KR20050075026A - 이미다졸릴 화합물의 신규한 제조방법 - Google Patents

이미다졸릴 화합물의 신규한 제조방법 Download PDF

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얀마르텐 페르벡
파울루스 에프. 씨. 판 데어 메이
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솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후에 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 이후 임의로 적합한 산과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 I 내지 IV에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
Ra와 Rb는 함께 하나 이상의 환을 포함하는 추가의 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 시스템을 형성하고,
Ra' 및 Rb'는 각각 수소이거나, 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고, 당해 탄소-탄소 이중 결합은 임의로 방향족 시스템의 일부가 되며,
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시알킬 또는 할로겐이고,
Rd는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
Re는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
m은 1 또는 2이며,
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
R은 수소, 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 그룹 또는 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
R', R＂ 및 R''' 및 R''''는 각각 개별적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬 그룹이다.

Description

이미다졸릴 화합물의 신규한 제조방법{Novel process for the preparation of imidazolyl compounds}
실시예 1: 물질 및 방법
5,6,9,10-테트라하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온을 유럽 공개특허공보 제0375045호에 따라 제조한다. 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논은 상업적으로 구입 가능하다. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온을 문헌[Warner-Lambert Company and Elz, S. and Heil, W., Bioorganic & Me디cinal Chemistry Letters 1995, 5, 667-672]으로부터 미국 특허공보 제3,892,766호에 따라 제조한다. 메탄설폰산은 상업적으로 구입 가능하다.
NMR 스펙트럼을 바리안(Varian) VXR 200에 의해, MS 스펙트럼을 핀니간(Finnigan) TSQ 7000에 의해 계측한다. 35℃에서 오븐에서, 분리기 757 검출기(250nm) 및 분리기 마라톤(Marathon) XT 컬럼을 갖는 HP1050 시스템에 의해 HPLC 분석을 수행한다. 사용되는 컬럼은 15 x 0.3cm의 조르박스(Zorbax) XDB C8 컬럼이다. 엘루엔은 하기와 같이 준비한다: 2ℓ 물, 2ml 트리에틸아민 및 5ml 25% 암모니아를 혼합하고, pH 4에서 포름산으로 이를 완충시키고, 0.5 ℓ아세토니트릴을 첨가한다. 속도는 1ml/min이다.
실시예 1a: 옥사졸리딘의 제조
3-옥사졸리딘에탄올을 하기와 같이 준비한다:
1-부탄올 속에 있는 동량의 디에탄올아민 및 파라포름알데하이드를 70℃로 가열한다. 1시간의 반응 시간 후, 형성된 물을 1-부탄올로 공비 증류하여 제거한다.
3-에틸-옥사졸리딘을 문헌[Tetrahedron 1997, 53, 14381-96, Heany, H. et al.]에 따라 제조한다.
4,4-디메틸-옥사졸리딘은 상업적으로 구입 가능하고, 물 속에 있는 75% w/w 용액으로 구입한다. 4,4-디메틸-옥사졸리딘을 디클로로메탄/포화 NaCl 용액으로 세척하여, 수층으로부터 추출한다. 디클로로메탄 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다.
실시예 2. 5,6,9,10-테트라하이드로-4 H -피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8 H )-온과 3-옥사졸리딘에탄올과의 반응.
1-부탄올(100ml) 속에 있는 5,6,9,10-테트라하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온(25.00g ≡111.0mmole) 및 메탄설폰산(17.06g ≡177.5mmole)을 70℃로 가열한다. 3분 후, 1-부탄올(39ml) 속에 있는 3-옥사졸리딘에탄올(19.49g ≡166.4mmole)에 용액을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(45.55g ≡554.8mmole) 및 1-부탄올(10ml)을 첨가한다. 1.5시간 후, 1-부탄올이 30ml가 남을때까지, 120℃에서 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨다.
70℃에서, 75ml 톨루엔 및 50ml 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 75ml 톨루엔으로 여과시킨다. 배합된 톨루엔 층을 100ml 물로 3회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시키고, 이어서 1-부탄올 125ml를 첨가한다. 수득된 용액에 36% m/m 염산 12.5ml를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 고형분을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척한다. 건조 후 수율: 30.40g(77.0%) 5,6,9,10-테트라하이드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온 하이드로클로라이드(77.0%). HPLC: ≥ 95%. 1H NMR [200 MHz, DMSO-d6:CDCl3 4:1] d 1.97(1H,m), 2.18(3H,m), 2.68(3H,s), 2.95(2H,t), 3.00(1H,dd), 3.12(2H,m), 4.13(2H,m), 4.29(1H,dd), 4.66(1H,dd), 6.97(1H,d), 7.09(1H,t), 7.55(1H,d), 7.68(1H,d) 및 7.71(1H,d). MS [ESI] MH+ = 320.
실시예 3. 5,6,9,10-테트라하이드로-4 H -피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8 H )-온과 4,4-디메틸-옥사졸리딘과의 반응.
1-부탄올(60ml) 속에 있는 5,6,9,10-테트라하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온(20.00g ≡88.8mmole) 및 메탄설폰산(13.65g ≡142.0mmole)을 70℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(10ml) 속에 있는 4,4-디메틸-옥사졸리딘(13.47g ≡133.2mmole)에 용액을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(36.45g ≡444.0mmole) 및 1-부탄올(10ml)을 첨가한다. 2시간 후, 1-부탄올이 20ml가 남을때까지, 120℃에서 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨다.
70℃에서, 60ml 톨루엔 및 40ml 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 60ml 톨루엔으로 여과시킨다. 배합된 톨루엔 층을 80ml 물로 3회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시키고, 이어서 1-부탄올 100ml를 첨가한다. 수득된 용액에 36% m/m 염산 10.0ml를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 고형분을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척한다. 건조 후 수율: 12.38g 5,6,9,10-테트라하이드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온 하이드로클로라이드(39.2%). HPLC: ≥ 95%. 1H NMR 및 MS: 실시예 2 참조. 모액은 생성물 3.45g(10.9%)을 포함한다.
실시예 4. 5,6,9,10-테트라하이드로-4 H -피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8 H )-온과 3-에틸-옥사졸리딘과의 반응.
1-부탄올(60ml) 속에 있는 5,6,9,10-테트라하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온(20.00g ≡88.8mmole) 및 메탄설폰산(13.65g ≡142.0mmole)을 70℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(10ml) 속에 있는 3-에틸-옥사졸리딘(13.46g ≡133.2mmole)에 용액을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(36.45g ≡444.0mmole) 및 1-부탄올(10ml)을 첨가한다. 2시간 후, 1-부탄올이 20ml가 남을때까지, 120℃에서 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨다.
70℃에서, 60ml 톨루엔 및 40ml 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 60ml 톨루엔으로 여과시킨다. 배합된 톨루엔 층을 80ml 물로 3회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시키고, 이어서 1-부탄올 100ml를 첨가한다. 수득된 용액에 36% m/m 염산 10.0ml를 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 고형분을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척한다. 건조 후 수율: 22.10g(70.0 %) 5,6,9,10-테트라하이드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온 하이드로클로라이드(70.0%). HPLC: ≥ 95%. 1H NMR 및 MS: 실시예 2 참조.
실시예 5. 3,4-디하이드로-1(2 H )-나프탈레논과 3-옥사졸리딘에탄올과의 반응.
1-부탄올(60ml) 속에 있는 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논(12.98g ≡88.8mmole) 및 메탄설폰산(13.65g ≡142.0mmole)을 50℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(14ml) 속에 있는 3-옥사졸리딘에탄올(15.59g ≡133.1mmole)에 용액을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(36.45g ≡444.0mmole) 및 1-부탄올(10ml)을 첨가한다. 2시간 후, 1-부탄올이 20ml가 남을때까지, 120℃에서 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨다.
70℃에서, 60ml 톨루엔 및 40ml 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 60ml 톨루엔으로 여과시킨다. 배합된 톨루엔 층을 80ml 물로 3회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시키고, 이어서 1-부탄올 100ml를 첨가한다. 수득된 용액에 36% m/m 염산 10.0ml를 첨가한다. 수득된 용액의 최종 용적이 60ml가 될때가지, 증발시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 고형분을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척한다. 건조 후 수율: 15.28g(62.2%) 3,4-디하이드로-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1(2H)-나프탈레논 하이드로클로라이드. HPLC: ≥ 95%. 1H NMR[200 MHz, DMSO-d6:CDCl3 4:1] d 2.00(2H,m), 2.73(3H,s), 3.20(3H,m), 4.27(1H,dd), 4.68(1H,dd), 7.35(2H,t), 7.55(2H,m), 7.70(1H,d) 및 7.90(1H,d). MS [ESI] MH+ = 241. 모액은 생성물 3.28g(13.3%)을 포함한다.
실시예 6. 3,4-디하이드로-1(2 H )-나프탈레논과 4,4-디메틸-옥사졸리딘과의 반응.
1-부탄올(60ml) 속에 있는 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논(12.98g ≡88.8mmole) 및 메탄설폰산(13.65g ≡142.0mmole)을 70℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(10ml) 속에 있는 4,4-디메틸-옥사졸리딘(13.46g ≡133.1mmole)에 용액을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(36.45g ≡444.0mmole) 및 1-부탄올(10ml)을 첨가한다. 2시간 후, 1-부탄올이 20ml가 남을때까지, 120℃에서 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨다.
70℃에서, 60ml 톨루엔 및 40ml 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 60ml 톨루엔으로 여과시킨다. 배합된 톨루엔 층을 80ml 물로 3회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시키고, 이어서 1-부탄올 100ml를 첨가한다. 수득된 용액에 36% m/m 염산 10.0ml를 첨가한다. 수득된 용액의 최종 용적이 50ml가 될때가지, 증발시킨다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 고형분을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척한다. 건조 후 수율: 14.13g(57.5%) 3,4-디하이드로-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1(2H)-나프탈레논 하이드로클로라이드. HPLC: ≥ 95%. 1H NMR 및 MS: 실시예 5 참조. 모액은 생성물 2.33g(9.5%)을 포함한다.
실시예 7. 3,4-디하이드로-1(2 H )-나프탈레논과 3-에틸-옥사졸리딘과의 반응.
1-부탄올(60ml) 속에 있는 3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈레논(12.98g ≡88.8mmole) 및 메탄설폰산(13.65g ≡142.0mmole)을 50℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(10ml) 속에 있는 3-에틸-옥사졸리딘(13.46g ≡133.1mmole)에 용액을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(36.45g ≡444.0mmole) 및 1-부탄올(10ml)을 첨가한다. 2시간 후, 1-부탄올이 20ml가 남을때까지, 120℃에서 반응 혼합물을 부분적으로 증발시킨다.
70℃에서, 60ml 톨루엔 및 40ml 물을 잔류물에 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 60ml 톨루엔으로 여과시킨다. 배합된 톨루엔 층을 80ml 물로 3회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시키고, 이어서 1-부탄올 100ml를 첨가한다. 수득된 용액에 36% m/m 염산 10.0ml를 첨가한다. 수득된 용액의 최종 용적이 50ml가 될때가지, 증발시킨다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 형성된 고형분을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척한다. 건조 후 수율: 17.30g 3,4-디하이드로-2-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1(2H)-나프탈레논 하이드로클로라이드(70.4%). HPLC: ≥ 95%. 1H NMR 및 MS: 실시예 5 참조.
실시예 8. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온과 3-옥사졸리딘에탄올과의 반응.
1-부탄올(45ml) 속에 있는 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온(13.26g ≡66.5mmole) 및 메탄설폰산(10.23g ≡106.4mmole)을 90℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(11ml) 속에 있는 11.68g(99.8mmole) 3-옥사졸리딘에탄올을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(27.32g ≡332.5mmole) 및 1-부탄올(8ml)을 첨가한다. 120℃에서 2시간 이후, 80℃에서 180ml 톨루엔 및 120ml 물을 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 180ml 톨루엔 및 60ml 1-부탄올로 추출한다. 배합된 유기층을 240ml 물로 2회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시킨다. 150ml 1-부탄올 및 36% m/m 염산 10ml를 잔류물에 첨가한다. 0℃에서 곧 결정화가 시작된다. 0℃에서 1시간 후, 형성된 결정을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척하고, 이어서 건조시킨다: 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 하이드로클로라이드 15.39g(70.1%)을 분리시킨다. HPLC: ≥ 95%. 1H NMR [200 MHz, DMSO-d6:CDCl3 4:1] d 2.00(1H,m), 2.20(1H,m), 3.69(3H,s), 3.09(3H,m), 3.75(3H,s), 4.30(1H,dd), 4.67(1H,dd), 7.23(2H,m), 7.53(2H,m), 7.69(1H,d), 8.01(1H, d). MS [ESI] MH+ = 294. 모액은 생성물 3.19g(14.5%)을 포함한다.
실시예 9. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온과 4,4-디메틸-옥사졸리딘과의 반응.
1-부탄올(45ml) 속에 있는 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온(13.26g ≡66.5mmole) 및 메탄설폰산(10.23g ≡106.4mmole)을 90℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(8ml) 속에 있는 4,4-디메틸-옥사졸리딘(10.09g = 99.9mmole)을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(27.32g ≡332.5mmole) 및 1-부탄올(8ml)을 첨가한다. 120℃에서 2시간 이후, 80℃에서 180ml 톨루엔 및 120ml 물을 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 180ml 톨루엔 및 60ml 1-부탄올로 추출한다. 배합된 유기층을 240ml 물로 2회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시킨다. 150ml 1-부탄올 및 36% m/m 염산 10ml를 잔류물에 첨가한다. 0℃에서 곧 결정화가 시작된다. 0℃에서 1시간 후, 형성된 결정을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척하고 이어서 건조시킨다: 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 하이드로클로라이드 10.02g(45.7%)을 분리시킨다. 모액은 생성물 2.70g(12.3%)을 포함한다. HPLC: ≥ 95%. NMR 및 MS: 실시예 8 참조.
실시예 10. 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4 H -카바졸-4-온과 3-에틸-옥사졸리딘과의 반응.
1-부탄올(45ml) 속에 있는 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-4H-카바졸-4-온(13.26g ≡66.5mmole) 및 메탄설폰산(10.23g ≡106.4mmole)을 90℃로 가열한다. 2분 후, 1-부탄올(8ml) 속에 있는 4,4-디메틸-옥사졸리딘(10.09g = 99.9mmole)을 첨가한다.
50분 후, 80℃에서 2-메틸이미다졸(27.32g ≡332.5mmole) 및 1-부탄올(8ml)을 첨가한다. 120℃에서 2시간 이후, 80℃에서 180ml 톨루엔 및 120ml 물을 첨가한다. 층을 분리시킨다. 수층을 180ml 톨루엔 및 60ml 1-부탄올로 추출한다. 배합된 유기층을 240ml 물로 2회 세척한다.
유기층을 증발시켜, 건조시킨다. 150ml 1-부탄올 및 36% m/m 염산 10ml를 잔류물에 첨가한다. 0℃에서 곧 결정화가 시작된다. 0℃에서 1시간 후, 형성된 결정을 여과시키고, 1-부탄올 및 MTBE로 세척하고 이어서 건조시킨다: 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 하이드로클로라이드 15.67g(71.4%)을 분리시킨다. HPLC: ≥ 95%. NMR 및 MS: 실시예 8 참조. 모액은 생성물 2.06g(9.4%)을 포함한다.
본 발명은 이미다졸릴 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온(온단세트론)은 유럽 특허공보 제191562호 및 미국 특허공보 제4,695,578호에 공지되어 있다. 당해 특허 공보에는, 온단세트론 및 동종 화합물을 포함하는 화합물의 일반적인 종류, 이의 제조방법 및 "신경(neuronal)" 5-하이드록시트립타민 수용체에서 강력한 선택적 길항제로서의 이의 용도 및 편두통 및 정신병적 장애의 치료제로서의 이의 용도가 기재되어 있다.
(10R)-5,6,9,10-테트라하이드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-피리도[3,2,1-jk]-카바졸-11(8H)-온(실란세트론)(또한, (R)-(-)-4,5,6,8,9,10-헥사하이드로-10-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-11H-피리도-[3,2,1-jk]-카바졸-11-온으로 공지되어 있다)은 유럽 특허공보 제0297651B호, 유럽 특허공보 제0601345B호 및 유럽 특허공보 제768309B호에 공지되어 있다. 첫번째 특허 공보에는, 실란세트론 및 동종 화합물을 포함하는 화합물의 일반적인 종류, 이의 제조방법 및 5-HT 길항제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 두번째 특허 공보에는, 몇몇 질환의 치료에 대한 상기한 종류의 화합물의 선택의 용도가, 세번째 특허 공보에는, 광학적으로 순수한 화합물 및 이의 염산염 1수화물의 제조방법이 기재되어 있다.
상기한 화합물들은 메틸렌 결합을 통해 카바졸 시스템의 케토 그룹에 대하여 α-위치에 연결된, 치환된 이미다졸릴 그룹을 포함한다는 점이 공통적인 특징이다. 상기한 화합물의 다양한 가능한 합성방법이 언급된 특허 공보에 기재되어 있다. 당해 합성에서 치환된 이미다졸릴 그룹이 만니히(Mannich) 반응에 의해 도입되고, 이어서 탈아미노화에 의해 중간체인 엑소메틸렌 화합물[이는 치환된 이미다졸릴 그룹과 반응한다(예를 들면, 반응식 1 참조)]을 형성한다는 점이 일반적인 특징이다.
상기한 제조방법의 단점은 연속적인 반응 단계에서 수율이 비교적 낮다는 것이다. 미국 특허공보 제4,695,578호에서, 일반적으로 가장 낮은 수율을 제공하는 첫번째 단계는 기재되어 있지 않고, 두번째 단계(미국 특허공보 제4,695,578호의 실시예 7)는 68%의 수율을 제공한다. 유럽 특허공보 제0297651B호에서, 첫번째 단계(유럽 특허공보 제0297651B호의 실시예 1c)는 53%의 수율을 제공하고, 두번째 단계(유럽 특허공보 제0297651B호의 실시예 1d)는 87%의 수율을 제공한다. 시험 생산 동안, 상기한 제조방법은 타르와 같은 부산물을 상당량 형성하는 것으로 보인다.
본 발명의 목적은 경제적으로 작업 가능하고, 하기의 필요 요건을 하나 이상의 만족시키는, 이미다졸릴 화합물의 대체적인 제조방법을 제공하는 것이다: (a) 비교적 높은 수율, (b) 선행 기술의 방법과 비교하여, 짧은 반응 시간, (c) 적은 부반응, (d) 최종 생성물의 우수한 품질 및 (e) 희석되지 않은 반응 조건 및 환경상 허용 가능한 용매의 사용.
놀랍게도, 메틸렌 브릿지의 도입을 위해, 치환된 옥사졸리딘 화합물을 사용하여, 상기한 종류의 이미다졸릴 화합물을 쉽게 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후에 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 이후 임의로 적합한 산과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I 내지 IV에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
Ra와 Rb는 함께 하나 이상의 환을 포함하는 추가의 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 시스템을 형성하고,
Ra' 및 Rb'는 각각 수소이거나, 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고, 당해 탄소-탄소 이중 결합은 임의로 방향족 시스템의 일부가 되며,
Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시알킬 또는 할로겐이고,
Rd는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
Re는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
m은 1 또는 2이며,
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
R은 수소, 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 그룹 또는 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
R', R＂ 및 R''' 및 R''''는 각각 개별적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬 그룹이다.
본 발명의 알킬 그룹은 탄소수 6 이하의 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬 라디칼을 포함한다. 적합한 알킬 그룹은 포화되거나 불포화될 수 있다. 또한, 알킬 그룹은 아릴, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 1-알킬 또는 디-알킬로 치환된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명의 아릴 그룹은 6개 이하의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 아릴 라디칼을 포함한다. 또한, 아릴 그룹은 임의로 아릴, (C1-C6)알킬, 할로, 하이드록시, 시아노 또는 1-알킬 또는 디-알킬로 치환된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고, 또한 아릴 그룹 또는 사이클로알킬 환과 융합될 수 있다. 적합한 아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 톨릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피로일, 티에닐, 피리미딜, 티아졸릴 및 푸릴 그룹을 포함한다.
호모사이클릭 시스템은 오직 탄소 원자 및 수소 원자만을 함유하는, 치환되거나 비치환된 사이클릭 그룹을 하나 이상 포함하는 시스템을 의민한다.
헤테로사이클릭 시스템은 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 또는 S를 함유하는, 치환되거나 비치환된 사이클릭 그룹을 하나 이상 포함하는 시스템을 의미한다. 호모사이클릭 및 헤테로사이클릭 시스템은 모두 임의로 알킬, 아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 1-알킬 또는 디-알킬로 치환된 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, Rc는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, Rd는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며; Re는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고; R1은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
특히 본 발명에 따르는 반응은 화학식 Ia의 화합물의 제조에 유용한다.
위의 화학식 Ia에서,
m은 1 또는 2이고,
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R5는 (C1-C4)알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나,
R5와 R6은, 이들 사이에 존재하는 원자들과 함께, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다.
이러한 경우, 출발 물질은 화학식 IIa의 화합물이다.
상기한 화합물은 또한 카바졸론 화합물이라 호칭된다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은, m이 1이고, R5와 R6이, 이들 사이에 존재하는 원자들과 함께, 6원 환을 형성하는 화합물과 m이 1이고, R5가 메틸이며, R6이 수소인 화합물이다. 첫번째 화합물에서, 출발 물질이 5,6,9,10-테트라하이드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카바졸-11(8H)-온과 3-옥사졸리딘에탄올인 제조방법에서의 수율은 77%(실시예 2 참조)로, 유럽 공개특허공보 제0297651호(실시예 Ic 및 실시예 Id)에 따르는 방법에서의 전체 수율인 46%와 비교되어진다. 산업적인 제조 규모에서는 더 높은 수율을 수득할 수 있다.
치환된 옥사졸리딘에서, 바람직하게는 R' 및 R＂의 하나와 R''' 및 R''''의 하나는 수소이고, 동일한 탄소 원자에 옥사졸리딘으로 이중 치환된, 예를 들면, 4,4-디메틸옥사졸리딘은 반응에서 수율이 낮다. 바람직한 옥사졸리딘은 3-옥사졸리딘에탄올과 3-에틸-옥사졸리딘이다. 가장 바람직한 옥사졸리딘은 3-옥사졸리딘에탄올이다.
반응은 산성 매질 속에서 수행하고, 산도의 등급은 반응되어지는 시스템의 활성에 따른다. 카바졸론 시스템의 경우에, 매질은 매우 산성이어야 한다. 마지막 사례에서 적합한 산의 예는 알코올 매질에서 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 HCl 가스이다.
높은 수율을 얻기 위해, 반응 용액은 물을 적은 양으로만 함유해야 한다. 물의 양은 바람직하게는 0.6%(V/V) 이하, 더욱 바람직하게는 0.3% V/V 이하 및 가장 바람직하게는 0.1% V/V 이하이어야 한다.
최적 반응 온도는 출발 물질과 용매에 따르고, 두개의 반응 단계에서 상이하다. 반응의 첫번째 단계는 40℃ 및 110℃에서 수행할 수 있다. 카바졸론 시스템에서, 첫번째 단계에서 바람직한 반응 온도는 50℃ 및 90℃이고, 가장 바람직한 온도는 대략 70℃이다. 일반적으로 두번째 단계는 100℃ 및 140℃에서 수행할 수 있다. 카바졸론 시스템에서, 두번째 단계에서 바람직한 반응 온도는 110℃ 및 130℃이고, 가장 바람직한 온도는 대략 120℃이다.
반응은 상이한 용매, 예를 들면, DMF와 같은 이중극성 비양성자성 용매에서 또는 알코올에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 C4-C7 알코올이고, 목적하는 반응 온도에 따라 선택할 수 있다. 적합한 알코올의 예는 1-부탄올, 1-헥산올 및 이소아밀 알코올이다. 바람직한 알코올은 1-부탄올이다. 또한, 방향족 탄화수소와 알코올과의 혼합물, 예를 들면, 톨루엔과 알코올과의 혼합물 및 모노클로로벤젠과 알코올과의 혼합물이 적합하다. 바람직한 혼합물은 모노클로로벤젠과 메탄올과의 혼합물이다. 용매 혼합물을 사용할 때, 두번째 단계에서 용매 시스템의 환류 온도를 높히기 위해, 두번째 단계 전에 비점이 낮은 용매를 증류시킬 수 있다.
혼합물에서, 반응물의 양에 대한 용매 용적의 비율은 비교적 광범위한 범위에 걸쳐 변하고, 반응물의 용해도에 따른다. 일반적으로 반응물의 양에 대한 용매의 양의 비율은 약 1:1 내지 15:1일 수 있고, 당해 비율은 용매(ml/g)에서 반응물의 중량에 대해 상대적인 용매의 용적으로서 표현된다. 바람직하게는 당해 비율은 약 1:1 내지 약 10:1이다. 카바졸론 시스템의 경우에, 반응물의 중량에 대한 용매의 용적의 바람직한 비율은 약 4:1이다.
수득된 생성물을 상이한 용매로부터 결정화시킬 수 있다. 자유 염기의 결정화를 위한 용매의 예는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔이다. 염산 염을, 예를 들면, 알코올 용매, 예를 들면, 이소프로판올 또는 1-부탄올로부터 결정화시킬 수 있다.
하기의 실시예는 단지 보다 자세히 추가로 본 발명을 예시하기 위한 것이고, 따라서 당해 실시예는 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것으로 간주되지 않는다.

Claims (10)

  1. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후에 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 이후 임의로 적합한 산과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 I 내지 IV에서,
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    Ra와 Rb는 함께 하나 이상의 환을 포함하는 추가의 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 시스템을 형성하고,
    Ra' 및 Rb'는 각각 수소이거나, 함께 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고, 당해 탄소-탄소 이중 결합은 임의로 방향족 시스템의 일부가 되며,
    Rc는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시알킬 또는 할로겐이고,
    Rd는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
    Re는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    m은 1 또는 2이며,
    R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R은 수소, 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 그룹 또는 임의로 치환된 아릴 그룹이며,
    R', R＂ 및 R''' 및 R''''는 각각 개별적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ra, Rb, Ra', Rb', R, R', R＂, R''' 및 R''''이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Rc가 수소 또는 (C1-C6)알킬이며,
    Rd가 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    Re가 수소 또는 (C1-C4)알킬이며,
    m이 1 또는 2이고,
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸인,
    화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후에 화학식 IVa의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ia의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 IIa
    화학식 III
    화학식 IVa
    위의 화학식 Ia, IIa, III 및 IVa에서,
    m은 1 또는 2이고,
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며,
    R5는 (C1-C4)알킬이고,
    R6은 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나,
    R5와 R6은, 이들 사이에 존재하는 원자들과 함께, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체로 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,
    R, R', R＂, R''', R'''' 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III의 화학물에서 R, R', R＂, R''' 및 R''''가 각각 2-하이드록시에틸, 수소, 수소, 수소 및 수소임을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R5와 R6이, 이들 사이에 존재하는 원자들과 함께, 6원 환을 형성함을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R5가 메틸이며, R6이 수소임을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응을 알코올 용매 속에서 수행함을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 알코올 용매가 1-부탄올임을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응을 알코올 용매와 방향족 탄화수소와의 혼합물 속에서 수행함을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 혼합물이 메탄올과 클로로벤젠과의 혼합물임을 특징으로 하는, 화학식 I의 이미다졸릴 화합물 및 이의 산 부가염의 제조방법.
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