DE60308720T2

DE60308720T2 - Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen

Info

Publication number: DE60308720T2
Application number: DE60308720T
Authority: DE
Inventors: Jan-Maarten Verbeek; F. Paulus VAN DER MEIJ
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals BV
Current assignee: Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2003-11-17
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2023-11-18
Also published as: PT1565445E; DK1565445T3; IL168258A; MXPA05005261A; DE60308720D1; ZA200503425B; BR0316308A; AR041955A1; NO330342B1; RU2314296C2; CN100349873C; CA2504614C; NO20052950D0; KR20050075026A; NO20052950L; UA79655C2; CA2504614A1; RU2005119155A; HRP20050376A2; HK1081188A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolylverbindungen.
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on (Ondansetron) ist aus EP-191562 und US-4695578 bekannt. In diesen Patentveröffentlichungen wird eine allgemeine Klasse von Verbindungen einschließlich Ondansetron und homologe Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als wirkkräftige selektive Antagonisten bei „neuronalen" 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren und ihre Verwendung bei der Behandlung von Migräne und psychotischen Störungen beschrieben.
(10R)-5,6,9,10-Tetrahydro-10-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-pyrido[3,2,1-jk]-carbazol-11(8H)-on (Cilansetron) (auch als (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-Hexahydro-10-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-11H-pyrido-[3,2,1-jk]-carbazol-11-on) bekannt, ist aus EP-B-0297651, aus EP-B-0601345 und aus EP-B-768309 bekannt. In der ersten Patentveröffentlichung wird eine allgemeine Klasse von Verbindungen, einschließlich Cilansetron und homologe Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als 5-HT-Antagonisten beschrieben. Die zweite Patentveröffentlichung beschreibt die Verwendung einer Auswahl dieser Verbindungstypen für die Behandlung von bestimmten Erkrankungen und die Dritte die Herstellung von enantiomerisch reinen Verbindungen und ihr Hydrochlorid-monohydrat.
Es ist ein gemeinsames Merkmal der obigen Verbindungen, dass sie eine substituierte Imidazolylgruppe enthalten, gebunden an die α-Stelle bezogen auf die Ketogruppe des Carbazolsystems mit einer Methylenbrücke. Mehrere Möglichkeiten für die Synthese dieser Verbindungen werden in den erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben. Es ist ein gemeinsames Merkmal dieser Synthesen, dass die substituierte Imidazolylgruppe mittels einer Mannich-Umsetzung eingeführt wird, gefolgt von einer Deaminierung, um eine Exomethylen-Zwischenverbindung zu ergeben, welche mit der substituierten Imidazolylgruppe umgesetzt wird (siehe Schema 1 als ein Beispiel).
Ein Nachteil dieses Weges ist, dass die Ausbeute in dieser Abfolge von Umsetzungsschritten ziemlich niedrig ist. In US-4695578 wird der erste Schritt, welcher normalerweise die niedrigste Ausbeute ergibt, nicht beschrieben, und der zweite Schritt (Beispiel 7 von US-4695578) ergibt eine Ausbeute von 68%. In EP-B-0297651 hat der erste Schritt (Beispiel 1c von EP-B-0297651) eine Ausbeute von 53% und der zweite Schritt (Beispiel 1d von EP-B-0297651) eine Ausbeute von 87%. Während Maßstabsvergrößerung zeigte sich, dass dieser Weg die Bildung einer beträchtlichen Menge an Teer-ähnlichen Nebenprodukten hervorruft.
Schema 1.
Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein alternatives Verfahren vorzusehen, um Imidazolylverbindungen herzustellen, welches Verfahren wirtschaftlich betriebsfähig sein und eine- oder mehrere der folgenden Anforderungen erfüllen sollte: a) eine relativ hohe Ausbeute, b) kurze Umsetzungszeiten im Vergleich mit Verfahren nach Stand der Technik, c) weniger Nebenumsetzungen, d) höhere Qualität des Endprodukts und e) Verwenden von nicht-verdünnten Umsetzungsbedingungen und eines für die Umwelt annehmbaren Lösungsmittels.
Es ist überraschend gefunden worden, dass dieser Typ von Imidazolylverbindungen leicht unter Verwendung einer substituierten Oxazolidinverbindung für die Einführung der Methylenbrücke hergestellt werden kann.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Imidazolylverbindung der allgemeinen Formel
worin:
R_a und R_b jeweils getrennt für (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen;
oder worin R_a und R_b zusammen ein weiteres homocyclisches oder heterocyclisches System bilden, welches einen oder mehrere Ringe umfasst;
R_a' und R_b' jeweils Wasserstoff darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, wobei besagte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gegebenenfalls Teil eines aromatischen Systems ist;
R_c Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl oder Halogen darstellt;
R_d Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt;
R_e Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt;
m 1 oder 2 ist; und
R₁ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt;
als auch ihres Säureadditionssalzes;
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen
umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel
worin:
R ein Wasserstoff, eine (C₁-C₄)Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt,
R', R'', R''' und R'''' jeweils einzeln ein Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellen; gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
worin R₁, R_d und R_e die oben definierten Bedeutungen haben;
und gegebenenfalls gefolgt von einer Umsetzung mit einer geeigneten Säure.
Alkylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen geradkettige, verzweigte und cyclische Alkylreste ein, welche bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Alkylgruppen können gesättigt oder ungesättigt sein. Ferner kann eine Alkylgruppe auch einmal oder mehrmals mit Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Halogen, Hydroxy, Cyano oder Ein- oder Dialkyl-substituiertem Amino.
Arylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen Arylreste ein, welche bis zu 6 Heteroatome enthalten können. Eine Arylgruppe kann auch gegebenenfalls einmal oder mehrmals substituiert sein mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, (C₁-C₆)Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano oder Ein- oder Dialkyl-substituiertem Amino, und sie kann auch mit einer Arylgruppe oder Cycloalkylringen kondensiert sein. Geeignete Arylgruppen schließen z.B. Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrroyl-, Thienyl-, Pyrimidyl-, Thiazolyl- und Furylgruppen ein.
Mit einem homocyclischen System ist ein System gemeint, welches mindestens eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Gruppe enthält, welche nur Kohlenstoffatome und Wasserstoffatome enthält.
Mit einem heterocyclischen System ist ein System gemeint, welches mindestens eine gesättigte oder ungesättigte cyclische Gruppe enthält, welche auch ein oder mehrere Heteroatome wie N, O oder S enthält. Sowohl das homocyclische, als auch das heterocyclische System kann gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl, Cyano, Halogen, Hydroxy oder Ein- oder Dialkyl-substituiertem Amino substituiert sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht R_c für Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl, R_d steht für Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl; R_e steht für Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl und R₁ steht für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
Die Umsetzung gemäß der Erfindung ist besonders brauchbar für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin:
m 1 oder 2 ist;
R₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt; und
R₅ ein (C₁-C₄)Alkyl darstellt;
R₆ ein Wasserstoff oder ein (C₁-C₄)Alkyl darstellt oder
R₅ und R₆ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkoxyalkyl und (C₁-C₄)Alkoxy.
In diesem Fall ist die Ausgangsverbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel
Auf diese Verbindung wird weiterhin als eine Carbazolonverbindung verwiesen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind die Verbindungen, worin m = 1 und R₅ und R₆ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen einen 6-gliedrigen Ring bilden, und die Verbindung, worin m = 1, R₅ für Methyl steht und R₆für Wasserstoff steht. Für die erste Verbindung ist die Ausbeute für das Verfahren, beginnend mit 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on und 3-Oxazolidinethanol 77% (siehe Beispiel 2) verglichen mit der Gesamtausbeute von 46% im Verfahren gemäß EP-0297651 (Beispiele Ic und Id). Höhere Ausbeuten können bei einem Produktionsmaßstab erhalten werden.
Im substituierten Oxazolidin steht vorzugsweise eines der R' und R'' und eines der R''' und R'''' für Wasserstoff, da ein Oxazolidin, disubstituiert an dem selben Kohlenstoffatom, wie 4,4-Dimethyloxazolidin in der Umsetzung eine niedrigere Ausbeute ergibt. Bevorzugte Oxazolidine sind 3-Oxazolidinethanol und 3-Ethyl-oxazolidin. Das am meisten bevorzugte Oxazolidin ist 3-Oxazolidinethanol.
Die Umsetzung wird in saurem Medium durchgeführt und der Säuregrad hängt von der Aktivierung des Systems ab, das sich umsetzen muss. Im Fall von Carbazolonsystemen sollte das Medium hochgradig sauer sein. Beispiele für geeignete Säuren im letzten Fall sind Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und HCl-Gas in alkoholischem Medium.
Um eine hohe Ausbeute zu erhalten, sollte die Umsetzungslösung nur eine niedrige Menge an Wasser enthalten. Die Menge an Wasser sollte vorzugsweise unter 0,6% (V/V), bevorzugter unter 0,3% V/V und am meisten bevorzugt unter 0,1% V/V sein.
Die optimale Umsetzungstemperatur hängt von dem Ausgangsmaterial und dem Lösungsmittel ab und unterscheidet sich in den beiden Umsetzungsschritten. Der erste Schritt der Umsetzung kann zwischen 40°C und 110°C durchgeführt werden. Für die Carbazolon systeme beträgt die bevorzugte Umsetzungstemperatur im ersten Schritt zwischen 50°C und 90°C und die am meisten bevorzugte Temperatur beträgt annähernd 70°C. Der zweite Schritt kann im Allgemeinen zwischen 100°C und 140°C durchgeführt werden. Für die Carbazolonsysteme beträgt die bevorzugte Umsetzungstemperatur im zweiten Schritt zwischen 110°C und 130°C und die am meisten bevorzugte Temperatur beträgt annähernd 120°C.
Die Umsetzung kann in unterschiedlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie dipolaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF oder in Alkoholen. Bevorzugte Lösungsmittel sind C₄-C₇-Alkohole und die Wahl kann von der gewünschten Umsetzungstemperatur abhängen. Beispiele für geeignete Alkohole sind 1-Butanol, 1-Hexanol und Isoamylalkohol. Ein bevorzugter Alkohol ist 1-Butanol. Ebenfalls geeignet sind Gemische aus aromatischen Kohlenwasserstoffen und Alkoholen, wie Gemische aus Toluol und einem Alkohol und Monochlorbenzol und einem Alkohol. Ein bevorzugtes Gemisch ist ein Gemisch aus Monochlorbenzol und Methanol. Wenn Lösungsmittelgemische verwendet werden, kann das niedriger siedende Lösungsmittel vor dem zweiten Schritt abdestilliert werden, um höhere Rückflusstemperaturen des Lösungsmittelsystems im zweiten Schritt zu erreichen.
Das Verhältnis des Lösungsmittelvolumens zur Menge an Reaktanten im Gemisch kann über eine relativ große Bandbreite variiert werden und hängt von der Löslichkeit der Reaktanten ab. Im Allgemeinen kann das Verhältnis der Menge an Lösungsmittel zur Menge an Reaktanten typischerweise etwa 1:1 bis 15:1 betragen, wobei das Verhältnis als das Volumen von Lösungsmittel bezogen auf das Gewicht der Reaktanten im Lösungsmittel (in ml/g) ausgedrückt ist. Vorzugsweise ist das Verhältnis etwa 1:1 bis etwa 10:1. Im Fall des Carbazolonsystems ist das bevorzugte Verhältnis des Volumens an Lösungsmittel zum Gewicht von Reaktanten etwa 4:1.
Die erhaltenen Produkte können aus unterschiedlichen Lösungsmitteln kristallisiert werden. Beispiele für Lösungsmittel zur Kristallisation von freien Basen sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol. Die Salzsäuresalze können z.B. aus alkoholischen Lösungsmitteln wie Isopropanol oder 1-Butanol kristallisiert werden.
Die folgenden Beispiele sind nur beabsichtigt, die Erfindung detaillierter weiter zu veranschaulichen, und daher sind diese Beispiele nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung in irgend einer Weise zu beschränken.
Beispiel 1: Materialien und Methoden
5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on wurde gemäß EP-0375045 hergestellt. 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon wurde aus einer kommerziellen Quelle erhalten. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on wurde gemäß US-3892766 von Warner-Lambert Company und Elz, S. und Heil, W., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1995, 5, 667-672 hergestellt. Methansulfonsäure wurde aus einer kommerziellen Quelle erhalten.
NMR-Spektren wurden an einem Varian VXR 200 und MS-Spektren an einem Finnigan TSQ 7000 gemessen. HPLC-Analysen wurden an einem HP1050-System mit einem Separations 757 Detektor (250 nm) und einer Separations Marathon XT Säulenheizung bei 35°C durchgeführt. Die verwendete Säule war eine Zorbax XDB C8 Säule 15 × 0,3 cm. Das Eluent wurde wie folgt hergestellt: Mischen von 2 l Wasser, 2 ml Triethylamin und 5 ml 25% Ammoniak, Puffern bei pH = 4 mit Ameisensäure und Zugeben von 0,5 l Acetonitril. Der Fluss war 1 ml/Min.
Beispiel 1a: Herstellung von Oxazolidinen
3-Oxazolidinethanol wurde wie folgt hergestellt:
Äquimolare Mengen an Diethanolamin und Paraformaldehyd in 1-Butanol wurden auf 70°C erhitzt. Nach 1 Stunde Umsetzungszeit wurde das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation mit 1-Butanol entfernt.
3-Ethyl-oxazolidin wurde gemäß Heany, H. et al., Tetrahedron 1997, 53, 14381-96 hergestellt.
4,4-Dimethyl-oxazolidin ist im Handel erhältlich und wurde als eine 75% Gew./Gew. Lösung in Wasser gekauft. Das 4,4-Dimethyl-oxazolidin wurde durch Waschen mit Dichlormethan/gesättigter NaCl-Lösung aus der Wasserschicht extrahiert. Die Dichlormethanschicht wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nachfolgend eingedampft.
Beispiel 2: Umsetzung von 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on mit 3-Oxazolidinethanol
5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on (25,00 g ≡ 111,0 mmol) und Methansulfonsäure (17,06 g ≡ 177,5 mmol) in 1-Butanol (100 ml) wurden auf 70°C erhitzt. In 3 Minu ten wurde eine Lösung aus 3-Oxazolidinethanol (19,49 g ≡ 166,4 mmol) in 1-Butanol (39 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (45,55 g ≡ 554,8 mmol) und 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 1,5 Stunden bei 120°C wurde das Umsetzungsgemisch teilweise eingedampft, bis 30 ml 1-Butanol übrig waren.
Bei 70°C wurden 75 ml Toluol und 50 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 75 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft und nachfolgend wurden 125 ml 1-Butanol zugegeben. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 12,5 ml von 36% M/M Salzsäure zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Ausbeute nach Trocknen: 30,40 g (77,0) 5,6,9,10-Tetrahydro-10-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on-hydrochlorid (77,0%). HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR [200 MHz, DMSO-d⁶: CDCl₃ 4:1] δ 1,97 (1H, m), 2,18 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,95 (2H, t), 3,00 (1H, dd), 3,12 (2H, m), 4,13 (2H, m), 4,29 (1H, dd), 4,66 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,68 (1H, d) und 7,71 (1H, d). MS [ESI] MH⁺ = 320.
Beispiel 3: Umsetzung von 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on mit 4,4-Dimethyl-oxazolidin
5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on (20,00 g ≡ 88,8 mmol) und Methansulfonsäure (13,65 g ≡ 142,0 mmol) in 1-Butanol (60 ml) wurden auf 70°C erhitzt. In 2 Minuten wurde 4,4-Dimethyl-oxazolidin (13,47 g ≡ 133,2 mmol) in 1-Butanol (10 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (36,45 g ≡ 444,0 mmol) und Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurde das Umsetzungsgemisch teilweise eingedampft, bis 20 ml 1-Butanol übrig waren.
Bei 70°C wurden 60 ml Toluol und 40 ml Wasser zum Rückstand zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 60 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden dreimal mit 80 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft und nachfolgend wurden 100 ml 1-Butanol zugegeben. Zur sich ergeben den Lösung wurden 10,0 ml von 36% M/M Salzsäure zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Ausbeute nach Trocknen: 12,38 g 5,6,9,10-Tetrahydro-10-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-onhydrochlorid (39,2%). HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR und MS: siehe Beispiel 2. Die Mutterlösung enthielt 3,45 g (10,90 Produkt.
Beispiel 4: Umsetzung von 5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on mit 3-Ethyl-oxazolidin
5,6,9,10-Tetrahydro-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on (20,00 g ≡ 88,8 mmol) und Methansulfonsäure (13,65 g ≡ 142,0 mmol) in 1-Butanol (60 ml) wurden auf 70°C erhitzt. In 2 Minuten wurde 3-Ethyl-oxazolidin (13,46 g ≡ 133,2 mmol) in 1-Butanol (10 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (36,45 g ≡ 444,0 mmol) und 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurde das Umsetzungsgemisch teilweise eingedampft, bis 20 ml 1-Butanol übrig waren.
Bei 70°C wurden 60 ml Toluol und 40 ml Wasser zum Rückstand zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 60 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden dreimal mit 80 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft und nachfolgend wurden 100 ml 1-Butanol zugegeben. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 10,0 ml von 36% M/M Salzsäure zugegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Ausbeute nach Trocknen: 22,10 g (70,0%) 5,6,9,10-Tetrahydro-10[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-on-hydrochlorid (70,0%). HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR und MS: siehe Beispiel 2.
Beispiel 5: Umsetzung von 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon mit 3-Oxazolidinethanol
3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon (12,98 g ≡ 88,8 mmol) und Methansulfonsäure (13,65 g ≡ 142,0 mmol) in 1-Butanol (60 ml) wurden auf 50°C erhitzt. In 2 Minuten wurde eine Lösung aus 3-Oxazolidinethanol (15,59 g ≡ 133,1 mmol) in 1-Butanol (14 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (36,45 g ≡ 444,0 mmol) und 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurde das Umsetzungsgemisch teilweise eingedampft, bis 20 ml 1-Butanol übrig waren.
Bei 70°C wurden 60 ml Toluol und 40 ml Wasser zum Rückstand zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 60 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden dreimal mit 80 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft und nachfolgend wurden 100 ml 1-Butanol zugegeben. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 10,0 ml von 36% M/M Salzsäure zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde zu einem Endvolumen von 60 ml eingedampft. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Ausbeute nach Trocknen: 15,28 g (62,2%) 3,4-Dihydro-2-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid. HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR [200 MHz, DMSO-d⁶: CDCl₃ 4:1] δ 2,00 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,20 (3H, m), 4, 27 (1H, dd), 4,68 (1H, dd), 7,35 (2H, t), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, d) und 7,90 (1H, d). MS [ESI] MH⁺ = 241. Die Mutterlösung enthielt 3,28 g (13,3%) Produkt.
Beispiel 6: Umsetzung von 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon mit 4,4-Dimethyl-oxazolidin
3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon (12,98 g ≡ 88,8 mmol) und Methansulfonsäure (13,65 g ≡ 142,0 mmol) in 1-Butanol (60 ml) wurden auf 70°C erhitzt. In 2 Minuten wurde 4,4-Dimethyl-oxazolidin (13,46 g ≡ 133,1 mmol) in 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (36,45 g ≡ 444,0 mmol) und 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurde das Umsetzungsgemisch teilweise eingedampft, bis 20 ml 1-Butanol übrig waren.
Bei 70°C wurden 60 ml Toluol und 40 ml Wasser zum Rückstand zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 60 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden dreimal mit 80 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft und nachfolgend wurden 100 ml 1-Butanol zugegeben. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 10,0 ml von 36% M/M Salzsäure zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde zu einem Endvolumen von 50 ml eingedampft. Nach Rühren für 2 Stunden bei 0°C wurde der gebil dete Feststoff abfiltriert und mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Ausbeute nach Trocknen: 14,13 g (57,5%) 3,4-Dihydro-2-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid. HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR und MS: siehe Beispiel 5. Die Mutterlösung enthielt 2,33 g (9,5%) Produkt.
Beispiel 7: Umsetzung von 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon mit 3-Ethyl-oxazolidin
3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon (12,98 g ≡ 88,8 mmol) und Methansulfonsäure (13,65 g ≡ 142,0 mmol) in 1-Butanol (60 ml) wurden auf 50°C erhitzt. In 2 Minuten wurde 3-Ethyl-oxazolidin (13,46 g ≡ 133,1 mmol) in 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (36,45 g ≡ 444,0 mmol) und 1-Butanol (10 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurde das Umsetzungsgemisch teilweise eingedampft, bis 20 ml 1-Butanol übrig waren.
Bei 70°C wurden 60 ml Toluol und 40 ml Wasser zum Rückstand zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 60 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden dreimal mit 80 ml Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft und nachfolgend wurden 100 ml 1-Butanol zugegeben. Zu der sich ergebenden Lösung wurden 10,0 ml von 36% M/M Salzsäure zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde zu einem Endvolumen von 50 ml eingedampft. Nach Rühren für 2 Stunden bei 0°C wurde der gebildete Feststoff abfiltriert und mit 1-Butanol und MTBE gewaschen. Ausbeute nach Trocknen: 17,30 g 3,4-Dihydro-2-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-1(2H)-naphthalinon-hydrochlorid (70,4%). HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR und MS: siehe Beispiel 5.
Beispiel 8: Umsetzung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on mit 3-Oxazolidinethanol
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (13,26 g ≡ 66,5 mmol) und Methansulfonsäure (10,23 g ≡ 106,4 mmol) in 1-Butanol (45 ml) wurden auf 90°C erhitzt. In 2 Minuten wurden 11,68 g (99,8 mmol) 3-Oxazolidinethanol in 1-Butanol (11 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (27,32 g ≡ 332,5 mmol) und 1-Butanol (8 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurden 180 ml Toluol und 120 ml Wasser bei 80°C zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 180 ml Toluol und 60 ml 1-Butanol extrahiert. Die vereinigten orga nischen Schichten wurden zweimal mit 240 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft. 150 ml 1-Butanol und 10 ml 36% M/M Salzsäure wurden zu dem Rückstand zugegeben. Bei 0°C fand bald Kristallisation statt. Nach 1 Stunde bei 0°C wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit 1-Butanol und MTBE gewaschen und nachfolgend getrocknet: 15,39 g (70,1%) 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid wurden isoliert. HPLC: ≥ 95%. ¹H NMR [200 MHz, DMSO-d⁶: CDCl₃ 4:1] δ 2,00 (1H, m), 2,20 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,09 (3H, m), 3,75 (3H, s), 4,30 (1H, dd), 4,67 (1H, dd), 7,23 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,69 (1H, d), 8,01 (1H, d). MS [ESI] MH⁺ = 294. Die Mutterlösung enthielt 3,19 g (14,5%) Produkt.
Beispiel 9: Umsetzung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on mit 4,4-Dimethyl-oxazolidin
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (13,26 g ≡ 66,5 mmol) und Methansulfonsäure (10,23 g ≡ 106,4 mmol) in 1-Butanol (45 ml) wurden auf 90°C erhitzt. In 2 Minuten wurde 4,4-Dimethyl-oxazolidin (10,09 g ≡ 99,9 mmol) in 1-Butanol (8 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (27,32 g ≡ 332,5 mmol) und 1-Butanol (8 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurden 180 ml Toluol und 120 ml Wasser bei 80°C zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 180 ml Toluol und 60 ml 1-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 240 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft. 150 ml 1-Butanol und 10 ml 36% M/M Salzsäure wurden zu dem Rückstand zugegeben. Bei 0°C fand bald Kristallisation statt. Nach 1 Stunde bei 0°C wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit 1-Butanol und MTBE gewaschen und nachfolgend getrocknet: 10,02 g (45,7%) 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid. Die Mutterlösung enthielt 2,70 g (12,3%) Produkt. HPLC: ≥ 95%. NMR und MS: siehe Beispiel 8.
Beispiel 10: Umsetzung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on mit 3-Ethyl-oxazolidin
1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (13,26 g ≡ 66,5 mmol) und Methansulfonsäure (10,23 g ≡ 106,4 mmol) in 1-Butanol (45 ml) wurden auf 90°C erhitzt. In 2 Minuten wurde 3-Ethyl-oxazolidin (10,09 g ≡ 99,9 mmol) in 1-Butanol (8 ml) zugegeben.
Nach 50 Minuten bei 80°C wurden 2-Methylimidazol (27,32 g ≡ 332,5 mmol) und 1-Butanol (8 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei 120°C wurden 180 ml Toluol und 120 ml Wasser bei 80°C zugegeben. Die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 180 ml Toluol und 60 ml 1-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 240 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde zu Trockenheit eingedampft. 150 ml 1-Butanol und 10 ml 36% M/M Salzsäure wurden zu dem Rückstand zugegeben. Bei 0°C fand bald Kristallisation statt. Nach 1 Stunde bei 0°C wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit 1-Butanol und MTBE gewaschen und nachfolgend getrocknet: 15,67 g (71,4%) 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid wurden isoliert. HPLC: ≥ 95%. NMR und MS: siehe Beispiel 8. Die Mutterlösung enthielt 2,06 g (9,4%) Produkt.

Claims

Verfahren für die Herstellung einer Imidazolylverbindung der gemeinen Formel
worin R_a und R_b jeweils getrennt für (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder worin R_a und R_b zusammen ein weiteres homocyclisches oder heterocyclisches System bilden, welches einen oder mehrere Ringe umfasst; R_a' und R_b' jeweils Wasserstoff darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, wobei besagte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gegebenenfalls Teil eines aromatischen Systems ist; R_c Wasserstoff, (C₁-C₆)Alkyl, (C₁-C₆)Alkoxy, (C₁-C₆)Alkoxyalkyl oder Halogen darstellt; R_d Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt; R_e Wasserstoff oder (C₁-C₄) Alkyl darstellt; m 1 oder 2 ist; und R₁ Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt; als auch ihres Säureadditionssalzes; dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R_a, R_a', R_b und R_b' die oben definierten Bedeutungen haben; umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel
worin: R ein Wasserstoff, eine (C₁-C₄)Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt, R', R'', R''' und R'''' jeweils einzeln ein Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)Alkylgruppe darstellen; gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
worin R₁, R_d und R_e die oben definierten Bedeutungen haben; und gegebenenfalls gefolgt von einer Umsetzung mit einer geeigneten Säure.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin R_a, R_b, R_a', R_b', R, R', R'', R''' und R'''' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben; R_c Wasserstoff oder (C₁-C₆)Alkyl darstellt; R_d Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt; R_e Wasserstoff oder (C₁-C₄)Alkyl darstellt; m 1 oder 2 ist; und R₁ Wasserstoff, Methyl von Ethyl darstellt.
Verfahren gemäß Anspruch 1-2 für die Herstellung einer Imidazolylverbindung der allgemeinen Formel
worin: m 1 oder 2 ist; R₁ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt; und R₅ ein (C₁-C₄)Alkyl darstellt R₆ ein Wasserstoff oder ein (C₁-C₄)Alkyl darstellt oder R₅ und R₆ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, (C₁-C₄)Alkyl, (C₁-C₄)Alkoxyalkyl und (C₁-C₄)Alkoxy, als auch ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes; dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen
worin R₅, R₆ und m die oben definierten Bedeutungen haben; umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel
worin R, R', R'', R''' und R'''' die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben; gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
worin R₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
Verfahren gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass R, R', R'', R''' und R'''' in Formel (III) für 2-Hydroxyethyl, Wasserstoff, Wasserstoff, Wasserstoff und Wasserstoff stehen.
Verfahren wie in allen vorhergehenden Ansprüchen beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass m = 1 und dass R₅ und R₆ zusammen mit den dazwischenliegenden Atomen einen 6-gliedrigen Ring bilden.
Verfahren wie in Ansprüchen 1-4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass m = 1, dass R₅Methyl darstellt und dass R₅ Wasserstoff darstellt.
Verfahren wie in einem der vorhergehenden Ansprüchen beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem alkoholischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren wie in Anspruch 7 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass das alkoholische Lösungsmittel 1-Butanol ist.
Verfahren wie in Ansprüchen 1-6 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Gemisch aus einem alkoholischen Lösungsmittel und einem aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt wird.
Verfahren wie in Anspruch 9 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass besagtes Gemisch ein Gemisch aus Methanol und Chlorbenzol ist.