JPS6168489A - 新規の６置換マイトマイシン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題点） 本発明は、一般に、抗生物質であるマイトサン（ｍｉｔ
ｏｓａｎｅ）化合物ならびに動物における新生物（腫瘍
）症状の治療への同化合物の応用に関するものである。

私の米国特許証第４．２６８，６７６号および第４゜４
６０．５９９号；私の同時係属出願中の１９８１年５月
１５日に出願した米国特許出願第２６４，１８７号；及
び私の同時係属出願中の１９８３年２月７日に出願した
米国特許出願第４６４．６１２号の開示内容は１本発明
に関して本質的ならびに非本質的内容を提供しうるちの
であると言う範囲において本明細書の参考として、具体
的に採用されている。

簡単に要約すると、当該米国特許第４．２６８゜６７６
号および第４．４６０．５９９号は、マイトマイシン類
と構造的に関連のある新規で有用な化合物のための科学
技術の、現在、進行中の研究の背景の内容を提示するも
のであり、当該化合物は抗生物質としての作用を有し、
毒性が低く、かつ、動物においてかなりの抗腫瘍作用を
示すものである。さらに具体的には。

当該米国特許は次の構造式Ｉの新規の化合物を開示して
いる。

ここで、Ｙは水素または低級アルキル；およびＸはチア
ゾールアミノ基、フルフリルアミノ基または次の構造式
の基である。

ＲＲ’ ここでＲ，Ｒ’およびＲ８はおなし、または。

異なっており、水素または低級アルキルかりなるグルー
プから選ばれ、かっ　Ｒ３は低級アルケニル、ハロー低
級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボ
ニル、チェニル、ホルムアミル、テトラヒドロフリルお
よびベンゼン　スルホアミドからなるグループから選ば
れるものである。

当該米国特許はさらに、動物における新生物（腫瘍）症
状の治療のための新規な方法を開示するものであり、こ
れらの方法は次の構造式１ａの化合物を治療的に有効な
量を投与することからなる。

ここで、Ｙは水素または低級アルキル；および２はチア
ゾールアミノ基、フルフリルアミノ基、シクロプロピル
アミノ基、ピリジルアミノ基、または次の構造式の基で
ある。

Ｒ４Ｒ５ ２１に こでＲ４，Ｒ５，およびＲ６は同じまたは異なっており
、かつ水素および低級アルキルからなるグループから選
ばれ、またＲ１は低級アルケニル、ハロー低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級アルコキシ−カルボニル、ハ
ロー低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル。

ピリジル、チェニル、ホルムアミル、テトラヒドロフリ
ル、ベンジル、およびベンゼンスルホンアミドからなる
グループから選ばれるものである。

同時係属出願中の米国特許第２６４．１８７号は同様に
動物においてかなりの抗腫瘍作用を有する次の構造式Ｉ
Ｉａの化合物を開示するものである。

ここで、Ｙは水素または低級アルキル；および２は低級
アルコキシ置換キノリニルアミノ基、シアノ置換ピラゾ
リルアミノ基またはモノ−またはジー低級アルキル置換
チアゾールアミノ基、または １−ピルロリニル、１−インドリニル、Ｎ−チアゾール
イジニル、Ｎ−モルフオリニル。

１−ビペルーアジニル、およびＮ−チオモル・　フォリ
ニル基からなるグループから選ばれた窒素含有へテロシ
フリック基、または シアノ、フェニル、カルボクスアミドまたは低級アルコ
キシ−カルボニル置換１−アジリジニル基、または 低級アルキル、ホルミルまたはアセチルフェニル置換１
−ピペラジニル基、またはヒドロキシまたはピペリジル
置換１−ピペリジル基、または 低級アルコキシ、アミノまたはノーロ置換ピリジルーア
ミノ基、または カルボクスアミド、メルカプトまたはメチルエネジオキ
シ置換アニリノ基、または次の構造式の基。

ここで、Ｒは水素または低級アルキル よびＲ′はキヌクリジニル、ピラゾリル、１−　ドリア
シリニル、イソキノリニル、インタ゛ゾリル、ベンゾキ
サゾリル、チアシアノ゛ＩＪ　Ｊしおよびベンゾチアジ
アゾリル、および低級アルキルおよびそのハロ置換誘導
体からなるり゛ループから選ばれた窯素含有へテロシフ
リック基である，または。

ブチロラクトニル基．または アダマンチル基．または 七ノー低級アルコキシ置換フェニル基。

または メルカプト低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、七
ノー、ジーおよびトリー低級アルコキシ低級アルキル、
低級アルキル　チオ低級アルキルおよびその低級アルコ
キシカルボニル置換誘導体，シアノ低級アルキル、モノ
−、ジーおよびトリー低級アルコキシ　フェニル低級ア
ルキル、フェニル　シクロ低級アルキル、１−ビルロリ
ジニル低級アルキル。

Ｎ−低級アルキル　ピルロリジニル低級アルキル、Ｎ−
モルフオリニル低級アルキル、オよび低級ジアルキルア
ミノ低級アルキルからなる置換低級アルキル基である。

同時係属出願中の米国特許第４６４．６１２は同様に．
動物においてかなりの抗腫瘍作用を有する次の構造式Ｉ
１１ａの化合物を開示するものである。

ここで、Ｙは水素または低級アルキル；およびＺは。

低級アルキル置換１ピル口リジニル基。

または。

低級アルキル置換ピペリジル基、または。

１−ピペラジニル基またはアセトアミ八アセチル、カル
バミド、シアへカルボキシ低級アルキルアミへジー低級
アルコキシ。

ニトロ、スルファミル、または低級アルキル置換アニリ
ノ基，または 次の構造・式の基 ここで、Ｒは水素または低級アルキルおよびＲ１はアミ
ノ置換トリアゾリル、低級アルキル置換イソチアゾリル
、ベンゾチアゾリル。

およびベンゾチアゾリルのニトロおよびハロ置換誘導体
からなるグループから選ばれた窒素含有へテロシフリッ
ク基であるか，またはＲ′は、 アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル
、ヒドロキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルコキシ低級アルキル、イミダゾリル低級ア
ルキル、ニトロ置換イミダゾリルアルキル、モノ−およ
びジ−ヒドロキシ　フェニル低級アルキル。

ニトロ置換ピリジルアミノ低級アルキル、ピペラジニル
低級アルキル、およびピリジルエチルからなるグループ
から選ばれた置換低級アルキル基である。

７−エトキシ、７−二ープロボキシ、７−±ープロポキ
シ、７−ユーブトキシ、７−±ーブトキシ、１−ｓｅｃ
−ブトキシ、７−ユーアミロキシ、７−±ーアミロキシ
、７−ｎ−ヘキシロキシ、７−シクロ−へキシロキシ。

７−ユーヘブチロキシ、７−ユーオクチロキシ、７−ｎ
−デシロキシ、７−スチアリルロキシ、７−　　（２−
メトキシ）エトキシを含む一連の７−アルコキシマイト
サン類，およびマイトマイシンＡの７−ベンジロキシ誘
導体の合成法ならびに生物学的評価は，　Ｕｒａｋａｗ
，８ａ，Ｃ．、　ｅｔ　ａｌ．、　Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ＋　３３＝　８０４−８０９（１９８０）に報
告されている．マイトマイシンＢの７亘−プロポキシ誘
導体も報告されたいる。

これらの化合物のほとんどはダラム陽性および陰性の菌
株に対して抗菌作用ならびに旦」ｉ　ｔｒｏ　　でＨｅ
ｌａ　Ｓ−３に対して強力な成長阻止作用を示した。

本発明の背景に同様に関連のあるものは次の参考文献で
ある：　Ｃｏｓｌｉｃｈ．　ｅｔ　ａｌ．、米国特許第
３，　３３２．　９４４号；　Ｍａｔｓｕｔ＋　ｅｔ　
ａｌ−＋米国特許第３．４１０．８６７号；」ｕ且虹ｅ
ｔ　ａｌ．、　　米国特許第４．２３１．９３６号；　
Ｍａｔｓｕｉ．　ｅｔ　ａｌ．、米国特許第３．４２９
．８９４号：　Ｒｅｍｅｒｓ．米国特許第３、４５０．
７０５号；Ｍａｔｓｕｉ，　ａｔ　ａｌ．、米国特許第
３、５１４．４５２　号；　　及びＩｍ，８ａ，．　ｅ
ｔ　ａｌ．、　Ｇａｎｎ。

７１：　５８０−５６２（１９８０）。

（問題点を解決するための手段）〜 本発明によると．構造式■の新規の化合物が提供されて
いる。

ここで、Ｙは水素または低級アルキル；およびＸは構造
式−〇−Ｈの基で，ここでＲは：モノーおよびジ−ヒド
ロキシ低級アルキル。

シアノ低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキル
　アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルジチオ低級アルキ
ル、ジー低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシまた
は低級アルコキシ置換アルコキシ低級アルキル、および
シクロ低級アルキル置換低級アルキルからなるグループ
から選択された置換低級アルキル基；　または 低級アルケニル基；　または 低級アルキニル基；　または テトラヒドロ　フラニル　または　その低級アルキル置
換誘導体、低級アルキル置換オキシルアニル、低級アル
キル置換ジオキソルアニル、低級アルキル置換ピラニル
、または低級アルキル置換フルフリルからなるグループ
から選ばれた置換または未置換酸素含有へテロシフリッ
ク基である。

本発明により同様に提供されているものは動物における
新生物（腫瘍）疾患状態の治療のための新規な方法であ
り、これら方法は構造式■の化合物の治療的に有効な量
を投与することからなる。

他に別段の定めなきときは、用語の“低級”で“アルコ
キシ”基にかかるものは１個から８個の炭素原子を含む
直鎖基または分枝鎖基を指すものである０例示すれば、
“低級アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシおよ
びオクトキシ基ならびにイソプロポキシ基、ｔ−ブトキ
シ基などを意味し。

かつ含む、同様に“アルキル”にかかる“低級”は１個
から８個の炭素原子を有する基を指し、且つ　アルケニ
ル”及び　アルキニル”にかかる時は２個から８個の炭
素原子を指すものである。

本発明のマイトマイシン誘導体は、水酸化カリウム化合
物の存在下で適切に選ばれたアルコールとマイトマイシ
ンＡとを反応させるか、または塩化メチレンの存在下で
７−ヒドロキシ　マイトサンと適切に選ばれた１−アル
キル−３−アリル　トリアゼンとを反応させることによ
り製造される。この製造反応は一般にアルコールに容易
に溶解する結晶体として所望の生成物を生じる。

本発明の治療的方法は、主成分として構造式■の化合物
のうちの１個またはそれ以上の有効量を所望の薬学的に
認可された希釈剤。

補助薬および賦形剤とともに新生物（腫瘍）症状を呈す
る動物に投与することを含む０本発明の方法により投与
された化合物の単位投与量は、当該化合物の約０．００
１から約５．０　ｍｇおよび望ましくは約０．００４か
ら約１．０　ｍｇの範囲と考えられる。かかる投与量は
、１日量が治療される動物の体重１ｋｇについて約０．
１から約１００　ｍｇ、および望ましくは約０．２から
約５１．２　，８ａ，ｇとされうる。非経口的投与、と
りわけ腹腔内投与が本発明の方法の実施において望まし
い経路である。

本発明の他の態様および利点は次の説明を考慮すれば明
らかになろう。

（実施例） 次の実施例１から２１は、本発明にかかる現時点で望ま
しい化合物を説明するものであり例示のみを目的として
おり１本発明を制約するものと解釈するものではない、
他に別段の定めなきときは、すべての反応は、熱を加え
ることなしに、室温（２０℃）で行われた。他に別段の
定めなきときは、反応の進行状況を調べるのに用いた。

すべての薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ”）操作には
プリコートしたシリカゲル　プレートおよび展開溶媒と
してのアセトンとクロロホルムの混合物（容量で１：１
）を採用した。

マイトマイシンＡ　Ｃ１００ｍｇまたは０．２８６　ｎ
＋ｍｏ１ｅ　）をアルリル　アルコール　４ｍｊ！に溶
解し、室温および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ）の
１．６χアルリル　アルコール溶液５００ｍｇを加えて
４５分間、攪拌した。フラスコを室温でウォーターバス
に浸しながら１反応生成物を過剰量のドライアイスで分
解した。

次にエーテルを使ってシリカゲル　プレート上で単離し
、アルシル　アルコールをプレートの上部に溶離した（
プレートは数回、展開した）、さらにＣＨＣｌ３−アセ
トン１：１で生成物を溶離した。この操作により融点が
１０６〜１１１℃（分解）で次の分析値を示す表題の化
合物、　４５ｍｇ　（４２χ）かえられる。

旦Ｒ（ＣＤＣＩ＋、ＴＳ）　９ｐ１１表示の“δ゛値。

マイトマイシンＡ中の６−メトキシ基による４、０２で
の単一線の消失および４．４−４．８５（ｍ。

４）、５．１５−５．３（ｄｄ、１）および５．８−６
．２（＋ａ。

ｌ）で新しいシグナルが出現。

２施ＪＬｕ １．１，８ａ，２，８．８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ
−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メ
チル−６−（プロマイトマイシンＡ　（１００，８ａ，
ｇまたは０．２８６ｍｍ。

ｌｅ）をプロパルギル　アルコール４＋ａ　ｌｔに溶解
し、室温および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ）の１
．６χ　プロパルギル　アルコール溶液５００ｎ＋ｇを
加えて４５分間、攪拌した。フラスコを室温でウォータ
ーバスに浸しながら１反応生成物を過剰量のドライアイ
スで分解した。

次にエーテルを使ってシリカゲル　プレート上で単離し
、プロパルギル　アルコールをプレートの上部に溶離し
た（プレートは数回。

展開した）、さらにＣＨＣｌ３−アセトン１：１で生成
物を溶離した。この操作により融点が７７〜８０℃（分
解）で次の分析値を示す表題の化合物、　３３ｏ＋ｇ　
（３１χ）かえられる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、ＴＳ）　ｐｐ■表示の°δ′値。

（マイトマイシンＡ中の６−メトキシ基による＞　４．
０２での単一線の消失および４．５−４．９　（ｍ、４
）での一群のピークおよび２．５での単一線の出現。

マイトマイシンＡ　（６４＋＋＋ｇ）をシクロブタンメ
タノール４ｍｌに溶解し、室温および窒素下で水酸化カ
リウム（ＫＯＨ”）の１．６χ　シクロブタン　メタノ
ール溶液５０抛ｇを加えて４５分間、攪拌した。フラス
コを室温でウォーターバスに浸しながら２反応生成物を
過剰量のドライアイスで分解した０次にエーテルを使う
てシリカゲル　プレート上で単離し、シクロブタン　メ
タノールをプレートの上部に溶離した（プレートは数回
、展開した）。この操作により融点が８３〜８ａ℃（分
解）で次の分析値を示す表題の化合物、　２１．５ｍｇ
　（２９Ｘ　）かえられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、ＴＳ）Ｉ）Ｉ）ｍ表示の°δ°値
。

４．０２での単一線の消失および３．９−４．４軸。

３）および１．６５−２．１０（ｓ、７）での新しいバ
ンドの出現。

寒立五−土 マイトマイシンＡ　（１００ｍｇまたは０．２８６＋ｗ
ｍ。

ｌｅ）をジエチレン　グリコール　モノエチルエーテル
　４ｍｌに溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム
（ＫＯＨ）の１．６％　ジエチレン　グリコール　モノ
エチルエーテル溶液４’８０ａｇを加えて４５分間、攪
拌した。フラスコを室温でウォーターバスに浸しながら
１反応生成物を過剰量のドライアイスで分解した。

次に溶媒としてＣＨＣｌ＋−ＭｅＯＨ９：１を使ってシ
リカゲル　コラム上に単離した。最終精製はＣＨＣｌａ
−Ｍｅａｌ　９：１の混合物を用いてシリカゲル上で製
造的薄層クロマトグラフ法で実施した。この操作により
融点が１４０〜１４３℃（分解）で次の分析値を示す表
題の化合物、　８０ｍｇ（６２％）かえられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、ＴＳ）ｐｐａ１表示の“δ°値。

４．０２での鋭い単一線の消失および４．１５（、ｍ、
２）＋　３．４５−３．９（ｍ、１１）および１−１．
６（ｔ、３）でのピークの出現。

実施例　５ マイトマイシンＡ　（１００ｍｇまたは０．２８６ｍｍ
。

ｌｅ）　ヲテトラヒドロフルフリル　アルコール４ｍｌ
に溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ
”）の１．６％　テトラヒドロフルフリル　アルコール
溶液４８０ｍｇを加えて４５分間、撹拌した。フラスコ
を室温でウォーターバスに浸しながら９反応生成物を過
剰量のドライアイスで分解した。溶媒としてＣＨＣｌ３
−　ＭｅＯＨ９，５：０．５を用いてシリカゲル　コラ
ム上で生成物をクロマトグラフした。生成物を製造的薄
層クロマトグラフ法（シリカゲル、　ＣＨＣｈ−ＭｅＯ
Ｈ９，５＝０．５　）によりさらに生成した。

この操作により融点が１２８〜１３３℃（分解）で次の
分析値を示す所望の化合物、　７２ｍｇ　（６０。

％）かえられた。

皿Ｒ（ＣＯＣｌコ、　ＴＳ）　Ｉ）ρ＋１１表示の°δ
゛値。

４、Ｏ２ｐｐｍでの単一線の消失および４．２−４゜３
５（ｄ、２）、　４．００−４．２（，８ａ，、１）、
　３．７−３．９（ｔ。

２）、　１．７５−２．００ｐｐｍ（，８ａ，７）での
新しいピークの出現。

ｌ蓬更−エ マイトマイシンＡ　（１００ｗｇまたは０．２８６ｍｎ
＋。

ｌｅ）を２．２−ジメチル−１，３−ジオキソレーン４
ｍｌに溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム（Ｋ
ＯＨ）の１．６％２．２−ジメチル−１，３−ジオキソ
レーン溶液４８ｈａを加えて４５分間。

攪拌した。フラスコを室温でウォーターバスに浸しなが
ら２反応生成物を過剰量のドライアイスで分解した。生
成物は最初にシリカゲル　コラム上で１次にシリカゲル
　プレート上で２両方の単離物とも、溶媒系としてＣＨ
Ｃｌ、−アセトン７：３を用いて単離した。これにより
融点が１３６〜１３８℃（分解）で次の分析値を示す所
望の化合物、３８ｍｇ　（３０％）かえられ°た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＳ）ｐｐ１１１表示の“δ゛値
。

４．０２での単一線の消失および１．５（ｓ、６）、　
３゜９−４．２５（ｏ＋、３）および４．２５−４．６
（ｍ、３）での新しいピークの出現。

去１■−工 １．１，８ａ，２．８，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒトｌ
：１−８−　（ヒドロキジメチル）−８ａ−メトキシ−
５−メチル−６−〔（マイトマイシンＡ（１０抛ｇまた
は０．２８６　ｍｎ＋ｏｌｅ　）をテトラヒドロピラン
−２−メタノール４ｍｌに溶解し、室温および窒素下で
水酸化カリウム（ＫＯＨ）の１．６％　テトラヒドロピ
ラン−２−メタノール　溶液２４抛ｇを加えて４５分間
、攪拌した。フラスコを室温でウォーターバスに浸しな
がら２反応生成物を過剰量のドライアイスで分解した。

反応混合物をＣＨＣｌ：１およびＣＨＣＩｓ−ＭｅＯＨ
９，５：０．５を用いてシリカゲル　コラム上にクロマ
トグラフした。生成物は製造的薄層クロマトグラフ法（
シリカゲル。

ＣＨＣｌ５−　ＭａＯＨ９，５：０．５　）により、さ
らに生成した。これにより融点が１３５〜１３８℃（分
解）で次の分析値を示す所望の化合物、　５７ｎ＋ｇ　
（４６％）かえられた。

叫ＣＤＣｈ、ＴＳ）ｐＰ信表示の°δ°値。

４．０２での単一線の消失および１．３−１．６（ｓ。

６）、　３．３５−３．７５（ｎ＋、４　）、および３
．９−４．３（ｍ、４）でのピークの新しいグループの
出現。

マイトマイシンＡ　（１００ｍｇまたは０．２８６ｍｍ
ｏｌｅ　）をグリシトル　４ｎ＋１に溶解し、室温およ
び窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ）の１゜６％　グリ
シトル　溶液５００ｍｇを加えて４５分間、攪拌した。

フラスコを室温でウォーターバスに浸しながら５反応生
成物を過剰量のドライアイスで分解した。粗反応生成物
をまずＣＨＣｌ３−　ＭｅＯＨ９，５：０．５を用いて
シリカゲルコラム上にクロマトグラフし、グリシドール
およびピンク色の副生成物を溶離し９次にＣＩＣ１３−
ＭｅＯＨ９：１により生成物を溶離した。生成物は溶媒
としてＣＨＣｌ５およびメタノール９：１の混合物を用
いてシリカゲル上で製造的薄層クロマトグラフ法により
さらに精製した。

これにより次の分析値を示す所望の化合物。

７１＋ｗｇ　（３３％）かえられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　、　ＴＳ）　ｐｐ，８ａ，表示
の°δ′値。

４．０２での鋭い単一線の消失および３．５−４゜５間
でのピーク群の５毎の陽子強度の増加。

マイトマイシンＡ　（１００ｎ＋ｇまたは０．２８６　
ｍｍｏｌｅ　）を２−ヒドロキシエチルジスルファイド
４ｍｌに溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム（
ＫＯＨ）の１．６％　２−ヒドロキシエチルジスルファ
イド　溶液　２４０ｍｇを加えて４５分間、攪拌した。

フラスコを室温でウォーターバスに浸しながら１反応生
成物を過剰量のドライアイスで分解した０反応生成物を
溶媒系としてＣＨＣｈ−アセトンｌ：１およびＣＨＣｌ
３−　ＭｅＯＨ９：１を用いてシリカゲル　コラム上で
クロマトグラフした。生成物はＣＨＣｌ：ｌ−アセトン
３ニアを用いてシリカゲル上で製造的薄層クロマトグラ
フ法でさらに精製した。これにより融点が８７〜９５℃
（分解）で次の分析値を示す所望の化合物、　２３ｏ＋
ｇ　（４４％）かえられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＳ）ｐＧＩＩＩｐｐｍ表示の“
δ°値。

４．０２での単一線の消失および４．３−４．８（ｍ。

４）、　４．３−４（ｍ、３）、および２．５−（ｍ、
６）での強い吸収の出現。

災血拠一旦一 １．１，８ａ，２，８．８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ
−８−（ヒドロキマイトマイシンＡ　（２００ｍｇ）を
エチレングリコール１０ｎ＋１に溶解し、室温および窒
素下で水酸化カリウムＣＫＯＨ）の１．６％　エチレン
グリコール溶液４８０ｍｇを加えて４５分間、攪拌した
。フラスコを室温でウォーターバスに浸しながら９反応
生成物を過剰量のドライアイスで分解した０反応生成物
は溶媒としてＣＨＣｌ３−　ＭｅＯＨ８：２を用いて中
性アルミナを充填したコラム上でクロマトグラフした。

この操作はピンク色の反応生成物をエチレングリコール
から分離する。ピンク色の分画からの生成物はアセトン
を用いてシリカゲルプレート上で再度、クロマトグラフ
し、２本の主バンドを得た。第２バンドから得られた生
成物はクロロホルムおよびメタノール９：１の混合物を
用いてシリカゲル　プレート上で、再度、クロマトグラ
フし所望の生成物を得た。この操作法により融点が７２
〜７４℃（分解）で次の分析値を示す所望の化合物、　
６４ｍｇ　（２９％）かえられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＳ）ｐｐｍ表示の“δ°値。

４．０２での鋭い単一線の消失および３．９−４゜５（
ｍ、５）でのバンドの出現。

叉施炭−■ マイトマイシンＡ　（１００＋＋＋ｇまたは０．２８６
ｍｍ。

ｌｅ）を３−ヒドロキシ　テトラヒドロフラン４ｍｌに
溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ）
の１．６％　３−ヒドロキシ　テトラヒドロフラン溶液
　５００ｍｇを加えて４５分間、攪拌した。フラスコを
室温でウォーターバスに浸しながら１反応生成物を過剰
量のドライアイスで分解した。生成物をシリカゲルプレ
ート上で２度、単離した。最初の単離では、溶媒はエー
テルで３−ヒドロキシ　テトラヒドロフランを溶離し、
一方、ピンク色の生成物はベースラインに留まった。２
度めの単離ではクロロホルムおよびメタノール９：１を
溶媒として用いた。この操作法により融点が６８〜７５
℃（分解）で次の分析値を示す所望の化合物、　３６ｍ
ｇ　（３１％）かえられた。

凹ＣＤＣｌコ、　ＴＳ）　ｐｐｔａ表示の“δ゛値。

４．０２での鋭い単一線の消失および２．００−２゜２
０（ｍ、２）、　３．７−４．００（，８ａ，、４）、
および５．４−５．６軸、１）での新しいピークの出現
。

１ｍ−揉 マイトマイシンＡ　（１００，８ａ，ｇまたは０．２８
６ｍ＋ｗ。

ｌｅ）をプロパン−１，３−ジオール　４，８ａ，１に
溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ）
の１．６％　プロパン−１，３−ジオール溶液３００ｍ
ｇを加えて４５分間、攪拌した。フラスコを室温でウォ
ーターバスに浸しながら３反応生成物を過剰量のドライ
アイスで分解した。

生成物はメタノールの１％　エーテル溶液を用いてシリ
カゲル　コラム上で単離し、これによりプロパン−１，
３−ジオールが溶離し１次にクロロホルムおよびメタノ
ール６：４の混合物を溶媒系として生成物を溶離した。

生成物は次に、シリカゲル　プレート上で２度、単離し
た。最初の単離では、溶媒はメタノールの１％　エーテ
ル溶液であり、プロパン−１，３−ジオールの不純物を
溶離し、一方、生成物はベースラインに留まった。２度
めの単離ではクロロホルムおよびメタノール９：１の混
合物を溶媒として用いた。

この操作法により融点が８０〜１００℃（分解）で次の
分析値を示す所望の化合物、　２６ｍｇ　（２３％）か
えられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｘ　、　ＴＳ）　ｐｐｎ＋表示の“
δ゛値。

４．０２での単一線の消失および２．０−２．２（，８
ａ，、２）＋　３．７−３．９（ｔ、２）、および４．
２５−４．４５（ｔ。

２）での新しいピークの出現。

ノド−ルー４．フージオン　カルバメートマイトマイシ
ンＡ　（７９ｍｇ）を２−ヒドロキシエチル　エーテル
　４ｍｌに溶解し、室温および窒素下で水酸化カリウム
（ＫＯＨ）の１．６％　２−ヒドロキシエチル　エーテ
ル溶液５６０ｍｇを加えて４５分間、攪拌した。フラス
コを室温でウォーターバスに浸しながら２反応生成物を
過剰量のドライアイスで分解した。反応生成物はアセト
ンの１０％　エーテル溶液を用いてシリカゲル　コラム
上でクロマトグラフし、２−ヒドロキシエチル　エーテ
ルを溶離し。

次にクロロホルムおよびメタノール６：４の混合物を溶
媒系として用いてピンク色の生成物を溶離した。単離生
成物はアセトンの１０％エーテル溶液を用いてシリカゲ
ル上でクロマドググラフして、ベースラインに留まって
いる生成物から２−ヒドロキシエチル　エーテルを除去
した。生成物の最終精製はクロロホルムおよびメタノー
ル９：１の混合物を用いてシリカゲル　プレート上で製
造的薄層クロマトグラフ法に依った。

この操作法により融点が１２５〜１２８℃（分解）で次
の分析値を示す所望の化合物、　４５（４７％）かえら
れた。

悲■ＣＤＣｌ　ｓ　、　ＴＳ）　９９濡表示のδ′値。

４．０２での鋭い単一線の消失および３−４−３゜８５
　（ｎ＋　、　９）および４．４−４．７（ｍ、４）で
新しいピークの出現。

マイトマイシンＡ　（２００＋ｏｇ　）をＮ−Ｎ−ジメ
チル　エタノールアミン　４ｍｌに溶解し、室温および
窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ）の１゜６％　Ｎ−Ｎ
−ジメチル　エタノールアミン溶液４８０ｍｇを加えて
４５分間、撹拌した。フラスコを室温でウォーターバス
に浸しながら１反応生成物を過剰量のドライアイスで分
解した。

粗反応生成物は減圧下で蒸発させた。残金をエーテルで
すりつぶし、残った固形分を濾過した。この操作法によ
り融点が１４０〜１４３℃（分解）で次の分析値を示す
エーテルまたはエーテル−アセトン（最少量のアセトン
）から結晶化し赤褐色の結晶となった粗生成物１６７ｍ
ｇ　（７１％）が得られた。

凹ＣＤＣｈ、ＴＳ）９９湧表示の°δ′値。

４．０２での単一線の消失および２．２５（ｓ、６）、
　２゜５５−２．６５（ｔ、２）、および４．３３−４
．４５（ｔ、２）で新しいピークの出現。

１立ｌ！ ２−（ジメトキシ）エトキシ〕−アジリノ　〔２”。

３’：３．４　）ピルロロ（１，２−ａ　）インドール
−４゜３−（２，２−ジメトキシ）エチル−１−フェニ
ルトリアジンは下記のように調製された。７．５ｇベン
ゼン−ジアゾニウム　へキサフルオロフォスフエイトを
１０Ｏｎ＋ｌ　Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドの冷溶
液とし０℃で、３．２５ｇアミノアセトアルデヒド　ジ
メチルアセタールを１００ｍ１過剰の炭酸カリウムを含
有するＮ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドに溶解したもの
に加えた。

２時間後、混合物を冷水に注ぎ、ヘキサンで抽出した。

この抽出物を減圧下で乾燥、濃縮し赤色の油状物質とし
ての所望の生成物３．０ｇかえられた。

３ｇの２．２−ジメトキシエチルフェニルトリアジンを
７５ｍ１　　乾燥塩化メチレンで溶解したものを７−ヒ
ドロキシ　マイトサン（０，３ｇ　　マイトマイシンＣ
を加水分解してえられたものを７５ｍ１乾燥塩化メチレ
ンで溶解したものに加えた。反応混合物を室温、窒素下
で４８時間。

撹拌した０次に、溶媒は蒸発させ、残金をクロロホルム
およびメタノール９：１の混合物を用いてシリカゲル上
で製造的薄層クロマトグラフ法で精製した。この操作法
により融点が６８〜７５℃（分解）で次の分析値を示す
所望の化合物、　１３６ｍｇ　　（マイトマイシンＣ換
算で３６％）かえられた。

凹ＣＣＤＣ１１ＴＳ）Ｉ）ｐ表示の°δ′値。

４．０２でのピークの消失および３．４（ｓ、６）、　
４゜２５−４．３（ｄ、２）および４．４−４．９（ｍ
、５）で新しいピークの出現。

カルバメート ３−フルフリル−１−フェニルトリアジンは下記のよう
に調製された。１０ｇベンゼンジアゾニウム　へキサフ
ルオロフォスフエイトの２５ｍ　ｌＮ、Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドの冷溶液を０℃で３．８ａｇフルフリルア
ミンの、過剰の炭酸カリウムを含有する２５ｍ１　Ｎ、
Ｎ−ジメチルフォルムアミドに少量ずつ加えた。２時間
後、混合物を冷水に注いだ、生成した沈澱物を集め。

ヘキサンから結晶させ、黄色の針状結晶としての所望の
生成物、Ｉｇが得られた。

０．７ｇ　３−フルフリル−１−フェニルトリアジンを
１５ｍ１乾燥塩化メチレンに溶解したものを７−ヒドロ
キシ　マイトサン（０，５ｇマイトマイシンＣの加水分
解から得られたもの）を１５ｍ１乾燥塩化メチレンに溶
解したものに加えた。

反応混合物は室温、窒素下で７２時間、攪拌した０次に
、溶媒は蒸発させ残金をクロロホルムおよびメタノール
　９：１の混合物を用いてシリカゲル上で製造的薄層ク
ロマトグラフ法で精製した。シリカゲル上での精製によ
り得られた物質は、溶媒としてクロロホルムおよびアセ
トンの混合物を用いてプリコートした中性アルミナ　プ
レート上でさらに精製した。

この操作法により融点が１１０〜１１７℃（分解）で次
の分析値を示す所望の化合物、　１６ｍｇ　（４，３％
）が得られた。

川■ＣＤＣｌ３．ＴＳ）ｐｐＩＩ表示のδ”値。

４．０２でのピークの消失および５．４．５（ｓ、２）
、６゜５　（ｓ　、　２）および７．４−７．５５（ｄ
、１）で新しいピークの出現。

マイトマイシンＡ　（１００ｍｇ　）を２−（２−メト
キシエトキシ）エタノール　４ｍｌに溶解し。

室温および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＩ（）の１．
６％　２−（２−メトキシエトキシ）エタノール溶液　
２４０Ｂを加えて４５分間、攪拌した。

フラスコを室温でウォーターバスに浸しながら１反応生
成物を過剰量のドライアイスで分解した。次に、生成物
をエーテルを用いてシリカゲルプレート上で単離し、プ
レート（プレートは数回、展開した）の上部にアリルア
ルコールを溶離し９次に、クロロホルム−メタノール　
９：１で生成物を溶離した。この操作法により融点が１
０２〜１０４℃（分解）で次の分析値を示す所望の化合
物、　７２ｒｔｒｇ　（５８％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＳ）ｐｌ）Ｉ１１表示の°δ゛
値。

４．０２での単一線の消失および３．４（ｓ、３）、　
３゜５−３．８５（ｎ＋、８）、および４．３５−４．
５５（ｔ、２）で新しいバンドが出現。

叉鳳斑−則 １．１，８ａ，２．８．８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ
−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキ゛シー５−
メチル−６−（３−クマイトマイシンＡ　（１００ｍｇ
　）を３−クロロプロパツール　４ｍｌに溶解し、室温
および窒素下で水酸化カリウム（ＫＯＨ’）の１．６％
　３−クロロプロパツール溶液　２４０ｍｇを加えて４
５分間、攪拌した。フラスコを室温でウォーターバスに
浸しながら９反応生成物を過剰量のドライアイスで分解
した０次に、生成物をエーテルを用いてシリカゲル　プ
レート上で単離し、プレートの上部（プレートは数回、
展開した）にアリル　アルコールを溶離し９次にクロロ
ホルム−メタノール　９：ｌの混合物で生成物を溶離し
た。この操作法により融点が１４２〜１４５℃（分解）
で次の分析値を示す所望の化合物、　７５ｎ＋ｇ　（６
４％）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　、ＴＳ）　Ｉ）ｐＨ表示のδ°値
。

４．０２での単一線の消失および２．１５−２．２５（
ｔ、２）、　３．４−３．８（ｍ、４）および４．３５
−４．５（ｔ。

２）で新しいピークが出現。

３−（２−シアノエチル）−１−フェニルトリアジンは
下記のように調製された。′３．２ｇ　３−アミノプロ
ピオニトリル　フマレートのメタノール溶液を１．３５
ｇナトリウム　メトキシドで処理した。混合物を濾過し
、濾液を減圧下で濃縮した。残金を１５，８ａ，ｌ　　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、過剰の炭酸カ
リウムで処理し、０℃まで冷却し、さらに６．２５ｇベ
ンゼンジアゾニウム　へキサフルオロフォスフエイトを
５０ａｌ　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した
もので処理した。１時間後、混合物を冷水に注ぎ、ヘキ
サンおよびエーテルで抽出した。抽出物を１つに集めて
乾燥し、油状残金まで濃縮することにより５００ｍ１ヘ
キサンから黄色針状結晶として所望の生成物、　１．２
ｇが得られた。

３−（２−シアノエチル）−１−フェニルトリアジンを
１５＋＋＋１　　乾燥塩化メチレンに溶解したものを７
−ヒドロキシ　マイトサン＜０．１ｇ　　マイトマイシ
ンＣの加水分解から得られたもの）を１５ｍ１　　乾燥
塩化メチレンに溶解したものに加えた。反応混合物は室
温、窒素下で９６時間。

攪拌した０次に、溶媒を蒸発させ、残金をクロロホルム
およびメタノール　９：１の混合物を用いてシリカゲル
上で製造的薄層クロマトグラフ法により精製した。この
操作法により融点が７６〜７９℃（分解）で次の分析値
を示す所望の化合物、　２１ｍｇ　（１８％）が得られ
た。すＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＳ）Ｉ）Ｊ）ＩＩ表示の“δ
°値。

４．０２でのピークの消失および２．６５−２．８０（
ｔ、２）および４．３７−４．５（ｔ、２）で新しいピ
ークが出現。

マイトマイシンＡ　（１００Ｉ１ｇ　）および水酸化カ
リウム（ＫＯＨ）の１．６％　過剰の２．２°−チオジ
ェタノール　２４抛ｇの溶液を室温および窒素下で４５
分間、攪拌した。フラスコを室温でウォーターバスに浸
しながら９反応生成物を過剰量のドライアイスで分解し
た０次に。

生成物をまず６．３％のメタノールを含有するエーテル
で、続いて、２０％　メタノールを含有するエーテルで
溶離法を用いてシリカゲルコラム上でクロマトグラフ法
で単離した。

（ＨＣｌｉ−ＭｅＯＨ９：１を用いたシリカゲル　プレ
ート上のクロマトグラフ法による精製の結果。

次の分析値を示す、ピンク色固形物としての表題の生成
物が得られた。

Ｍ■ＣＤＣｌ３．ＴＳ）ｐｐＩ１１表示の°δ°値。

４．０２での単一線の消失および４．４−４．５５（ｔ
。

２）、　３．７−３．８５（ｔ、２）および２．６５−
３．０（ｔ。

４）で新しいバンドの出現。

３−　（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−フェニ
ルトリアジンは下記のように調製された。　１０ｇ　ベ
ンゼンジアゾニウム　へキサフルオロフォスフエイトの
５０ｍ１　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの冷溶液を
少量ずつ、０℃で３．６ｇ　　３−アミノ−１，２−プ
ロパンジオールの７５ｏ＋ｌ　　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの溶液に加えた。３時間後、混合物を冷水に注
ぎ、エーテルで抽出した。この抽出物を乾燥および濃縮
し、残金を沸騰ヘキサンで処理した。

不溶、粘着性の油状物質はクロロホルムで結晶化した。

この操作により融点９７〜９８℃の黄色固形物としての
所望のトリアジン、　１．０ｇが得られた。

７−ヒトロキシマイトサン（０，２ｇ　　マイトマイシ
ンＣの加水分解から得られたもの）の最小量の塩化メチ
レンに溶解したものを、０．３ｇ３−　（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−１−フェニルトリアジンを２００
，８ａ，１　　エーテルに溶解したもので処理した。４
０時間後、不溶の生成物を濾過で集め、エーテルで洗浄
し、さらに風乾した。この操作法により次の分析値を示
す所望の化合物、　２４ｍｇが得ら れたＭ厘ＣＤＣｌ３．ＴＳ）Ｉ）Ｉ）■表示のδ°値。

４．０２でのピークの消失および３．３−３．５（ｍ。

５）および４−４．５（ｍ、２）で新しいピークが出現
。

構造式■にかかる化合物に関し特に、前記の実施例は次
の構造上の違いを例示するものである。

１．２が実施例１０．１２および２１で示されたモノ−
またはジ−ヒドロキシ低級アルコキシ基である化合物。

２．２が実施例２０で示されたヒドロキシ低級アルキル
チオ低級アルコキシ基である化合物。

３．２が実施例１８で示されたハロ低級アルコキシ基で
ある化合物。

４．２が実施例１９で示されたシアノ低級アルコキシ基
である化合物。

５．２が実施例１５で示されたジ低級アルコキシ低級ア
ルコキシ基である化合物。

６．２が実施例１４で示された低級アルキルアミノ低級
アルコキシ基である化合物。

７．２が実施例４，１３および１７で示されたヒドロキ
シまたは低級アルコキシ置換低級アルコキシ低級アルコ
キシ基である化合物。

８．２が実施例３で示されたシクロ低級アルキル置換低
級アルコキシ基である化合物。

９．２が実施例１で示された低級アルケニルオキシ基で
ある化合物。

１０．２が実施例２で示された低級アルキニルオキシ基
である化合物。

１１．２が実施例５および１１で示されたテトラヒドロ
　フラニルオキシ基である化合物またはその低級アルキ
ル置換誘導体。

１２．２が実施例８で示された低級アルキル置換オキシ
ルアニルオキシ基である化合物。

１３．２が実施例６で示された低級アルキル置換ジオキ
ソルアニルオキシ基である化合物。

１４、　２が実施例７で示された低級アルキル置換ピラ
ニルオキシ基である化合物。

１５．２が実施例１６で示された低級アルキル置換フル
フリルオキシ基である化合物。

１６．２が実施例９で示されたヒドロキシ低級アルキル
　ジチオ低級アルコキシ基である化合物。

前記の実施例のいずれもが、Ｙが水素以外のものである
化合物を示さない一方で、Ｙが低級アルキルである化合
物は、にもかかわらず２本発明の包括範囲内のものであ
り、私の前記の米国特許第４．２６８．６７６号および
第４，４６０．５９９号および同時係属出願中の第２６
４．１８７号および４６４．６１２号の類似体としての
置換化合物を参照されたい。

本発明による化合物は、天然のマイトマイシン類でみら
れる抗菌力と同様にダラム陽性およびダラム陰性菌に対
して抗菌力を有すると信じられており、かつ、ヒトおよ
び動物における細菌感染症の治療に治療剤として非常に
有用とされている。

本発明の抗新生物治療法における構造式■の化合物の有
用性は、同化合物を各種の投与量でもってＰ２Ｓ５　　
白血病症状を誘発されたマウスに投与するというｉｎ　
ｖｉｖｏ（生体内）スクリーニング法の結果により証明
されている。

このスクリーニング法は、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ鼾り１肛ｙ１紅Ｐａｒｔ　３＋　Ｖｏｌ、　３
＋　Ｎｏ、　２＋　ｐａｇｅ９　（Ｓａｐｔｅ，８ａ，
ｂｅｒ、　１９７２）で報告された＊　　”Ｌｙｍｐｈ
ｏｃｙｔｉｃ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｐ３８ｍｇ　−Ｐｒ
ｏｔｏｃｏｌ　１．２００”に従って実施された。簡単
に言うと、このスクリーニング法は試験化合物をあらか
じめ１゜の６乗個の腹水細胞を腹腔内に接種されたＣＤ
ｐｌの雌マウスに投与するものであった。試験化合物は
試験第１日目のみ投与され同マウスの、とりわけ、活動
性を３５日間にわたり観察した。

実施例１から２１の化合物のスクリーニング結果は下記
の表■に示している。データは最適投与量（“０．Ｄ、
”）、すなわち最大の治療効果が一貫して観察できる動
物の体重１ｋｇあたりのｍｇ（＋ｗｇ／ｋｇ）表示の投
与量を含んでいる。

同様に記されているのは対照群のＭＳＴ　　（最大生存
時間）　ｘ　１００に対する実験動物のＭＳＴを比較し
たもの（“％　Ｔ／Ｃ”）がある、　上記のｉｎ　ｖｉ
ｖｏ（生体内）　Ｐ２Ｓ５　　操作法の範囲内で、１２
５以上の％Ｔ／Ｃ値は著しい抗新生物治療作用を示す。

１２５％　Ｔ／Ｃで得られる体重１ｋｇあたりｍｇ（ｍ
ｇ／ｋｇ）表示の最小投与量は最小有効投与量（“ＭＥ
Ｄ　”）として知られている。これら投与量は同様に表
■に示している０表Ｉで報告しているＰ３８ａスクリ゛
−ニングで得られた例外的に高い？ｌＳＴ値はまた１表
示した投与量において化合物がかなり毒性が低いことを
指摘している。

表　　Ｉ 実施例　最適投与量　　ＭＳＴ と工、　二■ハＬ−％Ｔ／Ｃ匹Ｌ ｉ　　　　１．６　　　　１５６　　０．１２　　　　
　０．８　　　　　１５０　　　＜０．０５３　　　　
１．６　　　　１４４　　０．４４　　　　１．６　　
　　１６７　　＜０．０１５　　　　　０．８　　　　
　２３９　　　＜０．０５６　　　　０．８　　　　１
７８　　＜０．０５７　　　　０．８　　　　１６１　
　０．１８　　　　１．６　　　　１２９　　１．６９
　　　　　１．６　　　　　２５９　　　＜０．０２５
１０　　　　　０．８　　　　　３００　　　＜　０．
０１２５１１　　　　　３．２　　　　　１７８　　　
＜０．０５１２　　　　１．６　　　　１７５　　　Ｇ
、０５１３　　　　０．４　　　　２１０　　０．１１
４　　　　　３．２　　　　　２８１　　　＜０．０２
５１５　　　　１．６　　　　２００　　〈０．１１６
　　　　３．２　　　　１５０　　０．２１７　　　　
０．４　　　　２００　　０．０５１８　　　　　１．
６　　　　　２６９　　　＜０．０２５１９　　　　　
　　６．４　　　　　　　１３９　　　　６．４２０　
　　　　３．２　　　　　２４０　　　＜０．１２１　
　　　　　１２．８　　　　　　　２２５　　　　０．
２明らかに１本発明による抗新生物剤として最も望まし
い化合物には著しい治療能、すなわち、　Ｎ５７％　Ｔ
／Ｃ値が２ｘ１２５以上を一般に特徴とする相対寿命−
延長効果の２倍以上を呈しているものである。このよう
な化合物の種類には実施例９．１０．１４および１８の
化合物を含んでいる。

表■かられかるように、わずか０．４ｍｇ／ｋｇの最初
の単一投与量が、かなりの長期間、抗新生物作用を呈し
ていた。したがって２本発明の方法には、僅かＯ，ＯＯ
ｌｍｇ−または５，８ａ，ｇまで。

望ましくは０．００４＋ｓｇから１０ｍｇまでの同化合
物を適当な製剤中に主成分として含有する単位投与量の
治療的投与を指す場合がある。このような製剤は新生物
疾患を持つ動物の体重１ｋｇあたりＯ，１ｍｇから１（
ｌｏａｇ　、望ましくは約０゜２から約５１．２ｍｇの
日量投与量を投与することができる。同化合物は非経口
的投与によるのが望まし！１０本発明の方法の実施にお
いて適当な製剤成分は、構造式■の化合物の１つまたは
それ以上の車なる水溶液からなる場合があるが、一方で
医用に適当な生理的食塩水のようなよく知られた製剤的
に認可された希釈剤、補助薬および／または賦形剤を含
むことがある。

本発明の前記以上の観点および利点は前述の説明を考慮
すれば当業者に予想されるが結果的に当該クレームにか
かる限定のみ関与すると考えるべきであ°る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）、次の構造式の化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｙは水素または低級アルキル、およびＸは構造
   式−Ｏ−Ｒの基で、ここでＲはモノ−およびジ−ヒドロ
   キシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、ハロ低級アル
   キル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキルチオ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル
   ジチオ低級アルキル、ジ−低級アルコキシ低級アルキル
   、ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換低級アルコキシ
   低級アルキル、およびシクロ低級アルキル置換低級アル
   キルから成るグループから選択された置換低級アルキル
   基、または低級アルケニル基、または低級アルキニル基
   、またはテトラヒドロフラニルまたはその低級アルキル
   置換誘導 体、低級アルキル置換オキシルアニル、低級アルキル置
   換ジオキソルアニル、低級アルキル置換ピラニル、また
   は低級アルキル置換フルフリルからなるグループから選
   ばれた置換または未置換酸素含有ヘテロシクリック基で
   ある。
2. （２）、１、１ａ、２、８、８ａ、８ｂ−ヘキサヒドロ
   −８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メ
   チル−６−（アリルオキシ）−アジリノ〔２′，３′：
   ３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−
   ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−
   ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メト
   キシ−５−メチル−６−（プロパルギルオキシ）−チオ
   エトキシ−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔
   １，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート
   、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−
   （ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−
   ６−（シクロブチルメトキシ）−アジリノ〔２′，３′
   ：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７
   −ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ
   −ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メ
   トキシ−５−メチル−６−｛〔２−（２−エトキシ）エ
   トキシ〕エトキシ｝−アジリノ〔２′，３′：３，４〕
   ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカ
   ルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒ
   ドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５
   −メチル−６−［２−（２−ヒドロキシエチルジチオ）
   −エトキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロ
   ロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメ
   ート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−
   ８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチ
   ル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−アジリノ〔２′
   ，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−
   ４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ
   ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８
   ａ−メトキシ−５−メチル−６−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルアミノ）エトキシ〕−アジリノ〔２′，３′：３，
   ４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオ
   ンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキ
   サヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ
   −５−メチル−６−（２−シアノエトキシ）−アジリノ
   〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インド
   ール−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８
   ，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル
   ）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−〔２，２−（ジ
   メトキシ）エトキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，４
   〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオン
   カルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサ
   ヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−
   ５−メチル−６−［２−（２−メトキシエトキシ）−エ
   トキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔
   １，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート
   、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−
   （ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−
   ６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−アジリノ〔２′，
   ３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４
   ，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，
   ８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ
   −メトキシ−５−メチル−６−［２−（２−ヒドロキシ
   エトキシ）−エトキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，
   ４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオ
   ンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキ
   サヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ
   −５−メチル−６−（３−クロロプロポキシ）−アジリ
   ノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕イン
   ドール−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，
   ８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチ
   ル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−（テトラヒド
   ロフルフリルオキシ）−アジリノ〔２′，３′：３，４
   〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオン
   カルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサ
   ヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−
   ５−メチル−６−〔４−（２，２−ジメチル−１，３−
   ジオキソルアニル）メトキシ〕−アジリノ〔２′，３′
   ：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７
   −ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ
   −ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メ
   トキシ−５−メチル−６−［（２−ピラニル）メトキシ
   ］−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２
   −ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート、１，
   １ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒド
   ロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−グ
   リシドキシ−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ
   〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメー
   ト、１，１ａ，２．８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８
   −（ヒドロキシメチル）、８ａ−メトキシ−５−メチル
   −６−［（３−テトラヒドロフラニル）オキシ］−アジ
   リノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕イ
   ンドール−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２
   ，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメ
   チル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−フルフリル
   オキシ−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１
   ，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート、
   １，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（
   ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６
   −〔（２−ヒドロキシエチル）−２−チオエトキシ〕−
   アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ
   〕インドール−４，７−ジオンカルバメート、及び１，
   １ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒド
   ロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−（
   ２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−アジリノ〔２′，
   ３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４
   ，７−ジオンカルバメートという名称の特許請求の 範囲第１項に記載の化合物。
3. （３）、動物における腫瘍症状の治療のための方法で、
   該方法は次の構造式の化合物の治療的に有効な量を動物
   に投与することからなる。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｙは水素または低級アルキル、お よびＺは構造式Ｏ−Ｒの基で、ここでＲは、モノ−およ
   びジ−ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、
   ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、
   ヒドロキ シ低級アルキルチオ低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
   キルジチオ低級アルキル、ジ−低級アルコキシ低級アル
   キル、ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換低級アルコ
   キシ低級アルキル、およびシクロ低級アルキル置換低級
   アルキルから成るグル−プから選択された置換低級アル
   キル基、または低級アルケニル基、または低級アルキニ
   ル基、またはテトラヒドロフラニルまたはその低級アル
   キル置換誘 導体、低級アルキル置換オキシルアニル、低級アルキル
   置換ジオキソルアニル、低級アルキル置換ピラニル、ま
   たは低級アルキル置換フルフリルから成るグル−プから
   選ばれた置換または未置換酸素含有ヘテロシクリック基
   である。
4. （４）、前述の化合物が，１，１ａ，２，８，８ａ，８
   ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−
   メトキシ−５−メチル−６−（アリルオキシ）−アジリ
   ノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕イン
   ドール−４，７−ジオンカルバメート，１，１ａ，２，
   ８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチ
   ル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−（プロパルギ
   ルオキシ）−チオエトキシ−アジリノ〔２′，３′：３
   ，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジ
   オンカルバメート，１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘ
   キサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキ
   シ−５−メチル−６−（シクロブチルメトキシ）−アジ
   リノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕イ
   ンドール−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２
   ，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメ
   チル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−｛〔２−（
   ２−エトキシ）エトキシ〕エトキシ｝−アジリノ〔２′
   ，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−
   ４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ
   ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８
   ａ−メトキシ−５−メチル−６−［２−（２−ヒドロキ
   シエチルジチオ）一エトキシ］−アジリノ〔２′，３′
   ：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７
   −ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ
   −ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メ
   トキシ−５−メチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
   −アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−
   ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート、１，１
   ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロ
   キシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−〔２
   −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ〕−アジリノ〔
   ２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドー
   ル−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，
   ８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）
   −８ａ−メトキシ−５−メチル−６−（２−シアノエト
   キシ）−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１
   ，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート、
   １，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（
   ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６
   −〔２，２−（ジメトキシ）エトキシ］−アジリノ〔２
   ′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール
   −４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８
   ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−
   ８ａ−メトキシ−５−メチル−６−［２−（２−メトキ
   シエトキシ）−エトキシ］−アジリノ〔２′，３′：３
   ，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジ
   オンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘ
   キサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキ
   シ−５−メチル−６−（３−クロロプロポキシ）−アジ
   リノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕イ
   ンドール−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２
   ，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメ
   チル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−（３−ヒド
   ロキシプロポキシ）−アジリノ〔２′，３′：３，４〕
   ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカ
   ルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒ
   ドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５
   −メチル−６−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エ
   トキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔
   １，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメート
   、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−
   （ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−
   ６−（テトラヒドロフルフリルオキシ）−アジリノ〔２
   ′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール
   −４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８
   ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−
   ８ａ−メトキシ−５−メチル−６−〔４−（２，２−ジ
   メチル−１，３−ジオキソルアニル）メトキシ〕−アジ
   リノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕イ
   ンドール−４，７−ジオンカルバメート、１，１ａ，２
   ，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメ
   チル）−８ａ−メトキシ−５−メチル−６−［（２−ピ
   ラニル）メトキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，４〕
   ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカ
   ルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒ
   ドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５
   −メチル−６−グリシドキシ−アジリノ〔２′，３′：
   ３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−
   ジオンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−
   ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メト
   キシ−５−メチル−６−［（３−テトラヒドロフラニル
   ）オキシ］−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ
   〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバメー
   ト、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒドロ−８
   −（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５−メチル
   −６−フルフリルオキシ−アジリノ〔２′，３′：３，
   ４〕ピルロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオ
   ンカルバメート、１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキ
   サヒドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ
   −５−メチル−６−〔（２−ヒドロキシエチル）−２−
   チオエトキシ〕−アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピル
   ロロ〔１，２−ａ〕インドール−４，７−ジオンカルバ
   メート、及び１，１ａ，２，８，８ａ，８ｂ−ヘキサヒ
   ドロ−８−（ヒドロキシメチル）−８ａ−メトキシ−５
   −メチル−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−
   アジリノ〔２′，３′：３，４〕ピルロロ〔１，２−ａ
   〕インドール−４，７−ジオンカルバメートからなるグ
   ル−プから選ばれたものである特許請求の範囲第３項に
   記載の方法。
5. （５）、化合物の投与量が動物の体重１ｋｇあたり１日
   量約０．４ｍｇから約１２．８ｍｇからなる特許請求の
   範囲第３項に記載の方法。
6. （６）、動物の腫瘍症状の治療に用いる製薬成分で、該
   成分は製剤的に認可された溶媒、希釈剤、補助薬または
   賦形剤および、主成分として次の構造式の化合物を約０
   ．４ｍｇから約１２．８ｍｇを含み、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｙは水素または低級アルキル、お よびＺは構造式−Ｏ−Ｒの基で、ここでＲは、モノ−お
   よびジ−ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル
   、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル
   、ヒドロキ シ低級アルキルチオ低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
   キルジチオ低級アルキル、ジ−低級アルコキシ低級アル
   キル、ヒドロキシまたは低級アルコキシ置換低級アルコ
   キシ低級アルキル、およびシクロ低級アルキル置換低級
   アルキルからなるグループから選択された置換低級アル
   キル基、または低級アルケニル基、または低級アルキニ
   ル基、またはテトラヒドロフラニルまたはその低級アル
   キル置換誘 導体、低級アルキル置換オキシルアニル、低級アルキル
   置換ジオキソルアニル、低級アルキル置換ピラニル、ま
   たは低級アルキル置換フルフリルからなるグループから
   選ばれた置換または未置換酸素含有ヘテロシクリック基
   である。