SU1378783A3 - Способ получени производных азинорифамицина - Google Patents
Способ получени производных азинорифамицина Download PDFInfo
- Publication number
- SU1378783A3 SU1378783A3 SU823511202A SU3511202A SU1378783A3 SU 1378783 A3 SU1378783 A3 SU 1378783A3 SU 823511202 A SU823511202 A SU 823511202A SU 3511202 A SU3511202 A SU 3511202A SU 1378783 A3 SU1378783 A3 SU 1378783A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- chj
- general formula
- aureus
- alkyl
- branched
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- -1 perhydroazepinyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 claims 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-26-methanehydrazonoyl-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(C=NN)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных азинорифамицина (АЗФ), в частности соединений общей ф-лы ко где У - ацетил; R,, линейный илм разветвленный С, С алкил, циклогексил , или бензил, или образуют вместе морфолиновую, пипериди- ниловую, пергидроазепкниловую или пирролидиниловую группу, которые; могут быть использованы в медицине как про вл ющие антибактериальную активность. Цель изобретени создание более активных веществ укз эанного класса. Синтез АЗФ ведут реакцией соответс.твующего 3 формил- рифамицина в среде апоотонного растворител (тетрагидрофурана или 1,2- дихлорэтана) с гидразингидратом с последующей обработкой солью амина ф-лы R, R2N®(CHC1)-C1® где К и Rj имеют указанные значени , в присутствии третичного амина (триэтилами- на), . при этом (первую стадию) ведут при (20 С) с последуюш 5М постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной температуре. Новые АЗФ оказывают воздействие на грамположительные, грамотрицательные бактерии, а также на Mycobacterixim Tubercalosis. 1 з.п. ф-лы, 1 табл. с: ю СО 00 оо ОЗ
Description
CN
Изобрете{ ие относитс к способу получени новых азинорифамицинов общей формулы
CHj СН,
..CH NRR 0 CHr-cnJ; i, 79 5 S CH (13) ; 2,06S
ГН . 9 inS Г с pti . -зпчТ .
Is, СН (36); 2,10S S, СНз (30) ;
где
У R,
R
аце тил|
линейный или разветвленный
С алкил|
линейный или разветвленный С -алкил фенил или бензилJили R и R вместе с атомом азота,
с которым они св заны.представл ют собой морфолинил, пиперидинилD пер гидроазепинил или пи рролидиниловую группу, обладающих антибактериаль- ной активностью против грамположи тельных и грамотрицательных бактё рий, а также против Mycobacterium tubercalosis,
Цель изобретени - ползгчение но вых производных рифамицина, облада™ ющих улучшенными свойствами, или из вестный структрный аналог - рифампи цин,
В приведенных примерах ЯМР-спект ры определ ли с использованием в качестве внутреннего стандарта TMSj а значени S даны в част х на миллион .
Пример К 3(N-пипepидинo- метил-азино)метилрифамицин. 5 г 3 формил™рифамицина SV раствор ют в 250 мл тетрагидрофураиа и прикапывают в раствор ОзЗЗ мл гидрата гидразина в 50 мл тетрагидрофурана в те чение 15 мин при перемешивании, при чем температура равна, -20 С. Отсутствие 3-формилрифамина SV контроли руют методом тонкослойной хроматографии г после чего добавл ют 2 мл триэтиламина при поддержании темпе- ратуры раствора на уровне -20 С, Добавл ют порци ми 5 г хлорпиперн- дилформамин хлорида 5 после чего смесь медленно нагревают до комнатной температуры при перемешивании. 350 мл зтилацетата добавл ют в полученную смесь, после чего результирующий раствор промывают водой. После высушивани на безводном суль фате натри растворитель отгон ют и
кристаллизуют сырой продукт из метанола , а затем из ацетона. Получают 2,3 г целевого продукта красного цвета,
ЯМР (CDClj); 0,, CH,(34)J; 0,, СНз (33); 0,, (31)J ; 0,, CH (32); I,, CH,
CHr-cnJ; i, 79 5 S CH (13) ; 2,06S
Г ГН . 9 inS Г с pti . -зпчТ .
Is, СН (36); 2,10S S, СНз (30) ;
2,23 Г S, CHj (14) ;
CH. (37); 7,73 и 9,03 2S, -СН
3,04 5
N
N
; 11,935 Г S,
N CH О
-NH С 13,27 и 13,87 & S, ОН-С (1), (8), ОН-С (4).
Пример 2. 3-(N-морфолино- метил«азидо)метилрифамицин, Осуще ствл ют методику,, описанную,в примере I5 подверга взаимодействию 3 форкил-рифамицин SV с хлорморфоли ноформимин хлоридом, получают соеди- нение соо тветств-ующее общей формуле (I), где У СОСНз, а NR,Ra - мор- фолино, т, пл. (с разл.).
ЯМР (CDClg): - 0,28 5 I d, СНз (34) ; 0,65 S Id, СЕ, (33): 0,7б S {d, СНз (31) ; 0,99 I d, CHj (32) ; 1,78 § S, CHj (3); 2,06 5 S, CHj (36)31 2,10S s, CHj (30) ; 2,23 Sis, CHj (14); 3,04 S,
CH,
5
0
5
ф5, OH -C (1), OH-C (4), OH-C (8) MS; 836 M).
Пример 3. 3--(К-димйтилами- нoмeтил aзинo)мeтилpифaмицин-SV. Аналогично методике, описанной в
примере 1 5 и осуществл реакцию 3-формил-рифамицина SV с хлордиме- тилформимин хлоридом, получают соединение , описываемое формулой I, где
Y СОСН, а R,, т. пл. 2681: (с разл.)«
ЯМР (CDCl,); 0,26 S d, . СНз (34) ; 0,68 STd, СНд (33) ; .0,77. d, СНз.(зГ); 1,045 d, СНз (32); 1,85 S Is, СНз (13) ; 2,10 с s, , (36); 2,17 f S, СНз (30); 2,27 Е S, CHj (14);
3,09 S S,
9,05 S 2S,
О
-СН N - NX, Jl,96 , -NH-C- ; 13,29 и 13,92 ( IOH-C (91), OH-C (8) OH-C (4) .
MS: 794 (M).
Пример 4. 3-(Ы-геэагидро- азепинментил-азино)метилрифамицнн. 3 г 3 формил-рифамицина SV раствор ют в 50 мл дихлорэтана и прикапывают к раствору 0,2 мл гидрата гидра- зина в 24 дихлорэтана в течение 15 мин при перемешивании, причем температура составл ет -20°С. После истечени 15 мин результирующий раствор 3-гидразинометил-рифамицина выдерживают до достижени им температуры +5 С, после чего к нему добавл ют 3 г хлоргексгидроазепинил- формимин хлорида. Смесь перемешивают 15 мин, при комнатной температу- ре, а затем разбавл ют 100 мл дихлорэтана и промывают водой. После высушивани на безводном сульфате натри отгон ют растворитель и очищают полученный сырой продукт в хро- матографической колонке на силика- геле, использу в качестве раствора дл элюировани этилапетат-метанол. Полученный таким образом очищенный продукт кристаллизуют из ацетона. При этом получают 0,70 г соединени красного цвета, соответствующего . общей формуле (I), где Y. - СОСНз, и гексагидроазепирилу, т. пл. 258-260°С. MS: 848 (М) .
Пример 5. 3-(Н-ди-п-пропил- аминометил-азино)метилрифамицин SV. Раствор 3 г 3-формиррифамицина SV в тетрагидрофуране (150 мл) добавл ют к 0,2 мл гидрата гидразина, раст- воренного в тетрагидрофуране (50 мл) охлажденном до -20°С. По истечении 15 мин результирующий раствор 3-гид- разонометил-рифамицина SV оставл ют до тех пор, пока он не нагреетс до 0°С, и затем к нему добавл ют 1,2 мл триэтиламина и 3 г хлор-ди-п-пропил- формимин хлорида. После выдерживани 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавл ют 200 мп этилацетата, промывают 3%-ным водным раствором бикарбоната натри , а после этого водой. Органическую фазу высушивают над безводньм сульфатом
0
5 0 5 О г Q
0
5
натри , затем раствор концентрируют и после зтого разбавл ют йетролейным эфиром, в результате чего получают 0,8 г вещества красного цвета, описываемого общей формулой (I), где Y - СОСН , а R R2-CjH, т. пл. 173- .
ЯМР (CDClj): - 0,25 Sid, СН(34); 0,, СН (33) ; 0,73 cTCd, СНз 31) ; 0,, СНд (32); 1,5-1,, N(CH CH2CH)J ; 1,78(У S, СНз ОЗ) ; 2,, СН, (36) ; 2,09 cTfS, CHj (30) ; 2,, CHj O4) ; 3,04 LS, OCHj ; 4,9 Id d, H, (25) ; 5,, H (28); 5,80 , H (19); 6,1-6,8 (, H (17), H (18), H (29) ; 7,18 Sts, CH N - N - CH - N -) ; 9,00 s, CH N - N CH - Nj; 12,03 и 13,4
Sis, OH и NH.
MS: 850 (M).
Пример 6. 3(Ы-метил-п-бу- тиламинометил-азино)метилтрифами- цин SV.
Использу методику, описанную в примере 5, и обеспечива реакцию 3-формил-рифамицина SV гидразона с хлорметил-п-бутилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y - СОСНд, RI - СНзи Rj - C.Hg, т. пл. 218- 220°С (с разл.).
ЯМР (CDCb): - 0,, CHj (34); 0,64(Га, СНз (33); 0,73 Sid, СНз (31) ; 0,, СНз (32) ; I,, N-CHgCH CHj ; 1,, CHj (13) ; 2,04,S, CHj (36) ; 2,07S s, CH (30); 2,, CHg (14) ; 2,9351s, (N-CHj); 3,04 S, OCHj- ; 4,07-5,2 , H (25), H (28); 5,5-6,6 (m, H (17), H (29) ; 7,78 S S, CH N - N CH - 9,01 (CS, CH N - N - -CH - 12,035 S, NHJ.
MS: 836 (M+).
П p и M e p 7. 3-(Н-ди-сек-бутил- аминометил-азино)метилрифамицин SV, Следу методике, описанной в примере 5, и провод реакцию 3-формил-ри- фамицин SV гидрозона с хлор-ди-сек- бутилформимин хлоридом, получают соединение , описываемое общей формулой (I), где Y - COCHj, а R и Rj - каждый ceK-C4Hj, т. пл. 178-180°С.
ЯМР(СВС1з ): - 0,25 Га, CHj (34) ; 0,, СН, (33)1; 0,75 Sid, СНз (31)1 ; 1,01 Sid, СНз (32) ; l,, NCHCHgl; 1,,
5137
1,, СНз (13) ; 2,, CHj (36); 2,09 Sis, CHj (30)J ; 2,, CHj (14); 3,03 S s, 4,20 I m, (N-CH-)7 ; 4,9 , H (25) 5,, H (28)1 ; 5,38 , H (19)1; 6,l-6,, H (17), H (18); H (29); 7,89& s, CH N - N CH - 8,99 Sis, CH N - N CH - NJ; 11,90: 13.25: 13.82 и 14.01 S, NH, три OH,
MS: (878 (M ).
Пример 8. 3-(М-метил--бен- зиламинометил-азино)метилрифамицин SV. Следу методике, описанной в при™ мере 5, и провод реакцию 3-формил -рифамицин SV гидразона с хлометил- бензилформимин хлоридом, получают соединение, описываемое общей форму лой (I), где Y - COCHj, R - CHj и R - CHgCjHs.- .
ЯМР (CDCl): - 0,235Га, СНз(34); 0,, СНз (33); 0,, CHj (3); 0,96сГЫ, CHj (32) ; l,77cfCs, CH (13); 2,045 С s, CHj. (36)3 ; 2,, CHj (14);. 2,90,S, 3,02 , OCH. 4,, СНгСбНу ; 4,7-5., H (25), H (28); 5,5-6,7 (У Cm, H (17) H (18), H (29); 7,, ; 7,, CH N - N - CH - 9,035 С S, CH N - N - CH - 12,.3 , NH. MS: 870 (M).
Пример 9, 3-(М-диэтиламино- метил-азино)метилрифамицин SV. Раствор 3 г 3-формил-рифамицина SV в тетрагидрофуране (150 мл) добавл ют к Of 2 МП гидрата гидразина, раство™ ренного в тетрагидрофуране (50 мл), охлажденного до 20 С, По истечении 15 мин полученный раствор 3-гидра- зонометил-рифамицина SV оставл ют нагреватьс до тех пор, пока он не достигнет 0°С, после чего к нему до- бавл ют 3 г хлордиэтилформимин хло рида, и реакци протекает 15 мин при комнатной температуре. Затем добавл ют этилацетат (150 мл). Результирующий раствор промывают раз- бавленной уксусной кислотой и водой, а по окончании процесса органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натри . Растворитель отгон ют, после чего осадок кристаллизуют из этанола, а затем из ацетона. При этом получают 1,5 г соединени красного цвета, описываемого общей формулой (I), где Y - COCHj, а R-, и RS каждый по отдельности , т. пл. (с разл.).
ЯМР (CDCl): - 0,23 , CHj (34); 0,66 j- d, CHj (33) ; 0,74(5Ud, CHj (31); 0,99 Sid, СНз (32); l,, l,79(rs, СНз -(13)3; 2,, СНз (36)1; 2,, CHj -(30)1 ; 2,23 , СНз (1)1 5 3,04 , 3,40J m, NCHjCHjl; 4,91 , H (25); 5, m, H (28) ; 5,84,i tdd, H (19); 6,l-6,, H C29);H(17), H (15); 7.77 S, CH N - N CH - 9,, CH 1 - N - N CH - Nl;ll,95; 13,26: 13,80 и 13,89 S, N, H, три OH.
M.S: 822 .().
Пример 10. 3-(N-пирродино- метил азино)метилрифамицин SV. Следу методике, описанной в примере 9, и провод реакцию 3-гидразонометил рифамицина SVc хлорпирролиноферм- имин хлоридом, получают соединение, описываемое общей формулой (I), где Y COCHj, а - пирролидино, т. пл. 260°С (с разл.).
ЯМР (СВС1з): - 0,, СН (34) 0,, СНз (33) ; 0,74S d, CHj (31) ; 0,99 Sid, СИэ (32) ; 1,79 Sis, СИ 3(13); l,, N(-CH2-CH -) ; 2,06 Sis, (36)1 ; 2,, CHj (30) I 2,23S S, CH-, (14); 3,04 S, 3,45S |;m, N(CH2CH2)J ; 4,, H (25); 5,07 cfCdd, H (28); 5,, H (19)1; 6,-6,, H (7),H(18), H (29)j; 7,95 Sis, CH N - N -CH . 9,08 S, CH N - N CH - 11,94: 13,44 и 13,86 S Is, NH, три OH.
MS: 820 ().
Аналогично получены следующие соединени , описываемые формулой (I), где Y - СОСНз, а .
ЯМР (CDClj): - 0, d, CHj(34)J; 0,, CHj (33); 0,76 Sid, СНз (31) ; 0,, СНз (32); 1,2- 1,3 , 1,, CH j (13); 2,06 f Is, CHj (36) ; 2,11 Sis, CHj (30); 2,22 , CHj (4)j; 3,03 S, OCHgl; 3,, H (21); 3,72
СИЛ bd, H (27)1 ; 4,57 Sim, C}1
C..
4,, H (25)3; 5,, H (28) 5,89 cStdd, H (19) ; 6.28 , H (29)J 6,, H (17); 6,555Ctn, H(18); 6,89 S, CH N - N CH -
CH,
9,02 Sis, СН N - N СН - N 11,92: 13,28: 13,95 и 14,06 s, NH, три ОН. MS: 850 (М).
Кг
С4Нэ, т. пл, 168-170 С.
ч .
ЯМР (CDCU): - 0,25 jffd, ); 0,, CHj (33); 0,74 ild, CHj (31); l,, СНз (32)j ; 1,3- l,, Ы(СН2СН2СН СНз) 1,79
S, CHj (13)J ; 2,07 S, СНз (36)J ; 2,11 S, % (30)1; 2,, CHj (14); 3,, ОСНз ; 4,91 4a, H (25); 5,, H (28)J ; . 5,, H (19); 6,l-6,, H (17), H (16), H (29); 7,77 S, CH N - N CH - NJ; 9,, CH N - N CH - 11,97: 1;3.28:.
, 13,81 и 13,93 S Is, три он. MS: 878 (M).
T, ПЛ.
i CHj, (c разл.).
R,
,
ЯМР (CDClj): - 0,2в , CH (34); 0,58cfCd, СНз (33); 0,66 , CE (31)1 ; 0,95 Sid, СНз Q2)I
1,80(УС5, СНз 03) ; 2,06 , СНз (36)3 ; 2,11S is, CHj (30); 2,, СНз (1)3; 3,, ОСНз1; 3,, NCH,; 3,77 bd, H (27); 4,, H. (25) ; 5,14 dd, H (28); 5,, H (19)1; 6.26 5 d, H (29); 6,34,5 d, H (17); 6,59iStbdd, H (18)1; 7,1-7,, NCgH5 ;8,37 {S, CH N - N CH - Nj; 9,17 fCs, CH - N - N CH - 12,07; 13,25: 13,78 и 13,87 S, ЫН, три ОН. MS: 856 (M).
CHj ,
г
T. ПЛ, 2272
23l C (c разл.). Rf 0,38 в CH,C. MeOH 20:1.
MS: 862 (И ).
Активность in vitro новых производных азинорифамицина, полученного в соответствии с примерами, провер лась при их воздействии на некоторые грамположительные и грамотрицатель- ные микроорганизмы, кроме того, на Hycobacterium tuberculosis (метод последовательного разбавлени ).
Результаты приведены в таблице, в которой проводитс сравнение новых соединений с рифампицином, при этом цифровые данные соответствуют значени м минимальных подавл ющих концентраций (МПК), указанных в мкг/мл. Вновь полученные соединени малотоксичны .
рмула
8.
изобретени
1. Способ получени производных азинорифамицина общей формулы CHjCHj
10
CH-NR,R,
где -Y - ацетил;
R - линейный или разветвленный С -С4 алкил;
R 2 линейный или разветвленный С -С -алкил, циклогексил, фенил или бензил , или R, и Rj вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют морфо- линиловую, пиперидиниловую, пергидроазепиниловую или пирролидиниловую группу, отличающийс тем, что 3-формилрифамицин SV общей формулы
СНз 9%
30
35
о
о
где Y имеет указанное значение, растворенный в апротонном растворителе , таком как тетрагидрофуран или 1,2-дихлорэтан, подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством гидразингидрата с получением промежуточного гидразонометилрифа- мицина SV формулы
СНз СНз
НО
50
НзО
НзСО
55
CH N-T«H2
ОН
О
где Y - ацетильна группа, который in situ в присутствии третичного амина обрабатывают хлоридом хлорформимина общей формулы
где R и Rj имеют указанные значени , причем первую стадию процесса осу ществл ют при (-20)С с последующим постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной
11
1378783
12
Продолжение таблицы
24 -12
Claims (2)
- Формула изобретения1. Способ получения производных азинорифамицина общей формулы где -¥ - ацетил;R^ - линейный или разветвленный С1 —С 4-алкил;• R 2 “ линейный или разветвленный С^-С^-алкил, циклогексил, фенил или бензил , или R, и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловую, пиперидиниловую, пергидроазепиниловую или пирролидиниловую группу, отличающийся тем, что 3-формилрифамицин SV общей формулы где Y имеет указанное значение, растворенный в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,2-дихлорэтан, подвергают взаимодействию с эквивалентным количеством гидразингидрата с получением промежуточного гидразонометилрифамицина SV формулы где Y - ацетильная группа, который in situ в присутствии третичного амина обрабатывают хлоридом хлорформимина общей формулыСНС1К II /Х+сг где R4 и R2 имеют указанные значения, причем первую стадию процесса осуществляют при (-20)°С с последующим5 постепенным повышением температуры и окончанием процесса при комнатной температуре.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве тре10 тичного амина используют триэтиламин..-I.ПримерМикроорганизм
К.pneumoniae 10 26 20 20 20 10 20 Р, vulgaris 10 20 10 10 ?0 10 20 Е. coll В 10 · 20 10 20 . 10 10 20 Е, Coli ginetta 10 20 10 10 10 10 20 Е. Coll ri Rifr >200 200 200 200 >200 >200 •>200 P, aeruginosa 5 20 10 10 10 »0 10 So abortivoeguina 5 20 10 10 10 5 10 S, aureus 209p 0,037 0,009 0,018 0,009 0,0022 0,18 ’ 0,037 foecalie 0,6 . 0,6 0,6 0,6 1,25 0,6 1,85 So pyogenes 1,25 1,25 2,5 1,25 2,5 1 ,25 10 S<, lutea 0,037 0,18 0,087 0,009 0,009 • 0,18 0,037 So aureus 2O9P Rif <200 >200 >200 > 20-200 20 > 20-200 10 So tuberculosis H 37 RV 0,01 0,02 0,02 0,04 0,02 0,04 0,04 Половина времени жизни T 1/2 для мышей после применения 10 мг/кг через рот, ч *19-20 *17 -24-30 * 18 *24 __________ ____ Л.·Продолжение таблицыМикрооргани змПримерРифам- РИЦИН r4»ch,10?>200 20 •10 ?, vulgaris *20-200 201 1Продолжение таблицы-U.Л.х.ПримерМикроорганизм to •(R,-R4-nC4H,) TfR.-R» [1С,НТ>Tr,-CH, н----Рифампицин8. coll В 20 10 10 Е, Coli ginetEa 20 10 «. 10 Е. Coli el Rifr >200 >200 >200 P, aeruginosa 10 5 10 S, abortivoeguina 10 5 5 S, aureus 209p 0,018 0,0045 0,0045 S. foecalis '0,6 0,6 0,6 S. pyogenes 1,25 . 1,25 2,5 S,lutea 0,0045 0,0045 0,0045 S, aureus 209P Rif >20-200 >20-200 >200 S. tuberculosis H 37 RV 0,04 0,02 0,01 Половина времени жизни T 1/2 для мышей после применения 10 мг/кг через рот, ч ~24 -12 - >200 10 >20-200 10 10 >20-200 10 >20-200 10 10 >200 >200 >2Q0 200 >200 >20-200 20 20 20 10 10 5 20 10 10 ' 0,18 0,009 0,039 0,075 0,018 2,5 ‘ 0,6 0,6 1,25 0,6 20 2,5 - 2,5 2,5 0,018 0,018 0,075 0,075 0,037 10 >20-200 >20-200 20-200 > 200 0,04 0,01 0,02 0,01 0,01
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1378783A3 true SU1378783A3 (ru) | 1988-02-28 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823511202A SU1378783A3 (ru) | 1981-11-17 | 1982-11-12 | Способ получени производных азинорифамицина |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (ru) |
| JP (1) | JPS5892682A (ru) |
| KR (1) | KR880001284B1 (ru) |
| AT (1) | AT376222B (ru) |
| AU (1) | AU553727B2 (ru) |
| BE (1) | BE895020A (ru) |
| CA (1) | CA1205074A (ru) |
| CH (1) | CH657619A5 (ru) |
| CS (1) | CS235972B2 (ru) |
| DE (1) | DE3241764A1 (ru) |
| DK (1) | DK157873C (ru) |
| ES (1) | ES8401766A1 (ru) |
| FI (1) | FI73436C (ru) |
| FR (1) | FR2516514A1 (ru) |
| GB (2) | GB2119365B (ru) |
| GR (1) | GR76790B (ru) |
| HK (1) | HK74687A (ru) |
| HU (1) | HU186160B (ru) |
| IE (1) | IE54153B1 (ru) |
| IL (1) | IL67263A (ru) |
| IT (1) | IT1224111B (ru) |
| MX (1) | MX157130A (ru) |
| NL (1) | NL8204330A (ru) |
| NO (1) | NO167290C (ru) |
| NZ (1) | NZ202495A (ru) |
| PH (1) | PH17897A (ru) |
| PT (1) | PT75851A (ru) |
| SE (1) | SE453506B (ru) |
| SG (1) | SG34787G (ru) |
| SU (1) | SU1378783A3 (ru) |
| YU (1) | YU44034B (ru) |
| ZA (1) | ZA828387B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (ru) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (ru) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES8401766A1/es not_active Expired
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 PT PT7585182A patent/PT75851A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S. Suresz V, Areole R. Pallauza Antimicrobial Agents and Chemithe- ropy, 1965, c. 770. Патент US № 3342810, кл, 260-239.3, опублик. 1967. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1337523C (en) | Pyridonecarboxylic acids and antibacterial agents | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| GB2079270A (en) | Imidazo-rifamycin derivatives | |
| SU1378783A3 (ru) | Способ получени производных азинорифамицина | |
| CZ213693A3 (en) | Diindolepyrrolbenzodiazocines, process of their preparation and use, and a pharmaceutical mixture based thereon | |
| CZ289671B6 (cs) | Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| US5426104A (en) | Tricyclic carbapenem compounds, methods of preparation and methods of use | |
| US4814445A (en) | Process for preparing mitomycin analogs | |
| AT394723B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen | |
| FI63759B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bis-penicillanoyloxialkaner | |
| US4880825A (en) | Mitomycin derivatives | |
| EP0031722A1 (en) | Water soluble guanidine derivatives of polyene macrolides and the esters thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4305941A (en) | Rifamycin XII derivatives, their preparation and anti-bacterial compositions thereof | |
| US4927943A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| US4590185A (en) | 3-azinomethyl rifamycins | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates | |
| SU1486057A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты. | |
| US5099016A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| US5210224A (en) | Process for preparing lankacidin carbamate derivatives | |
| KR810000812B1 (ko) | 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법 | |
| US5097036A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| KR0145283B1 (ko) | 신규 이미다조 피리미딘 티온 화합물 |