DE2606265A1 - Camptothecin-derivate - Google Patents

Camptothecin-derivate

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DE2606265A1
DE2606265A1 DE19762606265 DE2606265A DE2606265A1 DE 2606265 A1 DE2606265 A1 DE 2606265A1 DE 19762606265 DE19762606265 DE 19762606265 DE 2606265 A DE2606265 A DE 2606265A DE 2606265 A1 DE2606265 A1 DE 2606265A1
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DE
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dione
radical
compound
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DE19762606265
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English (en)
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Tsutomu Sugasawa
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Priorität: 20. Februar 1975, Japan, Nr. 21 359/1975
Camptothecin ist ein Alkaloid, das aus dem Holz des Baumstammes des chinesischen Baumes Camptotheca acuminata Decsne.(Nyssaceae) isoliert wurde. Die chemische Struktur des Camptothecins wird durch die allgemeine Formel I angegeben, in der R eine Äthylgruppe darstellt.
(D
Es ist bekannt, daß Camptothecin bei Tieren zur Behandlung von Leukaemie und malignen Tumoren eingesetzt wird; vgl. Wall und Mitarb., J.Am.Chem.Soc, Bd. 38 (1966), 3. 3838. Aus Druckschriften sind einige Wege zur Totalsynthese des Camptothecins bekannt; vgl. A.G. 3chultz, Chem. Rev., Bd. 73 (1975), _,
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S. 335; G-. Stork u. Mitarb., J.Am.Chem.Soc., Bd. 93
S. 4-074-; M. Shamma u. Mitarb., J.Pharm.Sci., Bd. 63 (1974-, S.
163, R· Volkmann u.Mitarb., J.Am.Chem.Soc., Bd. 93 (1971),
S. 5576; E. Winter feld u.Mitarb., Angew.Chem., Bd. 84- (1972),
S. 265; M. Wall, J.Am.Chem.Soc., Bd. 94- (1972), S. 3631;
T. Sugasawa u.Mitarb., Tetrahedron Letters, (1972), S. 5109 und
H. Rapoport u.Mitarb., J.Am.Chem.Soc., Bd. 94- (1972), S. 8615·
In v/eiteren Druckschriften werden andere Typen von Camptοthecin-7erbindungen beschrieben; vgl. S. Danishefsky und S.u. Etheredge, J.Org.Chem., Bd. 39 (197^), 3. 34-30; J. J. Plattner u.Mitarb., J.Org.Chem., Bd. 39 (197^), S. 303 und J.A. Bristol u.Mitarb., J.Med.Chem., Bd. 18 (1975), S. 535-
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue CamptothecinDerivate mit stärkerer, das Wachstum von malignen Tumoren hemmender und immunesuppressiver Wirkung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die verfahrensgemäß eingesetzten 5-51ormyl-8-hydroxymethyl-9-oxo-5,5a,9,11,11a,12-hexahydroindolizino/1,2-b7chinolin-7-malon- säurealkylester der allgemeinen Formel II sind als Zwischenprodukte der Totalsynthese des Camptothecins aus der JA-OS 4-9/ 1174-99 bekannt.
BO9836/0967
Γ -3- _ 26O62B5 π
In den allgemeinen Formeln I bis VI hat der Rest R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppe. Spezielle Beispiele für die -Alkenylreste sind die Allyl-, Isopropenyl-, 2-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Spezielle Beispiele für die Alkinylreste sind die Ithinyl- und Propargylgruppe. Spezielle Beispiele für die Aralkylreste sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe. Ein Beispiel für Aryloylalkylreste ist die Phenacylgruppe. Spezielle Beispiele für den Rest R1 sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.· Butylgruppe.
Spezielle Beispiele für die Stickstoffschutzgruppe R" sind die. Formyl-, Acetyl-, Benzoyl- und tert.-Butoxycarbony!gruppe.
Spezielle Beispiele für den abspaltbaren Rest X (leaving-Gruppe) in dem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R-X sind Chlor-, Brom- und Jodatome, sowie Sulfonylgruppen, wie die Tosyl- und Mesylgruppe. Spezielle Beispiele für verwendbare Verbindungen • der allgemeinen Formel .R-X sind Propylchlorid, Allylbromid, Isopropeny!chlorid, Propargylbromid, Benzylbromid, Phenäthylchlorid, Phenacylbromid und 1-Tosyloxypropan.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung "sind in den Ansprüchen 2 bis 5 genannt.
Die einzelnen Stufen des eriindungsgemäßen Verfahrens können folgendermaßen durchgeführt werden.
1. Stufe :
Die verfahrensgemäß eingesetzten Malonsäurederivate der allgemeinen Formel II werden mit einer Base umgesetzt. Dabei bildet sich ein Lactonring aus einer der Malonsäureestergruppen'in 7-Stellung und der Hydroxymethylgruppe in 8-Stellung des Indolizino/1,2~b7-chinolins. Es wird ein Lactoncarbonsaureester der allgemeinen Formel III erhalten. Als Basen werden bevorzugt Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, eingesetzt. Es können auch andere Alkalimetallbasen, wie Alkalimetallhydride ,-amide und -alkoxide, verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, einem Ä'ther, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Di- · a:an oder 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Abhängigkeit von der verwendeten Base, durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann, beispielsweise bei Verwendung eines Alkalimetallhydroxide, auch eine geringe Menge Wasser zugesetzt 'werden. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einigen Minuten oder einigen 10 Minuten bei Raumtemperatur beendet.
2. Stufe :
Der Lactoncarbonsaureester der allgemeinen Formel III wird mit·· einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X umgesetzt. Man erhält das monosubstituierte Derivat der allgemeinen Formel IV. > Diese Umsetzung wird unter den Bedingungen der Alkylierung von aktive Methylengruppen enthaltenden Verbindungen und im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt.
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_ 3 - 26ÜB2G5
Spezielle Beispiele für die verfahrensgemaß eingesetzten Basen sind Carbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaiiumhydroxid, Alkoxide, wie Natriummethylat, Natriumäthylat und Kalium-tert.-butylat, Hydride, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid. und Kaliumhydrid, Amide, wie Lithiumamid, Natriumamid und Diäthylaminolithium, sowie andere Basen, die zur Alkylierung aktive Methylengruppen enthaltender Verbindungen verwendet werden können.
Das Reaktionsmedium kann entsprechend den Eigenschaften der verwendeten Base gewählt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, Äther, wie Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, Ketone, wie Aceton und Methyläthy!keton, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und tert.-Butanol, flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Ebenso sind Reaktionszeit und -temperatur von den Eigenschaften der verwendeten Base abhängig. Im erfindungsgemäßen Verfahren werden zur Erzielung einer -guten Ausbeute bevorzugt schwache Basen, insbesondere Alkalicarbonate, eingesetzt.
3. Stufe:
Die 1-Carbonsäureester der monosubstituierten Derivate der allgemeinen Formel IY werden decarboxyliert^und gleichzeitig oder nachfolgend wird die Schutzgruppe in 13-Stellung abgespalten. Diese Umsetzung wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, bei Raumtemperatur durchgeführt.
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2B062B5 -
— ο —
Stufe :
Das decarboxylierte Derivat der allgemeinen Formel V" wird zum entsprechenden Hydroxyderivat der allgemeinen Formel VI oxidiert, Zu diesem Zweck wird die Verbindung der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel gelöst und in die Lösung anschließend Sauerstoff oder ein freien Sauerstoff enthaltendes Gas, wie Luft, in Gegenwart eines Katalysators eingeleitet. Als Katalysatoren kommen vorzugsweise starke Basen, wie Natriumhydrid und Kaliumtert.-butylat, organische Basen, wie Triäthylamin.oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie Kupfer(II)-acetat und Kupfer(II)-chlorid, in Frage.
!Beispiele für bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butanol und Äthylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und deren Gemische.
Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb einiger 10 Minuten oder einiger Stunden unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur beendet.
5. Stufe :
Die Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VI wird zum Endprodukt der allgemeinen Formel I dehydriert. Als Dehydrierungsmittel kommen vorzugsweise Benzochinone," wie Dichlordicyano-' benzochinon (DDQ) und Chloranil, Palladium und Selendioxid in Frage, VTird beispielsweise DDQ als Dehydrierungsmittel eingesetzt, so kann die Umsetzung durdi Lösen der Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel VI in einem entsprechenden Lösungsmittel,
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wie Benzol, Toluol, Dioxan oder tert.-Butanol, nachfolgende Zugabe einer entsprechenden Menge DDQ und einige 10 Minuten oder einige Stunden langem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß erfolgen.
>
Die Umsetzungsprodukte der einzelnen Stufen können in der «jeweils folgenden Reaktion nach Isolierung und Reinigung oder sofort nach Beendigung der Reaktion eingesetzt werden.Die Isolierung und Reinigung- der Reaktionsprodukte jeder Stufe kann in be-• kannter Weise, beispielsweise durch Extraktion oder Umkristallisieren, erfolgen.
·. Wirkung gegenüber Leukaemie L-1210:
Einer Gruppe (C 57 BL χ DBA/2)Έ^-Mäusen mit einem Körpergewicht ' von 16 bis 18 g werden 15 000 Leukaemie-1210-Zellen intraperitoneal injiziert. Nach 24 Stunden wird die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal indiziert und die Überlebenszeit bestimmt. Die Zunahme der Lebenserwartung (ILS) wird als Verha.lt-■nis der mittleren Überlebenszeit der Kontrolltiere zu der der ' behandelten Tiere berechnet. Den Kontrolltieren wird 10prozentiges Äthanol (0,1 ml/Maus) intraperitoneal verabreicht.
ILS = /^mittlere Überlebenszeit (Tage)der behandelten Tiere mittlere Überlebenszeit fDags)der Kontrolltiere) : mittlere ' Überlebenszeit (i'age) der Kontrolltiere/ χ 100.
In Tabelle I sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
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Die Spalte "Überlebende nach 30 Tagen" gibt das Verhältnis der Zahl der überlebenden Mäuse zur Zahl der eingesetzten Mäuse an.
Tabelle I TLS Überlebende nach
30 Tagen
Testverbindung
R		 Dosis
. mg/kg, ip.		 >244
>24-5		 7/9 '
8/9
CH2CH=CH2 10
25		 >117
>149		 2/8
2/8 .
CH2G=CH 10
25		 3/3
CH2-PH 10
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen nicht nur eine tumorhemmende Wirkung, sondern darüber hinaus auch eine signifikante immunosuppressive Wirkung auf. Die immunosuppressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde mit dem bekannten Immunosuppressivum Cyclophosphamid "verglichen. In Tabelle II sind die Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
Versuchsmethodik:
Einer Gruppe weiblicher Mäuse des ICE-Stammes werden zur Immu-
nisierung Schaferythrozyten (10 /Maus) sowie die zu untersuchende Verbindung intraperitoneal inji-ziert und die durch sie gebildeten Antisera isoliert. Der Hämagglutinations-Titer der Antisera wird nach der Mikrotitermethode gemessen und in log2-Reziprokv/erten der Sndpunktverdünnüng ausgedrückt. Die gegen
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2-Mercaptoäthanol resistenten Antikörper v/erden auf ähnliche Weise bestimmt, nachdem die abgetrennten Antisera mit 0,1 m 2-Mercaptoäthanol behandelt wurden.
Tabelle II
Te st-Verbind\ing Piter der Antikörper des Serums ( Iog0-Titer) 2ME-resist. nach 7 Tagen 2ME-resist.
Vergleich
(I) E = CHpCH-CH9
(20 mg/kg Γ
Cyclophosphamid
(70 mg/kg*)		 nach 4 Tagen 0
0		 Ge samt 5,5-0,4
1,2Ϊ0,4
5,3-0,6
Gesamt 6,8^0,2
4,6-0,4
6,7-0,6
5,5-0,2
3,6^0,8
1,2^0,5
Anmerkung:
2ME-resist. = resistent gegenüber 2-Mercaptoäthanol.
•Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Wirkung der Verbindung I nach 4 Tagen schwächer ist,, als die Wirkung von Cyclophosphamid, jedoch länger anhält.
Die erfindung.sgemaßen Verbindungen können allein oder in Kombirnation mit Trägerstoffen verabfolgt werden. Die Wahl des Trägerstoffs hängt von der Art der Verabfolgung und von der Löslichkeit der Verbindung ab. Im allgemeinen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer oder mehreren Dosen mit 100 mg bis 1000 mg des Arzneistoffs verabfolgt. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Emul-
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sionen, Lösungen, Zäpfchen, Salben, Granulaten und Pulvern hergestellt werden.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
(1) Eine Suspension von 500 mg 5-ί1ormyl·8-hydrαxymethyl-9-oxo-5,5a,9,11,11a,12-hexahydroindolizino/1,2-b7chinolin-7-malonsäure-tert.-buty!ester (II: R'=tert.-Butyl, R" = CHO) in 9,0 ml tert.-Butanol wird.unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,0 ml lOprozentiger Kalilauge versetzt. Nach 5 Minuten entsteht eine Lösung, die anschließend wieder trübe wird. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Eiswasser versetzt und nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wasser gewaschen., getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 417 mS i3-Formyl-2,5-dioxo-1,2,5,7,?a,3,13,13a-octahydro-4H-pyrano-/3,4-f/indolizino/1, 2-b_/chinolin-1 -carbonsäur e-tert.-butyle st er (III: R· = tert.-Butyl, R" '= CHO) vom Έ. 257 bis 258°C (Zers.) erhalten.
IR: V CHG13 1750, I73O, 1640 cm"1.
(2) Eine Suspension von 400 mg der erhaltenen "Verbindung, 506 mg Kaliumcarbonat, 222 mg Allylbromid und 30 ml Aceton wird 16 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von Eis und Essigsäure geschüttet und anschließend mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 3 : 1 extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gev/a-
L -I
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sehen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleiben 467 mg i-Allyl-^-formyl^^-dioxo-i^^^^ajSj^j^a-octahydro-4H-pyrano,/3 ,4— f_7indolizino/1,2-b/chinolin-1-carbonsäur etert.-buty!ester (IV: E = CH2CH=CH2, E1 = tert.-Butyl, RH = CHO),
(3) Ein Gemisch von 467 mg der erhaltenen Verbindung und 1 ml konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden bei Raumtemperatur ste hengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eis und Natriumacetat versetzt und nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 319 mg 1-Ally1-1,2,5,7S7a,8, i3,13a-octahydro-4H-pyrano/3,4-f7indolizino/1,2-b7chinolin-2,5-
. dion (V: R = CH2-CH=CH2;) erhalten.
(4) Eine Lösung von 3^9 mg der erhaltenen Verbindung in 25 ml Methanol wird mit 37 mg Kupfer(II)-acetat /Cu(CHjCO2 )^E^7 und 185 mg Triäthylamin versetzt. Sodann wird 4-0 Minuten unter Eiskühlung Sauerstoff in die Lösung geleitet. Eine geringe Menge unlöslicher Substanz wird abfiltriert. Anschließend wird das
'■ Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch von Eis und Essigsäure verse.tzt und nachfolgend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet"und eingedampft. Es hinterbleiben 359 mg 1-Allyl-1-hydroxy-1,2,5,7,7a,8,13,i3a-octahydro-4H-pyranoZ^-fyindolizinoZT^-bychinolin^^-dion (VI: R = CH2CH=CH2).
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_ 12 _
(5) Eine Lösung von 359 mg der erhaltenen Verbindung in 30 ml Dioxan, das 460 mg DDQ enthält, wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Dioxan abdestilliert, der erhaltene Rückstand in einem Gemisch von Λ°/Ό Methanol und 99% Chloroform aufgenommen und an einer mit 25 g Kieselgel gefüllten Kolonne chromatographiert. Als Laufmittel wird ebenfalls ein Gemisch von Λ% Methanol und 99$ Chloroform verwendet. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 100 mg 1-Allyl-i-hydroxy-i,2,5,7-tetrahydro-4H-pyrano-Z3,^-f7indolizinoZi,2-b7chinolin-2,5-dion (I: E = vom F. 276 bis 2780C (Zers.).
IR: V2^ 3315, 1755, 1650 cm"1. NMR: 6 (CDCl -CF COOH) ppm 2,5 max - y ο
2,7 (2H, Allyl-H), 4,9 - 5,7 (TH, alicyclisch und Vinyl-H), 8,0 - 9,1 (6H, aromatisch H). Massenspektrum: m/e 360 (M ). Eatriumsalz : F. > 27O0C. IR1V01" 3^-00 (breit), 1640, 1600 (breit)
' max
In entsprechender Veise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Hydroxy-i-propargyl-i ,2,5? 7~'t;e'traliydro-4H-pyrano/3,4-f/indolizino/1,2-b7chinolin-2,5-dion (I: R = CH2-C=CH), F. 266 bis 2670C (Zers. ), umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol.
1-Benzyl-i-hydroxy-i,2,5,7-tetrahydro-4H-pyrano/3,4-f/indolizino/1,2-b/chinolin-2,5-dion (I: E = CH2Ph), F. 275 bis 2760C (Zers.), umkristallisiert aus Methanol.
B Π 9 B 3 6 / 0 9 6 7
1-Hydroxy-1-phenacyl-1,2i5»7-'betrahydro-4-H-pyrano/3,zt—f7indolizinoZii2-b7chinolin-2)5-dion (I: R = CH2COPh), F. 267 his 26S°C (Zers.), umkristallisiert aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol.
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Claims (6)

  1. ' . 14 _ 26D6265
    Patentansprüche Λ/. Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel I
    in der R einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit J bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aryloylalkylrest mit S bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt.
  2. 2. 1-ülyl-1-htfdroxy-1,2,5, 7-tetrahydro-4-H-pyrano/3,4--f7indolizino/1,2-b7chinolin-2,5-dion.
  3. 3. 1-Hydrox7-1-propargyl-1,2,5, 7-tetrah;ydro-4H-p;yranoZ3,4--£?- indolizino/1,2-b7chinolin-2,5-dion.
  4. 4. 1-Benzyl-i-hydroxy-i,2,5,7-tetrahydro-4H-pyrano/3,4-£7indoli zino/1,2-b7chinolin-2,5-dion.
  5. 5. 1-Hydroxy-i-phenacyl-i, 2,5, 7-tetrahydro-4-H-pyrano/3,4-f /-indolizino/1,2-b7chinolin-2,5-dion.
    h0B836/0967
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) einen in 5-Stellung substituierten 8-Hydroxymethyl-9-oxo-5,5aJ9,11i11ai12-hexahydroindolizino^i,2-b7chinolin-7-malonsäurealkylester der allgemeinen Formel II
    CH(COOR')2
    in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R" eine Stickstoffschutzgruppe darstellt, mit einer Base und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel umsetzt, (b) den erhaltenen Lactoncarbonsäureester der allgemeinen Formel III
    (III)
    in der R1 und R" die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-X/in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder eine Sulfonylgruppe darstellt, umsetzt, (c) den erhaltenen 1-Carbonsäureester des monosubstituierten Camptothecin-Derivats der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    609836/0967
    - i6 -
    in der R die in Anspruch 1 angegebene und R' und R" die vorstellende Bedeutung haben, mit einer Mineralsäure behandelt und decarboxyliert und gleichzeitig oder nachfolgend die Schutzgruppe in 13-Stellung abspaltet, (d) die erhaltene decarboxylierte Verbindung der allgemeinen Formel V
    OO
    mit Sauerstoff oder einem freien Sauerstoff enthaltenden Gas in Gegenwart eines Katalysators und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oxidiert und (e) die erhaltene Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    mit einem Dehydrierungsmittel und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel dehydriert.
    7· Arzneimittel mit tumorhemmender und immunosuppressiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 5 als V/irkstoff.
    B Π 9 H 3 6 / 0 9 6 7
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