JP2006512322A - イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 - Google Patents

イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2006512322A
JP2006512322A JP2004552730A JP2004552730A JP2006512322A JP 2006512322 A JP2006512322 A JP 2006512322A JP 2004552730 A JP2004552730 A JP 2004552730A JP 2004552730 A JP2004552730 A JP 2004552730A JP 2006512322 A JP2006512322 A JP 2006512322A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
butanol
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004552730A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4611026B2 (ja
Inventor
ベルベーク，ヤン−マールテン
バン・デル・メイイ，パウルス・エフ・シー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Healthcare Products BV
Original Assignee
Abbott Healthcare Products BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Healthcare Products BV filed Critical Abbott Healthcare Products BV
Publication of JP2006512322A publication Critical patent/JP2006512322A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4611026B2 publication Critical patent/JP4611026B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
Figure 2006512322

［式中：
ＲａおよびＲｂは各々別個に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって１個もしくはそれ以上の環を含んでなるさらなる同素環系もしくは複素環系を形成し；Ｒａ’およびＲｂ’は各々水素であるか、または一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、該炭素−炭素二重結合は、場合により芳香族系の一部であってもよく；ＲＣは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルもしくはハロゲンであり；Ｒｄは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒｅは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｍは１もしくは２であり；そしてＲ１は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］
のイミダゾリル化合物ならびにその酸付加塩の製造方法であって；一般式（ＩＩ）
【化２】
Figure 2006512322

の化合物を式（ＩＩＩ）
【化３】
Figure 2006512322

［式中：Ｒは水素、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは場合により置換されていてもよいアリール基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””は各々個々に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である］
の化合物と反応させ；続いて式（ＩＶ）
【化４】
Figure 2006512322

［式中、Ｒ１、ＲｄおよびＲｅは上記に定義する意味を有する］
の化合物と反応させ；そして場合により続いて適当な酸と反応させることを特徴とする方法に関する。本発明の方法は、オンダンセトロンおよびシランセトロンの製造のために特に有用である。

Description

本発明は、イミダゾリル化合物の製造方法に関する。
１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン）は、特許文献１および特許文献２から既知である。これらの特許公開において、オンダンセトロンおよび同族化合物を包含する化合物の一般類、それらの製造ならびに「ニューロンの」５−ヒドロキシトリプタミン受容体での強力な選択的アンタゴニストとしてのそれらの使用および片頭痛および精神病性障害の処置におけるそれらの使用が記述されている。
（１０Ｒ）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（シランセトロン）（（Ｒ）−（−）−４，５，６，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１１Ｈ−ピリド−［３，２，１−ｊｋ］−カルバゾール−１１−オンとしても知られている）は、特許文献３から、特許文献４からそして特許文献５から既知である。第一の特許公開において、シランセトロンおよび相同化合物を包含する化合物の一般類、それらの製造および５−ＨＴアンタゴニストとしてのそれらの使用が記述されている。第二の特許公開は、ある種の疾患の処置のためのこれらのタイプの化合物の選択したものの使用を、そして第三のものは、鏡像異性的に純粋な化合物およびそれらの塩酸塩１水和物の製造を記述する。
上記の化合物が、メチレン架橋でカルバゾール系のケト基に関してα位に結合している置換されたイミダゾリル基を含有することはそれらの共通の特徴である。これらの化合物の合成のいくつかの可能性は、記載の特許公開に記述されている。マンニッヒ反応、続いて脱アミノ化を用いて中間エキソメチレン化合物を生成せしめ、それを置換されたイミダゾリル基と反応させることにより置換されたイミダゾリル基が導入されることは、これらの合成における共通の特徴である（実施例は、スキーム１を参照）。
この経路の欠点は、反応段階のこの順序における収率がかなり低いことである。特許文献２において、通常は最も低い収率を与えている第一段階は記述されておらず、そして第二段階（特許文献２の実施例７）は６８％の収率を与える。特許文献３において、第一段階（特許文献３の実施例１ｃ）は５３％の収率を、そして第二段階（特許文献３の実施例１ｄ）は８７％の収率を有する。スケールアップ中に、この経路はかなりの量のタール様副生成物の形成を生じさせるようであった。
Figure 2006512322
イミダゾリル化合物を製造するための代わりの方法を提供することは本発明の目的であり、その方法は経済的に有効であり、そして以下の必要条件：ａ）比較的高い収率、ｂ）先行技術方法と比較して短い反応時間、ｃ）より少ない副反応、ｄ）最終生成物のより高い品質ならびにｅ）希釈されない反応条件および環境的に許容しうる溶媒を用いることの１つもしくはそれ以上を満たさなければならない。
意外にも、これらのタイプのイミダゾリル化合物は、メチレン架橋の導入に置換されたオキサゾリジン化合物を用いて容易に製造できることが見出された。
ＥＰ１９１５６２明細書 ＵＳ４，６９５，５７８明細書 ＥＰ−Ｂ−０２９７６５１明細書 ＥＰ−Ｂ−０６０１３４５明細書 ＥＰ−Ｂ−７６８３０９明細書
従って、本発明は一般式
Figure 2006512322
［式中：
ＲａおよびＲｂは各々別個に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；
またはＲａおよびＲｂは一緒になって１個もしくはそれ以上の環を含んでなるさらなる同素環系もしくは複素環系を形成し；
Ｒａ’およびＲｂ’は各々水素であるか、または一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、該炭素−炭素二重結合は、場合により芳香族系の一部であってもよく；
Ｒｃは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルもしくはハロゲンであり；
Ｒｄは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｅは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは１もしくは２であり；そして
Ｒ１は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］
のイミダゾリル化合物ならびにその酸付加塩の製造方法であって；
一般式
Figure 2006512322
の化合物を式
Figure 2006512322
［式中：
Ｒは水素、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは場合により置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””は各々個々に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である］
の化合物と反応させ；
続いて式
Figure 2006512322
［式中、Ｒ１、ＲｄおよびＲｅは上記に定義する意味を有する］
の化合物と反応させ；
そして場合により続いて適当な酸と反応させることを特徴とする方法に関する。
本発明のアルキル基には、６個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状および環状アルキル基が包含される。適当なアルキル基は、飽和もしくは不飽和であることができる。さらに、アルキル基はまた、アリール、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはモノ−（ｏｎｅ−）もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で１回もしくはそれ以上置換されていてもよい。
本発明のアリール基には、６個までのヘテロ原子を含有することができるアリール基が包含される。アリール基はまた、場合によりアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノまたはモノ−もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で１回もしくはそれ以上置換されていてもよく、そしてそれはまたアリール基もしくはシクロアルキル環と縮合していてもよい。適当なアリール基には、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、チエニル、ピリミジル、チアゾリルおよびフリル基が包含される。
同素環系は、炭素原子および水素原子のみを含有する少なくとも１個の飽和もしくは不飽和環式基を含有する系を意味する。
複素環系は、Ｎ、ＯもしくはＳのような１個もしくはそれ以上のヘテロ原子もまた含有する少なくとも１個の飽和もしくは不飽和環式基を含有する系を意味する。
同素環系および複素環系は両方とも、場合によりアルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシまたはモノ−もしくはジ−アルキル置換されたアミノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
本発明の好ましい態様として、Ｒｃは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒｄは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒｅは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そしてＲ１は水素、メチルもしくはエチルである。
本発明の反応は、一般式
Figure 2006512322
［式中：
ｍは１もしくは２であり；
Ｒ１は水素、メチルもしくはエチルであり；そして
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または
Ｒ５およびＲ６は、中間の原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、５、６もしくは７員環を形成する］
の化合物の製造のために特に有用である。
この場合、出発化合物は一般式
Figure 2006512322
の化合物である。この化合物をさらにカルバゾロン化合物と称する。
一般式Ｉａの好ましい化合物は、ｍ＝１、そしてＲ５およびＲ６が中間の原子と一緒になって６員環を形成する化合物およびｍ＝１、Ｒ５がメチルでありそしてＲ６が水素である化合物である。第一の化合物では、５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンおよび３−オキサゾリジンエタノールから出発する方法の収率は、ＥＰ０２９７６５１（実施例ＩｃおよびＩｄ）の方法における４６％の全収率と比較して７７％である（実施例２を参照）。いっそう高い収率を生産規模で得ることができる。
置換されたオキサゾリジンにおいて、４，４−ジメチルオキサゾリジンのような、同じ炭素原子上で２基置換されたオキサゾリジンは、反応においていっそう低い収率を与えるので、好ましくは、Ｒ’およびＲ”の一方ならびにＲ’”およびＲ””の一方は水素である。好ましいオキサゾリジンは、３−オキサゾリジンエタノールおよび３−エチル−オキサゾリジンである。最も好ましいオキサゾリジンは、３−オキサゾリジンエタノールである。
反応は酸性媒質において実施し、そして酸性度の程度は、反応しなければならない系の活性化により決まる。カルバゾロン系の場合、媒質は非常に酸性でなければならない。先の場合に適当な酸の例は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびアルコール性媒質におけるＨＣｌガスである。
高い収率を得るために、反応溶液は少量だけの水を含有すべきである。水の量は、好ましくは０．６％（Ｖ／Ｖ）未満、より好ましくは０．３％（Ｖ／Ｖ）未満、そして最も好ましくは０．１％（Ｖ／Ｖ）未満であるべきである。
最適反応温度は、出発物質および溶媒により決まり、そして２つの反応段階で異なる。反応の第一段階は、４０℃〜１１０℃の間で行うことができる。カルバゾロン系では、第一段階における好ましい反応温度は５０℃〜９０℃の間であり、そして最も好ましい温度は約７０℃である。第二段階は、一般に、１００℃〜１４０℃の間で行うことができる。カルバゾロン系では、第二段階における好ましい反応温度は１１０℃〜１３０℃の間であり、そして最も好ましい温度は約１２０℃である
反応は、ＤＭＦのような双極性非プロトン性溶媒もしくはアルコールのような異なる溶媒において行うことができる。好ましい溶媒はＣ４−Ｃ７アルコールであり、そして選択は所望の反応温度により決まる。適当なアルコールの例は、１−ブタノール、１−ヘキサノールおよびイソアミルアルコールである。好ましいアルコールは、１−ブタノールである。また適当であるのは、トルエンとアルコールおよびモノクロロベンゼンとアルコールの混合物のような芳香族炭化水素とアルコールの混合物である。好ましい混合物は、モノクロロベンゼンとメタノールの混合物である。溶媒混合物を用いる場合、第二段階において溶媒系のより高い還流温度に達するために、より低い沸点の溶媒を第二段階の前に蒸留して分離することができる。
混合物における溶媒容量：反応物質の量の比率は、比較的広範囲にわたって変えることができ、そして反応物質の溶解度により決まる。一般に、溶媒の量：反応物質の量の比率は、典型的には約１：１〜１５：１であることができ、ここで、該比率は溶媒中の反応物質の重量に対する溶媒の容量として表される（ｍｌ／ｇ単位）。好ましくは、該比率は約１：１〜約１０：１である。カルバゾロン系の場合、溶媒の容量：反応物質の重量の好ましい比率は約４：１である。
得られる生成物は、異なる溶媒から結晶化させることができる。遊離塩基の結晶化のための溶媒の例は、トルエンのような芳香族炭化水素である。塩酸塩は、例えば、イソプロパノールもしくは１−ブタノールのようなアルコール性溶媒から結晶化させることができる。
以下の実施例は、さらに詳細に、本発明をさらに説明することを目的とするのみであり、従って、これらの実施例は、決して本発明の範囲を限定すると見なされない。
［実施例１］材料および方法
５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンは、ＥＰ０３７５０４５に従って製造した。３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンは、商業的供給源から入手した。１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、Ｗａｍｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣｏｍｐａｎｙからのＵＳ３，８９２，７６６およびＥｌｚ，Ｓ．ａｎｄ Ｈｅｉｌ，Ｗ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，５，６６７−６７２に従って製造した。メタンスルホン酸は、商業的供給源から入手した。
ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ ＶＸＲ２００上で、そしてＭＳスペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ ７０００上で測定した。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ７５７検出器（２５０ｎｍ）および３５℃のＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍａｒａｔｈｏｎ ＸＴカラムオーブンを有するＨＰ１０５０システム上で行った。使用するカラムは、Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ８カラム １５ｘ０．３ｃｍであった。溶離剤は、以下のように調製した：２ｌの水、２ｍｌのトリエチルアミンおよび５ｍｌの２５％アンモニアを混合し、それをギ酸でｐＨ４に調節し、そして０．５ｌのアセトニトリルを加える。流量は、１ｍｌ／分であった。
［実施例１ａ］オキサゾリジンの製造
３−オキサゾリジンエタノールは、以下のように製造した：
１−ブタノール中の等モル量のジエタノールアミンおよびパラホルムアルデヒドを７０℃に加熱した。１時間の反応時間の後に、生じた水を１−ブタノールでの共沸蒸留により除いた。
３−エチル−オキサゾリジンは、Ｈｅａｎｙ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９７，５３，１４３８１−９６に従って製造した。
４，４−ジメチル−オキサゾリジンは市販されており、そして水における７５％ ｗ／ｗ溶液として購入した。ジクロロメタン／飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄することにより水層から４，４−ジメチル−オキサゾリジンを抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてその後に蒸発させた。
［実施例２］３−オキサゾリジンエタノールと５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンの反応
１−ブタノール（１００ｍｌ）中の５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（２５．００ｇ≡１１１．０ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１７．０６ｇ≡１７７．５ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。３分後に１−ブタノール（３９ｍｌ）中の３−オキサゾリジンエタノール（１９．４９ｇ≡１６６．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（４５．５５ｇ≡５５４．８ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で１．５時間後に、反応混合物を３０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
７０℃で、７５ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を７５ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を１００ｍｌの水で３回洗浄した。
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１２５ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１２．５ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を加えた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：３０．４０ｇ（７７．０％）の５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン塩酸塩（７７．０％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３ ４：１］δ１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．００（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ）および７．７１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ］ＭＨ＋＝３２０。
［実施例３］４，４−ジメチル−オキサゾリジンと５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンの反応
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（２０．００ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の４，４−ジメチル−オキサゾリジン（１３．４７ｇ≡１３３．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）およびブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を加えた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１２．３８ｇの５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン塩酸塩（３９．２％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ：実施例２を参照。母液は、３．４５ｇ（１０．９％）の生成物を含有した。
［実施例４］３−エチル−オキサゾリジンと５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オンの反応
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の５，６，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン（２０．００ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の３−エチル−オキサゾリジン（１３．４６ｇ≡１３３．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を加えた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：２２．１０ｇ（７０．０％）の５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−ピリド［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−１１（８Ｈ）−オン塩酸塩（７０．０％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ：実施例２を参照。
［実施例５］３−オキサゾリジンエタノールと３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの反応
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２．９８ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を５０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１４ｍｌ）中の３−オキサゾリジンエタノール（１５．５９ｇ≡１３３．１ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を加えた。得られる溶液を６０ｍｌの最終容量まで蒸発させた。室温で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１５．２８ｇ（６２．２％）の３，４−ジヒドロ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３ ４：１］δ２．００（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（２Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ）および７．９０（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ］ＭＨ＋＝２４１。母液は、３．２８ｇ（１３．３％）の生成物を含有した。
［実施例６］４，４−ジメチル−オキサゾリジンと３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの反応
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２．９８ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を７０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の４，４−ジメチル−オキサゾリジン（１３．４６ｇ≡１３３．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を加えた。得られる溶液を５０ｍｌの最終容量まで蒸発させた。０℃で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１４．１３ｇ（５７．５％）の３，４−ジヒドロ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ：実施例５を参照。母液は、２．３３ｇ（９．５％）の生成物を含有した。
［実施例７］３−エチル−オキサゾリジンと３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンの反応
１−ブタノール（６０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１２．９８ｇ≡８８．８ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１３．６５ｇ≡１４２．０ｍｍｏｌｅ）を５０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１０ｍｌ）中の３−エチル−オキサゾリジン（１３．４６ｇ≡１３３．１ｍｍｏｌｅ）を加えた。８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（３６．４５ｇ≡４４４．０ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に、反応混合物を２０ｍｌの１−ブタノールが残されるまで部分的に蒸発させた。
７０℃で、６０ｍｌのトルエンおよび４０ｍｌの水を残留物に加えた。層を分離した。水層を６０ｍｌのトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を８０ｍｌの水で３回洗浄した。
有機層を蒸発乾固させ、そして次に１００ｍｌの１−ブタノールを加えた。得られる溶液に１０．０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を加えた。得られる溶液を５０ｍｌの最終容量まで蒸発させた。０℃で２時間攪拌した後に、生じる固体を濾過して分離し、そして１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄した。乾燥後の収量：１７．３０ｇの３，４−ジヒドロ−２−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩（７０．４％）。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳ：実施例５を参照。
［実施例８］３−オキサゾリジンエタノールと１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの反応
１−ブタノール（４５ｍｌ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１３．２６ｇ≡６６．５ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１０．２３ｇ≡１０６．４ｍｍｏｌｅ）を９０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（１１ｍｌ）中１１．６８ｇ（９９．８ｍｍｏｌｅ）の３−オキサゾリジンエタノールを加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（２７．３２ｇ≡３３２．５ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（８ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に１８０ｍｌのトルエンおよび１２０ｍｌの水を８０℃で加えた。層を分離した。水層を１８０ｍｌのトルエンおよび６０ｍｌの１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を２４０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。１５０ｍｌの１−ブタノールおよび１０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を残留物に加えた。０℃で間もなく結晶化が起こった。０℃で１時間後に、生じる結晶を濾過して分離し、１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして次に乾燥させた：１５．３９ｇ（７０．１％）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩を単離した。ＨＰＬＣ：＞９５％。１Ｈ ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：ＣＤＣｌ３ ４：１］δ２．００（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ］ＭＨ＋＝２９４。母液は、３．１９ｇ（１４．５％）の生成物を含有した。
［実施例９］４，４−ジメチル−オキサゾリジンと１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの反応
１−ブタノール（４５ｍｌ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１３．２６ｇ≡６６．５ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１０．２３ｇ≡１０６．４ｍｍｏｌｅ）を９０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（８ｍｌ）中の４，４−ジメチル−オキサゾリジン（１０．０９ｇ≡９９．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（２７．３２ｇ≡３３２．５ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（８ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に１８０ｍｌのトルエンおよび１２０ｍｌの水を８０℃で加えた。層を分離した。水層を１８０ｍｌのトルエンおよび６０ｍｌの１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を２４０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。１５０ｍｌの１−ブタノールおよび１０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を残留物に加えた。０℃で間もなく結晶化が起こった。０℃で１時間後に、生じる結晶を濾過して分離し、１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして次に乾燥させた：１０．０２ｇ（４５．７％）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩。母液は、２．７０ｇ（１２．３％）の生成物を含有した。ＨＰＬＣ：＞９５％。ＮＭＲおよびＭＳ：実施例８を参照。
［実施例１０］３−エチル−オキサゾリジンと１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの反応
１−ブタノール（４５ｍｌ）中の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（１３．２６ｇ≡６６．５ｍｍｏｌｅ）およびメタンスルホン酸（１０．２３ｇ≡１０６．４ｍｍｏｌｅ）を９０℃に加熱した。２分後に１−ブタノール（８ｍｌ）中の３−エチル−オキサゾリジン（１０．０９ｇ≡９９．９ｍｍｏｌｅ）を加えた。
８０℃で５０分後に２−メチルイミダゾール（２７．３２ｇ≡３３２．５ｍｍｏｌｅ）および１−ブタノール（８ｍｌ）を加えた。１２０℃で２時間後に１８０ｍｌのトルエンおよび１２０ｍｌの水を８０℃で加えた。層を分離した。水層を１８０ｍｌのトルエンおよび６０ｍｌの１−ブタノールで抽出した。合わせた有機層を２４０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。１５０ｍｌの１−ブタノールおよび１０ｍｌの３６％ ｍ／ｍ塩酸を残留物に加えた。０℃で間もなく結晶化が起こった。０℃で１時間後に、生じる結晶を濾過して分離し、１−ブタノールおよびＭＴＢＥで洗浄し、そして次に乾燥させた：１５．６７ｇ（７１．４％）の１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩を単離した。ＨＰＬＣ：＞９５％。ＮＭＲおよびＭＳ：実施例８を参照。母液は、２．０６ｇ（９．４％）の生成物を含有した。

Claims (10)

  1. 一般式
    Figure 2006512322
     ［式中：
    ＲａおよびＲｂは各々別個に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキル、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか；
    またはＲａおよびＲｂは一緒になって１個もしくはそれ以上の環を含んでなるさらなる同素環系もしくは複素環系を形成し；
    Ｒａ’およびＲｂ’は各々水素であるか、または一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、該炭素−炭素二重結合は、場合により芳香族系の一部であってもよく；
    Ｒｃは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアルキルもしくはハロゲンであり；
    Ｒｄは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｅは水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    ｍは１もしくは２であり；そして
    Ｒ１は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］
    のイミダゾリル化合物ならびにその酸付加塩の製造方法であって、
    一般式
    Figure 2006512322
     ［式中、Ｒａ、Ｒａ’、ＲｂおよびＲｂ’は上記に定義する意味を有する］
    の化合物を式
    Figure 2006512322
    ［式中：
    Ｒは水素、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは場合により置換されていてもよいアリール基であり、
    Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””は各々個々に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である］
    の化合物と反応させ；
    続いて式
    Figure 2006512322
     ［式中、Ｒ１、ＲｄおよびＲｅは上記に定義する意味を有する］
    の化合物と反応させ；
    そして場合により続いて適当な酸と反応させることを特徴とする方法。
  2. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””が請求項１におけるものと同じ意味を有し；
    Ｒｃが水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒｄが水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｅが水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    ｍが１もしくは２であり；そして
    Ｒ１が水素、メチルもしくはエチルである請求項１に記載の方法。
  3. 一般式
    Figure 2006512322
     ［式中：
    ｍは１もしくは２であり；
    Ｒ１は水素、メチルもしくはエチルであり；そして
    Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ６は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または
    Ｒ５およびＲ６は、中間の原子と一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシよりなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、５、６もしくは７員環を形成する］
    のイミダゾリル化合物ならびにその製薬学的に許容しうる酸付加塩の製造のための請求項１〜２に記載の方法であって；
    一般式
    Figure 2006512322
     ［式中、Ｒ５、Ｒ６およびｍは上記に定義する意味を有する］
    の化合物を式
    Figure 2006512322
     ［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””は請求項１におけるものと同じ意味を有する］
    の化合物と反応させ；
    続いて式
    Figure 2006512322
     ［式中、Ｒ１は請求項１におけるものと同じ意味を有する］
    の化合物と反応させることを特徴とする方法。
  4. 式（ＩＩＩ）におけるＲ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’”およびＲ””が、それぞれ、２−ヒドロキシエチル、水素、水素、水素および水素であることを特徴とする請求項１〜２に記載の方法。
  5. ｍ＝１、そしてＲ５およびＲ６が中間の原子と一緒になって６員環を形成することを特徴とする全ての前記の請求項に記載の方法。
  6. ｍ＝１、そしてＲ５がメチルであり、そしてＲ６が水素であることを特徴とする請求項１〜４に記載の方法。
  7. 反応をアルコール性溶媒において行うことを特徴とする前記の請求項のいずれかに記載の方法。
  8. アルコール性溶媒が１−ブタノールであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 反応をアルコール性溶媒と芳香族炭化水素の混合物において行うことを特徴とする請求項１〜６に記載の方法。
  10. 該混合物がメタノールとクロロベンゼンの混合物であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
JP2004552730A 2002-11-18 2003-11-17 イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法 Expired - Fee Related JP4611026B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02079838 2002-11-18
PCT/EP2003/050841 WO2004046116A1 (en) 2002-11-18 2003-11-17 Novel process for the preparation of imidazolyl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006512322A true JP2006512322A (ja) 2006-04-13
JP4611026B2 JP4611026B2 (ja) 2011-01-12

Family

ID=32319633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004552730A Expired - Fee Related JP4611026B2 (ja) 2002-11-18 2003-11-17 イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1565445B1 (ja)
JP (1) JP4611026B2 (ja)
KR (1) KR20050075026A (ja)
CN (1) CN100349873C (ja)
AR (1) AR041955A1 (ja)
AT (1) ATE340783T1 (ja)
AU (1) AU2003296762B2 (ja)
BR (1) BR0316308A (ja)
CA (1) CA2504614C (ja)
DE (1) DE60308720T2 (ja)
DK (1) DK1565445T3 (ja)
ES (1) ES2273088T3 (ja)
HK (1) HK1081188A1 (ja)
HR (1) HRP20050376A2 (ja)
IL (1) IL168258A (ja)
MX (1) MXPA05005261A (ja)
NO (1) NO330342B1 (ja)
PL (1) PL376743A1 (ja)
PT (1) PT1565445E (ja)
RU (1) RU2314296C2 (ja)
SA (1) SA03240414B1 (ja)
SI (1) SI1565445T1 (ja)
UA (1) UA79655C2 (ja)
WO (1) WO2004046116A1 (ja)
ZA (1) ZA200503425B (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0297651A1 (en) * 1987-06-29 1989-01-04 Duphar International Research B.V Anellated indole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0297651A1 (en) * 1987-06-29 1989-01-04 Duphar International Research B.V Anellated indole derivatives
EP0297651B1 (en) * 1987-06-29 1993-11-03 Duphar International Research B.V Anellated indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2504614C (en) 2010-09-28
RU2314296C2 (ru) 2008-01-10
RU2005119155A (ru) 2006-01-20
HK1081188A1 (en) 2006-05-12
SI1565445T1 (sl) 2007-02-28
DK1565445T3 (da) 2007-01-29
AU2003296762B2 (en) 2010-03-18
HRP20050376A2 (en) 2006-02-28
DE60308720T2 (de) 2007-01-11
EP1565445A1 (en) 2005-08-24
DE60308720D1 (de) 2006-11-09
AR041955A1 (es) 2005-06-01
MXPA05005261A (es) 2005-07-25
KR20050075026A (ko) 2005-07-19
CA2504614A1 (en) 2004-06-03
NO330342B1 (no) 2011-03-28
EP1565445B1 (en) 2006-09-27
WO2004046116A1 (en) 2004-06-03
BR0316308A (pt) 2005-09-27
CN1714082A (zh) 2005-12-28
SA03240414B1 (ar) 2006-12-05
IL168258A (en) 2010-05-31
ES2273088T3 (es) 2007-05-01
JP4611026B2 (ja) 2011-01-12
UA79655C2 (en) 2007-07-10
NO20052950L (no) 2005-08-15
PT1565445E (pt) 2007-01-31
AU2003296762A1 (en) 2004-06-15
CN100349873C (zh) 2007-11-21
NO20052950D0 (no) 2005-06-16
ATE340783T1 (de) 2006-10-15
ZA200503425B (en) 2007-02-28
PL376743A1 (pl) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU727654B2 (en) Tricyclic pyrazole derivative
JP3283260B2 (ja) ５−ｈｔ１レセプターアゴニストとしての縮合イミダゾール及びトリアゾール誘導体
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
EP0337766B1 (en) Hetera-aliphatic carboxamides
JP3285581B2 (ja) イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体
EP3619199B1 (en) Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
JP4611026B2 (ja) イミダゾリル化合物の製造のための新規な方法
US7015333B2 (en) Process for preparation of imidazolyl compounds
HU200459B (en) New process for producing 7-bromo-beta-carboline compounds
FI94959C (fi) Menetelmä valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-5-metyyli-1-/(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli)/-1H-pyrido/4,3-b/-indol-1-onia
TWI324595B (en) Novel process for the preparation of imidazolyl compounds
US5041460A (en) Heter-aliphatic carboxamides
CN111989331B (zh) 2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
JP4922761B2 (ja) 置換された複素環化合物の合成
KR100368895B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
WO1997011074A1 (fr) Nouveaux procedes de production de derives de pyridoindole
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
KR100566319B1 (ko) 카바졸온 유도체의 제조방법
HU188354B (en) Process for producing hydrogenchlorid-acid additional salts of 1-/chloro alkyl/-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061106

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100902

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101005

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101013

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131022

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees