KR900006855B1 - 6-치환된 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 동물의 신생물 질환(neoplastic disease)치료에 유용한 6-치환된 미토마이신 유사체인 항생물질 미토산 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자의 미국특허 제4,268,676호 및 제4,460,599호; 1981년 5월 15일자 출원하여 공동 계류중인 미국특허 출원 제264,187호 1983년 2월 7일자 출원하여 공동 계류중인 미국특허 출원 제464,612호는 특히 본발명에 관련된 필수적인 물질과 비필수적인 물질을 제공할 수 있는 것으로 본 명세서 전반에 걸쳐 참고로 인용되어 있다
간단히 요약해보면, 상기의 미국특허 제4,268,676호 및 제4,460,599호에는, 구조적으로 미토마이신에 관련되며 항생물적활성을 가지고 있고, 독성이 낮으며 동물체내에서 상당한 항조양 활성도를 나타내는 새롭고 유용한 화합물에 대한 당해업계에서 진행되고 있는 연구과정을 기술하고 있다. 더 구체적으로는 다음 일반식 I의 새로운 화합물로 기술된다
위 식에서 Y는 수소 혹은 저급 알킬, X는 티아졸 아미노 라디칼, 푸르푸릴아미노 라디칼이거나 다음 일반식의 라디칼이다
여기에서, R, R1및 R2는 같거나 다르며 수소와 저급 알킬로 구성된기로부터 선택되고, R3는 저급 알케닐, 할로-저급알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시카르보닐, 티에닐, 포름아밀, 테트라히드로푸릴 및 벤젠설폰아미드로 구성된 기로부터 선택된다.
상기의 미국특허에는 또한 동물에 있어서 나타나는 종양 질환의 치료에 대한 새로운 방법을 기술하고 있는데 이 방법은 일반식 Ia의 화합물을 치료상 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
여기에서 Y는 수소이거나 저급 알킬: Z는 티아졸아미노 라디칼, 푸르푸릴아미노 라디칼, 시클로 프로필아미노 라디칼, 피리딜아미노 라디칼이거나 다음 일반식의 라디칼이다.
여기에서 R4, R5및 R6는 같거나 다르며 수소와 저급 알킬을 포함하는 기로부터 선택되고, R7은 저급알케닐, 할로-저급 알케닐, 저급 알케닐, 저급 알콕시-카르보닐, 할로-저급 알킬. 히드록시-저급 알킬,피리딜, 티에닐, 포름 아밀, 테르라히드로푸릴, 벤질 및 설폰아미드를 포함하는 기로부터 선택된다.
공동 계류중인 미국특허 출원 제264,187호에는 동물에서 실질적인 항 종양 활성도를 가지고 있는 다음과 같은 일반식식 IIa의 화합물에 대해 기술하였다.
여기에서 Y는 수소이거나 저급 알킬이고, Z는 저급 알콕시 치환 퀴놀리닐아미노 라디칼, 시아노 치환 피라졸릴아미노 라디칼이거나 모노-, 디-저급알킬 치환 티아졸아미노 라디칼, 또는 l-피롤리닐, l-인돌리닐, N-티아졸리디닐, N-모르폴리닐,1-피페라지닐 및 N-티오모르폴니릴 라디칼을 포함하는 기로부터 선택된 질소함유 헤테로 사이클릭 라디칼, 또는 시아노, 페닐, 카르복시아미도이거나 저급 알콕시 카르보닐 치환 1-아지리디닐 라디칼, 또는 저급 알킬, 포르밀이거나 아세틸페닐 치환 l-피페라지닐 라디칼, 또는히드록시이거나 피페리딜 라디칼, 또는 저급 알콕시, 이미노이거나 할로-치환 피리딜 아미노 라디칼, 또는 카르복시아미도, 메르캅토이거나 메틸렌디옥시 치환 아닐리노 라디칼, 또는 일반식,
의 라디칼 여기에서 R은 수소이거나 저급 알킬이고 R'는 퀴뉴클리디닐, 피라졸일,1-트리아졸일, 이소퀴놀리닐, 인다졸일, 벤즈옥사졸일, 티아디아졸일 및 벤조티아디아졸일을 포함하는 기로부터 선택된 질소 함유 헤테로 사이클릭 라디칼과 그로부터의 저급 알킬 및 할로 치환 유도체, 또는 부티로락토닐 라디칼, 또는 아다만틸 라디칼, 또는 모노-저급 알콕시 치환 페닐 라디칼, 또는 메르캅토 저급 알킬 카르복시, 저급 알킬, 모노-,디-, 및 트리-저급 알콕시 저급 알킬, 저급 알킬티오 저급 알킬 및 그로부터의 저급 알콕시카르보닐 치환유도체, 시아노 저급 알킬, 모노-, 디- 및 트리-저급 알콕시 페닐 저급 알킬, 페닐 사이클로 저급 알킬,1-피롤리디닐 저급 알킬, N-저급 알킬 피롤리디닐 저급 알킬, N-모르폴리닐 저급 알킬 및 저급 디알킬아미노 저급 알킬을 포함하는 기로부터 선택된 치환된 저급 알킬 라디칼이다.
공동 계류중인 미국특허 출원 제464,612호에서 또한 동물에서 나타나는 신생물 질환의 치료에 사용되는다음 일반식 IIIa의 화합물에 대하여 기술하였다.
여기에서 Y는 수소이거나 저급 알킬이고; Z는 히드록시 치환 1-피롤리디닐 라디칼, 또는 저급 알킬 치환 피페리딜 라디칼, 또는 1-피페라지닐 라디칼이거나 아세트아미노, 아세틸, 카르바미도, 시아노, 카르복시 저급 알킬아미노, 디-저급 알콕시, 니트로, 설파밀이거나 저급 알킬 치환 아닐리노 라디칼, 또는 다음 일반식
의 라디칼이다.
(위식에서 R은 수소이거나 저급 알킬이고 R'은 아미노 치환 트리아졸일, 저급 알킬 치환 이소티아졸일,벤조티아 졸일 및 니트로와 할로 치환 유도체 벤조티아졸일을 포함하는 기로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클릭 라디칼이며, R'은 아미노 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알콕시 저급 알킬, 아미다졸일 저급 알킬, 니트로 치환 이미다졸일 저급 알킬,모노-, 디-히드록시 페닐 저급 알킬, 니트로 치환 피리딜 아미노 저급 알킬, 피페라지닐 저급 알킬 및 피리딜 에틸로 구성된 기로부터 선택된 치환 저급 알킬 라디칼이다.)
7-에톡시, 7-n-프로폭시, 7-i-프로폭시, 7-n-부톡시, 7-i-부톡사, 7-sec-부톡시, 7-n-아밀톡시, 7-i-아밀옥시, 7-n-헥실옥시, 7-시클로-헥실옥시,7-n-헵틸옥시, 7-n-옥틸옥시, 7-n-데실옥시, 7-스테아릴옥시, 7-(2-메톡시) 에톡시 및 미트마이신 A의 7-벤질옥시 유도체를 포함하는 일련의 7-알콕시미토산류의 합성 및 생물학적 가치는 Urakawa, C. 등의J.Antibiotics,33:804-809(l980)에나타나 있고 또한 미토마이신 B의 7-i-프로폭시 유도체로 나타나 있다. 이들 화합물들의 대부분은 그램양성 및 그램음성 세균성 균주에 대하여 항균작용을 나타내며 또한 시험관내에서 HeLa S-3 세포의 성장을 강력하게 억제한다.
또한 본 발명의 배경에 속하는 것으로 다음 자료를 참조 하였다 :Cosulich등의 미국특허 제3,332,944호,Matsui등의 미국특허 제3,410,867호:N akano등의 미국특허 제4,231,936호;Matsui등의 미국 특허 제3,429,894호:Remers등의 미국특허 제4,268,676호:Matsui등의 미국특허 제3,450,705호;Matsui등의 미국특허 제3,514,452호 및 Imai 등의Gann, 등의 71:560-562(1980) 참조.
본 발명은 다음 일반식(IV)의 6-치환된 미토마이신 유사체 및 그의 제조방법에 관한 것이며, 이는 미토마이신 A 또는 N-알킬 미토마이신 A를 식 ROH(이식에서, R은 아래에서 정의하는 바와같다)의 알콜과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 생성시킨 후 반응혼합율로부터 이를 분리함으로써 얻을 수 있다.
여기에서 Y는 수소이거나 저급 알킬이고, X는 일반식 -O-R의 라디칼이며, 여기에서 R은 모노- 및 디-히드록시 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 히드록시 저급알킬티오 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬디티오 저급 알킬, 디-저급 알콕시 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시 치환 저급 알콕시 저급 알킬 및 시클로 저급 알킬 치환 저급 알킬로 구성된 기로부터 선택된 치환 저급 알킬; 또는 저급 알케닐 라디칼: 또는 저급 알키닐 라디칼, 또는 테트라히드로 푸라닐 혹은 그로부터 형성되는 저급 알킬 치환 유도체, 저급 알킬 치환 옥시라닐, 저급 알킬 치환 디옥솔라닐, 저급 알킬치환 피라닐 혹은 저급 알킬 치환 푸르푸릴을 포함하는 기로부터 선택된 치환, 비 치환 산소 함유 헤테로사이클릭 라디칼이다.
또한 본 발명은 일반식 IV의 화합물을 치료학적으로 효과적인 량 투여함으로써 동물에서 나타나는 신생물 질환의 새로운 치료를 가능하게 하는 화합물을 제공한다.
특별한 지시가 없는 한 "알콕시" 라디칼에서 사용되는 "저급"이라는 용어는 탄소원자 1-8개를 포함하는 직쇄 또는 측쇄상의 라디칼을 나타낸다. 실례로서, "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 및 옥톡시 라디칼 뿐만 아니라 이소프로필 라디칼, t-부톡시 라디칼과 그의 유사체등을 포함한다. 유사하게 "알킬"에서 적용되는 "저급"이란 것은 탄소원자 1-8개를 가진 라디칼을 나타내며"알케닐"및 "알키닐"에서의 "저급"이란 것은 탄소원자 2-8개를 가진 라디칼을 나타낸다
본 발명의 미토마이신 유도체는 미토마이신 A와 수산화칼륨 화합물의 존재하에서 적절하게 선택된 알콜과의 반응에 의해서 제조하거나 또는 7-히드록시 미토산과 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 적절하게 선택된 1-알킬-3-아릴트리아진과의 반응에 의해서 제조된다. 이러한 제조 반응에서 일반적으로 알콜에 쉽게 용해될 수 있는 결정성 고체를 생성물로서 얻는다.
본 화합물의 투약방법은 활성 성분으로서 하나 또는 그 이상의 일반식 IV 화합물을 제약학상 적합한 희석제, 보조제 및 담체와 함께 효과적인 량으르 투여하는 과정을 포함한다.
본 발명의 혼합물을 사용하여 투여하는 화합물의 단위투여량은 화합물의 약 0.001-5.0mg 범위이고, 더바람직한 범위는 0.004-1.0mg이다. 이러한 단위 투여량은 치료 동물 체중의 kg당 약 0.1-100mg, 더 바람직하게는 kg당 0.2-51.2m9을 매일 투여하는 것으로, 본 발명 화합물의 사용은 비 경구적인 투여, 특히 복강내 투여가 바람직하다. 본 발명의 다른 국면 및 장점은 다음에 기술한 것을 고려해보면 명백해질 것이다.
다음 실시예 1-21은 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 제조방법을 기술한 것으로 단지 예증을 위한 것이 목적이며 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다. 다른 지시가 없는한 모든 반응은 열을 가하지 않은 실온(20℃)에서 실시한다. 특별한 언급이 없는한 반응의 진행을 알아보기 위하여 사용한 모든 얇은 막 크로마토그래피(TLC)방법은 미리피복된 실리카겔판을 사용하였으며 전개 용매로서는 아세톤과 클로로포름의 혼합물(부피비 1:1)을 사용하였다.
[실시예 1]
1,1a,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-(알릴옥시)-아지리노[2',3': 3,4] 피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
알릴 알콕 4ml내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 알릴 알콜내의 KOH 1.6%용액 500mg과 45분동안 교반하였다 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 그 다음 에테르를 사용하여 실리카겔판상에서 분리하였고 이때 알릴 알콜은 판의 읫부분으로 용출되었으며(판은 수회 전개하였다) 이어서 생성물은 클로로포름-아세톤 l:1용액으로 용출하여 분리하였다. 이 방법으로부터 융점 106-11l℃(분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 45mg(42%)을 얻었다
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선(미토마이신 A의 6-메톡시기에 기인함)
소멸 4.4-4.85(m,4),5.15-5.3(dd,1),5.3-5.5(dd,1) 및 5.8-6.2(m,1)에서 새로운 피크가 나타남.
[실시예 2]
l,la,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸) - 8 - 메톡시 - 5 -메틸 -6 - (프로파질옥시) - 아지리노[2',3':3,4] 피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
프로파질 알콜 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 프로파질 알콜내의 KOH l.6%용액 500mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 그 다음 에테르를 사용하여 실리카겔판에 분리하였고 이때 프로파질 알콜은 판의 윗부분으로 용출되었으며(판은 수회 전개하였다) 이어서 생성물은 클로로포름-아세톤 1:1용액으로 용출하여 분리하였다. 이 방법으로부터 융점 77-80℃(분해)를 가지며 다음과같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 33mg(31%)을 얻었다
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선(미토마이신 A의 6-메톡시기에 기인함)
소멸,4.5-4.9(m,4) 피크와 2.5의 단일선이 나타남
[실시예 3]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시-5-메틸-6-(시클로부틸메톡시) -아지리노 [2',3': 3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
시클로부탄 메탄올 4ml내의 미토마이신 A(64mg)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 시클로부탄 메탄올내의 KOH 1.6%용액 500mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 그 다음 에테르를 사용하여 실리카겔판상에서 분리하였고 이때 사이클로 부탄 메탄올은 판의 윗부분으로 용출시켰다(판은 수회 전개하였다). 이 방법으로부터 융점 83-88℃(분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물21.5mg(29%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, TS) '∂'치(ppm) .
4.02의 단일선 소멸
3.9-4.4(m,3) 및 1.65-2.10(s,7)의 띠가 나타남
[실시예 4]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-{[2-(2-에톡시)에톡시]에톡시}-아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르내의 KOH 1.6%용액 480mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 그리고나서 용매로서 클로로포름-메탄올 9:1을 사용하여 반응 혼합물을 실리카겔컬럼상에서 분리하였다. 최종정제는 준비된 얇은 막 크로마토그래피와 클로로포름-메탄올 9:1의 혼합물을 사용해 실리카겔상에서 행해진다. 이 방법으로부터 융점 140-143℃(분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 80mg(62%)을 얻었다.
NMR(CDC13, TS) '∂'치(ppm).
4.02의 단일선 소멸
4.15(m,2),3.45-3.9(m,11) 및 1-1. 6(t,3) 피크 나타남
[실시예 5]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-(테트라
히드로 푸르푸릴옥시)-아지리노 [2,3:3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
테트라히드로푸르푸릴 알콜 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰}용액을 실온에서 고반하였고 질소 존재하에서 테트라히드로푸르푸릴 알콜내의 KOH 1.6%용액 480mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 생성물은 클로로포름-메탄올 9.5:0.5를 사용하여 실리카겔컬럼상에 크로마토그래피하였다. 생성물의 정제는 얇은 막 크로마토그래피에 의하여 수행하였다(실리카겔, CHC13-MeOH 9.5:0.5) 이 방법으로부터 융점 128-133℃분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물72mg(60%)을 얻었다
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
4.2-4.35(d,2),4.00-4.2(m,1),3.7-3.9(t,2)및 l.72-2.00(s,7) 피크 생성
[실시예 6]
1,la,2,8,8a,8b- 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸) -8a -메톡시 -5 -메틸 -6 - [4 -(2,2 -디메틸 -1,3 -디옥솔라닐)메톡시]-아지리노 [2',3':3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 4ml내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란내의 KOH 1.6%용액 480mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 생성물은 처음에 실리카겔컬럼상에서 분리되었고, 후에 실리카겔판상에서도 분리되어진다. 위의 두경우 모두 전개 용매로서 클로로포름-아세톤 7:3을 사용하였다. 이와같이 하여 융점 136-138℃(분해)와 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 38mg(30%)을 얻었다.
NMR(CDC13, TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
1.5(s,6),3.9-4.25(m,3),4.25-4.6(m,3)의 새로운 피크 생성
[실시예 7]
1,la,2,8,8a,8b- 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸) -8a -메톡시 -5 -메틸 -6 - [(2-피라닐)메톡시]-아지리노 [2',3':3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
테트라히드로피란-2-메탄올 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 테트라히드로피란-2-메탄올내의 KOH 1.6%용액 240mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 반응 혼합물은 CHC13를 사용하여 실리카겔컬럼상에 크로마토그래피하였고 이어서 전개 용매로 CHC13-MeOH 9.5:0.5를 사용하여 크로마토그래피 하였다. 다음에 생성물의 정제를 위하여 얇은 막 크로마토그래피를 행하였다(실리카겔,CHCI3-MeOH 9.5:0.5). 이와같이 하여 융점 135-138℃(분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 57mg(46%)을 얻었다.
NMR(CDC13, TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
1.3-1.6(s,6),3.35-3.75(m,4),3.9-4.3(m,4)의 새로운 피크생성.
[실시예 8]
1,la,2,8,8a,8b- 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸) -8a -메톡시 -5 -메틸 -6 - 글리시독시-아지리노 [2',3':3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
글리시돌 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 글리시돌내의 KOH 1.6%용액 500mg과 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 정제안된 반응 혼합물을 처음에 CHC13-MeOH 9.5:0.5를 사용하여 실리카겔컬럼상에 크로마토그래피하였고 이때 글리시돌과 분홍색의 부산물을 용출시켰다. 이어서 전개용매로CHCl3-MeOH 9:1을 사용하여 생성물을 용출시켰다. 다음에 생성물의 정제를 위하여 얇은 막 크로마토그래피를 행하였다(실리카셀, 전개용매로서 CHC13-MeOH 9:1). 그 다음 가열로 무한정 분해를 시켜서 다음과 같은 분석 결과를 제공하는 표제 화합물 71mg(33%)을 얻었다
NMRCDC13, TS) '∂'치 (ppml)
4.02의 단일선 소멸
3.5-4.5에서 5까지의 피크를 나타냄,
[실시예 9]
1,la,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 -(히드록시메틸) -8a - 메톡시 - 5 -메틸 -6 - [2 - (2 -히드록시에틸디티오)에톡시]-아지리노 [2',3':3,4]피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
2-히드록시에틸디설파이드 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하였고 질소존재하에서 2-히드록시에틸디설파이드내의 KOH l.6%용액 240mg과 함께 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 반응 혼합물을 분해하였다. 반응 혼합물은 용매로서 CHC13-아세톤 1:1과 CHCl3-에탄올 9:1를 사용하여 실리카겔컬럼상에 크로마토그래피 하였고 이어서 전개용매 CHC13-아세톤 3:7을 사용하여 실리카젤상에 얇은 막 크로마토그래피를 행하여 더 정제하였다. 이와같이 하여 융점 87-95℃(분해)와 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 23mg(44%)을 얻었다.
NMR(CDC13, TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
4.3-4.8(m,4),4.3-4(m,3),2.5-(m.6)의 강한 피크생성.
[실시예 10]
1,la,2,8,8a,8b- 헥사히드로-8- (히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메 틸 -6-(2-히드록시에톡시 ) - 아지리노 [2',3':3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
에틸렌 글리콜 10m1내의 미토마이신 A(200mg)용액을 실온에서 교반하였고 질소 존재하에서 에틸렌 글리콜내의 KOH l.6%용액 480mg과 질소존재하에서 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조속에 담그고 반응 혼합물을 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 반응 혼합물은 용매로서 CHCl3-MeOH 8:2를 사용하여 중성의 알루미나를 채운 컬럼상에서 크로마토그래피 하였다. 이 과정에서 에틸렌 글리콜로부터 분홍색을 가진 반응 생성물을 분리하였다. 분홍색 단편의 생성물은 아세톤으로 실리카겔판상에 재크로마토그래피하여 두개의 주된 띠를 얻었다. 두번째 띠로부터 얻은 생성물은 클로로프름: 메탄올=9: 1의 혼합물로 실리카겔판상에 재크로마토그래피하여 원하는 표제 생성물을 얻었다. 이 방법으로부터 융점 72-74℃(분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는 표제 화합물 64mg(29%)을 얻었다
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
3.9-4 5(m,5)에서 띠 생성
[실시예 11]
1,la,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 - 메틸 -6 - [ (3 -테트라히드로푸라닐)옥시]-아지리노 [2',3':3,4] 피롤로 [1,2-a] 인돌-4,7-디온 카르바메이트
3-히드록시 테트라히드로푸란 4m1내의 미토마이신 A(100mg 또는 0.286밀리몰)용액을 실온에서 교반하고 3-히드록시 테트라히드로푸란내의 KOH l.6%용액 500mg과 함께 질소존재하에서 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 생성물은실리카겔판상에서 2회 분리하였다. 처음 분리에서 용매는 에테르였으며 기본선에 분흥색의 생성물이 남아있는 동안 3-히드록시 테트라히드로푸란이 용출되었다. 두번째 분리에서 용매로 클로로포롬-에탄올 9:l혼합물을 사용하였다. 이러한 방법으로부터 융점 68-75℃(분해)를 가지며 다음과 같은 분석결과를 제공하는표제 화합물 36mg(3l%)을 얻었다
NMR(CDC13,TS) '∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
2.00-2.20(m,2),3.7-4.00(m.4),5.4-5.6(m.l)의 피크생성.
[실시예12]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6-(3-히 드록시 프로폭시 ) -아지리노[2',3':3,4]피롤로[l,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
프로판-1,3-디올 4m1내의 미토마이신 A(100mg이나 0.286밀리몰)의 용액을 실온에서 교반하고 프로판-1,3-디올 내의 KOH l.6% 용액 300mg과 45분동안 질소 존재하에서 교단하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 생성물은 에테르내의 1%메탄올을사용하여 실리카겔컬럼상에서 분리하였으며 이때 프로판-1,3-디올이 용출되었고 이어서 용매로 클로로포름-메탄올 6:4혼합물을 사용하여 생성물을 용출하였다. 생성물은 실리카 겔 판상에 2번 분리하였다. 처음의 분리에서 용매는 에테르내의 1% 메탄올이었으며 이때 생성물이 기본선에 존재하는 동안 프로판-1,3-디올의 오염물이 용출되었다. 두번째 분리에서 클로로포름-메탄올 9:1의 혼합물을 용매로 사용하였다.
본 반응에서 융점 80-100℃(분해)를 가지고 다음의 분석 결과를 제공하는 원하는 표제화합물 26mg(23%)을 얻었다.
NMR(CDC13, TS) '∂'치 (ppm)
4.02 단일선 소멸
2.0-2.2(m,2),3.7-3.9(t,2) 및 4.25-4.45(t,2)의 새로운 피크 형성
[실시예 13]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[l,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
2-히드록시에틸 에테르 4m1내의 미토마이신 A(79mg)용액을 실온에서 교반하고 2-히드록시에틸 에테르내의 KOH 1.6%용액 560mg과 함께 45분 동안 질소 존재하에서 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물을 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 반응 혼합물은 에테르내의 10% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 크로마토그래피하였으며 이때 2-히드록시에틸 에테르가 용출되며 이어서 용매로서 클로로포름-메탄올 6:4를 사용하여 분홍색의 생성물을 용출하였다. 분리된 생성물은 기본선에 남아있는 생성물로부터 2-히드록시에틸 에테르를 제거하기 위하여 에테르내의 10% 아세톤을 사용하여 실리카겔 판에서 크로마토그래피하였다. 생성물의 최종 정제는 클로로포름-메탄올 9:1혼합물로 실리카겔판상에서 얇은 막 크로마토그래피를 행함에 의해 정제된다. 본 과정에서 융점 125-128℃(분해)를 가지고 다음의 분석 결과를 제공하는 원하는 표제 생성물 45mg(47%)을 얻었다.
NMR(CDCl3, TS)'∂'치(ppm)
4.02에서 날카로운 단일선 소멸
3.4-3.85(m,9)와 4.4-4.7(m,4)에서 새로운 피크 생성
[실시예 14]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸)-8a-메톡시 -5-메틸 -6- [2-(N, N-디메틸아미노)에톡시]아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌돋-4,7-디온 카르바메이트
N,N-디메틸 에탄올아민 4m1내의 미토마이신 A(200mg)용액을 실온에서 교반하고 N,N-디메틸 에탄올아민내의 KOH l.6%용액 480mg과 함께 45분 동안 질소 존재하에서 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 과량의 드라이아이스로 반응 혼합물을 분해하였다. 정제안된 반응 혼합물은 감압하에 증발시켰으며 잔류 물은 에테르로 분쇄하였고 고체는 여과로 제거하였다. 이 과정에서 정제안된 생성물167mg(71%)을 산출하였으며 에테르나 에테르-아세톤(아세톤 최소량)으로 결정화하여 적갈색의 결정을 얻었으며 생성물은 융점 140-143℃(분해)를 가지고 다음의 분석 결과를 제공한다.
NMR(CDC13, TS)'∂'치(ppm)
4.02의 단일선 소멸
2.25(s,6),2.55-2.65(t,2) 및 4.33-4.45(t,2)의 새로운 피크 생성
[실시예 15]
1,la,2,8,8a,8b - 헥사히드로 - 8 - (히드록시메틸 ) - 8a - 메톡시 - 5 -메틸- 6- [2,2 -(디메톡시 ) -에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[l,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
3-(2,2-디메톡시)에틸-1-페닐트리아진은 다음과 같이 제조하였다.100ml N, N-디메틸포름아미드 내의 7.5g벤젠디아조니움 헥사플루오로포스페이트의 차가운 용액을 0℃에서 과량의 탄산칼륨을 포함하는 N,N-디메틸포름아미드 100m1내의 3.25g의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈용액에 가하였다. 2시간후에 혼합물을 냉수에 붓고 헥산으로 추출하였다. 추출액을 감압하에 농축하고 건조시켜 적색오일상의 생성물 3.0g을 얻었다.
75m1건조 메틸렌 클로라이드 내의 3g 2.2-디메톡시에틸페닐 트리아진 용액을 75m1의 건조 메틸렌 클로라이드내의 7-히드록시 미토산용액(0.3g의 미토마이신 C를 가수분해하여 얻는것)에 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 48시간 동안 질소 존재하에서 교반하였다. 그후 용매는 증발시키고 잔류물은 클로로포름-메탄올 9:1혼합물로 실리카 겔상에 얇은 막 크로마토그래피를 행하여 정제하였다. 이 방법으로 부터 원하는 표제 화합물 136mg(미토마이신 C를 기준으로 하여 36%)을 얻었으며 이 화합물은 융점 68-75℃(분해)와 다음의 분석결과를 가진다.
NMR(CDC13, TS)'∂'치(ppm)
4.02의 피크 소멸
3.4(s,6),4.25-4.3(d,2) 및 4.4-4.9(m,5)의 새로운 피크 생성
[실시예 16]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6-(푸르푸릴옥시) -아지리노[2',3':3,4]피롤로[l,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
3-푸르푸릴-1-페닐트리아진은 다음과 같이 제조하였다. 25ml N, N-디메틸포름아미드에 벤젠디아조니움 헥사플루오로포스페이트 10g을 넣은 차가운 용액을 0℃에서 과량의 탄산칼륨을 포함하는 N,N-디메틸포름아미드 25m1내의 3.88g의 푸르푸릴아민 혼합물에 가하였다. 2시간 후에 혼합물은 얼음물에 붓고 침전물은 모아서 헥산으로 결정화하여 노란색의 바늘형을 가진 생성물 1g을 얻었다.
건조 메틸렌 클로라이드 15m1에 3-푸르푸릴-1-페닐 트리아진 0.7g을 넣은 용액을 건조 메틸렌 클로라이드 15m1내에 7-히드록시 미토산 용액(미토마이신 C 0.05g을 가수분해하여 얻은것)에 가하였다. 반응 혼합물은 질소 존재하에서 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 용매는 증발시키고 잔류물은 클로로포름과 메탄올 9: l혼합액으로 실키라겔상에서 얇은 막 크로마토그래피를 하여 정제하였다. 실리카겔상에서 정제하여 얻은 물질은 용매로서 클로로포름과 아세톤의 혼합액을 사용하여 전피복된 중성의 알루미나판에서 더 정제하였다. 이 방법으로부터 표제화합물 16mg(4.4%)을 얻었으며 이 화합물은 융점 110-117℃(분해)와 다음의 분석결과를 가진다
NMR(CDC13, TS)'∂'치(ppm)
4.02에서 단일선 소멸
5.45(s,2),6.5(s,2) 및 7.4-7.55(d,1)에서 새로운 피크 생성
[실시예 17]
1,la,2,8,8a,8b - 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 -메틸 -6 - [2 - (2 -메톡시에톡시)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
2-(2-메톡시에톡시)에탄올 4m1내의 미토마이신 A(100mg)용액을 2-(2-메톡시에톡시)내의 1.6%KOH용액 240mg과 함께 실온에서 45분간 질소 존재하에서 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 그리고 나서 에테르를 사용하여 실리카겔판상에서 분리하였으며 이때 판의 맨 윗부분에 알릴 알콜이 용출되었고(판은 수회 전개하였다) 이어서 클로로포름-메탄올 9:1을 사용하여 생성물을 용출시켰다. 이러한 방법으로 102-104℃의 융점을 갖고 다음의 분석결과를 제공하는 표제 화합물 72mg(58%)를 얻었다
NMR(CDC13, TS)'∂'치(ppm).
4.02에서 단일선 소멸
3.4(s,3),3 5-3.85(m,8), 및 4.35-4.55(t,2)에서 새로운 띠 생성
[실시예 18]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-클로로프로폭시) -아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
3-클로로프로판올을 4m1내의 미토마이신 A(100mg)의 용액을 실온에서 교반하고 질소하에서 3-클로로프로판올 내의 KOH 1.6%용액 240mg과 함께 45분동안 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물을 과량의 드라이아이스로 분해하였다. 그리고나서 에테르를 사용하여 실리카겔판상에서 분리하였으며, 이때 판(판은 수회 전개하였다)의 맨윗부분으로 알릴 알콜을 용출시키고 이어서 클로로포름-메탄올 9:1혼합물에 의하여 생성물을 용출시켰다. 이 방법으로 융점 142-145℃(분해)와 다음의 분석결과를 제공하는 표제 화합물 75mg(64%)을 얻었다
NMR(CDCl3, TS)'∂'치(ppm).
4.02 단일선 소멸
2.15-2.25(t,2),3.4-3.8(m,4) 및 4.35-4.5(t,2) 새로운 피크 생성
[실시예 19]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2-시 아노에톡시) -아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
3-(2-시아노에틸)-1-페닐트리아진은 다음과 같이 제조하였다. 메탄올 내의 3.2g 3-아미노프로피오니트릴 푸마레이트 용액을 1.35g의 소디움 메톡사이드로 처리하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다, 잔류물은 15ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 0℃로 냉각하여 과량의 탄산칼륨으로 처리하고 50ml N,N-디메틸포름아미드내의 6.25g벤젠디아조니움 헥사플루오로포스페이트 용액으로처리하였다. 한시간 후에 혼합물을 얼음물에 붓고 헥산과 에테르로 추출하였다. 추출액을 합하여 건조하였고 잔류물은 오일상으로 농축하였으며 500ml헥산으로 결정화하여 노란색의 바늘형의 생성물 1.2g을 얻었다
건조 메틸렌 클로라이드 15ml내의3-(2-시아노에틸)-1-페닐트리아진 용액을 건조 메틸렌 클로라이드15m1내의 7-히드록시미토산 용액(0.lg의 미토마이신 C를 가수분해하여 얻은 것)에 가하였다. 반응 혼합물은 질소 존재하에서 96시간 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 용매는 증발시키고 잔류물은 클로로포름-메탄올을 9:1혼합물과 실리카겔 상에서 얇은 막 크로마토그래피를 하여 정제하였다. 이 방법으로 융점76-79℃(분해)와 다음의 분석결과를 가진 표제 화합물 21mg(18%)를 얻었다.
NMR(CDCl3, TS)'∂'치(ppm).
4.02에서 피크 소멸
2.65-2.80(t,2)와 4.37-4.5(t,2)에서 새로운 피크 생성
[실시예 20]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸 -6- [(2-히드록시에틸) -2-티오에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트
과량의 2,2'-티오디에탄올내의 1.6% KOH 240mg과 미토마이신、A(100mg)의 용액을 질소 존재하에서45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 플라스크를 실온에서 수조에 담그고 반응 혼합물은 드라이아이스로 분해하였다. 분해된 반응 혼합물을 처음에는 6.3%메탄올을 포함하는 에테르로, 그 다음에는 20% 메탄올을 포함하는 에테르로 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 분리해냈다. 이 생성물을 클로로포름-메탄올 9:1로 실리카 겔 판상에서 크로마토그래피하여 정제하여 다음의 분석 결과를 제공하는 분홍색 고체인 표제 생성물을 얻었다.
NMR(CDCl3, TS)'∂'치(ppm).
4.02 단일선 소멸
4.4-4.55(t,2),3.7-3.85(t,2) 및 2.65-3.0(t,4)에서 새로운 띠 생성
[실시예 21]
1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트
3-(2,3-디히드록시프로필) -1-페닐트라이진은 다음과 같이 제조하였다. 50ml N, N-디메틸포름아미드내의 10g벤젠디아조니움 헥사플루오로포스페이트의 차가운 용액을 0℃에서 75ml N,N-디메틸포름아미드내의 3.6g 3-아미노-1,2-프로판디올 용액에 가하였다. 3시간 후 혼합물을 얼음물에 붓고 에테르로 추출하였다. 이 추출액은 건조시키고 농축하였고 잔류물은 끓는 헥산으로 처리하였다
불용의 점성 오일은 클로로포름으로 결정화하였다. 이 과정에서 융점 97-98℃를 갖는 노란색 고체인 원하는 트리아진 1.0g을 얻었다.
최소 부피의 메틸렌 클로라이드내의 7-히드록시미토산(0.2g미토산 C의 가수분해로부터 얻은 것)을 200m1에테르내의 0.3g 3-(2,3-디히드록시프로필)-1-페닐트리아진 용액으로 처리하였다. 40시간 후에 여과시켜 불용성 생성물을 모아서 에테르로 세척하고 공기에서 건조하였다. 이 과정에서 다음의 분석결과를 나타대는 원하는 표제 화합물 24mg을 얻었다.
NMR(CDC13, TS) '∂'치 (ppm) .
4.02 피크 소멸
3.3-3.5(m,5)와 4-4.5(m,2)새로운 피크 생성.
상기의 실시예에는 일반식 IV에 포함되는 다음과 같은 일련의 구조 변화된 화합물이 특수한 참고로서 설명되었다.
1. 실시예 10,12와 21에 의해 나타낸 Z가 모노-혹은 디-히드록시 저급 알콕시 라디칼인 화합물
2. 실시예 20에 의해 나타낸 Z가 히드록시 저급 알킬티오 저급 알콕시 라디칼인 화합물
3 실시예 18에 의해 나타낸 Z가 할로 저급 알콕시 라디칼인 화합물.
4 실시예 19에 의해 나타낸 Z가 시아노 저급 알콕시 라디칼인 화합물
5. 실시예 15에 의해 나타낸 Z가 디저급 알콕시 저급 알콕시 라디칼인 화합물.
6. 실시예 14에 의해 나타낸 Z가 저-급 알킬아미노 저급 알콕시 라디칼인 화합물.
7. 실시예 4,13 및 17에 의해 나타낸 Z가 히드록시 또는 저급 알콕시 치환 저급 알콕시 저급 알콕시 라디칼인 화합물
8. 실시예 3에 의해 나타낸 Z가 시클로 저급 알킬 치환 저급 알콕시 라디칼인 화합물
9. 실시예 1에 의해 나타낸 Z가 저급 알케닐옥시 라디칼인 화합물.
10. 실시예 2에 의해 나타낸 Z가 저급 알키닐옥시 라디칼인 화합물.
11. 실시예 5와 11에 의해 나타낸 Z가 테트라히드로 푸라닐옥시 라디칼이나 그로부
터의 저급 알킬 치환유도체인 화합물
12. 실시예 8에 의해 나타낸 Z가 저급 알킬 치환 옥시라닐옥시 라디칼인 화합물.
13 실시예 6에 의해 나타낸 Z가 저급 알킬 치환 디옥소라닐옥시 라디칼인 화합물.
14. 실시예 7에 의해 나타낸 Z가 저급 알킬 치환 피라닐옥시 라디칼인 화합물
15. 실시예 16에 의해 나타낸 Z가 저급 알킬 치환 푸르푸릴옥시 라디칼인 화합물.
16. 실시예 9에 의해 나타낸 Z가 히드록시 저급 알킬 디티오 저급 알콕시 라디칼인 화합물.
Y가 저급 알킬인 화합물은 본 발명의 영역내에 있음에도 불구하고 전술한 예중 어느것도 Y가 수소 이외의 화합물임을 설명하지 않았으므로 본인이 전술한 미국 특허출원 제4,268,676흐,4,460,599호와 공동 출원한 미국특허출원 제264,187호와 제464,612호의 유사치환 화합물에 대한 것을 참조한다.
본 발명에 따르는 화합물은 천연적으로 나타나는 미토마이신에서 관찰되는 것과 유사한 방식으로 그람양성 및 그람음성 미생물에 대해 항 박테리아 활성을 가짐이 명백하므로 인간과 동물에서 감염된 박테리아를 치료하는 치료제로서도 유용할 것이다
본 발명에 의하여 제조된 일반식 IV의 화합물이 항 신생물 질환의 치료에 유용하다는 것은 다음과 같은 실험에 의하여 입증되었다 즉, 이 화합물을 P388백혈병 상태에 있는 쥐에게 다양한 투여량으로 투여한후 생체내 선별과정의 결과로 확인할 수 있다. ("Lymphocytic Leukemia P388-Protocol 1 200", Publishedin Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol 3 No 2, Page 9(September,1972) 참조) 간략하게 요약하면 설명과정은 내복막으로 주입한 106복수(服水)세포로 이미 전염된 CDF1암쥐에게 시험 화합물을 투여하는 과정을 포함한다. 시험 화합물은 시험첫날에만 투여하였으며 특히 35일 기간 이상동안 생명력이 있는지를 관찰하였다.
실시예 1에서 21의 화합물의 선별결과는 아래의 표 1에 기술하였다. 주어진 데이타는 최적투여량(optimal dose,O D ) 즉 최대의 치료 효과가 지속적으로 관찰됐을때 동물의 체중의 Kg당 mg의 투여량으로 표시한 것이다. 또한 시험 동물의 최대 생존시간(maxinmlsurvivaltime·MST)은 대조군(Cantrols)의 MST×100(% T/C)과 비교한 시험 동물의 MST로 표현하였다. 상기에 지적한 생체내의 P388상태에서125나 그 이상의 96 T/C는 항 종양질환 치료 활성에 의미가 있음을 시사한다. 125% TC를 얻은 체중 kg당 mg의 최저 투여량은 최소 효율 투여량(minimum effective dose/MED)으로 알려져 있다. 또한 이러한투여량은 포 1에 수록하였다 표 1에서 나타낸 P388 선별에서 얻은 의외로 높은 MST값은 나타낸 투여량에서 화합물의 실질적인 독성이 없음을 지적하는 것으로서 가치가 있다
[표1]
본 발명의 항 신생물 질환 제제로 사용될 가장 바람직한 화합물은 일반적으로 치료 능력이 분명하다고 특정지워지며 2배 이상의 상대적인 생명 연장 능력을 나타대는 것들이다. 즉, 그들은 2×125 보다 더 큰MST% T/C 값을 갖는다. 이러한 화합물의 부류는 실시예 9,10,14 및 18의 화합물을 포함한다.
표 1에 나타단 것처럼 0.4mg/kg의 최초 단일 투약용량은 실질적으로 오랜 시간이 항 신생물 질환 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물을 사용하는 치료에 있어서 적절한 약학제제는 활성 성분으로서 화합물을 최소 0.00lmg에서 최대 5mg의 단위 용량을 포함하며 0.004mg에서 10mg의 용량이 바람직하다. 이조제약품은 종양 질환을 앓는 동물의 체중 kg당 0.lmg-100mg, 특히 kg당 0.2-51.2mg 까지를 매일 식이요법으로 투여하는 것이다. 화합물은 비경구적으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약학적 조성물은 식(IV)을 가지는 화합물 하나 이상의 단순한 수용액일 수 있으나, 제약학상 사용가능한 희석제, 보조제 및/또는 의약용으로 적합한 염수와 같은 담체를 포함할 수 있다
상술한 내용을 고려해봄에 따라 당해업계의 숙련자들에 있어서 본 발명의 또 다른 형태 및 장점이 가능함이 예상되며 본 발명의 범위는 첨부하는 특허청구의 범위로 제한하고자 한다.
Claims (5)
- 다음 일단식 IV의 6-치환된 미토마이신 유사체
위 식에서, Y는 수소 혹은 저급 알킬; X는 일반식-O-R의 라디칼이며, R은 모노-및 디-히드록시 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬티오 저급알킬, 히드록시 저급 알킬디티오 저급 알킬, 디-저급 알콕시 저급 알킬 히드록시 혹은 저급 알콕시 치환저급 알콕시 저급 알킬 및 시클로 저급 알킬 치환 저급 알킬을 포함하는 기로부터 선택된 치환 저급 알킬라디칼; 또는 알케닐 라디칼, 또는 저급 알키닐 라디칼: 또는 데트라히드로 푸라닐 혹은 그로부터의 저급 알킬 치환 유도체, 저급 알킬 치환 옥시라닐, 저급 알킬 치환 디옥소라닐, 저급 알킬 치환 피라닐, 혹은 저급 알킬 치환 푸르푸릴을 포함하는 기로부터 선택된 치환 또는 비치환 산소함유 헤테로사이클릭 라디칼이다. - 제 1항에 있어서, 다음과 같이 명령되는 6-치환된 미토마이신 유사체1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(알릴옥시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(프로파질옥시)-2-티오에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(사이클로부틸메톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트 ; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-{[2-(2-에톡시)에톡시]에톡시}-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-히드록시에틸디티오)-에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2-히드록시에톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2-시아노에톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2,2-(디메톡시)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-메톡시에톡시)-에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-디히드록시프로폭시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-디히드록에톡시)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-클로로프로폭시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(테트라히드록시푸르푸랄옥시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥소라닐)메톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-피라닐)메톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-글리시독시-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(3-테트라히드로퓨라닐)옥시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-푸르푸릴옥시-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-히드록시에틸)-2-티오에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트
- 미토마이신 또는 N-알킬 미토마이신 A를 식 ROH(이 식에서, R은 아래에서 정의하는 바와 같다)의 알콜과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 생성시킨후 반응 혼합물로 부터 이를 분리함을 특징으로 하는 일반식(IV)의 6-치환된 미토마이신 유사체의 제조방법.
이 식에서, Y는 수소 혹은 저급 알킬: X는 일단식-O-R의 라디칼이며, R은 모노-및 디-히드록시 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬티오 저급알킬, 히드록시 저급 알킬디티오 저급 알킬, 디-저급 알콕시 저급 알킬, 히드록시 혹은 저급 알콕시 치환 저급 알콕시 저급 알킬 및 시클로 저급 알킬 치환 저급 알킬을 포함하는 기로부터 선택된 치환 저급 알킬라디칼; 또는 저급 알케닐 라디칼, 또는 저급 알키닐 라디칼, 또는 테트라히드로 푸라닐 혹은 그로부터의 저급 알킬 치환 유도체, 저급 알킬 치환 옥시라닐, 저급 알킬 치환 디옥소라닐, 저급 알킬 치환 피라닐,혹은 저급 알킬 치환 푸루푸릴을 포함하는 기로부터 선택된 치환 또는 비치환 산소함유 헤테로 사이클릭 라디칼이다. - 제3항에 있어서, 다음과 같이 명명되는 제l항의 6-치환된 미토마이신 유사체의 제조방법. 1,la,2,8,8a,8b- 헥사히드로 -8 - (히드록시메틸 ) -8a - 메톡시 -5 - 메틸 -6 - (알릴옥시 ) - 아지리노 [2',3';3,4] 피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트: 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸)-8a-메톡시 -5 - 메틸 -6 - [ (프로파질옥시 ) -2 - 티오에톡시 ] - 아지리노 [2',3':3,4] 피롤로 [1,2 -a]인돌 - 4,7 - 디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸)-8a-메톡시-5-메틸-6-(시클로부틸메톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8 - (히드록시메틸 ) -8a -메톡시 - 5 -메틸 -6 - { [2-(2 -에톡시)에톡시]} 에톡시 - 아지리노 [2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸)-8a-메톡시 -5-메틸 -6- [2-(2-히드록시에틸디티오) -에톡시] -아지리 노[2',3':3,4]피롤로[l,2-a]인돌-4,7-디온 카르바메이트: 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2-히드록시에톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2-시아노에톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2,2-(디메톡시)에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-메톡시 에톡시)-에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-히드록시프로폭시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[2-(2-히드록시에폭시)-에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(3-클로로프로톡시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(테트라히드로 푸르푸릴옥시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥소라닐)메톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-피라닐)메톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-글리시독시-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[3-테트라히드로퓨라닐)옥시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-푸르푸릴옥시-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-[(2-히드록시에틸)-2-티오에톡시]-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트; 1,la,2,8,8a,8b-헥사히드로-8-(히드록시메틸) -8a-메톡시 -5-메틸-6-(2,3-디히드록시프로폭시)-아지리노[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-4,7-디온카르바메이트
- 동물의 신생물 질환 치료에 사용하기 위한 제약학적 조성물에 있어서, 활성 성분인 다음 일반식 IV의6-치환된 미토마이신 유사체 약 0.4mg-12.8mg과, 제약학상 사용 가능한 용매, 희석제, 보조제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
여기서 Y는 수소 혹은 저급 알킬:Z는 식-O-R의 라디칼:여기에서 R은 모노-및 디-히드록시 저급 알킬, 시아노 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 저급 알킬 아미노 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬티오 저급 알킬,히드록시 저급 알킬디티오 저급 알킬, 디-저급 알콕시 저급 알킬, 히드록시 또는 저급 알콕시 치환 저급알콕시 저급 알킬 및 사이클로 저급 알킬 치환 저급 알킬을 포함하는 기로부터 선택된 치환 저급 알킬 라디칼: 또는 저급 알케닐 라디칼; 또는 저급 알키닐 라디칼; 또는 데트라히드로 퓨라닐 또는 그의 저급 알킬 치환 유도체, 저급 알킬 치환 옥시라닐, 저급 알킬 치환 디옥소라닐, 저급 알킬 치환 피라닐, 또는 저급알킬 치환 푸르푸릴을 포함하는 기가운데 선택한 치환 또는 비치환 산소함유 헤테로 사이클릭 라디칼이다.
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