CZ299329B6 - Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu - Google Patents

Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu Download PDF

Info

Publication number
CZ299329B6
CZ299329B6 CZ20032305A CZ20032305A CZ299329B6 CZ 299329 B6 CZ299329 B6 CZ 299329B6 CZ 20032305 A CZ20032305 A CZ 20032305A CZ 20032305 A CZ20032305 A CZ 20032305A CZ 299329 B6 CZ299329 B6 CZ 299329B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidino
ethyl
mol
hydroxycamptothecin
amount
Prior art date
Application number
CZ20032305A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032305A3 (cs
Inventor
Dobrovolný@Petr
Original Assignee
Pliva-Lachema A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Lachema A.S. filed Critical Pliva-Lachema A.S.
Priority to CZ20032305A priority Critical patent/CZ299329B6/cs
Priority to RU2006109481/04A priority patent/RU2334748C2/ru
Priority to AT04762302T priority patent/ATE450539T1/de
Priority to US10/567,472 priority patent/US7507825B2/en
Priority to PCT/CZ2004/000050 priority patent/WO2005019223A1/en
Priority to HR20100112T priority patent/HRP20100112T1/hr
Priority to PL04762302T priority patent/PL1664054T3/pl
Priority to EP04762302A priority patent/EP1664054B1/en
Priority to DE602004024422T priority patent/DE602004024422D1/de
Priority to ES04762302T priority patent/ES2337578T3/es
Priority to AU2004266752A priority patent/AU2004266752A1/en
Publication of CZ20032305A3 publication Critical patent/CZ20032305A3/cs
Publication of CZ299329B6 publication Critical patent/CZ299329B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-karbonyloxykamptothecinu kodenzací 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu s 1-chlorkarbonyl-4-piperidinopiperidin-hydrochloridem v polárním aprotickém rozpouštedle v prítomnosti 4-dimethylaminopyridinu.

Description

7-Ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecin, zkráceně uváděný jako ío irinotekan-báze, se používá k výrobě cytostaticky účinného trihydrátu irinotekan-hydrochloridu, který se používá v rámci léčení rakoviny plic a konečníku a který je inhibitorem topoizomerázy.
Dosavadní stav techniky
7-Ethyl-10-[4~(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecin byl až dosud připravován kondenzací 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu vzorce
v pyridinu při teplotě místnosti. Tento způsob přípravy byl popsán v patentu US 4 604 463. 25 Nevýhodou tohoto způsobu výroby irinotekan-báze je, že při kondenzaci vznikají barevné nečistoty, které se po reakci musí odstranit adsorpci na sloupci silikagelu a následnou rekrystalizací z ethanolu. V těchto čisticích stupních dochází ke značným ztrátám finálního produktu a tak se výtěžek tohoto způsobu pohybuje okolo 64 %. Navíc se musí provést oddestilování pyridinu, extrakce chloroformové vrstvy roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a
- I CZ 299329 B6 sušení chloroformové vrstvy síranem hořečnatým. Je proto hledán způsob výroby irinotekanbáze, který by neměl výše uvedené nedostatky. Tohoto cíle je dosaženo způsobem, podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby 7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecinu vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že se 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin vzorce II
kondenzuje s l-chlorkarbonyl-4-piperidinopiperidin-hydrochloridem vzorce III
(III) v polárním aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, a v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu. Kondenzace probíhá v suspenzi, přičemž v polárním aprotickém rozpouštědle je rozpuštěn jen 4-dimethylaminopyridin, zatímco 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin a 1-chlorkarbonyl-4-piperidinoperidin-hydrochlorid zůstávají v polárním aprotickém rozpouštědle nerozpuštěny. I-Chlorkarbonyl^t-piperidinopiperidin-hydrochlorid se při kondenzaci výhodně používá v množství 1,3 až 3 mol, výhodněji v množství 1,6 až 1,9 mol, na 1 mol 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu. 4-Dimethylaminopyridin se při kondenzaci výhodně používá v množství 1,5 až 4 mol, výhodněji v množství 1,8 až 2,2 mol, na 1 mol 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu. Polární aprotické rozpouštědlo se při kondenzaci výhodně používá v množství 400 až 600 mol, výhodněji v množství 430 až 460 mol, na 1 mol 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu. Teplota, při které se kondenzace provádí, se výhodně pohybuje od 70 do 80 °C, výhodněji činí 73 až 77 °C.
Po ukončení kondenzace se přítomné balastní látky, tvořené například 4-dimethylaminopyridinem, 4-piperidinopiperidinem a močovinou, odstraní promytím získané irinotekan-báze polárním aprotickým rozpouštědlem, zejména acetonitrilem. Výtěžek kondenzace je minimálně roven 94 % a obsah irinotekan-báze v získaném produktu, stanovený vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, je minimálně roven 98 %.
Hlavní výhodou způsobu podle vynálezu je, že při něm dochází pouze k nepatrným ztrátám finálního produktu při zpracování reakční směsi po kondenzaci a že při kondenzaci nevznikají barevné balastní sloučeniny.
- 7 CZ 299329 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do kádinky umístěné v ultrazvukové lázni se předloží 10 g (0,0247 mol) 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu a 99 ml acetonitrilu. Suspenze se míchá v ultrazvukové lázni dokud není zhomogenizována. Potom se suspenze kvantitativně převede do tříhrdlé Kellerovy baňky opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem. Do prázdné kádinky se opětovně předloží 6,2 g krystalického 4-dimethylaminopyridinu (0,0502 mol) a 40 ml acetonitrilu. Směs se míchá až do okamžiku, kdy dojde k rozpuštění krystalického podílu. Potom se získaný roztok kvantitativně přidá k suspenzi 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu. Do prázdné kádinky se potom předloží 13,6 g (0,0434 mol) 1-chlorkarbonyM-piperidinopiperidin-hydrochloridu a 79 ml acetonitrilu. Suspenze se míchá v ultrazvukové lázni dokud nedojde kjejí homogenizaci. Tato suspenze se kvantitativně převede do tříhrdlé Kellerovy baňky obsahující 7-ethyl-10-hydroxykamptothecin a 4-dimethylaminopyridin v acetonitrilu a do baňky se přidá ještě 382 ml acetonitrilu. Získaná reakční suspenze se v Kellerově baňce míchá po dobu 5 hodin při teplotě 75 °C. Po dvou hodinách světle žlutá suspenze ještě více zhoustne a přechází na kávově bílou suspenzi, což je ukazatelem správného průběhu reakce. Po 5 hodinách reakce se suspenze ochladí na teplotu 18 až 20 °C a zfiltruje a filtrační koláč se promyje 300 ml acetonitrilu. Po odsátí acetonitrilu se 7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyIoxykamptothecin převede do sušárny, kde se suší při teplotě 60 až 65 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 14,1 g 7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecinu (výtěžek 94,3 %). Obsah 7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecinu v získaném produktu, stanovený vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, činí 98,9 %.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 7-ethyl-10-[4-(l-piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecinu vzorce I vyznačený tím, že se 7—ethyl— 10-hydroxykamptothecin vzorce II kondenzuje s l-chlorkarbonyl-4-piperidinopiperidin-hydrochloridem vzorce III v polárním aprotickém rozpouštědle, například v acetonitrilu, v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se l-chlorkarbonyl-4-piperidinoio piperidin-hydrochlorid použije v množství 1,3 až 3 mol, výhodně v množství 1,6 až 1,9 mol, na
    1 mol 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu.
  3. 3. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se 4-dimethylaminopyridin použije v množství 1,5 až 4 mol, výhodně v množství 1,8 až 2,2 mol, na
    15 1 mol 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu.
  4. 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se polární aprotické rozpouštědlo použije v množství 400 až 600 mol, výhodně v množství 430 až 460 mol, na 1 mol 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu.
  5. 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se kondenzace provádí při teplotě 70 až 80 °C, výhodně při teplotě 73 až 77 °C.
CZ20032305A 2003-08-26 2003-08-26 Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu CZ299329B6 (cs)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20032305A CZ299329B6 (cs) 2003-08-26 2003-08-26 Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
RU2006109481/04A RU2334748C2 (ru) 2003-08-26 2004-08-24 Способ получения 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецина
AT04762302T ATE450539T1 (de) 2003-08-26 2004-08-24 Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10-ä4-(1-
US10/567,472 US7507825B2 (en) 2003-08-26 2004-08-24 Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidino]- carbonyloxy- camptothecin
PCT/CZ2004/000050 WO2005019223A1 (en) 2003-08-26 2004-08-24 Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)­-1- piperidino]- carbonyloxycamptothecin
HR20100112T HRP20100112T1 (hr) 2003-08-26 2004-08-24 Postupak dobivanja 7-etil-10[4-1-piperidino)-1-piperidino]karboniloksikamptotecina
PL04762302T PL1664054T3 (pl) 2003-08-26 2004-08-24 Sposób wytwarzania 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]-karbonyloksykamptotecyny
EP04762302A EP1664054B1 (en) 2003-08-26 2004-08-24 Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxycamptothecin
DE602004024422T DE602004024422D1 (de) 2003-08-26 2004-08-24 Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10-ä4-(1-piperidino)-1-piperidinoü-carbonyloxycamptothecin
ES04762302T ES2337578T3 (es) 2003-08-26 2004-08-24 Metodo para producir 7-etil-10-(4-(1-piperidino)-1-piperidino)-carboniloxi-camptotecina.
AU2004266752A AU2004266752A1 (en) 2003-08-26 2004-08-24 Method of manufacturing of 7-ethyl-10-(4-(1-piperidino)--1- piperidino)- carbonyloxycamptothecin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20032305A CZ299329B6 (cs) 2003-08-26 2003-08-26 Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032305A3 CZ20032305A3 (cs) 2005-04-13
CZ299329B6 true CZ299329B6 (cs) 2008-06-18

Family

ID=34201062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032305A CZ299329B6 (cs) 2003-08-26 2003-08-26 Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7507825B2 (cs)
EP (1) EP1664054B1 (cs)
AT (1) ATE450539T1 (cs)
AU (1) AU2004266752A1 (cs)
CZ (1) CZ299329B6 (cs)
DE (1) DE602004024422D1 (cs)
ES (1) ES2337578T3 (cs)
HR (1) HRP20100112T1 (cs)
PL (1) PL1664054T3 (cs)
RU (1) RU2334748C2 (cs)
WO (1) WO2005019223A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (cs) 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
EP1803725A1 (en) 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US8546573B2 (en) * 2009-11-18 2013-10-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate
WO2012032531A1 (en) * 2010-09-06 2012-03-15 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis
CN102260272B (zh) * 2011-08-12 2016-01-13 扬子江药业集团有限公司 一种制备盐酸伊立替康的方法
CN102627653B (zh) * 2012-03-20 2014-10-29 南京臣功制药股份有限公司 盐酸伊立替康的制备方法
EP2881396A1 (en) 2013-12-03 2015-06-10 Synbias Pharma AG Method for the synthesis of irinotecan
US10919905B2 (en) * 2019-05-16 2021-02-16 Scinopharm Taiwan, Ltd. Polymorphism for irinotecan free base

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6150985A (ja) * 1984-07-05 1986-03-13 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4604463A (en) * 1983-07-14 1986-08-05 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
CZ20022250A3 (cs) * 2002-06-27 2004-02-18 Pliva-Lachema A. S. Způsob výroby irinotekanu

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894029A (en) * 1971-08-26 1975-07-08 Basf Ag Production of camptothecin and camptothecin-like compounds
JPS5198300A (en) * 1975-02-20 1976-08-30 Kanputoteshin oyobi sonoruijitaino seizoho
US4399282A (en) * 1979-07-10 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives
US4383431A (en) 1980-11-03 1983-05-17 The Perkin-Elmer Corporation Auto-zero system for pressure transducers
US4399276A (en) * 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS5839685A (ja) 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58154582A (ja) 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
FR2560442B1 (fr) 1984-02-24 1987-08-07 Thomson Csf Dispositif de commutation et de limitation a ligne a fente, fonctionnant en hyperfrequences
FR2560315B1 (fr) 1984-02-29 1990-05-18 Dba Dispositif de rattrapage automatique de jeu pour embrayage
CA1332413C (en) * 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPH0615547B2 (ja) * 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
WO1992005785A1 (en) * 1990-09-28 1992-04-16 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogues, processes and methods
GB9402934D0 (en) * 1994-02-16 1994-04-06 Erba Carlo Spa Camptothecin derivatives and process for their preparation
US5491237A (en) * 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
JPH0873461A (ja) * 1994-09-06 1996-03-19 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤
IL117684A (en) 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
ES2180063T3 (es) * 1996-12-19 2003-02-01 Reddys Lab Ltd Dr Analogos de 20(s)-camptotecina en el anillo c solubles en agua.
JP4094710B2 (ja) * 1997-11-06 2008-06-04 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
AU4564200A (en) * 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
AR027687A1 (es) * 2000-03-22 2003-04-09 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar camptotecina
AR035684A1 (es) * 2001-02-21 2004-06-23 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona, uso de la misma para la preparacion de analogos de camptotecina, procedimiento para prepararlos, compuestos intermediarios, procedimiento para preparar una cetona triciclica utilizada en la sintesis de analogos de camptotecina
WO2004100897A2 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of 7-alkyl-10-hydroxy-20(s)-camptothecin
CZ299329B6 (cs) 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
US20050272757A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4604463A (en) * 1983-07-14 1986-08-05 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS6150985A (ja) * 1984-07-05 1986-03-13 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
CZ20022250A3 (cs) * 2002-06-27 2004-02-18 Pliva-Lachema A. S. Způsob výroby irinotekanu

Also Published As

Publication number Publication date
US20060199961A1 (en) 2006-09-07
US7507825B2 (en) 2009-03-24
CZ20032305A3 (cs) 2005-04-13
EP1664054A1 (en) 2006-06-07
WO2005019223A1 (en) 2005-03-03
RU2006109481A (ru) 2006-07-27
AU2004266752A1 (en) 2005-03-03
ATE450539T1 (de) 2009-12-15
RU2334748C2 (ru) 2008-09-27
DE602004024422D1 (de) 2010-01-14
PL1664054T3 (pl) 2010-06-30
EP1664054B1 (en) 2009-12-02
HRP20100112T1 (hr) 2010-12-31
ES2337578T3 (es) 2010-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA038122B1 (ru) Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b
CZ2003566A3 (cs) Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu
CZ299329B6 (cs) Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CN110698474B (zh) 一种α位取代四氢-γ-咔啉类化合物及其制备方法和应用
CN115703761A (zh) 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用
CN110818631B (zh) 一种吡啶硫脲衍生物及其制备方法和应用
CN106905319B (zh) 取代苯磺酰苦参丁烷或其盐酸盐的制备方法
JP2010510253A5 (cs)
RU2261861C1 (ru) Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов
CN114159433A (zh) 苯并噻二唑类化合物在制备抗sars-cov-2新型冠状病毒药物中的应用
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
CN114539283A (zh) Usp7抑制剂
JP2002542234A (ja) ピペラジン環の新規合成
JP5315337B2 (ja) トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
CN102942573A (zh) 奥氮平的制备方法
CN114656453A (zh) 七甲川吲哚花菁-tempo化学偶链小分子和制备方法及其制备辐射防护制剂的应用
JPH09268186A (ja) ４−クロマノン類の製造方法
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
JPH04243875A (ja) ２−フェニル−６−（ピリミジン−２−イル）ピリジン化合物の製造方法、中間体化合物及び中間体化合物の製造方法
CN109705117A (zh) 三环类化合物、其制备方法及用途
CN103570618A (zh) 一种孟鲁司特钠盐的制备方法
CN103242214A (zh) 一种吲哚衍生物及其制备方法
KR880000154B1 (ko) 아미노니트로피리딘의 제조방법
JP2012523392A (ja) ピリミジン誘導体の調製プロセス
WO2024074080A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120826