AT391318B - Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten mitomycinderivaten - Google Patents
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Description
Nr. 391 318
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Mitosanverbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit, die bei der Behandlung von neoplastischen Krankheitszuständen bei Tieren Anwendung finden. Ähnliche Verbindungen sowie ihre Anwendungen sind in den US-PS 4 268 676 und 4 460 599 sowie in einigen nichtvorveröffentlichten Schutzrechten beschrieben.
Die genannten US-PS 4 268 676 und 4 460 559 beschreiben neue Verbindungen, die mit Mitomycinen strukturell verwandt sind und antibiotische Wirksamkeit besitzen, niedrige Toxizität aufweisen und ein wesentliches Ausmaß an Antitumoraktivität bei Tieren zeigen. Insbesondere offenbaren sie Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Y Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet und X einen Thiazolamino-, Furfurylamino- oder einen Rest der Formel
R 1N
R l C 1
R 3 2
R 1 9 darstellt, wobei R, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeuten, und R^ nied.Alkenyl, Halogen-nied.alkenyl, nied.Alkinyl, nied.Alkoxycarbonyl,Thienyl,Formamyl, Tetrahydiofuryl oder Benzolsulfonamid ist.
Die genannten US-PS offenbaren auch neue Verfahren zum Behandeln von neoplastischen Erkrankungen von Tieren, wobei ein therapeutisch wirksamer Anteil einer Verbindung der allgemeinen Formel
-2-
Nr. 391 318 worin Y Wasserstoff oder nied.Alkyl ist und Z Thiazolamino, Furfurylamino, Cyclopropylamino, Pyridylamino oder einen Rest der Formel
R 7
I
N bedeutet, wobei R^, R** und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder nied.Alkyl darstellen und nied.AlkenyI, Halogen-nied.alkenyl, nied.Alkinyl, nied.Alkoxycarbonyl, Halogen-nied.alkyl, Hydroxy-nied.alkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl oder Benzolsulfon-amid ist, verabreicht wird.
Die Synthese und biologische Bewertung einer Reihe von 7-Alkoxymitosanen einschließlich 7-Äthoxy-, 7-n-Propoxy-, 7-Isopropoxy-, 7-n-Butoxy, 7-Isobutoxy-, 7-sek.Butoxy-, 7-n-Amyloxy-, 7-Isoamyloxy-, 7-n-Hexyloxy-, 7-Cyclohexyloxy-, 7-n-Heptyloxy-, 7-n-Octyloxy-, 7-n-Decyloxy-, 7-Stearyloxy-, 7-(2-Methoxy)äthoxy- und 7-Benzyloxyderivaten von Mitomycin A wurde von C. Urakawa et al. in J.Antibiodcs 33. 804-809 (1980), angegeben. Es ist auch das 7-Isopropoxyderivat von Mitomycin B gezeigt. Die meisten dieser Verbindungen zeigten antibakterielle Wirksamkeiten gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterienstämme und eine starke Hemmung des Wachstums von HeLa S-3-Zellen in vitro.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sei als Stand der Technik auch auf folgende Literatur verwiesen: US-PS 3 332 944, 3 410 867, 4 231 936, 3 429 894, 4 268 676, 3 450 705 und 3 514 452 sowie Imai et al., Gann, 71, 560-562 (1980).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Y Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet und R Mono- und Dihydroxy-nied.alkyl, Cyano-nied.alkyl, Halogen-nied.alkyl, nied.Alkylamino-nied.alkyl, Hydroxy-nied.alkylthio-nied.alkyl, Hydroxy-nied.alkyldithio-nied.Alkyl, Di-nied.alkoxy-nied.alkyl, hydroxy- oder nied.alkoxysubstituiertes nied.Alkoxy-nied.alkyl und cyclo-nied.alkylsubstituiertes nied.Alkyl, nied.AlkenyI; nied.Alkinyl; oder Tetrahydrofuranyl oder nied.alkylsubstituierten Derivaten hievon, nied.alkylsubstituiertes Oxiranyl, nied.alkylsubstituiertes Dioxolanyl, nied.alkylsubstituiertes Tetra-hydropyranyl oder Furanyl-nied.alkyl bedeutet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zum Behandeln von neoplastischen Krankheitszuständen bei Tieren verwendet werden, wobei man einen therapeutisch wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel (TV) verabreicht.
Wenn nichts anderes angegeben ist, bezeichnet der Ausdruck "nied." im Zusammenhang mit "Alkoxy"-gruppen derartige gerade oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 8 C-Atomen. Beispielsweise bedeutet "nied. Alkoxy" Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy und Octoxy sowie Isopropoxy, tert.Butoxy und dgl. Ähnlich bedeutet "nied." im Zusammenhang mit "Alkyr’-gruppen einen Rest mit 1 bis -3-
Nr. 391 318 8 C-Atomen und im Zusammenhang mit "Alkenyl" und "Alkinyl" einen Rest mit 2 bis 8 C-Atomen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, daß man Mitomyrin A mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit von Kaliumhydroxid umsetzt. Es wird dabei das gewünschte Produkt im allgemeinen als kristalliner Feststoff erhalten, der in Alkohol leicht löslich ist.
Die therapeutische Verwendung besteht in der Verabreichung von wirksamen Anteilen einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel (TV) als aktiver Bestandteil zusammen mit erwünschten pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, Adjuvantien und Trägem an ein Tier, das an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet. Einheitsdosierungsformen der nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen neuen Verbindungen können etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise etwa 0,004 bis etwa 1,0 mg, Verbindungen enthalten. Derartige Einheitsdosierungsanteile können gegeben werden, um eine tägliche Dosierung von etwa 0,1 bis etwa 100 mg pro kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 51,2 mg pro kg Körpermasse des zu behandelnden Tieres vorzusehen. Die parenterale Verabreichung, insbesondere intraperitoneale Verabreichung, ist die bevorzugte Verabreichungsart.
In den beiden DE-OS 1 570 030 und 1 570 031 werden Verbindungsgruppen beansprucht, die zum Teil die erfindungsgemäß herzustellenden neuen Verbindungen mit umfassen; die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen selbst werden jedoch in den beiden DE-OS nicht erwähnt.
Die folgenden Beispiele 1 bis 18 sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. Wenn nichts anderes angegeben, wurden alle Reaktionen bei Raumtemperatur (20 °C) ohne Wärmezufuhr durchgeführt. Wenn nichts anderes angegeben, umfassen alle dünnschichtchromatographischen (TLC) Verfahren, die zum Überprüfen des Fortschritts der Reaktionen angewandt wurden, die Verwendung einer vorbeschichteten Silikagelplatte und einer Mischung von Aceton und Chloroform (1:1 bezogen auf das Volumen) als Entwicklerlösungsmittel.
Beispiel 1:
Lla,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy)-azirino[2,,3':3,4]-pynolo- [l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Allylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6 %igen Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) in Allylalkohol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das Produkt wurde dann auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Äther, der den Allylalkohol zur Oberseite der Platte eluiert (die Platte wurde mehrmals entwickelt), gefolgt von CHClg-Aceton 1:1, wobei das Produkt eluiert wird, isoliert. Dieses Verfahren ergab 45 mg (42 %) der Titelverbindung, Fp. 106-111°C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 zufolge der 6-Methoxygruppe in
Mitomycin A und Erscheinen neuer Signale bei 4,4-4,85 (m, 4), 5,15-5,3 (dd, 1), 5,3-5,5 (dd, 1) und 5,8-6,2 (m, 1).
Beispiel 2: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo-[l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Propargylalkohol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min mit 500 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Propargylalkohol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde dann auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Äther, der den Propargylalkohol zur Oberseite der Platte eluiert (die Platte wurde mehrmals entwickelt), gefolgt von CHCI3-Aceton 1:1, wodurch das Produkt eluiert wird, isoliert. Dieses Verfahren ergab 33 mg (31 %) der Titelverbindung mit einem Fp. von 77-80 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 (zufolge der 6-Methoxygruppe in Mitomycin A) und Erscheinen einer Gruppe von Peaks bei 4,54,9 (m, 4) und eines Singuletts bei 2,5.
Beispiel 3: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)-azirino[2',3':3,4]- pyrrolo[l ,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 64 mg Mitomycin A in 4 ml Cyclobutanmethanol wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min lang mit 500 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Cyclobutanmethanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, während der Kolben in Wasser von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde dann auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Äther, der das Cyclobutanmethanol zur Oberseite der Platte eluiert (die Platte wurde mehrmals entwickelt), isoliert. Dieses Verfahren ergab 21,5 mg (29 %) der Titelverbindung, Fp. 83-88 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden des Singuletts bei 4,02 und Erscheinen neuer Banden bei 3,94,4 (m, 3) und 1,65-2,10 (s, 7). -4-
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Beispiel 4: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{[2-(2-äthoxy)-äthoxyl]-äthoxy}- azirino-[2',3’:3,4]-pyrrolo[l^-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Diäthylenglykolmonoäthyläther wurde bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 45 min lang mit 480 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Diäthylenglykolmonoäthyläther gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde dann auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von CHClj-MeOH 9:1 als Lösungsmittel isoliert. Die Endreinigung wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit einer Mischung von CHCl^-MeOH 9:1 erzielt. Dieses Verfahren ergab 80 mg (62 %) Titelverbindung, Fp. 140-143 °C (Zers.). NMR (CDCI3) δ ppm: Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von Peaks bei 4,15 (m, 2), 3,45-3,9 (m, 11) und 1-1,6 (t, 3).
Beispiel 5: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Tetrahydrofurfurylalkohol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 480 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Tetrahydrofurfurylalkohol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von CHC^-MeOH 9,5:0,5 als Lösungsmittel Chromatographien. Weitere Reinigung des Produktes erfolgte durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silikagel, CHClß-MeOH 9,5:0,5). Dieses Verfahren ergab 72 mg (60 %) des gewünschten Produktes, Fp. 128-133 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 ppm und Erscheinen von neuen Peaks bei 4,2-4,35 (d, 2), 4,00-4,2 (m, 1), 3,7-3,9 (t, 2), 1,75-2,00 ppm (s, 7).
Beispiel 6: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)-methoxy]-azirino[2,,3,:3,4]pyrrolo[l, 2-a]indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 480 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Das Produkt wurde zuerst auf einer Silikagelsäule isoliert und dann auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von CHCI3-Aceton 7:3 als Lösungsmittelsystem in beiden Isolierungen. Es wurden so 38 mg (30 %) des gewünschten Produktes gebildet, Fp. 136-138 °C (Zers.). NMR (CDCI3) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Peaks bei 1,5 (s, 6), 3,9-4,25 (m, 3) und 4,254,6 (m, 3).
Beispiel 7: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-tetrahydropyranyl)-methoxy]- azirino-[2',3':3,4]pyiTolo[l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Tetrahydropyran-2-methanol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 240 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Tetrahydropyran-2-methanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von CHCI3 und dann CHC^-MeOH 9,5:0,5 chromatographiert. Das Produkt wurde weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silikagel, CHC^-MeOH 9,5:0,5) gereinigt Es wurden so 57 mg (46 %) des gewünschten Produktes erhalten, Fp. 135-138 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Peakgruppen bei 1,3-1,6 (s, 6), 3,35-3,75 (m, 4) und 3,94,3 (m, 4).
Beispiel 8: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino[2',3':3,4]pyrrolo- [l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Glycid wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 500 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Glycid gerührt. Die Reaktionsmischung -5-
Nr. 391 318 wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das rohe Reaktionsprodukt wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von zuerst CHCI3-
MeOH 9,5:0,5, wobei Glycid und rosa Nebenprodukte eluiert werden, und dann CHCl^-MeOH 9:1, wodurch das Produkt eluiert wird, chromatographiert. Das Produkt wurde weiter durch präparative DQnnschichtchromatographie auf Silikagel mit einer Mischung von CHCI3 und Methanol 9:1 als Lösungsmittel gereinigt Es wurden so 71 mg (33 %) des gewünschten Produktes erhalten, das bei Erhitzen unbestimmte Zersetzung zeigte. NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Zunahme der Protonenintensität der Peakgruppen zwischen 3,5-4,5 um 5.
Beispiel 9: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyäthyldithio)-äthoxy]- azirino[2\3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml 2-Hydroxyäthyldisulfid wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 240 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in 2-Hydroxyäthyldisulfid gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von CHClj-Aceton 1:1 und CHC^-MeOH 9:1 als Lösungsmittelsysteme chromatographiert. Das
Produkt wurde weiter durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von CHCI3-Aceton 3:7 gereinigt. Es wurden so 23 mg (44 %) des gewünschten Produktes erhalten, Fp. 87-95°C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von starker Absorption bei 4,3-4,8 (m, 4), 4,3-4 (m, 3) und 2,5 (m, 6).
Beispiel 10: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyäthoxy)-azirino-[2',3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 200 mg Mitomycin A in 10 ml Äthylenglykol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 480 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Äthylenglykol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur eingetaucht wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf einer mit neutraler Tonerde gepackten Säule unter Verwendung von CHC^-MeOH 8:2 als Lösungsmittel chramatographiert. Dieses Verfahren trennt die Reaktionsprodukte, die von rosa Farbe sind, vom Äthylenglykol. Das Produkt der rosa Fraktion wurde auf einer Silikagelplatte mit Aceton wieder chromatographiert, wobei zwei Hauptbanden erhalten wurden. Das aus der zweiten Bande erhaltene Produkt wurde auf einer Silikagelplatte mit einer Mischung von Chloroform und Methanol 9:1 wieder chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Dieses Verfahren ergab 64 mg (29 %) des gewünschten Produktes, Fp. 72-74 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Erscheinen einer Bande bei 3,94,5 (m, 5).
Beispiel 11: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-tetrahydiüfuranyl)-oxy]-azirino- [2\3’:3,4]pyrrolo[l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml 3-Hydroxytetrahydrofuran wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 500 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in 3-Hydroxytetrahydrofuran gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das Produkt wurde zweimal auf Silikagelplatten isoliert. Bei der - ersten Isolierung war das Lösungsmittel Äther, welches 3-Hydroxytetrahydrofuran eluiert, während das rosa Produkt auf der Basislinie verblieb. Bei der zweiten Isolierung wurde eine Mischung von Chloroform und Methanol 9:1 als Lösungsmittel verwendet. Dieses Verfahren ergab 36 mg (31 %) des gewünschten Produktes, Fp. 68-75 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen
Peaks bei 2,00-2,20 (m, 2), 3,74,00 (m, 4) und 5,4-5,6 (m, 1).
Beispiel 12: l,la^,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxypropoxy)-azirino[2,3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg (0,286 mMol) Mitomycin A in 4 ml Propan-1,3-diol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 300 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Propan-l,3-diol gerührt. -6-
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Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das Produkt wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 1 % Methanol in Äther, wobei Propan-1,3-diol eluiert wird, gefolgt von einer Mischung von Chloroform und Methanol 6:4, die das Produkt eluiert, als Lösungsmittelsysteme isoliert.
Das Produkt wurde dann zweimal auf Silikagelplatten isoliert. Bei der ersten Isolierung war das Lösungsmittel 1 % Methanol in Äther, wodurch jegliche Verunreinigungen von Propan-1,3-diol eluiert werden, während das Produkt auf der Basislinie verblieb. Bei der zweiten Isolierung wurde eine Mischung von Chloroform und Methanol 9 :1 als Lösungsmittel verwendet.
Dieses Verfahren ergab 26 mg (23 %) der gewünschten Verbindung, Fp. 80-100 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Peaks bei 2,0-2,2 (m, 2), 3,7-3,9 (t, 2) und 4,254,45 (t, 2).
Beispiel 13: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthoxy]-azirino- [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 79 mg Mitomycin A in 4 ml 2-Hydroxyäthyläther wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 560 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in 2-Hydroxyäthyläther gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von 10 % Aceton in Äther, wobei 2-Hydroxyäthyläther eluiert wird, und dann einer Mischung von Chloroform und Methanol 6 : 4, welche das rosa Produkt eluiert, als Lösungsmittelsysteme Chromatographien. Das isolierte Produkt wurde auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von 10 % Aceton in Äther Chromatographien, wobei jeglicher 2-Hydroxyäthyläther vom Produkt entfernt wurde, das an der Basislinie verbleibt. Die Endreinigung des Produktes erfolgte durch präparative Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte mit einer Mischung von Chloroform und Methanol 9:1.
Dieses Verfahren ergab 45 mg (47 %) des gewünschten Produktes, Fp. 125-128 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines scharfen Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Peaks bei 3,4-3,85 (m, 9) und 4,44,7 (m, 4).
Beispiel 14: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(N,N-dimethylamino)-äthoxy]- azirino[2',3': 3,4]pyrrolo[l ,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 200 mg Mitomycin A in 4 ml Ν,Ν-Dimethyläthanolamin wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 480 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in Ν,Ν-Dimethyläthanolamin gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Die rohe Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther zerrieben und der resultierende Feststoff abfiltriert. Dieses Verfahren ergab 167 mg (71 %) Rohprodukt, das aus Äther oder Äther-Aceton (geringster Anteil Aceton) kristallisiert wurde, wobei rötlichbraune Kristalle erhalten wurden, Fp. 140-143 °C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Peaks bei 2,25 (s, 6), 2,55-2,65 (t, 2) und 4,334,45 (t, 2).
Beispiel 15: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-methoxyäthoxy)-äthoxy]azirino- [2',3':3,4]pytrolo[l,2-a]indol4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg Mitomycin A in 4 ml 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 240 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in 2-(2-Methoxy-äthoxy)-äthanol gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das Produkt wurde dann auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Äther, der den Allylalkohol zur Oberseite der Platte eluiert (die Platte wurde mehrmals entwickelt), gefolgt von Chloroform-Methanol 9:1, wodurch das Produkt eluiert wird, isoliert Dieses Verfahren ergab 72 mg (58 %) der gewünschten Verbindung, Fp. 102-104 °C. NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Banden bei 3,4 (s, 3), 3,5-3,85 (m, 8) und 4,354,55 (t, 2).
Beispiel 16: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chlorpropoxy)-azirino[2,,3,:3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol4,7-dioncaibamat
Eine Lösung von 100 mg Mitomycin A in 4 ml 3-Chlorpropanol wurde 45 min bei Raumtemperatur und unter Stickstoff mit 240 mg einer 1,6 %igen Lösung von KOH in 3-Chlorpropanol gerührt. Die -7-
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Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuß an Trockeneis zersetzt, wobei der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das Produkt wurde dann auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Äther, der den Allylalkohol zur Oberseite der Platte eluiert (die Platte wurde mehrmals entwickelt), gefolgt von einer Mischung von Chloroform-Methanol 9 : 1, die das Produkt eluiert, isoliert. Dieses Verfahren ergab 75 mg (64 %) des gewünschten Produktes, Fp. 142-145°C (Zers.). NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Peaks bei 2,15-2,25 (t, 2), 3,4-3,8 (m, 4) und 4,35-4,5 (t, 2).
Beispiel 17: l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-hydroxyäthyl)-2-thioäthoxy]- azjrino[2’,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat
Eine Lösung von 100 mg Mitomycin A und 240 mg 1,6 % KOH in überschüssigem 2,2'-Thiodiäthanol wurde 45 min bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Trockeneis zersetzt, während der Kolben in ein Wasserbad von Raumtemperatur getaucht wurde. Das Produkt wurde dann durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert, wobei zuerst mit Äther enthaltend 6,3 % Methanol und dann mit Äther enthaltend 20 % Methanol eluiert wurde. Reinigung durch Chromatographie auf einer Silikagelplatte mit CHClj-MeOH 9 :1 ergab das Titelprodukt als rosa Feststoff. NMR (CDCI3, TS) δ ppm: Verschwinden des Singuletts bei 4,02 und Erscheinen von neuen Banden bei 4,4-4,55 (t, 2), 3,7-3,85 (t, 2) und 2,65-3,0 (t, 4).
Die obigen Beispiele erläutern somit folgende strukturelle Variationen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel (TV): 1. Verbindungen, worin X Mono- oder Dihydroxy-nied.alkoxy ist: Beispiele 10 und 12; 2. Verbindungen, worin X Hydroxy-nied.alkylthio-nied.alkoxy ist: Beispiel 17; 3. Verbindungen, worin X Halogen-nied.aIkoxy ist: Beispiel 16; 4. Verbindungen, worin X nied.Alkylamino-nied.alkoxy ist: Beispiel 14; 5. Verbindungen, worin X hydroxy- oder nied.alkoxy-substituiertes nied.Alkoxy-nied.alkoxy ist:
Beispiele 4,13 und 15; 6. Verbindungen, worin X cyclo-nied.alkylsubstituiertes nied.Alkoxy ist: Beispiel 3; 7. Verbindungen, worin X nied.Alkenyloxy ist: Beispiel 1; 8. Verbindungen, worin X nied.Alkinyloxy ist: Beispiel 2; 9. Verbindungen, worin X Tetrahydrofuranyloxy oder ein nied.alkylsubstituiertes Derivat hievon ist: Beispiele 5 und 11; 10. Verbindungen, worin X nied.alkylsubstituiertes Oxiranyloxy ist: Beispiel 8; 11. Verbindungen, worin X nied.alkylsubstituiertes Dioxolanyloxy ist: Beispiel 6; 12. Verbindungen, worin X nied.alkylsubstituiertes Tetrahydropyranyloxy ist: Beispiel 7; 13. Verbindungen, worin X Hydroxy-nied.alkyldithio-nied.alkoxy ist: Beispiel 9.
Es wird angenommen, daß erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen auf ähnliche Weise aufweisen, wie sie für die natürlich vorkommenden Mitomycine festgestellt wurde, und somit potentiell als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Bakterieninfektionen bei Menschen und Tieren sind.
Die Anwendbarkeit von Verbindungen der Formel (IV) bei den antineoplastischen therapeutischen Methoden wird durch die Ergebnisse von in vivo-Screeningverfahren gezeigt, wobei die Verbindungen in variierenden Dosierungsanteilen an Mäuse verabreicht werden, bei welchen ein P388-Leukämiezustand induziert wurde. Die Verfahren wurden gemäß "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200", veröffentlicht in Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Bd. 3, Nr. 2, S. 9 (Sept. 1972), durchgeführt. Kurz gesagt, beinhalten die
Screeningverfahren die Verabreichung der Testverbindung an weibliche CDF*-Mäuse, die vorher mit 106 Asciteszellen, intraperitoneal implantiert, infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag der Untersuchung verabreicht und die Tiere wurden u. a. während eines Zeitraumes von 35 Tagen auf Lebensfähigkeit beobachtet.
Die Ergebnisse des Screenings von Verbindungen der Beispiele 1 bis 17 sind in nachstehender Tabelle I angegeben. Die angeführten Daten umfassen die optimale Dosis ("O.D."), d. h. jene Dosierung in mg/kg Körpermasse des Tieres, bei der konsistent maximale therapeutische Wirkungen festgestellt werden. Ebenfalls umfaßt ist die maximale Überlebenszeit ("MST’), ausgedrückt als die MST der Testtiere im Vergleich zur MST von Kontrollen x 100 ("% T/C"). Im Zusammenhang mit dem oben angeführten in vivo P388-Verfahren gibt ein % T/C-Wert von 125 oder höher eine signifikante antineoplastische therapeutische Wirksamkeit an. Die niedrigste Dosis in mg/kg Körpermasse, bei der der 125 % T/C-Wert erzielt wird, ist als minimale wirksame Dosis ("MED”) bekannt. Diese Dosen sind ebenfalls in Tabelle I angegeben. Es sei bemerkt, daß die -8-
Nr. 391 318 außergewöhnlich hohen MST-Werte, die bei den P388-Screenings erhalten wurden und in Tabelle I angeführt sind, ebenfalls das Fehlen von wesentlicher Toxizität der Verbindungen in den angegebenen Dosierungen zeigen.
Tabelle I
Beispiel Optimale Dosis MST
N r. mg/kg als % T/C MED 1 1.6 156 0,1 2 0,8 150 <0,05 3 1.6 144 0,4 4 1.6 167 <0,01 5 0,8 239 <0,05 6 0,8 178 <0,05 7 0,8 161 0,1 8 1.6 129 1.6 9 1.6 259 < 0,025 10 0,8 300 < 0,0125 11 3,2 178 <0,05 12 1.6 175 0,05 13 0,4 210 0,1 14 3,2 281 < 0,025 15 0,4 200 0,05 16 1,6 269 < 0,025 17 3,2 240 <0,1
Selbstverständlich befinden sich unter den am meisten bevorzugten erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die als antineoplastische Mittel Anwendung finden, jene, die mehr als das Doppelte der relativen lebensverlängernden Fähigkeit zeigen, die im allgemeinen als ein signifikantes therapeutisches Potential zeigend charakterisiert werden, d. h, jene mit einem MST % T/C-Wert von mehr als 2 x 125. Die Klasse derartiger Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Beispiele 9,10,14 und 16.
Wie aus Tabelle I hervorgeht, zeigten die anfänglichen Einzeldosierungen von so wenig wie 0,4 mg/kg eine wesentliche antineoplastische Langzeitwirksamkeit. Demgemäß können therapeutische Einheitsdosierungen von so wenig wie 0,001 mg oder so viel wie 5 mg, vorzugsweise 0,004 bis 1,0 mg, der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutischen Präparat verabreicht werden. Derartige Präparate können in einem täglichen Schema verabreicht werden, das 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 51,2 mg/kg Körpermasse erfordert. Es wird bevorzugt, daß die Verbindungen parenteral verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen können einfache Wasserlösungen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (IV) sein, können aber auch wohlbekannte pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, Adjuvantien und/oder Träger, wie Kochsalzlösung, die zur medizinischen Anwendung geeignet sind, aufweisen. -9-
Claims (18)
- Nr. 391 318 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-substituierten Mitomycinderivaten der allgemeinen Formel,(IV) worin Y Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet und R Mono- und Dihydroxy-nied.alkyl, Cyano-nied.alkyl, Halogen-nied.alkyl, nied.Alkylamino-nied.alkyl, Hydroxy-nied.alkylthio-nied.alkyl, Hydroxy-nied.alkyldithio-nied.alkyl, Di-nied.alkoxy-nied.alkyl, hydroxy- oder nied.alkoxysubstituiertes nied.Alkoxy-nied.alkyl und cyclo-nied.alkylsubstituiertes nied.Alkyl, nied.Alkenyl; nied.Alkinyl; oder Tetrahydrofuranyl oder nied.alkylsubstituierte Derivate hievon, nied.alkylsubstituiertes Oxiranyl, nied.alkylsubstituiertes Dioxolanyl, nied.alkylsubstituiertes Tetrahydropyranyl oder Furanyl-nied.alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit dem Alkohol der Formel ROH, wobei R die obige Bedeutung hat, in Anwesenheit von Kaliumhydroxid umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Allylalkohol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(allyloxy)-azirino[2,,3':3,4]pynolo[l^-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Propargylalkohol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-azirino[2',3’:3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-417-dioncarbamat umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Cyclobutanmethanol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxyJ-azirinoß'^'^jpyrrolotl^-alindoMJ-dioncarbamat umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Diäthylenglykolmonoäthyläther in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-{[2-(2-äthoxy)äthoxy]-äthoxy}-azirino[2’,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7- dioncarbamat umsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 2-Hydroxyäthyldisulfid in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyäthyldithio)-äthoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt. -10- Nr. 391 318
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Äthylenglykol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydn)xymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-hydroxyäthoxy)-azirino[2',3':3,4]pyiTolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamatumsetzL
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Ν,Ν-Dimethyläthanolamin in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu 1, la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(NrN-dimethylamino)-äthoxy]-azirino[2',3,:3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-methoxyäthoxy)-äthoxy]-azirino[2,,3,:3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Propan-l,3-diol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-hydroxypropyl)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 2-Hydroxyäthyläther in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyäthoxy)-äthoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 3-Chlorpropanol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloipropoxy)-azirino[2', 3', :3,4]-pyrrolo-[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Tetrahydrofurfurylalkohol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la)2)8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirino[2',3,:3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyi)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)-methoxy]-azirino[2’,3,:3,4]pyirolo[l,2-a]indoM,7-dioncarbamat umsetzt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Tetrahydropyran-2-methanol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-tetrahydropyranyl)-methoxy]-azirino-[2',3':3,4]pynolo[l,2-a]indol4,7-dioncarbamatumsetzL
- 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit Glycid in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino[2,,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4)7-dioncarbamat umsetzt.
- 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 3-Hydroxytetrahydrofuran in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(3-tetrahydrofuranyl)-oxy]-azirino[2,,3,:3,4]pynolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin A mit 2,2'-Thiodiäthanol in Anwesenheit von Kaliumhydroxid zu l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(2-hydroxyäthyl)-2-thioäthoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat umsetzt. -11-
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