FI81581C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerade mitomycinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerade mitomycinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81581C FI81581C FI853181A FI853181A FI81581C FI 81581 C FI81581 C FI 81581C FI 853181 A FI853181 A FI 853181A FI 853181 A FI853181 A FI 853181A FI 81581 C FI81581 C FI 81581C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- radical
- substituted
- methoxy
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 tetrahydrofurfuryloxy Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 1H-indole-4,7-dione Chemical compound C(N)(O)=O.N1C=CC=2C(C=CC(C12)=O)=O OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- YZUVCEMUNFFFTA-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCO)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 YZUVCEMUNFFFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJGSXHSIJZGVEB-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCCCl)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 WJGSXHSIJZGVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUXBNNVWBUTOQZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyltriazine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=NN=N1 YUXBNNVWBUTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 17
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 8
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical class S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCO1 ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- CMAKPNDDYLASAR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenyl-2,4-dihydrotriazin-3-yl)propane-1,2-diol Chemical compound N1N(CC(O)CO)CC=CN1C1=CC=CC=C1 CMAKPNDDYLASAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAWZSZIDJQHNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenyl-2,4-dihydrotriazin-3-yl)propanenitrile Chemical compound N1N(CCC#N)CC=CN1C1=CC=CC=C1 DHAWZSZIDJQHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBAGOBVAYUDXRL-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-1-phenyl-2,4-dihydrotriazine Chemical compound C=1C=COC=1CN(N1)CC=CN1C1=CC=CC=C1 MBAGOBVAYUDXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JCJKRJKCKQMQBL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethoxyethyl)-4-phenyltriazine Chemical compound COC(OC)CC1=CN=NN=C1C1=CC=CC=C1 JCJKRJKCKQMQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical compound [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical class NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 81581
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-subs-tituoitujen mitomysiinijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee antibioottisten mito-5 saaniyhdisteiden valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia neoplastisten sairaustilojen hoidossa eläimillä.
US-patenttiJulkaisut 4 268 676, 4 460 599, 4 617 389 ja 4 746 746; edustavat läheistä tekniikan tasoa.
10 Yhteenvetona mainitut US-patentit 4 268 676 ja 4 460 599 selventävät käynnissä olevan tutkimuksen taustaa, missä tutkimuksessa etsitään uusia ja höydyllisiä yhdisteitä, jotka rakenteellisesti muistuttavat antibioottista aktiviteettia omaavia mitomysiinejä, joilla on al-15 hainen toksisuus ja huomattava määrä kasvainten vastaista aktiviteettia eläimillä. Erikoisesti niissä on kuvattu kaavan I mukaisia yhdisteitä n 0
20 r. M
___- ch2ocnh2
Il ΙΓoch3 (I)
0 | I__NY
25 jossa Y on vety tai alempi alkyyli; ja X on tiatsolamino-radikaali tai furyyliaminoradikaali tai radikaali, jolla on kaava 30 R R1
| I
N— C— R3 I
R2 jossa R, R1 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu ryhmästä, joka koostuu vedystä ja alemmasta alkyy-35 listä ja R3 on valittu ryhmästä, joka koostuu alemmasta 2 81 581 alkenyylistä, halogeeni-alemmasta alkenyylistä, alemmasta alkynyylistä, alemmasta alkoksikarbonyylistä, tienyylistä, formyylistä, tetrahydrofuryylistä Ja bentseenisulfonami-dista.
5 Mainitut US-patentit käsittävät myös uusia menetel miä neoplastisten sairaustilojen hoidossa eläimillä, jotka menetelmät käsittävät kaavan Ia mukaisen yhdisteen annos-tamisen terapeuttisesti tehokkaassa määrässä 10 0 0 Zv JL __CH,0(!!nH,
YjT-r^cH3 H3c/lT^NXp\ Ua)
15 0 | I^NY
jossa Y on vety tai alempi alkyyli, ja Z on tiatsolamino-radikaali, furfuryyliaminoradikaali, syklopropyyliamino-20 radikaali, pyridyyliaminoradikaali tai radikaali, jolla on kaava R4 R5
I I
N-C-R7 R6 25 jossa R4, R5 ja R6 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu ryhmästä, joka käsittää vedyn tai alemman alkyylin ja R7 on valittu ryhmästä, joka käsittää alemman alkenyy-lin, hlaogeeni-alemman alkenyylin, alemman alkynyylin, alemman alkoksi-karbonyylin, halogeeni-alemman alkyylin, 30 hydroksi-alemman alkyylin, pyridyylin, tienyylin, forma- myylin, tetrahydrofuryylin, bentsyylin ja bentseenisulfon-amidin.
US-patenttijulkaisu 4 617 389 koskee myös yhdisteitä, joilla on huomattava määrä kasvainten vastaista akti-35 viteettia eläimillä ja joilla on kaava Ha
II
3 81 581
0 S
__^ch2ocnh2 5 [I ΙΓ jL—^OCH3 (Ha) v iX^[> 10 jossa Y on vety tai alempi alkyyli; ja Z on alempi alkok-sisubstituoitu kinolinyyliamoniradikaali, syano-substi-tuoitu pyratsolyyliaminoradikaali tai mono- tai di-alempi alkyylisubstituoitu tiatsolaminoradikaali tai typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on valittu ryhmäs-15 tä, joka käsittää 1-pyrrolinyylin, 1-indolinyylin, N-tiat-solidinyylin, N-morfolinyylin, 1-piperatsinyylin ja N-tio-morfolinyyllradikaalin tai syano-, fenyyli-, karboksamido-tai alempialkoksikarbonyyli-substituoidun 1-atsiridinyy-liradikaalin tai alempialkyyli-, formyyli- tai asetyyli-20 fenyyli-substituoidun 1-piperatsinyyliradikaalin tai hyd-
roksi- tai piperidyyli-substituoidun 1-piperidyyliradikaa-lin tai alempi alkoksi-, amino- tai halogeeni-substituoi-dun pyridyyliamoniradikaalin tai karboksamido-, merkapto-tai metyleenidioksi-substituoidun aniliiniradikaalin tai 25 R
kaavan -N-R' mukaisen radikaalin, jossa R on vety tai alempi alkyyli ja R' on typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kinuk-lidinyylin, pyratsolyylin, 1-triatsolyylin, isokinolinyy-30 Iin, indatsolyylin, bentsokeatsolyyIin, tiadiatsolyylin ja bentsotiadiatsolyylin ja alemman alkyylin ja sen halo-geeni-substituoidut johdannaiset tai butyrolakstonyylira-dikaalin tai adamantyyliradikaalin tai mono-alempialkoksi-substituoidun fenyyliradikaalin tai substituoidun alemman 35 alkyyliradikaali, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää 4 81 581 merkapto-alemman alkyylin, karboksi-alemman alkyylin, mono-, di- ja tri-alemman alkoksi-alemman alkyylin, alemman alkyylitio-alemman alkyylin ja sen alemmat alkoksikar-bonyylisubstituoidut johdannaiset, syanoalemman alkyylin, 5 mono-, di- ja tri-alemman alkoksifenyylialemman alkyylin, fenyylisyklo-alemman alkyylin, 1-pyrrolidinyyli-alemman alkyylin, N-alemman alkyylipyrrolidinyyli-alemman alkyylin, N-morfolinyyli-alemman alkyylin ja alemman dialkyyli-amino-alemman alkyylin.
10 Myös US-patenttijulkaisu 4 746 746 käsittää neo- plastisten sairaustilojen hoidossa eläimillä käytettäviä yhdisteitä, joilla on kaava Ula 0 « 15 ^CH90CNHo
I I
(Ula)
0 |____.NY
20 jossa Y on vety tai alempi alkyyli; ja Z on hydroksi-subs-tituoitu 1-pyrrolidinyyliradikaali tai alempi alkyyli-substituoitu piperidinyyliradikaali tai 1-piperatsinyyli-25 radikaali tai asetamino-, asetyyli-, karbamido-, syano-, karboksi-alempi alkyyliamino-, di-alempi alkoksi-, nitro-, sulfamyyli- tai alempi alkyyli-substituoitu anilii-
R
noradikaali tai kaavan -N-R1 mukainen radikaali, jossa 30 kaavassa R on vety tai alempi alkyyli ja R1 on typpeä si sältävä heterosyklinen radikaali, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää amino-substituoidun triatsolyylin, alempi alkyyli-substituoidun isotiatsolyylin, bentsotiatsolyy-lin ja nitro- ja halogeeni-substituoidut bentsotiatsolyy-35 Iin johdannaiset tai R1 on substituoitu alempi alkyylira- li 5 81 581 dikaali, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää amino-alemman alkyylin, alemman alkyyliamino-alemman alkyylin, hydroksi-alemman alkyyliamino-alemman alkyylin, hydroksi-alemman alkoksi-alemman alkyylin, imidatsolyyli-alemman 5 alkyylin, nitro-substituoidun imidatsolyyli-alemman alkyylin, mono- ja di-hydroksifenyyli-alemman alkyylin, nitro-substituoidun pyridyyliaminoalemman alkyylin, piperatsi-nyyli-alemman alkyylin ja pyridyylietyylin.
Sarjan 7-alkoksimitosaaneja, joka käsittää 7-etok-10 sin, 7-n-propoksin, 7-i-propoksin, 7-n-butoksin, 7-i-bu-toksin, 7-sek-butoksin, 7-n-amyloksin, 7-i-amyylioksin, 7-n-heksyylioksin, 7-sykloheksyylioksin, 7-n-heptyylioksin, 7-n-oktyylioksin, 7-n-dekyylioksin, 7-stearyylioksin, 7-(2-metoksi)etoksin ja mitomysiini A:n 7-bentsyylioksijoh-15 dannaiset, synteesit ja biologinen arviointi on kuvattu julkaisussa Urakawa, C.,et ai., J. Antibiotics, 33 (1980) s. 804-809. Siinä on myös mainittu mitomysiini B:n 7-i-propoksijohdannainen. Useimmilla näistä yhdisteistä on antibakteerista aktiviteettia gram-positiivisia ja gram-20 negatiivisia bakteerikantoja vastaan ja ne estävät voimakkaasti HeLa S-3 -solujen kasvua in vitro.
Julkaisussa J. Antibiotics, 33 (1980) s. 804-809 ja FI-hakemusjulkaisuissa 821241 ja 840502 on esitetty samantyyppisiä yhdisteitä kuin esillä olevassa hakemuksessa 25 kuitenkin mainitsematta esillä olevan hakemuksen mukaisia yhdisteitä spesifisesti. Näin ollen kyseisten julkaisujen ei voida katsoa olevan uutuudenesteitä esillä olevan hakemuksen yhdisteille.
Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät myöskään ole 30 ilmeisiä em. julkaisujen perusteella. On nimittäin havaittu, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on sekä kasvain-tenvastainen vaikutus että alhainen myrkyllisyys, mikä on täysin odottamtonta tekniikan tason tunnettujen yhdisteiden perusteella.
35 Julkaisussa J. antibiotics, 33 (1980) s. 804-809 mainitaan monometoksietoksimitomysiini johdannaista (yhdis- 6 81 581 te 15) ja useita alkoksi-substituoituja mitomysiinlyhdis-teitä ehdottaen (sivulla 1), että nämä saattavat olla "kiinnostavia johdannaisia." Useiden substituoitujen mito-saanien biolgoinen aktiivisuus on esitetty julkaisussa, 5 mutta on huomattavaa, että yhdistettä 15 ei ole edes tutkittu mahdollisen kasvaintenvastalsen aktiivisuutensa suhteen, eikä yhdiste näin ollen esiinny taulukossa 3. Yhdisteen käyttömahdollisuutta ei mainita tekstissä muuten kuin taulukossa 2, jossa esitetään yhdisteiden bakteerienvas-10 täistä aktiivisuutta. On huomionarvoista, että yhdistettä 15 on kokeiltu vain kahden bakteerikannan suhteen, kun taas kaikki muut yhdisteet on kokeiltu seitsemän bakteerikannan suhteen. Julkaisussa ei lainkaan mainita, että monometoksietoksiyhdisteellä voisi olla kasvaintenvastais-15 ta aktiivisuutta. Huomattakoon edelleen, että julkaisussa esitetty etoksisubstituoitu mitomysiini, yhdiste 1 on taulukkoon 3 koottujen tulosten mukaan osoitettu olevan erittäin myrkyllinen sarkooma -180- testissä. Dimetoksiryhmän substituoinnin erittäin myrkyllisen mitomysiiniyhdisteen 20 myrkylliseen etoksiryhmään ei voitaisi odottaa johtavan yhdisteeseen, jolla on eritttäin käyttökelpoinen kasvain-tenvastainen aktiivisuus ja jota kaiken lisäksi voi turvallisesti käyttää.
Em. julkaisussa ei mainita dimetoksietoksiyhdistet-25 tä. Lisäksi kun otetaan huomioon, että kuvatun yhdisteen 15 kasvainten vastaista aktiivisuutta ei ole tutkittu, täytyy pitää selvänä, että tässä hakemuksessa esitetyt yhdisteet eivät ole tunnettuja eivätkä ilmeisiä em. viite-julkaisun perusteella. Viitejulkaisun taulukkoon 3 koo-30 tuista tuloksista ilmenee myös, että yli 50 %:lla yhdisteistä (7/13) on LD50-arvo, joka on alempi kuin mitomysiini C:n. Kuudesta muusta yhdisteestä yksi (yhdiste 11), jolla on erittäin korkea LD50-arvo, osoittautui myrkylliseksi.
Tässä hakemuksessa esitetyt yhdisteet taas ovat 35 kaikki erittäin aktiivisia jo hyvin pieninä konsentraa-tioina eikä yksikään niistä ole myrkyllinen (ks. taulukko li 7 81581 I, s. 10) uusien yhdisteiden kasvaintenvastainen teho yhdistettynä alhaiseen myrkyllisyyteen on yllättävä etu tunnettuihin nähden.
Esillä olevan keksinnön taustaan liittyvät myös 5 seuraavat patenttijulkaisut: Cosulich, et ai., US-patentti 3 332 944, Matsui et ai., US-patentti 3 410 867; Nakano et ai., US-patentti 4 231 936; Matsui et ai., US-patentti 3 429 894; Remers, US-patentti 4 268 676; Matsui et ai., US-patentti 3 450 705; Matsui et ai., US-patentti 3 514 452; 10 ja Imai et ai., Gann, 71: 560-562 (1980).
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen mitomysiinijohdannais-ten valmistamiseksi, joilla on kaava
15 P P
X li II
XXX __CH 2OCNH2 20 jossa Y on vety alempi alkyyll; ja X on kaavan -0-R mukainen radikaali, jossa kaavassa R on: substituoitu alempi alkyyliradikaali, joka on mono- tai 25 dihydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, halogeeni- alempialkyyli, alempialkyylamlno-alempi alkyyll, hydroksi-alempialkyylitio-alempialkyyli, hydroksi-alempialkyylidi-tio-alempialkyyli, di-alempialkoksi-alempialkyyli, hydrok-si- tai alempialkoksisubstituoitu alempialkoksi-alempial-30 kyyli tai syklo-alempialkyylisubstituoitu alempialkyyli; tai alempi alkenyyliradikaali; tai alempi alkynyyliradlkaali; tai substituoitu tai substituoimaton happea sisältävä hetero-35 syklinen radikaali, joka on tetrahydrofuranyyli, tetrahyd-rofuranyyli-alempialkyyli, oksiranyyli-alempialkyyli, β 81581 alempialkyyli-dioksolanyyli-alempialkyyli,tetrahydropyra-nyyli-alempialkyyli, tai furanyyli-alempialkyyli.
Ellei toisin mainita, termi "alempi" käytettynä "alkoksi"-radikaalin yhteydessä tarkoittaa sellaisia suo-5 ra- tai haaraketjuisia radikaaleja, jotka sisältävät yhdessä kahdeksaan hiiliatomia. Esimerkiksi "alempi alkoksi" tarkoittaa ja käsittää metoksi-, etoksi-, propoksi-, bu-toksi-, pentoksi-, heksoksl-, heptoksi- ja oktoksiradikaa-leja samoin kuin isopropoksiradikaaleja, t-butoksiradikaa-10 leja ja sen kaltaisia. Samoin "alempi" käytettynä "alkyy- lin" yhteydessä tarkoittaa radikaalia, jossa on yhdestä kahdeksaan hiiliatomia; ja käytettynä "alkenyylin" ja "al-kynyylin" yhteydessä tarkoittaa radikaalia, jossa on kahdesta kahdeksaan hiiliatomia.
15 Keksinnön mukaiset mitomysiinijohdannaiset valmis tetaan antamalla mitomysiini A:n reagoida sopivan alkoholin kanssa kaliumhydroksidiyhdisteiden läsnä ollessa tai antamalla 7-hydroksimitosaanin reagoida sopivan 1-alkyyli- 3-aryylitriatsiinin kanssa metyleenikloridin läsnä olles-20 sa. Valmistusreaktiot antavat tavallisesti halutun tuotteen kiteisenä kiinteänä aineena, joka on helposti liukeneva alkoholiin.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa aktiivisena aineosana, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vien laimennus-, apu-, kantoaineiden kanssa, eläimelle, joka kärsii neoplastisesta sairaustilasta. Annosteltavien yhdisteiden yksikköannosmuodot vaihtelevat välillä noin 0,001 - n. 5,0 mg ja edullisesti välillä noin 0,004 - n.
1,0 mg yhdistettä. Nämä yksikköannosmäärät voidaan antaa 30 siten, että päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - noin 100 mg/kg ja edullisesti noin 0,2 - 51,2 mg/kg, ruumiinpainoon ja hoidettavaan eläimeen nähden. Annosteleminen ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja erikoisesti vatsaontelonsi-säisesti on edullisin annostelutapa.
35 Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä us kotaan olevan antibakteerista aktiviteettia gram-positii- li 9 81581 visia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, samaan tapaan kuin luonnossa esiintyvillä mitomysiineillä ja täten ne ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia terapeuttisina aineina bakteeri-infektioiden hoidossa ihmisillä ja 5 eläimillä.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta antineoplastisissa terapeuttisissa menetelmissä on kuvattu in vivo suojausmenetelmien tulosten perusteella, joissa menetelmissä yhdisteet annostellaan eri annosmäärinä hii-10 rllle, joihin on Indusoitu P388 leukemia. Menetelmät suoritetaan seuraavan julkaisun mukaan: "Lymphocytic Leukemia P388-Protocol 1,200", Cancer Chemotherapy Reports, osa 3, nidos 3, nro 2, sivu 9 (syyskuu 1972). Lyhyesti, suojaus-menetelmät sisältävät koeyhdisteen annostamisen CDF1-naa-15 rashiirelle, johon on aikaisemmin tartutettu 10® ascites- solua vatsaontelonsisäisesti. Koeyhdisteet annosteltiin vain ensimmäisenä koepäivänä ja eläinten elinvoimaisuutta tarkkailtiin 35 päivän ajan.
Esimerkkien 1-21 yhdisteiden suojaustulokset on 20 esillä taulukossa I. Annetut tiedot sisältävät optimaalisen annoksen ("0.D"), joka on se annosmäärä mg/kg eläimen ruumiin painoa kohti, jossa maksimaalista terapeuttista vaikutusta jatkuvasti tarkkaillaan. Taulukossa on myös pisin hengissäpysymisaika ("MST"), joka tarkoittaa koe-25 eläinten MST:ta verrattuna vertailuryhmän MST:hen x 100 ("% T/C"). Edellä kuvatun in vivo P388 menetelmän yhteydessä % T/C-arvo, joka on 125 tai sitä suurempi, osoittaa merkittävää anti-neoplastista terapeuttista aktiviteettia. Pienintä annosmäärää mg/kg ruumiin painoa kohti, jossa 125 30 % T/C-arvo saavutetaan, sanotaan pienimmäksi tehoavaksi annokseksi ("MED"). Nämä annokset on myös luetteloitu taulukossa nro I. Huomionarvoista on, että poikkeuksellisen korkeat MST-arvot, jotka on saatu P388-suojaukeissa (ilmoitettu taulukossa I) ilmaisevat myös yhdisteiden olen-35 naisen toksisuuden puuttumista osoitetuilla annosmäärillä.
ίο 81581
Taulukko I
Esim. nro Optimaalinen MST
annos mg/kg % T/C MED 1 1,6 156 0,1 5 2 0,8 150 <0,05 3 1,6 144 0,4 4 1,6 167 <0,01 5 0,8 239 <0,05 6 0,8 178 <0,05 10 7 0,8 161 0,1 8 1,6 129 1,6 9 1,6 259 <0,025 10 0,8 300 <0,0125 11 3,2 178 <0,05 15 12 1,6 175 0,05 13 0,4 210 0,1 14 3,2 281 <0,025 15 1,6 200 <0,1 16 3,2 150 0,2 20 17 0,4 200 0,05 18 1,6 269 <0,025 19 6,4 139 6,4 20 3,2 240 <0,1 21 12,8 225 0,2 25 Selvästi edullisimpien yhdisteiden yhteydessä, käy tettynä keksinnön mukaisina antineoplastisina aineina, havaitaan niillä olevan yli kaksinkertainen määrä suhteellista elämää jatkavaa kapasiteettia, jota yleensä käytetään luonnehtimaan merkittävää terapeuttista potentiaalia, 30 ts. niillä on MST % T/C-arvo suurempi kuin 2 x 125. Tähän edulliseen ryhmään katsotaan kuuluvaksi esimerkkien 9, 10, 14 ja 18 mukaiset yhdisteet.
Kuten huomataan taulukosta I, yksikköannoksilla, niinkin pienillä kuin 0,4 mg/kg, on riittävän pitkäaikais-35 ta antineoplastista aktiviteettia. Sen mukaan keksinnön
II
11 81581 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin annoksina 0,001 mg - 5 mg, edullisesti 0,004 - 1,0 mg, aktiivisten aineosien ollessa sopivana farmaseuttisena valmisteena. Nämä valmisteet voidaan annostella 5 niin, että päivittäinen annos on 0,1 - 100 mg/kg, edullisesti n. 0,2 - n. 51,2 mg/kg, eläimen ruumiinpainoa kohti eläimellä, joka kärsii neoplastisesta sairaudesta. Edullisesti yhdisteet annostellaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta Keksinnön mukaiset käyttöön sopivat farmaseut-10 tiset koostumukset käsittävät yksinkertaiset vesiliuokset, jotka sisältävät yhtä tai useampaa kaavan IV mukaista yhdistettä, mutta voivat myös käsittää hyvin tunnetut farmaseuttisesti hyväksyttävät laimennus-, apu- ja/tai kan-toaineet, kuten lääkekäyttöön sopiva suolaliuos.
15 Muut esillä olevan keksinnön mukaiset näkökannat ja edut selviävät tarkasteltaessa lähemmin seuraavaa kuvausta.
Seuraavat esimerkit 1-21, jotka kuvaavat keksinnön mukaisten tiettyjen edullisten yhdisteiden valmistamista, 20 valaisevat vain keksintöä ja niitä ei pidä käsittää keksintöä rajoittavina tekijöinä. Ellei toisin ilmoiteta, kaikki reaktiot suoritetaan huoneen lämmössä (20°C), ilman lisäkuumennusta. Ellei toisin mainita, kaikissa ohutker-roskromatografia (TLC) menetelmissä, joita käytetään reak-25 tioiden edistymisen seuraamiseksi, käytetään esipäällys-tettyjä silikageelilevyjä ja kehitysliuottimena asetonin ja kloroformin seosta (1:1 tilavuudeltaan).
Esimerkki 1 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-30 metoksi-5-metyyli-6-(allyylioksi)atsirino[2' ,3' :3,4]pyrro- lo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa allyylialkoholia, sekoitetaan huoneen lämmössä Ja typen alla 45 minuuttia yhdessä 500 mg:n kans-35 sa 1,6-% kaliumhydroksidiliuosta (KOH) allyylialkoholissa.
12 81 581
Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Sen jälkeen seos eristetään silikageelilevyllä käyttämällä eetteriä, joka eluoi allyylialkoholin levyn yläosaan (levy ke-5 hitetään useita kertoja) ja sen jälkeen käytetään CHC13-asetonia (1:1), joka eluoi tuotteen. Tämä menetelmä antaa 45 mg (42 %) otsikoitua yhdistettä, jolla on sulamispiste 106-111°C (hajoaa) ja joka antaa seuraavat anlyysitulok-set: 10 NMR (CDC13, TS) ’6'-arvot pp.
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 johtuen 6-metok-siryhmästä mitomysiini A:ssa ja uusien merkkien ilmaantuminen kohdissa 4,4 - 4,85 (m, 4, CH20:n signaali menee päällekkäin CH20C0:n signaalin kanssa), 5,15 - 5,3 (dd, 15 1), 5,3 - 5,5 (dd, 1) ja 5,8 - 6,2 (m, 1).
Esimerkki 2 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-( hydroksimetyyli )-8a-metoksi-5-metyyli-6-(propargyylioksi)atsirino[2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti 20 Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa propargyylialkoholia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 500 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta propargyylialkoholissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla 25 upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Tämän jälkeen seos eristetään silikageelilevyllä käyttäen eetteriä, joka eluoi propargyylialkoholin levyn yläosaan (levy kehitetään useita kertoja) ja sen jälkeen eluoidaan CHCl3-asetonilla (1:1), joka eluoi tuotteen. Näin saadaan 30 33 mg (31 %) otsikoitua yhdistettä, jolla on sulamispiste 77-80° (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDCI3, TS) '6'-arvot ppm.
Singletin häviäminen 4,02 (johtuen 6-metoksiryhmäs-35 tä mitomysiini A:ssa) ja piikkien ilmaantuminen kohdassa li 13 81 581 4,5 - 4,9 (m, 4, CH20:n signaali menee päällekkäin CH2OCO:n signaalin kanssa) ja slnglettl kohdassa 2,5.
Esimerkki 3 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli )-8a-5 metoksi-5-metyyli-6-(syklobutyylimetoksi)atsirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (64 mg) 4 ml:ssa syklobutaanimetanolia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 500 mg:n kanssa 1,6-% 10 KOH-liuosta syklobutaanimetanolissa. Reaktioseos hajote taan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Sen jälkeen seos eristetään silikageelilevylle käyttäen eetteriä, joka eluoi syk-lobutaanimetanolin levyn yläosaan (levy kehitetään useita 15 kertoja). Tämä menetelmä antaa 21,5 mg (29 %) otsikoitua yhdistettä, jolla on sulamispiste 83-88°C (hajoaa) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDClj, TS) '6'-arvot ppm.
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uuden piikki-20 alueen ilmaantuminen kohdassa 3,9 - 4,4 (m, 3, CH20:n signaali menee päällekkäin H2N:n yhden protonin signaalin kanssa) ja kohdassa 1,65 - 2,10 (s, 7).
Esimerkki 4 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli )-8a-25 metoksi-5-metyyli-6-{[2-(2-etoksi)etoksi]etoksi}atsirino- [2',33,4]pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa dietyleeniglykollmonoetyylieetteriä, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin 30 ajan yhdessä 480 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta dietylee-niglykolimonoetyylieetterissä. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Sen jälkeen reaktioseos eristetään käyttäen silikageelikolonnia ja liuottimena CHC13-35 MeOH:ta 9:1. Lopullinen puhdistaminen aikaansaadaan prepa- 14 81 531 ratiivisella ohutkerroskromatografialla käyttäen silika-geeliä ja CHCl3-MeOH seosta 9:1. Tällä menetelmällä saadaan 80 mg (62 %) otsl koitua yhdistettä, jolla on sulamispiste lämpötilassa 140-143°C (hajoaminen) ja joka antaa 5 seuraavat analyysitulokset: NMR (CDClj, TS) '6'-arvot ppm.
Terävän singlet in häviäminen kohdassa 4,02 ja piikkien ilmaantuminen kohdissa 4,15 (m, 2, CH20-kinoni), 3,45 - 3,9 (m, 11, 4CH2N+9-CH) ja 1 - 1,6 (t, 3).
10 Esimerkki 5 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-( hydroksimetyyli )-8a-metoksi-5-metyyli-6-(tetrahydrofurfuryylioksi)atsirino-[2',3’:3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 15 0,286 mmol) 4 ml:ssa tetrahydrofurfuryylialkoholia, sekoi
tetaan huoneen lämmössä Ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 480 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta tetrahydrofurfu-ryylialkoholissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huo-20 neen lämmössä. Tuote kromatografoidaan käyttäen silikagee-likolonnia ja liuottimena CHCl3-Me0H:ta suhteessa 9,5:0,5. Puhdistettaessa tuotetta lisää käytetään preparatiivista ohutkerroskromatografiaa (silikageeli, CHCl3-Me0H 9,5:-0,5). Tällä menetelmällä saadaan 72 mg (60 %) haluttua 25 tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 128-133°C
(hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien ilmaantuminen kohdissa 4,2-4,35 (d, 2), 4,00-4,2 (m, 30 1), 3,7-3,9 (t, 2), 1,75-2,00 (s, 7, 2CH2 furaani+6CH3).
Esimerkki 6 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli )-8a-metoksi-5-metyyli-6-[4-(2,2-dimetyyli-l,3-dioksolanyyli)-metoksi] atsirino[2 ’, 3' : 3,4] pyrrolo[ 1,2-a] indoli-4,7-dioni-35 karbamaatti
II
is 81581
Liuos, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanolia sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 480 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta 2,2-dime-5 tyyli-l,3-dioksalaani-4-metanolissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Tuote eristetään ensin käyttäen silikageelikolonnia ja sen jälkeen käyttäen sili-kageelilevyä ja liuottimena molemmissa käytetään CHC13-10 asetonia suhteessa 7:3. Täten saadaan 38 mg (30 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 136-138°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piik-15 kien ilmaantuminen kohdissa 1,5 (s, 6), 3,9-4,25 (m, 3, rengas CH20+CH2N:n protoni) ja 4,25-4,6 (m, 3, CH2-kinoni + rengas CHO).
Esimerkki 7 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli ) -8a-20 metoksi-5-metyyli-6-[(2-tetrahydropyranyyli)metoksi]atsi- rino[2',3’:3,4]pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa tetrahydropyran-2-metanolia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yh-25 dessä 240 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta tetrahydropyran- 2-metanolissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Reaktioseos kromatografoidaan käyttäen silikageelikolonnia ja CHCI3 ja sen jälkeen CHCl3-MeOH:ta suh-30 teessä 9,5:0,5. Tuote puhdistetaan edelleen käyttäen pre-paratiivista ohutkerroskromatografiaa (silikageeli, CHC13-MeOH 9,5:0,5). Täten saadaan 57 mg (46 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 135-138°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: 35 NMR (CDClj, TS) '6'-arvot ppm.
16 81 5 81
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piik-kiryhmien ilmaantuminen kohdissa 1,3 - 1,6 (s, 6), 3,35 - 3,75 (m, 4, CH20-pyraani+9-H+CH2N.n protoni) ja 3,9 - 4,3 (m, 4, CH20-kinoni+CH0-pyraani+CH2H:n protoni).
5 Esimerkki 8 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-glysidoksi-atsirino[2' ,3' :3,4]pyrrolo-[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 10 0,286 mmol) 4 ml:ssa glysidolia, sekoitetaan huoneen läm mössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 500 mg:n kanssa 1,6-% KOH-lluosta glysidolissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Raaka reaktiotuote kroma-15 tografoidaan käyttäen silikageelikolonnia ja eluoimalla ensin CHCl3-MeOH suhteessa 9,5:0,5, joka eluoi glysidolin ja vaaleanpunertavat sivutuotteet ja sen jälkeen eluoimalla CHCl3-MeOH:11a suhteessa 9:1, joka eluoi tuotteen. Tuote puhdistetaan edelleen käyttäen preparatiivista ohutker-20 roskromatografiaa ja silikageeliä ja liuottimena CHCl3:n ja metanolin seosta suhteessa 9:1. Täten saadaan 71 mg (63 %) haluttua tuotetta, joka kuumennettaessa hajoaa määrättömästi ja antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDClj, TS) '6'-arvot ppm.
25 Heikon singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja proto ni-intensiteetin kasvu piikkiryhmässä välillä 3,5 - 4,5 - 5.
Esimerkki 9 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-30 metoksi-5-metyyli-6-[2-(2-hydroksietyyliditio)etoksi]atsi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa 2-hydroksietyylidisulfidia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yh-35 dessä 240 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta 2-hydroksietyyli- 17 81 5 81 disulfIdissä. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Reaktioseos kromatografoidaan käyttäen silika-geelikolonnia ja liuottimina CHCl3-asetonia suhteessa 1:1 5 ja CHCl3-MeOH:ta suhteessa 9:1. Tuote puhdistetaan edelleen käyttäen preparatiivista ohutkerroskromatografiaa ja silikageeliä ja liuottimena CHCl3-asetonia suhteessa 3:7. Täten saadaan 23 mg (44 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 87-95°C (hajoaminen) ja joka 10 antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) *6'-arvot ppm.
Signletin häviäminen kohdassa 4,02 ja voimakkaan absorption näkyminen väleillä 4,3-4,8 (m, 4, CH20-konin signaali menee päällekkäin CH20C0:n signaalin kanssa), 4-15 4,3 (m, 3, CH20:n signaali menee päällekkäin CH2N:n proto nin signaalin kanssa), 2,5-3 (m, 6, 2CH2S:n signaali menee päällekkäin atsiridlinin protonien signaalien kanssa) ja 3,75 (t, 1, kätketty OH-protoni).
Esimerkki 10 20 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a- metoksi- 5-metyyli-6- (2-hydroksietoksi) atsirino [2',3':3,4]-pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (200 g) 10 ml:ssa etyleeniglykolia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja 25 typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 480 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta etyleeniglykolissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesi-hauteeseen huoneen lämmössä. Reaktioseos kromatografoidaan käyttäen neutraalilla aluminiumoksidilla täytettyä kolon-30 nia ja liuottimena CHCl3-Me0H:ta suhteessa 8:2. Tällä menetelmällä erotetaan vaaleanpunertavat reaktiotuotteet etyleeniglykolista. Tuote vaaleanpunertavasta fraktiosta uudelleenkromatografoidaan käyttäen silikageelilevyä ja asetonia, jolloin saadaan kaksi päänauhaa. Toisesta nau-35 hasta saatu tuote uudelleenkromatografoidaan käyttäen si- ie 81581 likageelilevyä ja kloroformin ja metanolin seosta suhteessa 9:1, jolloin saadaan haluttu tuote. Näin saadaan 64 mg (29 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 72-74°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyy-5 situlokset: NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Heikon singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja nauhan ilmaantuminen kohdassa 4,00 - 4,83 (m, 5, 2CHz0:n signaali menee päällekkäin CH2N:n protonin kanssa).
10 Esimerkki 11 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli ) -8a-metoksi-5-metyyli-5-[(3-tetrahydrofuranyyli )oksi]atsirino-[2',3’:3,4]pyrrolo[1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 15 0,286 mmol) 4 ml:ssa 3-hydroksitetrahydrofuraania, sekoi tetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 500 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta 3-hydroksitetrahydrof uraanissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen 20 lämmössä. Tuote eristetään kahdesti käyttäen silikageeli- levyjä. Ensimmäisellä kerralla liuottimena on eetteri, joka eluoi 3-hydroksitetrahydrofuraanin ja samalla vaaleanpunertava tuote pysyy peruslinjalla. Toisella kerralla käytetään liuottimena kloroformin ja metanolin seosta suh-25 teessä 9:1. Näin saadaan 36 mg (31 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 68-75°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDCI3, TS) '6'-arvot ppm.
Heikon singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien 30 piikkien ilmaantuminen kohdissa 2,00 - 2,20 (m, 2), 3,7 - 4,00 (m, 4) ja 5,4 - 5,6 (m, 1).
Esimerkki 12 1,1a, 2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3-hydroksipropoksi)atsirino-35 [2',3':3,4)pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti 19 81 531
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmol) 4 ml:ssa propaani-1,3-diolia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 300 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta propaani-1,3-diolissa.
5 Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Tuote eristetään käyttäen silikageelikolonnia ja l-% metanolia eetterissä, joka eluoi propaani-1,3-diolin ja sen jälkeen eluoidaan kloroformin ja metanolin seoksella 6:4, joka 10 eluoi tuotteen. Sen jälkeen tuote eristetään kahdesti käyttäen silikageelilevyjä. Ensimmäisellä kerralla liuottimena käytetään l-% metanolia eetterissä, joka eluoi mahdolliset propaani-1,3-dioli-epäpuhtaudet ja samalla tuote pysyy peruslinjalla. Toisella kerralla liuottimena käyte-15 tään kloroformin ja metanolin seosta 9:1.
Tämä menetelmä antaa 26 mg (23 %) haluttua yhdistettä, jolla on sulamispiste lämpötilassa 80-100°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDClj, TS) '6'-arvot ppm.
20 Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piik kien ilmaantuminen kohdissa 2,0 - 2,2 (m, 2), 3,9 (t, 2), 4,0-4,2 (t, 2, kätketty OH-protoni) ja 4,25 - 4,45 (t, 2).
Esimerkki 13 1,1a, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-25 metoksi-5-metyyli-6-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi]atsirino-[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (79 mg) 4 ml:ssa 4-hydroksietyylieetteriä, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 560 mg:n kanssa 1,6-% 30 KOH-liuosta 2-hydroksietyylieetterissä. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Reaktioseos kromatogra-foidaan käyttäen silikageelikolonnia ja liuottimina 10-% asetonia eetterissä, joka eluoi 2-hydroksietyylieetterin 35 ja sen jälkeen kloroformin ja metanolin seosta suhteessa 20 81 581 6:4, joka eluoi vaaleanpunertavan tuotteen. Eristetty tuote kromatografoidaan käyttäen silikageelilevyä ja 10-% asetonia eetterissä, 2-hydroksyylietyylieetterin poistamiseksi tuotteesta, joka pysyy peruslinjalla. Tuotteen 5 lopullinen puhdistaminen suoritetaan käyttäen preparatii-vista ohutkerroskromatografiaa ja silikageelilevyä ja kloroformin ja metanolin seosta suhteessa 9:1.
Tällä menetelmällä saadaan 45 mg (47 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 125-128°C 10 (hajoaminen) Ja Joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Heikon singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien ilmaantuminen kohdissa 4,4 - 4,7 (m, 4, CH20-kinonin signaali menee päällekkäin CH20C0:n signaalin 15 kanssa), 3,4 - 3,85 (m, 9, 3CH20+0H:n signaali menee päällekkäin 9-CH:n signaalin kanssa ja CH2N:n protonin signaalin kanssa).
Esimerkki 14 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli )-8a-20 metoksi-5-metyyli-6-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]atsiri- no[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (200 mg) 4 ml:ssa N,N-dimetyylietanoliamiinia, sekoitetaan huoneen lämmössä typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 480 mg:n 25 kanssa 1,6-% KOH-liuosta N,N-dimetyylietanoliamiinissa.
Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla pullo upotetaan vesihauteeseen huoneen lämmössä. Raaka reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan eetterillä ja saatu kiinteä aine suodatetaan. 30 Tällä menetelmällä saadaan 167 mg (71 %) raakaa tuotetta, joka kiteytetään eetteristä tai eetteriasetonista (pienin määrä asetonia), jolloin saadaan punertavanruskeita kiteitä, joilla on sulamispiste lämpötilassa 140-143°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: 35 NMR (CDCI3, TS) '6'-arvot ppm.
It 2i 81581
Slngletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien ilmaantuminen kohdissa 2,25 (S, 6), 2,55 - 2,65 (t, 2) ja 4,33 - 4,45 (t, 2).
Esimerkki 15 5 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli )-8a- metoksi-5-metyyli-6-[2,2-(dimetoksi Jetoksi]atsirino-[21,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti 3-(2,2-dimetoksi)etyyli-l-fenyylitriatsiinivalmistetaan seuraavasti. Kylmä liuos, jossa on 7,5 g bentseeni-10 diatsoniumheksafluorifosfaattia 100 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia, lisätään lämpötilassa 0°C liuokseen, jossa on 3,25 g aminoasetaldehydi-dimetyyliasetaalia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, joka sisältää ylimäärin kalium-karbonaattia. Kahden tunnin kuluttua seos kaadetaan jää-15 veteen ja uutetaan heksaanilla. Uute kuivataan ja väke-vöidään alennetussa paineessa, jolloin saadaan 3,0 g haluttua tuotetta punertavana öljynä.
Liuos, jossa on 3 g 2,2-dimetoksietyylifenyylitri-atsiinia 75 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään 20 liuokseen, jossa on 7-hydroksimitosaania (saatu hydrolysoimalla 0,3 g mitomysiini C:tä) 75 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia . Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä typen alla 48 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan sen jälkeen ja jäännös puhdistetaan käyttäen preparatiivista 25 ohutkerroskromatografiaa ja silikageeliä ja kloroformin ja metanolin seosta suhteessa 9:1. Tällä menetelmällä saadaan 136 mg (36 % perustuu mitomysiini C:hen) haluttua yhdistettä, jolla on sulamispiste lämpötilassa 68-75°C (haj.) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: 30 NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Piikin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien ilmaantuminen kohdissa 3,4 (S, 6), 4,25 - 4,3 (d, 2) ja 4,4 - 4,9 (m, 5, OCHO+CH2OCO+NH2).
Esimerkki 16 35 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli )-8a- 22 81 5 81 metoksi-5-metyyli-6-( furfuryylioksi)atsirino[2 *, 3 ’ :3,4]-pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti 3-furfuryyli-l-fenyylitriatsiini valmistetaan seuraavasti. Kylmä liuos, jossa on 10 g bentseenidiatsonium-5 heksafluorifosfaattia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisätään annoksittain lämpötilassa 0°C seokseen, jossa on 3,88 g furfuryyliamiinia 25 ml:ssa N,N-dimetyyliformami-dia, joka sisältää ylimäärin kaliumkarbonaattia. Kahden tunnin kuluttua seos kaadetaan jääveteen. Saatu sakka ote-10 taan talteen ja kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 1 g haluttua tuotetta keltaisina neulamaisina kiteinä.
Liuos, jossa on 0,7 g 3-furfuryyli-l-fenyylitriat-siinia 15 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisätään liuokseen, jossa on 7-hydroksimitosaania (saatu hydrolysoimalla 15 0,5 g mitomysiini C:tä) 15 ml:ssa kuivaa metyleeniklori dia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä typen alla 72 tuntia. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan käyttäen preparatiivista ohutkerroskromato-grafiaa ja silikageeliä ja kloroformin ja metanolin seosta 20 suhteessa 9:1. Silikageelillä puhdistettaessa saatu aine puhdistetaan edelleen käyttäen esipäällystettyä neutraali-aluminiumoksidilevyä ja kloroformin ja asetonin seosta liuottimena. Tällä menetelmällä saadaan 16 mg (2,6 %) haluttua yhdistettä, jolla on sulamispiste lämpötilassa 110-25 117°C (haj.) ja joka antaa seuraavat analyysiarvot: NMR (CDC13, TS) ’6’-arvot ppm.
Piikin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien ilmaantuminen kohdissa 5,45 (S, 2), 6,5 (s, 2) ja 7,4 -7,55 (d, 1).
30 Esimerkki 17 1, la, 2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-[2-( 2-metoksietoksi )etoksi]atsirino-[2’,3 *:3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg) 4 35 ml:ssa 2-(2-metoksietoksi)etanolia, sekoitetaan huoneen 23 815 81 lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 240 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta 2-(2-metoksietoksi)etanolissa. Reaktioseos hajotetaan ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Sen jäl-5 keen reaktioseos eristetään käyttäen sllikageelllevyä ja eetteriä, joka eluoi allyyllalkoholin levyn yläosaan (levy kehitetään useita eri kertoja) ja sen jälkeen eluoidaan kloroformi-metanolilla suhteessa 9:1, joka eluoi tuotteen. Tällä menetelmällä saadaan 72 mg (58 %) haluttua yhdistet-10 tä, jolla on sulamispiste lämpötilassa 102-104°C ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) *6*-arvot ppm.
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien nauhojen ilmaantuminen kohdissa 4,35 - 4,55 (t, 1, CH20-kino-15 ni), 3,5 - 3,85 (m, 8, 3CH20+CH2N:n protoni + 9-CH), 3,4 (s, 3).
Esimerkki 18 1, la, 2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3-klooripropoksi)atsirino[2' ,3' :3,4]-20 pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg) 4 ml:ssa 3-klooripropanolia, sekoitetaan huoneen lämmössä ja typen alla 45 minuutin ajan yhdessä 240 mg:n kanssa 1,6-% KOH-liuosta 3-klooripropanolissa. Reaktioseos hajotetaan 25 ylimäärällä kuivaa jäätä ja samalla upotetaan pullo vesi-hauteeseen huoneen lämmössä. Sen jälkeen reaktioseos eristetään käyttäen sllikageelllevyä ja liuottimina eetteriä, joka eluoi allyyllalkoholin levyn yläosaan (levy kehitetään useita kertoja) ja sen jälkeen kloroformin ja metano-30 Iin seosta 9:1, joka eluoi tuotteen. Tällä menetelmällä saadaan 75 mg (64 %) haluttua tuotetta, jolla on sulamispiste lämpötilassa 142-145°C (haj.) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDCI3, TS) '6'-arvot ppm.
35 Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piik- 24 81 5 81 kien ilmaantuminen kohdissa 2,1 - 2,35 (m, 2), 3,4 - 3,8 (t, 4) ja 4,35 - 4,5 (t, 2).
Esimerkki 19 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-5 metoksi-5-metyyli-6-( 2-syanoetoksi )atsirino[2' ,3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti 3-(2-syanoetyy1i)-1-fenyy1itriätsiini valmistetaan seuraavasti. Liuosta, jossa on 3,2 g 3-aminopropionitrii-lifumaraattia metanolissa, käsitellään 1,35 g:11a natrium-10 metoksidia. Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 15 ml:aan N,N-dimetyy-liformamidia, käsitellään ylimäärällä kaliumkarbonaattia, jäähdytetään lämpötilaan 0°C ja käsitellään liuoksella, jossa on 6,25 g bentseenidiatsoniumheksafluorifosfaattia 15 50 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan heksaanilla ja eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja väkevöidään öljymäiseksi jäännökseksi, jolloin saadaan 1,2 g haluttua tuotetta keltaisina neulamaisina kiteinä heksaanista (500 ml) kiteyt-20 tämisen jälkeen.
Liuos, jossa on 3-(2-syanoetyyli)-l-fenyylitriat-siinia 15 mlissa kuivaa metyleenikloridia, lisätään liuokseen, jossa on 7-hydroksimitosaania (saatu hydrolysoimalla 0,1 g mitomysiini C:tä) 15 ml:ssa kuivaa metyleeniklori-25 dia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä typen alla 96 tunnin ajan. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan käyttäen preparatiivista ohutkerroskroma-tografiaa ja silikageeliä ja kloroformin ja metanolin seosta suhteessa 9:1. Tällä menetelmällä saadaan 21 mg 30 (18 %) haluttua yhdistettä, jolla on sulamispiste lämpöti lassa 76-79°C (hajoaminen) ja joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) *6'-arvot ppm.
Piikin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien 35 ilmaantuminen kohdissa 2,65 - 2,80 (t, 2) ja 4,37 - 4,5 li 25 81 581 (t, 2).
Esimerkki 20 1,1a, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-[2-(2-hydroksietyyli)-2-tioetoksi]at-5 sirino[2',3' :3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti
Liuosta, jossa on mitomysiini A:ta (100 mg) ja 240 mg 1,6-% K0H:ia ylimäärässä 2,21-tiodietanolia, sekoitetaan huoneen lämmössä typen alla 45 minuutin ajan. Reak-tioseos hajotetaan kuivalla jäällä ja samalla upotetaan 10 pullo vesihauteeseen huoneen lämmössä. Sen jälkeen tuote eristetään käyttäen kromatografiaa ja silikageelikolonnia ja eluoidaan ensin eetterillä, joka sisältää 6,3 % metano-lia ja sen jälkeen eetterillä, joka sisältää 20 % metano-lia. Puhdistettaessa käyttäen kromatografiaa ja silikagee-15 lilevyä ja CHCl3-Me0H:ta 9:1, saadaan otsikoitu tuote, saanto (32:1), vaaleanpunertavana kiinteänä aineena, joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Singletin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien nauho-20 jen ilmaantuminen kohdissa 3,8 (t, 1, kätketty OH-proto-ni), 4,4 - 4,5 (t, 2), 3,7 - 3,85 (t, 2) ja 2,65 - 3,0 (t, 4).
Esimerkki 21 1, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-8-( hydroksimetyyli )-8a-25 metoksi-5-metyyli-6-(2,3-dihydroksipropoksiJatsirino-[2*,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti 3-(2,3-dihydroksipropyyli)-1-fenyylitriatsiinival-mistetaan seuraavasti. Kylmä liuos, jossa on 10 g bentsee-nidiatsonium-heksafluorifosfaattia 50 ml:ssa N,N-dimetyy-30 liformamidia, lisätään annoksittain liuokseen, jossa on 3,6 g 3-amino-l,2-propaanidiolia 75 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia lämpötilassa 0°C. Kolmen tunnin kuluttua seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Uute kuivataan ja väkevöidään ja jäännös käsitellään kiehuvalla heksaa-35 nilla.
26 81 5 81
Liukenematon viskoosi öljy kiteytetään kloroformista. Tällä menetelmällä saadaan 1,0 g haluttua triatsiinia keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 97-98°C.
5 Liuos, jossa on 7-hydroksimitosaania (saatu hydro lysoimalla 0,2 g mitomysiini C:tä). Pienessä tilavuudessa metyleenikloridia, käsitellään liuoksella, jossa on 0,3 g 3-(2,3-dihydroksipropyyli)-l-fenyylitriatsiinia 200 ml:ssa eetteriä. 40 tunnin kuluttua liukenematon tuote otetaan 10 talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja ilmakuivataan Tällä menetelmällä saadaan 24 mg (10 %) haluttua yhdistettä, joka antaa seuraavat analyysitulokset: NMR (CDC13, TS) '6'-arvot ppm.
Piikin häviäminen kohdassa 4,02 ja uusien piikkien 15 ilmaantuminen kohdissa 3,3 - 3,5 (m, 5) ja 4 - 4,5 (m, 2).
Erikoisesti viittaamalla kaavan IV mukaisiin yhdisteisiin edellä olevat esimerkit kuvaavat seuraavia rakenteellisia variaatioita: 1. Yhdisteitä, joissa X on mono- tai dihydroksi- 20 alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkeissä 10, 12 ja 21.
2. Yhdisteitä, joissa X on hydroksi-alempi alkyyli-tio-alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkissä 20.
3. Yhdisteitä, joissa X on halogeeni-alempi alkok-25 siradikaali, kuvattu esimerkissä 18.
4. Yhdisteitä, joissa X on syaani-alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkissä 19.
5. Yhdisteitä, joissa X on di-alempi alkoksi-alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkissä 15.
30 6. Yhdisteitä, joissa X on alempi alkyyliamino- alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkissä 14.
7. Yhdisteitä, joissa X on hydroksi- tai alempi al-koksi-substituoitu alempi alkoksi-alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkeissä 4, 13 ja 17.
35 8. Yhdisteitä, joissa X on syklo-alempi alkyyli-
II
27 81 581 substituoitu alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkissä 3.
9. Yhdisteitä, joissa X on alempi alkenyylioksira-dikaali, kuvattu esimerkissä 1.
5 10. Yhdisteitä, joissa X on alempi alkynyylioksira- dikaali, kuvattu esimerkissä 2.
11. Yhdisteitä, joissa X on tetrahydrofuranyyliok-siradikaali tai tetrahydrofuranyyli-alkyylioksiradikaali, kuvattu esimerkeissä 5 ja 11.
10 12. Yhdisteitä, joissa X on oksiranyyli-alempi al- kyylioksiradikaali, kuvattu esimerkissä 8.
13. Yhdisteitä, joissa X on alempi alkyyli-substi-tuoitu alempi alkyylioksiradikaali, kuvattu esimerkissä 6.
14. Yhdisteitä, joissa X on tetrahydrofuranyyli-15 alempi alkyylioksiradikaali, kuvattu esimerkissä 7.
15. Yhdisteitä, joissa X on furanyyli-alempi alkyylioksiradikaali, kuvattu esimerkissä 16.
16. Yhdisteitä, joissa X on hydroksi-alempi alkyy-liditio-alempi alkoksiradikaali, kuvattu esimerkissä 9.
20 Koska yksikään edellä olevista esimerkeistä ei ku vaa yhdisteitä, joissa Y on muu kuin vety, niiden yhdisteiden osalta, joissa Y on alempi alkyyli, viitataan tässä analogisesti substituoituihin yhdisteisiin, joita on kuvattu edellä mainituissa US-patenteissa nro 4 268 676 ja 25 4 460 599, 4 617 389 ja 4 746 746.
Uusia näkökantoja ja etuja esillä olevaan keksintöön uskotaan ilmenevän keksintöön tutustuttaessa ja sen tähden keksinnölle tulisi asettaa vain oheisissa patenttivaatimuksissa kuvattuja rajoituksia.
Claims (7)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-substituoitujen mitomysiinijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava o o ch2ocnh2 0 i_Uny 15 jossa Y on vety tai alempi alkyyli; ja X on kaavan -0-R mukainen radikaali, jossa kaavassa R on: substituoitu alempi alkyyliradikaali, joka on mono- tai dihydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, alempialkyyliamino-alempi alkyyli, hydrok-20 si-alempialkyylitio-alempialkyyli,hydroksi-alempialkyyli- ditio-alempialkyyli, di-alempialkoksi-alempialkyyli, hyd-roksi- tai alempialkoksisubstituoitu alempialkoksi-alem-pialkyyli tai syklo-alempialkyylisubstituoitu alempialkyy-li; tai 25 alempi alkenyyliradikaali; tai alempi alkynyyliradikaali; tai substituoitu tai substituoimaton happea sisältävä hetero-syklinen radikaali, joka on tetrahydrofuranyyli, tetrahyd-rofuranyyli-alempialkyyli, oksiranyyli-alempialkyyli, 30 alempialkyyli-dioksolanyyli-alempialkyyli,tetrahydropyra- nyyli-alelmpialkyyli, tai furanyyli-alempialkyyli, tunnettu siitä, että mitomysiini A tai N-alkyyli-mitomysiini A saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin kanssa tai 7-hydroksimitosaani saatetaan reagoimaan sopivasti 35 substituoidun fenyylitriatsiinin kanssa. Il 29 81 S 81
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1, la, 2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6- (tetrahydrofurfuryylioksi)atsirino[2',3':3,4]pyrrolo-5 [1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyy1i)-8a-metoksi-5-metyyli-6-[2-(2-hydroksietyyliditio)etoksi]atsirino[2',3':3,4]pyrrolo- 10 [1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-hydroksietoksi)atsirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli- 15 4,7-dionikarbamaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyy1i)-8a-metoksi-5-metyyli-6-[2-(N,N-dimetyyliamino)etoksi]atsirino[2',3':3,4]pyrrolo- 20 [1,2-a]indoli-4,7-dionlkarbamaattl.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3-klooripropoksi)atsirino[2',3’:3,4]pyrrolo[l,2-a]indoli- 25 4,7-dionikarbamaatti.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8- (hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6- [ (2— hydroksietyyli)-2-tioetoksi]atsirino[2',3':3,4]pyrrolo- 30 [1,2-a]indoli-4,7-dionikarbamaatti. 30 81 581
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64705584 | 1984-09-04 | ||
| US06/647,055 US4888341A (en) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 6-substituted mitomycin analogs |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853181A0 FI853181A0 (fi) | 1985-08-19 |
| FI853181L FI853181L (fi) | 1986-03-05 |
| FI81581B FI81581B (fi) | 1990-07-31 |
| FI81581C true FI81581C (fi) | 1990-11-12 |
Family
ID=24595518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853181A FI81581C (fi) | 1984-09-04 | 1985-08-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerade mitomycinderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888341A (fi) |
| JP (1) | JPS6168489A (fi) |
| KR (1) | KR900006855B1 (fi) |
| AT (1) | AT391318B (fi) |
| AU (1) | AU593773B2 (fi) |
| BE (1) | BE903168A (fi) |
| CA (1) | CA1249278A (fi) |
| CH (1) | CH666036A5 (fi) |
| DE (1) | DE3531197A1 (fi) |
| DK (1) | DK399985A (fi) |
| ES (2) | ES8800225A1 (fi) |
| FI (1) | FI81581C (fi) |
| FR (1) | FR2569697B1 (fi) |
| GB (1) | GB2164036B (fi) |
| GR (1) | GR852066B (fi) |
| HU (1) | HU194884B (fi) |
| IT (1) | IT1203633B (fi) |
| LU (1) | LU86059A1 (fi) |
| NL (1) | NL8502203A (fi) |
| NO (1) | NO162618C (fi) |
| PT (1) | PT81084B (fi) |
| SE (1) | SE468212B (fi) |
| ZA (1) | ZA854452B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927943A (en) * | 1984-09-04 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| US5097036A (en) * | 1984-09-04 | 1992-03-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| DE3871836T2 (de) * | 1987-03-25 | 1993-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin-derivate. |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| US5099016A (en) * | 1988-11-07 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| DE69127345D1 (de) * | 1990-11-13 | 1997-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycinderivate |
| DE10212359B4 (de) * | 2002-03-20 | 2005-10-06 | Peter Lisec | Verfahren und Vorrichtung zum maschinellen Applizieren eines Abstandhalterbandes auf eine Glasscheibe |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA770128A (en) * | 1967-10-24 | Matsui Masanao | 7-HYDROXY-9.alpha.-METHOXY MITOSANE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| CA770608A (en) * | 1967-10-31 | Matsui Masanao | 1a-substituted mitomycin | |
| US3306821A (en) * | 1962-09-04 | 1967-02-28 | Upjohn Co | Porfiromycin derivatives and method of making same |
| NL132363C (fi) * | 1964-07-10 | |||
| DE1570030A1 (de) * | 1964-07-11 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von in 1a-Stellung substituierten Mitomycinverbindungen |
| JPS5748985A (en) * | 1980-09-09 | 1982-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin derivative |
| US4746746A (en) * | 1983-02-07 | 1988-05-24 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4814445A (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Process for preparing mitomycin analogs |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
-
1984
- 1984-09-04 US US06/647,055 patent/US4888341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-13 ZA ZA854452A patent/ZA854452B/xx unknown
- 1985-07-05 KR KR1019850004843A patent/KR900006855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 GB GB08518099A patent/GB2164036B/en not_active Expired
- 1985-07-23 AT AT0218185A patent/AT391318B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 CA CA000487369A patent/CA1249278A/en not_active Expired
- 1985-08-07 NL NL8502203A patent/NL8502203A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-07 AU AU45882/85A patent/AU593773B2/en not_active Ceased
- 1985-08-09 IT IT67722/85A patent/IT1203633B/it active
- 1985-08-19 FI FI853181A patent/FI81581C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 GR GR852066A patent/GR852066B/el unknown
- 1985-08-29 LU LU86059A patent/LU86059A1/fr unknown
- 1985-08-31 DE DE19853531197 patent/DE3531197A1/de not_active Withdrawn
- 1985-09-02 DK DK399985A patent/DK399985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-02 FR FR858513003A patent/FR2569697B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 PT PT81084A patent/PT81084B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 HU HU853336A patent/HU194884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 ES ES546690A patent/ES8800225A1/es not_active Expired
- 1985-09-03 NO NO853468A patent/NO162618C/no unknown
- 1985-09-03 CH CH3790/85A patent/CH666036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 BE BE0/215534A patent/BE903168A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 JP JP60195692A patent/JPS6168489A/ja active Pending
- 1985-09-04 SE SE8504113A patent/SE468212B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-28 ES ES557566A patent/ES8800227A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| FI81581C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerade mitomycinderivat. | |
| Nagamura et al. | Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2 | |
| CN111393404A (zh) | 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
| EP0324109B1 (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| WO1986000018A1 (en) | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives method of production and use | |
| CA3200649A1 (en) | Novel camptothecin derivative, composition containing same, and use thereof | |
| Merino-Montiel et al. | Synthesis of conformationally-constrained thio (seleno) hydantoins and α-triazolyl lactones from d-arabinose as potential glycosidase inhibitors | |
| IE52956B1 (en) | Mitomycin derivatives, their preparation and use | |
| CN114437114B (zh) | 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物 | |
| EP0424899A2 (en) | Novel anthracycline glycoside derivatives and preparing method thereof | |
| NZ225089A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4460599A (en) | Mitomycin analogs | |
| US5098926A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| US4617389A (en) | Mitomycin analogs | |
| Sami et al. | Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogs | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| Fülöp et al. | Imidazo [1’, 2’: 3, 4] pyrimido [6, 1-a] isoquinoline and Pyrimido [1’, 2’: 3, 4] pyrimido [6, 1-a] isoquinoline Ring Systems by Tandem Cyclization | |
| NO177673B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N7-substituerte mitomycinderivater | |
| GB2023595A (en) | Nitrosourea compounds process for their preparation and compositions containing them | |
| AU595183B2 (en) | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a- methoxymitosane | |
| US4590074A (en) | Bis-amidines | |
| US4885304A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4579737A (en) | Bis-amidines | |
| RU2057138C1 (ru) | Антрациклин-гликозидные соединения или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения антрациклин-гликозидных соединений или их фармацевтически приемлемых солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: UNIVERSITY PATENTS, INC. |