CH626373A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ErgopeptidaJkaloide der Formel I, worin Ri Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und entweder A für (CH2)2—CO2H, CHOC—CH2—CO2H oder
CH2—CHOH—CO2H steht und B Wasserstoff bedeutet oder A—B zusammen für —CH2—CH(OH)—CH(OH)—,
—(CH2)2—CH(OH)—, —CH2—CHOH—CH2 oder
—CHOH—CH2—CHOH—
steht.
Steht A—B für CH2—CHOH—CH2, so steht die 9-Hy-droxygruppe in ^-Stellung.
Steht A—B für CHOH—CH2—CHOH, so stehen entweder die 8-Hydroxygruppe in a-Stellung und die 10-Hydroxy-gruppe in ^-Stellung oder die 8-Hydroxygruppe in ^-Stellung und die 10-Hydroxygruppe in a-Stellung.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für (CH2)2—COOH und B für Wasserstoff stehen, sowie die Verbindungen der Formel I, worin A und B zusammen für (CH2>2—CHOH oder CH2—CH(OH)—CH(OH)— stehen, sind bevorzugt.
Steht Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Rest insbesondere 3 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeutet vorzugsweise Isopropyl, Isobutyl oder sek. Butyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der 9,10-Dihydrolysergsäure mit einer Verbindung der Formel II, worin Ri, A und B obige Bedeutung besitzen, in Salzform kondensiert.
Diese Umsetzung ist eine Kondensationsreaktion für peptidische Lysergsäureamide.
Aus der Ergotchemie ist bekannt, unter welchen Reaktionsbedingungen solche Kondensationsreaktionen durchgeführt und welche reaktionsfähigen funktionellen Derivate der 9,10-Dihydrolysergsäure dabei verwendet werden können. Für die Durchführung der Kondensationsreaktion mit einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II kann analog vorgegangen werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder nach an sich bekannten oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Gewünschtenfalls können in jdem Reaktionsschritt vorhandene Hydroxygruppe/n vorübergehend geschützt werden. Z. B., wenn ein Reaktionspartner eine Gruppe enthält, die mit einer Hydroxygruppe reagieren könnte, z. B. in einem Kondensationsschritt mit einem reaktiven funktionellen Säurederivat der Dihydrolysergsäure oder in einem Kondensationsschritt unter Anwendung von Malonsäurechlorid. Z. B. kann eine vorhandene Hydroxygruppe als Acetylester geschützt werden. Zwei benachbarte Hydroxygruppen können in Form eines Ketals geschützt werden, welches z. B. aus Aceton gebildet wird.
Zur Herstellung von Verbindungen, worin A und B zusammen für eine —CH2—CH2—CH(OH)—, —CH2—CH(OH)—CH(OH)— oder —CH(OH)—CH2—CH(OH)—Gruppe stehen, kann eine geeignete Verbindungen, worin A —CH2—CH2—COOH bzw. —CH2—CH(OH)—COOH oder —CH(OH)—CH2—COOH bedeutet, z. B. eine Verbindung der Formel II, worin die 2-Aminogruppe durch Benzyloxycarbonyl geschützt ist, verwendet werden und durch intramolekulare Kondensation analog Beispiel 3B mit Hilfe eines Cyclisierungsmittels, anschliessender Natriumborhydridreduktion der Pyrrolidinketo-gruppe und Trennung der resultierenden a- und ^-Hydroxy-isomere ein 2-Oxo-pyrrolidinring Teilstück gebildet werden. Gewünschtenfalls kann die Carboxylgruppe vorübergehend geschützt werden, z. B. als Alkyl(Ci-4)-ester.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante phar-makodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An nicht-narkotisierten Ratten mit chronisch implantierten EEG-Elektroden bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine signifikante Verlängerung der Wachphasen, eine Verkürzung der Phasen des klassischen und paradoxalen Schlafens und eine Verlängerung der Latenzzeit bis zum ersten Auftreten von paradoxalem Schlaf mit Dosen von 1—3 mg/kg i. d. Die Zahl der durch Reserpin an der Katze hervorgerufenen Spitzenpotentiale am «corpus geniculatum laterale» (PGO Spikes) wird nach Verabreichung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 1,6 mg/kg i. v. erfindungsgemäss hergestellte Substanz reduziert.
Diese Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhö-hung. Die Verbindungen sind deshalb indiziert zur Behandlung der Cerebralinsuffizienz. Die zu verwendenden Dosen
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variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5— 60 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2—4 Anteilen verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 1,5 bis etwa 30 mg einer Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
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A
OH | H
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CH
CH
H,
v3 /
CH
-7
O
3 A OH|
B
N
II
Nomenklatur: Bedeutet B in der Formel I Wasserstoff, so kommt dem Kohlenstoffatom, an welches A angeknüpft ist, die Zahl 8 zu. Der Hydroxygruppe in Formel I ist ein Kohlenstoffatom mit der Zahl 9 angefügt. Anderenfalls ist A ein Kohlenstoffatom mit der Zahl 11 angefügt und die Hydroxygruppe in der Formel I einem Kohlenstoffatom mit der Zahl 12 angefügt.
Sofern nicht anders angegeben, wird die Dünnschicht-
9'/?-Hydroxy-9,10-dihydro-/?-ergocryptin Methode A (direkte Kondensation) 1,7 g (2R,5S,9R,llS,12S)-2-Amino-5-sec.-butyl-9,12-di-hydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid und 2,16 g 9,10-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 40 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Die Mischung wird auf 0° abgekühlt und 22 ml absolutes Pyridin hinzugefügt. Die Mischung wird während einer V2 Stunde bei 0° gerührt, auf 20° erwärmt und während einer weiteren Stunde gerührt. Die Mischung wird auf übliche Weise aufgearbeitet, wobei nach Chromatographie auf Silicagel die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wird.
NMR (90 MHz [Pyridin-ds]): 11,53 (b, 1H); 9,96 (s, 1H); 8,38 (d; J = 2,1H); 6,8—7,2 (m, 4H); 4,91 (d, J = 3,1H); 0,9—1,6 (m, 12H).
Das Aminocyclolausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
a) Eine Lösung von 1,6 g L-Benzyloxycarbonylisoleucin und 1 g L-4-Hydroxyprolin-n-butylester in 8 ml Methylenchlorid und 3 ml Äther werden in einer Lösung von 1,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in Äther behandelt. Die Mischung
25 wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach Zugabe von 0,3 ml 50 °/oiger Essigsäure während einer weiteren Stunde gerührt. Die Mischung wird filtriert, gewaschen mit eisgekühlter 2N Salzsäure und dann mit eisgekühltem Natriumbicarbonat, über Natriumsulfat getrocknet 30 und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid + 1 % Methanol als Eluierungsmittel ergeben L-Carbobenzoxy-isoleu-cin-L-4-hydroxyprolin-n-butylester. Letzteres wird in 13 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,23 g Palladium auf Aktiv-35 kohle (10 % Gew.-%>) hydriert. Man filtriert und dampft ein, wobei (3S,7R,8aS)-3-sec.-Butyl-7-hydroxy-l,4-dioxo-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin erhalten wird. Smp. 156° (Zers.).
b) Durch Reaktion mit 110 ml Essigsäureanhydrid in 110 ml Pyridin bei 0 bis 20° während 5 Stunden wird 22 g (3S,7R,8aS)-3-sec.-Butyl-7-hydroxy-l,4-dioxo-octahydropyr-rolo[l,2-a]pyrazin in das Acetylderivat übergeführt.
11 g des Acetylderivates in 90 ml Chloroform werden mit 3,6 ml absolutem Pyridin und 13,8 g S-(+)-Isopropyl-45 benzyloxymalonsäure-monoäthylestersäurechlorid behandelt. Die Mischung wird bei 61° während 20 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung nach an sich bekannten Methoden gibt (3S,7R, 8aS)-7-Acetoxy-3-sec.-butyl-2-(a-äthoxycarbonyl-a-benzyloxy-/?-methylbutyryl)-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin in 50 Form eines Öles.
c) 19,8 g des in Stufe b) erhaltenen Produktes in 300 ml Äthanol, 20 ml Methylenchlorid und 21,8 ml 2N Schwefelsäure werden in Gegenwart von 2 g Palladium auf Aktivkohle (10 0/0 Gew.-%) hydriert. Nach Aufarbeitung wird
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Chromatographie an Merck F2S4 Silicagelplatten ausgeführt, 55 (2R,5S,9R,llS,12S)-9-Acetoxy-5-sec.-butyl-2-äthoxycarbonyl-
wobei die folgenden Lösungsmittelsysteme verwendet werden:
System A: CHCl3/CH30H/Wasser/25 °/o wässriges NH4OH 80/23/1,5/2
System B: CHCh/CHaOH 90/10 System C: 11-C3H7OH/NH3/H2O 80/10/10 (auf Silicagel G 0,2 mm)
System D: CH2CI2/CH3OH 97/3 (auf Silicagel MN-GHR 0,5 mm)
System E: CH2CI2/CH3OH 90/10 (Silicagel G 0,2 mm) Die NMR-Spektren beziehen sich nur auf charakteristische «Peaks».
Alle Verbindungen der Formel I werden mit mehr als 95 % (Gew.) Reinheit erhalten.
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12-hydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin erhalten.
d) 15 g des in Stufe c) erhaltenen Produktes in 540 ml Methanol werden bei 0° mit 4,92 ml Hydrazinhydrat behandelt und während 5 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 2,16 Liter Methylenchlorid verdünnt, filtriert und an 150 g Silicagel chromatographiert, wobei (2R,5S,9R,llS,12S)-9-Acetoxy-5-sec.-butyl-2-hydrazinocarbonyl-12-hydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin erhalten wird.
e) 3 g des in Stufe d) erhaltenen Produktes in 135 ml Methanol werden mit 3,8 ml 2N Kaliumhydroxid in Methanol bei Zimmertemperatur behandelt und die Lösung wäh-
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rend einer Stunde bei Zimmertemperatur gelassen. Nach der Aufarbeitung wird (2R,5S,9R,llS,12S)-5-sec.-Butyl-2-hydrazinocarbonyl-9,12-dihydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin erhalten.
f) 5 g des in Stufe e) erhaltenen Produktes in 23,5 ml Chloroform werden zu 23 ml 2N Schwefelsäure bei 0° hinzugefügt. Im Laufe von 10 Minuten werden 2,4 ml 5N Natriumnitritlösung zugefügt. Nach 45 Minuten wird bei 0° die Mischung mit festem Kaliumbicarbonat behandelt, bis ein pH von 3 erreicht wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Chloroform extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure und 2,4 ml Benzylalkohol behandelt und während 2 Stunden gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei nach Chromatographie (2R,5S,9R,11S,12S)-2-Benzyloxycarbonylamino-5-sec.-butyl-9,12-dihydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin erhalten wird.
g) 3,9 g des in Stufe f) erhaltenen Produktes in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit 5,76 ml 1,6N Äthersalzsäure behandelt und 2 g Palladium auf Aktivkohle (10 o/o Gew.-°/o) hinzugefügt. Es wird hydriert und anschliessend aufgearbeitet, wobei (2R,5S,9R,llS,12S)-2-Amino-5-sec.-butyl-9,12-dihydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -cjpyrazin-hydrochlorid erhalten wird. .
Methode B (Vorübergehender Schutz der Hydroxygruppe unter Anwendung einer Acetylgruppe)
2,16 g 9,10-Dihydrolysergsäure (getrocknet im Hochvakuum) werden in 16 ml Dimethylformamid und 8 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 8 ml Trifluoressig-säure behandelt. Nach Abkühlen auf —10° wird die Mischung mit 1,12 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 16 ml absolutem Pyridin behandelt und während 15 Minuten bei —10° gerührt. Hierauf werden 1,7 g (2R,5S,9R,llS,12S)-9-Acetoxy-2-amino-5-sec.-butyl-12-hydroxy-3,6-dioxo-2-iso-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazine-hydrochlorid [hergestellt in analoger Weise wie das Amino-cycloausgangsmaterial entsprechend der obigen Methode b) unter Auslassung des Verfahrensschrittes gemäss Absatz e)] hinzugefügt.
Die Mischung wird während einer V2 Stunde auf 0° erwärmt, eine V2 Stunde bei 0° und eine weitere V2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet, wobei das 9'-Acetylderivat der Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wird. Letztere wird während einer V2 Stunde bei Zimmertemperatur unter Anwendung von 2N Kaliumhydroxid in Methanol selektiv hydrolysiert, isoliert und mittels Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Methode A (direkte Kondensation)
Unter Anwendung der Methode A in Beispiel 1 wird als Aminocyclol (2R,5S,8S,9S)-2-Amino-5-sec.-butyl-9-hydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyl-8-(2'-carboxyäthyl)-hexahydro-7H-oxa-zolo[3,2-a]pyrazin-hydrochlorid [Ausgangsverbindung der Formel III: (2S,5S)-5-sec.-Butyl-3,6-dioxo-piperazin-2-propionsäure] verwendet. Die erhaltene Titelverbindung in freier Form hat einen Smp. von 170° (Zers.).
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Beispiel 2
6-Methyl-N[(2'R,5'S',8'S,9'S)-5'-sec.-butyl-9'-hydroxy-3',6'-dioxo-8'-(2"-carboxyäthyl)-2[-isopropyl-hexahydro-7'H-oxazolo[3,2-a]pyrazin-2'-yl]ergolin-8/?-carboxamid
[Verbindung der Formel I, worin A für —CH2—CH2—COOH und B für Wasserstoff steht]
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Methode B (Vorübergehender Schutz als Methylester)
Bei —15° werden 450 ml absoluter Dimethylformamid tropfenweise mit 9,48 ml Oxalylchlorid in 40 ml absolutem Acetonitril behandelt. 29,7 g trockene Dihydrolysergsäure werden hinzugefügt. Unter starker Kühlung wird die Mischung während einer V2 Stunde bei 0° gerührt, währenddem 18 ml absolutes Pyridin und 25 g des oben unter der Methode A verwendeten Aminocyclols hinzugefügt werden. Der hierbei gebildete Methylester der Titelverbindung [NMR 3,65 (s, 3H)] wird analog Beispiel 1 mit Halogen hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
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Beispiel 3
8'a- und 8'/?-Hydroxy-9,10-dihydro-/S-ergocryptin Methode A (direkte Kondensation)
Die Verbindungen können in analoger Weise zu Beispiel 1, Methode A, erhalten werden, wobei als Aminocyclol (2R,5S,8R oder S,llS,12S)-2-Amino-5-sec.-butyl-8,12-di-hydroxy-3,6-dioxo-2-isopropyl-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-35 pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid verwendet wird. Bei der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel wird mit Chloroform/Methanol (90/10) eluiert. Rf des 8'a-Isomeren: 0,43. Rf des 8'/?-Isomeren: 0,46.
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Methode B (Introkonversion)
7,3 g der Titelverbindung nach Beispiel 2 in 120 ml absolutem Acetonitril und 60 ml absolutem Dimethylformamid werden mit 3,4 ml Essigsäureanhydrid und 4,0 ml absolutem Pyridin behandelt. Die Mischung wird während 30 Minuten auf 80° erhitzt, wobei 8'-Oxo-9,10-dihydro-/?-ergocryptin erhalten wird, welches mit 4,5 g Natriumborhydrid bei —40° in 300 ml absolutem Dimethylformamid/absolutem Äthanol (2:1) während 4Va Stunden reduziert wird. Die Mischung wird aufgearbeitet, wobei die zwei Titelverbindungen erhalten werden, welche mittels Dünnschichtchromatographie getrennt werden.
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Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Methode A, beschrieben, werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten, worin R2 Isopropyl ist und:
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Ri
B Physikalische Charakteristika a) sec.-Butyl —(R)CH(OH)—CH2—COOH H
b) sec.-Butyl —(S)CH(OH)—CH2—COOH H
c) sec.-Butyl —(R)CTh—CH(OH)—COOH H
d) sec.-Butyl —(S)CH2—CH(OH)—COOH H
e) Benzyl —CH2—CH2—COOH H
f) Isobutyl —CH2—CH2—COOH H
g) Isopropyl —CH2—CH2—COOH ' H
RfO,l System A Rf 0,1 System A Rf 0,13 System A Rf 0,13 System A Rf 0,13 System A Rf 0,55 System C Rf 0,24 System E
Beispiel 5
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Methode A, beschrieben, werden die folgenden Verbindungen erhalten (Rf-Werte und Lösungssysteme in Klammern):
a) 8'/?,9'a-Dihydroxy-9,10-dihydro-/?-ergocryptin (0,27; B)
b) 8'a,9'a-Dihydroxy-9,10-dihydro-/?-ergocryptin (0,25; B)
c) 8'a,97?-Dihydroxy-9,10-dihydro-/5-ergocryptin (0,23; B)
d) 8'/9,9'^-Dihydroxy-9,10-dihydro-/?-ergocryptin (0,24; B)
e) 8'a,lO'j0-Dihydroxy-9,lO-dihydro-/?-ergocryptin (0,06; A)
f) 8'/?,10'a-Dihydroxy-9,10-dihydro-/?-ergocryptin (0,06; A)
g) 8'a-Hydroxy-9,10-dihydro-a-ergocryptin (0,18; D)
h) 8'/?-Hydroxy-9,10-dihydro-a-ergocryptin (0,18; D)
i) 8'a,9'a-Dihydroxy-9,10-dihydro-a-ergocryptin (0,31; E) j) 8'a,97?-Dihydroxy-9,10-dihydro-a-ergocryptin (0,31; B) k) 8'/?,9'/?-Dihydroxy-9,10-dihydro-a-ergocryptin (0,31; E) 1) 8'/?,9'a-Dihydroxy-9,10-dihydro-a-ergocryptin (0,31; E)
M
Claims (2)
- 626 3732PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Ergopeptidalka-loiden der Formel I,CHCHOHCH.KCHHNworinRi Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und entweder A für (CH2)2—CChH, CHOC—CH2—CO2H oderCH2—CHOH—CO2H steht und B Wasserstoff bedeutet oder A—B zusammen für — CH2—CH(OH)—CH(OH)—,—(CH2)2—CH(OH)—, —CH2—CHOH—CH2 oder—CHOH—CH2—CHOH—steht,dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der 9,10-Dihydrolysergsäure mit einer Verbindung der Formel II,CH. CH,^ A CH OHI
- 2 I N jj0 0worin Ri, A und B obige Bedeutung besitzen, in Salzform kondensiert.
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