FI73436B - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73436B FI73436B FI823902A FI823902A FI73436B FI 73436 B FI73436 B FI 73436B FI 823902 A FI823902 A FI 823902A FI 823902 A FI823902 A FI 823902A FI 73436 B FI73436 B FI 73436B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tai
- iii
- kaavan
- general formula
- jossa
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 8
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- -1 ethyl rifamycin SV Chemical compound 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
73436
MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISTEN H 1 F Λ M Y S 11N I E N VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SOM LÄKEMEDEL ANVÄNDBARA RIFAMYCINER
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien atsinorifamysiini-en valmistamiseksi, jotka toimivat antibakteerisesti vaikuttavina aineosina niitä sisältävissä farmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön mukaan valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaisia rifamysiiniyhdisteitä CH3 ch3 (i) H0 1 1
H3C^ f 0H O I Y0 OH OH
H3C\T CH-, ' T CIJ3 H3COv\/
I ^ I
f 0'^^^^"yi^V^CH=N-N=CH-NR1R2 0......1 Λ OH
CH3 ° jossa kaavassa Y on asetyyliryhmä, on J°Ko suoraket-juinen tai haaraketjuinen, 1-4 hi iliatomia sisältävä ai-kyyliryhmä ja R? on suoraketjuinen tai haaraketjuinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tai sykloheksyy-li-, fenyyli- tai bentsyyl iryhmä, tai R-^ ja R2 ja se typ-piatomi, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat morfoli- nyyli-, piperidinyyli-, heksahydroatsepinyyli_ tai pyrro-1idinyyliryhmän.
· - .. 2·..· :: .::. ·.;· ::: 73436
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla rifamysiiniyhdisteil-lä on antibakteerinen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin bakteereihin ja Mycobacterium Tuber-culosis-bakteereihin. Yhdisteiden väri vaiht.elee oranssista punaiseen ja ne liukenevat yleensä useimpiin orgaanisiin liuottimiin, kuten kloonattuihin liuottimiin, al-koholeihin, estereihin ja aromaattisiin hiilivetyihin.
Ennestään tunnetaan eräitä rifamysiiniyhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan lähellä keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä mutta kuitenkin poikkeavat niistä selvästi. Yleisesti tiedetään, että mainittuihin tunnettuihin yhdisteisiin kuuluva rifampisiini on se, jolla on markkinoilla olevista yhdisteistä tehokkain vaikutus. Rifampisiinia on kuvattu FI-patentissa 58922 ja FR-lääke-ainepatentissa M-208. Muita tunnettuja yhdisteitä on esitetty FI-patentissa 60397 ja DE-hakemusjulkaisussa 2 728 869, jotka koskevat eräitä rifamysiinijohdannaisia, joista ei ole esitetty farmakologisia tietoja, US-paten-tissa 3 342 810, joka koskee erästä rifampisiinia aikaisemmin keksittyä yhdisteryhmää, joka on vaikutukseltaan rifampisiinia heikompi, sekä FI-patenteissa 54313 ja 59102, joissa kuvatut yhdisteet esitetyn farmaseuttisen vertailuaineiston perusteella eivät ole rifampisiinia parempia vaan ennemminkin heikompia.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on ominaista, että ne vaikuttavat ainakin määrättyjä mikro-organismeja vastaan rifampisiinia tehokkaammin. Yhdisteitä on verrattu rifampisiiniin jäljempänä olevassa taulukossa. Lisäksi yhdisteille on ominaista hyvin pitkä vaikutusaika, mikä niinikään ilmenee taulukosta.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan menetelmällä, jossa yleisen kaavan (III) mukainen 3-hydratsonometyyli-rifamysiini SV
; *'·: - :**: "· -> "Ι* > 73436 ch3 ch3 Η0 1 1 (ΙΙ1) H3C\. OH 0 il
™<y OH OH \A
H3C.TcH^ I I I C113 h3co ^hh i o^^y^^y^'^cH=N~NH2
0 ~~t X OH
ch3 0 jossa Y on asetyyliryhmä, saatetaan tertiääriseen amiinin ja aprottisen liuottimen läsnäollessa 0°C:n ja huoneenlämpötilan välillä olevassa lämpötilassa reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen kloroformiminiumkloridin lievän ylimäärän kanssa CHC1
Rl.
N+ Cl" (IV) jossa kaavassa R1 ja ovat edellä määriteltyjä.
Yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä on kuvattu U.S.Arn patenttijulkaisussa no. 3 342 810.
Yleisen kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa 1293590.
' \ j *: '*“ ‘ ' ·' · '· **: ? ’.·* 73436
Tertiäärinen amiini on mielellään trietyyliamiini. Sopivia aproottisia liuottimia ovat mm. tetrahydrofuraani, dioksaani, klorofromi, dikloorimetaani, 1,2-dikloorimetaa-ni, bentseeni tai tolueeni.
Keksinnön mukaisesti valmistetut rifamysiiniyhdisteet voidaan sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja- tai laimennusaineeseen niin, että saadaan farmaseuttinen seos. Ne voidaan joko yksin tai tällaisina seoksina formuloida annettaviksi tavanomaisina annosmuotoina.
Keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla, joissa PMR-spektrit on määritetty käyttämällä TMS:ää sisäisenä standardina ja δ-arvot ovat p.p.m.-yksikköinä.
Esimerkki 1
3-(N-piperidinometyyliatsino)metyylirifamysiini SV
5 g 3-formyylirifamysiiniä SV liuotettiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatu liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 0,35 ml hydratsiinihydraattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, 15 minuutin kuluessa sekoittaen -20 °C:ssa. Ohutkerroskromatografiällä tarkistettiin, ettei 3-formyylirifamysiiniä SV ollut enää läsnä, ja lisättiin 2 ml trietyyliamiinia pitämällä lämpötila -20 °C:ssa. Lisättiin 5 g klooripiperidyyliformiminium-kloridia pienissä erissä ja saatu seos kuumennettiin varovaisesti huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen.
Lisättiin 350 ml etyyliasetaattia ja saatu liuos pestiin vedellä. Kun oli kuivattu vedettömällä nat-riumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois ja epäpuhdas tuote kiteytettiin ensin metanolista ja sitten asetonista.
Näin saatiin 2,3 g yleisen kaavan I mukaista punaista yhdistettä, jossa Y * COCH^ ja NR^Rj = piperidyyli.
Il: 734 36 PMR (CDC13): -0,27 Λ [d, CH3 (34)] ; 0,65 6 [d, CH3 (33)]; 0,75 <53d, CH3(31)] ; 0,99* d, CH3 (32)]; CH-- 1,65 6 [s, CH^ ]; 1,79 6 [s, CH3 (13)]; 2,06 i [s, CH3(36)J; 2,10 i [s, CH3(30)J; 2,23 3 fs, CH3 (14)] ; 3,04 ί ]s , CH3 (37)] ; 7,73 ja 9,03 f 2 Ts', -CH=N-N=CH-Nl ] ; 11,93 £ ° _ w .
[s, -NH-Ö-J i 13,27 ja 13,87 Ö [s, OH-C(l), OH-C (8) , OH-C (4)] .
MS: 834 (M+)
Esimerkki 2
3-(N-morfolinometyyliatsino)metyylirifamysiini SV
Kun noudatettiin esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini SV reagoimaan kloori-morfolinoformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH3 ja NR^R3 = morfolino.
PMR (CDC13): -0,28 S[d, CH3 (34)]; 0,65 6>[d, CH3 (33)]; 0,76 6 "d, CH3 (31)]; 0,99iTd, CH3 (32)]; 1,79 6 [s, CH3 (13)] ; 2,06 6 Ts, CH3 (36)'; 2,10<S Ls, CH3 (30) ]; 2,23 6 [s, CH3 (14)1 ; 3,04 6 [s, CH^ (37)]; 3,466[m, ] ; 3,71 6 [m, o:ch2J; 7,75 ja 9,03 6 [ 2 s,* -CH=N-N=CH-n] ; 11.99 S [s, -NH-?-]; 13,24, 13,69 ja 13,830 [ 3 s, OH-C(l), OH-C(4), OH-C(8)].
MS: 836 (M+) 3p. 265°C (hajoaa) _ .. τ: *·. ' J *::6';;· *·;; - ;· : J V.* 73436
Esimerkki 3
3-(N-dimetyyliaminometyyliatsino)»etyylirifamysiini SV
Kun noudatettiin esimerkissä 1 kuvattua menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini SV reagoimaan kloori-dimetyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH^ ja = R2 = CH3· PMR (CDCl o > ’ -0,26 S [d, CH3 (34)]; 0,68 6 [d, CH3 (33)]; 0,776 id, CH3 (31)]; 1,04 S [<3, CH3 (32)]; 1,85 6 ]s, CH3 (13)]; 2,10 S [ s, CJ3 (36) J; 2,17 6 [s, CH3 ( 30 )J ; 2,2 7 6 [ s, CH3 (13)];
CH
3,03 6 [s, 3~~ N-] ; 3,09έ>Γε, CH3 (37)]; CH3
7,7 ja 9,05 6 [ 2 s, -CH=N-N=CH-N;]; 11,96 S
[s, -NH-?-J; 13,29 ja 13,92 6 OH-C(l), OH-C(8), OH-C(4) .
MS; 794 (M+)
Sp. 268°C (hajoaa)
Esimerkki 4 3-(N-heksahydroatsepiinimetyyliatsino)metyylirifamysiini SV 3 g 3-formyylirifamysiiniä SV liuotettiin 50 mlraan dikloorietaania ja saatu liuos lisättiin tipoittain liuo-seen, jossa oli 0,2 ml hydratsiinihydraattia 25 ml:ssa dikloorietaania, 15 minuutin kuluessa sekoittaen -20 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua saadun 3-hydratsonometyylirifamysiini SV-liuoksen annettiin lämmetä +5°C:een ja lisättiin 1,2 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 3 g klooriheksahydroat-sepinyyliformiminiumkloridia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja sen jälkeen se laimennettiin 100 ml :11a dikloorietaania ja pestiin vedellä.
Sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin pois ja epäpuhdas tuote puhdistet- 7 3 4 3 6 tiin pylväskromatografisesti käyttämällä etyyliasetaattia ja metanolia eluentteina. Näin saatu puhdas tuote kiteytettiin asetonista.
Näin saatiin 0,70 g yleisen kaavan I mukaista punaista tuotetta, jossa Y = COCH^ ja NR^!^ = heksahydroatsepinyyli. MS: 848 (M+)
Sp. 258-260°C (hajoaa)
Esimerkki 5 3-(N-di-n-propyyliaminometyyliatsino)metyylirifamysiini SV Liuos, jossa oli 3g 3-formyylirifamysiiniä SV tetra-hydrofuraanissa (150 ml), lisättiin -20 °C:ssa liuokseen, jossa oli 0,2 ml hydratsiinihydraattia tetrahydro-furaanissa (50 ml). 15 minuutin kuluttua saadun 3-hydr-atsonometyylirifamysiini SV-liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:een ja lisättiin ensin 1,2 ml trietyyliamiinia ja sitten 3 g kloori-di-n-propyyliformiminiumkloridia.
Kun oli pidetty 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, reaktioseos laimennettiin 200 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 3-prosenttisella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuos väkevöitiin ja sen jälkeen laimennettiin petrolieetterillä. Näin saatiin 0,8 g yleisen kaavan I mukaista punaista yhdistettä, jossa Y = COCH3 ja R1 = R2 = nC3H?.
PMR (CDC13): -0,25<$[d, CH3 (34)J; 0,590 [_d, CH3 (33)]; 0,73 6[d, CH3 (31)]; 0,98&[_d, CH3 (32)] ; 1,5-1,6 fe[m, NiCHjCHjCHj),]; 1,78 £ [s, CH3 (13)J ; 2,05 S fs, CH3 (36)1; 2,09 δ [s, CH3 (30)1; 2,21 b * s, CH3 (14)J; 3,04δ[ε, OCH3]; 4,91 S [d, H (25)J ; 5,08 &[dd, H (28)J ; 5,80 S dd, H (19) ; 6,1-6,8 δ[m, H (17), H (18), H (29)]; 7,78 S [s, CH=N-N=CH-n] ; 9,00 & [s, CH=N-N=CH-n]; 12,03 ja 13,40 £ (s, OH ja NH).
MS: 850 (M+)
Sp. 173 1750 C
4 )*" ·· * · ·%·· O *4 ·· ..... · - .. .., *.4* * * ^ * * ·· * 73436
Esimerkki 6 3-(N-metyyli-n-butyyliaminometyyliatsino)metyylirifamy-
siini SV
Kun noudatettiin esimerkin 5 mukaista menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini(SV)hydratsoni reagoimaan kloorimetyyli-n-butyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH-j, = CH^ ja R2 = n-C4Hg.
PMR (CDCI3): -0,236 [d, CH3 (34)]; 0,64 6[d, CH3 (33)J; 0,73 S [d, CH3 (31 )J ; 0,98&[d, CH3 (32)] ; 1,44 S [m, N-CH2CH2CH2CH3J; 1,776 [s, CH3 (13)J; 2,04 S[s, CH3 (36)]; 2,076 [s, CH3 (30)^ ; 2,146 [s, CH3] (14)] ; 2,936 S, (N-CH3]; 3,046 [s, OCH3] ; 4,7-5,26 [m, H (25), H (28] ; 5,5-6,6 £[m, H (17), H (18), H (29)]; 7,78 &[s, CH=N-N=CH-NJ; 9,01 6 [s , CH=N-N=CH-n] ; 12,03 6 [s, NH] .
MS: 836 (M+)
Sp. 218-220°C
Esimerkki 7
3-(N-di-sek.-butyyliaminometyyliatsino)metyylirifamy-siini SV
Kun noudatettiin esimerkin 5 mukaista menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini(SV)hydratsoni reagoimaan kloori-di-sek.butyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = C0CH3, R^ = R2 = sek.-C^H^· 9 73436 PMR (CDC13): -0,25 6 [d, CH3 (34)]} 0,64 h [d, CH3 (33)]} 0,75^ [d, CH3 (31)]} 1,01 6> [d, CH3 (32)] ; 1,21 b [bd, NCHCH31 } 1,55 δ [t, CH2CH3 ]; 1,786 [s, CH3 (13)] } 2,05 6[s, CH3 (36)]} 2,09 i [s, CH3 (30)]} 2,22 Sjs, CH. (14)]} 3,03 6 [s, OCH3]} 4,20 $ [m, (N-CH-)j 4,91 t [d, H (25) } 5,10 $ [dd, H (28)J ; 5,38¼ [dd, H (19)] ; 6,1-6,8 S m, H (17), H (18), H (29)} 7,89 ^[s, CH-N-N=CH-N] ; 8,99 6 fs, CH=N-N=CH-N] } 11,90; 13,25} 13,82 ja 14,01¼ [s, NH, kolme OHj.
Sp. 177-180°C
Esimerkki 8
3-(N-metyylibentsyyliaminometyyliatsino)metyylirifamy-siini SV
Kun noudatettiin esimerkin 5 mukaista menettelyä ja saatettiin 3-formyylirifamysiini(SV)hydratsoni reagoimaan kloorimetyylibentsyyliformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH3, = CH3 ja R2 = CH2C6H5.
PMR (CDC13): -0,23 6 [d, CH3 (34)]; 0,64 <5 [d, CH3 (33)]; 0,72 6 [d, CH3 (31)] ; 0,96 6 [_d, CH3 (32; 1,77 6 [_s, CH3 (13)]} 2,04 6 [s, CH3 (36)] ; 2,11 S [s, CH3 (14)]; 2,90 6 [s, NCH^J ; 3,02 6 [s, OCH3J; 4,39 6 [bs, CH2C6H5]; 4,7-5,2 6' [m, H (25), H (28)]; 5,5-6,76 [m, H (17), [H (18), H (29)‘; 7,3lf[m, C^. ; 7,946» [s.
10 73436 CH=N-N=CH-n] I 9,03 k [s, CH=*N-N=CH-n"] ; 12,13 δ [e, Nh] .
MS: 870 (M+)
Esimerkki 9
3-(N-diecyyliaminometyyliatsino)metyylirifamysiini SV
Liuos, jossa oli 3 g 3-formyylirifamysiiniä SV tet-rahydrofuraanissa (150 ml), lisättiin -20 °C:ssa liuokseen, jossa oli 0,2 ml hydratsiinihydraattia tetrahydro-furaanissa (50 ml). 15 minuutin kuluttua saadun 3-hydr- atsonometyylirifamysiini(SV)-liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:een, lisättiin ensin 3 g klooridietyyliformiminium-kloridia ja sitten 3 ml trietyyliamiinia, jolloin reaktio tapahtui täydellisesti 15 minuutissa. Lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) , saatu liuos pestiin laimennetulla etikkahapolla ja vedellä ja lopuksi orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jäännös kiteytettiin etanolista ja sitten asetonista. Näin saatiin 1,5 g yleisen kaavan I mukaista punaista yhdistettä, jossa Y * COCH^, R^ = Rj = PMR (CDC13): -0,23 £ [d, CH3 (34)] ; 0,66<6[d, CH3 (33)]; 0,74 & [d, CH3 (31)]; 0,99^ [d, CH3 (32]]; 1,21 5 [t, NCH2gi3]? 1,79- [s, CH3 (13)] ; 2,06 ^[s, CH3 (36)]; 2,10 f [s, CH3 (30)J ; 2,23 i [s, CH3 (14)]; 3,04 f [s, OCHj ; 3,40 S [m, NCH^Hj ; 4,9l6[d, H (25)]]; 5,17 6 [m, H (28)] ; 5,84 h [dd, H (19)] ; 6.1-6.6^ [m, H (29), H (17), H (18)] ; 7,77 ί [s, CH=N-N=CH-N] ; 9,05^ [s, CH=N-N=CH-N] ; 11,9 5; 13,26; 13,80 ja 13,89 £ [s, NH, kolme OH] .
Il.
11 734 36 MS: 822 (M4)
Sp. 255>°C (hajoaa)
Esimerkki ίο
3-(N-pyrrolidinometyyliatsino)metyylirifamysiini SV
Kun noudatettiin esimerkissä 9 kuvattua menettelyä ja saatettiin 3-hydratsonometyylirifamysiini SV reagoimaan klooripyrrolidinoformiminiumkloridin kanssa, saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y = COCH^, NR^R^ = pyrrolidino.
PMR (CDCI3) : -0,27 S [d, CH3 (34)J ; 0,66 * [d, CH3 (33)]; 0,74 S [d, CH3 (31)]; 0,99 £ [d, CH3 (32)] ; I, 79 [s, CH3 (13)]; 1,963 [m, N (-CH2-CH2»)] ; 2.06 £[s, CH3 (36)]; 2,10 3 [s, CH3 (30)]; 2,23 ^[s, CH3 (14)]; 13,04 5· [s, OCH3]; 3,45 6 [m, NICHjCHjJJ? 4,90<£[d, H (25)]; 5.07 /[dd, H (28)]; 5,82 £[dd, H (19)J ; 6,1-6,76 m, H (17), H (18), H (29)]; 7,956 [s, CH=N-N=CH-N]; 9,08 £ [s, CH=N-N=CH-n); II, 94; 13,44 ja 13,86^ £s, NH, kolme OH].
MS: 820 (M+)
Sp. 260°C
Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y = COCH3 ja R^ ja R£ jäljempänä tarkemmin määriteltyjä.
12 73436 R1 = R2 = iC3H7 PMR (CDCI3): -0,28 8 [d, CH3 (34)]; 0,66 5 [d, CH3 (33)]; 0,76 6 [d, CH3 (31)]; 0,98 S [d , CH3 (32)]; f / CH.
1.2- 1,30 [m, NCHnCHj]; 1,78Γ[β, CH3 (13)]; 2.06 6 [s , CH3 (36)]; 2,ll6[s, CH3 (30)]; 2.2 2 6 [ s, CH3 (14)J ; 3,036 [s, OCH3l ; 3,456 [bd, H (21)]; 3,726 [bd, H (27)]; 4,576 [m, NCH ; 4,910- d, H (25) ; 5,lo6 [dd, H (28)]; 5,896 [dd, H (19)] ; 6,28 6[d, H (29)]; 6,37 6 [d, H (17)]; 6,55<6 [m, H (18)]; 6,89 6 [s, CH=N-N=CH-N] ; 9.02 6 [s, CH_N-N=CH-N] ; 11,92; 13,28; 13,95 ja 14,06 6 [s, NH, koine OH].
MS: 878 (M+) R1 = R2 nC4H9 PMR (CDC13): -0,25^ j3, CH3 (34)]; 0,666 [d, CH3 (33)] ; 0,74 6 [d, CH3 (31)] ; 1,006 [d, CH3 (32)]; 1.3- 1,56[m, N(CH2CH2CH2CH3)2]; 1.7 9 6 [ s , CH3 (13)]; 2,07^5, CH3 (36)]; 2,11 6 [ s, CH3 (30)]; 2,24: [s, CH3 (14)]; 3,056 [s, OCH3]; 4,91C [d, H (25)]; 5,08-· [dd, H (28)]; 5,82 6 [dd, J (19)]; 6,1-6,8 i[m, H (17) ; H (18), H (29)]; 7,776 [s, CH=N-N=CH-n] 9,036 [s, CH=N-N=CH-n] ; 13 73436 11,97; 13,2B; 13,81 ja 13,93 & [ε , NH, kolme oh] .
MS: 878 (M+)
Sp. 168· 170°C
Rj=CH3, R2=C6H5 PMR (CDCI3) : -0,28 CH3 (34)] ; 0,58.^ [d, CH3 (33)]; 0,66 - Γd, CH3 ( 31)J ; 0,95 5[d, CH3 (32)]; 1,80 £[s, CH3 (13)]; 2,06 f[s, CH3 (36)J; 2,11 f[s, CH3 (30)]; 2,235 [s, CH3 (14)]; 3,04 £[s, OCH3]; 3,4 3 ‘ [s, NCHj ; 3,77 f [bd, H (27)]; 4,95' [bd, H (25)] ; 5,14 ifdd, H (28)]; 5,74£[dd, H (19)]; 6,26i[d, H (29)]; 6,34^ [d, H (17)]; 6,59- [ bdd, H (18)]; 7,1-7,5:' [m, NC6H5] ; 8,37 '[s, CH=N-N=CH-N] ; 9,17 £s, CH=N-N=CH-N]; 12,07; 13,25; 13,78 ja 13,87i[s, NH, kolme OH] .
MS: 856 (M+)
Sp. 170°C (hajoaa)
Rl =CH3’ R2 ~ C6H11 MS = 862 (M+)
Rf = 0,38 (CH2C12 : MeOH 20:1
Sp. 227-231°C (hajoaa) :- -·' - i'4 ·· ···' *··' -· *··· .:-- 73436
Esimerkeissä 1-3 ja 5-10 kuvatuilla menetelmillä saatujen rifamysiiniyhdisteiden in vitro-aktiivisuus on määritetty eräiden gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien ja Mycobacterium Tuberculosis-bakteerin suhteen (sarjalaimennusmenetelmä).
Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa uusia yhdisteitä on verrattu ennestään tunnettuun Rifampisiiniin ja luvut ovat pienimpien estävien lääkepitoisuuksien (MIC) arvoja (mcg/ml).
Il 15 73436 •r-| c
•H
•H CO O' to tH 00
•H o <0 iT) o "-I -C
a o ^ · o
EOOOOOOÖOOCMOO· rH
(0 »—4 i—4 1—4 1—4 CM ·—i f—4 O O ·* <m A CM <£> £ A Λ oc__ un CO CO ^ o ή lo o o ^ .c
O to CM O <\| O
ε o .... i . tj
ΗΟΟΟΟΟΟΟΟΟΉΟΟΟ CM
c0c\jc\jc\jc\jc\jf-tr-t cm j ω__a a O' O' O' en tn co 'f jz o o cm o o
E O O O O O · · · 'T
•HCMCMCMCMCMOOOr-lOOOO OM
“AA A ^ ^ ^ ^ l to o
CO 10 00 O -C
• r-l t0 CM r-t CM O
E O .... I . O0 •HOOOOOOl0OO<-tOOO >-1 CO «H I rH rH CM *H CM 7 ω_a_A_c c\j r.
D tn c\) o)
< O 10 o CM O
*; o cm tn o o co DE O ..... , J Ή 00000000«—ICMOOO tt
D tOCMCMrHHCMOrH CM CM
* ω_A__t en co θ'
ι-t CO CM
O to m O O O JZ
E O .... O
•HOOOOOOOOOCMOCMO
CO CM t—I rH rH CM «H «H Λ > M * cm σ» oo
o 10 «H OM
o to cm o o o x: ε o .... o •HOOOOOOOOO-HOCMO tn (OCMCMCMCMCMCMCM A i
Id *
•C
i—1 O' O' t—1 en tn en o o
O to CM O O CM
E O · ··· O O I
HOOOOOi0t0OOr-iooj en tOf-trHrHrHCM Λ «—t m_a_ ;
«M
•H
cc e ta i *τ* a> H C CU O, CO O H C 4>
E ta OS -H -H 3 OJ JC
to +j<m 30 σ> co ataoji-·
Hi) +j.Htacro oo j* e :co to
Cto ajCBCOtUCMtOtO CM r-t e -H -H •n o
to -H to C OO HO) 3 (UiOtO X
oo e -h ή f—i e > to «—t e too toto coo
ί*ΟΙπ03000·*·Η3ΛΦ(0 3 L, > J!< -r-t :cO a> J>S
0 E to QOx>ooäOa)oa>a:3Etoto^ 1 3bO-H.rt.H3fc,G«04JG^F»4J3m«Hao
O0>r-lrHr-l^fc,O3O>>3 3 G CO 3 -P "H E E
GC3OOOIUjQtfl<Ma^(a3XJiCU.t0 jca>uuotota +j ·η ·η -h +> o • H········*···· C$ ·«-< Ή C <"*4 s _> γη xz rc 16 734 36 - - — — Ή c
•H
•H
M
•h oo £ Q· rH CD <—l ε o o to m o o tr .n ra οοοοοοο····ο
tn rHrHrHrHCMrHrHOOCMOCM O CD
H AA
cc O rH o
rH - rH lD LD O
CD I iD r- C\J rH
Χ CD O O C\J lD O I O
EOU οοοοοοο····ο -H II II rHCMrHrHCMCMrHOrHCMOCM o
(0 rH OJ a A
ω ex cc o o o o rH - eD oo σι mo n x cnj cm en n- cm cm • X O I I O O CD OI o EOU OOOOOOO '· -o •rH II II C\IC\JCMC\JC\JC\JC\JOOIOCM o
CO -H CM A A Λ A
ω dc cc o ö ~ η σι oo o
Il O Ή CM rH
• m o ocomoi o εαχ oooooocD-.r-o
H II CO CM CM rH rH CM CM O O CM O CM O
CO rH O Λ A
ω tr ·η o o o o
rH O O O 00 CO
Il CM CM CM rH rH <7
• - CM 01 O I O I O I O CD O O
eocx οοοοοοο··ο·ο
•o -H II ττ CMCMCMCMCMCMrHOCMCMOrH O
.••td m rHo αλαααΑ.
• bi ω tr e “ro ---
. * “-«> O CD lD
*. * 2> rH ^
.. .< O O rH
••6h · O O CD UO O O O
ε oooooold · · · o
.. -rH rHrHrHrHCMrH OOCMOCM O
: ·.: to a a • · Cd
• - - CD lD lO O
^ O
O tn o cm cm _c E O O CD CM O I o
•H OOOOOlDtD · · - - O · CM
CO rHrHrHrHCM 00*H0CM O rH
ω A A <*
Π3 I
-h e oi
• ·. ε m k r. q. O.MD-HC
en -p<m3 -h q. ra ra φ ή -p -h ra σ' en en w jx: en e eo φ er en Φ o o o e -ή :ra -h en . ra -h en e oocMenen cm —> φ ra en ε o . . oo e -h -Hr-HCjo -ho) ra enenenra x
in O C.0Q ÖOCJ H H WrH e en Ο -H -rH P QO
- o Era m »j 3 ra o ra o SH>3ec-.ccod ··· I 3 O0 -H -H -H 3 C-ι Ο CO OO Φ O Φ«Ρ3 ΗίΟΦ'-ν I Γ O a>rHrHrH^Ht,OC.0)O'l-,£r'<Hj3n'34-> H φ (¾
e- C3000HJ.O30>>33-rH3C0JCG.CC.*E
.x ai>ooorarara'tHa—iracr;4HX H H φ p -n ............ ra ή Hmm a o
;.· Σ bia.CdCdCdQ.CDtDfDWfDCD X > <-h f C '·ο rH
11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 | ||
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823902A0 FI823902A0 (fi) | 1982-11-12 |
| FI823902L FI823902L (fi) | 1983-05-18 |
| FI73436B true FI73436B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73436C FI73436C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823902A FI73436C (fi) | 1981-11-17 | 1982-11-12 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (fi) |
| JP (1) | JPS5892682A (fi) |
| KR (1) | KR880001284B1 (fi) |
| AT (1) | AT376222B (fi) |
| AU (1) | AU553727B2 (fi) |
| BE (1) | BE895020A (fi) |
| CA (1) | CA1205074A (fi) |
| CH (1) | CH657619A5 (fi) |
| CS (1) | CS235972B2 (fi) |
| DE (1) | DE3241764A1 (fi) |
| DK (1) | DK157873C (fi) |
| ES (1) | ES8401766A1 (fi) |
| FI (1) | FI73436C (fi) |
| FR (1) | FR2516514A1 (fi) |
| GB (2) | GB2110677B (fi) |
| GR (1) | GR76790B (fi) |
| HK (1) | HK74687A (fi) |
| HU (1) | HU186160B (fi) |
| IE (1) | IE54153B1 (fi) |
| IL (1) | IL67263A (fi) |
| IT (1) | IT1224111B (fi) |
| MX (1) | MX157130A (fi) |
| NL (1) | NL8204330A (fi) |
| NO (1) | NO167290C (fi) |
| NZ (1) | NZ202495A (fi) |
| PH (1) | PH17897A (fi) |
| PT (1) | PT75850A (fi) |
| SE (1) | SE453506B (fi) |
| SG (1) | SG34787G (fi) |
| SU (1) | SU1378783A3 (fi) |
| YU (1) | YU44034B (fi) |
| ZA (1) | ZA828387B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (fi) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (fi) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES8401766A1/es not_active Expired
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US3388129A (en) | 1-methyl ergot alkaloids | |
| CA2119572C (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| EP0253340B1 (en) | Alkyl-substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| FI73436B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara rifamyciner. | |
| Adamovics et al. | Prodrug analogs of the antitumor alkaloid camptothecin | |
| SU1586521A3 (ru) | Способ получени производных гликопептидов | |
| CA1293503C (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| KR100195421B1 (ko) | 6-아미노옥타히드로인돌리진트리올유도체 | |
| AIMI et al. | Studies on Plants containing Indole Alkaloids. VI. Minor Bases of Uncaria rhynchophylla MIQ. | |
| EP0190709A1 (en) | Benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and anti-bacterial agent containing the same | |
| US5605905A (en) | Antitumoral compounds | |
| EP0119571B1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| FR2986230A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
| KR100199299B1 (ko) | 벤조(c)페난트리디늄 유도체 제조방법 및 이 방법으로 제조된 신규화합물 | |
| WO2001096346A1 (en) | Tricyclic compounds as mrp1-inhibitors | |
| CZ24894A3 (en) | Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| IE62011B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| HU179080B (en) | Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives | |
| HU176767B (en) | Process for preparing new derivatives of hellebrigenin | |
| CH638814A5 (fr) | 4-desacetoxy-4alpha-hydroxyindole-dihydroindols et leur preparation. | |
| SE442116B (sv) | Sett att framstella cytostatiska foreningar innefattande derivat av vinblastin och leurosidin jemte farmaceutiska beredningar derav | |
| Wall et al. | Plant Antitumor Agents, 26. Isolation, Structure, and Antitumor Activity of Alkaloids from Anopterus glandulosus | |
| Grifantini et al. | Structure-activity relations in reactivators of organophosphorus-inhibited acetylcholinesterase. 6. 2-Hydroxyiminomethylimidazolium iodides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |