DE3241764A1 - Neue azino-rifamycine - Google Patents
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Abstract
Verfügbar gemacht werden neue Azino-Rifamycin-Verbindungen der Formel (I) (I) in der Y = H oder CH[tief]3CO; R[tief]1 = lineares oder verzweigtes C[tief]1- bis C[tief]7-Alkyl oder C[tief]3- bis C[tief]4-Alkenyl und R[tief]2 lineares oder verzweigtes C[tief]1- bis C[tief]7-Alkyl, C[tief]2- bis C[tief]4-Chloroalkyl, C[tief]3- bis C[tief]4-Alkenyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen im Ring, Phenyl oder C[tief]7- bis C[tief]8-Aralkyl, das unsubstituiert oder durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe monosubstituiert ist, oder NR[tief]1 R[tief]2 = eine cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 C-Atomen, die unsubstituiert oder durch eine oder zwei CH[tief]3-Gruppen substituiert ist, bzw. Morpholino. Die Verbindungen hemmen das Wachstum grampositiver Bakterien und des Mycobacterium tuberculosis. Oxydierte Verbindungen, präparative Methoden und pharmazeutische Zusammensetzungen werden ebenfalls beschrieben und beansprucht.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azino-Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung macht Rifamycin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I)
verfügbar,
in der
Y ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe bezeichnet und
entweder
R[tief]1 eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen oder eine Alkenyl-Gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen und
R[tief]2 eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen, eine Chloroalkyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Phenyl-Gruppe, eine unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoff-Atomen oder eine durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen.
oder
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 Kohlenstoff-Atomen, eine durch eine oder zwei Methyl-Gruppen substituierte cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 Kohlenstoff-Atomen oder eine Morpholino-Gruppe oder eine 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe bezeichnen.
Die vorliegende Erfindung macht ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II)
verfügbar, in der Y, R[tief]1 und R[tief]2 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind Oxydationsprodukte der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Rifamycin-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Bakterien und gegen Mycobacterium Tuberculosis. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind orange bis rot gefärbte feste Stoffe, während die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) violette oder dunkel-schwarze feste Stoffe sind. Sie sind allgemein löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln wie chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen, Estern und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das die Reaktion eines 3-Hydrazonomethyl-rifamycins SV der allgemeinen Formel (III)
(III)
in der
Y für ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe steht,
in Gegenwart eines tertiären Lösungsmittels und eines aprotischen Lösungsmittels mit einem Chloroformiminiumchlorid der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
in der R[tief]1 und R[tief]2 die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, umfasst. Dieses Verfahren liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind in der US-PS 3 342 810 offenbart.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind in der GB-PS 1 293 590 beschrieben.
Das tertiäre Amin ist zweckmäßigerweise Triethylamin. Mehrere aprotische Lösungsmittel sind geeignet, darunter Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichloromethan, 1,2-Dichloroethan, Benzol oder Toluol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Oxidation mit MnO[tief]2, Kaliumeisen(III)cyanid oder anderen hierfür bekannten Oxidationsmitteln.
Die Rifamycin-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können im Rahmen derselben auch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel zur Bildung eines pharmazeutischen Präparats vermischt werden. Sie können für sich allein oder in Form eines solchen Präparats zur Verabreichung in Form der üblichen Dosierungseinheiten formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, in denen die PMR-Spektren unter Verwendung von TMS als innerem Standard bestimmt wurden; die kleines Delta-Werte sind in ppm angegeben.
Beispiel 1
3-(N-Piperidinomethyl-azino)methylrifamycin SV
5 g 3-Formyl-rifamycin SV wurden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von 0,35 ml Hydrazinhydrat in 50 ml Tetrahydrofuran im Laufe von 15 min bei -20 °C unter Rühren zugetropft. Die Abwesenheit von 3-Formyl-rifamycin SV wurde dünnschichtchromatographisch überprüft, und 2 ml Triethylamin wurden zugesetzt, wobei die Temperatur auf -20 °C gehalten wurde. 5 g Chloropiperidylformiminiumchlorid wurden portionsweise dazugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren allmählich auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden 350 ml Ethylacetat hinzugefügt, und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, und das Rohprodukt wurde aus Methanol und dann aus Aceton kristallisiert. 2,3 g einer roten Verbindung der Formel (I), in der Y = COCH[tief]3 und NR[tief]1 R[tief]2 = Piperidyl, wurden erhalten.
PMR (CDCL[tief]3):
-0,27 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,65 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,75 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,99 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,65 kleines Delta [s,
]; 1,79 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)];
2,06 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)]; 2,10 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)];
2,23 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)]; 3,04 kleines Delta [s, CH[tief]3 (37)];
7,73 und 9,03 [2s, -CH=N-N=CH-N];
11,93 kleines Delta [s,
];
13,27 und 13,87 kleines Delta [s, OH-C(1), OH-C(8), OH-C(4)].
MS: 834 (M[hoch]+).
Die vorstehende Verbindung wurde mit MnO[tief]2 in Dichloromethan-Lösung oxydiert, wodurch das entsprechende Chinon der Formel (II) erhalten wurde.
MS: 832 (M[hoch]+).
Rf: 0,37 in CH[tief]2 Cl[tief]2:MeOH (20:1).
Das 3-(N-Piperidinomethyl-azino)methylrifamycin SV wurde nach Helv.Chim.Acta 56, 2335 (1973) desacetyliert, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (I) mit Y = H erhalten wurde.
MS: 792 (M[hoch]+).
Rf: 0,24 in CH[tief]2 Cl[tief]2:MeOH (20:1).
Das letztgenannte Desacetyl-Derivat wurde mit MnO[tief]2 in Dichloromethan-Lösung oxydiert, wodurch das entsprechende Chinon der Formel (II) erhalten wurde.
MS: 790 (M[hoch]+).
Rf: 0,22 in CH[tief]2 Cl[tief]2:MeOH (20:1).
Beispiel 2
3-(N-Morpholinomethyl-azino)methylrifamycin SV
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde durch Reaktion von 3-Formyl-rifamycin SV mit Chloromorpholinoformiminiumchlorid eine Verbindung der Formel (I) mit Y = COCH[tief]3 und NR[tief]1 R[tief]2 = Morpholino erhalten.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,28 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,65 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,76 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,99 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,79 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 2,06 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)];
2,10 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)]; 2,23 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)];
3,04 kleines Delta [s, CH[tief]3 (37)];
3,46 kleines Delta [m,
]; 3,71 kleines Delta [m,
];
7,75 und 9,03 kleines Delta [2s, -CH=N-N=CH-N];
11,99 kleines Delta [s,
];
13,24, 13,69 und 13,83 kleines Delta [3s, OH-C(1), OH-C(4), OH-C(8)].
MS: 836 (M[hoch]+).
Beispiel 3
3-(N-Dimethylaminomethyl-azino)methylrifamycin SV
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurde durch Reaktion von 3-Formyl-rifamycin SV mit Chlorodimethylformiminiumchlorid eine Verbindung der Formel (I) mit Y = COCH[tief]3 und R[tief]1 = R[tief]2 = CH[tief]3 erhalten.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,26 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,68 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,77 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 1,04 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,85 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 2,10 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)];
2,17 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)]; 2,27 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)];
3,03 kleines Delta [s,
]; 3,09 kleines Delta [s, CH[tief]3 (37)];
7,77 und 9,05 kleines Delta [2s, -CH=N-N=CH-N];
11,96 kleines Delta [s,
];
13,29 und 13,92 kleines Delta [OH-C(1), OH-C(8) OH-C(4)].
MS: 794 (M[hoch]+).
Beispiel 4
3-(N-Hexahydroazepinmethyl-azino)methylrifamycin SV
3 g 3-Formyl-rifamycin SV wurden in 50 ml Dichloroethan gelöst und zu einer Lösung von 0,2 ml Hydrazinhydrat in 25 ml Dichloroethan im Laufe von 15 min bei -20 °C unter Rühren zugetropft. Nach 15 min ließ man die erhaltene Lösung von 3-Hydrazonomethyl-rifamycin SV +5 °C erreichen; dann wurden 1,2 ml Triethylamin und danach 3 g Chlorohexahydroazepinyl-formiminiumchlorid zugegeben.
Die Mischung wurde 15 min gerührt und dann mit 100 ml Dichloroethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Methanol als den Elutionsmitteln gereinigt. Das so erhaltene reine Produkt wurde aus Aceton kristallisiert. 0,70 g einer roten Verbindung der Formel (I), in der Y = COCH[tief]3 und NR[tief]1 R[tief]2 = Hexahydroazepinyl, wurden erhalten.
MS: 848 (M[hoch]+).
Beispiel 5
3-(N-Morpholinomethyl-azino)methylrifamycin S
0,25 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurden in 30 ml Chloroform gelöst, und 0,20 g Mangandioxid wurden hinzugefügt. Ein Luft-Strom wurde 180 min durch die Suspension hindurchperlen gelassen, das Mangandioxid wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. 0,150 g einer violetten Verbindung wurden erhalten.
MS: 834 (M[hoch]+).
Beispiel 6
3-(N-Di-n-propylaminomethyl-azino)methylrifamycin SV
Eine Lösung von 3 g 3-Formyl-rifamycin SV in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde zu einer Lösung von 0,2 ml Hydrazinhydrat in Tetrahydrofuran (50 ml), die auf -20 °C gekühlt war, hinzugefügt. Nach 15 min ließ man die erhaltene Lösung von 3-Hydrazonomethyl-rifamycin SV 0 °C erreichen; dann wurden 1,2 ml Triethylamin und danach 3 g Chloro-di-n-propyl-formiminiumchlorid zugegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit einer 3-proz. wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, die Lösung wurde eingeengt und dann mit Petrolether verdünnt. 0,8 g einer roten Verbindung der Formel (I), in der Y = COCH[tief]3 und R[tief]1 = R[tief]2 = n-C[tief]3 H[tief]7, wurden erhalten.
PMR (CDCI[tief]3):
-0,25 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,59 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,73 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,98 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,5-1,6 kleines Delta [m, N (CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]3) [tief]2]; 1,78 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)];
2,05 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)]; 2,09 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)];
2,21 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)]; 3,04 kleines Delta [s, OCH[tief]3];
4,91 kleines Delta [d, H (25)]; 5,08 kleines Delta [dd, H (28)];
5,80 kleines Delta [dd, H (19)]; 6,1-6,8 kleines Delta [m, H (17), H (18), H (29)];
7,78 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,00 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
12,03 und 13,40 kleines Delta [s, OH und NH].
MS: 850 (M[hoch]+).
Beispiel 7
3-(N-Methyl-n-butylaminomethyl-azino)methylrifamycin SV
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise und durch Reaktion von 3-Formyl-rifamycin-SV-hydrazon mit Chloromethyl-n-butyl-formiminiumchlorid wurde eine Verbindung der Formel I erhalten, in der Y = COCH[tief]3, R[tief]1 = CH[tief]3 und R[tief]2 = n-C[tief]4 H[tief]9.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,23 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,64 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,73 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,98 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,44 kleines Delta [m, N-CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]3]; 1,77 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)];
2,04 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)]; 2,07 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)];
2,14 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)]; 2,93 kleines Delta [s, (N-CH[tief]3)];
3,04 kleines Delta [s, OCH[tief]3]; 4,7-5,2 kleines Delta [m, H (25), H (28)]; 5,5-6,6 kleines Delta [m, H (17), H (18), H (29)];
7,78 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,01 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
12,03 kleines Delta [s, NH].
MS: 836 (M[hoch]+).
Beispiel 8
3-(N-Di-sec-butylaminomethyl-azino)methylrifamycin SV
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise und durch Reaktion von 3-Formyl-rifamycin-SV-hydrazon mit Chlorodi-sec-butyl-formiminiumchlorid wurde eine Verbindung der Formel I erhalten, in der Y = COCH[tief]3, R[tief]1 = = R[tief]2 = sec-C[tief]4 H[tief]9.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,25 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,64 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,75 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 1,01 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,21 kleines Delta [bd, NCHCH[tief]3];
1,55 kleines Delta [t, CH[tief]2 CH[tief]3]; 1,78 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)];
2,05 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)]; 2,09 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)];
2,22 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)];
3,03 kleines Delta [s, OCH[tief]3]; 4,20 kleines Delta [m,
];
4,91 kleines Delta [d, H (25)]; 5,10 kleines Delta [dd, H (28)];
5,38 kleines Delta [dd, H (19)];
6,1-6,8 kleines Delta [m, H (17), H (18), H (29)];
7,89 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
8,99 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
11,90; 13,25; 13,82; 14,01 kleines Delta [s, NH, drei OH].
MS: 878 (M[hoch]+).
Beispiel 9
3-(N-Methyl-benzylaminomethyl-azino)methylrifamycin SV
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise und durch Reaktion von 3-Formyl-rifamycin-SV-hydrazon mit Chloromethyl-benzyl-formiminiumchlorid wurde eine Verbindung der Formel I erhalten, in der Y = COCH[tief]3, R[tief]1 = CH[tief]3 und R[tief]2 = CH[tief]2 C[tief]6 H[tief]5.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,23 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,64 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,72 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,96 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,77 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 2,04 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)];
2,11 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)]; 2,90 kleines Delta [s, (NCH[tief]3)];
3,02 kleines Delta [s, OCH[tief]3]; 4,39 kleines Delta [bs, CH[tief]2 C[tief]6 H[tief]5];
4,7-5,2 kleines Delta [m, H (25), H (28)];
5,5-6,7 kleines Delta [m, H (17), H (18), H (29)];
7,31 kleines Delta [m, C[tief]6 H[tief]5];
7,94 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,03 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
12,13 kleines Delta [s, NH].
MS: 870 (M[hoch]+).
Beispiel 10
3-(N-Diethylaminomethyl-azino)methylrifamycin SV
Eine Lösung von 3 g 3-Formyl-rifamycin SV in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde zu einer Lösung von 0,2 ml Hydrazinhydrat in Tetrahydrofuran (50 ml), die auf -20 °C gekühlt war, hinzugefügt. Nach 15 min ließ man die erhaltene Lösung von 3-Hydrazonomethyl-rifamycin SV 0 °C
erreichen; dann wurden 3 g Chloro-di-n-propyl-formiminiumchlorid und 3 ml Triethylamin zugegeben, und die Umsetzung war innerhalb von 15 min vollständig. Ethylacetat (300 ml) wurde zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Schließlich wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Ethanol und danach aus Aceton kristallistiert. 1,5 g einer roten Verbindung der Formel (I), in der Y = COCH[tief]3 und R[tief]1 = R[tief]2 = CH[tief]2 CH[tief]3, wurden erhalten.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,23 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,66 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,74 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,99 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,21 kleines Delta [t, NCH[tief]2 CH[tief]3]; 1,79 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)];
2,06 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)]; 2,10 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)];
2,23 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)]; 3,04 kleines Delta [s, OCH[tief]3];
3,40 kleines Delta [m, NCH[tief]2 CH[tief]3];
4,91 kleines Delta [d, H (25)]; 5,17 kleines Delta [m, H (28)];
5,84 kleines Delta [dd, H (19)]; 6,1-6,6 kleines Delta [m, H (29), H (17), H (18)];
7,77 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,05 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
11,95; 13,26; 13,80 und 13,89 kleines Delta [s, NH, drei OH].
MS: 822 (M[hoch]+).
Beispiel 11
3-(N-Pyrrolidinomethyl-azino)methylrifamycin SV
Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und durch Reaktion von 3-Hydrazonomethyl-rifamycin SV mit
Chloropyrrolidin-formiminiumchlorid wurde eine Verbindung der Formel I erhalten, in der Y = COCH[tief]3, NR[tief]1 R[tief]2 = Pyrrolidino, wurden erhalten.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,27 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,66 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,74 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,99 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,79 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 1,96 kleines Delta [m, N(-CH[tief]2-CH[tief]2-)];
2,06 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)]; 2,10 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)];
2,23 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)]; 3,04 kleines Delta [s, OCH[tief]3];
3,45 kleines Delta [m, N(CH[tief]2 CH[tief]2)[tief]2];
4,90 kleines Delta [d, H (25)]; 5,07 kleines Delta [dd, H (28)];
5,82 kleines Delta [dd, H (19)]; 6,1-6,7 kleines Delta [m, H (17), H (18), H (29)];
7,95 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,08 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
11,94; 13,44 und 13,86 kleines Delta [s, NH, drei OH].
MS: 820 (M[hoch]+).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, in der Y = COCH[tief]3 ist und R[tief]1 und R[tief]2 die nachstehend bezeichneten Bedeutungen haben, erhalten.
R[tief]1 = R[tief]2 = i-C[tief]3 H[tief]7.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,28 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,66 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,76 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,98 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,2-1,3 kleines Delta [m,
];
1,78 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 2,06 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)];
2,11 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)]; 2,22 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)];
3,03 kleines Delta [s, OCH[tief]3];
3,45 kleines Delta [bd, H (21)]; 3,72 kleines Delta [bd, H (27)];
4,57 kleines Delta [m,
];
4,91 kleines Delta [d, H (25)]; 5,10 kleines Delta [dd, H (28)];
5,89 kleines Delta [dd, H (19)]; 6,28 kleines Delta [d, H (29)];
6,37 kleines Delta [d, H (17)]; 6,55 kleines Delta [m, H (18)];
6,89 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,02 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
11,92; 13,28; 13,95 und 14,06 kleines Delta [s, NH, drei OH].
MS: 850 (M[hoch]+).
R[tief]1 = R[tief]2 = n-C[tief]4 H[tief]9.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,25 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,66 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,74 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 1,00 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,3-1,5 kleines Delta [m, N (CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]2 CH[tief]3)[tief]2];
1,79 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 2,07 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)];
2,11 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)]; 2,24 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)];
3,05 kleines Delta [s, OCH[tief]3]; 4,91 kleines Delta [d, H (25)];
5,08 kleines Delta [dd, H (28)]; 5,82 kleines Delta [dd, H (19)];
6,1-6,8 kleines Delta [m, H (17), H (18), H (29)];
7,77 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,03 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
11,97; 13,28; 13,81 und 13,93 kleines Delta [s, NH, drei OH].
MS: 878 (M[hoch]+).
R[tief]1 = CH[tief]3; R[tief]2 = C[tief]6 H[tief]5.
PMR (CDCl[tief]3):
-0,28 kleines Delta [d, CH[tief]3 (34)]; 0,58 kleines Delta [d, CH[tief]3 (33)];
0,66 kleines Delta [d, CH[tief]3 (31)]; 0,95 kleines Delta [d, CH[tief]3 (32)];
1,80 kleines Delta [s, CH[tief]3 (13)]; 2,06 kleines Delta [s, CH[tief]3 (36)];
2,11 kleines Delta [s, CH[tief]3 (30)]; 2,23 kleines Delta [s, CH[tief]3 (14)];
3,04 kleines Delta [s, OCH[tief]3]; 3,43 kleines Delta [s, NCH[tief]3];
3,77 kleines Delta [bd, H (27)]; 4,95 kleines Delta [bd, H (25)];
5,14 kleines Delta [dd, H (28)]; 5,74 kleines Delta [dd, H (19)];
6,26 kleines Delta [d, H (29)]; 6,34 kleines Delta [d, H (17)];
6,59 kleines Delta [bdd, H (18)]; 7,1-7,5 kleines Delta [m, NC[tief]6 H[tief]5];
8,37 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
9,17 kleines Delta [s, CH=N-N=CH-N];
12,07; 13,25; 13,78 und 13,87 kleines Delta [s, NH, drei OH].
MS: 856 (M[hoch]+).
R[tief]1 = CH[tief]3; R[tief]2 = C[tief]6 H[tief]11.
MS: 862 (M[hoch]+).
Rf = 0,38 in CH[tief]2 Cl[tief]2 : MeOH = 20 : 1.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel (1) erhalten, in der R[tief]1 und R[tief]2 die nachstehend bezeichneten Bedeutungen haben,
R[tief]1 = CH[tief]2 CH[tief]3; R[tief]2 = CH[tief]2 CH[tief]2 OH,
R[tief]1 = CH[tief]2 CH[tief]3; R[tief]2 = CH[tief]2 CH[tief]2 OCH[tief]3 und solche, bei denen
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine 4-substituierte 1-Piperazinyl-Gruppe bilden, worin der Substituent in der 4-Stellung CH[tief]3, i-C[tief]4 H[tief]9 oder eine Cyclopentyl-Gruppe ist.
Die Aktivität der Rifamycin-Verbindungen, die in den Beispielen 1, 2 und 3 erhalten wurden, in vitro gegen einige grampositive und gramnegative Mikroorganismen und gegen Mycobacterium Tuberculosis wurde geprüft (Serien-Verdünnungsmethode).
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt, in der die neuen Verbindungen mit Rifampicin verglichen werden. Die Zahlenwerte geben die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) in µg/ml an.
Tabelle
Claims (8)
1. Neue Azino-Rifamycine der allgemeinen Formel (I)
(I)
in der
Y ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe bezeichnet und
entweder
R[tief]1 eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen oder eine Alkenyl-Gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen und
R[tief]2 eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff-Atomen, eine Chloroalkyl-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Alkenyl-Gruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoff-Atomen, eine Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Cycloalkylalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen im Ring, eine Phenyl-Gruppe, eine unsubstituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoff-Atomen oder eine durch ein Halogen-Atom in der Aryl-Gruppe substituierte Aralkyl-Gruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen
oder
R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Stickstoff-Atom, an das sie gebunden sind, eine unsubstituierte cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 Kohlenstoff-Atomen, eine durch eine oder zwei Methyl-Gruppen substituierte cyclische Struktureinheit mit 5 bis 8 Kohlenstoff-Atomen oder eine Morpholino-Gruppe oder eine 4-Alkyl-1-piperazinyl-Gruppe bezeichnen.
2. Oxydierte Derivate von Verbindungen der Formel (I) mit der allgemeinen Formel (II)
(II)
in der Y, R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. Verfahren zur Herstellung einer Rifamycin-Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Hydrazonomethyl-rifamycin SV der allgemeinen Formel (III)
(III)
in der
Y ein Wasserstoff-Atom oder eine Acetyl-Gruppe bezeichnet,
in Gegenwart eines tertiären Amins und eines aprotischen Lösungsmittels mit einem Chloroformiminium-chlorid der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
in der
R[tief]1 und R[tief]2 die im Vorstehenden angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das tertiäre Amin Triethylamin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische Lösungsmittel aus der aus Tetrahydrofuran und Dioxan bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass das aprotische Lösungsmittel aus der aus Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloroethan bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Rifamycin-Verbindung nach Anspruch 1 bis 2 und ein pharmazeutisch unbedenkliches Trägermaterial oder Verdünnungsmittel für diese.
8. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Rifamycin-Verbindung nach Anspruch 1 bis 2 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in Form einer Dosierungseinheit.
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