおよび不溶性α-シヌクレインの形成を促進することを実証するが、これは、上記細胞培養およびインビトロのデータと一致している。
本実施例の実験は、GCaseポリペプチドの欠損は、オリゴマーα-シヌクレインの形成を促進することを示唆しており、II型およびIII型ゴーシェ病(GD)脳におけるこれらのオリゴマーの発生は、それらが、年齢依存性乳児性ゴーシェ病(GD)の病因における役割も果たし得ることを示唆している。本実施例のデータは、毒性オリゴマーα-シヌクレインがGBA1変異を持つ患者において上昇しており、ニューロパチー型疾患に選択的に関連することも実証している。
*各全細胞溶解物について、3回反復の活性測定を実施した(値は平均±SEMである)、NA、該当なし;WC、全細胞ホモジネート;P2、リソソーム濃縮画分、DLB、レビー小体型認知症。
本実施例の実験では、α-シヌクレインタンパク質レベルの正常変動が、インビボにおけるGCaseポリペプチドのリソソーム成熟および活性をモジュレーションしていることを説明する。本実施例のデータは、パーキンソン病(PD)および他のシヌクレイノパチーで観察されたα-シヌクレインレベルの上昇が、正常なGCaseポリペプチドのリソソーム活性の減少につながり、これが今度は、オリゴマーα-シヌクレインのさらなる増加および安定化に寄与し得ることも示唆している。
本実施例の実験では、薬理学的シャペロン処理またはGCaseポリペプチドの過剰発現のいずれかによってGCaseポリペプチド機能を増強することにより、リソソーム分解経路が活性化されたことを実証する。したがって、本実施例のデータは、GCaseポリペプチド機能の活性化が、α-シヌクレインの蓄積を特徴とする疾患だけではなく、神経および非神経タンパク質の蓄積を特徴とする他の疾患においても治療上有益であり得ることも示唆している。
本実施例の実験では、Rab1aポリペプチドの過剰発現による分泌経路の増強はリソソーム機能を増強し、重要なことに、ヒト中脳ドーパミンニューロンにおけるα-シヌクレインレベルを減少させたことを実証する。本実施例のデータにより、Rab1aポリペプチドは、GCaseポリペプチドの過剰発現の効果と同様に、リソソームタンパク質分解を一般的に刺激する能力を有することが例証された。したがって、本実施例のデータは、Rab1aポリペプチド活性の刺激も、タンパク質の蓄積を特徴とする他の疾患において治療効果を提供するであろうことを示唆している。また、Rab1aおよびGCaseポリペプチドは両方とも普遍的に発現しているので、この効果は、神経および非神経組織の両方において明らかなはずである。
本実施例の実験では、アロステリック結合化合物は、GCaseポリペプチドの活性化およびα-シヌクレインレベルの減少をもたらすことを実証する。したがって、本実施例のデータは、GCase酵素の活性部位に干渉しないアロステリック化合物が、シヌクレイノパチー、およびタンパク質凝集体の蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の処置についての新規な治療戦略に相当することを示唆している。
本実施例の実験では、GCaseポリペプチドを安定化および活性化させる化合物を抗酸化剤と組み合わせることが、上記α-シヌクレインの蓄積によって開始される病原性フィードバックループのより効率的な破壊につながることを説明する。本実施例のデータは、GCaseポリペプチドの活性化、分泌経路の増強および抗酸化機能を含む3つの重要なニューロン経路を標的とする併用療法が、これらの経路のいずれかを個別に標的とする治療法と比較してより大きな利益を提供するであろうことも示唆している。
本実施例の実験では、スフィンゴ脂質、すなわちガングリオシドは、可溶性α-シヌクレインオリゴマーを安定化させて増強することを実証する。
高速液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)加水分解アッセイ:このアッセイでは、質量分析計に接続された液体クロマトグラフィーを使用して、試料(例えば、脾臓ホモジネート)中のリソソーム酵素(例えば、GCase)が、蛍光基質前駆体(pro-fluorescent substrates)である4-メチルウンベリフェリル-β-d-グルコピラノシド(4MU-Glc、青色蛍光発生基質)またはC12-BODIPY-GlcCerを切断する能力を評価する。次いで、停止させた酵素反応物に対して、HPLCを使用してクロマトグラフィーを実施する。リソソーム活性化剤の活性は、このアッセイを使用して、基質代謝回転の用量依存的な活性化をモニタリングすることによって分析できる。
抗体
以下の抗α-シヌクレイン抗体を使用した:Syn202(モノクローナル抗体(mAb), Covance, http://www.covance.com, # MMS-529R, 1:1000ウエスタンブロット[WB])、Syn505(モノクローナル抗体(mAb), Invitrogen, http://www.invitrogen.com, # 35-8300, 1:500ウエスタンブロット(WB))、SNL-1(ポリクローナル抗体(pAb), Benoit I. Giasson, University of Pennsylvaniaのギフト, 1:1000ウエスタンブロット(WB))、syn211(モノクローナル抗体(mAb), Sigma- Aldrich, http://www.sigma-aldrich.com, # S_5566, 1:1000ウエスタンブロット(WB), 1:400免疫細胞化学(ICC))、LB509(モノクローナル抗体(mAb), Invitrogen # 18-0215, 1:500ウエスタンブロット(WB), 1:100免疫細胞化学(ICC))、Syn303(モノクローナル抗体(mAb), Harry Ischiropoulos, The Children's Hospital of Philadelphiaから贈与, 1:500ウエスタンブロット(WB))、抗α-シヌクレインC末端(ポリクローナル抗体(pAb), Abcam, http://www.abcam.com, #ab85862, 1:200 IHC, 図10B)、抗α-シヌクレイン(ポリクローナル抗体(pAb), Abcam, #ad52168, 1:250 IHC, 図10C)。
マウスGCaseポリペプチドに対するshRNA、またはスクランブル配列対照を発現するレンチウイルスプラスミドはpLKO.1ベクター骨格であり、Open Biosystems(http://www.openbiosystems.com, 製品# RMM3981-98834484、マウス:5'- cga ctt cca gtt atc caa ctt-3')から入手し、100μg/mlのカルベニシリン(Sigma-Aldrich # C-9231)を用いてDH5-αコンピテント細胞で増殖させた。ヒト野生型および変異体α-シヌクレインを発現するpCDNAプラスミドは、以前に記載されていたものである(Mazzulli et al., J. Biol. Chem. 282: 31621, 2007)。α-シヌクレインコード配列をpENTR1A(Invitrogen # A10462)のKpnl/Xhol部位にサブクローニングし、25μg/mlのカナマイシン(Fisher Scientific, http://www.fisherscientific.com, # BP906-5)を用いてOne Shot TOP10コンピテント細胞(Invitrogen # C4040-10)で増殖させた。ゲートウェイクローニングシステム(Invitrogen, LR recombination reaction, # 11791-020)を使用して、pENTR1A-α-シヌクレイン構築物のα-シヌクレインコード配列を、マウスホスホグリセリン酸キナーゼプロモーターを含有するSIN-W-PGKレンチウイルスベクター骨格(Deglon et al., Hum. Gen Ther. 11:179, 2000)に組換えによって移し、続いてPsilで消化してpENTR1A骨格を取り除いた。100μg/mlのカルベニシリンを用いて、SIN-W-PGK-α-シヌクレイン構築物をTOP10細胞で増殖させた。
初代皮質培養の手順は、以前に詳細に記載されている(Tsika et al., J. Neurosci. 30: 3409, 2010)。GCaseポリペプチドshRNAおよびα-シヌクレインを発現するレンチウイルスの両方について、感染多重度3(moi3)で細胞に感染させた。ロイペプチン処理については、インビトロ培養5日目(DIV)にα-シヌクレインを発現するレンチウイルスを細胞に感染させ、次いでインビトロ培養8日目(DIV8)に50μMのロイペプチン(EMD chemicals, http://www.emdchemicals.com)で処理し、インビトロ培養12日目(DIV12)(または感染7日後(dpi7))に回収した。
皮質細胞を細胞50,000個/ウェルで96ウェルプレートに播種し、インビトロ培養5日目(DIV5)に感染させ、表示時点において4%パラホルムアルデヒド中で固定した。染色および分析の手順は記載されている(Tsika et al., J. Neurosci. 30: 3409, 2010)。
細胞をTriton X-100溶解緩衝液中に回収した。抽出物を100,000xgで30分間遠心分離した。ペレットを2%SDS緩衝液中に抽出した。20容量のTriton X-100溶解緩衝液を使用して、マウスおよびヒトの脳組織についても同様の手順を用いた。試料はSDS-PAGEゲルにロードするか、または下記のようにネイティブSEC、続いてウエスタンブロット分析に供した(Mazzulli et al., J. Neurosci. 26:10068, 2006)。
感染皮質細胞(細胞8,000,000個/10cmプレート)をTriton X-100溶解緩衝液中に回収し、以前に記載されているように(Mazzulli et al., J. Neurosci. 26:10068, 2006)、100,000xgのTriton X-100可溶性溶解物をSuperdex 200 HR 10/300カラム(GE healthcare, http://www. gelifesciences.com)にロードした。α-シヌクレインオリゴマーの定量は、以前に詳細に記載されている(Tsika et al., J. Neurosci. 30: 3409, 2010)。
以前に記載されているように(Mazzulli et al., J. Biol. Chem. 282: 31621, 2007)、BL21 CodonPlus(DE3)-RILコンピテント大腸菌(E. coli)(Agilent)から、組換えヒトα-シヌクレインを精製した。精製α-シヌクレインを脂質分散液と混合し、下記のようにチオフラビンT結合によってアミロイド形成を決定した。
感染皮質細胞(細胞8,000,000個/10cmプレート)を、10 mM HEPES(pH7.4)および0.1M EDTA(SHB)を含有する0.25Mスクロース緩衝液中に回収し、ホモジナイズし、6,800xg、4℃で5分間遠心分離した。残ったペレットを保管した(P1)。この上清を17,000xg、4℃で10分間遠心分離し、上清を回収し(S)、リソソームが濃縮された残ったペレット(P2)を保管した。画分Sを100,000xgで1時間遠心分離して、P3を得た。上記のように、ペレットを1% Triton X-100溶解緩衝液中に抽出し、次いで2%SDS緩衝液中に抽出した。下記のように、ウエスタンブロット分析によって、またはGCaseポリペプチド活性を測定することによって画分を分析した。
タンパク質分解、神経毒性、LC3およびα-シヌクレインの免疫染色の定量、P2およびP3のGCaseポリペプチド活性アッセイ、ANS、ならびにチオフラビンTの決定では、テューキー事後検定による一元配置ANOVAを使用した。皮質ニューロンの小胞体(ER)後/小胞体(ER)GCaseポリペプチド比では、ダネット事後検定による一元配置ANOVAを使用した。生化学的分析、α-シヌクレインおよびGCaseタンパク質レベルの定量、BODIPY 493蛍光分析、ならびにリピドミック解析では、両側スチューデントt検定を用いた。0.05未満のp値を有意であるとみなした。統計的計算は、GraphPad Prismソフトウェア、バージョン4.0(http://www.graphpad.com)を用いて実施した。
V394L(4L)を発現するホモ接合性点変異gba1マウスと、低形質プロサポシン変異体マウス(PS-NA)との交配は、以前に記載されている(Sun et al, 2005)。組織学的分析では、12週齢4L/PS-NAマウスの脳を灌流し、4%パラホルムアルデヒド中で固定し、ヘマトキシリン(hermatoxylin)・エオシン染色によって、黒質(SN)および皮質(Ctx)の8μm切片を神経変性について分析した。α-シヌクレインの免疫蛍光分析では、0.4% Triton X-100を含む10%ヤギ血清/PBS中で切片をブロッキングし、抗α-シヌクレイン抗体(1:200, abcam #ab85862)と一緒にインキュベーションし、続いてAlexa610標識抗ヤギ二次抗体と一緒にインキュベーションした。Zeiss Apotome AxioV 200顕微鏡(400x)を用いて、写真を撮った。NeuN/α-シヌクレインの共局在化では、一次抗体を1x PBS(ウサギ抗α-シヌクレイン[Abcam, ad52168], 1:250およびマウス抗NeuN [Millipore, MAB377], 1:100)で希釈し、脳切片に4℃で一晩アプライした。1x PBS-0.2% Triton X-100(10分間、3回)で洗浄した後、ブロッキング溶液中、それぞれ対応する二次抗体[ビオチン化ヤギ抗ウサギ(Vector Labs, http://www.vectorlabs.com, #BA-1000), 1:1000およびヤギ抗マウス-Alexa488(Invitrogen, #A11001), 1:1000]と一緒に、切片をインキュベーションした。1x PBS-0.2% Triton X-100で洗浄した後、ストレプトアビジン-Alexa610(1xPBSで1:1500)を添加し、インキュベーションして、α-シヌクレインのシグナルを発生させた。
黒質(SN)および皮質(Ctx)の切片におけるH&E染色によって、12週齢4L/PS-NAマウスを神経変性について分析した。図10Aの矢印は、軸索腫脹に代表的なものであり、変性ニューロンを示す好酸性球状物質の存在を示している。球状物質の数は、4L/PS-NA(n=3)および野生型(n=2)マウスの3つの脳皮質切片でカウントした。切片(4μm)は連続的なものであり、実験では3番目の切片ごとに使用した。黒質(SN)(4領域/切片)および皮質(Ctx)(20領域/切片)の左右の半球から、写真を撮影した。
症候性4L/PS-NA(12〜14週齢)または42週齢D409Hホモ接合性マウスの皮質を使用した。10容量の1% Triton X-100緩衝液(1% Triton X-100、20 mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、10%グリセロール、1mM EDTA、1.5mM MgCl2、1mMフッ化フェニルメタンスルホニル(PMSF)、50mM NaF、2mMオルトバナジウム酸Naおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche diagnostics, http://www.roche.com, # 11-836-170-001)中、テフロン乳棒を用いて、脳試料をホモジナイズし、100,000xg、4℃で30分間遠心分離した。ペレットを別の10容量のTriton X-100緩衝液中に再抽出し、先のように遠心分離し、上清を合わせてTriton可溶性画分とした。Triton可溶性画分を4回の凍結/解凍サイクルに供して潜在的なタンパク質-脂質相互作用を破壊した。10分間煮沸し、プローブ超音波発生装置を用いて50%の出力(4x3sパルス)で超音波処理し、次いでさらに10分間煮沸することによって、残ったペレットを5容量の2%SDS、50mMトリス-Cl(pH7.4)中に抽出した。SDS抽出物を20,000xg、25℃で20分間遠心分離した。BCAマイクロアッセイ(Pierce, www.piercenet.com, # 23235)によって、Triton X-100可溶性画分のタンパク質濃度を決定した。
標準的な手順(Brenner, 1974)に従って、ネマトーダを給養した。記載されているように(Hamamichi et al, 2008)、UA50[balnl3;Punc-54::α-シヌクレイン::gfp, Punc-54::tor-2, rol-6(sul006)]蠕虫に、GBA(C33C12.8)の蠕虫オルソログを標的とするdsRNA(Geneservice, http://www.geneservice.co.uk)を発現する細菌を与えることによって、RNAiおよび蛍光顕微鏡法を行ったが、以下の修正を加えた。蠕虫をRNAi細菌で数世代にわたって成長させ、次いで、ミスフォールディングについてL4期にスコア化した。α-シヌクレインの蓄積の分析をデュプリケイトで実施し、RNAi処理が斑点を有意に増強した場合に、候補を陽性としてスコア化した(蠕虫の80%が、α-シヌクレイン凝集体の分量およびサイズについて増加を示した)。
これらの手順は、以前に詳細に記載されている(Mazzulli et al, 2006)。10%ウシ胎仔血清を含有するneurobasal培地中で、トランスフェクションHEK-FT細胞からの上清を500倍濃縮した。p24 ELISA kit(Zeptometrix, http://www.zeptometrix.com, # 801111)を使用して、ウイルス力価を決定した。
以前に記載されているように(Seibler et al., J. Neurosci. 31:5970, 2011)、OCT4、SOX2、cMTCおよびKLF4を感染させることによって、ゴーシェ病(GD)患者(GM00852)の皮膚線維芽細胞を再プログラム化した。1〜2カ月後にiPS細胞のコロニーを採取し、MEFフィーダー細胞で増殖させた。OCT4、Tra-1-60、SSEA4およびNanogの発現によって、多分化能を決定した。Gバンドによる核型分析は、Cell Line Genetics(http://www.clgenetics.com)によって実施された。以前に記載されているように(Seibler et al., J. Neurosci. 31:5970, 2011)、神経分化を実施した。脳由来神経栄養因子(BDNF)、アスコルビン酸、ソニックヘッジホッグ(SHH)および線維芽細胞成長因子8(FGF8)を添加することによって、分化を開始させた。10日後、BDNF、アスコルビン酸、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、トランスフォーミング成長因子β-3(TGFβ-3)および環状AMPを5週間にわたって添加することによって、細胞を分化させた。iPSニューロンを4%PFA中で固定し、Triton可溶性画分の免疫蛍光およびウエスタンブロットによって、神経およびカテコールアミン作動性マーカーならびにα-シヌクレインレベルについて分析した。
iPSニューロン、対照またはパーキンソン病(PD)脳の遺伝子型決定では、Sequenom MassARRAY法を使用した(表14、表17および表18)。DNeasy kit(QIAGEN, http://www.qiagen.com)を使用して、ゲノム物質を抽出した。MALDI-TOF質量分析を使用したsequenom法を使用して、DNA試料を遺伝子型決定したが、これは、Harvard Partners Center for Genetics and Genomics(http://pcpgm.partners.org/)によって提供されているサービスである。表15に示されている試料のGBA1変異の遺伝子型決定分析は、以前に記載されているように(Stone et al., Hum. Mutat. 15:181, 2000)、遺伝子の配列決定によって実施した。
適切なレンチウイルス構築物を感染多重度3(moi3)で感染させた7日後(7dpi)、1mlのトリゾール/クロロホルム(Invitrogen)を使用し、続いてRNeasy mini kit(QIAGEN)を使用して、6.6x105個のニューロンから全RNAを抽出した。Superscript III First-Strand synthesis SuperMix(Invitrogen #11752-050)を使用して、逆転写によってcDNAを作製した。以下のプライマーセット
を使用して、リアルタイムPCRによってcDNAの量を定量した。
プライマーは、標準化遺伝子であるアクチン
と同じ割合で標的配列を増幅する能力に基づいて選択した。
500nMの各プライマー、cDNA反応液の1:100希釈物、および2X SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems # 4309159)を使用して、リアルタイムPCRを実施した。標的転写産物のサイクル閾値(Ct)をアクチンのCt値に対して標準化し、対照に対する%としてプロットした。
SDS-PAGE用のほとんどの材料は、Invitrogen(NuPAGE system)から入手した。タンパク質溶解物を試料緩衝液(20mMトリス、1%(v/v)グリセロール、180mM β-メルカプトエタノール、0.003%(w/v)ブロモフェノールブルー、2%(w/v)SDS、pH6.8)中で煮沸し、MOPS-SDSランニング緩衝液中の4%〜12%ビス-トリスポリアクリルアミドプレキャストゲル、または4%〜12%トリス-グリシンゲル上で分離した。一部のGCaseポリペプチドのウエスタンブロットでは、10%トリス-グリシンゲルを用いた(図13B、図13Dおよび図13Eならびに図14Cおよび図14F)。ほとんどの分析では、Triton X-100可溶性画分には50μg/レーンを使用したが、SDS画分は、Triton X-100可溶性画分において見られた量に従ってロードした(10〜20μg/レーン)。20%メタノール(Boston Bioproducts, www.bostonbioproducts.com, #BP-190)を含有する転写緩衝液中、4℃で、ゲルを二フッ化ポリビニリデン膜(0.45mM-poreイモビロンFL; Millipore, http://www. millipore.com, #IPFL 000 10)に12〜16時間転写した。0.05%Tweenを含有するOdysseyブロッキング緩衝液(Li-Cor biosciences, www.licor.com, # 927-40000)、または5%脱脂粉乳TBS-T0.2%溶液中でブロットをブロッキングし、続いて一次抗体(希釈物についての上記を参照のこと)と一緒にインキュベーションし、IRDye 680もしくは800標識抗マウスまたはウサギIgG(1:10,000, Li-Cor biosciences)で検出した。対照については、ブロッキング段階の後にブロットをスキャンして自己蛍光バンドを決定し、二次抗体(Ab)を単独で添加した後にも決定した。デンシトメトリー分析では、検出されたいかなるバンドにも非特異的なものは含まれていなかった。Odysseyソフトウェアv2.1、Li-Cor biosciences)を使用して、デンシトメトリーおよび分子量(MW)分析を実施した。
10μlの糖タンパク質変性緩衝液中で、30〜50μgのTriton X-100可溶性(T-可溶性)溶解物を変性させ、製造業者の説明書(New England Biolabs, http://www.neb.com, #P0702S [endo H], #P0704S [PNGase F])に従って、500UのEndo HまたはPNGase Fで1時間消化した。平行して、対照反応物をグリコシダーゼなしでインキュベーションした。ビス-トリス緩衝液を含む4%〜12% MOPS NuPAGEゲル(図2)または10%トリス-グリシンゲル(図14)のいずれかに、30〜50μgの試料をロードした。
12ウェルクラスタのポリ-D-リシンコーティングカバースリップ上で成長させた皮質細胞を温PBSでごく簡単に洗浄し、続いてPBS緩衝4%パラホルムアルデヒド(w/v)中で迅速に15分間で固定した。0.3%(v/v)Triton X-100を含有するPBSと一緒に細胞を4℃で一晩インキュベーションし、次いで、PBS-Triton X-100中、2%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)(Sigma-Aldrich, # A-7906)および10%正常ヤギ血清(Jackson Immunoresearch Laboratories, http://www.jacksonimmuno.com, #005-000-121)で1時間ブロッキングした。一次抗体をブロッキング緩衝液に希釈し(希釈物についての上記を参照のこと)、4℃で一晩インキュベーションし、PBS-Triton X-100で十分に洗浄した。二次抗体(Alexa488標識抗マウスまたはウサギ(1:400)またはAlexa568[1:200], Invitrogen)をブロッキング緩衝液で希釈し1時間インキュベーションし、続いてPBS-Triton X-100で十分に洗浄した。10μlの4,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールジヒドロクロリド(DAPI)含有フルオロマウントG(Southern Biotech, http://www.southernbiotech.com, #0100-20)と一緒にカバースリップをスライドガラスに載せ、蛍光顕微鏡を用いて可視化した。α-シヌクレインおよびLC3免疫染色の定量では、Adobe PhotoshopソフトウェアCS2(Adobe Systems, http://www.adobe.com)を使用して、同時間曝露した写真の画素を定量し、DAPIに対して標準化した。
感染神経培養物を固定し、GM1分析用のAlexaFluor 488標識コレラ毒素サブユニットB(Invitrogen #34775)を用いて、または抗LAMP1抗体(1 D4B-c)、続いてAlexaFluor 488標識抗ラットIgGを用いて染色した。20倍および100倍対物レンズの写真を同じ曝露時間で撮影し、Image Jソフトウェア(http://rsbweb.nih.gov/ij/)を使用して、閾値を合わせた写真で粒径および粒子数を決定した。DAPI染色も定量し、総細胞数/領域を決定するのに使用した。各レプリケートについて3〜10個の視野を評価し、1条件あたり3回のレプリケートを実施した。
中性脂質を検出する蛍光色素である4,4-ジフルオロ-1,3,5,7,8-ペンタメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン(BODIPY 493/503)色素(Invitrogen # D-3922)を生きた培養菌に取り込ませることによって、細胞内中性脂質を定量した。上記のように、ポリ-D-リシンコーティングカバースリップ上で皮質細胞を成長させ、GCaseポリペプチドに対するshRNAを発現するレンチウイルスを感染させた。感染6.5日後(dpi6.5)、BODIPY 493(1mg/ml原液、エタノール中)を完全neurobasal培地中の生きた培養菌に最終濃度10μg/mlで添加し、37℃、5%CO2で30分間インキュベーションした。次いで、細胞を温PBSで洗浄し、PBS緩衝4%パラホルムアルデヒド(paraformaldyhyde)(w/v)中で固定し、蛍光顕微鏡下で可視化した。Adobe PhotoshopソフトウェアCS2(Adobe Systems)を使用して写真中のBODIPY蛍光の総画素を定量し、核染色に対して標準化した。
上記のように、GCaseポリペプチドshRNAを発現するレンチウイルスベクターを、6ウェルクラスタで成長させた皮質細胞に感染させ、感染6.5日後(dpi6.5)にPBS中に回収した。200 x gで5分間遠心分離することによって細胞を回収し、分析まで細胞ペレットを-80℃で迅速に保管した。脂質の定量を実施したが、これは、Medical University of South Carolina(http://hcc.musc.edu/research/sharedresources/lipidomics/lipidomicsanalytics.htm)のリピドミクスコア施設によって提供されているサービスである。超臨界流体クロマトグラフィー/質量分析(SFC/MS/MS)によって、グリコシルセラミドを分析した。全細胞リン酸塩レベル(P)に対して試料(各条件について3個のうちのn個)を標準化し、フェムトモル/ナノモルPiとして表した。
3H-ロイシンを使用して放射性パルスチェイスによって、長命タンパク質のタンパク質分解を決定した。以前に記載されているように(Kaushik et al. Methods Enzymol. 452: 297, 2009)、この手順を実施した。簡潔に言えば、細胞33000個/ウェルで播種した24ウェルクラスタで皮質細胞を成長させ、scrbまたはGCaseポリペプチドshRNAを発現するレンチウイルスベクターを感染多重度3(moi3)で感染させた。感染4日後(dpi4)、B27を含有する標準neurobasal培地中に、3H-ロイシン(PerkinElmer, http://www.perkinelmer.com, # NET460A001 MC, 最終5μCi/ml)を2日間にわたって添加して、標識タンパク質を追跡した。感染6日後(dpi6)、過度の冷ロイシン(最終2.8mM)を含有する調整neurobasal培地で細胞を10分間にわたって2回洗浄し、続いて2時間にわたって1回洗浄して、短命タンパク質から放出された遊離アミノ酸を除去した。細胞を冷培地でインキュベーションし、洗浄が完了した後0時間および8時間の時点で50μlの培地を取り出し、100μlの20%トリクロロ酢酸に入れた。BSAを添加(最終0.5mg/ml)して培地からのタンパク質の沈殿を容易にし、試料を4℃で8〜16時間インキュベーションした。試料を20,000xg、4℃で20分間遠心分離し、Beckman LS 1701液体シンチレーションカウンター(Beckman Instruments, http://www. beckmancoulter.com)を使用して5mlのシンチレーションカクテル中で、放射活性を測定した。沈殿したタンパク質ペレットを200μlのデオキシコール酸Na、0.1M NaOH中に抽出し、放射活性を決定した。他で詳細に記載されているように(Kaushik et al. Methods Enzymol. 452: 297, 2009)、タンパク質分解の割合を計算した。
脳ホスファチジルコリン(phosphotidylcholines)(PC, # 840053P)、グルコシル(β)セラミド(18:1, GlcCer, #860547)、ラクトシルセラミド(#86057P)、ガラクトシルセラミド(#860521)およびグルコシルスフィンゴシン(#860535)を含む精製脂質は、Avanti Polar lipids(http://www.avantilipids.com)から入手した。25mg/mlで1%エタノール安定剤を含有するHPLCグレードのクロロホルム中にPCを溶解させ、窒素ガスオーバーレイを有するガラステフロン蓋付バイアル中に-20℃で保管した。GlcCerおよび他のスフィンゴ脂質をクロロホルム:メタノール:-水(80:20:2、v:v)中に10mg/mlで溶解させ、直ちに使用した。脂質を等分し、ガラス試験管中で十分に混合し(PC:GlcCer混合物のモル比は90:10または25:75のいずれか)、続いて窒素気流下で乾燥させた。PCの混合は、スフィンゴ脂質分散水溶液の溶解性および安定化に必要であることが見出された。脂質フィルムをPBS中で水和させ、ポリプロピレン微小遠心管に移し、超音波洗浄槽(Cole-Parmer Instruments, http://www. coleparmer.com, #EW-08895-04)中、25℃で30分間超音波処理した。次いで、試料を2回の凍結/解凍サイクルに供し、続いて溶液が透明になるまでさらに10〜60分間超音波処理した(不透明な溶液は結果を変動させた)。下記のように、脂質分散液を精製α-シヌクレインに直接的に添加し、インキュベーションした。個々の各実験ごとに、脂質分散液を新たに作製した。
α-シヌクレインを大腸菌で発現させ、以前に記載されているように(Mazzulli et al 2007)、煮沸した後にHPLCによって精製した。精製α-シヌクレインを0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)または0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)のいずれかで138μM(2mg/ml)に希釈した。最終濃度が69μM α-シヌクレインおよび690μMリポソーム(10:1の最終脂質:タンパク質比)となるように、1.38mMの脂質を等容量の希釈α-シヌクレインに添加した。次いで、pHを決定したところ、脂質分散液の添加は、試料の最終pHを変化させなかったことが見出された。鉱油オーバーレイで蒸発を制御し、Eppendorf thermomixer compact(http://www.eppendorf.com, # 022670000)を使用して1000rpmで一定に振盪しながら、試料を37℃でインキュベーションした。試料を種々の時間インキュベーションし、チオフラビンTによる動態分析用に一定分量を回収した。100mMグリシン緩衝液(pH8.5)中、10マイクロリットルの試料を190μlの10μMチオフラビンT(Sigma-Aldrich, # T-3516)と混合し、25℃で5分間インキュベーションした。黒色FluorNunc Maxisorp 96ウェルプレート(Nunc, http://www. nuncbrand.com, # 475515)中、Wallac Victor2プレートリーダーで蛍光発光(励起(ex)=430nm、蛍光(em)=510、0.1s)を決定した。このアッセイは、3個の別個のリポソーム調製物を用いて反復した(毎回n=3〜4回の反応)。
8-アニリノ-1-ナフタレンスルホン酸(ANS)(Acros # 401220050)によっても、オリゴマーを検出した。1時間インキュベーションした後、水で希釈した100μMのANS(最終容量100μl)と一緒に、2μlのα-シヌクレイン-脂質反応混合物をインキュベーションした。白色FuorNunc Maxicorp 96(Nunc, #437591)で試料を15分間インキュベーションし、Wallace Victor2プレートリーダー(Perkin Elmer)で相対蛍光単位を決定した(励起(ex=355、蛍光(em)=460、1.0s)。脂質のみを含有していた対照反応物によって、脂質分散液単独から観察されたANSシグナルの分布を決定し、次いでα-シヌクレイン/脂質反応物から差し引いた。さらなる対照はα-シヌクレインのみおよび緩衝液のみを含んでおり、これらをすべて、実験反応物と同じインキュベーション時間および条件に供した。
28時間インキュベーションした反応物を100,000xgで20分間遠心分離し、上清を回収し、ペレットを同じ容量のPBS中に溶解させた。SDS-PAGEによって5μlの各画分を分析し、CBBで染色した。Odyssey赤外線画像装置でゲルをスキャンし、OdysseyソフトウェアV2.1(Li-Cor)を用いて定量した。n=3の実験から、ペレット状タンパク質の割合を計算した。
組換えα-シヌクレイン/脂質混合物を表示時点で回収し、NativePAGE Novexビス-トリスゲルシステム(Invitrogen)を使用してネイティブゲル電気泳動によって、200ngを分析した。ゲルをPVDF膜に転写し、モノクローナル抗体(mAb)syn211と一緒にインキュベーションし、続いてセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識二次抗体と一緒にインキュベーションした。強化化学発光(Pierce # 32106)によってHRPを検出し、フィルムに曝露した。
α-シヌクレイン/脂質インキュベーション物を300メッシュ炭素コーティング銅グリッドに吸収させ、PBSで洗浄し、1%BSA/PBSで10分間ブロッキングした。ブロッキング溶液中で、syn505(1:100)をこのグリッドに30分間にわたって添加し、続いてPBSで十分に洗浄した。ブロッキング溶液中で、15nm金標識二次抗体を30分間にわたって添加し、続いてPBSで十分に洗浄した。試料を1%酢酸ウラニルで染色し、Massachusetts General HospitalのProgram in Membrane Biologyに設置されているJEOL 1011透過型電子顕微鏡を用いて可視化した。
記載されているように(Marshall et al, 2002)、GCaseポリペプチドのアッセイを実施した。上記のように、scrbまたはGCaseポリペプチドshRNAを12ウェル培養からの皮質細胞に感染させ、感染6.5日後(dpi6.5)に50μlの活性アッセイ緩衝液(0.25%(v/v)Triton X-100(Sigma-Aldrich # T-8787)、0.25%(w/v)タウロコール酸(Sigma-Aldrich, # T9034)、1mM EDTA(クエン酸/リン酸緩衝液中、pH5.4))中に回収し、凍結/解凍を2回行い、氷上で30分間インキュベーションした。試料を20,000xgで20分間遠心分離し、10μlの上清を使用して、1mMの4-メチルウンベリフェリルβ-グルコピラノシド(glucophyranoside)(4-MU, Sigma-Aldrich, # M3633)を含む総容量50μlの1%BSA中で、GCaseポリペプチド活性を決定した。37℃で40分間インキュベーションした後(このアッセイは90分間通して線形であると決定した)、等容量の1Mグリシン(pH12.5)を添加することによって、反応を停止させた。100μlの反応物を蛍光発光用の白色96ウェルプレート(Nunc, #136101)にロードし、蛍光発光(励起(ex)=355nm、発光(em)=460、0.1s)をWallac Victor2プレートリーダー(Perkin Elmer)で決定した。神経培養物のP2およびP3画分ならびにヒト脳のGCaseポリペプチド活性の分析は、使用した試料が総反応容量100μl中5μlであったことを除いて同様の方法で行った。ヒトパーキンソン病(PD)の分析では、3個の異なる対照および6個の異なるパーキンソン病(PD)試料からの抽出物を試験した。
クォータナリポンプ、G1315ダイオードアレイ検出器およびG1321蛍光検出器を備えるAgilent 1200 LCを使用できる。流量を1.8mL/分、勾配を85/15(メタノール/0.1%ギ酸水溶液)〜100%メタノール、10分間として、周囲温度の4.6mm x 250mm Agilent Eclipse Plus C18(5μm)を使用できる。4MUでは励起(Ex)=365nm;蛍光(Em)=440nm、またはC12-BODIPYでは励起(Ex)=506nm;蛍光(Em)=540nmの蛍光検出を使用して、リソソーム活性化剤をモニタリングできる。反応の基質および生成物の予想ピークとマッチさせることによって、蛍光ピークのマスを確認できる。異なる濃度のリソソーム活性化剤を使用できる(例えば、0、20nM〜50μM、50μMからの1:2希釈、9個の濃度)。食品ブレンダを最高速度で5分間使用し、続いてモーター駆動性の50mLガラス-テフロンホモジナイザーに10回通して、ヒト脾臓組織をホモジナイズできる。ホモジネートを1000gで10分間遠心分離できる。次いで、40μmのフィルタを使用して上清をろ過し、一定分量の得られた脾臓ホモジネートを使用するまで-80℃で冷凍保管できる。140μg/ウェルの脾臓ホモジネートをアッセイに使用できる。脾臓ホモジネート用のアッセイ緩衝液は、50mMクエン酸、115mM K2HPO4、110mM KCl、10mM NaCl、1mM MgCl2および0.01%Tween-20(pH5)である。精製酵素用の緩衝液は、50mMクエン酸、KH2PO4(組換え野生型酵素用にpH5.9に滴定し、N370S変異体用にpH7に滴定する)および0.01%Tween-20である。自動化ピンツールステーション(Kalypsys, San Diego, CA)を使用して、23nL/ウェルの化合物をアッセイプレートに移すことができる。室温で5分間インキュベーションした後、2μL/ウェルの基質を添加することによって、酵素反応を開始させる。4-MU-Glcでは最終濃度2mM、およびC12-BODIPY-Cerでは最終濃度25μMを使用できる。酵素および基質を37℃で30〜45分間インキュベーションし、次いで2μL/ウェルの停止液(1M NaOHと1Mグリシンとの混合物、pH10)を添加することによって、反応を終了させることができる。
CD-1マウス肝臓ミクロソームと一緒に、試験リソソーム活性化剤を37℃、デュプリケイトでインキュベーションできる。反応物は、100mMリン酸カリウム、2mM NADPH、3mM MgCl2(pH7.4)中にミクロソームタンパク質を含有するであろう。各試験剤について、NADPHを省いて対照をランして、NADPHを含まない分解物を検出できる。表示時点において、各実験反応物および対照反応物から一定分量を回収し、等容量の氷冷停止液(ハロペリドール、ジクロフェナクまたは他の内部標準を含有する0.3%AcOH MeCN溶液)と混合するべきである。次いで、停止反応物を-20℃で少なくとも10分間インキュベーションし、追加容量の水を添加する。試料を遠心分離して沈殿したタンパク質を除去し、LC/MS/MSによって上清を分析して、残ったタンパク質を定量する。データは、時間0の濃度値で割ることによって%残存物として報告する。
組織培養フラスコで増殖させたCaCo-2細胞をトリプシン処理し、培地中に懸濁し、懸濁液を24ウェル式コラーゲンコーティングBioCoat Cell Environment(BD Biosciences)のウェルに1ウェルあたり細胞24,500個でアプライする。細胞を成長させ、3週間分化させ、2日間隔でフィードする。CaCo-2細胞の単層が適切に形成されることを確認するために、蛍光発光によって一定分量の細胞緩衝液を分析して、不透過性色素であるLucifer Yellowの運搬を決定できる。透過性については、試験剤を先端(A)または基底(B)部のいずれかに添加し、LC/MS/MSによって他の部位への透過量を決定する。A部位用の緩衝液は、トランスポート緩衝液(10mM HEPES溶液、1xハンクス平衡塩類溶液中、1.98g/Lグルコース)(pH6.5)中に100μMのLucifer yellow色素を含有し、B部位用の緩衝液は、トランスポート緩衝液(pH7.4)である。これらの緩衝液と一緒に、CaCo-2細胞を2時間インキュベーションする。データは、透過性(Papp)(dQ/dtは透過速度である)として表す。双方向透過性研究では、非対称指数(AI)またはフラックス比も計算する:AI>1は、PGPまたは他の活性輸送の潜在的な基質を示す。
餌および水を自由に利用可能にして、C57BL/6マウス(18〜26g、雄、N=36)を使用できる。腹腔内(IP)投与液を20% PEG 400+80%(20% HP-β-CD)で調製できる。試料を抽出する前に、3容量のPBS(pH7.4)を用いて、脳、肝臓の試料をホモジナイズできる。1gの浮腫脳が1mLに等しいと仮定して、最終濃度を希釈係数4で調整できる。次いで、Acquity UPLC BEH C18カラム、流量0.6mL/分、溶媒A:H2O-0.2%FA、10mM NH4OAC、溶媒B:MeOH-0.2%FA、10mM NH4OACからなる移動相を用いて、試料のLC-MS/MS分析を行うことができる。
Claims (3)
- 小分子NCGC00188758(N-(4-エチニルフェニル)-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)を含む、神経変性プロテイノパチー疾患を処置または予防することにおける使用のための薬学的組成物。
- 神経変性プロテイノパチー疾患がシヌクレイノパチー疾患であり、かつパーキンソン病;レビー小体病;レビー小体型認知症;多系統萎縮症;I型脳内鉄蓄積を伴う神経変性;グアム-パーキンソニズム認知症複合;ハレルフォルデン・シュパッツ病および前頭側頭型認知症からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 神経変性プロテイノパチー疾患がパーキンソン病である、請求項2に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161499930P | 2011-06-22 | 2011-06-22 | |
US61/499,930 | 2011-06-22 | ||
PCT/US2012/043732 WO2012177997A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-06-22 | Treatment of proteinopathies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014523881A JP2014523881A (ja) | 2014-09-18 |
JP2014523881A5 JP2014523881A5 (ja) | 2015-08-06 |
JP6061922B2 true JP6061922B2 (ja) | 2017-01-18 |
Family
ID=47422968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517206A Active JP6061922B2 (ja) | 2011-06-22 | 2012-06-22 | プロテイノパチーの処置方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9845327B2 (ja) |
EP (1) | EP2723384B1 (ja) |
JP (1) | JP6061922B2 (ja) |
CN (1) | CN103764166B (ja) |
AU (1) | AU2012272815B2 (ja) |
CA (1) | CA2840224C (ja) |
WO (1) | WO2012177997A1 (ja) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5959795B2 (ja) | 2006-08-18 | 2016-08-02 | アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドArmagen Technologies, Inc. | 血液脳関門送達のための物質 |
CA2694762A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Armagen Technologies, Inc. | Methods and compositions for increasing alpha-l-iduronidase activity in the cns |
HUE044865T2 (hu) | 2009-10-09 | 2019-11-28 | Armagen Inc | Eljárások és készítmények a központi idegrendszerben iduronát-2-szulfatáz-aktivitás növelésére |
JP5902293B2 (ja) | 2011-04-25 | 2016-04-13 | アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド | ピラゾロピリダジンおよび網膜変性疾患およびアッシャー症候群に伴う聴覚損失を治療するための方法 |
EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
ES2937409T3 (es) | 2011-10-28 | 2023-03-28 | Prothena Biosciences Ltd | Anticuerpos humanizados que reconocen la alfa-sinucleína |
KR101998818B1 (ko) | 2011-11-03 | 2019-07-10 | 한민규 | 무선 통신 장치의 장치 식별 정보를 이용한 컨텐츠 표시 방법, 컨텐츠 제공 방법, 상기 컨텐츠 표시 방법을 수행하는 사용자 단말 및 상기 컨텐츠 제공 방법을 수행하는 컨텐츠 제공 시스템 |
WO2013086041A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Transcriptome wiring analysis in parkinson's disease and uses thereof |
EP2807188B1 (en) | 2012-01-27 | 2019-09-11 | Prothena Biosciences Limited | Humanized antibodies that recognize alpha-synuclein |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP2015518872A (ja) * | 2012-06-06 | 2015-07-06 | フォンダッツィオーネ・テレソン | アロステリックシャペロンおよびその使用 |
UA118441C2 (uk) | 2012-10-08 | 2019-01-25 | Протена Біосаєнсиз Лімітед | Антитіло, що розпізнає альфа-синуклеїн |
US9227976B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-01-05 | Usher Iii Initiative, Inc. | Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome |
EA201590880A1 (ru) | 2012-11-05 | 2015-09-30 | Джензим Корпорейшн | Композиции и способы лечения протеинопатий |
US9340546B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-05-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2014143240A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
EP2970288A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
EP2970289A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US20160136229A1 (en) * | 2013-06-18 | 2016-05-19 | University Of North Carolina At Pembroke | Materials for positive cathepsin b modulation and methods of use for treating mild cognitive impairment (mci), early dementia, a-synucleinopathy, traumatic brain injury, cardiomyopathy, eye disease and skin damage |
US10513555B2 (en) * | 2013-07-04 | 2019-12-24 | Prothena Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
NZ718430A (en) | 2013-10-04 | 2021-12-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
HUE046727T2 (hu) | 2013-12-06 | 2020-03-30 | Vertex Pharma | Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai |
US11073470B2 (en) * | 2014-02-14 | 2021-07-27 | Betasense Gmbh | Attenuated total reflectance-based biosensor for conformation and secondary structure analysis |
EA201691872A1 (ru) | 2014-03-19 | 2017-04-28 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения для применения в лечении pi3k-гамма-опосредованных расстройств |
EP3129051A1 (en) | 2014-04-08 | 2017-02-15 | Prothena Biosciences Limited | Blood-brain barrier shuttles containing antibodies recognizing alpha-synuclein |
AU2015271030B2 (en) | 2014-06-05 | 2019-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
PL3157566T3 (pl) | 2014-06-17 | 2019-10-31 | Vertex Pharma | Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr |
CN105330579B (zh) * | 2014-08-08 | 2019-08-30 | 杭州雷索药业有限公司 | 依泽替米贝及其衍生物在治疗或预防癫痫中的应用 |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
US20180185368A1 (en) * | 2014-11-06 | 2018-07-05 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
US20170333435A1 (en) | 2014-11-06 | 2017-11-23 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
US10570135B2 (en) | 2014-11-06 | 2020-02-25 | Lysosomal Therapeutics Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders |
US10441574B2 (en) | 2014-11-13 | 2019-10-15 | Washington University | Treatment for wolfram syndrome and other endoplasmic reticulum stress disorders |
CN107205976A (zh) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | 拉什大学医学中心 | 用于治疗溶酶体病症的组合物和方法 |
TW201642855A (zh) * | 2015-03-10 | 2016-12-16 | 健臻公司 | 用於治療蛋白質病變之方法 |
US10016514B2 (en) | 2015-05-15 | 2018-07-10 | New Hope Research Foundation | Polynucleotides, vectors and methods for insertion and expression of transgenes |
AU2016274956A1 (en) | 2015-06-11 | 2017-12-14 | Usher Iii Initiative, Inc. | Methods of treating or preventing a proteopathy |
US10604747B2 (en) * | 2015-08-06 | 2020-03-31 | Academia Sinica | Engineered enzyme for enzyme replacement therapy |
WO2017040971A1 (en) * | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of using inhibitors of pikfyve for the treatment of lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases |
CN114230571A (zh) | 2015-09-14 | 2022-03-25 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
JP7187308B2 (ja) | 2015-09-30 | 2022-12-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Dna損傷剤とatr阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法 |
CN105534977A (zh) * | 2016-01-14 | 2016-05-04 | 山东大学 | T型钙离子通道抑制剂nnc55-0396在制备抗神经退行性疾病药物中的应用 |
AU2017213795A1 (en) | 2016-02-01 | 2018-08-16 | Cedars-Sinai Medical Center | Systems and methods for growth of intestinal cells in microfluidic devices |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
US20200124624A1 (en) * | 2016-03-25 | 2020-04-23 | The Brigham And Women`S Hospital, Inc. | Biomarkers of proteopathies and uses thereof |
MX2018012207A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos de pirrol[1,2-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
MX2018012208A (es) | 2016-04-06 | 2019-03-28 | Lysosomal Therapeutics Inc | Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos. |
KR20230104752A (ko) | 2016-04-06 | 2023-07-10 | 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. | 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 |
EP3452455A4 (en) | 2016-05-05 | 2019-11-13 | Lysosomal Therapeutics Inc. | SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES |
SG11201809693SA (en) | 2016-05-05 | 2018-11-29 | Lysosomal Therapeutics Inc | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP3318277A1 (en) * | 2016-11-04 | 2018-05-09 | Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM | Inhibitors of glucosylceramide synthase for the treatment of motor neuron diseases |
CA3043709A1 (en) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Berg Llc | Methods for treating parkinson's disease |
EP3324186B1 (en) | 2016-11-21 | 2020-09-16 | Ruhr-Universität Bochum | Method for the preselection of drugs for protein misfolding diseases |
CA3048357A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Minoryx Therapeutics S.L. | Heteroaryl compounds and their use |
WO2018140647A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Cedars-Sinai Medical Center | In vitro induction of mammary-like differentiation from human pluripotent stem cells |
US11767513B2 (en) | 2017-03-14 | 2023-09-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Neuromuscular junction |
WO2018176001A2 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods and compositions for production of fallopian tube epithelium |
WO2019023809A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Stressmarq Biosciences Inc. | ANTIBODIES BINDING TO ACTIVE ALPHA-SYNUCLEINE |
DK3678739T3 (da) * | 2017-09-07 | 2024-04-15 | The Childrens Hospital Of Philadelphia | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af arvelig cystatin amyloid-C-angiopati (HCCAA) og andre neurodegenerative lidelser, der er forbundet med afvigende amyloidaflejringer |
EP3904389A1 (en) | 2017-10-02 | 2021-11-03 | Denali Therapeutics Inc. | Fusion proteins comprising enzyme replacement therapy enzymes |
EA202090871A1 (ru) | 2017-10-06 | 2020-07-03 | Форма Терапьютикс, Инк. | Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30 |
KR20200118011A (ko) * | 2018-02-02 | 2020-10-14 | 엔지반트 테라퓨틱스 게엠베하 | 파버병을 치료하는 방법 |
US20210023039A1 (en) * | 2018-04-30 | 2021-01-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Pkc pathway in parkinson's disease |
WO2019234243A1 (en) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Ac Immune Sa | Novel compounds for diagnosis |
WO2020023390A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Modernatx, Inc. | Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders |
AU2019356011A1 (en) | 2018-10-05 | 2021-04-01 | Forma Therapeutics, Inc. | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors |
CA3115251A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | University Of Massachusetts | Raav vectors for the treatment of gm1 and gm2 gangliosidosis |
CA3121785A1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Washington University | Methods of detecting, preventing, reversing, and treating neurological diseases |
JP2022516660A (ja) * | 2019-01-08 | 2022-03-01 | アーマジェン・インコーポレイテッド | CNSにおけるガラクトシダーゼβ-1活性を増加させるための方法および組成物 |
WO2020257736A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | The Broad Institute, Inc. | Agents for reversing toxic proteinopathies |
JPWO2021020363A1 (ja) * | 2019-07-29 | 2021-02-04 | ||
CN110579457B (zh) * | 2019-09-20 | 2021-11-02 | 郑州大学第一附属医院 | 波形蛋白特异响应性荧光探针及其制备方法和应用 |
JP2023520002A (ja) * | 2020-03-31 | 2023-05-15 | ▲ヌオ▼貝▲タイ▼医薬科技(上海)有限公司 | 細胞内タンパク質ミスフォールディング関連疾患およびリソソーム蓄積症におけるpi4k阻害物質の応用 |
CN113720812A (zh) * | 2020-05-26 | 2021-11-30 | 重庆福莱鲨生物技术有限公司 | 一种测定蛋白溶解度的方法 |
WO2022018695A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | Genzyme Corporation | Pharmaceutical compositions comprising venglustat |
KR20230128462A (ko) | 2020-11-19 | 2023-09-05 | 제브라 덴마크 에이/에스 | 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정 |
EP4294811A2 (en) * | 2021-02-20 | 2023-12-27 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Small molecules that bind to tdp-43 for the treatment of als and related disorders |
CN113332267A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-09-03 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 苯丁酸钠在制备预防或治疗帕金森病的药物中的应用 |
WO2022255893A1 (en) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | Qatar Foundation For Education, Science And Community Development | Methods for diagnosing and differentiating synucleinopathies |
WO2023042178A2 (en) * | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Aleta Neuroscience, Llc | Combination therapy for neurodegenerative diseases |
CN116392490A (zh) * | 2021-12-27 | 2023-07-07 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 氟桂利嗪的用途以及控制细胞内线粒体数量的方法 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4886499A (en) | 1986-12-18 | 1989-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Portable injection appliance |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US4939174A (en) | 1988-02-26 | 1990-07-03 | Shashoua Victor E | Appetite suppression with dopamine-fatty acid conjugates |
US4933324A (en) | 1988-02-26 | 1990-06-12 | Shashoua Victor E | Fatty acid-neuroactive drug conjugate as a prodrug |
US5994392A (en) | 1988-02-26 | 1999-11-30 | Neuromedica, Inc. | Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid |
US6107499A (en) | 1988-02-26 | 2000-08-22 | Neuromedica, Inc. | Dopamine analog amide |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
US5977307A (en) | 1989-09-07 | 1999-11-02 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific ligand-neuropharmaceutical agent fusion proteins |
US5527527A (en) | 1989-09-07 | 1996-06-18 | Alkermes, Inc. | Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
US5574142A (en) | 1992-12-15 | 1996-11-12 | Microprobe Corporation | Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
WO1996000295A1 (en) | 1994-06-27 | 1996-01-04 | The Johns Hopkins University | Targeted gene delivery system |
US6383814B1 (en) | 1994-12-09 | 2002-05-07 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
JPH10215175A (ja) | 1996-11-29 | 1998-08-11 | Sony Corp | Pll回路及び信号再生装置 |
US5925628A (en) | 1997-03-31 | 1999-07-20 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
US20020150626A1 (en) | 2000-10-16 | 2002-10-17 | Kohane Daniel S. | Lipid-protein-sugar particles for delivery of nucleic acids |
US7101995B2 (en) | 2001-08-27 | 2006-09-05 | Mirus Bio Corporation | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
US20040242518A1 (en) | 2002-09-28 | 2004-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Influenza therapeutic |
US8506959B2 (en) * | 2002-11-01 | 2013-08-13 | Neotope Biosciences Limited | Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease |
EP1615697A2 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
US7109173B1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-19 | Wilbert Gamble | Transport of nucleotides, oligonucleotides and polynucleotides into the cytoplasm and nucleus of cells by peptides |
MX2007001679A (es) * | 2004-08-09 | 2007-05-23 | Elan Pharm Inc | Prevencion y tratamiento de la enfermedad sinucleinopatica y amiloidogenica. |
ES2485369T3 (es) | 2005-06-08 | 2014-08-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Tratamiento de trastornos del SNC asociados con mutaciones en genes que codifican enzimas lisosómicas |
ES2364586T3 (es) | 2006-05-24 | 2011-09-07 | Amicus Therapeutics, Inc. | Sal tartrato de isofagomina y métodos de uso. |
US7501439B2 (en) | 2006-05-24 | 2009-03-10 | Amicus Therapeutics, Inc. | Tartrate salt of isofagomine and methods of use |
MX2009000032A (es) | 2006-06-23 | 2009-01-23 | Amicus Therapeutics Inc | Metodo para el tratamiento de trastornos neurologicos por la mejora de la actividad de la beta-glucocerebrosidasa. |
EP2152265B1 (en) | 2007-05-22 | 2014-06-04 | Amicus Therapeutics, Inc. | New method for preparing isofagomine and its derivatives |
CA2742600A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-05-14 | Nikolaos Tezapsidis | Leptin compositions and methods for treating progressive cognitive function disorders resulting from accumulation of neurofibrillary tangles and amlyoid beta |
WO2012061597A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer, National Institutes Of Health | Alpha-glucosidase binders and methods of their use |
PL3366688T3 (pl) * | 2010-12-08 | 2022-05-23 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Podstawione pirazolopirymidyny jako aktywatory glukocerebrozydazy |
-
2012
- 2012-06-22 CA CA2840224A patent/CA2840224C/en active Active
- 2012-06-22 AU AU2012272815A patent/AU2012272815B2/en active Active
- 2012-06-22 JP JP2014517206A patent/JP6061922B2/ja active Active
- 2012-06-22 EP EP12802206.8A patent/EP2723384B1/en active Active
- 2012-06-22 WO PCT/US2012/043732 patent/WO2012177997A1/en active Application Filing
- 2012-06-22 US US14/127,546 patent/US9845327B2/en active Active
- 2012-06-22 CN CN201280041215.7A patent/CN103764166B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140288093A1 (en) | 2014-09-25 |
US9845327B2 (en) | 2017-12-19 |
CA2840224C (en) | 2019-08-13 |
EP2723384A1 (en) | 2014-04-30 |
CN103764166B (zh) | 2017-10-24 |
WO2012177997A1 (en) | 2012-12-27 |
CN103764166A (zh) | 2014-04-30 |
EP2723384B1 (en) | 2018-08-29 |
AU2012272815A1 (en) | 2014-01-16 |
CA2840224A1 (en) | 2012-12-27 |
JP2014523881A (ja) | 2014-09-18 |
EP2723384A4 (en) | 2015-08-12 |
AU2012272815B2 (en) | 2017-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6061922B2 (ja) | プロテイノパチーの処置方法 | |
JP6204961B2 (ja) | 脳アミロイド血管症の治療のための薬理シャペロン | |
KR20080033242A (ko) | 리소좀 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이와 관련있는cns 질환의 치료 방법 | |
US20110081428A1 (en) | Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span | |
Marques et al. | A specific activity‐based probe to monitor family GH59 galactosylceramidase, the enzyme deficient in Krabbe disease | |
US20220062254A1 (en) | Inhibitors of gangliosides metabolism for the treatment of motor neuron diseases | |
JP6887389B2 (ja) | ニーマン・ピック病および他のリソソーム蓄積障害のためのnpc1のベンゼンスルホンアミド上方制御剤 | |
JP6662789B2 (ja) | 脳アミロイドーシスを処置及び/又は予防する投与計画 | |
ES2897712T3 (es) | Procedimientos para seleccionar inhibidores selectivos de fosfatasa y no selectivos de fosfatasa | |
CN101454671A (zh) | 用于治疗神经变性疾病和阿尔茨海默病以及改善正常记忆的方法和组合物 | |
WO2020163510A1 (en) | Methods of inducing autophagy using coumarin derivatives and related compounds | |
Marín | c-Abl Kinase in Niemann Pick Type A Disease: Its Implication in the Pathogenic Mechanisms Leading to Autophagic Flux Alterations and Neurodegeneration | |
Ben-Zichri et al. | Bcl-2-Homology-Only Proapoptotic Peptides Modulate β-Amyloid Aggregation and Toxicity | |
Jain et al. | Neuroprotection in Neurodegenerative Disorders | |
van Veen | Deficient lysosomal polyamine export is at the heart of ATP13A2-associated neurodegeneration | |
Kloss | Investigating the effects of extracellular biomolecules on Aß1-42 oligomer uptake and trafficking by microglia cells | |
Coffey | A role for lysosomal pH dysfunction in Alzheimer's disease and strategies for its restoration | |
TW201620517A (zh) | 用於治療及/或預防腦澱粉樣變性(Cerebral Amyloidoses)之給藥方案 | |
Schultz | Cell biological defects in juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150619 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160425 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160722 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161213 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6061922 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |