Verfahren zur Herstellung von Phenazin-Derivaten 1,6-Phenazindiol-5, 10-dioxyd (lodinin), ist eine bekannte Verbindung mit einem breiten Spektrum von antibakteriellen Eigenschaften. Iadinin wurde zuerst aus Chromobacterium lodinum isoliert. Die Verbindung wurde in der Folge durch Oxydation von 1,6 DiXhydro- xyphenazin, welches man durch De-äthylierung von 1,6 Diäthoxyphenazin entsprechend der Wohl-Aue-Reaktion erhält, synthetisiert. Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Analogen von lodinin ausgehend von einem 1,6-Dialkoxyphenazin, beziehungsweise 1,6-Dibenzyloxyphenazin gefunden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Phenazinderivaten der Formel
EMI1.1
worin R1 Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenazin-Nmonooxyd der Formel
EMI1.2
worin R2 Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet und R1 obige Bedeutung hat, mit einem Halogenid eines Elements der Gruppe III des periodischen Systems unter Bildung eines Phenazin-Nmonooxyds der Formel
EMI1.3
worin R1 obige Bedeutung hat, umsetzt und sodann das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydroperoxyd behandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand des nachstehenden Formelschemas näher erläutert.
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In den vorstehenden Formeln bedeuten R1 und R2.
Alkyl oder Benzyl.
Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf geradkettige gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, n-Propyl, n-Butyl und dgl. Besonders bevorzugt sind geradkettige Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, d. h. Methyl, Aethyl und Propyl.
Die Analogen von Iodinin werden durch Oxydation eines 1,6-disubstituiertes Phenazinderivat der Formel I mit einem Hydroperoxyd hergestellt, wobei man eine Mischung eines N-Monooxyds der Formel II und eines N,N-Dioxyds der Formel III erhält. Diese Mischung kann leicht durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Hydroperoxyde, die man zur Durchführung dieser Oxydation verwenden kann, sind Wasserstoffsuperoxyd oder Peroxysäuren, insbesondere die organischen Peroxysäuren, wie niedere Alkanoylperoxysäuren, z. B. Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perpropionsäure etc. oder Perbenzoesäuren, z. B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure etc. Die Oxydation mit einem Hydroperoxyd wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Kohlenwasserstoff, z.
B. Benzol, Toluol, oder dgl. durchgeführt. Wenn Wasserstoffsuperoxyd verwendet wird, ist das bevorzugte Lösungsmittel Essigsäure oder eine Lösungsmittelmischung mit Essigsäure. Die Reaktion kann leicht bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei die Umsetzung in etwa 15 bis 20 Stunden beendet ist. Höhere oder niedere Temperaturen können ebenfalls angewendet werden mit entsprechender kürzerer oder längerer Reaktionszeit.
Die Phenazinausgangsmaterialien der Formel I sind bekannte Verbindungen oder Analoga von bekannten Verbindungen, die leicht mittels der Wohl-Aue-Reaktion zugänglich sind. Die Ausgangsmaterialien in diesem Verfahren umfassen die symmetrischen Verbindungen, wie 1,6-Dimethoxyphenazin, 1.6-Diäthoxyphenazin, 1 ,6-Di-n-propyloxyphenazin, 1 6-Dibenzyloxyphenazin und die unsymmetrischen Derivate, wie l-Methoxy-6- äthoxyphenazin, 1-Methoxy-6-n-propyloxyphenazin, 1 Aethoxy-6-n-propyloxyphenazin, 1-Benzyloxy-6-metho- xyphenazin. 1 -Benzyloxy-6-äthoxyphenazin, ]-Benzyloxy-6-n-propyloxyphenazin.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren können die Analogen von Iodinin über das Mono-N-oxyd der Formel II erhalten werden, das bei der Oxydation der 1,6-disubstituierten Phenazine der Formel I entspre chend den Reaktionen (b) und (c) im Diagramm anfällt.
Spaltung der Aethergruppe in 1-Stellung des Mono-N oxyds der Formel II wird leicht durch Zusatz einer
Lösung eines Halogenids eines Elements der Gruppe III, z. B. Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid und dgl. in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels.
wie Benzol/Aether etc., zu einer Lösung einer Verbin dung der Formel II in einem unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder dgl., und Durchführung der Reaktion bei Raumtemperatur während 1-2 Stun den bewirkt. Höhere oder niedere Temperaturen können angewendet werden mit entsprechender Änderung der
Reaktionszeit.
Das Mono-N-oxvd der Formel IV wird in das entsprechende N,N-Dioxyd der Formel V durch Oxyda tion mit einem Hydroperoxyd in Analogie zu der vorstehend angegebenen Oxydation eines Phenazinderi vats der Formel I übergeführt. In praktischer Hinsicht wird die im Diagramm mit (b) bezeichnete Reaktion auf symmetrische Verbindungen angewendet, um die Trennung von Mischungen zu vermeiden, welche man durch partielle Spaltung von unsymmetrischen Verbindungen erhält. Das erfindungsgemässe Verfahren beinhaltet einen leichten präparativen Zugang zu den Produkten der Formel V basierend auf der Feststellung, dass die N Oxydgruppe die Aetherspaltung infolge anchimerischer Beeinflussung beschleunigt.
Die Verbindungen der Formeln II, III und IV sind wertvolle Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte in der Synthese der Verbindungen der Formel V. Zusätzlich besitzen gewisse dieser Verbindungen ausgeprägte antimikrobielle Aktivität mit breitem Wirkungsspektrum Verbindungen der Formeln III und V sind insbesondere aktiv gegen eine Vielzahl gram-positiver und gramnegativer Bakterien. gegen Hefe, Schimmel, Pilze, Mycobakterien etc. Sie sind z. B. wirksam gegen B.
subtilis. E. coli, M. phlei, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S.
cerevisiae, P. varioti und C. albicans. Dementsprechend können diese Verbindungen als Germizide eingesetzt werden, insbesondere eignen sie sich als innere Germizide zur Behandlung von Infektionskrankheiten.
Die Verfahrensendprndukte können unter Verwendung von Hilfsstoffen in übliche pharmazeutische Darreichungsformen überführt werden. Dazu können z. B.
organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstea rat, Talk. vegetabile Öle, Gummi arabicum, Polyalky lenglykole. Vaseline, etc. dienen. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusatzstoffe können Konservierungs-. Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel enthalten, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Materialien enthalten.
Beispiel I
Das Lösungsmittel in 120 ml einer 5 O/o-igen Perbenzoesäurelösung in Chloroform wird durch wiederholten Zusatz von Benzol und teilweiser Verdampfung durch Benzol ersetzt. Die etwa 200 ml betragende Benzollö sung wird mit 2.4 g 1 6-Dimethoxyphenazin versetzt und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dabei ändert sich die Farbe der Lösung von gelb in rötliches
Orange. Die Lösung wird sodann zweimal mit je 100 ml einer 5 Oio-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50ml
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 100ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten Benzol- und Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge dampft. Der Rückstand wird in etwa 50 ml Chloroform gelöst und an Kieselsäure chromatographiert, wobei 1,6 Dimethoxyphenazin;5-oxyd vom Schmelzpunkt 1920 (Zers.) und 1 ,6-Dimethoxyphenazin-5, 1 0-dioxyd vom Schmelzpunkt 190-191" (Zers.) erhalten wird. Die
Weiterverarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 2 b) und c).
In analoger Weise können die folgenden Verbindun gen gewonnen werden:
1 ,6-Diäthoxyphenazin-5, 1 0-dioxyd 1 ,6-Dipropyloxyphenazin-5,10-dioxyd
1 ,6-Dibenzyloxyphenazin-5, 1 0-dioxyd
1 ,6-Diäthoxyphenazin-5-oxyd
1 ,6-Dipropyloxyphenazin-5-oxyd 1 ,6-Dibenzyloxyphenazin-5-oxyd.
Beispiel 2 a) Zu einer Suspension von 4,5 g 1,6-Dimethoxyphenazin in 500 ml Benzol setzt man eine Lösung von 20 g m-Chlorperbenzoesäure in 500 ml Benzol zu. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene rote Lösung wird zweimal mit je 100 ml einer 10 0/obige Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit den Benzolextrakten vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird neuerlich in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei man eine Fraktion von'reinem 1,6-Dimethoxyphenazin-5oxyd vom Schmelzpunkt 192" (Zers.) und eine zweite Fraktion von reinem 1,6-Dimethoxyphenazin-5,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 190-1910 (Zers.) erhält.
b) 150 mg 1,6-Dimethoxyphenazin-5-oxyd werden in 3 ml Benzol und 3 ml Chloroform gelöst. Man setzt tropfenweise eine Lösung von 200 mg Aluminiumbromid in 3 ml Benzol zu. Die Reaktionsmischung wird sodann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf Eis gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (etwa 25 Torr) eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Kieselgel filtriert. Die filtrierte Lösung wird eingedampft, in Chloroform gelöst und an aktivem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) chromatographiert. Nach Eluieren des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials wird das Kolonnenmaterial in Chloroform aufgeschlämmt.
Nach Deaktivierung durch Zusatz einer geringen Menge Wasser wird das 1-Hydroxy-6-methoxyphenazin-10oxyd in Chloroform gelöst. Die Extraktion des Kolonnenmaterials mit Chloroform wird zweimal wiederholt.
Die vereinigten Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält reines 1 Hydroxy-6-methoxyphenazin 10-oxyd vom Schmelzpunkt 220-225C (Zers.).
In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden: 1-Hydroxy-6-äthoxyphenazin-1 0-oxyd
1 -Hydroxy-6-propyloxyphenazin- O-oxyd
1-Hydroxy-6-benzyloxyphenazin-1 0-oxyd.
c) Zu einer Suspension von 242 mg 1-Methoxy-6 hydroxyphenazin-5-oxyd in 10 ml Benzol setzt man eine Lösung von 500mg m-Chlorperbenzoesäure in 10 mol Benzol zu. Diese Suspension wird sodann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und direkt an saurem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die das reine 1-Methoxy-6-hydroxyphenazin-5,10-dioxyd enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und aus Aceton kristallisiert, wobei man 1 Methoxy-6-hydroxyphenazin-5,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 125-135" (Zers.) erhält.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 10 g 1-Methoxy-6-äthoxyphenazin in 500 ml Benzol wird eine Aufschlämmung von 40 g m-Chlorperbenzoesäure in 300 ml Benzol zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird sodann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung von ausgeschiedener m-Chlorperbenzoesäure filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit je 150 ml 5 O/o-iger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden weiterhin zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographiert, wobei man 1 Methoxy-6-äthoxy-phenazin-5, 10-dioxyd vom Schmelzpunkt 155-1560 (Zers.), 1-Methoxy-6-äthoxy-phena- zin-5-oxyd und 1-Methoxy-6-äthoxyphenazin-1 0-oxyd erhält. Für die Weiterverarbeitung zu den Verfahrensprodukten vgl. Beispiel 2 b) und c).
In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden: 1-Methoxy-6-propyloxy-phenazin-5, 1 0-dioxyd
1 -Methoxy-6-benzyloxy-phenazin-5, 1 0dioxyd
1-Aethoxy-6-propyloxy-phenazin-5,10-dioxyd
1 -Aethoxy-6-benzyloxy-phenazin-5, 1 0-dioxyd (sowie die entsprechenden 5-Oxyde und 10-Oxyde).