NO162618B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162618B NO162618B NO853468A NO853468A NO162618B NO 162618 B NO162618 B NO 162618B NO 853468 A NO853468 A NO 853468A NO 853468 A NO853468 A NO 853468A NO 162618 B NO162618 B NO 162618B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- methoxy
- methyl
- radical
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- -1 tetrahydrofurfuryl Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RCADAQCLGCHYTA-UHFFFAOYSA-N OC(NC1=CC(C(C=CC2=O)=O)=C2N1)=O Chemical compound OC(NC1=CC(C(C=CC2=O)=O)=C2N1)=O RCADAQCLGCHYTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMAKPNDDYLASAR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenyl-2,4-dihydrotriazin-3-yl)propane-1,2-diol Chemical compound N1N(CC(O)CO)CC=CN1C1=CC=CC=C1 CMAKPNDDYLASAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHAWZSZIDJQHNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenyl-2,4-dihydrotriazin-3-yl)propanenitrile Chemical compound N1N(CCC#N)CC=CN1C1=CC=CC=C1 DHAWZSZIDJQHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBAGOBVAYUDXRL-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-1-phenyl-2,4-dihydrotriazine Chemical compound C=1C=COC=1CN(N1)CC=CN1C1=CC=CC=C1 MBAGOBVAYUDXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical class S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCO1 ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WJGSXHSIJZGVEB-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCCCl)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 WJGSXHSIJZGVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWDMQVEVWTAGF-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCC#C)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 AGWDMQVEVWTAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMJZUHPZFHUSR-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-tetrahydrofuranyl)oxy]-azirino [2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.OCC1C2(OC)C3NC3CN2C(C(C=2C)=O)=C1C(=O)C=2OC1CCOC1 SJMJZUHPZFHUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPWLDZKVYQOQW-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{[2-(2-ethoxy)ethoxy]ethoxy}-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.O=C1C(OCCOCCOCC)=C(C)C(=O)C2=C1C(CO)C1(OC)N2CC2NC21 FNPWLDZKVYQOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJKRJKCKQMQBL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethoxyethyl)-4-phenyltriazine Chemical compound COC(OC)CC1=CN=NN=C1C1=CC=CC=C1 JCJKRJKCKQMQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical class [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MNCRNXFDMDCDGN-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone;methanol Chemical compound OC.O=C1CCC1 MNCRNXFDMDCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av antibiotisk aktive mitosanforbindelser. Forbindelsene anvendes til behandling av neoplastiske sykdomstilstander i dyr.
US patentskrift 4 268 676 og 4 460 599 beskriver bakgrunnen for den foregående forskning innen faget med henblikk på å utvikle nye og anvendbare forbindelser som er strukturelt beslektet med mitomycinene, og som utviser antibiotisk aktivitet, som har lav toksisitet og som utviser en vesentlig grad av antitumoraktivitet i dyr. Nærmere bestemt beskriver patentskriftene nye forbindelser av formel I
hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og X er et thiazolaminoradikal, et furfurylaminoradikal eller et radikal av formel
hvori R, R 1 og R 2 er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, og R 3 er valgt fra gruppen bestående av lavere alkenyl, halo-lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl og benzensulfonamid.
Angitte US patentskrifter beskriver også nye metoder
for behandling av neoplastiske sykdomstilstander i dyr,
hvilke metoder omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel Ia
hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og Z er et thiazolaminoradikal, et furfurylaminoradikal, et cyclopropylamino-radikal, et pyridylaminoradikal eller et radikal av formelen 4 5 6 hvori R , R og R er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, og hvor R 7 er valgt fra gruppen bestående av lavere alkenyl, halo-lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoxycarbonyl, halo-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl og benzensulfonamid. US patentsøknad 264 187 beskriver også forbindelser med en vesentlig grad av antitumoraktivitet i dyr, av følg-ende formel Ila
hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl; og Z er et lavere alkoxy-substituert kinolinylaminoradikal, et cyano-substituert pyrazolylaminoradikal eller et mono- eller di-lavere alkyl-
substituert thiazolaminoradikal, eller et nitrogenholdig heterocyklisk radikal valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolinyl-, 1-indolinyl-? N~thiazolidinyl-, N-morfolinyl-, 1-piperazinyl-og N-thiomorfolinyl-radikaler, eller et cyano-, fenyl-, carboxamido- eller lavere alkoxycarbonyl-substituert 1-aziridinylradikal, eller et lavere alkyl-, formyl- eller acetylfenyl-substituert 1-piperazinylradikal, eller et hydroxy- eller piperidyl-substituert 1-piperidylradikal, eller et lavere alkoxy-, amino- eller halogen-substituert pyridyl-aminoradikal, eller et carboxamido-, mercapto- eller methylendioxy-substituert anilinoradikal, eller
et radikal av formelen
hvori R er hydrogen eller
lavere alkyl, og R<1> er et nitrogenholdig heterocyklisk radikal valgt fra gruppen bestående av kinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isokinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thia-diazolyl og benzothiadiazolyl, og lavere alkyl- og halogen-substituerte derivater derav, eller et butyrolactonylradikal, eller et adamantylradikal, eller et mono-lavere alkoxy-substituert fenylradikal, eller et substituert lavere alkylradikal valgt fra gruppen bestående av mercapto-lavere alkyl, carboxy-lavere alkyl, mono-, di- og tri-lavere alkoxy-
lavere alkyl, lavere alkylthio-lavere alkyl og lavere alkoxycarbonyl-substituerte derivater derav, cyano-lavere alkyl, mono-, di- og tri-lavere alkoxyfenyl-lavere alkyl, fenyl-cyclo-lavere alkyl, 1-pyrrolidinyl-lavere alkyl, N-lavere alkylpyrrolidinyl-lavere alkyl, N-morfolinyl-lavere alkyl og lavere dialkylamino-lavere alkyl.
US patentsøknad 4 64 612 beskriver også forbindelser
for anvendelse ved behandling av neoplastiske sykdomstilstander i dyr, av formel Illa
hvori Y er hydrogen eller lavere alkyl, og Z er et hydroxy-substituert 1-pyrrolidinylradikal, eller et lavere alkylsubstituert piperidylradikal, eller et 1-piperazinylradikal eller et acetamino-> acetyl-, carbamido7 cyano-, carboxy-lavere alkylamino-, di-lavere alkoxy-> nitrov sulfamyl-, eller lavere alkylsubstituert anilinoradikal, eller et radikal av formelen
hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og
R er et nitrogenholdig heterocyklisk radikal valgt fra gruppen bestående av aminosubstituert triazolyl, lavere alkylsubstituert isothiazolyl, benzothiazolyl, og nitro- og halogen-substituerte derivater av benzothiazolyl, eller hvor R"*" er et substituert lavere alkylradikal valgt fra gruppen bestående av amino-lavere alkyl, lavere alkyl-amino-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkylamino-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkoxy-lavere alkyl, imidazolyl-lavere alkyl, nitro-substituert imidazolyl-lavere alkyl, mono- og di-hydroxy-fenyl-lavere alkyl, nitro-substituert pyridyl-amino-lavere alkyl, piperazinyl-lavere alkyl og pyridylethyl. ;Syntesen og den biologiske vurdering av en serie av 7-alkoxymitosaner innbefattende 7-ethoxy-, 7-n-propoxy-, 7-i-propoxy-, 7-n-butoxy-, 7-i-butoxy-, 7-sek-butoxy-, 7-n-amyloxy-, 7-i-amyloxy-, 7-n-hexyloxy-, 7-cyclohexyloxy-, 7-n-heptyloxy-, 7-n-octyloxy-, 7-n-decyloxy-, 7-stearyloxy-, 7-(2-methoxy)-ethoxy- og 7-benzyloxy-derivater av mitomycin A er beskrevet i Urakawa, C, et al., J. Antibiotics, 33: 804-809 (1980). Også vist er 7-i-propoxyderivatet av mitomycin B. Mesteparten av disse forbindelser utviste antibakteriell aktivitet mot grampositive og gramnegative bak-teriestammer, og en sterk inhibering av veksten av HeLa S-3-celler in vitro. ;Også relevant for bakgrunnen for foreliggende oppfinnelsen er følgende publikasjoner: Cosulich, et al., ;US patent nr. 3 332 944; Matsui, et al., US patent nr. ;3 410 867; Nakano, et al., US patent nr. 4 231 936; Matsui, et al., US patent nr, 3 429 894; Remers, US patent nr. 4 268 676; Matsui, et al., US patent nr. 3 4,50 705; Matsui, et al., US patent nr. 3 514 452; og Imai, et al., Gann, 11: 560-562 (1980) Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen ;hvori X er et radikal av formel -O-R, hvori R er: ;et substituert lavere alkylradikal valgt fra gruppen bestående av mono- og di-hydroxy-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkylthio-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyldithio-lavere alkyl, di-lavere alkoxy-lavere alkyl, hydroxy-eller lavere alkoxy-substituert lavere alkoxy-lavere alkyl, ;og cyclo-lavere alkylsubstituert lavere alkyl; eller ;et lavere alkenylradikal; eller ;et lavere alkynylradikal; eller ;oxiranmethyl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranylmethyl eller 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-methyl. ;Med mindre annet er angitt, vil uttrykket "lavere" som anvendt i forbindelse med "alkoxy"-radikaler, betegne slike rettkjedede eller forgrenede radikaler som innbefatter fra 1 til 8 carbonatomer. "Lavere alkoxy" skal således innbefatte methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, pentoxy-, hexoxy-, heptoxy- og octoxy-radikaler såvel som isopropoxyradikaler, t-butoxyradikaler og lignende. På lignende måte skal "lavere" som anvendt i forbindelse med "alkyl", betegne et radikal med 1 til 8 carbonatomer og skal i forbindelse med "alkenyl" og "alkynyl" betegne et radikal med fra 2 til 8 carbonatomer. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnlsen er kjenne-tegnet ved at mitomycin-A omsettes med en egnet alkohol eller et 2-hydroxydisulfid i nærvær av KOH, eller at 7-hydroxy-mitosan omsettes med 3-R-l-fenyltriazin, hvoretter den ønskede forbindelse isoleres fra reaksjonsblandingen. ;Reaksjonene gir generelt det ønskede produkt som et krystallinsk, fast materiale som er lett løselig i alkohol. ;Særlig foretrukne forbindelser er følgende 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethylf-8a-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirinof 2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat, ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethyldithio)-ethoxy]-azirino[2',3':3,4 Jpyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2',3<1>:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]-azirino[2',3':3,4 Jpyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-klorpropoxy)-azirinof 2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat, ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy]-azirino[2 ' ,3' :3,4]-pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat. ;De etterfølgende eksempler 1-21 beskriver fremstilling av forbindelsene av formel IV. Med mindre annet er angitt, ble alle reaksjoner utført ved romtemperatur (20°C) uten noe tilsatt varme. Med mindre annet er angitt, innbefattet alle tynnskiktskromatografiske (TLC) prosedyrer anvendt for å kon-trollere forløpet av de involverte reaksjoner, anvendelse av en pre-belagt silicagelplate, og en blanding av aceton og kloroform (1:1 på volumbasis) som fremkallende løsningsmiddel. ;Eksempel 1 ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy)-azirino[2',3<1>:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4, 7- dion- carbamat ;En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml allylalkohol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 500 mg av en 1,6% løsning av kaliumhydroxyd (KOH) i allylalkohol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med et overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert på en silicagelplate under anvendelse av ether som eluerte allylalkoholen til toppen av platen (platen ble fremkalt flere ganger), etterfulgt av CHCl^-aceton 1:1 som eluerte produktet. Denne prosedyre ga 4 5 mg (42%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 106-111°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater: NMR (CDC13,TS) ' S" verdier i ppm. ;Bortfall av en singlett ved 4,02 på grunn av 6-methoxy-gruppen i mitomycin A og tilsynekomst av nye signaler ved 4,4 - 4,85 (m,4, CH20 overlappet med CH2OC0), 5,15-5,3 (dd,l) 5,3-5,5 (dd,l) og 5,8-6,2 (m,l). ;Ekse mpel 2 ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4, 7- dion- carbamat ;En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml propargylalkohol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 500 mg av en 1,6% løsning av KOH i propargylalkohol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert på en silicagelplate under anvendelse av ether som eluerte propar-gylalkoholen til toppen av platen (platen ble fremkalt flere ganger), etterfulgt av CHCl3-aceton 1:1 som eluerte produktet. Denne prosedyre ga 33 mg (31%) av tittelforbindelsen, med ;et smeltepunkt på 77-80°C (spaltning), og som ga følgende analyseresultater: ;NMR (CDC13,TS) ' S' verdier i ppm. ;Bortfall av en singlett ved 4,02 ( på. grunn av 6-methoxy-gruppen i mitomycin A) og tilsynekomst av en gruppe av topper ved 4,5-4,9 (m,4, CH20 overlappet méd CH20C0)og en singlett ved 2,5, (s,l). ;Eksempel 3 ;1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)-azirino[2<1>,3':3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat ;En løsning av 64 mg mitomycin A i 4 ml cyclobutanmethanol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 500 mg av en 1,6% løsning av KOH i cyclobutanmethanol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert på en silicagelplate under anvendelse av ether som eluerte cyclo-butanonmethanolen til toppen av platen (platen ble fremkalt flere ganger). Denne prosedyre ga 21,5 mg (29%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 83-88°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater: ;NMR (CDC13,TS) '5' verdier i ppm. ;Bortfall av singletten ved 4,02 og tilsynekomst av nye bånd ved 3,9-4,4 (m,3 , CH2Q overlappet av signaler av 1 proton av CH2N) og 1,65-2,10 (s,7). ;Eks empel 4 ;1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{[ 2-(2-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy] -azirino[2',3': 3, 4] - pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat ;En løsning av 100 mg (0,28 6 mmol) mitomycin A i 4 ml diethylenglycol-monoethylether ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 4 5 minutter sammen med 4'80 mg av en 1,6% løsning av KOH i diethylenglycol-monoethylether. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert på en silicagelkolonne under anvendelse av CHCl3-MeOH 9:1 som løsningsmiddel. En sluttelig rensing ble oppnådd ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med en blanding av CHCl3-MeOH 9:1. Denne prosedyre resulterte i 80 mg (62%) av tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 140-143°C (spaltning) og som ga følgende anlyseresultater: NMR (CDC13,TS) 'S' verdier 1 ppm. ;Bortfall av en skarp singlett ved 4,02 og tilsynekomst av topper ved 4,15 (m,2 , CH20-kinon) , 3 ,. 45-3 , 9 " (m, 11, 4CH2N+9-CH) og 1-1,6 (t,3). ;Ekse mpel 5 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirino[2 *,31:3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml tetrahydrofurfurylalkohol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 4 5 minutter sammen med 480 mg av en 1,6% løsning av KOH i tetrahydrofurfurylalkohol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble kromatografert på en silicagelkolonne under anvendelse av CHCl3-Me0H 9,5:0,5 som løsningsmiddel. Ytterligere rensing av produktet ble foretatt ved preparativ tynnskiktskromatografi (silicagel, CHCl3-MeOH 9,5:0,5). Denne prosedyre resulterte i 72 mg (60%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt på 128-133°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater :
NMR (CDC13,TS) 'S' verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 ppm og tilsynekomst av
nye topper ved 4,2-4,35 (d,2), 4,00-4,2 (m,l), 3,7-3,9 (t,2), 1,75-2,00 ppm (s,7, 2CH2 furan + 6-CH3).
Eksempel 6
1,1a,2,8 jSajSb-hexahydro-S-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dloxolanyl)-methoxy]-azirino-[ 2', 3' ;3, 4] pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml 2,2-dimethy 1-1,3-dioxolan-4-methanol ble. omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 480 mg av en 1,6% løsning av KOH i 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble først isolert på en silicagelkolonne og deretter på en silicagelplate under anvendelse av CHCl^-aceton 7:3 som løs-ningsmiddelsystem ved begge isoleringer. Det ble således erholdt 38 mg (30%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt på 136-138°C (spaltning), og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) 'S 1 verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 1,5 (s,6), 3,9-4,25 (m, 3, ring CH,,0 + et proton av CHl2N) og 4,25-4,6 (m,3 CH20-kinon + ring CHO.
Eksempel 7
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[ (tetrahydropyranyl)-methoxy]-azirinot2' ,3' :3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml tetrahydropyran-2-methanol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 240 mg av en 1,6% løsning av KOH i tetrahydropyran-2-methanol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på en silicagelkolonne under anvendelse av CHC13 og deretter CHCl3-MeOH 9,5:0,5. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (silicagel, CHCl3-Me0H 9,5:0,5). Det ble således erholdt 57 mg (46%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt på 135-138°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) 'S' verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilsynekomst av nye grupper av topper ved 1,3-1,6 (s,6), 3,35-3,75 (m,4, CH2°" pyran +" 9--CH' + et proton av CH2N) og 3,9-4,3 (m,4 CH20-kinon + CHO-pyran + et proton av CH2N).
Eksempel 8
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino[2',3<1>:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml glycidol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 500 mg av en 1,6% løsning av KOH i glycidol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Det urene reaksjonsprodukt ble kromatografert på en silicagelkolonne under anvendelse av CHCl^-MeOH 9,5:0,5 som eluerte glycidol og lyserøde biprodukter, og deretter CHCl^-MeOH 9:1 som eluerte produktet. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med en blanding av CHCl^ og methanol, 9:1, som løsnings-middel. Det ble således erholdt 71 mg (63%) av det ønskede produkt som ga en upresis spaltning ved oppvarming og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) 'S' verdier i ppm.
Bortfall av en skarp singlett ved 4,02 og økning i proton-intensitet av gruppen av topper mellom 3,5-4,5 til 5.
Eksempel 9
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethyldithio)-ethoxy]-azirino-[ 2', 3' :3, 4] pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml 2-hydroxyethyldisulfid ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 240 mg av en 1,6% løsning av KOH i 2-hydroxyethyldisulfid. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på en silicagelkolonne under anvendelse av CHCl3-aceton 1:1 og CHCl-^-MeOH 9:1 som løsningsmiddelsystemer. Produktet ble ytterligere renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel under anvendelse av CHCl3"-aceton 3:7. Det ble således erholdt 23 mg (44%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt på 87-95°C (spaltning), og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) '6' verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilsynekomst av sterk absorpsjon ved 4,3-4,8 (m,4, CH20-kinon overlappet med CH20C0) 4-4,3 (m,3, CH20 overlappet med signaler av et proton av CH2N), 2,5-3 (m,6, 2CH2S overlappet med aziridin protonsignaler)
og 3,75 (t,l, skjult OH-proton).
Eksempel 10
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2',3<1>:3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 200 mg mitomycin A i 10 ml ethylenglycol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 4 80 mg av en 1,6% løsning av KOH i ethylenglycol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på en kolonne pakket med nøytralt aluminiumoxyd under anvendelse av CHCl3~MeOH 8:2
som løsningsmiddel. Denne prosedyre separerte reaksjons-produktene som var lyserøde, fra ethylenglycol. Produktet fra den lyserøde fraksjon ble rekromatografert på en silicagelplate med aceton under dannelse av to hovedbånd. Produktet erholdt fra det andre bånd, ble rekromatografert på en silicagelplate med en blanding av kloroform og methanol, 9:1, under dannelse av det ønskede produkt. Denne prosedyre ga 64 mg (29%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt på 72-74°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) 'S' verdier i ppm.
Bortfall av en skarp singlett ved 4,02 og tilsynekomst av
et bånd ved 4,1)0-4,63 (mr5, 2CH20 overlappet med signaler av et proton av CH2N).
Eksempel 11
1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-tetrahydrofuranyl)-oxy]-azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml 3-hydroxytetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 500 mg av en 1,6% løsning av KOH i 3-hydroxytetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble isolert to ganger på silicagelplater. Ved den første isolering ble det som løsningsmiddel anvendt ether som eluerte 3-hydroxytetrahydrofuranet mens det lyserøde produkt forble på grunnlinjen. Ved den andre isolering ble det anvendt en blanding av kloroform og methanol 9:1 som løsningsmiddel. Denne prosedyre resulterte i 36 mg (31%) av det ønskede produkt, med et smeltepunkt på 68-75°C (spaltning), og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) verdier i ppm.
Bortfall av en skarp singlett ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,00-2,20 (m,2), 3,7-4,00 (m,4), og 5,4-
5,6 (m,l).
Eksempel 12
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxypropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] - lndol- 4 , 7-^ dion- carbamat
En løsning av 100 mg (0,286 mmol) mitomycin A i 4 ml propan-1,3-diol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 300 mg av en 1,6% løsning av KOH i propan-1,3-diol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble isolert på en silicagelkolonne under anvendelse av 1% methanol i ether som eluerte propan-1,3-diol, etterfulgt av en blanding av kloroform og methanol 6:4, som eluerte produktet, som løsningsmiddelsys-temer. Produktet ble deretter isolert to ganger på silicagelplater. Ved den første isolering var løsningsmidlet 1% methanol i ether som eluerte enhver forurensning av propan-1,3-diol, mens produktet forble på grunnlinjen. Ved den andre isolering ble det anvendt en blanding av kloroform og methanol 9:1 som løsningsmiddel.
Denne prosedyre ga 26 mg (23) av den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 80-100°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) ' S' verdier i ppm.
Bortfall av en singlett ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,0-2,2 (m,2), 3,9 (t,2) 4,0-4,2 (t,2, skjult OH proton) og 4,25-4,45 (t,2).
Eksempel 13
1,la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-azirino[2',3':3,4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 79 mg mitomycin A i 4 ml 2-hydroxyethylether ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 4 5 minutter sammen med 560 mg av en 1,6% løsning av KOH i 2-hydroxyethylether. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på en silicagelkolonne under anvendelse av 10% aceton i ether som eluerte 2-hydroxyethyletheren, og deretter en blanding av kloroform og methanol, 6:4, som eluerte det lyserøde produkt. Det isolerte produkt ble kromatografert på en silicagelplate under anvendelse av 10% aceton i ether for å fjerne enhver 2-hydroxyethylether fra produktet som forble på grunnlinjen. Sluttrensning av produktet ble foretatt ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagelplate med en blanding av kloroform og methanol, 9:1.
Denne prosedyre ga 4 5 mg (47%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt på 125-128°C (spaltning) og som ga følg-ende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) ' S' verdier i ppm.
Bortfall av en skarp singlett ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,4-3,85 (m,9, 3CH20 + 0H overlappet med signaler av 9-CH og et proton av CH2N) og 4,4-4,7 (m,4, CH20-kinon overlappet med CH20C0).
Eksempel 14
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)~8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(N,N-dimethylamlno)-ethoxy]-azirino[2',3':3,4]-pyrrolo [ 1, 2- a] indol- 4 , 7- dion- carbamat
En løsning av 200 mg mitomycin A i 4 ml N,N-dimethyl-ethanolamin ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 480 mg av en 1,6% løsning av KOH i N,N-dimethylethanolamin. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Den urene reaksjonsblanding ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med ether, og det resulterende, faste materiale ble filtrert fra. Denne prosedyre ga 167 mg (71%) av urent produkt som ble krystallisert fra ether eller ether-aceton (minst mengde av aceton) under dannelse av rødbrune krystaller med et smeltepunkt på 140-143°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater :
NMR (CDC13,TS) ' S' verdier i ppm.
Tilsynekomst av en singlett ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 2,25 (S,6), 2,55-2,65 (t,2), og 4,33-4,45 (t,2).
Eksempel 15
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2,2-(dimethoxyh ethoxy]-azirino[21,31:3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-(2,2-dimethoxy)-ethyl-l-fenyltriazin ble fremstilt som følger; En kald løsning av 7,5 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 100 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 3,25 g aminoacetaldehyd-dimethylacetal i 100 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd av kaliumcarbonat. Etter 2 timer ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med hexan. Dette ekstrakt ble tørket og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 3,0 g av det ønskede produkt som en rød olje.
En løsning av 3 g 2,2-dimethoxyethylfenyltriazin i 75 ml tørt methylenklorid ble tilsatt til en løsning av 7-hydroxy-mitosan (erholdt ved hydrolyse av 0,3 g mitomycin C) i 75 ml tørt methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 48 timer. Løsningsmidlet ble deretter fordampet, og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med en blanding av kloroform og methanol, 9:1. Denne prosedyre ga 136 mg (36% basert på mitomycin C) av den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 68-75°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) 'S' verdier i ppm.
Bortfall av toppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper
ved 3,4 (s,6), 4,25-4,3 (d,2) og 4,4-4,9 (m,5, OCHO + CH20C0 + NH2) .
Ek sempel 16
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-( furanyloxy )-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4 , 7- dion- carbamat
3-furfuryl-l-fenyltriazin ble fremstilt som følger. En kald løsning av 10 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 25 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner ved 0°C til en blanding av 3,88 g furfurylamin i 25 ml N,N-dimethylformamid inneholdende overskudd av kaliumcarbonat. Etter 2 timer ble blandingen helt over i isvann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og krystallisert fra hexan under dannelse av 1 g av det ønskede produkt som gule nåler.
En løsning av 0,7 g 3-furfuryl-l-fenyltriazin i 15 ml tørt methylenklorid ble tilsatt til en løsning av 7-hydroxy-mitosan (erholdt ved hydrolyse av 0,5 g mitomycin C) i 15 ml tørt methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 7 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fordampet, og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med en blanding av kloroform og methanol, 9:1. Det erholdte materiale etter rensing på silicagel ble ytterligere renset på en prebelagt nøytral aluminiumoxydplate under anvendelse av en blanding av kloroform og aceton som løsningsmiddel. Denne prosedyre ga 16 mg (2,6%) av den ønskede forbindelse, med et smeltepunkt på 110-117°C (spaltning) og som utviste følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) 'S' verdier i ppm.
Bortfallet av toppen ved 4,02 og tilsynekomsten av nye topper ved 5,45 (S,2), 6,5 (s,2) og 7,4-7,55 (d,l).
Eksempel 17
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-azirino[ 2' , 3' :3, 4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 1O0 mg mitomycin A i 4 ml 2-(2-methoxy-ethoxy) -ethanol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 45 minutter sammen med 240 mg av en 1,6% løsning av KOH i 2-(2-methoxyethoxy)-ethanol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert på en silicagelplate under anvendelse av ether som eluerte allylalkoholen til toppen av platen (platen ble fremkalt flere ganger), etterfulgt av kloroform-methanol, 9:1, som eluerte produktet. Denne prosedyre ga 7 2 mg (58%) av den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 102-104°C og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) verdier i ppm.
Bortfallet av en singlett ved 4,02 og tilsynekomsten av nye bånd ved 3,4 (s, 3), 3,5-3,85 (m,8,. 3CH20 + et proton av CH2N + 9 - CH) og 4,35-4,55 (t,2, CH20-kinon).
E ksempel 18
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-klorpropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg mitomycin A i 4 ml 3-klor-propanol ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogen i 4 5 minutter sammen med 240 mg av en 1,6% løsning av KOH i 3-klorpropanol. Reaksjonsblandingen ble spaltet med overskudd av tørris samtidig som kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert på en silicagelplate under anvendelse av ether som eluerte allylalkoholen til toppen av platen (platen ble fremkalt flere ganger), etterfulgt av en blanding av kloroform-methanol, 9:1, som eluerte produktet. Denne prosedyre ga 7 5 g (64%) av det ønskede produkt med et smeltepunkt 142-145°C (spaltning) og som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) '&' verdier i ppm.
Bortfallet av en singlett ved 4,02 og tilsynekomsten av nye topper ved 2,1 -2,35 (m,2), 3,4-3,8 (t,2) og 4,35-4,5 (t,2).
Eksempel 19
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a] - indol- 4, 7- dion- carbamat
3-(2-cyanoethyl)-1-fenyltriazin ble fremstilt som følger. En løsning av 3,2 g 3-aminopropionitrilfumarat i methanol ble behandlet med 1,3 5 g natriummethoxyd. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 15 ml N,N-dimethyl-formamid, ble behandlet med overskudd av kaliumcarbonat, avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av 6,25 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-dimethyoformamid. Etter 1 time ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med hexan og ether. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert til et oljeaktig residuum som ga 1,2 g av det ønskede produkt som gule nåler etter krystallisering fra 500 ml hexan.
En løsning av 3-(2-cyanoethyl)-1-fenyltriazin i 15 ml tørt methylenklorid ble tilsatt til en løsning av 7-hydroxy-mitosan (erholdt ved hydrolyse av 0,1 g mitomycin C) i 15 ml tørt methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 96 timer. Løsningsmidlet ble deretter fordampet, og residuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silicagel med en blanding av kloroform og methanol, 9:1. Denne prosedyre ga 21 mg (18%) av den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 76-79°C (spaltning) og som utviste følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) verdier i ppm.
Bortfallet av toppen ved 4,02 og tilsynekomsten av nye
topper ved 2,65-2,80 (t,2) og 4,34-4,5 (t,2).
Eksem pel 20
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy]-azirino[2',3<<>:3,4]-pyrrolo[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
En løsning av 100 mg mitomycin A og 240 mg 1,6% KOH i
et overskudd av 2,2'-thiodiethanol ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble spaltet med tørris mens kolben ble nedsenket i et vannbad ved romtemperatur. Produktet ble deretter isolert ved kromatografi på en silicagelkolonne som først ble eluert med ether inneholdende 6,3% methanol og deretter med ether inneholdende 20% methanol. Rensing ved kromatografi på en silicagelplate med CHCl3-MeOH 9:1 ga tittelproduktet (32%) som et lyse-rødt, fast materiale som ga følgende analyseresultater:
NMR (CDC13,TS) '$' verdier i ppm.
Bortfall av singletten ved 4,02 og tilsynekomst av nye bånd ved 3,8 (t,l, skjult OH proton), 4,4-4,5 (t,2), 3,7-3,85 (t,2) og 2,65-3,0 (t,4).
Eksempel 21
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2,3-dihydroxpropoxy)-azirino[2',3<1>:3,4]pyrrolo-[ 1, 2- a] indol- 4, 7- dion- carbamat
3-(2,3-dihydroxypropyl)-1-fenyltriazin ble fremstilt
som følger. En kald løsning av 10 g benzendiazoniumhexafluorfosfat i 50 ml N,N-dimethylformamid ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 3,6 g 3-amino-l,2-propandiol i 74 ml N,N-dimethylformamid ved 0°C. Etter 3 timer ble blandingen helt over på isvann og ble ekstrahert med ether.
Dette ekstrakt ble tørket og konsentrert, og residuet ble behandlet med kokende hexan.
Den uløselige, viskøse olje ble krystallisert fra kloroform. Denne prosedyre ga 1,0 g av det ønskede triazin som et gult, fast materiale med et smeltepunkt på 97-98°C.
Eri løsning av 7-hydroxymitosan (erholdt ved hydrolyse
av 0,2 g mitomycin C) i et minimalt volum av methylenklorid ble behandlet med en løsning av 0,3 g 3-(2,3-dihydroxy-propyl) -1-f enyltriazin i 200 ml ether. Etter 40 timer ble det uløselige produkt oppsamlet ved filtrering, vasket med
ether og lufttørket. Denne prosedyre ga 24 mg (10%) av den ønskede forbindelse som utviste følgende analyseresultater: NMR (CDC13,TS) verdier i ppm.
Bortfallet av toppen ved 4,02 og tilsynekomst av nye topper ved 3,3-3,5 (m,5) og 4-4,5 (m,2).
Under henvisning til forbindelsene omfattet av
formel IV, illustrerer de ovenfor angitte eksempler følgende strukturvariasjoner.
1. Forbindelser hvori X er et mono- eller di-hydroxy-lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 10, 12 og 21. 2. Forbindelser hvori X er et hydroxy-lavere alkylthio-lavere alkoxyradikaL er representert ved eksempel 20. 3. Forbindelser hvori X er et halogen-lavere alkoxyradikaL er representert ved eksempel 18. 4. Forbindelser hvori X er et cyano-lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 19. 5. Forbindelser hvori X er et dilavere alkoxy-lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 15, 6. Forbindelser hvori X er et lavere alkylamino-lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 14. 7. Forbindelser hvori X er hydroxy- eller lavere alkoxy-substituert lavere alkoxy-lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 4, 13 og 17. 8. Forbindelser hvori X er et cyclo-lavere alkylsubstituert lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 3. 9. Forbindelser hvori X er et lavere alkynyloxyradikal, er representert ved eksempel 1. 10. Forbindelser hvori X er et lavere alkynyloxyradikal, er representert ved eksempel 2. 11. Forbindelser hvori X er et tetrahydrofuranyloxy-radikal eller lavere alkylsubstituert derivat derav, er representert ved eksempel 5 og 11. 12. Forbindelser hvori X. er et lavere alkylsubstituert oxiranyloxyradikal, er representert ved eksempel 8. 13. Forbindelser hvori X' er et lavere alkylsubstituert dioxolanyloxyradikal, er representert ved eksempel 6. 14. Forbindelser hvori X er et lavere alkylsubstituert tetrahydropyrånyloxyradikal, er representert ved eksempel 7. 15. Forbindelser hvori x er et lavere alkylsubstituert furfuryloxyradikal, er representert ved eksempel 16. 16. Forbindelser hvori x er et hydroxy-lavere alkyldithio-lavere alkoxyradikal, er representert ved eksempel 9.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er antatt
å utvise antibakteriell aktivitet overfor grampositive og gramnegative mikroorganismer på en lignende måte som den som observeres for de naturlig forekommende mitomyciner, og er således anvendbare som terapeutiske midler ved behandling av bakterielle infeksjoner i mennesker og dyr.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel IV ved antineoplastiske terapeutiske metoder demonstreres ved resultatene av in vivo-undersøkelsesprosedyrer hvori forbindelsene ble administrert i varierende doseringsmengder til mus hvori en P388 leukemisk tilstand forelå. Prosedyrene ble utført som beskrevet i "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200", publisert i Cancer Chemotherapy Reports, del 3, bind 3,
nr. 2, s. 9 (september 1972). Kort angitt innbefattet under-søkelsesprosedyrene administrering av testforbindelsen til CDF1 hunnmus som på forhånd var infisert med IO<6> ascites-celler implantert intraperitonealt. Testforbindelsene ble administrert bare på den første dag av testen, og dyrene ble overvåket med hensyn til vitalitet i løpet av en 35-dagers periode.
Resultatene erholdt ved undersøkelse av forbindelsene ifølge eksempel 1-21, er angitt i etterfølgende tabell I. Dataene innbefatter optimal dose ("O.D."), dvs. den dose i mg/kg kroppsvekt av dyret ved hvilken de maksimale terapeutiske effekter ble observert. Også innbefattet er den maksimale overlevelsestid ("MST") uttrykt som MST av test-dyrene sammenlignet med MST av kontrolldyrene x 100 ("% T/C"). Innen rammen for in vivc-P388 prosedyren indikerer en % T/C-verdi på 125 eller mer en signifikant antineoplastisk terapeutisk aktivitet. Den laveste dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken 125% T/C-verdi erholdes, er kjent som den minimale effektive dose ("MED"). Disse doser er også angitt i tabell I. Det er verdt å merke seg at de eksepsjonelt høye MST-verdier erholdt ved P388-undersøkelsene angitt i tabell I, er også en indikasjon på fravær av vesentlig toksisitet for forbindelsene ved de angitte doser.
Blant de mest foretrukne forbindelser anvendt som antineoplastiske midler ifølge oppfinnelsen, er de som utviser mere enn dobbelt av den relative livsforlengende kapasitet, generelt karakterisert som å utvise en signifikant terapeutisk styrke, dvs. de som har en MST % T/C-verdi større enn 2 x 125. Klassen av slike forbindelser innbefatter forbindelsene ifølge eksempel 9, 10/ 14 og 18.
Som det fremgår fra tabell I, utviste en enkel dose på så lite som 0,4 mg/kg en vesentlig langvarig antineoplastisk aktivitet. Følgelig kan administreringsmetodene innbefatte terapeutisk administrering av enhetsdoser på så lite som 0,001 mg eller så meget som 5 mg, fortrinnsvis fra 0,004 mg til 1,0 mg av forbindelsene som aktiv bestanddel i et egnet farmasøytisk preparat. Slike preparater kan administreres i daglige mengder på fra 0,1 mg til 100 mg pr. kg, fortrinnsvis fra 0,2 til 51,2 mg pr. kg kroppsvekt av det dyr som lider av en neoplastisk sykdom. Det foretrekkes at forbindelsene administreres parenteralt. Farmasøytiske preparater egnet for bruk kan omfatte enkle vannløsninger av én eller flere av forbindelsene av formel IV, men kan også innbefatte velkjente farmasøytisk akseptable fortynnings-midler, adjuvanser og/eller bærere slik som saltvann, egnet for medisinsk bruk.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori X er et radikal av formel -O-R, hvori R er: et substituert lavere alkylradikal valgt fra gruppen bestående av mono- og di-hydroxy-lavere alkyl, cyano-lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkylthio-lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyldithio-lavere alkyl, di-lavere alkoxy-lavere alkyl, hydroxy-eller lavere alkoxy-substituert lavere alkoxy-lavere alkyl, og cyclo-lavere alkylsubstituert lavere alkyl; eller
et lavere alkenylradikal; eller
et lavere alkynylradikal; eller oxiranmethyl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranylmethyl eller 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-methyl,karakterisert ved at mitomycin-A omsettes med en egnet alkohol eller et 2-hydroxydisulfid i nærvær av KOH, eller at 7-hydroxy-mitosan omsettes med 3-R-l-fenyltriazin, hvoretter den ønskede forbindelse isoleres fra reaksjonsblandingen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirinof 2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a]-indol-4,7-dion-carbamat,karakterisert ved at utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethyldithio)-ethoxy]-azirino[2',3<1>:3,4Jpyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2<1>,3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]-azirino[2<1>,3':3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (3-klorpropoxy)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-hydroxyethyl)-2-thioethoxy]-azirino[2<1>,3<1>:3,4]pyrrolo-[1,2-a]indol-4,7-dion-carbamat,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/647,055 US4888341A (en) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 6-substituted mitomycin analogs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853468L NO853468L (no) | 1986-03-05 |
| NO162618B true NO162618B (no) | 1989-10-16 |
| NO162618C NO162618C (no) | 1990-01-24 |
Family
ID=24595518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853468A NO162618C (no) | 1984-09-04 | 1985-09-03 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888341A (no) |
| JP (1) | JPS6168489A (no) |
| KR (1) | KR900006855B1 (no) |
| AT (1) | AT391318B (no) |
| AU (1) | AU593773B2 (no) |
| BE (1) | BE903168A (no) |
| CA (1) | CA1249278A (no) |
| CH (1) | CH666036A5 (no) |
| DE (1) | DE3531197A1 (no) |
| DK (1) | DK399985A (no) |
| ES (2) | ES8800225A1 (no) |
| FI (1) | FI81581C (no) |
| FR (1) | FR2569697B1 (no) |
| GB (1) | GB2164036B (no) |
| GR (1) | GR852066B (no) |
| HU (1) | HU194884B (no) |
| IT (1) | IT1203633B (no) |
| LU (1) | LU86059A1 (no) |
| NL (1) | NL8502203A (no) |
| NO (1) | NO162618C (no) |
| PT (1) | PT81084B (no) |
| SE (1) | SE468212B (no) |
| ZA (1) | ZA854452B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097036A (en) * | 1984-09-04 | 1992-03-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| US4927943A (en) * | 1984-09-04 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| DE3871836T2 (de) * | 1987-03-25 | 1993-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin-derivate. |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| US5099016A (en) * | 1988-11-07 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| EP0485904B1 (en) * | 1990-11-13 | 1997-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Mitomycin derivatives |
| DE10212359B4 (de) * | 2002-03-20 | 2005-10-06 | Peter Lisec | Verfahren und Vorrichtung zum maschinellen Applizieren eines Abstandhalterbandes auf eine Glasscheibe |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA770128A (en) * | 1967-10-24 | Matsui Masanao | 7-HYDROXY-9.alpha.-METHOXY MITOSANE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| CA770608A (en) * | 1967-10-31 | Matsui Masanao | 1a-substituted mitomycin | |
| US3306821A (en) * | 1962-09-04 | 1967-02-28 | Upjohn Co | Porfiromycin derivatives and method of making same |
| NL132363C (no) * | 1964-07-10 | |||
| DE1570030A1 (de) * | 1964-07-11 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von in 1a-Stellung substituierten Mitomycinverbindungen |
| JPS5748985A (en) * | 1980-09-09 | 1982-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin derivative |
| US4746746A (en) * | 1983-02-07 | 1988-05-24 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4814445A (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Process for preparing mitomycin analogs |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
-
1984
- 1984-09-04 US US06/647,055 patent/US4888341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-13 ZA ZA854452A patent/ZA854452B/xx unknown
- 1985-07-05 KR KR1019850004843A patent/KR900006855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 GB GB08518099A patent/GB2164036B/en not_active Expired
- 1985-07-23 AT AT0218185A patent/AT391318B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 CA CA000487369A patent/CA1249278A/en not_active Expired
- 1985-08-07 NL NL8502203A patent/NL8502203A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-07 AU AU45882/85A patent/AU593773B2/en not_active Ceased
- 1985-08-09 IT IT67722/85A patent/IT1203633B/it active
- 1985-08-19 FI FI853181A patent/FI81581C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 GR GR852066A patent/GR852066B/el unknown
- 1985-08-29 LU LU86059A patent/LU86059A1/fr unknown
- 1985-08-31 DE DE19853531197 patent/DE3531197A1/de not_active Withdrawn
- 1985-09-02 FR FR858513003A patent/FR2569697B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-02 DK DK399985A patent/DK399985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-03 HU HU853336A patent/HU194884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 PT PT81084A patent/PT81084B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 ES ES546690A patent/ES8800225A1/es not_active Expired
- 1985-09-03 CH CH3790/85A patent/CH666036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 NO NO853468A patent/NO162618C/no unknown
- 1985-09-03 BE BE0/215534A patent/BE903168A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 JP JP60195692A patent/JPS6168489A/ja active Pending
- 1985-09-04 SE SE8504113A patent/SE468212B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-28 ES ES557566A patent/ES8800227A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0109047B1 (en) | Total synthesis of antitumor antibiotics | |
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4609644A (en) | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use | |
| NO162618B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6-substituerte mitomycinanaloger. | |
| EP0324109B1 (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| CA1269369A (en) | Derivatives of the oligosaccharide antibiotic complex 13-384, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE52956B1 (en) | Mitomycin derivatives, their preparation and use | |
| EP0297594A2 (en) | Novel 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| US5098926A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| Sami et al. | Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogs | |
| US4460599A (en) | Mitomycin analogs | |
| SUGITA et al. | STUDIES ON MYCOTRIENIN ANTIBIOTICS, A NOVEL CLASS OF ANSAMYCINS IV. MICROBIAL CONVERSION OF MYCOTRIENIN-II TO MYCOTRIENOL-II, 34-HYDROXYMYCOTRIENIN-II AND 22-O-β-D-GLUCOPYRANOSYLMYCOTRIENIN-II BY BACILLUS MEGATERIUM | |
| US5096905A (en) | Basic cleavage products of elaiophylin and elaiophylin derivatives and use thereof | |
| NO177673B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N7-substituerte mitomycinderivater | |
| Reist et al. | Neighboring group participation in carbohydrates. Synthesis of 2, 3-diamino-2, 3-dideoxy-L-ribose | |
| US4332732A (en) | Antitumor agents | |
| EP0433678A1 (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| ZHU et al. | A new antitumor antibiotic, dioxolamycin | |
| US4767847A (en) | Nobamycin its analogs and process therefore | |
| US4885304A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4590074A (en) | Bis-amidines | |
| Xiu-Zhen et al. | Cytotoxic components of Diospyros morrisiana | |
| WO1988007540A1 (en) | Hydrogen sulfide adducts of paulomycin | |
| WO1997001334A1 (en) | Cytotoxic triterpenes from a marine sponge |