UA79655C2 - Process for the preparation of imidazolyl compounds - Google Patents

Process for the preparation of imidazolyl compounds Download PDF

Info

Publication number
UA79655C2
UA79655C2 UAA200505941A UA2005005941A UA79655C2 UA 79655 C2 UA79655 C2 UA 79655C2 UA A200505941 A UAA200505941 A UA A200505941A UA 2005005941 A UA2005005941 A UA 2005005941A UA 79655 C2 UA79655 C2 UA 79655C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
reaction
butanol
Prior art date
Application number
UAA200505941A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Maarten Verbeek
Der Meij Paulus F C Van
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of UA79655C2 publication Critical patent/UA79655C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується способу одержання сполук імідазолілу. 2 З (ЕР 191562 та ОЗ 4695578) відомий 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметил|-4Н-карбазол-4-он (ондансетрон). У цих патентах описано загальний клас сполук, у тому числі ондансетрон та його гомологічні сполуки, їх одержання та застосування як могутніх селективних антагоністів у "нейтронних" рецепторах 5-гідрокситриптаміну при лікуванні мігрені та психічних розладів.
З ІЕР-В-0297651, ЕР-В-0О601345 та ЕР-В-768309) відомий (10К)-5,6,9,10-тетрагідро-10-((2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметил/)|-4Н-піридої/3,2,1-|ЇК|-карбазол-11(8Н)-он (сілансетрон) (інакше (К)-(-)-4,5,6,8,9,10-гексагідро-10-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметиліІ-11Н-піридої/3,2,1-карбазол-ік|-11-он)..- У першому з цих патентів описано загальний клас сполук, у тому числі сілансетрон та його гомологічні сполуки, 19 їх одержання та застосування як антагоністів 5-НТ. У другому патенті йдеться про застосування вибраних сполук цього типу для лікування певних хвороб, а у третьому - про приготування енантіомерно чистих сполук та їхнього моногідрату гідрохлориду.
Спільна риса зазначених сполук полягає у тому, що вони містять заміщену імідазолільну групу, приєднану до д-положення відносно кетогрупи карбазольної системи метиленовим містком. У зазначених патентах описано кілька можливих шляхів синтезу цих сполук. В усіх цих синтезах заміщену імідазолільну групу вводять шляхом реакції Манніха з наступним деамінуванням, щоб одержати проміжну екзометиленову сполуку, яка реагує з заміщеною імідазолільною групою (див., наприклад, схему 1).
Недоліком такого шляху є низький вихід у цій послідовності реакцій. У (05 4695578) на першому етапі, де вихід зазвичай найнижчий, його значення не наводиться, а на другому етапі |приклад 7 у ОБ 4695578) він с становить 6895. У ІЕР-В-0297651) вихід на першому етапі (приклад 14 у ЕР-В-0297651) вказано вихід 5396,ана (9 другому (приклад 1а4 у ЕР-В-0297651| - 87965. При масштабуванні виявляється, що на цьому шляху синтезу утворюється чимало смоловидних бічних продуктів.
Ї ж ит е НЕ Й я т ще Іф я у Ж й яке чніщя зір Хі я юю
І (Се) і ій п не в ж ре ЩО щ кві т с Завданням винаходу є створення альтернативного способу одержання сполук імідазолілу, який був би "» економічно суттєвим та відповідав одній або більше з наступних вимог: а) відносно високий вихід, б) короткий " час реакцій порівняно з відомими способами, в) менша кількість побічних реакцій, г) краща якість цільового продукту, д) застосування нерозбавлених реагентів та екологічно прийнятних розчинників.
Несподівано виявилося, що сполуки імідазолілу такого типу можна одержувати з застосуванням сполуки - оксазолідину для створення метиленового містка. со Отже, цей винахід стосується способу одержання сполуки імідазолілу загальної формули (о) о Ї с В. мм нин сл й (Сну Р В. " в, То) де:
ГФ) Ка та Ку, кожний незалежно один від одного - (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксіалкіл, можливо заміщений арил або юю гетероарил; або КА та КУ разом утворюють подальшу гомоциклічну або гетероциклічну систему, що містить одне або кілька кілець; 60 Ка та Ку. кожний представляє водень або вони разом утворюють вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, який може становити частину ароматичної системи
Ко - водень, (С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксі, (С4-Св)алкоксіалкіл або галоген;
Ку - водень або (С.-Салкіл;
К. - водень або (С.-Салкіл; бо т - 1 або 2;
Ку - водень або (С.-С.)алкіл, а також її кислої адитивної солі, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули о а в, в:
В; (сн
ЯН в т, піддають реакції зі сполукою формули
Й
,
М Кк с в"
Я ве ав де:
К - водень, (С.-С.)алкільна група, яка може бути заміщена гідроксігрупою або може бути заміщена арильною групою,
КУ," та "" кожний незалежно один від одного - водень або (С.4-С.)алкільна група, після чого провадять реакцію зі сполукою формули
А, с
Ж нм м о к, В, 6) де Ку, Ку та К. мають значення, наведені вище, Іо) а далі можуть провадити реакцію з придатною кислотою. ою
Алкільні групи за винаходом можуть включати алкільні радикали з прямим ланцюгом, розгалужені або циклічні, які містять до б атомів вуглецю. Відповідні алкільні групи можуть бути насичені або ненасичені. (Се)
Алкільна група може також бути заміщена в одному або кількох положеннях замісниками, обраними з групи, що о складається з арилу, галогену, гідроксі, ціано або аміну, заміщеного моно- або діалкільною групою.
Арильні групи за винаходом включають арильні радикали, які можуть містити до 6 гетероатомів. Арильна ї- група може також бути заміщена в одному або кількох положеннях замісниками, обраними з групи, що складається з арилу, (Си 4-Сб) алкілу, галогену, гідроксі, ці«ано або аміну, заміщеного моно- або діалкільною групою, а також може зливатися з арильною групою або циклоалкільними кільцями. Серед придатних арильних « груп можна назвати феніл, нафтил, толіл, імідазоліл, піриділ, піроїл, тієніл, піримиділ, тіазоліл та фурил.
Гомоциклічна система - це система, що складається з принаймні однієї насиченої або ненасиченої циклічної - с групи, яка містить лише атоми вуглецю та водню. "з Гетероциклічна система містить принаймні одну насичену або ненасичену циклічну групу з вмістом одного " або кількох гетероатомів, наприклад, М, О або 5. Як гомоциклічні, та і гетероциклічні системи можуть за бажанням бути заміщені замісником, обраним з групи, що складається з алкілу, арилу, галогену, гідроксі, ціано або аміну, заміщеного моно- або діалкільною групою. -і У переважному варіанті здійснення винаходу Ко - водень або (С.4-Се) алкіл, Ку - водень або (С.-С)алкіл, Ке со - водень або (С.-С.)алкіл, а К. - водень, метил або етил.
Реакція згідно з винаходом є особливо корисною для одержання сполук загальної формули (о) о в, с А
Мом
М (Снід а е о т. т - 1 або 2; іме) Ку - водень, метил або етил; 1
Кв - (С4-С)алкіл, 60 ЕК - водень або (С.-С)алкіл, або ж
К5 та Ке разом з проміжними атомами утворюють 5-, 6- або 7--ленне кільце, яке може бути заміщене одним або двома замісниками, обраними з-поміж галогену, гідроксі, (С.--Сл)алкілу, (С4-С/)алкоксіалкілу та (С4-С)алкоксі.
У цьому разі вихідним матеріалом є сполука загальної формули б5
9 СО
Ве, (а)
Далі ця сполука зветься сполукою карбазолону. 70 Переважно загальна формула охоплює сполуки, де т-1, а К5 та Ко разом з проміжними атомами утворюють б-членне кільце, та сполуки, де т-1, К5 - метил, а К; - водень. У першому разі вихід у способі, який починається з 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридр(З,2,1-ік|-карбазол-11(8Н)-ону та 3-оксазолідинетанолу, становить 779 (див. приклад 2) у порівнянні з 4695 у способі згідно з (ЕРО297651) (приклади 1с та 14). Високий вихід досягається у промисловому масштабі.
У заміщеному оксазолідині переважно один з К та К" ії один з К" та К"" є водень, позаяк оксазолідин, двозаміщений на одному атомі вуглецю, наприклад, 4,4-діметилоксазолідин, дає низький вихід при реакції.
Переважними оксазолідинами є З-оксазолідинетанол та З-етилоксазолідин. Найсприятливішим є
З-оксазолідинетанол.
Реакцію ведуть у кислому середовищі, причому ступінь кислотності залежить від активації системи, що має го реагувати. У разі карбазолонових систем середовище має бути сильно кислим. Придатними кислотами в останньому разі є метансульфонова кислота, трифторметансульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота та НеСІ-газ у спиртовому носії.
Щоб забезпечити високий вихід, реакційний розчин мусить мати якнайменший вміст води. Переважно вміст води має бути меншим за 0,506.95, бажано меншим за 0,395 об.9о, а найкраще меншим за 0,106.95. сч
Оптимальна температура реакції залежить від вихідного матеріалу та розчинника і є неоднаковою на двох етапах реакції. Перший етап реакції можна вести від 40 до 1109С. Для карбазолонових систем бажана і) температура на першому етапі становить від 50 до 902С, а оптимальною є температура 702С. Другий етап реакції можна вести від 100 до 1402. Для карбазолонових систем бажана температура на другому етапі становить від 110 до 1302С, а оптимальною є температура близько 12020. ІС о)
Реакцію можна вести у різних розчинниках, наприклад, у біполярних апротонних розчинниках на кшталт ДМФ ю або у спиртах. Переважними є С,-С, спирти, а вибір між ними залежить від потрібної температури реакції.
Придатними спиртами є, наприклад, 1-бутанол, 1-гексанол та ізоаміловий спирт. Оптимальний спирт - то (ОО 1-бутанол. Придатні є також суміші ароматичних вуглеводнів та спиртів, наприклад, толуолу зі спиртом або Ф монохлорбензолу зі спиртом. Оптимальною є суміш монохлорбензолу з метанолом. При використанні мішаних розчинників низькокиплячий розчинник можна віддистилювати перед другим етапом, щоб одержати підвищену їх» температуру флегми розчинникової системи на другому етапі.
Співвідношення між обсягом розчинника та кількістю реагентів може коливатися у широких межах і залежить від розчинності реагентів. У цілому співвідношення між обсягом розчинника та кількістю реагентів може « становити від 1:11 до 15:11 та виражається як обсяг розчинника відносно ваги реагентів у ньому У мл/г.
Переважно це співвідношення становить від приблизно 1:11 до 10:11. У разі карбазолонових систем бажане - с співвідношення обсягу розчинника до ваги реагентів є близько 4:1. и Одержані продукти можна кристалізувати з різних розчинників. Прикладами розчинників для кристалізації є» вільних основ є ароматичні вуглеводні, як от толуол. Солі соляної кислоти кристалізують, наприклад, зі спиртових розчинників на кшталт ізопропанолу або 1-бутанолу.
Наступні приклади лише докладніше ілюструють винахід і ніяким чином не обмежують обсяг винаходу. - і Приклад 1: Матеріали та методики с 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридої/3,2,1-|ЇК|-карбазол-11(8Н)-он одержують згідно з (ЕР 0375045). 3,4-дігідро-1(2Н)-нафталінон закуповують. 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-он виготовляють згідно з (22) (05 3892766) на фірмі Ворнер-Ламберт компані, як описано у (ЕІ2 5. апа Неї! МУ., Віоогдапіс апа Медаісіпа сл 50 СПетівігу І еЧегз 1995, 5, 667-672). Метансульфонову кислоту закуповують.
ЯМР спектри виміряють на приладі МХК200О фірми Варіан, а МС спектри - на Т5007000 фірми Фінніган. сл Високоефективну рідкісну хроматографію здійснюють на системі НР1050 з детектором розділення 757 (25О0нм) та колонковою піччю розділення Маратон ХТ при 3520. Використовують колонку Зорбакс ХОВ С8 15Х0О,З3см. Елюент готують наступним чином: змішують 2л води, 2мл триетиламіну та 5мл 2595 аміаку, роблять буфер з мурашиною 22 кислотою при рН-4 та додають О,5л ацетонітрилу. Витрата мл/хв.
Ге! Приклад Та: Одержання оксазолідинів
З-оксазолідинетанол одержують наступним чином: де Еквімолярні кількості діетаноламіну та параформальдегіду в 1-бутанолі нагрівають до 702. Після 1 години реакції видаляють утворену воду азеотропною дистиляцією з 1-бутанолом. 60 З-етилоксазолідин одержують за ІНеапу Н. еї а!., Техгапедгоп 1997, 53, 14381-143961). 4,4-діметилоксазолідин випускається промислово і був закуплений у вигляді 75мас.бо водного розчину. 4,4-діметилоксазолідин екстрагують з водної фази шляхом промивання насиченим діхлорметаном розчином масі. Діхлорметанову фазу сушать над безводним сульфатом натрію, після чого випарюють.
Приклад 2. Реакція 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридоїЇЗ,2,1-ік|-карбазол-11(8Н)-ону з З-оксазолідинетанолом бо 25,00г (111,О0ммолів) 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридоїЇ3,2,1-Іік|-карбазол-11(8Н)-ону та 17,06бг (177,5ммолів)
метансульфонової кислоти у 100мл 1-бутанолу нагрівають до 702С. За З хвилини до розчину додають 19,49г (166,4ммоля) З3-оксазолідинетанолу у ЗОмл 1-бутанолу.
За 50 хвилин додають при 802С 45,55г (554 вммоля) 2-метилімідазолу та 1Омл 1-бутанолу. Після 1,5 годин при 1202С реакційну суміш частково упарюють, доки залишиться ЗОмл 1-бутанолу.
При 702С до осаду додають 7/5мл толуолу та 5О0мл води. Фази змішують, водну фазу екстрагують 75мл толуолу, а з'єднані толуолові фази тричі промивають 100мл води.
Органічну фазу впарюють посуха і додають 125мл 1-бутанолу. До одержаного розчину додають 12,5мМл
Збмас.бо розчину соляної кислоти. Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі утворений осад 70 відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ. Вихід після сушки - 30,40г (77,090) 5,6,9,10-тетрагідро-10-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметиліІ-4Н-піридої3,2,1-|ЇК|-карбазол-11(8Н)-онгідрохлориду.
ВЕРХ: х»9595. "Н-ЯМР І200МГц, ОМ5О-а5:СОСІ 4:11 5 1,97 (ІН, т), 2,18 (ЗН, т), 2,68 (ЗН, в), 2,95 (2Н, 9, 3,00 (ІН, ад), 3,12 (2Н, т), 4,13 (2Н, т), 4,29 (1Н, аа), 4,66 (1Н, ад), 6,97 (1Н, 4), 7,09 (1Н, 9, 7,55 (1Н, а), 7,68 (1Н, 4) та 7,71 (1Н, 4). МС (ЕБІИ МН" - 320. 19 Приклад 3. Реакція 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридоїЇ3,2,1-|ЇкК|-карбазол-11(8Н)-ону з 4,4-діметилоксазолідином 20,00г (88, 8ммолів) 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридої/3,2,1-ЇК|І-карбазол-11(8Н)-ону та 13,65г (142,Оммолів) метансульфонової кислоти у бОмл 1-бутанолу нагрівають до 702С. За 2 хвилини додають 13,47г (133,2ммоля) 4,4-діметилоксазолідину у 1Омл 1-бутанолу.
За 50 хвилин додають при 802С 36,45г (444, 0ммоля) 2-метилімідазолу та їОмл 1-бутанолу. За 2 години реакційну суміш частково впарюють при 1202С, доки лишаються 20мл 1-бутанолу.
До осаду додають при 702 бОмл толуолу та 40мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують бОмл толуолу, а з'єднані толуолові фази тричі промивають 8Омл води.
Органічну фазу впарюють посуха і додають 10О0мл 1-бутанолу. До одержаного розчину додають 10,0мл сч
Збмас.бо розчину соляної кислоти. Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі утворений осад відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ. Вихід після сушки - 12,38г (39,296) (8) 5,6,9,10-тетрагідро-10-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметиліІ-4Н-піридої3,2,1-|ЇК|-карбазол-11(8Н)-онгідрохлориду.
ВЕРХ: »9595. "Н-ЯМР та МС див. приклад 2. Маточник містить 3,45г (10,9965) продукту.
Приклад 4. Реакція 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридоїЇ3,2,1-|ЇкК|-карбазол-11(8Н)-ону з З-етилоксазолідином ю 20,00г (88, 8ммолів) 5,6,9,10-тетрагідро-4Н-піридої/3,2,1-ЇК|І-карбазол-11(8Н)-ону та 13,65г (142,Оммолів) метансульфонової кислоти у бОмл 1-бутанолу нагрівають до 702С. За 2 хвилини додають 13,46г (133,2ммоля) о
З-етилоксазолідину у 1Омл 1-бутанолу. (Те)
За 50 хвилин додають при 802С 36,45г (444, 0ммоля) 2-метилімідазолу та їОмл 1-бутанолу. За 2 години реакційну суміш частково впарюють при 1202С, доки лишаються 20мл 1-бутанолу. Ф
До осаду додають при 7092 60 мл толуолу та 40мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують бОмл - толуолу, а з'єднані толуолові фази тричі промивають 8Омл води.
Органічну фазу впарюють посуха і додають 100мл 1-бутанолу. До одержаного розчину додають 10,0мл
Збмас.бо розчину соляної кислоти. Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі утворений осад « відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ. Вихід після сушки - 22,10г (70,095) 5,6,9,10-тетрагідро-10-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметиліІ-4Н-піридо!3,2,1-|К|-карбазол-11(8Н)-онгідрохлориду. ші с ВЕРХ: х9595. "Н-ЯМР та МС див. приклад 2. "» Приклад 5. Реакція З,4-дігідро-1(2Н)-нафталінонгу з З-оксазолідинетанолом " 12,98г (88,8ммолів) 3З,4-дігідро-1(2Н)-нафталінонгу та 13,65г (142, О0ммолів) метансульфонової кислоти у бОмл 1-бутанолу нагрівають до 5020. За 2 хвилини додають 15,59г (133,1ммоля) 3-оксазолідинетанолу у 14мл 1-бутанолу. ш- За 50 хвилин додають при 809С 36,45г (444, 0ммоля) 2-метилімідазолу та їОмл 1-бутанолу. За 2 години (Се) реакційну суміш частково впарюють при 1202С, доки лишаються 20мл 1-бутанолу. б» До осаду додають при 702 бОмл толуолу та 40мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують бОмл толуолу, а з'єднані толуолові фази тричі промивають 8Омл води. 1 20 Органічну фазу впарюють посуха і додають 10О0мл 1-бутанолу. До одержаного розчину додають 10,0мл сп Збмас.бо розчину соляної кислоти та впарюють до кінцевого обсягу бОмл. Після 2 годин перемішування при кімнатній температурі утворений осад відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ. Вихід після сушки - 15,28г (62,296) З,4-дігідро-2-К(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметилІ|-1(2Н)-нафталінонгідрохлориду.
ВЕРХ: х9595. "Н-ЯМР 200МГц, ОМ5О-а5:СосІз 4:11 5 2,00 (2Н, т), 2,73 (ЗН, в), 3,20 (ЗН, т), 4,27 (1Н, ад), 4,68 (1Н, ав), 7,35 (2Н, 0, 7,55 (2Н, т), 7,70 (1Н, а), 7,90 (1Н, а). МС (Е5І| МН" - 241. Маточник містить 3,28г
ІФ) (13,3965) продукту. ко Приклад 6. Реакція З,4-дігідро-1(2Н)-нафталінону з 4,4-діметилоксазолідином 12,98г (88,бммолів) З,4-дігідро-1(2Н)-нафталінону та 13,65г (142,Оммолів) метансульфонової кислоти у бОмл 60 1-бутанолу нагрівають до 702. За 2 хвилини додають 13,46г (133,1ммоля) 4,4-діметилоксазолідину у 1Омл 1-бутанолу. За 50 хвилин додають при 802 36,45г (444 Оммоля) 2-метилімідазолу та 1Омл 1-бутанолу. За 2 години реакційну суміш частково впарюють при 1202С, доки лишаються 20мл 1-бутанолу.
До осаду додають при 702 бОмл толуолу та 40мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують бОмл толуолу, а з'єднані толуолові фази тричі промивають 8Омл води. бо Органічну фазу впарюють до суха і додають 100мл 1-бутанолу. До одержаного розчину додають 10,0мл
Збмас.бо розчину соляної кислоти та впарюють до кінцевого обсягу 5Омл. Після 2 годин перемішування при 02С утворений осад відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ. Вихід після сушки - 14,1Зг (57,590) 3,4-дігідро-2-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)метилІ|-1(2Н)-нафталінонгідрохлориду. ВЕРХ: х95965. "Н-ЯМР та МС див. приклад 5. Маточник містить 2,33г (9,595) продукту.
Приклад 7. Реакція З,4-дігідро-1(2Н)-нафталінону з З-етилоксазолідином 12,98г (88,8ммолів) 3,4-дігідро-1(2Н)-нафталінону та 13,65г (142,0ммолів) метансульфонової кислоти у бОмл 1-бутанолу нагрівають до 502С. За 2 хвилини додають 13,46бг (133,1ммоля) З-етилоксазолідину у їОмл 1-бутанолу. За 50 хвилин додають при 809С 36,45г (444 О0ммоля) 2-метилімідазолу та їОмл 1-бутанолу. За 2 години реакційну суміш 70 частково впарюють при 1202С, доки лишаються 20мл 1-бутанолу.
До осаду додають при 702 бОмл толуолу та 40мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують бОмл толуолу, а з'єднані толуолові фази тричі промивають 8Омл води.
Органічну фазу впарюють до суха і додають 100мл 1-бутанолу. До одержаного розчину додають 10,0мл
Збмас.бо розчину соляної кислоти та впарюють до кінцевого обсягу 5Омл. Після 2 годин перемішування при 02С утворений осад відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ. Вихід після сушки - 17,30г (70,490) 3,4-дігідро-2-((2-метил-1Н-імідазол-1-ілуметилІ-1(2Н)-нафталінонгідрохлориду. ВЕРХ: х»9595. "Н-ЯМР та МС див. приклад 5.
Приклад 8. Реакція 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону з З-оксазолідинетанолом 13,26г (66,5ммолів) 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону та 10,23г (106,4ммолів) метансульфонової 720 кислоти у 45мл 1-бутанолу нагрівають до 902. За 2 хвилини додають 11,68г (98,8ммолів) 3З-оксазолідинетанолу у 11мл 1-бутанолу.
За 50 хвилин додають при 8092 27,32г (332,5ммоля) 2-метилімідазолу та вмл 1-бутанолу. За 2 години додають при 12022 180мл толуолу та 120мл води при 802С. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують 180мл сч ов толуолу та бОмл 1-бутанолу. З'єднані органічні фази двічі промивають 240мл води. Органічну фазу впарюють до суха і додають до осаду 150мл 1-бутанолу та 1Омл Збмас.бо розчину соляної кислоти. Кристалізація (8) відбувається незабаром при 02. За 1 годину при 09С утворені кристали відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ, після чого сушать. Вихід становить 15,39г (70,190) 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметил|-4Н-карбазол-4-онгідрохлориду. ю
ВЕРХ: »9595. "Н-ЯМР |гООМГц, ОМ8О-аЯ5:СОСІз 4:1) 5 2,00 (1Н, т), 2,20 (1ІН, т), 3,69 (ЗН, в), 3,09 (ЗН, т), ою 3,75 (ЗН, в), 4,30 (1Н, да), 4,67 (1Н, аа), 7,23 (2Н, т), 7,53 (2Н, т), 7,69 (1Н, а), 8,01 (1Н, 4). МСІЕБІ МН" - 294.
Маточник містить З,19г (14,595) продукту. ісе)
Приклад 9. Реакція 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону з 4,4-діметилоксазолідином о 13,26г (66,5ммолів) 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону та 10,23г (106,4ммолів) метансульфонової кислоти у 4Бмл 1-бутанолу нагрівають до 909Сб. За 2 хвилини додають 10,09г (99,Оммолів) її 4,4-діметилоксазолідину у вмл 1-бутанолу.
За 50 хвилин додають при 8092 27,32г (332,5ммоля) 2-метилімідазолу та вмл 1-бутанолу. За 2 години додають при 12022 180мл толуолу та 120мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують 180мл толуолу та « бОмл 1-бутанолу. З'єднані органічні фази двічі промивають 240мл води. Органічну фазу впарюють до суха і т0 додають до осаду 150мл 1-бутанолу та 1Омл Збмас.9о розчину соляної кислоти. Кристалізація відбувається 8 с незабаром при 02С. За 1 годину при 02С утворені кристали відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ, ; з» після чого сушать. Вихід становить 10,02г (45,70) 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметил|-4Н-карбазол-4-онгідрохлориду. Маточник містить 2,7Ог (12,3965) продукту. -1 но ВЕРХ: х9595. "Н-ЯМР та МС див. приклад 8.
Приклад 10. Реакція 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону з З-етилоксазолідином (Се) 13,26г (66,5ммолів) 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-4Н-карбазол-4-ону та 10,23г (106,4ммолів) метансульфонової
Фу кислоти у 45мл 1-бутанолу нагрівають до 902. За 2 хвилини додають 10,09г (99, 9ммолів) З-етилоксазолідину у мл 1-бутанолу. о За 50 хвилин додають при 8092 27,32г (332,5ммоля) 2-метилімідазолу та вмл 1-бутанолу. За 2 години с додають при 12022 180мл толуолу та 120мл води. Фази розділяють. Водну фазу екстрагують 180мл толуолу та бОмл 1-бутанолу. З'єднані органічні фази двічі промивають 240мл води. Органічну фазу впарюють до суха і додають до осаду 150мл 1-бутанолу та 1Омл Збмас.9о розчину соляної кислоти. Кристалізація відбувається незабаром при 0еС. За 1 годину при 02С утворені кристали відфільтровують і промивають 1-бутанолом та МТБЕ, після чого сушать. Вихід становить 15,67г (71,496)
Ф, 1,2,3,9-тетрагідро-9-метил-3-(2-метил-1Н-імідазол-1-іл)уметил|-4Н-карбазол-4-онгідрохлориду. ВЕРХ: »9595. ЯМР ко та МС див. приклад 8. Маточник містить 2,06г (9,495) продукту. бо

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Спосіб одержання сполуки імідазолілу загальної формули б5 кН О) я А Ра : МОм е т --- Вр, ОН е Ка Ов.
    ін . ке де: Ка та Кь кожний незалежно один від одного - (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкоксіалкіл, можливо заміщений арил або гетероарил; або КА та КУ разом утворюють подальшу гомоциклічну або гетероциклічну систему, що містить одне або кілька кілець; Ка та Кр: кожний представляє водень або вони разом утворюють вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, який може становити частину ароматичної системи; Ес - водень, (С.4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксіалкіл або галоген; Ку - водень або (С.-Салкіл;
    К. - водень або (С.-Салкіл; т - 1 або 2; Ку - водень або (С.-С.)алкіл, а також її кислої адитивної солі, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (в ; (1) с
    В. (о)
    К . ть ит, СН Рь ІС) ке ю де Ка, Ка» Кь та Ку мають значення, наведені вище, піддають реакції зі сполукою формули ісе) Вод Ф й -2 - Го - Е" ве « де: З 70 К - водень, (С.-С.)алкільна група, яка може бути заміщена гідроксигрупою або може бути заміщена арильною с групою, "» КУ "Кк" та К"" кожний незалежно один від одного - водень або (С4-С/)алкільна група, п після чого проводять реакцію зі сполукою формули в0юЮ - АХ НМ МІ о А (22) Ра Н,
    1 . де Ку, Ку та К. мають значення, наведені вище, сл а потім можуть проводити реакцію з придатною кислотою.
    2. Спосіб за п. 1, у якому Ка, Кь, Ка», Ку, К, К", К" та К" мають значення, наведені у п. 1; Ко - водень або (С.-Св)алкіл, о Ка - водень або (С.-С.Далкіл,
    К. - водень або (С.-С.)алкіл, іме) т - 1 або 2, Ку - водень, метил або етил. 60 3. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2 одержання сполуки імідазолілу загальної формули б5
    Б. оо (Ів)
    " . Шан, ШК Об : Нд. ; ї дит Те ге де: т - 1 або 2; Ку - водень, метил або етил; Кв - (С4-СД)алкіл, Кв - водень або (С.-С.)алкіл, або ж 19 Кв та Кб, разом з проміжними атомами утворюють 5-, 6- або 7--ленне кільце, яке може бути заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксі, (С 4-СД)алкілу, (С4-Су)алкоксіалкілу та (С.-С)алкокси, а також її фармаційно прийнятних адитивних солей, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули 20 : о ; (Па) їх рі у Нд сч з | о Бе 5 де Кб», Кв та т мають значення, наведені вище, піддають реакції зі сполукою формули ою е (1) 30 н Е". ІС ев" С й а в" (22) ве щ 35 дек, "Кк" та К" мають значення, наведені у п. 1; після чого проводять реакцію зі сполукою формули в о (Ма) «
    40. НМ я о) с -і/ :з» де Ку має значення, наведені у п. 1.
    4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що К, К, К", К" та К"" у формулі (ІІ) являють собою 2-гідроксіетил, водень, водень, водень та водень відповідно.
    - 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що т - 1, а Кота Ко разом з проміжними атомами утворюють б-членне кільце. ре) 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що т - 1, Е?-- метил, а К5-- водень.
    б 7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що реакцію ведуть у спиртовому 5р розчиннику.
    о 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що як спиртовий розчинник використовують 1-бутанол. «п 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що реакцію ведуть у суміші спиртового розчинника з ароматичним вуглеводнем.
    10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що зазначена суміш являє собою суміш метанолу з хлорбензолом. 99 тріїгя я " : " " : : пов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (Ф) мікросхем", 2007, М 10, 10.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ГІ науки України. 60 б5
UAA200505941A 2002-11-18 2003-11-17 Process for the preparation of imidazolyl compounds UA79655C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02079838 2002-11-18
PCT/EP2003/050841 WO2004046116A1 (en) 2002-11-18 2003-11-17 Novel process for the preparation of imidazolyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79655C2 true UA79655C2 (en) 2007-07-10

Family

ID=32319633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200505941A UA79655C2 (en) 2002-11-18 2003-11-17 Process for the preparation of imidazolyl compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1565445B1 (uk)
JP (1) JP4611026B2 (uk)
KR (1) KR20050075026A (uk)
CN (1) CN100349873C (uk)
AR (1) AR041955A1 (uk)
AT (1) ATE340783T1 (uk)
AU (1) AU2003296762B2 (uk)
BR (1) BR0316308A (uk)
CA (1) CA2504614C (uk)
DE (1) DE60308720T2 (uk)
DK (1) DK1565445T3 (uk)
ES (1) ES2273088T3 (uk)
HK (1) HK1081188A1 (uk)
HR (1) HRP20050376A2 (uk)
IL (1) IL168258A (uk)
MX (1) MXPA05005261A (uk)
NO (1) NO330342B1 (uk)
PL (1) PL376743A1 (uk)
PT (1) PT1565445E (uk)
RU (1) RU2314296C2 (uk)
SA (1) SA03240414B1 (uk)
SI (1) SI1565445T1 (uk)
UA (1) UA79655C2 (uk)
WO (1) WO2004046116A1 (uk)
ZA (1) ZA200503425B (uk)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0297651B1 (en) * 1987-06-29 1993-11-03 Duphar International Research B.V Anellated indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20052950D0 (no) 2005-06-16
DE60308720D1 (de) 2006-11-09
JP2006512322A (ja) 2006-04-13
RU2314296C2 (ru) 2008-01-10
EP1565445B1 (en) 2006-09-27
BR0316308A (pt) 2005-09-27
PT1565445E (pt) 2007-01-31
DE60308720T2 (de) 2007-01-11
SA03240414B1 (ar) 2006-12-05
IL168258A (en) 2010-05-31
AU2003296762B2 (en) 2010-03-18
ES2273088T3 (es) 2007-05-01
KR20050075026A (ko) 2005-07-19
CN1714082A (zh) 2005-12-28
NO330342B1 (no) 2011-03-28
DK1565445T3 (da) 2007-01-29
WO2004046116A1 (en) 2004-06-03
HRP20050376A2 (en) 2006-02-28
AR041955A1 (es) 2005-06-01
SI1565445T1 (sl) 2007-02-28
EP1565445A1 (en) 2005-08-24
PL376743A1 (pl) 2006-01-09
CN100349873C (zh) 2007-11-21
MXPA05005261A (es) 2005-07-25
ZA200503425B (en) 2007-02-28
HK1081188A1 (en) 2006-05-12
NO20052950L (no) 2005-08-15
ATE340783T1 (de) 2006-10-15
CA2504614A1 (en) 2004-06-03
CA2504614C (en) 2010-09-28
JP4611026B2 (ja) 2011-01-12
RU2005119155A (ru) 2006-01-20
AU2003296762A1 (en) 2004-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2699438C (en) Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates
KR102377688B1 (ko) 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
PL177730B1 (pl) Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy
US20180086770A1 (en) Method for producng tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
WO2016008461A1 (en) A new form of sofosbuvir and a method of its preparation
HU176897B (en) Process for preparing 3-/cyanimino/-3-amino-propionitrile derivatives
CN110177790B (zh) 光学活性二氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的拆分
UA79655C2 (en) Process for the preparation of imidazolyl compounds
SU1378783A3 (ru) Способ получени производных азинорифамицина
KR20160115946A (ko) (2s,5r)-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카보나이트릴-7-옥소-6-(설포옥시)-모노 소듐 염의 제조 공정
US7015333B2 (en) Process for preparation of imidazolyl compounds
Shishoo et al. Studies on the synthesis and interconversion of isomeric triazolothienopyrimidines. Part III. Cyclization reactions of 2‐amino‐3‐(1H‐1, 2, 4‐triazol‐3‐yl) thiophenes
EP4153599B1 (en) Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
JPH07112987A (ja) スタウロスポリン糖部分変換誘導体
SU1189351A3 (ru) Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами
SU1468902A1 (ru) Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов
Nematpour et al. An Efficient Synthesis of Spiro-Pyrimidines Derivatives Containing a Sulfonyl Scaffold
IE904377A1 (en) Process for preparing synergistins
AU2022365986A1 (en) Method for preparing benzofuran derivative
CS235986B2 (en) Method of 1,1-dioxopenicilanoyloxy-methyl-6-beta-amino- penicilanate production
Ruddarraju et al. Month 2016 Efficient Synthesis of Pyrrolo [2, 3-d] Pyrimidines Containing 1, 4-Disubstituted-1, 2, 3-Triazole Derivatives
Iuhas et al. PYRIMIDINIUM YLIDES. X
CN111196782A (zh) 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途
SU512207A1 (ru) Способ получени четвертичных аммониевых солей производных 3-(3"-аминопропилкарбамоил)-1,1-диоксо-1тиаизохромана
MX2011002809A (es) Via corta de sintesis de 1,6:2,3-dianhidro-b-d-manopiranosa.