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Verfahren zur Herstellung enantiomerer Verbindungen aus der Dehydroemetin-Reihe
2-Dehydroemetin, welches ein hervorragendes Chemotherapeutikum zur Bekämpfung der
Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt, besitzt zweiasymmetrische Kohlenstoffatome
und wird nach bekanntem Verfahren in Porm eines Racemates erhalten, Es wurde nun
gefunden, dass in der racemischen Form, welche aus gleichen Teilen der Verbindungen
nach den folgenden Por meln Ia und IIa besteht, nur das (-)-2-Dehydroeme tin Ia
die gewünschten chemotherapeutischen Wirkungsqualitäten aufweist, während das (+)-2-Dehydroemetin
IIa unwirksam ist0
| CH 0 |
| 3 <> |
| CH 0 |
| 3 |
| As/Og/rig |
| Coli, We/As |
| 25.3o63 |
| r |
| n |
| (Reihe HN zu~ HOCH, |
| Ia R = C2W ¼OCH3 |
| Ib e R = CH3,C3H7,C4 H9 etc |
(+)-Reihe IIa o R = C2H5 IIb R R CH39 C3H7, C4H9 etc.
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Eine stereospezifische Synthese des wirksamen Isomeren ist deshalb
von technischem Interesse Ein solches Verfahren zur Synthese von (-)-2Dehydroemetin
Ia und dessen 3-Alkylhomologen Ib ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung Ein
bekanntes Verfahren zur Herstellung von rac.2-Dehydroemetin besteht darin9 dass
man racemisches 2-Carbalkoxymethyl bzw durch Hydrolyse daraus erhältliches 2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo.
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[a]chinolizin mit Homoveratrylamin kondensiert, das gebildete Säureamid
cyclisiert und das erhaltene 2-Dehydro-O-methyl-psych otrin hydriert. Geht man von
einem in 3-Stellung anstelle der Aethygruppe z.B. eine Methy-,Propyl-, Isopropyl-,
Butyl oder Isobutylgruppe aufweisenden substituierten
Benzo [a]
chinolizin aus, erhält man dementsprechend 3-Alkylhomologe des 2-Dehydroemetins.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von (-)-2-Dehydroemetin
der Formel Ia und dessen 3-Alkyl-homologen Ib ist demgegenüber dadurch gekennzeichnet,
dass man (-) -2-Carbalkoxy-methyl-3-alkyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro 11bH-benzo[a]-chinolizin
der Formel IIIa oder die entsprechende (-)-2-Carboxy-Verbindung der Formel Ilib
als Ausgangsmaterial einsetzt.
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(-)-Reihe IIIa R R = R'= = niederes Alkyl IIIb : R = niederes Alkyl,
R' = H IIIc 8 R = C2H5, R' = CH3
(+) -Reihe IVa : R = R' = niederes Alkyl IVb z R = niederes Alkyl, R' IVc : R =
C2H5, R' = CH3 (-)-2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7 tetrahydro-11bH
-benzo [a] chinolizine der Formel lila stellt man bevorzugterweise durch Spaltung
von rac 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl-9.10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo
[a] chinolizinen in ihre optischen Antipoden IIIa und IVa dar. Diese Aufspaltung
geschieht zoBo durch fraktionierte Kristallisation des Salzes des Racemats mit einer
geeigneten optisch aktiven Säure, wie Dibenzoyl-D-Weinsäure, L-Weinsäure, etc. In
einer bevorzugten Arbeitsweise zur Gewinnung von IIIc wird aus dem Racemat durch
Zugabe von Dibenzoyl-D-Weinsäure zunächst das Dibenzoyl-D-tartrat von IVc zur Ausscheidung
gebracht. Aus dem iltrat wird durch Einengen und Zerlegen mit Alkali IIIc gewonnen,
welches über das L-Tartrat gereinigt wird.
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Während die (drehende enantiomere Bases IIIa den in den nächsten
Abschnitten beschriebenen Reaktionen der Säureamidbildung, Cyclisierung und Hydrierung
unterworfen wird, kann die (+)-drehende enantiomere BaseIVa wieder in die racemische
Porm zurtickgefUhrt und diese erneut in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Dadurch erhöht sich die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt. Ein solches Verfahren
zur Rückführung des unerwünschten (+)-Antipoden in das Racemat ist ebenfalls Gegenstand
der vorliegenden Erfindung. Die Umwandlung in das Racemat kann z.B. dadurch geschehen,
dass man zunächst eine Verbindung der Pormel IVa mit einem Mercuri-, Cupri- oder
Ferrisalz, vorzugsweise mit Quecksilber-iI-acetat und in essigsaurer oder methanolischer
Lösung zu einem 2-Carbalkoxymethyl-3-alkyl- 9,10-dimethyoxy-dihydro-benzo[a]chinolizin
oxydiert, welches anschliessend reduziert wird. Die bei der Oxydation erhaltene
Verbindung weist als Base die Pormel V und als Salz die Formel VI auf, wobei zwischen
den beiden Verbindungen Tatuomerie herrscht.
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R = R' = niederes Alkyl X# = Anion, z.B. Halogenion
Die
folgende Reduktion.kann z.B. mit Kaliumborhydrid oder Natriumhydrid in einem niederen
Alkanol, wie Methanol durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch katalytisch vorgenommen
werden, z.B. in Gegenwart von Platinoxydv Vorgängig, der Bildung des Homoveratrylamides
wird die Carbalkoxymethylverbindung IIIa zweckmässigerweise zur Carboxymethylverbindung
IIIb verseift, was durch saure Hydrolyse z.B. durch Kochen mit verdünnter Mineralsäure,
wie verdünnter Salzsäure, geschehen kann.- Die Säureamidbildung und Cyclisierung
zu(-) -2-Dehydro-0-methyl-psychotrin oder dessen 3-Alkyl-homologen kann nach an
sich bekannten Methoden durchgeführt werten.
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Das Homoveratrylamid ensteht z,B. durch Erhitzen von ilib mit Homoveratrylamin
in einem inerten organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, $insbesondere
in aromatischen
Eohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol,
wobei das gebildete Wasser azeotrop entfernt wird. Die Cyclisierung geschieht zweckmässigerweise
durch die Einwirkung von cyclisierenden Phosphorverbindungen, wie Phosphoroxychlorid,
Phosphorpentoxyd, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, und
bei erhöhter Temperatur, z.B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
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Die anschliessende Hydrierung des Cyclisierungsproduktes führt unter
Bildung eines neuen aysmmetriezentrums am Eohlenstoffatom 11 des Isochinoliringes
zu einem Stereoisomerengemisch bestehend aus I und VII.Die Hydrierung erfolgt z.B.
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(- ) -iso-Reihe VIIa : R = C2H5
katalytisch oder mittels
Alkalimetall-metalIhydridenp wie z.B. Lithiumborhydrid, Lithiumalu.iniumhydrid,
Natriumborhydrid, wobei im Palle der Reduktion von (-)-2-Dehydro-0-methyl-psychotrin
neben dem gewünschten (-)-2-Dehydroemetin Ia auch noch (-)-2-iehydroisoemetin VIIa
entsteht.
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Die Verbindungen der (-)-2-Dehydroisoemetin-Reihe können z. l3. durch
fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der (-)-2-Dehydroemetin-Reihe
abgetrennt werden. Die Trennung geschieht z.B. durch fraktionierte Kristallisation
der mineralsauren Salze, wie deren Dihydrochloride, Dihydrobromide etc.
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In einer zusätzlichen Verfahrensstufe können die unerwüschten Verbindungen
der (-)-2-Dehydroisoemetin-Reihen, z. B.
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VIIa wieder in die gwünschten Isomeren zurückgeführt werden.
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Dies kann in der Weise geschehen, dass zunächst durch Dehydrierung
des in l'--Stellung befindliche Asymmetriezentrum unter Bildung von Verbindungen
der (-)-2-Dehydro-0-methyl-psychotrin-Reihe aufgehoben und durch anschliessende
Hydrierung wied@@@@ein Stereoisomerengemisch aus 1 und VII gebildet wird.
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Die Dehydrierung kann Z. 3. durch N-Halogenierung des Stickstoffatoms
am Isochinolinring und durch anschliessende Behandlung mit alkalischen Mitteln geschehen.
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Das erfindungsgemäss erhältliche (-)-2-Dehydroemetin sowie dessen
3-Alkyl-homologen der Pormel I sind neue Verbidungen
mit wertvollen
chemotherapeutischen, z.B. amöbiciden, Eigen schaften. Sie können deshalb als Heilmittel
z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre
Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten
pharmazeutischen, organischen oder an organischen inerten Trägermaterial, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen - Oelen,
gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate
können in ester Form z.B, alsTabletten, Drageées, Suppositorien, Kapseln, oder in
flüssiger Form z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
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Gegebenenfalls sind sie e sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- Natz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung
des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
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Beispiel 1 82 g 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin
werden in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man allmählich unter Rühren
eine Lösung von 90 g Dibenzoyl-D-Weinsäure in 10G ml Methanol. Man versetzt das
Gemisch mit Aether bis zur Trübung, lässt während 2 Stunden in der Kälte stehen
und filtriert von den ausgefallenen Kristallen ab.(Das Filtrat wird, wie im nächsten
Absatz beschrieben, auf die (-)-Base verarbeitet). Nach Umkristalli
sation
aus 300 ml Methanol erhält man 69 g eines Dibenzoyl-D-Tartrates vom Schmelzpunkt
147-148° ; [α]D22 = + 490 (c = 1 in Methanol). Zwecks Ueberführung in die
freie Base werden 58 g dieses Dibenzoyl-D-Tartrates zwischen Aether und verdünnter
wässriger Sodalösung verteilt, worauf die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet
und eingeengt wird. zurück bleiben 30 g (+)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4
6, 7-tetrahydro-11bH-benzo[a] chinolizin in Form eines Oels. Eine im Hochvakum bei
0,5 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 2900 überdestillierte Fraktion zeigt eine
optische Drehung von [α]D22 + 2490 (c * 2,2 in Methanol).
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Zur Isolierung des (-)-Antipoden wird das obenerhaltene Filtrat bis
zur Trockne eingeengt, worauf man den Rückstand zwischen verdünnter wässrige Sodalösung
und Aether verteilt und die ätherische Lösung abtrennt und einengt. Den erhaltenen
Rückstand löst man in 250 ml Aceton worauf man 23 g feinpulverisierte L-Weinsäure
zugibt und das Gemisch erwärmt, bis alle in Lösung gegangen ist. Das nach dem Stehen
über Nacht auskristallisierte L-Tartrat wird abfiltriert und aus. Methanol/ Aceton
umkristallisiert. Man erhält dabei 50 g eines bei 103-1050 schmelzenden L-Tartrates;
E ?22 =-150° (c = 1 in Methanc1.
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Zwecks Isolierung der (-)-Base verteilt man 45 g des L-Tartrates zwischen
Sodalösung und Aether, trocknet und konzentriert die ätherische Lösung, wobei 30
g (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethyoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]
chinolizin in
Porm eines Oels anfallen. Eine im Hochvakwn bei 0,01
mm Hg und bei einer Badtemperatur von 230° überdestillierte Probe zeigt eine optische
Drehung von [α]D22 =-255° (c = 2 in Methanol).
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30 g (-)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1, 4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]
chinolizin werden in 500 ml 3-N-Salzsäure gelöst und während einer Stunde unter
Rückfluss gekocht. Danach engt man im Wasserstrahlvakum ein, löst den Rückstand
in Sodalösung entfernt ätherlösliche Teile durch Ausschütteln mit Aether und stellt
danach die sodaalkalische Lösung durch Zugabe vpn Essigsäure auf einen pH-Wert 6,5
ein.
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Nach Zugabe von festem Kochsalz bis zur Sättigung extrahiert man mehrere
Male mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformlösungen werden eingeengt, worauf
man den Rückstand in BEsigester löst, die Essigesterlösung etwas konzentriert und
hernach zwecks Kristallisation stehen lässt. Man erhält auf diese Weise 23 g (-)-2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethyoxy-1,4,6,7-tetrahydro-llbH-benzo
[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 141-143°, [α]D22 = -244° (c = 11 in Methanol).
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22 g obiger Substanz werden in 200 ml Xylol suspendiert, worauf man
22 g Homoverytrylamin zugibt und das Reakt50nsgemisch während 16 Stunden unter Rückfluss
kocht, wobei das gebildete Wasser dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation
entzogen wird.Danach engt man im Vakum ein und versetzt den Rückstand zwecks Kristallisation
mit Aether. Nach Abfiltrieren der gebildeten Kristalls und Umkristallisation aus
Essigester
erhält man 26 g des(-)-Homoveratrylamides von 2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetrahydro-11bH-benzo[a]
chinolizin vom Schmelzpunkt 155-157°; [a]22 = 189.0 (c = 1 in Methanol).
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25 g des obenerhaltenen (-)-Homoveratrylamides werden in 260 ml Benzol
gelöst, worauf man zu dieser Lösung 12 ml Phosphoroxychlorid gibt. Man erwärmt das
Gemisch während einer Stunde auf 800, engt anschliessend im Vakuum ein, löst den
Rückstand in Wasser, stellt die wässrige Lösung durch Zugabe von verdünnter Natronlauge
phenolphthaleinalkalisch und extrahiert die freigesetzte Base durch Ausschütteln
mit Essigester. Nach dem Trocknen und Einengen der Essigesterlösung löst man den
Rückstand in Aceton, gibt methanolische Salzsäure zu und verdünnt zwecks Eristallisation
mit Aether, bis Trübung eintritt. Nach dem Stehenlassen filtriert man von den ausgeschiedenen
Kristallen ab, löst diesselben aus Methanol/Aether (90 g 10) um, wobei man 12 g
(-)-2-Dehydro-0-methyl-psychotrin-dihydrochlorid in 1?orm eines Rydrates mit 31/2
Mol Kristallwasser vom Schmelzpunkt 178-180° als rötlichbraunes Produkt erhält.[α]D22
= -100° (c = 1 in Wasser). U.V.-Absorptionsmaxima bei 235, 289, 305 und 359 mµ #
= 17,700, 8,500, 8,900 und 8,200 (in einsprit).
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9 g der aus dem obigen Dihydrochlorid durch Behandlung mit Ammoniaklösung
und nach üblichem Aufarbeiten freigesetzten Base werden in 100 ml Methanol gelöst
und portionsweise
mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 12stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur wird zur trockne eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser
und Aether verteilt und die ätherische Lösung abgetrennt und eingeengt. Nach Aufnehmen
des Basengemisches in wässriger Bromwasserstofflösung und Stehenlassen kristallisieren
4 g (-)-2-Dethydroisoemethin als Dihydrobromid-Hydrat aus. Schmelzpunkt nach dem
Umlösen aus Methanol bei 258-260°; [α]D22= -107°(c = 1 in Methanol). U.V.-Absorptionsmaximumin
Feinsprit bei # = 285 mµ, # = 7,400. Das bromwasserstoffsaure Filtrat wird zwecks
Isolierung von (-)-2-Dehydroemetin zunächst zur Trockne eingeengt. Den Rückstand
löst man in Methanol und gibt Aether zu bis zur Trübung. Nach Stehenlassen der Lösung
filtriert man von 2 g (-)-2-Dehydroemetin-dihydrobromid-hemihydrat ab, welches aus
Methanol/Aether umgelöst wird; Schmelzpunkt : 24-245°, [α]D22 = -94° (c =
1 in methanol).
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U.V.-Absorptionsmaxium in Feinsprit bei# = 282 mµ,#= 7,300.
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Das durch Zerlegen mit verdünten Alkalien als freie Base erhältliche
(-)-2-Dehydroemetin besitzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther/Aether einen Schmelzpunkt
von 93-95° ; [α]D22 = -183° (c = 1 in Metanol).
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Das gleiche Diastereomerengemisch erhält man auch bei katalytischer
Hydrierung. Es kann wie oben beschrieben aufgetrennt werden.
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Beispiel 2 10 g (+)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethyoxy-1,4,6,
7-tetrahydro-11bH-benzo[a]chinolizin (erhalten nach obigem Beispiel) werden in 500
ml 10%iger wässriger Essigsäure zusammen mit 39,6 g Qucksilber II-acetat 20 Stunden
auf 400 erwärmt. Danach filtriert man vom ausgeschiedenen Quecksilber I-acetat ab,
erwärmt das Filtrat auf, etwa 400 und leitet während etwa 10 Minuten Schwefelwasserstoff
ein Nach dem Erkalten wird vom enstandenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das
Filtrat im Vakuum bei 400 Badtemperatur auf etwa 120 ml eingeengt. Dann stellt man
mit Natronlaugealkalisch und extrahiert mit 200 ml Chloroform. Das Chloroform wird
hierauf im Vakuum abgedampft, wobei man 3,1 g Rückstand, und nach Umkristallisieren
aus Methanol 1,72 g 2-Carbomethoxymethyliden-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-2H-bezno
[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 21-214° erhält. U.V.-Maxima in n/100 alkoholischer
Natronlauge e 243, 293, 318, 389 mµ (# = 22,400, 11,470, 16,900, 27,000). Im IR
Spektrum liegt die 0=0 Esterbande bei 6,02 ii.
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Durch Umsetzung mit äthanolischer Salsäure und -Zugabe von Aether
erhält man 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9, ,10-dimethoxy-6 , 7-dihydro-benzo[a]
]chinolizinium-chlorid vom Schmelzpunkt 2040 (unter Zersetzung). U.V.-Maxima in
Feinsprit 232 (Schulter), 269 (Schulter)286 und 365 mu (a= 11,900, 9,400 13,700
und 12,300) IR : CzO-Bande bei 5,79.
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1 g 2-Carbomethoxymethylid en-3-äthyl-9, ,10-dimethoxy-6, 7-dihydro-2H-benzo[a]chinolizin
wird in 10 ml Methanol suspendiert. Unter leichter Kühlung gibt man 0,5 g Natriumborhydrid
portionenweise hinzu, wobei die Temperatur nicht über 25t steigen soll. Nach 3 Stunden
engt man auf etwa 1/3 des Volumen im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert
mit Chloroform. Der nach Einengen des Chloroformextraktes verbleibemde Rtickstand
wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und durch Zugabe
von Aceton und Aether zur Kristallisation gebracht. Man erhält 0,65 g racemisches
2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethyoxy-11bH-benzo[a]chinolizin,
das wieder wie in Beispiel 1 in die optischen Antipoden aufgespalten werden kann.
beispiel 3 8,0 g (+)-2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo[a]chinolizin
werden in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 32,5 g Quecksilber II-acetat ensteht
eine Suspension, die unter RUhren 20 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Die Suspension
wird sodann filtriert. In das Filtrat wird Schwefelwasserstoff eingeleitet und das
enstandene Quecksilbersulfid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand
mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid
übergeführt und
durch Zugabe von Aether zur Eristallisation gebracht. Man erhält 4,05 g 2-Carbomethoxymethyl-3-§thyl-6,
7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a] chinoliziniumchlorid vom Schmelzpunkt 2040(unter
Zersetzung). Aus den Mutterlaugen können weitere 0,5 g dieser Substanz gewonnen
werden. Durch Reduktion analog dem Beispiel 2 erhält man aus dieser Substanz wieder
racemisches 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-11bH-benzo[a]chinolizin,
welches dann wieder, in gleicher Weise wie Beispiel 1 beschrieben, in die optischen
Antipoden aufgespalten werden kann.
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Beispiel 4 Unter Verwendung von (-)-2-Dehydroemetin-dihydrobromidhemihydrat
als Wirksubstanz werden Tabletten von 110 mg mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirksubstanz 10 mg Milchzucker 80 mg Maisstärke 2 mg Gelatine 2 mg Talk 16 mg Beispiel
5 Es wird eine sterile, wässrige Injektionslösung hergestellt, welche pro ml 10
mg (-)-2-Dehydroemetin-dihydro-bromid und 0.8 mg Methyl-p-hydroxy-benzoat enthält.