HU186160B - Process for preparing azino-rifamycin derivatives - Google Patents
Process for preparing azino-rifamycin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186160B HU186160B HU823673A HU367382A HU186160B HU 186160 B HU186160 B HU 186160B HU 823673 A HU823673 A HU 823673A HU 367382 A HU367382 A HU 367382A HU 186160 B HU186160 B HU 186160B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- rifamycin
- compounds
- acetyl
- proton
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- IQGNAFZEDIDPTD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-yldiazepan-1-yl)morpholine Chemical compound O1CCN(CC1)N1N(CCCCC1)N1CCCCC1 IQGNAFZEDIDPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- -1 morpholino, piperidino, pyrrolidino Chemical group 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 2
- 244000110797 Polygonum persicaria Species 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-26-methanehydrazonoyl-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(C=NN)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C CLWWCUPSHIAKNS-PFNOLSFKSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új azino-rifamicin-származékok, és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új rifamidn-származékok előállítására, ahol Y jelentése acetilcsoport,
Rí jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R2 jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
Rí és R2 a szomszédos nitrogénatommal morfolino-, piperidino-, hexahidroazepino- vagy pirrolidinocsoportot alkot.
A találmány szerinti eljárással előállított rifamicin-vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal és a Mycobacterium tuberculosis-szal szemben. Az (I) általános képletü vegyületek a narancssárgától a vörös színűig terjedő színű szilárd anyagok. A legtöbb szerves oldószerben, így klórozott oldószerekben, alkoholokban, észterekben és aromás szénhidrogénekben általában oldhatók.
Az (I) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 3-formil-rifamicin SV-t hidrazinhidráttal a (III) képletü — ahol Y jelentése acetilcsoport — 3-hidrazonometil-rifamicin SV-vé alakítunk, és ezt tercier-amin és protonmentes oldószer jelenlétében egy (IV) általános képletü — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — klór-formiminium-kloriddal reagáltatjuk.
A (III) képletü vegyületeket a 3 342 810 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti.
A (IV) általános képletü vegyületeket az 1 293 590 számú brit szabadalmi leírás írja le.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tercier-amin előnyösen trietil-amin. A protonmentes oldószerek közül előnyös a tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, benzol vagy toluol használata.
Az új rifamicin-származékok gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy hígító anyagokkal összekeverve ismert módon gyógyszerkészítményekké alakíthatók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban a PMR spektrumot belső standardként TMS felhasználásával határoztuk meg, a <5-értékeket ppm-ben adjuk meg.
1. példa
3-(N-Piperidino-metil-azino-metil)-rifamicin S V g 3-formil-rifamicin SV-t 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és 0,35 ml hidrazinhidrát 50 ml tetrahidrofuránban készített oldatához adagoljuk cseppenként, 15 perc alatt, —20 °C hőmérsékleten történő kevertetés közben. A 3-formÍI-rifamicin SV eltűnését vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, és a reakcióelegyhez 2 ml trietil-amint adunk, miközben a hőmérsékletet —20 °C-on tartjuk. Ezt követően 5 g klór-piperidino-formiminium-kloridot adunk a reakcióelegyhez részletekben, és kevertetés mellett lassan szobahőmérsékle2 tűre melegítjük. Ezután 350 ml etil-acetátot adunk hozzá és a kapott oldatot vízzel mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtatjuk és a nyers terméket metil-alkoholból, majd acetonból átkristályosítjuk. 2,3 g vörös színű (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Y jelentése acetil-csoport, — NRi R2 jelentése piperidino-csoport.
PMR (CDCb):
—0,27á[d,— CH3 (34)]; 0,65(5 [d, -CHj (33)];
0,75<5 [d, -CHj (31)]; 0,99(5 [d, _CH3 (32)]
I, 650 Is, CH2 / CH2“ ]; 1,790 [s, -CHj (13)];
2,065[s, -CH} (36)ll 2,10J[s,— CHj (30)];
2,23<5 [s, -CH3 (14)]; 3.04J [s, —CH3 (37)];
7,73 és 9,03(5 [2 s, — CH = N—N = CH—N fi ]
I í?
II, 93(5 [s, NH-C -]; 13,27 és 13,87<5 [s,
I 1
HO—C= (1), —OH C(8), HO—C(4)].
MS:384 (M+) H
2. példa
3-[N-(Morfolino-metil)-azino-metil]-rifamicin S V
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 3-formil-rifamicin SV-t klór-morfolino-forminium-kloriddal reagáltatva, megkapjuk az olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol Y jelentése acetilcsoport, —NRi R2 jelentése pedig morfolinocsoport.
PMR (CDCb):
—0,28(5 [d —CH3 (34)]; 0,65(5 [d, —CH3 (33)]; 0,76(5 [d -CHj (31)]; 0,99(5 [d —CH3 (32)]; 1,79<5 ]s, -CH3 (13)]; 2,06ó ]s, —CH3 (36)]; 2,10(5 [s, -CH3 (30)]; 2,23(5 [s, —CH3 (14)]; 3,04(5 [s, - CHj (37)]; 3,46<5 [m, -N^ CH2~] 3,71(5 X CH2δ [m, Of CH2_]; 7,75 és 9,O3<5 [2s, 'CH2— o
, II —CH=N-N = CH-N <] 11,99(5 [s, —NH—C-];
I
13,24, 13,69 és 13,83(5 [3s, HO—C = (l),
I 1
HO—C = (4), HO—C = (8)].
MS: 836 (M+) op.: 265 °C (bomlás).
3. példa
3-(N-Dimetil-amino-metil-azino-metil)-rifamicin SV
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 3-formil-rifamicin SV-t klór-dimetil-formiminium-kloriddal reagáltatva, megkapjuk a megfelelő (I) általános képletü vegyületet, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí és R2 jelentése pedig metilcsoport. PMR (CDClj) —0,26(5 [d -CH3 (34)]; O,68<5 [d, -CHj (33)];
0,77(5 [d, -CH3 (31)]; l,O4<5 [d, -CH3 (32)];
1,85(5 [s, -CH3 (13)]; 2,10(5 [s, -CH3 (36)]; 2,17(5 [s, -CH3 (30)1; 2,27(5 [s, -CH3 (14)];
-2186 !60
3,030 [s, CK’\ Ν-]; 3,090 fs, -CH3 (37)]; CH/
7,77 és 9,05(5 [2s — CH = Ν—N = CH— N< ]; O II
11,96<5 [s, —NH—C—]; 13,29 és 13,920
I I I [HO—C = (l), HO—C = (8), HO—C = (4)]. MS: 794 (M + ), op. = 268 °C (bomlás).
4. példa
3-[N-(Hexahidro-azepino-metil)-azino-metil]-rifamicin SV g 3-formil-rifamicin SV-t 50 ml diklór-etánban feloldunk és 0,2 ml hidrazinhidrát 25 ml diklór-etánban készült oldatához csepegtetünk 15 perc alatt, kevertetés közben, —20 °C hőmérsékleten. 15 perc után a kapott 3-hidrazonometil-rifamicin SV oldatot hagyjuk + 5 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd 1,2 ml trietil-amint és 3 g klór-hexahidro-azepino-formiminium-kloridot adunk hozzá. A keveréket 15 percig kevertetjük, majd 100 ml diklór-etánnal hígítjuk és vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtatjuk, és a nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát-metil-alkohol elegyet használva. Az így kapott nyers terméket acetonból átkristályosítjuk.
0,70 g vörös színű olyan (I) általános képietű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, —NR1R2 jelentése pedig hexahidro-azepino-csoport.
MS: 848 (M+), op.: 258—260°C (bomlás).
5. példa
3-[N-(Di-(n-propil)-amino-metil]-azino-metil]-rifamicin SV g 3-formil-rifamicin SV 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 50 ml tetrahidrofúránban feloldott 0,2 ml hidrazinhidráthoz adjuk és az elegyet —20°C-ra hűtjük. 15 perc után a kapott 3hidrazono-metil-rifamicin SV oldatot hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, majd 1,2 ml trietil-amint és 2 g klór-di-(n-propil)-formiminiumkloridot adunk hozzá.
Szobahőmérsékleten, 15 perc után a reakcióelegyet 200 ml etilacetáttal hígítjuk, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldatot bepároljuk, majd petroléterrel hígítjuk. 0,8 g vörös színű (I) általános képietű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí és R2 jelentése pedig nC3H7-csoport.
í
7,78J [s, —CH = Ν—N = CH—N)]; 9,00(5 [s, —CH = Ν—N = CH—N]; 1
12,03 és 13,4O<5 (s, —OH és NH).
MS: 850 (M*), op.: 173-175 °C (bomlás).
6. példa
3-[N-[N-Metil-N-(butil)-amino-metilJ-azinoq -metilj-rifamicin SV
Az 5. példában leírt eljárást végezve, 3-formiI-rifamicin SV-hidrazont klór-metil-(n-butil)-formiminium-kloriddal reagáltatva, olyan (1) álta15 lános képietű vegyületeket kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig n-C4H9-csoport.
PMR (CDCh):
— 0,23(5 [d, —CH, (34)]; 0,64<5 [d, — CH3 (33)];
0,73(5 [d, -CH3 (31)]; O,98<5 [d, -CH3 (32)];
1,44a [m, — N—CH2CH2CH2 CH}]·, 1,77(5 [s,
- CH3 (13)]; 2,O4<5 [s, -CH3 (36)]; 2,07(5 [s,
-CH3 (30)]; 2,14<5 [s, -CH3 (14)]; 2,93(5 [s, (N—CH3]; 3,04<5 [s, —OCH3J; 4,7-5,2(5 [m, H (25), H (28)]; 5,5-6,6(5 [m, H (17),
H (18), H (29)];
7,78(5 [s, —C7Y=N—N = CH— N]; 9,01(5 [s, H (29)]; 7,78(5 [s, —C//=N-N = CH-7V]; 9,01(5
I 1 [s, —CH = N—N=CH—Aj; 12,03(5 [s, —NH], MS: 836 (M+). Op.: 218—220°C (bomlás).
7. példa
3-\N-[Di-(szek-butil)~amino-metil]-azino-metiÍ\-rifamicin SV
Az 5. példában leírtakat követve, 3-formil-rifamicin SV-hidrazont klór-di-(szék-butil)-formiminium-kloriddal reagáltatva, olyan (I) általános képietű vegyületeket kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí és R2 jelentése egyaránt szek-C4H950 -csoport.
PMR (CDCh):
—0,25(5 [d, —CH3 (34)]; 0,64J [d, —CH3 (33)];
0,75(5 [d, — CHj (31)]; l,01<5 [1,01(5 [d, —CH3 55 | (32)]; 1,21(5 [bd, -NCHCtfj]; 1,55(5 [t,
PMR (CDCh):
—025(5 [d, -CH3 (34)]; 0,59(5 [d, -CH3 (33)]; 60
0,73(5 [d, -CH3 (31)]; 0,98<5 [d, —CH3 (32)];
1,5-1,6(5 [m, —N(CH2CH2CH3)2]; 1,78«5 [s, —CH3 (13)]; 2,05(5 [s, —CH3 (36)]; 2,09(5 [s, -CH3 (30)]; 2,21(5 [s, -CH3 (14)]; 3,04(5 [s, -OCH3]; 4,91<5 [d, H (25)]; 5,08(5 [dd, H (28(]; 65
5,80ő [dd, H (19); 6,1—6,8<5 [m, H (17)];
H (18), H (29);
—CH2C//3]; 1,78<5 [s, —CH3 (13)]; 2,05(5 [s, -CH3 (36)]; 2,09(5 [s, -CH3 (30)]; 2,22(5 [s, CH3 (14)] 3,03(5 [s, — OCH3]; 4,20(5 [m,
I I (N—CH—)]; 4,91(5 [d, H (25)]; 5,10(5 [dd, H I (28)]; 5,38(5 [dd, H (19)]; 6,1-6,8(5 [m, H (17), H (18), H (29)]; 7,89(5 [s, -C7/=N-N =
I
CH—N];
-3186160
I
8,995 [s, — CH = Ν — N = CT7—Ν]; 11,90;
I I
13,25; 13,82 és 14,01J [s, NH, 3 —OH],
MS: 878 (ΝΓ). Op.: 177— 180°C.
8. példa
3-[N-(Metil-benzil-amino-metil)-azino-metil]-rifamiéin SV
Az 5. példában leírtak szerint eljárva, 3-formil-rifarnicin SV-hidrazont klór-metil-benzil-formimiiTium-kloriddal reagáltatva, olyan (1) általános képietű vegyületeket kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, és R2 jelentése pedig benzilcsoport.
PMR (CDCb):
—0,235 [d, —CH3 (34)]; 0,645 [d, -CH3 (33)]; 0,725 [d, -CH3 (31)]; 0,965 [d, -CH3 (32)];
1,775 [s, -CH3 (13)]; 2,045 (s, -CH3 (36)];
2,115 [s, -CH3 (14)]; 2,905 [s, -NCH3 3,025 [s, —OCH3]; 4,395 [bs, -CH2C6H5]; 4,7-5,25 [m, H (25), H (28)]; 5,5—6,75 [m, H (17), H (18), H (29)]; 7,315 [m, -C6H5]; 7,945
MS: 870 (M + ).
9. példa
3-(N-Dietil-amino-metil-azino-metil)-rifamicin SV g 3-formil-rifamicin SV 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 50 ml tetrahidrofuránban feloldott 0,2 ml hidrazin-hidrát oldathoz adjuk, és az elegyet — 20 °C hőmérsékletre hűtjük. 15 perc után a kapott 3-(hidrazonometil)-rifamicin SV-oldatot hagyjuk 0°C hőmérsékletre felmelegedni, g klór-dietil-formiminium-kloridot és 3 ml trietil-amint adunk hozzá, a reakció 15 perc alatt lejátszódik, 300 ml etilacetátot adunk hozzá és a kapott oldatot vizes ecetsavval mossuk, végül a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot pedig etanolból, majd acetonból átkristályositva 1,5 g vörös színű (I) általános képietű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí és R2 jelentése pedig egyaránt —CH2CH3 csoport.
PMR (CDCb):
—0,235 [d, —CH3 (34)]; 0,665 [d, —CH3 (33)];
0,745 [d, — CHa (31)]; 0,995 [d, —CH3 (32)];
I
1,215 [t, —NCH2Cft (13)]; 1,795 [s, -CH3 (13)];
2,065 [s, — CH3 (36)]; 2,105 [s, —CH3 (30)];
2,235 [s, -CH3 (14)]; 3,045 [s, -0CH3];
I
3,405 [m, -NCH2CH3]; 4,915 [d, H (25)]; 5,175 [m, H (28)]; 5,845 [dd, H (19)];
6,1-6,65 [m, H (29), H (17), H (18)]; 7,775 [s-CH=N—N = CH—N]— 9,055 [s, —CH =
13,26; 13,80 és 13,895 [s, NH 3—OH]. MS: 882 (M+). Op.: 225 °C (bomlás).
10. példa
3-[N-(Pirrolidino-metil)-azino-metil]-rifamicin S V
A 9. példában leírtak szerint eljárva, 3-(hidrazono-metil)-rifamicin SV-t klór-pirrolidino-formiminium-kloriddal reagáltatva, olyan (I) általános képietű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése acetilcsoport, —NRiR2 jelentése pedig pirrolidinocsoport.
PMR (CDC13):
—0,275 [d, -CH3 (34)]; 0,665 [d, —CH3 (33)];
0,745 [d, —CH3 (31)]; 0,995 [d, —CH3 (32)];
1,795 [s, —CH3 (13)]; 1,965 [m, —N(CH2—CH2—)];
2,065 [s, —CH3 (36)]; 2,105 [s, —CH3 (30)];
2,235 [s, —CH3 (14)]; 3,045 [s, —OCH3 ];
3,455 [m, —N(C7í2CH2—jh]; 4,905 [d, H (25)];
5,075 [dd, H (28)]; 5,825 [dd, H (19)];
6,1—6,75 [m, H (17), H (18), H (29)], 7,955 I [s — C77=N—N = CH—N]; 9,085 [s, —CH = ι I
N—N = CH— N];
I ι
MS: 820 (M+). Op.: 260°C
Hasonló módon eljárva kapunk olyan (I) általános képietű vegyületeket, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí és R2 jelentése pedig iC3H7-csoport:
PMR (CDCb):
—0,285 [d, —CH3 (34)]; 0,665 [d, —CH3 (33)];
0,765 [d, —CH3 (31)]; 0,985 [d, —CH3 (32)];
1,2-1,35 [m, NCH<CÍ6 ] 1,785 [s, —CH3 (13)]; ch3
2,065 [s, -CH3 (36)]; 2,115 [s, -CH3 (30)];
2,225 [s, -CH3 (14)]; 3,035 [s, -OCH3];
3,455 [bd, H (21)]; 3,725 [bd, H (27)];
4,575 [m -NC///CH3]; 4>91(j [d> H (25)]. CH3
5,105 [dd, H (28)]; 5,895 [dd, H (19)];
6,285 [d, H (29)]; 6,375 [d, H (17)];
6,555 [m, H (18)]; 6,895
I [s — CH = Ν—N = CH—TV];
l 1
9,025 [s, — CH = N-N = CH—TV]; 11,92;
-4186160
I
13,28; 13,95 és 14.06J [s, NH, 3 —OH].
MS: 850 (M + ).
Rí és R2 jelentése n—CjHy-csoport:
PMR (CDCb):
—0,255 [d, -CH3 (34)]; 0,665 [d, —CH3 (33)]; 0,745 [d, -CH3 (31)]; 1,000 [d, -CHj (32)];
1,3—1,55 [m, -N(CH2CH2CH2 C//3)2];
1,795 [s, —CH3 (13)]; 2,075 [s, -CH3 (36)];
2,115 [s, -CH3 (30)]; 2,245 [s, -CH3 (14)]; 3,055 [s, - OCHj]; 4,915 [d, H (25)];
5,085 [dd, H (28)]; 5,82d [dd, H (19)];
6,1-6,85 [m, H (17), H (18), H (29)];
7,775 [s, —Ctf=N—N = CH—Λ1; 9,035 ι I [s, —CH = N—N = C/í—N] 11,97; 13,28; 13,81 1 I és 13,935 [s, NH 3 —OH],
MS: 878 (M + ). Op.: 168—170°C
Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig fenilcsoport:
PMR (CDCb):
-0,285 [d, —CHj (34)]; 0,585 [d, —CHj (33)]; 0,665 [d, -CH3 (31)]; 0,955 [d, -CH3 (32)]; 1,805 [s, -CH3 (13)]; 2,065 [s, -CH3 (36)];
2,115 [s, —CH3 (30)]; 2,235 [s, —CH3 (14)];
3,045 [s, —OCH,]; 3,435 [s, —NCH3];
3,775 [bd, H (27)]; 4,955 [bd, H (25)];
5,145 [dd, H (28)]; 5,745 [dd, H (19)];
6,265 [d, H (29)]; 6,345 [d, H (17)];
5 1
6,595 [bdd, H (18)]; 7,1-7,55 [m, —NC6Hs];
I
8,375 [s, —C7/ = N—N = CH—N]; 9,175 I I [S, —CH = N—N = C//—N]; 12,07; 13,25;
I I
13,78 és 13,875 [s, NH, 3—OH].
MS: 856 (M+). Op.: 170°C (bomlás).
Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig ciklohexilcsoport:
MS = 862 (M+) Op.: 227—231 °C (bomlás).
Rf = 0,38 diklór-metán és metil-alkohol 20:1 ará20 nyú elegyében.
A fenti példákban leírtak szerint kapott rifamicin-származékok in vitro aktivitását Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal és Mycobacterium tuberculosis-szal szemben vizsgáltuk, sorozat-hígításos módszert alkalmazva.
Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók, ahol az egyes példákban előállított új vegyületeket Rifampicinnal hasonlítottuk össze, és a számok a minimális gátlókoncentrációt (MIG) jelentik 30 mcg/ml-ben megadva.
| Mikroorganizmusok | 1. példa | 2. példa | 3. példa | 5. példa | 6. példa | 7. példa | 8. példa | Rifampicin |
| K. pneumoniae | 10 | 20 | 20 | 20 | 10 | >20 | 20 | 10 |
| P. vulgáris | 10 | 20 | 10 | 20 | 10 | >20 | 20 | 10 |
| E. coli B | 10 | 20 | 10 | 10 | 10 | 20 | 20 | 10 |
| E. coli ginetta | 10 | 20 | 10 | 10 | 10 | 20 | 20 | 10 |
| E. coli 0 RifR | >200 | 200 | 200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| P. aeruginosa | 5 | 20 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| S. abortivoequina | 5 | 20 | 10 | 10 | 5 | 10 | 10 | 10 |
| S. aureus 209 P | 0,037 | 0,009 | 0,018 | 0,0022 | 0,18 | 0,037 | 0,018 | 0,018 |
| S. foecalis | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 1,25 | 0,6 | 1,85 | 0,6 | 0,6 |
| S. pyogenes | 1,25 | 1,25 | . 2,5 | 2,5 | 1,25 | 10 | 1,25 | 2,5 |
| S. lutea | 0,037 | 0,018 | 0,037 | 0,009 | 0,18 | 0,037 | 0,0045 | 0,037 |
| S. aureus 209 P Rif | >200 | >200 | >200 | 20 | >20—200 | 10 | >20—200 | >200 |
| M. tuberculosis H37Rv | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,01 |
| Felezési idő (T 1/2) egereken, 10 mg/kg hatóanyag orális beadása után | - 19—20 h | — 5 h | — 4 h | -24—30 h | ~ 18 h | -13 h | -24 h |
| Mikroorganizm usok | 9. példa | 10. példa | 10. példa Rí = R2 = I1C4H9— | 10. példa Rí =R2 = íC3H7— | 10. példa Ri=CH3, r2=c6h5 | 10. példa Rí = CH3R2 = C6Hn | Rifampicin |
| K. pneumonia | 10 | 10 | >200 | 20 | 20 | 10 | 10 |
| P. vulgáris | 10 | 10 | >20—200 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| E. coli B | 10 | 10 | >200 | 10 | >20—200 | 10 | 10 |
| E. coli gineta | 10 | 10 | >20—200 | 10 | >20—200 | 10 | 10 |
| E. coli Cl RifR | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| P. aeruginosa | 5 | 10 | 20—200 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| S. abortiboequina | 5 | 5 | 10 | 5 | 20 | 10 | 10 |
| S. aureus 209 P | 0,0045 | 0,0045 | 0,018 | 0,009 | 0,039 | 0,075 | 0,018 |
| S. focealis | 0,6 | 0,6 | 2,5 | 0,6 | 0,6 | 1,25 | 0,6 |
| S. pyogenes | 1,25 | 2,5 | 20 | 2,5 | — | 2,5 | 2,5 |
| S. lutea | 0,0045 | 0,0045 | 0,018 | 0,018 | 0,075 | 0,075 | 0,037 |
| Mikroorganizmusok | 9. példa | 10. példa | IO. példa R, = R; = nCaFU— | 10. példa Ri=R2 = ÍC3H7— | 10. példa Rl=CHj, R2 = CéH; | 10. példa R, =CHjR2 = C6H,í | Rifampicin |
| S. aureus 209 P RiΓ | >20—200 | >200 | 10 | >20—200 | >20—200 | >20—200 | >200 |
| M. tuberculosis | |||||||
| H37Rv | 0,02 | 0,01 | 0,04 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,01 |
| Felezési idő (TI/2) | |||||||
| egereken, 10 mg/kg | — 1 1 | ||||||
| hatóanyag orális | |||||||
| beadása után |
A fenti eredményekből jól látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható széles hatásspektrumú, új rifamicin-származékok felezési ideje 15 in vivő meghatározva rendkívül hosszú.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű, új rifamicin-származékok — ahol Y jelentése acetilcsoport,Rí jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 25R; jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkiicsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagyRí és R: a szomszédos nitrogénatommal morfolinó —, piperidino-, hexahidrodiazepín- vagy pirrolidinocsoportot alkot — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 3-formil-rifamicin SV-t — ahol Y a fenti jelentésű — protonmentes oldószerben, 0°C és 35 20 °C közötti hőmérsékleten hidrazinhidráttal reagáltatjuk és a kapott, (III) képletű 3-(hidrazono-metil)-rifamicin SV-t — ahol Y a fenti jelentésű — elkülönítés nélkül, ugyanabban a protonmentes oldószerben tercier-amin jelenlétében egy (VI) általános képletű kloroform-iminium-kloriddal — ahol Rí és R2 a fenti jelentésű —· reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietil-amint alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protonmentes oldószerként tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protonmentes oldószerként metilén-kloridot, kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt alkalmazunk.
- 5. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol Y, R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítmények előállításánál általánosan használt vivő és/vagy segédanyagokkal összkeverve, gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8134549 | 1981-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186160B true HU186160B (en) | 1985-06-28 |
Family
ID=10525927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823673A HU186160B (en) | 1981-11-17 | 1982-11-16 | Process for preparing azino-rifamycin derivatives |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447432A (hu) |
| JP (1) | JPS5892682A (hu) |
| KR (1) | KR880001284B1 (hu) |
| AT (1) | AT376222B (hu) |
| AU (1) | AU553727B2 (hu) |
| BE (1) | BE895020A (hu) |
| CA (1) | CA1205074A (hu) |
| CH (1) | CH657619A5 (hu) |
| CS (1) | CS235972B2 (hu) |
| DE (1) | DE3241764A1 (hu) |
| DK (1) | DK157873C (hu) |
| ES (1) | ES517153A0 (hu) |
| FI (1) | FI73436C (hu) |
| FR (1) | FR2516514A1 (hu) |
| GB (2) | GB2119365B (hu) |
| GR (1) | GR76790B (hu) |
| HK (1) | HK74687A (hu) |
| HU (1) | HU186160B (hu) |
| IE (1) | IE54153B1 (hu) |
| IL (1) | IL67263A (hu) |
| IT (1) | IT1224111B (hu) |
| MX (1) | MX157130A (hu) |
| NL (1) | NL8204330A (hu) |
| NO (1) | NO167290C (hu) |
| NZ (1) | NZ202495A (hu) |
| PH (1) | PH17897A (hu) |
| PT (1) | PT75850A (hu) |
| SE (1) | SE453506B (hu) |
| SG (1) | SG34787G (hu) |
| SU (1) | SU1378783A3 (hu) |
| YU (1) | YU44034B (hu) |
| ZA (1) | ZA828387B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| US4560509A (en) * | 1983-11-16 | 1985-12-24 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A39079 factor S-1 |
| GB8408924D0 (en) * | 1984-04-06 | 1984-05-16 | Dobfar Spa | 3-azinomethyl rifamycins |
| US4956373A (en) * | 1989-01-31 | 1990-09-11 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Pharmaceutical composition comprising 3-(N-piperidinomethyl-azino) methylrifamycin S as active ingredient |
| JPH02215716A (ja) * | 1989-02-08 | 1990-08-28 | Farmitalia Carlo Erba Spa | ３―（ｎ―ピペリジノメチル―アジノ）メチルリファマイシンｓを活性成分として含有する薬剤組成物 |
| JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 2001-08-27 | 大塚化学株式会社 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR208F (hu) * | 1964-07-31 | |||
| GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
| BE794298A (fr) * | 1972-01-19 | 1973-05-16 | Lepetit Spa | Derives d'imidazole de rifamycine et leur preparation |
| AR205434A1 (es) * | 1972-03-27 | 1976-05-07 | Lepetit Spa | Proceso para la preparacion de 3-acilhidrazonometil rifamicinas sv |
| CH605974A5 (en) * | 1973-09-28 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | 3-(4-Substd.-1-piperazinyl) rifamycin S and SV derivs |
| JPS5128640A (hu) * | 1974-09-03 | 1976-03-11 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | |
| GB1478563A (en) * | 1975-03-05 | 1977-07-06 | Lepetit Spa | Rifamycin derivatives |
| IT1135270B (it) * | 1980-04-12 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 3-amidino-ansamicine |
-
1982
- 1982-09-29 US US06/427,467 patent/US4447432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-05 ES ES517153A patent/ES517153A0/es active Granted
- 1982-11-09 NL NL8204330A patent/NL8204330A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-11-11 DE DE19823241764 patent/DE3241764A1/de active Granted
- 1982-11-12 IT IT24224/82A patent/IT1224111B/it active
- 1982-11-12 CA CA000415479A patent/CA1205074A/en not_active Expired
- 1982-11-12 SU SU823511202A patent/SU1378783A3/ru active
- 1982-11-12 AU AU90413/82A patent/AU553727B2/en not_active Ceased
- 1982-11-12 MX MX195153A patent/MX157130A/es unknown
- 1982-11-12 FI FI823902A patent/FI73436C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 YU YU2554/82A patent/YU44034B/xx unknown
- 1982-11-15 NO NO823812A patent/NO167290C/no unknown
- 1982-11-15 NZ NZ202495A patent/NZ202495A/en unknown
- 1982-11-15 ZA ZA828387A patent/ZA828387B/xx unknown
- 1982-11-15 IL IL67263A patent/IL67263A/xx unknown
- 1982-11-15 GR GR69817A patent/GR76790B/el unknown
- 1982-11-15 JP JP57199147A patent/JPS5892682A/ja active Granted
- 1982-11-15 DK DK507282A patent/DK157873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 PT PT75851A patent/PT75850A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 PH PH28138A patent/PH17897A/en unknown
- 1982-11-15 GB GB08232609A patent/GB2119365B/en not_active Expired
- 1982-11-15 GB GB08232608A patent/GB2110677B/en not_active Expired
- 1982-11-15 FR FR8219046A patent/FR2516514A1/fr active Granted
- 1982-11-15 CH CH6643/82A patent/CH657619A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 IE IE2725/82A patent/IE54153B1/en unknown
- 1982-11-15 AT AT0414982A patent/AT376222B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 SE SE8206499A patent/SE453506B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-15 CS CS828107A patent/CS235972B2/cs unknown
- 1982-11-16 BE BE0/209480A patent/BE895020A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 HU HU823673A patent/HU186160B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-16 KR KR8205164A patent/KR880001284B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG347/87A patent/SG34787G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK746/87A patent/HK74687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0366914B1 (en) | 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| US4988709A (en) | Quinolone-carboxylic acids as antibacterial agents | |
| HU198054B (en) | Process for producing rapqmycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| IE51204B1 (en) | Imidazo-rifamycin derivatives | |
| Jen et al. | Stereospecific synthesis of C-6 (7) methoxypenicillin and cephalosporin derivatives | |
| IE42998B1 (en) | Rifamycin compounds | |
| HU186160B (en) | Process for preparing azino-rifamycin derivatives | |
| SK108293A3 (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| US4327096A (en) | 3-Amidino ansamycins | |
| FI90240C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi | |
| US5661144A (en) | Cephem derivatives with 3-substituted bis heterocycles | |
| EP2254893A1 (fr) | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens | |
| US4297357A (en) | N-Phenethylacetamide compounds and process for preparation thereof | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| US4305941A (en) | Rifamycin XII derivatives, their preparation and anti-bacterial compositions thereof | |
| US3928336A (en) | 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4840972A (en) | Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds | |
| US3625961A (en) | Rifamycins | |
| US5079241A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| KR20110038071A (ko) | 9-치환-5-카르복시-옥사디아지노-퀴놀론 유도체, 그들의 제조방법 및 항박테리아제로서의 그들의 용도 | |
| US5250725A (en) | Aromatic acid intermediates | |
| FR2796949A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| US3306893A (en) | Phenoxymethylpenicillin carbo-terbutoxymethoxyamide | |
| WO1990012799A1 (en) | Antibacterial pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazinone agents | |
| HU179080B (en) | Process for producing new 1,4-dithiepino-square bracket-2,3-c-square bracket closed-pyrrole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |