FR2516514A1

FR2516514A1 - Composes azino rifamycines

Info

Publication number: FR2516514A1
Application number: FR8219046A
Authority: FR
Inventors: Giovanni Franceschi; Leonardo Marsili; Aurora Sanfillipo; Sergio Vioglio
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1981-11-17
Filing date: 1982-11-15
Publication date: 1983-05-20
Also published as: PT75850A; SE8206499D0; JPS5892682A; SE8206499L; PH17897A; ES517153A0; DE3241764A1; CA1205074A; GB2110677B; IL67263A0; FI823902L; FR2516514B1; MX157130A; AU9041382A; DK157873B; SU1378783A3; DK157873C; HK74687A; IE54153B1; PT75851A

Abstract

COMPOSES AZINO RIFAMYCINES, DE FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE YH OU CHCO; R EST UN ALKYLE C-C LINEAIRE OU RAMIFIE OU UN ALKENYLE C-C; R EST UN C-C ALKYLE LINEAIRE OU RAMIFIE, UN C-C CHLOROALKYLE, UN C-C ALKENYLE, UN CYCLOALKYLE AYANT 3 A 7 ATOMES DE CARBONE DANS L'ANNEAU, UN CYCLOALKYLE ALKYLE AYANT DE 3 A 6 ATOMES DE CARBONE DANS L'ANNEAU, UN PHENYLE, OU C-C ARALKYLE, NON SUBSTITUE OU MONO-SUBSTITUE PAR UN ATOME HALOGENE DANS LE GROUPE ARYLE, OU NRR EST UNE FRACTION CYCLIQUE AYANT 5 A 8 ATOMES DE CARBONE, NON SUBSTITUES OU SUBSTITUES PAR 1 OU 2 GROUPES CH MORPHOLINO. CES COMPOSES INHIBENT LA CROISSANCE DES BACTERIES GRAM POSITIVES ET DU MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS.

Description

1 -

COMPOSES AZINO RIFAMYCINES

L'invention se rapporte à des azino rifamycines, à des pro-

cédés pour leur préparation et à des compositions pharmaceu-

tiques les contenant.

L'invention fournit des composés de la rifamycine ayant la formule générale (I) ( 1)

O=NN=CH-NR R 2

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acetyle et, soit R 1 représente un groupe alkyle linéaire ou

ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone ou un groupe alké-

nyle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, et R représente un 2 - groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe chloroalkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényle ayant 3 ou 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe cycloalkyl alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe phényle, un groupe aralkyle non substitué ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone et substitué par un atome halogène dans le groupe aryle, soit R 1 et R 2 pris

ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représen-

tent une fraction cyclique non substituée ayant de 5 à 8 atomes de carbone, une fraction cyclique ayant de 5 à 8 atomes de carbone substitués par un ou deux groupes méthyle

ou un groupe morpholino ou un groupe 4 alkyl-l-piperazinyle.

L'invention fournit également des composés ayant la formule générale (II)

CH 3 CH 3

H

g H 4 CH 3(II) HO Y O 3

0 CH=N-NCH-NR 2

CH 3

dans laquelle Y, R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus.

Ces composés de formule générale (II) sont des produits

d'oxydation des composés de formule générale (I).

Les composés de la ryfamycine suivant l'invention ont une activité antibactérielle contre les bactéries Gram-positive

et Gram-négative et contre le Mycobacterium Tuberculosis.

3- Les composés de formule générale (I) sont des solides de couleur allant de l'orange au rouge, tandis que les composés de formule générale (II) sont des solides violets ou noirs foncés Ils sont généralement solubles dans la plupart des solvants organiques tels que les solvants chlorés, les

esters alcools et les hydrocarbures aromatiques.

Les composés de formule générale I peuvent être préparés par

un procédé comprenant la mise en réaction d'une 3-hydrazono-

méthyl-rifamycine SV de formule générale (III)

CH 3 CH 3

CH 3 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, en présence d'une amine tertiaire et d'un solvant aprotique avec un chlorure de chloroformiminium de formule générale (IV)

îH 1

Rl la N R Ci (IV) dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis cidessus Ce

procédé fait partie de l'invention.

(III) -4- Les composés de formule générale (III) sont décrits dans le

brevet US N 3 342 810.

Les composés de formule générale (IV) sont décrits dans le

brevet britannique 1 293 590.

L'amine tertiaire peut être une triéthylamine Plusieurs

solvants aprotiques conviennent, comprenant le tétrahydro-

furane, le dioxane, le chloroforme, le dichlorométhane, 1,2-

dichloroéthane, benzène ou toluène.

Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule générale (I) par oxydation au moyen de Mn O 2, de ferricyanure de potassium ou d'autres agents oxydants couramment utilisés dans cette technique. Les composés de la rifamycine suivant l'invention peuvent

être mélangés avec un excipient pharmaceutiquement accepta-

ble ou un diluant pour former une composition pharmaceutique qui fait partie du cadre de l'invention Qu'ils soient pris

seuls ou dans une telle composition, ils peuvent être formu-

lés pour leur administration sous la forme de doses

unitaires traditionnelles.

L'invention est illustrée à l'aide des exemples ci-après,

dans lesquels les spectres PMR ont été déterminés en utili-

sant TMS comme étalon interne: les valeurs de sont en

p.p m.

Exemple 1

3-(N-pipéridinométhyl-azino) méthylrifamycine SV

On fait tomber goutte à goutte 5 grammes de 3-formyl-rifa-

mycine SV dissous dans 250 ml de tétrahydrofurane dans une solution de 0, 35 ml d'hydrate d'hydrazine dans 50 ml de tétrahydrofurane, pendant 15 minutes sous agitation et à -20 C On vérifie l'absence de 3-formylrifamycine SV par chromatographie en couche mince et on ajoute 2 ml dei triéthylamine en maintenant la température à -200 C On ajoute progressivement 5 grammes de chlorure de chloropipéridylformiminium et on réchauffe doucement le

mélange à la température ambiante tout en l'agitant.

- On ajoute 350 mi d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée à l'eau Après séchage sur du sulfate de soude anhydre, le solvant est éliminé par évaporation et le produit brut est cristalisé à partir du méthanol puis de l'acétone. On obtient 2,3 g d'un composé rouge de formule (I), dans

laquelle Y=COCH 3 et N Ri R 2 =pipéridyle.

PMR (CDC 13):

-0,27 6 /d, CH 3 ( 34) 7; 0,65 6 Z-d, CH 3 ( 33)_ 7; 0,75 6 Z d, CH 3 ( 31)_ 7; 0,99 6 Z-d, CH 3 { 32)_/; 1,65 Z-s, u/CH CH _ 7; 1,79 6 s, CH 3 ( 13)_ 7;

" 2 '-CH 2 _ 3 7

2,06 C Z s, CH 3 ( 36)_ 7; 2,10 6 Zs, CH 3 ( 30)_ 7; 2,23 6 t s, CH 3 ( 14)_ 7; 3,04 6 _ s, CH 3 ( 37) 7; 7,73 et 9,03 6 Z-2 s, -CH=N-N=CH-N_/; o 11,93 6 -s, -NH-C-_/; 13,27 et 13,87 6 Z-s, OH-C( 1),

OH-C( 8), OH-C( 4) 7

+

MS: 834 (M+)

On oxyde le composé ci-dessus avec Mn O 2 dans une solution de dichlorométhane pour donner la quinone correspondante de

formule (II).

MS: 832 (M+)

Rf: O 37 dans CH 2 C 12:Me OH 20:1

On désacetylate la 3-(N-pipéridinométhyl-azino) méthylri-

famycine SV en conformité avec les indications de Helv.

Chim Acta 56, 2335 ( 1973), pour donner le composé

correspondant de formule ( 1), dans laquelle Y=H.

MS: 792 (M+)

Rf: 0,24 dans CH 2 C 12:Me OH 20:1 Le dérivé désacétyle mentionné en dernier lieu est oxydé avec Mn O 2 dans une solution de dichlorométhane pour donner la quinone correspondante de formule (II)

MS: 790 (M+)

Rf: 0,22 dans CR 2 C 12:Me OH 20-i

Exemple 2

3 <N-morpholînométyl-azino) mnéthylrifamycine SV En suivant le procédé décrit à l'exemple i et en faisant

réagir la 3-formyl-rifamycine SV avec le chlorure de chloro-

miorpbolinoformimninium, on obtient un composé de formule ( 1)

dans laquelle Y=COCH 3 et NR 1 R 2 = morpholino.

PMR (CDC 13)

-0,28 S d, CH 3 < 34)-7; 0,65 S d, CH 3 ( 33)_/; 0,76 5 Z d, CH 3 ( 31)7/; 0,99 S d, CH 3 < 32)_ 7;

1,79 5 Z S, CH 3 < 13)7/; 2,06 S /, CH 3 < 36)_ 7;

2,10 S s, CH 3 < 30)7/; 2,23 S, CH 3 < 14 >-7; 3,04 S js, CH<( 37 >/ 3,6 IL, H 3; 3,66 m, CH

3 C 2

3,71 S Z Lm, 0 CH 2 _

CH 2-

7,75 et 9,03 S L-2 s, -CH=N-N=CH-N ? 7; 11,99 S s, -NH-C-_ 7; 13,24, 13, 69 et 13,83 S

Z-3 s, OH-C < 1 >, OH-C< 4), OH-C< 8) 7.

MS:836 (

Exemple 3

3 <N-diméthylaminométhyl-azino) méthylrifamycine 8 V En suivant le procédé décrit à l'exemple i et en faisant

réagir la 3-formyl-rifamycine SV avec le chlorure de chloro-

diméthylformiminium, on obtient un composé de formule < 1)

dans laquelle Y=COCH 3 e t R 1 R 2 =CH 3.

7 -

PRM (CDC 13

-0,26 6 L-d, CH 3 ( 34)_ 7; 0,68 6 L-d, CH 3 ( 33)_ 7; 0,77 6 -d, CH 3 ( 31)7; 1,04 6 d, CH 3 ( 32)_ 7; 1,85 6 L-s, CH 3 ( 13)_ 7; 2,10 6 Z s, CH 3 ( 36)_ 7; 2,17 6 L s, CH 3 ( 30) 7; 2,27 6 Z s, CH 3 ( 14)_ 7; 3,03 6 ts, CH 3 = N-_ 7; 3,09 6 t-s, CH 3 ( 37)7; C 33 7,77 et 9,05 6 Z-2 s, CH=N-N=CH-N 7; o 11,96 6 Z-s, -NH-8 7; 13,29 et

13,92 6 Z-OH-C( 1), OH-C( 8), OH-C( 4)_/.

MS: 794 (M+)

Exemple 4

3-(N-hezahydroazépinméthyl-azino) méthylrifamicine SV On dissout 3 g de 3formyl-rifamycine SV dans 50 ml de dichloroéthane et on laisse tomber goutte à goutte dans une solution de 0,2 ml d'hydrate d'hydrazine dans 25 ml de dichloroéthane pendant 15 minutes, sous agitation et à

-20 C Après 15 mn, la solution résultante de 3-hydrazono-

méthyl-rifamycine SV est refroidie jusqu'à + 5 C, et on ajoute successivement 1,2 ml de triéthylamine, puis 3 g de chlorure de chlorohexahydroazépinylformiminium On agite le

mélange pendant 15 mn et on le dilue avec 100 ml de dichlo-

roéthane, puis on le lave à l'eau.

Après séchage sur du sulfate de soude anhydre, on élimine le solvant par évaporation et le produit brut est purifié par chromatographie en colonne sur gel de silice, en utilisant comme éluant de l'éthyl acétate méthanol Le produit pur

ainsi utilisé est cristallisé à partir de l'acétone.

On obtient 0,70 g d'un composé rouge de formule générale

(I), dans laquelle Y=COCH 3 et NR 1 R 2 =hexahydroazépinyle.

MS: 848 (M)

8 -

Exemple 5

3-(N-morpholinométhyl-azino) méthylrifamycine S On dissout 0,25 g du composé obtenu dans l'exemple 2 dans ml de chloroforme et on ajoute 0,20 g de bioxyde de manganèse On introduit sous forme de bulles un courant d'air à travers la suspension pendant 180 mn, o filtre le

bioxyde de manganèse et on élimine le solvant par évapora-

tion On fait cristalliser le résidu à partir du méthanol et

on obtient ainsi 0,150 g d'un composé violet.

MS: 834 (M+

Exemple 6

3-(N-di-n-propylaminométhyl-azino) méthylrifamycine SV On ajoute une solution de 3 g de 3-formyl-rifamycine SV dans du tétrahydrofurane ( 150 ml) à 0,2 ml d'hydrate d'hydrazine

dissoute dans du tétrahydrofurane ( 50 ml) refroidi à -20 C.

Après 15 mn la solution obtenue de 3-hydrazonométhyl-rifa-

mycine SV est refroidie jusqu'à -0 C, puis on ajoute succes-

sivement 1 2 ml de triéthylamine, puis 3 g de chlorure de chloro-di-npropylformiminium.

Après 15 mn à la température ambiante, le mélange de réac-

tion est dilué avec 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec une

solution aqueuse de bicarbonate de soude à 3 %, puis à l'eau.

On fait sécher la phase organique sur du sulfate de soude anhydre, on concentre la solution, puis on la dilue avec de l'éther de pétrole On obtient 0,8 g d'un composé rouge de

formule générale (I), dans laquelle Y=COCH 3 et Ri=R 2 =n C 3 H 7.

PMR (CDC 13:

-0,25 6 /d, CH 3 ( 34)_ 7; 0,59 6 /-d, CH 3 ( 33) 7; 0,73 6 Z d, CH 3 ( 31)_ 7; 0,98 6 / d, CH 3 ( 32)_ 7; 1,5 1,6 6 LZ-m, N(CH 2 CH 2 CH 3)2 _ 7 1,78 6 s, CH 3 ( 13)_ 7; 2,05 6 s CH 3 < 36) 7; 2,09 6 S CH,< 3)7 2,21 6 Z s, CH, ( 14)_ 7; 3,04 6 Z-s, OCH 3/7; 4,91 6 Z d, H < 25)_/; 5,08 6 ldd, H ( 28)_ 7; ,80 6 l-dd, H ( 19)_ 7; 6,1-6,8 ô l-M, H( 17 >,

H< 18), H< 29)-7; 7,78 6 Z-S, CH=N-N=CH-N 7;

9,00 6 Z s, CH=N-N=CH-N_ 7; 12,03 et 13,40 6 <s, OH et NH).

MS 850 <M)

3 (N-méthyl-n-butylaïniométhyl-zino) méthylrifamnycine Sv En suivant le procédé décrit à l'exemnple 6 et en -faisant réagir de la 3-formyl-ri 4 famycine SV bydrazone avec du chlorure de chloro-niéthyl-inbutylformimninium, on obtient un composé de formule (I), dans laquelle Y = COCH 3, R 1 = CH 3, et

R 2 =n-C 4 H,.

PRM <CD 1 13)

-0,23 6 Z d, CH 3 < 34)-7; 0,64 6 Z d, CH, < 33 > 7; 0,73 6 Z-d, CH 3 ( 31) 7; 0,98 6 /-d, CH 3 ( 32); 1,44 6 /_m, N-CH CH CH 7; 1,77 6 /-S, CH 3 < 3)_ 7; 2,04 ô / s, CH 3 < 36)_ 7; 2,07 6 Z s, CH 3 < 30)-7; 2,14 6 L s, CH 3 < 14)_ 7; 2,93 6 L-s, #t N-CH 3)/7; 3,04 6 Z s, OCH 3/,; 4,7-5,2 6 f/m, H < 25), H < 28)_ 7; ,5-6,6 6 /-i, H < 17), H < 18), H < 29)-7; 7,78 6 Z-S, CH=N-N=CH-N; 9,01 S s, CHU=N-N=Cl I-N 7

12,03 6 /-s, NH_ 7.

MS:836 (M)

-

Exemple 8

3 <N-di-sec butylamninométbyl-azino) méthylrifamycine SV En suivant le procédé décrit à l'exemple 6 et en faisant réagir de la 3-formylrifamycine SV hydrazone avec du chlorure deé chloro-di-secbutylformiminium, on obtient un composé, de formule MI) dans laquelle y COCH 3

1 =R 2 = sec-C 4 H 9.

PRM (CDC 1 13)

-0,25 S Z-d, CH 3 ( 34)-7; 0,64 S Z-d, CH 3 ( 33 X 7; 0,75 ô d, CH 3 ( 31) _ 7; 1,01 S d, CH 3 ( 32)7/; 1,21 S Z-bd, NCHCH -7; 1,55 S /_ t, CHCH/ 1, 78 ô L-s, CH 3 < 13)_ 1; 2,05 ô Zf S, CH 3 < 36)-7; 2,09 S Z-s, CH 3 < 30) -7; 2,22 6 (_s, CH 3 < 14)-7; 3,03 5 Z s, OCH 37 4,20 5 m, Nii)I 4,91 5 Zd, H ( 25)-7; 5,10 S Z-dd, H < 28 >_l; ,38 S L-dd, H< 19)_ 7, 6,1-6,8 ô lm, H( 17),HE( 18, H<( 29) /;

7,89 ô Z-s, CH=N-N=CH-N_ 7; 8,99 5 Z-s, CH=N-N=CH-N/-

11,90; 13,25; 13,82 et 14,01 5 Zjs, NH, trois OHR

MS: 878 (M)

Exemple 9

3 <N-métbyl-benzylaminométbyl-azino) méthylrifamycine SV En suivant le procédé décrit dans l'exemple 6 et en faisant

réagir de la 3-formnyl-rifamycine SV hydrazone avec du chlo-

rure de chloro-méthyl-benzylformniminium, on obtient un composé de formule (I)>, dans laquelle Y = COCH 3, R 1 = CH 3, et R 2 = CH c 65

PMR (CDC 1 13)

-0,23 Sô Zd, CH 3 ( 34)-7; 0,64 ô Z-d, CH 3 < 33)-7; 0,72 5 /fd, CH 3 < 31)7/; 0,96 5 / d, CH 3 < 32)-7; 1,77 S Z-s, CH 3 < 13)-7 2,04 5 S CH 3 < 36)17; 2,11 e /-S, CH 3 ( 14)_ 1; 2,90 S L s, NCH 3/ 3,02 5 /_s; oc 13 7; 4,39 S /-bis, CH 2 C 6 H 5 >-7; 4,7-5,2 ô Z m, 11 < 25), H 1 ( 28)_ 7; ,56,7 ô (-m, H< 17),H ( 18),H { 29)-7; 7,315 -m C 6 H 5 7; il - 7,94 6 Ls, CH=N-N=CH-N_ 7; 9,03 6 L-s, CH=N-N=CH-N 7;

12,13 6 -s NH_ 7.

MS: 870 (M)

s

Exemple 10

3-(N-diéthylaminométhyl-azino) méthylrifamycine SV On ajoute une solution de 3 g de 3-formyl-rifamycine SV dans le tétrahydrofurane ( 150 ml) à 0,2 ml d'hydrade d'hydrazine

dissous dans le tétrahydrofurane ( 50 ml) refroidi à -20 C.

Après 1-5 mn, on laisse refroidir la solution obtenue de 3-

hydrazonométhyl-rifamycine SV à O C, on ajoute 3 g de

chlorure de chloro-diéthylformiminium et 3 ml de triéthyl-

amine et la réaction est achevée en 15 mn On ajoute de l'acétate d'éthyle ( 300 ml), on lave la solution obtenue avec de l'acide acétique dilué, puis avec de l'eau et, finalement, on fait sécher la phase organique sur du sulfate de soude anhydre On évapore le solvant, le résidu est cristallisé à partir de l'éthanol et de l'acétone On obtient 1,5 g d'un composé rouge de formule

générale (I), dans laquelle, Y = COCH 3, R 1 =R 2 =CH 2 CH 3.

PRM (CDC 13):

-0,23 6 ú-d, CH 3 ( 34) 7; 0,66 6 L-d, CH 3 ( 33)_ 7; 0,74 6 L d, CH 3 ( 31)_ 7; 0,99 6 /-d, CH 3 ( 32)_ 7; 1,21 6 L t, NCH 2 CH 3 _ 7; 1,79 6 t s, CH 3 ( 13)_ 7; 2,06 6 s, CH 3 ( 36)_ 7; 2,10 6 -s, CH 3 ( 30)_ 7; 2,23 6 / s, CH 3 ( 14)_ 7; 3,04 6 / s, OCH 3)_ 7; 3,40 6 t m, NCH 2 CH 3 _ 7; 4, 91 6 Z-d, H ( 25),_ 7; ,17 6 / m, N( 28)_ 7; 5,84 6 Z dd, H ( 19)_ 7; 6,16,6 6 Lm, N( 29), H ( 17), H ( 18)_ 7; 7,77 6 / s, CH=N-N=CH-N 7; 9,05 6 Z s, CH=N-N=CH-N_ 7;

11,95: 13,26; 13,80 et 13,89 6 Z-s, NH, trois OH_ 7.

MS: 822 (M+)

-12-

Exemple Il

3 <N-pyrrolidinométhyl-azino) méthylrifamicine SV En suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 et en faisant

réagir de la 3-hydrazonométhyl-rifamycine SV avec du chlo-

rure de chloro-pyrrolidinoformiminium, on obtient un composé de formule MI) dans laquelle y = COCH 3,

NR 1 R = pyrrolidino.

PRM (CDCL 3

-0,27 6 d, CH 3 ( 34)-7; 0,66 6 Ld, CH 3 < 33)7/; 0,74 6 Z-d, CH 3 < 31)7; 0,99 6 L-d, CH 3 < 32)-7; 1,79 6 js, CH 3 ( 13)_/ 1,96 6 m, N(-CH 2-CH 2-)/7; 2,06 6 s, CH 3 < 36)l/; 2,10 6 s, CH 3 ( 30)7/; 2,236 /-s, CH 3 < 14)-7; 3,04 6 /s, OCH 3)-7; 3,45 6 m, N (CH 2 CH 2)27/; 4,90 ' d, H ( 25), 7/; ,07 6 /-dd, N< 28) 7; 5,82 6 Z 7 dd, H < 19); 6,1-6,7 6 m, N( 17), H ( 18), H ( 29)-7; 7,95 6 Z-s, CH=N-N=CH-N_ 7; 9,08 '5 Cs, CH=N-N=CH-N/

11,94; 13,44 et 13,86 6 / s, NH, trois OH_/.

MS 820 (M

De manière analogue, on a obtenu les composés ci-après de formule (I), dans laquelle Y = COCH 3, et R 1 et R ont des

significations spécifiées ci-après.

R 1 = R 2 = ic 3 H 7

PMR (CDC 1 13)

-0,28 6 /-d, CH 3 ( 34)-7; 0,66 5 Z-d, CH 3 ( 33)-7; 0,76 6 L-d, CH 33); 09 5 LC 3 < 27 1,-13 3 m N 3 CH; 0,8 c, H 32

1,2-13 Z, NC CH 3 7; 1,78 6/, CH 3 ( 13 >-7;

2,06 6 Z s, CH 3 < 36)-7; 2,11 6 Z s, CH 3 < 30)7/; 2,22 6 1-s, CR ( 14)7; 3,03 ô (-s, O CH 3-7;

2 5 16 5 1 4

3,45 5 bd, H ( 21)_ 7; 3,72 6 bd, H ( 27) 4,57 /-M, NCH CH 3 4,91 Z-d, H ( 25) CH 3 5110 6 Z dd, H ( 28) 5,89 6 Z-dd, H ( 19)j; 6,? 8 6 Z-d, H ( 29) 7; 6,37 Z-d, H ( 17) 6,55 6 Z M, H ( 18)_f"; 6,89 CH=N-N=CH-N 9,02 6 s, CH=N-N=CH-N_I; 11,92 13,28; 13,95

et 1-4,06 6 Z-s, NH, trois OH-7.

MS 850 (M

R 1 R 2 = nc 4 H 9

PMR (CDC 13

is -0,25 6 Z d, CH 3 ( 34)-7; 0,66 Z d, CH 3 ( 33)-7; 0,74 d, CE 3 31) _/; 1,00 /-d, CH 3 ( 32)-7;

1,3-1,5 Z M, NICH CH CH C

1 2 2 2 Z'S

1,79 6 Z s, CH 3 ( 13)_ 7; 2,07 6 CH 3 li 36)_ 7; 2,11 6 /-s, CH 3 ( 30)_ 7; 2124 6 Z-S, CH 3 ( 14)-7; 3,05 6 Z s, OCH 3 4,91 6 Z d, H ( 25)_/; ,08 6 Z-dd, H ( 28)_ 7; 5,82 Z-dd, H ( 19)-7; 6,1-6,8 e Z-m, H ( 171, H ( 18), H ( 29) 7; 7,77 6 s, CH=N-N=CH-N-,, 9,103 6 Z-s, C T 17 =N-N=CH-N-7; 11, 97 13,28; 13,81 et 13,93 Z-S, NH, trois OH

MS 878 (M +

R 1 CH 31 '2 C 6 H 5

-

PMR (CDC 13

-0,28 6 Z d, CE 3 ( 34)-/; O '58 Z a, Cil 3 ( 33)-7; 0,66 6 Z-d, CH ( 31)-7 t 0,95 Z-d, CH ( 32)_ 7; 1,80 6 z s, CH ( 13)_ 2,06 6 Z-S, CH ( 36)

3 / É 3 _ 7;

2,11 6 Z s, CH 3 ( 30)_ 7; 2,23 f 6 Z-S, ciq 3 ( 14)-7; 3,04 5 Z-s, OCH 3 3,43 6 S, NC 113 _/; 14 - 3,77 6 Z-bd, H ( 27)7; 4,95 Lbd, H ( 25)7; ,14 6 -dd, H ( 28)_ 7; 5,74 6 LZ-dd, H ( 19)_/; 6,26 6 Z-d, H ( 29) 7; 6,34 6 Z-d, H { 17)_ 7; 6,59 6 Z-bdd, H ( 18) 7; 7,1-7,5 6 -m, NC 6 H 5 7; 837 6 Z-s, CH=N-N=CH-N 7; 9,17 6 Zs, CH=N-N=CH-N 7;

12,07; 13,25; 13,78 et 13,87 S t s, NH, trois OH_ 7.

MS: 856 (M)

R=C = CH 3, R 2 = C 6 Hll

MS = 862 (M+

Rf = 0,38 dans CH 2 C 12: Me OH 20: 1 D'une manière similaire, on a obtenu les composés suivants de formule (I), dont on précisera ci-après la signification

des radicaux R 1 et R 2.

R 1 = CH 3 CH 3, R 2 = CH 2 CH 2 OH

Ri = CH 2 CH 3, R 2 CH 2 CH 2 OCH 3,et R 1 et R 2, pris en même temps que l'atome N auxquels ils sont liés, forment un groupe 4-substitué-1pipérazinyle dans lequel le substituant en position 4 est CH 3, i-C 4 H 9 ou le

groupe cyclopentyle.

L'activité in vitro des composés de la rifamycine obtenus conformément aux exemples 1, 2 et 3 a été testée vis-à-vis de certains micro- organismes Gram-positifs et Gram-négatifs et du Mycrobactérium Tuberculosis {procédé par dilution série). - Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après, dans

lequel les composés nouveaux sont comparés avec la Rifampi-

cine et les chiffres sont les valeurs des concentrations

inhibitrices minimum (MIC), données en Vg/ml.

Micro-organismes Exemple Exemple Exemple Rifampi-

1 2 3 cine K Pneumoniae P vulgaris E coli B E coli ginetta E coli Cl Rif R P aeruginosa S abortivoequina S aureus 209 P S foecalis S pyogenes S lutea S aureus 209 P Rif R M turberculosis H 37 Rv > 200 0,037 0,6 1,25 0, 037 > 200 0,01 > 200 0,009 0,6 1,25 0,018 > 200 0,02 > 200 0,018 0,6 2,5 0,037 > 200 0,02 > 200 0,018 0,6 2,5 0,037 > 200 0,01 16 -

Claims

Revendications de brevet

1 Azino rifamycines de formule générale ( 1)

CH 3 CH 3

H OH OH

O O OH

3

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et, soit R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, soit un groupe alkényle ayant de 3 ou 4 atomes de carbone, et R 2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 7 atomes de carbone, un groupe chloroalkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alkényle ayant de 3 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl ayant de 3 à 7 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe cycloalkyl alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans l'anneau, un groupe phényle, un groupe aralkyle non-substitué ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone et substitué par un atome halogène dans le groupe aryle, soit R 1 et R 2 pris ensemble en même temps que l'atome d'azote auxquels ils sont liés, représentent une fraction cyclique non substituée ayant de 5 à 8 atomes de carbone, une

fraction cyclique ayant de 5 à 8 atomes de carbone substi-

tuée par un ou deux groupes méthyle ou un groupe morpholino,

ou encore un groupe 4-alkyl-l-pipérazinyle.

7 - 2 Dérivés oxydés formule générale (II) des composés de formule (I) ayant la

CH 3 CH 3

(II) CH 3 dans laquelle Y, R 1 et R 2 sont tels que définis dans la

revendication 1.

3 Procédé de préparation d'un composé de rifamycine de formule (I) conforme à la revendication 1,

caractérisé en ce que l'on fait réagir une 3-hydrazono-

méthyl- rifamycine Sv de formule générale (III) (III)

CH O

18 - dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, en présence d'une amine tertiaire et d'un solvant aprotique, avec du chlorure de chloroformiminium de formule générale (IV) * R 1 ' lé Cl (IV)

dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus.

4 Procédé suivant la revendication 3,

caractérisé en ce que ladite amine tertiaire est la trié-

thylamine.

Procédé suivant les revendications 3 et 4,

caractérisé en ce que ledit solvant aprotique est choisi

dans le groupe proposé du tétrahydrofurane et du dioxane.

6 Procédé suivant les revendications 3 et 4,

caractérisé en ce que le solvant aprotique est pris dans le groupe composé du chlorure de méthyle, du chloroforme et du

1,2 dichloroéthane.

7 Composition pharmaceutique comprenant un composé

de la rifamycine conforme aux revendications 1 et 2 et un

excipient pharmaceutiquement acceptable ou diluant pour un

tel composé.

8 Préparation pharmaceutique comprenant un composé

de la rifamycine conforme aux revendications 1 et 2, ou une

composition pharmaceutique conforme à la revendication 7, se

présentant sous la forme de doses unitaires.