CH657619A5 - Azino rifamicine. - Google Patents
Azino rifamicine. Download PDFInfo
- Publication number
- CH657619A5 CH657619A5 CH6643/82A CH664382A CH657619A5 CH 657619 A5 CH657619 A5 CH 657619A5 CH 6643/82 A CH6643/82 A CH 6643/82A CH 664382 A CH664382 A CH 664382A CH 657619 A5 CH657619 A5 CH 657619A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- rifamycin
- compound
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- -1 rifamycin compound Chemical class 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-26-methanehydrazonoyl-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(C=NN)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl radical Chemical group C[CH]CC ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
L'invenzione si riferisce a nuove azino rifamicine, ai metodi per la loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche che le contengono.
L'invenzione descrive composti della rifamicina SV aventi la formula generale (I)
ch;
ch:
ho oh ch-
ch-
h,co.
nh ch=n-n=ch-nr..r.
ch:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
657 619
in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile ed Ri rappresenta o un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, ed R2 rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un gruppo cloroalchile avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, un gruppo ci-cloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbinio nell'anello, un gruppo cicloalchile alchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo fenile, un gruppo aralchile non sostituito avente 7 o 8 atomi di carbonio o un gruppoaralchile avente 7 o 8 atomi di carbonio e sostituito con un atomo di alogeno nel gruppo arile, o Ri ed R2 insieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati rappresentano un ciclo non sostituito avente da 5 a 8 atomi di carbonio, un ciclo avente da 5 a 8 atomi di carbonio sostituito con uno o due gruppi metili, o un gruppo morfolino o un gruppo 4-alchile-l-piperazinile.
L'invenzione fornisce anche composti rifamicine S di formula generale (II)
ch3 ch3
h,c -> nv
?, >
di)
ch=n-n=ch-nr1r2
in cui Y, Ri ed R2 sono come sopra definiti. Questi composti di formula generale (II) sono composti di ossidazione dei composti di formula generale (I).
I composti della rifamicina secondo l'invenzione dimostrano attività antibatterica contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi e contro il Mycobacterium Tuberculosis.
I composti di formula generale I sono solidi arancioni o rossi, mentre i composti di formula (II) sono solidi di colore violetto o nero. Essi sono generalmente solubili nella maggior parte dei solventi organici, quali solventi clorurati, alcoli, esteri ed idrocarburi aromatici.
i composti di formula generale (I) possono essere preparati mediante un procedimento che comprende la reazione di una 3-idrazonometil-rifamicina SV di formula generale (III)
(III)
h=n-nh0
in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile, in presenza di una amina terziaria e in un solvente aprotico, con un cloroformiminio cloruro di formula generale (IV)
CHC1
10
(IV)
CI
in cui Ri ed R2 sono come sopra definiti.
Questo procedimento è compreso nello scopo dell'invenzione.
I composti di formula generale III sono descritti nell'U.S.P. 20 N. 3 342 810.
I composti di formula generale IV sono descritti nella British Patent Spécification 1 293 590.
L'amina terziaria è in modo adatto la trietilamina. Parecchi solventi aprotici sono adatti ed includono il tetraidrofurano, 25 diossano, cloroformio, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzene o toluene.
I composti di formula generale (II) possono essere preparati dai corrispondenti composti di formula generale (I) per ossidazione con MnC>2, ferricianuro di potassio o con altri agenti ossi-30 danti di uso comune nell'arte.
I composti di rifamicina secondo l'invenzione possono essere miscelati con un veicolo farmaceuticamente accettabile o con un diluente per formare composizioni farmaceutiche che sono nello scopo dell'invenzione. Da soli o in una tale composizione, 35 essi possono essere formulati per essere somministrati nelle forme convenzionali di dosaggio.
L'invenzione è illustrata dagli esempi seguenti in cui gli spettri PMR sono stati determinati usando TMS come standard interno: i valori di 5 sono p.p.m.
40
Esempio 1
3-(N-piperidinometil-azitio)metilrifamicina SV
5 g di 3-formil-rifamicina SV furono sciolti in 250 mi di te-45 traidrofurano e gocciolati in una soluzione di 0,35 mi di idrazi-na idrato in 50 mi di tetraidrofurano nel tempo di 15 minuti, sotto agitazione ed a —20°C. Dopo aver constatato l'assenza di 3-formil-rifamicina SV mediante cromatografia su strato sottile, si aggiunsero 2 mi di trietilamina mantenendo la temperatura a —20°C. Successivamente si aggiunsero 5 g di cloropiperi-dilformiminio cloruro a porzioni e la miscela venne cautamente portata a temperatura ambiente, sotto agitazione. Si aggiunsero 350 mi di acetato di etile e la soluzione risultante venne lavata con acqua. Dopo essiccamento su solfato di sodio anidro, il solvente venne evaporato ed il prodotto grezzo venne cristallizzato da metanolo e successivamente da acetone.
Si ottengono 2,3 g di un composto di colore rosso, di formula generale I, in cui Y = coch3 e NR1R2 = piperidile
«o PMR (cdci3):
—0,27 5 [d, CH3 (34)]; 0,65 5 [d, CH3 (33)];
0,75 5 [d, CH3 (31)]; 0,99 5[d, CH3 (32)];
CH2-
1,65 ô [s, CH2( ]; 1,79 5 [s, CH3 (13)]; 65 CH2-
2,06 5 [s, CH3 (36)]; 2,10 8 [s, CH3 (30)];
2,23 ô [s, CH3 (14)]; 3,04 ô [s, CH3 (37)];
7,73 e 9,03 ô [2 s, -CH = N-N = CH-N<];
657 619
4
O
II
11,93 5 [s, -NH-C-]; 13,27 e 13,87 5 [s, OH-C(l), OH-C(8), OH-C(4)].
MS: 834 (M+)
Il composto ottenuto venne ossidato, in soluzione in diclo-rometano, con Mn02 per dare il corrispondente chinone di formula (II).
MS: 832 (M+)
Rf. 0,37 in CH2CL2-MeOH (20:1)
3-(N-piperidinometil-azino)metilrifamicina SV venne desace-tilata secondo Helv. Chim. Acta 56, 2335 (1973) per dare il corrispondente composto di formula I in cui Y = H.
MS: 792 (M+)
Rf: 0,24 in CH2CI2-MeOH (20:1)
Questo desacetilderivato così ottenuto venne ossidato, in soluzione di clorometano, con Mn02 per dare il corrispondente chinone di formula (II)
MS: 790 (M+)
Rf: 0,22 in cui CH2Cl2-MeOH (20:1).
Esempio 2
3-(N-morfolinometil-azino)metilrifamicina SV
Seguendo il procedimento descritto nell'esempio 1 e facendo reagire la 3-formil-rifamicina SV con cloromorfolinoformimi-nio cloruro, venne ottenuto il composto di formula I, in cui Y = coch3 e NRiR2 = morfolino
PMR (cdci3):
—0,28 8[d, CH3 (34)]; 0,65 5 [d, CH3 (33)];
0,76 5 [d, CH3 (31)]; 0,99 S [d, CH3 (32)];
I,79 5 [s, ch3 (13)]; 2,06 5 [s, ch3 (36)];
2,10 5 [s, CH3 (30)]; 2,23 8 [s, CH3 (14)];
CH2-
3,04 8 [s, CH3 (37)]; 3,46 8 [m, -N< ];
CH2-
ch2-
3,71 8 [m, OC ];
CH2-
7,75 e 9,03 8 [2s, -CH = N-N = CH-N<];
O
II
II,99 ô [s, -NH-C-]; 13,24, 13,69 e 13,33 8 [3s, OH-C(l), OH-C(4), CH-C(8)].
MS: 836 (M+).
Esempio 3
3-(N-dimetilaminometil-azino)metilrifamicina S V
Seguendo il procedimento descritto nell'esempio 1 e facendo reagire la 3-formil-rifamicina SV con clorodimetilformiminio cloruro, venne ottenuto il composto di formula I, in cui Y = coch3 ed Rj = R2 = CH3
PMR (CDCL3):
—0,26 8 [d, CH3 (34)]; 0,68 8 [d, CH3 (33);
0,77 8 [d, CH3 (31)]; 1,04 8 [d, CH3 (32)];
1,85 S [s, CH3 (13)]; 2,10 8 [s, CH3 (36)];
2,17 8 [s, CH3 (30)]; 2,27 8 [s, CH3 (14)];
ch3
3,03 8 [s, >N-]; 3,09 8 [s, CH3 (37)];
ch3
7,77 e 9,05 8 [ 2s, -CH = N-N = CH-N];
O
II
11,96 8 [s, -NH-C-]; 13,29 e 13,92 8 [OH-C (1), OH-C (8),
OH-C (4)].
MS: 794 (M+)
Esempio 4
3-(N-esaidrozepinmetil-azino)metilrifamicina S V
3 g di 3-formil-rifamicina SV vennero sciolti in 50 mi di di-cloroetano e gocciolati in una soluzione di 0,2 mi di idrazina idrato in 25 mi di cloroetano, nel tempo di 15 minuti e sotto agitazione, a —20°C.
Dopo 15 minuti la risultante soluzione di 3-idrazinometil-rifamicina SV venne portata a +5°C e si aggiunsero 1,2 mi di trietilamina e quindi 3 g cloroesaidroazepinilformiminio cloruro.
La miscela venne mantenuta in agitazione per 15 minuti e quindi, diluita con 100 mi di dicloroetano, lavata con acqua.
Dopo essiccamento su solfato di sodio anidro, il solvente venne evaporato ed il residuo grezzo fu purificato per cromatografia su di una colonna di gel di silice, usando come eluenti l'acetato di etile-metanolo. Il prodotto puro così ottenuto venne cristallizzato da acetone. Furono ottenuti 0,70 g di un composto rosso di formula generale I, in cui Y = coch3 e NR1R2 = esaidroazepinile.
MS: 848 (M+).
Esempio 5
3-(N-morfolinometil-azino)metilrifamicina S V
0,25 g del composto ottenuto nell'esempio 2 vennero sciolti in 30 mi di cloroformio e si aggiunsero 0,20 g di biossido di manganese.
Una corrente di aria fu fatta gorgogliare attraverso la sospensione per 180 minuti, si filtrò il biossido di manganese e si evaporò il solvente. Il residuo venne cristallizzato dal metanolo.
Si ottennero 0,150 g di un composto violetto.
MS: 834 (M + ).
Esempio 6
3-(N-di-n-propilaminometil-azino)metilrifamicina SK
Una soluzione di 3 g di 3-formil-rifamicina SV in tetraidrofurano (150 mi), venne aggiunta a 0,2 g di idrazina idrato sciolti in tetraidrofurano (50 mi), raffreddata a —20°C. Dopo 15 minuti la risultante soluzione di 3-idrazonometil-rifamicina SV venne portata a 0°C e si aggiunsero 1,2 mi di trietilamina e successivamente 3 g di cloro-di-n-propilformiminio cloruro.
Dopo 15 minuti a temperatura ambiente la miscela di reazione venne diluita con 200 mi di etile acetato, lavata con una soluzione acquosa di sodio bicarbonato al 3% e quindi con acqua.
La fase organica venne essiccata su solfato di sodio anidro, la soluzione fu concentrata e quindi diluita con etere di petrolio.
Si ottennero 0,8 g di un composto rosso di formula I, in cui Y = coch3 ed R, = R2 = nC3H7.
PMR (CDC13):
—0,25 8 [d, CH3 (34)]; 0,59 8 [d, CH, (33)];
0,73 8 [d, CH3 (31)]; 0,98 8 [d, CH, (32)];
1,5-1,6 8 [m, N (CH2CH2CH,)2] 1,78 8 [s, CH, (13)];
2,05 8 [s, CH, (36)]; 2,09 8 [s, CH, (30)];
2,21 8 [s, CH, (14)]; 3,04 8 [s, OCH,];
4,19 8 [d, H (25)]; 5,08 8 [dd, H (28)];
5,80 8 [dd, H (19)]; 6,1-6,8 8 [m, H (17), H (18), H (29)];
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
657 619
7,78 8 [s, ÇH=N-N=CH-N); 9,00 8 [s, CH=N-N=ÇH-N]; 12,03 e 13,40 ô (s, OH e NH).
MS: 850 (M+).
Esempio 7
3-(N-metil-n-butilaminometil-azino)metilrifamicina SK
Seguendo il procedimento descritto nell'esempio 6 e facendo reagire il 3-formil-rifamicina SV idrazone con clorometil-N--butilformiminio cloruro, venne ottenuto un composto di formula I, in cui Y = coch3, Ri = ch3 ed R2 = n-GjHg
PMR (cdci3):
—0,23 5 [d, CH3 (34)]; 0,64 5 [d, CH3 (33)];
0,73 5 [d, CH3 (31)]; 0,98 5 [d, CH3 (32)];
1,44 5 [m, N-ch2ch2ch2ch3]; 1,77 5 [s, CH3 (13)];
2,04 8 [s, CH3 (36)]; 2,07 8 [s, CH3 (30)];
2,14 8 [s, CH3 (14)]; 2,93 8 [s, (N-CH3)];
3,04 8 [s, OCH3]; 4,7-5,2 8 [m, H (25), H (28)];
5,5-6,6 8 [m, H (17), H (18), H (29)];
7,78 ô [s, CH=N-N=CH-N1 ; 9,01 8 [s, CH=N-N=CH-N1:
12,03 8 [s, NH],
MS: 836 (M+).
Esempio 8
3-(N-di-sec-butilaminometil-azino)metilrifamicina SV
Seguendo il procedimento descritto nell'esempio 6 e facendo reagire il 3-formil-rifamicina SV idrazone con cloro-di-sec-butilformiminio cloruro venne ottenuto un composto di formula I in cui Y = coch3, R, = R2 = sec-C4H9
PMR (cdci3):
—0,25 8 [d, CH3 (34)]; 0,64 8 [d, CH3 (33)];
0,75 8 [d, CH3 (31)]; 1,01 8 [d, Ch3 (32)];
1,21 8 [bd, NCHCH3]; 1,55 8 [t, ch2çh3];
I,78 8 [s, CH3 (13)]; 2,05 8 [s, CH3 (36)];
2,09 8 [s, CH3 (30)]; 2,22 8 [s, CH3 (14)];
I
3,03 8 [s, OCH3]; 4,20 8 [m, (N-CH-)l:
4,91 8 [d, H (25)]; 5,10 8 [dd, H (28)];
5,38 8 [dd, H (19)]; 6,1-6,8 8 [m, H (17), H (18), H (29)];
7,89 8 [s, ÇH = N-N=CH-N]; 8,99 8 [s, CH = N-N = CH-N1;
II,90; 13,25; 13,82 e 14,01 [s, NH, tre OH],
MS: 873 (M*).
Esempio 9
3-(N-metil-benzilaminometil-azino)netilrifamicina SV
Seguendo il procedimento descritto nell'esempio 6 e facendo reagire il 3-formil-rifamicina SV idrazone con clorometil-benzilformiminio cloruro, venne ottenuto un composto di formula I, in cui Y = COCH,, R, = CH,, R2 = CH2C6H5
PMR (CDC13):
—0,23 8 [d, Ch, (34)]; 0,64 8 [d, CH, (33)];
0,72 8 [d, CH, (31)]; 0,96 8 [d, CH, (32)];
1,77 8 [s, CH, (13)]; 2,04 8 [s, CH, (36)];
2,11 8 [s, CH, (14)]; 2,90 8 [s, NCH,];
3.02 8 [s, OCH,]; 4,39 8 [bs, CH2CflH5];
4,7-5,2 8 [m, H (25), H (28)]; 5,5-6,7 8 [m, H (17), H (18), H (29)]; 7,31 8 [m, Cf,H?]; 7,94 8 [s, CH = N-N = CH-N];
9.03 S [s, CH = N-N = CH-N]; 12,13 8 [s, NH],
MS: 870 (M + ).
Esempio 10
3-(N-dietilaminometil-azino)metilrifamiciria S V Una soluzione di 3 g di 3-formil-rifamicina SV in tetraidrofurano (150 ml) venne aggiunta a 0,2 ml di idrazina idrato sciolta in tetraidrofurano (50 mi) raffreddata a —20°C.
Dopo 15 minuti la risultante soluzione di 3-idrazonometil-rifamicina SV fu portata a 0°C, si aggiunsero 3 g di cloro-dietilformiminio cloruro e 3 mi di trietilamina; la reazione fu completa in 15'. Si aggiunsero 300 mi di acetato di etile e la soluzione risultante venne lavata con acido acetico diluito e successivamente con acqua: la fase organica venne quindi essiccata su solfato di sodio anidro. Il solvente venne evaporato ed il residuo fu cristallizzato da etanolo e successivamente da acetone.
Furono ottenuti 1,5 g di un composto rosso di formula generale I, in cui Y = coch3, Ri = R2 = ch2-ch3
PMR (CDC13):
—0,23 8 [d, CH3 (34)]; 0,66 8 [d, CH3 (33)];
0,74 8 [d, CH3 (31)]; 0,99 8 [d, CH3 (32)];
1.21 8 [t, nch2ch3]; 1,79 8 [s, CH3 (13)];
2,06 8 [s, CH3 (36)]; 2,10 8 [s, CH3 (30)];
2,23 8 [s, CH3 (14)]; 3,04 8 [s, OCH3];
3,40 8 [m, NCH2CH3]; 4,91 8 [d, H (25);
5,17 8 [m, H (28)]; 5,84 8 [dd, H (19)];
6,1-6,6 8 [m, H (29), H (17), H (18)];
7,77 8 [s, CH=N-N=CH-N]; 9,05 8 [s, CH=N-N=ÇH-N]; 11,95; 13,26; 13,80 e 13,89 8 [s, NH, tre OH],
MS: 822 (M+).
Esempio II
3-(N-pirrolidinometil-azino)metilrifacimina S V
Seguendo il procedimento descritto nell'esempio 10 e facendo reagire il 3-formil-rifacimina idrazone con cloro-pirroli-dinoformiminio cloruro si ottiene un composto di formula I, in cui Y = COCH3, nr1r2 = pirrolidino
PMR (cdci3):
—0,27 8 [d, CH3 (34)]; 0,66 8 [d, CH3 (33)];
0,74 8 [d, CH3 (31)]; 0,99 8 [d, CH3 (32)];
I,79 8 [s, CH, (13)]; 1,96 8 [m, N(-CH2-CH2-)];
2.06 8 [s, CH3 (36)]; 2,10 8 [s, CH3 (30)];
2,23 8 [s, CH3 (14)]; 3,04 8 [s, OCH3];
3,45 ô [m, N(ÇH2CH2)2]; 4,90 8 [d, H (25)];
5.07 8 [dd, H (28)]; 5,82 8 [dd, H (19);
6.1-6,7 8 [m, H (17), H (18), H (29)];
7,95 8 [s, ÇH = M-N=CH-N]; 9,08 8 [s, CH = N-N=CH-N1;
II,94; 13,44 e 13,86 8 [s, NH, tre OH],
MS: 820 (M4*)
Analogamente furono ottenuti i seguenti composti di formula I, in cui Y = COCH3 ed Ri ed R2 hanno i significati qui di seguito specificati.
Ri ~ R2 = it dly
PMR (CDC1,):
—0,28 8 [d, CH3 (34)]; 0,66 8 [d, CH3 (33)];
0,76 8 [d, CH3 (31)]; 0,98 8 [d, CH3 (32)];
CH3
1.2-1,3 8 [m, NCH( ]; 1,78 8 [s, CH3 (13)];
CH3
2,6 8 [s, CH, (36)]; 2,11 8 [s, CH3 (30)];
2.22 8 [s, CH, (14)]; 3,03 8 [s, OCH3];
3,45 8 [bd, H (21)]; 3,72 8 [bd, H (27)];
CH3
4,57 8 [m, NCH< ]; 4,91 8 [d, H (25)];
CH,
5,10 8 [dd, H (28)]; 5,89 8 [dd, H (19)];
6,28 8 [d, H (29)]; 6,37 S [d, H (17)];
6,55 8 [m, H (18)]; 6,89 8 [s, ÇH = N-N = CH-N];
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
657 619
6
9,02 8 [s, CH = N-N = CH-N]; 11,92; 13,28; 13,95 e 14,06 S [s, NH, tre OH],
MS: 850 (M+)
ri = r2 = 11c4h9
PMR (cdci3):
—0,25 8 [d, CH3 (34)]; 0,66 8 [d, CH3 (33)];
0,74 S [d, CH3 (31)]; 1,00 5 [d, CH3 (32)];
1,3-1,5 8 [m, N(CH2CH2CH2ÇH3)2];
1.79 8 [s, CH3 (13)]; 2,07 8 [s, CH3 (36)];
2,11 8 [s, CH3 (30)]; 2,24 8 [s, Ch3 (14)];
3,05 8 [s, OCH3]; 4,91 8 [d, H (25)];
5,08 8 [dd, H (28)]; 5,82 8 [dd, H (19);
6,1-6,8 8 [m, H (17), H (18), H (29)];
7,77 8 [s, ÇH=N-N=CH-N]; 9,03 8 [s, CH=N-N=ÇH-N]; 11,97; 13,28; 13,81 e 13,93 8 [s, NH, tre OH].
MS: 878 (M+)
ri = chî, r2 = cch5
PMR (CDC13):
—0,28 8 [d, CH3 (34)]; 0,58 8 [d, CH3 (33)];
0,66 8 [d, CH3 (31)]; 0,95 8 [d, CH3 (32)];
1.80 8 [s, CH3 (13)]; 2,06 8 [s, CH3 (36)];
2,11 8 [s, CH3 (30)]; 2,23 8 [s, CH3 (14)];
3,04 8 [s, OCH3]; 3,43 8 [s, NCH3];
3,77 8 [bd, H (27)]; 4,95 8 [bd, H (25)];
5,14 8 [dd, H (28)]; 5,74 8 [dd, H (19);
6,26 8 [d, H (29); 6,34 8 [d, H (17)];
6,59 8 [bdd, H (18)]; 7,1-7,5 8 [m, NC6H5];
8,37 8 [s, CH=N-N=CH-N]; 9,17 8 [s, CH=N-N=CH-N];
12,07; 13,25; 13,78 e 13,87 8 [s, NH, tre OH].
MS: 856 (M+)
ri = ch3, r2 = c6h„
MS = 862 (M+)
Rf = 0,38 in CH2C12: MeOH 20:1
In maniera simile vennero ottenuti composti di formula (I) in cui sono qui specificati soltanto i significati dei radicali Ri ed R2.
R, = CH2CH3, R2 = CH2CH2OH Ri = CH2CH3, R2 = CH2CH2OCH3 e
Ri ed R2 assieme all'atomo di azoto col quale sono legati forma 5 un gruppo 4-sostituito-l-piperazinile in cui il sostituente in posizione 4 è CH3, Ì-C4H9 0 un gruppo ciclopentile.
L'attività in vitro dei composti di rifamicina ottenuti come descritto negli esempi 1, 2 e 3, è stata provata verso alcuni microorganismi Gram-positivi e Gram-negativi e contro il Mycobacterium Tuberculosis (Metodo in serie delle diluizioni).
I risultati sono riportati nella seguente tabella, nella quale i nuovi composti sono confrontati con la Rifampicina e i dati rappresentano i valori della concentrazione minima inibente (MIC) espressa in mcg/ml.
TABELLA
Microorganismo Esem- Esem- Esem- Rifampi-
pio 1 pio 2 pio 3 ein
K. Pneumoniae
10
20
20
10
P. vulgaris
10
20
10
10
25 E. coli B
10
20
10
10
E. coli ginetta
10
20
10
10
E. coli CIRifR
>200
200
200
>200
P. aeruginosa
5
20
10
10
30 S. abortivoequina
5
20
10
10
S. aureus 209 P
0,037
0,009
0,018
0,018
S. foecalis
0,6
0,6
0,6
0,6
35 S. pyogenes
1,25
1,25
2,5
2,5
S. lutea
0,037
0,018
0,037
0,037
S. aureus 209 P RifR
>200
>200
>200
>200
40 M. tuberculosis H37 Rv
0,01
0,02
0,02
0,01
v
Claims (7)
- 657 619
- 2. Azino rifamicine S di formula generale (II)ch-ch-ho yo'ch-QH(II)ch-nhCH-in cui Y, Ri ed R2 sono come sopra definiti nella rivendicazione 1.2RIVENDICAZIONI 1. Azino rifamicine S V di formula generale (I)ch,ch-ho oh ch-ch-hxco.nh ch-in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile ed Ri rappresenta o un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio oppure un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, ed R2 rappresenta un gruppo alchile, lineare o ramificato, avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un gruppo cloroalchile avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un gruppo alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, un gruppo ci-cloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo cicloalchile alchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, un gruppo fenile, un gruppo aralchile non sostituito avente 7 o 8 atomi di carbonio o un gruppo aralchile avente 7 o 8 atomi di carbonio e sostituito con un atomo di alogeno nel gruppo arile, o Ri ed R2 insieme all'atomo di azoto al quale essi sono legati rappresentano un ciclo non sostituito avente da 5 a 8 atomi, un ciclo avente da 5 a 8 atomi di carbonio sostituito con uno o due gruppi metile, o un gruppo morfolino o un gruppo 4-alchil-l-piperazinile.
- 3. Un procedimento per preparare un composto della rifa-micina di formula I, secondo la rivendicazione 1, in cui una 3-idrazonometil-rifamicina SV, di formula generale IIIch-ch-ho oh yo\ch:ch-nh[=n-nh.oh ch-in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo acetile, in presenza di una amina terziaria ed in solvente aprotico, vien fatta reagire con un cloroformiminio cloruro di formula gene-in cui Ri ed Rj sono come sopra definiti.
- 4. Un procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui detta amina terziaria è la trietilamina.
- 5. Un procedimento secondo le rivendicazioni 3 e 4, in cui detto solvente aprotico è scelto dal gruppo da tatraidrofurano e diossano.
- 6. Un procedimento secondo le rivendicazioni 3 e 4, in cui detto solvente aprotico è scelto dal gruppo formato da metilene cloruro, cloroformio e 1,2-dicloroetano.
- 7. Una composizione farmaceutica che comprende un composto della rifamicina come rivendicato nell'una delle rivendicazioni 1 e 2 ed un veicolante o diluente farmaceuticamente accettabile.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH657619A5 true CH657619A5 (it) | 1986-09-15 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6643/82A CH657619A5 (it) | 1981-11-17 | 1982-11-15 | Azino rifamicine. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (it) |
| JP (1) | JPS5892682A (it) |
| KR (1) | KR880001284B1 (it) |
| AT (1) | AT376222B (it) |
| AU (1) | AU553727B2 (it) |
| BE (1) | BE895020A (it) |
| CA (1) | CA1205074A (it) |
| CH (1) | CH657619A5 (it) |
| CS (1) | CS235972B2 (it) |
| DE (1) | DE3241764A1 (it) |
| DK (1) | DK157873C (it) |
| ES (1) | ES517153A0 (it) |
| FI (1) | FI73436C (it) |
| FR (1) | FR2516514A1 (it) |
| GB (2) | GB2110677B (it) |
| GR (1) | GR76790B (it) |
| HK (1) | HK74687A (it) |
| HU (1) | HU186160B (it) |
| IE (1) | IE54153B1 (it) |
| IL (1) | IL67263A (it) |
| IT (1) | IT1224111B (it) |
| MX (1) | MX157130A (it) |
| NL (1) | NL8204330A (it) |
| NO (1) | NO167290C (it) |
| NZ (1) | NZ202495A (it) |
| PH (1) | PH17897A (it) |
| PT (1) | PT75850A (it) |
| SE (1) | SE453506B (it) |
| SG (1) | SG34787G (it) |
| SU (1) | SU1378783A3 (it) |
| YU (1) | YU44034B (it) |
| ZA (1) | ZA828387B (it) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (it) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (it) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES517153A0/es active Granted
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU598491B2 (en) | Pyridyl-methylthio substituted benzimidazoles | |
| IE51204B1 (en) | Imidazo-rifamycin derivatives | |
| GB2053894A (en) | Benzodiazepines processes for producing them and compositions containing them | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CH657619A5 (it) | Azino rifamicine. | |
| ITMI960338A1 (it) | Derivati della camptotecina e loro uso come agenti antitumorali | |
| CA1293503C (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| EP1299388B1 (en) | Variolin derivatives as anti-cancer agents | |
| EP0119571B1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SE465929B (sv) | Substituerade 7-oxomitosaner | |
| US3625960A (en) | Rifamycin sv derivatives | |
| Wu et al. | Intramolecularity and the function of the side arm base of simple models of transaminases | |
| FI63759B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bis-penicillanoyloxialkaner | |
| IE51144B1 (en) | Rifamycin derivatives | |
| Koster et al. | Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1 | |
| JPS6335579A (ja) | 含硫ベンゾキサジノリフアマイシン誘導体 | |
| US3821199A (en) | N-derivatives of 4-amino-4-desoxy-rifamycin sv and preparation | |
| HU184623B (en) | Process for preparing new 4-deacetoxy-4-substituted-indole-dihydroindole derivatives | |
| KR970004048B1 (ko) | 비대칭형 3-메톡시메틸 세팔로스포린 유도체의 디아스테레오머의 분리방법 | |
| Babu et al. | A new, highly efficient, and simple procedure for the construction of medium-sized nitrogen heterocyclic ring system. | |
| EP0157444A2 (en) | 3-Azinomethyl rifamycins | |
| GB2069485A (en) | Rifamycin derivatives | |
| DD222028A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen polycyclischen hydrazonen | |
| EP0005140A2 (en) | Novel 4-desoxy-thiazolo (5,4-c) rifamycin derivatives and a process for preparing them | |
| IT8003429A1 (it) | Nuovi derivati imidazo-rifamicinici, metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. |
|
| PL | Patent ceased |