DE3531197A1 - Neue 6-substituierte mitomycin-analoge - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein antibiotische Mitosan-Verbindungen und ihre Verwendung bei der
Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren.
Auf die Offenbarungen der US-PSen 4 268 676 und
4 460 599 und die anhängigen US-Patentanmeldungen Nr.
264 187, eingereicht am 15. Mai 1981, und Nr. 464 612, eingereicht am 7. Februar 1983, wird hier insoweit
speziell Bezug genommen, als sie die vorliegende Erfindung betreffendes, wesentliches oder unwesentliches
Material beizutragen vermögen.
20 25 30
Kurz zusammengefaßt enthalten die ÜS-PSen 4 268 676 und 4 460 599 Darlegungen zum Hintergrund der fortschreitenden
Suche in der Fachwelt nach neuen und nützlichen Verbindungen, die strukturell den Mitoniycinen verwandt
sind, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, niedrige Toxizität auf v/eisen und einen wesentlichen Grad von
Äntitumor-Aktivität in Tieren entfalten. Insbesondere
offenbaren sie neue Verbindungen der Formel I
CH2OCNH2
OCH-
in der
Y Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
X ein Thiazolamino-Rest, ein Furfurylamino-Rest oder
ein Rest der Formel
t N-
-R-
ist, in der
1 2
R, R und R gleich oder verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R aus der aus Niederalkenyl, Halogenoniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
R, R und R gleich oder verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R aus der aus Niederalkenyl, Halogenoniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Die erwähnten US-PSen offenbaren auch neue Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitzustände bei
Tieren, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel Ia
O CH0OCNHn
OCH.
umfassen, in der
Y Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
Z ein Thiazolamino-Rest, ein Furfurylamino-Rest, ein Cyclopropylamino-Rest, ein Pyridylamino-Rest oder
ein Rest der Formel
ι
N-
i C
- ist, in der
4 5 6
R , R und R gleich oder verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R aus der aus Niederalkenyl, Halogenoniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, Halogenoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
R , R und R gleich oder verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R aus der aus Niederalkenyl, Halogenoniederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, Halogenoniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Die anhängige US-Patentanmeldung Nr. 264 187 offenbart
ebenfalls Verbindungen mit einem wesentlichen Grad von Antitumor-Aktivität bei Tieren und der folgenden Formel
Ha
Ha
in der
Y Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
Z ein niederalkoxysubstituierter Chinolinylamino-Rest, ein cyanosubstituierter Pyrazolylamino-Rest oder ein mono- oder diniederalkylsubstituierter Thiazolamino-Rest oder
Z ein niederalkoxysubstituierter Chinolinylamino-Rest, ein cyanosubstituierter Pyrazolylamino-Rest oder ein mono- oder diniederalkylsubstituierter Thiazolamino-Rest oder
ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt
aus der aus 1-Pyrrolinyl-, 1-Indolinyl-,
N-Thiazolidinyl-, N-Morpholinyl-, 1-Piperazinyl-
und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe
oder
ein cyano-, phenyl-, carboxamido- oder niederalkoxycarbonylsubstituierter
1-Aziridinyl-Rest oder
ein niederalkyl-, formyl- oder acetylphenylsubstituierter
1-Piperazinyl-Rest oder
ein hydroxy- oder piperidylsubstituierter 1-Piperidyl-Rest
oder
ein niederalkoxy-, amino- oder halogenosubstituierter Pyridylamino-Rest oder
ein niederalkoxy-, amino- oder halogenosubstituierter Pyridylamino-Rest oder
ein carboxamido-, mercapto- oder methylendioxysubstituierter
Anilino-Rest oder
R
ein Rest der Formel -N-R1 ist, in der
ein Rest der Formel -N-R1 ist, in der
R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
R1 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren niederalkyl- und halogenosubstituierten Derivaten bestehenden Gruppe oder
ein Butyrolactonyl-Rest oder
R1 ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren niederalkyl- und halogenosubstituierten Derivaten bestehenden Gruppe oder
ein Butyrolactonyl-Rest oder
ein Adamantyl-Rest oder
ein mono-niederalkoxysubstituierter Phenyl-Rest
oder ein substituierter Niederalkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercaptoniederalkyl, Carboxyniederalkyl,
Mono-, Di- und Triniederalkoxyniederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl und dessen niederalkoxycarbonylsubstituierte
Derivate, Cyanoniederalkyl, Mono-, Di- und Triniederalkoxyphenylniederalkyl,
Phenylcycloniederalkyl, 1-Pyrrolidinylniederalkyl,
N-Niederalkylpyrrolidinylniederalkyl,
N-Morpholinylniederalkyl und Niederdialkylaminoniederalkyi
bestehenden Gruppe ist.
Die gleichermaßen anhängige US-Patentanmeldung Nr. 612 offenbart ebenfalls Verbindungen zur Verwendung
bei der Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Tieren mit der folgenden Formel IIIa
CH0OCNH.
IHa
OCH3
in der
Y Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
Z ein hydroxysubstituierter 1-Pyrrolidinyl-Rest,
ein niederalkylsubstituierter Piperidyl-Rest oder ein 1-Piperazinyl-Rest oder ein acetamino-,
acetyl-, carbamido-, cyano-, carboxyniederalkylamino-, diniederalkoxy-, nitro-, sulfamyl- oder
niederalkylsubstituierter Anilino-Rest oder
ein Rest der Formel
R
-N-R1
-N-R1
ist, in der
R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
R ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstituierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe ist oder
R ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus aminosubstituiertem Triazolyl, niederalkylsubstituiertem Isothiazolyl, Benzothiazolyl sowie nitro- und halogenosubstituierten Derivaten des Benzothiazolyls bestehenden Gruppe ist oder
R ein substituierter Niederalkyl-Rest ausgewählt aus
der aus Aminoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,
Hydroxyniederalkylaminoniederalkyl,
Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Dihydroxyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederalkyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe ist.
10
Hydroxyniederalkoxyniederalkyl, Imidazolylniederalkyl, nitrosubstituiertem Imidazolylniederalkyl, Mono- und Dihydroxyphenylniederalkyl, nitrosubstituiertem Pyridylaminoniederalkyl, Piperazinylniederalkyl und Pyridylethyl bestehenden Gruppe ist.
10
Die Synthese und biologische Bewertung einer Reihe von 7-Alkoxymitosanen, darunter 7-Ethoxy-, 7-n-Propoxy-,
7-i-Propoxy-, 7-n-Butoxy-, 7-i-Butoxy-, 7-sec-Butoxy-, 7-n-Airtyloxy-, 7-i-Amyloxy-, 7-n-Hexyloxy-, 7-Cyclohexyloxy-,
7-n-Heptyloxy-, 7-n-Octyloxy-, 7-n-Decyl-
oxy-, 7-Stearyloxy-, 7-(2-Methoxy)ethoxy- und 7-Benzyloxy-Derivate
des Mitomycins A wurde von C. Urikawa et al., J. Antibiotics 33./ 804-809 (1980), berichtet.
Ebenfalls gezeigt ist das 7-i-Propoxy-Derivat des Mitomycins B. Die meisten dieser Verbindungen zeigten antibakterielle Aktivität gegen gramnegative und grampositive Bakterienstämme und eine starke Hemmung des
Wachstums von HeLa S-3-Zellen in vitro.
Ebenfalls den Hintergrund der vorliegenden Erfindung betreffen die folgenden US-PSen 3 332 944, 3 410 867,
4 231 936, 3 429 894, 4 268 676, 3 450 705 und 3 514 452 sowie die Arbeit von Imai et al., Gann 71,
560-562 (1980).
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen der Formel IV
O
CH2OCNH2
CH2OCNH2
-OCH.
verfügbar gemacht, in der
Y Wasserstoff oder Niederalkyl ist und
X ein Rest der Formel -0-R ist, in der
R ein substituierter niederer Alkyl-Rest ausgewählt
aus der aus Mono- und Dihydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Halogenoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl,
Hydroxyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederaikyldithioniederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl,
Hydroxy- oder Niederalkoxy-substituiertes Niederalkoxyniederalkvl und Cycloniederalkyl-substituiertes Niederalkyl bestehenden
Gruppe oder
ein niederer Alkenyl-Rest oder
ein niederer Alkinyl-Rest oder
ein niederer Alkenyl-Rest oder
ein niederer Alkinyl-Rest oder
ein substituierter oder unsubstituierter sauerstoffhaltiger
heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl oder dessen niederalkylsubstituierten
Derivaten, niederalkyl-substituiertem Oxiranyl, niederalkyl-substituiertem Dioxolanyl,
niederalkyl-substituiertem Pyranyl oder niederalkyl-substituiertem Furfuryl bestehenden
Gruppe ist.
Ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung verfügbar gemacht werden Verfahren zur Behandlung neoplastischer
Krankheitszustände bei Tieren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IV verabreicht
wird.
Sofern nichts anderes angegeben ist, ist der Begriff "Nieder", bezogen auf "Alkoxy"-Reste, so zu verstehen,
daß er geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoff-Atomen einschließlich bezeichnet. Zur
Erläuterung: "Niederalkoxy" soll Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-/ Pentoxy-, Hexoxy-, Heptoxy- und Octoxy-Reste
sowie Isopropoxy-Reste, t-Butoxy-Reste und dergleichen bezeichnen und umfassen. In ähnlicher Weise
ist der Begriff "Nieder", bezogen auf "Alkyl", so zu verstehen, daß er einen Rest mit 1 bis 8 Kohlenstoff-Atomen
bezeichnet, und bezogen auf "Alkenyl" und "Alkinyl" ist er so zu verstehen, daß einen Rest mit 2
bis 8 Kohlenstoff-Atomen bezeichnet.
Mitomycin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Reaktion von Mitomycin A mit
dem passend ausgewählten Alkohol in Gegenwart von Verbindungen wie Kaliumhydroxid oder durch Reaktion von
7-Hydroxy-Mitosan mit dem passend ausgewählten 1-Alkyl-3-aryl-triazen
in Gegenwart von Methylenchlorid. Die präparativen Reaktionen liefern allgemein das gewünschte
Produkt als kristallinen Feststoff, der leicht in Alkohol löslich ist.
Therapeutische Verfahren gemäß der Erfindung umfassen die Verabreichung wirksamer Mengen einer oder mehrerer
der Verbindungen der Formel IV als Wirkstoff(e) zusammen mit gewünschten, pharmazeutisch unbedenklichen
Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und Trägern an ein Tier, das an einem neoplastischen Krankheitszustand
leidet. Die Dosierungseinheiten der nach den Verfahren gemäß der Erfindung verabreichten Verbindungen kann im
Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise
etwa 0,004 bis etwa 1,0 mg, der Verbindungen liegen.
Diese Dosierungseinheiten können so verabreicht werden, daß eine Tagesdosis, bezogen auf das Körpergewichts des
behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 51,2 mg/kg, erreicht
wird. Die parenterale Verabreichung, und insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, ist der bevorzugte
Weg in der Praxis der erfindungsgemäßen Verfahren.
Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind der folgenden Beschreibung zu entnehmen.
Die folgenden Beispiele 1 bis 2.1, die die Herstellung bestimmter, gegenwärtig bevorzugter Verbindungen gemäß
der vorliegenden Erfindung beschreiben, sollen der Erläuterung dienen, sind jedoch nicht als Beschränkung
der Erfindung aufzufassen. Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden sämtliche Reaktionen bei Raumtemperatur
(2O0C) ohne Wärmezufuhr durchgeführt. Sofern nichts anderes angegeben ist, erfolgten sämtliche zur Überprüfung
des Fortschreitens der Reaktion angewandten Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (DC) unter
Verwendung vorher beschichteter Silicagel-Platten und einer Mischung aus Aceton und Chloroform (Volumenverhältnis
1 : 1) als Entwicklungsmittel.
Beispiel 1
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy)-azirino/ 2',3';3,4 7pyrrolo-
/ 1,2-a /indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml Allylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter
Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6-proz. Lösung von
Kaliumhydroxid (KOH) in Allylalkohol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt,
wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Sie wurde dann auf einer SiIicagel-Platte
unter Verwendung von Ether, der den Allylalkohol zum oberen Ende der Platte eluiert (die Platte
wurde mehrfach entwickelt), gefolgt von CHC1_-Aceton 1:1, das das Produkt eluiert, isoliert. Diese
Arbeitsweise liefert 45 mg (42 %) der Titel-Verbindung mit einem Schmelzpunkt 106-1110C (Zersetzung) und der
folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) ·<Γ'-Werte in ppm.
Verschwinden eines von der 6-Methoxy-Gruppe in Mitomycin A herrührenden Singuletts bei 4,02 und
Auftreten neuer Signale bei 4,4 - 4,85 (m,4); 5,15-5,3 (dd,l); 5,3-5,5 (dd,l) und 5,8 - 6,2
Beispiel 2
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo-/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml Propargylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6-proz.
Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Propargylalkohol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem
Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Sie wurde dann
auf einer Silicagel-Platte unter Verwendung von Ether, der den Propargylalkohol zum oberen Ende der Platte
eluiert (die Platte wurde mehrfach entwickelt), gefolgt von CHC1_-Aceton 1:1, das das Produkt eluiert, isoliert.
Diese Arbeitsweise liefert 33 mg (31 %) der Titel-Verbindung mit einem Schmelzpunkt 77-8O0C (Zersetzung)
und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) ·<Γ!-Werte in ppm.
Verschwinden eines (von der 6-Methoxy-Gruppe in Mitomycin A herrührenden Singuletts) bei 4,0 2 und
Auftreten einer Gruppe von Peaks bei 4,5 - 4,9 (m,4) und eines Singuletts bei 2,5.
Beispiel 3
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylir.ethoxy) azirino/ 2',3':3,4 7-
pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (64 mg) in 4 ml Cyclobutanmethanol
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid
(KOH) in Cyclobutanmethanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt,
wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Sie wurde dann auf einer SiIicagel-Platte
unter Verwendung von Ether, der das Cyclobutanmethanol zum oberen Ende der Platte eluiert (die
Platte wurde mehrfach entwickelt) isoliert. Diese Arbeitsweise liefert 21,5 mg (29 %) der Titel-Verbindung
mit einem Schmelzpunkt 83-880C (Zersetzung) und
der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) '<£' -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten neuer Banden bei 3,9 - 4,4 (m,3) und
1,65 - 2,10 (s,7).
Beispiel 4
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/~/ 2-(2-ethoxy)ethoxy 7ethoxy_7azirino-/ 2',3';3,4 7pyrrolo/"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml Diethylenglycolmonoethylether wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 480 mg einer
1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Diethylenglycolmonoethy
lether gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der
Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Sie wurde dann auf einer Silicagel-Säule unter
Verwendung von CHCl3-MeOH 9:1 als Laufmittel
isoliert. Die Endreinigung erfolgte durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer
Mischung CHCl3-MeOH 9:1. Diese Arbeitsweise ergab 80 mg (62 %) der Titel-Verbindung mit einem Schmelzpunkt
140-1430C (Zersetzung) und der folgenden Analyse: NMR (CDCl3, TS) 1S1 -Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auftreten von Peaks bei 4,15 (m,2); 3,45 - 3,9
(m, 11) und 1 - 1,6 (t,3) .
25
25
Beispiel 5
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-
5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy) azirino/ 2',3':3,4
~j
pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in 4 ml Tetrahydrofurfurylalkohol wurde bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff 45 min mit 480 mg einer 1,6-proz.
Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Tetrahydrofurfurylalkohol
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein
Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde an einer Silicagel-Säule unter Verwendung
von CHCl3-MeOH 9,5 : 0,5 als Laufmittel chromatographiert.
Weitere Reinigung erfolgte mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silicagel, CHCl_-MeOH
9,5 : 0,5). Diese Arbeitsweise ergab 72 mg (60 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt 128-133°C
(Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCIo, TS) 'S' -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 ppm und Auftreten neuer Peaks bei 4,2 - 4,35 (d,2);
4,00 - 4,2 (m,l); 3,7 - 3,9 (t,2); 1,75 - 2,00 ppm
Beispiel 6
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Ba-methoxy-5-methyl-6-/ 4- (2,2-diir.ethyl-l, 3-dioxolanyl)methoxy 7~
azirino/ 2',3':3,4 7pvrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan wurde bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff 45 min mit 480 mg einer 1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein
Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde zuerst an einer Silicagel-Säule isoliert
und danach auf einer Silicagel-Platte, wobei bei beiden Isolierungen CHCl„-Aceton 7 : 3 als Laufmittelsystem
verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 38 mg (30 %) de,s gewünschten Produkts erzeugt, das einen Schmelzpunkt
136-1380C (Zersetzung) und die folgende Analyse
zeigt:
NMR (CDCl3, TS) ' <f' -Werte in ppm.
Verschwinden eines bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,5 (s,6); 3,9 - 4,25 (m,3) und
4,25 - 4,6 (m,3).
Beispiel 7
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-itiethyl-6-/ (2-pyranyl)methoxy 7azirino/ 2',3': 3, 4 7-pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,2 86 mmol) in
4 ml Tetrahydropyran-2-methanol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 240 mg einer 1,6-proz.
Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Tetrahydropyran-2-methanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht
wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf einer SiIicagel-SSule
unter Verwendung von CHCl3-MeOH 9,5 : 0,5 chromatographiert. Das Produkt wurde weiter gereinigt
mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (SiIicagel,
CHCl3-MeOH 9,5 : 0,5). Auf diese Weise wurden 57 mg (46 %) des gewünschten Produkts mit einem
Schmelzpunkt 135-1380C (Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:
NMR (CDCl3, TS) ·<Γ' -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,0 2 und Auftreten neuer Gruppen von Peaks 1,3 - 1,6 (s,6);
3,35 - 3,75 (m,4) und 3,9 - 4,3 (m,4).
Beispiel 8
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino/ 2',3';3,4 Vpyrrolo-/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml Glycidol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6-proz. Lösung von
Kaliumhydroxid (KOH) in Glycidol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt,
wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das rohe Reaktionsprodukt
wurde an einer Silicagel-Säule chromatographxert, wobei
zuerst CHCl3-MeOH 9,5 : 0,5, das Glycidol und rosa
Nebenprodukte eluiert, und danach CHCl^-MeOH 9:1, das
das Produkt eluiert, verwendet wurden. Das Produkt wurde weiter mittels präparativer Dünnschichtchromatographie
auf Silicagel mit einer Mischung aus CHCl3 und Methanol 9 : 1 als Laufmittel gereinigt. Auf diese
Weise wurden 71 mg (33 %) des gewünschten Produkts erhalten, das sich beim Erhitzen in nicht definierter
Weise zersetzte und die folgende Verbindungs-Analyse ergab:
NMR (CDCl3, TS) 1S' -Werte in ppm.
NMR (CDCl3, TS) 1S' -Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02
und Zunahme der Protonen-Intensität der Gruppe von Peaks zwischen 3,5 und 4,5 auf das Fünffache.
Beispiel 9
- ( (8-hydroxymethyl) -Sa-methoxy-
5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethyldithio)ethoxy 7azirino-/~2',3';3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml 2-Hydroxyethyldisulfid wurde bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff 45 min mit 240 mg einer 1,6-proz.
Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in 2-Hydroxyethyldisulfid gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem
Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Die Reaktionsmischung
wurde an einer Silicagelsäule unter Ver-Wendung von CHCl--Aceton 1 : 1 und CHCl3-MeOH 9 : 1 als
Laufmittelsysteme chromatographiert. Das Produkt wurde
weiter mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von CHC1_-Aceton 3 : 7
gereinigt. Auf diese Weise wurden 23 mg (44 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt 87-95°C
(Zersetzung) und der folgenden Analyse erhalten:
NMR (CDCl3, TS) 'S' -Werte in ppm.
NMR (CDCl3, TS) 'S' -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten einer starken Absorption bei 4,3 - 4,8 (m,4);
4,3 - 4 (m,3) und 2,5 - (m,6).
Beispiel 10
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)azirino/~2',3':3,4 7-
pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (200 mg) in 10 ml Ethylenglycol
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff
45 min mit 480 mg einer 1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid
(KOH) in Ethylenglycol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt,
wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann an
einer mit neutralem Aluminiumoxid gepackten Säule unter Verwendung von CHCl3-MeOH 8 : 2 als Laufmittel chromatographiert.
Dieses Verfahren trennt die rosafarbenen Reaktionsprodukte von Ethylenglycol. Das Produkt der
rosa Fraktion wurde erneut auf einer Silicagel-Platte mit Aceton chromatographiert, wobei zwei Hauptfraktionen
erhalten wurden. Das aus der zweiten Fraktion erhaltene Produkt wurde wiederum auf einer Silicagel-Platte
mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol 9:1 chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt
erhalten wurde. , Diese Arbeitsweise lieferte 64 mg (29 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt
72-74°C (Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) 'cf1 -Werte in ppm.
NMR (CDCl3, TS) 'cf1 -Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auftreten einer Bande bei 3,9 - 4,5 (m,5).
Beispiel 11
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-((8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ (3-tetrahydrofuranyl)oxy 7azirino-/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in
4 ml 3-Hydroxytetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in 3-Hydroxytetrahydrofuran
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit über-
schlissigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das
Produkt wurde zweimal auf Silicagel-Platten isoliert. Bei der ersten Isolierung war das Laufmittel Ether,
der 3-Hydroxytetrahydrofuran eluiert, während das rosafarbene Produkt auf der Grundlinie verblieb. Bei der
zweiten Isolierung wurde eine Mischung aus Chloroform und Methanol 9 : 1 als Laufmittel verwendet. Diese
Arbeitsweise ergab 36 mg (31 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt 68-750C (Zersetzung) und
der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) 'ei1-Werte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02
und Auftreten neuer Peaks bei 2,0 - 2,20 (m,2); 3,7 - 4,00 (m,4) und 5,4 - 5,6 (m,l).
Beispiel 12
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-((8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxypropoxy)azirino/ 2',3':3,4 7-
pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg oder 0,28 6 mmol) in
4 ml Propan-1,3-diol wurde bei Raumtemperatur und unter
Stickstoff 45 min mit 300 mg einer 1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Propan-1,3-diol gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur
eingetaucht wurde. Das Produkt wurde an 0 einer Silicagel-Säule unter Verwendung von 1 % Methanol
in Ether, das das Propan-1,3-diol eluiert, gefolgt von
einer Mischung aus Chloroform und Methanol 6:4, die das Produkt eluiert, als Laufmittelsysteme isoliert.
Das Produkt wurde dann zweimal auf Silicagel-Platten isoliert. Bei der ersten Isolierung war das Laufmittel
1 % Methanol in Ether, das etwaige Verunreinigungen an Propan-l,3-diol eluiert, wobei das Produkt an der
Grundlinie verbleibt. In der zweiten Isolierung wurde eine Mischung aus Chloroform und Methanol 9 : 1 als
Laufmittel verwendet.
Diese Arbeitsweise liefert 26 mg (23 %) des gewünschten
Produkts mit einem Schmelzpunkt 80-1000C (Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl-, TS) 1S' -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftre-
"X
ten neuer Peaks bei 2,0 - 2,2 (m,2); 3,7 - 3,9 (t,2) und 4,25 - 4,45 (t,2).
Beispiel 13
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy 7azirino-
/ 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (7 9 mg) in 4 ml 2-Hydroxyethylether
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 560 mg einer 1,6-proz. Lösung von
Kaliumhydroxid (KOH) in 2-Hydroxyethylether gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis
zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Die Reaktionsmischung
wurde an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von
10 % Aceton in Ether, das den 2-Hydroxyethylether eluiert, und danach einer Mischung aus Chloroform und
Methanol 6:4, die das rosa Produkt eluiert, als Laufmittelsysteme chromatographiert. Das isolierte
Produkt wurde dann auf einer Silicagel-Platte unter Verwendung von 10 % Aceton in Ether zur Entfernung
etwaigen 2-Hydroxyethylethers aus dem Produkt chromatographiert,
das an der Grundlinie verbleibt. Die Endreinigung erfolgte mittels präparativer Dünnschichtchromatographie
auf einer Silicagel-Platte mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol 9:1.
Diese Arbeitsweise liefert 45 mg (47 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt 125-128°C (Zersetzung)
und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl,, TS) ·<Γ' -Vierte in ppm.
Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,4 - 3,85 (m,9) und
^ 4,4 - 4,7 (m,4).
Beispiel 14
l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethoxy 7azirino-
/ 2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (200 mg) in 4 ml N,N-Dimethylethanolamin
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 480 mg einer 1,6-proz. Lösung von
Kaliumhydroxid (KOH) in N,N-Dimethylethanolamin gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad
von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Ether angerieben, und der erhaltene feste Stoff wurde abfiltriert. Diese
Arbeitsweise lieferte 167 mg (71 %) Rohprodukt, das aus
Ether oder Ether-Aceton (geringste Menge Aceton) unter
Bildung rötlich-brauner Kristalle mit einem Schmelzpunkt 140-1430C (Zersetzung) und der folgenden Analyse
kristallisiert wurde:
NMR (CDCl,, TS) '«Γ1-Werte in ppm.
NMR (CDCl,, TS) '«Γ1-Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,25 (s,6); 2,55 - 2,65 (t,2)
und 4,33 - 4,45 (t,2).
Beispiel 15
1, la , 2 ,8 , 8a, 8b-Hexahydro- (8-hydroxymethyl) -Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2,2-(dimethoxy)ethoxy 7azirino-/ 2',3':3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
15
15
3-(2,2-Dimethoxy)ethyl-1-phenyltriazin wurde wie folgt
hergestellt. Eine kalte Lösung von 7,5 g Benzoldiazoniumhexafluorophosphat
in 100 ml N,N-DimethyIformamid
wurde bei 00C zu einer Lösung von 3,25 g Aminoacetaldehyd-dimethylacetal
in 100 ml N,N-Dimethy1formamid, die
überschüssiges Kaliumcarbonat enthielt, hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser
gegossen und mit Hexan extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
wonach 3,0 g des gewünschten Produkts als ein rotes Öl
erhalten wurden.
Eine Lösung von 3 g 3-(2,2-Dimethoxy)ethyl-1-phenyltriazin
in 75 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten durch
Hydrolyse von 0,3 g Mitomycin C) in 75 ml trockenem Methylenchlorid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 48 h
gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, und
der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus
Chloroform und Methanol 9 : 1 gereinigt. Diese Arbeitsweise lieferte 136 mg (36 % bezogen auf Mitomycin C)
der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt 68-750C (Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) '<f' -Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,4 (s,6); 4,25 - 4,3 (d,2) und
4,4 - 4,9 (m,5).
Beispiel 16
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(furfuryloxy)-azirino/ 2',3':3, 4 7pyrrolo-/~"l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
3-Furfuryl-l-phenyltriazin wurde wie folgt hergestellt.
Eine kalte Lösung von 10 g Benzoldiazoniumhexafluorophosphat
in 25 ml N,N-DimethyIformamid wurde portionsweise
bei 00C zu einer Lösung von 3,88 g Furfurylamin in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, die überschüssiges
Kaliumcarbonat enthielt, hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Mischung in Eiswasser gegossen. Der resultierende
Niederschlag wurde gesammelt und aus Hexan kristallisiert, wodurch 1 g des gewünschten Produkts als gelbe
Nadeln erhalten wurde.
Eine Lösung von 0,7 g 3-Furfuryl-l-phenyltriazin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung
von 7-Hydroxymitosan (erhalten durch Hydrolyse von 0,5 g Mitomycin C) in 15 ml trockenem Methylenchlorid
hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 72 h gerührt. Das Lösungsmittel
wurde dann abgedampft, und der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silicagel
mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol 9 : 1 gereinigt. Das bei der Reinigung an Silicagel
erhaltene Material wurde an einer vorher mit neutralem Aluminiumoxid beschichteten Platte unter Verwendung
einer Mischung aus Chloroform und Aceton als Laufmittel weiter gereinigt. Diese Arbeitsweise lieferte 16 mg
(4,3 %) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt 110-1170C (Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) lSx -Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 5,45 (s,2); 6,5 (s,2) und
7,4 - 7,55 (d,l).
Beispiel 17
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy 7azirino-
(
2',3';3,4 7pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg) in 4 ml 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol)
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 240 mg einer 1,6-proz. Lösung von
Kaliumhydroxid (KOH) in 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol)
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad
von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Sie wurde dann auf einer Silicagel-Platte unter Verwendung von Ether,
der das 2-(2-Methoxyethoxy)ethanol) zum oberen Ende der
Platte eluiert (die Platte wurde mehrfach entwickelt), gefolgt von Chloroform-Methanol 9:1, das das Produkt
eluiert, isoliert. Diese Arbeitsweise liefert 72 mg (58 %) der gewünschten Verbindung Produkts mit einem
Schmelzpunkt 102-1040C (Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl,, TS) ·<Γ' -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten
neuer Banden bei 3,4 (s,3); 3,5-3,85 (m,8) und 4,35 - 4,55 (t,2).
Beispiel 18
1,la, 2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy)azirino/ 2',3';3,4 7-
pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg) in 4 ml 3-Chloropropanol
wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 240 mg einer 1,6-proz. Lösung von Kaliumhydroxid
(KOH) in 3-Chloropropanol gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur
eingetaucht wurde. Sie wurde dann auf einer SiIicagel-Platte
unter Verwendung von Ether, der das 3-Chloropropanol zum oberen Ende der Platte eluiert (die
Platte wurde mehrfach entwickelt), gefolgt von einer Mischung aus Chloroform-Methanol 9:1, die das Produkt
eluiert, isoliert. Diese Arbeitsweise liefert 75 mg (64 %) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt
142-1450C (Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) 'ef1 -Werte in ppm.
NMR (CDCl3, TS) 'ef1 -Werte in ppm.
Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,15-2,25 (t,2); 3,4-3,8
(m,4) und 4,35 - 4,5 (t,2).
Beispiel 19
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methy1-6-(2-cyanoethoxy)azirino/ 2',3':3,4 7pyrrolo-/ 1,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
3-(2-Cyanoethyl)-1-phenyltriazin wurde wie folgt hergestellt.
Eine kalte Lösung von 3,2 g 3-Aminopropionitril-fumarat in Methanol wurde mit 1,35 g Natriummethoxid
behandelt. Die Mischung wurde filtriert, und das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in 15 ml N,N-DimethyIformamid gelöst,
mit überschüssigem Kaliumcarbonat behandelt, auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 6,25 g Benzoldiazoniumhexafluorophosphat
in 50 ml N,N-Dimethylformamid
behandelt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Hexan und Ether extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zu einem öligen Rückstand konzentriert, der nach Kristallisation
aus 500 ml Hexan 1,2 g des gewünschten Produkts als gelbe Nadeln lieferte.
Eine Lösung des 3-(2-Cyanoethyl)-1-phenyltriazins in
15 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten durch Hydrolyse von
0,1 g Mitomycin C) in 15 ml trockenem Methylenchlorid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff 96 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, und der Rückstand wurde mittels
präparativer Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol 9 : 1
gereinigt. Diese Arbeitsweise lieferte 21 mg (18 %) der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt 76-790C
(Zersetzung) und der folgenden Analyse:
NMR (CDCl3, TS) 'ei1-Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,65-2,80 (t,2) und 4,37 - 4,5
(t,2) .
Beispiel 20
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethy1)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ (2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy 7azirino-/~2',3':3,4 7pyrrolo/~l,2-a 7indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von Mitomycin A (100 mg) und 1,6 % KOH in
überschüssigem Thiodiethanol bei Raumtemperatur unter Stickstoff 45 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
mit überschüssigem Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht
wurde. Das Produkt wurde dann mittels Chromatographie an einer Silicagel-Säule, zuerst durch Elution mit
Ether, der 6,3 % Methanol enthielt, und danach mit 20 % Methanol enthaltendem Ether, isoliert. Reinigung durch
Chromatographie auf einer Silicagel-Platte mit CHCl--MeOH 9 : 1 lieferte die Titel-Verbindung mit der folgenden
Analyse:
NMR (CDCl,, TS) ' cTf -Werte in ppm.
Verschwinden des Singuletts bei 4,02 und Auftreten neuer Banden bei 4,4 - 4,55 (t,2); 3,7 - 3,85
(t,2) und 2,65 - 3,0 (t,4).
Beispiel 21
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methy1-6-(2,3-dihydroxypropoxy)azirino/ 2',3':3,4 7-pyrrolo/ 1,2-a 7indol-4y7-dioncarbamat
3-(2,3-Dihydroxypropyl)-1-phenyltriazin wurde wie folgt
hergestellt. Eine kalte Lösung von 10 g Benzoldiazoniumhexafluorophosphat
in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde in Portionen zu einer Lösung von 3,6 g 3-Amino-1,2-propandiol
in 75 ml N,N-Dimethylformamid bei 00C
hinzugegeben. Nach 3 h wurde die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Dieser Extrakt wurde
getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde mit siedendem Hexan behandelt.
Das unlösliche viskose Öl wurde aus Chloroform kristallisiert. Diese Arbeitsweise ergab 1,0 g des gewünschten
Triazins als gelben festen Stoff mit einem Schmelzpunkt 97-980C.
Eine Lösung von 7-Hydroxymitosan (erhalten durch Hydrolyse von 0,2 g Mitomycin C) in dem Mindestvolumen
Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von 0,3 g 3-(2,3-Dihydroxypropyl)-1-phenyltriazins
in 200 ml Ether behandelt. Nach 40 h wurde das unlösliche Produkt durch
Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und and der Luft getrocknet. Diese Arbeitsweise lieferte 24" mg des
gewünschten Produkts, das die folgende Analyse zeigte:
NMR (CDCl-, TS) 1S' -Werte in ppm.
Verschwinden des Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,3 - 3,5 (m,5) und 4 - 4,5 (m,2).
Unter besonderer Bezugnahme auf die von der Formel IV umfaßten Verbindungen erläutern die vorstehenden Beispiele
die folgenden Strukturvarianten:
1. Verbindungen, in denen Z ein Mono- oder Dihydroxyniederalkyl-Rest
ist, werden durch die Beispiele 10, 12 und 21 repräsentiert.
2. Verbindungen, in denen Z ein Hydroxyniederalkylthio niederalkyl-Rest ist, werden durch das Beispiel
20 repräsentiert.
3. Verbindungen, in denen Z ein Halogenoniederalkoxy-Rest ist, werden durch Beispiel 18 repräsentiert.
4. Verbindungen, in denen Z ein Cyanoniederalkoxy-Rest ist, werden durch Beispiel 19 repräsentiert.
5. Verbindungen, in denen Z ein Diniederalkoxyniederalkoxy-Rest
ist, werden durch Beispiel 15 repräsentiert.
6. Verbindungen, in denen Z ein Niederalkylaminoniederalkoxy-Rest
ist, werden durch Beispiel 14 repräsentiert.
7. Verbindungen, in denen Z ein hydroxy- oder niederalkoxy-substituierter
Niederalkoxyniederalkoxy-Rest ist, werden durch die Beispiele 4, 13 und 17
repräsentiert.
8. Verbindungen, in denen Z ein cycloniederalkyl-substituierter
Niederalkoxy-Rest ist, werden durch Beispiel 3 repräsentiert.
9. Verbindungen, in denen Z ein Niederalkenyloxy-Rest
ist, werden durch Beispiel 1 repräsentiert.
10. Verbindungen, in denen Z ein Niederalkinyloxy-Rest
ist, werden durch Beispiel 2 repräsentiert.
11. Verbindungen, in denen Z ein Tetrahydrofuranyloxy-Rest
oder ein niederalkylsubstituiertes Derivat desselben ist, werden durch die Beispiele 5 und 11
repräsentiert.
12. Verbindungen, in denen Z ein niederalkylsubstituierter Oxiranyloxy-Rest ist, werden durch Beispiel
8 repräsentiert.
13. Verbindungen, in denen Z ein niederalkylsubstituierter
Dioxolanyloxy-Rest ist, werden durch Beispiel 6 repräsentiert.
0 14. Verbindungen, in denen Z ein niederalkylsubstituierter
Pyranyloxy-Rest ist, werden durch Beispiel 7 repräsentiert.
15. Verbindungen, in denen Z ein niederalkylsubstituierter Furfuryloxy-Rest ist, werden durch Beispiel
16 repräsentiert.
16. Verbindungen, in denen Z ein Hydroxyniederalkyldithioniederalkoxy-Rest
ist, werden durch Beispiel 9 repräsentiert.
Wenngleich keines der im Vorstehenden aufgeführten Beispiele Verbindungen erläutert, in denen Y von Wasserstoff
verschieden ist, fallen Verbindungen, in denen Y
Niederalkyl ist, trotzdem in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Hierzu wird auf die analog substituierten
Verbindungen verwiesen, die in den angeführten US-PSen 4 268 676 und 4 460 599 sowie die anhängigen
US-Patentanmeldungen Nr. 264 187 und 464 612 der Erfinder beschrieben sind.
Es wird angenommen, daß Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung in ähnlicher Weise antibakterielle
Aktivität gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen besitzen, wie sie für die natürlich vorkommenden
Mitomycine beobachtet wurde, und daß sie dementsprechend potentiell als therapeutische Mittel bei der
Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren wertvoll sind.
Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel IV bei den antineoplastischen therapeutischen Verfahren gemäß
der Erfindung wird durch die Ergebnisse von in vivo-Screening-Versuchen aufgezeigt, in denen die Verbindungen
in verschiedenen Dosierungsmengen an Mäuse verabreicht wurden, in denen ein P3 8 8 -Leukämie-Zustand induziert
wurde. Die Versuche wurden durchgeführt entsprechend dem "Lymphocytic Leukemia P3 88 - Protocol
1.200", veröffentlicht in Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, Seite 9 (September 1972). Kurz
gesagt umfaßten die Versuche die Verabreichung der Test-Verbindungen an weibliche CDF -Mäuse, die vorher
mit 10 intraperitoneal implantierten Ascites-Zellen infiziert worden waren. Die Test-Verbindungen wurden
nur am ersten Versuchstag verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen, unter
anderem auf ihre Vitalität, überwacht.
Die Ergebnisse des Screening der Verbindungen der Beispiele 1 bis 21 sind in der nachfolgenden Tabelle I
aufgeführt. Die aufgeführten Werte betreffen die optimale Dosis ("OD"), d.h. diejenige Dosis, bezogen auf
das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Effekte beobachtet
werden. Weiterhin angegeben ist die maximale Überlebenszeit ("MST"), ausgedrückt als MST der Test-Tiere
im Vergleich zu der MST der Kontrollen χ 100 ("% T/C").
im Zusammenhang mit der oben angegebenen in vivo-P3 88
Arbeitsweise gibt ein % T/C-Wert von 125 oder mehr eine signifikante anti-neoplastische therapeutische Aktivität. Die niedrigste, auf das Körpergewicht des Tieres
bezogene Dosis in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125 % erhalten wird, ist als die minimale effektive Dosis
("MED") bekannt. Diese Dosierungen sind ebenfalls in Tabelle I aufgelistet. Es ist besonders hervorzuheben,
daß die bei den P388-Screenings erhaltenen, außergewöhnlich hohen MST-Werte, die in der Tabelle I mitgeteilt
werden, auch die Abwesenheit einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angegebenen Dosierungen
anzeigen.
Optimale | Tabelle I | Minimale | |
Beispiel | Dosis | Maximale | effektive |
Nr. | Überlebens | Dosis | |
OD | zeit | MED | |
mg/kg | MST | mg/kg | |
1,6 | % T/C | 0,1 | |
1 | 0,8 | 156 | <0,05 |
2 | 1,6 | 150 | 0,4 |
3 | 1,6 | 144 | <0,01 |
4 | 0,8 | 167 | <0,05 |
5 | 0,8 | 239 | <0,05 |
6 | 0,8 | 178 | 0,1 |
7 | 1,6 | 161 | 1,6 |
8 | 1,6 | 129 | <0,025 |
9 | 0,8 | 259 | <0,0125 |
10 | 3,2 | 300 | <0,05 |
11 | 1,6 | 178 | 0,05 |
12 | 0,4 | 175 | 0,1 |
13 | 3,2 | 210 | <0,025 |
14 | 1,6 | 281 | <0,l |
15 | 3,2 | 200 | 0,2 |
16 | 0,4 | 150 | 0,05 |
17 | 1,6 | 200 | <0,025 |
18 | 6,4 | 269 | 6,4 |
19 | 3,2 | 139 | <0,l |
20 | 12,8 | 240 | 0,2 |
21 | 225 | ||
Es ist ist klar, daß zu den am meisten bevorzugten Verbindungen,
die als antineoplastische Mittel eingesetzt gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden,
diejenigen gehören, die mehr als das Doppelte der relativen lebensverlängernden Fähigkeit besitzen, die allgemein
als Beweis für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet wird, d.h. diejenigen, die
einen MST-Wert (in % T/C) aufweisen, der größer als 2 χ 125 ist. Man sieht, daß die Verbindungen der Beispiele
9, 10, 14 und 18 zu dieser Klasse von Verbindungen zählen.
Wie aus Tabelle I zu ersehen ist, zeigten so niedrige Anfangsdosierungen wie 0,4 mg/kg eine wesentliche antineoplastische
Langzeit-Aktivität. Dementsprechen können die erfindungsgemäßen Verfahren den therapeutischen
Einsatz von so niedrigen Dosierungseinheiten wie 0,001 mg oder so hohen Dosierungseinheiten wie 5 mg,
vorzugsweise von 0,004 bis 10 mg, der Verbindungen als Wirkstoffe in geeigneten pharmazeutischen Präparaten
umfassen. Solche Präparate können nach einer täglichen Behandlungsvorschrift verabreicht werden, die 0,1 mg/kg
bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 mg/kg bis etwa 51,2 mg/kg, des Körpergewichts des an der neoplastisehen
Erkrankung leidenden Tieres vorsieht. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht.
Für die Verwendung bei der Praxis der erfindungsgemäßen
Verfahren geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen könen einfache Lösungen einer oder mehrerer Verbindungen
der Formel I in Wasser umfassen, können jedoch auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel,
Hilfsstoffe und/oder Träger wie eine für die
medizinische Verwendung geeignete physiologische Kochsalzlösung enthalten.
Claims (5)
- Y Wasserstoff oder Niederalkyl ist undX ein Rest der Formel -O-R ist, in derR ein substituierter niederer Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mono- und Dihydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Halogenoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyldithioniederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl, Hydroxy- oder Niederalkoxy-substituiertes Niederalkoxyniederalkyl und Cycloniederalkyl-substituiertes Niederalkyl bestehenden Gruppe oderein niederer Alkenyl-Rest oder ein niederer Alkinyl-Rest oderein substituierter oder unsubstituierter sauerstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl oder dessen niederalkylsubstituierten Derivaten, niederalkyl-substituiertem Oxiranyl, niederalkyl-substituiertem Dioxolanyl, niederalkyl-substituiertem Pyranyl oder niederalkyl-substituiertem Furfuryl bestehenden Gruppe ist.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy) azirino_/ 2 · , 3 ' : 3 , 4_7pyrrolo- _/ 1, 2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro- (8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo- '■* J_ 1, 2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,( 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a~methoxy-* 5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/~_/ 2- (2-ethoxy) ethoxy_7ethoxy_7azirino- _/~2 ', 3 ' : 3,4_7pyrrolo_/~l, 2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ 2- (2-hydroxyethyldithio) ethoxy_7azirino-/~2 ' , 3 ' : 3, 4_7pyrrolo_/~l, 2-a_7indol-4 , 7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy) azirino_/ 2 ' , 3 ' : 3 , 4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_/indol-4 , 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-_/ 2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethoxy_7azirino-/~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,■*■* j ~"1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethoxy) azirino_/ 21 ,3 ' :3,.4_7pyrrolo- _/~l, 2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methy1-6-7 2, 2- (dimethoxy) ethoxy_7azirino-Γ1' ,3 ' : 3,4_7pyrrolo_/ l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ 2- (2-methoxyethoxy)ethoxy_7azirino- _/~2 ' ,3 ' : 3 , 4_7pyrrolo/ 1, 2-a_7indo 1-4 , 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxypropoxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_/indol-4 , 7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy_7azirino- _/"2' ,3 ' : 3, 4_7pvrrolo_/~l,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy) azirino_/ 2 ' , 3 ' : 3, 4_7-pyrrolo_/ l,2-a_/indol-4, 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy~ \ 5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/^ 4- (2 , 2-dimethyl-l, 3-dioxolanyl)methoxy_7-azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat ,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ (2-pyranyl)methoxy_7azirino_/ 2',3':3,4_7-pyrrolo^ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-S-methyl-ö-glycidoxy-azirino/ 2',3 ' :3,4_7pvrrolo- _/ l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ (3-tetrahydrofuranyl) oxy_7azirino- l_ 2' ,3 ' : 3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-furfuryloxy-azirino_/ 2 ' , 3 ' : 3 , 4_7pyrrolo- l_ 1, 2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-_/ (2-hydroxyethyl) -2-thioethoxy_/azirino-/~2' ,3 ' :3,4_7pyrrolo_/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat und 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat.
- 3. Verfahren zur Behandlung eines neoplastischen Krankheitszustandes bei einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß einem an einer solchen Erkrankung leidenden Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der FormelCH2OCNH2IVin derY Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Z ein Rest der Formel -0-R ist, in derR ein substituierter niederer Alkyl-Fest ausgewählt aus der aus Mono- und Dihydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Halogenoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyldithioniederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl, Hydroxy- oder Niederalkoxy-substituiertes Niederalkoxyniederalkyl und Cycloniederalkyl-substituiertes Niederalkyl bestehenden Gruppe oderein niederer Alkenyl-Rest oder ein niederer Alkinyl-Rest oder ein substituierter oder unsubstituierter sauerstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl oder dessen niederalkylsubstituierten Derivaten, niederalkyl-substituiertem Oxiranyl, niederalkyl-substituiertem Dioxolanylf niederalkyl-substituiertem Pyranyl oder niederalkyl-substituiertem Furfuryl bestehenden Gruppe ist,
verabreicht wird. - 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der aus1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy)azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo- l_ 1, 2-a__7indol-4, 7-dioncarbamat,1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro~(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy) azirino_/ 2 ' , 3 ' : 3 , 4__7pyrrolo- /_ l,2-a_/indol-4, 7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-S-methyl-ö-4 (cyclobutylmethoxy) azirino/ 2" ,3' :3,4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_/indol-4,7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/~_/ 2- (2-ethoxy) ethoxy_7ethoxy_7azirino- £~2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat, 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-/ 2- (2-hydroxyethyldithio) ethoxy__7azirino- i~2' ,3 ' : 3, 4_7pyrrolo_/~l,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_/indol-4, 7-dioncarbamat, 1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-_/ 2- (N,N-dimethylamino) ethoxy_7azirino- £ 2',3':3,4_7pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethoxy)azirino^ 2',3':3,4_7pyrrolo- _/ l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-^ 2,2-(dimethoxy)ethoxy_/azirino-
j_ 2 ' , 3 ' : 3 , 4_7pyrrolo_/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ 2- (2-methoxyethoxy)ethoxy_7azirino-
]_ 2 ' , 3 ' : 3 , 4_7pyrrolo_/ 1, 2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy) azirino_/ 2 ' , 3 ' : 3,4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxypropoxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_/indol-4 , 7-dioncarbamat,
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-^ 2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy_7azirino-
_/ 2',3 ' : 3,4_7pyrrolo_/ 1, 2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,
1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)azirino/ 21,3':3,4_7-pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ 4- (2, 2-dimethyl-l, 3-dioxolanyl)methoxy_7-azirino/~2·,3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-/ (2-pyranyl)methoxy_7azirino_/ 2 ' , 3 ' : 3 , 4_7-pyrrolo/ 1,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,
1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino/ 2',3':3,4_7pyrrolo-
]_ l,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ (3-tetrahydrofuranyl) oxy_7azirino-/~2' ,3' : 3, 4_7pyrrolo_/~l,2-a_7indol-4, 7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-ea-methoxy-5-methyl-6-furfuryloxy-azirino_/ 2' ,3' : 3, 4_7pyrrolo- l_ l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat,1,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-_/ (2-hydroxyethyl) -2-thioethoxy_7azirino- J_ 2',3':3,4_7pyrrolo/~l,2-a_7indol-4,7-dioncarbamat und 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahydro-(8-hydroxymethyl)-Sa-methoxy-5-methyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)azirino/ 2',3':3,4_7-pyrrolo_/ 1, 2-a_7indol-4 , 7-dioncarbamat bestehenden Gruppe ausgewählt ist. - 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Menge der Verbinduna eine Tagesdosis von 0,4 bis 12,8 mg pro 1 kg des Körpergewichts des Tieres umfaßt.6* Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung eines neoplastischen Krankheitszustandes bei einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Actjuvans oder Trägermaterial und als aktiven Inhaltsstoff eine Verbindung der Formel
O .CH O ^\ •t ' ! NY 2OCNH 11
li3 O in derY Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Z ein Rest der Formel -0-R ist, in derIVR ein substituierter niederer Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mono- und Dihydroxyniederalkyl, Cyanoniederalkyl, Halogenoniederalkyl, Niederalkylaminoniederalkyl, Hydroxyniederalkylthioniederalkyl, Hydroxyniederalkyldithioniederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl, Hydroxy- oder Niederalkoxy-substituiertes Niederalkoxyniederalkyl und Cycloniederalkyl-substituiertes Niederalkyl bestehenden Gruppe oder
ein niederer Alkenyl-Rest oder
ein niederer Alkinyl-Rest oderein substituierter oder unsubstituierter sauerstoffhaltiger heterocyclischer Rest ausgewählt aus der aus Tetrahydrofuranyl oder dessen niederalkylsubstituierten Derivaten, niederalkyl-substituiertem Oxiranyl, niederalkyl-substituiertem Dioxolanyl, niederalkyl-substituiertexn Pyranyl oder niederalkyl-substituiertem Furfuryl bestehenden Gruppe ist,enthält.
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