CZ2003566A3 - Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu - Google Patents

Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003566A3
CZ2003566A3 CZ2003566A CZ2003566A CZ2003566A3 CZ 2003566 A3 CZ2003566 A3 CZ 2003566A3 CZ 2003566 A CZ2003566 A CZ 2003566A CZ 2003566 A CZ2003566 A CZ 2003566A CZ 2003566 A3 CZ2003566 A3 CZ 2003566A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
olanzapine
methyl
thieno
benzodiazepine
dichloromethane
Prior art date
Application number
CZ2003566A
Other languages
English (en)
Inventor
Buchi Reddy Reguri
Ramesh Chakka
Robert Koprowski
Original Assignee
Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Reddy's Laboratories Ltd. filed Critical Dr. Reddy's Laboratories Ltd.
Publication of CZ2003566A3 publication Critical patent/CZ2003566A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy hydrátů 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (dále nazývaný olanzapin). Tento vynález se též týká způsobu převedení těchto hydrátů na čistou krystalickou formu olanzapinu nazývanou jako forma-1. Tento vynález se též týká způsobu převedení formy-2 olanzapinu na formu-1.
Tento vynález se zejména týká způsobu, přípravy hydrátů olanzapinu a jejich převedení na formu-1 olanzapinu překrystalováním z rozpouštědla. Olanzapin lze znázornit následujícím strukturním vzorcem.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin je použitelný pro léčení psychotických pa-
V ·· · ·· · • · ·
9 9 · · · • · · · cientů a mírných úzkostných stavů. Příprava olanzapinu a jeho kyselých solí vykazujících farmaceutické vlastnosti, zejména při léčení poruch centrálního nervového systému, se diskutuje v US patentu č. 5 229 382.
US patent č. 5 229 382 se netýká žádné specifické polymorfní krystalické formy olanzapinu. Popis evropského patentu č. 733635A1 nárokuje formu-2 olanzapinu. Způsob podle tohoto patentu popisuje přípravu formy-2 z ethyl-acetátu. Tento patent též určuje produkt obdržený podle způsobu popsaného v US patentu č. 5 229 382 jako forma-1.
Dále EP733635A1 uveřejňuje hodnoty d pro formu-1 a formu-2 na základě, výsledků rentgenové difrakční analýzy. Tyto hodnoty jsou:
hodnota d hodnota d forma-1 forma-2
9,94 10,26
8,55 8,57
8,24 7,47
6,88 7,12
6,37 6,14
6,24 6,07
5,58 5,48
5,30 5,21
4,98 5,12
4,83 4,98
4,72 4,76
4,62 4,71-
4,53 4,47
4,46 4,33
• · í* • ··· • · 4 • · · «
4,29 4,22
4,23 4,14
4,08 3,98
3,82 3,72
3,74 3,56
3,69 3,53
3,58 ...... 3,38
3,50 3,25
3,33 3,12
3,28 3,08
3,21 3,06
3,11 3,01
3,05 2,87
2,94 2,81
2,81 2,72
2,75 2,64
2,65 2,60
2,63
2,59
Stojí za zmínku, že ΈΡ 0 831 098 A2 popisuje přípravu řady dihydrátů olanzapinu, zejména.dihydrátu B, dihydrátu D a dihydrátu E. Hodnoty d z rentgenových difraktogramů pro tyto formy popisuje EP 0 831 098 A2,
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu provedli experimenty zaměřené / na obdržení formy 1 olanzapinu překrystalováním olanzapinu z acetonitrilu způsobem popsaným v příkladu 1, podpříklad
US patentu č. 5 229 382. Tento způsob se zde popisuje pro účely odkazu: směs hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (100 g), N-methylpiperazinu (350 • · · · · ·
ml), dimethylsulfoxidu (465 ml) a toluenu (465 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu 15 h a poté se ochladí na teplotu 50 °C a přidá se voda. Směs se ochladí na teplotu 0 až 10 °C a míchá se při téže teplotě po dobu 6 h. Oddělený surový olanzapin se odfiltruje a vysuší v sušárně do konstantní hmotnosti (7.6.5 g) . Surová sloučenina se»;..přidá k acetonitrilu (750 ml) při teplotě varu. Směs se vaří po dobu dalších 5 min. Směs se zfiltruje pro odstranění nerozpuštěné tuhé látky. Filtrát se upraví destilací na minimální objem, ochladí na teplotu 0 až 5 °C a udržuje se při této teplotě po dobu 1,0 h a potěše zfiltruje. Sloučenina se vysuší do konstantní hmotnosti v sušárně {51,6 g) .
Polymorfní forma obdržená z těchto experimentů se charakterizuje práškovou rentgenovou difrakcí na Rigaku D/Max 2200. Je zřejmé, že hodnoty d tohoto produktu (obrázek 1) odpovídají hodnotám formy-2 olanzapinu nárokované v EP 733635A1. Proto lze usoudit, že překrystalování olanzapinu v acetonitrilu poskytuje formu-2 a nikoliv formu-1.
V souladu s tím tento vynález poskytuje nový způsob přípravy hydrátu olanzapinu, které jsou rozdílné od těch, které se popisují v literatuře. Tyto hydráty se pro praktické účely nazývají monohydrát-I olanzapinu a dihydrát-I olanzapinu.
V souladu s tím tento vynález též poskytuje nový způsob přípravy formy-1 olanzapinu překrystalováním olanzapinu nebo jeho hydrátů v dichlormethanu.
Tento vynález též poskytuje nový způsob převedení formy-2 olanzapinu na formu-1 olanzapinu.
• ·
Podle tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy monohydrátu-1 olanzapinu následující kroky:
a) var pod zpětným chladičem směsi hydrochloridu 4-amino-2-methyl-lOH-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu, N-methylpiperazinu, dimethylsulf oxidu .(DMSO) a toluenu po dobu 5 až 20 h,
b) ochlazení směsi na teplotu 20 až 90 °C,
c) přidání vody,
d) ochlazení směsi na -5 až 25 °C a míchání po dobu 2 až 10 h,
e) filtraci směsi a promytí vodou a
f) vysušení při teplotě 30 až 50 °C do konstantní hmotnosti.
Podle tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy dihydrátu-I olanzapinu následující kroky:
a) var pod zpětným chladičem směsi hydrochloridu 4-amino-2-methyl-lOH-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu, N-methylpiperazinu, dimethylsulf oxidu (DMSO) a toluenu po dobu 5 až 20 h,
b) ochlazení směsi na teplotu 20 až 90 °C,
c) přidání vody,
d) ochlazení směsi na teplotu -5 až 25 °C a míchání po dobu • · • · • 9 ····
-6.2 až 10 h,
e) filtraci směsi a promytí vodou a
f) vysušení při teplotě okolí do konstantní hmotnosti.
. Preferovaný poměr hydrochloridu 4-amino-2-methyl- _ -10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, N-methylpiperazinu, dimethylsulfoxidu (DMSO) a toluenu používaný pro přípravu monohydrátu a dihydrátu je následující:
N-methylpiperazin (2,0 až 8,4 molů vzhledem k 1,0 molu hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno-[2,3-blil, 5] benzodiazepinu) .
DMSO (dvojnásobek až osminásobek objemu vzhledem k 1,0 molu hydrochloridu4-amino-2-methyl-10H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepinu).
Toluen (trojnásobek až osminásobek objemu vzhledem k 1,0 molu hydrochloridu 4-amino-2-methyl-lOH-thieno-[2,3-blil, 5] benzodiazepinu) .
Podle tohoto vynálezu se forma-1 olanzapinu připraví varem pod zpětným chladičem suspenze olanzapinu nebo jeho hydrátů v dichlormethanu, kde použité množství dichlormethanu je 4,5 až 13 objem/hmotnost olanzapinu k obdržení čirého roztoku. Výsledný roztok se poté zpracuje aktivním uhlím s následující filtrací. Při ukončení tohoto kroku se filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se při téže teplotě po dobu 60 až 90 min. Oddělená tuhá látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem. Produkt obdržený sušením v sušárně při teplotě 60 až 70 °C do konstantní hmotnosti je forma-1 olanί;·' zapinu.
Způsob popsaný v US patentu 5 229 382 se používá pro přípravu surového olanzapinu a způsob přípravy popsaný v EP 733635 Al se používá pro přípravu formy-2 olanzapinu. Avšak lze použít i jiné způsoby přípravy surového olanzapinu
a.-formy-2 olanzapinu a jakékoliv další-způsoby., které,-lze,........
použít pro přípravu surového olanzapinu a formy-2 olanzapinu ve způsobech podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se poskytují pro znázornění a neuvažují se tak, aby omezovaly rozsah tohoto vynálezu.
Příprava monohydrátu-1 olanzapinu
Příklad 1
Směs hydrochloridu 4-amino-2-methyl-lOH-thieno[2,3-b][1,5]benzódiazepihu (20 kg), N-methylpiperazinu (42 litrů), diemthylsulfoxidu (40 litrů) a toluenu (95 litrů) se vaří pod zpětným chladičem., Reakční směs se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 17 h a 15 min a poté se ochladí na teplotu 40 až 50 °C. Pomalu se přidává voda (95 litrů) při teplotě 40 až 50 °C. Směs se ochladí na teplotu -0,6 až 1,2 °C a míchá se při této teplotě po dobu 6 h. Surový olanzapin se oddělí a zfiltruje a promyje vodou (10 litrů) . Produkt se suší při teplotě 30,5 až 31,8 °C po dobu 10 h a 50 min. Výtěžek je 20 kg. 20 g vzorku z této látky po delším zahřívání po dobu dalších 72 h poskytuje produkt s obsahem vlhkosti 5,22%.
• to toto toto toto toto to»·· • » · · » · « · · • to · to to · · to · to · · to toto ··· to· ··· · · • ·· · · ·· · · to··· ·· ·ι ·· ·· ·· ··
Příprava dihydrátu-I olanzapinu
Příklad 2
Směs hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (200 g), N-methylpiperazinu (420
- - , ml 1,,.^dimethylsulf.oxidu (20.0 „ ml) .....a ,,Xol,u.enu .,.(54.0 «τηΐ) s.e,,,XSLřXτ,,..·.
pod zpětným chladičem. Reakční směs se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 12 h a poté se ochladí na teplotu 40 °C. Pomalu se přidává voda (940 ml) při teplotě 40 až 44 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se při této teplotě po dobu 5 h. Surový oddělený olanzapin se zfiltruje a promyje vodou (100 ml). Obdržená tuhá látka se suší na vzduchu (25 až 35 °C) po dobu 24 h (výtěžek 241 g).
Příprava formy-1
Příklad 3
Surový 2-methyl-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepin (35,0 g) se suspenduje v dichlormethanu (160,0 ml); Suspenze se vaří pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku. Výsledný roztok se poté zpracuje aktivním uhlím (3,5 g) s následnou filtrací. Po dokončení tohoto kroku, se filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a míchá se při této teplotě po dobu 1 h. Oddělená tuhá látka se odfiltruje a promyje vychlazeným dichlormethanem (10,0 ml). Produkt obdržený sušením v sušárně při teplotě 65 až 70 °C do konstantní hmotnosti poskytuje formu-1 olanzapinu (výtěžek 22,0 g).
Převedení formy-2 na formu-1 φφ • * • φφφ • · * • · .· • 4 φ^ ·♦ ΦΦ Φ»Φ « » · · · • Φ ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ ΦΦ φφ. φ Φ
Φ Φ Φ Φ * Φ · φφ ΦΦ ·Φ ·Φ
ΦΦ *·
Příklad 4
Míchaná suspenze čisté formy-2 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (20,0
g) v dichlormethanu (90,0 ml) se vaří pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku. Tento čirý roztok se zfiltruje .,. a filtrát..^.s.e. poté ochladí na teplQtu„.3„.„až:..5 °C a ...míchá, se při této teplotě po dobu 1 h. Oddělená krystalická tuhá látka se zfiltruje a promyje dichlormethanem (4,0 ml). Následující sušení při teplotě 60 až 70 °C do konstantní hmotnosti poskytuje formu-1 olanzapinu (výtěžek 12,7 g).
Příprava formy-1 z monohydrátu-I olanzapinu
Příklad 5
Monohydrát-I 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (25,0 g) připravený podle příkladu 1 se suspenduje v dichlormethanu (325,0 ml) . Suspenze se vaří pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku. Výsledný roztok se poté zpracuje aktivním uhlím (2,5 g) s následující filtrací. Po dokončení tohoto kroku se filtrát upraví destilací do obdržení minimálního objemu a poté se ochladí na teplotu 2 až 4 °C a míchá se při této teplotě po dobu 90 min. Oddělený produkt se zfiltruje a promyje vychlazeným dichlormethanem (10 ml) Produkt obdržený sušením v sušárně při teplotě 60 až 70 °C do konstantní hmotnosti poskytuje formu-1 olanzapinu (výtěžek 16,5 g).
Příprava formy-1 z dihydrátu-I olanzapinu
Příklad 6
• . · ·
Dihydrát-I 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (40,0 g) připravený podle příkladu 2 se suspenduje dichlormethanu (520,0 ml). Suspenze se vaří pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku. Výsledný roztok se poté zpracuje aktivním uhlím (4,0 g) s následnou filtrací. Po ukončení tohoto kroku se Xýltrát .uppaví destilací na minimální objem a zbývá j ící,, směs,, se ochladí na teplotu 0 až 2 °C a míchá se při této teplotě po dobu 1 h. Oddělená tuhá látka se odfiltruje a promyje dichlormethanem (10,0 ml) . Produkt obdržený sušením v sušárně při teplotě 65 až 70 °C do konstantní hmotnosti je forma-1 olanzapinu (výtěžek 26,0 g).
Výše popsané krystalické formy v příkladech 1 až 6 se vyšetřují ohledně jejich strukturních a analytických údajů způsoby práškové rentgenové difrakce, diferenciální skénovací kalorimetrie a infračervené absorpční spektroskopie. Diskutují se obdržené výsledky a přikládají se příslušné výkresy (obrázek 2 až 19).
Rentgenové difraktogramy obdržené pro příklady 1 až 6 se získají na práškovém difraktometru Rigaku D/Max-2200 s měděným zdrojem záření K o vlnové délce lambda = 0,154 nm. Vzorky se snímají mezi 3 až 45 stupni 2theta.
Přikládají se hodnoty d pro monohydrát-1 v příkladu 1 (obrázek 2).
hodnota.d I/I
O
10,0176 100
6,8995 7
6,3567 12
6,1714 11
4,8756 51
4,7262 22
4,5904 34
4,4937 7
4,4315 13
4,3414 . 10
4,1411 6
3,9174 9
3,8669 23
3,7857 26
3,6480 9
3,5701 15
3,4451 3
3,2500 4
3,2065 4
2,9646 5
2,8715 3
2,8572 2
Poskytují se hodnoty d pro dihydrát-1 v příkladu 2 (obrázek 5).
hodnota d I/I
O
9,9949 100
9,6887 7
7,0418 2
6,4117 2
6,2495 7
6,1205 6
5,4534 .6 • · · ·
5,2358 2
4,8230 33
4,7162 9
4,5717 15
4,4847 6
4,3924 8
-ÍJS,., 4,30.80 . 4
4,2070 3
4,0735 3
3,9974 3
.3,9242 9
3,8438 12.
3,7699 9
3,7386 13
3,6837 3
3,6509 4
3,6072 5
3,5256 11
3,4242 2
3,1773 2
3,1207 2
2,9917 2
2,9569 3
2,8733 2
2,8483 2
Rentgenové difraktogramy obdržené pro produkty příkladů 3 až 6 jsou identické s těmi, které se popisují v EP 733 635 Al.
Přehled obrázků na výkresech • · «· 4 « ·· .44 9 99 9 • 99 9 9 · · 9 9 • · · · · 4 4 444 4 4 ·
Obrázek 1 je charakteristický práškový difrakční rentgenogram formy-2 obdržené překrystalováním s acetonitrilem (svislá osa - intenzita (impulsů za sekundu), horizontální osa - dvě theta (stupňů)).
Obrázek 2 je charakteristický práškový difrakční rentgenogram monohydrátu-I olanzapinu (svislá osa -intenzi- .. ta (impulsů za sekundu), horizontální osa - dvě theta (stupňů) ) .
Obrázek 3 je charakteristické infračervené absorpční spektrum monohydrátu-I olanzapinu.v bromidu draselném (svislá osa - transmise (%), horizontální osa - vlnočet (cm*1)).
Obrázek 4 je charakteristický termogram diferenciální skenovací kalorimetrie monohydrátu-I olanzapinu (svislá osa
- mW, vodorovná osa - teplota (°C)5 .
Obrázek 5 je charakteristický práškový rentgenogram dihydrátu-l olanzapinu (svislá osa - intenzita (impulsů za sekundu), vodorovná osa - dvě theta (stupňů)).
Obrázek 6 je charakteristické infračervené absorpční spektrum dihydrátu-I olanzapinu v bromidu draselném (svislá osa - transmise (%), vodorovná osa - vlnočet (cm_x)).
Obrázek 7 je charakteristický termogram diferenciální skenovací kalorimetrie dihydrátu-I olanzapinu (svislá osa
- mW, vodorovná osa - teplota (°C)).
Obrázek 8 je charakteristický práškový difraktogram formy-1 obdržené překrystalováním surového olanzapinu z dichlormethanu (svislá osa - intenzita (impulsů za sekundu) , vodorovná osa - dvě theta (stupňů)).
Obrázek 9 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy-1 obdržené překrystalováním surového olanzapinu z dichlormethanu v bromidu draselném (svislá osa - transmise (%), vodorovná osa - vlnočet (cm-1)).
Obrázek 10 je charakteristický termogram diferenciální skenovací kalorimetrie ‘formy-1 obdržené překrystalováním surového olanzapinu z dichlormethanu (svislá osa - mW, vodorovná osa - teplota (°C)).
Obrázek 11 je charakteristický práškový rentgenový difraktogram formy-l obdržené převedením formy-2 na formu-1 olanzapinu v dichlormethanu (svislá osa - intenzita (impulsů za sekundu), vodorovná osa - dvě theta (stupňů)).
Obrázek 12 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy-1 obdržené převedením formy-2 na formu-1 olanzapinu v prostředí dichlormethanu v bromidu draselném (svislá osa - transmise {%), vodorovná osa - vlnočet (cm-1)) .
Obrázek 13 je charakteristický termogram diferenciální skenovací kalorimetrie formy-1 obdržené převedením formy-2 na formu-1 olanzapinu v dichlormethanu (svislá osa - mW, vodorovná osa - teplota (°C)).
Obrázek 14 je charakteristický práškový rentgenogram formy-1 obdržené převedením monohydrátu-I olanzapinu na formu-1 olanzapinu v dichlormethanu (svislá osa - intenzita (impulsů za sekundu), vodorovná osa - dvě theta (stupňů)).
··· · • · · ··· · · • · · · · · · · · · · · ·
Obrázek 15 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy-1 obdržené převedením monohydrátu-I olanzapinu na formu-1 olanzapinu v prostředí dichlormethanu v bromidu draselném (svislá osa - transmise (%), vodorovná osa
- vlnočet (cm*1)).
Obrázek 16 je charakteristický termogram diferenciální skenovací kalorimetrie formy-1 obdržené převedením monohydrátu-I olanzapinu na formu-1 olanzapinu v dichlormethanu (svislá osa - mW, vodorovná osa - teplota (θΟ).
Obrázek 17 je charakteristický práškový rentgenový difraktogram formy-1 obdržené převedením dihydrátu-I olanzapinu na formu-1 olanzapinu v dichlormethanu (svislá osa
- intenzita (impulsů za sekundu), vodorovná osa - dvě theta . (stupňů)).
Obrázek 18 je charakteristické infračervené absorpční spektrum formy-1 obdržené převedením dihydrátu-I olanzapinu na formu-1 olanzapinu v prostředí dichlormethanu v bromidu draselném (svislá osa - transmise (%), vodorovná osa - vlnočet (cm1)). .
Obrázek 19 je charakteristický termogram diferenciální skenovací kalorimetrie formy-1 obdržené převedením dihydrátu-I olanzapinu na formu-1 olanzapinu v dichlormethanu (svislá osa - mW, vodorovná osa - teplota (°C)).
·· ·· ·· ·· *· ···'· • · · · · · ·· · • · ··· · 9.999 · · ·

Claims (21)

1. Sloučenina, kterou je monohydrát-I olanzapinu.
2. Sloučenina, kterou je dihydrát-I olanzapinu.
--......-..... ,
3 . Sloučenina, . kterou je monohydrát-I...Qlanzapinu.,poriSi, skytující práškový difrakční rentgenogram s následujícími hodnotami:
hodnota d T/I
O
10,0176 100 6,8995 7 6,3567 12 6,1714 11 4,8756 51 4,7262 22 4,5905 34 4,4937 7 , 4,4315 13 4,3414 10 4,1411 6 3,9174 9 3,8669 23 3,7857 26 3,6480 9 3,5701 15 3,4451 3 3,2500 4 3,2065 .4 2,9646 5 2,8715 3
2,8572 3 2,6868 3 2,6743 3
4. Sloučenina, kterou je dihydrát-I olanzapinu posky...tu jící ...práškový difrakční rentgenogram..s... následujícími-.....
hodnotami:
hodnota d I/I
O
9,9949 9,6887 10 7 7,0418 2 6,4117 2 6,2495 7 6,1205 6 5,4534 6 ' 5,2358 2 4,8230 33 4,7162 9 4,5717 15 4,4847 6 4,3924 8 4,3080 4 4,2070 3 4,0735 3 3,9974 3 3,9242 9 3,8438 12 3,7699 9
-, 18 ·*··
3,7386 13 - 3,6837 3 3,6509 4 3,6072 5 3,5256 11 3,4242 2 ......3,1773.,, ....... 2 3,1207 2 2,9917 2 2,9569 3 2,8733 2 2,8483 2 2,7895 2
5. Způsob přípravy monohydrátu-I olanzápinu, vyznačuj í c í se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) var pod zpětným chladičem směsi hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu, N-methylpiperazinu, dimethylsulfoxidu (DMSO) a toluenu po dobu 5 až 20 h,
b) ochlazení směsi na teplotu 20 až 90 °C,
c) přidání vody,
d) ochlazení směsi na -5 až 25 °C a míchání po dobu 2 až 10 h,
e) filtraci směsi a promytí vodou a
f) vysušení při teplotě 30 až 50 °C do konstantní hmotnosti.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t i m, že množství hydrochloridu 4-amino-2-methy1-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu a N-methylpiperazinu j sou v poměru 1:2,0 až 8,4.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t i m, že objem dimethylsulfoxidu je dvojnásobkem až osminásobkem počtu molů hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno-[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu,
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t i m, že objem toluenu je trojnásobkem až osminásobkem počtu molů hydrochloridu 4-amino-2-methyl-lOH-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu a dimethy1sulfoxidu.
9. Způsob přípravy dihydrátu-I olanzapinu, vyznačující se t i m, že zahrnuje následující kroky:
a) var pod zpětným chladičem směsi hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, N-methylpiperazinu, dimethylsulfoxidu (DMSO) a toluenu po dobu 5 až 20 h,
b) ochlazení směsi na teplotu 20 až 90 °C,
c) přidání vody,
d) ochlazení směsi na -5 až 25 °C a míchání po dobu 2 až 10 h,
e) zfiltrování směsi a promytí vodou a vysušení při teplotě ·· *· ·· ·· ·· ···· • · '· · ·' · · · « • · ··· · ♦''··· · · .· · • ** ··.· · '·*'·.··· · · okolí do konstantní hmotnosti.
10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j £ c í setím, že množství hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno(2,3-b][1,5]benzodiazepinu a N-methylpiperazinu jsou v poměru 1:2,0 až 8,4.
11. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se tím, že objem dímethylsulf oxidu je dvojnásobkem až osminásobkem počtu molů hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu,
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že objem toluenu je trojnásobkem až osminásobkem počtu molů hydrochloridu 4-amino-2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu a dímethylsulfoxidu.
13. Způsob přípravy formy-1 olanzapinu z dihydrátu-I olanzapinu, vyznačující se t i m, že zahrnuje následující kroky:
a) míchání 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepinu (monohydrátu-I olanzapinu) v dichlormethanu při varu pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku,
b) zpracování roztoku aktivním uhlím,
c) filtraci roztoku s obdržením filtrátu,
d) ochlazení filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
e) míchání po dobu 60 až 90 min,
f) filtraci s obdržením tuhé látky, promytí a vysušení při teplotě 60 °C až 70 °C do konstantní hmotnosti.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj íc i se t i m, že se v kroku f) tuhá látka promyje dichlormethanem.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačuj íc.i í- se t i m, že množství dichlormethanu použité v kroku a) je 4,5 až 13 objem/hmotnost hydrochloridu 2-methyl-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepinu.
16. Způsob přípravy formy-1 olanzapinu z monohydrátu-I olanzapinu, vyznačující se t i m, že zahrnuje následující kroky:
a) míchání 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (monohydrátu-I olanzapinu) v dichlormethanu při varu pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku,
b) zpracování roztoku -aktivním uhlím,
c) filtraci roztoku s obdržením filtrátu,
d) ochlazení filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
e) míchání po dobu 60 až 90 min,
f) oddělení tuhé látky, promytí a vysušení při teplotě 60 °C až 70 °C do konstantní hmotnosti.
'· · · · ί· * ' · · 4 4 · 4 9 9 • 4/· 9 49 9 9 9
4 4 “>· · · ···· · · ,· • · · · , ι· · ·<| · 4 4 4 · 4
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t i m, že množství použitého dichlormethanu je 4,5 až 13 objem/hmotnost hydrochloridu 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ic í se,........ t_.í m,...že.. y; krcku f) se tuhá látka promyje dichloímethanem.
19. Způsob přípravy formy-1 olanzapinu z formy-2 olanzapinu, vyznačující se t i m, že zahrnuje následující kroky:
a) míchání hydrochloridu 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu {formy-2 olanzapinu) v dichlormethanu při varu pod zpětným chladičem s obdržením čirého roztoku,
b) filtraci a ochlazení filtrátu na teplotu 0 až 5 °C,
c) míchání po dobu 60 až 90 min a
d) filtraci s obdržením tuhé látky, promytí a vysušení při teplotě 60 °C až 70 °C do konstantní hmotnosti.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj í c i se tím, že množství použitého dichlormethanu je 4,5 až 13 objem/hmotnost hydrochloridu 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu.
21. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící s,e tím, že se v kroku d) tuhá látka promyje dichlormethanem.
CZ2003566A 2000-08-31 2001-03-07 Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu CZ2003566A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN711CH2000 2000-08-31
IN709CH2000 2000-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003566A3 true CZ2003566A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26324874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003566A CZ2003566A3 (cs) 2000-08-31 2001-03-07 Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1313742A1 (cs)
JP (1) JP2004507548A (cs)
AU (1) AU2001243475A1 (cs)
BR (1) BR0114031A (cs)
CA (1) CA2420987A1 (cs)
CZ (1) CZ2003566A3 (cs)
HU (1) HUP0300875A3 (cs)
IL (1) IL154688A0 (cs)
NO (1) NO20030926L (cs)
RU (1) RU2003108745A (cs)
SK (1) SK2502003A3 (cs)
WO (1) WO2002018390A1 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2464306A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
WO2003091260A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof
WO2003090730A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Generics [Uk] Limited Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds
PL196814B1 (pl) 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
ATE500258T1 (de) 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
SI21270A (sl) 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
US7323459B2 (en) 2002-12-24 2008-01-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine
CA2551806A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of preparing olanzapine
WO2005070937A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. A process for making olanzapine in a polymorph form i
AR047459A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina)
WO2005080401A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Neuland Laboratories Limited Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug
WO2005107375A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of olanzapine form-i
ES2289974T1 (es) * 2004-07-14 2008-02-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Metodo mejorado para producir la forma i de la olanzapina.
WO2006006180A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Jubilant Organosys Limited A PROCESS FOR PRODUCING PURE FORM OF 2-METHYL-4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-10H-THIENO[2,3-b][1,5]BENZODIAZEPINE
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
WO2006025065A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Lee Pharma Private Limited A process for the preparation of anhydrous olanzopine hydrochloride of form-1
DE112005000641T5 (de) 2004-09-06 2007-09-06 Shasun Chemicals and Drugs Ltd., Chennai Neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch reinen polymorphen Form I von Olanzapin
WO2006073886A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
BRPI0608484E2 (pt) * 2005-03-21 2014-10-29 Reddys Lab Ltd Dr Processo de preparação da forma i cristalina de olanzapina
HUP0501046A2 (en) * 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2687143A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Generics [Uk] Limited Process for the purification of olanzapine
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
KR102543559B1 (ko) 2016-05-31 2023-06-13 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 설폰아미드화합물 또는 이의 염

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9009229D0 (en) 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
CA2266444C (en) * 1996-09-23 2007-01-09 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate d

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002018390A1 (en) 2002-03-07
EP1313742A1 (en) 2003-05-28
BR0114031A (pt) 2003-09-09
SK2502003A3 (en) 2004-03-02
HUP0300875A3 (en) 2005-09-28
NO20030926D0 (no) 2003-02-27
CA2420987A1 (en) 2002-03-07
AU2001243475A1 (en) 2002-03-13
NO20030926L (no) 2003-04-24
JP2004507548A (ja) 2004-03-11
IL154688A0 (en) 2003-09-17
RU2003108745A (ru) 2005-01-10
HUP0300875A2 (hu) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003566A3 (cs) Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu
DK3077375T3 (en) PROCEDURE FOR LARGE SCALE PREPARATION OF 1 - [(2-BROMPHENYL) SULPHONYL] -5-METHOXY-3 - [(4-METHYL-1-PIPERAZINYL) METHYL] -1H-INDOL-DIMESYLATE-MONOHYDRATE
CZ99099A3 (cs) Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě
MXPA05002251A (es) Polimorfo novedoso del n- metil -n- (3- {3-[2- tienilcarbonil] -pirazol -[1, 5-(alfa)] -pirimidina- 7-yl} fenil) acetamida y composiciones y metodos relacionados.
US7348429B2 (en) Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamide(zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process
WO2002002568A1 (de) Pyrimidinderivate und ihre verwendung zur prophylaxe and therapie der zerebralen ischämie
KR20040007683A (ko) 잘레플론의 제조 방법
RU2248355C2 (ru) 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-6- фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации в и лекарственное средство на ее основе, обладающее действием против патогенных бактерий
US7745429B2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
US20040067936A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
JP5315337B2 (ja) トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
CA2367903A1 (en) Novel method for producing doxazosin mesylate in a crystalline modification designated as form a
CA2522810A1 (en) 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms
KR20030038721A (ko) 올란자핀 수화물의 제조방법 및 올란자핀 결정 형태로의전환
AU2005230922A1 (en) Crystalline forms of 5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-{2-{(1-oxido-4-quinolinyl)oxy}ethyl}-6H-dipyrido[3,2-B:2&#39;,3&#39;-E][1,4]diazepin-6-one
DK141626B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af quinazoliner.
ZA200301640B (en) Process for preparation of hydrates of Olanzapine and their conversion into cystalline forms of Olanzapine.
KR101489062B1 (ko) 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법
WO2005054235A1 (en) Process for the preparing ziprasidone monohydrochloride hydrate
US20070238739A1 (en) Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide (zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process
US20050032818A1 (en) N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon
ZA200400378B (en) Purification and crystalline forms of zaleplon
JPS5846085A (ja) ピリドピリミジンカルボン酸及びその製法
JPH01110676A (ja) キナゾリノン化合物の製造方法
AU2002329687A1 (en) Purification and crystalline forms of zaleplon