SI21746A - Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo - Google Patents
Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo Download PDFInfo
- Publication number
- SI21746A SI21746A SI200400073A SI200400073A SI21746A SI 21746 A SI21746 A SI 21746A SI 200400073 A SI200400073 A SI 200400073A SI 200400073 A SI200400073 A SI 200400073A SI 21746 A SI21746 A SI 21746A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- olanzapine
- isopropanol
- solvate
- preparation
- water
- Prior art date
Links
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 139
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 FDWMAKNNNPSUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHIXWWYDHOZKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrate Chemical compound O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12 DQHIXWWYDHOZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010261 calcium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano solvatno obliko olanzapina, ki je določena z rentgensko strukturo na sl. 1 in z NMR spektrom na sl. 2 in ki vsebuje 2 molekuli vode in 1 molekulo izopropanola na 2 molekuli olanzapina. Olanzapin, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisanega izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko ga uporabimo, ko je vsebovan v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu s prisotnimi različnimi topili, ali v brezvodni ali katerikoli solvatirani obliki. V prednostni izvedbi uporabimo izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, kot je pripravljen in opisan tukaj, za pripravo oblike I olanzapina.
Description
Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na novo mešano solvatno obliko 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1077-tieno[2,3-Z>][ 1,5]benzodiazepina (v nadaljnjem besedilu imenovano z njenim generičnim imenom olanzapin), na postopek za njeno pripravo in postopek za pripravo polimorfne oblike I olanzapina.
Za olanzapin je prikazano, da ima visoko aktivnost za centralni živčni sistem in je uporaben tudi za zdravljenje shizofrenije in podobnih motenj, akutne manije, stanj blage tesnobe in psihoze.
TEHNIČNI PROBLEM
V postopkih iz stanja tehnike se uporabljajo topila, kot sta metilenklorid in acetonitril, za kristalizacijo oblike I olanzapina, vendar pa le-ti pogosto ne vodijo do zadovoljivih celotnih dobitkov oblike I olanzapina. Poleg tega ti postopki iz stanja tehnike pogosto ne vodijo do olanzapina, ki ima čistočo, ki je zadovoljiva za pripravo farmacevtskih formulacij, ker so prisotne nečistote, ki jih je težko odstraniti po postopkih iz stanja tehnike.
Poleg tega še vedno obstaja potreba po izboljšanem postopku za pripravo očiščenega olanzapina, s katerim bi se izognili zgoraj navedenim pomanjkljivostim in bi dobili olanzapin s čistočo, zaradi katere bi bil zelo prikladen za pripravo farmacevtskih formulacij.
Nadalje obstaja potreba po prekurzorjih, ki bi dopuščali enostavno pripravo polimorfnih oblik olanzapina ali pretvorbo v druge oblike olanzapina.
Ti problemi so rešeni s predloženim izumom.
STANJE TEHNIKE
Britanski patent GB 1 533 235 opisuje antipsihotično učinkovite tienobenzodiazepine z generično formulo, ki pokriva tudi olanzapin.
US-patent 5,229,382 opisuje eksplicitno olanzapin. Opisan postopek za njegovo sintezo nadalje vključuje kristalizacijo iz acetonitrila, kristalizirana oblika ima tališče pri 195 °C.
V EP-B-733 635 zahtevajo zaščito za kristalinično obliko II olanzapina in za to polimorfno obliko je navedeno, daje bolj stabilna kot material, pridobljen v skladu z US 5,229,382, kije imenovan oblika I olanzapina. Tako oblika I kot tudi oblika II olanzapina sta določeni npr. z rentgenskimi podatki. Pripravo bolj stabilne oblike II olanzapina izvedejo z raztapljanjem olanzapina tehnične kvalitete v etilacetatu in kristalizacijo iz dobljene raztopine po kateremkoli kovencionalnem postopku, kot so cepljenje, hlajenje, strganje stekla reakcijske posode ali druge običajne tehnike.
WO 02/18390 opisuje monohidratno obliko I in dihidratno obliko I olanzapina, postopek za njuno pripravo in postopek za pripravo oblike I olanzapina, ki obsega stopnje: mešanje monohidratne oblike I olanzapina ali surovega olanzapina ali oblike II olanzapina v metilenkloridu pri refluksu, hlajenje, filtriranje in sušenje. Prav tako je opisano, da ponavljanje postopka, opisanega v US 5,229,382, primer 1, podprimer 4 ne vodi do tvorbe oblike I olanzapina.
W0 03/101997 se nanaša na postopke za pripravo oblike I olanzapina z uravnavanjem pH-vrednosti raztopine.
WO 03/055438 opisuje kristalizacijo iz etanola in nato pretvorbo etanolnega solvata v polimorfno obliko I olanzapina.
US-patent 5,637,584 opisuje (mono)metilenkloridno solvatno obliko olanzapina in postopek za njeno pretvorbo v polimorfno obliko I olanzapina.
EP-B-733 634 se nanaša na tri specifične solvate olanzapina, in sicer na metanolne, etanolne in 1-propanolne solvate, in na postopek za pripravo oblike II olanzapina s sušenjem ustreznega solvata.
V WO 03/097650 sta opisani dve novi mešani solvatni obliki, mešani voda/metilenkloridni in voda/DMSO solvat, postopki za pripravo le-teh in njihove pretvorbe v polimorfno obliko I.
WO 04/006933 A2 opisuje pripravo pripravka oblike I, nekatere psevdopolimorfne oblike, in sicer izopropanolni solvat, acetonitril/metilenklorid/vodni mešani solvat in acetonitril/vodni mešani solvat olanzapina, polimorfna oblika A, in postopke za njihovo pripravo.
KRATEK OPIS SLIK
Sl. 1 prikazuje ORTEP-pogled asimetrične enote Ci7H2oN4S.H20.1/2(C3H70H). Poudariti je treba, daje na sl. 1 populacija neurejene izopropanolne molekule 0,50.
Sl. 2 prikazuje NMR-spekter Ci7H2oN4S.H20.1/2(C3H7OH).
GLAVNA VSEBINA IZUMA
Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano solvatno obliko olanzapina, ki je označena z rentgensko strukturo na sl. 1 in z NMR-spektrom na sl. 2, ki vsebuje 2 molekuli vode in 1 molekulo izopropanola na 2 molekuli olanzapina. Ta izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina pripravimo iz topilne zmesi izopropanol/voda.
Topilna zmes obsega izopropanol in vodo v razmerju 9-35 volumskih delov izopropanola na 1 volumski del vode. Prednostno je to razmerje 9:1, bolj prednostno 20:1 in najbolj prednostno 35:1.
Olanzapin, uporabljen kot izhodni material, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko je v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu, brezvodni, solvatirani ali hidratirani obliki ali v obliki zmesi le-teh.
Nepričakovano smo ugotovili, da lahko pripravo izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina enostavno izvedemo, če olanzapin kristaliziramo z uporabo topilne zmesi, ki obsega izopropanol in vodo. Na ta način odstranimo trdovratne nečistote iz aktivne spojine in lahko olanzapin tudi ponovno pridobimo iz filtratov.
Postopek za pripravo oblike I olanzapina navadno vključuje raztapljanje izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina v topilni zmesi, ki obsega metilenklorid, in nato kristaliziranje in ponovno pridobivanje produkta s konvencionalnimi postopki. Z uporabo gornjih kristalizacij skih razmer je mogoče izolirati obliko I olanzapina iz izopropanol/vodne mešane solvatne oblike olanzapina z dobitki, čistočo in kvaliteto, ki so vsi izboljšani v primerjavi s stanjem tehnike.
Obliko I olanzapina je precej težko pripraviti v znatno čisti obliki, ker je prednostna tvorba termodinamično bolj stabilne oblike II. Po postopku v smislu predloženega izuma lahko pripravimo v znatno čisto obliko I brez oblike II in solvatov.
V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe postopka.
PODROBEN OPIS IZUMA
Predloženi izum se nanaša na novo in dobro definirano solvatno obliko olanzapina, ki je označena z rentgensko strukturo na sl. 1 in z NMR-spektrom na sl. 2 in ki vsebuje 2 molekuli vode in 1 molekulo izopropanola na 2 molekuli olanzapina.
Rentgenske difrakcijske podatke za posamezen kristal smo zbrali pri sobni temperaturi na difraktometru Nonius Kappa CCD s programsko opremo Nonius Collect. Strukturo smo razrešili z uporabo SIR97 (direktni postopki), čiščenje pa smo izvedli s programsko opremo X'tal.
Kristalografski podatki za izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, posebno interplaname razdalje (a, b, c) in koti (α, β, γ), so prikazani v tabeli 1.
Tabela 1
| prostorska skupina | C2/c (št. 15) |
| a | 2,455 nm |
| b | 1,251 nm |
| c | 1,531 nm |
| a | 90° |
| β | 125,3° |
| γ | 90° |
| R | 0,059 |
NMR-podatki so pridobljeni na Varian UNITY+300 (300 MHz) spektrometru v CDCI3 s tetrametilsilanom kot internim standardom.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) določitve signalov:
kemijski premik δ_določitev
1,20 (3 H, d)
2,30 (3H, s)
2,34 (3H, s) 2,20-2,40 (2H, br s) 2,49 (4H, m)
3,52 (4H, m)
4,03 (0,5 H, dq) 5,02 (H, širok s) 6,29 (H, širok s) 6,29-7,05 (4H, m)
CH3-izopropanol
4'-CH3
2- CH3 H-voda 3'-CH2 2'-CH2
CH-izopropanol
10-NH
3- CH 6,7, 8, 9-H
Olanzapin, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisanega izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina, je lahko v katerikoli obliki, npr. lahko ga uporabimo, če je vsebovan v reakcijski raztopini, v surovi obliki, v filtratu s prisotnimi različnimi topili, ali v brezvodni ali katerikoli solvatirani ali hidratirani obliki ali v zmesi le-teh.
V prednostni izvedbi uporabimo izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, pripravljen in opisan v smislu predloženega izuma, za pripravo oblike I olanzapina visoke čistoče ali katerekoli druge solvatirane, hidratirane ali brezvodne oblike olanzapina.
Kadar tukaj opisani izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina pripravimo iz reakcijske zmesi, zmes 4-amino-2-metil-10//-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin hidroklorida in 1-metilpiperazina segrevamo v topilih z visokim vreliščem, kot npr. dimetilsulfoksidu in toluenu ali zmesi le-teh, prednostno ob refluksu, dokler ni reakcija dokončana, prednostno od 3 ure do 12 ur. Raztopino ohladimo, prednostno na temperature v območju od 90 °C do sobne temperature, in po izbiri del destilata oddestiliramo, prednostno pod vakuumom, pri temperaturah v območju od sobne do 90 °C, prednostno pri 50 °C do 90 °C.
V dobljeno raztopino, ki jo po izbiri delno oddestiliramo, prednostno pod vakuumom, pozneje in v poljubnem vrstnem redu dodamo izopropanol in vodo ali zmes le-teh. V prednostni izvedbi najprej dodamo izopropanol in nato vodo, da iniciiramo kristalizacijo.
Bistro raztopino ohladimo na temperature od temperature vrelišča do 10 °C in dodamo vodo, da iniciiramo kristalizacijo. Produkt nato odfiltriramo, speremo z izopropanolom, sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase in dobimo izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina.
Kadar tukaj opisani izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina pripravimo iz olanzapina v matičnih lužnicah, ki vsebujejo npr. metilenklorid, ali kadar ga pripravimo iz metilenkloridne solvatne oblike, topilo po izbiri oddestiliramo in v dobljeno raztopino, ki jo po izbiri delno oddestiliramo, prednostno pod vakuumom, pozneje in v poljubnem vrstnem redu dodamo izopropanol in vodo ali zmes le-teh. V prednostni izvedbi najprej dodamo izopropanol in nato vodo, da iniciiramo kristalizacijo kot zgoraj. Ko je kristalizacija dokončana oborino odfiltriramo in posušimo.
Olanzapin, uporabljen kot izhodni material za pripravo opisanega izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina, je lahko tudi surovi olanzapin ali olanzapin v brezvodni ali katerikoli solvatirani ali hidratirani obliki ali v obliki zmesi le-teh. Olanzapin raztopimo s segrevanjem v izopropanolu in vodi, ki ju dodamo pozneje in v poljubnem vrstnem redu, ali v zmesi le-teh. V primeru, da olanzapin raztopimo v vodi, dodamo izopropanol pozneje, in v primeru, da olanzapin raztopimo najprej v izopropanolu, dodamo vodo pozneje. Obe topili lahko dodamo tudi dodatno pozneje in v poljubnem vrstnem redu.
Bistro raztopino ohladimo na temperature od temperature vrelišča do 10 °C in dodamo vodo, da iniciiramo kristalizacijo. Produkt nato odfiltriramo, speremo z izopropanolom, sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase in tako dobimo izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina.
Opisani izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, pripravljen po kateremkoli navedenem postopku, ima visoko kvaliteto in je v bistvu brez nečistot in ga tako lahko uporabimo za pripravo različnih drugih solvatov, hidratov ali zmesi le-teh.
Po dokončani kristalizaciji oborino odfiltriramo in posušimo. Dobljeni izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina lahko po izbiri prekristaliziramo.
Med postopkom kristalizacije ali obarjanja v katerikoli izvedbi v smislu izuma po izbiri dodamo dinatrijevo sol etilendiaminotetraocetne kisline in po mešanju neraztopljeni material vroče odfiltriramo.
Za pripravo oblike I izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, ki ga pripravimo po kateremkoli zgoraj navedenem načinu, nato suspendiramo v metilenkloridu in segrevamo, dokler ne dobimo bistre raztopine. Potem ko dobimo bistro raztopino, del topila uparimo pod vakuumom ali po izbiri pri atmosferskem tlaku ali kombinaciji leteh pri temperaturah v območju od vrelišča raztopine do -20 °C, da izoliramo metilenkloridni solvat olanzapina.
V drugi prednostni izvedbi izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina suspendiramo v metilenkloridu in segrevamo do 35 °C do bistre raztopine in dodamo sušilno sredstvo, prednostno drierit (brezvodni CaSOj.
Fakultativno uporabimo cepljenje z večjimi količinami kristaliničnega metilenkloridnega solvata.
K metilenkloridnem solvatu olanzapina dodamo izopropanol v mas./vol. razmerju od 2 do 5, prednostno od 2 do 3, in suspenzijo mešamo pri temperaturi od 15 °C do 35 °C, zlasti pri sobni temperaturi od 15 min do 90 min, prednostno od 30 min do 60 min. Fakultativno uporabimo cepljenje s polimorfno obliko I. Metilenkloridni solvat po izbiri suspendiramo v izopropanolu, prenasičenem z olanzapinom, z mas./vol. razmerjem od 2 do 30, prednostno od 3 do 15, in suspenzijo mešamo pri temperaturi od 5 °C do 50 °C, zlasti pri sobni temperaturi od 15 min do 90 min, prednostno od 30 min do 60 min. Proizvod odfiltriramo in sušimo pod vakuumom pri sobni temperaturi do konstantne mase, nato pri 50 °C do konstantne mase. Izoliramo obliko I olanzapina.
Postopke, znane iz stanja tehnike, tudi lahko uporabimo za pripravo oblike I izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina, opisanega tukaj.
Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi Primeri, ne da bi bil omejen z njimi.
Priprava izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina
Primer 1
Zmes 4-amino-2-metil-10//-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin hidroklorida (26,6 g), 1metilpiperazina (92 ml), dimetilsulfoksida (120 ml) in toluena (120 ml) segrevamo ob refluksu 4 ure. Raztopino ohladimo na 95 °C in oddestiliramo 200 ml destilata pod vakuumom. Ostanek ohladimo na sobno temperaturo, dodamo izopropanol (180 ml), raztopino nadalje ohladimo na 0 °C in dodamo vodo (36 ml), da iniciiramo kristalizacijo. Po dokončani kristalizaciji oborino odfiltriramo in speremo z izopropanolom (20 ml). Vlažen produkt suspendiramo v izopropanolu (200 ml) in segrevamo do refluksa, da dobimo bistro raztopino. Dodamo dinatrijevo sol etilen diaminotetraocetne kisline (3 g) in suspenzijo mešamo 1 uro. Neraztopljen material vroče filtriramo. Bistro raztopino ohladimo na 25 °C in dodamo vodo (6 ml), da iniciiramo kristalizacijo. Suspenzijo ohladimo na 0 °C, po dokončani kristalizaciji pa jo odfiltriramo in speremo z izopropanolom (10 ml). Produkt sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase. Dobitek: 22,84 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 13,6 %. Vsebnost vode (KF): 5,12 %.
Primer 2
Zmes 4-amino-2-metil-10//-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin hidroklorida (26,6 g), 1metilpiperazina (92 ml), dimetilsulfoksida (36 ml) in toluena (120 ml) segrevamo ob refluksu 4 ure. Raztopino ohladimo na 95 °C in oddestiliramo 80 ml destilata pod vakuumom. Ostanek ohladimo na sobno temperaturo, dodamo izopropanol (180 ml), raztopino nadalje ohladimo na 0 °C in dodamo vodo (36 ml), da iniciiramo kristalizacijo. Po dokončani kristalizaciji oborino odfiltriramo in speremo z izopropanolom (20 ml). Vlažen produkt suspendiramo v izopropanolu (200 ml) in segrevamo do refluksa, da dobimo bistro raztopino. Dodamo dinatrijevo sol etilen diaminotetraocetne kisline (3 g) in suspenzijo mešamo 1 uro. Neraztopljen material vroče filtriramo. Bistro raztopino ohladimo na 35 °C in dodamo vodo (6 ml), da iniciiramo kristalizacijo. Suspenzijo ohladimo na 0 °C, po dokončani kristalizaciji pa jo odfiltriramo in speremo z izopropanolom (10 ml). Produkt sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase. Dobitek: 21,98 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 13,2 %. Vsebnost vode (KF): 5,09 %. Preizkus za izopropanol (GC): 8,55 %.
Primer 3
Zmes 4-amino-2-metil-10//-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin hidroklorida (26,6 g), 1metilpiperazina (92 ml), dimetilsulfoksida (36 ml) in toluena (120 ml) segrevamo ob refluksu 4 ure. Raztopino ohladimo na 95 °C in oddestiliramo 120 ml destilata pod vakuumom. Ostanek ohladimo na sobno temperaturo, dodamo izopropanol (180 ml), raztopino nadalje ohladimo na 0 °C in dodamo vodo (36 ml), da iniciiramo kristalizacijo. Po dokončani kristalizaciji oborino odfiltriramo in speremo z izopropanolom (20 ml). Vlažen produkt suspendiramo v izopropanolu (200 ml) in segrevamo do refluksa, da dobimo bistro raztopino. Dodamo dinatrijevo sol etilen diaminotetraocetne kisline (3 g) in suspenzijo mešamo 1 uro. Neraztopljen material vroče filtriramo. Bistro raztopino ohladimo na 35 °C in dodamo vodo (6 ml), da iniciiramo kristalizacija. Suspenzijo ohladimo na 0 °C, po dokončani kristalizaciji pa jo odfiltriramo in speremo z izopropanolom (10 ml). Produkt sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase. Dobitek: 24,35 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 13,5 %. Vsebnost vode (KF): 5,05 %.
Primer 4
Brezvodni olanzapin (10 g) suspendiramo v izopropanolu (108 ml) in segrevamo do refluksa, da dobimo bistro raztopino. Raztopino počasi ohladimo. Pri 57 °C dodamo vodo (6 ml), da iniciiramo kristalizacijo. Suspenzijo ohladimo na 0 °C, po dokončani kristalizaciji pa jo odfiltriramo in speremo z izopropanolom (5 ml). Produkt sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase. Dobitek: 10,97 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 13,3 %. Vsebnost vode (KF): 5,13 %.
Primer 5
Olanzapin, dobljen iz matičnih lužnic (60 g), suspendiramo v izopropanolu (650 ml) in segrevamo do refluksa, da dobimo bistro raztopino. Dodamo dinatrijevo sol etilendiaminotetraocetne kisline (7,9 g) in suspenzijo mešamo 1 uro. Neraztopljen material vroče filtriramo. Bistro raztopino ohladimo na 25 °C in dodamo vodo (16 ml), da iniciiramo kristalizacijo.
Suspenzijo ohladimo na 0 °C, po dokončani kristalizaciji jo odfiltriramo in speremo z izopropanolom (50 ml). Produkt sušimo pri sobni temperaturi pod vakuumom do konstantne mase. Dobitek: 57,64 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 13,5 %. Vsebnost vode (KF): 5,26 %.
Priprava metilenkloridnega solvata olanzapina
Primer 6
Izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina (lig) suspendiramo v metilenkloridu (132 ml) in segrevamo, da dobimo bistro raztopino. Oddestiliramo 66 ml topila. Dodamo nadaljnjih 16 ml metilenklorida in ga oddestiliramo. Zmes vroče filtriramo in koncentriramo pod vakuumom do volumna 36 ml. Med vakuumsko destilacijo raztopino ohladimo in Produkt oborimo. Produkt odfiltriramo in sušimo pod vakuumom pri sobni temperaturi do konstantne mase. Dobitek: 8,47 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 12,7 %. Vsebnost vode (KF): 0,40 %.
Primer 7
Izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina (30 g) suspendiramo v metilenkloridu (330 ml) in segrevamo do 35 °C, da dobimo bistro raztopino. Dodamo drierit (brezvodni CaSO4, 45 g) in mešamo 1 uro. Suspenzijo vroče filtriramo in koncentriramo pod vakuumom do volumna 100 ml. Med vakuumsko destilacijo raztopino ohladimo in produkt oborimo. Produkt odfiltriramo in sušimo pod vakuumom pri sobni temperaturi do konstantne mase. Dobitek: 21,31 g. Izguba pri sušenju (140 °C): 11,3 %. Vsebnost vode (KF): 0,51 %.
Priprava oblike I olanzapina
Primer 8
Metilenkloridni solvat olanzapina (10 g) suspendiramo v izopropanolu (20 ml). Suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Produkt odfiltriramo in sušimo pod vakuumom pri sobni temperaturi do konstantne mase, nato pa pri 50 °C do konstantne mase. Dobitek: 7,8 g.
Primer 9
Metilenkloridni solvat olanzapina (10 g) suspendiramo v izopropanolu (150 ml, prednasičena raztopina z olanzapinom). Suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Proizvod odfiltriramo in sušimo pod vakuumom pri sobni temperaturi do konstantne mase, nato pa pri 50 °C do konstantne mase. Dobitek: 14,3 g.
Claims (8)
- Patentni zahtevki1. Izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, ki vsebuje 2 molekuli vode in 1 molekulo izopropanola na 2 molekuli olanzapina.
- 2. Izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, določen z rentgensko strukturo na sl.1.
- 3. Izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, določen z NMR-spektrom na sl. 2.
- 4. Izopropanol/vodni mešani solvat olanzapina, ki je določen z NMR-spektrom v CDCI3 in vsebuje signale pri približno 1,20 ppm, 2,20-2,40 ppm in 4,03 ppm.
- 5. Postopek za pripravo izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina po zahtevku 1, označen s tem, da topilna zmes vsebuje izopropanol in vodo v razmerju 9 do 35 volumskih delov izopropanola na 1 volumski del vode, prednostno je razmerje 9:1, bolj prednostno 20:1 in najbolj prednostno 35:1.
- 6. Uporaba izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina po zahtevku 1 za pripravo oblike I olanzapina.
- 7. Uporaba izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina po zahtevku 1 za pripravo kateregakoli drugega solvata, hidratiranih oblik olanzapina ali zmesi le-teh.
- 8. Uporaba izopropanol/vodnega mešanega solvata olanzapina po zahtevku 1 za pripravo brezvodnih oblik olanzapina.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200400073A SI21746A (sl) | 2004-03-08 | 2004-03-08 | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| CA002557986A CA2557986A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Isopropanol water solvate of olanzapine |
| EA200601563A EA200601563A1 (ru) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Водно-изопропанольный сольват оланзапина |
| EP05707723A EP1730153B1 (en) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Isopropanol water solvate of olanzapine |
| SI200531386T SI1730153T1 (sl) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Izopropanol-vodni solvat olanzapina |
| US10/591,831 US7906642B2 (en) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Isopropanol water solvate of olanzapine |
| PCT/EP2005/002389 WO2005085256A1 (en) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Isopropanol water solvate of olanzapine |
| UAA200610684A UA88160C2 (ru) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Водно-изопропанольный сольват оланзапина, способ его получения и способ получения формы и оланзапина |
| AT05707723T ATE517109T1 (de) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Isopropanol-wasser-solvat von olanzapin |
| PL05707723T PL1730153T3 (pl) | 2004-03-08 | 2005-03-07 | Wodno-izopropanolowy solwat olanzapiny |
| NO20064484A NO20064484L (no) | 2004-03-08 | 2006-10-03 | Isopropanol-vannopplosning av olanzapin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200400073A SI21746A (sl) | 2004-03-08 | 2004-03-08 | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21746A true SI21746A (sl) | 2005-10-31 |
Family
ID=35265795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200400073A SI21746A (sl) | 2004-03-08 | 2004-03-08 | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI21746A (sl) |
| UA (1) | UA88160C2 (sl) |
-
2004
- 2004-03-08 SI SI200400073A patent/SI21746A/sl not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-07 UA UAA200610684A patent/UA88160C2/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA88160C2 (ru) | 2009-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| US20040167157A1 (en) | Process for preparation of amidine derivatives | |
| EP3077375B1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| US20210292276A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| EP0648771A1 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| EP1136470B1 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| CZ200471A3 (cs) | Způsob purifikace N-[3-(3-kyanopyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu (zaleplon) a krystalické formy zaleplonu připravitelné tímto způsobem | |
| EP1789412B1 (en) | Crystalline alfuzosin base | |
| US7776852B2 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| SI21850A (sl) | Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina | |
| US7745429B2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| EP4063351A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| ITMI20090663A1 (it) | Procedimento per la purificazione di paliperidone | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| US7612205B2 (en) | Crystals of quinolinecarboxylic acid derivative solvate | |
| US7906642B2 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| US20070072845A1 (en) | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug | |
| KR101386530B1 (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 | |
| WO2006025065A1 (en) | A process for the preparation of anhydrous olanzopine hydrochloride of form-1 | |
| WO2024033632A1 (en) | An improved process for preparing antiviral phosphonate analogues | |
| HK40003591B (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| WO2007096895A1 (en) | Preparation of anhydrous olanzapine of form-1 | |
| JP2006512322A (ja) | イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20041118 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20140314 |