NO167290B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av rifamycinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av rifamycinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167290B NO167290B NO823812A NO823812A NO167290B NO 167290 B NO167290 B NO 167290B NO 823812 A NO823812 A NO 823812A NO 823812 A NO823812 A NO 823812A NO 167290 B NO167290 B NO 167290B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- rifamycin
- general formula
- formula
- chloride
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 claims 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 claims 1
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 76
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 6
- SRGITGUCGGVOQM-YNQXYWRISA-N fce 22250 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C/C=C(C)/C(=O)NC2=C(O)C=3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C=3C(=O)\C2=C\N\N=C\N1CCCCC1 SRGITGUCGGVOQM-YNQXYWRISA-N 0.000 description 6
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-26-methanehydrazonoyl-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(C=NN)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- -1 2 - piperidyl Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZAMETDCYYLXDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropiperidine Chemical compound ClC1CCCCN1Cl FZAMETDCYYLXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000026610 Cynodon dactylon var. affinis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye rifamycinderivater.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye rifamycinderivater med den generelle formel (I)
der
Ri er en rett eller forgrenet Ci_4alkylgruppe, og
R2 er en rett eller forgrenet C^_4alkylgruppe eller en
cykloheksyl-, fenyl- eller benzylgruppe; eller
Rl og R2 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en morfolinyl-, piperidinyl-, heksahydroacepinyl-eller en pyrrolidinylgruppe.
Rifamycinforbindelsene ifølge oppfinnelsen har antibakteriell virkning mot Mycobacterium Tuberculosis. Forbindelsene med den generelle formel I er orange til røde faststoffer, mens de med den generelle formel II er fiolette eller sorte faststoffer. De er generelt oppløselige i de flesté organiske oppløsningsmidler som klorerte oppløsningsmidler, alkoholer, estere og aromatiske hydrokarboner.
De ovenfor beskrevne forbindelser, med den generelle formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at et 3-hydrazonmetyl-rifamycin SV med den generelle formel III,
i nærvær av tertamin og et aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, omsettes med klorformiminiumklorid med den generelle formel IV
der R^ og R2 er som angitt ovenfor, for oppnåelse av forbindelser med formel I, som eventuelt isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med den generelle formel, III er beskrevet i US-: PS 3 342 810.., ..
Forbindelsene med den generelle formel IV er beskrevet i GB-PS 1 293 590.
Det tertiære amin er hensiktsmessig trietylamin. Diverse aprotiske oppløsningsmidler er egnet, deriblant tetrahydrofuran, dioksan, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, benzen eller touluen.
Rifamycinforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan blandes med en farmasøytisk preparat. Alene eller i et slikt preparat kan forbindelsene formuleres for inngivelse i konvensjonelle enetsdoseformer.
IN VITRO og IN VIVO aktivitet.
Aktiviteten til forbindelsen FCE 22250 (fremstilt ifølge eksempel 1 nedenfor) er prøvet på 25 kliniske isolater av M. tuberculosis (tabell 1). Den utmerkede aktivitet for FCE 22250 er ved MIC50 og MICg0 bekreftet å ligge under rifampicin. På de samme stammer har man også ved proposjons-metoden bestemt graden av motstand mot FCE 22250 sammenlignet med rifampicin (RMP), etanbutol (EMB), isoniacid (INH) og i streptomycin (SM).
FCE 22250 sammen med RMP viste seg å være de mest aktive forbindelser (tabell 2) ved følsomhet for alle stammer ved medikamentkonsent ras joner (0,1 jjg/ml) som fremdeles var til stede i de prøvede dyr 52 timer etter den orale admini-strering på 2 mg/kg.
To nye In Vivo aktivitetsforsøk ble gjennomført med to klinisk isolerte stammer av M. tuberculosis: FA 2609 og FA 1482. Den terapeutiske virkning for FCE 22250 var alltid overlegen den til rifampicin uttrykt ved effektiv dose (tabell 3) og lungesterilisering (tabell 4).
MIC verdiene ble bestemt ved seriefortynningsteknikker i Bacto Albumin Dubos medium (Difco), inokulert med ca 10^ celler/ml og inkubert i 7 dager ved 37°C. Grupper på 10 CD1 albino hunnmus (Cobs) med en kroppsvekt på 20 ± 2 g ble infisert intravenøst med 3 LD50 av M. tuberculosis H37Rv\ Dyrene ble behandlet oralt med en oppløsning av antibiotikum fremstilt i f osf atbuf f er, pH 7 + 5 Sé dimetylacetamid (0,1 mg/10 g kroppsvekt).
Behandlingen ble fortsatt i 5 uker i henhold til to oppsett: a) 5 etter hverandre følgende dager pr. uke med begynnelse 3 dager etter infeksjon; b) 2 dager pr. uke (mandag og torsdag) med begynnelse 3 dager etter infeksjon.
Dødsfall ble registrert daglig; ED50 ble bestemt på basis av overlevelsesgraden ved slutten av forsøkene.
Grupper på 18 mus ble intravenøst infisert med 2 LD50 av M. tuberculosis (H37Rv) (7 dager gammel kultur ved 37'C). Dyrene ble behandlet oralt med en oppløsning av antibiotikum i fosfatbuffer pH 7,2 hvortil det var satt 5 1o dimetylacetamid (0,1 ml/10 g kroppsvekt). Behandlingen startet 3 dager etter Infeksjon og fortsatte i 14 uker, 2 dager for FCE 22250 ved 10 mg/kg og 5 dager pr. uke for rifampicin ved 10 og 40 mg/kg.
En dag etter slutten av behandlingen ble dyrene avlivet. Lungene ble fjernet og homogenisert i 1 ml 1 N NaOH og deretter nøytralisert med 0,1 ml 10 N HC1.
Homogenatene ble spredt ut på overflaten av plater av Middelbrook medium 7 H 10 agar + OADC. Bakterieveksten ble notert etter 30 dagers inkubering ved 37"C.
Oppfinnelsen skal illustereres ved de følgende eksempelr der PMR-spektrene er bestemt ved bruk av TMS som intern standard: S verdiene er ppm.
EKSEMPEL 1
3-(N-piperidinometyl-azino) metylrifamycin SV
5 g 3-formyl-rifamycin SV ble oppløst 1 250 ml tetrahydrofuran og helt 1 en oppløsning av 0,35 ml hydrazin-hydrat 1 50 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter under omrøring ved -20*C. Fraværet av 3-formyl-rifamycin SV ble undersøkt ved tynnsjiktkromatografi og 2 ml trietylamin ble tilsatt mens man holdt temperaturen ved -20*C. 5 g klorpiperidylfor-mlmlnlumklorld ble tilsatt porsjonsvls og blandingen ble mildt oppvarmet til romtemperatur under omrøring.
350 ml etylacetat ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble vasket med vann. Etter tørking over vannfri natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fordampet av og råproduktene ble krystallisert fra metanol og deretter fra aceton.
Det ble oppnådd 2,3 g av en rød forbindelse med den generelle formel I der Y - COCH3 og NRjR2 - piperidyl.
PMR (CDCI3): -0.27 5 /d, CH3 (34)7; 0.65 5 /d, Ch3 (33)7;
0.75 S /d, CH3 (31)7; 0.99 5 /d, CH3 (32)7;
/ CE2~
1.65 S /s, CH2 J\ 1.79 S /s. CH3 (13)7;
<X>CH2-
2.06 5 /s, CH3 (36)7; 2.10 S /s, CH3 (30)7;
2,23 5 /s, CH3 (14)7; 3.04 S /s, CH3 (37)7;
7.73 og 9.03 S /2 s, -CH=N-N=»CH-N J \ 11,93 S
0
/s, -NH-CI 7_; 13.27 og 13.87 S fs, OH-C (1), 0H-C (8), 0H-C (47-
MS: 834 (M<+>)
EKSEMPEL 2
3-(N-morfolinometyl-azino)metylrifamycin SV
Ved å følge den 1 eksempel 1 angitte prosedyre og ved å omsette 3-formyl-rifamycln SV med klormorfolinoformiminium-klorid ble det oppnådd en forbindelse med formel I der Y - COCH3 og NR1R2" morfolino.
PMR (CDCI3): -0.28 5 /d, CH3 (34)7; 0.65 S /d, Ch3 (33)7;
0.76 S få, CH3 (31)7; 0.99 S /d, CH3 (32)7;
1.79 S fs, CH3 (13)7; 2.06 S /s, Ch3 (36)7;
2.10 5 /s, CH3 (30)7; 2.23 S fs, CH3 (14)7;
3.04 S fst CH3 (37)7; 3.46 S /m, -N 7;
/CH2-
3.71 5 /m, 0 7;
7.75 og 9.03 5 /2s; -CH-N-N-CH-N J 11.99 S /3s, 0H-C (1), OH-C (4), OH-C (8)7.
MS: 836 (M<+>)
EKSEMPEL 3
3-(N-dimetylaminometyl-azino)metylrifamycln SV
Ved å følge prosedyren som er beskrevet 1 eksempel 1 og ved å omsette 3-formyl-rifamycln SV med kloridmetylformiminium-klorid ble det oppnådd en forbindelse med formel I der Y - COCH3 og Rj = R2 - CH3.
PMR (CDCI3): -0.26 S /d, CH3 (34)7; 0-68 5 /d, Ch3 (33)7;
0.77 S /d, CH3 (31)7; 1-04 S /d, CH3 (32)7;
1.85 S /s, CH3 (13)7; 2.10 S /s, Ch3 (36)7;
2.17 S /i, CH3 (30)7; 2.27 S fs, CH3 (14)7;
CH3
3.03 S /s, ^ Hz7l 3.09 5 /s, CH3 (37)_7;
7.77 og 9.05 S /2s, -CH-N-N-CH-N 11.96 S fs, m- Cz7\ 13.29 og 13.92 5 /OH-C (1), OH-C (8), OH-C (4)_7.
MS: 794 (M<+>)
EKSEMPEL 4
3-(N-hexahydroazepinmetyl-azino)metylrlfamycln SV
, 3 g 3-formyl-rifamycin SV ble oppløst i 50 ml dikloretan og helt i en oppløsning av 0,2 ml hydrazlnhydrat i 25 ml dikloretan i løpet av 15 minutter under omrøring og ved-20°C. Etter 15 minutter ble den resulterende oppløsning av 3-hydrazonmetyl-rifamycln SV tillatt å innta en temperatur av +5°C hvoretter 1,2 ml trietylamin og deretter 3 g klorheksa-hydroazepinylformiminiumklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og ble deretter fortynnet med 100 ml dikloretan og vasket med vann.
Etter tørking over vannfri natriumsulfat ble oppløsnings-midlet fordampet av og råproduktet ble renset ved kolonne-kromatografi over silicagel ved bruk av etylacetat:metanol som elueringsmiddel. Råproduktet som således ble oppnådd ble krystallisert fra aceton.
Det ble oppnådd 0,70 g av en rød forbindelse med den generelle formel I der Y = C0CH3 og NRjR2 - hexahydroazepinyl MS: 848 (M<+>)
EKSEMPEL 5
3-(N-morfolinometyl-azino)metylfamycln SV
0.25 g av forbindelsen som ble oppnådd 1 eksempel 2 ble oppløst 1 30 ml kloroform og 0,20 g mangandloksyd ble tilsatt. En oppløsning av luft ble boblet gjennom suspen-sjonen i 180 min. hvoretter mangandloksyd ble filtrert av og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra metanol og man oppnådde 0,150 g av en fiolett forbindelse .
MS: 834 (M<+>)
EKSEMPEL 6
3-(N-di-n-propylaminometyl-azino)metylrifamycln SV
En oppløsning av 3 g 3-formyl-rlfamycin SV i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til 0,2 ml hydrazinhydrat oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -20°C. Etter 15 min. ble den resulterende oppløsning av 3-hydrazonmetyl-rIfamycin SV tillatt å nå 0°C hvoretter 1,2 ml trietylamin og deretter 3 g klor-di-n-propylformiminiumklorid ble tilsatt. Etter 15 min. ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml etylacetat, vasket med vandig 3 % natriumbikarbonat-oppløsning og deretter med vann. Den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat, oppløsningen ble konsen-trert og deretter fortynnet med petroleter. 0,8 g av en rød forbindelse med den generelle formel I der Y - COCH3 og Rj = R2 - nC3H7, ble oppnådd.
PMR (CDCI3): -0.25 S /d, CH3 (34)./; 0.59 5 /d, CH3 (33)7;
0.73 S /d, CH3 (3DJ<7>; 0.98 5 /d, CH3 (32)7;
1.5-1.6 S /m, N(CH2CH2CH3)27s, 1.78 S /s, CH3 (13)7; 2.05 S /i, CH3 (36)7; 2.09 S /s, CH3 (30)7;
2.21 5 /s, CH3 (14)7; 3.04 5 /i, 0HC37;
4.91 S /d, H (25)7; 5.08 S /dd, H (28)7;
5.80 5 /dd, H (19)7; 6.1-6.8 S / m, H (17),
H (18), H (29)7; 7.78 5 / s, CH-N-N—CH-N);
9.00 5 Zs, CH-N-N-CH-N)7; 12.02 og 13.40 8 (s, OH og NH).
MS: 859 (M<+>)
EKSEMPEL 7
3-(N-metyl-n-butylaminometyl-azino)metylrlfamycln SV
Ved å følge prosedyren som er beskrevet 1 eksempel 6 og å omsette 3-formyl-rifamycin SV hydrazon med klormetyl-n-butylfromiminiumklorid oppnådde man en forbindelse med formel I der Y = COCH3, Rj^ - CH3 og R2 - n-C4Hg.
PMR (CDCI3): -0.23 S Zd, CH3 (34)7; 0.64 S Zd, CH3 (33)7;
0.73 S /d, CH3 (31)7; 0.98 S /d, CH3 (32)7;
1.44 S / m, N-CH2CH2CH2CH3 J\ 1.77 S Zs, CH3 (13)7;
2.04 S /s, CH3 (36)7; 2.07 S /s, CH3 (30)7;
2.14 S Zs, CH3 (14)J^; 2.93 S /s, (N-CH3)7;
3.04 S /s, 0CH37; 4.7-5.2 S /i, H(25), H(28]/;
5.5-6.6 S /m, H (17) , H(18), H (29)7; 7-78 5 Zs, CH=N-N=CH-N7'; 9.01 S Zs, CH-N-N=CH-N J\ 12.03 S Zs, NHT<1>.
MS: 836 (M<+>)
EKSEMPEL 8
3-(N-dl-sec-butylaminometyl-azinoJmetylrifamycln SV
Ved å følge prosedyren som er beskrevet i eksempel 6 og ved å omsette 3-formyl-rifamycin SV hydrazon med klor-di-sec-butyl-formiminiumklorid ble det oppnådd en forbindelse med formel I der Y - C0CH3, Rj_ - R2 = sec-C^g.
PMR (CDCI3): -0.25 5 Zd, CH3 (34)7? o.64 S Zd, CH3 (33)_7;
0.75 S /d, CH3 (31)7; 1.01 5 Zd, CH3 (32)7;
1.21 s Zod, nchch37; 1.55 s Zt, ch2ch37;
I. 78 5 Z<s>, CH3 (13)7; 2.05 S Zs, CH3 (36)7; 2.09 5 Zs, CH3 (39)7; 2.22 S Zs, CH3 (14)7 3.03 S Zs, 0CH37; 4.20 & / m, (N-CH-)_7 4.91 S Zd, H (25)7; 5.10 S Zdd, H (28)_7; 5.38 S Zdd, H (190J7; 6.1-6.8 S ZS, H (17), H (18), H (29)7; 7.89 5 Zs, CH-N-N-CH-N7; 8.99 S /s, ch=n-n=ch-n7; II. 90; 13.25; 13.82 og 14.01 Zs, NH tre OE_ 7.
MS: 878 (M<+>)
EKSEMPEL 9
3-(N-metyl-benzylaminometyl-azino Jmetylrifamycln SV
Ved å følge prosedyren som er beskrevet 1 eksempel 6 og ved å omsette 3-formyl-rifamycin SV hydrazon med klor-metyl-bensyl-formiminiumklorid ble det oppnådd en forbindelse med formel I der Y - C0CH3, H1 - CH3 og R2 = CH2C6H5.
PMR (CDC13): -0.23 S Zd, CH3 (34)7; 0.64 S Zd, CH3 (33)7';
0.72 S Zd, CH3 (31)7; 0.96 S Zd, CH3 (32)7;
1.77 S Zs, CE3 (13)7; 2.04 S Zs, CH3 (36)7;
2.11 S Zs, CH3 (14)7; 2.90 S Zs, NCH37? 3.02 S Zs, 0CH37; 4.39 5 Z^s, CH2C6H57; 4.7-5.2 5 Zni, H (25), H (28)7; 5.5-6.7 S Zm, H (17), H (18), H (29)7; 7.31 S Zm, C6H57; 7.94 S / s,
CH=N-N=CH-N_7; 9.03 5 Zs, CH=N-N-CH-N7; 12.13 s Zi, nh7-
MS: 870 (M<+>)
EKSEMPEL 10
3-(N-dietylamlnometyl-razino )me tyl r if amycln SV
En oppløsning av 3 g 3-formyl-rifamycin SV 1 150 ml tetrahydrofuran tilsatt til 0,2 ml hydrazlnhydrat oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og avkjølt til -20*C. Etter 15 min. ble den resulterende oppløsning av 3-hydrasonmetyl-rifamycin SV tillatt å nå 0'C, 3 g klor-dietylformiminiumklorid og 3 ml trietylamin ble tilsatt og reaksjonen ble fullført i løpet av 15 min. 300 ml etylacetat ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble vasket med fortynnet eddiksyre, med vann og tilslutt ble den organiske fase tørket over vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, resten ble krystallisert fra etanol og deretter fra aceton. 1,5 g rød forbindelse med den generelle formel I ble oppnådd, der Y » C0CH3, R1 = R2 = CH2CH3.
PMR (CDCI3): -0.23 S Zd, CH3 (34)_7; 0.66 S / å, CH3 (33)7;
0.74 S / A, CH3 (31)7; 0.99 S Zd, CH3 (32)7;
1.21 S.Zt, NCH2CH37; 1.79 S Zs, CH3 (13)7;
2.06 S Zs, CH3 (36)7; 2.10 S Zs, CH3 (30)7;
2.23 5 Zs, CH3 (14)7^; 3.04 S Zs, 0HC37; 3.40 S Zm, NCH2CH37; 4.91 5 Zd, H (25)7; 5.17 5 Zft, H (28)7; 5.84 S Zdd, H (19)7; 6.1-6.6 S Zm, H (29), H (17) , H (18)7; 7.77 S / s, CH=N-N-CH-N7 " 9.05 S Zs, CH-N-N-CH-N7; 11.95;
13.26; 13.80 og 13.89 S Zs, NH, tre 0H7-
MS: 822 (M<+>)
EKSEMPEL 11
3-(N-plrrolidlnometyl-azlno)metylrifamycln SV
Ved å følge prosedyren fra eksempel 10 og ved å omsette 3-hydroazonmetyl-rifamycln SV med klro-pyrrolidinoformlminium-klorid ble det oppnådd en forbindelse med formel I der Y = C0CH3> NR;iR2 = pyrrolidino.
PMR (CDCI3): -0.27 5 /d, CH3 (34)7; 0-66 S Zd, CH3 (33)7?
0.74 S </> å, CH3 (31)7; 0.99 S Zd, CH3 (32)7; I. 79 5 Zi, CH3 (13)7; 1-96 S /m, n(-ch2-ch2-)7;
2.06 S /i, CH3 (36)7? 2.10 S /i, CH3 (30)7;
2.23 S Zs, CH3 (14)7; 3.04 5 Zs, OCH37;
3.45 S /; N(CH2CH2)27; 4.90 S Zd, H (25)7;
5.07 S /dd, H (28)7; 5.82 S /dd, H (19)7;
6.1- 6.7 S Zm, H (17), H (18), H (29)7; 7.95 5 Zs, CH=N-N-CH-N7; 9.08 S /s, CH-N-N=CH-N7;
II. 94; 13.44 og 13.86 S /s, NH, tre 0H7-
MS: 820 (M<+>)
På samme måte oppnådde man de følgende forbindelser med formel I der Y = C0CH3 og Ri og R2 har den spesifikt angitte betydning.
R± = Rg = iC3H7
PMR (CDC13): -0.28 5 /d, CH3 (34)7; 0.66 5 /d, CH3 (33)7;
0.76 5 /d, CH3 (31)7; 0 • 98 S /d, CH3 (32)7;
£H3
1.2- 1.3 S / ra, NCH 7 1-78 S /s, CH3 (13J<7>;
CH3
2.06 S /s, CH3 (36)7; 2.11 S /s, CH3 (30)_7;
2.22 S /s, CH3 (14)7; 3.03 S /s, 0CH37;
3.45 S /bd, H ( 21)_ 7; 3.72 S /bd, H (27)7;
CH3
4.57 S /in, NCH 7; 4 . 91 S /d, H (25 ) J\
CH3
5.10 S /dd, H (28)7; 5.89 5 /dd, H (19)7;
6.28 5 /d, H (29)7'; 6.37 S /d, H (17)_7;
6.55 S Zm, H (18)7; 6-89 5 / s, CH=N-N-CH-N7;
9.02 S Zs, CH=N-N=CH-N7; II.92 13.28; 13.95 og 14.06 S /s, NH, tre Ofl/
MS: 850 (M+)
Rj - Rg 11C4H9
PMR (CDCI3): -0.25 S /d, CH3 (34) J', 0.66 S /d, CH3 (33)7;
0.74 5 /d, CH3 (31)7; 1-00 5 /d. CH3 (32)7;
1.3-1.5 5 /m, N(CH2CH2CH3)27;
1.79 5 /s, CH3 (13)7; 2.07 * /i, CH3 (36)7;
2.11 S /s, CH3 (30)7; 2.24 S /s , CH3 (14)7;
3.05 5 /i, OCH37; 4.91 S /d, H (25)7;
5.08 S /dd, H (28)7; 5.82 S /dd, H (19)7;
6.1-6.8 5 /m, H (17), H (18), H (29)7;
7.77 S /s, CH-N-N-CH-N7; 9.03 S /s , CH=N-N=CH-N 7 11-97; 13.28; 13.81 og 13.93 S /s, NH, tre OH7
MS: 878 (M<+>)
Ri CHg. Rg - C6H5
PMR (CDC13): -0.28 S /d; CH3 (34)7; 0-58 5 /d, CH3 (33)7;
0.66 5 /d, CH3 (31)7; °-95 S /d, CH3 (32)7;
1.80 5 /s, CH3 (13)7; 2.06 S /s, CH3 (36)7;
2.11 S /s, CH3 (30)7; 2.23 S /s, CH3 (14)7;
3.04 5 /s, OCH37; 3.43 S /i, NCH37;
3.77 S /Bd, H (27)7; 4.95 S /bd H (25)7;
5.14 5 /dd, H (28)7; 5.74 S /dd, H (19)7;
6.26 S /d, H (29)7; 6-34 S /d, H (17)7;
6.59 5 /bdd, H (18)7? 7.1-7.5 S /i, NC6H57;
8.37 5 Zs, CH=N-N='CH-N7 ; 9.17 S /s, CH-N-N-CH-N 7; 12.07; 13.25; 13.78 og 13.87 S /i, NH, tre OH7-
MS: 856 (M<+>)
El CH3j_^2 ° C6B!i
MS - 862 (M<+>)
Rf - 0.38 i CH2Cl2:MeOH 20:1
På samme måte oppnådde man de følgende forbindelser med formel I der kun betydningen av restene R^ og R2 er angitt.
Rj - CH3 CH3. Rg ° CHg CHgOH
og
R i - CHg CH3. Rg - CH2 CHg OCH3,
R^ og R2 sammen med N atomet hvortil de er bundet danner en 4-substituert-l-piperazinylgruppe der substituentene i 4-stilling er CH3, i-C^g eller eri cyklopentylgruppe.
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive rifamyciner med formel (I)
der R^ er en rett eller forgrenet Cj^alkylgruppe, og R2 er en rett eller forgrenet Cj^alkylgruppe eller en
cykloheksyl-, fenyl- eller benzylgruppe; eller Ri og R2 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet
danner en morfolinyl-, piperidinyl-, heksahydroacepinyl-eller en pyrrolidinylgruppe,
karakterisert ved at et 3-hydrazonmetyl-rifamycin SV med den generelle formel III,
i nærvær av tertømin og et aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur, omsettes med klorformimlniumklorid med den generelle formel IV
der Ri og R2 er som angitt ovenfor, for oppnåelse av forbindelser med formel I, som eventuelt isoleres og renses på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823812L NO823812L (no) | 1983-05-18 |
| NO167290B true NO167290B (no) | 1991-07-15 |
| NO167290C NO167290C (no) | 1991-10-23 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823812A NO167290C (no) | 1981-11-17 | 1982-11-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av rifamycinderivater. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (no) |
| JP (1) | JPS5892682A (no) |
| KR (1) | KR880001284B1 (no) |
| AT (1) | AT376222B (no) |
| AU (1) | AU553727B2 (no) |
| BE (1) | BE895020A (no) |
| CA (1) | CA1205074A (no) |
| CH (1) | CH657619A5 (no) |
| CS (1) | CS235972B2 (no) |
| DE (1) | DE3241764A1 (no) |
| DK (1) | DK157873C (no) |
| ES (1) | ES517153A0 (no) |
| FI (1) | FI73436C (no) |
| FR (1) | FR2516514A1 (no) |
| GB (2) | GB2110677B (no) |
| GR (1) | GR76790B (no) |
| HK (1) | HK74687A (no) |
| HU (1) | HU186160B (no) |
| IE (1) | IE54153B1 (no) |
| IL (1) | IL67263A (no) |
| IT (1) | IT1224111B (no) |
| MX (1) | MX157130A (no) |
| NL (1) | NL8204330A (no) |
| NO (1) | NO167290C (no) |
| NZ (1) | NZ202495A (no) |
| PH (1) | PH17897A (no) |
| PT (1) | PT75850A (no) |
| SE (1) | SE453506B (no) |
| SG (1) | SG34787G (no) |
| SU (1) | SU1378783A3 (no) |
| YU (1) | YU44034B (no) |
| ZA (1) | ZA828387B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) * | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (no) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (no) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES517153A0/es active Granted
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2578576B2 (ja) | キノベンゾオキサジン，キノベンゾチアジン及びピリドーアクリジン抗腫瘍薬 | |
| BG65195B1 (bg) | Тетрахидропиридоетери | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| CS208472B2 (en) | Therapeutic agents | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| US5618813A (en) | Benzo[5.6]pyrano[2.3.4-ij]quinolizine and benzo[5.6]thiopyrano[2.3.4-ij]quinolizine derivatives as antibacterial and antineoplastic agents | |
| CZ290325B6 (cs) | Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| NO167290B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av rifamycinderivater. | |
| EP0160284B1 (en) | Quino-benoxazine antibacterial compounds | |
| Araki et al. | Quinolone antimicrobial agents substituted with morpholines at the 7-position. Syntheses and structure-activity relationships | |
| EP0333176B1 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| CZ284855B6 (cs) | Soli klavulanové kyseliny s diaminy, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi, použití těchto solí pro výrobu kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů a způsob čištění posledně uvedených látek | |
| AU784611B2 (en) | Pyrano(2,3-C)imidazo(-1,2-A)pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US4540694A (en) | 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| JPS60120881A (ja) | ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体 | |
| EP0608215A1 (en) | Quinobenzoxazine, quinobenzothiazine, and pyrido-acridine antineoplastic agents | |
| US4164579A (en) | Hydroxythiazolidine-2-thiones | |
| US5008389A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US5126337A (en) | Thiazetoquinoline-3-carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0228661A1 (en) | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives | |
| US3954775A (en) | Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives | |
| IE51144B1 (en) | Rifamycin derivatives | |
| JPH10502377A (ja) | ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］［３，１］ベンゾオキサジン誘導体 | |
| CA2027778A1 (en) | Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |