CH666036A5 - In 6-stellung substituierte mitomycin-analoge. - Google Patents
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Classifications
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte, antibiotische Mitosanverbindungen.
Die US-PS Nr. 4 268 676 und Nr. 4 460 599 enthalten Angaben über den Hintergrund der fortlaufenden Suche auf diesen Fachgebiet nach neuen und nützlichen Verbindungen, die mit den Mitomycinen strukturell verwandt sind, die antibiotische Aktivität haben, die eine geringe Toxizität haben und die einen wesentlichen Grad an Antitumoraktivität bei Menschen und Tieren zeigen. Insbesondere offenbaren sie neue Verbindungen der Formel:
yCH2OCNH2
' ' jL I
5 LJ>
worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und X für einen Thiazolaminorest, einen Furfurylaminorest oder einen Rest der Formel:
R R,
I I -N-C-R3 I
R2
steht, worin R, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff und Niederalkyl gewählt sind und R3 aus Niederalkenyl, Halogenniederalkenyl, Niederalkinyl, Nie-deralkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid gewählt ist.
Die genannten US-PS offenbaren auch neue Verfahren zur Behandlung von neoplastischen Krankheitszuständen bei Menschen und Tieren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel:
H.
3
NY
verabreicht, worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und Z für einen Thiazolaminorest, einen Furfurylaminorest, einen Cyclopropylaminorest, einen Pyridylaminorest oder einen Rest der Formel:
R4 R-5 I 1 —N—C-R7 I
r6
steht, worin R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff und Niederalkyl gewählt sind und R7 aus Niederalkenyl, Halogenniederalkenyl, Niederalkinyl, Nie-deralkoxycarbonyl, Halogenniederalkyl, Hydroxynieder-alkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid gewählt sind.
Die US-Patentanmeldung Nr. 264 187 (schweizerisches Patent Nr. 655 116) offenbart ebenfalls Verbindungen mit einem wesentlichen Grad an Antitumoraktivität bei Menschen und Tieren, die der Formel:
CH-OCNH,
OCH
H3'
NY
entsprechen, worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und Z bedeutet:
a) einen durch Niederalkoxy substituierten Chinolinyl-
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aminorest, einen durch Cyano substituierten Pyrazolylami-norest oder einen durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituierten Thiazolaminorest oder b) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus 1-Pyrrolinyl, 1-Indolinyl, N-Thiazolidinyl, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl und N-Thiomorpholinyl gewählt ist, oder c) einen durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder Nie-deralkoxycarbonyl substituierten 1-Aziridinylrest oder d) einen durch Niederalkyl, Formyl oder Acetylphenyl substituierten 1-Piperazinylrest oder e) einen durch Hydroxyl oder Piperidyl substituierten 1-Piperidylrest oder f) einen durch Niederalkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridylaminorest oder g) einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylen-dioxy substituierten Anilinorest oder h) einen Rest der Formel:
R
I
-N-R'
worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R bedeutet:
a) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazo-lyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothidiazolyl sowie durch Niederalkyl und Halogen substituierten Derivaten davon gewählt ist, oder
ß) einen Butyrolactonylrest oder y) einen Adamantylrest oder
5) einen durch eine Niederalkoxygruppe substituierten Phenylrest oder e) einen substituierten Niederalkylrest, der aus Mercapto-niederalkyl, Carboxyniederalkyl, Mono-, Di- und Tri-nie-deralkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl sowie den durch Niederalkoxycarbonyl substituierten Derivaten davon, Cyanoniederalkyl, Mono-, Di- und Tri-niederalkoxy-phenylniederalkyl, Phenylcycloniederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-niederalkyl, N-Niederalkylpyrrolidinylniederalkyl, N-Mor-pholinylniederalkyl und Diniederalkylaminoniederalkyl gewählt ist.
Die US-Patentanmeldung Nr. 464 612 (schweizerisches Patent Nr. 658 658) offenbart ebenfalls Verbindungen für die Verwendung bei der Behandlung von neoplastischen Krank-heitszuständen bei Menschen und Tieren, die der Formel:
entsprechen, worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und Z bedeutet:
a) einen durch Hydroxyl substituierten 1-Pyrrolidinylrest oder b) einen durch Niederalkyl substituierten Piperidylrest oder c) einen 1-Piperazinylrest oder einen durch Acetamino, Acetyl, Carbamido, Cyano, Carboxyniederalkylamino, zwei Niederalkoxygruppen, Nitro, Sulfamyl oder Niederalkyl substituierten Anilinorest oder d) einen Rest der Formel:
R
-N-R1
worin R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R1 bedeutet:
a) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, der aus durch Amino substituiertem Triazolyl, durch Niederalkyl 5 substituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie durch Nitro und Halogen substituierten Derivaten von Benzothiazolyl gewählt ist, oder
ß) einen substituierten Niederalkylrest, der aus Amino-niederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederal-kylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imi-dazolylniederalkyl, durch Nitro substituiertem Imidazolyl-niederalkyl, Mono- und Di-hydroxyphenylniederalkyl,
durch Nitro substituiertem Pyridylaminoniederalkyl, Pipera-zinylniederalkyl und Pyridylethyl gewählt ist. 15 Die Synthese und biologische Bewertung einer Reihe von 7-Alkoxymitosanen, einschliesslich 7-Ethoxy-, 7-n-Propoxy-, 7-Isopropoxy-, 7-n-Butoxy-, 7-Isobutoxy-, 7-sek.-Butoxy-, 7-n-Amyloxy-, 7-Isoamyloxy-, 7-n-Hexyloxy-, 7-Cyclohexyl-oxy-, 7-n-Heptyloxy-, 7-n-Octyloxy-, 7-n-Decyloxy-, 7-Stea-20 ryloxy-, 7-(2-Methoxy)-ethoxy- und 7-Benzyloxyderivaten von Mitomycin A wurde von Urakawa, C., et al., J. Anti-biotics 33, 804-809 (1980) beschrieben. Ebenfalls wird das 7-Isopropoxyderivat von Mitomycin B beschrieben. Die meisten dieser Verbindungen zeigten antibakterielle Aktivitäten 25 gegen grampositive und gramnegative Bakterienstämme und eine starke Hemmung des Wachstums von HeLa S-3-Zellen in vitro.
Auch die folgenden Dokumente gehören zum Hintergrund der vorliegenden Erfindung: Die US-PS Nr. 3 332 944 30 von Cosulich et al., die US-PS Nr. 3 410 867 von Matsui et al., die US-PS Nr. 4 231 936 von Nakano et al., die US-PS Nr. 3 429 894 von Matsui et al, die US-PS Nr. 4 268 676 von Remers, die US-PS Nr. 3 450 705 von Matsui et al., die US-PS Nr. 3 514 452 von Matsui et al. und Imai et al., Gann 35 71, 560- 562 (1980).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der Formel:
IV
worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und X für einen Rest der Formel -O-R steht, wobei R bedeutet: a) Mono- und Di-hydroxyniederalkyl, Cyanoniederal-50 kyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hy-droxyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyldithio-niederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl, durch Hydroxyl oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxyniederalkyl oder durch Cycloniederalkyl substituiertes Niederalkyl; oder 55 b) einen Niederalkenylrest; oder c) einen Niederalkinylrest; oder '
d) gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Tetra-hydrofuranyl, durch Niederalkyl substituiertes Oxiranyl, durch Niederalkyl substituiertes Dioxolanyl, durch Nieder-
60 alkyl substituiertes Pyranyl oder durch Niederalkyl substituiertes Furfuryl.
Ferner ermöglicht die Erfindung neue Verfahren zur Behandlung von neoplastischen Krankheitszuständen bei Menschen und Tieren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass 65 man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IV verabreicht.
Wenn nichts anderes angegeben ist, soll der auf Alkoxy-reste angewandte Ausdruck «nieder» derartige unverzweigte
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oder verzweigte Reste bezeichnen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise soll «Niederalkoxy» Meth-oxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Hept-oxy- und Octoxyreste sowie Isopropoxyreste, tert.-But-oxyreste und dergleichen bedeuten und umfassen. Entsprechend soll der auf «Alkyl» angewandte Ausdruck «nieder» einen Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, und soll der auf «Alkenyl» und «Alkinyl» angewandte Ausdruck «nieder» einen Rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erfmdungsgemässen Mitomycinderivate werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit dem entsprechend gewählten Alkohol in Gegenwart von Kaliumhydroxid oder durch Umsetzung von 7-Hydroxymitosan mit dem entsprechend gewählten l-Alkyl-3-aryltriazen in Gegenwart von Methylenchlorid hergestellt. Die präparativen Reaktionen ergeben das gewünschte Produkt im allgemeinen als einen kristallinen Feststoff, der in Alkohol leicht löslich ist.
Die durch die Erfindung ermöglichten therapeutischen Verfahren umfassen die Verabreichung von wirksamen Mengen einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel IV als Wirkstoffkomponente zusammen mit den gewünschten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und Trägern an einen Menschen oder ein Tier, der bzw. das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet. Dosierungseinheiten der erfmdungsgemässen Verbindungen können im Bereich von ca. 0,001 bis ca. 5,0 mg, vorzugsweise von ca. 0,004 bis ca. 1,0 mg, der Verbindungen enthalten. Derartige Dosierungseinheitsmengen können verabreicht werden, so dass sich eine tägliche Dosierung von ca. 0,1 bis ca. 100 mg pro kg, vorzugsweise ca. 0,2 bis ca. 51,2 mg pro kg, Körpergewicht des behandelten Menschen oder Tieres ergibt. Die parenterale Verabreichung, und insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, ist die bevorzugte Methode zur praktischen Ausführung der erfmdungsgemässen Verfahren.
Andere Aspekte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
Die folgenden Beispiele 1 bis 21, die die Herstellung bestimmter zur Zeit bevorzugter erflndungsgemässer Verbindungen beschreiben, dienen lediglich Erläuterungszwecken und sollen nicht als Einschränkung der Erfindung aufgefasst werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle Reaktionen bei Raumtemperatur (20 °C) ohne Zufuhr von Wärme ausgeführt. Wenn nichts anderes angegeben ist, um-fassten alle dünnschichtchromatographischen (TLC-)Verfah-ren, die zur Überprüfung des Fortschreitens der Reaktionen angewandt wurden, die Verwendung einer vorbeschichteten Kieselgelplatte und eines Gemisches von Aceton und Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) als Entwicklungslösungsmittel.
Beispiel 1
1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 - (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl- 6-(allyloxy) -azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[ 1,2-aJ-in-dol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Allylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 500 mg einer l,6-%igen Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Allylalkohol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann isoliert auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ether, der den Alkohol nach dem oberen Ende der Platte eluiert (die Platte wurde mehrere Male entwickelt), gefolgt von CHCl3-Aceton 1:1, welches Gemisch das Produkt eluiert. Dieses Verfahren ergibt 45 mg (42%) der im Titel genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 111 °C (Zersetzung), die die folgende Analyse ergibt:
NMR (CDC13, TS), '5'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02, das der 6-Metho-xygruppe in Mitomycin A zuzuschreiben ist, und Auftreten von neuen Signalen bei 4,4- 4,85 (m, 4), 5,15-5,3 (dd, 1), 5,3-5,5 (dd, 1) und 5,8-6,2 (m, 1).
Beispiel 2
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 - (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -(propargyloxy)-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Propargylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 500 mg einer l,6-%igen Lösung von KOH in Propargylalkohol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann isoliert auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ether, der den Propargylalkohol nach dem oberen Ende der Platte eluiert (die Platte wurde mehrere Male entwickelt), gefolgt von CHCl3-Aceton 1:1, welches Gemisch das Produkt eluiert. Dieses Verfahren ergibt 33 mg (31%) der im Titel genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 80 °C (Zersetzung), die die folgende Analyse liefert:
NMR (CDCI3, TS), 'Ö'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 (das der 6-Meth-oxygruppe in Mitomycin A zuzuschreiben ist) und Auftreten einer Gruppe von Peaks bei 4,5-4,9 (m, 4) und eines Singuletts bei 2,5.
Beispiel 3
1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -(cyclobutylmethoxy)-azirino-[2',3':3,4J-pyrrolo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (64 mg) in 4 ml Cyclobu-tylmethanol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 500 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Cyclobutylmethanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad bei Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann isoliert, auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ether, der das Cyclobutylmethanol nach dem oberen Ende der Platte eluiert (die Platte wurde mehrere Male entwickelt). Dieses Verfahren ergibt 21,5 mg (29%) der im Titel genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 88 °C (Zersetzung) die die folgende Analyse liefert:
NMR (CDCI3, TS), 'ô'-Werte in ppm.
Verschwinden des Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Banden bei 3,9-4,4 (m, 3) und 1,65-2,10 (s, 7).
Beispiel 4
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 - {[2-(2-ethoxy) -ethoxy]-ethoxy \-azirino-[2',3':3,4J-pyrrolo- [ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Diethylenglycolmonoethylether wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 480 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Diethylenglycolmonoethylether gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von CHCl3-MeOH 9:1 als Lösungsmittel isoliert. Die endgültige Reinigung wurde durch
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präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von CHCl3-MeOH 9:1 erzielt. Dieses Verfahren ergab 80 mg (62%) der im Titel genannten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 143 °C (Zersetzung), die die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDC13, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auftreten von Peaks bei 4.15 (m, 2), 3,45-3,9 (m, 11) und 1-1,6 (t. 3).
Beispiel 5
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -( hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-( tetrahydrofurfuryloxy )-azirino-[ 2',3':3,4 J-pyrro-lo[ 1,2-a J-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Tetrahydrofurfurylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 480 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Tetrahydrofurfurylalkohol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von CHCI3-MeOH 9,5:0,5 als Lösungsmittel chromatographiert. Die weitere Reinigung des Produktes erfolgte durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, CHCl3-MeOH 9,5:0,5). Dieses Verfahren ergab 72 mg (60%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 133 °C (Zersetzung), das die folgende Analyse lieferte: NMR (CDC13, TS), '5'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 ppm und Auftreten neuer Peaks bei 4,2-4,35 (d, 2), 4,00-4,2 (m, 1), 3,7-3,9 (t, 2) 1,75-2,00 ppm (s, 7).
Beispiel 6
1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -f 4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)-methoxy]- azi-rino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[ 1,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 480 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in 2,2-Dimethyl-l,3-di-oxolan gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde zuerst auf einer Kieselgelsäule, dann auf einer Kieselgelplatte isoliert, wobei bei beiden Isolierungen CHCl3-Aceton 7:3 als Lösungsmittelsystem verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 38 mg (30%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138 °C (Zersetzung) erzeugt, das die folgende Analyse lieferte: NMR (CDClj, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 1,5 (s, 6), 3,9-4,25 (m, 3) und 4,25-4,6 (m, 3).
Beispiel 7
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -[ 12-pyranyl)-methoxy]-azirino-[2',3':3,4]-pyrro-lo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Tetrahydropyran-2-ylmethanol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 240 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Tetrahydropy-ran-2-ylmethanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von CHC13 und dann von CHC13-MeOH
9,5:0,5 chromatographiert. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, CHCI3-MeOH 9,5:0,5) weiter gereinigt. Auf diese Weise wurden 57 mg (46%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138 "C (Zersetzung) erhalten, das die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDClj, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten neuer Gruppen von Peaks bei 1,3-1,6 (s, 6), 3,35-3,75 (m, 4) und 3,9-4,3 (m, 4).
Beispiel 8
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-( hydroxymethyl )-8a-methoxy-5-methyl-6- glycidoxy-azirino-] 2',3':3,4 ]- pyrrolo-[ 1,2-a J-indol-4, 7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Glycidol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 500 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Glycidol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das rohe Reaktionsprodukt wurde chromatographiert auf einer Kieselgelsäule, wobei zuerst CHCI3-MeOH 9,5: 0,5, das Glycidol und rosa Nebenprodukte eluiert, und dann CHCI3- MeOH 9:1, das das Produkt eluiert, verwendet wurden. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von CHC13 und Methanol 9:1 als Lösungsmittel weiter gereinigt. Auf diese Weise wurden 71 mg (33%) des gewünschten Produktes erhalten, das beim Erhitzen eine Undefinierte Zersetzung ergab, und die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDClj, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Zunahme der Protonenintensität der Gruppe von Peaks zwischen 3,5 und 4,5 um den Faktor 5.
Beispiel 9
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -[2- ( 2-hydroxyethyldithio ) -ethoxy ]-azirino-[ 2',3':3,4]- pyrrolo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Hydroxyethyldisulfid wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 240 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in 2-Hydroxyethyldisulfid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von CHCI3-Aceton 1:1 und dann CHCl3-MeOH 9:1 als Lösungsmittelsysteme chromatçgraphiert. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von CHCl3-Aceton 3:7 weiter gereinigt. Auf diese Weise wurden 23 mg (44%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 95 °C (Zersetzung) erhalten, das die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDCI3, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten einer starken Absorption bei 4,3-4,8 (m, 4), 4,3-4 (m, 3) und 2,5-3 (m, 6).
Beispiel 10
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 - (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 -( 2-hydroxyethoxy )-azirino-[ 2' ,3': 3,4 ]- pyrrolo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (200 mg) in 10 ml Ethy-lenglycol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 480 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Ethylenglycol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
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überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf einer mit neutralem Aluminiumoxid gefüllten Säule unter Verwendung von CHCI3-MeOH 8:2 als Lösungsmittel chromatographiert. Durch dieses Verfahren werden die Reaktionsprodukte, die eine rosa Farbe haben, vom Ethylenglycol getrennt.Das Produkt aus der rosafarbenen Fraktion wurde auf einer Kieselgelplatte mit Aceton erneut chromatographiert, wobei sich zwei Hauptbanden ergaben. Das aus der zweiten Bande erhaltene Produkt wurde auf einer Kieselgelplatte mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) erneut chromatographiert, wobei sich das gewünschte Produkt ergab. Dieses Verfahren ergab 64 mg (29%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74 C (Zersetzung), das die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDCI3, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auftreten einer Bande bei 3,9-4,5 (m, 5).
Beispiel 11
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -[ (3-tetrahydrofuranyl)-oxyJ-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-f 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml 3-Hydroxytetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 500 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in 3-Hydroxytetrahydro-furan gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde zweimal auf Kieselgelplatten isoliert. Bei der ersten Isolierung wurde als Lösungsmittel Ether verwendet, der 3-Hydroxytetrahydrofuran eluiert, während das rosafarbene Produkt auf der Grundlinie blieb. Bei der zweiten Isolierung wurde ein Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1) als Lösungsmittel verwendet. Dieses Verfahren ergab 36 mg (31 %) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 75 CC (Zersetzung), das die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDCI3, TS), 'S'-Werte in ppm Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 2,00-2,20 (m, 2), 3,7-4,00 (m, 4) und 5,4-5,6 (m, 1).
Beispiel 12
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro~8 - (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 - (3-hydroxypropoxy)-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-ccirbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mMol) in 4 ml Propan-l,3-diol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 300 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in Propan-l,3-diol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde isoliert auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 1% Methanol in Ether, wodurch Propan-l,3-diol eluiert wird, gefolgt von einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (6:4), wodurch das Produkt eluiert wird, als Lösungsmittelsysteme. Das Produkt wurde dann zweimal auf Kieselgelplatten isoliert. Bei der ersten Isolierung war das Lösungsmitel 1 % Methanol in Ether, wodurch alle etwa vorhandenen Verunreinigungen von Propan-l,3-diol eluiert werden, während das Produkt auf der Grundlinie blieb. Bei der zweiten Isolierung wurde ein Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1) als Lösungsmittel verwendet. Dieses Verfahren ergibt 26 mg (23%) der gewünschten Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 80 bis 100 C (Zersetzung), das die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDCI3, TS) 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten 5 von neuen Peaks bei 2,0-2,2 (m, 2), 3,7-3,9 (t, 2) und 4,25-4,45 (t, 2).
Beispiel 13
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-10 5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (79 mg) in 4 ml 2-Hydro-xyethylether wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 560 mg einer l,6%igen Lösung 15 von KOH in 2-Hydroxyethylether gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographiert auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 10% 20 Aceton in Ether, wodurch 2-Hydroxyethylether eluiert wird, und dann von einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (6:4), wodurch das rosafarbene Produkt eluiert wird, als Lösungsmittelsystem. Das isolierte Produkt wurde auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von 10% Aceton in Ether 25 chromatographiert, um allen etwa vorhandenen 2-Hydroxy-ethylether aus dem Produkt, das auf der Grundlinie blieb, zu entfernen. Die letzte Reinigung des Produktes erfolgte durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselgelplatte mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol 30 (9:1). Dieses Verfahren ergibt 45 mg (47%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 128 °C (Zersetzung), das die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDCI3, TS) 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auf-35 treten von neuen Peaks bei 3,4-3,85 (m, 9) und 4,4-4,7 (m,
4).
Beispiel 14
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl) -8a-methoxy-40 5-methyl-6 -[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]-azirino-[2',3':3,4 ]- pyrrolo[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (200 mg (in 4 ml N,N-Dimethylethanolamin wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 480 mg einer l,6%igen Lö-45 sung von KOH in N,N-Dimethylethanolamin gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das rohe Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-50 stand wurde mit Ether verrieben, und die resultierende Festsubstanz wurde abfiltriert. Dieses Verfahren erzeugte 167 mg (71%) rohes Produkt, das aus Ether oder Ether-Aceton (geringste Menge Aceton) kristallisiert wurde unter Bildung von rötlichbraunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 140 55 bis 143 °C (Zersetzung), die die folgende Analyse lieferten: NMR (CDCI3, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 2,25 (s, 6), 2,55-2,65 (t, 2) und 4,33-4,45 (t, 2).
60
Beispiel 15
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 - (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6 -[2,2-(dimethoxy)-ethoxy]-azirino-[2',3': 3,4]-pyrrolo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat. 65 3-(2,2-Dimethoxy) -ethyl-l-phenyltriazin wurde folgen-dermassen hergestellt. Eine kalte Lösung von 7,5 g Benzol-diazoniumhexafluorophosphat in 100 ml N,N-Dimethyl-formamid wurde bei 0 °C zu einer Lösung von 3,25 g Ami-
666 036
8
noacetaldehyddimethylacetal in 100 ml N,N-Dimethylform-amid, die überschüssiges Kaliumcarbonat enthielt, zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 3,0 g des gewünschten Produktes als rotes Öl.
Eine Lösung von 3 g 2,2-Dimethoxyethylphenyltriazin in 75 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten aus der Hydrolyse von 0,3 g Mitomycin C) in 75 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 48 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) gereinigt. Dieses Verfahren ergab 136 mg (36%, bezogen auf Mitomycin C) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 75 °C (Zersetzung), die die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDClj, TS), '8'-Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 3,4 (s, 6), 4,25-4,3 (d, 2) und 4,4-4,9 (m, 5).
Beispiel 16
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(furfuryloxy)-azirino-[ 2',3':3,4]-pyrrolo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat
3-Furfuryl-l-phenyltriazin wurde folgendermassen hergestellt. Eine kalte Lösung von 10 g Benzoldiazoniumhexafluo-rophosphat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei 0 :C in Portionen zu einem Gemisch aus 3,88 g Furfurylamin und 25 ml N,N-Dimethylformamid, das überschüssiges Ka-limcarbonat enthielt, zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Hexan kristallisiert und ergab 1 g des gewünschten Produktes als gelbe Nadeln.
Eine Lösung von 0,7 g 3-Furfuryl-l-phenyltriazin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten aus der Hydrolyse von 0,5 g Mitomycin C) in 15 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 72 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1) gereinigt. Das bei der Reinigung auf Kieselgel erhaltene Material wurde auf einer vorbeschichteten neutralen Aluminiumoxidplatte unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Aceton als Lösungsmittel weiter gereinigt. Dieses Verfahren ergab 16 mg (4,3%) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 117 C (Zersetzung), die die folgende Analyse zeigte:
NMR (CDC13, TS), 'ô'-Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 5,45 (s, 2) und 7,4-7,55 (d, 1).
Beispiel 17
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethylj-8a-methoxy-5-methyl-6 -[2- (2-methoxyethoxy) -ethoxy]-azirino-[ 2' ,3': 3,4 ]- pyrrolo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg) in 4 ml 2-(2-Methoxyethoxy)-ethanol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 240 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in 2-(2-Methoxyethoxy)-ethanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann isoliert auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ether, der das 2-(2-Methoxyethoxy)-ethanol nach dem oberen Ende der Platte eluiert (die Platte wurde mehrere Male entwickelt), gefolgt von Chloroform-Methanol (9:1), das das Produkt eluiert. Dieses Verfahren ergibt 72 mg (58%) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104 °C, die die folgende Analyse lieferte: NMR (CDCI3, TS), '5'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Banden bei 3,4 (s, 3), 3,5-3,85 (m, 8) und 4,35-4,55 (t, 2).
Beispiel 18
1 Ja,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -(3-chlorpropoxy)-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg) in 4 ml 3-Chlor-propanol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 Minuten lang mit 240 mg einer l,6%igen Lösung von KOH in 3-Chlorpropanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Reaktionsprodukt wurde dann isoliert auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Ether, der das 3-Chlorpropanol nach dem oberen Rand der Platte eluiert (die Platte wurde mehrere Male entwickelt), gefolgt von einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1), das das Produkt eluiert. Dieses Verfahren ergibt 75 mg (64%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 145 °C (Zersetzung), das die folgende Analyse liefert: NMR (CDCI3, TS), '§'-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 2,15-2,25 (t, 2), 3,4-3,8 (m, 4) und 4,35-4,5 (t, 2).
Beispiel 19
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethoxy)-azirino-[ 2',3':3,4 ]- pyrrolo-[ 1,2-a ]-indol-4,7-dion-carbamat
3-(2-Cyanoethyl) -1-phenyltriazin wurde folgendermassen hergestellt. Eine Lösung von 3,2 g 3-Aminopropionitril-fumarat in Methanol wurde mit 1,35 g Natriummethylat behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit überschüssigem Kaliumcarbonat behandelt, auf 0 C abgekühlt und mit einer Lösung von 6,25 g Benzoldiazoniumhexafluorophosphat in 50 ml N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Hexan und Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der nach Kristallisation aus 500 ml Hexan 1,2 g des gewünschten Produktes als gelbe Nadeln ergab.
Eine Lösung von 3-(2-Cyanoethyl)- 1-phenyltriazin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten aus der Hydrolyse von 0,1 mg Mitomycin C) in 15 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 96 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) gereinigt. Dieses Verfahren ergab 21 mg (18%) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 79 C (Zersetzung), die die folgende Analyse zeigte:
NMR (CDCI3, TS), 'ö'-Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 2,65-2,80 (t, 2) und 4,37-4,5 (t, 2).
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Beispiel 20
1,1a,2, 8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6 -[ (2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy]-azirino-[2',3':3,4J- pyrrolo-[ 1,2-a] -indol-4,7-dion-carbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg) und 240 mg l,6%iger KOH in überschüssigem 2,2'-Thiodiethanol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde dann durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule isoliert, wobei zuerst mit Ether, der 6,3% Methanol enthielt, und dann mit Ether, der 20%) Methanol enthielt, eluiert wurde. Die Reinigung durch Chromatographie auf einer Kieselgelplatte mit CHCl3-MeOH 9:1 ergab das im Titel genannte Produkt als rosafarbene Festsubstanz, die folgende Analyse lieferte:
NMR (CDC13, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden des Singuletts bei 4,02 und Auftreten von neuen Banden bei 4,4-4,55 (t, 2), 3,7-3,85 (t, 2) und 2,65-3,0 (t, 4).
Beispiel 21
1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 - (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-( 2,3-dihydroxypropoxy)-azirino-[ 2' ,3':3,4 ]-pyrro-lo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat
3-(2,3-Dihydroxypropyl) -1-phenyltriazin wurde folgen-dermassen hergestellt. Eine kalte Lösung von 10 g Benzol-diazoniumhexafluorophosphat in 50 ml N,N-Diemthylform-amid wurde bei 0 °C in Portionen zu einer Lösung von 3,6 g 3-Amino-l,2-propandiol in 75 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde mit siedendem Hexan behandelt. Das unlösliche viskose Öl wurde aus Chloroform kristallisiert. Dieses Verfahren ergab 1,0 g des gewünschten Triazins als gelbe Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 98 °C.
Eine Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten aus der Hydrolyse von 0,2 g Mitomycin C) in dem minimalen Volumen Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von 0,3 g 3-(2,3-Dihydroxypropyl)-1-phenyltriazin in 200 ml Ether behandelt. Nach 40 Stunden wurde das unlösliche Produkt durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Verfahren ergab 24 mg der gewünschten Verbindung, die die folgende Analyse zeigte: NMR (CDCI3, TS), 'S'-Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten von neuen Peaks bei 3,3-3,5 (m, 5) und 4-4,5 (m, 2).
Mit spezifischem Bezug auf die Verbindungen, die von der Formel IV umfasst werden, erläutern die obigen Beispiele die folgenden strukturellen Abwandlungen.
1. Verbindungen, worin Z ein Mono- oder Dihydroxy-niederalkoxyrest ist, dargestellt in den Beispielen 10, 12 und 21.
2. Verbindungen, worin Z ein Hydroxyniederalkylthio-niederalkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 20.
3. Verbindungen, worin Z ein Halogenniederalkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 18.
4. Verbindungen, worin Z ein Cyanoniederalkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 19.
5. Verbindungen, worin Z ein Diniederalkoxynieder-alkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 15.
6. Verbindungen, worin Z ein Niederalkylaminonieder-alkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 14.
7. Verbindungen, worin Z ein durch Hydroxyl oder Niederalkoxy substituierter Niederalkoxyniederalkoxyrest ist, dargestellt in den Beispielen 4, 13 und 17.
8. Verbindungen, worin Z ein durch Cycloniederalkyl substituierter Niederalkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 3.
9. Verbindungen, worin Z ein Niedcralkenyloxyrest ist, dargestellt in Beispiel 1.
5 10. Verbindungen, worin Z ein Niederalkinyloxyrest ist, dargestellt in Beispiel 2.
11. Verbindungen, worin Z ein Tetrahydrofuranyloxyrest oder ein durch Niederalkyl substituiertes Derivat davon ist, dargestellt in den Beispielen 5 und 11.
10 12. Verbindungen, worin Z ein durch Niederalkyl substituierter Oxiranyloxyrest ist, dargestellt in Beispiel 8.
13. Verbindungen, worin Z ein durch Niederalkyl substituierter Dioxolanyloxyrest ist, dargestellt in Beispiel 6.
14. Verbindungen, worin Z ein durch Niederalkyl substi-15 tuierter Pyranyloxyrest ist, dargestellt in Beispiel 7.
15. Verbindungen, worin Z ein durch Niederalkyl substituierter Furfuryloxyrest ist, dargestellt in Beispiel 16.
16. Verbindungen, worin Z ein Hydroxyniederalkyldi-thioniederalkoxyrest ist, dargestellt in Beispiel 9.
20 Obgleich keines der vorstehenden Beispiele Verbindungen erläutert, worin Y von Wasserstoff verschieden ist, liegen Verbindungen, worin Y Niederalkyl ist, trotzdem innerhalb des Rahmens der Erfindung, wobei auf analog substituierte Verbindungen der oben genannten US-PS Nr.
25 4 268 676 und Nr. 4 460 599 und US-Patentanmeldungen Nr. 264 187 und 464 612 verwiesen wird.
Es wird angenommen, dass die erfmdungsgemässen Verbindungen antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen haben in einer ähnlichen 30 Weise, wie sie für die natürlich vorkommenden Mitomycine beobachtet wird, und dass sie somit potentiell brauchbar als therapeutische Mittel bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren sind.
Die Brauchbarkeit von Verbindungen der Formel IV 35 wird bewiesen durch die Ergebnisse von in vivo-Screening-Verfahren, in denen die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsmengen an Mäuse verabreicht werden, in denen ein P388-leukämischer Zustand hervorgerufen wird. Die Verfahren wurden gemäss «Lymphocytic Leukemia P388-Protocol 40 1.200», veröffentlicht in Cancer Chemotherapy Reports, Teil, 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972) ausgeführt. Kurz zusammengefasst umfassten die Screening-Verfahren die Verabreichung der Testverbindung an weibliche CDF'-Mäu-se, die vorher mit 106 intraperitoneal implantierten Ascites-45 Zeilen infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des Testens verabreicht, und die Tiere wurden unter anderem in Bezug auf die Vitalität im Verlauf eines Zeitraumes von 35 Tagen überwacht.
Die Resultate des Screenings von Verbindungen der Bei-50 spiele 1 bis 21 sind in der folgenden Tabelle I dargelegt. Die angegebenen Daten umfassten die optimale Dosis («O.D.»), das heisst, diejenige Dosis in mg pro kg Körpergewicht des Tiers, bei dem reproduzierbar die maximalen therapeutischen Wirkungen beobachtet werden. Ferner wird die maxi-55 male Überlebensdauer («MST») angegeben, ausgedrückt als die MST der Testtiere, verglichen mit der MST der Vergleichstiere x 100 («% T/C»), Im Zusammenhang des oben angegebenen in vivo-P388-Verfahrens zeigt ein % T/C-Wert von 125 oder mehr eine signifikante antineoplastische thera-60 peutische Aktivität an. Die niedrigste Dosis in mg pro kg Körpergewicht, bei der der T/C-Wert von 125% erhalten wird, ist bekannt als die geringste wirkungsvolle Dosis («MED»), Diese Dosen sind ebenfalls in Tabelle I aufgeführt.
65
Es ist bemerkenswert, dass die ausserordentlich hohen MST-Werte, die in den in Tabelle I angegebenen P388-Scree-nings erhalten werden, auch ein Anzeichen für das Fehlen
666 036
10
von wesentlicher Toxizität der Verbindungen bei den angegebenen Dosierungen sind.
Tabelle I
Beispiel
Optimale Dosis
MST
Nr.
ma kg als % T/C
MED
1
L6 "
156
0,1
0.8
150
<0.05
3
1.6
144
0,4
4
1,6
167
< 0,01
5
0.8
239
<0,05
6
0.8
178
<0,05
7
0.8
161
0,1
8 -
1.6
129
1,6
9
1,6
259
< 0,025
10
0,8
300
< 0,0125
11
3,2
178
<0,05
12
1.6
175
0,05
13
0,4
210
0,1
14
3.2
281
<0,025
15
1.6
200
< 0,1
16
3.2
150
<0,2
17
0,4
200
0,05
18
1,6
269
<0,025
19
6,4
139
6,4
20
3.2
240
<0,1
21
12,8
225
0,2
Zu den am meisten bevorzugten Verbindungen, die erfin-dungsgemäss als antineoplastische Mittel verwendet werden,
gehören eindeutig diejenigen, die mehr als das Doppelte der relativen lebensverlängernden Kapazität haben, die allgemein als Beweis für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet ist, das heisst, diejenigen, die einen MST-% T/C-Wert von mehr als 2 x 125 haben. Es ist ersichtlich, dass die Klasse derartiger Verbindungen die Verbindungen der Beispiele 9, 10, 14 und 18 umfasst.
Wie aus Tabelle I ersichtlich ist, zeigten kleine anfängliche Einzeldosierungen, wie 0,4 mg/kg, eine wesentliche antineoplastische Langzeitaktivität. Demgemäss können die erfmdungsgemässen Verfahren die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten umfassen, die so klein wie 0,001 mg oder so gross wie 5 mg sind, vorzugsweise 0,004 bis 10 mg, der Verbindungen als Wirkstoffkomponente in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat. Derartige Präparate können bei einer Tagesdosis von 0,1 bis 100 mg pro kg, vorzugsweise von ca. 0,2 bis ca. 51,2 mg pro kg, des Körpergewichts des Menschen oder Tiers, der bzw. das an der neoplastischen Krankheit leidet, verabreicht werden. Es wird bevorzugt, dass die Verbindungen parenteral verabreicht werden. Pharmazeutische Mittel, die für die Verwendung bei der praktischen Ausführung der erfmdungsgemässen Verfahren geeignet sind, können einfache wässrige Lösungen von einer oder mehreren der Verbindungen der Formel IV umfassen, können aber auch wohlbekannte pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe und/oder Träger, wie für die medizinische Verwendung geeignete Kochsalzlösung, enthalten.
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50
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Claims (4)
- 666 036PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:CH-OCNHOCH.H3worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und X für einen Rest der Formel -O-R steht, wobei R bedeutet:a) Mono- und Di-hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydro-xyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyldithionie-deralkyl, Diniederalkoxyniederalkyl, durch Hydroxyl oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxyniederalkyl oder durch Cycloniederalkyl substituiertes Niederalkyl; oder b) einen Niederalkylrest; oder c) einen Niederalkinylrest; oder d) gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Tetra-hydrofuranyl, durch Niederalkyl substituiertes Oxiranyl, durch Niederalkyl substituiertes Dioxolanyl, durch Niederalkyl substituiertes Pyranyl oder durch Niederalkyl substituiertes Furfuryl.
- 2. Als Verbindungen nach Anspruch 1:l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6-(allyloxy) -azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo[l,2-a]-in-dol-4,7- dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- [(propargyloxy)-2-thioethoxy]-azirino-[2',3':3,4] -pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-metho-xy-5-methyl-6- (cyclobutylmethoxy)-azirino-[2',3':3,4] -pyrro-lo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-meth-oxy-5-methyl- 6-|[2-(2-ethoxy)-ethoxy] -ethoxy )-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo- [l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6-[2- (2-hydroxyethyldithio)-ethoxy]-aziriono-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)- 8a-metho-xy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)- azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[ 1,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a.2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)- 8a-meth-oxy-5-methyl-6-[2- (N,N-dimethylamino)-ethoxy]-azirino [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-di6n-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- (2-cyanoethoxy)-azirino-[2', 3':3,4]pyrrolo-[ 1,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat;1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)- 8a-meth-oxy-5-methyl-6-[2,2- (dimethoxy)-ethoxy]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1.1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- [2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7- dion-carbamat;1,1 a,2.8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- (3-hydroxypropoxy)-azirino-[2',3':3,4] -pyr-rolo-[l ,2-a]-indol-4,7- dion-carbamat;l,la,2,8.8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl) ,8a-meth-oxy-5-methyl- 6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-azirino-[2\ 3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a.8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-meth-oxy-5-methyl-6-(3-chlorpropoxy) -azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirino-[2',3':3,4]-pyr-rolo-[ 1,2-a]-indol-4,7 -dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- [4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl)-methoxy]-azirino-[2',3': 3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat;1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl- 6-[(2-pyranyl)methoxy]-azirino-[2',3':3,4]- pyr-rolo-[l,2-a]-indol,4-7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino-[2/,3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-in-dol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6 -[(3-tetrahydrofuranyl)-oxy]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7- dion-carbamat;1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl- 6-furfuryloxy-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- [(2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy]- azirino-[2', 3':3,4]-pyrrolo- [l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat; und1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)- -8a-meth-oxy-5-methyl-6- (2,3-dihydroxypropoxy)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat.
- 3. Pharmazeutisches Mittel für die Verwendung bei der Behandlung einer neoplastischen Krankheit bei einem Menschen oder Tier, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger und als Wirkstoffkomponente 0,4 bis 12,8 mg mindestens einer Verbindung der Formel:zOCHNYenthält, worin Y für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; und Z für einen Rest der Formel -O-R steht, wobei R bedeutet:a) Mono- und Di-hydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydro-xyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyldithionie-deralkyl, Diniederalkoxyniederalkyl, durch Hydroxyl oder Hiederalkoxy substituiertes Niederalkoxyniederalkyl oder durch Cycloniederalkyl substituiertes Niederalkyl; oder b) einen Niederalkenylrest; oder c) einen Niederalkinylrest; oder d) gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Tetra-hydrofuranyl, durch Niederalkyl substituiertes Oxiranyl, durch Niederalkyl substituiertes Dioxolanyl, durch Niederalkyl substituiertes Pyranyl oder durch Niederalkyl substituiertes Furfuryl.
- 4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkomponente gewählt ist aus:1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8 -(hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- (allyloxy)-azirino- [2',3' :3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- [(propargyloxy)-2-thioethoxy]- azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo- [1,2-a]-indol-4,7-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl-6- (cyclobutylmethoxy)-azirino- [2',3':3,4]-pyr-rolo- [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;251015202530354045505560653666 0361,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- |[2-(2-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy j-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl- 6-[2-(2-hydroxyethyldithio)-ethoxy]- azirino-[2',3' :3,4]-pyrrolo- [l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- (2-hydroxyethoxy) -azirino-[2',3':3,4]- pyr-rolo-[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- [2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]- azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo- l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl- 6-(2-cyanoethoxy)-azirino- [2',3':3,4]-pyrrolo-[1,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat;1,1a, 2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- [2,2-(dimethoxy)-ethoxy]-azirino- [2',3':3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl- 6-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- azirino-[2', 3':3,4]-pyrrolo- [l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a, 8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5- methyl-6-(3-chlorpropoxy)-azirino- [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5- methyl-6-(3-hydroxypropoxy)-azirino- [2',3':3,4]-pyrrqlo- [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;l,la>,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5- methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)- ethoxy]-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- (tetrahydrofurfuryloxy)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l ,2-a]-indol-4,7-dion- carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5 -methyl-6-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)- methoxy]-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl- 6-[(2-pyranyl)-methoxy]-azirino- -[2',3':3,4]-pyrrolo- [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyl-6- glycidoxy-azirino-[2',3':3, 4]- pyrrolo-[l,2-a]-indol- 4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5-methyI-6- [(3-tetrahydrofuranyl)-oxy]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]- indol-4,7-dion-carbamat;l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5- methyl-6-furfuryloxy-azirino- [2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat;1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-metho-xy-5-methyl- 6-[(2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy]- azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo -[l,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat; und1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-meth-oxy-5- methyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo- [1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |