DE3217769A1

DE3217769A1 - Mitomycon-analoge verbindungen

Info

Publication number: DE3217769A1
Application number: DE19823217769
Authority: DE
Inventors: William A. 85718 Tucson Ariz. Remers
Original assignee: University Patents Inc
Current assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-05-12
Publication date: 1982-12-09
Also published as: NO821598L; AT375943B; ZA82923B; FI821241L; LU84144A1; AU559686B2; GB2106096A; FI821241A0; BE893162A; PH20358A; YU44819B; NZ199617A; FI78100B; IT8267321A0; GR76033B; CH655116A5; DK219182A; AU8268282A; HU186510B; ATA184482A

Abstract

1 Beschrieben werden Verbindungen der Formel II in der Y für Wasserstoff oder ein niederes Alkyl steht und X einen stickstoffhaltigen Rest aus einer großen Vielfalt verschiedener, zumeist weitere Stickstoff- oder andere Hetero-Atome enthaltenden Reste bezeichnet. Beschrieben werden weiterhin neue Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren durch Verabreichung therapeutisch wirksamer Mengen einer Verbindung der Formel IIa IIa in der Y für Wasserstoff oder ein niederes Alkyl steht und Z einen stickstoffhaltigen Rest aus einer großen Vielfalt verschiedener, zumeist weitere Stickstoff- oder andere Hetero-Atome enthaltenden Reste, zum großen Teil den Resten X der Formel entsprechend, bezeichnet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein antibiotische Mitosan-Verbindungen und deren Verwendung bei der Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren.

Zur Vorgeschichte der vorliegenden Erfindung wird auf die US-Patentanmeldung Serial No. 100 331 (US-Letters Patent 4 268 676 vom 19.05.1981) und die zugehörige US-Ausscheidungsanmeldung Serial No. 206 529 (eingereicht am 13.11.1980) verwiesen. In diesen Anmeldungen finden sich Ausführungen zur derzeitigen Suche nach neuen und geeigneten, den Mitomycinen strukturverwandten Verbindungen, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und in beträchtlichem Umfang Antitumor-Wirksamkeit bei Tieren entfalten. In den genannten Anmeldungen werden neue Verbindungen der Formel I

I

offenbart, in der

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und

X einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest oder einen Rest der Formel

bezeichnet, worin

R, R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder voneinander verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und

R[hoch]3 ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.

In den genannten Anmeldungen werden auch neuartige Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren offenbart, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel Ia

Ia

verabreicht wird, in der

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und

Z einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest, einen Cyclopropylamino-Rest, einen Pyridylamino-Rest oder einen Rest der Formel

bezeichnet, worin

R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleich oder voneinander verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und

R[hoch]7 ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halogeno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, halogeno-niederem Alkyl, hydroxy-niederem Alkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel II

II

in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und

X einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinylamino-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolylamino-Rest oder einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thiazolamino-Rest, oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl,

N-Thiazolidinyl und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder

einen durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierten 1-Aziridinyl-Rest,

oder

einen durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetylphenyl substituierten 1-Piperazinyl-Rest, oder

einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, oder

einen durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridylamino-Rest, oder

einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierten Anilin-Rest, oder

einen Rest der Formel in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl

und R' für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten bestehenden Gruppe, oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl und N-Morpholinyl-Niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin neue Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IIa

IIa

verabreicht wird, in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und

Z einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinylamino-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolylamino-Rest oder einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thiazolamino-Rest, oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl, N-Thiazolidinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder

oder

einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten Piperidyl-Rest, oder

einen Rest der Formel in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl

und R" für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten bestehenden Gruppe, oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen durch niederes Alkoxy mono-substituierten Phenyl-Rest, oder einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und Dialkylamino-Niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet.

Sofern nicht anders angegeben bezeichnet der Begriff "nieder" wie er in Verbindung mit "Alkyl"-Resten verwendet wird, geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. So benennt und umfaßt "niederes Alkyl" Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste sowie Isopropyl-Reste, t-Butyl-Reste und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "nieder" in Verbindung mit "Alkoxy" einen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen.

Es wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel II in ihrer Gesamtheit durch die Einzelangaben zu Formel IIa erfaßt werden. Anders ausgedrückt sind sämtliche neuen antibiotischen Mitomycin-Derivate der Formel II für die Praxis der neuen antineoplastischen therapeutischen Verfahren, die sich auf die Verabreichung von Verbindungen der Formel IIa stützen, von Wert.

Mitomycin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit passend ausgewählten Amin-Verbindungen hergestellt. Die N-Alkylmitomycin- (z.B. N-Methylmitomycin-) Derivate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung ausgewählter Amine mit N-Alkylmitomycin A, das aus Mitomycin C hergestellt wurde, hergestellt, z.B. mit Hilfe der allgemeinen Verfahren, wie sie von Cheng et al, J.Med.Chem. 20, No. 6, 767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen Reaktionen liefern das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffs, der in Alkohol leicht löslich ist.

Die therapeutischen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Verabreichung wirksamer Mengen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IIa als Wirkstoff, zusammen mit geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Adjuvantien und Trägern, an ein Tier, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet. Die Dosierungseinheiten der Verbindungen bei der Verabreichung gemäß den Verfahren der Erfindung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,004 bis 1,0 mg, der Verbindungen betragen. Solche Dosierungseinheiten können in der Weise verabreicht werden, daß eine Tagesdosis, bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg verabfolgt wird. In der Praxis der erfindungsgemäßen Verfahren ist die parenterale Verabreichung, insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, der bevorzugte Weg.

Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich. Die folgenden Beispiele 1 bis 42, die die Herstellung gewisser, derzeit bevorzugter Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschreiben, dienen allein der Erläuterung derselben, bedeuten jedoch nicht deren Begrenzung. Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliche Reaktionen ohne Wärmezufuhr bei Raumtemperatur (20°C) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, umfaßten sämtliche Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (TLC) zur Prüfung des Fortschreitens der Reaktion die Verwendung einer vorbeschichteten Silicagel-Platte und einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2 : 8 Volumenteile) als Entwicklungslösungsmittel.

Beispiel 1

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyano-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Eine Lösung aus Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in 8 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 2-Cyanoaziridin (38,9 mg oder 0,572 mmol) und 30 mg Kaliumcarbonat unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (2 : 8 Methanol-Chloroform als Lösungsmittel) ergab, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Mischung mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2 : 8 Volumenteile) als Lösungsmittel gereinigt. Die Arbeitsweise lieferte 33 mg (Ausbeute 30 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 87-89°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 (entsprechend der 6-Methoxy-Gruppe des Ausgangsmaterials) und Auftreten neuer Signale bei 2,13 (d, 2) und 2,53 (breites s, 1).

Beispiel 2

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(thiomorpholinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 52 mg Mitomycin A und 500 mg Thiomorpholin wurden 14 mg (Ausbeute 22 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 90-91°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Verstärkung der Peaks bei 2,8 (m, Zunahme um 4) und 3,6 (m, Zunahme um 4).

Beispiel 3

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(1-indolinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 69 mg Indolin wurden 45 mg (Ausbeute 36 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 127-135°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,85-3,7 (Gruppe, 4) und 6,15-7,5 (Gruppe, 4).

Beispiel 4

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-3-pyridyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 2 Tropfen 3-Amino-6-methoxypyridin wurden 96 mg (Ausbeute 76 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 260-262°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) und 7,87 (s, 1).

Beispiel 5

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-8-chinolinyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 54 mg 8-Amino-6-methoxychinolin wurden 26 mg (Ausbeute 32 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 135-145°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) und 8,90 (dd, 1).

Beispiel 6

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chinuclidinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 3-Aminochinuclidin (hergestellt durch Behandeln einer wäßrigen Lösung von 73 mg 3-Aminochinuclidin-hydrochlorid mit Natriumhydroxid) wurden 86 mg (Ausbeute 54 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138-146°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02, Verstärkung der Peaks bei 2,8 und 3,8 und Auftreten neuer breiter Peaks bei 1,2 und 2,5.

Beispiel 7

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(kleines Gamma-butyrolactonyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 60 mg kleines Alpha-Amino-kleines Gamma-butyrolacton-hydrochlorid wurden 68 mg (Ausbeute 57 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 87-89°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (DMSO-d[tief]6, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) und 8,3-9,2 (breites s, 1).

Beispiel 8

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 82 mg 4-Aminobenzamid wurden 36 mg (Ausbeute 28 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 167-169°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (Aceton-d[tief]6, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,67 (d, 3) und 7,73 (d, 2).

Beispiel 9

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 29 mg Mitomycin A und 69,4 mg 3,4-Dimethoxybenzylamin wurden 29 mg (Ausbeute 72 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 112°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (breites s, 1) und 6,86 (s, 3).

Beispiel 10

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(1-ethyl-2-pyrrolidino)-methylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 2 Tropfen 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin wurden 78 mg (Ausbeute 41 %) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 300°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2) und 6,77-7,20 (breites s, 1).

Beispiel 11

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)-propylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 110 mg L-Methioninmethylester-hydrochlorid wurden 64 mg (Ausbeute 30 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-85°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) und 8,3-9,3 (breites s, 1).

Beispiel 12

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-phenylcyclopropylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 125 mg Mitomycin A und 85 mg 2-Phenylcyclopropylamin wurden 70 mg (Ausbeute 63 %) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 250°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (breites s, 1) und 7,18 (breites s, 5).

Beispiel 13

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(5-chloro-2-benzoxazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 50 mg 2-Amino-5-chlorobenzoxazol wurden 35 mg (Ausbeute 25 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 118-120°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks in der Region 6,70-7,63 (m, 4).

Beispiel 14

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 53 mg 2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol wurden 31 mg (Ausbeute 25 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 91-93°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,68 (s, 3) und 7,47-7,63 (breites s, 1).

Beispiel 15

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt.

Aus 60 mg Mitomycin A und 35 mg 2,2-Dimethoxyethylamin wurden 60 mg (Ausbeute 83 %) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 220°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,45 (s, 6), 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (breites s, 1) und 6,15-6,66 (breites s, 1).

Beispiel 16

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 100 mg 2-Mercaptoethylamin-hydrochlorid wurden 50 mg (Ausbeute 44 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152-154°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (DMSO-d[tief]6, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,53-3,10 (m, 4) und 7,30-7,50 (breites s, 1).

Beispiel 17

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-methyl-2-thiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 96 mg 2-Amino-4-methylthiazol wurden 85 mg (Ausbeute 59 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 116-118°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,23 (s, 3), 6,30-6,60 (breites s, 1) und 7,30 (s, 1).

Beispiel 18

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 200 mg Mitomycin A und 143 mg 4-Mercaptoanilin wurden 120 mg (Ausbeute 47 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 97-99°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,53 (d, 2) und 7,0-7,7 (m, 3).

Beispiel 19

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-methylendioxyanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 80 mg Mitomycin A und 0,1 ml 3,4-Methylendioxyanilin wurden 50 mg (Ausbeute 48 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86-88°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 5,97 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3) und 7,27 (s, 1).

Beispiel 20

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(1-pyrrolidino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Aus 100 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-(1-Pyrrolidino)-ethylamin wurden 75 mg (Ausbeute 61 %) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 200°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,57-1,93 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8) und 6,92 (t, 1).

Beispiel 21

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-isochinolinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 90 mg Mitomycin A und 810 mg 5-Aminoisochinolin wurden 28 mg (Ausbeute 24 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) und 8,55 (d, 1).

Beispiel 22

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-indazolylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 90 mg Mitomycin A und 666 mg 5-Aminoindazol wurden 35 mg (Ausbeute 30 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,8-7,65 (m, 3) und 8,0 (s, 1).

Beispiel 23

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Reaktion verlief, trotz des Einsatzes eines Amin-Überschusses, im Laufe von 19 h nicht bis zum vollständigen Umsatz. Aus 50 mg Mitomycin A und 300 mg 4-Amino-2,1,3-benzothiadiazol wurden 32 mg (Ausbeute 48 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3 + CD[tief]3OD, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) und 8,25 (breites s, 1).

Beispiel 24

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(N-glycinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß 40 ml Methanol verwendet wurden und daß das Kaliumcarbonat durch 10 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 600 mg Glycin wurden 47,4 mg (Ausbeute 42 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 350°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3 + CD[tief]3OD, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten eines neuen Peaks bei 3,45 (s, 2).

Beispiel 25

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 210 mg Mitomycin A und 90 mg 3-Aminopropionitrilfumarat wurden 151 mg (Ausbeute 65 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 68-70°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1-2,77 (m, 4) und 6,57 (t, 1).

Beispiel 26

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-fluoroethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde und daß das 2-Fluoroethylamin-hydrochlorid (220 mg) vor der Zugabe des Mitomycins A (77 mg) mit Natriummethoxid (119 mg) in 2 ml Methanol bei 5°C neutralisiert wurde, hergestellt. 62 mg (Ausbeute 74 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3-3,9 (m, 2), 4,2 (t, 2) und 6,5 (breites s, 1).

Beispiel 27

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-pyrrolinyl)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde und daß die Anwesenheit von Pyrrolidin als Verunreinigung in einer handelsüblichen Probe 3-Pyrrolin eine Abänderung erforderte, hergestellt. Das Pyrrolidin bildete mit dem Mitomycin A ein kristallines Derivat, das aus der Mischung durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Aus 100 mg Mitomycin A und 1 g handelsüblichem 3-Pyrrolin wurden 30 mg (Ausbeute 27 %) des gewünschten Produkts mit einer Temperatur teilweiser Zersetzung von 85-90°C und einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 250°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten eines neuen Peaks bei 5,9 (s, 2). Es war nicht möglich, den Peak des 2-Protons in der Region um 3,4 von anderweitiger Absorption zu unterscheiden.

Beispiel 28

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 250 mg Mitomycin A und 0,5 ml Thiazolidin wurden 125 mg (Ausbeute 43 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 105-107°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TMS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,62 (breites s, 2), 2,68-3,02 (breites s, 2) und 3,32-4,02 (breites s, 2).

Beispiel 29

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(4-methylpiperazino)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,2 ml N-Methylpiperazin wurden 50 mg (Ausbeute 42 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 84-87°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) und 2,92 (t, 4).

Beispiel 30

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 48 mg 3-Aminopyrazol wurden 50 mg (Ausbeute 44 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 142-145°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TMS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (breites s, 1) und 8,07 (s, 1).

Beispiel 31

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(N-morpholino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,5 ml N-(2-Aminoethyl)-morpholin wurden 70 mg (Ausbeute 55 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 74-76°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,27-2,73 (breit, 8), 3,47-4,03 (breit, 4) und 7,27 (t, 1).

Beispiel 32

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(ethylthio)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 250 mg Mitomycin A und 101,5 mg 2-(Ethylthio)-ethylamin-hydrochlorid wurden 220 mg (Ausbeute 73 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-106°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) und 6,56 (t, 1).

Beispiel 33

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 250 mg N-Methylmitomycin A und 78 mg 2-Mercaptoethylamin-hydrochlorid wurden 150 mg (Ausbeute 54 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 85-87°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,57-3,10 (breites s, 4) und 6,20-6,93 (breites s, 1).

Beispiel 34

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-methoxyethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 120 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-Methoxyethylamin wurden 99 mg (Ausbeute 73 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 106-109°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,42 (s, 3), 3,5-3,9 (breites s, 4) und 6,27-6,77 (breites s, 1).

Beispiel 35

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-methoxyanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 77 mg Mitomycin A und 27 mg 4-Methoxyanilin wurden 70 mg (Ausbeute 74 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-108°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,8 (s, 3), 6,8 (s, 4) und 7,7 (s, 1).

Beispiel 36

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(1-adamantylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Reaktion verlief, trotz des Einsatzes eines Amin-Überschusses, im Laufe von 48 h nicht bis zum vollständigen Umsatz. Aus 147 mg Mitomycin A und 666 mg 1-Aminoadamantan wurden 60 mg (Ausbeute 30 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 149-150°C (Zers.) unter teilweiser Zersetzung bei 85-90°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3 + CD[tief]3OD, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,55-2,3 (m, 15).

Beispiel 37

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(1,3,4-triazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 80 mg 1-Amino-1,3,4-triazol wurden 35 mg (Ausbeute 30 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 250°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TMS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 8,00 (s, 2).

Beispiel 38

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 65 mg Mitomycin A und 437 mg 3,4,5-Trimethoxybenzylamin wurden 55 mg (Ausbeute 57 %) des gewünschten

Produkts mit einem Schmelzpunkt von 94-95°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) und 6,45 (s, 2).

Beispiel 39

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-[2-(ethylthio)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 120 mg N-Methylmitomycin A und 70 mg 2-(Ethylthio)-ethylamin-hydrochlorid wurden 100 mg (Ausbeute 69 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) und 6,50-6,80 (breites s, 1).

Beispiel 40

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(dimethylamino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-(Dimethylamino)-ethylamin wurden 130 mg (Ausbeute 75 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 72-75°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,17 (s, 6), 2,37-2,63 (breites s, 2), 3,3-4,0 (breites s, 2) und 6,7-7,1 (breites s, 2).

Beispiel 41

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-hydroxypiperidyl)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, daß das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 70 mg 3-Hydroxypiperidin-hydrochlorid wurden 80 mg (Ausbeute 58 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 98-101°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl[tief]3, TS); kleines Delta-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0,97-2,13 (breites m, 4), 2,17-3,13 (breites m, 4), 3,3-4,33 (breites m, 1) und 4,67-5,73 (breites s, 1).

Beispiel 42

Unter Verwendung von Mitomycin A und der entsprechenden Amin-Ausgangsstoffe eignen sich die Arbeitsweisen der vorhergehenden Beispiele zur Herstellung der nachstehenden Verbindungen:

(a) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-phenyl-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(b) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycarbonyl-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(c) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-carboxamido-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(d) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(N-morpholinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(e) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(f) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-formyl-1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(g) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-acetylphenyl-1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(h) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[4-(1-piperidyl)-1-piperidyl]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(i) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(6-chloro-3-pyridyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(j) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(6-amino-3-pyridyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(k) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(l) 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(4-cyano-3-pyrazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat.

Unter besonderer Bezugnahme auf die durch die Formel IIa bezeichneten Verbindungen zeigen die vorstehenden Beispiele die folgenden Variationen hinsichtlich der Strukturen auf:

1. In den Verbindungen der Beispiele 33 und 39 ist Y ein niederes Alkyl, speziell Methyl. In allen anderen Beispielen ist Y Wasserstoff. Die Identität von Y ist unabhängig von der Identität von Z (vgl. hierzu die Beispiele 16 und 33, in denen Z gleich ist und Y Wasserstoff bzw. niederes Alkyl ist; vgl. auch die Beispiele 32 und 39, die sich in gleicher Weise voneinander unterscheiden).

2. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkoxy substituierter Chinolinylamino-Rest, ein durch Cyano substituierter Pyrazolamino-Rest oder ein durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierter Thiazolamino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 5, 42(l), 17 und 42(k) wiedergegeben.

3. Verbindungen, in denen Z ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl-, 1-Indolinyl-, N-Thiazolidinyl-, N-Morpholinyl-, 1-Piperazinyl- und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe ist, werden jeweils durch die Beispiele 27, 3, 28, 42(d), 42(e) und 2 wiedergegeben.

4. Verbindungen, in denen Z ein durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierter 1-Aziridinyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 1, 42(a), 42(c) und 42(b) wiedergegeben.

5. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetylphenyl substituierter 1-Piperazinyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 29, 42(f) und 42(g) wiedergegeben.

6. Verbindungen, in denen Z ein durch Hydroxy oder Piperidyl substituierter Piperidyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 41 und 42(h) wiedergegeben.

7. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierter Pyridylamino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 4, 42(j) und 42(i) wiedergegeben.

8. Verbindungen, in denen Z ein durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierter Anilin-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 8, 18 und 19 wiedergegeben.

9. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel ist, in der

R" für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten steht, werden jeweils durch die Beispiele 6, 30, 37, 21, 22, 13, 14 und 23 wiedergegeben.

10. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel ist, in der

R" für einen Butyrolactonyl-Rest, einen Adamantyl-Rest oder einen durch niederes Alkoxy mono-substituierten Phenyl-Rest steht, werden jeweils durch die Beispiele 7, 36 und 35 wiedergegeben.

11. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel ist, in der

R" einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Mono-, Di- und Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- und Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und niederes Dialkylamino-Niederalkyl bestehenden Gruppe bezeichnet, werden jeweils durch die Beispiele 16, 33, 24, 34, 15, 32, 39, 11, 25, 9, 38, 12, 20, 10, 31 und 40 wiedergegeben.

Schließlich ist anzumerken, daß die Verwendung der Verbindung des Beispiels 26 bereits in der Offenbarung hinsichtlich der Verbindungen der Formel Ia in der früheren US-Anmeldung der Serial No. 100 331 enthalten ist. Diese Verbindung ist nicht in der Formel IIa enthalten.

Es wird angenommen, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, ähnlich denjenigen der früheren US-Anmeldung der Serial-No. 100 331, antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen in einer Weise besitzen, die derjenigen ähnelt, die bei den natürlich vorkommenden Mitomycinen beobachtet wurde; die Verbindungen sind somit von potentiellem Wert als therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren.

Der Wert der Verbindungen der Formel IIa im Rahmen antineoplastischer therapeutischer Verfahren gemäß der Erfindung wird durch die Ergebnisse von In-Vivo-Screening-Untersuchungen, bei denen die Verbindungen unter Variation der Dosierung Mäusen verabreicht wurde, bei denen P338-Leukämie induziert worden war. Die Untersuchungen wurden nach dem "Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1,200", veröffentlicht in: Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972). Die Screening-Untersuchungen umfaßten, kurz dargestellt, die Verabreichung der Testverbindungen an weibliche CDF[hoch]1-Mäuse, die zuvor mit 10[hoch]6 Aszites-Zellen durch intraperitoneale Implantation infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des Tests verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen, unter anderem, auf ihre Vitalität überwacht.

Die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen der Verbindungen der Beispiele 1 bis 41 sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. Angegeben sind die Werte für die optimale Dosis ("O.D."), d.h. diejenige Dosis, bezogen auf das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Wirkungen beobachtet werden. Weiterhin angegeben ist jeweils die mittlere Überlebensdauer ("MST"), ausgedrückt als die MST der Testtiere im Vergleich zur MST der Kontrolltiere multipliziert mit 100 ("% T/C"). Im Zusammenhang mit der oben zitierten In-Vivo-Untersuchungsmethode P338 bedeutet ein "% T/C"-Wert von 125 oder höher eine signifikante antineoplastische therapeutische Aktivität. Die niedrigste Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125 % erreicht wird, ist als die wirksame Mindestdosis ("MED") bekannt. Auch deren Zahlenwerte sind in Tabelle 1 angegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß die bei den P338-Screening-Untersuchungen erhaltenen außerordentlich hohen MST-Werte auch das Fehlen einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angewandten Dosierungen anzeigen.

Tabelle 1

Beispiel Optimale Dosis MST MED

O.D.

Nr. mg/kg % TC mg/kg

________________________________________________________________________________________

1 12,8 339 0,2

2 3,2 211 0,4

3 12,8 150 0,8

4 6,4 211 0,2

5 6,4 178 0,4

6 25,6 144 12,8

7 6,4 175 0,8

8 25,6 255 1,6

9 25,6 239 1,6

10 12,8 217 0,8

11 6,4 131 3,2

12 12,8 217 1,6

13 25,6 178 1,6

14 12,8 222 0,8

15 6,4 200 0,8

16 12,8 313 < 0,2

17 6,4 172 0,4

18 6,4 134 1,6

19 3,2 167 < 0,2

20 12,8 194 0,4

21 12,8 183 0,2

22 25,6 206 0,2

23 12,8 161 0,8

24 6,4 261 0,4

25 6,4 232 0,4

Tabelle 1 - Fortsetzung

Beispiel Optimale Dosis MST MED

O.D.

Nr. mg/kg % TC mg/kg

26 6,4 > 316 0,4

27 12,8 216 0,2

28 25,6 222 0,2

29 3,2 261 < 0,2

30 25,6 > 333 0,8

31 25,6 150 6,4

32 12,8 205 1,6

33 25,6 170 1,6

34 12,8 205 0,8

35 12,8 > 316 0,8

36 25,6 132 6,4

37 12,8 172 3,2

38 25,6 188 1,6

39 25,6 200 6,4

40 12,8 > 211 0,4

41 12,8 > 211 < 0,2

Zu den in besonderem Maße bevorzugten Verbindungen, die als antineoplastische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, zählen zweifellos die, die mehr als die zweifache lebensverlängernde Fähigkeit derjenigen besitzen, die im allgemeinen als Nachweisgröße für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet ist, d.h. die Verbindungen, die einen MST-Wert (in % T/C) besitzen, der größer als 2 x 125 ist. Es ist zu ersehen, daß zu dieser Gruppe von Verbindungen die Verbindungen der Beispiele 1, 8, 16, 24, 26, 29, 30 und 35 gehören.

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, zeigten so niedrige anfängliche Einzeldosen wie nur 0,2 mg/kg eine beträchtliche antineoplastische Langzeit-Wirkung. Dementsprechend können die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten der Verbindungen umfassen, die so niedrig sind, daß sie nur 0,001 mg betragen, oder die so hoch sind, daß sie 5 mg betragen, vorzugsweise von Dosierungseinheiten im Bereich von 0,004 bis 1,0 mg der Verbindungen als Wirkstoffe in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate. Derartige Präparate können nach einer Behandlungsvorschrift verabreicht werden, die, bezogen auf das Körpergewicht des an einer neoplastischen Erkrankung leidenden Tieres, eine Tagesdosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg festlegt. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine praktische Anwendung im Rahmen der erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, können einfach aus Lösungen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel IIa in Wasser bestehen, aber sie können auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Adjuvantien und/oder Träger, beispielsweise Kochsalzlösung für den medizinischen Gebrauch, enthalten.

Claims

1. Verbindungen der Formel in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und

N-Thiazolidinyl und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder

oder

einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, oder

einen Rest der Formel in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch die folgenden Namen bezeichnet werden:

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyano-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(thiomorpholinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(1-indolinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-3-pyridyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-8-chinolinyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chinuclidinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(kleines Gamma-butyrolactonyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(1-ethyl-2-pyrrolidino)-methylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(1-methoxycarbonyl-3-methylthio)-propylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-phenylcyclopropylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(5-chloro-2-benzoxyazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[5-methyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(4-methyl-2-thiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-methylendioxyanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(1-pyrrolidino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-isochinolinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-indazolylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-pyrrolinyl)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(4-methylpiperazino)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(N-morpholino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(ethylthio)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-methoxyethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(1-adamantylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(1,3,4-triazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-[2-(ethylthio)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-hydroxypiperidyl)]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-phenyl-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycarbonyl-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-carboxamido-1-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-formyl-1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-acetylphenyl-1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[4-(1-piperidyl)-1-piperidyl]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(6-chloro-3-pyridyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(6-amino-3-pyridyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(4-cyano-3-pyrazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; und

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-fluoroethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat.

3. Verfahren zur Behandlung eines neoplastischen Krankheitszustandes bei einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß einem an einer solchen Erkrankung leidendem Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und

oder

einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, oder

einen Rest der Formel in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl

und R" für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten bestehenden Gruppe oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen durch niederes Alkoxy mono-substituierten Phenyl-Rest, oder einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-

Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und niederes Dialkylamino-Niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet,

verabreicht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt wird aus der Gruppe der nachstehend bezeichneten Verbindungen:

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(N-glycinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(1-morpholino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-methoxyanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(dimethylamino)-ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[1-(3-hydroxypiperidyl)]-azirino-

[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(N-morpholinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(1-piperazinyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-amino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; und

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Menge der Verbindung bezogen auf das Körpergewicht des Tieres eine Tagesdosis von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg umfaßt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer neoplastischen Erkrankung bei einem Tier, enthaltend ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Adjuvans oder Trägermaterial sowie als Wirkstoff eine Menge von etwa 0,001 bis 5 mg einer Verbindung der Formel in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und

Z einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinylamino-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolylamino-Rest oder einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thiazolamino-Rest, oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl, N-Thiazolidinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe, oder einen durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierten 1-Aziridinyl-Rest,

oder

einen durch Hydroxy oder Piperidyl substituierten 1-Piperidyl-Rest, oder

einen Rest der Formel in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl

und R" für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten bestehenden Gruppe, oder einen Butyrolactonyl-Rest, oder einen Adamantyl-Rest, oder einen durch niederes Alkoxy mono-substituierten Phenyl-Rest, oder einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phenylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Nieder- alkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und Dialkylamino-Niederalkyl bestehenden Gruppe, stehen, bezeichnet.

7. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 4 und pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Hilfsstoffe.