SI21270A - Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo - Google Patents

Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo Download PDF

Info

Publication number
SI21270A
SI21270A SI200200175A SI200200175A SI21270A SI 21270 A SI21270 A SI 21270A SI 200200175 A SI200200175 A SI 200200175A SI 200200175 A SI200200175 A SI 200200175A SI 21270 A SI21270 A SI 21270A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
olanzapine
solvate
methylene chloride
solvent
acetonitrile
Prior art date
Application number
SI200200175A
Other languages
English (en)
Inventor
- Jordan Berta Kotar
Franc Vre�er
Marija Gr�man
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority to SI200200175A priority Critical patent/SI21270A/sl
Priority to PL373845A priority patent/PL217081B1/pl
Priority to UAA200501303A priority patent/UA83633C2/ru
Priority to US10/521,646 priority patent/US7745429B2/en
Priority to PCT/SI2003/000024 priority patent/WO2004006933A2/en
Priority to SI200332341T priority patent/SI1551414T1/sl
Priority to EA200500188A priority patent/EA008055B1/ru
Priority to EP03764287.3A priority patent/EP1551414B1/en
Priority to CA002493370A priority patent/CA2493370C/en
Priority to YU20050023A priority patent/RS53474B/en
Priority to AU2003256242A priority patent/AU2003256242A1/en
Publication of SI21270A publication Critical patent/SI21270A/sl
Priority to HRP20050039AA priority patent/HRP20050039B1/hr
Priority to NO20050720A priority patent/NO20050720L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo oblike I olanzapina, kristalizirane iz zmesi topil, ki obsega 2-propanol, nekaterih psevdopolimorfnih oblik, in sicer solvatov olanzapina, nove polimorfne oblike A olanzapina, in na postopke za njihovo pripravo.ŕ

Description

KRISTALNE OBLIKE OLANZAPINA IN POSTOPKI ZA NJIHOVO PRIPRAVO
Tehnično področje
Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na novo polimorfno obliko A 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepina (v nadaljnjem besedilu imenovano z njenim generičnim imenom olanzapin) in na nekatere psevdopolimorfhe oblike, in sicer solvate olanzapina, na postopek za njihovo pripravo in postopek za pripravo polimorfne oblike I olanzapina.
Za olanzapin je prikazano, da ima aktivnost na centralni živčni sistem in je uporaben tudi za zdravljenje shizofrenije in podobnih motenj, akutne manije, stanj blage zaskrbljenosti in psihoze.
Tehnični problem
V postopkih iz stanja tehnike se uporabljajo topila, kot sta metilen klorid in acetonitril, za kristalizacijo oblike 1 olanzapina. Vendar ta topila niso priporočljiva za uporabo pri pripravi farmacevtskih proizvodov, ker so Škodljiva. Poleg tega halogenirana topila, kot je metilen klorid, niso okolju prijazna in zato naj bi bila njihova uporaba omejena. Končno je olanzapin visoko topen v metilen kloridu in zaradi tega izkoristki niso zadovoljivi pri industrijski proizvodnji v velikem obsegu.
Poleg tega postopki iz stanja tehnike pogosto ne vodijo do zadovoljivih izkoristkov oblike 1 olanzapina.
Zato obstaja potreba po izboljšanem postopku za pripravo oblike I olanzapina.
Nadalje obstaja potreba po prekurzorjih, ki dopuščajo enostavno pripravo polimorfnih oblik olanzapina ali pretvorbo v druge oblike olanzapina.
Ti problemi so rešeni s predloženim izumom.
Izum se nanaša tudi na novo polimorfno obliko olanzapina, ki je označena kot oblika A olanzapina, na postopek za njeno pripravo kot tudi na farmacevtske formulacije, ki jo obsegajo.
Ozadje izuma
Britanski patent GB 1 533 235 opisuje antipsihotično učinkovite tienobenzodiazepine z generično formulo, ki pokriva tudi olanzapin.
US-patent 5,229,382 opisuje eksplicitno olanzapin. Opisan postopek za njegovo proizvodnjo vključuje kristalizacijo iz acetonitrila, z določenim tališčem kristalizirane spojine pri 195 °C.
V EP-B-733 635 zahtevajo zaščito za kristalinično obliko II olanzapina in za to polimorfno obliko je navedeno, daje bolj stabilna kot material, pridobljen v skladu z US 5,229,382, ki je imenovana oblika I olanzapina. Tako oblika I kot tudi oblika II olanzapina sta označeni npr. z rentgenskimi podatki. Pripravo bolj stabilne oblike II olanzapina izvedejo z raztapljanjem olanzapina tehnične kvalitete v etil acetatu in kristalizacijo iz dobljene raztopine po kateremkoli konvencionalnem postopku, kot so cepljenje, hlajenje, drgnjenje stekla reakcijske posode ali druge običajne tehnike.
WO 02/18390 opisuje monohidratno obliko I in dihidratno obliko I olanzapina, postopek za njuno pripravo in postopek za pripravo oblike I olanzapina, ki obsega stopnje: mešanje monohidratne oblike I olanzapina ali surovega olanzapina ali oblike II olanzapina v metilen kloridu pri refluksu, hlajenje, filtriranje in sušenje. Prav tako je opisano, da ponavljanje postopka, opisanega v US 5,229,382, Primer 1, Podprimer 4, ne vodi do tvorbe oblike I olanzapina.
EP-B-733 634 se nanaša na tri specifične solvate olanzapina, in sicer na metanolne, etanolne in 1-propanolne solvate, in na postopek za proizvodnjo olanzapina tehnične kvalitete s sušenjem ustreznega solvata.
ΕΡ-Β-831 098 se nanaša na postopke za pripravo oblike II olanzapina s sušenjem olanzapin dihidratnih intermediatov v vakuumskem sušilniku.
EP-A-831 097 se nanaša na olanzapin dihidrat D,
V WO 01/47933 so opisane tri nove polimorfne oblike, označene kot oblika III, IV in V, in postopki za njihovo pripravo. Postopki vključujejo raztapljanje oblike I ali oblike II olanzapina v vodni organski ali anorganski kislini in obaijanje želenega materiala z nevtralizacijo.
US-patentna prijava 20020086993 opisuje novo polimorfno obliko, imenovano kot oblika X olanzapina, in postopek za njeno pripravo.
Kratek opis slik
Slika 1 prikazuje praškovni rentgenski difraktogram oblike A olanzapina.
Slika 2 prikazuje praškovni rentgenski difraktogram oblike acetonitril/metilen klorid/hidrat mešanega solvata olanzapina.
Slika 3 prikazuje praškovni rentgenski difraktogram oblike acetonitril/hidrat mešanega solvata olanzapina.
Slika 4 prikazuje praškovni rentgenski difraktogram oblike metilenkloridnega IA-solvata olanzapina.
Slika 5 prikazuje praškovni rentgenski difraktogram oblike metilenkloridnega TB-solvata olanzapina.
Slika 6 prikazuje praškovni rentgenski difraktogram oblike 2-propanolnega solvata olanzapina.
Podroben opis izuma
Nepričakovano smo ugotovili, da lahko pripravo oblike I olanzapina enostavno izvedemo, če olanzapin kristaliziramo z uporabo neškodljive zmesi topil, ki obsega 2-propanol.
Postopek v skladu s predloženim izumom za pripravo oblike I olanzapina je označen s kristalizacijo olanzapina iz topila 2-propanola ali iz zmesi topil, ki obsega 2-propanol.
Zmes topil obsega tudi vsaj eno nadaljnje topilo, v katerem je olanzapin topen, to nadaljnje topilo pa je aprotično, posebno izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo tetrahidrofuran, metilen klorid, aceton, toluen, Ν,Ν-dimetilformamid, dimetilsulfoksid in kloroform.
Prednostno je, da zmes topil obsega 2-propanol in vsaj eno nadaljnje topilo v razmerju od 1 : 0,1 do 5 volumskih delov, bolj prednostno od 1 : 0,3 do 3 in najbolj prednostno od 1 : 0,5 do 1,5 volumskih delov.
Olanzapin, uporabljen kot izhodni material, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko je v reakcijski raztopini, surovi obliki ali v brezvodni ali solvatirani obliki. Opazili smo, da kadar uporabimo hidrat kot olanzapinski izhodni material ali kadar uporabimo vodno topilo, takrat zelo verjetno pride do tvorbe hidratov v končnem produktu. Ker produkt v obliki hidratov ni zaželen, je zaželeno, da se izognemo hidratom kot izhodnim materialom in vodnim topilom. Končna oblika I dobljenega olanzapina je tako prednostno brez hidratov. Oblika I olanzapina, dobljena po postopku v smislu izuma, vsebuje prednostno manj kot 0,5 %, bolj prednostno manj kot 0,2 % in najbolj prednostno manj kot 0,1 mas. % vezane vode.
Postopek za pripravo oblike I olanzapina navadno vključuje raztapljanje olanzapinskega izhodnega materiala v zmesi topil, ki obsega 2-propanol, in nato kristalizacijo in izolacijo proizvoda s konvencionalnimi postopki.
V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe postopka.
Postopek prednostno vključuje segrevanje zmesi olanzapinskega izhodnega materiala in topila, dokler ne dobimo bistre raztopine, zlasti segrevanje na temperature od 30 °C do vrelišča topila, prednostno na 50 do 55 °C. Potem ko dobimo bistro raztopino, del topila uparimo v vakuumu pri temperaturah v območju od sobne do 60 °C, prednostno pri 30 do 35 °C. Prednostno je, da upaijeni del topila sestavlja od 20 do 70 %, glede na celotni volumen topil. Po uparitvi izvedemo cepljenje preostale raztopine s kristali oblike I olanzapina. Cepljenje z večjimi količinami polimorfne oblike l, kot npr. 10 %, poveča hitrost kristalizacije. Proizvod lahko nato izoliramo s konvencionalnimi postopki, ki vključujejo nadaljnje vakuumsko uparevanje pri enaki temperaturi, tako da se celotni volumen topila zmanjša za 30 do 90 %, ali s hlajenjem raztopine približno na sobno temperaturo, tj, približno na 20 °C. Pri temperaturah pod sobno se prednostno tvorijo solvati.
V nadaljnji prednostni izvedbi postopek v smislu izuma izvedemo z uporabo olanzapinskega izhodnega materiala v obliki solvata olanzapina. Prednostno je solvat vsaj eden iz skupine, ki jo sestavljajo metilenkloridni solvat, 2-propanolni solvat in acetonitrilni mešani solvati olanzapina. Mešani solvati imajo vključen acetonitril in vodo (acetonitril/hidrat mešani solvat) ali acetonitril, metilen klorid in vodo (acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat).
Kadar uporabimo solvat olanzapina kot izhodni material, potem je prednostno, da izvedemo kristalizacijo oblike 1 olanzapina pri temperaturi od 15 do 35 °C, zlasti pri sobni temperaturi.
Zelo težko je pripraviti obliko I olanzapina v čisti obliki, ker se prednostno tvori termodinamsko bolj stabilna oblika II. Vendar pa je z uporabo zgornjih kristalizacij skih pogojev možno pripraviti obliko I olanzapina z izkoristki, ki so višji od 70 %. Po postopku v smislu izuma lahko dobimo čisto obliko 1 brez oblike II in solvatov.
Nadaljnji vidik predloženega izuma so specifični solvati olanzapina, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba pri pripravi zlasti brezvodnih oblik oblike I olanzapina.
Ugotovili smo, da lahko tvorimo 2-propanolni solvat, acetonitrilni solvat in metilenkloridni solvat. Za nazadnje omenjeni solvat smo ugotovili, da obstaja v dveh oblikah z različnim molskim razmerjem med olanzapinom in metilen kloridom. V odvisnosti od oblike lahko solvate transformiramo v oblike I, II, III, IV, V, X, v novo obliko A olanzapina ali njihovo zmes, opisane tukaj spodaj.
Praškovni rentgenski diffaktogram dobimo s Siemensovim difraktometrom D-5000 pri črti Cu Ka in intervalu 2-theta od 7 do 30 stopinj po koraku 0,034 stopinje kota 2-theta, pri čemer je bila divergenčna reža 20 mm in sprejemna reža 0,6 mm. Značilni uklonski vrhovi praška so izraženi v stopinjah kota 2-theta.
Naslednji skrajšani izrazi, kot jih uporabljamo tukaj, so: vs se nanaša na zelo močno relativno intenziteto do 50 %, s se nanaša na močno relativno intenziteto od 25 do 50 %, m se nanaša na srednjo relativno intenziteto 10 do 25 %, w se nanaša na šibko relativno intenziteto od 5 do 10 % in vw se nanaša na zelo šibko relativno intenziteto od 0 do 5 %.
Infrardeči (FT-IR) spektri so bili posneti v KBr-tableti z uporabo Perkin Ebnerjevega FT-IR spektrometra Spectrum 1000 pri ločljivosti 4 cm'1. Značilni absorpcijski trakovi so izraženi v cm'1.
Acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat je označen z naslednjimi podatki:
Značilni praŠkovni rentgenski difraktogram je prikazan z naslednjimi stopinjami kota 2theta, hkrati z intenzitetami:
2-theta int.
8,76 vs
18,29 w
19,39 m
19,66 w
20.12 w
23.13 w
23,62 w
25,08 w
IR-spekter je označen z naslednjimi značilnimi vrhovi:
3430, 3236, 2933, 2844, 1592, 1560, 1468, 1458, 1409, 1366, 1341, 1297, 1282, 1265, 1220, 1149, 1004, 970, 850, 779, 754, 669 cm’1.
Acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat pripravimo z raztapljanjem olanzapina v katerikoli obliki v zmesi acetonitrila in metilen klorida in s segrevanjem na temperaturo približno 50 °C, dokler ne dobimo bistre raztopine, s hlajenjem raztopine na temperaturo pod 10 °C in po izbiri z odstranjevanjem dela topil z uparevanjem, zato da povečamo izkoristke.
Acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat lahko pretvorimo v obliko A olanzapina z odstranjevanjem topila s sušenjem.
Acetonitril/hidrat mešani solvat olanzapina v skladu z izumom je označen z naslednjimi podatki:
Značilni praškovni rentgenski difraktogram je prikazan z naslednjimi stopinjami kota 2theta, hkrati z intenzitetami:
2-theta_int.
8,76 vs
9,10 m
14,05 m
14,44 m
18,30
18.67 18,84 19,37
19.68 20,10
20.54 21,65 22,79 23,12 23,62
24.55 25,06 25,92 27,96 28,44 vs vs
IR-spekter je označen z naslednjimi značilnimi vrhovi:
3401, 3235, 2930, 2843, 1592, 1561, 1467, 1458, 1409, 1366, 1341, 1282, 1265, 1219, 1148, 1004, 970, 852, 779, 754, 668 cm'1.
Acetonitril/hidrat mešani solvat pripravimo z raztapljanjem olanzapina v katerikoli obliki v acetonitrilu ali v zmesi acetonitrila z vodnim amoniakom, s segrevanjem zmesi na temperaturo od 30 °C do vrelišča, da dobimo bistro raztopino, s hlajenjem raztopine prednostno na temperaturo od 10 °C do -30 °C, ali z uparevanjem dela topila in izoliranjem proizvoda na konvencionalen način.
Obliko acetonitril/hidrat mešanega solvata lahko pretvorimo v obliko II olanzapina s sušenjem.
2-propanolni solvat olanzapina je označen z naslednjimi podatki:
Značilni praškovni rentgenski difraktogram je prikazan z naslednjimi stopinjami kota 2theta, hkrati z intenzitetami:
2-theta_int
8,74 vs
14,05 m
14,41 m
17,77 m
18,22 vs
18,76 s
19,38 vs
19,81 m
19,95 m
20,54 m
20,96 s
21,64 m
22,26 m
22,65 m
23,03 s
23,58 vs
23,90 s
24,46 m
25,03 vs
25,39 m
25,92 m
26,63 m
27,47 m
27,95 m
28,36 m
IR-spekter je označen z naslednjimi značilnimi vrhovi:
3400, 3234, 2962, 2931, 2843, 1590, 1559, 1468, 1413, 1282, 1267, 1220, 1147, 1004, 970, 846, 779, 756, 667 cm1.
2-propanolni solvat olanzapina v skladu s predloženim izumom pripravimo s suspendiranjem olanzapina v zmesi 2-propanola in nadaljnjega topila, v katerem je olanzapin topen, kot je npr. tetrahidrofuran ali metilen klorid, s segrevanjem zmesi, da dobimo bistro raztopino, s hlajenjem raztopine, prednostno na temperaturo od 10 °C do -30 °C, ali z uparevanjem dela topila in izoliranjem proizvoda s konvencionalnimi postopki.
2-propanolni solvat lahko pretvorimo v mešano obliko I in II olanzapina z odstranjevanjem topila s sušenjem.
Dva metilenkloridna solvata IA in IB olanzapina v skladu s predloženim izumom sta označena z naslednjimi spektri, obe obliki se lahko zlasti razlikujeta v IR-spektrih:
Oblika IA je označena z naslednjimi podatki:
Značilni praškovni rentgenski difraktogram je prikazan z naslednjimi stopinjami kota 2theta, hkrati z intenzitetami:
2-theta int.
8,85 vs
10,80 m
12,89 m
14,09 m
-1010
14,25 m
18,37 vs
18,81 s
19,22 s
19,41 s
19,57 s
20,07 m
20,80 m
21,00 m
21,71 s
22,06 m
22,25 m
22,78 m
23,14 s
23,62 s
24,03 s
24,53 m
25,04 s
25,43 m
26,67 m
27,51 m
28,00 m
28,45 m
28,70 m
IR-spekter je označen z naslednjimi značilnimi vrhovi:
3435, 3237, 2918, 2842, 1590, 1560, 1467, 1413, 1366, 1343, 1282, 1266, 1219, 1147, 1004, 970, 846, 780, 757, 668 cm'1.
Oblika IB je označena z naslednjimi podatki:
Značilni praškovni rentgenski difraktogram je prikazan z naslednjimi stopinjami kota 2theta, hkrati z intenzitetami:
2-theta_int
-1111
8,43 m
8,86 vs
9,30 m
10,80 s
15,94 m
16,88 s
17,79 m
18,40 vs
18,57 vs
18,83 s
19,23 vs
19,57 vs
20,04 s
20,79 m
21,01 m
21,68 vs
22,06 s
22,23 s
23,57 s
24,02 vs
24,89 m
25,12 m
25,46 m
26,38 m
26,56 m
27,50 s
28,06 m
28,71 m
29,02 m
IR-spekter je označen z naslednjimi značilnimi vrhovi:
3274, 2943, 2916, 2841, 1589, 1560, 1466, 1419, 1282, 1259, 1215, 1144, 1122, 1001, 970, 783,759, 747, 725 cm''.
-1212
Oba metilenkloridna solvata pripravimo z raztapljanjem olanzapina v metilen kloridu, opcijsko s segrevanjem, da dobimo bistro raztopino. Kadar zmes topil delno uparimo in ohladimo, ali jo popolnoma uparimo, dobimo obliko IB metilenkloridnega solvata. Kadar kristalizacij sko zmes hitro ohladimo na temperature približno 0 WC, dobimo obliko IA metilenkloridnega solvata.
S sušenjem kateregakoli metilenkloridnega solvata IA ali IB dobimo obliko I olanzapina.
Na splošno lahko prej navedene solvate v skladu s predloženim izumom uporabimo za pripravo drugih oblik, zlasti brezvodnih oblik olanzapina. Prednostno jih uporabimo za pripravo brezvodnih olanzapinskih oblik 1, II, III, IV, V, X, A ali njihovih zmesi.
Nadaljnji vidik predloženega izuma je nova polimorfna oblika olanzapina, označena kot oblika A olanzapina. Ta oblika A olanzapina je označena z naslednjimi podatki:
Značilni praškovni rentgenski difraktogram je prikazan z naslednjimi stopinjami kota 2theta, hkrati z intenzitetami:
2-theta int.
11,52 m
11,83 m
12,00 m
13,35 m
13,56 m
14,21 vs
16,69 m
17,83 s
19,16 s
20,25 s
20,69 vs
21,65 s
22,12 m
23,21 s
24,33 m
-1313
26,88 s
27,13 m
28,57 m
IR-spekter je označen z naslednjimi značilnimi vrhovi:
3216, 2912, 2846, 2804, 1592, 1469, 1450, 1395, 1369, 1286, 1257, 1217, 1143, 1006, 964, 853, 752, 674 cm'1.
Obliko A olanzapina pripravimo s suspendiranjem olanzapina v zmesi acetonitrila s topilom, v katerem je olanzapin topen, s segrevanjem zmesi, da dobimo bistro raztopino, po izbiri s filtracijo in delnim uparjanjem topila, in izolacijo proizvoda s konvencionalnimi postopki, kot je cepljenje, hlajenje, drgnjenje steklene posode ali z drugo običajno tehniko. Olanzapin, uporabljen kot izhodni material, je lahko bodisi surovi olanzapin, olanzapin v katerikoli brezvodni obliki ali katerakoli solvatna oblika olanzapina, ki vključuje zgoraj navedene solvate acetonitrila, 2-propanola in metilen klorida v skladu s predloženim izumom. Prednostna topila, v katerih je olanzapin topen, so npr.: metilen klorid, tetrahidrofuran, aceton, toluen, Ν,Ν-dimetilformamid, dimetilsulfoksid in kloroform. Razmerje acetonitrila proti drugim možnim topilom je prednostno od 1 : 0,1 do 5 delov, prednostno od 1 : 0,1 do 3,0 in najbolj prednostno od 1 : 0,2 do 1,5.
Zmes navadno segrejemo na temperaturo od 30 °C do vrelišča zmesi, prednostno 40-60 °C, da dobimo bistro raztopino. Nadalje je prednostno, da uparimo topilo iz bistre raztopine v vakuumu pri temperaturah v območju od 0 °C do 60 °C, prednostno od 30 °C do 40 °C. Uparjeni del topila predstavlja od 10 do 70 % glede na celotni volumen topil. Navadno lahko želeno obliko A olanzapina izoliramo s hlajenjem ali cepljenjem raztopine s kristali oblike A. Proizvod iahko nato nadalje sušimo v vakuumu.
Ce raztopino hitro ohladimo na temperaturo pod 5 °C, potem se navadno tvori acetonitriL/metilen klorid/hidrat mešani solvat. Ta solvat pa lahko pretvorimo v obliko A olanzapina s sušenjem.
-1414
Nova polimorfna oblika A je stabilna in tako posebno prikladna za vključitev v farmacevtske oblike. Predloženi izum se tako nanaša tudi na farmacevtsko formulacijo, ki obsega obliko A olanzapina
Polimorfno obliko A olanzapina lahko formuliramo v farmacevtsko formulacijo v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti, ki so lahko bodisi trdni, poltrdni ali tekoči. Farmacevtsko formulacijo lahko pripravimo s katerokoli konvencionalno tehniko, kot je npr. direktno tabletiranje , suha in vlažna granulacija, s končnim oblaganjem farmacevtske oblike ali brez njega.
Končna farmacevtska oblika, ki vključuje obliko A olanzapina, je lahko katerakoli običajna farmacevtska oblika, kot so granule, pelete, tablete, filmsko obložene tablete, hitro disperzibilne tablete, kapsule, suspenzije in raztopine za peroralno uporabo, transdermalni obliži, supozitoriji, parenteralni proizvodi itd.
Predloženi izum je v nadaljevanju nadalje ponazorjen s Primeri.
-1515
Primeri
Priprava oblike A olanzapina
Primer 1
10,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v zmesi 50,0 ml metilen klorida in 50,0 ml acetonitrila. Dobljeno suspenzijo segrejemo na 45 do 50 °C, da dobimo bistro raztopino. Raztopino filtriramo in topilo uparimo v vakuumu pri 0 do 5 °C. Proizvod izoliramo z vakumsko filtracijo, da dobimo acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani sol vat.
Po sušenju v vakuumu pri 60 °C ta solvat pretvorimo v obliko A olanzapina (8,94 g).
Primer 2
10,0 g 2-metil-4-(4-metiI-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v acetonitrilu (30 ml). Suspenzijo segrejemo na 50 °C in dodamo metilen klorid (35 ml), da dobimo bistro raztopino. V dobljeno raztopino dodamo nekaj cepilnih kristalov oblike A olanzapina in zmes mešamo 1 uro pri 40 °C. Produkt odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri 60 °C, da dobimo obliko A olanzapina (6,5 g).
Primer 3
1,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazini])-1077-tieno[2,3-Z)][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v acetonitrilu (10 ml). Suspenzijo segrejemo na 50 °C in dodamo toluen (2 ml), da dobimo bistro raztopino. Približno polovico topila uparimo v vakuumu pri 35 do 40 °C in nato preostalo raztopino cepimo s kristali oblike A olanzapina. Produkt izoliramo s filtracijo in posušimo pri 50 °C, da dobimo obliko A olanzapina (0,76 g).
-1616
Priprava solvatov
Acetonitril/hidrat mešani solvat olanzapina
Primer 4
10,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10/f-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v acetonitrilu (110 ml) in suspenzijo segrejemo do refluksa pri temperaturi 82 °C. Dobljeno bistro raztopino vročo filtriramo. Filtrat ohladimo na 0-5 °C in mešamo v vakuumu 30 minut. Produkt izoliramo z vakuumsko filtracijo in sušimo pri sobnih pogojih 12 ur.
Izkoristek: 10,1 g
Izguba pri sušenju (določeno s TGA): 11,5 %
Določitev vode (KF); 6,5 %
Molsko razmerje med olanzapinom/acetonitrilom/vodo (potrjeno z ’ίΐ NMR-analizo) jel:
1.
Primer 5
5,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v acetonitrilu (210 ml) in suspenzijo segrejemo na 40 °C, da dobimo bistro raztopino. V to raztopino dodamo 2,4 ml 25 odstotnega vodnega amoniaka in zmes ohladimo na -30 °C v 20 minut. Produkt filtriramo in sušimo v vakuumu 1 uro pri 50 °C. Izkoristek: 5,3 g.
Acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat olanzapina
Primer 6
1,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepma (olanzapin) suspendiramo v zmesi metilen klorida (5,0 ml) in acetonitrila (5,0 ml). Suspenzijo segrejemo na 45-50 °C, da dobimo bistro raztopino. Raztopino filtriramo in topilo uparimo v vakuumu pri 0-5 °C. Produkt izoliramo z vakuumsko filtracijo in sušimo pri sobnih pogojih.
-1717
Izkoristek: 0,80 g
Izguba pri sušenju (določeno s TGA): 13,2 %
Določitev vode (KF): 6,6 %.
Molsko razmerje med olanzapinom/acetonitrilom/metilen kloridom/vodo (potrjeno z NMR-analizo) je 1 : V2: 1.
2-propanolni solvat olanzapina
Primer 7
10,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-107/-tieno[2,3-Z?][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v zmesi 2-propanola (30 ml) in tetrahidrofurana (30 ml). Suspenzijo segrejemo na 56 °C, da dobimo bistro raztopino. Približno polovico topila uparimo v vakuumu pri 35 °C. Dobljeno raztopino ohladimo na 0 °C in produkt izoliramo z vakuumsko filtracijo ter sušimo pri sobnih pogojih 12 ur.
Izkoristek: 8,9 g
Izguba pri sušenju (določeno s TGA); 9,1 %
Molsko razmerje med olanzapinom/2-propanolom (potrjeno z NMR-analizo) je 1 :
Metilenkloridna solvata IA in IB olanzapina
Primer 8
10,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v metilen kloridu (50 ml) in suspenzijo segrejemo na 40 °C, da dobimo bistro raztopino. Raztopino ohladimo na 0-5 °C in mešamo 15 minut. Produkt izoliramo z vakuumsko filtracijo in sušimo pri sobnih pogojih.
Izkoristek: 11,8 g
Dobimo obliko IA.
izguba pri sušenju (določeno s TGA): 10,2 %
Molsko razmerje med olanzapinom/metilen kloridom (potrjeno z 1H NMR-analizo) je 1 :
-1818
Primer 9
5,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v metilenkloridu (25 ml) in suspenzijo segrejemo na 40 °C, da dobimo bistro raztopino. Raztopino filtriramo vročo in filtrat mešamo v vakuumu 10 minut ter ohladimo na 0-5 °C. Produkt izoliramo z vakuumsko filtracijo in sušimo pri sobnih pogojih. Izkoristek 5,33 g.
Dobimo obliko IA .
Primer 10
5,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10/7-tieno[2,3-£][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v metilen kloridu (25 ml). Suspenzijo segrejemo na 40 °C, da dobimo bistro raztopino. Topilo uparimo v vakuumu pri 35 °C do suhega.
Izkoristek 5,5 g
Dobimo obliko IB .
Izguba pri sušenju (določeno s TGA): 4,5 %
Molsko razmerje med olanzapinom/metilen kloridom (potrjeno z *Η NMR-analizo) je 1 :
Primer 11
5,0 g 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1077-tieno[2,3-Z>][1,5jbenzodiazepina suspendiramo v metilen kloridu (25 ml). Suspenzijo segrejemo na 40 °C, da dobimo bistro raztopino. Topilo pustimo, da se upari na zraku v dveh dneh.
Izkoristek: 5,3 g
Dobimo obliko IB.
Priprava oblike I olanzapina
Olanzapinski izhodni materiali: brezvodne polimorfne oblike ali 2-propanolni, metilenkloridni ali acetonitrilni solvati olanzapina.
-1919
Primer 12
300,0 g 2-metil-4-(4-meti1-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v zmesi tetrahidrofurana (900 ml) in 2-propanola (900 ml). Suspenzijo nato segrejemo na 50-55 °C, da dobimo bistro raztopino. Približno 450 ml topila uparimo v vakuumu pri 30-35 °C in dobljeno raztopino cepimo s kristali oblike I olanzapina. Nadaljnje topilo odstranimo z vakuumsko destilacijo pri tej temperaturi do 1/2 originalnega volumna. Produkt izoliramo s filtracijo in posušimo pri 50 °C ter ugotovimo, daje oblika 1 olanzapina (286,7 g).
Primer 13
10,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno[2,3-Z>][l,5]benzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v 2-propanolu (30 ml) in segrejemo na 50 °C. V to zmes dodamo metilen klorid (20 ml), da dobimo bistro raztopino. Približno polovico topila uparimo v vakuumu pri 30 do 35 °C in nato raztopino cepimo s kristali oblike I olanzapina in nadaljujemo upaijevanje pri tej temperaturi. Produkt izoliramo s filtracijo in posušimo pri 60 °C ter ugotovimo, daje oblika I olanzapina (7,6 g).
Primer 14
10,0 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10//-tieno [2,3-Z>][1,5 jbenzodiazepina (olanzapin) suspendiramo v 2-propanolu (30 ml). To suspenzijo segrejemo na 50 °C in dodamo aceton (45 ml), da dobimo bistro raztopino. Približno polovico topila uparimo v vakuumu pri 30 do 35 °C in nato raztopino cepimo s kristali oblike I olanzapina in nadaljujemo vakuumsko destilacijo pri tej temperaturi nadaljnjih 15 minut. Produkt izoliramo s filtracijo in posušimo pri 60 °C, da dobimo obliko I olanzapina (7,2 g).
Primer 15
1,0 g metilenkloridnega solvata olanzapina suspendiramo v 2-propanolu (3 ml). Suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Produkt filtriramo in posušimo v vakuumu pri 50 °C. Izkoristek: 0,86 g.

Claims (17)

1. Postopek za pripravo oblike I olanzapina, označen s tem, da olanzapin kristaliziramo iz zmesi topil, ki obsega 2-propanol.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da zmes topil obsega tudi vsaj eno nadaljnje topilo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo tetrahidrofuran, metilen klorid, aceton, toluen, Ν,Ν-dimetilformamid, dimetilsulfoksid in kloroform,
3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da zmes topil obsega 2-propanol in vsaj eno nadaljnje topilo v razmerju od 1 : 0,1 do 5 volumskih delov,
4. Postopek po kateremkoli zahtevku od 1 do 3, označen s tem, da olanzapin uporabimo v obliki solvata olanzapina.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, daje solvat vsaj eden iz skupine, ki jo sestavljajo metilenkloridni solvat, 2-propanolni solvat, acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat in acetonitril/hidrat mešani solvat olanzapina.
6. Acetonitril/metilen klorid/hidrat mešani solvat olanzapina, označen s praškovnim rentgenskim difraktogramom (2 theta), kot sledi:
8,76; 18,29; 19,39; 19,66; 20,12; 23,13; 23,62; 25,08.
7. Acetonitril/hidrat mešani solvat olanzapina, označen s praškovnim rentgenskim difraktogramom (2 theta), kot sledi:
8,76; 9,10; 14,05; 14,44; 18,30; 18,67; 18,84; 19,37; 19,68; 20,10; 20,54; 21,65; 22,79; 23,12; 23,62; 24,55; 25,06; 25,92; 27,96; 28,44.
8. 2-propanolni solvat olanzapina, označen s praškovnim rentgenskim difraktogramom (2 theta), kot sledi:
8,74; 14,05; 14,41; 17,77; 18,22; 18,76; 19,38; 19,81; 19,95; 20,54; 20,96; 21,64; 22,26; 22,65; 23,03; 23,58; 23,90; 24,46; 25,03; 25,39; 25,92; 26,63; 27,47; 27,95; 28,36.
-2121
9. Metilenkloridni solvat IA olanzapina, označen s praškovnim rentgenskim difraktogramom (2 theta), kot sledi:
8,85; 10,80; 12,89; 14,09; 14,25; 18,37; 18,81; 19,22; 19,41; 19,57; 20,07; 20,80; 21,00; 21,71; 22,06; 22,25; 22,78; 23,14; 23,62, 24,03; 24,53; 25,04; 25,43; 26,67; 27,51; 28,00; 28,45; 28,70.
10. Metilenkloridni solvat IB olanzapina, označen s praškovnim rentgenskim difraktogramom (2 theta), kot sledi:
8,43; 8,86; 9,30; 10,80; 15,94; 16,88; 17,79; 18,40; 18,57; 18,83; 19,23; 19,57; 20,04; 20,79; 21,01; 21,68; 22,06; 22,23; 23,57; 24,02; 24,89; 25,12; 25,46; 26,38; 26,56; 27,50; 28,06; 28,71; 29,02.
11. Postopek za pripravo brezvodnih oblik olanzapina, označen s tem, da uporabimo vsaj en solvat po kateremkoli zahtevku od 6 do 10.
12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da pripravimo brezvodno obliko oblike I olanzapina, pri čemer posušimo vsaj en solvat po kateremkoli zahtevku 9 in 10.
13. Oblika A olanzapina, označena s praškovnim rentgenskim difraktogramom (2 theta), kot sledi:
11,52; 11,83; 12,00; 13,35; 13,56; 14,21; 16,69; 17,83; 19,16; 20,25; 20,69; 21,65;
22,12; 23,21; 24,33; 26,88; 27,13; 28,57.
14. Oblika A olanzapina po zahtevku 13, označena s tem, daje v bistvu čista oblika.
15. Oblika A olanzapina po zahtevku 13 ali 14, označena s tem, daje brezvodna.
16. Postopek za pripravo oblike A olanzapina, kot je definiran v zahtevkih od 13 do 15, označen s tem, da obsega stopnje: raztapljanje katerekoli oblike olanzapina v zmesi acetonitrila s topilom, v katerem je olanzapin topen, segrevanje zmesi, da dobimo bistro raztopino, po izbiri filtriranje raztopine, delno uparevanje topila in izoliranje proizvoda.
-2222
17. Farmacevtska formulacija, označena s tem, da obsega obliko A olanzapina po kateremkoli zahtevku od 13 do 15.
SI200200175A 2002-07-15 2002-07-15 Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo SI21270A (sl)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200175A SI21270A (sl) 2002-07-15 2002-07-15 Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
SI200332341T SI1551414T1 (sl) 2002-07-15 2003-07-14 Postopek za pripravo kristalne oblike I olanzapina
UAA200501303A UA83633C2 (ru) 2002-07-15 2003-07-14 Способ получения формы и оланзапина, сольваты оланзапина и их применение в получении безводных форм оланзапина
US10/521,646 US7745429B2 (en) 2002-07-15 2003-07-14 Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
PCT/SI2003/000024 WO2004006933A2 (en) 2002-07-15 2003-07-14 Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
PL373845A PL217081B1 (pl) 2002-07-15 2003-07-14 Sposób otrzymywania formy I olanzapiny, solwat olanzapiny z 2-propanolem oraz solwaty olanzapiny z chlorkiem metylenu
EA200500188A EA008055B1 (ru) 2002-07-15 2003-07-14 Кристаллические формы оланзапина и способы их получения
EP03764287.3A EP1551414B1 (en) 2002-07-15 2003-07-14 Process for preparing the crystal form I of olanzapine
CA002493370A CA2493370C (en) 2002-07-15 2003-07-14 Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
YU20050023A RS53474B (en) 2002-07-15 2003-07-14 PROCEDURE FOR OBTAINING CRYSTAL FORM AND OLANZAPINE
AU2003256242A AU2003256242A1 (en) 2002-07-15 2003-07-14 Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
HRP20050039AA HRP20050039B1 (hr) 2002-07-15 2005-01-14 Kristalne forme olanzapina i postupci njihove priprave
NO20050720A NO20050720L (no) 2002-07-15 2005-02-10 Krystallformer av olanzapin og fremgangsmate for deres fremstilling

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200200175A SI21270A (sl) 2002-07-15 2002-07-15 Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21270A true SI21270A (sl) 2004-02-29

Family

ID=30113490

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200200175A SI21270A (sl) 2002-07-15 2002-07-15 Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
SI200332341T SI1551414T1 (sl) 2002-07-15 2003-07-14 Postopek za pripravo kristalne oblike I olanzapina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200332341T SI1551414T1 (sl) 2002-07-15 2003-07-14 Postopek za pripravo kristalne oblike I olanzapina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7745429B2 (sl)
EP (1) EP1551414B1 (sl)
AU (1) AU2003256242A1 (sl)
CA (1) CA2493370C (sl)
EA (1) EA008055B1 (sl)
HR (1) HRP20050039B1 (sl)
NO (1) NO20050720L (sl)
PL (1) PL217081B1 (sl)
RS (1) RS53474B (sl)
SI (2) SI21270A (sl)
UA (1) UA83633C2 (sl)
WO (1) WO2004006933A2 (sl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
AU2003300324A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
ATE504588T1 (de) 2004-01-27 2011-04-15 Synthon Bv Stabile salze von olanzapin
WO2005070937A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. A process for making olanzapine in a polymorph form i
PL1730153T3 (pl) * 2004-03-08 2012-01-31 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Wodno-izopropanolowy solwat olanzapiny
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
GB0522473D0 (en) 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
US7834176B2 (en) * 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU629879A3 (ru) 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EG24221A (en) 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EG23659A (en) 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
US5776928A (en) * 1995-04-21 1998-07-07 Eli Lilly And Company Method for treating dyskinesias with olanzapine
US6506746B2 (en) * 1995-05-30 2003-01-14 Eli Lilly And Company Method for treating cognitive dysfunction
BR9711541A (pt) 1996-09-23 1999-08-24 Lilly Co Eli Dihidrato d de olanzapina
ZA978515B (en) 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
JP2001517684A (ja) * 1997-09-30 2001-10-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 性機能不全を処置するための方法
DK1246827T3 (da) 1999-12-28 2005-05-23 Cipla Ltd Nye polymorfe former af olanzapin
EP1313742A1 (en) 2000-08-31 2003-05-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050039A2 (en) 2005-08-31
US20060040920A1 (en) 2006-02-23
WO2004006933A2 (en) 2004-01-22
WO2004006933A3 (en) 2004-04-01
EP1551414A2 (en) 2005-07-13
EA008055B1 (ru) 2007-02-27
CA2493370C (en) 2009-09-29
CA2493370A1 (en) 2004-01-22
PL217081B1 (pl) 2014-06-30
RS20050023A (en) 2007-06-04
PL373845A1 (en) 2005-09-19
US7745429B2 (en) 2010-06-29
UA83633C2 (ru) 2008-08-11
SI1551414T1 (sl) 2014-04-30
AU2003256242A1 (en) 2004-02-02
RS53474B (en) 2014-12-31
EA200500188A1 (ru) 2005-06-30
EP1551414B1 (en) 2013-11-27
HRP20050039B1 (hr) 2014-10-10
NO20050720L (no) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3077375B1 (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
US6020487A (en) Intermediates and process for preparing olanzapine
WO2018007927A1 (en) Process for preparation of palbociclib
HRP20050039A2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
EP1656381B1 (en) Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
ZA200300472B (en) Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)-cefuroxime axetil.
SI21850A (sl) Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
EP1435359A1 (en) A process for the purification of roxithromycin
ITMI20090663A1 (it) Procedimento per la purificazione di paliperidone
US7829700B2 (en) Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine
CZ284837B6 (cs) 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi
WO2005085256A1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
KR20020093090A (ko) (5Ｒ)-(메틸아미노)-5,6-디히드로-4Ｈ-이미다조[4,5,1-ｉｊ]퀴놀린-2(1Ｈ)-티온
SI21746A (sl) Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
KR101489062B1 (ko) 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법
CA2496684A1 (en) Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
EP2029556B1 (en) Salts and crystal modifications thereof
EP1716154A1 (en) Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug
CA2692955A1 (en) A new method for preparation of zopiclone and its polymorphs
WO2007096895A1 (en) Preparation of anhydrous olanzapine of form-1

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20070328