WO2009018811A1 - Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie - Google Patents

Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie Download PDF

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WO2009018811A1
WO2009018811A1 PCT/DE2008/001262 DE2008001262W WO2009018811A1 WO 2009018811 A1 WO2009018811 A1 WO 2009018811A1 DE 2008001262 W DE2008001262 W DE 2008001262W WO 2009018811 A1 WO2009018811 A1 WO 2009018811A1
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WO
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compounds
general formula
group
oxygen atom
preparation
Prior art date
Application number
PCT/DE2008/001262
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans Scheefers
Original Assignee
Schebo Biotech Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Schebo Biotech Ag filed Critical Schebo Biotech Ag
Publication of WO2009018811A1 publication Critical patent/WO2009018811A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present patent application relates to new pharmaceuticals, for example based on novel substituted compounds and their use in therapy, for example in the therapy of cancer.
  • Cancers are still a common cause of death for people in industrialized countries. In Germany alone, about 395,000 new cancers are diagnosed each year. The cure rate is 30-60%. Despite a number of known drugs for the treatment of cancer, there are a number of tumors that do not respond to therapeutics. In addition, the known therapies are characterized by a variety of side effects.
  • R 1 is independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, K 1 is a - (Ch 1) n - group, where n is the number zero, one, two, three or four
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -
  • Alkyl group means
  • This finding is based on the compounds described in this document.
  • the compounds claimed in this document preferably have at least one -C-O-N-C- or -C-N-O-C- group.
  • the compounds of general formula I according to the invention are novel triple-substituted benzene derivatives.
  • the optional radicals R 1 are preferably hydrogen, CH 3 or CF 3 groups.
  • the linker L 1 represents an ether, ester, amine, amide, carbonyl, carbamate or hydroxamate group.
  • R 4 optionally present in the linker groups is hydrogen or a branched or unbranched dC-ralkyl group, preferably -H, -CH 3 or -CH 2 -CH 3 . Most preferably, R 4 is hydrogen.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds of general formula I are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. They are particularly suitable for the treatment of hematological or solid tumors, such as non-Hodgkin tumors, or of T-cell lymphomas.
  • the effect of the compounds according to the invention as cancer therapeutics is possibly due to their suitability for inhibiting aromatase.
  • the suitability as cancer therapeutics is further due to the effect of these compounds on the modulation of the cell cycle, the modulation of cell differentiation, apoptosis and angiogenesis.
  • the compounds of the general formula I lead to a dose-dependent inhibition of colony formation in the colony assay of the company Oncotest (Freiburg).
  • IC 50 values in 25 different cell culture lines were generally between 4 and 40 ⁇ M.
  • Outstanding selectivity was found in small cell lung carcinoma (LXFS650), followed by renal carcinoma (RXF 1393).
  • the invention therefore teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer , Skin cancer, gastric and esophageal cancer, T-cell lymphoma, CTLC, but also chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint diseases, diseases of the Cartilage, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis,
  • the compounds of the general formula I in the therapy of lung cancer, leukemia, prostate cancer, breast cancer, head and neck cancer, brain tumors, skin cancer, gastric and esophageal cancer, T.
  • Cell lymphomas, CTLC but also asthma, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, degenerative joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation.
  • R 1 is independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, for
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group
  • the compounds of general formula II preferably have a -CONC or -CNOC group.
  • the compounds of general formula II according to the invention are novel substituted phthalazinamines.
  • the optional radicals R 1 are preferably hydrogen, CH 3 or CF 3 groups.
  • the radical R 4 optionally present in the linker groups is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 6 -alkyl group, preferably -H, -CH 3 or -CH 2 -CH 3 . Most preferably, R 4 is hydrogen.
  • the compounds of general formula II are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 8 -alkyl group which may be unbranched or branched,
  • K 1 is independently a - (CHa) n - group, wherein n is the number zero, one, two, three or four
  • R c represents a direct bond, a carbonyl group or an oxygen atom, both R c together represent a - (CH 2 ) m chain, in which m stands for the numbers four five, six or seven,
  • the compounds of the general formula III have a -C-O-N-C- or -C-N-O-C- group.
  • the compounds of general formula III according to the invention are novel substituted indoles.
  • the optional radicals R 1 are preferably hydrogen, CH 3 or CF 3 groups.
  • the linker L 3 represents an oxygen atom, a carbonyl group or a direct bond, wherein at least one L 3 stands for an oxygen atom.
  • the two nitrogen substituents R c together represent a - (CH 2 ) m - chain, wherein m is the numbers 4 to 7, so that together with the nitrogen atom, a five- to eight-membered ring is formed.
  • the compounds of general formula III are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their effect corresponds to those compounds of general formula I. However, they are surprisingly suitable for the treatment of osteoporosis, especially in the postmenopausal phase.
  • L 4 independently for a direct bond or for a
  • Oxygen atom wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom
  • the compounds of general formula IV have a -C-O-N-H, a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula IV according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • Particularly preferred embodiments of compounds of general formula IV are shown below: uses
  • the compounds of general formula IV are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • R 2 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, an amino group, a CF 3 group, a Ci-C 4 alkyl group or a C 1 -C 4 alkoxy group, which may be unbranched or branched,
  • the compounds of general formula V have a -C-O-N-H, a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula V according to the invention are novel substituted compounds.
  • the radicals R 2 are preferably amino groups, alkoxy groups or halogen atoms, more preferably chlorine and fluorine atoms.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds of the general formula V are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • L 4 independently for a direct bond or for a
  • the compounds of general formula VI have a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula VI according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • Particularly preferred embodiments of compounds of the general formula VI are shown below:
  • the compounds of general formula VI are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • L 4 is independently a direct bond or an oxygen atom, at least one L 4 being an oxygen atom,
  • R 1 independently of one another, denote a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, K 1 is a - (CH 2 ),! - group, wherein n is the number zero, one, two, three or four
  • the compounds of general formula VII have a -C-O-N-H a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula VII according to the invention are novel substituted compounds.
  • the radical R 1 is preferably a halogen atom, particularly preferably a chlorine or fluorine atoms.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • Particularly preferred embodiments of compounds of the general formula VII are shown below:
  • the compounds of general formula VII are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • R 1 independently of one another, denote a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched, and their salts with physiologically tolerable counterions, Surprisingly, also have excellent suitability as pharmaceuticals, especially as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.
  • the compounds of the general formula VIII have a -C-O-N-H, a -C-O-N-C or C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula VIII according to the invention are novel substituted compounds.
  • the radical R 1 is preferably a C 1 -C 2 -alkyl group or a halogen atom, more preferably a chlorine or fluorine atom.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds of general formula VIII are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • L 4 independently for a direct bond or for a
  • Oxygen atom at least one L 4 being an oxygen atom
  • the compounds of the general formula IX have a -C-O-N-H a -C-O-N-C or C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula IX according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg, keto-enol tautomers), in U.S. Patent Nos. 4,316,259; which may be present compounds of the invention, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds of general formula IX are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • L 4 is independently a direct bond or an oxygen atom, at least one L 4 being an oxygen atom,
  • R 1 is independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched, and also their salts with physiologically tolerable counterions, Surprisingly, also have excellent suitability as pharmaceuticals, especially as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.
  • the compounds of general formula X have a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula X according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the radical R 1 is preferably a C 1 -C 2 -alkyl group.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds of general formula X are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • L 4 is independently a direct bond or an oxygen atom, wherein at least one L 4 is an oxygen atom, R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a Ci -C 4 - alkyl group, which may be unbranched or branched, and their salts with physiologically acceptable counterions, surprisingly also have excellent suitability as pharmaceuticals, in particular as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.
  • the compounds of general formula XI have a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula XI according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the radical R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 2 -alkyl group.
  • the compounds of general formula XI are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • L 4 independently for a direct bond or for a
  • Oxygen atom at least one L 4 being an oxygen atom
  • the compounds of general formula XII have a -C-O-N-H, a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula XII according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 4 stands for an oxygen atom, or a direct bond, wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the compounds of general formula XII are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I. Formulations, dosages, manufacturing processes, evidence of effects
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group
  • X independently of one another represents CR 4 or N, in which R 4 has the abovementioned meaning
  • the compounds of the general formula XIII have a -C-O-N-H, a -C-O-N-C or C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula XIII according to the invention are novel substituted compounds.
  • the linker L 1 represents an ether, ester, amine, amide, carbonyl, carbamate or hydroxamate group.
  • R 4 optionally present in the linker groups is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group, preferably -H, -CH 3 or -CH 2 -CH 3 . Most preferably, R 4 is hydrogen.
  • the radicals R 1 are preferably hydrogen, CH 3 or CF 3 groups.
  • the compounds of general formula XIII are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. Their action corresponds to those compounds of general formula I.
  • n is a number zero, one, two, three or four
  • Z independently represents a direct bond, an oxygen or a sulfur atom, with the proviso that at least one Z is not a direct bond and their salts with physiologically compatible counterions, surprisingly also have outstanding suitability as pharmaceuticals, especially as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.
  • the compounds of general formula XIV are also surprisingly effective in the therapy of HIV / AIDS.
  • the compounds of general formula XIV have a -C-O-N-C or -C-N-O-C group.
  • the compounds of general formula XIV according to the invention are novel substituted compounds.
  • n is a number zero, one, two, three or four
  • Z is independently a direct bond, an oxygen or a sulfur atom, with the proviso that at least one Z is not a direct bond and their salts with physiologically acceptable counterions, surprisingly also excellent suitability as pharmaceuticals, especially as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.
  • the compounds of general formula XIV are also surprisingly effective in the therapy of HIV / AIDS.
  • the compounds of general formula XIV have a -C-O-N-C or -C-N-O-C group. Detailed description of the invention and preferred embodiments
  • the compounds of general formula XIV according to the invention are novel substituted compounds.
  • the present invention teaches a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention.
  • one or more physiologically acceptable excipients and / or carriers may be mixed with the compound and the mixture galenically prepared for local or systemic administration, especially orally, parenterally, for infusion, for injection.
  • the choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form.
  • the galenic preparation of the invention pharmaceutical composition is carried out in the usual way.
  • Free carboxylic acid groups may also be present in the form of their salts with physiologically acceptable counterions such as Mg ++ , Ca ++ , Na + , K + , Li + or ammonium derivatives such as cyclohexylammonium.
  • Amino-containing compounds may also be present in the form of an ammonium salt, for example as chloride, bromide, mesylate, tosylate, oxalate, orotate or tartrate.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, microcapsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), preparation forms for Dry powder inhalation, transdermal systems as well as preparations with sustained-release release, in the production of which conventional auxiliaries such as carriers, blasting agents, binders, coating substances, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • auxiliaries such as carriers, blasting agents, binders, coating substances, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form ,
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine ethylenediamine, N-methylglucamine
  • N-benzylphenethylamine diethylamine
  • phosphate sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be 0.1-1,000 mg, preferably 1-300 mg, and for injection solutions in the form of ampoules 0.01-1,000 mg, preferably 1-100 mg.
  • the preparation of infusion solutions is another preferred embodiment.
  • daily doses for the treatment of an adult, patients weighing 50-100 kg, for example 70 kg, daily doses of 0.1-1,000 mg active substance, preferably 1-500 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be achieved by single administration in the form of a single dose
  • Dosage unit or more smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses can be done at specific intervals.
  • the preparations according to the invention can be prepared, for example, as follows:
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone,
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the wet mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 0 C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and admixed with the lubricant. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • 1 tablet contains: • active substance 150.0 mg
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
  • Hard gelatine capsules (with 150 mg active substance)
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • 1 suppository contains: • Active ingredient 150.0 mg
  • Dest. Water is heated to 70 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • Corresponding formulations can be prepared for the below-mentioned compounds of the alternative embodiments M-XVII.
  • compounds of the invention may be combined with other drugs known per se.
  • drugs known per se.
  • the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation.
  • the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation the compound according to the invention and in a second preparation of the active ingredient are included.
  • first preparation it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.
  • LG Leaving group
  • BOC benzyloxycarbonyl
  • All compounds of the invention may be present as stereoisomers by the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also encompasses all possible diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • the utility of the compounds of the invention in the therapy of cancer can be studied as follows:
  • Human tumor cells for example, hormone-independent human mammary carcinoma cells, MCF7, human non-small cell
  • Lung carcinoma cells e.g. DU145, hormone independent human prostate carcinoma cells, e.g. ATCC HTB-81 or MaTu-MDR can be prepared at a density of approximately 5,000 cells per measurement point in 96-well multi-well plates in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate can be stained with crystal violet while replacing the medium of the other plates with fresh culture medium to which the test substances are added at various concentrations (0 ⁇ mol and in the range 0.01-30 ⁇ mol). The cells can then be incubated for four days in the presence of the test substances. Cell proliferation can be determined by staining the cells with crystal violet.
  • the suitability of the compounds according to the invention as histone deacetylase inhibitors can be ascertained, for example, by the in-vitro assays as described in WO 2007/045844 (AstraZeneca).
  • the methods mentioned in WO 2007/045962 are also suitable for determining the suitability of the compounds according to the invention as HDAC inhibitors.
  • the ability of the substances and their corresponding salts to inhibit DPP-IV activity can be demonstrated in an experimental set-up using an extract of the human colon carcinoma cell line Caco-2 as a DPP IV source. Differentiation of the cells to induce DPP-IV expression is described as described by Chandlerr et al. in "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", Proc. Natl. Acad. Be. Vol. 90, pages 5757-5761 (1993).
  • the cell extract is purified from cells solubilized in a buffer (10mM Tris HCl, 0.15M NaCl, 0.04% aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35,000g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris). won.
  • the DPP-IV assay is performed as follows: 50 ⁇ l of substrate solution (amido-4-trifluoromethylcoumarin, AFC), final concentration 100 ⁇ M, are transformed into black
  • Blank values (corresponding to 0% activity) are obtained in batches without Caco-2 protein (volume replaced by assay buffer), control values (corresponding to 100% activity) are obtained in batches without added substance.
  • the potency of the respective test substances expressed as IC 50 values, are calculated from dose-response curves consisting of 8-12 measurement points each. Items of registration:
  • the present application therefore relates to the following subjects:
  • R 1 is independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched,
  • K 1 is a - (CH 2 ) n - group, wherein n is the number zero, one, two, three or four stands for
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 alkyl group, and their salts with physiologically acceptable counterions.
  • R 1 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, for
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl group, and their salts with physiologically compatible counterions.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched,
  • K 1 independently represents a - (CH 2 ) n - group, wherein n is the number zero, one, two, three or four stands for a direct bond, for a carbonyl group or for a
  • Oxygen atom both R c together represent a - (CH 2 ) m - chain, where m is the numbers four five, six or seven, and their salts with physiologically compatible counterions.
  • L 4 independently for a direct bond or for a
  • Oxygen atom wherein at least one L 4 stands for an oxygen atom
  • Oxygen atom at least one L 4 being an oxygen atom
  • R 2 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a
  • Amino group a CF 3 group, a C 1 -C 4 -alkyl group or a C 1 -C 4 -alkoxy group, which may be unbranched or branched,
  • Na + L 4 independently of one another represents a direct bond or an oxygen atom, at least one L 4 representing an oxygen atom, and their salts with physiologically compatible counterions. 7.
  • R 1 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 - Alkyl group, which may be unbranched or branched,
  • K 1 represents a - (Ch ⁇ ) n - group, n is living for the number zero, one, two, three or four stands and their salts with physiologically compatible counterions.
  • R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 - alkyl group, which may be unbranched or branched, and their salts with physiologically acceptable counterions.
  • L 4 is independently a direct bond or an oxygen atom, at least one L 4 being an oxygen atom, and its salts with physiologically compatible counterions
  • L 4 is independently a direct bond or an oxygen atom, at least one L 4 being an oxygen atom,
  • R 1 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 - alkyl group, which may be unbranched or branched, and their salts with physiologically acceptable counterions.
  • L 4 independently for a direct bond or for a
  • Oxygen atom at least one L 4 being an oxygen atom
  • R 4 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group
  • X independently of one another represents CR 4 or N, in which R 4 has the abovementioned meaning
  • n is a number zero, one, two, three or four
  • Z is independently a direct bond, an oxygen or a sulfur atom, with the proviso that at least one Z is not a direct bond and their salts with physiologically compatible counterions.
  • Cachexia diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially resistant bacteria, congestive heart failure, HIV / AIDS, or Chronic Cardiac Failure (CCF).

Abstract

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika auf der Basis neuartig substituierter Verbindungen der Formel (I) und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei Krebserkrankungen. Ihre Wirkung ist möglicherweise auf die Inhibierung von Aromatase zurückzuführen.

Description

MODIFIKATIONEN DES AROMATASE-HEMMERS ANASTROZOL
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, beispielsweise auf der Basis neuartig substituierter Verbindungen und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise in der Therapie von Krebserkrankungen.
Hintergrund und Stand der Technik
Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30-60 %. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.
Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine Ci-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, K1 für eine -(Ch^)n- Gruppe steht, worin n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht
L1 für
-N(R4)- -O-
-CO=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O- -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O-, -N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)- N(R4)-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4-
Alkylgruppe bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppen (beispielsweise -C-O-N(H)-C(=O)- oder -C-N(H)-O-C(=O)- ) einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde. Die in diesem Dokument beanspruchten Verbindungen weisen bevorzugt mindestens eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig dreifach substituierte Benzolderivate. Die optionalen Reste R1 sind bevorzugt Wasserstoff, CH3 oder CF3-Gruppen. Der Rest K1 ist eine -(CH2)- Kette, worin die Anzahl der Methylengruppen (CH2) zwischen null und vier sein kann. Bevorzugt handelt sich um eine einzelne -(CH2)- Gruppe (n = eins).
Der Linker L1 steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl-, Carbamat- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L1 für -N(R4)-, -O-, -C(=O)-, -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-, -O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4J-O-.
Der in den Linkergruppen gegebenenfalls vorhandene Rest R4 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte d-C-rAlkylgruppe bedeutet, bevorzugt für -H, -CH3 oder -CH2-CH3. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende:
Figure imgf000005_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lymphomen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung Aromatase zurückzuführen. Die Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). IC50-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) lagen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Ein herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).
Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.
Ganz besonders wirksam sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I (sowie der weiter unten genannten Formeln H-XIII) in der Therapie von Lungenkrebs, Leukämie, Prostatakrebs, Brustkrebs, „Head and Neck Cancer", Hirntumoren, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch Asthma, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau.
1. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
in der R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, für
-N(R4)-O- oder -N(R4)-O-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-
-N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)- N(R4)- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC4- Alkylgruppe bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il weisen bevorzugt eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Il handelt es sich um neuartig substituierte Phthalazinamine. Die optionalen Reste R1 sind bevorzugt Wasserstoff, CH3 oder CF3-Gruppen.
Der Linker L2 steht für eine Oxyamin, Carbamat oder Hydroxamatgruppe, also für -O-N(R4)- oder -N(R4)-O-, -N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-N(R4)- -O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)-N(R4)-O-. Der in den Linkergruppen gegebenenfalls vorhandene Rest R4 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-Czj-Alkylgruppe bedeutet, bevorzugt für -H, -CH3 oder -CH2-CH3. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind in abgebildet:
Figure imgf000008_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel Il möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
2. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0001
in der
R 1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine CrC-rAlkylgruppe bedeutet , die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
K1 unabhängig voneinander für eine -(CHa)n- Gruppe steht, worin n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht
für eine direkte Bindung, für eine Carbonylgruppe oder für ein Sauerstoffatom steht, beide Rc gemeinsam für eine -(CH2)m- Kette stehen, worin m für die Zahlen vier fünf, sechs oder sieben steht,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III weisen eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt es sich um neuartig substituierte Indole. Die optionalen Reste R1 sind bevorzugt Wasserstoff, CH3 oder CF3-Gruppen.
Der Linker L3 steht für ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L3 für ein Sauerstoffatom steht.
Der Rest K1 ist eine -(CH2)- Kette, worin die Anzahl der Methylengruppen (CH2) zwichen null und vier sein kann. Bevorzugt handelt sich um eine einzelne -(CH2)- Gruppe (n = eins) oder zwei -(CH2)- Gruppen (n = zwei).
Die beiden Stickstoffsubstituenten Rc stehen gemeinsam für eine -(CH2)m- Kette, worin m für die Zahlen 4 bis 7 steht, so dass zusammen mit dem Stickstoffatom ein fünf- bis achtgliedriger Ring entsteht.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Völlig überraschend sind sie aber auch zur Behandlung der Osteoporose, insbesondere in der postmenopausalen Phase geeignet.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel Il möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
3. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000013_0001
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV weisen eine -C-O-N-H, eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel IV möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
4. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000015_0001
in der unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine CF3-Gruppe, eine Ci-C4-Alkylgruppe oder eine CrC^Alkoxygruppe bedeuten, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V weisen eine -C-O-N-H, eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen. Die Reste R2 sind bevorzugt Aminogruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome, besonders bevorzugt Chlor- und Fluoratome.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel V sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel V möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I. 5. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000019_0001
in der Na+
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI weisen eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VI handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht. Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000020_0001
Na+
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel VI möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
6. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000021_0001
in der
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, K1 für eine -(CH2),!- Gruppe steht, worin n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII weisen eine -C-O-N-H eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VII handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen. Der Rest R1 ist bevorzugt ein Halogenatom, besonders bevorzugt ein Chlor- oder Fluoratome.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Der Rest K1 ist eine -(CH2)- Kette, worin die Anzahl der Methylengruppen (CH2) zwischen null und vier sein kann. Bevorzugt handelt sich um eine einzelne -(CH2)- Gruppe (n = eins).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0002
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel VII möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
7. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000024_0001
in der unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII weisen eine -C-O-N-H eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen. Der Rest R1 ist bevorzugt eine Ci-C2-Alkylgruppe oder ein Halogenatom, besonders bevorzugt ein Chlor- oder Fluoratom.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000026_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I. 8. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000027_0001
in der
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX weisen eine -C-O-N-H eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IX handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000028_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel IX möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I. 9. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000029_0001
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X weisen eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel X handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Der Rest R1 ist bevorzugt eine CrC2-Alkylgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel X sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel X möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I. 10. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000033_0001
in der L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht, R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine Ci-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl weisen eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Xl handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen. Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Der Rest R1 ist bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine CrC2-Alkylgruppe.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel Xl sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000034_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
11. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000035_0001
in der
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen,
überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII weisen eine -C-O-N-H, eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Der Linker L4 steht für ein Sauerstoffatom, oder eine direkte Bindung, wobei mindestens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000037_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel XII möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
12. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000038_0001
in der L1 unabhängig voneinander für
-N(R4)-
-O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-, -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)-N(R4)-,
-N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)-N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe bedeutet,
X unabhängig voneinander für C-R4 oder N steht, worin R4 die oben genannte Bedeutung hat,
Y für N, N=NR4 oder CR4 steht, worin R4 die oben genannte Bedeutung hat,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII weisen eine -C-O-N-H, eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Der Linker L1 steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl-, Carbamat- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L1 für -N(R4)-, -O-, -C(=O)-,
-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4J-O-.
Der in den Linkergruppen gegebenenfalls vorhandene Rest R4 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet, bevorzugt für -H, -CH3 oder -CH2-CH3. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
Die Reste R1 sind bevorzugt Wasserstoff, CH3 oder CF3-Gruppen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
13. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
Figure imgf000040_0002
in der n für eine Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht,
Z unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Z nicht für eine direkte Bindung steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. Außerdem sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV überaschenderweise auch in der Therapie von HIV/AIDS wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV weisen eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
14. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass die Verbindung der Formel XV
Figure imgf000042_0002
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV weisen eine -C-N-O-C- Gruppe auf. Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XV handelt es sich um eine neuartig substituierte Verbindung.
Verwendungen Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV sind als Arzneimittel geignet.
Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Ihre Wirkung entspricht derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren, Wirkungsnachweise
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel XV möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der o.g. Verbindungen der allgemeinen Formel I.
15. Alternative Ausführungsform:
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
in der n für eine Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht,
Z unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Z nicht für eine direkte Bindung steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise ebenfalls hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet. Außerdem sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV überaschenderweise auch in der Therapie von HIV/AIDS wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV weisen eine -C-O-N-C- oder -C-N-O-C- Gruppe auf. Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV sind nachfolgend abgebildet:
Figure imgf000044_0001
Formulierungen
Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z.B. Mg++, Ca++, Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z.B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum,
Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungs- form hergerichtet ist.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylen- diamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 - 1.000 mg, bevorzugt 1 - 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 - 1.000 mg, vorzugsweise 1 - 100 mg, betragen.
Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 - 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 - 1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 - 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen
Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)
1 Drageekern enthält:
• Wirksubstanz 75,0 mg
• Calciumphosphat 93,0 mg
• Maisstärke 35,5 mg • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
• Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,5 mg Gesamtgewicht: 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm- Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
• Wirksubstanz 100,0 mg • Milchzucker 80,0 mg
• Maisstärke 34,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
• Magnesiumstearat 2,0 mg Gesamtgewicht: 220,0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: • Wirksubstanz 150,0 mg
• Milchzucker pulv. 89,0 mg
• Maisstärke 40,0 mg
• Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg • Magnesiumstearat 1 ,0 mg Gesamtgewicht: 300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 0C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werdenTabletten gepreßt. Tablettengewicht: 300 mg
Hartgelatine -Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)
1 Kapsel enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg
• Maisstärke getr. ca. 180,0 mg • Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
• Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz)
1 Zäpfchen enthält: • Wirkstoff 150,0 mg
• Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
• Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
• Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg Gesamtgewicht: 2000,0 mg Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz)
100 ml Suspension enthalten: • Wirkstoff 1 ,00 g
• Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
• p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
• p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
• Rohrzucker 10,00 g • Glycerin 5,00 g
• Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
• Aroma 0,30 g
• Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:
• Wirkstoff 10,0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung:
• Wirkstoff 50,0 mg • 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt. Entsprechende Formulierungen sind für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen M-XVII herstellbar.
Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein. Herstellungsverfahren
Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich) durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) verläuft. Sämtliche Syntheseschritte sind bereits in der Literatur beschrieben.
Weitere synthetische Möglichkeiten zur Einführung der characteristischen C-O-N Gruppierung sind folgende:
Figure imgf000051_0001
-OH
Figure imgf000051_0002
4)
-OH R- -LG R ONH-BOC
Figure imgf000051_0003
5)
Figure imgf000052_0001
6)
Figure imgf000052_0002
7)
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0004
LG = Leaving group, BOC = Benzyloxycarbonyl
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:
Assays
Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige
Lungenkarzinomzellen, z.B. DU145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z.B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01-30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Histondeacetylase- Inhibitoren kann beispielsweise durch die in-vitro Assays, wie sie in der WO 2007/045844 (AstraZeneca) beschrieben werden, festgestellt werden. Auch die in der WO 2007/045962 (Orchid Research Laboratories Ltd.) genannten Methoden sind zur Feststellung der Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als HDAC-Inhibitoren geeignet.
DDP-IV Assay:
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen (insbesondere der Verbindungen der allgemeinen Formeln X und Xl) zur Hemmung von DPP-IV kann wie folgt untersucht werden:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wird nach der Beschreibung von Reiher et al. in "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wird von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wird wie folgt durchgeführt : 50 μl Substratlösung (Amido-4- trifluormethylcoumarin, AFC), Endkonzentration 100 μM, werden in schwarze
Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCI, 1 % DMSO) werden zupipettiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0. 14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen werden in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wird. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer beträgt typischerweise 60 Minuten. Danach wird die Fluoreszenz gemessen (beispielsweise in einem Victor 1420 Multilabel Counter), wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm liegt.
Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) werden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) werden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, werden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 8-12 Meßpunkten bestehen. Gegenstände der Anmeldung:
Die vorliegende Anmeldung betrifft daher die folgenden Gegenstände:
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000055_0001
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine Ci-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
K1 für eine -(CH2)n- Gruppe steht, worin n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht für
-N(R4)-
-O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-, -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)-N(R4)-,
-N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4J-O-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000056_0001
in der
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine CrC4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, für
-N(R4)-O- oder -N(R4)-O-,-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe bedeutet, steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000057_0001
R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine Ci-C4-Alkylgruppe bedeutet , die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
K1 unabhängig voneinander für eine -(CH2)n- Gruppe steht, worin n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht für eine direkte Bindung, für eine Carbonylgruppe oder für ein
Sauerstoffatom steht, beide Rc gemeinsam für eine -(CH2)m- Kette stehen, worin m für die Zahlen vier fünf, sechs oder sieben steht, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
Figure imgf000058_0001
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000058_0002
in der L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine
Aminogruppe, eine CF3-Gruppe, eine CrC4-Alkylgruppe oder eine Ci-C4-Alkoxygruppe bedeuten, die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000059_0001
in der
Na+ L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000060_0001
in der unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht, R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine CrC4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
K1 für eine -(Ch^)n- Gruppe steht, wohn n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000061_0001
in der unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000062_0001
in der L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen
10. Verbindungen der allgemeinen Formel X
Figure imgf000063_0001
unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht, R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen. 11. Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000064_0001
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000065_0001
L4 unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder für ein
Sauerstoffatom steht, wobei wenigstens ein L4 für ein Sauerstoffatom steht,
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen. 13. Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000066_0001
in der
L1 unabhängig voneinander für
-N(R4)- -O-
-C(=O)- -O-C(=O)- oder -C(=O)-O-, -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-,
-N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe bedeutet,
X unabhängig voneinander für C-R4 oder N steht, worin R4 die oben genannte Bedeutung hat,
Y für N, N=NR4 oder CR4 steht, worin R4 die oben genannte Bedeutung hat, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
Figure imgf000066_0002
in der n für eine Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht, Z unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom steht, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Z nicht für eine direkte Bindung steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
15. Verbindung der Formel XV
Figure imgf000067_0001
sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
16. Verbindung gemäß mindestens einem der Gegenstände 1-13, nämlich mindestens eine Verbindung der Figuren 1-19.
17. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Gegenstände 1-16 zur Herstellung von Arzneimitteln.
18. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Gegenstände 1-16 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.
19. Verwendung gemäß Gegenstand 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-ZeII Lymphomen.
20. Verwendung gemäß Gegenstand 17 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Modulation des Cellzyklus, der Zelldifferentierung, der Apoptose oder der Angiogenese.
21. Verwendung gemäß Gegenstand 17 zur Herstellung eines Tyrosin-Kinase Inhibitors. 22. Verwendung gemäß Gegenstand 17 zur Herstellung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischen Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronischer Polyarthritis, rheumatoider Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerativer Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen
Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion,
Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterieller Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz, HIV/AIDS, oder der Chronic Cardiac Failure (CCF).

Claims

Ansprüche:
Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000069_0001
in der R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine CrC4- Alkylgruppe bedeuten , die unverzweigt oder verzweigt sein kann,
K1 für eine -(CH2)n- Gruppe steht, worin n für die Zahl null, eins, zwei, drei oder vier steht
L1 für
-N(R4)-
-O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-, -N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)-N(R4)-,
-N(R4)-C(=O)-O- oder -O-C(=O)- N(R4)-, -N(R4)-O- oder -N(R4)-O-,
-O-N(R4)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R4)-O- worin
R4 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC4- Alkylgruppe bedeutet, sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
2. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nämlich
Figure imgf000070_0001
3. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
4. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-ZeII Lymphomen.
6. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Modulation des Cellzyklus, der Zelldifferentierung, der Apoptose oder der
Angiogenese.
7. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Tyrosin-Kinase Inhibitors.
8. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von chronischen Entzündungen, Asthma,
Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronischer Polyarthritis, rheumatoider Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerativer Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple
Sklerose! Myasthenia gravis, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterieller Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien,
Herzinsuffizienz, HIV/AIDS, oder der Chronic Cardiac Failure (CCF)
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