CN114230571A - 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 - Google Patents

异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了调节激酶活性(包括PI3激酶活性)的化学化合物的固体形式和复合物、药物组合物，以及治疗与激酶活性(包括PI3激酶活性)相关的疾病和病症的方法。本文还提供制备化合物、多晶型形式、共晶体和其非晶形形式、以及其药物组合物的方法。

Description

异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用 方法
本申请要求2015年9月14日提交的美国临时申请号62/218,486和2015年9月14日提交的美国临时申请号62/218,493的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
本申请为2016年9月13日提交的、发明名称为“异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法”、申请号为201680066398.6的中国发明专利申请的分案申请。
1.背景技术
细胞活性可以通过刺激或者抑制细胞内事件的外部信号调节。使刺激信号或者抑制信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应的过程称为信号转导。在过去的数十年中，已阐明信号转导事件的级联并且发现其在各种生物响应中起重要作用。已发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷可解释大量疾病，包括多种形式的癌症、炎性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶通常可以分为蛋白激酶和脂质激酶，以及某些激酶显示出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或者自身(即自磷酸化)的酶。基于蛋白激酶所使用的底物，蛋白激酶通常可以分为三个主要组：主要磷酸化酪氨酸残基(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)上的底物的酪氨酸激酶、主要磷酸化丝氨酸和/或者苏氨酸残基(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)上底物的丝氨酸/苏氨酸激酶和磷酸化酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物的双重特异性激酶。
脂质激酶是催化脂质磷酸化的激酶。这些酶以及所产生的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学活性有机分子在许多不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，它们催化在细胞膜中所含的或者与细胞膜相关的脂质的磷酸化。这样的酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如，PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇的3’-OH基团的细胞内脂激酶的一个独特和保守的家族。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ或p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以生成称为PIP3的脂质产物，所述PIP3接合下游效应物比如在Akt/PDK1通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些。II类和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3，4)P2的合成在细胞内运输中起到关键作用。
PI3K信号通路是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导也是人类中许多其他疾病和病症中的关键因素。PI3K信号传导参与许多病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的障碍和心血管系统的炎性并发症比如急性冠脉综合征。
已经制备了许多PI3K抑制剂。虽然这样额化合物通常最初是溶于溶液中评价它们的活性，但是固态特征比如多晶型起重要作用。药物物质比如PI3K抑制剂的多晶型形式可具有不同的化学及物理性质，包括结晶性、熔点、化学反应性、溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些性质对于药物物质和药物产品的加工或制备能力可能具有直接影响。而且，多晶型现象通常是在监管审查下来自不同制造商的药物产品“相同”的因素。例如，已经评价了化合物比如华法林钠、法莫替丁和雷尼替丁的多晶型现象。多晶型现象可影响药物产品比如激酶抑制剂的质量、安全性和/或功效。因此，在开发活性药物成分(API)中，致力于PI3K抑制剂的多晶型物以及PI3K抑制剂的多晶型物的制备方法的研究代表显著有用的研究领域。
另外，PI3K抑制剂已被用于治疗多种人类疾病和病症(例如，临床试验中)。为了制备预期用于人类的药物物质，目前的良好制造规范(GMP)是适用的。需要可以控制杂质水平和确保产生API产品的原位方法，其一致地满足他们的预定规格标准。因此，显著需要一种制备适于人类使用的PI3K抑制剂的方法，特别是工业规模，即尤其地，安全的、可规模化、经济上可行的和/或具有其它期望的性质的制备方法。除了其它实体，本文公开PI3K抑制剂的多晶型物，其解决了这些需要且提供示例性的优点。
2.发明简述
本文提供包括式(I)的化合物(本文也称为化合物1)：
Figure BDA0003389773310000021
或其盐、或溶剂化物(例如水合物)或盐的溶剂化物、或其混合物的固体形式。本文还提供合成所述固体形式的方法。
本文提供的固体形式包括但不限于化合物1的水合物、无水物、溶剂化物及其盐和共晶体。本文提供的固体形式用作制备用于动物或人类的制剂的活性药物成分。因此，本文的实施方案涵盖这些固体形式作为最终药物产品的用途。某些实施方案提供用于制备具有改善的性质的最终剂型的固体形式，所述改善的性质例如粉末流动性质、压制性质、压片性质、稳定性性质和赋形剂相容性质等，其是用于制备、加工、配制和/或贮存最终药物产品所需要的。本文的某些实施方案提供药物组合物，其包括包含式(I)的化合物的单组分晶体形式和/或多组分晶体形式和可药用稀释剂、赋形剂或载体。
在一个实施方案中，固体形式为结晶形式。在一个实施方案中，固体形式进一步包括共形成物(coformer)。在一个实施方案中，固体形式包括化合物1，并且共形成物为共晶体。在另一个实施方案中，固体形式为非晶形形式。
本文还提供包括本文提供的非晶形形式的药物组合物、单个单位剂型、给药方案和试剂盒。
本文还提供使用本文提供的组合物和非晶形形式治疗、预防和控制各种病症的方法。所述方法包括向需要这样的治疗或控制的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物。进一步提供预防各种疾病和病症的方法，其包括向需要这样的预防的患者施用预防有效量的本文提供的化合物。
本文进一步提供制备式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法。
本文进一步提供用于分析物质中存在本文提供的固体形式或其量的方法，包括提供包括式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物的物质；和使用表征方法，通过比较得自所述物质的特征与参考识别特征(signatorycharacteristic)以确定与所述物质中存在的固体形式相关的识别特征；其中与参考识别特征基本上相同的特征的存在表明所述物质中存在该固体形式。
方案1.固体形式，包括式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000031
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物。
方案2.如方案1的固体形式，其为晶体。
方案3.如方案1或2的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱。
方案4.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式1。
方案5.如方案4的固体形式，具有的X射线粉末衍射(XRPD)包括位于16.8、23.6和25.6度2θ±0.2的峰。
方案6.如方案5的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自14.6和21.2度2θ±0.2的峰。
方案7.如方案4的固体形式，具有的XRPD图案包括位于14.6、16.8、21.2、25.6和23.6度2θ±0.2的峰与至少一个选自11.3、15.4、16.2、18.4、20.5、22.6、24.3、26.6、27.1和29.5度2θ±0.2的峰的组合。
方案8.如方案4的固体形式，具有基本上如图1所示的XRPD图案。
方案9.如方案4-8中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约255℃的开始温度和/或位于约257℃的峰温度。
方案10.如方案4-9中任一项的固体形式，当从约230℃加热至约310℃时，其显示出约0.6％的重量损失。
方案11.如方案4-10中任一项的固体形式，当经历相对湿度从约0增加至约90％相对湿度时，其显示出约0.5％的重量增加。
方案12.如方案4-11中任一项的固体形式，具有下述近似单位晶胞尺寸：a＝11.1A、
Figure BDA0003389773310000041
α＝90°、β＝90°和γ＝90°。
方案13.如方案4-12中任一项的固体形式，其为无水的。
方案14.如方案4-13中任一项的固体形式，其是不吸湿的。
方案15.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式2。
方案16.如方案15的固体形式，具有的XRPD图案包括位于13.6、14.9和21.0度2θ±0.2的峰。
方案17.如方案16的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自7.4和16.7度2θ±0.2的峰。
方案18.如方案15的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.4、13.6、14.9、16.7和21.0度2θ±0.2的峰与至少一个选自9.5、18.1、18.4、19.7、20.8、22.4、23.2、24.5、26.2和26.8度2θ±0.2的峰的组合。
方案19.如方案15的固体形式，具有基本上如图4所示的XRPD图案。
方案20.如方案15-19中任一项的固体形式，其中形式2具有位于约47℃的吸热峰。
方案21.如方案15-20中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约168℃的开始温度和/或位于约182℃的峰温度。
方案22.如方案15-21中任一项的固体形式，当从约80℃加热至约240℃时，其显示出约12.9％的重量损失。
方案23.如方案15-22中任一项的固体形式，当经历相对湿度从约0增加至约90％相对湿度时，其显示出约1.3％的重量增加。
方案24.如方案15-23中任一项的固体形式，具有下述近似单位晶胞尺寸：
Figure BDA0003389773310000042
Figure BDA0003389773310000043
α＝90°、β＝90°和γ＝90°。
方案25.如方案15-24中任一项的固体形式，其为不吸湿的。
方案26.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式3。
方案27.如方案26的固体形式，具有的XRPD图案包括位于17.9、20.6和25.8度2θ±0.2的峰。
方案28.如方案27的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.7和23.5度2θ±0.2的峰。
方案29.如方案26的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.7、17.9、20.6、23.5和25.8度2θ±0.2的峰与至少一个选自7.4、10.2、13.5、19.3、19.5、21.0、21.5、22.4、23.7和26.5度2θ±0.2的峰的组合。
方案30.如方案26的固体形式，具有基本上如图9所示的XRPD图案。
方案31.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式4。
方案32.如方案31的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.4、18.0和20.7度2θ±0.2的峰。
方案33.如方案32的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.9和13.6度2θ±0.2的峰。
方案34.如方案31的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.4、11.9、13.6、18.0和20.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自10.3、19.3、19.6、19.8、21.0、21.8、23.6、23.8、26.0和26.6度2θ±0.2的峰。
方案35.如方案31的固体形式，具有基本上如图11所示的XRPD图案。
方案36.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式5。
方案37.如方案36的固体形式，具有的XRPD图案包括位于21.0、22.1和25.2度2θ±0.2的峰。
方案38.如方案37的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自14.5和19.2度2θ±0.2的峰。
方案39.如方案36的固体形式，具有的XRPD图案包括位于14.5、19.2、21.0、22.1和25.2度2θ±0.2的峰与至少一个选自7.9、11.0、12.7、16.6、18.0、23.3、27.7、28.5、29.1和29.2度2θ±0.2的峰的组合。
方案40.如方案36的固体形式，具有基本上如图13所示的XRPD图案。
方案41.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式6。
方案42.如方案41的固体形式，具有的XRPD图案包括位于4.8、19.9和26.7度2θ±0.2的峰。
方案43.如方案42的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.9和24.8度2θ±0.2的峰。
方案44.如方案41的固体形式，具有的XRPD图案包括位于4.8、11.9、19.9、24.8和26.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自12.2、12.4、14.1、16.0、17.7、18.1、18.9、20.9、24.0和27.1度2θ±0.2的峰的组合。
方案45.如方案41的固体形式，具有基本上如图15所示的XRPD图案。
方案46.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式7。
方案47.如方案46的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.5、12.3和20.7度2θ±0.2的峰。
方案48.如方案47的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自13.7和17.2度2θ±0.2的峰。
方案49.如方案46的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.5、12.3、13.7、17.2和20.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自11.8、14.9、18.0、18.4、19.6、20.2、21.1、23.5、23.6和25.9度2θ±0.2的峰的组合。
方案50.如方案46的固体形式，具有基本上如图18所示的XRPD图案。
方案51.如方案3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式8。
方案52.如方案51的固体形式，具有的XRPD图案包括位于18.8、20.8和24.5度2θ±0.2的峰。
方案53.如方案52的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自16.0和17.9度2θ±0.2的峰。
方案54.如方案51的固体形式，具有的XRPD图案包括位于16.0、17.9、18.8、20.8和24.5度2θ±0.2的峰与至少一个选自5.4、9.4、11.0、12.3、12.7、14.2、16.4和22.0度2θ±0.2的峰的组合。
方案55.如方案51的固体形式，具有基本上如图20中所示的XRPD图案。
方案56.如方案3的固体形式，进一步包括共形成物。
方案57.如方案56的固体形式，其为共晶体。
方案58.如方案56或如方案57的固体形式，其中所述共形成物为L-酒石酸或水杨酸。
方案59.如方案58的固体形式，其为包括式(I)的化合物和L-酒石酸的固体形式的形式P1C3。
方案60.如方案59的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.2、17.4和17.7度2θ±0.2的峰。
方案61.如方案60的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自21.2和22.5度2θ±0.2的峰。
方案62.如方案59的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.2、17.4、17.7、21.2和22.5度2θ±0.2的峰与至少一个选自10.7、11.6、17.0、20.6、20.8、21.4、22.2、23.2、23.6和24.2度2θ±0.2的峰的组合。
方案63.如方案59的固体形式，具有基本上如图22中所示的XRPD图案。
方案64.如方案59-63中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约129℃的开始温度和/或位于约149℃的峰温度。
方案65.如方案59-64中任一项的固体形式，其中式(I)的化合物与L-酒石酸的摩尔比为约1∶1。
方案66.如方案59-65中任一项的固体形式，进一步包括水。
方案67.如方案66的固体形式，其中式(I)的化合物与水的摩尔比为约1∶1。
方案68.如方案58的固体形式，其为包括式(I)的化合物和水杨酸的固体形式的形式P1C9。
方案69.如方案68的固体形式，具有的XRPD图案包括位于6.9、10.1和12.0度2θ±0.2的峰。
方案70.如方案69的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自17.8和20.0度2θ±0.2的峰。
方案71.如方案68的固体形式，具有的XRPD图案包括位于6.9、10.1、12.0、17.8和20.0度2θ±0.2的峰与至少一个选自4.7、6.0、12.7、13.7、15.0、16.2、24.2、24.6、26.1和28.3度2θ±0.2的峰的组合。
方案72.如方案68的固体形式，具有基本上如图24中所示的XRPD图案。
方案73.如方案68-72中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约43℃的开始温度和/或位于约75℃的峰温度。
方案74.如方案68-73中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约120℃的开始温度和/或位于约127℃的峰温度。
方案75.如方案68-74中任一项的固体形式，其中式(I)的化合物与水杨酸的摩尔比为约1∶0.5。
方案76.如方案68-75中任一项的固体形式，进一步包括水。
方案77.如方案76的固体形式，其中式(I)的化合物与水的摩尔比为约1∶4。
方案78.如方案58的固体形式，其为包括式(I)的化合物和水杨酸的固体形式的形式P2C9。
方案79.如方案78的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.4、13.4和24.0度2θ±0.2的峰。
方案80.如方案79的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自25.1和26.9度2θ±0.2的峰。
方案81.如方案78的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.4、13.4、24.0、25.1和26.9度2θ±0.2的峰与至少一个选自8.5、12.7、16.0、16.8、18.7、19.9、21.7、23.6、28.3和28.7度2θ±0.2的峰的组合。
方案82.如方案78的固体形式，具有基本上如图26中所示的XRPD图案。
方案83.如方案78-82中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约78℃的开始温度和/或位于约96℃的峰温度。
方案84.如方案78-83中任一项的固体形式，其中式(I)的化合物与水杨酸的摩尔比为约1∶1。
方案85.如方案78-84中任一项的固体形式，进一步包括乙腈。
方案86.如方案85的固体形式，其中式(I)的化合物与乙腈的摩尔比为约1∶1。
方案87.如方案1-86中任一项的固体形式，其中所述化合物颗粒的直径为约0.1μm至约150μm、约0.1μm至约125μm、约0.1μm至约100μm、约0.1μm至约75μm、约0.1μm至约50μm、约1μm至约50μm、约1μm至约50μm，、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约7μm或约0.5μm至约5μm。
方案88.如方案87的固体形式，其中所述直径为约0.5μm至约5μm。
方案89.如方案88的固体形式，其中所述直径为约0.6μm至约4.8μm。
方案90.如方案1-89中任一项的固体形式，其为基本上纯的。
方案91.药物组合物，包括如方案1-90中任一项的固体形式和其可药用赋形剂。
方案92.药物组合物，包括如方案1-90中任一项的固体形式，其中所述组合物中固体形式的存在量为至少约80％重量或至少约90％重量。
方案93.药物组合物，基本上由如方案1-90中任一项的固体形式组成。
方案94.一种制备药物组合物的方法，包括：
混合式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000081
与可药用赋形剂或载体；其中所述化合物为多晶型形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式P1C3、形式P1C9或形式P2C9。
方案95.通过如方案94的方法制备的药物组合物。
方案96.一种治疗对象的PI3K介导的病症的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求1-90中任一项的固体形式或如方案91-93和95中任一项的药物组合物。
方案97.如方案96的方法，其中所述PI3K介导的病症为癌症、炎性疾病或自身免疫疾病。
方案98.如方案97的方法，其中所述癌症为实体瘤。
方案99.一种分析物质中如方案1-90中任一项的多晶型物的存在或量的方法，包括：
提供包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的物质；和
通过比较从所述物质得到的特征与参照识别特征，使用表征方法确定所述物质中是否存在与所述固体形式有关的识别特征；其中与参照识别特征基本上相同的特征的存在表明所述物质中存在所述固体形式。
方案100.如方案99的方法，进一步包括基于比较参照标准选择作为测定结果的批料。
方案101.如方案99或如方案100的方法，进一步包括进行关于所述物质质量的测定。
方案102.如方案99-101中任一项的方法，进一步包括确定是否使用所述物质制备药物组合物。
方案103.如方案99-101中任一项的方法，进一步包括确定是否使用所述物质治疗PI3K介导的病症。
方案104.如方案99-103中任一项的方法，其中所述表征方法为XRPD、TGA、DSC、GVS、FT-IR或NMR中的一种或多种。
方案105.组合物，包括式(I)的化合物
Figure BDA0003389773310000091
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的固体形式，其中当通过HPLC测定时，所述化合物具有的纯度大于约98.0％。
方案106.如方案105的组合物，其中式(I)的组合物具有约98.5％、约99.0％、约99.5％、约99.6％、约99.9％或约99.91％的纯度。
方案107.一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000092
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的方法，包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式1多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式1。
方案108.如方案107的方法，其中将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于一种溶剂。
方案109.如方案108的方法，其中所述溶剂为醇。
方案110.如方案109的方法，其中所述溶剂为乙醇、2-甲氧基乙醇、甲醇、乙二醇或异丙醇。
方案111.如方案108的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇、苯甲醚或水。
方案112.如方案107的方法，其中将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于包括两种溶剂的混合物的溶剂。
方案113.如方案112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物、N，N-乙酰胺和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物、或苯甲醚和甲醇的混合物。
方案114.如方案112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为异丙醇和水的混合物。
方案115.如方案112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为乙腈和水的混合物。
方案116.如方案112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为乙醇和水的混合物。
方案117.如方案107-116中任一项的方法，其中所述非形式1多晶型物为式(I)的非晶形的化合物。
方案118.如方案107-116中任一项的方法，其中所述非形式1多晶型物为式(I)的化合物的形式2。
方案119.如方案107-118中任一项的方法，其中所述足够将至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时、或约72小时。
方案120.一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000101
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的方法，包括从一种或多种溶剂结晶或重结晶式(I)的化合物。
方案121.如方案120的方法，其中所述溶剂包括两种溶剂的混合物。
方案122.如方案121的方法，其中所述两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物、N，N-乙酰胺和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物、或苯甲醚和甲醇的混合物。
方案123.如方案120的方法，其中所述溶剂为异丙醇和水的混合物。
方案124.如方案120的方法，其中所述溶剂为乙醇和水的混合物。
方案125.如方案120的方法，其中所述溶剂为乙腈和水的混合物。
方案126.一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000111
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式2的方法，包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式2多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式2多晶型物转化成式(I)的化合物的形式6的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式2。
方案127.如方案126的方法，其中将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于一种溶剂。
方案128.如方案127的方法，其中所述溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水、1-丙醇或氯仿。
方案129.如方案126的方法，其中将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。
方案130.如方案129的方法，其中所述两种溶剂的混合物为二氯甲烷和丙酮的混合物、四氢呋喃和水的混合物、二氯甲烷和乙醇的混合物或二氯甲烷和甲醇的混合物。
方案131.如方案130的方法，其中所述两种溶剂的混合物为二氯甲烷和丙酮的混合物。
方案132.如方案126的方法，其中将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于三种溶剂的混合物。
方案133.如方案132的方法，其中所述三种溶剂的混合物为二氯甲烷、乙醇和水的混合物。
方案134.如方案126-133中任一项的方法，其中所述非形式2多晶型物为式(I)的非晶形的化合物。
方案135.一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000121
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式6的方法，包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式6多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式6多晶型物转化成式(I)的化合物的形式6的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式6。
方案136.如方案135的方法，其中将所述式(I)的化合物的非形式6多晶型物暴露于一种溶剂。
方案137.如方案135的方法，其中将式(I)的化合物的非形式6多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。
方案138.如方案135-137中任一项的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
方案139.如方案135-137中任一项的方法，其中所述溶剂为硝基甲烷、乙腈或水。
方案140.如方案137的方法，其中所述两种溶剂的混合物为硝基甲烷和水的混合物或乙腈和水的混合物。
方案141.如方案135-140中任一项的方法，其中所述非形式6多晶型物为式(I)的非晶形的化合物。
方案142.一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000122
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法，
包括偶联下式的化合物C：
Figure BDA0003389773310000131
与式G的羧酸：
Figure BDA0003389773310000132
形成式(I)的化合物。
方案143.如方案142的方法，其中所述偶联是在偶联剂的存在下发生。
方案144.如方案143的方法，其中所述偶联剂为碳二亚胺、三嗪、磷鎓、脲鎓、或混合酸酐、或其混合物。
方案145.如方案143的方法，其中所述偶联剂为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-丙烷膦酸酸酐(T3P)、1-[(二甲基氨基)(吗啉子基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HDMA)、N，N，N’，N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代-亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉子基-碳鎓六氟磷酸酯(COMU)、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)、氰基膦酸二乙酯(DECP)、氯磷酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、磷酸二(2-噁唑烷基)氯化物(BOPCl)、氯二甲氧基三嗪或其N-甲基吗啉鎓加合物、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、溴代三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯)(BroP)、(EtO)2P(O)-Cl、(EtO)2P(O)-Oxyma、新戊酰基氯化物、氯甲酸异丁酯、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)或其BF4类似物或其混合物。
方案146.如方案145的方法，其中所述偶联剂为EDCI。
方案147.如方案145的方法，其中所述偶联剂为DMTMM。
方案148.如方案142-147中任一项的方法，其中所述偶联在活化剂的存在下发生。
方案149.如方案148的方法，其中所述活化剂为HOBt、HBTriazinone、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)、NHS、或(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯钾盐(K-Oxyma)。
方案150.如方案149的方法，其中所述活化剂为HOBt。
方案151.如方案142-150中任一项的方法，其中所述偶联在碱的存在下发生。
方案152.如方案151的方法，其中所述碱为Et3N、DIPEA、吡啶、NMM、DBU、NaOH或DMAP。
方案153.如方案142-152中任一项的方法，其中所述偶联在溶剂DMF、NMP、乙腈、EtOH、丙酮、DCM、MeOH或水、或其混合物的存在下发生。
方案154.一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000141
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法，
包括偶联下式的化合物C：
Figure BDA0003389773310000142
与式D的酯：
Figure BDA0003389773310000143
形成式(I)的化合物。
方案155.如方案154的方法，其中所述偶联在碱和溶剂的存在下发生。
方案156.如方案155的方法，其中所述碱为胺。
方案157.如方案156的方法，其中所述胺为N，N-二异丙基乙胺。
方案158.如方案155-157中任一项的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
方案159.如方案158的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
方案160.如方案158的方法，其中所述有机溶剂为DCM和乙醇的混合物。
方案161.如方案154-160中任一项的方法，其中所述偶联在约30℃至约80℃、约40℃至约70℃、或约55℃至约65℃的温度下发生。
方案162.如方案161的方法，其中所述温度为约60℃。
方案163.如方案154-162中任一项的方法，其中式D的酯是通过包括偶联式G的羧酸
Figure BDA0003389773310000151
与N-琥珀酰亚胺的方法制备的。
方案164.如方案142-163中任一项的方法，其中所述化合物C是通过偶联下式的化合物A：
Figure BDA0003389773310000152
与式E的炔：
Figure BDA0003389773310000153
制备的。
方案165.一种制备下式的化合物C的方法：
Figure BDA0003389773310000154
包括偶联下式的化合物A：
Figure BDA0003389773310000155
与式E的炔：
Figure BDA0003389773310000156
方案166.如方案164或如方案165的方法，其中所述偶联在催化剂、配体或催化剂/配体复合物；碱；和溶剂的存在下发生。
方案167.如方案166的方法，其中所述催化剂为Pd催化剂。
方案168.如方案167的方法，其中所述Pd催化剂为Pd-G3、Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2。
方案169.如方案168的方法，其中所述钯催化剂为PdCl2(MeCN)2。
方案170.如方案168的方法，其中所述钯催化剂为Pd2(dba)3。
方案171.如方案166的方法，其中所述催化剂为Ni催化剂或Cu催化剂。
方案172.如方案166-171中任一项的方法，其中所述配体为膦配体或双膦配体。
方案173.如方案172的方法，其中所述配体为XPhos、PCy3、PCy2Ph、PiPr3、PCy2 tBu、CataCXiumA、P(MeOC6H4)3、PPh2(C6H4CO2H)、PPh2(C6H4SO3H)、SPhos、JohnPhos、DavePhos、MePhos、cBRIDP、Cy-vBRIDP、Cy-cBRIDP、iBu Triplecage、PtBu2Cy、PtBu3、CataCXium PICy、PtBu2(PhNMe2)、PPh3、dppp、dppe、dppb、BINAP、DPEPhos、dppf、dbpf、XantPhos、N-tBu2Pazetine、dppm、dmpe、dippe、DIPAMP、Chiraphos、SPANphos、SEGPHOS、Me-DuPhos或Josiphos。
方案174.如方案173的方法，其中所述配体为XPhos、CataCXium A、JohnPhos、DavePhos、MePhos、cBRIDP、CataCXium PICy或dbpf。
方案175.如方案174的方法，其中所述配体为XPhos。
方案176.如方案166-175中任一项的方法，其中所述配体与所述催化剂的摩尔比为约5∶1至约1∶5。
方案177.如方案176的方法，其中所述配体与所述催化剂的摩尔比为约2∶1至约1∶1。
方案178.如方案166-177中任一项的方法，其中所述碱为Cs2CO3，K2CO3或K3PO4。
方案179.如方案166-178中任一项的方法，其中所述溶剂为MeCN、iPrOAc、乙酸正丙酯、2-MeTHF、EtCN、MEK或甲苯。
方案180.如方案179的方法，其中所述溶剂为MeCN。
方案181.如方案164-180中任一项的方法，其中所述式E的炔是通过包括使式F的化合物脱保护的方法制备的：
Figure BDA0003389773310000161
方案182.一种制备式E的炔的方法：
Figure BDA0003389773310000162
包括使式F的化合物脱保护：
Figure BDA0003389773310000171
方案183.如方案181或182的方法，其中所述脱保护在碱和溶剂的存在下发生。
方案184.如方案183的方法，其中所述碱为KOH、NaOH、NaHCO3、K3PO4或K2CO3。
方案185.如方案183或184的方法，其中所述溶剂为有机溶剂。
方案186.如方案185的方法，其中所述有机溶剂为MeOH。
方案187.如方案183或184的方法，其中所述溶剂为水和水不溶性溶剂的混合物。
方案188.如方案187的方法，其中所述水不溶性溶剂为MTBE或DCM。
方案189.如方案183的方法，其中所述脱保护在约10wt％KOH水溶液和MTBE的混合物的存在下发生。
方案190.如方案181-189中任一项的方法，其中所述式F的化合物是通过包括偶联4-碘-1-甲基-1H-吡唑与三甲基甲硅烷基乙炔的方法制备的。
方案191.一种制备式F的化合物的方法：
Figure BDA0003389773310000172
包括偶联4-碘-1-甲基-1H-吡唑与三甲基甲硅烷基乙炔。
方案192.如方案190或191的方法，其中所述偶联在Cu催化剂、Pd催化剂和碱的存在下发生。
方案193.如方案192的方法，其中所述催化剂为CuI。
方案194.如方案192或193的方法，其中所述Pd催化剂为PdCl2(PPh3)2。
方案195.如方案192-194中任一项的方法，其中所述Pd催化剂与所述Cu催化剂的摩尔比为约1∶20至约10∶1。
方案196.如方案192-195中任一项的方法，其中所述Pd催化剂的负载为约0.01当量，并且所述Cu催化剂的负载为约0.02当量。
方案197.如方案192-195中任一项的方法，其中所述Pd催化剂的负载为约0.003当量，并且所述Cu催化剂的负载为约0.0175当量。
方案198.如方案192-197中任一项的方法，其中所述碱为DIPA、DIPEA或NMM。
方案199.如方案192-198中任一项的方法，其中所述偶联在溶剂DCM、甲苯、2-甲基-四氢呋喃、或DIPA、或其混合物中发生。
方案200.如方案190-199中任一项的方法，其中所述式F的化合物在没有纯化下用于制备式E的炔化合物。
方案201.如方案190-199中任一项的方法，其中在用于制备式E的炔化合物之前纯化所述式F的化合物。
方案202.如方案1-201中任一项的方法，其中所述式G的羧酸是通过包括水解式H的化合物的方法制备的：
Figure BDA0003389773310000181
方案203.如方案202的方法，其中式H的化合物是通过下述方法制备的，包括使式J的化合物：
Figure BDA0003389773310000182
与1，1，3，3-四甲氧基丙烷反应。
方案204.如方案203的方法，其中式J的化合物与1，1，3，3-四甲氧基丙烷之间的反应在溶剂AcOH中发生。
方案205.如方案204的方法，其中式H的化合物在除去溶剂AcOH之后而没有进一步纯化下用于制备式G的化合物。
方案206.如方案203的方法，其中式J的化合物与1，1，3，3-四甲氧基丙烷之间的反应在溶剂HCl中发生。
方案207.如方案203-206中任一项的方法，其中式J的化合物是通过包括环化式K的化合物的方法制备的：
Figure BDA0003389773310000183
方案208.一种制备式J的化合物的方法：
Figure BDA0003389773310000184
包括环化式K的化合物：
Figure BDA0003389773310000185
方案209.如方案207或208的方法，其中所述环化是通过在溶剂1-丙醇中回流约2天至约4天进行的。
方案210.如方案207或208的方法，其中所述环化是通过在溶剂1-丁醇中回流约24小时至约48小时进行的。
方案211.如方案207-210中任一项的方法，其中式K的化合物是通过包括使式L的化合物：
Figure BDA0003389773310000191
与肼或水合肼反应的方法制备的。
方案212.如方案211的方法，其中式L的化合物和肼或水合肼之间的反应通过在溶剂1-丙醇中回流进行的。
方案213.如方案211的方法，其中式L的化合物和肼或水合肼之间的反应通过在溶剂1-丁醇中从约60℃至约80℃加热发生的。
方案214.如方案211-213中任一项的方法，其中式L的化合物是通过包括使式M的化合物：
Figure BDA0003389773310000192
与NH3或NH4OH.反应的方法制备的。
方案215.如方案214的方法，其中所述式M的化合物和NH3或NH4OH之间的反应在室温下进行。
方案216.如方案214或215的方法，其中式L的化合物、式K的化合物和式J的化合物的制备在一个锅中进行。
方案217.如方案214-216中任一项的方法，其中所述式M的化合物是通过包括使2-氰基乙酸乙酯与2-氯乙基氯甲酸酯反应的方法制备的。
方案218.如方案217的方法，其中2-氰基乙酸酯和2-氯乙基氯甲酸酯之间的反应在碱的存在下发生。
方案219.如方案218的方法，其中所述碱为NaOH。
方案220.如方案217-219中任一项的方法，其中2-氰基乙酸酯和2-氯乙基氯甲酸酯之间的反应在溶剂MeCN中发生。
方案221.如方案217-220中任一项的方法，其中式M的化合物是通过从MeOH中重结晶纯化的。
方案222.如方案217-220中任一项的方法，其中式M的化合物是通过在1-丙醇中再浆液化纯化的。
方案223.如方案217-220中任一项的方法，其中式M的化合物是通过从1-丙醇中结晶纯化的。
方案224.一种制备式(I)的化合物的非晶形形式的方法：
Figure BDA0003389773310000201
包括：
(i)将式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式的固体形式溶于一种或多种溶剂中，形成溶液；和
(ii)除去该溶液的溶剂，得到式(I)的化合物的非晶形形式。
方案225.如方案224的方法，其中所述多晶型形式为多晶型形式1。
方案226.如方案224或225的方法，其中所述固体形式进一步包括式(I)的化合物的非晶形形式。
方案227.如方案224的方法，其中所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式1多晶型物或非晶形形式的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式1；
(iii)将所述多晶型形式1溶于一种或多种溶剂中，形成溶液；和
(iv)除去该溶液的溶剂，得到式(I)的化合物的非晶形形式。
方案228.如方案224-227中任一项的方法，其中通过冷冻干燥除去所述溶液的溶剂。
方案229.如方案224-227中任一项的方法，其中通过喷雾干燥除去所述溶液的溶剂。
方案230.药物组合物，包括固体形式，所述固体形式包括式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000202
和填充剂，以及任选的崩解剂和润滑剂。
方案231.如方案230的组合物，其中所述固体形式为式(I)的化合物的形式1。
方案232.如方案230的组合物，其中所述固体形式为式(I)的化合物的非晶形形式。
方案233.如方案230-232中任一项的组合物，其中所述化合物在药物组合物中的含量为约1％至约10％w/w。
方案234.如方案230-233中任一项的组合物，其中填充剂在药物组合物中的含量为约80％至约95％w/w。
方案235.如方案234的组合物，其中所述填充剂为淀粉和甘露醇的混合物。
方案236.如方案235的组合物，其中所述填充剂为淀粉和甘露醇的约1∶1混合物。
方案237.如方案230-236中任一项的组合物，其中所述崩解剂在药物组合物中的含量为约2.5％至约7.5％w/w。
方案238.如方案237的组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
方案239.如方案230-238中任一项的组合物，其中所述润滑剂在药物组合物中的含量为约0.1％至约1％w/w。
方案240.如方案239的组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
方案241.如方案230-240中任一项的组合物，包括约1％至约10％w/w的式(I)的化合物的非晶形形式、约80％至约95％w/w的填充剂、约2.5％至约7.5％w/w的崩解剂、和约0.1％至约1％w/w的润滑剂。
方案242.如方案230的组合物，包括约至30mg的式(I)的化合物的非晶形形式、预胶化淀粉和甘露醇。
方案243.如方案242的组合物，进一步包括交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
方案244.如方案243的组合物，包括约5mg的式(I)的非晶形的化合物、约120mg的预胶化淀粉、约120mg的甘露醇、约13mg的交联羧甲纤维素钠和约1.3mg的硬脂酸镁。
方案245.如方案243的组合物，包括约30mg的式(I)的非晶形的化合物、约136mg的预胶化淀粉、约136mg的甘露醇、约16mg的交联羧甲纤维素钠和约1.6mg的硬脂酸镁。
方案246.如方案230-245中任一项的组合物，其为口服剂型。
方案247.如方案246的药物组合物，其中所述口服剂型为胶囊剂。
方案248.如方案230-247中任一项的组合物，进一步包括第二活性剂。
3.援引加入
将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请的全部内容均通过引用并入本文，引用程度如同每篇单独的出版物、专利或专利申请均明确且单独地被指出通过引用并入本文一样。
4.附图简述
图1为化合物1的形式1的代表性的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2为化合物1的形式1的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性的重叠图。
图3为化合物1的形式1的代表性的重量分析蒸汽吸收(GVS)等温线图。
图4为化合物1的形式2的代表性的XRPD图案。
图5为化合物1的形式2的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。
图6为化合物1的形式2的代表性的GVS等温线图。
图7为化合物1的形式2的TGA的和DSC热分析图的另一个代表性的重叠图。
图8为化合物1的形式2的另一个代表性的XRPD图案。
图9为化合物1的形式3的代表性的XRPD图案。
图10为化合物1的形式3的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。
图11为化合物1的形式4的代表性的XRPD图案。
图12为化合物1的形式4的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。
图13为化合物1的形式5的代表性的XRPD图案。
图14为化合物1的形式5的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。
图15为化合物1的形式6的代表性的XRPD图案。
图16为化合物1的形式6的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。
图17为化合物1的形式6的代表性的GVS等温线图。
图18为化合物1的形式7的代表性的XRPD图案。
图19为化合物1的形式7的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。
图20为化合物1的形式8的代表性的XRPD图案。
图21为化合物1的形式2的代表性的ORTEP图。
图22为化合物1和L-酒石酸的共晶体的形式P1C3的代表性的XRPD图案。
图23为化合物1和L-酒石酸的共晶体的形式P1C3的代表性的TGA和DSC分析。
图24为化合物1和水杨酸的共晶体的形式P1C9的代表性的XRPD。
图25为化合物1和水杨酸的共晶体的形式P1C9的代表性的TGA对比DSC分析。
图26为化合物1和水杨酸的共晶体的形式P2C9的代表性的XRPD分析。
图27为化合物1和水杨酸的共晶体的形式P2C9的代表性的TGA和DSC分析。
图28为化合物1和L-酒石酸的共晶体的形式P1C3的代表性的GVS分析。
图29显示化合物1在乙醇/水中的溶解度和分离的化合物1中相应的乙醇含量。
图30为通过将13.5mg/mL的化合物1在80％乙醇/水中的溶液加热至60℃然后冷却至室温得到的化合物1的形式1的代表性的晶体结构。
图31为喷雾干燥的化合物1的代表性的TGA分析。
图32为喷雾干燥的化合物1和PVP/VA 64的代表性的TGA分析。
图33为喷雾干燥的化合物1和HPMC-AS的代表性的TGA分析。
图34A显示4-碘-1-甲基-1H-吡唑与三甲基甲硅烷基乙炔的偶联反应在2小时的转化率(％面积)；图34B显示在24小时的反应转化率(％面积)；图34C显示在24小时的产物/二炔比例(％面积)；和图34D显示在24小时的二炔含量(％面积)。
5.详细说明
5.1定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科技术语具有与如本领域技术人员通常理解的相同的含义。
除非上下文另有明确的规定，否则如在说明书和权利要求书中使用的单数形式的“不定冠词(a)”、“不定冠词(an)”和“定冠词(the)”包括复数的提及对象。
当本文对于物理性质(比如分子量)或化学性质(比如化学式)使用范围时，预期包括所有组合和范围亚组合以及其中的特定实施方案。如本文使用的术语“约”或“大约”当与数值或数值范围组合使用时，指所述值或数值范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的范围，例如在试验变异之内(或在统计学实验误差之内)，因此所述数值或数值范围可以在例如在所述数值或数值范围的1％至15％之间、1％至10％之间、1％至5％之间、0.5％至5％之间和0.5％至1％之间变化。如本文公开的其中数值或数值范围之前有术语“约”的情形还包括给定值的实施方案。例如“约3℃”公开了温度为″3℃″的实施方案。在整个说明书中，术语“约”和“大约”可完全互换地使用。术语“在...之间”包括范围界限两端的端点数字。例如，“在3至5之间”描述的范围包括数字“3”和“5”。如本文使用的数值或数值范围之前的波浪符(即，“～”)指“约”或“大约”。
如本文所使用的，且除非另有说明，否则“药剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”指生物学、药学或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。多种化合物可以是合成的，例如小分子和低聚物(例如，低聚肽和低聚核苷酸)以及基于各种母核结构的合成性有机化合物。另外，多种天然来源可提供用于筛选的化合物，例如植物或者动物提取物等。本领域技术人员可以容易地认识到本公开的试剂的结构性质不受任何限制。
如本文所使用的，且除非另有说明，否则术语“激动剂”指能够引发或增强靶蛋白或多肽的生物功能(无论是增强还是引发靶蛋白的活性或表达)的化合物。因此，术语“激动剂”在靶蛋白的生物作用的情况下定义。虽然本文提供的激动剂特异性地与靶标相互作用(例如，结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(所述靶蛋白是所述途径的成员)的其它成员相互作用而引发或者增强靶蛋白生物活性的化合物。
如本文所使用的，且除非另有说明，否则术语“拮抗剂”和“抑制剂”指能够抑制靶蛋白的生物功能(无论是抑制靶蛋白的活性还是抑制其表达)的化合物。因此，术语″拮抗剂″和″抑制剂″在靶蛋白的生物作用的情况下定义。虽然本文提供的拮抗剂特异性地与靶标相互作用(例如，结合)，但是在该定义中也明确地包括通过与信号转导途径(所述靶蛋白是所述途径的成员)的其它成员相互作用而抑制靶蛋白生物活性的化合物。在一个实施方案中，被拮抗剂抑制的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散或在例如如自身免疫疾病中表现的不希望的免疫应答相关的那些。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”指在肿瘤病症的治疗中有用的任何药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。如本文使用的，且除非另有说明，否则“化学疗法”指通过各种方法施用给癌症患者一种或多种化学治疗药物和/或其他药剂，所述方法包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、口颊、或吸入、或以栓剂形式施用。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“细胞增殖”指细胞数由于分裂而变化的现象。在一个实施方案中，该术语还涵盖细胞生长，借以使细胞形态与增殖信号一致地变化(例如，尺寸增大)。
如本文所使用的，且除非另有说明，否则术语“共同施用”、“组合施用”及其语法等同物包括将两种或更多种药剂施用给对象。在一个实施方案中，试剂和/或其代谢产物同时存在于动物中。在一个实施方案中，共同施用包括以单独的组合物的形式同时施用、以单独的组合物的形式在不同时间给予、或以两种药剂均存在的组合物的形式施用。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“有效量”或“治疗有效量”指足以实现如本文定义的预期应用的本文所述的化合物的量，所述预期应用包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可根据下述因素变化：预期应用(体内或体外)，或所治疗的对象及疾病状况，例如，对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语也可以适用于将在靶细胞内诱导特定响应(例如减少血小板粘附和/或者细胞迁移)的剂量。具体剂量将取决于以下因素而变化：选择的特定化合物、遵循的给药方案、是否与其它化合物组合施用、施用时间、施用的组织和运送其的物理递送系统。
如本文所使用的，且除非另有说明，否则术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”“减轻(palliating)”和“改善(ameliorating)”在本文中可互换使用，指获得有益或希望的结果(包括但不限于治疗益处)的方法。在一个实施方案中，治疗益处指根除或改善所治疗的潜在障碍。在一个实施方案中，治疗益处是通过根除或改善与潜在的障碍相关的一种或多种生理症状实现的，从而在患者中观察到改善，但是患者仍然可能患有潜在障碍。
如本文所使用的，且除非另有说明，否则术语“预防(prevention)”和“预防(preventing)”指获得有益或希望的结果(包括但不限于预防益处)的方法。在一个实施方案中，预防益处包括延迟或疾病或病症的出现、延迟或消除疾病或病症的症状的发病、减缓、停止或逆转疾病或病症的进展、或其任意组合。为了预防益处，药物组合物可以施用至处于患有特定疾病的风险的患者或施用至报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能已经或可能尚未诊断出该疾病。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“信号转导”是刺激性或抑制性信号传递至细胞中且在细胞内引发细胞内应答的过程。信号转导途径的“调节剂”指调节一种或多种定位到相同的特异性信号转导通路的细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号转导分子的活性。
如本文使用的，且除非另有说明，否则应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition)”或“选择性抑制(selectively inhibit)”指药剂能够经由与靶标的直接或间接相互作用，与脱靶信号转导活性相比选择性地降低靶信号转导活性的能力。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“在体内”指发生于对象体内的事件。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“体外”指发生于对象体外的事件。例如，体外测定涵盖在对象测定之外进行的任何测定。体外测定涵盖基于细胞的测定，其中采用活细胞或死细胞。在一个实施方案中，体外测定还包括无细胞测定，其中不采用完整的细胞。
预期施用的“对象”包括，但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，小儿对象(例如婴儿、儿童、青少年)或成年对象(例如，年轻成人、中年成人或老年成人)和/或其它灵长类(例如，食蟹猴、猕猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，比如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、和/或狗；和/或禽类，包括商业相关的禽类，比如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“放射疗法”指使用从业者已知的常规方法和组合物将患者暴露于辐射体，比如发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线能量转移(LET)辐射发射体(例如，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括但不限于x-射线、γ射线和中子。
如本文使用的术语“混合”指使一种或多种化学实体与另外的一种或多种化学实体形成组合。混合包括将一种或多种化合物加入到一种或多种化合物(相同的或其它化学实体)的固体、液体或气体混合物、或液体溶液或多相液体混合物的过程。混合的作用包括一种或多种化合物与一种或多种化合物(相同的或其它化学实体)反应(例如，键形成或裂解；盐形成、溶剂化物形成、螯合、或其它改变非键的缔合)的步骤。混合的作用可以包括改变一种或多种化合物，比如通过异构化(例如，互变、一种异构体与另一种异构体的拆分或外消旋)。
如本文使用的且除非另有说明，否则“一锅”法指制备期望的产物的方法，其中同时或连续地加入所有反应物，并且其中在期望产物的形成基本上完成之前不进行所形成任何中间体的分离、隔离和/或纯化。“一锅”法优选地在单个容器中进行，但是可以在多于一个容器中进行。
如本文使用的，术语“回收”包括但不限于通过在如本文公开的方法步骤期间和/或之后收集获得一种或多种化合物的行为，以及在如本文公开的方法步骤期间和/或之后分离一种或多种化合物与一种或多种其它化学实体获得一种或多种化合物的行为。术语“收集”指本领域已知用于该目的的任何行为，包括但不限于过滤、从固体倾析母液得到一种或多种化合物、以及蒸发溶液或其它混合物中的液体介质以得到包括一种或多种化合物的固体、油状物或其它残余物。固体可以是晶体、单种晶体、部分晶体、非晶形物、含有一种或多种多晶型物，不同粒径、均一粒径的粉末、颗粒，以及本领域已知的其它特征。油状物的颜色和粘度可以不同，并且包括呈非均匀混合物的一种或多种固体形式，以及本领域已知的其它特征。术语“分离”指本领域已知用于该目的的任何行为，包括但不限于使用例如晶种或无晶种结晶或其它沉淀技术(例如，向溶液中加入反溶剂诱导化合物沉淀；加热溶液，然后冷却以诱导化合物沉淀；用工具刮擦溶液表面以诱导化合物沉淀)和蒸馏技术，从溶液或混合物分离一种或多种化合物。回收一种或多种化合物可以包括制备其盐、溶剂化物、水合物、螯合物或其它复合物，然后如上所述收集或分离。
如本文使用的所公开的式(I)的“可药用形式”包括但不限于其可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价络合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物、及其混合物。因此，术语“化学实体”也涵盖可药用盐、水合物、溶剂化物、螯合物、非共价络合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物、及其混合物。在某些实施方案中，公开的式(I)的可药用形式包括其盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，可药用形式为可药用盐。如本文使用的术语“可药用盐”指其在合理的医学判断范围内适用于与对象的组织接触而没有异常毒性、刺激、变态反应等，且与合理的益处/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中详细描述了可药用盐。本文提供的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。可以由其衍生盐的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用、非毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用本领域使用的其它方法比如离子交换形成的盐。其它可药用盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。在某些实施方案中，可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
衍生自合适的碱的可药用盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4-盐。可以由其衍生盐的无机碱包括但不限于钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。可以由其衍生盐的有机碱包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，实例包括但不限于异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，可药用碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐或镁盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。当合适时，另外的可药用盐包括无毒铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子为比如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。可以由其衍生盐的有机碱包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在某些实施方案中，可药用碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。二盐(即，两个抗衡离子)和更高级的盐(例如，三个或更多个抗衡离子)涵盖在可药用盐的含义之内。
另外，如果本发明的化合物呈酸加成盐获得，则可以通过碱化酸性盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，则可以根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中，并用酸处理该溶液制备可药用加成盐。本领域技术人员应当认识到可用于制备无毒可药用加成盐的各种合成方法。
在某些实施方式中，可药用形成为“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文所使用的术语“溶剂化物”指还进一步包括化学计量的或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其可药用盐。当溶剂为水时，溶剂化物为“水合物”。可药用溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100个、或1至约10个、或1至约2个、约3个或约4个溶剂或水分子的复合物。在某些实施方案中溶剂化物可以是通道溶剂化物。应当理解，如本文所使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及其混合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“前药”指可以在生理条件下转化或溶剂分解成本文所述生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前药”指可药用的生物学活性化合物的前体。前药在施用于对象时可以是非活性的，但是在体内例如通过水解转化为活性化合物。在某些实施方案中，前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。前药的讨论提供在Higuchi，T.，等天，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems，”A.C.S.Symposium Series，Vol.14，and in Bioreversible Carriersin Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中，将两者的全部内容通过引用并入本文。术语“前药”还意味着包括任何共价键合的载体，当将这样的前药施用于哺乳动物对象时其在体内释放活性式(I)。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以这样的方式修饰存在于活性式(I)中的官能团来制备，以使该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合于任意基团的化合物，当将活性化合物的前药施用于对象时，所述任意基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可以使用熟知方法制备，比如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，第5版，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，New York，1985)中描述的那些。
例如，如果所公开的化合物或化合物的可药用形式含有羧酸官能团，则前药可以包括通过用以下基团代替酸基的氢原子形成的可药用酯：比如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉子基(C2-C3)烷基。
类似地，如果所公开的化合物或该化合物的可药用形式含有醇官能团，则前药可以通过用以下基团代替醇基的氢原子形成：比如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过将糖的半缩醛形式的羟基去除得到的基团)。
如果所公开的化合物或式(I)的可药用形式包括胺官能团，则前药可以通过用以下基团代替胺基中的氢原子形成：比如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗琳子基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，可药用形式为异构体。“异构体”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”为仅仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文所使用的术语“异构体”包括任何以及所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也称为E-和Z-异构体；R-和S-对映异构体；非对映异构体、(d)-异构体和(1)-异构体、其外消旋混合物；及其落入本公开范围内的其他混合物。
碳-碳双键周围的取代基可选地可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。碳环周围的取代基的排列也可指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。其中取代基位于环平面的同侧和相对侧两者的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
“对映异构体”是一对彼此不可重叠的镜像的立体异构体。一对任意比例的对映异构体的混合物可以称为“外消旋”混合物。当合适时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不为彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学可以根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定。当式(I)为对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据其在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他可以根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义的立体异构形式，如(R)-或(S)-。本化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上基本纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“立体异构体纯”指组合物或物质包括化合物的一种立体异构体，且基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物应当基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物应当基本上不含该化合物的其它立体异构体(例如，非对映异构体或对映异构体，或顺式(syn)或反式(anti)异构体、或顺式或反式异构体)。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的化合物的其他立体异构体，大于约90％重量的化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的化合物的其他立体异构体，大于约95％重量的化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的化合物的其他立体异构体，或大于约97％重量的化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的化合物的其他立体异构体。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“对映异构体纯的”指具有一个或多个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“对映异构体过量”和“非对映异构体过量”在本文中可互换使用。在某些实施方案中，具有单个立体中心的化合物可以被认为存在“对映异构体过量”，并且具有至少两个立体中心的那些化合物可以被认为存在“非
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因此，术语“对映异构体过量”与术语“光学纯度”相关，其中这两个都是相同现象的量度。ee的值将为数字0至100，0为外消旋的，100为对映异构体纯的。过去可以被称为98％光学纯的化合物现在更确切地表征为96％ee。90％ee反映出所述物质中存在95％的一种对映异构体和5％的另一种对映异构体。
本文所述的一些组合物含有至少约50％、75％、90％、95％或99％的对映异构过量的S对映异构体。换句话说，所述组合物含有相对于R对映异构体而言的对映异构体过量的S对映异构体。在其它实施方案中，本文所述的一些组合物含有至少约50％、75％、90％、95％或99％的对映异构体过量的R对映异构体。换句话说，组合物含有相对于S对映异构体而言对映异构体过量的R对映异构体。
例如，在某些实施方案中，可以提供基本上不含相应的对映异构体的异构体/对映异构体，还可以称为如本文中可互换使用的“光学富集的”、“对映异构体富集的”、“对映异构纯的”和“非外消旋的”。这些术语是指其中一种对映异构体的％重量大于在外消旋组合物的对照混合物中的一种对映异构体的量(例如，大于按重量计约1∶1)的组合物。例如，S对映异构体的对映异构体富集的制剂指相对于R对映异构体具有大于约50％重量，比如至少约75％重量，进一步比如至少约80％重量的化合物的制剂。在某些实施方案中，富集可以远高于约80％重量，提供“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构纯的”或“基本上非外消旋的”的制剂，其指相对于其它对映异构体具有至少约85％重量，比如至少约90％重量且进一步比如至少95％重量的一种对映异构体的组合物的制剂。在某些实施方案中，本文提供的混合无由至少约90％重量的一种对映异构体组成。在其它实施方案中，式(I)由至少约95％、98％或99％重量的一种对映异构体组成。
对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物分离，所述方法包括手性高压液相色谱(HPLC)、手性盐的形成和结晶、或者通过不对称合成制备。参见例如Enantiomers，Racemates and Resolutions(Jacques，Ed.，Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Stereochemistry of CarbonCompounds(E.L.Eliel，Ed.，McGraw-Hill，NY，1962)；和Tvables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，NotreDame，IN 1972)。
在某些实施方案中，可药用形式为互变异构体。如本文使用的术语“互变异构体”是一种异构体类型，其包括由氢原子的至少一种形式迁移和化合价的至少一种变化(例如，单键至双键、三键至单键、或反之亦然)得到的两种或多种可互变化合物。“互变异构”包括质子移变或质子迁移互变异构，其视为酸碱化学的一个子集。“质子移变互变异构”或“质子迁移互变异构”涉及质子的迁移，伴随键级的变化。互变异构体的精确比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。当互变异构化可能存在(例如，在溶液中)时，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构(即，提供互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化，或可以在没有外部试剂的作用或存在下发生。示例性的互变异构包括但不限于，酮-烯醇；酰胺-酰亚胺；内酰胺-内酰亚胺；烯胺-亚胺；和烯胺-(不同的)烯胺互变异构。酮-烯醇互变异构的具体的实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的另一个实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
如本文使用的，且除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替、或碳被13C-或14C-富集的碳代替、或氮被13N-或15N-富集的氮代替、或氧被14O-、15O-、17O-或18O-富集的氧代替、或氯被35C1-、36Cl-或37Cl-富集的氯代替之外，具有本发明的结构的化合物在本公开的范围内。
在一个实施方案中，本公开内容的化合物也可以含有在构成这样的化合物的一个或多个原子处非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，所述放射性同位素比如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。一些同位素标记的公开的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)及碳-14(即14C)同位素可以使得容易制备和可检测性。此外，用较重同位素(比如氘(即2H))取代可提供某些由更高的代谢稳定性所产生的治疗优点(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。同位素标记的所公开的化合物通常可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在某些实施方案中，本文提供了在构成这样的化合物的一个或多个原子处还含有非天然比例的原子同位素的化合物。本公开内容的化合物的所有同位素变化，无论是否具有放射性，均涵盖在本公开内容的范围内。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自指在所描述的与其相结合的反应的条件下为惰性的溶剂，包括不限于苯、甲苯、乙腈(“MeCN”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“IPAc”)、己烷、庚烷、二噁烷、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲基乙酰胺(“DMA”)、氯仿、亚甲基氯(“DCM”)、乙醚、甲醇(“MeOH”)、丁醇(“1-BuOH”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”，或“TBME”)、2-丁酮(”MEK”)、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非有相反规定，否则本文所述反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂。除非有相反规定，否则对于每克的限制性试剂，1cc(或mL)溶剂构成体积当量。
如本文使用的，且除非另有说明，否则“可药用载体”或“可药用赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。针对药物活性物质使用这样的介质和试剂是本领域熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在本公开内容的治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可以加入到药物组合物中。
如本文使用的且除非另有说明，否则术语“固体形式”和相关术语指主要不是液态或气态的物理形式。固体形式可以是结晶的、非晶形的或其混合物。在特定实施方案中，固体形式可以是液晶。
在某些实施方案中，本文提供的固体形式为单组分或多组分固体形式。“单组分”固体形式包括基本上由所述式的化合物组成的式的化合物。“多组分”固体形式包括在固体形式之内包含显著量的一种或多种另外的种类比如离子和/或分子的式的化合物。例如，包含式的化合物的结晶的多组分固体形式进一步包括一种或多种非共价键合在晶格中规则位点的种类。本文提供的多组分固体形式可以是共晶体。
如本文使用的且除非另有说明，否则术语“结晶的”和相关术语，当用于描述物质、变体、材料、组分或产品时，指该物质、变体、材料、组分或产品是如通过X-射线衍射测定时基本上结晶的。参见，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21stedition，Lippincott，Williams和Wilkins，Baltimore，MD(2005)；The United StatesPharmacopeia，23rd edition，1843-1844(1995)。
如本文使用的且除非另有说明，否则“晶体形式”和相关术语指结晶的固体形式。晶体形式包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，并且包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物及其它分子复合物、以及其盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其它分子复合物、和多晶型物。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以基本上不含非晶形形式和/或其它晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以含有以重量计少于约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种非晶形形式和/或其它晶体形式。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的晶体形式可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。
如本文使用的和除非另有说明，否则术语“多晶型物”、“多晶型形式”和相关术语指基本上由相同分子或离子组成的两种或多种晶体形式。如同不同的晶体形式，由于晶格中分子和/或离子的排列或构象导致不同的多晶型物可以具有不同的物理性质，比如例如熔融温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。物理性质的差异可影响药物参数比如贮存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品制备中很重要)、和溶出速率(生物利用度的一个重要因素)。稳定性的差异可以由化学反应性的变化(例如差动氧化(differentialoxidation)，使得剂型当由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时变色更快)或机械变化(例如，当贮存时片剂破碎，因为动力学有利的多晶型物转变成热力学更稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂更易于在高湿度下破碎)。由于溶解度/溶出度差异的结果，在极端的情况下，一些固态的转变可能引起效力丧失，或在另一个极端的情况下，引起毒性。另外，物理性质可能在加工中很重要(例如，一种多晶型物可能更易于形成溶剂化物，或者可能难于过滤和洗涤除去杂质，并且多晶型物之间的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。
如本文使用的且除非另有说明，否则术语“溶剂化物”和“溶剂化的”指含有溶剂的物质的晶体形式。术语“水合物”和“水合的”指其中溶剂包括水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶型物”指对于特定的溶剂化组合物存在超过一种结晶形式。类似地，“水合物的多晶型物”指对于特定的水合组合物存在超过一种晶体形式。如本文使用的术语”去溶剂化的(desolvated)溶剂化物”指可以通过从溶剂化物中除去溶剂制备的物质的结晶形式。
如本文使用的，且除非另有说明，否则本文使用的术语“非晶形的”、非晶形形式”和相关术语指如通过X射线衍射测定时，所述物质、组分或产品基本上不是结晶的。特别地，术语“非晶形形式”描述无序的固体形式，即缺乏长程的晶序的固体形式。在某些实施方案中，物质的非晶形形式可以基本上不含其它非晶形形式和/或晶体形式。在其它实施方案中，物质的非晶形形式可以含有以重量计少于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种其它非晶形形式和/或晶体形式。在某些实施方案中，物质的非晶形形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的非晶形形式可以是约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和/或化学纯的。
用于表征固体形式的技术包括但不限于热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、重量分析蒸汽吸收(GVS)、单晶X射线衍射法、振动光谱学例如红外(IR)和拉曼光谱学、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱学、光学显微法、热台光学显微法、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量法、溶出度测量法、元素分析和卡尔费休(karl fischer)分析。特征晶胞参数可以使用一种或多种技术测定，所述技术比如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。用于分析粉末衍射数据的技术包括轮廓精修(profile refinement)，比如Rietveld精制，其可用于例如分析与包含一个固相的样品中的单相有关的衍射峰。用于分析粉末衍射数据的其它方法包括单位晶胞索引(unit cell indexing)，其能够本领域技术人员测定来自包括结晶粉末的样品的晶胞参数。
在某些实施方案中，本文所述的固体形式是基本上纯的，即，基本上不含其它固体形式和/或其它化学化合物，含有少于约25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％％重量的一种或多种其它固体形式和/或其它化学化合物。
固体形式可以显示出不同的物理特征数据，其是特定固体形式比如本文所述晶体形式所独特的。这些特征数据可通过本领域技术人员已知的各种技术获得，包括例如X射线粉末衍射、示差扫描量热法、热解重量分析和核磁共振波谱法。这些技术提供的数据可用来鉴定具体的固体形式。本领域技术人员可以确定固体形式是否是通过进行这些表征技术之一的本文所述形式之一，并且确定所得数据是否与本文提供的被鉴定为具体固体形式特有的参比数据“相符”。与参比固体形式的数据“相符”的特征数据被本领域技术人员理解为相当于与参比固体形式相同的固体形式。在数据是否“相符”的分析中，本领域普通技术人员理解，由于例如实验误差和常规样品间分析导致，具体的特征数据点可变化至合理程度却仍描述给定的固体形式。
本文提供的固体形式可以是结晶或中间体形式(例如，结晶和非晶形形式的混合物)。因此，本文所述晶体形式可具有不同程度的结晶度或晶格序。本文所述固体形式不受任何特定程度的结晶度或晶格序的限制，可以是0-100％结晶的。测定本领域普通技术人员已知的结晶度的方法比如描述在Suryanarayanan，R.，X-Ray Power Diffractometry，Physical Characterization of Pharmaceutical Salts，H.G.Brittain，Editor，MercelDekkter，Murray Hill，N.J.，1995，pp.187-199中的那些，将其全部内容通过引用并入本文。在某些实施方案中，本文所述的固体形式为约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％结晶的。
特定官能团和化学术语的定义更详细地描述如下。对于本申请而言，化学元素是根据PeriodicTable of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry andPhysics，第75版(内封面)来鉴定，并且特定官能团通常是如其中描述的所定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述在Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和March March’s Advanced OrganicChemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；Carruthers，SomeModern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中。
如本文使用的术语“烷基”指衍生自除去单个氢原子的包含在一个至六个碳原子(例如，C1-6烷基)的脂肪族部分的饱和的、直链或支链任选取代的烃基。在某些实施方案中，采用的烷基包含1-5个碳原子。在另一个实施方案中，采用的烷基包含1-4个碳原子。在仍然其它实施方案中，烷基包含1-3个碳原子。在仍然另一个实施方案中，烷基包含1-2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。
如本文使用的术语“烯基”指衍生自通过除去单个氢原子的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链任选取代的脂肪族部分的单价基团。在某些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子(例如，C2-6烯基)。在某些实施方案中，烯基基团包含2-5个碳原子。在某些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。在另一个实施方案中，采用的烯基基团包含2-3个碳原子，烯基基团包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本文使用的术语“炔基”指衍生自通过除去单个氢原子的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链任选取代的脂肪族部分的单价基团。在某些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子(例如，C2-6炔基)。在某些实施方案中，炔基基团包含2-5个碳原子。在某些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。在另一个实施方案中，炔基基团包含2-3个碳原子。代表性的炔基基团包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧烷基”的较大部分的一部分使用的术语“芳基”指具有总共五至十二个环成员的单环和二环任选取代的环系统，其中系统中的至少一个环是芳族的并且其中系统中的每个环包含三至七个环成员。在某些实施方案中，“芳基”指具有总共六至十二个环成员的单环和二环任选取代的环系统(例如，C6-12芳基)，其中系统中的至少一个环是芳族的并且其中所述系统中的每个环都包含三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在某些实施方案中，“芳基”指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，它们可以带有一个或多个取代基。如本文中使用的术语“芳基”的范畴内还包括其中芳族环稠合到一个或多个非芳族环(比如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氢萘基等)的基团。
单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”指具有5至10环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中共享6、10或14个π电子；并且除了碳原子之外，还具有一至五个原子的基团。在某些实施方案中，术语“杂芳基”指具有6至10个环原子(例如，C6-12杂芳基)的如上定义的任选取代的基团。术语“杂原子”指氮、氧或硫，并且包括任何氧化形式的氮或硫，和任何季铵化形式的碱性氮。杂芳基包括不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环稠合到一个或多个芳基、环脂肪基或杂环基环的基团，其中所述基团或连接点在所述杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪基-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环或双环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”可互换地时所用，其中任一个术语都包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选取代的。
如本文所述的本文提供的化合物可以包含“任选取代的”部分。通常，无论是否放在术语“任选的”之前，术语“取代的”表示指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在所述基团的每个可取代的位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可以被选自指定组的一个以上取代基取代时，所述取代基在每个位置可以相同或不同。本发明预期的取代基的组合优选地是使得形成稳定或化学上可行的化合物的组合。如本文使用的术语“稳定的”指当经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中回收、纯化和用于本文中公开的一个或多个目的条件时基本上没有改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下定义被取代并且独立地为氢、C1-6脂肪基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，虽然有上述定义，但是两个独立出现的Ro与其插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，其可以如下定义被取代。
在Ro(或两个独立出现的Ro与其插入其间的原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(haloR·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(haloR·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·，-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·其中每个R·为未取代的或前面有“卤代”时仅仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。在Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括下述的：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下定义被取代的C1-6脂肪基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。与“任选取代的”基团的邻近可取代碳结合的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下定义被取代的C1-6脂肪基、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱的和或芳基环。
在R*的脂肪基上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(haloR·)、-OH、-OR·、-O(haloR·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·为未取代的或前面有“卤代”时仅仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括
Figure BDA0003389773310000351
Figure BDA0003389773310000352
Figure BDA0003389773310000353
或
Figure BDA0003389773310000354
其中每个
Figure BDA0003389773310000355
独立地为氢、可以如下定义被取代的C1-6脂肪基、未取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环，或者，虽然有以上定义，但是两个独立出现的
Figure BDA0003389773310000356
与其插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环。
在
Figure BDA0003389773310000357
的脂肪基上的合适的取代基包括卤素、-R·，-(卤素R·)、-OH、-OR·、-O(卤素R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·为未取代的或前面有“卤代”时仅仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
5.2固体形式
潜在的药物固体包括结晶固体和非晶形固体。非晶形固体的特征在于缺乏长程结构有序，而结晶固体的特征在于结构周期性。期望的药物固体类别取决于具体应用；有时根据例如溶出特征提高选择非晶形固体，而对于例如物理或化学稳定性等性质可能需要结晶固体(参见，例如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。固体形式的变化可能影响多种物理和化学性质，其可在加工、配制、稳定性和生物利用度以及其它重要的药物性质方面提供益处或不利。
不论结晶还是非晶形，药物化合物的潜在固体形式可包括单一组分和多组分固体。单一组分固体基本上由所述药物化合物组成，没有其它化合物。单一组分结晶材料中的多样化可能潜在地产生于多晶型现象，其中对于特定药物化合物存在多种三维排列(参见，例如S.R.Byrn等天，Solid State Chemistry of Drugs，(1999)SSCI，West Lafayette)。
药物化合物的潜在固体形式的其它多样性可产生于多组分固体的可能性。包含两种或更多种离子种类的结晶固体称为盐(参见例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth，Eds.，(2002)，Wiley，Weinheim)。可能潜在地赋予药物化合物或其盐的其它性质改进的多组分固体的其它类型包括例如水合物、solvates、共晶体(co-crystal)和包合物(参见例如S.R.Byrn等天，SolidState Chemistry of Drugs，(1999)SSCI，West Lafayette)。本文还提供化合物1得共晶体及其多晶型物。多组分晶体形式可能潜在地易有多晶型，其中特定多组分组合物可以存在不止一种三维结晶排列。固体形式的发现在安全、有效、稳定和可销售的药物化合物的开发中具有重大意义。
本发明提供的固体形式在用于动物或人的制剂的制备中用作活性药物成分。因此，本文的实施方案包括了这些固体形式作为最终药物产品的用途。某些实施方案提供用于制备具有改善的性质的最终剂型的固体形式，所述改善的性质例如粉末流动性质、压制性质、压片性质、稳定性性质和赋形剂相容性质等，其是用于制备、加工、配制和/或贮存最终药物产品所需要的。本文的某些实施方案提供药物组合物，其包括包含式(I)的化合物的单组分晶体形式和/或多组分晶体形式和可药用稀释剂、赋形剂或载体。
固体形式和相关术语指主要不是液态或气态的物理形式。固体形式可以是结晶和非晶形形式的混合物。包括特定化合物的“单组分”固体形式基本上由该化合物组成。包括特定化合物的″多组分″固体形式在该固体形式内包括所述化合物和显著量的一种或多种另外的种类，比如离子和/或分子。本文提供的固体形式可以是晶体或中间体形式(例如，结晶和非晶形形式的混合物)。因此，本文所述晶体形式可具有不同程度的结晶度或晶格序。本文所述固体形式不受任何特定程度的结晶度或晶格序的限制，可以是0-100％结晶的。测定本领域普通技术人员已知的结晶度的方法比如描述在Suryanarayanan，R.，X-RayPowder Diffractometry，Physical Characterization of Pharmaceutical Solids，H.G.Brittain，Editor，Marcel Dekker，Murray Hill，N.J.，1995，pp.187-199中的那些，，通过援引将其全部并入本文。在某些实施方案中，本文所述的固体形式为约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100％结晶的。
固体形式可以显示出不同的物理特征数据，其是特定固体形式比如本文所述晶体形式所独特的。这些特征数据可通过本领域技术人员已知的各种技术获得，包括例如X射线粉末衍射、示差扫描量热法、热解重量分析和核磁共振波谱法。这些技术提供的数据可用来鉴定具体的固体形式。本领域技术人员可以确定固体形式是否是通过进行这些表征技术之一的本文所述形式之一，并且确定所得数据是否与本文提供的被鉴定为具体固体形式特有的参比数据“基本上类似”。与参比固体形式的数据“基本上类似”的特征数据被本领域技术人员理解为相当于与参比固体形式相同的固体形式。在数据是否″基本上类似″的分析中，本领域普通技术人员理解，由于例如实验误差和常规样品间分析导致，具体的特征数据点可变化至合理程度却仍描述给定的固体形式。
在某些实施方案中，本文提供固体形式，其包括式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000361
或其盐、溶剂化物(例如，水合物)或盐的溶剂化物、或其混合物。在一个实施方案中，包括式(I)的化合物的固体形式可以为结晶形式、部分结晶形式、或结晶形式和非晶形形式德混合物。在一个实施方案中，本文提供固体形式，其包括式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物(例如，水合物)或盐的溶剂化物、或其混合物的结晶形式。在一个实施方案中，所述固体形式进一步包括共形成物(conformer)。在一个实施方案中，包括化合物1和共形成物的固体形式为共晶体。在另一个实施方案中，所述固体形式为非晶形形式。在一个实施方案中，所述固体形式为基本上纯的。式(I)的化合物具有化学名称(S)-2-氨基N-(1-(8-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺。式(I)的化合物描述在US2015/011874中，将其内容通过引用并入本文。
在某些实施方案中，式(I)为(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其它实施方案中，本文提供化合物的混合物，其中该混合物的单个化合物主要以(S)-或(R)-异构构型存在。例如，化合物的混合物具有的(S)-对映异构体过量大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更高。在某些实施方案中，化合物的混合物具有的(S)-对映异构体过量大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更高。
在其它实施方案中，化合物的混合物具有的(R)-对映异构体纯度大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％、或更高。在某些其它实施方案中，化合物的混合物具有的(R)-对映异构体过量大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％、或更高。
5.2.1.化合物1的固体形式
本文提供固体形式，其包括式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000371
或其盐、或溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物。
在一个实施方案中，本文提供包括化合物1的游离碱或其溶剂化物(例如，水合物)的固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1的无水游离碱的固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1的游离碱的溶剂化物的固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1的游离碱的水合物的固体形式。
预期化合物1、或其盐、或溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物可以以多种固体形式存在。这样的固体形式包括结晶固体(例如，酸酐化合物1的多晶型物、化合物1的水合物的多晶型物、和化合物1的溶剂化物的多晶型物)、非晶形固体、或结晶和非晶形固体的混合物。在一个实施方案中，固体形式基本上为晶体。在一个实施方案中，固体形式为晶体。
在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约10∶1至约1∶10。在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约5∶1至约1∶5。在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约3∶1至约1∶3。在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约2∶1至约1∶2。在一个实施方案中，所述摩尔比为约1∶2(即，双溶剂化物/水合物)。在另一个实施方案中，所述摩尔比为约1∶1(即，单溶剂化物/水合物)。在仍然另一个实施方案中，所述摩尔比为约2∶1(即，半溶剂化物/水合物)。
5.2.1.1化合物1的形式1
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式1。在一个实施方案中，化合物1的形式1为化合物1的结晶非溶剂化的无水游离碱。在某些实施方案中，化合物1的形式1基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式1基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式1基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式1呈化合物1的基本上纯形式1提供。在某些实施方案中，一种或多种残留溶剂(例如，少量的EtOH或iPrOH)可以存在于化合物1的形式1中，但是残留溶剂不会形成化合物1的溶剂化物。
化合物1的形式1的代表性的XRPD图案提供在图1中。
在一个实施方案中，形式1具有的X射线粉末衍射(XRPD)图案包括位于16.8、23.6和25.6度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式1具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自14.6和21.2度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式1具有的XRPD图案包括位于14.6、16.8、21.2、23.6和25.6度2θ±0.2的峰与至少一个选自11.3、15.4、16.2、18.4、20.5、22.6、24.3、26.6、27.1和29.5度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式1由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有的下述位置的XRPD峰表征：11.3、14.6、15.4、16.2、16.8、18.4、20.5、21.2、22.6、23.6、24.3、25.6、26.6、27.1和29.5度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式1具有基本上如图1所示的XRPD图案。
化合物1的形式1的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图2中。
在一个实施方案中，形式1显示出如DSC表征的吸热事件，具有约255℃的开始温度和/或约257℃的峰温度。在一个实施方案中，形式1由基本上如图2中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。在另一个实施方案中，形式1显示出如DSC表征的吸热事件，具有约242℃的开始温度和/或约251℃的峰温度。在仍然另一个实施方案中，形式1显示出如DSC表征的吸热事件，具有约242℃至约255℃的开始温度。
在一个实施方案中，形式1显示当从约230℃加热至约310℃时约0.6％的重量损失。在一个实施方案中，形式1由基本上如图2中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。在另一个实施方案中，形式1显示当从约25℃加热至约70℃时约0.4％的重量损失，和当从约200℃加热至约280℃时约1.1％的重量损失。
形式1的代表性的重量分析蒸汽吸收(GVS)等温线呈现在图3中。在一个实施方案中，形式1显示出当经历相对湿度从约0提高至约90％相对湿度时约0.5％的重量增加。在一个实施方案中，形式1由基本上如图3中呈现的GVS热分析图所示的GVS热分析图表征。
在一个实施方案中，形式1具有下述近似单位晶胞尺寸(approximately unitcell dimensions)：
Figure BDA0003389773310000391
α＝90°、β＝90°和γ＝90°。在一个实施方案中，形式1具有下述近似单位晶胞尺寸：
Figure BDA0003389773310000392
α＝90°、β＝90°和γ＝90°。在一个实施方案中，形式1具有下述近似单位晶胞尺寸：
Figure BDA0003389773310000393
Figure BDA0003389773310000394
α＝90°、β＝90°和γ＝90°。在一个实施方案中，形式1具有P212121空间群的单位晶胞。在一个实施方案中，形式1具有约
Figure BDA0003389773310000395
晶胞的体积。在一个实施方案中，形式1具有4的Z值。在一个实施方案中，形式1具有约1.279g/cm3的密度。
在一个实施方案中，形式1为无水的。在一个实施方案中，形式1为不吸湿的。在一个实施方案中，形式1在40℃/75％RH或25℃/96％RH下贮存之后稳定超过9个月。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.2化合物1的形式2
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式2。在一个实施方案中，化合物1的形式2为化合物1的游离碱的晶体溶剂化物。在某些实施方案中，化合物1的形式2基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式2基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式2基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式2提供为化合物1的基本上纯形式2。
在一个实施方案中，在形式2中化合物1与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.5至约1∶2。在一个实施方案中，在形式2中化合物1与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.75至约1∶1.25。在一个实施方案中，在形式2中化合物与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.75至约1∶1。在一个实施方案中，在形式2中化合物1与溶剂的摩尔比为约1∶0.85。在一个实施方案中，在形式2中化合物1与溶剂的摩尔比为约1∶1。
在一个实施方案中，形式2为化合物1的游离碱的丙酮/DCM溶剂化物。在一个实施方案中，在形式2中化合物1∶丙酮∶DCM的摩尔比为约1∶0.1∶0.75.。在另一个实施方案中，形式为化合物1的游离碱的1-丙醇溶剂化物。在一个实施方案中，在形式2中化合物1与1-丙醇的摩尔比为约1∶0.85。在另一个实施方案中，形式2为化合物1的游离碱的DCM溶剂化物。在一个实施方案中，在形式2中化合物1与DCM的摩尔比为约1∶1。
化合物1的形式2的代表性的XRPD图案提供在图4中。化合物1的形式2的另一个代表性的XRPD图案提供在图8中。
在一个实施方案中，形式2具有的XRPD图案包括位于13.6、14.9和21.0度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式2具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自7.4和16.7度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式2具有的XRPD图案包括位于7.4、13.6、14.9、16.7和21.0度2θ±0.2的峰与至少一个选自9.5、18.1、18.4、19.7、20.8、22.4、23.2、24.5、26.2和26.8度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式2由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有的下述位置的XRPD峰表征：7.4、9.5、13.6、14.9、16.7、18.1、18.4、19.7、20.8、21.0、22.4、23.2、24.5、26.2和26.8度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式2具有基本上如图4所示的XRPD图案。在另一个实施方案中，形式2具有基本上如图8所示的XRPD图案。
化合物1的形式2的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图5中。
在一个实施方案中，形式2显示出如DSC表征的吸热事件，具有约168℃的开始温度和/或约182℃的峰温度。在一个实施方案中，形式2由基本上如图5中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，当从约80℃加热至约240℃时，形式2显示出约12.9％的重量损失。在一个实施方案中，形式2由基本上如图5中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
化合物1的形式2的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的另一个代表性重叠图提供在图7中。
在一个实施方案中，形式2显示如由DSC表征的具有约25℃的开始温度的吸热事件、具有约151℃的开始温度的吸热事件、具有约179℃的开始温度的放热事件或具有约244℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式2显示如由DSC表征的具有约25℃的开始温度的吸热事件、具有约151℃的开始温度的吸热事件、具有约179℃的开始温度的放热事件和具有约244℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式2由基本上如图7中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式2显示当从约25℃加热至约75℃时约0.9的重量损失，和当从约75℃加热至约250℃时约8.5％的重量损失。在一个实施方案中，形式2由基本上如图7中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
形式2的代表性的重量分析蒸汽吸收(GVS)等温线呈现在图6中。在一个实施方案中，形式2显示出当经历相对湿度从约0提高至约90％相对湿度时约1.3％的重量增加。在一个实施方案中，形式2由基本上如图6中呈现的GVS热分析图所示的GVS热分析图表征。
在一个实施方案中，形式2是不吸湿的。
在一个实施方案中，形式2具有下述的近似单位晶胞尺寸：
Figure BDA0003389773310000401
Figure BDA0003389773310000402
α＝90°，β＝90°和γ＝90°。在一个实施方案中，形式2具有下述的近似单位晶胞尺寸：
Figure BDA0003389773310000403
α＝90°，β＝90°和γ＝90°。在一个实施方案中，形式2具有下述的近似单位晶胞尺寸：
Figure BDA0003389773310000411
α＝90°，β＝90°和γ＝90°。在一个实施方案中，形式2具有P212121的空间群的单位晶胞。在一个实施方案中，形式2具有约
Figure BDA0003389773310000412
晶胞的体积。在一个实施方案中，形式2具有4的Z值。在一个实施方案中，形式2具有约1.360Mg/m3的密度。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.3化合物1的形式3
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式3。在一个实施方案中，化合物1的形式3为化合物1的游离碱的晶体溶剂化物。在某些实施方案中，化合物1的形式3基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式3基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式3基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式3提供为化合物1的基本上纯形式3。
在一个实施方案中，在形式3中化合物1与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.2至约1∶1。在一个实施方案中，形式3为化合物1的游离碱的2-甲基-1-丙醇溶剂化物。在一个实施方案中，在形式3中化合物1与2-甲基-1-丙醇的摩尔比为约1∶0.79。在另一个实施方案中，形式3为化合物1的游离碱的MEK溶剂化物。在一个实施方案中，在形式3中化合物1与MEK的摩尔比为约1∶0.25。
化合物1的形式3的代表性的XRPD图案提供在图9中。
在一个实施方案中，形式3具有的XRPD图案包括位于17.9、20.6和25.8度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式3具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.7和23.5度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式3具有的XRPD图案包括位于11.7、17.9、20.6、23.5和25.8度2θ±0.2的峰与至少一个选自7.4、10.2、13.5、19.3、19.5、21.0、21.5、22.4、23.7和26.5度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式3由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：7.4、10.2、11.7、13.5、17.9、19.3、19.5、20.6、21.0、21.5、22.4、23.5、23.7、25.8和26.5度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式3具有基本上如图9所示的XRPD图案。
化合物1的形式3的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图10中。
在一个实施方案中，形式3显示如由DSC表征的具有约29℃的开始温度的吸热事件、具有约126℃的开始温度的吸热事件、具有约148℃的开始温度的吸热事件、具有约181℃的开始温度的放热事件和具有约246℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式3显示如由DSC表征的具有约29℃的开始温度的吸热事件、具有约126℃的开始温度的吸热事件、具有约148℃的开始温度的吸热事件、具有约181℃的开始温度的放热事件和具有约246℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式3由基本上如图10中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式3显示如由DSC表征的具有约30℃的开始温度的吸热事件、具有约127℃的开始温度的吸热事件、具有约137℃的开始温度的吸热事件、具有约169℃的开始温度的放热事件、具有约207℃的开始温度的吸热事件或具有约250℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式3显示如由DSC表征的具有约30℃的开始温度的吸热事件、具有约127℃的开始温度的吸热事件、具有约137℃的开始温度的吸热事件、具有约169℃的开始温度的放热事件、具有约207℃的开始温度的吸热事件和具有约250℃的开始温度的吸热事件。
在一个实施方案中，形式3显示当从约25℃加热至约75℃时约0.8的重量损失，和当从约75℃加热至约300℃时约10.4％的重量损失。在一个实施方案中，形式3由基本上如图10中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
在一个实施方案中，形式3显示当从约25℃加热至约80℃时约2.0％的重量损失，和当从约80℃加热至约300℃时约3.4％的重量损失。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.4化合物1的形式4
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式4。在一个实施方案中，化合物1的形式4为化合物1的游离碱的晶体溶剂化物。在某些实施方案中，化合物1的形式4基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式4基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式4基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式4提供为化合物1的基本上纯形式4。
在一个实施方案中，在形式4中化合物1与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.75至约1∶1。在一个实施方案中，在形式4中化合物1与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.83至约1∶0.9。在一个实施方案中，形式4为化合物1的游离碱的异丙醇溶剂化物。在一个实施方案中，在形式4中化合物1与异丙醇的摩尔比为约1∶0.9。在另一个实施方案中，在形式4中化合物1与异丙醇的摩尔比为约1∶0.83。
化合物1的形式4的代表性的XRPD图案提供在图11中。
在一个实施方案中，形式4具有的XRPD图案包括位于7.4、18.0和20.7度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式4具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.9和13.6度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式4具有的XRPD图案包括位于7.4、11.9、13.6、18.0和20.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自10.3、19.3、19.6、19.8、21.0、21.8、23.6、23.8、26.0和26.6度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式4由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：7.4、10.3、11.9、13.6、18.0、19.3、19.6、19.8、20.7、21.0、21.8、23.6、23.8、26.0和26.6度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式4具有基本上如图11所示的XRPD图案。
化合物1的形式4的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图12中。
在一个实施方案中，形式4显示如由DSC表征的具有约30℃的开始温度的吸热事件、具有约156℃的开始温度的吸热事件、具有约190℃的开始温度的放热事件或具有约245℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式4显示如由DSC表征的具有约30℃的开始温度的吸热事件、具有约156℃的开始温度的吸热事件、具有约190℃的开始温度的放热事件和具有约245℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式4由基本上如图12中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式4显示如由DSC表征的具有约28℃的开始温度的吸热事件、具有约156℃的开始温度的吸热事件、具有约201℃的开始温度的放热事件或具有约247℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式4显示如由DSC表征的具有约28℃的开始温度的吸热事件、具有约156℃的开始温度的吸热事件、具有约201℃的开始温度的放热事件和具有约247℃的开始温度的吸热事件。
在一个实施方案中，形式4显示当从约25℃加热至约75℃时约0.7％的重量损失，和当从约75℃加热至约225℃时约9.3％的重量损失。在一个实施方案中，形式4由基本上如图12中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
在一个实施方案中，形式4显示当从约25℃加热至约75℃时约0.8％的重量损失，和当从约75℃加热至约250℃时约8.6％的重量损失。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.5.1化合物1的形式5
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式5。在一个实施方案中，化合物1的形式5为化合物1的游离碱的晶体溶剂化物。在某些实施方案中，化合物1的形式5基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式5基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式5基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式5提供为化合物1的基本上纯形式5。
在一个实施方案中，在形式5中化合物1与溶剂的摩尔比范围为约1∶0.1至约1∶0.2。在一个实施方案中，形式5为化合物1的游离碱的苯甲醚溶剂化物。在一个实施方案中，在形式5中的化合物1与苯甲醚的摩尔比为约1∶0.12。
化合物1的形式5的代表性的XRPD图案提供在图13中。
在一个实施方案中，形式5具有的XRPD图案包括位于21.0、22.1和25.2度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式5具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自14.5和19.2度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式5具有的XRPD图案包括位于14.5、19.2、21.0、22.1和25.2度2θ±0.2的峰与至少一个选自7.9、11.0、12.7、16.6、18.0、23.3、27.7、28.5、29.1和29.2度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式5由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：7.9、11.0、12.7、14.5、16.6、18.0、19.2、21.0、22.1、23.3、25.2、27.7、28.5、29.1和29.2度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式5具有基本上如图13所示的XRPD图案。
化合物1的形式5的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图14中。
在一个实施方案中，形式5显示如由DSC表征的具有约126℃的开始温度的吸热事件或具有约254℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式5显示如由DSC表征的具有约126℃的开始温度的吸热事件和具有约254℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式5由基本上如图14中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式5显示当从约175℃加热至约300℃时约2.1％的重量损失。在一个实施方案中，形式5由基本上如图14中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.6化合物1的形式6
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式6。在一个实施方案中，化合物1的形式6为化合物1的游离碱的结晶水合物。在某些实施方案中，化合物1的形式6基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式6基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式6基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式6提供为化合物1的基本上纯形式6。
在一个实施方案中，在形式6中化合物1与水的摩尔比范围为约1∶2至约1∶4。在一个实施方案中，在形式6中化合物1与水的摩尔比为约1∶3.3。
化合物1的形式6的代表性的XRPD图案提供在图15中。
在一个实施方案中，形式6具有的XRPD图案包括位于4.8、19.9和26.7度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式6具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.9和24.8度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式6具有的XRPD图案包括位于4.8、11.9、19.9、24.8和26.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自12.2、12.4、14.1、16.0、17.7、18.1、18.9、20.9、24.0和27.1度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式6由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：4.8、11.9、12.2、12.4、14.1、16.0、17.7、18.1、18.9、19.9、20.9、24.0、24.8、26.7和27.1度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式6具有基本上如图15所示的XRPD图案。
化合物1的形式6的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图16中。
在一个实施方案中，形式6显示如由DSC表征的具有约46℃的开始温度的吸热事件、具有约154℃的开始温度的吸热事件或具有约243℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式6显示如由DSC表征的具有约46℃的开始温度的吸热事件、具有约154℃的开始温度的吸热事件和具有约243℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式6由基本上如图16中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式6显示当从约30℃加热至约100℃时约10.3％的重量损失。在一个实施方案中，形式6由基本上如图16中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
形式6的代表性的重量分析蒸汽吸收(GVS)等温线呈现在图17中。在一个实施方案中，形式6显示出当经历相对湿度从约0提高至约90％相对湿度时约14％的重量增加。在一个实施方案中，形式6由基本上如图17中呈现的GVS热分析图所示的GVS热分析图表征。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.7化合物1的形式7
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式7。在一个实施方案中，化合物1的形式7基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式7基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式7基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式7提供为化合物1的基本上纯形式7。
化合物1的形式7的代表性的XRPD图案提供在图18中。
在一个实施方案中，形式7具有的XRPD图案包括位于7.5、12.3和20.7度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式7具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自13.7和17.2度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式7具有的XRPD图案包括位于7.5、12.3、13.7、17.2和20.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自11.8、14.9、18.0、18.4、19.6、20.2、21.1、23.5、23.6和25.9度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式7由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：7.5、11.8、12.3、13.7、14.9、17.2、18.0、18.4、19.6、20.2、20.7、21.1、23.5、23.6和25.9度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式7具有基本上如图18所示的XRPD图案。
化合物1的形式7的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图19中。
在一个实施方案中，形式7显示如由DSC表征的具有约30℃的开始温度的吸热事件、具有约127℃的开始温度的吸热事件、具有约137℃的开始温度的吸热事件、具有约169℃的开始温度的放热事件、具有约207℃的开始温度的吸热事件或具有约250℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式7显示如由DSC表征的具有约30℃的开始温度的吸热事件、具有约127℃的开始温度的吸热事件、具有约137℃的开始温度的吸热事件、具有约169℃的开始温度的放热事件、具有约207℃的开始温度的吸热事件和具有约250℃的开始温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式7由基本上如图19中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式7显示当从约10℃加热至约90℃时约2.0％的重量损失，和当从约90℃加热至约190℃时约3.4％的重量损失。在一个实施方案中，形式7由基本上如图19中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.1.8化合物1的形式8
在某些实施方案中，本文提供式(I)的化合物的形式8。在一个实施方案中，化合物1的形式8基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式8基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，化合物1的形式8基本上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，化合物1的形式8提供为化合物1的基本上纯形式。
化合物1的形式8的代表性的XRPD图案提供在图20中。
在一个实施方案中，形式8具有的XRPD图案包括位于18.8、20.8和24.5度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式8具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自16.0和17.9度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式8具有的XRPD图案包括位于16.0、17.9、18.8、20.8和24.5度2θ±0.2的峰与至少一个选自5.4、9.4、11.0、12.3、12.7、14.2、16.4和22.0度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式8由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：5.4、9.4、11.0、12.3、12.7、14.2、16.0、16.4、17.9、18.8、20.8、22.0和24.5度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式8具有基本上如图20所示的XRPD图案。
在一个实施方案中，形式8为化合物1的未溶剂化的固体形式。
在一个实施方案中，形式8显示如DSC表征的吸热事件，具有约156℃的开始温度。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
在一个实施方案中，本文提供的固体形式(例如，形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7或形式8)的颗粒直径为约0.1μm至约150μm、约0.1μm至约125μm、约0.1μm至约100μm、约0.1μm至约75μm、约0.1μm至约50μm、约1μm至约50μm、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约7μm、或约0.5μm至约5μm。在一个实施方案中，直径为约0.5μm至约5μm。在另一个实施方案中，直径为约0.6μm至约4.8μm。
在一个实施方案中，本文提供组合物，其包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的固体形式，其中如通过HPLC测定时，所述化合物具有大于98.0％的纯度。在一个实施方案中，式(I)的化合物具有约98.5％、约99.0％、约99.5％、约99.6％、约99.9％或约99.91％的纯度。
5.2.2.制备化合物1的固体形式的方法
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式1多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式1。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为醇。在一个实施方案中，溶剂为乙醇、2-甲氧基乙醇、甲醇、乙二醇或异丙醇。在一个实施方案中，溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇、苯甲醚或水。在一个实施方案中，溶剂为乙醇。在一个实施方案中，溶剂体系包括两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，溶剂体系为两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物、N，N-乙酰胺和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物、或苯甲醚和甲醇的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为约1∶4至约4∶1。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为约1∶1或约3∶2。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为约1∶2。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为丙酮和水的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为乙醇和水的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为乙腈和水的混合物。在一个实施方案中，乙腈和水的体积比为约1∶4至约8∶1。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为约4∶1。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为约2∶3。在一个实施方案中，溶剂体系包括三种溶剂的混合物。在一个实施方案中，三种溶剂的混合物为乙醇、水和DCM的混合物。
在一个实施方案中，非形式1多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，非形式1多晶型物为式(I)的化合物的形式2。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时、或约72小时。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于异丙醇和水，例如1∶1体积比。在约60℃下加入另外体积的水，使得异丙醇与水的最终体积比为1∶2。该混合物在约60℃下熟化约30分钟、1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，在约50℃至约60℃下，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于丙酮和水，例如4∶1体积比。溶剂由丙酮/水替换为异丙醇至最终体积约30体积。该混合物在约60℃下熟化约30分钟、1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约14小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，形式1是通过从一种或多种溶剂中结晶或重结晶式(I)的化合物制备的。在一个实施方案中，溶剂为乙醇、2-甲氧基乙醇、甲醇、乙二醇或异丙醇。在一个实施方案中，溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇、苯甲醚或水。在一个实施方案中，溶剂为乙醇。
在一个实施方案中，形式1是通过从包含醇的溶剂中结晶或重结晶式(I)的化合物制备的。在一个实施方案中，溶剂为异丙醇。在一个实施方案中，溶剂为乙醇。
在一个实施方案中，形式1是通过从包括两种溶剂的混合物的溶剂结晶或重结晶式(I)的化合物制备的。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物、N，N-乙酰胺和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物、或苯甲醚和甲醇的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为约1∶4至约4∶1。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为约1∶1或约3∶2。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为约1∶2。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为丙酮和水的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为乙醇和水的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为乙腈和水的混合物。
在一个实施方案中，形式1是通过从包括醇和水的混合物的溶剂中结晶或重结晶式(I)的化合物制备的。在一个实施方案中，溶剂为约30％至约90％醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约40％至约80％的醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂为异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约3∶2的异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙醇和水的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约20％至约90％的乙醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约40％至约80％的乙醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约40％的乙醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约60％的乙醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂为约80％的乙醇在水中的混合物。在一个实施方案中，溶剂进一步包括DCM。在一个实施方案中，结晶或重结晶包括一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)加热和冷却循环。在一个实施方案中，结晶或重结晶包括3个加热和冷却循环。在一个实施方案中，结晶或重结晶包括4个加热和加热循环。在一个实施方案中，加热阶段包括在约50℃至约60℃下加热一段时间(例如，约1小时至约6小时，例如约3小时)。在一个实施方案中，冷却期包括在室温下保持一段时间(例如，约1小时至约6小时，例如，约2小时)。
在一个实施方案中，形式1是通过从包括乙腈和水的混合物的溶剂结晶或重结晶式(I)的化合物制备的。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为约1∶4至约8∶1。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为约4∶1。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为约2∶3。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式2；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式2多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式2多晶型物转化成式(I)的化合物的形式2的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式2。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水、1-丙醇或氯仿。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为二氯甲烷和丙酮的混合物、四氢呋喃和水的混合物、二氯甲烷和乙醇的混合物、或二氯甲烷和甲醇的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为二氯甲烷和丙酮的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式2多晶型物暴露于三种溶剂的混合物。在一个实施方案中，三种溶剂的混合物为二氯甲烷、乙醇和水的混合物。在一个实施方案中，非形式2多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式2多晶型物转化成式(I)的化合物的形式2的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，形式2是由例如在1-丙醇、丙酮或二氯甲烷、或二氯甲烷和丙酮的混合物、或四氢呋喃和水的混合物中熟化得到的。在一个实施方案中，形式2是在约5℃下从二氯甲烷获得的。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式3；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式3多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式3多晶型物转化成式(I)的化合物的形式3的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式3。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式3多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式3多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式3多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为甲基乙基酮、叔丁基甲基醚、2-甲基-1-丙醇、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲苯、1-丙醇、丙酮或乙腈。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为2-甲基四氢呋喃和异丙醇的混合物、2-甲基四氢呋喃和乙醇的混合物、2-甲基四氢呋喃和甲苯的混合物、或乙腈和水的混合物。在一个实施方案中，非形式3多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式3多晶型物转化成式(I)的化合物的形式3的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，形式3是在一种溶剂或一种或多种溶剂的混合物中熟化获得的。在一个实施方案中，形式3是在约5℃下获得的。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式4；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式4多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式4多晶型物转化成式(I)的化合物的形式4的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式4。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式4多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式4多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式4多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为1-丙醇、丙酮、2-甲基-1-丙醇、1，4-二噁烷、氯仿、四氢呋喃、2-甲氧基乙醇、异丙醇、水、苯甲醚、甲苯或二甲亚砜。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为苯甲醚和四氢呋喃的异丙醇混合物、甲苯和四氢呋喃的混合物、甲苯和异丙醇的混合物、或异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，非形式4多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式4多晶型物转化成式(I)的化合物的形式4的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，形式4是在一种溶剂或一种或多种溶剂的混合物中熟化获得的。在一个实施方案中，形式4是在约5℃下获得的。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式5；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式5多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式5多晶型物转化成式(I)的化合物的形式5的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式5。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式5多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为苯甲醚。在一个实施方案中，非形式5多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式5多晶型物转化成式(I)的化合物的形式5的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，形式5是在一种溶剂或一种或多种溶剂的混合物中熟化获得的。在一个实施方案中，形式5是在约5℃下获得的。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式6；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式6多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式6多晶型物转化成式(I)的化合物的形式6的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式6。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式6多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式6多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式6多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为硝基甲烷、乙腈或水。在一个实施方案中，溶剂为硝基甲烷。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为硝基甲烷和水的混合物或乙腈和水的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为乙腈和水的混合物。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为1∶1。在一个实施方案中，非形式6多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％％总量的非形式6多晶型物转化成式(I)的化合物的形式6的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，形式6是在一种溶剂或一种或多种溶剂的混合物中熟化获得的。在一个实施方案中，形式6是在约5℃下获得的。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式7；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式7多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式7多晶型物转化成式(I)的化合物的形式7的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式7。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式7多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式7多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式7多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为甲基乙基酮、1-丙醇、丙酮或叔丁基甲基醚。在一个实施方案中，非形式7多晶型物为式(I)的非晶形化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式7多晶型物转化成式(I)的化合物的形式7的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时、或约72小时。
本文提供一种制备式(I)的化合物的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式8；所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式8多晶型物的组合物暴露于加热下足够使至少约50％总量的非形式8多晶型物转化成式(I)的化合物的形式8的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式8。
在一个实施方案中，非形式8多晶型物为式(I)的形式6化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式8多晶型物转化成式(I)的化合物的形式8的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约80小时、约40小时、约48小时或约72小时。
5.2.3.包括化合物1和共形成物的固体形式
在某些实施方案中，本文提供的固体形式进一步包括共形成物(coformer)。在某些实施方案中，本文提供固体形式，包括式(I)的化合物
Figure BDA0003389773310000521
或其盐、或溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物，和共形成物。
在一个实施方案中，本文提供包括化合物1的游离碱、或其溶剂化物(例如水合物)和共形成物的固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1和共形成物的未溶剂化的固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1和共形成物的无水固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1和共形成物的溶剂化的固体形式。在一个实施方案中，本文提供包括化合物1和共形成物的水合的固体形式。
预期化合物1、或其盐、或溶剂化物(例如，水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物和共形成物可以以多种固体形式存在。这样的固体形式包括结晶固体或结晶固体和非晶形固体的混合物。在一个实施方案中，固体形式基本上为结晶的。在一个实施方案中，固体形式为共晶体。
在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约10∶1至约1∶10。在某些实施方案中，固体形式中的化物1与溶剂/水的摩尔比范围为约5∶1至约1∶5。在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约3∶1至约1∶3。在某些实施方案中，固体形式中的化合物1与溶剂/水的摩尔比范围为约2∶1至约1∶2。在一个实施方案中，所述摩尔比为约1∶2(即，双溶剂化物/水合物)。在另一个实施方案中，所述摩尔比为约1∶1(即，单溶剂化物/水合物)。在仍然另一个实施方案中，所述摩尔比为约2∶1(即，半溶剂化物/水合物)。
化合物1与共形成物的比例可以为化学计量的或非化学计量的。在一个实施方案中，化合物1与共形成物的比例范围为约5∶1至约1∶5。在一个实施方案中，化合物1与共形成物的比例为约5∶1、4∶1、3∶1、2.5∶1、2∶1、1.5∶1、1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶4或1∶5。在一个实施方案中，化合物1与共形成物的比例为约1∶1。在一个实施方案中，共晶体包括超过一种共形成物。在一个实施方案中，共晶体包括两种共形成物。
在一个实施方案中，共形成物为下述的一种或多种：柠檬酸、L-苹果酸、L-酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、山梨酸、酮戊二酸、水杨酸、苯甲酸、3-羟基苯甲酸、2，4-二羟基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、乳清酸、脲、烟酸、异烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、糖精、L-乳酸、L-丝氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、麦芽酚、琥珀酰亚胺、磺胺醋酰胺、和对甲苯磺酸一水合物。
在一个实施方案中，共形成物为L-酒石酸。在另一个实施方案中，共形成物为水杨酸。
5.2.3.1包括化合物1和L-酒石酸的固体形式的形式P1C3
在某些实施方案中，本文提供包括化合物1和L-酒石酸的固体形式的形式P1C3。在一个实施方案中，形式P1C3为包括化合物1和L-酒石酸的结晶水合物固体形式。在某些实施方案中，形式P1C3基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式P1C3基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，形式P1C3提供为基本上纯形式P1C3。
在一个实施方案中，形式P1C3中化合物1与L-酒石酸的摩尔比范围为约1∶2至2∶1。在一个实施方案中，形式P1C3中化合物1与L-酒石酸的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式P1C3进一步包括水。在一个实施方案中，形式P1C3中化合物1与水的摩尔比范围为约1∶2至2∶1。在一个实施方案中，形式P1C3中化合物1与水的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式P1C3中化合物1∶L-酒石酸∶水为约1∶1∶1。
形式P1C3的代表性的XRPD图案提供在图22中。
在一个实施方案中，形式P1C3具有的XRPD图案包括位于11.2、17.4和17.7度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式P1C3具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自21.2和22.5度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式P1C3具有的XRPD图案包括位于11.2、17.4、17.7、21.2和22.5度2θ±0.2的峰与至少一个选自10.7、11.6、17.0、20.6、20.8、21.4、22.2、23.2、23.6和24.2度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式P1C3由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有下述位置的XRPD峰表征：10.7、11.2、11.6、17.0、17.417.7、20.6、20.8、21.221.4、22.2、22.5、23.2、23.6和24.2度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu Kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式P1C3具有基本上如图22所示的XRPD图案。
化合物1的形式P1C3的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图23中。
在一个实施方案中，形式P1C3显示出如DSC表征的吸热事件，具有约129℃的开始温度和/或约149℃的峰温度。在一个实施方案中，形式P1C3由基本上如图23中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式P1C3显示当从约30℃加热至约100℃时约0.5％的重量损失，当从约100℃加热至约160℃时约1.9％的重量损失，和从约170℃加热至约260℃时约15.9％的重量损失。在一个实施方案中，形式P1C3由基本上如图23中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
形式P1C3的代表性的重量分析蒸汽吸收(GVS)等温线呈现在图28中。在一个实施方案中，形式P1C3显示出当经历相对湿度从约0提高至约90％相对湿度时约3.7％的重量增加。在一个实施方案中，形式P1C3由基本上如图28中呈现的GVS热分析图所示的GVS热分析图表征。
在一个实施方案中，形式P1C3的制备包括在溶剂的存在下研磨化合物1和L-酒石酸的混合物。在一个实施方案中，溶剂为硝基甲烷。在一个实施方案中，硝基甲烷不是无水的，即，包含一定量(例如，约5％)的水。在一个实施方案中，形式P1C3的制备包括在硝基甲烷的存在下研磨化合物1和L-酒石酸的1∶1混合物。
在一个实施方案中，形式P1C3的制备包括在溶剂的存在下缓慢冷却化合物1和L-酒石酸的溶液。在一个实施方案中，溶剂为硝基甲烷。在一个实施方案中，硝基甲烷不是无水的，即，包含一定量(例如，约5％)的水。在一个实施方案中，形式P1C3的制备包括缓慢冷却1∶1的化合物1和L-酒石酸在含有约5％水的硝基甲烷中的溶液。在一个实施方案中，将该溶液以约0.1至约0.25℃/min的速率从约50℃冷却至约5℃。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.3.2包括化合物1和水杨酸的固体形式的形式P1C9
在某些实施方案中，本文提供包括化合物1和水杨酸的固体形式的形式P1C9。在一个实施方案中，形式P1C9为包括化合物1和水杨酸的结晶水合物固体形式。在某些实施方案中，形式P1C9基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式P1C9基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，形式P1C9提供为基本上纯形式P1C9。
在一个实施方案中，形式P1C9中化合物1与水杨酸的摩尔比范围为约1∶1至3∶1.在一个实施方案中，形式P1C9中化合物1与水杨酸的摩尔比为约2∶1。在一个实施方案中，形式P1C9进一步包括水。在一个实施方案中，形式P1C9中化合物1与水的摩尔比范围为约1∶3至1∶5。在一个实施方案中，形式P1C9中化合物1与水的摩尔比为约1∶4。在一个实施方案中，形式P1C9中化合物1∶水杨酸∶水为约1∶0.5∶4。
形式P1C9的代表性的XRPD图案提供在图24中。
在一个实施方案中，形式P1C9具有的XRPD图案包括位于6.9、10.1和12.0度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式P1C9具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自17.8和20.0度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式P1C9具有的XRPD图案包括位于6.9、10.1、12.0、17.8和20.0度2θ±0.2的峰与至少一个选自4.7、6.0、12.7、13.7、15.0、16.2、24.2、24.6、26.1和28.3度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式P1C9由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有的下述位置的XRPD峰表征：4.7、6.0、6.9、10.1、12.0、12.7、13.7、15.0、16.2、17.8、20.0、24.2、24.6、26.1和28.3度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用Cu kα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式P1C9具有基本上如图24所示的XRPD图案。
化合物1的形式P1C9的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图25中。
在一个实施方案中，形式P1C9显示如由DSC表征的具有约43℃的开始温度和/或约75℃的峰温度的吸热事件、或具有约120℃的开始温度和/或约127℃的峰温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式P1C9显示如由DSC表征的具有约43℃的开始温度和/或约75℃的峰温度的吸热事件、或具有约120℃的开始温度和/或约127℃的峰温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式P1C9由基本上如图25中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式P1C9显示当从约30℃加热至约100℃时约10.15％的重量损失。在一个实施方案中，形式P1C9由基本上如图25中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
在一个实施方案中，形式P1C9的制备包括在溶剂的存在下超声处理化合物1和水杨酸的混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙腈和水和的混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙腈和水的1∶1混合物。在一个实施方案中，形式P1C9的制备包括在乙腈和水1∶1混合物的存在下超声处理化合物1和水杨酸的1∶1混合物。在一个实施方案中，所述制备进一步包括从超声处理步骤沉降所述物质一段时间。在一个实施方案中，沉降时间小于约2小时。在一个实施方案中，沉降时间为约30分钟。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
5.2.3.3包括化合物1和水杨酸的固体形式的形式P2C9
在某些实施方案中，本文提供包括化合物1和水杨酸的固体形式的形式P2C9。在一个实施方案中，形式P2C9为包括化合物1和水杨酸的结晶溶剂化物固体形式。在一个实施方案中，形式P2C9为包括化合物1和水杨酸的结晶的乙腈溶剂化物固体形式。在某些实施方案中，形式P2C9基本上不含非晶形的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的形式P2C9基本上不含化合物1的其它结晶形式(即，多晶型物)。在某些实施方案中，形式P2C9提供为基本上纯形式P2C9。
在一个实施方案中，形式P2C9中化合物1与水杨酸的摩尔比范围为约1∶2至2∶1。在一个实施方案中，形式P2C9中化合物1与水杨酸的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，形式P2C9进一步包括乙腈。在一个实施方案中，形式P2C9中化合物1与乙腈的摩尔比范围为约1∶1至3∶1。在一个实施方案中，形式P2C9中化合物1与乙腈的摩尔比为约1∶0.5。在一个实施方案中，形式P2C9中化合物1∶水杨酸∶乙腈的摩尔比为约1∶1∶0.5。
形式P2C9的代表性的XRPD图案提供在图26中。
在一个实施方案中，形式P2C9具有的XRPD图案包括位于11.4、13.4和24.0度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式P2C9具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自25.1和26.9度2θ±0.2的峰。在一个实施方案中，形式P2C9具有的XRPD图案包括位于11.4、13.4、24.0、25.1和26.9度2θ±0.2的峰，与至少一个选自8.5、12.7、16.0、16.8、18.7、19.9、21.7、23.6、28.3和28.7度2θ±0.2的峰的组合。
在一个实施方案中，形式P2C9由位于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个或所有的下述位置的XRPD峰表征：8.5、11.4、12.7、13.4、16.0、16.8、18.7、19.9、21.7、23.6、24.0、25.1、26.9、28.3和28.7度2θ±0.2。在一个实施方案中，所述固体形式由3个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由5个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由7个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由9个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由11个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由13个所述峰表征。在一个实施方案中，所述固体形式由所有所述峰表征。
在某些实施方案中，当使用CuKα射线分析时，观察到上述XRPD峰(度2θ峰)。
在一个实施方案中，形式P2C9具有基本上如图26所示的XRPD图案。
化合物1的形式P2C9的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性重叠图提供在图27中。
在一个实施方案中，形式P2C9显示由DSC表征的具有约78℃的开始温度和/或约96℃的峰温度的吸热事件。在一个实施方案中，形式P2C9由基本上如图27中呈现的DSC热分析图所示的DSC热分析图表征。
在一个实施方案中，形式P2C9显示当从约30℃加热至约130℃时约5.6％的重量损失。在一个实施方案中，形式P2C9由基本上如图27中呈现的TGA热分析图所示的TGA热分析图表征。
在一个实施方案中，形式P2C9的制备包括在溶剂的存在下超声处理化合物1和水杨酸的混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙腈和水和的混合物。在一个实施方案中，溶剂为乙腈和水的1∶1混合物。在一个实施方案中，形式P2C9的制备包括在乙腈和水1∶1混合物的存在下超声处理化合物1和水杨酸的1∶1混合物。在一个实施方案中，所述制备进一步包括从超声处理步骤沉降所述物质一段时间。在一个实施方案中，沉降时间为至少约2小时。
本申请涵盖所有上述实施方案的组合。
在一个实施方案中，本文提供的固体形式(例如，形式P1C9、形式P1C9或形式P2C9)的颗粒直径，其中所述化合物的颗粒直径为约0.1μm至约150μm、约0.1μm至约125μm、约0.1μm至约100μm、约0.1μm至约75μm、约0.1μm至约50μm、约1μm至约50μm、约1μm至约50μm、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约7μm或约0.5μm至约5μm。在一个实施方案中，直径为约0.5μm至约5μm。在一个实施方案中，直径为约0.6μm至约4.8μm。
在一个实施方案中，本文提供组合物，包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物或其混合物的固体形式，其中所述化合物具有如通过HPLC测定时大于约98.0％的纯度。在一个实施方案中，式(I)的化合物具有约98.5％、约99.0％、约99.5％、约99.6％、约99.9％或约99.91％的纯度。
5.2.4分析物质的方法
在某些实施方案中，本文还提供用于分析物质中本文提供的固体形式的存在或数量的方法，包括提供包括式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物(例如，水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物的物质；和使用表征方法通过比较从所述物质得到的特征与参照识别特征确定与所述固体形式相关的识别特征是否存在于所述物质中；其中存在与参照识别特征基本上相同的特征表明该物质中存在所述固体形式。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括基于与参照标准的比较选择用于测定结果用的批料。在一个实施方案中，所述方法进一步包括确定关于所述物质质量。在一个实施方案中，所述方法进一步包括确定是否使用所述物质制备药物组合物。在一个实施方案中，所述方法进一步包括确定是否使用所述物质治疗PI3K介导的病症。
在一个实施方案中，表征方法为XRPD、TGA、DSC、GVS、FT-IR或NMR中的一种或多种。
5.2.5.化合物1的非晶形形式的制备方法
本文提供一种式(I)的化合物的非晶形形式的制备方法，其中所述非晶形形式是经由结晶形式制备的。在一个实施方案中，本文提供一种式(I)的化合物的非晶形形式的制备方法，其中所述非晶形形式是经由式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1制备的。
在一个实施方案中，所述方法包括：
(i)将包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式的固体形式溶于一种或多种溶剂中，形成溶液；和
(ii)除去该溶液的溶剂，得到式(I)的化合物的非晶形形式。
在一个实施方案中，多晶型形式为多晶型形式1。
在一个实施方案中，固体形式进一步包括式(I)的化合物的非晶形形式。
在一个实施方案中，所述方法包括：
(i)将包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的固体形式溶于一种或多种溶剂中，形成溶液；和
(ii)除去该溶液的溶剂，得到式(I)的化合物的非晶形形式。
在一个实施方案中，所述方法包括：
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式1多晶型物或非晶形形式的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式1；
(iii)将所述多晶型形式1溶于一种或多种溶剂中，形成溶液；和
(iv)除去该溶液的溶剂，得到式(I)的化合物的非晶形形式。
在一个实施方案中，通过冷冻干燥除去该溶液的溶剂。在另一个实施方案中，通过喷雾干燥除去所述溶液的溶剂。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于一种溶剂。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于两种溶剂的混合物。在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于一种或多种溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，溶剂为醇。在一个实施方案中，溶剂为乙醇、2-甲氧基乙醇、甲醇、乙二醇或异丙醇。在一个实施方案中，溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇、苯甲醚或水。在一个实施方案中，溶剂为乙醇。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、或异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，异丙醇和水的体积比为1∶1或3∶2。在一个实施方案中，异丙醇与水的体积比为1∶2。在一个实施方案中，两种溶剂的混合物为丙酮和水的混合物。在一个实施方案中，非形式1多晶型物为式(I)的非晶形的化合物。在一个实施方案中，足够将至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时、或约72小时。
在一个实施方案中，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于异丙醇和水，例如1∶1体积比。在约60℃下加入另外体积的水，使得异丙醇与水的最终体积比为1∶2。该混合物在约60℃下熟化约30分钟、1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，在约50℃至约60℃下，将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于丙酮和水，例如4∶1体积比。溶剂由丙酮/水替换为异丙醇至最终体积约30体积。该混合物在约60℃下熟化约30分钟、1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约14小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时或约72小时。
在一个实施方案中，式(I)的化合物溶于其中的溶剂为DCM、醇或其混合物。在一个实施方案中，醇为MeOH。在一个实施方案中，醇为2-丙醇。在另一个实施方案中，在喷雾干燥之前加入聚合物。在另一个实施方案中，聚合物为PVP/VA 64。在另一个实施方案中，聚合物为HPMC-AS。
5.3制备方法
在某些实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000581
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法，
包括偶联下式的化合物C：
Figure BDA0003389773310000591
与式G的羧酸：
Figure BDA0003389773310000592
得到式(I)的化合物。
在一个实施方案中，偶联在偶联剂的存在下发生。在一个实施方案中，偶联剂为碳二亚胺、三嗪、磷鎓、脲鎓、或混合酸酐、或其混合物。在一个实施方案中，偶联剂为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-丙烷膦酸酸酐(T3P)、1-[(二甲基氨基)(吗啉子基)亚甲基]-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HDMA)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代-亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉子基-carbenium六氟磷酸酯(COMU)、苯并三唑--1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)、氰基膦酸二乙酯(diethylphosphorocyanidate，DECP)、氯磷酸二乙酯(diethyl phosphorochloridate，DEPC)、二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)、磷酸二(2-噁唑烷基)氯化物(BOPCl)、氯二甲氧基三嗪或其N-甲基吗啉鎓加合物、3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、溴代三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯)(BroP)、(EtO)2P(O)-Cl、(EtO)2P(O)-Oxyma、新戊酰基氯化物、氯甲酸异丁酯、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMTMM)或其BF4类似物、或其混合物。在一个实施方案中，偶联剂为EDCI。在一个实施方案中，偶联剂为DMTMM。
在一个实施方案中，偶联在活化剂的存在下发生。在一个实施方案中，活化剂为HOBt、HBTriazinone、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)、NHS、或(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯钾盐(K-Oxyma)。在一个实施方案中，活化剂为HOBt。
在一个实施方案中，偶联在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为Et3N、DIPEA、吡啶、NMM、DBU、NaOH或DMAP。在一个实施方案中，碱为Et3N。在一个实施方案中，碱为DIPEA。
在一个实施方案中，偶联在溶剂的存在下发生。在一个实施方案中，溶剂为DMF、NMP、乙腈、EtOH、丙酮、DCM、MeOH或水、或其混合物。
在一个实施方案中，偶联在碳二亚胺偶联剂的存在下发生。在一个实施方案中，碳二亚胺为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。在一个实施方案中，偶联在羟基苯并三唑(HOBt)的存在下发生。在一个实施方案中，偶联在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为DIPEA。在一个实施方案中，DIPEA是在DMF中。在一个实施方案中，偶联在惰性气氛下发生。
在一个实施方案中，偶联在三嗪偶联剂的存在下发生。在一个实施方案中，三嗪为DMTMM。在一个实施方案中，偶联在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为Et3N、DIPEA、吡啶、NMM、DBU、NaOH或DMAP。在一个实施方案中，碱为Et3N。在一个实施方案中，偶联在溶剂乙腈、EtOH、丙酮、DCM、MeOH或水、或其混合物中发生。在一个实施方案中，溶剂为乙腈和水(例如，4∶1 v/v)的混合物、EtOH和水(例如，3∶1 v/v)的混合物、EtOH、水和DCM(例如，14.4∶4.8∶1 v/v/v)的混合物、丙酮和水(例如，4∶1 v/v)的混合物、DCM和MeOH(例如，4∶1 v/v)的混合物、DCM和EtOH(例如，4∶1 v/v)的混合物、或DCM。在一个实施方案中，溶剂为乙腈和水的混合物。在一个实施方案中，乙腈与水的体积比为约4∶1。
在一个实施方案中，偶联在DMF中的T3P和DIPEA的存在下发生。
在某些实施方案中，本文提供一种制备式(I)的化合物：
Figure BDA0003389773310000601
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法，
包括偶联下式的化合物C：
Figure BDA0003389773310000602
与式D的酯：
Figure BDA0003389773310000611
得到式(I)的化合物。
在一个实施方案中，偶联在一种或多种溶剂的存在下发生。在另一个实施方案中，偶联在碱和一种或多种溶剂的存在下发生。在一个实施方案中，胺为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷、或其混合物。在一个实施方案中，有机溶剂为乙腈。在一个实施方案中，有机溶剂为DCM和乙醇的混合物。在一个实施方案中，DCM与乙醇的体积比为约8∶1至约2∶1。在一个实施方案中，DCM与乙醇的体积比为约4∶1。在一个实施方案中，偶联在两种溶剂的混合物的存在下发生。在另一个实施方案中，溶剂混合物为水和乙腈。在一个实施方案中，水与乙腈的体积比为约1∶4。在一个实施方案中，偶联在约30℃至约80℃、约40℃至约70℃、或约55℃至约65℃的温度下发生。在一个实施方案中，温度为约60℃。
在某些实施方案中，本文提供一种制备下式的化合物C的方法：
Figure BDA0003389773310000612
包括偶联下式的化合物A：
Figure BDA0003389773310000613
与式E的炔：
Figure BDA0003389773310000614
在一个实施方案中，偶联在催化剂、配体、或催化剂/配体复合物；碱、和溶剂的存在下发生。
在一个实施方案中，催化剂为钯(Pd)催化剂、镍(Ni)催化剂、铜(Cu)催化剂或其混合物。在一个实施方案中，催化剂为Pd催化剂。在一个实施方案中，Pd催化剂为Pd-G3、Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2。在一个实施方案中，钯催化剂为PdCl2(MeCN)2。在一个实施方案中，钯催化剂为Pd2(dba)3。
在一个实施方案中，催化剂为Ni催化剂。在一个实施方案中，Ni催化剂为(Ph3P)2NiCl2。
在一个实施方案中，催化剂为Cu催化剂。在一个实施方案中，Cu催化剂为CuI。
在一个实施方案中，配体为膦配体或双膦配体。在一个实施方案中，配体为XPhos、PCy3、PCy2Ph、PiPr3、PCy2 tBu、CataCXium A、P(MeOC6H4)3、PPh2(C6H4CO2H)、PPh2(C6H4SO3H)、SPhos、JohnPhos、DavePhos、MePhos、cBRIDP、Cy-vBRIDP、Cy-cBRIDP、iBu Triplecage、PtBu2Cy、ptBu3、CataCXium PICy、ptBu2(PhNMe2)、PPh3、dppp、dppe、dppb、BINAP、DPEPhos、dppf、dbpf、XantPhos、N-tBu2P azetine、dppm、dmpe、dippe、DIPAMP、Chiraphos、SPANphos、SEGPHOS、Me-DuPhos或Josiphos。在一个实施方案中，配体为XPhos、CataCXium A、JohnPhos、DavePhos、MePhos、cBRIDP、CataCXium PICy或dbpf。在一个实施方案中，其中配体为XPhos(2-二环己基膦基2’，4’，6’-三异丙基联苯)。在一个实施方案中，配体为cBRIDP。
在一个实施方案中，配体与催化剂的摩尔比为约5∶1至约1∶5。在一个实施方案中，配体与催化剂的摩尔比为约2∶1至约1∶2。在一个实施方案中，配体与催化剂的摩尔比为约2∶1至约1∶1。在一个实施方案中，配体为单齿配体，并且配体与催化剂的摩尔比为约2∶1。在一个实施方案中，配体为单齿配体，并且配体与催化剂的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，配体为二齿配体，并且配体与催化剂的摩尔比为约1∶1。在一个实施方案中，配体为二齿配体，并且配体与催化剂的摩尔比为约1∶2。
在一个实施方案中，催化剂的负载为约0.5％至约10％、约1％至约10％、或约1％至约5％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约5％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约4％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约3％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约2％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约1％。
在一个实施方案中，配体的负载为约0.5％至约20％、约0.5％至约15％、约0.5％至约10％、约1％至约10％、约1％至约5％、或约1％至约3％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约10％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约5％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约4％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约3％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约2％。在一个实施方案中，催化剂的负载为约1％。
在一个实施方案中，碱为无机碱。在一个实施方案中，碱为碱金属盐。在一个实施方案中，碱为碱土金属盐。在一个实施方案中，碱为Cs2CO3、K2CO3或K3PO4。在一个实施方案中，碱为Cs2CO3。在一个实施方案中，碱为K2CO3。在一个实施方案中，碱为K3PO4。
在一个实施方案中，碱为有机碱。
在一个实施方案中，Pd催化剂为Pd2(dba)3，配体为Xphos，并且碱为K2CO3。在一个实施方案中，Pd催化剂为Pd2(dba)3，配体为Xphos，并且碱为K3PO4。在一个实施方案中，Pd催化剂为PdCl2(MeCN)2，配体为Xphos，并且碱为K2CO3。在一个实施方案中，Pd催化剂为Pd(OAc)2，配体为Xphos，并且碱为K2CO3。
在一个实施方案中，溶剂为MeCN、iPrOAc、乙酸正丙酯、2-MeTHF、EtCN、MEK或甲苯。在一个实施方案中，溶剂为MeCN。
在一个实施方案中，偶联在PdCl2(MeCN)2的存在下发生。在一个实施方案中，偶联在XPhos的存在下发生。在一个实施方案中，偶联进一步在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为Cs2CO3。在一个实施方案中，偶联在溶剂的存在下发生。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，有机溶剂为乙腈。
在一个实施方案中，偶联在PdCl2(dba)3的存在下发生。在一个实施方案中，偶联在XPhos的存在下发生。在一个实施方案中，偶联进一步在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为K3PO4。在一个实施方案中，偶联在溶剂的存在下发生。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，有机溶剂为乙腈。
在某些实施方案中，本文提供一种制备式E的炔的方法：
Figure BDA0003389773310000631
包括使式F的化合物脱保护：
Figure BDA0003389773310000632
在一个实施方案中，脱保护在碱和溶剂的存在下发生。
在一个实施方案中，碱为无机碱。在一个实施方案中，碱为碱金属盐。在一个实施方案中，碱为KOH、NaOH、NaHCO3、K3PO4或K2CO3。在一个实施方案中，碱为有机碱。在一个实施方案中，碱为吡啶。
在一个实施方案中，脱保护在酸的存在下发生。在一个实施方案中，酸为HCl、AcOH、p-TsOH或樟脑磺酸。
在一个实施方案中，脱保护在氟化物源的存在下发生。在一个实施方案中，氟化物源为氟化四正丁基铵(TBAF)。在一个实施方案中，氟化物源为吡啶-HF。
在一个实施方案中，脱保护在相转移催化剂的存在下发生。在一个实施方案中，相转移催化剂为氢氧化四丁铵。
在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在一个实施方案中，有机溶剂为MeOH。在一个实施方案中，溶剂为水和不溶于水的溶剂的混合物。在一个实施方案中，不溶于水的溶剂为MTBE或DCM.在一个实施方案中，脱保护在约10wt％KOH水溶液和MTBE的混合物的存在下发生。在一个实施方案中，溶剂为乙腈。
在某些实施方案中，本文提供一种制备式F的化合物的方法：
Figure BDA0003389773310000641
包括偶联4-碘-1-甲基-1H-吡唑与三甲基甲硅烷基乙炔。
在一个实施方案中，偶联在Cu催化剂、Pd催化剂和碱的存在下发生。
在一个实施方案中，Cu催化剂为CuI。
在一个实施方案中，Pd催化剂为Pd-G3、Pd2(dba)3、PdCl2(MeCN)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2。在一个实施方案中，Pd催化剂为PdCl2(PPh3)2。
在一个实施方案中，Pd催化剂与Cu催化剂的摩尔比为约1∶20至约10∶1、约1∶10至约5∶1、约1∶7.5至约1∶1、约1∶6至约1∶2。在一个实施方案中，Pd催化剂与Cu催化剂的摩尔比为约1∶10、约1∶9、约1∶8、约1∶7、约1∶6、约1∶5、约1∶4、约1∶3、约1∶2、约1∶1或约2∶1。在一个实施方案中，Pd催化剂与Cu催化剂的摩尔比为约1∶6。在一个实施方案中，Pd催化剂与Cu催化剂的摩尔比为约1∶2。
在一个实施方案中，Pd催化剂的负载为约0.0005当量至约0.1当量、约0.001当量至约0.05当量、约0.002当量至约0.02当量、或约0.003当量至约0.01当量。在一个实施方案中，Pd催化剂的负载为约0.003当量。在一个实施方案中，Pd催化剂的负载为约0.01当量。
在一个实施方案中，Cu催化剂的负载为约0.001当量至约0.2当量、约0.005当量至约0.1当量、约0.01当量至约0.05当量、或约0.0175当量至约0.02当量。在一个实施方案中，Cu催化剂的负载为约0.0175当量。在一个实施方案中，Cu催化剂的负载为约0.02当量。
在一个实施方案中，Pd催化剂的负载为约0.01当量，并且Cu催化剂的负载为约0.02当量。在一个实施方案中，Pd催化剂的负载为约0.003当量，并且Cu催化剂的负载为约0.0175当量。
在一个实施方案中，碱为DIPA、DIPEA或N-甲基吗啉(NMM)。在一个实施方案中，碱为DIPA。在一个实施方案中，碱为DIPEA。在一个实施方案中，碱为NMM。在一个实施方案中，碱(例如，DIPA)也用作溶剂。
在一个实施方案中，偶联在溶剂DCM、甲苯、2-甲基-四氢呋喃、或DIPA、或其混合物中发生。在一个实施方案中，偶联在溶剂DCM中发生。在一个实施方案中，偶联在溶剂甲苯中发生。在一个实施方案中，偶联在溶剂2-甲基-四氢呋喃中发生。
在一个实施方案中，式F的化合物用于制备式E的炔化合物而无需纯化。在一个实施方案中，在用于制备式E的炔化合物之前，纯化式F的化合物。
在一个实施方案中，偶联产生小于约5％、小于约4％、小于约4％、小于约2％、小于约1％、小于约0.5％、小于约0.3％、小于约0.2％或小于约0.1％的式
Figure BDA0003389773310000642
的副产物。
在某些实施方案中，根据如PCT出版号WO 2011/003065和WO 2015/073267中描述的方法制备式G的羧酸。一个示例性的合成方案显示如下。总平均产率为约10％至约25％。
Figure BDA0003389773310000651
在某些实施方案中，本文提供一种式G的羧酸的可替代的制备方法。一种示例性的合成方案显示如下。该可替代的方法得到了约40-45％的总产率，得到了黄白色的产物。
Figure BDA0003389773310000652
在某些实施方案中，式G的羧酸是通过包括水解式H的化合物的方法制备的：
Figure BDA0003389773310000653
在一个实施方案中，水解在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为LiOH、NaOH或KOH。在一个实施方案中，碱为LiOH。
在某些实施方案中，式H的化合物是通过包括使式J的化合物
Figure BDA0003389773310000661
与1，1，3，3-四甲氧基丙烷反应的方法制备的。
在一个实施方案中，式J的化合物和1，1，3，3-四甲氧基丙烷之间的反应在溶剂AcOH中发生。在一个实施方案中，式H的化合物用于制备式G的化合物，在除去溶剂AcOH之后，无需进一步纯化。
在一个实施方案中，式J的化合物和1，1，3，3-四甲氧基丙烷之间的反应在HCl的存在下发生。
在某些实施方案中，本文提供一种制备式J的化合物的方法：
Figure BDA0003389773310000662
包括环化式K的化合物：
Figure BDA0003389773310000663
在一个实施方案中，环化通过在溶剂1-丙醇中回流约2天至约4天发生。在一个实施方案中，环化通过在溶剂1-丙醇中回流约数天发生。
在一个实施方案中，环化通过在溶剂1-丁醇中回流约24小时至约48小时发生。在一个实施方案中，环化通过在溶剂1-丁醇中回流约36小时发生。
在一个实施方案中，式K的化合物是通过包括使式L的化合物：
Figure BDA0003389773310000664
与肼或水合肼反应的方法制备的。
在一个实施方案中，式L的化合物和肼或水合肼之间的反应通过在溶剂1-丙醇中回流发生。
在一个实施方案中，式L的化合物和肼或水合肼之间的反应通过在溶剂1-丁醇中从约60℃加热至约80℃发生。
在一个实施方案中，式L的化合物是通过包括使式M的化合物：
Figure BDA0003389773310000665
与NH3或NH4OH反应的方法制备的。
在一个实施方案中，式M的化合物和NH3或NH4OH之间的反应在室温下发生。
在一个实施方案中，式L的化合物、式K的化合物和式J的化合物的制备在一锅中发生。
在一个实施方案中，式M的化合物是通过包括使2-氰基乙酸酯与氯甲酸2-氯乙酯反应的方法制备的。
在一个实施方案中，2-氰基乙酸酯和氯甲酸2-氯乙酯之间的反应在碱的存在下发生。在一个实施方案中，碱为无机碱。在一个实施方案中，碱为碱金属盐。在一个实施方案中，碱为碱土金属盐。在一个实施方案中，碱为LiOH、NaOH或KOH。在一个实施方案中，碱为NaOH。
在一个实施方案中，2-氰基乙酸酯和氯甲酸2-氯乙酯之间的反应在溶剂MeCN中发生。
在一个实施方案中，式M的化合物是通过从MeOH中重结晶纯化的。在一个实施方案中，式M的化合物是通过在1-丙醇中重浆化纯化的。在一个实施方案中，式M的化合物是通过从1-丁醇中结晶纯化的。
5.4.药物组合物
在某些实施方案中，本文提供药物组合物，包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物或其混合物的固体形式和填充剂(填充剂或载体)、以及任选的崩解剂和润滑剂。在某些实施方案中，本文提供药物组合物，包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物或其混合物的固体形式和可药用赋形剂、稀释剂或载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和助剂)。在一个实施方案中，本文提供药物组合物，包括本文提供的固体形式及其药学可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文提供基本上由本文提供的固体形式组成的药物组合物。在一个实施方案中，固体形式在所述组合物中的存在量为至少约80％重量。在一个实施方案中，固体形式在所述组合物中的存在量为至少约90％重量。
在一个实施方案中，药物组合物中的固体形式为本文提供的多晶型或共晶体形式。在一个实施方案中，固体形式为化合物1的形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式P1C3、形式P1C9或形式P2C9。在一个实施方案中，固体形式为形式1。
在一个实施方案中，药物组合物中的固体形式为化合物1的非晶形形式。在一个实施方案中，化合物1的非晶形形式是通过本文提供的方法制备的。在一个实施方案中，化合物1的非晶形形式是通过如下制备的：将化合物1的形式1溶于一种或多种溶剂中，形成溶液；和除去该溶液的溶剂，得到化合物1的非晶形形式。在一个实施方案中，通过喷雾干燥除去溶剂。
在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种赋形剂，选自填充剂(或填料)、崩解剂、润滑剂和胶囊壳。在一个实施方案中，填充剂为甘露醇或预胶化淀粉。在另一个实施方案中，崩解剂为交联羧甲纤维素钠。在另一个实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在一个实施方案中，胶囊壳为HPMC胶囊壳。在一个实施方案中，药物组合物包括一种或多种选自甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和HPMC胶囊壳的赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物中化合物1的含量为约1mg至约100mg、约1mg至约75mg、约1mg至约50mg、约1mg至约40mg、约5mg至约50mg、约5mg至约30mg、约5mg至约10mg、约5mg或约30mg。在一个实施方案中，所述含量为约5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、75mg或100mg。在一个实施方案中，所述含量为约5mg或30mg。在一个实施方案中，药物组合物中化合物1的含量为约1.5％至约25％w/w、约1.5％至约15％w/w、约1.5％至约10％w/w、约1％至约25％w/w、约1％至约15％w/w或约1％至约10％w/w。在一个实施方案中，药物组合物中化合物1的含量为约1％至约10％w/w。在一个实施方案中，药物组合物中化合物1的含量为约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10％w/w。在一个实施方案中，药物组合物中化合物1的含量为约1.9％或约9.4％。在一个实施方案中，化合物1的含量为约1.92％约9.38％。
在一个实施方案中，药物组合物中的填充剂(或填料)(例如，淀粉和甘露醇)为约80％至约95％w/w、约85％至约95％w/w、或约90％至约95％w/w。在一个实施方案中，药物组合物中的填充剂(或填料)(例如，淀粉和甘露醇)为约80％、约85％、约90％或约95％w/w。在一个实施方案中，药物组合物中的填充剂(或填料)(例如，淀粉和甘露醇)为约93％w/w、约86％w/w、约92.3％w/w或约85.1％w/w。在一个实施方案中，填充剂为约93％w/w。在一个实施方案中，填充剂为约85％w/w。在一个实施方案中，填充剂为淀粉、甘露醇或其混合物。在一个实施方案中，填充剂为淀粉和甘露醇的混合物。在一个实施方案中，淀粉与甘露醇的重量比为约1∶3至约3∶1。在一个实施方案中，填充剂为淀粉和甘露醇的约1∶1混合物。在一个实施方案中，淀粉为预胶化淀粉。
在一个实施方案中，药物组合物中的崩解剂(例如，交联羧甲纤维素钠)为约1％至约20％w/w、约1％至约15％w/w、约1％至约10％w/w、约2.5％至约7.5％w/w、约1％至约5％w/w或约5％w/w。在一个实施方案中，崩解剂为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％w/w。在一个实施方案中，崩解剂为约5％w/w。
在一个实施方案中，药物组合物中的润滑剂(例如，硬脂酸镁)为约0.1％至约10％w/w、约0.1％至约5％w/w或约0.1％至约1％w/w。在一个实施方案中，润滑剂为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％或约1％w/w。在一个实施方案中，润滑剂为约0.5％w/w。
在一个实施方案中，本文提供一种制备本文提供的药物组合物的方法，包括混合包括式(I)的化合物的固体形式与可药用赋形剂或载体；其中所述固体形式为形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式P1C3、形式P1C9或形式P2C9。在一个实施方案中，本文提供通过上述方法制备的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供药物组合物，包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非晶形形式，和填充剂(填料或载体)，以及任选的崩解剂和润滑剂。在一个实施方案中，本文提供药物组合物，包括约1％至约10％w/w的式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非晶形形式、约80％至约95％w/w的填充剂、约2.5％至约7.5％w/w的崩解剂、和约0.1％至约1％w/w的润滑剂。
在一个实施方案中，本文提供药物组合物，包括约5至30mg的化合物1(例如，非晶形的)、预胶化淀粉和甘露醇。在一个实施方案中，药物组合物进一步包括交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物是如下配制的：约5mg的化合物1(例如，非晶形的)、约120mg的预胶化淀粉、约120mg的甘露醇、约13mg的交联羧甲纤维素钠和约1.3mg的硬脂酸镁。在实施方案中，药物组合物配制成胶囊剂。在一个实施方案中，药物组合物是如下配制的：约5mg的化合物1(例如，非晶形的)、约120.35mg的预胶化淀粉、约120.35mg的甘露醇、约13.00mg的交联羧甲纤维素钠和约1.3mg的硬脂酸镁。在实施方案中，药物组合物配制成胶囊剂。
在一个实施方案中，药物组合物是如下配制的：约30mg的化合物1(例如，非晶形的)、约136mg的预胶化淀粉、约136mg的甘露醇、约16mg的交联羧甲纤维素钠和约1.6mg的硬脂酸镁。在一个实施方案中，药物组合物是如下配制的：约30mg的化合物1(例如，非晶形的)、约136.20mg的预胶化淀粉、约136.20mg的甘露醇、约16.00mg的交联羧甲纤维素钠和约1.60mg的硬脂酸镁。在实施方案中，药物组合物配制成胶囊剂。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包括第二活性剂比如另外的治疗剂(例如，化疗剂)。
在某些实施方案中，本文提供用于口服给药的药物组合物(例如，胶囊剂)，包括(a)约5mg的非晶形的化合物1；(b)约120.35mg的预胶化淀粉；(c)约120.35mg的甘露醇；(d)约13mg的交联羧甲纤维素钠；和(e)约1.3mg的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供用于口服给药的药物组合物(例如，胶囊剂)，包括：(a)约30mg的非晶形的化合物1；(b)约136.2mg的预胶化淀粉；(c)约136.2mg的甘露醇；(d)约16mg的交联羧甲纤维素钠；和(e)约1.6mg的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，药物组合物为口服剂型。在一个实施方案中，口服剂型为胶囊剂。在另一个实施方案中，口服剂型为片剂。在一个实施方案中，胶囊壳为Swedish橙或白。
5.4.1.制剂
药物组合物可以特别地配制成固体或液体形式给药，包括适合于下述的那些：口服给药，例如灌服剂(水性溶液或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，目标为含服、舌下和全身吸收)、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、应用于舌和十二指肠内途径的的糊剂；肠胃外给药，包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内、或输注，呈例如无菌溶液或混悬剂、或缓释释放制剂；局部施用，例如，施用于皮肤的呈乳膏剂、软膏剂、或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内给药，例如，呈阴道栓、乳膏剂、支架或泡沫；舌下给药；眼部给药；肺部给药；通过导管或支架局部递送；鞘内给药或经鼻给药。
可以用于药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物，植物油橄榄油，和可注射的有机酯比如油酸乙酯。可以通过使用包衣材料卵磷脂，通过保持分散体情况下的所需粒径和通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。
在一个实施方案中，药物组合物中可以使用的合适的载体包括甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁和HPMC胶囊壳。
这些组合物还可以含有辅助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧化剂。可以通过包括多种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用于本文所述的化合物。还可以期望在组合物中包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。另外，可通过包括延迟吸收的药剂(比如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本文所述的化合物和/或化学治疗剂与载体和任选的一种或多种附属成分结合的步骤。通常，通过使本文公开的化合物与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地结合，然后必要时使产物成形来制备制剂。
这样的药物组合物的制备在本领域是熟知的。参见例如Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G编著，Handbook of Clinical Drug Data，TenthEdition，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor编著，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，New York，1990；Katzung编著，Basic and ClinicalPharmacology，第12版，McGraw Hill，2011；Goodman和Gilman编著，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第10版，McGraW Hill，2001；Remingtons PharmaceuticalSciences，第20版.，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；Martindale，The ExtraPharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press，London，1999)；将所有文献的全部内容通过引用并入本文。除非任何常规赋形剂介质与本文提供的化合物不相容，比如产生任何不希望的生物作用或以有害方式与可药用组合物的任何其他组分相互作用，否则赋形剂的使用预期在本公开的范围内。
在某些实施方案中，所公开的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度等于或小于约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，一种或多种如本文提供的化合物的浓度大于约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19.75％、约19.50％、约19.25％、约19％、约18.75％、约18.50％、约18.25％、约18％、约17.75％、约17.50％、约17.25％、约17％、约16.75％、约16.50％、约16.25％、约16％、约15.75％、约15.50％、约15.25％、约15％、约14.75％、约14.50％、约14.25％、约14％、约13.75％、约13.50％、约13.25％、约13％、约12.75％、约12.50％、约12.25％、约12％、约11.75％、约11.50％、约11.25％、约11％、约10.75％、约10.50％、约10.25％、约10％、约9.75％、约9.50％、约9.25％、约9％、约8.75％、约8.50％、约8.25％、约8％、约7.75％、约7.50％、约7.25％、约7％、约6.75％、约6.50％、约6.25％、约6％、约5.75％、约5.50％、约5.25％、约5％、约4.75％、约4.50％、约4.25％、约4％、约3.75％、约3.50％、约3.25％、约3％、约2.75％、约2.50％、约2.25％、约2％、约1.75％、约1.50％、约1.25％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，一种或多种如本文提供的化合物的浓度范围为大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％或大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，一种或多种如本文提供的化合物的浓度范围为大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％或大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v。
在某些实施方案中，一种或多种如本文提供的化合物的量等于或小于约10g、约9.5g、约9.0g、约8.5g、约8.0g、约7.5g、约7.0g、约6.5g、约6.0g、约5.5g、约5.0g、约4.5g、约4.0g、约3.5g、约3.0g、约2.5g、约2.0g、约1.5g、约1.0g、约0.95g、约0.9g、约0.85g、约0.8g、约0.75g、约0.7g、约0.65g、约0.6g、约0.55g、约0.5g、约0.45g、约0.4g、约0.35g、约0.3g、约0.25g、约0.2g、约0.15g、约0.1g、约0.09g、约0.08g、约0.07g、约0.06g、约0.05g、约0.04g、约0.03g、约0.02g、约0.01g、约0.009g、约0.008g、约0.007g、约0.006g、约0.005g、约0.004g、约0.003g、约0.002g、约0.001g、约0.0009g、约0.0008g、约0.0007g、约0.0006g、约0.0005g、约0.0004g、约0.0003g、约0.0002g或约0.0001g。在某些实施方案中，在本文提供的药物组合物中一种或多种本文提供的化合物的量为约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.1mg、约3.2mg、约3.3mg、约3.4mg、约3.5mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg。
在某些实施方案中，一种或多种如本文提供的化合物的量大于约0.0001g、约0.0002g、约0.0003g、约0.0004g、约0.0005g、约0.0006g、约0.0007g、约0.0008g、约0.0009g、约0.001g、约0.0015g、约0.002g、约0.0025g、约0.003g、约0.0035g、约0.004g、约0.0045g、约0.005g、约0.0055g、约0.006g、约0.0065g、约0.007g、约0.0075g、约0.008g、约0.0085g、约0.009g、约0.0095g、约0.01g、约0.015g、约0.02g、约0.025g、约0.03g、约0.035g、约0.04g、约0.045g、约0.05g、约0.055g、约0.06g、约0.065g、约0.07g、约0.075g、约0.08g、约0.085g、约0.09g、约0.095g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g或约10g。
在某些实施方案中，一种或多种如本文提供的化合物的量在约0.0001至约10g、约0.0005至约9g、约0.001至约8g、约0.005至约7g、约0.01至约6g、约0.05至约5g、约0.1至约4g、约0.5至约4g、或约1至约3g的范围内。
5.4.1.1用于口服给药的制剂
在某些实施方案中，本文提供用于口服给药的药物组合物，含有如本文提供的化合物和适用于口服给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于口服给药的药物组合物，含有：(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于口服给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
在某些实施方案中，药物组合物可以是适用于口服消耗的液体药物组合物。适用于口服给药的药物组合物可以作为离散的剂型提供，比如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分的液体或气雾喷雾剂，溶液或在水性或非水性液体中的混悬剂，水包油型乳剂或油包水型液体乳剂。这样的剂型可以通过任何药学的方法制备，但是所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地混合，然后在必要时使产物成形成所需外观来制备药物组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压制片可以通过在适合的机器中压制任选地与赋形剂混合的呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述赋形剂为比如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂或分散剂。模制片可以通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
由于水可以促进一些化合物的降解，因此本公开还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间推移的特征，比如贮存期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
可以根据常规的药物复合技术将活性成分与药物载体组合成紧密的混合物。载体可以根据给药期望的制剂的形式呈现多种形式。在制备用于口服剂型的药物组合物时，可以采用任何常用的药物介质作为载体，比如例如在口服液体制剂(比如混悬剂、溶液剂及酏剂)或气雾剂的情况下水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下可以使用载体比如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在某些实施方案中不采用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，适合的载体包括散剂、胶囊剂和片剂。在某些实施方案中，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。
适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶(比如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本文提供的药物组合物和剂型中的适合的填充剂的实例包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
崩解剂可以用于如本文提供的药物组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂过多可以产生在瓶中崩解的片剂。过少可能不足以发生崩解从而改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不过少也不过多以有害地改变活性成分的释放的足量的崩解剂来形成本文提供的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以根据制剂的类型和给药方式变化，并且可以由本领域普通技术人员容易地辨别。约0.5至约15重量百分比的崩解剂或约1至约5重量百分比的崩解剂可以用于药物组合物中。可以用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚的气溶胶或其混合物。润滑剂可以任选地以小于药物组合物的约1重量％的量加入。
当期望水性混悬剂和/或酏剂用于口服给药时，其中的活性成分可与以下组合：各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，和例如乳化剂和/或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。
片剂可以不包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间内提供持久的作用。例如，可以采用比如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。用于口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于，亲水性表面活性剂，亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的化合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物或可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
适合的亲水性表面活性剂一般地可以具有至少约10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂一般地可以具有小于约10的HLB值。用于表征相对非离子型两亲化合物的亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂具有较高的亲脂性或疏水性，并且在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂具有较高的亲水性并且在水溶液中具有更高的溶解度。亲水性表面活性剂通常被视为具有大于约10的HLB值的那些化合物，并且HLB量度通常不适用于阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅为一般用于实现工业、药物和化妆品乳液的配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。适合的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、低聚肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、低聚肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐(acylactylate)；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述群组中，离子型表面活性剂包括，举例来说：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酸丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酸丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、2-乳酸硬脂酰酯、乳酸硬脂酰酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸盐、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱及其盐和混合物。
亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于，烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，比如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，比如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，比如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，比如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其他亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油酰基醚、POE-20油酰基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
适合的亲脂性表面活性剂包括，仅以举例的方式：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该群组内，亲脂性表面活性剂的非限定性实例包括脂肪酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或为多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一种实施方式中，药物组合物可以包括增溶剂以确保如本文提供的化合物的良好增溶和/或溶解，以使化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的药物组合物可以是尤其重要的，例如，用于注射的药物组合物。还可以加入增溶剂以提高亲水性药物和/或其他组分(比如表面活性剂)的溶解度，或将药物组合物维持为稳定或均质的溶液或分散体。
适合的增溶剂的实例包括，但不限于下述的：醇和多元醇，比如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、丙三醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，比如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物比如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，比如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其他增溶剂，比如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙醚和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、乙二醇单乙醚(transcutol)、丙二醇和异山梨醇二甲醚。在某些实施方案中，增溶剂包括山梨醇、丙三醇、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
可包括的增溶剂的量不受具体限制。给定的增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受的量的增溶剂是有利的，例如以使药物浓度达到最大，其中在向对象提供药物组合物之前，使用常规技术(比如蒸馏或蒸发)去除过量的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂基于药物和其他赋形剂的组合重量的重量比可以为按重量计约10％、25％、50％、100％或高达约200％。如果需要，还可以使用非常少量的增溶剂，比如约5％、2％、1％或甚至更低。通常，增溶剂可以以按重量计约1％至约100％的量存在，更通常地以按重量计约5％至约25％的量存在。
药物组合物可以进一步包括一种或多种可药用添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、油、香味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于，α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于，乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于，维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括但不限于，生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸次肟酯(deteroximemesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Glydant Plus、Phcnonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在某些实施方案中，防腐剂抗氧化剂。在其它实施方案中，防腐剂为螯合剂。
示例性的油包括但不限于，扁桃油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏棕榈油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、油菜籽油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油(macademia nut oil)、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橘棘鲷鱼油(orange roughy)、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树油、硅酮油、大豆油、葵花油、茶树油、蓟油、椿花油(tsubakioil)、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示示例性的油还包括但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。
此外，酸或碱可以加入药物组合物中以促进加工，以提高稳定性或出于其他原因。可药用碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)-氨基甲烷(TRIS)等。作为可药用酸的盐的碱也是适合的，所述酸比如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸盐，比如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何适宜的且可药用的阳离子，比如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是药学上可接受的有机或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
5.4.1.2用于肠胃外给药的制剂
在某些实施方案中，本文提供用于肠胃外给药的药物组合物，含有如本文提供的化合物和适用于肠胃外给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于肠胃外给药的药物组合物，含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于肠胃外给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
所公开的药物组合物可以加入以用于通过注射施用的形式包括水性或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油性混悬剂或乳剂，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物溶媒。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣(比如卵磷脂)在分散剂的情况下维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以由各种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可以通过将如本文提供的化合物以需要的量加入具有各种如以上列举的其他成分的适当溶剂中，并根据需要接着进行过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种无菌活性成分加入含有基础分散介质和来自以上所列举成分的适当其他成分的无菌溶媒来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前的无菌过滤溶液的任何其他成分的粉末。
可以例如经细菌保留滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射的制剂进行灭菌，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。可注射的组合物可以含有约0.1至约5％w/w的如本文公开的化合物。
5.4.1.3用于局部给药的制剂
在某些实施方案中，本文提供用于局部(例如，经皮)给药的药物组合物，含有如本文提供的化合物和适用于局部给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于局部给药的药物组合物，含有(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于局部给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
本文提供的药物组合物可以配制成适用于局部给药的固体、半固体或液体形式的制剂，比如凝胶剂、水溶性胶冻、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、散剂、浆液、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够使区域长期暴露于活性成分。相反，溶液制剂可以向所选择的区域提供更快的暴露。
药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其为允许治疗分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增强或帮助治疗性分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障递送。局部制剂领域的技术人员已知许多这些渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于，保湿剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物比如聚乙二醇。
用于所公开的方法中的另一种示例性的制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的经皮贴剂可用于在存在或不存在另外的药剂的情况下，以可控的量提供如本文提供的化合物的连续或非连续输注。
用于递送药物药剂的经皮贴剂的结构和使用在本领域是熟知的。参见美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构建这样的贴剂以连续、脉冲或按需递送药物药剂。
用于皮内递送本文所述的可药用组合物的适合的装置包括短针装置，比如在美国专利4,886,499；5，190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496和5,417,662中所描述的那些装置。皮内组合物可以通过限制针刺入皮肤中的有效长度的装置来给药，比如在PCT公开WO 99/34850中描述的及其功能等价物。经由液体射流注射器和/或经由刺穿角质层且产生到达真皮的射流的针，将液体疫苗递送到真皮的射流注射装置是适合的。射流注射装置描述在例如美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460和PCT公开WO 97/37705和WO 97/13537中。使用压缩气体以加速粉末形式的疫苗穿过皮肤外层到达真皮的弹道式粉末/颗粒递送装置是适合的。可选地或另外地，常规注射器可以用于皮内给药的经典曼托法(classical mantoux method)。
可局部给药的制剂可以例如包含相对于制剂的总重量约1％至约10％(w/w)的本文提供的化合物，但是制剂中的本文提供的化合物的浓度可以高达该化合物在溶剂中的溶解限度。在某些实施方案中，可局部给药的制剂可以例如包含约1％至约9％(w/w)的本文提供的化合物，比如约1％至约8％(w/w)，进一步地比如约1％至约7％(w/w)，进一步地比如约1％至约6％(w/w)，进一步地比如约1％至约5％(w/w)，进一步地比如约1％至约4％(w/w)，进一步地比如约1％至约3％(w/w)和进一步地比如约1％至约2％(w/w)的本文提供的化合物。用于局部给药的制剂可以进一步包含一种或多种本文所述的另外的可药用赋形剂。
5.4.1.4用于吸入给药的制剂
在某些实施方案中，本文提供用于吸入给药的药物组合物，含有如本文提供的化合物和适用于局部给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于肠吸入给药的药物组合物，含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于吸入给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
用于吸入或吹入的药物组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，以及散剂。液体或固体药物组合物可以含有适合的如本文所述可药用赋形剂。在某些实施方案中，为了局部或全身作用，经口或经鼻呼吸途径给药药物组合物。在可药用溶剂中的药物组合物可以通过使用惰性气体雾化。可以从雾化装置中直接吸入雾化，或雾化装置可以连接于面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、混悬剂或粉末药物组合物可以例如以适当方式，从递送制剂的装置中经口或经鼻给药。
5.4.1.5用于眼部给药的制剂
在某些实施方案中，本发明提供用于治疗眼部病症的药物组合物。药物组合物可以含有有效量的如本文提供的化合物和适用于经眼给药的药物赋形剂。适用于眼部给药的药物组合物可以呈离散的剂型，如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。其他给药形式包括眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物淋洗装置、微囊、植入物或微流体装置。在一些情况下，如本文提供的化合物与提高化合物的眼内渗透的载体或赋形剂一起给药，所述载体或赋形剂比如具有被界面膜包围的油性核心的胶体颗粒的油水乳剂。预期可以使用所有到达眼部的局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、结膜下(subtenon)、前房内、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脉络膜上给药。全身性或肠胃外给药是可行的，其包括但不限于，静脉内、皮下及经口递送。示例性的给药方法将为玻璃体内或结膜下注射溶液或混悬剂，或玻璃体内或结膜下放置生物可腐蚀的或非生物可腐蚀的装置，或通过局部经眼给药溶液或混悬剂，或后部近巩膜给药凝胶或乳膏制剂。
滴眼剂可以通过将活性成分溶解于无菌水溶液(比如生理盐水、缓冲溶液等)，或通过在使用前合并待溶解的粉末组合物来制备。其他溶媒可以如本领域已知的进行选择，其包括但不限于：平衡盐溶液；盐水溶液；水溶性聚醚，比如聚乙二醇；聚乙烯类，比如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，比如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；石油衍生物，比如矿物油和白凡士林；动物脂肪，比如羊毛脂；丙烯酸的聚合物，比如羧基聚亚甲基凝胶；植物脂肪，比如花生油；和多糖，如右旋糖酐；和葡糖氨基葡聚糖，比如透明质酸钠。在某些实施方案中，可以加入通常用于滴眼剂中的添加剂。这样的添加剂包括等张剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖类，比如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐，比如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖，比如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧乙基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂)。
在某些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子型表面活性剂，比如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯或聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)。在某些情况下，阳离子性试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子性脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在某些情况下下，阳离子试剂为双胍盐，比如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在某些情况下，季铵化合物为苯扎烷铵(benzalkonium halide)、劳拉卤铵(lauralkonium halide)、溴棕三甲铵、卤化十六烷基三甲铵、卤化十四烷基三甲铵、卤化十二烷基三甲铵、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、苯甲卤铵(benzalkoniumhalide)、西他卤铵(cetalkonium halide)、鲸蜡基乙基二甲基卤化铵(cetethyldimoniumhalide)、西吡卤铵(cetylpyridinium halide)、苯度卤铵(benzododeciniumhalide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenaminehalide)、十四烷基苄基二甲基卤铵(myristylalkonium halide)、司拉卤铵(stearalkonium halide)或其两种或更多种的混合物。在某些情况下，阳离子性试剂为苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵或其两种或更多种的混合物。在某些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚氧乙烯-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯-60氢化蓖麻油或聚氧乙烯-100氢化蓖麻油。
5.4.1.6用于控释给药的制剂
在某些实施方案中，本文提供用于控释给药的药物组合物，含有如本文提供的化合物和适用于控释给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，本文提供用于控释给药的药物组合物，含有：(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于控释给药的药物赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
活性剂比如本文提供的化合物可以通过控释方式或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来给药。实例包括但不限于在美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500中描述的那些，中描述的那些，将其通过引用并入本文。这样的剂型可以使用例如羟丙甲纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以用于提供一种或多种活性剂的缓释或控释，以提供以不同比例的期望释放曲线。本领域普通技术人员已知的适合的控释制剂，包括本文描述的那些，可以容易地选择以便与本文提供的活性剂一起使用。因此，所提供的药物组合物包括适用于口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、胶囊锭和囊片剂。
所有控释药品具有一个共同目标：改善药物治疗以超越由其非控制对应物所达到的治疗。在某些实施方案中，在医学治疗中使用控释制剂的特征在于：采用最少的原料药，在最短的时间内治疗或控制疾病、障碍或病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的对象顺应性。此外，控释制剂可以用于影响作用的起始时间或其他特征，比如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如，不良作用)的出现。
在某些实施方案中，设计控释制剂以最初释放一定量的迅速产生所需治疗作用的如本文提供的化合物，并且逐渐和连续地释放其他量的化合物以在一段延长的时间内维持该水平的治疗或预防作用。为了在体内维持该恒定水平的化合物，化合物应以将替代被代谢并从体内排泄的药物量的速率从剂型中释放。活性剂的控释可以通过各种条件刺激，所述条件包括但不限于，pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方案中，药物组合物可以使用静脉输注、可植入式渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其他给药方式给药。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在仍然另一个实施方案中，可以将控制释放系统置于对象中由本领域专业人员确定的合适部位，即因此仅需要全身剂量的一小部分(参见例如Goodson，Medical Applications of ControlledRelease，115-138(vol.2，1984)。其它控释系统在Langer，Science 249；1527-1533(1990)的综述中有讨论。一种或多种活性剂可以分散在固体内部基质中，所述固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜为例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。一种或多种活性剂随后在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。这样的肠胃外组合物中的活性剂的百分比高度依赖于其具体性质以及对象的需要。
5.4.2剂量
本文所述的化合物可以以可药用组合物的形式递送，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物和/或一种或多种另外的治疗剂(比如化疗剂)，与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。在某些情况下，本文所述的化合物和另外的治疗剂在不同的药物组合物中给药，并且可以(例如，由于不同的物理和/或化学特性)通过不同的途径给药(例如，一种治疗剂经口给药，而另一种静脉内给药)。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以个别地，但是通过相同的途径给药(例如，都经口或静脉内)给药。在仍然其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以在相同的药物组合物中给药。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括例如，采用的具体化合物的活性、给药途径、给药时间、采用的具体化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在一些领域中熟知的类似因素。
通常，本文所述的化合物和/或化疗剂的适合的每天剂量将为在某些实施方案中可有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将通常取决于上述因素。通常，当为了实现所显示的作用时，本文所述的化合物针对患者的剂量将为每天约0.0001mg至约100mg、或每天约0.001mg至约100mg、或每天约0.01mg至约100mg、或每天约0.1mg至约100mg、或每天约0.0001mg至约500mg、或每天约0.001mg至约500mg、或约0.01mg至1000mg、或每天约0.01mg至约500mg、或每天约0.1mg至约500mg、或每天约1mg至50mg、或每天约5mg至40mg。一个示例性的剂量为每天约10至30mg。在某些实施方案中，对于70kg的人，适合的剂量将为约0.05至约7g/天，比如约0.05至约2.5g/天。可以改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得有效地实现所需的针对特定患者、组合物和给药方式的治疗反应，而对患者无毒性的活性成分的量。在某些情况下，在前述范围的下限以下的剂量水平是足够的，而在其他情况下可以采用更大的剂量而不导致任何有害的副作用，例如，通过将更大的剂量分为若干小剂量以在一整天中给药。
在某些实施方案中，本文所述化合物的日剂量范围可以为约0.0001mg/kg至约1000mg/kg、约0.001mg/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约1000mg/kg、约0.1mg/kg至约1000mg/kg、约0.0001mg/kg至约500mg/kg、约0.001mg/kg至约500mg/kg、约0.01mg/kg to100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至50mg/kg、约0.05mg/kg至20mg/kg或约0.05mg/kg至10mg/kg。例如，日剂量可以为约10mg/kg、5mg/kg、1.5mg/kg、0.5mg/kg、0.15mg/kg或约0.05mg/kg。例如，日剂量可以为约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg或约10mg/kg。
在某些实施方案中，化合物可以每天、每隔一天、每周三次、每周两次、每周一次或两周一次给药。给药方案可以包括“休药期”，例如，可以如下给药药物：给药两周，停药一周；或给药三周，停药一周；或给药四周，停药一周等；或连续给药而无休药期。化合物可以经口、静脉内、腹膜内、局部、经皮、肌内、皮下、鼻内、舌下或通过任何其他途径给药。
在某些实施方案中，如本文提供的化合物以多剂量给药。给药可为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可为约每月一次、约每两周一次、约每周一次或约每隔一天一次。在另一个实施方案中，如本文提供的化合物和另外的药剂约每天一次至约每天6次一起给药。在另一个实施方案中，本文提供的化合物和药剂的给药持续小于约7天。在仍然另一个实施方案中，给药持续多于约6天、约10天、约14天、约28天、约两个月、约六个月或约一年。在一些情况下，实现连续给药并维持根据需要的时长。
如本文提供的药物组合物的给药可以持续根据需要的时长。在某些实施方案中，如本文提供的药剂给药多于约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约14或约28天。在某些实施方案中，如本文提供的药剂给药小于约28、约14、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1天。在某些实施方案中，如本文提供的药剂给药约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约14、约21或约28天。在某些实施方案中，持续地长期给予如本文提供的药剂，例如，用于治疗慢性影响。
由于本文所述的化合物可以与其他治疗(比如另外的化学剂、放射或手术)组合给药，因此每种药剂或疗法的剂量可以低于单个试剂疗法的相应剂量。单药剂疗法的剂量可以为例如，每天每公斤体重约0.0001至约200mg、或约0.001至约100mg或、约0.01至约100mg或、约0.1至约100mg或约1至约50mg。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给药时，且该药剂比本文提供的化合物具有更短的半衰期，则可以相应地调整该药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
5.4.3试剂盒
在某些实施方案中，本文提供试剂盒。试剂盒可以包括在适合的包装中的如本文所述的化合物或药物组合物，和可以包括使用说明、临床研究论述、副作用清单等的书面材料。这样的试剂盒还可以包括信息，比如科学文献参考材料、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等，其指示或确立药物组合物的活性和/或优点，和/或描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，涉及体内模型的使用实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。
在某些实施方案中，向试剂盒提供记忆辅助，例如呈紧挨片剂或胶囊剂的数字的形式，借以使数字对应于应摄取所指定的片剂或胶囊剂的疗程的天数。这样的记忆辅助的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周，星期一、星期二...等...第二周，星期一、星期二”等。记忆辅助的其他变形将是显而易见的。“日剂量”可以是在给定日期服用的单一片剂或胶囊剂或数个片剂或胶囊剂。
试剂盒可以进一步含有另外的药剂。在某些实施方案中，如本文提供的化合物和药剂作为单独的药物组合物在试剂盒中的单独的容器中提供。在某些实施方案中，如本文提供的化合物和药剂作为单一的药物组合物在试剂盒内的容器内提供。适合的包装和另外的用于使用的物品(例如，用于液体制剂的量杯、使暴露于空气最小化的箔片包装等)在本领域是已知的，并且可以包括在试剂盒中。在其它实施方案中，试剂盒可以进一步包括用于给药活性剂的装置。这样的装置的实例包括但不限于，注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。可以向健康提供者(包括医师、护士、药剂师、配方人员等)提供、销售和/或推广本文描述的试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒还可以直接向消费者直接销售。
这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中是熟知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装通常由覆盖有优选的透明塑料材料的箔片的相对坚硬的材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔片中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊剂置于凹陷中，并将相对坚硬的材料薄片在与凹陷形成的方向相反的箔片面处密封在塑料箔片上。因此，将片剂或胶囊剂密封在塑料箔片和薄片之间的凹陷中。薄片的强度使得可以通过手动地在凹陷上施加压力，借以在凹陷处的薄片中形成开口，来从泡罩包装中移出片剂或胶囊剂。然后可以经由所述开口移出片剂或胶囊剂。
试剂盒可以进一步包括可药用溶媒，其可用于给药一种或多种活性剂。例如，如果活性剂以必须重构以肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括适合溶媒的密封容器，该活性剂可以溶解于所述溶媒中以形成适用于肠胃外给药的无微粒的无菌溶液。可药用溶媒的实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶性溶媒，比如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，比如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本公开内容进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，由于水可以促进一些化合物的降解。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间推移的特征，比如贮存期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在制备、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
5.5.治疗方法
本文提供一种治疗对象中PI3K介导的病症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的本文提供的固体形式或本文提供的药物组合物。在一个实施方案中，PI3K介导的病症为癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病。在一个实施方案中，癌症为实体瘤。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是调节多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞存活及代谢)的保守脂质激酶家族的成员。若干种类的PI3K存在于哺乳动物细胞中，包括IA类亚群(例如，PI3K-α、β、δ)，其通常由受体酪氨酸激酶(RTK)活化；IB类(例如，PI3K-γ)，其由G-蛋白偶联受体(GPCR)活化，等。PI3K经由包括若干直接和/或间接转导由PI3K触发的信号的组分的“PI3K-介导的信号转导通路”发挥其生物活性，包括在质膜处生成第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯(PIP3)、活化异源三聚体G蛋白信号转导和生成另外的第二信使(比如cAMP、DAG和IP3)，所有这些导致蛋白激酶活化的广泛的级联(综述于Vanhaesebroeck，B.等人(2001)Annu Rev Biochem.70：535-602中)。例如，PI3K-δ是通过PI3K调节亚单元(p85)SH2结构域之间的相互作用或通过与RAS的直接相互作用，由细胞受体活化的。由PI3K产生的PIP3通过与含有普列克同源(plextrin homology，PH)结构域的酶(例如，PDK-1和AKT[PKB])相互作用而活化下游效应通路(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4)：603-8)。与PI3K-δ不同，PI3K-γ与p85家族的调节亚单元不相关，而是与p101或p84家族中的调节亚单元相关。PI3K-γ与GPCR相关，并且可以非常快速的诱导PIP3。PI3K-γ还可以被RAS活化。
在某些实施方案中，本文提供通过用有效量的如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物接触激酶来调节(例如，选择性调节)PI3激酶活性的方法。调节可以是抑制(例如，还原)或活化(例如，提高)激酶活性。在某些实施方案中，本文提供了通过用有效量的在溶液中的本文提供的化合物接触激酶来抑制激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用本文提供的化合物接触表达相关激酶的细胞、组织器官来抑制激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过向对象给药有效量的本文提供的化合物或其可药用形式来抑制对象的激酶活性的方法。在某些实施方案中，当与本文提供的化合物接触时的激酶活性与没有该接触的激酶活性相比抑制(例如，降低)大于约25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制或降低所述对象的PI3激酶活性的一定量的如本文提供的化合物接触所述对象来抑制该对象(包括哺乳动物，如人类)的PI3激酶活性的方法。
在某些实施方案中，激酶为脂质激酶或蛋白激酶。在某些实施方案中，激酶选自PI3激酶，包括不同亚型，比如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；TOR；Abl、VEGFR、肝配蛋白受体B4(Ephrin receptor B4，EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)；和IGFR。
如本文所使用，“PI3K-介导的病症”指涉及异常PI3K介导的信号通路的疾病或病症。在一个实施方案中，本文提供治疗对象的PI3K介导的病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的如本文提供的化合物或其可药用形式，或如本文提供的药物组合物。在某些实施方案中，本文提供治疗对象的PI3K-δ或PI3K-γ介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如本文提供的化合物或其可药用形式，或如本文提供的药物组合物。在某些实施方案中，本文提供抑制PI3K-δ和PI3K-γ中至少一种的方法，所述方法包括用有效量的本文提供的化合物或组合物在体外或体内接触表达PI3K的细胞。PI3K与多种病症相关，包括免疫疾病、癌症和血栓症(综述于Vanhaesebroeck，B.等人(2010)Current Topics inMicrobiology and Immunology，DOI 10.1007/82_2010_65中)。例如，I类PI3K，特别是PI3K-γ和PI3K-δ亚型，在白细胞中高度表达并且与适应性免疫和天然免疫相关；因此，认为这些PI3K是炎性障碍和恶性血液病中的重要介质(综述于Harris，SJ等人(2009)CurrOpin Investig Drugs 10(11)：1151-62)；Rommel C.等人(2007)Nat Rev Immunol7(3)：191-201；Durand CA等人(2009)J Immunol.183(9)：5673-84；Dil N，Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10)：1970-8；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4)：2328-35；ZhangTT，等人(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L，等人(2009)Cell 139(3)：573-86)中。
PI3K-γ活性
PI3K-γ为与p101和p84(p87PIKAP)接头蛋白相关的1B类PI3K，并且通过GPCR标准地信号转导。通过酪氨酸激酶受体和RAS的非标准活化可以发生。活化的PI3K-γ导致产生PIP3，其充当下游效应蛋白包括AKT和BTK的对接位点，将这些酶带到其可以被活化的细胞膜。已提出PI3K-γ的骨架作用并且可以有助于RAS/MEK/ERK通路的活化。与RAS通路的相互作用解释了导致细胞或动物中的激酶死亡PI3K-γ的活性。PI3K-γ对于各种免疫细胞和通路的功能是必要的。导致嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞或单核细胞迁移的趋化因子应答(包括IL-8、fMLP和C5a)依赖于PI3K-γ(HIRSCH等人，“Central Role for G Protein-CoupledPhosphoinositide 3-Kinaseγin Inflammation，”Science 287：1049-1053(2000)；SASAKI等人，“Function of PI3Kγin Thymocyte Development，T Cell Activation，andNeutrophil Migration，”Science 287：1040-1046(2000)；LI等人，“Roles of PLC-β2and-β3and PI3Kγin Chemoattractant-Mediated Signal Transduction，”Science 287：1046-1049(2000))。PI3K-γ敲除小鼠中的K/BXN血清转移关节炎模型中的关节炎发展的失败证明了PI3K-γ-依赖性嗜中性粒细胞迁移的必要条件(Randis等人，Eur.J.Immunol.，2008，38(5)，1215-24)。类似地，小鼠在卵白蛋白诱导的哮喘模型中未能形成细胞炎症和气道高反应性(Takeda等人，J.Allergy Clin.Immunol.，2009；123，805-12)。PI3K-γ缺陷型小鼠还可以在T-辅助细胞功能中具有缺陷。应答活化的T-细胞细胞因子产生和增殖降低，并且T辅助细胞依赖性病毒清除是缺陷性的(Sasaki等人，Science，2000，287，1040-46)。T细胞依赖性炎性疾病模型包括EAE在PI3K-γ缺陷性小鼠中也未形成，并且T-细胞活化缺陷和细胞迁移缺陷可以有助于在该模型中的功效(Comerfold，PLOS One，2012，7，e45095)。咪喹莫特银屑病模型也用于证明PI3K-γ在炎性反应中的重要性。在该模型中使用PI3K-γ缺陷性小鼠，阻断了皮肤中γδT细胞的聚集，以及树突细胞成熟和迁移(ROLLER等人，“Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δor PI3KγReduces IL-17 andAmeliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis，”J.Immunol.189：4612-4620(2012))。PI3K-γ在细胞转运中的作用还可以在肿瘤学模型中得到证明，其中肿瘤炎症对癌症的生长和转移是重要的。在Lewis肺癌模型中，肿瘤中的单核细胞活化、迁移和分化是有缺陷的。该缺陷导致PI3K-γ缺陷性小鼠中的肿瘤生长降低和延长的生存(Schmid等人，Cancer Cell，2011，19，715-27)或在使用靶向PI3K-γ的抑制剂处理时导致PI3K-γ缺陷性小鼠中的肿瘤生长降低和延长的生存。在胰腺癌中，PI3K-γ可以不适当地表达，并且在该实体瘤癌症或PI3K-γ起到功能性作用的其他癌症中，抑制PI3K-γ可以是有益的。
例如，虽然不希望被理论束缚，PI3K-γ在Gr1+CD11b+髓样细胞中表达，并且直接促进髓样细胞侵袭，并因此促进胰腺导管癌的免疫抑制。Hardamon et.al.，Proceedings：AACR 103rd Annual Meeting 2012，Cancer Research：April 15，2012；第72卷，第8期，增补1。PI3K-γ的抑制还显示治疗血液恶性肿瘤的希望。在采用T细胞引导的pten的敲除的T-ALL模型中，PI3K-δ和PI3K-γ对疾病的适宜的发展均是必要的，如两个基因的基因缺失所显示的(Subramaniam等人Cancer Cell 21，459-472，2012)。另外，在该TALL模型中，使用小分子抑制剂处理两种激酶导致这些小鼠的延长的生存。在CLL中，趋化因子网络支持包括呵护样(Nurse like)细胞、基质细胞和T-辅助细胞的伪滤泡微环境。PI3K-γ在正常趋化因子信号转导中的作用和T细胞生物学表明在CLL中抑制该靶点的价值(BURGER，“InhibitingB-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia，”Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012))。因此，对于细胞转运和T细胞或髓细胞功能重要的免疫系统的疾病，PI3K-γ抑制剂在治疗上受关注。在肿瘤学中，可以靶向依赖肿瘤炎症的实体瘤或具有高水平的PI3K-γ表达的肿瘤。对于血液癌，PI3K-γ和PI3K-δ亚型在TALL和潜在地在CLL中的具体作用表明在这些疾病中靶向这些PI3K。
不受特定理论限制，已显示PI3K-γ尤其在炎症、关节炎、哮喘、过敏、多发性硬化症(MS)和癌症中起作用(例如，Ruckle等人，Nature Rev.，Drug Discovery，2006，5，903-18；Schmid等人，“Myeloid cells in tumor inflammation，”Vascular Cell，2012，doi：10.1186/2045-824X-4-14)。例如，PI3K-γ功能在多个信号通路中涉及白细胞活化和迁移。PI3K-γ已在MS的模型-实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间显示驱动自体反应性CD4+T细胞的致敏(priming)和存活。当从EAE开始给药时，PI3K-γ抑制剂已显示导致临床疾病的抑制和逆转，和在CNS中的脱髓鞘和细胞病理的减少(Comerford等人，PLOS One，2012，7，e45095)。PI3K-γ还调节胸腺细胞发育、T细胞活化、嗜中性粒细胞迁移和氧化爆发(Sasaki等人，Science，2000，287，1040-46)。另外，显示了过敏性气道高反应性、炎症和重构未在PI3K-γ缺陷性小鼠中形成(Takeda等人，J.Allergy Clin.Immunol.，2009；123，805-12)。PI3K-γ显示对于化学引诱物诱导的磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸的产生是必需的，并且在化学引诱物诱导的超氧化物产生和小鼠嗜中性粒细胞中的趋化性和在由免疫球蛋白λ轻链构成的T细胞非依赖性抗原特异性抗体的产生中具有重要作用(Li等人，Science，2000，287，1046-49)。PI3K-γ报导为炎症中的巨噬细胞聚积所需的关键的信号分子(Hirsch等人，Science，2000，287，1049-53)。在癌症中，p110γ的药理或基因阻断抑制移植和自发性肿瘤的炎症、生长和转移，表明PI3K-γ可以是肿瘤学中的重要治疗剂(Schmid等人，CancerCell，2011，19，715-27)。例如，显示了PI3K-γ在人类的胰腺导管腺癌(PDAC)中具有肿瘤特异性高蓄积，表示PI3K-γ在胰腺癌中的作用(Edling等人，Human Cancer Biology，2010，16(2)，4928-37)。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防对象中的PI3K-γ介导的病症的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如选择性的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1或其可药用形式。
在一个实施方案中，对象患有PI3K-γ介导的病症或处于患有PI3K-γ介导的病症的风险，所述PI3K-γ介导的病症选自癌症、炎性疾病或自身免疫病。在一个实施方案中，癌症为实体瘤。在一个实施方案中，癌症选自下述一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌瘤、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，癌症为血液癌。
在一个实施方案中，炎性疾病为关节炎。
在一个实施方案中，对象为人类。在一个实施方案中，对象通过使用生物标志物被确定为患有PI3K-γ介导的病症或处于患有PI3K-γ介导的病症的风险。
在一个实施方案中，治疗有效剂量为约2mg、约1-3mg、约1-5mg、约1-10mg、约0.5-20mg、约0.1-50mg/天、约0.1-75mg/天、约0.1-100mg/天、约0.1-250mg/天、约0.1-500mg/天、约0.1-1000mg/天、约1-50mg/天、约1-75mg/天、约1-100mg/天、约1-250mg/天、约1-500mg/天、约1-1000mg/天、约10-50mg/天、约10-75mg/天、约10-100mg/天、约10-250mg/天、约10-500mg/天、约10-1000mg/天、约100-500mg/天或约100-1000mg/天。在一个实施方案中，治疗有效剂量为约0.029mg/kg、约0.014-0.14mg/kg、约0.02-0.04mg/kg、约0.01-0.05mg/kg、约0.01-0.1或约0.01-0.5mg/kg。在一个实施方案中，每两天给药化合物一次。在一个实施方案中，其中每天给药化合物一次。在一个实施方案中，每天给药化合物两次。
在一个实施方案中，以这样的剂量给药所述化合物，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给药后的6小时、12小时、24小时或48小时，对象中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC50。在一个实施方案中，以这样的剂量给药所述化合物，使得在至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给药后的6小时、12小时、24小时或48小时，对象中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC90。在一个实施方案中，以这样的剂量给药所述化合物，使得在选择的时间段内，例如在紧接着给药后的6小时、12小时、24小时或48小时，对象中的化合物水平不升高至高于化合物的PI3K-δ抑制的IC20或IC50。在一个实施方案中，由对象的血浆测量所述化合物的水平。在一个实施方案中，由对象的组织测量所述化合物的水平。在一个实施方案中，以这样的剂量给药所述化合物，使得所述化合物提供至少50％的在对象中的PI3K-γ抑制但低于10％或20％的在对象中的PI3K-δ抑制。
在一个实施方案中，所述对象为人类并且所述化合物在对象中具有约10-13小时的半衰期。在一个实施方案中，所述方法还包括给药对象第二治疗剂，其为P-gp底物。在一个实施方案中，所述第二治疗剂为Norvir(利托那韦)。
PI3K-δ和/或PI3K-γ活性
PI3K-δ在B细胞信号转导和形成的损害、抗体产生、T细胞功能、Th1和Th2分化和肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱粒中具有作用。不受特定理论限制，PI3K-γ在T-细胞功能、嗜中性粒细胞和巨噬细胞募集、巨噬细胞活化、嗜中性粒细胞氧化爆发和树突细胞迁移中具有作用。PI3K-δ和/或PI3K-γ亚型的抑制可以导致针对炎症和癌症的功效，例如，在关节炎、哮喘、多发性硬化症(MS)和肿瘤模型中可以导致针对炎症和癌症的功效。
例如，PI3K-δ和/或PI3K-γ的缺乏可以导致在K/BxN关节炎模型(Kyburz等人，Springer Semin.Immunopathology，2003，25，79-90)或关节炎的K/BxN血清转移模型(Randis等人，Eur.J.Immunol.，2008，38(5)，1215-24)中的功效，其中显示了免疫复合物的识别取决于PI3K-δ和PI3K-γ两者，而细胞迁移取决于PI3K-γ。PI3K-δ或PI3K-γ的缺陷还可以导致鼠科卵白蛋白(OVA)诱导的过敏性哮喘模型中的功效(Lee等人，FASEB J.，2006，20，455-65；Takeda等人，J.Allergy Clin.Immunol.，2009；123，805-12)，其中其显示抑制PI3K-δ或PI3K-γ中任一个可抑制卵白蛋白诱导的肺浸润和改善气道反应性。PI3K-δ或PI3K-γ的缺陷还可以导致在鼠科实验性自身免疫脑脊髓炎(MS的模型)中的功效，其中其显示与PI3K-δ缺失相比，PI3K-γ缺失可以提供更好的功效(Haylock-Jacob等人，J.Autoimmunity，2011，36，278-87；Comerford等人，PLOS One，2012，7，e45095)，包括T-细胞受体诱导的CD4+T细胞活化的降低、白细胞浸润和Th1/Th17应答、和树突细胞迁移(Comerfold，PLOS One，2012，7，e45095)。进一步，PI3K-γ的抑制可以导致降低的肿瘤炎症和生长(例如，Lewis lung carcinoma model，Schmid等人，Cancer Cell，2011，19(6)，715-27)。PI3K-γ缺失结合PI3K-δ缺失导致T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)的提高的生存(Subramaniam等人，Cancer Cell，2012，21，459-72)。PI3K-δ和PI3K-γ两者的抑制剂还显示在PTEN-缺失的T-ALL细胞系(MOLT-4)中是有效的。在PTEN磷酸酶肿瘤抑制剂功能不存在时，单独的PI3K-δ或PI3K-γ可以支持白血病的形成，而两种亚型的活化抑制肿瘤形成。因此，PI3K-δ和/或PI3K-γ的抑制剂在治疗炎症中是有用的，比如关节炎、过敏性哮喘和MS；并且例如，由于比如实体瘤相关炎症、血管生成和肿瘤进展的减少的效果，在治疗癌症中是有用的。
PI3K-δ在B细胞发育和功能中的重要性由抑制剂研究和遗传模型来支持。PI3K-δ是B细胞受体(BCR)信号转导的重要介质，且在AKT、钙流动、PLCγ、MAP激酶、P70S6k和FOXO3a活化的上游。PI3K-δ在IL4R、S1P和CXCR5信号转导中也是重要的，并且已显示调节对toll样受体4和9的应答。PI3K-δ的抑制剂已显示PI3K-δ在B细胞发育(边缘区和B1细胞)、B细胞活化、趋化性、迁移和归巢到淋巴组织中的重要性，以及对导致产生IgE的免疫球蛋白种类转换的控制的重要性。Clayton E等人(2002)J Exp Med.196(6)：753-63；Bilabcio A，等人(2006)Blood 107(2)：642-50；Okkenhaug K.等人(2002)Science 297(5583)：1031-4；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4)：2328-35；Zhang TT，等人(2008)J AllergyClin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L，等人(2009)Cell 139(3)：573-86)。
在T细胞中，PI3K-δ已证实在T细胞受体和细胞因子信号转导中具有作用，并且在AKT、PLCγ和GSK3b的上游。在PI3K-δ缺失或激酶失活敲入小鼠或在抑制剂研究中，已观察到包括增殖、活化和分化的T细胞缺陷，导致T辅助细胞2(TH2)应答降低、记忆T细胞特异性缺陷(DTH降低)、抗原依赖性细胞转运中的缺陷和趋化/迁移到趋化因子(例如，S1P，CCR7，CD62L)。(
Figure BDA0003389773310000891
F.等人(2008)Blood 111(3)：1464-71；Okkenhaug K等人(2006).JImmunol.177(8)：5122-8；Soond DR，等人(2010)Blood 115(11)：2203-13；Reif K，(2004).J Immunol.2004；173(4)：2236-40；Ji H.等人(2007)Blood 110(8)：2940-7；Webb LM，等人(2005)J Immunol.175(5)：2783-7；Liu D，等人(2010)J Immunol.184(6)：3098-105；Haylock-Jacobs S，等人(2011)J Autoimmun.2011；36(3-4)：278-87；Jarmin SJ，等人(2008)J Clin Invest.118(3)：1154-64)。
许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在免疫细胞和恶性肿瘤细胞的分化、维持和活化中的作用，如本文更详细描述的。
PI3K-δ和PI3K-γ亚型优选地在白细胞中表达，其中其在免疫细胞形成和功能中具有不同的和不相重叠的作用。参见例如PURI和GOLD，“Selective inhibitors ofphosphoinositide 3-kinase delta：modulators of B-cell function with potentialfbr treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies，”Front.Immunol.3：256(2012)；BUITENHUIS等人，“The role of the PI3K-PKB signalingmodule in regulation of hematopoiesis，”Cell Cycle 8(4)：560-566(2009)；HOELLENRIEGEL和BURGER，“Phosphoinositide 3′-kinase delta：turning off BCRsignaling in Chronic Lymphocytic Leukemia，”Oncotarget 2(10)：737-738(2011)；HIRSCH等人，“Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γin Inflammation，”Science 287：1049-1053(2000)；LI等人，“Roles of PLC-β2and-β3andPI3Kγin Chemoattractant-Mediated Signal Transduction，”Science 287：1046-1049(2000)；SASAKI等人，“Function of PI3Kγ in Thymocyte Development，T CellActivation，and Neutrophil Migration，”Science 287：1040-1046(2000)；CUSHING等人，“PI3Kδ and PI3Kγas Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases，”J.Med.Chem.55：8559-8581(2012)；MAXWELL等人，“Attenuation of phosphoinositide 3-kinaseδsignaling restrains autoimmune disease，”J.Autoimmun.38：381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBS等人，“PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmuneencephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17differentiation，”J.Autoimmun.36：278-287(2011)；SOOND等人，“PI3K p110δregulatesT-cell cytokine production during primary and secondary immune responses inmice and humans，”Blood 115(11)：2203-2213(2010)；ROLLER等人，“Blockade ofPhosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and AmelioratesImiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis，”J.Immunol.189：4612-4620(2012)；CAMPS等人，“Blockade of PI3Kγsuppresses joint inflammation and damage inmouse models of rheumatoid arthritis，”Nat.Med.11(9)：936-943(2005)。作为在白细胞信号转导中的关键酶，PI3K-δ和PI3K-γ促进正常的B-细胞、T-细胞和髓样细胞功能，包括分化、活化和迁移。参见例如，HOELLENRIEGEL和BURGER，“Phosphoinositide 3′-kinasedelta：turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia，”Oncotarget 2(10)：737-738(2011)；CUSHING等人，“PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmuneand Inflammatory Diseases，”J.Med.Chem.55：8559-8581(2012)。PI3K-δ或PI3K-γ活性对于自身免疫疾病和炎性疾病的临床前模型很关键。参见例如HIRSCH等人，“Central Rolefor G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinaseγin Inflammation，”Science287：1049-1053(2000)；LI等人，“Roles of PLC-β2 and-β3 and PI3KγinChemoattractant-Mediated Signal Transduction，”Science 287：1046-1049(2000)；SASAKI等人，“Function of PI3Kγ in Thymocyte Development，T Cell Activation，andNeutrophil Migration，”Science 287：1040-1046(2000)；CUSHING等人，“PI3Kδand PI3Kγas Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases，”J.Med.Chem.55：8559-8581(2012)；MAXWELL等人，“Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δsignalingrestrains autoimmune disease，”J.Autoimmun.38：381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBS等人，“PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmuneencephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17differentiation，”J.Autoimmun.36：278-287(2011)；SOOND等人，“PI3K p110δregulatesT-cell cytokine production during primary and secondary immune responses inmice and humans，”Blood 115(11)：2203-2213(2010)；ROLLER等人，“Blockade ofPhosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δor PI3KγReduces IL-17 and AmelioratesImiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis，”J.Immunol.189：4612-4620(2012)；CAMPS等人，“Blockade of PI3 Kγsuppresses joint inflammation and damage inmouse models of rheumatoid arthritis，”Nat.Med.11(9)：936-943(2005)。考虑到PI3K-δ和PI3K-γ在免疫功能中的关键作用，PI3K-δ和/或γ的抑制剂在免疫相关的炎性或瘤性疾病中具有治疗潜力。PI3K-δ和PI3K-γ对B-和T-细胞恶性肿瘤的生长和存活很重要，并且这些亚型的抑制可以有效地限制这些疾病。参见例如SUBRAMANIAM等人，“TargetingNonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL，”Cancer Cell 21：459-472(2012)；LANNUTTI等人，“CAL-101 a p110δselective phosphatidylinositol-3-kinaseinhibitor for the treatment of B-cell malignancies，inhibits PI3K signalingand cellular viabilitγ，”Blood 117(2)：591-594(2011)。PI3K-δ和PI3K-γ通过介导细胞内BCR信号转导和肿瘤细胞和其微环境之间的相互作用支持某些B-细胞恶性肿瘤的生长和存活。参见例如PURI和GOLD，“Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinasedelta：modulators of B-cell function with potential for treating antoimmuneinflammatory disease and B-cell malignancies，”Front.Immunol.3：256(2012)；HOELLENRIEGEL等人，“The phosphoinositide 3′-kinase delta inhibitor，CAL-101，inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chroniclymphocytic leukemia，”Blood 118(13)：3603-3612(2011)；BURGER，“Inhibiting B-CellReceptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia，”Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012)。提高的BCR信号转导为B-细胞恶性肿瘤的重要病理机制，并且PI3K活化是BCR通路活化的直接结果。参见例如，BURGER，“Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia，”Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012)；HERISHANU等人，“The lymph nodemicroenvironment promotes B-cell receptor signaling，NF-κB activation，andtumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia，”Blood 117(2)：563-574(2011)；DAVIS等人，“Chronic active B-cell-receptor signaling in difluse largeB-cell lymphoma，”Nature 463：88-92(2010)；PIGHI等人，“Phospho-proteomic analysisof mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptorsignaling，”Cell Oncol.(Dordr)34(2)：141-153(2011)；RIZZATTI等人，“Geneexpression profiling ofmantle cell lymphoma cells reveals aberrant expressionof genes from the PI3K-AKT，WNT and TGFβ signaling pathways，”Brit.J.Haematol.130：516-526(2005)；MARTINEZ等人，“The Molecular Signature ofMantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival，”CancerRes.63：8226-8232(2003)。在肿瘤微环境中的恶性B-细胞和支持细胞(例如，基质细胞、呵护样细胞)之间的相互作用对肿瘤细胞生存、增殖、归巢和组织保留是重要的。参见例如BURGER，“Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic LymphocyticLeukemia，”Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012)；HERISHANU等人，“The lymph nodemicroenvironment promotes B-cell receptor signaling，NF-KB activation，andtumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia，”Blood 117(2)：563-574(2011)；KURTOVA等人，“Diverse marrow stromal cells protect CLL cells fromspontaneous and drug-induced apoptosis：development of a reliable andreproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drugresistance，”Blood 114(20)：4441-4450(2009)；BURGER等人，“High-level expressionof the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia Bcells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation，”Blood 113(13)3050-3058(2009)；QUIROGA等人，“B-cell antigen receptor signaling enhanceschronic lymphocytic leukemia cell migration and survival：specific targetingwith a novel spleen tyrosine kinase inhibitor，R406，”Blood 114(5)：1029-1037(2009)。使用抑制剂抑制某些恶性B-细胞中的PI3K-δ、γ可以阻断BCR-介导的细胞内存活信号转导以及对其生长关键的与其微环境的关键相互作用。
PI3K-δ和PI3K-γ也在某些T-细胞恶性肿瘤的生存和增殖中起到直接作用。参见例如SUBRAMANIAM等人，“Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL，”Cancer Cell 21：459-472(2012)。异常的PI3K-δ和PI3K-γ活性提供对某些T-细胞恶性肿瘤的发育和生长必须的信号。虽然BTK在B-细胞中表达，但其不在T-细胞中表达，因此BTK不是用于治疗T-细胞恶性肿瘤的可行靶点。参见例如NISITANI等人，“Posttranscriptionalregulation of Bruton’s tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells，”PNAS 97(6)：2737-2742(2000)；DE WEERS等人，“TheBruton’s tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation，from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin generearrangement up to mature B cell stages，”Eur.J.Immunol.23：3109-3114(1993)；SMITH等人，“Expression of Bruton’s Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene，BTK，Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells，”J.Immunol.152：557-565(1994)。PI3K-δ和/或γ抑制剂在T-细胞恶性肿瘤中可以具有独特的治疗潜力。
在嗜中性粒细胞中，PI3K-δ与PI3K-γ一起促成对免疫复合物、FCγRII信号转导的应答，包括迁移和嗜中性粒细胞呼吸爆发。人嗜中性粒细胞以PI3K-γ依赖性方式对甲酰肽受体(FMLP)或补体组分C5a(C5a)进行应答而经历PIP3的快速诱导，接着是PI3K-δ依赖性的且为呼吸爆发所必须的较长的PIP3产生期。对免疫复合物的应答是由PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β促成的，并且是自身免疫疾病模型的组织损伤的重要介质(Randis TM等人(2008)Eur J Immunol.38(5)：1215-24；Pinho V，(2007)J Immunol.179(11)：7891-8；Sadhu C.等人(2003)J Immunol.170(5)：2647-54；Condliffe AM等人(2005)Blood 106(4)：1432-40).。已报导在某些自身免疫疾病中可能涉及PI3K-β的优先活化。(Kulkami等人，Immunology(2011)4(168)ra23：1-11)。还报导了PI3Kβ-缺乏的小鼠在自身抗体诱导的皮肤起泡的FcγR依赖性模型中受到高度保护，并且在炎性关节炎的FcγR依赖性模型中受到部分保护，而PI3Kβ和PI3Kδ的组合缺乏导致炎性关节炎几乎完全保护(同上)。
在从患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者收集的巨噬细胞中，可以通过使用PI3K-δ的抑制剂处理细胞而恢复糖皮质激素反应性。巨噬细胞还依赖于PI3K-δ和PI3K-γ以通过阿瑟斯反应应答免疫复合物(FCγR和C5a信号转导)(Randis TM，等人(2008)Eur JImmunol.38(5)：1215-24；Marwick JA等人(2009)Am J Respir Crit Care Med.179(7)：542-8；Konrad S，等人(2008)J Biol Chem.283(48)：33296-303)。
茶碱通过抑制PI3激酶(例如，PI3K-δ)在体外和在吸烟小鼠体内增加组蛋白脱乙酰酶-2和皮质类固醇敏感性。PI3K在COPD肺中被激活，并且某些PI3K抑制剂已显示在逆转皮质类固醇耐药性方面模拟茶碱的作用。Yasuo，T.，等人，Am J Respir Crit Care Med2010；182：897-904。虽然不希望被理论束缚，使用PI3K抑制剂(例如，本文提供的化合物)治疗COPD的基本原理是PI3K抑制剂可以提高对象中的皮质类固醇敏感性。
在肥大细胞中，干细胞因子(SCF)和IL3依赖性增殖、分化和功能是PI3K-δ依赖性的，如趋化现象。导致肥大细胞的细胞因子释放和脱粒的FCγR1的过敏原/IgE交联通过用PI3K-δ抑制剂处理而受到严重抑制，表明PI3K-δ在过敏性疾病中的作用(Ali K等人(2004)Nature 431(7011)：1007-11；Lee KS，等人(2006)FASEB J.20(3)：455-65；Kim MS，等人(2008)Trends Immunol.29(10)：493-501)。
自然杀伤(NK)细胞依赖于PI3K-δ和PI3K-γ朝向趋化因子有效迁移，所述趋化因子包括CXCL10、CCL3、S1P和CXCL12，或对腹膜中的LPS作出应答(Guo H，等人(2008)J ExpMed.205(10)：2419-35；Tassi I，等人(2007)Immunity 27(2)：214-27；Saudemont A，(2009)Proc Natl Acad Sci U S A.106(14)：5795-800；Kim N，等人(2007)Blood 110(9)：3202-8)。
PI3K-δ和PI3K-γ在免疫细胞的分化、维持和活化中的作用支持了这些酶在炎性障碍中的作用，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)到过敏性炎性障碍(比如哮喘)和炎性呼吸道疾病(比如COPD)。广泛的证据可在实验动物模型中获得，或可以使用本领域公认的动物模型来评价。在一个实施方案中，本文描述使用本文所述的化合物治疗炎性障碍的方法，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)到过敏性炎性障碍(比如哮喘)和COPD。
例如，PI3K-δ和/或-γ的抑制剂已显示在类风湿性关节炎的若干自身免疫动物模型中具有抗炎活性(Williams，O.等人(2010)Chem Biol，17(2)：123-34；WO 2009/088986；WO2009/088880；WO 2011/008302；各自通过引用并入本文)。PI3K-δ在RA滑膜组织中表达(尤其是在含有成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的滑膜衬壁中)，并且已显示选择性PI3K-δ抑制剂对抑制滑膜细胞生长和存活是有效的(Bartok等人(2010)Arthritis Rheum 62 Suppl10：362)。若干PI3K-δ和-γ抑制剂已显示在RA的本领域公认模型(比如胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂诱导的关节炎)中改善关节炎症状(例如，关节肿胀、血清诱导的胶原蛋白水平降低、关节病理降低和/或发炎降低)(WO 2009/088986；WO 2009/088880；WO 2011/008302；各自通过引用并入本文)。
还已显示PI3K-δ在T细胞依赖性应答模型中的作用，所述模型包括DTH模型。在多发性硬化症的鼠实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ/δ-双突变型小鼠具有抗性。PI3K-δ抑制剂还已显示在体外和体内阻断TH-17细胞的EAE疾病诱导和发展(Haylock-Jacobs，S.等人(2011)J.Autoimmunity 36(3-4)：278-87)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的疾病，其在不同阶段需要需要记忆T细胞、B细胞多克隆扩增和分化成浆细胞，和对内源性损伤相关的分子模式分子(DAMPS)的固有免疫应答，和通过补体系统以及FC受体对免疫复合物的炎性应答。PI3K-δ和PI3K-γ一起在这些通路和细胞类型中的作用表明使用抑制剂阻断在这些疾病中将是有效的。PI3K在狼疮中的作用还通过狼疮的两种遗传模型进行预测。磷脂酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失导致狼疮样表型，就像包括PI3K-δ的1A类PI3K的转基因活化那样。PI3K-γ在转基因活化的1A类狼疮模型中的缺失是保护性的，且在狼疮的鼠MLR/lpr模型中使用PI3K-γ选择性抑制剂处理可改善症状(Barber，DF等人(2006)J.Immunol.176(1)：589-93)。
在过敏性疾病中，在被动皮肤过敏反应分析中通过遗传模型和通过抑制剂处理已显示PI3K-δ是肥大细胞活化所必需的(Ali K等人(2008)J Immunol.180(4)：2538-44；AliK，(2004)Nature 431(7011)：1007-11)。在对免疫复合物的应答的肺部测量(阿瑟斯反应)中，PI3K-δ敲除具有抗性，显示巨噬细胞活化和C5a产生中的缺陷。敲除研究和使用针对PI3K-δ和PI3K-γ两者的抑制剂的研究支持对这两种酶在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症和高反应性模型中的作用(Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3)：455-65)。在Ova诱导的哮喘模型中使用PI3K-δ特异性和双重PI3K-δ和P13K-γ抑制剂观察到嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞以及TH2细胞因子(IL4、IL5和IL13)的浸润减少(Lee KS等人(2006)JAllergy Clin Immunol 118(2)：403-9)。
PI3K-δ和PI3K-γ抑制可以用于治疗COPD。在COPD的烟熏小鼠模型中，PI3K-δ敲除不会产生烟诱导的糖皮质激素抗性，而野生型和PI3K-γ敲除小鼠会产生抗性。双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂的吸入制剂阻断LPS或烟COPD模型中的炎症，如通过嗜中性粒细胞增多和糖皮质激素抗性测量(Doukas J，等人(2009) J Pharmacol Exp Ther.328(3)：758-65)。
在某些癌症中的PI3K-δ和/或PI3K-γ亚型
I类PI3K，特别是PI3K-δ和PI3K-γ亚型，还与癌症相关(综述于例如Vogt，PK等人(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：79-104；Fresno Vara，JA等人(2004)CancerTreat Rev.30(2)：193-204；Zhao，L和Vogt，PK.(2008)Oncogene 27(41)：5486-96中)。已显示PI3K(例如PI3K-δ和/或PI3K-γ)的抑制剂具有抗癌活性(例如，Courtney，KD等人(2010)J Clin Oncol.28(6)：1075-1083)；Markman，B等人(2010)Ann Oncol.21(4)：683-91；Kong，D和Yamori，T(2009)Curr Med Chem.16(22)：2839-54；Jimeno，A等人(2009)J ClinOncol.27：156s(增刊；摘要3542)；Flinn，IW等人(2009)J Clin Oncol.27：156s(增刊；摘要3543)；Shapiro，G等人(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3500)；Wagner，AJ等人(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3501)；Vogt，PK等人(2006)Virology 344(1)：131-8；Ward，S等人(2003)Chem Biol.10(3)：207-13；WO 2011/041399；US 2010/0029693；US 2010/0305096；US 2010/0305084；将各自通过引用并入本文)。
在一种实施方式中，本文描述治疗癌症的方法。在一个实施方案中，本文提供治疗血液癌的方法，包括向需要其的对象给药药学有效量的本文提供的化合物。在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤的方法，包括向需要其的对象给药药学有效量的本文提供的化合物。可以用PI3K的抑制剂(例如，化合物1)治疗的癌症的类型包括例如白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病(例如Salmena，L等人(2008)Cell 133：403-414；Chapuis，N等人(2010)Clin Cancer Res.16(22)：5424-35；Khwaja，A(2010)CurrTop Microbiol Immunol.347：169-88)；淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(例如，Salmena，L等人(2008)Cell 133：403-414)；肺癌，例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌(例如，Herrera，VA等人(2011)Anticancer Res.31(3)：849-54)；黑素瘤(例如，Haluska，F等人(2007)SeminOncol.34(6)：546-54)；前列腺癌(例如，Sarker，D等人(2009)Clin Cancer Res.15(15)：4799-805)；胶质母细胞瘤(例如，Chen，JS等人(2008)Mol Cancer Ther.7：841-850)；子宫内膜癌(例如，Bansal，N等人(2009)Cancer Control.16(1)：8-13)；胰腺癌(例如，Furukawa，T(2008)J Gastroenterol.43(12)：905-11)；肾细胞癌(例如，Porta，C和Figlin，RA(2009)J Urol.182(6)：2569-77)；结肠直肠癌(例如，Saif，MW和Chu，E(2010)CancerJ.16(3)：196-201)；乳腺癌(例如，Torbett，NE等人(2008)Biochem J.415：97-100)；甲状腺癌(例如，Brzezianska，E和Pastuszak-Lewandoska，D(2011)Front Biosci.16：422-39)；和卵巢癌(例如，Mazzoletti，M和Broggini，M(2010)Curr Med Chem.17(36)：4433-47)。
许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在治疗血液癌中的作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素区室和实体瘤中高度表达，所述实体瘤包括前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和胶质母细胞瘤(Chen J.S.等人(2008)Mol Cancer Ther.7(4)：841-50；Ikeda H.等人(2010)Blood 116(9)：1460-8)。
在包括急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液癌中，PI3K-δ的过表达和组成型活化支持PI3K-δ将具有治疗性的模型Billottet C，等人乍006)Oncogene 25(50)：6648-59；Billottet C，等人(2009)Cancer Res.69(3)：1027-36；Meadows，SA，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL；Ikeda H，等人(2010)Blood 116(9)：1460-8；Herman SE等人(2010)Blood 116(12)：2078-88；Herman SE等人(2011).Blood 117(16)：4323-7。
在一个实施方案中，本文描述治疗血液癌的方法，所述血液癌包括但不限于急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
PI3K-δ抑制剂(CAL-101)已经在患有血液学恶性肿瘤的患者中进行的1期试验中评价，并且对具有较差预后特征的患者的CLL显示活性。在CLL中，PI3K-δ的抑制不仅直接影响肿瘤细胞，而且还影响肿瘤细胞与其微环境相互作用的能力。该微环境包括与来自基质细胞、T细胞、呵护样细胞以及其他肿瘤细胞的因子接触。CAL-101抑制源自基质和T细胞的因子的表达，所述因子包括CCL3、CCL4和CXCL13，以及抑制CLL肿瘤细胞应答这些因子的能力。对CLL患者的CAL-101治疗诱导淋巴结快速减少及淋巴细胞重新分布在循环中，并通过BCR影响紧张存活信号，导致细胞生存力降低和细胞凋亡增加。单一药剂CAL-101治疗在外套细胞淋巴瘤和难治性非霍奇金淋巴瘤中也是有活性的(Furman，RR，等人52nd Annual ASHMeeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL；Hoellenriegel，J，等人52nd AnnualASH Meeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL；Webb，HK，等人52nd Annual ASHMeeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL；Meadows，等人52nd Annual ASHMeeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL；Kahl，B，等人52nd Annual ASHMeeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL；Lannutti BJ，等人(2011)Blood117(2)：591-4)。
PI3K-δ抑制剂已显示在体外针对PI3K-δ阳性胶质瘤的活性(Kashishian A，等人在The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting；2011 Apr 2-6；Orlando，FL中展示的海报)。在该肿瘤的亚组中，使用PI3K-δ抑制剂单独或与细胞毒性剂组合治疗可以是有效的。
PI3K-δ抑制剂影响实体瘤的另一种机制涉及肿瘤细胞与其微环境的相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在浸润肿瘤的免疫细胞中表达，包括肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。PI3K-δ抑制剂可以改变这些肿瘤相关的免疫细胞的功能以及他们如何应答来自基质、肿瘤和彼此的信号，并且以此方式影响肿瘤细胞及转移(Hoellenriegel，J，等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010 Dec 4-7；Orlando，FL)。
PI3K-δ也在内皮细胞中表达。已显示用PI3K-δ选择性抑制剂治疗的小鼠的肿瘤更容易被放射治疗杀死。在该相同的研究中，毛细管网络形成被PI3K抑制剂损坏，并且认为该缺陷有助于使用放射更强的杀死。PI3K-δ抑制剂可以影响肿瘤与其微环境(包括基质细胞、免疫细胞和内皮细胞)相互作用的方式，并且单独或与另一种疗法联合时具有治疗性(Meadows，SA，等人Paper presented at：52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec 4-7；Orlando，FL；Geng L，等人(2004)Cancer Res.64(14)：4893-9)。
因此，本文提供使用PI3K-γ选择性抑制剂治疗或预防癌症或疾病(包括但不限于，血液学恶性肿瘤，或癌症或疾病的特定类型或子类型，比如血液学恶性肿瘤的特定类型或子类型)的方法，其中与给药PI3K的其他亚型(例如，PI3K-α和/或PI3K-β)的抑制剂相关的不良反应降低。在一个实施方案中，本文提供与使用PI3K-γ非选择性或选择性较低的PI3K-γ抑制剂(例如，PI3K泛抑制剂，例如抑制PI3K-α、β、δ和γ)治疗相比，以更低(例如，降低约10％、降低约20％、降低约30％、降低约40％、降低约50％、降低约60％、降低约70％或降低约80％)的剂量使用PI3K-γ选择性抑制剂治疗或预防癌症或疾病的方法。
PI3K-γ通路在促进骨髓细胞转运到肿瘤中的作用以及p100γ的阻断在抑制乳腺癌、胰腺癌和肺癌中的肿瘤炎症和生长中的作用报道在例如，Schmid等人(2011)CancerCell19，715-727中，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，本文提供使用PI3K抑制剂治疗或预防胰腺癌的方法。
在另一个实施方案中，本文提供使用PI3K抑制剂治疗或预防乳腺癌的方法。在仍然另一个实施方案中，本文提供使用PI3K抑制剂治疗或预防肺癌的方法。在一个实施方案中，PI3K抑制剂为优于一种或多种其他PI3K亚型的选择性的或非选择性的PI3K-γ抑制剂。在一个实施方案中，PI3K抑制剂为PI3K-γ选择性抑制剂。
虽然不希望受到理论的束缚，但是据信肿瘤生长受肿瘤微环境中的两类免疫细胞的影响：效应细胞，其包括毒性细胞和M1巨噬细胞并且具有抗肿瘤活性；和抑制细胞，其包括M2巨噬细胞、MDSC(髓源抑制细胞)、Tregs(调节T细胞)和调节树突细胞，并且由于其抑制效应细胞而具有促肿瘤活性。大量的抑制细胞可以导致肿瘤免疫耐受，并提高肿瘤生长。
简要描述了这些细胞类型中的某些。M1指MDSC或TAM的促炎(抗肿瘤)表型。M2指MDSC或TAM的抗炎(促肿瘤)表型。
PI3K-γ在至少一些癌细胞类型中不表达。Schmid等人，2011，Cancer Cell 19。因此，在某些实施方案中，PI3K-γ抑制剂在对癌细胞本身没有实质的直接影响的情况下降低癌细胞生长。例如，在某些实施方案中，PI3K-γ抑制剂通过肿瘤微环境的改变抑制癌细胞生长，所述肿瘤微环境例如非常接近癌细胞的免疫细胞。
在文献中的证据支持了PI3K-γ抑制剂可以减少肿瘤相关的髓样细胞。例如，在PI3K-γ-缺乏小鼠中，肿瘤相关的髓样细胞减少。Schmid等人，2011，Cancer Cell 19。这些数据一起表明一大类的PI3K-γ抑制剂应使肿瘤相关的髓样细胞减少，从而提高针对癌细胞的免疫应答，并且治疗癌症。虽然不希望受到理论的束缚，但是PI3K-γ可以通过以下机制起作用。PI3K-γ信号转导可以通过诱导免疫抑制性创伤愈合基因比如精氨酸酶1、TGFβ1、PDGFBB、MMP9和MMP13的表达，和抑制促炎因子比如IL12、iNos和干扰素γ使免疫细胞的平衡朝向促肿瘤M2细胞并且远离抗肿瘤M1细胞倾斜。使用抑制剂阻断PI3K-γ信号转导通过刺激T细胞活化基因表达程序使平衡朝向抗肿瘤M1细胞倾斜。Kaneda等人，PI3-激酶γ控制巨噬细胞M1-M2转换，从而促进肿瘤免疫抑制和进展，[摘要]，在：Proceedings of the105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research；2014 Apr5-9；San Diego，CA.Philadelphia(PA)：AACR；Cancer Res 2014；74(19Suppl)：Abstractnr 3650.doi：10.1158/1538-7445.AM2014-3650中。
在某些实施方案中，将本文提供的PI3K-γ抑制剂给药患者以阻断T细胞应答的内环境稳定下调。虽然不希望受到理论的束缚，这可以允许人体提高针对癌细胞的有效免疫应答。该类型的示例性试剂包括免疫检查点治疗剂，例如作用于CTLA-4、PD-1或PD-L1的药剂，例如，结合于CTLA-4、PD-1或PD-L1的抗体。免疫检查点治疗剂在下述更详细地描述。
在某些实施方案中，将本文提供的PI3K-γ抑制剂给药患者以消除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞。免疫抑制细胞可以是例如T调节细胞(例如，分泌诱导CD8+细胞毒T细胞死亡的介质的细胞)；肿瘤相关的巨噬细胞(TAM；例如阻断T细胞活性并促进血管生成的M2(促肿瘤)TAMS)；或髓源性抑制细胞(MDSC；例如，分泌抑制T细胞分化和增殖的介质的细胞)。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物给药予患者以降低肿瘤相关的髓样细胞的迁移或分化。在某些实施方案中，化合物是在同基因模型系统中显示单一试剂活性的化合物。在某些实施方案中，与第二治疗剂组合给药化合物，如本文所讨论。在某些实施方案中，给药导致以下的下降：肿瘤微环境中的MDSC的水平；肿瘤微环境中的M2TAMS的水平；肿瘤微环境中的T-调节细胞的水平；或其任意组合。在某些实施方案中，给药导致肿瘤微环境中的T效应细胞的水平不变或升高。在实施方案中，给药导致对肿瘤的免疫应答升高，例如，细胞毒性T细胞、M1炎性TAM或其组合的水平或肿瘤攻击活性升高。
在某些实施方案中，MDSC具有以下性质中的一种或多种：抑制抗肿瘤免疫攻击；诱导肿瘤的血管化；诱导ECM分解，例如，其可以有助于转移；和支持肿瘤生长。因此，在某些实施方案中，给药本文描述的PI3K-γ抑制剂抑制MDSC中的这些功能中的一种或多种。
TAM(肿瘤相关的巨噬细胞)还可以具有以下性质中的一种或多种：抑制抗肿瘤免疫攻击；诱导肿瘤的血管化；诱导ECM分解，例如，其可以有助于转移；和支持肿瘤生长。因此，在某些实施方案中，给药如本文所述的PI3K-γ抑制剂抑制TAM中的这些功能中的一种或多种。
在实施方案中，将PI3K-γ抑制剂给药已接受化疗和/或放疗的患者。虽然不希望受到理论的束缚，但是在某些实施方案中，化治或放疗导致创伤愈合反应，其导致癌症位点(例如，肿瘤)与TAM和MDSC再增殖。在某些实施方案中，给药PI3K-γ抑制剂降低微环境中的TAM和MDSC的水平，降低其对肿瘤细胞生长的支持和/或允许免疫系统攻击癌细胞。参见Claire E.Lewis，“Imaging immune cell infiltrating tumors in zebrafish”，AACRAnnual Meeting(April 5，2014)。
虽然不希望受到理论的束缚，但是使用PI3K-γ抑制剂作为放射的辅助疗法的原理是防止支持肿瘤的髓样细胞蓄积到经辐射的肿瘤中，从而破坏放疗后的肿瘤再生长。这得到Kioi等人.(2010)Clin Invest.120(3)：694-705的工作的支持，其显示髓样细胞向辐照后的肿瘤的迁移的抑制剂(例如，AMD3100)阻断肿瘤血管生成和肿瘤再生长。
在某些实施方案中，本文提供治疗本文提供的病症或疾病的方法，包括给药本文提供的化合物，例如，PI3Kγ选择性抑制剂、PI3Kδ选择性抑制剂或PI3Kγ/δ双重抑制剂。不受特定理论的限制，在某些实施方案中，选择性抑制PI3K-γ亚型可以提供这样的治疗方案，其中与给药非选择性PI3K抑制剂相关的不良反应最小化或减少。不受特定理论的限制，在某些实施方案中，选择性抑制PI3K-δ亚型可以提供这样的治疗方案，其中与给药非选择性PI3K抑制剂相关的不良反应最小化或减少。不受特定理论的限制，在某些实施方案中，选择性抑制PI3K-δ和γ亚型可以提供这样的治疗方案，其中与给药非选择性PI3K抑制剂相关的不良反应最小化或减少。不受特定理论的限制，据信不良反应可以通过避免抑制PI3K的其他亚型(例如，α或β)降低。
在一个实施方案中，不良反应为高血糖症。在另一个实施方案中，不良反应为皮疹。在另一个实施方案中，不良反应为男性生育受损，其可以由PI3K的β亚型的抑制导致(参见例如，Ciraolo等人，Ciraolo等人，Molecular Biology of the Cell，21：704-711(2010))。在另一个实施方案中，不良反应为睾丸毒性，其可以由PI3K-β的抑制导致(参见例如Wisler等人，Amgen SOT，Abstract ID#2334(2012))。在另一个实施方案中，不良反应为胚胎致死(参见例如Bi等人，J Biol Chem，274：10963-10968(1999))。在另一个实施方案中，不良反应为缺陷性血小板聚集(参见例如，Kulkarni等人，Science，287：1049-1053(2000))。在另一个实施方案中，不良反应为功能缺陷性嗜中性粒细胞(同上)。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防癌症(例如，结肠癌、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、实体瘤和造血来源的癌症(例如，DLBCL、CLL、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤))的方法，包括向对象给药PI3K抑制剂(例如，PI3K-γ抑制剂，例如化合物1)。
不受特定理论的束缚，使用PI3K抑制剂治疗或预防癌症的原理是源自肿瘤(例如，来自CT26小鼠肿瘤)的细胞可以抑制抗肿瘤免疫细胞功能，包括T细胞增殖，如在本文提供的实施例中所示，并且使用本文提供的化合物的治疗可以减轻抑制。肿瘤微环境由于抑制性髓样细胞(例如，髓源抑制细胞或MDSC和M2巨噬细胞)的存在可以抑制免疫效应细胞的活化和增殖。本文提供的化合物可以影响肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的数量和活性，例如，降低或抑制M2促肿瘤巨噬细胞的水平。产生抗炎细胞因子和其他因子的M2巨噬细胞的降低或抑制将导致升高的抗肿瘤免疫，包括T细胞增殖。因此，本文提供的化合物可以治疗或预防癌症，比如结肠癌、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、实体瘤和造血来源的癌症(例如，淋巴瘤、DLBCL、CLL、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。进一步，在本文提供的实例中还已经显示抗-PDL1还可以通过阻断T细胞上的PD1和肿瘤细胞和调节细胞上的PDL1之间的相互作用而释放T细胞增殖的抑制。据猜测，通过抗PDL-1和化合物1两者诱导以增殖和存活的细胞毒性T细胞减缓肿瘤生长。本文提供的化合物可以减轻导致T细胞增殖和活化的免疫抑制。本文提供的化合物可以通过诱导T细胞介导的免疫治疗或预防癌症。在一个实施方案中，本文提供的化合物可以减小肿瘤体积。在一个实施方案中，PI3K抑制剂比如本文提供的化合物和抗-PDL1的组合通过诱导T细胞介导的肿瘤免疫将在治疗或预防癌症中是有效的。在某些实施方案中，可以通过分析肿瘤组织和血清中的促炎细胞因子(例如MSD促炎症反应组)水平来评价本文提供的化合物对T细胞功能的影响。在另一个实施方案中，促炎细胞因子选自IFN-γ、IL-1β、IL-10、IL-12、p70、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、KC/GRO和TNF-α。在一个实施方案中，可以通过分析IFN-γ水平来评价本文提供的化合物对T细胞功能的影响。例如，使用本文提供的化合物(例如化合物1)处理的肿瘤组织和血清可以通过分析IFN-γ水平来评估。
神经精神障碍的治疗
在其它实施方案中，P13K(比如PI3K-δ和/或-γ)的抑制可以用于治疗神经精神障碍，例如自身免疫脑障碍。若干神经精神障碍的发病机制中涉及感染性和免疫因素，所述神经精神障碍包括但不限于Sydenham舞蹈病(SC)(Garvey，M.A.等人(2005)J.ChildNeurol.20：424-429)、妥瑞氏综合症(TS)、强迫症(OCD)(Asbahr，F.R.等人(1998)Am.J.Psychiatry 155：1122-1124)、注意力缺乏/多动症(AD/HD)(Hirschtritt，M.E.等人(2008)Child Neuropsychol.1：1-16；Peterson，B.S.等人(2000)Arch.Gen.Psychiatry57：364-372)、神经性厌食(Sokol，M.S.(2000)J.Child Adolesc.Psychopharmacol.10：133-145；Sokol，M.S.等人(2002)Am.J.Psychiatry 159：1430-1432)、抑郁症(Leslie，D.L.等人(2008)J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 47：1166-1172)，和自闭症谱系障碍(ASD)(Hollander，E.等人(1999)Am.J.Psychiatry 156：317-320；Margutti，P.等人(2006)Curr.Neurovasc.Res.3：149-157)。已经将儿童强迫症和抽动障碍的子组分类为与链球菌相关的儿科自身免疫神经精神障碍(PANDAS)。PANDAS障碍提供了在链球菌感染之后神经精神症状发作和恶化的障碍的实例(Kurlan，R.，Kaplan，E.L.(2004)Pediatrics 113：883-886；Garvey，M.A.等人(1998)J.Clin.Neurol.13：413-423)。许多PANDAS障碍共享由抗体针对链球菌相关表位(比如GlcNAc)的应答产生的共同作用机制，这产生神经学作用(Kirvan.C.A.等人(2006)J.Neuroimmunol.179：173-179)。识别中枢神经系统(CNS)表位的自身抗体也发现于多数PANDAS对象的血清中(Yaddanapudi，K.等人(2010)Mol.Psychiatry15：712-726)。因此，若干神经精神障碍与免疫和自身免疫组分相关，使其适用于包括PI3K-δ和/或PI3K-γ抑制的疗法。
在某些实施方案中，描述了单独或在组合疗法中使用PI3K-δ和/或-γ抑制剂治疗神经精神障碍(例如，自身免疫脑障碍)(例如，减低或改善其一种或多种症状)的方法。例如，一种或多种本文描述的PI3K-δ和/或PI3K-γ抑制剂可以单独使用或与任意适合的治疗剂和/或模式(例如，膳食补充剂)组合使用，以治疗神经精神障碍。可以用本文所述的PI3K-δ和/或PI3K-γ抑制剂治疗的示例性的神经精神障碍包括但不限于，PANDAS障碍、Sydenham舞蹈病、妥瑞氏症、强迫症、注意力缺乏/多动症、神经性厌食、抑郁症和自闭症谱系障碍。广泛性发育障碍(PDD)是一类示例性的自闭症谱系障碍，其包括自闭症、亚斯伯格症、儿童期崩解症(CDD)、雷特氏症和未另外说明的PDD(PDD-NOS)。用于评价PI3K-δ和/或PI3K-γ抑制剂的活性的动物模型在本领域是已知的。例如，PANDAS障碍的小鼠模型描述在例如Yaddanapudi，K.等人(2010)supra；和Hoffman，K.I.等人(2004)J.Neurosci.24：1780-1791中。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗对象中的类风湿性关节炎或哮喘或用于降低对象中的类风湿性关节炎相关症状或哮喘相关症状的方法，包括向需要其的对象给药有效量的PI3K-γ抑制剂，其中与给药PI3K的一种或多种其他亚型的抑制剂相关的一种或多种不良反应降低。在一个实施方案中，PI3K的一种或多种其他亚型为PI3K-α、PI3K-β和/或PI3K-δ。在一个实施方案中，PI3K的一种或多种其他亚型为PI3K-α和/或PI3K-β。在一个实施方案中，该方法用于治疗对象中类风湿性关节炎或用于降低对象中的类风湿性关节炎相关症状。在另一个实施方案中，该方法用于治疗对象中的哮喘或用于降低对象中的哮喘相关症状。
在某些实施方案中，本文提供使用本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物来治疗疾病病症的方法，所述疾病病症包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶的功能障碍相关的疾病。在一个实施方案中，由p110δ激酶活性介导的病症和障碍的详细描述阐述在Sadu等人的WO 01/81346中，出于所有目的将其全部内容通过引用并入本文。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗对象的过度增生性障碍的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。在某些实施方案中，所述方法涉及下述癌症的治疗：比如急性髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔与口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾癌(renalcancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在某些实施方案中，所述方法涉及非癌性过度增生病症的治疗，所述非癌性过度增生病症比如两性皮肤增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
癌症的治疗
在某些实施方案中，本文提供调节对象中的癌细胞的肿瘤微环境的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，选择性的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1)或其可药用形式。
如本文所使用的且除非另有说明，“肿瘤微环境”指肿瘤所处的细胞和细胞外环境。该位置可以包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、分泌的信号转导分子和细胞外基质。肿瘤微环境包括为赘生性肿瘤提供生长和存活支持的非赘生的基质细胞和免疫细胞。
如本文所使用的且除非另有说明，“免疫疗法”指刺激、提高或抑制身体的自身免疫系统以对抗疾病的治疗。可以适用于免疫疗法治疗的疾病包括但不限于，癌症、炎性疾病和感染性疾病。免疫疗法包括以不同方式起作用的多种治疗。例如，一些旨在以一般方式增强免疫系统防御；其他帮助训练免疫系统以特异性识别和攻击癌细胞。癌症免疫疗法包括但不限于，基于细胞的疗法(也成为癌症疫苗)、抗体疗法和细胞因子疗法(例如，白介素-2和干扰素-α)。
已知许多癌症对一种或多种免疫疗法的治疗敏感，包括靶向肿瘤微环境中的效应细胞的治疗(例如，免疫检查点疗法比如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂)，靶向肿瘤微环境中的抑制细胞的治疗(例如，CSF-1R抑制剂(影响MDSC和TAM)和IDO/TDO抑制剂)。不受特定理论的限制，提供的化合物可以影响肿瘤微环境中的MDSC、TAM和其他组分。TAM在肿瘤微环境中的作用描述在例如Lewis和Pollard，Cancer Res.2006；66：(2).January 15，2006中。
在一个实施方案中，在施用所述化合物之后，肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的数量下降或肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的活性降低或被抑制。
在某些实施方案中，促肿瘤免疫细胞为T细胞、M2巨噬细胞、基质细胞、树突细胞、内皮细胞或髓样细胞。在一个实施方案中，髓样细胞为肿瘤相关的抑制性髓样细胞。在一个实施方案中，肿瘤相关的抑制性髓样细胞通过以下确定：(i)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G+，(ii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G-，(iii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G+，或(iv)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G-。在一种实施方式中，肿瘤相关的抑制性髓样细胞是肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、髓源抑制细胞(MDSC)、单核细胞未成熟髓样细胞(iMc)或粒细胞iMc/嗜中性粒细胞在一个实施方案中，TAM通过CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G-确定。在一个实施方案中，髓源抑制细胞(MDSC)通过CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G+确定。在一个实施方案中，单核细胞未成熟髓样细胞(iMc)通过CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G-确定。在一个实施方案中，粒细胞iMc/嗜中性粒细胞通过CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G+确定。参见例如Coussens LM.等人，Cancer Discov.2011 Jun；1(1)：54-67。
在一个实施方案中，在给药所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的活化降低或被抑制在一个实施方案中，在给药所述化合物后，M2巨噬细胞中的p-AKT水平降低。在一个实施方案中，在给药所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞细胞的数量下降。在一个实施方案中，在给药所述化合物后，M2巨噬细胞细胞向肿瘤微环境的迁移降低或被抑制。在一个实施方案中，在给予所述化合物后，髓样细胞向肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的分化降低或被抑制。在一个实施方案中，向M2巨噬细胞细胞的分化由精氨酸酶-1(ARG1)水平或VEGF水平测量，并且ARG1水平或VEGF水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一个实施方案中，在给药所述化合物后，肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞的数量下降。在一个实施方案中，在给药所述化合物后，骨髓细胞向髓源性抑制细胞的分化降低或被抑制。在一个实施方案中，向髓源性抑制细胞的分化通过精氨酸酶-1(ARG1)水平、VEGF水平或iNOS水平测量，并且ARG1水平、VEGF水平或iNOS水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一个实施方案中，在给药所述化合物之后，促血管生成因子的产生降低或被抑制。在一个实施方案中，通过巨噬细胞或MDSC分化的降低或抑制使促血管生成因子下降或被抑制。在一个实施方案中，促血管生成因子为VEGF。
在一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)对MDSC(例如，人类4MDSC)功能的影响通过iNOS和精氨酸酶的表达和ROS和IL-10的产生来测量，通过MDSC(例如，在使用CD8+的共培养分析中)的抑制功能测量，通过pAKT响应刺激物(例如，CXCL12、IL-1b、TNF-α或CSF1)的活化测量或通过跨孔(transwell)趋化分析(T细胞和MDSC)测量。
在一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)对MDSC(例如，鼠MDSC)功能和巨噬细胞M2-极化的影响通过以下测量：从骨髓中分离髓样细胞，使用IFNg或IL-4极化并随后测试TNF-α的分泌、IL-12、M1和IL-10中的ROS产生、IL-1b或VEGF，或通过本文或别处提供的方法测量。
在一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)对骨髓和CD8+的影响通过体内模型(例如，MC38和4T1)测量。在一个实施方案中，影响通过TGI、MDSC和巨噬细胞浸润、CD8+和在CD8+中的IFN-γ产生来测量。
在一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)对骨髓和CD8+的影响通过骨髓浸润的QT-PCR或细胞内FACS来测量。在一个实施方案中，影响通过功能性标志物(例如，iNOS、精氨酸酶或IL-10)的表达来测量。
在一个实施方案中，在给药所述化合物后，肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的数量增加或肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的活性升高。
在一个实施方案中，对一种或多种免疫疗法的治疗敏感的癌症是血液癌。在一个实施方案中，血液癌为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一个实施方案中，肿瘤微环境为CLL增殖中心。在一个实施方案中，血液癌为淋巴瘤。
在一个实施方案中，对一种或多种免疫疗法的治疗敏感的癌症是实体瘤。在一个实施方案中，实体瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌或成胶质细胞瘤。在一个实施方案中，癌症选自下述的一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。在一个实施方案中，实体瘤为黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、结肠癌或成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，实体瘤为黑素瘤。在一个实施方案中，实体瘤为肺癌。在一个实施方案中，实体瘤为非小细胞肺癌。在一个实施方案中，实体瘤为肾细胞癌。已知黑素瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌)和肾细胞癌对免疫疗法敏感。与高TAM细胞计数的不良预后相关的数据已在乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、浅表癌、癌瘤、黑素瘤和滤泡性淋巴瘤癌中报道。参见例如Lewis和Pollard，Cancer Res.2006；66：(2).January15，2006。一种抗-PD-1抗体药物尼鲁单抗(Opdivo-Bristol Myers Squibb)在共296名患者的临床试验中对非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌产生完全或部分应答。
在一个实施方案中，实体瘤为头颈癌。头颈肿瘤倾向于是高度免疫原性的，并且具有强的抗-PD-1/PD-L1功效。在一个实施方案中，实体瘤为膀胱癌。膀胱癌还具有强的抗-PD-1/PD-L1功效。大量的TAM细胞与膀胱癌中的不良预后和升高的肿瘤血管生成相关。
在一个实施方案中，实体瘤为乳腺癌。在一个实施方案中，乳腺癌为三阴性乳腺癌。大量的TAM细胞与乳腺癌中的不良预后相关。参见例如，Lewis和Pollard，CancerRes.2006；66：(2).January 15，2006在一个实施方案中，实体瘤为卵巢癌。在一个实施方案中，实体瘤为结肠癌。已知乳腺癌、卵巢癌和结肠癌对免疫疗法敏感(例如，贝伐单抗和曲妥珠单抗)并且还可以具有抗-PD-1/PD-L1功效。
在一个实施方案中，实体瘤成胶质细胞瘤。在一个实施方案中，实体瘤为多形性成胶质细胞瘤。已报道P13K-γ表达在脑小胶质细胞中上调。不受特定理论的限制，本文提供的PI3K-γ抑制剂(例如，化合物1)可以具有P-糖蛋白抑制活性，因此可以跨过血脑屏障。
在一个实施方案中，在给药所述化合物后，与参考值相比，效应T细胞的抗肿瘤免疫攻击增加，肿瘤的血管形成减少，细胞外基质(ECM)分解降低或肿瘤生长降低。
在一个实施方案中，在给药所述化合物之后，癌症的肿瘤体积降低。在一个实施方案中，癌症的肿瘤体积与参考值相比降低至少10％、20％、30％、50％、60％或60％。
在一个实施方案中，在给药所述化合物后，癌细胞的细胞凋亡水平升高。在一个实施方案中，癌细胞的细胞凋亡水平与参考值相比升高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，对象未经免疫疗法治疗。在某些实施方案中，对象未经放疗治疗。在某些实施方案中，对象未经化疗治疗。
在某些实施方案中，已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，对象相应使用免疫疗法的预先治疗或之前的治疗。在一个实施方案中，免疫疗法治疗是检查点治疗，比如PD-1或PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，对象是吸烟者。已经报道在患有黑素瘤或肺癌、肾癌、结肠癌、胃肠道癌症或头颈癌的患者的I期临床研究中，吸烟患者比非吸烟患者对免疫疗法(例如，PD-L1抑制剂MPDL3280A)的响应更好。
在一个实施方案中，癌症为黑素瘤，并且已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，已经使用两种或更多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。
在一个实施方案中，癌症为头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肾细胞癌或膀胱癌，并且已经使用一种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。
在一个实施方案中，癌症为乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌、成胶质细胞瘤或结肠癌，并且对象未经免疫疗法治疗。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的黑素瘤的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为伊匹单抗(Yervoy)、白介素-2、维罗非尼、达拉菲尼或曲美替尼。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的肺癌(例如，非小细胞肺癌)的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为贝伐单抗、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或地诺单抗。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的肾细胞癌的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为贝伐单抗、白介素-2、阿西替尼、卡非佐米、依维莫司、干扰素-α、雷那度胺、帕唑帕尼、西罗莫司(雷帕霉素)、索拉非尼、舒尼替尼、坦罗莫司、沙利度胺或替肟扎尼(tivozanib)。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的膀胱癌的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为卡介苗(BCG)。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的头颈癌的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为西妥昔单抗、尼妥珠单抗、贝伐单抗或厄洛替尼。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为贝伐单抗或曲妥珠单抗。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的卵巢癌的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为贝伐单抗。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防或控制对象中的结肠癌的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗。
在某些实施方案中，本公开涉及治疗造血来源的癌症的方法。在某些实施方案中，造血来源的癌症为淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，造血来源的癌症选自：急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括B细胞系ALL和T细胞系ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)和瓦登史东巨球蛋白血症(Waldenstrom′smacroglobulinemia)(WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)、急性髓细胞白血病(AML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生(AMM)(又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)和高嗜酸性粒细胞综合征(HES))。
在一些实施方式中，本公开涉及治疗实体瘤的方法。在某些实施方案中，实体瘤选自卵巢癌、结肠癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑素瘤和成胶质细胞瘤。在某些实施方案中，实体瘤为CNS肿瘤。在一个实施方案中，CNS肿瘤为成胶质细胞瘤。化合物1显示跨过血脑屏障的良好的渗透性，并且可以在CNS肿瘤中实现有效浓度。
在一个实施方案中，化合物1可以是P-gp(P-糖蛋白)的抑制剂。P-糖蛋白阻碍用于治疗，例如中枢神经系统疾病的治疗中的各种药物的进入。不受特定理论的束缚，P-gp底物可以在使用PI3K-γ抑制剂治疗的患者中帮助维持P-gp活性的正常水平。在某些实施方案中化合物1可以不从肿瘤排出，因此可以维持在肿瘤中的化合物1的有效浓度。例如，浓度可以保持约至少6小时、至少10小时、至少12小时、至少24小时或至少48小时。在一个实施方案中，化合物1可以每天一次给药。
在某些实施方案中，化合物1与第二治疗剂组合给药至患者，所述第二治疗剂为P-gp底物。在另一个实施方案中，化合物1可以抑制第二治疗剂如癌症药物(其为P-gp底物)的排出。因此，化合物1可以有效维持肿瘤中的共同给药的癌症药物的浓度。例如，浓度可以保持约至少6小时、至少10小时、至少12小时、至少24小时或至少48小时。在一个实施方案中，化合物1可以每天给药一次。
P-糖蛋白是血脑屏障的组分并且存在于屏障的内皮细胞的表面上。本文提供的PI3K-γ抑制剂如化合物1可以是P-糖蛋白抑制剂，因此可以跨过血脑屏障。在某些实施方案中，本文提供的PI3K-γ抑制剂比如化合物1可以维持在CNS肿瘤或脑瘤(例如，成胶质细胞瘤)中的有效浓度。
如本文所使用的“实体瘤”指异常的组织团块。实体瘤可以是良性的或恶性的。实体瘤生长在血流外部的解剖部位(例如，与造血来源的癌症比如白血病相反)，并且需要形成小血管和毛细血管以向生长的肿瘤团块提供营养物等。实体瘤以形成其的细胞类型命名。实体瘤的非限制性实例为肉瘤、癌(上皮肿瘤)、黑素瘤和成胶质细胞瘤。
在某些实施方案中，本公开涉及抑制肿瘤的生长的方法。“抑制肿瘤的生长”指减缓肿瘤生长和/或减小肿瘤尺寸。因此，“抑制肿瘤的生长”包括杀死肿瘤细胞以及减缓或阻止肿瘤细胞生长。
示例性的实体瘤包括但不限于，胆道癌症(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、肾癌(例如，肾母细胞瘤(又称维尔姆斯瘤)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，多发性神经纤维瘤(NF)1型或2型、神经鞘瘤)、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液性肿瘤(PMN))、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(A)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))和软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、骨肉瘤)。
在某些实施方案中，本公开涉及治疗造血来源的癌症的方法，包括向对象给药γ选择性化合物(例如，化合物1)。在某些实施方案中，造血来源的癌症为淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，造血来源的癌症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括B细胞系ALL和T细胞系ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)和瓦登史东巨球蛋白血症(WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)、急性髓细胞白血病(AML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生(AMM)(又称为骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)和高嗜酸性粒细胞综合征(HES))。
在某些实施方案中，本公开涉及治疗实体瘤的方法，包括向对象给药γ选择性化合物。在某些实施方案中，实体瘤选自卵巢癌、结肠癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑素瘤和成胶质细胞瘤。
在某些实施方案中，本公开涉及治疗炎性疾病的方法，包括向对象给药γ选择性化合物(例如，化合物1)。
在某些实施方案中，具有＞1至＜10、10至＜50或50至＜350的δ/γ选择性比的γ选择性化合物可以与下述化合物组合，所述化合物具有大于约1倍、大于约2倍、大于约3倍、大于约5倍、大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍的γ/δ选择性比。
可以根据如本文提供的方法，使用本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物治疗的患者包括例如但不限于，诊断出患有下述疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；缺血性发作，BPH；乳腺癌，比如导管癌、小叶癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤，比如卵巢中的腺癌和和从卵巢迁移至腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，比如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，比如选自下述的前列腺癌：腺癌或迁移到骨骼的腺癌；胰腺癌，比如胰腺管组织中的上皮样癌和胰腺管中的腺癌；膀胱癌，比如膀胱中的移行细胞癌、尿道上皮癌(移行细胞癌)、作为膀胱衬壁的上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，比如急性淋巴母细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生性疾病、NK细胞白血病(例如，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌比如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病症)；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤癌或眼内(眼部)黑素瘤；原发性肝癌；肾癌；甲状腺癌癌，比如乳头状、滤泡性、髓性、和间变性甲状腺癌；淋巴瘤，比如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤(例如，母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤)和伯基特淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；I型人类嗜淋巴性病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人类乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统(CNS)癌症，比如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和神经管母细胞瘤；外周神经系统(PNS)癌症，比如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括纤维神经瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型苗勒管肿瘤；口腔与口咽癌，比如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，比如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌，比如生殖细胞瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺基质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和支持细胞瘤；胸腺癌，比如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。
可以根据本文提供的方法，使用本文提供的化合物或所述化合物的可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括例如诊断出患有下述病症的患者，包括但不限于：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴血管内皮瘤、血管瘤)、良性单克隆丙种球蛋白症、胆道癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；胶质瘤、例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波济肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌、食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特腺癌)、尤文氏肉瘤、常见的嗜酸粒细胞增多症、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤(又名维尔姆斯瘤)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、白血病(例如，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，其包括B系ALL和T系ALL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)和瓦登史东巨球蛋白血症(WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)；急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL))、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(例如，真真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓化生(AMM)(又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES))、成神经细胞瘤、纤维神经瘤(例如，多发性神经纤维瘤(NF)1型或2型，施万瘤病)、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、外阴佩吉特病、阴茎佩吉特病、乳头状腺癌、胰脏癌(例如，胰腺癌、管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN))、松果体瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、横纹肌肉瘤、成视网膜细胞瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，阑尾癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维性组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)和瓦登史东巨球蛋白血症。
不受特定理论的限制，在一个实施方案中，所治疗或预防的癌症或疾病，比如血液障碍或血液学恶性肿瘤，具有高表达水平的一种或多种PI3K亚型(例如，PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ或其组合)。在一个实施方案中，可以通过本文提供的方法、组合物或试剂盒治疗或预防的癌症或疾病包括血液障碍或血液学恶性肿瘤，尤其包括但不限于骨髓障碍、淋巴样障碍、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、肥大细胞障碍和骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)。在一个实施方案中，血液障碍或血液学恶性肿瘤包括但不限于，急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞ALL(T-ALL)、B-细胞ALL(B-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急变期CML、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、转化CLL、Richter综合征、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞NHL、T-细胞NHL，惰性NHL(iNHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、侵袭性B-细胞NHL、B-细胞淋巴瘤(BCL)、Richter综合征(RS)、T-细胞淋巴瘤(TCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、转化性蕈样真菌病、塞扎莱综合征、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、瓦登史东巨球蛋白血症(WM)、淋巴浆细胞性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、淀粉样变性、MPD、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多(PV)、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、血管免疫母细胞的淋巴瘤、高危MDS和低危MDS。在一个实施方案中，血液学恶性肿瘤是复发性的。在一个实施方案中，血液学恶性肿瘤是难治性的。在一个实施方案中，癌症或疾病是儿科患者(包括婴儿患者)。在一个实施方案中，癌症或疾病为成人患者。本文别处描述了通过本文提供的方法、组合物或试剂盒治疗或预防的癌症或疾病的另外的实施方案。
在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL/SLL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为转化CLL或Richter综合征。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为SLL。在一个实施方案中，不受特定理论的限制，本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)抑制T细胞和髓样细胞(例如，巨噬细胞或极化的M2巨噬细胞)的迁移和/或活化，降低那些细胞向肿瘤微环境(TME)内的恶性CLL细胞提供的存活和/或增殖支持。在一个实施方案中，不受特定理论的限制，CD3+T细胞向CLL-相关的趋化因子CXCL12的迁移被本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)阻断。在另一个实施方案中，不受特定理论的限制，本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)通过其抑制髓样细胞向肿瘤的化疗后迁移的作用，阻断在化疗后的髓样细胞介导的癌症再生长。
在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为B-细胞NHL(例如，侵袭性B-细胞NHL)。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为MCL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为RS。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为AML。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为MM。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为T-ALL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为B-ALL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为TCL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALCL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为白血病。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为淋巴瘤。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为T-细胞淋巴瘤。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为MDS(例如，低级MDS)。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为MPD。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为肥大细胞障碍。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为霍奇金淋巴瘤(HL)。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为PTCL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL(例如，蕈样真菌病或塞扎莱综合征)。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为WM。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CML。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为FL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为转化性蕈样真菌病。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为塞扎莱综合征。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为急性T-细胞白血病。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为急性B-细胞白血病。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为伯基特淋巴瘤。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为骨髓增生性肿瘤。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为脾脏边缘区。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为结节性边缘区。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为结节外边缘区。
在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为B细胞淋巴瘤。在一个具体实施方案中，本文提供治疗或控制B细胞淋巴瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)。本文还提供治疗或减轻一种或多种与B细胞淋巴瘤相关的症状的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为iNHL。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为瓦登史东巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为MCL。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为HL。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为NHL。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤为Richter淋巴瘤。
在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为T细胞淋巴瘤。在一个特定实施方案中，本文提供治疗或控制T细胞淋巴瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)。本文还提供治疗或减轻一种或多种与T细胞淋巴瘤相关的症状的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一个实施方案中，T细胞淋巴瘤为外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在另一个实施方案中，T细胞淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为塞扎莱综合征。在一个特定实施方案中，本文提供治疗或控制塞扎莱综合征的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)。本文还提供治疗或减轻一种或多种与塞扎莱综合征相关的症状的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)。与塞扎莱综合征相关的症状包括但不限于，肿瘤CD4+淋巴细胞的亲表皮现象、Pautrier微脓肿、红皮病、淋巴结病、外周血中的非典型T细胞和肝脾肿大。在一个实施方案中，用于治疗或控制塞扎莱综合征的治疗有效量为约25mg至75mg，每天给药两次。在其它实施方案中，治疗有效量为约50mg至约75mg、约30mg至约65mg、约45mg至约60mg、约30mg至约50mg或约55mg至约65mg，其各自每天给药两次。在一个实施方案中，有效量为约60mg，每天给药两次。
在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为复发性的。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性的。在某些实施方案中，所治疗或预防的癌症为本文所述的癌症的具体亚型。在某些实施方案中，所治疗或预防的血液学恶性肿瘤为本文所述的血液学恶性肿瘤的具体亚型。本文提供的癌症或血液学恶性肿瘤的类型或子类型的某些分类在本领域是已知的。不受特定理论的限制，据信变得复发或难治的许多癌症形成对给药以治疗癌症的具体的在先疗法的抗性。因此，不受特定理论的限制，本文提供的化合物可以通过提供不同于某些在先疗法所利用的那些机制的治疗癌症的可选择机制提供二线治疗。因此，在一个实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)，其中癌症或血液学恶性肿瘤在在先疗法后复发或对在先疗法是难治的。
在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性iNHL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性CLL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性SLL。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤对利妥昔单抗疗法是难治性的在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤对化疗是难治性的。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤对放射免疫疗法(RIT)是难治性的。在示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL、FL、脾脏边缘区淋巴瘤、结节性边缘区、结节外边缘区或SLL，所述癌症或血液学恶性肿瘤对利妥昔单抗疗法、化疗和/或RIT是难治性的。
在另一个示例性的实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为淋巴瘤，并且癌症在通过BTK抑制剂(比如但不限于依鲁替尼或ONO-4059)治疗后复发或对BTK抑制剂(例如但不限于依鲁替尼(ibmtinib)或ONO-4059)治疗是难治性的。在另一个示例性实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL，并且癌症在通过BTK抑制剂(比如但不限于依鲁替尼和AVL-292)治疗后复发或对BTK抑制剂(比如但不限于依鲁替尼和AVL-292)治疗是难治性的。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防对象中的实体瘤的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物1)或其可药用形式。
在一个实施方案中，实体瘤选自下述一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌瘤、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，所述化合物或其可药用形式以在给药所述化合物之后足以导致肿瘤生长与参考值相比下降至少10％、20％、30％、40％或50％的剂量给药。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括向对象给药免疫调节剂。在一个实施方案中，免疫调节剂为PDL-1抑制剂或抗-PDL-1抗体。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括向对象给药PI3K-δ抑制剂。
在一个实施方案中，以这样的剂量给药所述化合物或其可药用形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给药后的6小时、12小时、24小时或48小时，对象中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC50。在一个实施方案中，以这样的剂量给药所述化合物或其可药用形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给药后的6小时、12小时、24小时或48小时，对象中的化合物水平低于化合物的PI3K-δ抑制的IC50。在一个实施方案中，由对象的血浆测量所述化合物的水平。在一个实施方案中，由对象的组织测量所述化合物的水平。
在一个实施方案中，先前已使用环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺治疗所述对象。
在一个实施方案中，化合物的抗肿瘤作用在停止使用化合物治疗后保持一段时间。在一个实施方案中，所述时间段为至少1天、2天、3天、4天、5天或6天。
炎性病症的治疗
在一个实施方案中，本文提供治疗对象的炎性病症(包括自身免疫疾病)的方法。所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。自身免疫疾病的实例包括但不限于，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性皮肤病、乳糜泻、克隆病、糖尿病(1型)、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBS)、桥本病(Hashimoto’s disease)、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎(Ord’s甲状腺炎)、天疱疮(oemphigus)、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、赖特综合征(Reiter’s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛(例如，炎性脱发)、恰加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他病症包括骨吸收障碍和血栓形成。
炎症呈现许多形式，并且包括但不限于急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、适应性、生产性、增殖性、伪膜性、脓性、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性炎症。
示例性的炎性病症包括但不限于，与痤疮相关的炎症、贫血(例如，再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎)、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风发作、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎)、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌肉萎缩性侧索硬化症、自身免疫疾病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎(cermatomyositis)、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、子宫内膜异位、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球性肾炎、齿龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和败血症期间肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征)、胃肠病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克隆病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎(diversioncolitis)、白塞氏综合征、未定型结肠炎)和炎性肠道综合征(IBS))、狼疮、多发性硬化症、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑障碍相关的神经炎症(例如，帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬皮瘤(scierodoma)、类肉瘤病、脊柱关节病(spondyloarthopathies)、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、创伤或损伤(例如，冻伤、化学刺激物、毒素、瘢痕形成、烧伤、物理伤害)、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方案中，炎性障碍选自关节炎(例如，类风湿性关节炎)、炎性肠病、炎性肠道综合征、哮喘、银屑病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方案中，炎性病症为急性炎性病症(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施方案中，炎性病症为慢性炎性病症(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病症)。化合物还可以用于治疗与创伤和非炎性肌痛相关的炎症。
免疫障碍，比如自身免疫障碍，包括但不限于，关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病(spondyloarthopathies)、痛风性关节炎、退行性关节病(比如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞氏病、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性、急性肩痛、银屑病和幼年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、粘液囊炎、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、遗尿、嗜酸性粒细胞病、胃肠病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克隆病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎)和炎性肠道综合征(IBS))、复发性多软骨炎(例如，萎缩性多软骨炎和系统性多软骨软化症(systemicpolychondromalacia))和由促胃肠动力药改善的障碍(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻；胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸性粒细胞性食管炎、胃轻瘫(比如糖尿病性胃轻瘫)；食物耐受不良和食物过敏及其他功能性肠道障碍，比如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。在某些实施方案中，提供一种治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法，其包括向对象(例如，哺乳动物)给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物，其与所有其他I类PI3激酶相比选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的这样的选择性抑制可以有利地治疗本文所述的任何疾病或病症。例如，对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以抑制与炎性疾病相关的炎性应答、自身免疫疾病或与不希望的免疫应答相关的疾病，其包括但不限于哮喘、肺气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、过敏性反应(anaphylaxsis)或移植物抗宿主疾病。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以进一步提供炎性或不希望的免疫应答降低，而不会伴随降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低。对PI3K-δ和PI3K-γ的选择性抑制可以有利地抑制对象的炎性应答，抑制程度高于选择性抑制单独的PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂所提供的抑制。在一个方面中，一种或多种主题方法有效地使体内的抗原特异性抗体产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。在另一个方面中，一种或多种主题方法有效地使体内的抗原特异性IgG3和/或IgGM的产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。
在一个方面中，一种或多种主题方法有效地改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于关节肿胀减轻、血清抗胶原蛋白水平降低和/或关节病理比如骨吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症减少。在另一个方面中，主题方法有效地使踝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、或60％、或约75％至90％。在另一个方面中，主题方法有效地使膝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、或60％、或约75％至90％或更多。在仍然另一个方面中，主题方法有效地使血清抗II型胶原蛋白水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、或87％、或约90％或更多。在另一个方面中，主题方法有效地使踝关节组织病理学分数降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、或90％或更高。在另一个方面中，主题方法有效地使膝关节组织病理学分数降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、或90％或更多。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗或预防对象中的关节炎的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，选择性的PI3K-γ抑制剂，例如化合物)或其可药用形式。在一个实施方案中，治疗导致对象中的对象中的骨膜骨形成降低。在一个实施方案中，治疗导致对象中的骨膜骨形成与参考值相比减少至少10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％或82％。在一个实施方案中，骨膜骨形成通过组织病理学评分或骨膜骨宽度测量。在一个实施方案中，治疗导致与参考值相比，对象中的炎症减少至少10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％或57％，血管翳减少至少10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％或60％、70％或71％，软骨损伤减少至少10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％或59％，或骨吸收减少至少10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％或65％。在一个实施方案中，治疗导致对象中的关节肿胀或抗胶原水平降低。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗障碍或病症的方法，其中PI3K的δ亚型比其他PI3K亚型(比如PI3K-α和/或PI3K-β)涉及程度更高。在某些实施方案中，本文提供用于治疗障碍或病症的方法，其中PI3K的γ亚型比其他PI3K亚型(比如PI3K-α和/或PI3K-β)涉及程度更高。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以提供优于使用抑制PI3K-α和/或PI3K-β的选择性较低的化合物的优点，例如改善的副作用谱(side effects profile)或降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低程度减小。
在其它实施方案中，本文提供使用本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物来治疗呼吸系统疾病的方法，所述呼吸系统疾病包括但不限于，影响肺叶、胸腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是一组特征在于气流阻塞或受限的呼吸道疾病的概括性术语。在该概括性术语中包括的病症包括但不限于，慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物用于治疗哮喘。此外，本文提供的化合物，或其可药用形式，或本文描述的药物组合物可以用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在仍然另一个实施方案中，本文描述的化合物或药物组合物用于治理接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光变应性皮炎、接触性荨麻疹、系统性接触型皮炎等。当在皮肤上使用过多物质时或当皮肤对某种物质敏感时，可以发生刺激性皮炎。特应性皮炎，有时称为湿疹，是一种皮炎，即特应性皮肤病。
在某些实施方案中，本文提供降低患有炎性疾病的对象中的嗜中性粒细胞迁移或浸润的方法，包括向对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物1)或其可药用形式。在一个实施方案中，在给药所述化合物后，嗜中性粒细胞迁移或浸润与参考值相比降低至少约10％、20％、40％、60％、80％或90％。在一个实施方案中，炎性疾病选自COPD、关节炎、哮喘、银屑病、硬皮病、肌炎、类肉瘤病、皮肌炎、CREST综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脑脊髓炎和炎性肠病(IBD)。在一个实施方案中，炎性疾病为COPD或关节炎。在一个实施方案中，对象对PI3K-δ抑制剂治疗是无反应的或难治的。
其他障碍或病症的治疗
在某些实施方案中，本公开提供治疗对象中的与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。在某些实施方案中，所述方法用于治疗选自下述的疾病：肿瘤血管生成，慢性炎性疾病比如类风湿性关节炎和慢性炎性脱髓鞘多发性神经病，动脉粥样硬化，炎性肠病，皮肤疾病比如银屑病、湿疹和硬皮病，糖尿病，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑病变，血管瘤，胶质瘤，黑素瘤，卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
另外，本文描述的化合物可以用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中动脉或大动脉的任何硬化的通用术语。动脉粥样硬化是特定地由于动脉粥样化斑块引起的动脉硬化。
在某些实施方案中，本文提供治疗对象中的心血管疾病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，或如本文提供的药物组合物。心血管病症的实例包括但不限于，动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在某些实施方案中，本公开提供治疗对象中的糖尿病的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，或如本文提供的药物组合物。
另外，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以用于治疗痤疮。在某些实施方案中，炎性病症和/或免疫障碍为皮肤病症。在某些实施方案中，皮肤病症为瘙痒症(痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施方案中，皮肤病症为银屑病。在某些实施方案中，皮肤病症为瘙痒症。
在某些实施方案中，炎性病症和/或免疫病症为胃肠病症。在某些实施方案中，胃肠病症选自胃肠病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠病症(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克隆病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎)和炎性肠道综合征(IBS))。在某些实施方案中，胃肠病症为炎性肠病(IBD)。
此外，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以用于治疗肾小球性肾炎。肾小球性肾炎是特征在于肾小球发炎的原发性或继发性自身免疫肾病。其可以是无症状的或与血尿和/或蛋白尿一起存在。存在许多识别的类型，分为急性、亚急性或慢性肾小球性肾炎。病因为感染性(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫性或副肿瘤性。
在某些实施方案中，本文提供如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗多器官衰竭。本文还提供如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗对象中的肝脏疾病(包括糖尿病)、胆囊疾病(包括胆结石)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或疼痛。
在某些实施方案中，本文提供如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于预防对象中的胚细胞植入。
在某些实施方案中，本文提供如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的病症，包括但不限于特发性血小板减少性紫癜、伯纳德-苏里尔综合征(Bernard-Soulier syndrome)、Glanzmann血小板无力症、斯科特氏综合征(Scott′ssyndrome)、血管性血友病、赫曼斯基-普德拉克综合征和灰色血小板综合征。
在某些实施方案中，本文提供如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗下述疾病：骨骼肌萎缩、骨骼或肌肉肥大。在某些实施方案中，本文提供如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗下述障碍，包括但不限于，如本文讨论的癌症、移植相关病症(例如，排斥反应率低下、移植物抗宿主病等)、肌肉硬化症(MS)、过敏病症(例如，关节炎、变态反应性脑脊髓炎)和其他免疫抑制相关障碍、代谢障碍(例如，糖尿病)、血管损伤后内膜增厚降低和错折叠蛋白病症(例如，阿尔茨海默病、高歇氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、囊胞性纤维症、黄斑变性、色素性视网膜炎和朊病毒障碍)(由于mTOR抑制可以减轻错误折叠蛋白聚集体的作用)。障碍还包括错构瘤综合征，比如结节状硬化和Cowden氏病(也称为Cowden氏综合征和多发性错构瘤综合征)。
此外，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可用于治疗粘液囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、淀粉样变性(包括系统性和局限性淀粉样变性；和原发性和继发性淀粉样变性)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、克隆病、糖尿病(1型)、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮(包括皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、色素绒毛结节性滑膜炎(也称为腱鞘巨细胞瘤)、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎(例如，眼部葡萄膜炎)、阴道炎、血管炎或外阴炎。
进一步，本文提供的化合物可以用于治疗：常年性变应性鼻炎、肠系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮肤血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、多形性红斑、间擦疹、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、皮肤过敏、严重过敏反应/过敏症、过敏性肉芽肿、韦格纳肉芽肿病、过敏性结膜炎、脉络膜视网膜炎、结膜炎、传染性角膜结膜炎、角膜结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、葡萄膜炎、眼部炎症、眼部淋巴瘤、MALT淋巴瘤、睑结膜炎、乳腺炎、齿龈炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌肉骨骼系统炎症、成人斯蒂尔病、白塞氏病、粘液囊炎、软骨钙质沉着病、指炎、费尔蒂综合征、痛风、感染性关节炎、莱姆病、炎性骨关节炎、关节周炎、赖特综合征、罗斯河病毒感染、急性呼吸道感染、窘迫综合征、急性支气管炎、急性鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、重度难治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季节性过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘持续状态、气管支气管炎、鼻炎、浆膜炎、脑膜炎、视神经脊髓炎、脊髓灰质炎病毒感染、奥尔波特综合征、龟头炎、附睾炎、附睾睾丸炎、局灶节段性肾小球硬化症、肾小球性肾炎、IgA肾病(Berger病)、睾丸炎、子宫旁炎、盆腔炎性疾病、前列腺炎、肾盂炎、肾盂膀胱炎、肾盂肾炎、韦格纳肉芽肿病、高尿酸血症、主动脉炎、动脉炎、乳糜性心包炎、心肌梗死后综合征、动脉内膜炎、心内膜炎、颅外颞动脉炎、HIV相关动脉炎、颅内颞动脉炎、川崎病、淋巴管静脉炎、胸壁静脉炎、动脉周炎或心包炎。
在其他方面，本文提供的化合物用于治疗下述病症：自身免疫性肝炎、空肠炎、肠系膜炎、粘膜炎、非酒精性脂肪性肝炎、非病毒型肝炎、自身免疫性胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、结肠袋炎、直肠炎、伪膜性结肠炎、直肠乙状结肠炎、输卵管腹膜炎、乙状结肠炎、脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎、变应性肉芽肿性血管炎、溃疡性直肠炎、肠易激综合征、胃肠道炎症、急性小肠结肠炎、肛门炎、巴尔泽氏脂肪坏死、胆囊炎、结肠炎、克隆病、憩室炎、肠炎、小肠结肠炎、肠肝炎、嗜酸细胞性食管炎、食管炎、胃炎、出血性肠炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回肠炎、回盲肠炎、类肉状瘤病、炎性肠病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、青年类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、狼疮(皮肤/全身/肾炎)、AIDS、丙种球蛋白缺乏症、AIDS相关复合症、布鲁顿病、薛迪克-东氏综合征、常见变异型免疫缺陷病、迪乔治综合征、异常丙种球蛋白血症、免疫球蛋白缺乏症、Job综合征、内泽洛夫综合征、吞噬细胞杀菌障碍、Wiskott-Aldrich综合征、无脾、象皮病、脾机能亢进、川崎病、淋巴结病、淋巴水肿、淋巴囊肿、农内-米罗伊-米格氏综合征、脾病、脾肿大、胸腺瘤、胸腺病、血管周炎、静脉炎、胸膜心包炎、结节性多动脉炎、血管炎、Takayasus动脉炎、颞动脉炎、血栓血管炎、血栓闭塞性血管炎、血栓心内膜炎、血栓性静脉炎或COPD。
在另一个方面中，本文提供破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。所述方法包括用功能破坏量的本文提供的化合物接触白细胞或破骨细胞。
在另一个方面，本文提供通过向对象的眼部给药一种或多种本文提供的化合物或其可药用形式或如本文提供的药物组合物来治疗眼病的方法。
进一步提供经由滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物淋洗装置、微囊剂、种植体或微流体装置给药本文提供的化合物的方法。在某些情况下，本文提供的化合物与载体或赋形剂一起给药，其提高化合物的眼内渗透，比如具有胶质颗粒的油和水乳剂，所述胶质颗粒具有被界面膜包围的油性芯。
在某些实施方案中，本文提供使用如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或控制疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为：克隆病；皮肤狼疮；多发性硬化症；类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
在其它实施方案中，本文提供使用如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或控制疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为：强直性脊柱炎；慢性阻塞性肺病；重症肌无力；眼部葡萄膜炎、银屑病和银屑病性关节炎。
在其它实施方案中，本文提供使用如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或控制疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为：成人发病型斯蒂尔氏病；炎性脱发；淀粉样变性；抗磷脂综合征；自身免疫性肝炎；自身免疫性皮肤病、白塞氏病；慢性炎性脱髓鞘多发性神经病；嗜酸性粒细胞性肠胃炎；炎性肌病、天疱疮、风湿性多肌痛；复发性多软骨炎；干燥综合征；颞关节炎；溃疡性结肠炎；血管炎；白癜风和韦格纳肉芽肿病。
在其它实施方案中，本文提供使用如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或控制疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为：痛风发作；肉状瘤病；和系统性硬化。
在某些实施方案中，本文提供使用如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或控制疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症为：哮喘；关节炎(例如，类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)；银屑病；硬皮病；肌炎(例如，皮肌炎)；狼疮(例如，皮肤红斑狼疮(“CLE”)或系统性红斑狼疮(“SLE”))；或干燥综合征。
可以使用本领域已知的各种动物模型来测试本文提供的化合物在治疗、预防和/或控制疾病或病症中的功效。例如，可以使用例如Lee等人(2006)J Allergy Clin Immunol118(2)：403-9中描述的卵细胞诱导的哮喘模型来评估治疗、预防和/或控制哮喘的功效；可以使用例如Williams等人(2010)Chem Biol，17(2)：123-34、WO 2009/088986、WO2009/088880和WO 2011/008302描述的自身免疫动物模型来评估治疗、预防和/或控制关节炎(例如，类风湿性或银屑病性关节炎)的功效；可以使用在表皮、脉管系统或免疫细胞中具有靶向突变的转基因或基因敲除小鼠模型、由自发性突变产生的小鼠模型和异种移植人类皮肤或免疫细胞的免疫缺陷小鼠模型来评估治疗、预防和/或控制银屑病的功效，所有这些都描述在例如Boehncke等人(2007)Clinics in Dermatology，25：596-605中；可使用肾纤维化的单侧输尿管阻塞模型(参见Chevalier等人，Kidney International(2009)75：1145-1152)、、博来霉素诱导的肺纤维化模型(参见Moore和Hogaboam，Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.(2008)294：L152-L160)、多种肝/胆纤维化模型(参见Chuang等人，ClinLiver Dis(2008)12：333-347和Omenetti，A.等人(2007)Laboratory Investigation 87：499-514(胆管结扎模型))或许多骨髓纤维化小鼠模型(参见Varicchio，L.等人(2009)Expert Rev.Hematol.2(3)：315-334)来评估治疗、预防和/或控制纤维化或纤维变性病症的功效；可以使用例如Yamamoto等人(1999)J Invest Dermatol 112：456-462中描述的通过重复局部注射博来霉素(“BLM”)诱导的小鼠模型来评估治疗、预防和/或控制硬皮病的功效；；可以使用例如Phyanagi等人(2009)Arthritis&Rheumatism，60(10)：3118-3127中描述的使用兔肌凝蛋白进行免疫接种诱导的肌炎小鼠模型来评估治疗、预防和/或控制皮肌炎的功效；可以使用例如Ghoreishi等人(2009)Lupus，19：1029-1035，Ohl等人(2011)Journalof Biomedicine and Biotechnology，Article ID 432595(14pages)，Xia等人(2011)Rheumatology，50：2187-2196，Pau等人(2012)PLoS ONE，7(5)：e36761(15 pages)，Mustafa等人(2011)Toxicology，290：156-168，Ichikawa等人(2012)Arthritis and Rheumatism，62(2)：493-503，Ouyang等人(2012)J Mol Med，DOI 10.1007/s00109-012-0866-3(10pages)，Rankin等人(2012)Journal of Immunology，188：1656-1667中描述的各种动物模型来评估治疗、预防和/或控制狼疮(例如，CLE或SLE)的功效；；以及可以使用Chiorini等人(2009)Journal of Autoimmunity，33：190-196中描述的各种小鼠模型来评估治疗、预防和/或控制干燥综合征的功效。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制哮喘的方法。如本文所使用，“哮喘”包括无论何种原因的气道狭窄。哮喘的常见触发原因包括但不限于，暴露于环境刺激物(例如，过敏原)、冷空气、暖空气、香水、湿空气、运动或用力以及情绪压力。本文还提供了治疗、预防和/或控制一种或多种与哮喘相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，严重咳嗽、气道狭窄和粘液产生。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制关节炎的方法。如本文所使用，“关节炎”包括所有类型和临床表现的关节炎。实例包括但不限于，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎。在一个实施方案中，疾病或病症为类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，疾病或病症为银屑病性关节炎。本文还提供治疗、预防和/或控制一种或多种与关节炎相关的症状的方法。症状的实例包括但不限于关节痛，其发展成关节变形；或身体器官如血管、心脏、肺、皮肤和肌肉损伤。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理银屑病的方法。如本文所使用，“银屑病”包括所有类型和临床表现的银屑病。实例包括但不限于，斑块型银屑病(例如，慢性斑块型银屑病、中度斑块型银屑病和重度斑块型银屑病)、滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、寻常天疱疮、红皮性银屑病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。本文还提供治疗、预防和/或控制一种或多种与银屑病相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于：覆盖银屑的皮肤的红色斑块；小起屑点；可能出血的干燥裂纹皮肤；发痒；灼烧感；酸痛；增厚、凹陷或隆起的指甲；和关节肿胀及僵硬。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制纤维化和纤维变性病症的方法。如本文所使用的“纤维化”或“纤维变性病症”包括所有类型和临床表现的纤维化和纤维变性病症。实例包括但不限于，组织纤维化形成或沉积；减小纤维变性病变的尺寸、细胞结构(例如，成纤维细胞或免疫细胞数量)、组成或细胞含量；降低纤维变性病变的胶原蛋白或羟基脯氨酸的含量；降低纤维发生蛋白的表达或活性；降低与炎性应答相关的纤维化；降低与纤维化相关的体重减轻；或提高存活率。
在某些实施方案中，纤维变性病症为原发性纤维化。在一个实施方案中，纤维变性病症为特发性的。在其它实施方案中，纤维变性病症与下述疾病相关(例如，下述疾病继发性的)：疾病(例如，感染性疾病、炎性疾病、自身免疫病恶性或癌性疾病和/或结缔组织病)；毒素；侵入(例如，环境危害(例如，石棉、煤尘、多环芳族烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如，手术切开、化疗或放射)或其组合。
在某些实施方案中，纤维变性病症与选自硬皮病或狼疮(例如，系统性红斑狼疮)的自身免疫病相关。在某些实施方案中，纤维变性病症是系统性的。在某些实施方案中，纤维变性病症是系统性硬化症(例如，局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症)、肾原性系统性纤维化、囊胞性纤维症、慢性移植物抗宿主病或动脉粥样硬化。
在某些实施方案中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症、肝脏纤维变性病症、心脏或脉管系统纤维变性病症、肾脏纤维变性病症、皮肤纤维变性病症、胃肠道纤维变性病症、骨髓或造血组织纤维变性病症、神经系统纤维变性病症、眼部纤维变性病症或其组合。
在其它实施方案中，纤维变性病症影响选自下述的一种或多种的组织：肌肉、肌腱、软骨、皮肤(例如，皮肤表皮或内皮)、心脏组织、血管组织(例如，动脉、静脉)、胰腺组织、肺组织、肝组织、肾组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠、骨髓、造血组织或眼部(例如，视网膜)组织。
在某些实施方案中，纤维变性病症为眼部纤维变性病症。在某些实施方案中，纤维变性病症为青光眼、黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑病变)、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、视网膜病变(例如，糖尿病视网膜病变)或干眼病。
在某些实施方案中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症。在某些实施方案中，肺部纤维变性病症选自下述的一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性纤维化肺泡炎(CFA)、支气管扩张和硬皮病肺病。在一个实施方案中，肺部纤维化继发于疾病、毒素、侵入、医学治疗或其组合。例如，肺部纤维化可以与下述一种或多种相关(例如，下述疾病继发性的)：疾病过程，比如石棉沉着病和矽肺；职业危害；环境污染物；吸烟；自身免疫结缔组织障碍(例如，类风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE))；结缔组织病症，比如类肉瘤病；感染性疾病，例如感染，特别是慢性感染；医学治疗，包括但不限于放疗和药物疗法，例如化疗(例如，使用博来霉素、氨甲蝶呤、胺碘酮、白消安和/或呋喃妥英治疗)。在一个实施方案中，使用本文提供的方法治疗的肺部纤维变性病症与癌症治疗相关(例如，其继发性的)，例如，治疗癌症(例如，使用博来霉素治疗的鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金病)。在一个实施方案中，肺部纤维变性病症与自身免疫结缔组织病症(例如，硬皮病或狼疮，例如SLE)相关。
在某些实施方案中，纤维变性病症为肝脏纤维变性病症。在某些实施方案中，肝脏纤维变性病症选自下述的一种或多种：脂肪肝、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁郁滞性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、胆管损伤、胆纤维化或胆管病变。在其它实施方案中，肝脏纤维化或肝纤维化包括但不限于，与酒精中毒、病毒感染相关的肝纤维化，例如肝炎(例如，丙型、乙型或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、进行性大块纤维化；暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药物和环境毒素)。
在某些实施方案中，纤维变性病症为心脏纤维变性病症。在某些实施方案中，心脏纤维变性病症为心肌纤维化(例如，与放射性心肌炎、手术程序并发症(例如，心肌术后纤维化)、感染性疾病(例如，查加斯病、细菌性、旋毛虫病或真菌性心肌炎)相关的心肌纤维化)；肉芽肿代谢蓄积病症(例如，心肌病、血色沉着病)；发育障碍(例如，心内膜纤维弹性组织增生)；动脉硬化性或暴露于毒素或刺激物(例如，药物诱发的心肌病、药物诱发的心脏中度、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在某些实施方案中，心肌纤维化与心脏组织的炎性病症(例如，心肌类肉瘤病)相关。在某些实施方案中，纤维变性病症为与心肌梗塞相关的纤维变性病症。在某些实施方案中，纤维变性病症为与充血性心力衰竭相关的纤维变性病症。
在某些实施方案中，纤维变性病症为肾脏纤维变性病症。在某些实施方案中，肾脏纤维变性病症选自下述的一种或多种：肾纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病(例如，糖尿病性肾病)相关的慢性肾病)、狼疮、肾硬皮病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、与人类慢性肾病(CKD)相关的IgA肾病肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质纤维化、输尿管阻塞、慢性尿毒症、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化症、进行性肾小球性肾病(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、HIV相关的肾病、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化。在某些实施方案中，肾脏纤维变性病症为肾硬皮病。在某些实施方案中，肾脏纤维变性病症为移植性肾病、糖尿病性肾病、狼疮肾炎或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。
在某些实施方案中，纤维变性病症为皮肤纤维变性病症。在某些实施方案中，皮肤纤维变性病症选自下述的一种或多种：皮肤纤维化(例如，肥厚性瘢痕、瘢痕瘤)、硬皮病、肾原性系统性纤维化(例如，重度肾衰竭患者在暴露于钆(通常用作MRI的造影剂)后引起)和瘢痕瘤。
在某些实施方式中，纤维变性病症为胃肠道纤维变性病症。在某些实施方式中，纤维变性病症选自以下一种或多种：与硬皮病相关的纤维化；放射诱发的肠纤维化；与前肠炎性障碍(比如巴雷斯特食道症和慢性胃炎)相关的纤维化，和/或与后肠炎性障碍(比如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化。在某些实施方案中，胃肠道纤维变性病症是与硬皮病相关的纤维化。
在某些实施方案中，纤维变性病症为骨髓或造血组织的纤维变性病症。在某些实施方案中，骨髓纤维变性病症是骨髓的慢性骨髓增生性肿瘤的固有特征，比如原发性骨髓纤维化(本文也称为不明原因的髓样化生或慢性特发性骨髓纤维化)。在其它实施方案中，骨髓纤维化与恶性病症或由克隆增生性疾病导致的病症相关(例如，其继发性的)。在其它实施方案中，骨髓纤维化与血液障碍(例如，选自一种或多种下述的的血液病症：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、脊髓发育不良、毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金或非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML))相关。在仍然其它实施方案中，骨髓纤维化与非血液病症(例如，选自下述的非血液病症：实体瘤转移至骨髓、自身免疫病症(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织障碍或多肌炎)、感染(例如，结核病)或与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺机能亢进)相关(例如，其继发性的)。在某些实施方案中，纤维变性病症是特发性的或药物诱发的骨髓纤维化。在某些实施方案中，骨髓或造血组织的纤维变性病症与系统性红斑狼疮或硬皮病相关。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制硬皮病的方法。硬皮病是一类涉及皮肤和/或其他结缔组织硬化和绷紧的疾病。硬皮病可以是局部的(例如，仅影响皮肤)或系统性的(例如，影响其他系统，比如例如血管和/或内部器官)。硬皮病的常见症状包括雷诺现象、胃食管反流病和皮肤变化(例如，手指和手肿胀或皮肤斑块增厚)。在某些实施方案中，硬皮病是局部的，例如硬斑病或带状硬皮病。在某些实施方案中，病症为系统性硬化症，例如局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症。
局部硬皮病(局部皮肤纤维化)包括硬斑病和带状硬皮病。硬斑病的特征通常在于中间呈白色，具有紫色边缘的椭圆形皮肤增厚斑块。带状硬皮病更常见于儿童中。带状硬皮病的症状可以主要出现在身体的一侧。在带状硬皮病中，硬化皮肤的带或条纹可以在一条或两条臂或腿或前额上发展。剑伤性硬皮病(en coup de sabre)(剑伤性额带状硬皮病或硬斑病)是一类局部硬皮病，其特征通常在于头皮或面部的带状病变。
系统性硬皮病(系统性硬化症)包括例如，局限性系统性硬化症(也称为局限性皮肤系统性硬化症或CREST综合征)、弥漫性系统性硬化症(也称为弥漫性皮肤系统性硬化症)和无硬皮病的系统性硬化症。CREST代表可伴有局限性硬皮病的下述并发症：钙质沉着(例如，手指足趾钙质沉着)、雷诺现象、食道功能障碍、指硬皮病和毛细管扩张。通常，局限性硬皮病涉及主要影响手、臂和面部的皮肤临床表现。局限性和弥漫性亚型根据皮肤的涉及程度来区分，在局限性疾病中近端肢体和躯干免受伤害。参见例如，Denton，C.P.等人(2006)，Nature Clinical Practice Rheumatology，2(3)：134-143。局限性亚型还通常涉及雷诺现象的较长的既往病史，而在弥漫性亚型中，雷诺现象的发作可以与其他临床表现是同时的或可以稍后出现。局限性和弥漫性亚型两者可以涉及内部器官。局限性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括独立性肺动脉高压、重度肠损害(severe bowelinvolvement)和肺纤维化。弥漫性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括肾危象、肺纤维化和心脏病。弥漫性系统性硬化症通常进展快速并影响大面积的皮肤和一个或多个内部器官(例如，肾、食道、心脏或肺)。无硬皮病的系统性硬化症是其中患者在无皮肤硬化的情况下对内部器官产生血管和纤维变性损伤的罕见障碍。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制炎性肌病的方法。如本文使用的“炎性肌病”包括所有类型和临床表现的炎性肌病。实例包括但不限于，肌无力(例如，近端肌无力)、皮疹、行走或站立后疲劳、绊倒或跌倒、吞咽困难、发声困难、呼吸困难、肌肉痛、肌肉脆弱、体重减轻、低热、肺部发炎、光敏感、皮肤下或肌肉中钙沉着(钙质沉着)以及如本文所公开的或本领域已知的炎性肌病的生物伴随事件。炎性肌病(例如，皮肌炎)的生物伴随事件包括例如，细胞因子(例如，I型干扰素(例如，IFN-α和/或IFN-β)、白介素(例如，IL-6、IL-10、IL-15、IL-17和IL-18)和TNF-α)、TGF-β、B细胞活化因子(BAFF)的水平改变(例如，升高)，IFN诱导基因(例如，I型IFN诱导基因)过表达。炎性肌病的其他生物伴随事件包括例如，升高的红细胞沉降率(ESR)和/或升高的肌酐激酶水平。炎性肌病的其他生物伴随事件可以包括自身抗体，例如抗合成酶自身抗体(例如，抗Jol抗体)、抗信号识别粒子抗体(抗SRP)、抗-Mi-2抗体、抗-p155抗体、抗-PM/Sci抗体和抗-RNP抗体。
炎性肌病可以是急性炎性肌病或慢性炎性肌病。在某些实施方案中，炎性肌病为慢性炎性肌病(例如，皮肌炎、多肌炎或内含体肌炎)。在某些实施方案中，炎性肌病由过敏反应、另一种疾病(例如，癌症或结缔组织并)、暴露于毒性物质、药品或致病因子(例如，病毒)引起。在某些实施方案中，炎性肌病与狼疮、类风湿性关节炎或系统性硬化症相关。在某些实施方案中，炎性肌病是特发性的。在某些实施方案中，炎性肌病选自多肌炎、皮肌炎、内含体肌炎和免疫介导的坏死性肌病。在某些实施方案中，炎性肌病为皮肌炎。
在另一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制皮肤病症(例如，皮炎)的方法。在某些实施方案中，本文提供的方法可以减少与皮肤病症(例如，痒和/或发炎)相关的症状。在一些这样的实施方案中，局部给药本文提供的化合物(例如，作为局部乳膏剂、滴眼剂、滴鼻剂或喷鼻剂)。在一些这样的实施方案中，化合物为PI3Kδ抑制剂(例如，显示对PI3Kδ的抑制高于其他PI3K亚型的PI3K抑制剂)。在某些实施方案中，PI3K8抑制剂防止肥大细胞脱粒。
如本文使用的“皮肤病症”包括皮肤的任何炎性病症(例如，湿疹或皮炎，例如接触性皮炎、特应性皮炎、疱疹样皮炎、脂溢性皮炎、钱币状炎、瘀滞性皮炎、口周皮炎)，以及伴随症状(例如，皮疹、痒(瘙痒)、肿胀(水肿)、枯草热、全身型过敏性反应(anaphalaxis))。通常，这样的皮肤病症由过敏原引起。如本文使用的“皮肤病症”还包括例如，皮疹(例如，过敏性皮疹，例如由于暴露于过敏原比如毒葛、毒栎或毒漆树引起的皮疹或由其他疾病或病症引起的皮疹)、昆虫咬伤、轻微烧伤、晒伤、轻微割伤和擦伤。在某些实施方案中，与炎性肌病或皮肤病症相关的症状或与皮肤病症相关的症状为皮疹或由皮疹引起的痒(瘙痒)。
皮肤病症(例如，皮疹)可以是自发的，或其可以通过例如暴露于过敏原(例如，毒葛、毒栎或毒漆树)、药物、食物、昆虫咬伤、吸入剂、情绪压力、暴露于热、暴露于冷或运动而诱发。在某些实施方案中，皮肤病症为皮疹(例如，瘙痒性皮疹，例如荨麻疹)。在某些实施方案中，皮肤病症为昆虫咬伤。在某些实施方案中，皮肤病症与另一种疾病(例如，炎性肌病，例如皮肌炎)相关。
在某些实施方案中，对象(例如，需要治疗炎性肌病和/或皮肤病症的对象)显示IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1或其组合的水平升高或活性升高。在某些实施方案中，对象显示IFN-α水平升高。在某些实施方案中，治疗(例如，降低或抑制)炎性肌病或皮肤病症包括抑制对象或来自对象的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1中的一种或多种(例如，降低其水平或降低其生物活性)。在某些实施方案中，该方法降低对象或来自对象的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1水平。在某些实施方案中，该方法降低对象或来自对象的样品中的IFN-α水平。在某些实施方案中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在全血或PBMC样品中评估的水平。在某些实施方案中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在皮肤活检或肌肉活检获得的样品中评估的水平。在某些实施方案中，样品通过皮肤活检获得。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制肌炎的方法。如本文所使用的“肌炎”包括所有类型和临床表现的肌炎。实例包括但不限于，骨化性肌炎、纤维肌炎、特发性炎性肌病、皮肌炎、青少年型皮肌炎、多肌炎、内含体肌炎和脓性肌炎。在一个实施方案中，疾病或障碍为皮肌炎。本文还提供了治疗、预防和/或控制一种或多种与肌炎相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于：肌无力；提臂困难；吞咽或呼吸困难；肌肉痛；肌肉脆弱；疲劳；发热；肺部问题；胃肠道溃疡；肠穿孔；皮肤下钙质沉着；疼痛；关节炎；体重减轻；和皮疹。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制狼疮的方法。如本文所使用的“狼疮”指所有类型和临床表现的狼疮。实例包括但不限于，系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；皮肤临床表现(例如，皮肤红斑狼疮中所见的临床表现，例如皮肤病变或皮疹)；CNS狼疮；心血管、肺、肝血液、胃肠道和肌肉骨骼临床表现；新生儿红斑狼疮；儿童系统性红斑狼疮；药物诱发的红斑狼疮；抗磷脂综合征；和导致狼疮临床表现的补体缺乏综合征。在一个实施方案中，狼疮为系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、药物诱发的狼疮或新生儿狼疮。在另一个实施方案中，狼疮为CLE，例如，急性皮肤红斑狼疮(ACLE)、亚急性皮肤红斑狼疮(SCLE)、间歇性皮肤红斑狼疮(也称为肿胀性红斑狼疮(LET))或慢性皮肤狼疮。在某些实施方案中，间歇性CLE为慢性盘状红斑狼疮(CDLE)或深在性红斑狼疮(LEP)(也称为红斑狼疮脂膜炎)。CLE的类型、症状和发病机制描述在例如Wenzel等人(2010)，Lupus，19，1020-1028中。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制干燥综合征的方法。如本文使用的“干燥综合征”指所有类型和临床表现的干燥综合征。实例包括但不限于，原发性和继发性干燥综合征。本文还提供治疗、预防和/或控制与干燥综合征相关的一种或多种症状的方法。症状的实例包括但不限于：眼干；口干；关节疼痛；肿胀；僵硬；唾液腺肿胀；皮疹；皮肤干燥；阴道干燥；持续性干咳和长期疲劳。
在某些实施方案中，本文提供治疗对象中的骨病症的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。如本文所使用“骨病症”涵盖骨病症的所有类型和表现。示例性的骨病症包括但不限于，骨癌、骨转移、骨质疏松症、骨折修复、缺血性坏死(骨坏死)、骨刺(骨赘)、颅缝早闭、Coffin-Lowry综合征、进行性肌肉骨化症、纤维性结构不良、Fong病(指甲髌骨综合征)、骨巨细胞瘤、青枝骨折、低磷酸酯酶症、Klippel-Feil综合征、代谢性骨病、骨关节炎、畸形性骨炎(佩吉特骨病)、囊性纤维性骨炎(纤维性骨炎或冯·雷克林霍逊骨病)、耻骨炎、致密性骨炎(condensing osteitis，osteitis condensas)、剥脱性骨软骨炎、骨软骨瘤(骨肿瘤)、成骨不全、骨软化症、骨髓炎、骨质缺乏、骨硬化病、多孔性骨肥厚、原发性甲状旁腺机能亢进、肾性骨营养不良、Salter-Harris骨折和膝盖积水。在一个实施方案中，骨病症为全身性骨障碍。在另一个实施方案中，骨病症为局部骨病症。在一个实施方案中，骨病症与过量骨形成相关。在另一个实施方案中，骨病症与过量骨吸收相关。在一种实施方式中，不受特定理论的限制，本文提供的化合物抑制由骨髓巨噬细胞分化破骨细胞。
在某些实施方案中，与本文提供的疾病或病症相关的症状与对照水平相比降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。对照水平包括任何合适的本领域已知的对照。例如，对照水平可以是处理的样品或对象中的预处理水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有疾病或障碍的对象中的水平或来自未患有疾病或病症的对象的样品中的水平)。在某些实施方案中，降低是统计学显著的，例如，如使用合适参数或非参数统计比较来评估。肺部或呼吸病症的治疗、预防和/或控制方法
不受特定理论的限制，据发现通过吸入给药本文提供的化合物(例如，化合物1)可以具有如本文所述的在治疗、预防和/或控制肺部或呼吸系统疾病中的各种治疗益处。因此，在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的肺部或呼吸系统疾病的方法，包括通过吸入向需要其的对象给药治疗或预防有效量的本文提供的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。
此外，不受特定理论的限制，据发现通过吸入给予本文提供的化合物导致化合物在患者的肺中延长的保留。因此，在某些实施方案中，本文提供在患有肺部或呼吸疾病的对象的肺中引发延长的抗炎作用的方法，包括通过吸入向对象给药治疗或预防有效量的本文提供的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式，其中所述化合物在肺中保留延长的时间段(例如，比口服给药提供的更长的时间段)。
在某些实施方案中，所述化合物在肺中的保留比口服给药提供的长约小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、或约72小时。
在某些实施方案中，多于80％、多于70％、多于60％、多于50％、多于40％、多于30％或多于20％的最初给药患者的化合物的量在通过吸入给药之后24小时保留在肺中。
在某些实施方案中，通过吸入给药之后，肺中的化合物浓度比给药后约5小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。在某些实施方案中，通过吸入给药之后，肺中的化合物浓度比给药后约12小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。在某些实施方案中，通过吸入给药之后，肺中的化合物浓度比给药之后约24小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。
在某些实施方案中，化合物的给药剂量小于0.01μg/kg/天、小于0.02μg/kg/天、小于0.05μg/kg/天、小于0.1μg/kg/天、小于0.2μg/kg/天、小于0.5μg/kg/天、小于1μg/kg/天、小于2μg/kg/天、小于5μg/kg/天、小于10μg/kg/天、小于20μg/kg/天、小于50μg/kg/天或小于100μg/kg/天。在某些实施方案中，化合物的给药剂量为约0.01μg/kg/天、约0.02μg/kg/天、约0.05μg/kg/天、约0.1μg/kg/天、约0.2μg/kg/天、约0.5μg/kg/天、约1μg/kg/天、约2μg/kg/天、约5μg/kg/天、约10μg/kg/天、约20μg/kg/天、约50μg/kg/天或约100μg/kg/天。在某些实施方案中，化合物的给药剂量为约0.01μg/kg/天至约100μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约50μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约20μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约10μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约5μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约1μg/kg/天、约0.05μg/kg/天至约1μg/kg/天或约0.1μg/kg/天至约1μg/kg/天。
在一个实施方案中，化合物每天给药一次(QD)。在另一个实施方案中，化合物每天给药两次(BID)。在另一个实施方案中，化合物每天给药三次(TID)。在另一个实施方案中，化合物每天给药四次(QID)。
在一个实施方案中，对象为哺乳动物。在另一个实施方案中，对象为人类。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的肺部或呼吸系统疾病的方法，包括通过吸入向需要其的对象给药治疗或预防有效量的PI3Kγ抑制剂或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。在某些实施方案中，PI3Kγ抑制剂具有大于约1至＜10、大于约10至＜50或大于约50至＜350的δ/γ选择性比。在某些实施方案中，PI3Kγ抑制剂具有大于约1、大于约5、大于约10、大于约15、大于约20、大于约25、大于约50、大于约75、大于约100、大于约150、大于约200、大于约250、大于约300、大于约350、大于约500或大于约1000的δ/γ选择性比。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的肺部或呼吸系统疾病的方法，包括通过吸入向需要其的对象给药治疗或预防有效量的化合物1或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。在一个实施方案中，化合物1为PI3Kγ抑制剂。在一个实施方案中，化合物，例如化合物1具有大于约1至＜10、大于约10至＜50或大于约50至＜350的δ/γ选择性比。在一个实施方案中，化合物，例如化合物1具有大于约50至＜350的δ/γ选择性比。在一个实施方案中，化合物，例如化合物1具有大于约50至＜150的δ/γ选择性比。在一个实施方案中，化合物，例如化合物1具有大于约75至＜125的δ/γ选择性比。在一个实施方案中，化合物具有大于约100的δ/γ选择性比。在某些实施方案中，化合物具有大于约1、大于约5、大于约10、大于约15、大于约20、大于约25、大于约50、大于约75、大于约100、大于约150、大于约200、大于约250、大于约300、大于约350、大于约500或大于约1000的δ/γ选择性比。
通过吸入给药
已知许多呼吸道疾病响应通过吸入直接施用治疗剂的治疗。因为药物直接沉积在希望的部位并且可能需要其在该处的作用，这样的给药可以导致更好地利用药物。因此，不受特定理论的限制，通过吸入给药可以显著地降低需要实现治疗效果的剂量，其依次可以导致不希望的副作用和药物成本的显著降低。工业中通常接受的是，当递送到呼吸道的药物颗粒尺寸介于1至5微米时，药物的生物利用度是最佳的。
各种方法和装置可以用于通过吸入递送本文提供的化合物。可吸入制剂可以经由口或鼻给药最终用于其肺部递送。例如，通常具有用于将药物(活性药物加上载体)引入高速空气流的干粉吸入器(DPI)可以用于实施本文提供的方法。高速空气流用作破碎微粒化颗粒簇或使药物颗粒与载体分离的主要机构。用于分配粉末形式的药物的吸入装置，比如描述在美国专利号3,507,2773,507,277；3,518,992；3,635,219；3,795,244；和3,807,400中的那些，包括在本公开中。在某些实施方案中，这样的装置还包括推进器装置，其在吸入时有助于将粉末分配到密封容器(capsule)之外，以使不必仅仅依靠吸入的空气来从密封容器中抽吸粉末。(参见例如，美国专利号2,517,482；3,831,606；3,948,264；和5,458,135，将其全部内容通过引用并入本文)。在某些实施方案中，本文还提供了利用振动来促进粉末悬浮到吸入的气体流中，并且其利用合成喷射来雾化来自泡罩包装的药物。(参见例如，美国专利号7,318,434和7,334,577，通过引用并入本文)。在某些实施方案中，还包括泡罩包装中的药物或预包装药物的受控的等分试样或剂量，其包括易碎的冠状顶部元件，该元件可以是圆锥形的、具有圆形尖端的圆锥形、圆形的，比如美国专利No.7,080,644中描述的那些。
在某些实施方案中，使用计量吸入器(MDI)给药本文提供的化合物。MDI通常具有填充液体推进剂的加压罐。药物悬浮或溶解在推进剂中。MDI具有用于计量已知量的推进剂并因此计量药物的计量阀。当罐压向MDI壳体时，已知量的推进剂被排出。推进剂蒸发，留下适用于被患者吸入的细气溶胶。在某些实施方案中，包含呼吸驱动机构和垫片的MDT也包括在本文中。
在某些实施方案中，使用喷雾器例比如喷射喷雾器给药本文提供的化合物。喷雾器产生细小的气雾/液滴，其携带作为在水性介质中的悬浮液或溶解在水性介质中的药物。喷射喷雾器使用压缩空气来雾化水溶液。药物可以通过在延长的时间段内的重复的非强制吸入给药患者。
适用于这样的肺部递送的装置的实例包括但不限于，空气喷射、超声或振动网孔式装置，比如Pari LC Star、Aeroeclipse II、Prodose(HaloLite)、Acorn II、T Up-draftII、Sidestream、AeroTech II、Mini heart、MisterNeb、Sonix 2000、MABISMist II及其他适合的气溶胶系统。在某些实施方案中，雾化器是振动网孔式雾化器，其可以包括AERONEB PRO、AERONEB SOLO、AERONEB GO、AERONEB LAB、OMRON MICROAIR、PARI EFLOW、RESPIRONICS I-NEB或其它适合的装置。
肺部或呼吸系统疾病
本文提供使用本文提供的化合物治疗、预防和/或控制肺部或呼吸系统疾病的方法。肺部或呼吸系统疾病的实例包括但不限于，肺部炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺炎、肺部浸润伴嗜酸性粒细胞增多、环境性肺疾病、肺炎、支气管扩张、囊胞性纤维症、间质性肺病、炎症后肺纤维化、原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞、胸膜病症、纵膈病症、隔膜病症、喉部病症、气管病症、急性肺损伤、肺换气不足、过度换气、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮瘤、肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、过敏、变应性支气管肺曲霉病、石棉沉滞症、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞肺炎、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎(NSIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP，也称为隐源性机化性肺炎或COP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎侵入性肺炎球菌病、肺炎球菌肺炎、流行性感冒、非结核分枝杆菌、胸膜积液、胸膜腔疾病、积脓症、胸膜炎、尘肺病、肺孢子虫病、呼吸道病毒感染、急性支气管炎、吸入性肺炎、呼吸机相关肺炎、肺孢子虫肺炎、肺炎、肺放线菌病、肺泡蛋白沉积症、肺炭疽、肺水肿、肺栓子、肺栓塞、急性胸部综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺出血、肺增生、肺部炎症、肺组织细胞增生症X、嗜酸性细胞肉芽肿、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、职业肺病、由于吸入粉尘引起的肺病、由于化学烟雾和蒸汽引起的呼吸病症、类脂性肺炎、肺高压、肺动脉高压、肺诺卡菌病、肺结核、肺静脉闭塞性疾病、肺血管疾病、类风湿性肺病、结缔组织疾病相关性间质性肺病(例如，系统性硬化病(SSc或硬皮病)相关性间质性肺病、多肌炎相关性间质性肺病、皮肌炎相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、系统性红斑狼疮相关性间质性肺病、与干燥综合征相关的间质性肺病、混合性结缔组织疾病相关性间质性肺病和强直性脊柱炎相关性间质性肺病)、限制性肺病、呼吸道感染(上呼吸道和下呼吸道)、类肉瘤病、韦格纳氏肉芽肿(也称为肉芽肿伴多血管炎(GPA)或坏死性肉芽肿性血管炎(NGV))、Churg-Strauss综合征、显微镜下多血管炎(MPA)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴管肌瘤(LAM)、辐射诱发的肺病(也称为放射性肺炎)、肺血管炎、病毒性肺炎、肺炎球菌肺炎、细菌性肺炎、支气管性肺炎、上皮肿瘤、乳头状瘤、腺瘤、鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、类癌瘤、唾液腺型癌症、软组织肿瘤、局限性纤维性肿瘤、上皮样血管内皮瘤、胸膜肺母细胞瘤、软骨瘤、胸膜钙化纤维性假瘤、先天性支气管旁肌纤维母细胞瘤、弥漫性肺淋巴管瘤病、增生性小圆细胞肿瘤、间皮瘤、腺瘤样瘤、上皮样间皮瘤、肉瘤样间皮瘤、双相间皮瘤、错构瘤、硬化型血管瘤、透明细胞瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤、黑素瘤和继发性肿瘤。在某些实施方案中，本文提供使用本文提供的化合物治疗、预防和/或控制淋巴增生性疾病的方法。淋巴增生性疾病的实例包括但不限于，淋巴样间质性肺炎、结节性淋巴样增生和淋巴瘤样肉芽肿。
在某些实施方案中，使用本文提供的化合物治疗、预防和/或孔子的肺部或呼吸疾病是阻塞性肺病或障碍。在某些实施方案中，阻塞性肺病为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、支气管扩张、细支气管扩张、细支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺气肿。
慢性阻塞性肺病
在一个实施方案中，所述阻塞性肺病或障碍为慢性阻塞性肺病(COPD)，例如，如通过1秒内的用力呼气风量(FEV1)与用力肺活量(FVC)比低于0.7诊断。在另一个实施方案中，本文提供的化合物的给药导致在给药之后FEV1/FEC比可检测地升高到0.7以上，例如升高0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10或更多，或更多。
在一个实施方案中，本文提供降低对象中的COPD相关的症状的方法，包括以足以降低COPD相关的症状的量通过吸入给药本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。在一个实施方案中，对象为哺乳动物对象，例如，动物模型或作为治疗方案的一部分。在一个实施方案中，化合物用作单一药剂或与另一种药剂或治疗模式组合使用。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的COPD的方法，包括通过吸入向需要其的对象给药有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。在一个实施方案中，化合物作为单一药剂给药。在另一个实施方案中，化合物与另一种药剂或治疗模式组合施用。
如本文所使用的且除非另有说明，“COPD”或与COPD相关的“症状”包括如本文公开的或如本领域已知的COPD的所有类型的表现。COPD的实例包括但不限于，肺气肿、慢性支气管炎和支气管扩张。COPD的症状的实例包括但不限于，气喘、咳嗽、胸闷、呼吸短促、呼吸困难、咳粘液/痰和使用辅助肌肉。症状通常在夜间或清晨更糟，或在应对运动或冷空气时更糟。在一个实施方案中，哮喘的症状是呼吸短促或呼吸困难。
如本文所使用的且除非另有说明，“降低”、“改善”、“减少”、“抑制”、“治疗”(等)COPD或与COPD相关的症状包括降低COPD的一种或多种症状的严重性和/或频率，以及预防COPD和/或COPD的一种或多种症状(例如，通过降低症状的严重性和/或恶化频率)。
在某些实施方案中，症状相对于对照水平减少至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括如本领域已知的任何适合的对照。例如，对照水平可以是处理的样品或对象中的处理前水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有COPD的对象中的水平，或源自未患有COPD的对象的样品中的水平)。在某些实施方案中，减少是统计学显著的，例如，如使用适当的参数或非参数统计学比较来评估。
在某些实施方式中，对象是COPD的动物模型、患有COPD的人或处于患有COPD的风险的对象(例如，人)。在某些实施方案中，对象为具有COPD的家族史的人、携带与COPD相关的基因的人、与COPD相关的生物标志物阳性的人，或其组合。在某些实施方案中，对象已经诊断患有COPD。在某些实施方案中，对象具有与COPD相关的一种或多种体征或症状。在某些实施方案中，对象处于患有COPD的风险(例如，对象携带单独或与其他基因或环境因素组合时与发展COPD相关的基因)。
在一个实施方案中，在给药本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物或其可药用形式之前，对象先前已被诊断为COPD或具有气流阻塞的发作性症状(例如，呼吸短促、气喘和/或胸闷)至少1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月。在一个实施方案中，在给药本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前，对象先前已被诊断为COPD或具有气流阻塞的发作性症状(例如，气喘和/或胸闷)至少6个月。
在某些实施方案中，对象先前已接受COPD治疗。在某些实施方案中，对象先前已接受COPD治疗但对标准疗法无反应。在一个实施方案中，标准疗法为类固醇，例如，皮质类固醇。在某些实施方案中，对象已经产生类固醇耐药性，例如，由使用类固醇的先前治疗产生类固醇耐药性。在某些实施方案中，对象可以具有不是由先前的治疗引起的固有类固醇耐药性。类固醇耐药性可以由PI3K抑制剂，例如，本文提供的化合物(例如，化合物1)克服。因此，使用本文提供的化合物和类固醇的组合疗法可以是有益的。在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的COPD的方法，包括向需要其的对象给药有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式，其中所述对象先前已施用过COPD的治疗。
在某些实施方案中，对象先前未接受COPD的治疗。
在一个实施方案中，不受任何特定理论的限制，给药有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式不会产生一种或多种常见的COPD治疗的副作用或产生减少的一种或多种常见的COPD治疗的副作用。COPD治疗的常见副作用包括但不限于：过敏反应，如皮疹，荨麻疹，面部、口和舌肿胀，和呼吸问题；突发呼吸问题；对心脏的影响，比如血压升高，心跳过速和不规则，和胸痛；对神经系统的影响，比如震颤和神经紧张；肾上腺功能降低；血含量改变；免疫系统减弱和感染机会更高；骨矿物质密度更低；眼部问题，比如青光眼和白内障；儿童生长减慢；肺炎；口和喉中的鹅口疮；咽喉刺激；嘶哑和声音改变；病毒性呼吸道感染；头痛；和肌肉和骨骼疼痛。
在某些实施方案中，副作用相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括本领域已知的任何适合的对照。例如，对照水平可以是使用其他COPD疗法(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、异丙托铵、噻托溴铵、特布他林、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松、甲基强的松和强的松)治疗的对象中的副作用水平。在某些实施方案中，降低是统计学显著的，例如，如使用适合的参数或非参数统计比较来评估的。
哮喘
在另一个特定的实施方案中，所述阻塞性肺病或障碍为哮喘。在某些实施方案中，给药本文提供的化合物导致哮喘的一种或多种症状的可检测的改善，所述症状例如气道阻塞，如通过肺量测定法或最大呼气流量计测定的。
在一个实施方案中，本文提供降低对象中的哮喘相关的症状的方法，包括以足以降低哮喘相关的症状的量通过吸入给药本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。在一个实施方案中，对象为哺乳动物对象，例如，动物模型或作为治疗方案的一部分。在一个实施方案中，化合物用作单一药剂或与另一种药剂或治疗模式组合使用。
在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的哮喘的方法，包括通过吸入向需要其的对象给药有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式。在一个实施方案中，化合物作为单一药剂给药。在另一个实施方案中，化合物与另一种药剂或治疗模式组合给予。
如本文所使用的，并且除非另有说明，“哮喘”或与哮喘相关的“症状”涵盖如本文所公开的或如本领域已知的哮喘的所有类型的表现。哮喘的实例包括但不限于，严重和/或难治性哮喘、特应性(外源性)哮喘、非特应性(内源性)哮喘、1型脆性哮喘、2型脆性哮喘、哮喘发作、哮喘持续状态、运动诱发的哮喘或职业性哮喘。在一个实施方案中，哮喘为重症或难治性哮喘。哮喘的症状的实例包括但不限于，气喘、咳嗽、胸闷、呼吸短促和使用辅助肌肉。症状通常在夜间或清晨更糟，或在应对运动或冷空气时更糟。哮喘在临床上根据症状的频率、1秒内的用力呼气风量(FEV1)和最大呼气流速分类。在一个实施方案中，哮喘的症状是气喘或胸闷。
如本文所使用的，且除非另有说明，“哮喘”或与哮喘相关的“症状”还涵盖如本文所公开的或如本领域已知的哮喘的生物伴随物。实例包括但不限于，免疫复合物、细胞因子(例如，干扰素(例如，I型干扰素，例如IFN-α和/或IFN-β)；白介素(例如，IL-6、IL-8、IL-1和IL-18)和TNF-α)水平升高、抗-dsDNA自身抗体水平升高、IFN-α和/或IFN-β诱导基因的过表达、IP-10水平升高、sCD40L水平升高、C3来源的C3b的水平降低、外周iNKT细胞频率降低、缺陷性B细胞介导的iNKT细胞刺激、B细胞上的CD1d表达改变、天然调节T细胞(Treg)的数量降低、C-反应蛋白的水平改变、IL-4的mRNA过表达、IL-21的mRNA过表达和血清抗胶原水平升高。在某些实施方案中，症状是IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的过表达。在一个实施方案中，症状是IFN-α的过表达。在一个实施方案中，症状是IL-6的过表达。在某些实施方案中，症状是IL-4的mRNA的过表达或IL-21的mRNA的过表达。在某些实施方案中，症状是血清抗胶原水平升高。
如本文所使用的且除非另有说明，“降低”、“改善”、“减少”、“抑制”、“治疗”(等)哮喘或与哮喘相关的症状包括降低哮喘的一种或多种症状的严重性和/或频率，以及预防哮喘D和/或哮喘的一种或多种症状(例如，通过降低症状的严重性和/或恶化频率)。
在某些实施方案中，症状相对于对照水平减少至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括如本领域已知的任何适合的对照。例如，对照水平可以是处理的样品或对象中的处理前水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有哮喘的对象中的水平，或源自未患有哮喘的对象的样品中的水平)。在某些实施方案中，减少是统计学显著的，例如，如使用适当的参数或非参数统计学比较来评估。
在某些实施方式中，对象是哮喘的动物模型、患有哮喘的人或处于患有哮喘的风险的对象(例如，人)。在某些实施方案中，对象为具有哮喘的家族史的人、携带与哮喘相关的基因的人、与哮喘相关的生物标志物阳性的人，或其组合。在某些实施方案中，对象已经诊断患有哮喘。在某些实施方案中，对象具有与哮喘相关的一种或多种体征或症状。在某些实施方案中，对象处于患有哮喘的风险(例如，对象携带单独或与其他基因或环境因素组合时与发展哮喘相关的基因)。
在一个实施方案中，在给药本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物或其可药用形式之前，对象先前已被诊断为哮喘或具有气流阻塞的发作性症状(例如，气喘和/或胸闷)至少1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月。在一个实施方案中，在给药本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体或对映异构体的混合物、或两种或多种其非对映异构体的混合物、或其可药用形式之前，对象先前已被诊断为哮喘或具有气流阻塞的发作性症状(例如，气喘和/或胸闷)至少6个月。
在一个实施方案中，对象在1秒内的用力呼气风量(FEV1)值为对照值的至少95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％。在一个实施方案中，对象在1秒内的用力呼气风量(FEV1)值为对照值的至少70％。在一个实施方案中，对照值可以基于美国胸腔学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(EuropeanRespiratorySociety，ERS)标准来计算。
在一个实施方案中，对象对过敏原的皮肤点刺试验具有阳性反应。在一个实施方案中，阳性反应意味着皮肤试验风团的硬结的直径比对照风团的直径更大(例如，大至少2mm)。过敏原可以是用于诊断或确定哮喘的状态的本文提供的或本领域已知的任何过敏原。
在一个实施方案中，对象对吸入过敏原刺激具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的早期哮喘反应(EAR)。在一个实施方案中，对象对吸入过敏原刺激具有至少20％的早期哮喘反应。在一个实施方案中，EAR反应是FEV1连续2次在最后的过敏原刺激的0至＜3小时内比刺激前降低。
在一个实施方案中，对象对吸入过敏原刺激具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的晚期哮喘反应(LAR)。在一个实施方案中，对象对吸入过敏原刺激具有至少15％的晚期哮喘反应。在一个实施方案中，LAR应答是FEV1连续2次在最后的过敏原刺激的3至10小时内比刺激前降低。
在一个实施方案中，对象对吸入过敏原刺激具有至少20％的早期哮喘反应和至少15％的晚期哮喘反应。吸入过敏原可以是可以用于诊断或确定哮喘的状态的本文提供的或本领域已知的任何吸入过敏原。
在一种实施方式中，对象显示升高的C-反应蛋白水平。在一个实施方案中，对象显示至少1.0mg/L的升高的C-反应蛋白水平。在一个实施方案中，对象显示至少7mg/L的升高的C-反应蛋白水平。
在某些实施方案中，对象显示升高的抗核抗体(例如，抗Smith抗体、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗-U1 RNP、SS-a(或抗-Ro)、SS-b(或抗-La))、抗磷脂抗体、抗-ss DNA抗体、抗组蛋白抗体或抗心磷脂抗体水平。在某些实施方案中，对象显示升高的抗-dsDNA抗体水平。在某些实施方案中，对象显示升高的抗-Sm抗体水平。
在某些实施方案中，对象显示针对一种或多种已知与哮喘或与哮喘亚型相关的抗原的自身抗体。在某些实施方案中，对象显示针对Sm/抗-RNP或Ro/La自身抗原的自身抗体。
可以使用任何适合的方法，例如本领域已知的方法，例如间接免疫荧光来评估与哮喘相关的抗体水平。在某些实施方案中，本文公开的方法降低或阻止一种或多种前述抗体的水平升高。
在某些实施方案中，对象显示升高的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1水平。在一个实施方案中，对象显示升高的IFN-α水平。在另一个实施方案中，对象显示升高的IL-6水平。在另一个实施方案中，对象显示升高的IL-4或IL-21的mRNA水平。
在某些实施方案中，对象具有与哮喘相关的基因突变(例如，SNP)。在一个实施方案中，所述基因选自STAT4、IRF5、BANK1、ITGAM、PD1、FAM167A-BLK、IRF5-TNP03、KIAA1542、TNFAIP3、XKR6、1q25.1、PXK、ATG5、ICA1、XKR6、LYN和SCUB2或其组合。在某些实施方案中，对象携带HLA II类基因的DR3和DQ2变体或DR2和DQ6变体。在某些实施方案中，对象的一种或多种补体蛋白具有缺陷，例如，由6号染色体上的C4A或C2基因或12号染色体上的C1r和C1s编码的补体蛋白具有缺陷。
在某些实施方案中，对象显示PI3K信号通路的一种或多种组分(例如，Akt(PKB)、mTOR、Tec激酶(例如，Btk、Itk、Tec)、磷脂酶C、PDK1、PKC、NFKB、Rac GEF(例如，Vav-1)或Rac)的过度的PI3K活性或异常活性(例如，过度或降低的活性)。
在某些实施方案中，对象是本文提供的或本领域已知的动物模型。实例包括但不限于，鼠脂多糖(LPS)诱导的肺部炎症模型和鼠卵清蛋白诱导的变应性气道炎症模型。
在某些实施方案中，对象先前已接受哮喘治疗。在某些实施方案中，对象先前已接受哮喘治疗但对标准疗法无反应。因此，在一个实施方案中，本文提供治疗、预防和/或控制对象中的哮喘的方法，包括向需要其的对象给药有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其可药用形式，其中所述对象先前已施用过哮喘的治疗。
在某些实施方案中，对象先前未接受哮喘的治疗。
在一个实施方案中，不受任何特定理论的限制，给药有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其可药用形式不会产生一种或多种常见的哮喘治疗的副作用或产生减少的一种或多种常见的哮喘治疗的副作用。哮喘治疗的常见副作用包括但不限于，口腔念珠菌病、鹅口疮、发声困难(嘶哑)、反射性咳嗽、支气管痉挛、生长缓慢、骨密度降低、散播性水痘感染(传播到器官的水痘)、易发瘀斑、白内障、青光眼、肾上腺抑制、胃部不适、头痛、肝试验异常、皮疹、Churg Strauss综合征、口中怪味、咳嗽、瘙痒、咽喉痛、打喷嚏、鼻塞、呼吸短促、气喘、病毒性疾病、上呼吸道感染、鼻窦炎、感觉眩晕或晕、荨麻疹、声音改变、舌头肿胀或吞咽困难。
在某些实施方案中，副作用相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括本领域已知的任何适合的对照。例如，对照水平可以是使用其他哮喘疗法(例如，Xolair、色甘酸钠、奈多罗米、孟鲁司特和泼尼松)治疗的对象中的副作用水平。在某些实施方案中，降低是统计学显著的，例如，如使用适合的参数或非参数统计比较来评估的。
在一个实施方案中，哮喘的消退是FEV1在过敏原刺激后与过敏原刺激前相比的水平的最大降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。FEV1在过敏原刺激后与过敏原刺激前相比的水平的最大降低可以在EAR或LAR中测量。
在一个实施方案中，哮喘的消退是FEV1的曲线下面积(AUC)在过敏原刺激后降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。
在一个实施方案中，哮喘的消退是在过敏原刺激后诱导FEV1降低20％(PC20)所需的乙酰甲胆碱的量升高(例如，升高至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。
在一个实施方案中，哮喘的消退是对象的呼出的氧化一氮水平降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。
在一个实施方案中，哮喘的消退是对象的C-反应蛋白(CRP)水平降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。
在一个实施方案中，哮喘的消退是在过敏原刺激后的对象的诱导的痰中的白血细胞计数和/或差别细胞计数降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。
5.6.组合疗法
在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种其它疗法组合施用。在一个实施方案中，本文提供用于组合疗法的方法，其中已知调节其它途径的药剂、或相同途径的其它组份、或者甚至目标酶的重叠组与本文提供的化合物或其可药用式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)组合使用。在一个方面，这样的疗法包括但不限于，主题化合物与化疗剂、治疗抗体和放射治疗的组合，以提供协同或加和治疗作用。
“与......组合”指其他疗法和PI3K调节剂必须同时给药和/或一起配制用于递送，但是这些递送方法在本公开的范围内。本文提供的化合物可以与一种或多种其他疗法(例如，一种或多种其他另外的药剂)同时，在一种或多种其他疗法(例如，一种或多种其他另外的药剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周之前)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周之后)给药。通常，每种治疗剂将以针对该特定药剂确定的剂量和/或按针对该具体药剂确定的时间表给药。其他治疗剂可以与本文提供的化合物在单一组合物或分别在不同组合物中一起给药。本文也考虑三联疗法。
通常，预期的是组合采用的另外的治疗剂在不超过其单独利用的水平下利用。在某些实施方案中，组合利用的水平将低于单独利用的水平。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是针对癌症或血液学恶性肿瘤的一线治疗，即，其用于先前未施用预期治疗癌症或血液学恶性肿瘤或其一种或多种症状的另一种药物或疗法的对象。
在其它实施方案中，本文提供的化合物是针对癌症或血液学恶性肿瘤的二线治疗，即，其用于先前已施用预期治疗癌症或血液学恶性肿瘤或其一种或多种症状的另一种药物或疗法的对象。
在其它实施方案中，本文提供的化合物是针对癌症或血液学恶性肿瘤的三线或四线治疗，即，其用于先前已施用预期治疗癌症或血液学恶性肿瘤或其一种或多种症状的两种或三种其他药物或疗法的对象。
在其中给药两种药剂的实施方案中，所述药剂可以以任何顺序给药。例如，两种药剂可以同时(即，基本上同时或在相同治疗内)或顺序(即，一种紧接着另一种，或可选择地在两者给药之间留有间隙)给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物顺序(即，在第一治疗剂之后)给药。
在一个方面，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物当与抑制IgE产生或活性的药剂组合给药时，可以呈现协同或加和功效。这样的组合可以降低与使用一种或多种PI3K-δ抑制剂相关的高水平的IgE的不希望的作用，如果这样的作用发生的话。这在治疗自身免疫和炎性病症(AIID)比如类风湿性关节炎中是特别有用的。另外，与mTOR的抑制剂组合给药本文提供的PI3K-δ、PI3K-γ或PI3K-δ/γ抑制剂也可通过增强PI3K通路的抑制显示协同作用。
在单独但相关的方面中，本文提供与PI3K-δ相关的疾病的组合治疗，其包括向需要其的对象给药PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂。其他示例性的PI3K-δ抑制剂可适用于该组合，并且其描述在例如以通过引用并入本文的使用专利No.6,800,620中。这样的组合治疗特别适用于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)，包括但不限于类风湿性关节炎。
抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的并且其包括但不限于下述的一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如，抗IgE抗体，比如例如奥马珠单抗和TNX-901。
对于治疗自身免疫疾病，如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：
Figure BDA0003389773310001331
和
Figure BDA0003389773310001332
对于治疗呼吸系统疾病，主题化合物或其可药用形式或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于
Figure BDA0003389773310001333
和
Figure BDA0003389773310001334
如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与其他药剂联合配制或给药，所述其他药剂可以起到减轻炎性病症(比如脑脊髓炎、哮喘)和本文描述的其他疾病的症状的作用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；托美丁等。糖皮质激素用于降低炎症并抑制免疫系统的活性。该类型的示例性的药物为泼尼松。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)也可用于患有狼疮的一些对象中。其可规定用于狼疮的皮肤和关节症状。咪唑硫嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫系统。其他药剂，例如氨甲蝶呤和环孢菌素用于控制狼疮的症状。采用抗凝剂防止血液快速凝结。其范围从防止血小板粘着的非常低剂量的阿司匹林到肝素/香豆素。用于治疗狼疮的其他化合物包括贝利木单抗
Figure BDA0003389773310001341
在另一个方面，本文提供用于抑制对象的异常细胞生长的药物组合物，其包括一定量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，与一定量的抗癌剂(例如，化疗剂或生物治疗剂)组合。许多化学治疗剂目前在本领域中是已知的，并且可以与本文提供的化合物组合使用。
在某些实施方案中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限定性实例为化疗剂、细胞毒剂和非肽小分子，比如
Figure BDA0003389773310001342
(甲磺酸伊马替尼)、
Figure BDA0003389773310001343
(硼替佐米)、CasodexTM(比卡鲁胺)、
Figure BDA0003389773310001344
(吉非替尼)、
Figure BDA0003389773310001345
(厄洛替尼)和
Figure BDA0003389773310001346
(多柔比星)以及大量化疗剂。化疗剂的非限定性实例包括烷化剂，比如噻替哌和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，比如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，比如苯并多巴、卡波醌、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；BTK抑制剂，比如依鲁替尼(PCI-32765)、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834；HDAC抑制剂，比如伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝林司他、莫替司他、贝辛司他(abrexinostat)、恩替诺特、SB939、瑞米诺司他、吉维司他、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215和科维因(kevetrin)；EZH2抑制剂，比如但不限于EPZ-6438(N-((4，6-二甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4′-(吗啉基甲基)-[1，1′-二苯基]-3-甲酰胺)、GSK-126((S)-1-(仲丁基)-N-((4，6-二甲基-2-氧基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺)、GSK-343(1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧基-4-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)、E11、3-去氮腺苷类似物A(3-deazaneplanocin A)(DNNep，5R-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-3-(羟基甲基)-3-环戊烯-1S，2R-二醇)、靶向EZH2的小干扰RNA(siRNA)双链体(S.M.Elbashir等人，Nature 411：494-498(2001))、异甘草素和在例如美国公开号2009/0012031、2009/0203010、2010/0222420、2011/0251216、2011/0286990、2012/0014962、2012/0071418、2013/0040906和2013/0195843中提供的那些，将其全部通过引用并入本文；AK/STAT抑制剂，比如来他替尼、托法替尼、鲁索利替尼、帕西替尼、CYT387、巴西替尼(baricitinib)、GLPG0636、TG101348、INCB16562、CP-690550和AZD1480；PKC-β抑制剂比如恩扎妥林；SYK抑制剂，比如但不限于GS-9973、PRT 062607、R406、(S)-2-(2-((3，5-二甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、R112、GSK143、BAY61-3606、PP2、PRT 060318、R348和在例如美国公开号2003/0113828、2003/0158195、2003/0229090、2005/0075306、2005/0232969、2005/0267059、2006/0205731、2006/0247262、2007/0219152、2007/0219195、2008/0114024、2009/0171089、2009/0306214、2010/0048567、2010/0152159、2010/0152182、2010/0316649、2011/0053897、2011/0112098、2011/0245205、2011/0275655、2012/0027834、2012/0093913、2012/0101275、2012/0130073、2012/0142671、2012/0184526、2012/0220582、2012/0277192、2012/0309735、2013/0040984、2013/0090309、2013/0116260和2013/0165431中提供的那些，将其全部通过引用并入本文；SYK抑制剂比如R788(福他替尼)；SYK/JAK双重抑制剂比如PRT2070；氮芥，比如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、氧化二氯甲基二乙胺盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，比如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，比如阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡里奇霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧基-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；代谢拮抗剤，比如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)、叶酸类似物，比如二甲叶酸、甲氨蝶呤、普拉曲沙、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，比如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，比如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，比如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，比如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，比如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝思塔布(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地弗法明(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2’，2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷，例如，紫杉醇(例如，，TAXOLTM)和多西他赛(例如，TAXOTERETM)和
Figure BDA0003389773310001351
(紫杉醇-蛋白结合颗粒)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；和任意上述的可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。还包括的适合的化疗细胞调节剂为起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，比如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑类、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，比如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，比如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。当需要时，如本文提供的化合物或药物组合物可以与常用的处方抗癌药组合使用，所述抗癌药比如
Figure BDA0003389773310001361
ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿法拉汀(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤剂、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德、咪唑硫嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW 2992、比立考达、Brostallicin、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜亚胺、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素、克里唑替尼、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃坡霉素、艾日布林、依维莫司、依喜替康、依昔舒林、弥罗松酚、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑、伊洛福芬、拉尼喹达、莱龙泰素、雷利度胺、硫蒽酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼、奥他赛、PAC-1、木瓜素、匹克生琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德、鲁比替康、SN-38、沙林斯泊酸胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨、斯坦福V、苦马豆素、他拉泊芬、他立喹达、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛、四硝基三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生、长春氟宁、ZD6126和唑喹达。
在某些实施方案中，化疗剂选自刺猬抑制剂(hedgehog inhibitor)，包括但不限于IPI-926(参见美国专利7,812,164)。其他合适的刺猬抑制剂包括例如在美国专利7,230,004、美国专利申请公开No.2008/0293754、美国专利申请公开No.2008/0287420和美国专利申请公开No.2008/0293755中描述和公开的那些，将其全部公开内容通过引用并入本文。其他适合的刺猬抑制剂的实例包括在美国专利申请公开No.US 2002/0006931、US 2007/0021493和US 2007/0060546中公开的那些，和如下国际申请公开No.WO 2001/19800、WO2001/26644、WO 2001/27135、WO 2001/49279、WO 2001/74344、WO 2003/011219、WO 2003/088970、WO 2004/020599、WO 2005/013800、WO 2005/033288、WO 2005/032343、WO 2005/042700、WO 2006/028958、WO 2006/050351、WO 2006/078283、WO 2007/054623、WO 2007/059157、WO 2007/120827、WO 2007/131201、WO 2008/070357、WO 2008/110611、WO 2008/112913和WO 2008/131354中公开的那些，将其各自通过引用并入本文。另外的刺猬抑制剂的实例包括但不限于，例如在Von Hoff D.等人，N.Engl.J.Med.2009；361(12)：1164-72；Robarge K.D.等人，Bioorg Med Chem Lett.2009；19(19)：5576-81；Yauch，R.L.等人(2009)Science 326：572-574；Sciencexpress：1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin，C.等人(2009)New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)中描述的GDC-0449(也称为RG3616或维莫德吉)；例如在Siu L.等人，J.Clin.Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要2501)；和National Institute of Health Clinical Trial IdentifierNo.NCT00670189l中描述的BMS-833923(也称为XL139)；例如在Pan S.等人，ACSMed.Chem.Lett.，2010；1(3)：130-134中描述的LDE-225；例如在National Institute ofHealth Clinical Trial Identifier No.NCT01106508中描述的LEQ-506；例如在NationalInstitute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT00953758中描述的PF-04449913；美国专利申请公开No.2010/0286114中公开的刺猬通路拮抗剂；例如美国专利申请公开No.2010/0093625中描述的SMOi2-17；例如在Rominger C.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3)：995-1005中描述的SANT-1和SANT-2；在LucasB.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12)：3618-22中描述的1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物。
其他激素疗法和化学治疗剂包括但不限于，抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和醋酸甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他米特和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和苏消安)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类或紫杉烷(例如，紫杉醇或紫杉醇等价物，比如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、聚谷胺酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(结合于三个紫杉醇分子的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(结合于erbB2-识别肽EC-1的紫杉醇)和葡萄糖结合的紫杉醇，例如2-吡喃葡萄糖基琥珀酸-2′-紫杉醇甲酯；多西紫杉醇、紫杉醇)、表鬼臼酯(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、卡托伊立替康、伊立替康、克雷斯托、丝裂霉素C)、抗代谢剤、DHFR抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，麦考酚酸、噻唑呋林、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、喃氟啶-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖孢苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB1093和KH 1060)、戊二烯化抑制剂(例如洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如1-甲基-4-苯基吡啶离子)、细胞周期抑制剂(例如星形孢菌素(staurosporine))、放线菌素(例如放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环类(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATPase抑制剂(例如毒胡萝卜素)、沙利度胺、雷那度胺
Figure BDA0003389773310001371
酪氨酸激酶抑制剂(例如阿西替尼(AG013736)、伯舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM，AZD2171)、达沙替尼(
Figure BDA0003389773310001372
BMS-354825)、厄洛替尼
Figure BDA0003389773310001373
吉非替尼
Figure BDA0003389773310001374
伊马替尼(
Figure BDA0003389773310001375
CGP57148B，STI-571)、拉帕替尼
Figure BDA0003389773310001376
来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼、
Figure BDA0003389773310001377
司马沙尼(司马西尼、SU5416)、舒尼替尼((
Figure BDA0003389773310001378
SU11248)、托西尼布(toceranib)
Figure BDA0003389773310001379
凡德他尼(vandetanib)(
Figure BDA00033897733100013710
ZD6474)、、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787，PTK/ZK)，曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、贝伐单抗(AVASTIN)、利妥昔单抗
Figure BDA00033897733100013711
西妥昔单抗(ERBITUX)、帕尼单抗
Figure BDA00033897733100013712
雷珠单抗(Lucentis)、索拉非尼(NEXAVAR)、依维莫司(AFINITOR)、阿仑单抗(CAMPATH)、吉妥单抗奥佐米星
Figure BDA00033897733100013713
西罗莫司
Figure BDA00033897733100013714
ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA00033897733100013715
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、tivozanib(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、雷达罗莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利莫森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基喋呤、甲蝶呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基喋呤和六甲蜜胺。
示例性的生物治疗剂包括但不限于，干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6、7、12、15或21)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(例如赫塞汀(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVASTIN(贝伐单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、美罗华(利妥昔单抗)、百克沙(托西莫单抗)或Perjeta(帕妥珠单抗)。
在某些实施方案中，生物治疗剂是免疫治疗剂，例如癌症疫苗，例如肿瘤疫苗。示例性的癌症疫苗包括Aduro(GVAX)；Advaxis(ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、ADXS31-142(ADXS-PSA))；ALVAC-CEA疫苗；Avax Technologies(AC疫苗)；Amgen(拉他莫基(talimogene laherparepvec))；Biovest International(BiovaxID，在III期)；BavarianNordic(PROSTVAC)；Celldex Therapeutics(CDX110、CDX1307和CDX1401)；TheCenter of Molecular Immunology(CimaVax-EGF)；CureVac开发了基于mRNA的癌症免疫疗法；CV9104；Dendreon Corp(Neuvenge)；Galena Biopharma(NeuVax)；Antigen Express(Ae-37)；Geron Corporation(GRNVAC1)；GlobeImmune(Tarmogens、GI-4000、GI-6207、GI-6301)；Heat Biologics(ImPACT Therapy)；Immatics biotechnologies(IMA901)；Merck(Stimuvax)；Panacela Labs，Inc.(MOBILAN基于腺病毒的治疗)；Prima BioMed(Cvac)；Scancell Holdings(SCIB1)。
在实施方案中，生物治疗剂是细胞疗法，例如树突细胞疗法或嵌合T细胞疗法，比如CART。树突细胞疗法可以包括使用由患者的肿瘤获得的抗原负载树突细胞，然后将该树突细胞施用于患者以使患者自身的T细胞对肿瘤抗原敏感。嵌合抗原受体(CAR)是可以用于赋予T细胞肿瘤特异性的工程化受体。已经生成对以下具有特异性的CAR：α-叶酸受体、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、CEA、EGP-2、EGP-40、erb-B2、erb-B 2，3，4、FBP、胎儿乙酰胆碱受体、FD2、Her2/neu、IL13R-a2、KDR、k-轻链、LeY、L1细胞粘附分子、MAGE-A1、间皮素、CMV-感染的细胞、MUC1、NKG2D配体、癌胚抗原h5T4、PSCA、PSMA、TAA、TAG-72和VEGF-R2。
在一个实施方案中，生物治疗剂为抗-CD37抗体，比如但不限于，IMGN529、K7153A和TRU-016。在另一个实施方案中，生物治疗剂为抗-CD20抗体，比如但不限于，131I托西莫单抗、90Y替伊莫单抗、111I替伊莫单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(GAZYVA)和奥法木单抗。在另一个实施方案中，生物治疗剂为抗-CD52抗体，比如但不限于，阿仑单抗。
在某些实施方案中，化疗剂选自HSP90抑制剂。HSP90抑制剂可以是格尔德霉素衍生物，例如苯醌或氢醌安沙霉素HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)。HSP90抑制剂的非限定性实例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称为坦螺旋霉素或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(也称为VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麦克菌素(例如，麦克菌素I、麦克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在某些实施方案中，化疗剂选自PI3K抑制剂(例如，包括本文提供的那些PI3K抑制剂和本文未提供的那些PI3K抑制剂)。在某些实施方案中，PI3K抑制剂为PI3K的δ和γ亚型的抑制剂。在某些实施方案中，PI3K抑制剂为PI3K的δ亚型的抑制剂。在某些实施方案中，PI3K抑制剂为PI3K的γ亚型的抑制剂。在某些实施方案中，PI3K抑制剂为PI3K的α亚型的抑制剂。在其它实施方案中，，PI3K抑制剂为PI3K的α、β、δ、γ亚型中的一种或多种的抑制剂。可以组合使用的示例性的PI3K抑制剂描述在例如，WO 09/088990、WO 09/088086、WO2011/008302、WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556；US 2009/0312310和US 2011/0046165中，各自通过引用并入本文。可以与药物组合物组合使用的另外的PI3K抑制剂包括但不限于：RP-6530、TG 100-115、RV1729、AMG-319、GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-4691502、BKM 120、CAL-101(GS-1101)、CAL 263、SF1126、PX-886和双重PI3K抑制剂(例如，Novartis BEZ235)。在一个实施方案中，PI3K抑制剂为异喹啉酮。在一个实施方案中，PI3K抑制剂是RP-6530，其具有化学名：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮。在一个实施方案中，PI3K抑制剂是TG 100-115，其具有化学名：6，7-双(3-羟基苯基)蝶啶-2，4-二胺。在一个实施方案中，PI3K抑制剂是RV1729，其具有化学名：6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺。
不受任何特定理论的束缚，据信每种PI3K亚型的作用主要取决于细胞类型和上游起始信号，因此对具体亚型的药理学抑制可以导致不同的生理结果。PI3K是存在于多种亚型中的脂激酶，其在调节重要的细胞过程(包括细胞生长和存活)中具有重要哦作用。Puri等人，Frontiers inImmunology.2012，3：256。PI3K-δ和PI3K-γ两者均在CLL和NHL肿瘤细胞中表达。通过PI3K的信号转导对于支持这些恶性肿瘤的生长和存活是至关重要的，因为其介导细胞内BCR信号转导并促进肿瘤细胞和其微环境之间的相互作用。Puri等人，Frontiers in Immunology.2012，3：256。
PI3K-δ在恶性B细胞中的特异性功能支持其成为控制这些疾病的治疗靶标的基本原理。PI3K-δ抑制破坏恶性细胞与基质微环境的相互作用，从而避开趋化因子介导的CLL和其他B细胞恶性肿瘤的刺激，通过药理或天然刺激使细胞做好细胞凋亡的准备。PI3K-δ的药理学抑制降低了B细胞源性恶性肿瘤(包括CLL和B细胞淋巴瘤)的各种模型中的疾病活性。PI3K-δ抑制改善了其他抗肿瘤剂在各种B细胞恶性肿瘤(包括CLL)的临床前模型中的治疗潜力。Lannutti等人，Blood.2011，117，591-594.
PI3K-γ在维持恶性B细胞微环境的细胞中的作用产生了控制这些疾病的PI3K-γ治疗性抑制的潜力。PI3K-γ在T细胞活化和迁移和GPCR相关的趋化因子信号转导中起作用。Reif等人J Immunol.2004；173：2236-2240。PI3K-γ还介导肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)的粘附和转运。Reif等人J Immunol.2004；173：2236-2240.Hasan等人，IntImmunopharmacology.2010，10，1017-1021；Laffargue等人，Immunity.2002，16，441-451。在恶性细胞的必需细胞活性中，在PI3K-δ和PI3K-γ之间有动态相互作用或“串流(cross-talk)”。在某些肿瘤类型中，PI3K-γ在PI3K-δ不存在的情况下可以促进肿瘤发生。Subramaniam等人，Cancer Cell.2012，21，459-472。
在某些肿瘤类型中，双重亚型抑制可以是临床前模型中的最佳肿瘤生长抑制所必需的。Subramaniam等人，Cancer Cell.2012，21，459-472。如实施例中所显示，在某些细胞系(例如，NHL(例如，滤泡性淋巴瘤)、DLBCL、套细胞、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤)中，PI3K-δ和PI3K-γ的组合抑制显示比抑制单独的任一亚型更强的生长抑制。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是GSK-2269557(2-(6-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲唑-4-基)-5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)噁唑)、GS9820(CAL-120，(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG319或TGR-1202((S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-l-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮)或其混合物。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是如WO 2005/113556所述的PI3K-δ抑制剂，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，P13K-δ选择性化合物是如2005/113556所述的113或107号化合物。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2014/006572所述的PI3K-δ化合物，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是具有大于约100、大于约250、大于约500、大于约750或大于约1000的α/δ选择性比的PI3K-δ抑制剂。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为具有大于约10、大于约20、大于约30、大于约40或大于约50的β/δ选择性比的PI3K-δ抑制剂。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为具有大于约1、大于约10、大于约25、大于约30或大于约50的γ/δ选择性比的PI3K-δ抑制剂。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2014/006572所述的化合物No.A1、A2、B、B1或B2。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为WO2014/006572所述的化合物No.B1。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是如WO 2013/032591所述的PI3K-δ化合物，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是如WO2013/032591所述的式(I)的化合物。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是WO2013/032591所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC50(nM)小于100nM以及对PI3Kα、β或γ的IC50(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO 2013/032591中所述的化合物No.13、30、41、55、57、124、167、183、185、187、191、196、226、230、232、234、235、326、327、328、333、334、336、337、338、356、359、378、439、440、443或455。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/032591所述的化合物No.183、230、234、235、326、333、336、337、338或359。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是如WO 2013/032591所述的化合物No.359。
在一个实施方案中，本文提供了物组合物，包含：式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其可药用形式，和PI3K-δ选择性化合物，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101或idelalisib)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。在一个实施方案中，组合物在治疗或预防PI3K介导的病症中是协同作用的。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是如WO2011/146882所述的化合物，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为WO2011/146882所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC50(nM)小于100nM，并且对PI3Kα、β或γ的IC50(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2011/146882所述的化合物No.69。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为WO2013/012915所述的化合物，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为WO2013/012915所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC50(nM)小于100nM，并且对PI3Kα、β或γ的IC50(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是如WO2013/012915所述的化合物No.I-41或I-106。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是WO2013/012918中所述的化合物，将其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是WO2013/012918所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC50(nM)小于100nM，并且对PI3Kα、β或γ的IC50(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/012918所述的化合物No.19、28、37、38、51、59、60、89、92、103、106、107、108或109。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/012918所述的化合物No.103或106。
在一个实施方案中，本文提供治疗或预防对象中的PI3K介导的病症的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其可药用形式与PI3K-δ选择性化合物的组合，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一个实施方案中，本文提供增强对象中的PI3K介导的病症的PI3K-δ选择性化合物治疗的方法，包括给药式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其可药用形式与PI3K选择性δ化合物的组合，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS9-820、GS-1101(Cal-101)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。在一个实施方案中，给药式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其可药用形式与PI3K-δ选择性化合物的组合提供协同效应。
本文还提供抑制细胞生长的方法，包括用式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其可药用形式与PI3K-δ选择性化合物组合接触所述细胞，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。在一个实施方案中，细胞为癌细胞。在另一个实施方案中，细胞在对象中。在一个实施方案中，对象患有增殖性疾病、癌症、自身免疫疾病或炎性疾病。
在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是选自美国专利公开No.20140058103、20140051699、20140045825、20140011819、20130231356、20130225557、20120245144、20100305084、20100256167、20100168139、20100152211和20100029693中的化合物。在一个实施方案中，PI3K-δ选择性化合物是选自美国专利公开No.8,653,077、8637,533、8623,881、8,586,597、8,569,296、8,563,540、8,492,389、8,440,651、8,138,195、7,932,260和6,949,535中的化合物。
例如，本文提供的δ/γ选择性比大于150的化合物可以与γ/δ选择性比为1000的化合物以各种量组合(例如，10∶1或40∶1的γ选择性化合物和δ选择性化合物的比例)以在细胞系(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系，比如SU-DHL-4、TMD-8和Farage)中提供协同效应。
PI3K-γ选择性化合物和PI3K-δ选择性化合物组合物或组合疗法可以在治疗或预防PI3K介导的病症中提供协同效应。在一个实施方案中，所述病症为癌症。在一个实施方案中，癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，TMD-8和Farage细胞系)、B细胞淋巴瘤(例如，karpas-422细胞系)、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤(例如，HH细胞系)。
在某些实施方案中，协同效应可以通过等效线图表征。效力转移通常使用等效线图显示，其显示在组合中获得希望的作用水平所需的化合物与达到该作用所需的单一药剂剂量相比少多少。等效线图显示和组合指数计算的作用水平的选择可以在Chalice分析仪中手动或自动选择。效力转移记录为组合指数(CI)。Chou等人，Adv Enzyme Regul 1984；22：27-55。CI是对相对于实现选择的作用水平所需的单一药剂剂量，组合中所需的化合物的量的粗略估计，并且0.1的值指组合仅需要单一药剂的当量的十分之一即可达到相同的作用水平。累加效应为CI＝1.0。协同效应为CI＜1。拮抗效应为CI＞1.0。
在某些实施方案中，协同效应通过协同得分表征。
不同的刺激物可用于优先诱导T细胞或CLL-细胞迁移。例如，CCL19和CCL21刺激物选择性诱导CLL和T细胞两者的迁移。CXCL13是CLL-细胞特异性的，而CXCL12是T细胞特异性的。因此，刺激物CXCL13和CXCL12可以分别用于诱导CLL细胞和T细胞迁移。本文提供的PI3K-γ选择性化合物可以抑制促癌细胞迁移，例如，CXCL 12-诱导的T细胞迁移。在某些实施方案中，升高的pAKT水平表明CXCL12-诱导的迁移机制被激活。因此，在某些实施方案中，PI3K-γ选择性化合物，例如化合物1，干扰AKT信号转导和/或降低T细胞中的pAKT水平。在一个实施方案中，PI3K-γ选择性化合物是δ/γ选择性比大于约50的化合物，如化合物1。在另一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是γ/δ选择比大于约50的化合物。γ选择性化合物可以比δ选择性化合物更有效地抑制促癌细胞迁移，例如，在CLL PBMC中的CXCL12-诱导的T细胞迁移。抑制促癌细胞迁移的能力可以通过阻断促进癌症生长的细胞向癌细胞小生境(niche)迁移使癌症生长停止。在另一个实施方案中，γ或δ选择性化合物可以抑制癌细胞自身的迁移并限制癌细胞传播。因此，本文提供的γ选择性化合物可以用于治疗和/或预防癌症或减缓癌症或转移的进展。使用γ和δ选择性化合物的组合治疗与单独使用δ选择性化合物相比可以例如在B细胞介导的癌症中具有更早的响应时间。
在一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式与化疗(例如，替莫唑胺)组合给药用于治疗癌症。在一个实施方案中，癌症为成胶质细胞瘤(例如，多形性成胶质细胞瘤)。在一个实施方案中，本文提供治疗对象中的成胶质细胞瘤的方法，包括向对象给药治疗有效量的化合物1或其可药用形式与化疗的组合。在一个实施方案中，化合物在化疗之后给药。在一个实施方案中，化合物在化疗同时给药。在一个实施方案中，化合物在化疗之前给药。
在某些实施方案中，本文提供使用本文所提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文所提供的药物组合物与放疗组合来抑制异常细胞生长或治疗对象中的过度增生性病症的方法。用于施用放疗的技术在本领域是已知的，并且这些技术可以在本文所述的组合疗法中使用。在该组合疗法中的本文所提供的化合物的给药可以如本文所述来确定。
在某些实施方案中，本文提供治疗对象中的实体瘤的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式与放疗的组合。
在一个实施方案中，实体瘤选自下述一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，化合物或其可药用形式在给予放疗之后给药。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式在给予放疗的同时给药。在一种实施方式中，化合物或其可药用形式在停止放射治疗之后单独给药。
放疗可以通过若干下述方法之一或下述方法的组合来施用，所述方法包括但不限于，外照射治疗、内放射治疗、植入疗法、立体定位放射手术、全身放射治疗、放射疗法和永久性或暂时性间质近距疗法。如本文所使用的术语“近距疗法”指由在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或在其附近插入体内的空间上受限的放射性物质传递的放疗。该术语旨在不受限制地包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作如本文提供的细胞调节剂的适合的放射源包括固体和液体。作为非限定性实例，放射源可以是放射性核素，比如I-125、I-131、Yb-169、固体源Ir-192、固体源I-125或发射光子、β离子、γ放射线或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质还可以是由任意放射性核素(或多种核素)的溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或可以使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)的小粒子的适合流体的浆液制备放射性流体。此外，放射性核素(或多种核素)可以包含在凝胶或放射性微球中。
不受任何理论的限制，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以使异常细胞对放疗更敏感，以杀死和/或抑制这样的细胞生长。因此，本文提供用于使对象中的异常细胞对放疗敏感的方法，其包括向对象给药一定量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，所述量有效地使异常细胞对放疗敏感。用于该方法的化合物的量可以根据用于确定本文所述的这样的化合物的有效量的方式来确定。
在一个实施方案中，如本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与一定量的一种或多种物质组合使用，所述物质选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂。
其他治疗剂，比如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧酶11)抑制剂，可以与本文提供的化合物或其可药用形式或本文所述的药物组合物联合使用。这样的治疗剂包括例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来昔布)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(199年6月17日公开)、PCT国际申请No.PCT/IB98/01113(1998年7月21号提交)、欧洲专利申请No.99302232.1请(1999年3月25日提交)、英国专利申请No.9912961.1(1999年6月3日提交)美国临时申请No.60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19号授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25公开)，将其全部内容通过引用并入本文。在某些实施方案中，MMP-2和MMP-9抑制剂是对抑制MMP-1具有极低活性或无活性的那些。其他实施方案包括相对于其他基质金属蛋白酶(例如，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。MMP抑制剂的某些非限制性实例为AG-3340、RO32-3555和RS 13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于，氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴伐洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物和升高cAMP水平的药物，比如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。另外，还可以使用抑制蛋白表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其参与自噬)。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗对象中的心血管疾病的方法和/或药物组合物，其包括一定量的本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性的药剂为抗血栓剂，例如前列环素和水杨酸盐；血栓溶解剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)和茴香酰纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷；血管扩张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增殖剂，例如秋水仙碱；和烷化剂；插入剂；生长调节因子，比如白介素；转化生长因子β和血小板源性生长因子同源物；针对生长因子的单克隆抗体；甾体和非甾体抗炎剂；和可以调节血管紧张性、功能、动脉硬化和对介入后的血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。还可以将抗生素包括在组合或包衣中。而且，包衣可以用于实现血管壁内的局灶性治疗剂递送。通过将活性剂加入可膨胀的聚合物中，活性剂可以在聚合物膨胀时释放。
在一个实施方案中，本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)联合配制或给药。组织屏障的实例包括但不限于，多糖、蛋白多糖(polyglycan)、生物膜(seprafilm)、防粘连膜(interceed)和透明质酸。
可以与本文所提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)联合给药的药物包括适用于通过吸入递送的任何适合的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺类药物、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如，倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；止咳药，例如诺斯卡品；支气管扩张药，例如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、新异丙肾上腺素、妥布特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药物，例如异丙托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗性蛋白和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员应明确，当适合时，药物可以以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或酯的形式(例如，低级烷基酯)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
用于组合治疗的其他示例性的治疗剂包括但不限于，如上所述的药剂、放疗、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和内分泌胰腺的药理、影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素(比如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药剂，比如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓素、白细胞三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、镇痛退热剂、抑制前列腺素和血栓素合成的药剂、诱导性环氧酶的选择性抑制剂、诱导性环氧酶-2的选择性抑制剂、内分泌物、旁分泌激素、抑生长素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答中涉及的相互作用的细胞因子、源自脂质的内分泌物、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、阿片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文考虑的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保护的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
本文考虑的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流病的药剂、促动力药剂、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。治疗剂包括但不限于，用于治疗原虫感染的那些，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥体虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗中的药物。其他治疗剂包括但不限于抗微生物剂、磺胺类药物、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮；和用于泌尿道感染的药剂；青霉素；头孢菌素和其他β-内酰胺抗生素；含有氨基糖苷的药剂；蛋白合成抑制剂；用于结核病、鸟型结核分支杆菌复合体疾病和麻风病的化疗的药物，抗真菌剂，抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。
可以与本文提供的化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)；抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体，比如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥单抗。
而且，本文的方法考虑用于免疫调节的治疗剂，比如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。另外，本文的方法还考虑作用于血液和造血器官的治疗剂包括造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶血栓剂和抗血小板药物。
在示例性的实施方案中，对于治疗肾癌，可以将本文提供的化合物或其可药用形式(例如，可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或本文提供的药物组合物与索拉非尼和/或阿伐斯汀组合。对于治疗子宫内膜障碍，可以将本文提供的化合物与多柔比星、泰素帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌，可以将本文提供的化合物与顺铂、卡铂、多西紫杉醇、多柔比星、拓扑替康、和/或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌，可以将本文提供的化合物与紫杉醇或多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、他莫昔芬、来曲唑、厄洛替尼、拉帕替尼、PD0325901、贝伐单抗、曲妥珠单抗、OSI-906和/或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可以将本文提供的化合物与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、厄洛替尼、PD0325901和/或贝伐单抗组合。
在某些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的病症为血液癌，例如淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤；NHL)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)和白血病(例如，CLL)，并且本文提供的化合物与以下组合使用：HDAC抑制剂，比如伏立诺他、罗米地辛和ACY-1215；mTOR抑制剂，比如依维莫司；抗叶酸剂，比如普拉曲沙；氮芥，比如苯达莫司汀；吉西他滨，任选地与以下进一步组合：奥沙利铂；利妥昔单抗-环磷酰胺组合；PI3K抑制剂，比如RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941和AMG-319；血管生成抑制剂，比如泊马度胺；或BTK抑制剂，比如依鲁替尼、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834。在某些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的病症为DLBCL，并且本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的HDAC抑制剂组合使用。在一个具体的实施方案中，HDAC抑制剂为ACY-1215。
在一些实施方式中，要治疗、预防和/或控制的病症为DLBCL，并且本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的BTK抑制剂组合使用。在一个具体实施方式中，所述BTK抑制剂为依鲁替尼。在一种实施方式中，BTK抑制剂为AVL-292。
在某些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的病症为DLBCL，并且本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的IRAK抑制剂组合使用。在一个具体的实施方案中，IRAK4抑制剂为ND-2110或ND-2158。
在一些实施方式中，要治疗、预防和/或控制的病症为WM，并且本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的BTK抑制剂组合使用。在一个具体实施方式中，所述BTK抑制剂为依鲁替尼。在一种实施方式中，BTK抑制剂为AVL-292。
在某些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的病症为WM，并且本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的IRAK4抑制剂组合使用。在一个具体的实施方案中，IRAK4抑制剂为ND-2110或ND-2158。
在一些实施方式中，要治疗、预防和/或控制的病症为T-ALL，所述对象/患者具有PTEN缺陷，并且本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与多柔比星和/或长春新碱组合使用。
在其中治疗、预防和/或控制炎症(例如，关节炎、哮喘)的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：PI3K抑制剂，比如RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941和AMG-319；BTK抑制剂，比如依鲁替尼和AVL-292；JAK抑制剂，比如托法替尼和GLPG0636；SYK抑制剂，比如福他替尼。
在其中治疗、预防和/或控制哮喘的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：β2-激动剂，比如但不限于沙丁胺醇(
Figure BDA0003389773310001471
or
Figure BDA00033897733100014722
)、沙美特罗
Figure BDA0003389773310001472
福莫特罗
Figure BDA0003389773310001473
奥西那林
Figure BDA0003389773310001474
吡布特罗
Figure BDA0003389773310001475
和硫酸特布他林；糖皮质激素，比如但不限于布地奈德(例如，
Figure BDA0003389773310001476
)、氟尼缩松(例如，AeroBidOral Aerosol
Figure BDA0003389773310001477
or Nasalide Nasal
Figure BDA0003389773310001478
)、氟替卡松(例如，
Figure BDA0003389773310001479
或
Figure BDA00033897733100014710
)和曲安西龙(例如，
Figure BDA00033897733100014711
)；肥大细胞稳定剂，比如色甘酸钠(例如，
Figure BDA00033897733100014712
或
Figure BDA00033897733100014713
)和奈多罗米(例如
Figure BDA00033897733100014714
)；黄嘌呤衍生物，比如不限于茶碱(例如，
Figure BDA00033897733100014715
或
Figure BDA00033897733100014716
)；白三烯受体拮抗剂，比如但不限于扎鲁司特
Figure BDA00033897733100014721
孟鲁司特
Figure BDA00033897733100014717
和齐留通
Figure BDA00033897733100014718
和肾上腺素能激动剂，例如但不限于肾上腺素((
Figure BDA00033897733100014719
或Primatene
Figure BDA00033897733100014720
)。
在其中治疗、预防和/或控制关节炎的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：TNF拮抗剂(例如，TNF抗体或片段、可溶性TNF受体或片段、其融合蛋白或小分子TNF拮抗剂)；其他生物抗风湿剂(例如，IL-6拮抗剂、IL-1拮抗剂、共刺激调节剂)；抗风湿剂(例如，甲氨蝶呤、金诺芬、金硫葡糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、氯喹、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、青霉胺)；肌肉松弛剂；麻醉药；非甾体抗炎药物(NSAID)；镇痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂(例如，氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、另一种抗微生物剂)；抗银屑病药；糖皮质激素；促蛋白合成类固醇；细胞因子或细胞因子拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢霉素、他克莫司)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)与用于治疗类风湿性关节炎的药剂组合给药。用于治疗类风湿性关节炎的药剂的实例包括但不限于，各种NSAID、皮质类固醇、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、青霉胺、环孢霉素、Arava(来氟米特)、TNF抑制剂(例如，Enbrel(依那西普)、Remicade(英夫利昔单抗)、Humira(阿达木单抗)、Simponi(戈利木单抗)和Cimzia(赛妥珠单抗))、IL-1抑制剂(例如，Kineret(阿那白滞素))、T-细胞共刺激调节剂(例如，Orencia(阿巴西普))、抗-CD20(例如，美罗华(利妥昔单抗))和IL-6抑制剂(例如，Actemra(托珠单抗))。在一个实施方案中，药剂为Cimzia(赛妥珠单抗)。在另一个实施方案中，药剂为Actemra(托珠单抗)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)与用于风湿病的药剂组合给药。用于风湿病的药剂的实例包括但不限于，Rayos(强的松)、Stendra(阿伐那非)、Actemra(托珠单抗)、Duexis(布洛芬和法莫替丁)、Actemra(托珠单抗)、Krystexxa(聚乙二醇重组尿酸酶)、Vimovo(萘普生+艾美拉唑)、Cimzia(赛妥珠单抗)、Colcrys(秋水仙碱)、Pennsaid(双氯芬酸钠局部用溶液)、Simponi(戈利木单抗)、Uloric(非布司他)、Orencia(阿巴西普)、Elaprase(艾度硫酸酯酶)、Orencia(阿巴西普)、Vioxx(罗非昔布)、Enbrel(依那西普)、Humira(阿达木单抗)、Remicade(英夫利昔单抗)、Bextra、Kineret、Remicade(英夫利昔单抗)、Supartz、Mobic(美洛昔康)、Vivelle(雌二醇透皮系统)、LodineXL(依托度酸)、Arava、Salagen、Arthrotec、依托度酸、酪洛芬、Synvisc、托美丁钠、Azulfidine EN-tabs片(柳氮磺胺吡啶缓释片，USP)和Naprelan(萘普生钠)。
在某些实施方案中，第二药剂选自贝利单抗、AGS-009、罗塔利珠单抗、维生素D3、西法木单抗、AMG 811、IFNα Kinoid、CEP33457、依帕珠单抗、LY2127399、奥瑞珠单抗、阿塞西普、A-623、SBI-087、AMG557、拉喹莫德、雷帕霉素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、麦考酚酯、来氟米特、甲氨蝶呤、CNTO 136、他米巴罗汀、N-乙酰半胱氨酸、CDP7657、羟基氯喹、利妥昔单抗、卡非佐米、硼替佐米、ONX 0914、IMO-3100、DV1179、柳氮磺胺吡啶和氯喹。在一个实施方案中，第二药剂为甲氨蝶呤。
在其中治疗、预防和/或控制银屑病的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：布地奈德、表皮生长因子、糖皮质激素、环孢菌素、柳氮磺胺吡啶、氨基水杨酸盐、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、甲硝唑、脂氧合酶抑制剂、美沙拉明、奥沙拉嗪、巴柳氮、抗氧化剂、血栓素抑制剂、IL-1受体拮抗剂、抗IL-1β单克隆抗体、抗IL-6单克隆抗体、生长因子、弹性蛋白酶抑制剂、吡啶基-咪唑化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体，甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID、布洛芬、皮质类固醇、泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、IRAK、NIK、IKK、p38、MAP激酶抑制剂、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶抑制剂、T细胞信号转导抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体、可溶性p55TNF受体、可溶性p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎性细胞因子、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ。
在其中治疗、预防和/或控制骨髓纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：Jak2抑制剂(包括但不限于，INCB018424、XL019、TG101348或TG101209)，免疫调节剂，例如(包括但不限于沙利度胺、雷利度胺或panolinomide)、羟脲、雄激素、红血球生成刺激剂、泼尼松、达那唑、HDAC抑制剂或其他药剂或治疗模式(例如，干细胞移植或放射)。
在其中治疗、预防和/或控制心脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：依普利酮、呋塞米、pycnogenol、螺内酯、TcNC100692、托拉塞米(例如，托拉塞米的延长释放形式)或其组合。
在其中治疗、预防和/或控制肾脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：环孢菌素、环孢菌素A、达利珠单抗、依维莫司、钆磷维塞三钠
Figure BDA0003389773310001491
甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0003389773310001492
甲磺酸伊马替尼、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、泼尼松、西罗莫司、螺内酯、STX-100、他莫昔芬、TheraCLECTM或其组合。
在其中治疗、预防和/或控制皮肤纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：波生坦(Tracleer)、p144、己酮可可碱；吡非尼酮；普伐他汀、STI571、维生素E或其组合。
在其中治疗、预防和/或控制胃肠道系统纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：ALTU-135、布塞脂酶α(INN)、DCI1020、EUR-1008(ZENPEPTM)、布洛芬、Lym-X-Sorb粉末、胰酶MT、胰脂肪酶(例如，延迟释放胰脂肪酶)、十五烷酸(PA)、瑞格列奈、TheraCLECTM、甘油三十七烷酸酯(THA)、ULTRASE MT20、熊去氧胆酸或其组合。
在其中治疗、预防和/或控制肺纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：18-FDG、AB0024、ACT-064992(马西替坦)、气雾剂干扰素-γ、雾化人类血浆源性α-1抗胰蛋白酶、α-1-蛋白酶抑制剂、安贝生坦、阿米卡星、阿米洛利、阿米替林、抗假单胞菌IgY漱口剂、ARIKACETM、
Figure BDA0003389773310001493
(替非珠单抗)、AZAPRED、硫唑嘌呤、阿奇霉素、阿奇霉素、AZLI、氨曲南赖氨酸、BIBF1120、Bio-25益生素、波生坦、
Figure BDA0003389773310001494
卡尔法坦气雾剂、卡托普利、CC-930、头孢他啶、头孢他啶、胆钙化醇(维生素D3)、环丙沙星(
Figure BDA0003389773310001495
BAYQ3939)、CNTO 888、粘菌素CF、联合血浆置换(PEX)、利妥昔单抗和皮质类固醇、环磷酰胺、氨苯砜、达沙替尼、地纽福索四钠(INS37217)、链道酶α
Figure BDA0003389773310001496
EPI-hNE4、红霉素、依那西普、FG-3019、氟替卡松、FTI、GC1008、GS-9411、高渗盐水、布洛芬、伊洛前列素吸入剂、甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0003389773310001497
吸入型碳酸氢钠、吸入型丙酮酸钠、干扰素γ-1b、干扰素α锭剂、等渗盐水、IW001、KB001、氯沙坦、芦西纳坦、甘露醇、美罗培南、美罗培南输注液、美格鲁特、米诺环素、Moli1901、MP-376(用于吸入的左氧氟沙星溶液)、铜绿假单胞菌胞外粘液多糖免疫球蛋白IV、吗替麦考酚酯、n-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、NaCl 6％、吸入用一氧化氮、妥布霉素、奥曲肽、oligoGCF-5/20、奥马珠单抗、吡格列酮、哌拉西林-他唑巴坦、吡非尼酮、泊马度胺(CC-4047)、泼尼松、普伐他汀、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、西地那非、他莫昔芬、锝[Tc-99m]硫胶体和铟[In-111]DTPA、四硫钼酸盐、沙利度胺、替卡西林-克拉维酸、噻托溴铵、噻托溴铵
Figure BDA0003389773310001501
吸入剂、妥布霉素
Figure BDA0003389773310001502
曲罗尼尔、尿苷、缬更昔洛韦
Figure BDA0003389773310001503
伐地那非、维生素D3、木糖醇、齐留通或其组合。
在其中治疗、预防和/或控制肝脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：阿德福韦酯、坎地沙坦、秋水仙碱、联合ATG、吗替麦考酚酯和他克莫司、联合环孢菌素微乳和他克莫司、弹性测定法、依维莫司、FG-3019、扶正化瘀(Fuzheng Huayu)、GI262570、甘草甜素(甘草酸单铵盐、甘氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐)、干扰素γ-1b、厄贝沙坦、氯沙坦、奥替普拉、ORAL
Figure BDA0003389773310001504
聚乙二醇干扰素α-2a、联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2b(SCH54031)、联合聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林、吡喹酮、哌唑嗪、雷特格韦、利巴韦林(
Figure BDA0003389773310001505
SCH 18908)、利托那韦加强型蛋白酶抑制剂、己酮可可碱、他克莫司、牛磺酸熊脱氧胆酸、生育酚、熊去氧胆酸、华法林或其组合。
在其中治疗、预防和/或控制囊胞性纤维症的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：552-02、5-甲基四氢叶酸盐和维生素B12、Ad5-CB-CFTR、腺相关病毒-CFTR载体、沙丁胺醇、阿仑膦酸钠、α生育酚加抗坏血酸、盐酸阿米洛利、aquADEKTM、阿他卢伦(PTC124)、AZD1236、AZD9668、阿奇霉素、贝伐单抗、biaxin(克拉霉素)、BIIL 283BS(阿美鲁特)、布洛芬、碳酸钙、头孢他啶、胆钙化醇、胆碱补充剂、CPX、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白、富含DHA的补充剂、地高辛、二十二碳六烯酸(DHA)、多西环素、ECGC、重组人类IGF-1、还原型谷胱甘肽钠盐、麦角钙化甾醇(维生素D2)、氟米龙、钆布醇(
Figure BDA0003389773310001506
BAY86-4875)、庆大霉素、胃饥饿素、甘精胰岛(glargine)、谷氨酰胺、生长激素、GS-9411、H5.001CBCFTR、人重组生长激素、羟氯喹、高压氧、高渗盐水、IH636葡萄籽原花色素提取物、胰岛素、干扰素γ-1b、IoGen(分子碘)、氯沙坦钾、等渗盐水、依曲康唑、IV硝酸镓
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输注液、乙酸酮咯酸酯、兰索拉唑、L-精氨酸、利奈唑胺、鲁比前列酮、美罗培南、美格鲁特、MP-376(吸入用左氧氟沙星溶液)、生理盐水IV、生长激素AQ、ω-3甘油三酯、pGM169/GL67A、pGT-1基因脂质复合物、吡格列酮、PTC124、QAU145、沙美特罗、SB656933、SB656933、辛伐他汀、西他列汀、4-苯基丁酸钠、标准化姜黄根提取物、tgAAVCF、TNF阻断剂、TOBI、妥布霉素、三烯生育酚、非结合异黄酮100、维生素∶重酒石酸胆碱(2-羟基乙基)三甲铵盐1∶1、VX-770、VX-809、醋酸锌或其组合。
在某些实施方案中，本文提供的化合物与抑制IgE产生或活性的药剂组合给药。在某些实施方案中，PI3K抑制剂(例如，PI3Kδ抑制剂)与mTOR的抑制剂组合给药。抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的，并且其包括但不限于下述一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如抗IgE抗体，比如例如奥马珠单抗和TNX-901。
在其中治疗、预防和/或控制硬皮病的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：免疫抑制剂(例如，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤
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环孢菌素、吗替麦考酚酯
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和环磷酰胺
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)；T细胞导向疗法(例如，卤夫酮、巴利昔单抗、阿仑单抗、阿巴西普、雷帕霉素)；B细胞导向疗法(例如，利妥昔单抗)；自体造血干细胞移植；趋化因子配体受体拮抗剂(例如，靶向CXCL12/CSCR4轴的药剂(例如，AMD3100))；DNA甲基化抑制剂(例如，5-氮杂胞苷)；组蛋白去乙酰酶抑制剂(例如，曲古抑菌素A)；他汀类(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)；内皮素受体拮抗剂(例如，
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)；磷酸二酯酶V型抑制剂(例如，
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)；前列环素类似物(例如，曲泊替尼)；细胞因子合成和/或信号转导抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼、罗格列酮、雷帕霉素、抗转化生长因子β1(抗TGFβ1)抗体、吗替麦考酚酯、抗IL-6抗体(例如，托珠单抗))；皮质类固醇；非甾体抗炎药；光疗法；和血压药物(例如，ACE抑制剂)。
在其中治疗、预防和/或控制炎性肌病的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：局部乳膏或软膏(例如，局部皮质类固醇、他克莫司、吡美莫司)；环孢菌素(例如，局部环孢菌素)；抗干扰素疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗(rhuMAb IFNα)、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)、AMG 811、IFNα Kinoid或CEP33457。在某些实施方案中，其他疗法为IFN-α疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)或IFNαKinoid；皮质类固醇，比如泼尼松(例如，口服泼尼松)；免疫抑制疗法，比如甲氨蝶呤
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硫唑嘌呤
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静脉内免疫球蛋白、他克莫司
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吡美莫司、环磷酰胺
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和环孢菌素
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抗疟疾剂，比如羟氯喹
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和氯喹
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全身照射；利妥昔单抗
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TNF抑制剂(例如，依那西普；
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英夫利昔单抗
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)；AGS-009；罗利珠单抗(rhuMAb IFNalpha)；维生素D3；西法木单抗(MEDI-545)；AMG 811；IFNα Kinoid；CEP33457；抑制IgE产生的药剂，比如TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物；抑制IgE活性的药剂，比如抗IgE抗体(例如，奥马珠单抗和TNX-90)；和另外的疗法，比如物理疗法、运动、休息、言语治疗、避免日晒、热疗法和手术。
在其中治疗、预防和/或控制肌炎(例如，皮肌炎)的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：皮质类固醇；皮质类固醇减量剂(sparing agent)，例如但不限于硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；静脉内免疫球蛋白；免疫抑制剂，比如但不限于他克莫司、环磷酰胺和环孢菌素；利妥昔单抗；TNFa抑制剂，比如但不限于依那西普和英夫利昔单抗；生长激素；生长激素促分泌素，比如但不限于MK-0677、L-162752、L-163022、NN703伊帕瑞林、海沙瑞林、GPA-748(KP102、GHRP-2)和LY444711(Eli Lilly)；其生长激素释放刺激剂，比如但不限于Geref、GHRH(1-44)、生长释素(GRF1-44)、ThGRF生长激素、L-DOPA、胰高血糖素和vasopressin；和胰岛素样生长因子。
在其中治疗、预防和/或控制干燥综合征的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述组合，例如：匹鲁卡品；西维美林；非甾体抗炎药；关节炎药物；抗真菌剂；环孢菌素；羟氯喹；泼尼松；硫唑嘌呤；和环磷酰胺。
本文提供的化合物或其可药用形式的给药可以由能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。有效量的本文提供的化合物或其可药用形式可以以单剂量或多剂量由具有类似效用的药剂的任何接受的给药方式给药，所述给药方式包括经直肠、经颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌肉内、皮下、经口、局部、作为吸入剂或通过浸渍的或涂覆的装置(如支架)或动脉插入式圆柱形聚合物。
当本文提供的化合物或其可药用形式在包含一种或多种药剂的药物组合物中给药，并且该药剂的半衰期比本文提供的化合物更短时，可相应地调节药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂作为单独的组合物(例如，药物组合物)给药。在某些实施方案中，PI3K调节剂和药剂单独给药，但通过相同途径(例如，均经口或均经静脉内)。在其它实施方案中，PI3K调节剂和药剂在相同的组合物(例如，药物组合物)中给药。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)与用于肺部或呼吸系统疾病的药剂组合物给药。用于肺部或呼吸系统疾病的药剂包括但不限于，Dymista(盐酸氮卓斯汀和氟替卡松丙酸酯)、Kalydeco(依伐卡托)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(泼尼松)缓释片、Surfaxin(lucinactant)、TudorzaPressair(阿地溴铵吸入粉)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉)、Daliresp(罗氟司特)、Xalkori(克唑替尼)、Cayston(氨曲南吸入溶液)、Dulera(糠酸莫米松+二水合富马酸福莫特罗)、Teflaro(头孢洛林)、Adcirca(他达拉非)、Tyvaso(曲前列素)、Alvesco(环索奈德)、Patanase(盐酸奥洛他定)、Letairis(安贝生坦)、Xyzal(左旋盐酸西替利嗪)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、Aldurazyme(拉罗尼酶)、Iressa(吉非替尼)、Xolair(奥马珠单抗)、Zemaira(α1-蛋白酶抑制剂)、Clarinex、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Remodulin(曲罗尼尔)、Xopenex、Avelox I.V.(盐酸莫西沙星)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉)、Invanz、NasalCrom喷鼻剂、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Tracleer(波生坦)、VentolinHFA(硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、Tri-喷鼻剂(曲安奈德喷雾剂)、Accolate、Cafcit注射剂、Proventil HFA吸入气雾剂、Rhinocort Aqua喷鼻剂、Tequin、Tikosyn胶囊、Allegra-D、富马酸氯马斯汀糖浆、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme(链道酶α)、Sclerosol Intrapleural气雾剂、Singulair、Synagis、Ceftin(头孢呋辛酯)、Cipro(盐酸环丙沙星)、ClaritinRediTabs(10mg氯雷他定快速崩解片)、Flonase喷鼻剂、Flovent Rotadisk、硫酸奥西那林吸入溶液(5％)、NasacortAQ(曲安奈德)鼻腔喷雾剂、Omnicef、Raxar(格雷沙星)、Serevent、Tilade(奈多罗米钠)、Tobi、Vanceril 84meg Double Strength(二丙酸倍氯米松，84meg)吸入气雾剂、Zagam(司帕沙星)片、Zyflo(齐留通)、Accolate、Allegra(盐酸非索非那定)、Astelin鼻腔喷雾剂、Atrovent(异丙托溴铵)、Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)、Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂、Breathe Right、Claritin糖浆(氯雷他定)、Claritin-D24小时缓释片(10mg氯雷他定、240mg硫酸伪麻黄碱)、Covera-HS(维拉帕米)、Nasacort AQ(曲安奈德)鼻腔喷雾剂、OcuHist、Pulmozyme(链道酶α)、RespiGam(静脉注射呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Tripedia(吸附型白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗)、Vancenase AQ 84mcg Double Strength、Visipaque(碘克沙醇)、Zosyn(无菌哌拉西林钠/他唑巴坦钠)、Cedax(头孢布坦)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。在一个实施方案中，用于肺部或呼吸疾病的药剂为Arcapta、Daliresp、Dulera、Alvesco、Brovana、SpirivaHandiHaler、Xolair、Qvar、Xopenex、DuoNeb、Foradil Aerolizer、Accolate、Singulair、FloventRotadisk、Tilade、Vanceril、Zyflo或Azmacort吸入气雾剂。在一个实施方案中，用于肺部或呼吸系统疾病的药剂为Spiriva HandiHaler。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如化合物1)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物)与用于免疫或感染疾病的药剂组合给药。用于免疫或感染疾病的药剂的实例包括但不限于，Horizant(加巴喷丁酯)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(强的松)缓释片、Stribild(埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯)、TudorzaPressair(阿地溴铵吸入粉)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉)、Benlysta(贝利单抗)、Complera(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯)、Daliresp(罗氟司特)、Dificid(非达霉素)、Edurant(利匹韦林)、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Incivek(替拉瑞韦)、Nulojix(贝拉西普)、Victrelis(波西普韦)、Cayston(氨曲南吸入溶液)、Egrifta(替莫瑞林注射剂)、Menveo(脑膜炎疫苗)、Oravig(咪康唑)、Prevnar 13(肺炎球菌13价结合疫苗疫苗)、Tenaro(头孢洛林)、Zortress(依维莫司)、Zymaxid(加替沙星眼用溶液)、Bepreve(苯磺酸贝他斯汀眼用溶液)、Berinert(C1酯酶抑制剂(人))、Besivance(贝西沙星眼用混悬液)、Cervarix[人乳头瘤病毒二价(16和18型)重组疫苗]、Coartem(蒿甲醚/苯芴醇)、Hiberix(B型嗜血杆菌结合疫苗；破伤风类毒素结合疫苗)、Ilaris(卡那单抗)、Ixiaro(灭活吸附型流行性乙型脑炎疫苗)、Kalbitor(艾卡拉肽)、Qutenza(辣椒素)、Vibativ(特拉万星)、Zirgan(更昔洛韦眼用凝胶)、Aptivus(替拉那韦)、Astepro(盐酸氮卓斯汀鼻腔喷雾剂)、Cinryze(C1抑制剂(人))、Intelence(依曲韦林)、Moxatag(阿莫西林)、Rotarix(口服轮状病毒活疫苗)、Tysabri(那他珠单抗)、Viread(富马酸替诺福韦酯)、Altabax(瑞他帕林)、AzaSite(阿奇霉素)、Doribax(多利培南)、Extina(酮康唑)、Isentress(雷特格韦)、Selzentry(马拉维诺)、Veramyst(糠酸氟替卡松)、Xyzal(左旋盐酸西替利嗪)、Eraxis(阿尼芬净)、Gardasil(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、Noxafil(泊沙康唑)、Prezista(地瑞那韦)、Rotateq(口服五价轮状病毒活疫苗)、Tyzeka(替比夫定)、Veregen(库内儿茶素)、Aptivus(替拉那韦)、Baraclude(恩替卡韦)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Tindamax、磺甲硝咪唑、Xifaxan(利福昔明)、Amevive(阿法赛特)、FluMist(流感病毒疫苗)、Fuzeon(恩夫韦地)、Lexiva(福沙那韦钙)、Reyataz(硫酸阿扎那韦)、Alinia(硝唑尼特)、Clarinex、Daptacel、无防腐剂Fluzone、Hepsera(阿德福韦地匹福酯)、Pediarix疫苗、Pegasys(聚乙二醇干扰素α-2a)、Restasis(环孢霉素眼用乳剂)、Sustiva、Vfend(伏立康唑)、AveloxI.V.(盐酸莫西沙星)、Cancidas、Peg-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Rebetol(利巴韦林)、Spectracef、Twinrix、Valcyte(盐酸缬更昔洛韦)、Viread(富马酸替诺福韦酯)、Xigris(drotrecoginα[活化型])、ABREVA(二十二醇)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、儿童Motrin Cold、Evoxac、Kaletra胶囊和口服溶液、Lamisil(盐酸特比萘芬)溶液(1％)、Lotrisone(克霉唑/β二丙酸倍他米松)洗液、Malarone(阿托伐醌；盐酸氯胍)片剂、Rapamune(西罗莫司)片剂、Rid Mousse、Tri-喷鼻剂(曲安奈德喷雾剂)、Trivagizole 3(克霉唑)阴道乳膏、Trizivir(硫酸阿巴卡韦；拉米夫定；齐多夫定AZT)片剂、Agenerase(安普那韦)、Cleocin(磷酸克林霉素)、Famvir(泛昔洛韦)、Norvir(利托那韦)、Panretin凝胶、Rapamune(西罗莫司)口服溶液、Relenza、Synercid I.V.、Tamiflu胶囊、Vistide(西多福韦)、Allegra-D、CellCept、富马酸氯马斯汀糖浆、Cleocin(磷酸克林霉素)、Dynabac、REBETRON(TM)组合疗法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX(吸附型白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗)、Acyclovir胶囊s、Aldara(咪喹莫特)、Aphthasol、Combivir、Condylox凝胶0.5％(pokofilox)、Famvir(泛昔洛韦)、Flagyl ER、Flonase鼻腔喷雾剂、Fortovase、INFERGEN(干扰素αcon-1)、Intron A(重组干扰素α-2b)、Norvir(利托那韦)、Rescriptor片剂(甲磺酸地拉韦定片)、SPORANOX(伊曲康唑)、Stromectol(伊佛霉素)、泰素、Trovan、VIRACEPT(甲磺酸奈非那韦)、Zerit(司他夫定)、Albenza(阿苯达唑)、Apthasol(氨来占诺)、Carrington贴剂、Confide、Crixivan(硫酸茚地那韦)、Gastrocrom口服浓缩液(色甘酸钠)、Havrix、Lamisil(盐酸特比萘芬)片剂、Leukine(沙格司亭)、口服Cytovene、RespiGam(静脉注射呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Videx(地达诺新)、Viramune(奈韦拉平)、Vistide(西多福韦)、Vitrasert植入剂、Zithromax(阿奇霉素)、Cedax(头孢布坦)、克拉霉素(Biaxin)、Epivir(拉米夫定)、IntronA(重组干扰素α-2b)、Invirase(沙奎那韦)、Valtrex(盐酸伐昔洛韦)、蛋白质印迹确认装置、Zerit(司他夫定)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。
在某些实施方案中，第二药剂为HDAC抑制剂，例如，贝利司他、伏立诺他、帕比司他、ACY-1215或罗米地辛。
在某些实施方案中，第二药剂为mTOR抑制剂，比如例如依维莫司(RAD001)。
在某些实施方案中，第二药剂为蛋白酶体抑制剂，比如例如硼替佐米或卡非佐米。
在某些实施方案中，第二药剂为PKC-β抑制剂，比如例如恩扎妥林(LY317615)。
在某些实施方案中，第二药剂为JAK/STAT抑制剂，比如INCB16562或AZD1480。
在某些实施方案中，第二药剂为抗叶酸剂，比如例如普拉曲沙。
在某些实施方案中，第二药剂为法尼基转移酶抑制剂，比如例如替吡法尼。
在某些实施方案中，第二药剂为抗体或生物药剂，比如例如，阿仑单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗或布妥昔单抗-凡多汀(SGN-035)。在一个实施方案中，第二药剂为利妥昔单抗。在一个实施方案中，第二药剂为利妥昔单抗，且组合疗法用于治疗、预防和/或控制iNHL、FL、脾脏边缘区、结节性边缘区、结节外边缘区和/或SLL。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀和一种另外的活性剂组合使用。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗和一种另外的活性剂组合使用。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀和利妥昔单抗组合使用。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗组合使用。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗体或生物药剂，比如例如，阿仑单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗或布妥昔单抗-凡多汀(SGN-035)组合使用。在一个实施方案中，第二药剂为利妥昔单抗。在一个实施方案中，第二药剂为利妥昔单抗并且组合疗法用于治疗、预防和/或控制iNHL、FL、脾脏边缘区、结节性边缘区、结节外边缘区和/或SLL。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗体-药物结合物组合使用，比如例如，伊珠单抗-奥佐米星或布妥昔单抗-凡多汀。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与细胞毒素剂组合使用，所述细胞毒素剂比如例如，苯达莫司汀、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、长春碱、蒽环类(例如，柔红霉素或道诺霉素、多柔比星)、放线菌素、更生霉素、博来霉素、氯法拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶、甲氨蝶呤或普拉曲沙。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与一种或多种其它的抗癌剂或化疗剂组合使用，所述其他抗癌剂或化疗剂比如例如，氟达拉滨、依鲁替尼、福他替尼、雷那度胺、沙利度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或羟基道诺霉素、长春新碱或安可平(Oncovin)、泼尼松)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与针对细胞因子的抗体(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体)组合使用。在某些实施方案中，第二药剂为JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂或PI3Kδ抑制剂。在某些实施方案中，第二药剂为针对趋化因子的抗体。
不受特定理论的限制，本文所述的靶向组合疗法具有降低的副作用和/或提高的功效。例如，在一个实施方案中，本文提供了使用本文所述的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)和第二活性剂(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂)治疗CLL的组合疗法。
进一步不受特定理论的限制，发现本文提供的化合物(例如，化合物1)不影响BTK或MEK通路。因此，在某些实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与BTK抑制剂的组合。在一个实施方案中，BTK抑制剂为依鲁替尼。在一个实施方案中，BTK抑制剂为AVL-292。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。
在其他实施方式中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与MEK抑制剂的组合。在一个实施方案中，MEK抑制剂为曲美替尼/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6，8-二甲基-3，4，6，7-三氧基-3，4，6，7-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马替尼(pimasertib)/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2，3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-30醇)、瑞法替尼(refametinib)/BAY869766/RDEA119(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4，7(3H，8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、RO5126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨基磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、RO4987655/CH4987655(3，4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧基-1，2-氧氮杂己环-2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与EZH2抑制剂的组合。在一个实施方案中，EZH2抑制剂为EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、El1或3-去氮腺苷类似物A(DNNep)。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与bcl-2抑制剂的组合。在一个实施方案中，BCL2抑制剂为ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4′-氯-4，4-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1′-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉子基-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(甲磺酸奥巴克拉、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))或G3139(Oblimersen)。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制iNHL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗的组合。在一个实施方案中，患者为老年患者。在另一个实施方案中，iNHL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供了治疗或控制iNHL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀的组合。在一个实施方案中，iNHL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制iNHL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗，并且进一步与苯达莫司汀组合的组合。在一个实施方案中，iNHL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供了治疗或控制iNHL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与雷那度胺的组合。在一个实施方案中，iNHL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制CLL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗的组合。在一个实施方案中，患者为老年患者。在另一个实施方案中，CLL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制CLL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀的组合。在一个实施方案中，CLL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制CLL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗，并且进一步与苯达莫司汀组合的组合。在一个实施方案中，CLL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制CLL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与雷那度胺的组合。在一个实施方案中，CLL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制DLBCL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗的组合。在一个实施方案中，患者为老年患者。在另一个实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀的组合。在一个实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制DLBCL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗，并且进一步与苯达莫司汀组合的组合。在一个实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。
在其他实施方案中，本文提供治疗或控制DLBCL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与R-GDP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松)的组合。在一个实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。在另一个实施方案中，在通过R-CHOP治疗之后进行治疗。
在其它实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与依鲁替尼的组合。在一个实施方案中，DLBCL是复发性或难治性的。
在其他实施方案中，本文提供治疗或控制T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗的组合。在一个实施方案中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其他实施方案中，本文提供治疗或控制T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀的组合。在一个实施方案中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其他实施方案中，本文提供治疗或控制T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗，并且进一步与苯达莫司汀的组合。在一个实施方案中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其他实施方案中，本文提供治疗或控制T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与罗米地辛的组合。在一个实施方案中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供了治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗的组合。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀的组合。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗，并且进一步与苯达莫司汀组合的组合。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与依鲁替尼的组合。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。
另外，不受特定理论的限制，发现癌细胞对多柔比星和本文提供的化合物显示不同的敏感度曲线。因此，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与多柔比星的组合。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。
在一些实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与AraC的组合。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为AML。
在具体的实施方案中，化合物1或其可药用形式与本文提供的一种或多种第二药剂或第二疗法组合使用。
在某些实施方案中，第二药剂为抗体-药物结合物，比如例如，伊珠单抗-奥佐米星或布妥昔单抗-凡多汀。
在某些实施方案中，第二药剂为细胞毒素剂，比如例如，苯达莫司汀、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、长春碱、蒽环类(例如，道诺霉素或道诺霉素、多柔比星)、放线菌素、更生霉素、博来霉素、氯法拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶、甲氨蝶呤或普拉曲沙。
在某些实施方案中，第二药剂为一种或多种其他抗癌剂或化疗剂，比如例如，氟达拉滨、依鲁替尼、福他替尼、来那度胺、沙利度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或羟基道诺霉素、长春新碱或安可平、泼尼松)。
在某些实施方案中，第二药剂为针对细胞因子的抗体(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体)。在某些实施方案中，第二药剂为JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂或PI3Kδ抑制剂。在某些实施方案中，第二药剂为针对趋化因子的抗体。
不受特定理论的限制，本文所述的靶向的组合疗法具有降低的副作用和/或增强的功效。例如，在一个实施方案中，本文提供用于使用本文所述的化合物(例如，化合物1)和第二活性剂(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂)治疗CLL的组合治疗。
进一步不受特定理论的限制，发现本文提供的化合物(例如，化合物1)不影响BTK或MEK通路。因此，在某些实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与BTK抑制剂的组合。在一个实施方案中，BTK抑制剂为依鲁替尼。在一个实施方案中，BTK抑制剂为AVL-292。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与MEK抑制剂的组合。在一个实施方案中，MEK抑制剂为他美替尼(tametinib)、司美替尼、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119、GSK1120212(曲美替尼)、匹马替尼、瑞法替尼、PD-0325901、TAK733、MEK162/ARRY438162、RO5126766、WX-554、RO4987655/CH4987655或AZD8330。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。
在其它实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与bcl-2抑制剂的组合。在一个实施方案中，BCL2抑制剂为ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070(甲磺酸奥巴克拉)或G3139(Genasense)。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。
另外，不受特定理论的限制，发现癌细胞对多柔比星和本文提供的化合物显示不同的敏感度曲线。因此，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与多柔比星的组合。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。
在一些实施方案中，本文提供治疗或控制癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与AraC的组合。在一个实施方案中，癌症或血液学恶性肿瘤为AML。
在具体的实施方案中，化合物1或其可药用形式与本文提供的一种或多种第二药剂或第二疗法组合使用。
在某些实施方案中，本文提供药物组合物，包括治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式和PI3Kδ抑制剂。
在一个实施方案中，PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。在一个实施方案中，PI3K-δ抑制剂为GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一个实施方案中，PI3K-δ抑制剂具有下式：
Figure BDA0003389773310001601
或其可药用形式。
在一个实施方案中，化合物或其可药用形式与PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10000∶1至约1∶10000的范围内。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式与PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10∶1至约1∶10的范围内。在一个实施方案中，组合物包括含量范围为约0.01mg至约75mg的化合物或其可药用形式，和含量范围为约0.01mg至约1100mg的PI3K-δ抑制剂。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式和PI3K-δ抑制剂仅是治疗性活性成分。
在一个实施方案中，化合物或其可药用形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式和PI3K-δ抑制剂在分开的剂型中。在一个实施方案中，所述组合物还包括可药用赋形剂。
在一个实施方案中，所述组合物在治疗癌症、炎性疾病或自身免疫疾病中是协同作用的。
在一个实施方案中，本文提供治疗对象中的PI3K介导的病症的方法，包括向对象给药治疗有效量的组合物。
在某些实施方案中，本文提供了治疗对象中的PI3K介导的病症的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式与PI3K-γ抑制剂的组合。
在一个实施方案中，化合物或其可药用形式与PI3K-δ抑制剂同时给药。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式在PI3K-δ抑制剂之后给药。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式在PI3K-δ抑制剂之前给药。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式在停止给药PI3K-δ抑制剂之后单独给药。
在一个实施方案中，PI3K介导的病症为癌症、自身免疫疾病或炎性疾病。在一个实施方案中，癌症具有造血来源。在一个实施方案中，癌症为白血病或淋巴瘤。在一个实施方案中，白血病或淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，癌症为实体瘤。在一个实施方案中，癌症选自以下述的一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌瘤、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。在一个实施方案中，PI3K-δ抑制剂具有下式：
Figure BDA0003389773310001611
或其可药用形式。
在一个实施方案中，化合物或其可药用形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。在一个实施方案中，化合物或其可药用形式和PI3K-δ抑制剂在分开的剂型中。
在一个实施方案中，当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给药时，实现50％抑制所需的化合物的浓度比当化合物单独给药时低至少20％、30％、40％或50％。在一个实施方案中，当PI3K-δ抑制剂与化合物组合给药时，实现50％抑制所需的PI3K-δ抑制剂的浓度比当PI3K-δ抑制剂单独给药时低至少20％、30％、40％或50％。在一个实施方案中，当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给药时，实现50％抑制所需的化合物的剂量比当化合物单独给药时低至少20％、30％、40％或50％。在一个实施方案中，当PI3K-δ抑制剂与化合物组合给药时，实现50％抑制所需的PI3K-δ抑制剂的剂量比当PI3K-δ抑制剂单独给药时低至少20％、30％、40％或50％。
在一个实施方案中，如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合的小于0.7、0.5或0.1的组合指数值所显示的，所述组合是协同作用的。在一个实施方案中，在50％抑制下评估所述组合指数值。在一个实施方案中，在50％生长抑制下评估所述组合指数值。在一个实施方案中，如化合物1和PI3K-δ抑制剂的组合的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。在一个实施方案中，如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合针对抑制或生长抑制的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。
在一个实施方案中，PI3K介导的病症为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比化合物1或其可药用形式单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。在一个实施方案中，PI3K介导的病症为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比所述PI3K-δ抑制剂单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。
在一个实施方案中，其中当以实现相同治疗作用的剂量给药所述组合时，与所述化合物或其可药用形式单独给药相关的一种或多种副作用降低。在一个实施方案中，当以实现相同治疗作用的剂量给药所述组合时，与所述PI3K-δ抑制剂单独给药相关的一种或多种副作用降低。
与免疫调节剂组合
虽然不希望受到理论的束缚，但是认为肿瘤生长受肿瘤微环境中的至少两类免疫细胞的影响：效应细胞(包括细胞毒细胞和M1巨噬细胞)，其具有抗肿瘤活性；和肿瘤相关的抑制细胞(包括M2巨噬细胞、MDSC、Tregs和调节树突细胞)，其由于其抑制效应细胞或为肿瘤细胞或肿瘤血管提供直接生长刺激而具有促肿瘤活性。大量的抑制细胞可以导致肿瘤免疫耐受，并提高肿瘤生长。可以在考虑该机制的情况下涉及组合癌症疗法。
例如，在实施方案中，如本文所述的PI3K-γ抑制剂(或本文提供的化合物(例如，化合物1))与第二治疗剂组合给药，所述第二治疗剂在效应T细胞中阻断T细胞应答的稳态下调。该第二药剂可以是如以下所述的检查点疗法。作为另一个实例，在实施方案中，本文所述的PI3K-γ抑制剂与第二治疗剂组合给药，所述第二治疗剂降低或消除肿瘤微环境中的抑制细胞，例如，可以消耗MDSC、TAM或M2巨噬细胞或其任意组合。该药剂可以包括，例如CSF1R抑制剂、CCL2抑制剂、CXCR4抑制剂、MEK抑制剂或MTOR抑制剂或其任意组合。在某些实施方案中，第二药剂为免疫疗法，例如肿瘤疫苗，例如本文所述的肿瘤疫苗。在某些实施方案中，第二药剂为细胞疗法，例如，树突细胞或嵌合T细胞，例如，如本文所述。在一些实施方案中，第二药剂为白介素，例如，IL7、IL12、IL15或IL21。根据非限定性理论，一些白介素通过刺激免疫细胞群体的生长来发挥抗癌作用。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)与疫苗，例如癌症疫苗(例如，树突细胞肾癌(DC-RCC)疫苗)组合给药。在某些实施方案中，化合物和DC-RCC疫苗的组合用于治疗癌症，例如如本文所述的癌症(例如，肾癌，例如转移性肾细胞癌(RCC)或透明细胞肾细胞癌(CCRCC))。
在某些实施方案中，本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与一种或多种免疫检查点疗法组合施用。在某些实施方案中，本文提供治疗对象中的癌症的方法，包括向对象给药PI3K-γ抑制剂或本文所述的化合物(例如，化合物1)与一种或多种免疫检查点疗法(例如，PD-1或PD-L1抑制剂)的组合。在某些实施方案中，本文提供治疗对象中的实体癌的方法，包括向对象给药化合物1或其可药用形式与一种或多种PD-1或PD-L1抑制剂组合。在一个实施方案中，癌症为黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)或肾细胞癌。在一个实施方案中，癌症为黑素瘤。在一个实施方案中，癌症为膀胱癌。在一个实施方案中，癌症为肺癌。在一个实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症为肾细胞癌。在一个实施方案中，癌症为头颈癌。在一个实施方案中，癌症为乳腺癌。在一个实施方案中，癌症为三阴性乳腺癌。在一个实施方案中，癌症为结肠癌。在一个实施方案中，癌症为成胶质细胞瘤。在一个实施方案中，癌症为卵巢癌。
在某些实施方案中，对象未经免疫疗法治疗。在某些实施方案中，对象未经放疗治疗。在一些实施方案中，对象未经化疗治疗。
在某些实施方案中，已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，对象对使用免疫疗法的预先治疗或先前治疗有反应。在一个实施方案中，免疫疗法治疗为检查点治疗，比如PD-1或PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，对象为吸烟者。
在一个实施方案中，癌症为黑素瘤，并且已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。在一个实施方案中，已经使用两种或更多种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。
在一个实施方案中，癌症为头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肾细胞癌或膀胱癌，并且已经使用一种免疫疗法治疗预先治疗对象或之前使用其治疗对象。
在一个实施方案中，癌症为乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌、成胶质细胞瘤或结肠癌，并且对象未经免疫疗法治疗。
在某些实施方案中，免疫检查点疗法抑制CTLA-4、PD-1或PD-L1或其任意组合。免疫检查点疗法可以是，例如小分子或抗体。在某些实施方案中，免疫检查点疗法是抑制程序性细胞死亡1(也称为PD-1)的抗体。在另一个实施方案中，，免疫检查点疗法是尼鲁单抗(也称为Opdivo)。在某些实施方案中，免疫检查点疗法是抗-PD-L1(程序性细胞死亡配体1，也称为分化簇274(CD274))、抗-PDL2或抗-CTLA-4(细胞毒T-淋巴细胞抗原4，也称为分化簇(CD152))抗体。某些抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-CTLA-4抗体在临床前和临床肿瘤模型中具有活性。Cancer Res；73(12)June 15，2013；Curran M A等人.PNAS 2010；107：4275-4280；Topalian等人.N Engl J Med 2012；366：2443-2454；Wolchok等人，2013.NEJM 369。
存在两种主要类型的免疫检查点疗法：共刺激分子的活化剂和免疫检查点分子的抑制剂。
当免疫检查点疗法是共刺激分子的活化剂，其可以例如选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合蛋白)。在某些实施方案中，免疫检查点疗法是OX40或抗-OX40ab的抑制剂。
在第二种情况下，免疫检查点疗法是免疫检查点分子的抑制剂，例如，PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。例如，免疫检查点分子的抑制剂可以抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4或其任意组合。
抑制分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平进行。例如，抑制核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制分子的表达。在其它实施方案中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如结合于抑制分子的可溶性配体(例如，PD-1-Ig或CTLA-4Ig)或抗体或其抗原结合片段；例如，结合于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ或其组合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。
抗体分子可以是，例如全抗体或其片段(例如，Fab、F(ab′)2、Fv或单链Fv片段(scFv))。抗体分子可以是，例如，双特异性抗体分子的形式。在一个实施方案中，双特异性抗体分子具有对PD-1或PD-L1的第一结合特异性，和第二结合特异性，例如对TIM-3、LAG-3或PD-L2的第二结合特异性。在某些实施方案中，抗体分子以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg或约3mg/kg的剂量通过注射给药(例如，皮下或静脉内)。给药方案可以变化，例如由每周一次变化为每2、3或4周一次。
在某些实施方案中，免疫检查点疗法为PD-1的抑制剂，例如，人PD-1的抑制剂。在另一个实施方案中，免疫检查点疗法为抑制剂PD-L1的抑制剂，例如，人PD-L1的抑制剂。在一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂是PD-1或PD-L1的抗体分子。PD-1或PD-L1抑制剂可以单独给药或与其他免疫检查点疗法组合给药，例如与LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂组合给药。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-1或PD-L1抗体分子，与LAG-3抑制剂，例如抗-LAG-3抗体分子组合给药。在另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-1或PD-L1抗体分子与TIM-3抑制剂，例如抗-TIM-3抗体分子组合给药。在仍然另一个实施方案中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-1抗体分子，与LAG-3抑制剂，例如抗-LAG-3抗体分子，和TIM-3抑制剂，例如抗-TIM-3抗体分子组合给药。免疫检查点疗法与PD-1抑制剂(例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中一种或多种)的其他组合也在本发明内。本领域已知的或本文公开的任意PI3K抑制剂分子可以用于前述的检查点分子的抑制剂的组合中。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体为尼鲁单抗。尼鲁单抗的可选择的名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是尼鲁单抗(CAS登记号：946414-94-4)。尼鲁单抗是特异性阻断PD1的全长人IgG4单克隆抗体。尼鲁单抗(克隆5C4)和其他特异性结合于PD1的人单克隆抗体公开在US 8,008,449和WO2006/121168中。
在其他实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(商品名KEYTRUDA，之前称为Lambrolizumab，也称为Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是结合PD1的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗公开在例如Hamid，O.等人(2013)New England Journal of Medicine369(2)：134-44，WO2009/114335和US 8,354,509中。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体为匹迪单抗(Pidilizumab)。匹迪单抗(CT-011；Cure Tech)是结合于PD1的人源化IgG1k单克隆抗体。匹迪单抗和其他人源化抗-PD-1单克隆抗体公开在WO2009/101611中。其他抗-PD1抗体公开在US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649。其他抗-PD1抗体包括AMP 514(Amplimmune)。
在某些实施方案中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如，免疫粘附素，包括融合到恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分)。在某些实施方案中，PD-1抑制剂为AMP-224。在某些实施方案中，如本文所述的PI3K抑制剂，例如PI3K-γ抑制剂(例如，化合物4)与免疫粘附素(例如，免疫粘附素，包括融合到恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分)一起给药。在某些实施方案中，组合疗法用于治疗癌症的方法中，如本文所述。
在某些实施方案中，PD-L1抑制剂是抗-PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗-PD-L1抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。
在一个实施方案中，D-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中所述的抗-PD-L1抗体。
在一个实施方案中，D-L1抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是WO 2010/077634中所述的抗-PD-L1(重链和轻链可变区序列分别显示在SEQID No.20和21中)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是结合于PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和其他PD-L1的人单克隆抗体公开在美国专利No.7,943,743和美国公开No.20120039906中。
在其它实施方案中，PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是阻断PD1和B7-H1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体(B7-DCIg；Amplimmune；例如，公开在WO2010/027827和WO2011/066342中)。
在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是抗-LAG-3抗体分子。在一个实施方案中，LAG-3抑制剂是BMS-986016。
在某些实施方案中，抗-PD-L1结合拮抗剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗-PD-L1抗体。抗体YW243.55.S70(重链和轻链可变区序列分别显示在SEQ ID No.20和21中)是WO 2010/077634中描述的抗-PD-L1。
在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是尼鲁单抗。尼鲁单抗的供选择的名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是尼鲁单抗(CAS登记号：946414-94-4)。尼鲁单抗(也称为BMS-936558或MDX1106；Bristol-MyersSquibb)是特异性阻断PD-1的全长人IgG4单克隆抗体。尼鲁单抗(克隆5C4)和其他特异性结合于PD-1的人单克隆抗体公开在US 8,008,449、EP2161336和WO2006/121168中。
在其他实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(也称为Lambrolizumab、Merck-3745、MK03475、SCH-900475或
Figure BDA0003389773310001651
Merck)是结合于PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗-PD-1抗体公开在Hamid，O.等人(2013)New EnglandJournal of Medicine 369(2)：134-44，US 8,354,509和WO2009/114335中。
匹迪单抗(CT-011；Cure Tech)是结合于PD1的人源化IgG1k单克隆抗体。匹迪单抗和其他人源化抗-PD-1单克隆抗体公开在WO2009/101611中。
其他抗-PD1抗体尤其包括AMP 514(Amplimmune)，例如US 8,609,089、US2010028330和/或US 20120114649中公开的抗-PD1抗体。
在某些实施方案中，抗-PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；Merck Serono)是结合于PD-L1的单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗-PD-L1抗体公开在WO2013/079174中。
MDPL3280A(Genentech/Roche)是结合PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和其他PD-L1的人单克隆抗体公开在美国专利No.7,943,743和美国公开No.20120039906中。其他抗-PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(重链和轻链可变区显示在WO2010/077634中的SEQ ID NO 20和21中)和MDX-1105(也称为BMS-936559，以及例如，WO2007/005874中公开的抗-PD-L1结合剂)。
AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如，公开在WO2010/027827和WO2011/066342中)是阻断PD1和B7-H1之间的相互作用的PD-L2Fc融合可溶性受体。
在某些实施方案中，抗-LAG-3抗体是BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016；Bristol-Myers Squibb)是结合LAG-3的单克隆抗体。BMS-986016和其他人源化抗-LAG-3抗体公开在US 2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218中。
在某些实施方案中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子或抑制分子的调节剂，例如共抑制配体或受体。
在一个实施方案中，共刺激调节剂，例如共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合蛋白)。
在另一个实施方案中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子，例如，与包括CD28、CD27、ICOS和GITR的共刺激结构域的阳性信号相关的激动剂。
示例性GITR激动剂包括例如，GITR融合蛋白和抗-GITR抗体(例如，二价抗-GITR抗体)，比如美国专利No.：6,111,090、欧洲专利No.：090505B1、美国专利No.：8,586,023、PCT公开No.WO 2010/003118和201I/090754中描述的GITR融合蛋白，或例如美国专利No.：7,025,962、欧洲专利No.：1947183B1、美国专利No.：7,812,135、美国专利No.：8,388,967、美国专利No.8,591,886、欧洲专利No.：EP 1866339、PCT公开No.WO 2011/028683、PCT公开No.：WO 2013/039954、PCT公开No.：WO2005/007190、PCT公开No.：WO 2007/133822、PCT公开No.：WO2005/055808、PCT公开No.：WO 99/40196、PCT公开No.：WO 200I/03720、PCT公开No.：WO99/20758、PCT公开No.：WO2006/083289、PCT公开No.：WO 2005/115451、美国专利No.：7,618,632和PCT公开No.：WO 2011/051726中公开的抗-GITR抗体。
在一个实施方案中，抑制剂是可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)或结合PD-L1、PD-L2或CTLA4的抗体或抗体片段。例如，本文公开的化合物，例如化合物1，可以与抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗组合给药以例如治疗癌症(例如，选自下述的癌症：黑素瘤，例如转移性黑素瘤；肺癌，例如非小细胞肺癌；或前列腺癌)。示例性抗-CTLA4抗体包括曲美木单抗(从Pfizer可获得的IgG2单克隆抗体，之前称为替西木单抗，CP-675，206)；和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010、Yervoy，CAS号477202-00-9)。在某些实施方案中，本文提供的化合物与抗-PD-L1抑制剂(例如，尼鲁单抗)和CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)组合给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物与尼鲁单抗和伊匹单抗组合给药。
在某些实施方案中，本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体组合给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-PD-L1抗体组合给药。在另一种实施方案中，本文提供的化合物或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-CTLA-4抗体组合给药。在某些实施方案中，抗-PD-L1抗体选自BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105。在某些实施方案中，抗-CTLA-4抗体选自伊匹单抗和曲美木单抗。
在某些实施方案中，本文提供治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤或肺癌的方法，包括向患者给药治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体的组合。在另一个实施方案中，癌症选自癌(例如，晚期或转移性癌)、黑素瘤或肺癌，例如非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症为肺癌，例如非小细胞肺癌。在一个实施方案中，癌症为黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一个实施方案中，癌症为不响应其他疗法的晚期或不可切除的黑素瘤。在其它实施方案中，癌症为具有BRAF突变(例如，BRAF V600E突变)的黑素瘤。在另一个实施方案中，癌症为肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒性肝炎。在另一个实施方案中，癌症为前列腺癌，例如晚期前列腺癌。在仍然另一个实施方案中，癌症为骨髓瘤，例如，多发性骨髓瘤。在仍然另一个实施方案中，癌症为肾癌，例如肾细胞癌(RCC)(例如，转移性RCC或透明细胞肾细胞癌(CCRCC))。
例如，本文提供的化合物(例如，化合物1)可以与抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗组合给药以治疗癌症(例如，选自下述的癌症：黑素瘤，例如转移性黑素瘤；肺癌，例如非小细胞肺癌；或前列腺癌)。在一个实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)在使用抗-CTLA4抗体(例如，伊匹单抗)且使用或不使用BRAF抑制剂(例如，维罗非尼或达拉菲尼)治疗后给药。
在某些实施方案中，免疫检查点疗法是共刺激配体。在一些实施方案中，共刺激配体是OX40L、41BBL、CD153、ICOSL或CD40L。
在某些实施方案中，免疫检查点疗法是MCSF/CSF-1R抑制剂。抗-CSF-1R可以消耗TAM，导致肿瘤生长抑制。Cancer Cell 25，1-14，June 16，2014。在某些实施方案中，CSF-1R抑制剂是BLZ945、GW2850、RO5509554或PLX3397。在某些实施方案中，CSF-1R抑制剂是BLZ945或GW2850。在某些实施方案中，CSF-1R抑制剂是PLX3397。
在某些实施方案中，免疫检查点疗法是免疫刺激剂。在一些实施方案中，免疫刺激剂是GMCSF、TLR配体、41BBL或ICOSL。在某些实施方案中，免疫检查点疗法是CXCR4/CXCL12抑制剂。在某些实施方案中，CXCR4/CXCL12抑制剂是AMD3100、AMD11070、AMD12118、AMD11814或AMD13073。在某些实施方案中，CXCR4/CXCL12抑制剂是AMD3100。
在某些实施方案中，免疫疗法是CCL2和/或CCR2拮抗剂。在一些实施方案中，CCL2和/或CCR2的拮抗剂是抗-CCL2或CCR2抗体。CCL2为趋化因子且CCR2为趋化因子受体。根据非限定性理论，CCL2和CCR2在MDSC迁移中起作用。
在某些实施方案中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1，与BTK抑制剂组合给药。在一个实施方案中，BTK抑制剂是BTK抑制剂，比如依鲁替尼、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834。
在某些实施方案中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1与IDO(吲哚胺2，3-加双氧酶)抑制剂或TDO(色氨酸2，3-加双氧酶)抑制剂组合给药。在一个实施方案中，IDO抑制剂为indoximod、NLG919、INCB024360、F001287、去甲哈尔满(norharmane)、迷迭香酸或α-甲基-色氨酸。虽然IDO抑制剂在TME内起作用，但其不特异性靶向MDSC。IDO由树突细胞过表达产生免疫抑制性肿瘤微环境。
在某些实施方案中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1与TAM家族的一个或多个成员的抑制剂组合给药，所述与TAM家族为受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族，包括Tyro-3(也称为Sky)、Axl和Mer。在一个实施方案中，TAM抑制剂为BGB324(R428)、S49076、TP0903、CEP-40783、ONO-9330547、伯舒替尼(SKI606、PF5208763)、卡伯替尼(XL184)、舒尼替尼(SU11248)、弗瑞替尼(foretinib)(XL880、GSK1363089)、MGCD265、BMS777607(ASLAN002)、LY2801653、SGI7079、阿木法替尼(amuvatinib)(SGI-0470-02、MP470)、SNS314、PF-02341066、二氨基嘧啶、螺二氢吲哚、UNC569、UNC1062、UNC1666、UNC2025或LDC1267。另外的TAM抑制剂包括描述在Mollard等人，Med.Chem.Lett.2011，2，907-912和Feneyrolles等人，Mol.Cancer Ther.13(9)，Published OnlineFirst August 19，2014中的那些，将其全部内容通过引用并入本文。
在某些实施方案中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1在给药免疫检查点疗法同时或之前给药于对象。在某些实施方案中，免疫刺激剂与在给药免疫检查点疗法同时或之前给药于对象。在某些实施方案中，化疗(例如，卡铂、奥沙利铂或放射)在给药免疫检查点疗法同时或之前给药于对象。
在某些实施方案中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1与ARG1抑制剂组合给药。虽然不希望受到理论的束缚，已报道肿瘤相关的髓样细胞通过表达精氨酸酶-1在肿瘤中建立免疫抑制微环境，所述精氨酸酶-1消耗精氨酸的肿瘤微环境，从而导致抗肿瘤免疫细胞的死亡或抑制。Schmid等人，Proceedings：AACR 103rd Annual Meeting 2012，CancerResearch：April 15，2012；Volume 72，Issue 8，Supplement 1。已报道抑制PI3Kγ或精氨酸酶-1表达在体外阻断髓样细胞诱导的T细胞死亡。同上。根据非限定性理论，PI3Kγ抑制阻断精氨酸酶-1表达，从而升高肿瘤中的CD8+T细胞数量，刺激T细胞介导的肿瘤细胞的细胞毒性，并抑制肿瘤的生长和转移。可以根据该机制设计组合疗法。
例如，在一些实施方案中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物1与ARG1抑制剂组合给药。ARG1抑制剂可以是，例如抑制核酸，比如siRNA，抑制抗-ARG-1抗体或精氨酸类似物。其他示例性的ARG1的抑制剂包括N-羟基-胍或N-羟基-去甲-1-精氨酸和硼酸衍生物，比如2(S)-氨基-6-硼己酸和S-(2-硼乙基)-1-半胱氨酸、基于α-α-二取代氨基酸的精氨酸酶抑制剂[比如(R)-2-氨基-6-硼-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸]和白皮杉醇-3′-O-β-d-吡喃葡萄糖苷(PG)。Steppan等人，“Development of novel arginase inhibitors fortherapy of endothelial dysfunction.”，Front Immunol.2013Sep 17；4：278.doi：10.3389/fimmu.2013.00278。
与PI3Kδ抑制剂对T细胞的抑制作用相比，本文公开的PI3Kγ抑制剂可以具有对T细胞活化的最小作用。Lewis肺癌肿瘤生长在PI3Kγ敲除的小鼠中可以降低，并且可以具有降低的肿瘤相关的抑制性髓样细胞浸润。肿瘤相关的抑制性髓样细胞可以包括例如髓源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)。PI3Kγ敲除小鼠具有其中丧失M2表型的TAM。M2细胞是免疫抑制性的，并且支持肿瘤生长。本文提供的PI3K抑制剂可以阻断M2表型(例如，在体外分化系统中)，因此可以减缓肿瘤生长。
例如，如通过响应ConA的IFN-γ的抑制所测量的PI3Kγ抑制剂和PI3Kδ抑制剂对T细胞活化的作用已显示PI3K-δ在介导T细胞活化中起作用，而PI3K-γ具有对T细胞活化的最小作用。PI3Kδ抑制剂在该分析中的IC50为3nM，并且PI3Kγ抑制剂的IC50为2500nM。给药PI3K-γ抑制剂可以导致受损的T细胞迁移，但可能对T细胞增殖或活化具有降低的作用。
在某些实施方案中，本文公开的PI3Kγ抑制剂可以对肿瘤相关的抑制性髓样细胞具有强效的作用，而不抑制效应T细胞。本文公开的PI3Kγ抑制剂可以对肿瘤相关的抑制性髓样细胞具有强效的作用，而不阻断抗肿瘤T细胞作用，并且因此可以提高T细胞活性。在一个实施方案中，该作用可以通过给药CTLA4拮抗剂和/或PD-1和PDL1拮抗剂来提高。本文公开的PI3Kγ抑制剂可以提高T细胞活化和增殖。在某些实施方案中，本文提供阻断肿瘤相关的抑制性髓样细胞而不抑制对抗肿瘤T细胞的作用的方法，包括向对象给药有效量的本文公开的PI3Kγ抑制剂或其可药用盐。在某些实施方案中，本文提供阻断肿瘤相关的抑制性髓样细胞而不抑制对抗肿瘤T细胞的作用的方法，包括向对象给药有效量的本文公开的化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，对象患有肺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)。
本文进一步提供通过用足以调节激酶活性的量的本文提供的化合物接触激酶来调节所述激酶活性的方法。调节可以抑制或活化激酶活性。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制激酶活性的量的本文提供的化合物接触激酶来抑制所述激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制溶液中的激酶活性的的量本文提供的化合物接触所述溶液来抑制所述溶液中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制所述细胞中的激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述细胞来抑制所述细胞中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制所述组织中的激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述组织来抑制所述组织中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制所述生物体中的激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述生物体来抑制所述生物体中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制所述动物中的激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述动物来抑制所述动物中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供了通过用足以抑制所述哺乳动物中的激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述哺乳动来抑制所述哺乳动物中激酶活性的方法。在某些实施方案中，本文提供通过用足以抑制所述人类中的激酶活性的量的本文提供的化合物接触所述人类来抑制所述人类中激酶活性的方法。在某些实施方案中，在用本文提供的化合物接触激酶之后的激酶活性％低于1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99％的不存在所述接触步骤的激酶活性。
在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物1)或其可药用形式和免疫调节剂。
在一个实施方案中，免疫调节剂是PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-β或IDO/TDO或其组合的抑制剂。在一个实施方案中，免疫调节剂为PD-L1的抑制剂。在一个实施方案中，免疫调节剂是抗体或其片段、抑制核酸可溶性配体或PD-1配体与免疫球蛋白的Fc区的融合蛋白。在一个实施方案中，免疫调节剂是共刺激配体、MCSF/CSF-1R抑制剂、免疫刺激剂、CXCR4/CXCL12抑制剂、CCL2抑制剂或CCR2抑制剂。在一个实施方案中，免疫调节剂是环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺。
在一个实施方案中，本文提供治疗对象中的PI3K介导的病症的方法，包括向对象给药治疗有效量的组合物。
用于肺部和呼吸系统疾病的组合疗法
在某些实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种其他疗法组合给药。这样的疗法包括治疗剂以及其他医学介入、行为疗法(例如，避免阳光)等。
“与......组合”不打算暗示其他疗法和本文提供的化合物必须同时给药和/或配制用于一起递送，但这些递送方法在本申请的范围内。本文提供的化合物可以与一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种其他另外的药剂)同时给药，在其之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周之前)给药或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周之后)给药。通常，每种治疗剂将以针对该具体药剂确定的剂量和/或按针对该具体药剂确定的时间表给药。其他治疗剂可以与本文提供的化合物在单一组合物中给药或在不同组合物中分开给药。本文也考虑三联疗法。
通常，预期组合中采用的另外的治疗剂在不超过其单独使用的水平的水平下使用。在某些实施方案中，在组合中使用的水平将低于单独使用的水平。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是肺部或呼吸系统疾病的一线治疗，即，其用于先前未给药预期治疗肺部或呼吸系统疾病或该疾病的一种或多种症状的另一种药物的对象。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是肺部或呼吸系统疾病的二线治疗，即，其用于先前给药预期治疗肺部或呼吸系统疾病或该疾病的一种或多种症状的另一种药物的对象。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是针对肺部或呼吸系统疾病的三线或四线治疗，即，其用于先前已给药预期治疗肺部或呼吸系统疾病或该疾病的一种或多种症状的两种或三种其他药物的对象。
在其中给药两种药剂的实施方案中，所述药剂可以以任何顺序给药。例如，两种药剂可以同时(即，基本上同时或在相同治疗内)或顺序(即，一种紧接着另一种或可选择地在两者给药之间留有间隙)给予。在某些实施方案中，本文提供的化合物顺序(即，在第一治疗剂之后)给药。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂作为分开的组合物，例如药物组合物给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物和药剂分开给药，但经由相同的途径(例如，两者都通过吸入给药)。在某些实施方案中，本文提供的化合物和药剂在相同的组合物，例如药物组合物中给药。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，PI3Kδ抑制剂或PI3Kγ抑制剂)与抑制IgE产生或活性的药剂组合给药。在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，PI3Kδ抑制剂或PI3Kγ抑制剂)与mTOR的抑制剂组合给药。抑制IgE产生的药剂是本领域已知的，并且其包括但不限于TEI-9874、2-(4-(6-环己基基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和任何其他抑制mTORC1和mTORC2的化合物中的一种或多种。抑制IgE活性的药剂包括例如抗-IgE抗体，比如例如奥马珠单抗和TNX-901。
在某些实施方案中，在其中治疗、预防和/或控制炎症(例如，COPD、哮喘)的某些实施方案中，本文提供的化合物可以与下述药剂联合，例如：PI3K抑制剂，比如RP-6530、TG100-115、RV1729、GS-1101、XL499、GDC-0941和AMG-319；BTK抑制剂，比如依鲁替尼和AVL-292；JAK抑制剂，比如托法替尼和GLPG0636；SYK抑制剂比如福他替尼。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以与其他用于缓解炎性病症的症状的药剂组合，所述炎性病症比如COPD、哮喘和本文所述的其他疾病。这些药剂包括但不限于，非甾体抗炎药(NSAID)，例如，乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；和托美丁。在某些实施方案中，皮质类固醇用于减少炎症并抑制免疫系统的活性。
在某些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式与用于肺部或呼吸系统疾病的药剂组合给药。用于肺部或呼吸系统疾病的药剂的实例包括但不限于，Abraxane(用于注射混悬剂的紫杉醇蛋白结合颗粒)、Adempas(利奥西呱)、Anoro Ellipta(芜地溴铵和维兰特罗吸入粉末)、Breo Ellipta(糠酸氟替卡松和维兰特罗吸入粉末)、Opsumit(马西替坦)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Sirturo(贝达喹啉)、Dymista(盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)、Kalydeco(伊伐卡托)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(泼尼松)缓释片、Surfaxin(lucinactant)、Tudorza Pressair(阿地溴铵吸入粉末)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Daliresp(罗氟司特)、Xalkori(克唑替尼)、Cayston(吸入溶液用氨曲南)、Dulera(糠酸莫米他松+富马酸福莫特罗二水合物)、Teflaro(头孢洛林)、Adcirca(他达拉非)、Tyvaso(曲前列素)、Alvesco(环索奈德)、Patanase(盐酸奥洛他定)、Letairis(安贝生坦)、Xyzal(盐酸左旋西替利嗪)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、Aldurazyme(拉罗尼酶)、Iressa(吉非替尼)、索雷尔(奥马珠单抗)、Zemaira(α1-蛋白酶抑制剂)、Clarinex、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Remodulin(曲前列素)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、Avelox I.V.(盐酸莫西沙星)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉末)、Invanz、NasalCrom鼻腔喷雾剂、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Tracleer(波生坦)、Ventolin HFA(硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、Tri-Nasal Spray(曲安奈德喷雾剂)、Accolate(扎鲁司特)、Cafcit注射剂、Proventil HFA吸入气雾剂、Rhinocort Aqua鼻腔喷雾剂、Tequin、Tikosyn胶囊、Allegra-D、富马酸氯马斯汀糖浆、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme(链道酶α)、Sclerosol Intrapleural气雾剂、Singulair(孟鲁司特钠)、Synagis、Ceftin(头孢呋辛酯)、Cipro(盐酸环丙沙星)、Claritin RediTabs(10mg氯雷他定快速崩解片)、Flonase鼻用喷雾剂、Flovent Rotadisk、硫酸奥西那林吸入溶液(5％)、Nasacort AQ(曲安奈德)鼻腔喷雾剂、Omnicef、Raxar(grepafloxacin)、Serevent、Tilade(奈多罗米钠)、Tobi、Vanceril 84mcg Double Strength(二丙酸倍氯米松、84mcg)吸入气雾剂、Zagam(司帕沙星)片、Zyflo(齐留通)、Allegra(盐酸非索非那定)、Astelin鼻腔喷雾剂、Atrovent(异丙托溴铵)、Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)、Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂、BreatheRight、ClaritinSyrup(氯雷他定)、Claritin-D 24小时缓释片(10mg氯雷他定，240mg硫酸伪麻黄碱)、Covera-HS(维拉帕米)、OcuHist、RespiGam(静脉呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Tripedia(白喉和破伤风类毒素和吸附百日咳疫苗)、Vancenase AQ 84mcgDoubleStrength、Visipaque(碘克沙醇)、Zosyn(无菌哌拉西林钠/他唑巴坦钠)、Cedax(头孢布烯)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。在一个实施方案中，用于肺部或呼吸系统疾病的药剂是Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Daliresp(罗氟司特)、Dulera(糠酸莫米他松+富马酸福莫特罗二水合物)、Alvesco(环索奈德)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、索雷尔(奥马珠单抗)、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉末)、Accolate(扎鲁司特)、Singulair(孟鲁司特钠)、Flovent Rotadisk(丙酸氟替卡松吸入粉末)、Tilade(奈多罗米钠)、Vanceril(二丙酸倍氯米松，84mcg)、Zyflo(齐留通)和Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂。在一个实施方案中，用于肺部或呼吸系统疾病的药剂是SpirivaHandiHaler(噻托溴铵)。
用于肺部或呼吸系统疾病的药剂的实例包括但不限于，乙酰半胱氨酸(mucomyst)，选自Tudorza Pressair(阿地溴铵)、Atrovent(异丙托铵)和Spiriva(噻托溴铵)。
用于肺部或呼吸系统疾病的实例包括但不限于β2激动剂，选自短效β2激动剂和长效β2激动剂。短效β2激动剂包括但不限于，Proventil(沙丁胺醇)、Tomalate(比托特罗)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、Maxair(吡布特罗)和Alupent(奥西那林)。长效β2激动剂包括但不限于，Brovana(酒石酸阿福特罗)、Foradil(福莫特罗)、ArcaptaNeohaler(马来酸茚达特罗)和Serevent(沙美特罗)。
用于肺部或呼吸系统疾病的药剂的实例包括但不限于两种药剂的组合。在一个实施方案中，组合通过吸入给药。两种药剂的组合包括但不限于β2激动剂和抗胆碱能药，选自Combivent(沙丁胺醇和异丙托铵)和Anoro Ellipta(芜地溴铵和维兰特罗吸入粉末)。两种药剂的组合包括但不限于β2激动剂和皮质类固醇，选自Advair(氟替卡松和沙美特罗)、Breo Ellipta(糠酸氟替卡松和维兰特罗吸入粉末)、Dulera(糠酸莫米他松和富马酸福莫特罗)和Symbicort(布地奈德和福莫特罗)。
用于肺部或呼吸系统疾病的药剂的实例包括但不限于，皮质类固醇，选自VancerilBeclovent(倍氯米松)、Pulmicort(布地奈德)、Alvesco(环索奈德)、Aerobid(氟尼缩松)、Flovent(氟替卡松)、Asmanex(糠酸莫米他松)和Azmacort(曲安西龙)。
用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于，白三烯抑制剂，选自Singulair(孟鲁司特)、Accolate(扎鲁司特)和Zyflo(齐留通)。
用于肺部或呼吸系统疾病的药剂的实例包括但不限于肥大细胞稳定剂，选自Intal(色甘酸钠)和Tilade(奈多罗米)。
用于肺部或呼吸系统疾病的药剂的实例包括但不限于，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，选自Daliresp(罗氟司特)。
在一些实施方案中，本文提供的化合物(例如，化合物1)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其可药用形式与用于免疫学或感染性疾病的药剂组合给药。用于免疫学或感染性疾病的药剂的实例包括，但不限于，Kineret(阿那白滞素)、Lovenox(依诺肝素钠)注射液、Makena(己酸羟孕酮注射液)、Myalept(注射用美曲普汀)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻腔气雾剂、Simponi(戈利木单抗)、Sitavig(阿昔洛韦)口含片、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tivicay(度鲁特韦)、VariZIG、水痘带状疱疹免疫球蛋白(人)、Flublok(季节性流行性感冒疫苗)、Flucelvax(流行性感冒病毒疫苗)、Fulyzaq(克罗非马)、Horizant(加巴喷丁恩那卡比)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻腔气雾剂、Rayos(泼尼松)缓释片、Stribild(埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯)、Tudorza Pressair(阿地溴铵吸入粉末)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Benlysta(贝利单抗)、Complera(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯)、Daliresp(罗氟司特)、Dificid(非达霉素)、Edurant(利匹韦林)、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Incivek(替拉瑞韦)、Nulojix(贝拉西普)、Victrelis(伯赛匹韦)、Cayston(吸入溶液用氨曲南)、Egrifta(注射用替莫瑞林)、Menveo(脑膜炎疫苗)、Oravig(咪康唑)、Prevnar13(肺炎链球菌13价结合疫苗)、Teflaro(头孢洛林)、Zortress(依维莫司)、Zymaxid(加替沙星眼用溶液)、Bepreve(苯磺酸贝他斯汀眼用溶液)、Berinert(C1酯酶抑制剂(人))、Besivance(贝西沙星眼用混悬液)、Cervarix[人乳头瘤病毒二价(16和18型)重组疫苗]、Coartem(蒿甲醚/苯芴醇)、Hiberix(嗜血杆菌b结合疫苗；破伤风类毒素结合疫苗)、Ilaris(康纳单抗)、Ixiaro(吸附灭活乙型脑炎疫苗)、Kalbitor(艾卡拉肽)、Qutenza(辣椒素)、Vibativ(特拉万星)、Zirgan(更昔洛韦眼用凝胶)、Aptivus(替拉那韦)、Astepro(盐酸氮卓斯汀鼻腔喷雾剂)、Cinryze(C1抑制剂(人))、Intelence(依曲韦林)、Moxatag(阿莫西林)、Rotarix(口服轮状病毒活疫苗)、Tysabri(那他珠单抗)、Vircad(富马酸替诺福韦酯)、Altabax(瑞他莫林)、AzaSite(阿奇霉素)、Doribax(多利培南)、Extina(酮康唑)、Isentress(雷特格韦)、Selzentry(马拉维诺)、Veramyst(糠酸氟替卡松)、Xyzal(盐酸左旋西替利嗪)、Eraxis(阿尼芬净)、Gardasil(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、Noxafil(泊沙康唑)、Prezista(地瑞那韦)、Rotateq(口服五价轮状病毒活疫苗)、Tyzeka(替比夫定)、Veregen(库内儿茶素)、Baraclude(恩替卡韦)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Tindamax、替硝唑、Xifaxan(利福昔明)、Amevive(阿法西普)、FluMist(流行性感冒病毒疫苗)、Fuzeon(恩夫韦地)、Lexiva(福沙那韦钙)、Reyataz(硫酸阿扎那韦)、Alinia(硝唑尼特)、Clarinex、Daptacel、无防腐剂型Fluzone、Hepsera(阿德福韦地匹福酯)、Pediarix疫苗、Pegasys(聚乙二醇干扰素α-2a)、Restasis(环孢霉素眼用乳剂)、Sustiva、Vfend(伏立康唑)、AveloxI.V.(盐酸莫西沙星)、Cancidas、Peg-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Rebetol(利巴韦林)、Spectracef、Twinrix、Valcyte(盐酸缬更昔洛韦)、Xigris(drotrecogin-α[活化型])、ABREVA(二十二醇)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、儿童Motrin Cold、Evoxac、Kaletra胶囊和口服溶液、Lamisil(盐酸特比萘芬)溶液(1％)、Lotrisone(克霉唑/二丙酸倍他米松)洗剂、Malarone(阿托伐醌；盐酸氯胍)片剂、Rapamune(西罗莫司)片、Rid Mousse、Tri-Nasal Spray(曲安奈德喷雾剂)、Trivagizole 3(克霉唑)阴道乳膏、Trizivir(硫酸阿巴卡韦；拉米夫定；齐多夫定AZT)片剂、Agenerase(安普那韦)、Cleocin(磷酸克林霉素)、Famvir(泛昔洛韦)、Norvir(利托那韦)、Panretin凝胶、Rapamune(西罗莫司)口服溶液、Relenza、Synercid I.V.、特敏福胶囊、Vistide(西多福韦)、Allegra-D、CellCept、富马酸氯马斯汀糖浆、Dynabac、REBETRON(TM)组合疗法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX(白喉和破伤风类毒素和吸附百日咳疫苗)、阿昔洛韦胶囊、Aldara(咪喹莫特)、氨来呫诺(Aphthasol)、可比韦(Combivir)、Condylox凝胶0.5％(pokofilox)、Flagyl ER、Flonase鼻腔喷雾剂、Fortovase、INFERGEN(干扰素alfacon-1)、Intron A(重组干扰素α-2b)、Rescriptor片剂(甲磺酸地拉韦啶片)、SPORANOX(伊曲康唑)、Stromectol(伊维菌素)、Taxol、Trovan、VIRACEPT(甲磺酸奈非那韦)、Zerit(司他夫定)、Albenza(阿苯达唑)、Apthasol(氨来占诺)、Carrington贴剂、Confide、Crixivan(硫酸茚地那韦)、Gastrocrom口服浓缩物(色甘酸钠)、Havrix、Lamisil(盐酸特比萘芬)Tablets、Leukine(沙格司亭)、口服Cytovene、RespiGam(静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Videx(地达诺新)、Viramune(奈韦拉平)、Vitrasert植入物、Zithromax(阿奇霉素)、Cedax(头孢布烯)、克拉霉素(Biaxin)、Epivir(拉米夫定)、Invirase(沙奎那韦)、Valtrex(盐酸伐昔洛韦)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。
可与主题化合物联合的进一步治疗剂可以在Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，由Hardman，Limbird和Gilman第10次编辑，或the Physician’s Desk Reference中找到，将这两篇的全部内容通过引用并入本文。
本文所述化合物可以与本文提供的药剂或其它适合的药剂组合使用，取决于要治疗的病症。因此，在某些实施方案中，如本文提供的化合物与如上所述的其他药剂共同给药。当以组合疗法使用时，本文所述化合物可以与第二药剂同时或分别给药。该组合给药可以包括同时给药在相同剂型中的两种药剂，同时给药分开的剂型和分开给药。也就是说，本文所述化合物和任一种上述药剂可以一起配制在相同剂型中且同时给药。可选地，如本文提供的化合物和任一种上述药剂可以同时给药，其中这两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个可选的方案中，如本文提供的化合物可以紧接着任一种上述药剂之后给药，反之亦然。在分开给药方案中，如本文提供的化合物和任一种上述药剂的给药间隔可以为几分钟，或几小时，或几天。
如本文提供的化合物的给药可以由能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。有效量的如本文提供的化合物可以以单剂量或多剂量由具有类似效用的药剂的任何接受的给药方式给药，所述给药方式包括经直肠、经颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌肉内、皮下、经口、局部、作为吸入剂或通过浸渍的或涂覆的装置(如支架)或动脉插入式圆柱形聚合物。
当如本文提供的化合物以包括一种或多种药剂的药物组合物给药，并且所述药剂具有比如本文提供的化合物更短半衰期时，可以相应地调节所述药剂和如本文提供的化合物的单位剂型。
6.实施例
下述提供的实例和制备进一步说明并示例如本文提供的化合物和制备这样的化合物的方法。应当理解，本公开的范围不以任何方式被以下的实例和制备的范围所限制。在下述实施例中，除非另有说明，否则具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，否则那些具有两个或多个手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以由本领域技术人员已知的方法获得。
Figure BDA0003389773310001741
Figure BDA0003389773310001751
实施例1.化合物1的制备
A.方法1
Figure BDA0003389773310001752
化合物1是根据下述方法以3个步骤从化合物A制备的：根据下述方法将化合物A偶联到2-((叔-丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸：将化合物A(27.4mmol，1.0当量)、HOBt水合物(1.2当量)、2-((叔-丁氧基羰基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(1.05equiv)和EDCI(1.25equiv)加入到具有搅拌棒的200mL圆底烧瓶中。加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，并在室温下搅拌该悬浮液2分钟。加入Hunig′s碱(4.0当量)，之后，悬浮液变成均质的，并搅拌20小时，在反应烧瓶中形成固体团块。将该固体混合物加入到水(600mL)中，并搅拌3小时。过滤得到的米色固体，用水(2×100mL)洗涤并干燥。然后，将该固体溶于二氯甲烷(40mL)中，之后，加入三氟乙酸(10当量，20mL)，并在室温下搅拌该反应30分钟，之后，通过LC/MS分析没有起始物质。然后，浓缩该溶液，并与二氯甲烷/乙醇(1∶1 v/v)的混合物共蒸发，然后在高真空下干燥过夜。将得到的固体与60mL的乙醇研磨1小时，然后经由真空过滤收集。然后，用碳酸钠溶液(100mL)中和该米色固体，之后，转移到含有二氯甲烷(350mL)的分液漏斗。用另外100mL的二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到浅黄色固体，使用快速硅胶色谱(Combiflash，24g柱，0-5％甲醇/二氯甲烷的梯度)纯化，得到酰胺B。ESI-MS m/z：459.4[M+H]+。
将酰胺B置于密封管(0.67mmol，1.0当量)中，接着加入二氯二(乙腈)钯(15mol％)、X-Phos(45mol％)和碳酸铯(3.0当量)丙腈(5mL)，并用Ar使该混合物鼓泡1分钟。加入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.24当量)，将得到的橙色混合物密封，并在油浴中于85℃下搅拌1.5小时。使得到的棕黑色混合物冷却，此时通过LC/MS分析没有SM。然后，将该混合物过滤穿过使用乙腈和二氯甲烷的短的棉花填料。将合并的滤液在硅胶上浓缩，并使用快速硅胶色谱(Combiflash，4g柱，0-5％-二氯甲烷/甲醇的梯度)纯化。通过反相HPLC(含有0.1％甲酸的15-90％乙腈/含有0.1％甲酸水溶液的水)进一步纯化得到的物质，得到期望的化合物1。将含有化合物1的溶液冻干，得到非晶形化合物1。ESI-MS m/z：529.5[M+H]+。
B.方法2
Figure BDA0003389773310001761
第一步从化合物A与4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑在乙腈中的钯-催化交叉偶联开始，形成化合物C。该偶联的允许温度范围为70±5℃。一旦交叉偶联反应完成，将该反应混合物冷却至室温，并过滤除去不溶性无机盐。将得到的溶液首先用功能化的硅胶处理，接着用规则硅胶处理。通过过滤收集粗化合物C，并用30％乙酸丙酯/乙腈溶液洗涤硅胶。通过将溶剂更换成正PrOAc实现化合物C的结晶，通过过滤分离晶体并在规格限度之内干燥。化学纯度＞98％面积。典型产率为70-80％。
更特别地，用氮气使乙腈(ACS级，MeCN)脱气至少30分钟。将在氮气下脱气的乙腈(2体积)装入反应容器中。还在氮气下将化合物A(1wt，1equ.)、二氯二(乙腈)钯(II)(0.05equ.)、二环己基[2-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(XPhos)(0.1025equ.)和碳酸铯(1.2equ.)加入到反应容器中。搅拌该反应混合物。将4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.2equ.校正用于分析含量)装入反应容器中。将反应混合物加热至70±2℃(内部温度)。
在3小时之后，通过HPLC监测反应。一旦确定反应完成，停止加热，经最少2小时将反应混合物冷却至室温(22±3℃)，并保持在室温≥2小时。过滤该悬浮液，并用乙腈(2×2体积)洗涤团块。将洗涤液与滤液合并(产品层)。将滤液(产品层)转回到反应容器中。用氮气吹扫该容器至少2分钟，并再开始搅拌。在室温(22±3℃)下加入2-巯基乙基乙硫醚二氧化硅[PhosphonicS SEM26](相对于化合物A 0.5wt％)。在室温下，搅拌该混合物≥4小时。过滤出树脂，并用乙腈(2×2体积)洗涤。将洗涤液与滤液合并(产品层)。
将乙腈溶液(产品层)泵出预包装的二氧化硅柱(流速≈50mL/min)，并将滤液收集在干净容器中。用30％乙酸丙酯的乙腈溶液(5×4体积)洗涤该二氧化硅柱。将洗涤液与前述滤液合并。将乙腈/乙酸丙酯溶液转移到干净的蒸馏容器中。在真空(200Torr，45℃)下使体积减少为10体积。将乙酸丙酯(10体积)装入蒸馏容器中。在真空(140Torr，50℃)下使反应体积减少为10体积。释放真空，并将乙酸丙酯(10体积)加入到蒸馏容器中。在真空下反应体积减少为10体积。
在氮气下，将PrOAc溶液/混合物加热回流(目标102℃)，同时搅拌，并保持≥30分钟。停止加热，并经4小时使该混合物冷却至室温(22±3℃)。在室温(22±3℃)下，经30分钟将庚烷(10体积，ACS级)加入悬浮液中。在室温(22±3℃)下，使该混合物老化≥1小时。过滤出固体，并用庚烷(2×5体积)洗涤。在真空下，使固体脱水(deliquored)≥2小时。将该固体转移到干燥盘，放入真空烘箱中并在真空下于40℃下干燥，氮气排出，直到获得恒重。
第二个步骤为在30℃下，使用EDCI和HOBt的化合物C和羧酸之间的酰胺偶联反应。用DMF中羧酸、HOBt、EDCI和DIPEA处理化合物C，并在30℃下下于氮气下搅拌，直到通过HPLC判断反应完成。将反应混合物精细过滤(polish filtered)，并慢慢地泵入0.1M碳酸钾水溶液中。在老化之后，过滤得到的悬浮液。接着，通过重结晶纯化粗化合物1。将固体溶于热IPA/水(1∶1)的混合物中，并用水处理。当冷却时，化合物1从溶液中沉淀出。通过过滤分离晶体，用水洗涤，并干燥。典型化学纯度为＞98％面积。典型产率为60-70％。
特别地，在室温(22±3℃)下，在氮气下，给反应容器中装入化合物C(1wt，1equ.)、2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶羧酸(1.05equ)、1-羟基苯并三唑水合物(0.1equ.)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，无水(1.2equ.)、N，N-二甲基甲酰胺，ACS级(10体积)和N，N-二异丙基乙胺，ReagentPlus(3equ.)。在30±5℃下，在氮气下，加热反应混合物。在30±5℃(目标30℃)下，搅拌反应。在16小时之后，通过HPLC监测反应。也可以在没有碱N，N-二异丙基乙胺下进行该反应。
如下淬灭反应混合物。制备0.1M碳酸钾水溶液。向淬灭容器中加入碳酸钾(3.2equ)，接着加入水(80体积)。在室温下，搅拌该混合物直到完全溶解。精细过滤DMF反应溶液(产品层)。哟你少量的DMF(0.5体积)洗涤反应容器。使DMF洗涤液穿过精细过滤器。在室温(22±3℃)下，经≥2小时，使DMF溶液(产品层)慢慢地转移到碳酸钾溶液中。在室温(22±3℃)下，使悬浮液老化≥1小时。在真空罩(house vacuum)(桌面过滤器)下过滤出固体，脱水，并用水(2×10体积)洗涤。在室温下，在真空下脱水，直到获得恒重。
给容器中装入粗化合物1、异丙醇(10体积)，接着加入水(10体积)。搅拌该混合物。将悬浮液加热至80±3℃(目标80℃)。使该混合物老化≥15分钟。将水(10体积)以保持内部温度在80±5℃(目标80℃)的速率加入容器中。将内部温度调节至80℃，并在进行下一步之前保持≥20分钟。经4小时，将该悬浮液冷却至室温(22±3℃)。在室温下，使悬浮液老化≥4小时。在真空下过滤出固体。将该固体用20％异丙醇水溶液(2×5体积)洗涤。在真空下使固体脱水≥1小时。将固体转移到干燥盘，放入真空烘箱中，并在40℃下在真空下干燥，氮气排出，直到获得恒重。固体的表征显示其为形式1。
C.方法3
Figure BDA0003389773310001781
第一步为化合物A与4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑在乙腈中的钯-催化交叉偶联，形成化合物C。可以使用与方法2相同的方法，得到化合物C。化合物C与化合物D偶联，形成化合物1。
通过使羧酸转化为其NHS活化酯制备化合物D。
Figure BDA0003389773310001782
用氮气吹扫反应容器≥15分钟。将DMF(2体积)加入到该容器中。夹套温度设定为23℃。将N-琥珀酰亚胺(HOSu或NHS)(1.3equ.)加入到反应容器中，接着在氮气下，在23℃下，加入2-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶羧酸(1wt，1equ.)和EDCI(1.3equ.)和DMF(13体积)。
在23℃下，在氮气下搅拌反应混合物。通过HPLC监测反应。一旦判断反应完成，则将反应内含物冷却至0±5℃。经≥4小时，在氮气下经由蠕动泵向反应混合物中以保持内部温度在0±5℃的速率加入水(20体积)。在0±5℃下，使悬浮液老化1小时。在真空下过滤出固体，并用水(2×5体积)洗涤。使固体脱水≥1小时，然后转移到真空烘箱中，并在真空下在40℃下干燥，轻轻地用氮气吹扫，获得恒重。在一个可替代的实例中，在没有DIPEA下进行反应。
如下进行化合物C与化合物D的偶联。排空反应容器，并用氮气吹扫≥15分钟。在22±3℃下，在氮气下，将化合物C(1wt，1equ.)、化合物D(1.05equ.)和乙腈(15体积)加入到反应容器中。排空反应容器，并用氮气回填充。搅拌该混合物。在22±3℃下，在氮气下，向反应容器中加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.1equ.)。将反应混合物加热至60±2℃，并在氮气下搅拌。通过HPLC监测反应。
一旦通过HPLC判断反应完成，将1M氢氧化钾溶液(0.5equ.，1.21体积)以保持内部温度在52-60℃的速率加入到反应容器中。在60±2℃，使悬浮液老化2小时，然后经1小时冷却至22±3℃。在真空下过滤出固体，然后用乙腈(2×2.5体积)洗涤，接着用4∶1/水∶乙腈(2×2.5体积)洗涤。在室温下，在真空下使其脱水≥12小时。
将水(8体积)、粗化合物1(1wt)和丙酮(32体积)加入到重结晶容器中。搅拌该混合物，并加热至55±5℃。在55±5℃(目标50℃)下，使该溶液老化10分钟，然后将该溶液冷却至23±3℃。将该溶液转移到贮存罐(holding drum)中。用丙酮洗涤重结晶容器(两次)。将回流冷凝器更换为在重结晶容器上的短程蒸馏装置(short path distillation setup)，并用氮气吹扫至少15分钟。将反应溶液转移到串联精细过滤器(中等PTFE，孔径1μm)，回到重结晶容器中。将丙酮(2体积)装入贮存罐(holding drum)，并使洗涤液穿过串联过滤器转移到重结晶容器中。搅拌该混合物，并且夹套温度设定为45℃。
在减压下，使溶剂体积减少为20体积，同时保持内部温度≥30℃(目标35℃)。释放真空，并将3∶2/异丙醇∶水的混合物(20体积)加入到重结晶容器。在减压下，使溶剂体积减少为20体积，同时保持内部温度≥30℃(目标35℃)。释放真空，并将3∶2/异丙醇∶水的混合物(20体积)加入到重结晶容器。在减压下，使溶剂体积减少为20体积，同时保持内部温度≥30℃(目标35℃)。释放真空，并将3∶2/异丙醇∶水的混合物(10体积)加入到重结晶容器。用回流冷凝器替代短程蒸馏头。
用氮气吹扫反应器至少15分钟。将搅拌悬浮液加热至60±2℃(目标60℃)。在60±2℃(目标60℃)下，使悬浮液老化14±2小时，然后经≥1小时冷却至23±3℃。收集小样本证实向形式1的转化完成。使悬浮液老化≥3小时。在真空下过滤出固体，并用20％异丙醇水溶液(2×5体积)洗涤固体。在真空下，使该固体脱水≥1小时，转移到干燥盘，放入真空烘箱中，并在真空下于40℃干燥，排出氮气，直到获得恒重。固体的表针显示其为形式1。
方法3的典型产率为约75-85％。
实施例2.多晶型物筛选
A.溶解性筛选
称量出非晶形的化合物1(30mg)，并在室温下加入100μl(～3体积)溶剂。许多样品最初溶解，但是在搅拌几分钟之后再次沉淀出。推定这些样品结晶，因此加入另外份的溶剂以测定晶体物质的溶解性。参见表1，非晶形化合物1的溶解性评价。
在50℃下，搅拌样品1小时，然后使用0.1℃/min的直线冷却速率冷却至5℃。在5℃下，搅拌样品～9小时，接着进行观察，并过滤出小部分含有固体的样品，风干并通过XRPD分析。
过滤结晶样品，并在室温下，在真空烘箱中干燥3天，之后进行表征。将非晶形的样品熟化(以RT下4小时/50℃下4小时的循环振摇)，并在32天之后通过XRPD分析。溶液贮存在冰箱中，然后如果在-20℃下没有形成沉淀，则在环境下静置蒸发。通过XRPD分析蒸发产生的固体。
B.熟化筛选(Maturation Screen)
该筛选使用来自溶解性筛选的除DMF(因为其太易溶而得到浆液)之外的所有溶剂以及非常难溶性的那些溶剂(因为悬浮液在来自溶解性筛选的这些溶剂中已经熟化)进行。加入苯甲醚作为该筛选的另外的溶剂。
在玻璃小瓶中制备非晶形的化合物1(30mg)，并在25℃下加入500μl(～17体积)溶剂。在熟化室(maturation chamber)中振摇该样品(室温下4小时/50℃下4小时的循环)3天。过滤小等分试样的含有固体的样品，并通过XRPD分析。通过光学显微术分析含有晶体的样品，以评价SXRD测定的适合性，之后进行XRPD分析。将溶液静置于环境条件下蒸发，然后通过XRPD分析任何得到的固体。过滤所选择的固体，并在真空烘箱中干燥2天，之后进行表征。
C.低温筛选
使用如在溶解性筛选中相同组的溶剂以及一种另外的溶剂(苯甲醚)进行该筛选。
在玻璃小瓶中制备非晶形的化合物1(30mg)，并冷却至5℃。加入溶剂(500μl(～17体积)或250μl(～8体积)，基于来自溶剂性筛选的结果)，并在5℃下筛选样品过夜。过滤小等分试样的含有固体的样品，并通过XRPD分析。将溶液静置于环境条件下蒸发，然后通过XRPD分析任何得到的固体。过滤所选择的固体，并在真空烘箱中干燥2天，之后进行表征。在5℃下，搅拌含有不良结晶固体(poorly crystalline solid)的样品，总共40天，然后通过XRPD再分析。
D.熟化筛选-混合溶剂
在玻璃小瓶中制备非晶形的化合物1(30mg)，并在室温下加入500μl(～17体积)的混合溶剂(使用50/50v/v预混合)。使样品熟化(以25℃下4小时/50℃下4小时的循环振摇)2天。过滤小等分试样的含有固体的样品，并通过XRPD分析。将溶液静置于环境条件下蒸发，然后通过XRPD分析任何得到的固体。
E.结果
表1概述了非晶形的化合物1的溶解性评价。在非晶形物质的初始溶解性评价期间，观察到许多样品最初溶解，但是在几分钟之后再次出现沉淀。推定这些是作为游离碱的结晶形式沉淀。加入其它溶剂评价结晶形式的溶解性，发现其比非晶形物质的溶解性差得多。
将多晶型物筛选的结果概述在表2中。将在混合溶剂中熟化筛选的结果概述在表3中。多晶型物筛选显示总共六种不同的游离碱形式。形式1、2、3和4是从大量溶剂结晶的。形式5和6分别是通过在苯甲醚中熟化和在低温下于硝基甲烷中浆液化制备的。过滤出显示出良好结晶性的所有样品，并干燥，之后通过高分辨率XRPD分析。
表4提供各种样品的湿的和干的样品的结果。表5提供各种形式的化合物1的进一步表征结果。
发现形式2、3和4是一组拟等结构(pseudo-isostructural)溶剂化物。XRPD衍射图分组成形式2、3和4，但是在每个组内，衍射图存在小差异，表明由于不同尺寸溶剂分子的包合引起晶格存在一些变化。形式2的代表性的ORTEP(橡树岭热椭圆体图(Oak RidgeThermal Ellipsoid Plot))图显示在图21中，其表明对于每分子的化合物1存在一个溶剂分子。相同的关系可以适用于形式2、3和4的所有样品，例如它们都是单溶剂化物，其在干燥时部分去溶剂化。这由1H NMR数据(没有显示)中可见的残留溶剂含量证实，其主要存在稍小于1摩尔的溶剂。
在干燥之后分析的大部分样品与湿的样品是相同的形式，但是某些具有降低的结晶性。当通过干燥除去大部分的溶剂时，样品显示转化成形式7(部分为结晶形式，部分为溶剂化形式)。
所有这些样品的热状态显示关于在TGA和DSC中溶剂损失事件，接着是熔融，然后显示重结晶事件。重结晶样品与形式1一致，表明一旦通过加热除去溶剂，则这些溶剂化物全部转化为形式1。
形式5为亚稳定的苯甲醚溶剂化物，其在真快烘箱中干燥时转化成形式1。干样品的表征数据与形式1一致。
形式6是在多晶型物筛选(从硝基甲烷中)制备的，也通过在本文提供的共晶体实验(从ACN/水50/50 v/v中)制备。样品显示不存在乙腈或构象异构体。该形式为化合物1的水合形式。使用TGA实验中可见的重量损失，该形式为所述游离碱的三水合形式。
形式1-7的代表性的XRPD、TGA、DSC和GVS表征显示在图1-19中。
表1.非晶形的化合物1的溶解性评价
溶剂 溶解性 溶剂 溶解性
正庚烷 ＜17mg/ml 1，4-二噁烷 ＜17mg/ml
乙酸乙酯 ＜17mg/ml 甲苯 ＜17mg/ml
乙酸异丙酯 ＜17mg/ml 氯仿 ＜17mg/ml
MIBK ＜17mg/ml 1，2-二甲氧基乙烷 ＜17mg/ml
2-丙醇 ＜17mg/ml 四氢呋喃 ＜17mg/ml
MEK ＜17mg/ml 二氯甲烷 17-20mg/ml
1-丙醇 ＜17mg/ml 2-甲氧基乙烷 ＞＝333mg/ml
丙酮 ＜17mg/ml 甲醇 ＜17mg/ml
乙醇 ＜17mg/ml N，N-二甲基甲酰胺 ＞＝333mg/ml
二甲亚砜 ＞＝333mg/ml 乙腈 ＜17mg/ml
水 ＜17mg/ml 乙二醇 ＜17mg/ml
叔丁基甲醚 ＜17mg/ml 硝基甲烷 25-33mg/ml
2-甲基-1-丙醇 ＜17mg/ml THF/水(95/5 v/v) ＜17mg/ml
环己烷 ＜17mg/ml IPA/水(95/5 v/v) ＜17mg/ml
表2.来自多晶型物筛选的结果概述
Figure BDA0003389773310001811
Figure BDA0003389773310001821
表3.来自用混合溶剂的多晶型物筛选的结果概述
Figure BDA0003389773310001831
表4.湿和干筛选化合物1的样品
Figure BDA0003389773310001832
Figure BDA0003389773310001841
Figure BDA0003389773310001851
Figure BDA0003389773310001861
实施例3.化合物1形式1和形式6的制备
A.化合物1形式1的制备
制备形式1的示例性的方法描述在实施例1的方法2和方法3中。
制备形式1的另一种方法描述如下。使用乙醇按比例放大(scaled-up)形式1。选择乙醇作为适合的3类ICH溶剂。在大的玻璃小瓶中制备非晶形的化合物1(1g)，并升温至50℃。在50℃下，加入乙醇(17ml，17体积)，并以500rpm搅拌样品。最初，样品形成胶状物，但是在搅拌几分钟之后，该胶状物转变成亮黄色悬浮液。在50℃下，搅拌该样品1小时，然后过滤一个等分试样的固体，风干并通过XRPD分析。使样品熟化(以25℃下4小时/50℃下4小时循环振摇)2天，然后过滤另一个等分试样，并通过XRPD分析。
使剩余样品冷却至室温，并过滤穿过0.45μm PTFE过滤器。在真空下风干样品1小时，并在30℃下，在真空烘箱中干燥过夜。通过XRPD、1H NMR和HPLC分析得到的固体930mg(93wt％)的纯度。该方法成功地得到了结晶形式1物质，产率93wt％。
另一种制备形式1的方法描述如下。将IPA-水(2ml-2ml IPA-水)与非晶形的化合物1(106mg)混合。加热样品，直到全部化合物1溶解。将样品置于在室温下过夜。收集固体，并在真空中于45℃下干燥2小时。XRPD显示物质为形式1。
B.化合物1形式6的制备
进行形式6的小规模制备。在玻璃小瓶中制备非晶形的化合物1(30mg)，并冷却至5℃。加入溶剂1(溶剂和体积取决于实验，参见表6)，并进行观察。在5℃下搅拌样品几秒，然后加入溶剂2(溶剂和体积取决于实验，参见表6)，并进行进一步的观察。在5℃下搅拌样品～10分钟，然后过滤该等分试样的样品，风干并通过XRPD分析。将样品置于5℃下再搅拌2小时，然后过滤另一组的等分试样，风干并通过XRPD分析。在5℃下，进行所有实验。
表6.用于鉴别制备形式6的方法的小规模实验的概述
Figure BDA0003389773310001871
Figure BDA0003389773310001881
Obs.-观察结果
在五个实验的三个中成功地制备了形式6物质；剩余实验得到了非晶形物质。从在硝基甲烷和水/ACN(50/50 v/v)中的实验中得到了最好的结晶性。结果表明除了水/ACN实验之外的所有样品都形成了胶状物(其中一些在搅拌时转变成固体)。在加入乙腈之前加入水似乎防止了胶状物的形成，但是样品在水中需要强力振摇以有效润湿颗粒。另外，在延长搅拌之后结晶性似乎更差。按比例放大的最好方法是水/ACN(50/50 v/v)方法，在分离之前搅拌时间较短。
进行制备形式6的按比例放大。在玻璃小瓶中制备非晶形的化合物1(1g)，并冷却至5℃。在5℃下，加入水(11.8ml，12体积)，并强力振摇样品以润湿颗粒。以500rpm搅拌样品几分钟，形成悬浮液。加入乙腈(7.2ml，7体积)，最初形成黄色胶状物。在5℃下搅拌样品～5分钟，此后，该胶状物转变成粉色固体。样品可以用几毫克的形式6引晶。过滤等分试样的样品，风干并通过XRPD分析。样品过滤穿过0.45μm尼龙过滤器。
在过滤期间，在悬浮液(来自胶状物)中发现大的硬固体块。用铲打碎该固体，得到粉状悬浮液，并置于5℃下进一步搅拌10分钟。采集等分试样，并通过XRPD分析。剩余样品过滤穿过相同的过滤器(加入到第一产物(crop))，并将整个样品在真空下风干2.5小时，在室温下在真空烘箱中干燥1小时。通过XRPD分析得到的固体796mg(80wt％)。该方法成功地得到了结晶形式6物质，产率80wt％。重复该方法，得到形式6，产率87wt％。
形式1和6的结果比较显示在表7中。发现形式6样品为游离碱的水合形式。样品的水含量变化，取决于分析和时间。以约24小时间隔(期间样品贮存在环境条件下)报道了两种稍不同的XRPD衍射图。
TGA中的重量损失和Karl Fischer的水含量并不严格一致。这些结果可以通过GVS数据解释。等温线图显示重量变化大，即水的吸收/释放在20至60％RH之间变化大。这指在环境条件下，样品的水含量对于环境湿度非常敏感。似乎在环境条件(大约40％RH)下，水含量为大约1 1.5摩尔的水，但是这不是固定量。GVS结果显示大约5摩尔的水的总变化在0至90％RH之间；然而，等温线图中没有平台(其表明对于任何特定水含量的稳定性区域)。因此，水含量相对于湿度不稳定。可变水含量也会引起XRPD衍射图的微小变化。
表7.化合物1的形式1和6的表征
Figure BDA0003389773310001891
Figure BDA0003389773310001901
实施例4.化合物1形式8的制备
制备形式8的方法描述如下。当加热时，形式6在相对低温下损失水，形式改变成形式8。形式8与非溶剂化形式1不一致，或者与多晶型物筛选中看到的任一种其它形式不一致。很可能是另一种化合物1的非溶剂化形式。进一步加热形式8在DSC中显示熔融吸热曲线(开始156℃，如通过VTX熔融证实的，数据没有显示)。当冷却时，该物质保持非晶形。形式8的代表性的XRPD显示在图20中。
实施例5.形式1和6的竞争性浆液/水活性试验
选择IPA/水和ACN/水作为竞争性浆液/水活性试验的适合溶剂。选择对化合物1游离碱具有一些溶解性且能够通过改变水含量获得大量水活性的这些溶剂混合物。在多晶型物筛选实验期间，选择IPA/水作为通常形成游离碱的溶剂化物形式的溶剂，并且选择ACN/水作为仅产生游离碱的形式1的溶剂。
制备饱和溶液的结果在表8中给出，显示在IPA/水混合物中浆液化的非晶形物质结晶得到溶剂化形式4。ACN/水混合物也显示该非晶形物质在所有条件下结晶为形式1。例外情况是-在50℃和0.8的水活性下IPA/水样品得到形式1，而不是形式4。竞争性浆液实验的结果在表9中给出。
表8.饱和溶液制备的实验细节和XRPD结果
Figure BDA0003389773310001902
Figure BDA0003389773310001911
*过滤重新溶解
表9.来自竞争性浆液/水活性实验的XRPD结果
Figure BDA0003389773310001912
Figure BDA0003389773310001921
结果表明在所有IPA/水实验中形式1比形式6更稳定，而与温度或水活性无关。在任一个IPA/水实验中，在浆液化4天之后，没有看到剩余任何形式6物质的证据。
除了在50℃与水活性0.8(其中制备形式3)和在5℃与水活性0.8(其中制备形式6)下之外，在所有ACN/水试验中，形式1是最稳定的。得到形式3物质的试验目测看起来好像固体在某些点完全溶解，因为所述物质附着小瓶的壁，且在液体中没有任何固体。这可以解释为何在该试验中得到了意想不到的溶剂化形式。
因此，其中形式6比形式1更稳定的唯一条件是在5℃下，在具有水活性0.8(15vol％水)的ACN/水中，即在低温且非常高水活性下。因此，如果选择具有低水活性的结晶溶剂，如果溶剂是含水的(wet)，则可能不会得到形式6。水活性(且因此水含量)取决于溶剂，对于给定水含量，醇具有比乙酸酯、乙腈或丙酮低得多的水活性。
实施例6.单晶试验
收集形式2的全晶体结构，并解析。化合物1形式2的结构数据概述提供在表10中。形式2结晶为斜方晶系，空间群p212121，最终R1[I＞2σ(I)]＝4.93％.
表10.化合物1形式2的样品细节和晶体数据
Figure BDA0003389773310001922
Figure BDA0003389773310001931
形式2的不对称单元含有一个完全有序的化合物1分子和一个二氯甲烷分子。参见图21。非氢原子的各向异性原子位移椭圆体以50％概率水平显示。显示氢原子具有任意小半径。
化合物1的绝对构型已确定为如下描述的，具有Flack参数＝0.005(9)。参见Parsons，S和Flack，H.，Acta Cryst.2004，A60，s61。手性中心具有S构型。
Figure BDA0003389773310001932
DCM分子位于所述结构的空隙中，并且不键合API分子。不受特定理论的束缚，这可以解释为何当干燥时可以除去一些溶剂而不破坏晶格以及为何可以从大量溶剂中得到相同结晶形式。
表11提供数据收集和结构精修的细节。
表11.化合物1形式2的数据收集和结构精修。
Figure BDA0003389773310001933
Figure BDA0003389773310001941
精修概述：
Figure BDA0003389773310001942
Figure BDA0003389773310001951
实施例7.共晶体筛选
材料
基于化合物1的潜在键序选择不同组的28种可药用共形成物。除非另有说明，否则该实施例中使用的化合物1为非晶形的。用于共晶体筛选的构象异构体清单为：柠檬酸、L-苹果酸、L-酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、山梨酸、酮戊二酸、水杨酸、苯甲酸、3-羟基苯甲酸、2，4-二羟基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、乳清酸、脲、烟酸、异烟酸、烟酰胺、异烟酰胺、糖精、L-乳酸、L-丝氨酸、L-脯氨酸、甘氨酸、麦芽酚、琥珀酰亚胺、磺胺醋酰胺、和对甲苯磺酸一水合物。
溶剂滴研磨
在具有一个7mm研磨球的2ml不锈铜研磨罐中，称重化合物1和共形成物的1∶1化学计量混合物，得到总共50mg。将该材料用溶剂(10μl的硝基甲烷)润湿，并使用Retsch MixerMiller MM300以30Hz研磨30分钟。最初通过XRPD分析研磨后得到的固体。将研磨后得到的粘性固体或液体静置干燥1天，初步通过XRPD分析得到的任何固体。也按照相同的方法进行不存在构象异构体的对照试验。
干研磨
在具有一个7mm研磨球的2ml不锈铜研磨罐中，称重化合物1和共形成物的1∶1化学计量混合物，得到总共50mg。将该材料使用Retsch Mixer Miller MM300以30Hz研磨30分钟。初步通过XRPD分析研磨后得到的固体。也按照相同的方法进行不存在构象异构体的对照试验。
超声处理
将化合物1(25mg)和共形成物的1∶1化学计量混合物置于2ml HPLC小瓶中，并悬浮在MeCN∶水1∶1(1ml)中。然后，在角杯(cup horn)中以50％功率施加超声，脉冲打开30s，并关闭1分钟。过滤在超声之后获得的固体，并在抽吸下干燥10分钟，初步通过XRPD分析残余物。将超声处理之后得到的溶液置于5和-20℃下一天，过滤并通过XRPD分析得到的任何固体。如果在冷却之后没有得到固体，则允许样品在室温下蒸发，并通过XRPD分析得到的任何固体。
不含共形成物的初步对照实验表明化合物1在单独的水中不是可润湿的。加入MeCN得到悬浮液，表明MeCN∶水1∶1混合物产生了悬浮液。
试验结果提供在下表12中。
表12共晶体筛选结果
Figure BDA0003389773310001952
Figure BDA0003389773310001961
Figure BDA0003389773310001971
Figure BDA0003389773310001981
Figure BDA0003389773310001991
-：未进行
表13.共晶体筛选样品的初步表征
Figure BDA0003389773310002001
-＝未进行
溶剂滴研磨试验和干研磨试验主要得到了非晶形形式、形式1、或形式1和形式3与共形成物的混合物。几个试验仅得到了不适于XRPD分析的粘性固体或液体。一个溶剂滴研磨试验(L-酒石酸)得到新的结晶形式(形式P1C3)，其不对应于化合物1或共形成物的任何已知结晶形式。形式P1C3的XRPD、TGA和DSC表征显示在图22-23中。形式P1C3的GVS分析显示在图28中。
进行的超声处理试验主要得到了形式1、形式6形式1和形式6与共形成物的混合物。一个试验(水杨酸)得到了新的结晶形式(形式P1C9)，其不对应于化合物1或共形成物的任何已知结晶形式。形式P1C9的XRPD、TGA和DSC表征显示在图24-25中。
进一步表征显示结晶形式P1C3和P1C9的两个样品。由于在多晶型筛选中得到的初始量的形式6非常有限，因此还进一步表征一个显示形式6的样品。将结果概述在表13中。
潜在共晶体形式P1C3的高分辨率XRPD分析与低分辨率XRPD一致，表明不存在起始物质。1H-NMR显示该物质与化合物1的结构一致，没有降解的证据。1H-NMR还显示存在1.1当量的共形成物和水。形式P1C3的热分析显示DSC具有在～室温和～100℃之间的小的宽吸热事件，其与在TGA中0.45％重量损失有关，和第二个大的吸热事件(开始129.2℃)，其与在TGA中的1.9％重量损失有关。形式P1C3的热数据与含1当量水的共晶体溶剂化物一致。对于形式P1C3，在40℃/75％RH和25℃/97％RH下进行初步稳定性研究，并且在一周之后观察到XRPD图案没有变化。
潜在共晶体形式P1C9的高分辨率XRPD分析与低分辨率XRPD一致，表明不存在起始物质。1H-NMR显示该物质与化合物1的结构一致，没有降解的证据。1H-NMR还显示存在0.5当量的共形成物和水。通过DSC对形式P1C9的热分析(没有获得用于TGA分析的样品)显示与起始物质有明显差异，显示在～30至100℃之间宽的吸热事件，其表明这些可以是溶剂化的形式。
游离碱形式6的高分辨率XRPD分析与低分辨率XRPD一致，表明不存在共形成物或任何其他形式的游离碱。1H-NMR显示该物质与化合物1的结构一致，没有降解的证据，且不存共形成物。1H-NMR还显示大的水的峰。形式6的DSC分析显示在～30至100℃之间存在宽的吸热事件，其表明这可能是溶剂化形式。形式6的TGA也与溶剂化物一致，显示在～30与100℃之间存在重量损失，其与3当量的水一致。
为了研究用于潜在开发的潜在共晶体，选择从L-酒石酸(形式P1C3)和水杨酸(形式P1C9)获得的形式按比例放大，进行进一步研究。
实施例8.共晶体的按比例放大制备
除非另有说明，否则在该实施例中使用的化合物1为非晶形的。
缓慢冷却
将化合物1(40或400mg)和共形成物(L-酒石酸或水杨酸)的1∶1化学计量混合物置于4ml小瓶中，并向该小瓶中加入合适的溶剂量。将样品置于multireactor中，并静置于40℃(对于DCM试验)和50℃(对于其它溶剂)下。在加热10至30分钟之后，检查样品，并且如果观察到没有溶解，则加入更多溶剂直到完全溶解。除了一个显示一些共形成物晶体在溶液中的试验之外，在所有情形下都观察到溶解。对于该试验，加入乙醇直到共形成物完全溶解。然后，将样品以0.1℃/分钟和0.25℃/分钟冷却至5℃。将得到的悬浮液或溶液置于5℃下约24小时。过滤出得到的任何固体，并通过XRPD分析。将得到的溶液置于-20℃下2小时，过滤得到的任何固体，并通过XRPD分析。如果在冷却之后没有得到固体，则允许样品在室温下蒸发，并通过XRPD分析得到的任何固体。将按比例放大试验的细节和结果概括在下表中。
超声处理
将25、50、250或500mg的化合物1和共形成物(水杨酸)的1∶1化学计量混合物置于玻璃小瓶中，并悬浮在MeCN-水或乙醇-水混合物中。然后，在角杯中以50％或100％功率施加超声10分钟，脉冲打开30s，并关闭1分钟。使超声处理之后得到的固体静置在室温下30至120分钟，然后过滤，并在抽吸下干燥10分钟，通过XRPD分析残余物。将该实验的细节和结果概括在下表中。
共晶体的表征
一些按比例放大的共晶体样品由下述表征：高分辨率、XRPD、VT-XRPD、DSC、TGA、1H-NMR，在40℃/75％RH和25℃/97％RH下7天之后的稳定性，显微镜检查(PLM和SEM)，GVS，Karl Fischer，在水中和在0.1M HCl中30分钟之后的HPLC纯度和动力学溶解性。概述的结果参见下表。
结果
对于选择的共晶体按比例放大和进一步表征的结果概述在下表中。
表14.共晶体按比例放大结果(1/3)
Figure BDA0003389773310002021
Figure BDA0003389773310002031
-＝未进行
表15.共晶体按比例放大的结果(2/3)
Figure BDA0003389773310002032
Figure BDA0003389773310002041
-＝未进行
表16.共晶体按比例放大的结果(3/3)
Figure BDA0003389773310002042
-＝未进行
Figure BDA0003389773310002051
Figure BDA0003389773310002061
Figure BDA0003389773310002071
Figure BDA0003389773310002081
L-酒石酸共晶体形式P1C3的按比例放大
采用L-酒石酸的初步缓慢冷却试验表明，虽然使用的四种溶剂得到了游离碱或共形成物的结晶，但是使用MeNO2-5％水进行的实验得到了溶液，在1天之后，蒸发得到了共结晶形式P1C3。
在小规模研究之后，为了得到L-酒石酸共晶体形式P1C9，使用MeNO2-5％水以500mg规模进行进一步缓慢冷却和蒸发试验。采用MeNO2的所有初步小规模试验显示褐色溶液，其与一些潜在污染物或MeNO2的降解有关。
从L-酒石酸得到的样品的表征表明XRPD与之前在共晶体筛选中得到的形式P1C3一致，不存在共形成物或游离碱形式的证据。热分析显示DSC具有在～室温和～100℃之间的第一个小的宽的吸热事件，其与TGA中的0.45％重量损失有关。开始于124.6℃的DSC中第二个大的吸热事件与TGA中的2.8％重量损失有关。这两个热事件表明在100℃之前存在一些初始残留溶剂损失，接着的溶剂损失对应于约1当量的水(对于1∶1∶1化合物1∶L-酒石酸∶水共晶体，理论上2.5％的水)。Karl Fischer分析显示水含量3.5％，其也与共晶体水合物一致。VT-XRPD显示直到140℃没有变化，其中样品显示非晶形形式，在将样品冷却至30℃之后没有变化。1H-NMR显示该物质与化合物1的结构一致，其也显示对应于积分为1.35当量的共形成物的峰(注意，仅存在一个共形成物的鉴定峰)。GVS分析表明该物质为中等吸湿性的，从0-90％RH重量增加3.67％。没有观察到滞后现象，并且GVS后的XRPD显示没有变化。通过PLM和SEM分析仅显示一类具有相同条板形态学和介于5至750μm之间尺寸的晶体习性。在不同温度和RH条件下的稳定性显示在25℃/96％RH下和在40℃/75％RH下一周之后纯度或XRPD都没有明显变化。在水和0.1M HCl中30分钟之后的动力学溶解性显示值非常类似于0.1M HCl试验的游离碱溶解性，但是水试验得到稍高的溶解性。溶解性残余物的XRPD显示相对于起始物质没有变化。
水杨酸共晶体形式P1C9和P2C9的按比例放大
采用水杨酸的初步缓慢冷却试验仅得到了游离碱的多晶型物结晶或形成胶状物。
按照相同的方法进行初步超声处理试验，最初得到了水杨酸共晶体形式P1C9，但是该物质能够在过滤之前沉降较长时间，以潜在地提高产率。然而，这些试验表明如果样品能够沉降超过120分钟，则得到描述为P2C9的新形式，其不对应于已知的游离碱形式或共形成物。而且，实验表明即使当样品仅能够沉降30分钟，则并未一致地得到共晶体形式P1C9，对于50mg规模试验得到共晶体形式P1C9，对于25mg规模得到游离碱形式1。
从水杨酸得到的样品的表征表明XRPD与形式P1C9一致。TGA分析显示在100℃之前10.15％重量损失与在形式P1C9的DSC中观察到的第一个吸热事件有关。这与之前对于形式P1C9得到的数据一起与含有～4当量水的共晶体水合物一致。
从水杨酸得到的样品的表征表明一种新的潜在的共晶体形式P2C9。形式P2C9的XRPD、TGA和DSC表征显示在图26-27中。热分析显示DSC具有在室温和～110℃之间大的宽的吸热事件，其与TGA中的5.64％重量损失有关。1H-NMR显示该物质与化合物1的结构一致，其也显示整合1.2当量的共形成物的峰，以及整合0.48当量的MeCN的MeCN峰。热数据与1H-NMR一起表明P2C9为含有MeCN的水杨酸共晶体溶剂化物(1∶1∶1化合物1∶水杨酸∶MeCN共晶体，理论上5.6％MeCN)。
对于化合物1，使用28种共形成物进行共晶体筛选。对于共晶体筛选使用超声处理和溶剂滴研磨工艺。
在筛选中，从2种不同的共形成物鉴别两种不同的共晶体：从L-酒石酸得到的共晶体形式P1C3和从水杨酸得到的共晶体形式P1C9。这些潜在的共晶体显示衍射图不对应于化合物1或共形成物的任一种已知结晶形式的衍射图。对于共晶体形式P1C3和P1C9的进一步1H-NMR表征证实存在共形成物，分别具有1.1和0.5当量的酸。热DSC和TGA分析也表明在两种情形中都形成共晶体，显示相对于起始物质有明显差异。
选择从L-酒石酸和水杨酸得到的两种共晶体形式P1C3和P1C9进行按比例放大和进一步研究。
将L-酒石酸共晶体形式P1C3成功地由缓慢冷却和蒸发和完全表征按比例放大至约500mg，其证实形式P1C3为1∶1∶1化合物1∶L-酒石酸∶水共晶体水合物。关于共晶体形式P1C3的动力学溶解性研究显示溶解性相对于游离碱有轻微提高。由缓慢冷却和蒸发试验制备水杨酸共晶体形式P1C9的尝试未成功，即使以小规模。在某些情况下，由超声处理制备形式P1C9的更小规模尝试导致形成了形式P1C9，然而这些试验中的一些也得到了新的潜在共晶体形式P2C9。该新形式P2C9的进一步的1H-NMR和热表征表明所述物质是潜在的乙腈共晶体溶剂化物，因此不再尝试按比例放大。由超声处理试验以500mg规模制备形式P1C9的尝试仅得到了游离碱形式1。关于可获得形式P1C9的进一步表征表明该物质可能是1∶0.5∶4的化合物1∶水杨酸∶水共晶体水合物。
实施例9.固体形式表征
X射线粉末衍射(XRPD)
Bruker AXS C2 GADDS：使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)，自动化XYZ阶段，用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar 2-维面积检测器，在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。X-射线光学由与0.3mm的针孔准直器相连的单一
Figure BDA0003389773310002101
多层镜组成。使用经验证的标准NIST1976 Corundum(平板)进行每周性能检查。光束发散(即，X-射线光束在样品上的有效尺寸)为约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，其中样品-检测器距离为20cm，得到3.2°-29.7°的有效2θ范围。通常将样品暴露于X-射线光束120秒。用于数据收集的软件为用于XP/20004.1.43的GADDS，分析数据，使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0呈现。使用未经研磨接收的粉末，将在环境条件下运行的样品制备为平板样品。在载玻片上轻轻压制大约1-2mg样品，以得到平的表面。将在非环境条件下运行的样品安装在具有导热化合物的硅晶片上。然后，以10℃/分钟将样品加热至适当的温度，接着等温保持1分钟，随后开始数据收集。
Bruker AXS D8 Advance：使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角器，以及V4的发散和接受狭缝，Ge单色器和Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。使用经验证的Corundum标准(NIST 1976)对仪器进行性能检查。用于数据收集的软件为Diffrac Plus XRDCommander v2.6.1，分析数据，并使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0呈现。
单晶X-射线衍射(SCXRD)
在装有Oxford Cryosystems Cobra冷却装置的Oxford Diffraction Supernova双源、零价Cu的Atlas CCD衍射仪上收集数据。结构通常使用SHELXS程序解析，并且利用作为Bruker AXS SHELXTL套件(V6.10)的一部分的SHELXL程序来精修。除非另有说明，否则连接至碳的氢原子是按几何图形放置的，并允许以跨骑各向同性位移参数进行精修。连接至杂原子的氢原子位于差值傅里叶合成中，并且允许以各向同性位移参数进行自由精修。
核磁共振(NMR)
在装有自动取样器并且通过DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上收集NMR光谱。使用标准Bruker负载的实验，使用用Topspin v1.3实运行的ICON-NMR v4.0.7获得自动化的实验。对于非常规光谱学，通过单独使用Topspin获得数据。除非另有说明，否则在DMSO-d6中制备样品。使用ACD Processor 2012进行脱机分析。
差示扫描量热法(DSC)
TA Instruments Q2000：在装有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上收集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经验证的铟进行能量和温度的校准。通常，将针孔型铝盘中的0.5-3mg各个样品以10℃/min从25℃加热至375℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮吹扫。使用2℃/min的基础加热速率和±0.64℃(振幅)/60秒(周期)的温度调节参数进行温度调节型DSC。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和ThermalAdvantage v5.5.3，并且使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
Mettler DSC 823e：在装有34位自动进样器的Mettler DSC 823E上收集DSC数据。使用经验证的铟校准仪器的能量和温度。通常，将针孔型铝盘中的0.5-3mg各个样品以10℃/min从25℃加热至375℃。在样品上保持50ml/min的氮吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v12.1。
热解重量分析(TGA)
TA Instruments Q500：在装有16位自动进样器的TA Instruments Q500 TGA上收集TGA数据。使用经验证的铝镍合金(Alumel)和镍对仪器进行温度校准。通常，将5-10mg各个样品加载在预去皮的铝DSC上，并以10℃/min从环境温度加热至450℃。在样品上保持60ml/min的氮吹扫。仪器控制软件是Q Series v2.5.0.256的Advantage和ThermalAdvantage v5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
Mettler TGA/SDTA 851e：在装有34位自动进样器的Mettler TGA/SDTA 851e上收集TGA数据。使用经验证的铟对仪器进行温度校准。通常，将5-30mg各个样品加载到预称重的铝坩埚上，并将其以10℃/min从环境温度加热至450℃。在样品上保持50ml/min的氮吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v12.1。
通过卡尔·费歇尔滴定(KF)测定水
各个样品的水含量是使用Hydranal Coulomat AG oven试剂和氩吹扫在150℃下的Metrohm 874 Oven Sample Processor与851 Titrano电量计上测量的。将称取的固体样品引入密封样品小瓶中。每次滴定使用大约10mg的样品，并进行双重测定。使用Tiamo v2.2数据收集并分析。
重量分析蒸汽吸附(GVS)
吸附等温线是使用由DVS Intrinsic Control软件v1.0.1.2(或v 1.0.1.3)控制的SMS DVS Intrinsic水分吸附分析器获得。通过仪器控制器将样品温度保持在25℃下。通过混合干燥氮流与湿氮流(总流速为200ml/min)控制湿度。通过定位于样品附近的经校准Rotronic探针来测量相对湿度(动态范围为1.0-100％RH)。通过微量天平(精度为±0.005mg)不断监测随％RH变化的样品重量变化(质量松弛)。通常，将5-20mg的样品在环境条件下置于去皮的不锈钢网篮中。样品是在40％RH和25℃(典型室内条件)下加载和卸载的。如下文所概述(2次扫描得到1个完整周期)进行吸湿等温线。标准等温线是在25℃下，在0.5-90％RH范围内以10％RH间隔进行的。使用DVS分析套件v6.2(或6.1或6.0)，使用Microsoft Excel进行数据分析。
实施例10.微粉化的化合物1形式1
使用具有2个环的Fluid Energy Jet-O-Mizer 00 Jet Mill制备微粉化的化合物1形式1。使大约9g的化合物1形式1穿过气流粉碎机两次，采用下述参数。
Figure BDA0003389773310002121
收集大约7.3g的微粉化的化合物1形式1(产率81％)。在Malvern Mastersizer2000上通过湿分散法(使用水作为分散剂)测量在每次穿过之后的粒径分布，并将结果提供在下表中。
Figure BDA0003389773310002122
实施例11.化合物1的合成和重结晶
Figure BDA0003389773310002123
在装有顶置式搅拌器、热电偶和冷凝器的50L夹套反应器中放入在28.7L(相对于化合物C 28.7体积，相对于产物化合物1 20体积)4∶1 DCM∶EtOH.中的化合物C(1000g，2714mmol)和化合物D(747g，2714mmol)。在36℃下，搅拌该悬浮液21小时，并通过HPLC监测反应转化。
在反应停止之后，将在EtOH中的1M KOH(152g，2714mmol)加入到反应物中。在36℃下，搅拌该混合物2小时，然后经1小时将温度调节至20℃。加入7.2L的DI水，并搅拌15分钟。分离各相。将底部有机层排入3个大瓶(carboys)中。将水层排出并保存。用DI水和EtOH清洗反应器。将有机层和另一份7.2L DI水装回反应器。用3.6L 4∶1 DCM∶EtOH(相对于产物化合物1 2.5vol)洗涤所述大瓶，并将洗涤液与其余有机相混合。搅拌该混合物15分钟。将底部有机层排入所述大瓶中，并在室温保持过夜。将水层排出并保存。将反应器完全拆开，并用丙酮、DI水和EtOH清洗，用氮气吹扫过夜。
将蒸馏装置组装到反应器中。使用泵(KNF lab liquiport)将有机层泵送穿过胶囊过滤器(polycap，PTFE，1μm，cat#2603T)回到干净的反应器中。用3.6L的4∶1 DCM∶EtOH(相对于产物化合物1 2.5体积)洗涤烧瓶，并将洗涤液泵送穿过胶囊过滤器与其余有机层混合。
从搅拌开始蒸馏(控制器设定为30)。在蒸馏期间，夹套温度为45℃。在蒸馏期间，锅温为约23-27℃。最高真空为约400torr。溶液体积减少为约14.4L(10vol)。在蒸馏结束时，溶液仍然是澄清的。在溶液上面的反应器壁上形成一些固体。搅拌该溶液(控制器设定为20)过夜。夹套温度设定为25℃。
装入28.8L(20vol)的EtOH。重新开始蒸馏。夹套温度设定为55℃。锅温为约44-47℃。最高真空为约250torr。将溶液的体积减少至约1.5L(15vol)。在蒸馏期间形成固体。
将750ml(7.5vol)EtOH和750ml(7.5vol)DI水的混合物加入到悬浮液中。内部温度调节为60℃。随着温度升高，固体再溶解。当温度达到60℃时，没有固体存在。加入1g的化合物1(1wt％)作为晶种。并非全部的晶种溶解。在60℃下，搅拌该混合物总共6小时，经10小时冷却至20℃，然后在20℃下搅拌6小时。通过过滤穿过装有滤纸的布氏漏斗过滤收集固体。用2×500ml 1∶4 EtOH∶水(2×5vol)洗涤滤饼。将固体在具有真空罩的布氏漏斗中干燥2天。然后，在真空烘箱中，在40℃下，在排出氮气过夜下干燥滤饼18小时。分离呈黄白色固体的产物化合物1。得到分离固体的HPLC(～0.3mg/ml in 1∶1a 乙腈∶水)、NMR和DSC。DSC表明该固体为形式1。NMR表明固体中存在非常低含量的残余EtOH。
与实施例1的方法3相比，得到可比较的化学和手性纯度。使反应物进行(telescoped)精细过滤和重结晶。除去了粗化合物1的分离。使用更少量的溶剂。过程更慢，产物含有残余乙醇。
为了降低产物中的残余乙醇含量，研究对重结晶条件的各种改良。结果列在下表中。
Figure BDA0003389773310002131
Figure BDA0003389773310002141
*含有化合物D。可以通过用在乙醇中的KOH淬灭除去化合物D。
**含有0.11％面积的杂质
图29化合物1在乙醇/水中的溶解性和分离的化合物1中的相应乙醇含量。结果表明在尝试期间使用含有较高化合物1的溶剂混合物使在分离的化合物1中得到了较低的残余乙醇含量。延长干燥不会影响残余乙醇含量(数据没有显示)。
收集形式1的晶体结构，并解析。图30显示通过将在80％乙醇/水中的13.5mg/mL的化合物1加热至60℃然后冷却至室温得到的化合物1的形式1的晶体结构。在单位晶胞中不存在乙醇。化合物1形式1的结构数据概述提供在下表中。形式1结晶为斜方晶系，空间群P212121。
Figure BDA0003389773310002142
Figure BDA0003389773310002151
实施例12.筛选通过酰胺偶联化合物C和化合物G制备化合物A的反应条件
Figure BDA0003389773310002161
研究通过直接酰胺偶联化合物C和化合物G制备化合物1的不同偶联试剂。这些试剂包括：DECP、HDMA、HBTU、COMU、PyBOP、HATU、DEPC、DPPA和BOPC1。
还使用下述条件研究采用不同活化剂的EDCI偶联反应：EDCI(1.15eq)，Et3N(1.1eq)，4∶1 MeCN/H2O(20vol)，21℃。将结果列在下表中。
EDCI+活化剂 活化剂当量 HPLC纯度(时间)
HOBt 1.1 94％(16h)
HOBt 0.2 74％(91h)
HBTriazinone 1.1 75％
Oxyma 1.1 58％
Oxyma 1.5 56％
Oxyma 1.1 35％
NHS 1.1 33％
Oxyma 2.0 31％
无活化剂 0 20％
K-Oxyma 1.1 16％
还研究了下述磷-基偶联试剂：DEPBT(在51小时之后59.5％IPC纯度)、BrOP(在51小时之后30.4％IPC纯度)、(EtO)2P(O)-Cl(3-10％IPC纯度)、(EtO)2P(O)-Oxyma(在分离之后，62.2％IPC纯度，96％纯度)和T3P(在48小时之后72.0％IPC纯度，碱：吡啶，温度：40℃，溶剂MeCN(20vol)。在40℃下，采用T3P(3.0当量)和吡啶(5.1当量)进行按比例放大运行2天(63.8％IPC纯度)。
还研究下述混合酸酐偶联试剂：新戊酰氯(15.8％IPC纯度)和氯甲酸异丁酯(在MeCN中34.9％IPC纯度，在4∶1 MeCN∶H2O中14.0％IPC纯度)。
还研究了下述三嗪-基偶联试剂：CDMT和DMTMM。
如下进行DMTMM偶联的反应实施例。向1.15当量的DMTMM、1.1当量的Et3N(或DIPEA)、1.05当量的化合物G中加入4∶1的MeCN∶H2O。搅拌反应混合物，并活化过夜。然后，一次性(in one bolus)加入1.0当量呈固体的化合物C。在21小时之后，反应得到了84％HPLC纯度。
使反应混合物升温度至40℃。经2小时加入水(10.5vol)。经2小时将混合物冷却至21℃，然后过滤，用2∶1 H2O∶MeCN(2×5vol)洗涤，并干燥，得到颗粒产物。粗产率(79.6-84.4％)，纯度(97.2-97.5％)。
通过在4∶1 DCM∶EtOH中精细过滤进一步纯化粗产物，接着从3∶1 EtOH∶H2O(30vol)重结晶。总产率(56-62％)，最终纯度(99.5-99.6％)。
对于溶剂(3∶1 EtOH∶H2O、14.4∶4.8∶1 EtOH∶H2O∶DCM、4∶1丙酮∶H2O、4∶1DCM/MeOH、4∶1 DCM/EtOH和100％DCM)也进行DMTMM偶联条件的进一步筛选；反应体积(5、7.5、10、15和20)；反应温度((5、20和40℃)；碱(Et3N、iPr2NEt、吡啶、NMM、DBU、NaOH和DMAP)；碱当量(3.0、1.1和0.2)；DMTMM当量(1.15、1.10、1.05和1.00)；在反应完成之后，加入化合物C(呈固体一次性加入，并且随时间推移在溶剂中)；和加入水。
实施例13.化合物1的控制结晶和重结晶
研究从乙腈和水的混合物溶剂中控制结晶和重结晶化合物1。
控制结晶方法
按照实施例1的方法3(在反应淬灭之后)得到反应混合物，包括在90/10 v/v乙腈/水混合物中的～124mg/mL浓度(～8.06L/kg体积)的化合物1。
加入合适量的乙腈/水使溶液成为含有20L/kg化合物1的80/20 v/v乙腈/水溶液。搅拌浆液，并加热至75℃，直到全部化合物1溶解。将澄清的溶液用Zapcap过滤器(0.45μm)精细过滤。将溶液返回反应器，并冷却至65℃。用在浆液中10wt％估计量的化合物1对化合物1的形式1引晶(检查晶种没有溶解)。经16小时，将混合物冷却至22℃(溶解性以2mg/mL/hr的速率从～50mg/mL变成～18mg/mL)，同时搅拌，并在冷却步骤完成之后保持在搅拌下2小时。
经4小时，用注射泵加入20L/kg的水使溶液变成40/60v/v的乙腈/水(总体积40L/kg的化合物1)(溶解性从～18mg/mL变成～3mg/mL)。在水加入结束之后，使该混合物在22℃下保持搅拌2小时
用布氏漏斗过滤浆液，用40/60 v/v的乙腈/水混合物洗涤滤饼两次。将布氏漏斗放入在60℃和氮气排出的真空下的烘箱中干燥残余溶剂，得到化合物1的形式1。在一个示例性的实施中，产率为75％，纯度为99.7面积％。
还对按照实施例12中的DMTMM偶联得到的反应混合物进行控制结晶方法。在一个示例性的实施中，产率为约90％，纯度为97.6面积％。
控制重结晶方法
按照实施例1的方法31(在从乙腈/水分离之后)合成化合物。
将20L/kg的80/20 v/v乙腈/水加入到装入反应器中的化合物1固体中。搅拌浆液，并加热至75℃，直到全部化合物溶解。将该澄清溶液用Zapcap过滤器(0.45μm)精细过滤。将溶液返回反应器，并冷却至65℃。用在浆液中10wt％估计量的化合物1对化合物1的形式1引晶(检查晶种没有溶解)。经16小时，将混合物冷却至22℃(溶解性以2mg/mL/hr的速率从～50mg/mL变成～18mg/mL)，同时搅拌，并在冷却步骤完成之后保持在搅拌下2小时。
经4小时，用注射泵加入20L/kg的水使溶液变成40/60 v/v的乙腈/水(总体积40L/kg的化合物1)(溶解度从～18mg/mL变成～3mg/mL)。在水加入结束之后，使该混合物在22℃下保持搅拌2小时。
用布氏漏斗过滤浆液，用40/60 v/v的乙腈/水混合物洗涤滤饼两次。将布氏漏斗放入在60℃和氮气排出的真空下的烘箱中干燥残余溶剂，得到化合物1的形式1。在一个示例性的实施中，纯度为99.7面积％。
还对按照实施例12中的DMTMM偶联得到的反应混合物进行控制结晶方法。在一个示例性的实施中，产率为约75％，纯度为99.4面积％。
实施例14.非晶形的化合物1的制备
通过将结晶固体或结晶固体和非晶形样品的混合物溶于一种或多种溶剂中，并对该溶液预先进行冷冻干燥，可以制备非晶形的化合物1。也可以通过在穿过柱色谱纯化之后得到的物质溶液预先进行冷冻干燥制备非晶形的化合物1。制备非晶形的化合物的其它方法包括喷雾干燥。
喷雾溶液的实施例与其各自组成描述如下：
Figure BDA0003389773310002181
将DCM和MeOH加入到玻璃瓶中并混合。如果需要，将聚合物加入到溶剂基质中，同时搅拌，并使该溶液搅拌直到全部固体溶解。然后，将化合物1加入到溶液中，同时搅拌。在喷雾干燥之前，混合所有三种喷雾溶液一小时。使用Buchi B-290迷你实验室规模喷雾干燥器进行喷雾干燥，喷雾参数提供如下。：
Figure BDA0003389773310002182
*泵使用80∶20 DCM∶MeOH校正，并且由于粘度差异可能不代表含有聚合物的喷雾溶液的喷雾速率。
在真空烘箱中在25℃下干燥喷雾干燥的产物～22小时。在TGA和DSC上分析干燥后的产物，并将结果提供在下表中。
化合物1喷雾干燥的SDDs-t＝0的热分析图
Figure BDA0003389773310002183
Figure BDA0003389773310002191
实施例15.化合物1的制剂
根据本文所述方法喷雾干燥化合物1。将样品与赋形剂混合，然后对于包封，抛光(polished)并包装。下述为5mg胶囊和30mg胶囊的配方。
Figure BDA0003389773310002192
实施例16.筛选化合物C制备的反应条件
Figure BDA0003389773310002193
金属和Pd源筛选
研究具有XPhos和可选的碱的不同金属源。Pd催化剂通常比Ni催化剂(NiCl2(PPh3)2)更好。还研究了Cu催化剂(CuI)作为Pd催化剂或Ni催化剂的助催化剂。
Xphos-Pd-G3和Pd2(dba)3/Xphos(1∶1 L∶M)也能控制反应，但是没有观察到延迟。Pd2(dba)3∶Xphos(1∶1 L∶M)与K2CO3和K3PO4作用良好。PdCl2(MeCN)2∶XPhos(2∶1 L∶M)与K2CO3和K3PO4作用良好。Pd(OAc)2：XPhos与比例2∶1的L∶M比与比例1∶1的作用更好。Pd(PPh3)4和PdCl2(PPh3)2也能用。相对反应速率(从快到慢)为：Pd(OAc)2＞Pd2(dba)3＞PdCl2(CH3CN)2。Pd(OAc)2和Pd2(dba)3在5小时获得接近100％的转化率。PdCl2(CH3CN)2在5小时获得＞80％的转化率，并且在24小时获得接近100％的转化率。Pd2(dba)3(1mol％)在24小时获得＞60％的转化率。
还研究了在反应条件下炔起始物质和产物的稳定性。当使用PdCl2(MeCN)2、Pd2(dba)3或Pd(OAc)2作为催化剂时，产物稳定。当使用PdCl2(MeCN)2或Pd2(dba)3作为催化剂时，炔起始物质稳定，而当使用Pd(OAc)2时，观察到炔起始物质降解。
碱筛选
使用K2CO3、K3PO4和DIPEA与两种不同的金属源PdCl2(MeCN)2和Pd2(dba)3研究碱的影响。所有试验都在70℃下，使用乙腈作为溶剂进行。使用K2CO3和K3PO4作为碱的试验显示比DIPEA更快且更好的转化。
配体筛选
使用下述反应条件筛选各种配体：Pd(OAc)25mol％，比例2∶1的L∶M(对于单齿配体)和比例1∶1的L∶M(对于二齿配体)，1.2当量的炔，1.2当量的K2CO3，MeCN(30rv)，70℃。使用XPhos控制反应。结果列在下表中。还测试了配体MePhos和cBRIDP。与XPhos对照不同，cBRIDP提供最高的转化率。
Figure BDA0003389773310002201
溶剂筛选
使用下述反应条件筛选五种水不溶性溶剂：Pd2(dba)35mol％，比例2∶1的L∶M(对于单齿配体)和比例1∶1的L∶M(对于二齿配体)，1.5当量的炔，1.2当量的K2CO3，溶剂(30rv)，70℃。结果显示研究的所有筛选的溶剂，相对反应速率为(从快到慢)：MeCN(对照l)＞iPrOAc＞2-MeTHF＞EtCN，MEK＞＞甲苯。所有筛选溶剂(除了甲苯)都在5小时获得＞90％的转化率，并且性能接近MeCN对照。甲苯在24小时获得了＞90％转化。水不溶性溶剂在除去Pd残基的反应中可能是有利。
进行筛选总反应条件的进一步研究。研究了三种配体(XPhos、cBRIDP和CataCXiumPICy)、两种碱(K3PO4和K2CO3)、三种溶剂(MeCN、2-Me-THF和甲苯)、作为具有1至5mol％Pd负载的Pd源的Pd2(dba)3。基于结果，选择在MeCN中Pd2(dba)3(1mol％)、XPhos(2mol％)、作为碱的K3PO4的条件进行进一步研究。
实施例17.化合物C的按比例放大
Figure BDA0003389773310002211
用氮气吹扫装有顶置式搅拌器、温度探针、冷凝器和搅拌器的1L夹套反应容器至少1小时。向反应容器中加入磷酸三钾(1.2equ，42.65g)、4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.2equ，21.34g)和化合物A(1wt，1equ.50.05g)。向反应容器中加入乙腈(14体积，700mL)。少量用于洗涤用于固体装载的瓶子。开始搅拌。搅拌设定为470rpm，发现足以悬浮所有固体。将反应混合物加热至40±2℃(内部温度)。
向第二个容器(100ml圆底烧瓶)中装入在氮气惰化的手套箱中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.01当量，1.533g)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基二苯基(XPhos)(0.02equ.1.595g)和乙腈(1体积，50mL)。在40℃下，搅拌催化剂/配体溶液40分钟。
用氮气进一步吹扫第一个反应容器30分钟，之后将催化剂溶液转移到反应容器。使用针和注射器转移催化剂溶液以使空气/水分暴露最小化。将反应混合物加热至70℃(内部温度)。通过HPLC监测反应。当在20.5小时采样时，反应完成。关闭加热，并使反应混合物冷却至25℃ 2.5小时。
使用玻璃烧结漏斗过滤悬浮液，并用乙腈(1×2体积，100mL)洗涤残余物。将洗涤液与滤液(产品层)混合。将滤液(产品层)转回到反应容器中。将反应容器置于氮吹扫下。将2-巯基乙基乙硫醚二氧化硅[PhosphonicS SEM26](50wt％wrt化合物A，25g)装入容器中。在28℃下，搅拌清除剂6小时。过滤出清除剂，并用乙腈(1×2体积，100mL)洗涤。将洗涤液与滤液(产品层)混合。将溶液转移到干净的蒸馏器中。在大气压下，反应体积减小为5体积(夹套温度95-100℃)。经75分钟，使容器冷却至50℃(内部温度)。慢慢地加入MTBE(50mL等分试样)，保持物料温度高于45℃。一旦开始结晶，保持MTBE加入15分钟。慢慢地加入剩余MTBE，直到加入总共15体积(750mL)。保持1小时。经2小时，使反应混合物冷却回到25℃，并保持过夜。经5分钟，加入另外5体积的MTBE(250mL)。保持1小时。过滤出产物，并用乙腈(2×2体积，2×100mL)洗涤。将洗涤液与母液混合。在真空下使固体脱水15分钟。将固体转移到结晶皿，放入真空烘箱中，并在40℃和真空下干燥，排出空气40小时。回收的固体＝52.88g，产率＝85.8％。
实施例18.化合物E的制备
Figure BDA0003389773310002212
步骤1：i)DIPA(1.3equ.)/CuI(0.02equ.)/PdCl2(PPh3)2(0.01equ.)/TMS乙炔(1.2equ.)/CH2Cl2(10vol)/室温-40℃/2hrs；ii)冷却至室温，并过滤；iii)用2M HCl(1.3当量)洗涤；iv)在室温下处理SiliaMetS Diamine；v)过滤，并在减压下将CH2Cl2减小为5体积；vi)在减压下，溶剂转换为己烷(5体积)；vii)冷却至室温；和viii)过滤、洗涤并干燥。
步骤2：化合物F直接进入步骤2(粗产物)；溶于MeOH中，并在室温下用K2CO3处理；当反应完成时，过滤出碱；蒸干溶剂；将油状物溶于MTBE中，并穿过二氧化硅填料；将滤液浓缩至无水；通过真空蒸馏分离产物(2-3次)。产率＝68％。
实施例19.筛选化合物F制备的反应条件
实施例18的步骤1使用0.01当量的PdCl2(PPh3)2和0.02当量的CuI。进行20个试验以研究是否可以减少催化剂的量，以避免或减少除去钯/颜色所需的清除(scavenging)。以2g规模，5次负载的PdCl2(PPh3)2(0.001、0.002、0.004、0.0055和0.01当量)和4次负载的CuI(0.001、0.005、0.0125和0.02当量)进行试验。在不同时间点：4分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小，反应混合物的IPC。通过HPLC分析样品，以确定转化的进展以及SM和杂质(特别是自身偶联二炔副产物
Figure BDA0003389773310002221
)的％面积。
图34A显示在2小时的反应转化率(％面积)；图34B显示在24小时的反应转化率(％面积)；图34C显示在24小时的产物/二炔比(％面积)；和图34D显示在24小时的二炔量(％面积)。结果表明反应转化率同时受Pd和Cu量的影响，但是二炔形成主要受Pd量的影响。当Pd的量低时，铜具有更大的影响。可以使用较低量的Pd完成反应。减少Pd的量可以减少二炔杂质的形成。基于结果，0.003当量的Pd催化剂和0.0175当量的CuI可以是最佳条件。
如下进行使用0.003当量的Pd催化剂和0.0175当量的CuI的示例性研究。在室温下，在氮气下，将4-碘-1-甲基吡唑(250g，1190mmol)、碘化铜(3.99g，20.82mmol，0.0175eq.)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(2.53g，3.57mmol，0.003eq)加入反应器中。在22℃下，经由注射器，将DIPA(219mL，1547mmol)一次性加入反应器中。加入ACS级的DCM(2500mL)。用氮气吹扫反应器≥5分钟，并且温度设定为15℃。在15℃下，经30分钟(或82mL/hr或1.4ml/min)，经由注射泵加入三甲基甲硅烷基乙炔(205mL，1428mmol)。在加入结束时，将10mL甲苯加入烧瓶中以洗涤容器。在24小时之后(反应在8-24小时之间完成)，通过HPLC监测反应。
在15±3℃下，加入HCl(1785mL，3570mmol)，并强力搅拌该混合物≥15分钟。然后，使混合物沉降，并经≥10分钟分离各层。上层是浅黄色的，下层是浅橙色的。各层分离，并弃去上层。将10体积(2500mL)的20％wt硫代硫酸钠加入下层以清除钯和铜。在室温下，在氮气下搅拌混合物过夜。经≥10分钟分离各相。分离各层。
将有机层转回到干净的反应器中，并蒸馏降至5体积(1250mL)。加入5体积的己烷(1250mL)，并蒸馏降至5体积。再次加入5体积的己烷(1250mL)，并蒸馏降至5体积。加入另外5体积的己烷(1250mL)，并加热回流1小时，然后冷却至室温。用Whatman滤纸过滤混合物以除去炔二聚体副产物。将晶体在其中形成的母液转回到干净的反应器。将溶剂蒸馏降至5体积(1250mL)，经1小时冷却至24℃，然后冷却至0℃，并老化1小时。将结晶产物过滤，用2×1体积的冷己烷洗涤，干燥并收集。
实施例20.筛选化合物E制备的反应条件
Figure BDA0003389773310002231
研究在双相溶剂体系(碱性水溶液和水不溶性溶剂的混合物)中化合物F的脱保护。将结果概述在下表中。以100mg规模进行试验。使用加热和相转移催化剂没有提高产率。
Figure BDA0003389773310002232
实施例21.化合物E的按比例放大
Figure BDA0003389773310002233
步骤1：
将干净且干燥的500L玻璃衬里的反应器A抽空至-0.08-0.05MPa，并用氮气填充至正常压力。将其重复3次。对反应器采样测定氧含量，以确定其≤3％。
在15-25℃下，将二异丙胺(106.0kg)和1-甲基-4-碘-1H-吡唑(24.3kg，23.6kgcorrected)加入到反应器A中。在15-25℃下，在氮气保护下，向反应器中加入碘化铜(0.37kg)。在15-25℃下，在氮气保护下，将双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.09kg)加入到混合物中。搅拌混合物20-30分钟。在15-30℃下，将三甲基甲硅烷基乙炔(22.2kg，校正14.0kg)分批加入到混合物，每批4-5kg，间隔20-30分钟。在20-30℃下，使混合物反应。在2小时之后，每1-2小时对混合物采样，通过HPLC进行纯度分析，直到1-甲基-4-碘-1H-吡唑的面积％≤0.5％。
在反应完成之后，不锈钢离心过滤混合物。用甲基叔丁基醚(9.2kg×2)洗涤滤饼两次。将滤液转移到反应器A，并在T≤45℃下，在减压(P≤-0.08MPa)下浓缩，直到剩下40-60L。将甲基叔丁基醚(92.5kg)加入到混合物，并继续浓缩直到剩下40-60L。将甲基叔丁基醚(92.2kg)加入到浓缩的混合物中，并对该混合物采样，进行二异丙胺残余物分析，以确保其≤1％。在15-25℃下，将活性炭(4.9kg)加入到混合物中，并在搅拌下使混合物保持6-8小时。在15-25℃下，用不锈钢nutsche过滤器过滤混合物。用甲基叔丁基醚(9.2kg×2)洗涤滤饼两次。在15-25℃下，将柠檬酸一水化物(6.1kg)在纯净水(121.6kg)中的溶液加入到滤液中。搅拌混合物20-30分钟，并沉降20-30分钟，之后分离。分离乳液层与水相。对水相采用进行pH分析和wt％分析，以确保pH＜7。在15-25℃下，将活性炭(4.9kg)加入到混合物中，并在搅拌下使混合物保持6-8小时。在15-25℃下，用不锈钢nutsche过滤器过滤混合物。用甲基叔丁基醚(9.2kg×2)洗涤滤饼两次。检查滤液以确保其是黄色溶液。
将滤液转移到反应器B，并在T≤35℃下，在减压(P≤-0.08MPa)浓缩直到剩余30-40L。将无水乙醇(96.3kg)加入到混合物中，并在T≤45℃下继续浓缩直到剩余30-40L。对混合物采样进行甲基叔丁基醚残余物分析，以确保其≤0.5％。将混合物冷却至15-25℃。在15-25℃下，以25-50kg/小时的参考速率通过蠕动泵将纯净水(121.3kg)加入到混合物中。沉淀出褐黄色固体。
在15-25℃下，使混合物结晶。在2小时之后，每1-2小时对混合物采样，进行母液wt％分析，直到其≤0.5％，或者两个样品中差异≤0.3％。用不锈钢nutsche过滤器过滤混合物。用纯净水(12.1kg×2)洗涤滤饼两次。在不锈钢nutsche过滤器中吹扫滤饼。在12小时之后，每6-8小时对固体采样进行乙醇残余物分析，直到其≤1％。将产物包装到一个塑料袋中。产品重量＝12.0kg，产率＝52.3％，纯度(HPLC)＝98.9％。
步骤2：
将干净且干燥的1000L玻璃衬里的反应器A和玻璃衬里的500L反应器B抽空至-0.08--0.05MPa，并用氮气填充至正常压力。将其重复3次。对反应器采样测定氧含量，以确定其不超过3％。
在15-25℃下，将甲基叔丁基醚(88.8kg)和化合物F(12.0kg来自步骤1的粗物质，调节10.5kg)加入到反应器A。开始搅拌。然后，在15-25℃下，将氢氧化钾(12.0kg)在纯净水(108.0kg)中的溶液加入到混合物中。在15-25℃下，使混合物反应。在4小时之后，每2-4小时对混合物采样，通过HPLC分析纯度，直到化合物F的面积％不超过1.0％。
在15-25℃下，将活性炭(1.2kg)加入到混合物中。搅拌混合物2-3小时。在15-25℃下，用不锈钢nutsche过滤器过滤混合物。用甲基叔丁基醚(22.2kg×2)洗涤滤饼两次。搅拌滤液20-30分钟，并在15-25℃下沉降20-30分钟，之后分离。将步骤1的母液(354.9kg)和甲基叔丁基醚(205.6kg)加入到反应器B中。搅拌混合物30-40分钟，并在15-25℃下沉降20-30分钟，之后分离。在15-25℃下，将活性炭(1.2kg)加入到有机相中。搅拌混合物2-3小时。在15-25℃下，用不锈钢nutsche过滤器过滤混合物。用甲基叔丁基醚(22.2kg×2)洗涤滤饼两次。将有机相和滤液混合到反应器B中，并在T≤25℃下减压浓缩，直到剩余160-190L。将混合物转移到200L铁桶。向反应器B中加入甲基叔丁基醚(24.2kg)以洗涤反应器壁，并将洗涤液与所述混合物混合。
使干净且无水的80L玻璃反应器C抽空到-0.08--0.05MPa，并用氮气填充到正常压力。将其重复3次。对反应器采样测定氧含量，以确定其≤3％。将混合物分批转移到反应器C，并在T≤25℃下减压浓缩直到剩余25L。
在15-25℃下，将正庚烷(16.3kg)加入到混合物中，并对该混合物采样进行甲基叔丁基醚残余物分析。将所述混合物在搅拌下加热至55-60℃。然后，以10-15℃/h的参照速率，将混合物冷却至-10-0℃。在-10-0℃搅拌所述混合物进行结晶。在1-2小时之后，每2-3小时对混合物采样进行母液的wt％分析，直到其≤3wt％。用过滤瓶过滤混合物，并用预冷却的正庚烷(总共8.1kg，-10-0℃)洗涤滤饼两次。在15-25℃下，将滤饼和甲基叔丁基醚(8.9kg)加入到20L烧瓶中。搅拌混合物直到通过肉眼检查全部固体完全溶解。
将混合物转移到反应器C中，并在15-25℃下，通过串联过滤器将甲基叔丁基醚(35.5kg)加入到混合物。在T≤25℃下，减压浓缩所述混合物直到剩余10-15L。向混合物中加入甲基叔丁基醚(26.6kg×2)，并继续浓缩。将甲基叔丁基醚(26.7kg)加入到所述混合物，并对混合物采样进行KF分析，以确保其≤0.4％。在T≤25℃下，在减压下浓缩混合物，直到观察不到任何蒸镏物(剩余～10L)。将混合物转移到10L烧瓶E，并用油泵在减压下抽真空直到形成固体。将产物加热至25-30℃，然后转移到六个液体桶(liquid pails.)中。内部包装：用药品级HDPE液体桶装袋。外部包装：具有食品级密封的药品级LDPE袋。产品重量6.1kg，产率＝94.4％，纯度(HPLC)＝98.9％。
实施例22.化合物E的制备
Figure BDA0003389773310002251
根据如实施例18的步骤1的方法进行步骤1。
步骤2：在反应结束时，分离出有机层。在真空下蒸馏出溶剂，接着蒸馏出化合物E。产率＝85-88％，呈无色结晶固体。
当化合物F粗产物嵌入(telescoped into)步骤2而无需进一步纯化时，两个步骤的总产率为约57％。因为两层具有深褐色且存在固体物质，相分离很困难。为了消除一些颜色，可能需要活性炭处理。得到呈黄色油状物的蒸馏化合物E。
可选地，在步骤1之后对化合物F重结晶，之后用于步骤2中。重结晶产率为约71-78％，约25％的化合物F进入(lost to)母液中。两个步骤的总产率为约85-88％。仅需要相分离和单次蒸馏就得到了呈无色晶体的化合物E。可以避免来自嵌入方法的盐洗涤和活性炭处理。
实施例23.化合物M的制备
Figure BDA0003389773310002252
由于中等溶解性，从MeOH重结晶导致比较高的损失。
以较大规模或者当存在团块(clumps)时，用1-丙醇再浆液化不太有效。
如下进行其中使用1-丁醇结晶的示例性研究。溶剂1-BuOH很适宜，因为其也是下一步反应的溶剂。
将MeCN(15体积)和NaOH(2当量)加入合适大小的夹套反应器。开始混合，夹套设定为保持内部温度15℃。在20至30分钟时期内，将氰基乙酸乙酯加入到反应器中，根据需要，调节夹套以保持温度。一旦加入完成，则夹套设定为保持20℃并继续搅拌2小时。即使以更大规模，来自去质子化的放热适度且易于控制。在2小时之后，夹套设定为保持内部温度10℃。经至少1小时的过程，将2-氯乙基氯甲酸酯(1当量)在MeCN(2体积)中的溶液加入到反应器中。根据需要，调节夹套以保持内部温度在10-15℃。一旦加入完成，则回流该溶液1小时。在回流之后，将反应器内容物冷却至室温，并通过过滤除去产生的NaCl。如果需要，此时可以保持溶液过夜。
将溶液再加入回到干净的反应器，并在真空下蒸馏以除去MeCN，直到剩余5体积。一旦剩余5体积，则停止真空，向反应器中加入5体积的1-BuOH。重新开始蒸馏，并继续至5体积。在该蒸馏过程中，物质开始沉淀。一旦剩余5体积，停止真空，并采集母液样品用于通过NMR或GC分析。此时，通过的IPC(过程控制)需要＜5mol％的1-BuOH中的MeCN。如果IPC失败，则继续蒸馏，并在随后时间点，再采样，应当最终通过IPC。一旦得到通过的IPC，则将浆液冷却至室温，并如有必要保持过夜。
使用布氏漏斗过滤浆液，并用1.33体积的1-BuOH浆液洗涤滤饼一次，用1.33体积的1-BuOH替代洗涤一次。在真空烘箱中干燥滤饼，直到达到恒重。该步骤的典型产率为75-80％，并且以225g规模进行反应。
实施例24.化合物J的制备
Figure BDA0003389773310002261
如下进行其中使用1-丁醇作为溶剂的示例性研究。
将化合物M和1-BuOH(6.5体积)加入合适大小的夹套反应器中。开始混合，并且夹套设定为保持内部温度25℃。向反应器中加入氨水(1.1当量)。从氨溶解就开始吸热，然后随着反应开始有非常适度的放热。应当在最少1.5小时之后，采集IPC样品，并且通过标准为＜1面积％剩余起始物质。一旦得到通过的IPC，则将肼一水合物(1.5当量)加入到反应器，并且夹套设定为保持内部温度70℃。在2小时之后，可以采集IPC样品，并且通过测试具有＜1面积的剩余中间体(化合物L)。一旦出现该通过的IPC，夹套设定为内部温度105-110℃(回流)。然后，使反应进行约40小时。
然后，将溶液冷却至80℃，并采集IPC样品。接着，将反应再加热回流该时间。通过标准为＜面积％剩余中间体(化合物K)。一旦得到该通过的IPC，则经2小时将溶液冷却至20℃，并且一旦达到该温度则将浆液保持2小时。使用布氏漏斗过滤浆液，并用2体积的1-BuOH浆液洗涤滤饼两次，用1体积的1-BuOH替代洗涤两倍。在真空烘箱中干燥滤饼至恒重。以200g规模进行该过程。
实施例25.化合物G的制备
Figure BDA0003389773310002271
在一个示例性的研究中，使用3体积的AcOH。在高温下，在适度真空下蒸馏出AcOH，保存在溶液中。一旦蒸馏结束，直接加入LiOH溶液。总纯度为约95％。
如下进行另一个示例性的研究：将化合物J和AcOH(7.5体积)加入合适大小的夹套反应器中。开始混合，并且夹套设定为保持内部温度25℃。向反应器中加入四甲氧基丙烷(1.01当量)，并且夹套设定为保持内部温度95℃。一旦处于该温度，反应继续混合1.5小时，然后采集IPC样品。该IPC的通过标准为＜1面积％剩余化合物J。如有必要，可以进一步加入0.05当量的四甲氧基丙烷以推进反应完成。一旦得到通过的IPC，通过真空蒸馏将溶液浓缩至3体积，同时保持溶液温度＞60℃以防止过早沉淀。一旦达到目标体积，夹套设定为保持内部温度50℃。然后，经由套管将4M NaOH溶液加入到反应器中以中和剩余AcOH。这通常需要大约10体积的碱溶液。通过pH探针监测中和。在加入过程中固体开始沉淀。
一旦中和，将浆液冷却至20℃，并保持在该温度1小时，之后经由布氏漏斗分离。用2体积的水洗涤滤饼2次，并用2体积的MeOH洗涤1次。然后，将该固体在真空烘箱中干燥至恒重，得到化合物H。以110g规模进行该过程，得到颗粒状浅褐色固体。
将化合物H和MeOH(3.6体积)加入到合适大小的夹套反应器中。开始混合，并且夹套设定为保持内部温度25℃。经几分钟，慢慢地加入LiOH(4.4当量)在水(12体积)中的溶液。当加料时出现小的放热，但是其很小且容易控制。一旦加入完成，则将浆液加热至50℃最少2小时。此时，采集IPC样品，目标通过标准是＜1面积％化合物H。一旦得到通过的IPC，则夹套设定为保持浆液处于10℃。使用经由套管转移的6M和1MHCl将pH调节为4。使用6MHCl进行初步调价，并使用1M HCl进行最后滴定。此时，如有必要，使浆液保持过夜。
用布氏漏斗过滤浆液，并用3体积的水洗涤滤饼两次，用3体积的MeOH洗涤一次。然后，在真空烘箱中将滤饼干燥至恒重，得到化合物G。以122g规模进行该过程，得到浅黄色固体。
Figure BDA0003389773310002281
在一个可替代的实施例中，使用HCl作为酸代替AcOH进行反应。
三个步骤(化合物M的制备，化合物J的制备和化合物G的制备)的总平均产率为约40-45％，得到黄色色的产物。
虽然本文已经显示和描述了示例性的实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是提供这样的实施方案仅仅作为举例。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员应当想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本公开的主题中可以使用本文描述的实施方案的各种替代方案。所有这样的等同物都被认为在所述主题的范围之内，并且被附加权利要求书所涵盖。

Claims (10)

1.固体形式，包括式(I)的化合物：
Figure FDA0003389773300000011
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物。
2.一种制备药物组合物的方法，包括：
混合式(I)的化合物∶
Figure FDA0003389773300000012
与可药用赋形剂或载体；其中所述化合物为多晶型形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式P1C3、形式P1C9或形式P2C9。
3.一种治疗对象的PI3K介导的病症的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求1的固体形式或权利要求2的药物组合物。
4.组合物，包括式(I)的化合物
Figure FDA0003389773300000021
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的固体形式，其中当通过HPLC测定时，所述化合物具有的纯度大于约98.0％。
5.一种制备式(I)的化合物∶
Figure FDA0003389773300000022
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的方法，包括∶
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式1多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式1。
6.一种制备式(I)的化合物∶
Figure FDA0003389773300000023
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的方法，包括从一种或多种溶剂结晶或重结晶式(I)的化合物。
7.一种制备式(I)的化合物∶
Figure FDA0003389773300000031
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式2的方法，包括∶
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式2多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式2多晶型物转化成式(I)的化合物的形式6的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式2。
8.一种制备式(I)的化合物∶
Figure FDA0003389773300000032
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式6的方法，包括∶
(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式6多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式6多晶型物转化成式(I)的化合物的形式6的一段时间；和
(ii)回收所述多晶型形式6。
9.一种制备式(I)的化合物：
Figure FDA0003389773300000041
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法，
包括偶联下式的化合物C∶
Figure FDA0003389773300000042
与式G的羧酸∶
Figure FDA0003389773300000043
形成式(I)的化合物。
10.一种制备式(I)的化合物：
Figure FDA0003389773300000044
或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法，
包括偶联下式的化合物C∶
Figure FDA0003389773300000051
与式D的酯∶
Figure FDA0003389773300000052
形成式(I)的化合物。
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