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Neue Benzazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung
betrifft t 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h,3-benzazepin-Derivate, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
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Die e erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin-Derivate,
die am Stickstoffatom der Stellung 3 eine Alkyl-, zwei oder mehr Kohlenstoffatome
enthaltende Hydroxyalkyl-, Alkenyl- oder Benzylgruppe tragen und gegebenenfalls
in Stellung 1 und/oder 4 durch Alkyl substituiert sind, und ihre pharmazeutisch
verwendbaren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.
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Die Verbindungen in der Form ihrer freien Basen, sowie ihrer Säureadditions-
und quaternären Ammoniumsalze sind therapeutisch brauchbar; sie wirken insbesondere
antibakteriell, antidepressiv, analgetisch und blutdrucksenkend.
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Bevorzugt innerhalb der grossen Klasse der l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin-Verbindungen,
welche diese Erfindung umfasst, sind Jene der allgemeinen Formel (I)
und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions-und quaternären Ammoniumsalze.
Darin bedeuten X und Y Jeweils Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen
oder beide zusammengenommen Alkylendioxy; A bedeutet Phenyl oder substituiertes
Phenyl, R bedeutet Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl
oder Benzyl, und sowohl R1 als auch R2 bedeuten Jeweils Wasserstoff oder Alkyl.
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Mit Vorteil enthält der Kohlenwasserstoffteil der Alkyl, Hydroxyalkyl-,
Alkenyl- oder Alkoxygruppen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome und der Alkendioxy-Substituent
nicht mehr als drei Kohlenstoffatome; im folgenden werden solchb Substituenten Niedrig-Alkyl,
Hydroxy-niedrigalkyl, Niedrig-Alkenyl, Niedrig-Alkoxy und Niedrig-Alkylendioxy genannt.
Der hier benutzte Ausdruck "Alkyl" usw. soll hier wie auch in den Patentanspruche
Cycloalkyl, Hydroxycycloalkyl,
ein Cycloalkenyl usw. mit/schliessen.
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Die Niedrig-Alkyl-Substituenten schliessen einwertige Kohlenwasserstoff
Reste wie Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl mit ein. Methyl
ist der bevorzugte Niedrig-Alkyl-Substituent; die Hydroxy-niedrigalkyle mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen schliessen Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, besonders aber Hydroxyäthyl
mit ein; die Niedrig-Alkenyl-Substituenten schliessen gerade und verzweigtkettige
einwertige Kohlenwasserstoffradikale mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer/Doppelbindung
mit ein wie Allyl, Butenyl und Pentenyl; Niedrig-Alkoxy schliesst jedes Radikal
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mit ein, das über das Sauerstoffatom am verbleibenden
Benzazepin-Molekülteil gebunden ist, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy; Alkylendioxy
ist vorzugsweise Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy; Phenyl schlie#t
Phenyl selbst und substituiertes Phenyl mit ein, einschliesslich Phenylradikale,
welche durch Halogen (besonders Chlor), Niedrig-Alkoxy (besonders Methoxy) und Niedrig-Alkyl
(besonders Methyl) substituiert sid, und zwar vorzugsweise in Para-Stellung, doch
konnen sie auch in Ortho- und Meta-stellung des Phenylrings substituiert sein.
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Die Säureadditionssalze, die manchmal die Löslichkeit erhöhen und
sich besser zur Rezeptur eignen als die freien Basen, schliessen z.B. solche ein,
die mit folgenden Säuren oder ihren reaktiven Derivaten hergestellt werden: Salzsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure.
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Die quaternären Ammoniumsalze schliessen z.B. solche ein, die aus
organischen Halogeniden wie MethylJodid, XthylJodid, Propylchlorid, Benzylchlorid
und Alkylbromid hergestellt werden.
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Die folgenden Verbindungen entsprechen beispielsweise der Formel I,
gehören zum Erfindungsbereich und können nach einem erfindungsgemässen Verfahren
hergestellt werden: 1-Phenyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahdro-1H,3-benzazepin,
l-Phenyl-3-ß-hydroxyäthyl-2, 3, h, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin und l-Phenyl-3,
3-dimethyl-7, 8-dimethoxyw 2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepiniumjodid.
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Die Verbindungen dieser Erfindung können als razemische Gemische ihrer
rechts- und linksdrehenden Isomeren hergestellt werden; sie können mit Hilfe der
gebräuchlichen, wohlbekannten Methoden, wie der fraktionierten Kristallisation ihrer
Salze mit optisch aktiven Säuren, getrennt werden. Wo Stellung 4 ein Asymmetriezentrum
ist, können zudem bei geeigneter Wahl des optisch aktiven Ausgangsmaterials optisch
aktive Produkte direkt erhalten werden.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer l-Phenyl-2,
3, 4w5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin-Derivate besteht im wesentlichen in der intramolekularen
Kondensation einer Verbindung, die die wesentlichen Strukturelemente und Substituenten
des gewünschten Produktes bereits enthält, wobei jedoch der gewünschte Azepinring
an einer Stelle aufgebrochen ist und an einem oder beiden der Bruchstelle benachbarten
Stellungen eine reaktive Gruppe trägt.
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Der hier benutzte Ausdruck"wesentliche Strukturelemente" bedeutet,
daß die Verbindung die notwendige Anzahl von Kohlenstoff-und Stickstoffatomen in
einer Anordnung enthalt, die für die Bildung des Benzazepinkerns über eine --Ringschlussreaktion
geeignet ist.
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Der hier benutzte Ausdruck"wesentliche Substituenten" bedeutet jene
charakteristischen Substituenten des gewünschten Produktes, die in der Verbindung
vor der Bildung des Benzazepinkerns anwesend sein sollen. Die Phenylgruppe am Kohlenstoffatom
in Stellung 1 ist ein Beispiel für einen wesentlichen Substituenten". Der Substituent
R am Stickstoff ist kein "wesentlicher Substituent", da er vor oder nach der durch
Cyclisierung erfolgten Bildung des Benzazepinkerns eingeführt werden kann.
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Der hier benutzte Ausdruck reaktive Gruppe" bedeutet eine Gruppe,
welche an eine der."Bruchstelle" benachbarten Stellung gebunden ist und mit einem
an die andere der Bruchstelle benachbarte Stellung gebundenen Wasserstoffatom oder
einer an die andere der Bruchstelle benachbarte Stellung gebundenen reaktiven Gruppe
unter Bildung des Azepinrings reagiert. Diese Definition richtet sich auf die jeweils
gegebenen Verhältnisse: Manche Gruppen sind an und für sich reaktiv, andere bedürfen
der Aktivierung durch geeignete Nachbargruppen (z.B. die Ketogruppe), durch Katalysatoren,
Initiatoren, besondere Druck- und/oder Temperaturbedingungen.
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Das bei der obigen intramolekularen Kondensation erhaltene lH,3-Benzazepin-Derivat
kann zur Überführung in die fiweils gewünschte 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin-verbindung
einem -oder mehreren zusätzlichen Reaktionsschritten unterworfen werden, z.B. den
folgenden: (i) Reduktion einer Oxogruppe, z.B. einer 2-Oxogruppe, zu einer Methylengruppe;
(ii) N-Alkylierung, d.h. Einführung von Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen,
Alkenyl
oder Benzyl in Stellung 3; (iiiJ Einführung eines oder mehrerer Substituenten in
einen der Benzol ringe; (iv) Überführung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz
durch Reaktion mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure oder einem reaktiven
Derivat davon; (v) Überführung in ein quaternäres Ammoniumsalz (vi) Aufspaltung
eines racemischen Gemisches in optische Isomeren.
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Ein geeignetes Verfahren zur=Herstellung der bevorzugten Verbindung
der Formel (I) geht von Di/tß-phenyl)-äthyl7-amin- oder Phenylessigsäure-N-phenäthyl-amid-Derivaten
der Formel (II) aus,
worin X, Y, A, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie für die Verbindungen der Formel
(I) haben, Ra die Gruppe R ist wie in Formel (I) definiert oder ein Wasserstoffatom,
D eine reaktive Gruppe ist und Z eine Methylen-oder Oxogruppe bedeutet. Die Verbindung
(II)wird einer intramolekularen Kondensation unterworfen, wobei die reaktive Gruppe
D unter Schliessung des Azepinrings mit einem Wasserstoffatom reagiert, das an ein
benachbartes Kohlenstoffatom im Benzolring gebunden ist, gefolgt von einer N-Alkylierung,
wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, um die Gruppe R einzuführen.
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Der Ringschluss kann nach verschiedenen Methoden erzielt
werden.
Wenn z.B. D eine Hydroxylgruppe ist, so kann der Ringschluss unter bekannten Dehydratisierungsbedingungen
oder unter den Bedingungen einer intramolekularen Frieclel-Crafts-Reaktion unter
Benutzung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid erfolgen. Auch wenn D eine andere
reaktive organische oder anorganische Estergruppe, z. B. Halogen, besonders Chlor
oder Brom oder eine Sulfonsäureestergruppe wie O-Tosyl oder O-Mesyl ist, erfolgt
Ringschluss mit oder ohne Katalysatoren wie etwa Äluminiumchlorid.
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Die genannten Di-/Tß-phenyl)-äthyl7-aminderivate können am besten
durch Erhitzen aquimolarer Mengen eines Styroloxids mit einer Phenäthylaminverbindung
erhalten werden.
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Das Erhitzen wird vorzugsweise auf einem Dampfbad durchgeführt, doch
kann die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von gerade über Raumtemperatur
bis etwa i50°C stattfinden. Die so erhaltenen Carbinole (V) können dann mittels
der üblichen Methoden, etwa mittels Destillation und Kristallisation, isoliert werden.
Wenn ein Niedrig-Alkyl, wie z.B. Methyl, als Substituent in Stellung 1 des Benzazepins
gewünscht wird (d.h. wenn R1 in Formel I z.B.
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Methyl bedeutet), wird für die Herstellung des entsprechenden Ausgangsstoffes
(V) zweckmässig ein a-Methylstyroloxid verwendet; wenn ein. Niedrig-Alkyl, wie z.B.
Methyl, als Substituent in Stellung 4 des Benzazepins gewünscht wird (d.h. wenn
R2 in Formel I z. B. Methyl bedeutet), kann ein verzweigtkettiges Phenalkylamin
wie etwa Amphetamin verwendet werden; wenn X und/oder Y als Substituenten am Benzol
ring des Benzazepinkerns gewünscht werden, können die in passender Weise X,Y-substituierten
Phenalkylamine verwendet werden. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen (V), die sich
zur direkten Kondensation zu 3-substituierten Benzazepinen eignen, kann man von
passenden N-substituierten Phenalkylaminen ausgehen, doch wird es in der Praxis
vorgezogen, erst ein entsprechendes cyclisches Benzazepin am Stickstoff zu alkylieren,
dem der Substituent R am Stickstoffatom fehlt (z.-B. eine Verbindung der Formel
I mit der Ausnahme, daß R Wasserstoff bedeutet). In den folgenden Reaktionsschemen
sind die Ausgangsverbindungen
schon mit dem Substituenten R dargestellt,
jedoch, wie schon gesagt, ist es ebenso möglich und oft bevorzugt, eine Verbindung
erst zu cyclisieren und dann den fehlenden Substituenten R durch Alkylierung einzuführen.
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Die obigen Di-[(ß-phenyl)-äthyl]-amin-Derivate werden mittels intramolekularen
Ringschlusses in die gewünschten Benzazepine (I) überführt, der durch Dehydratisierung
der Di-[(ß-phenyl)-äthyl]-amin-Zwischenprodukte (V) erzielt wird. Die Dehydratisierung
kann durch Behandeln des Alkohols (V) mit Reagenzien wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure,
Zinkchlorid und andere Ehnlich reagierende Dehydratisierungsmittel bewirkt werden.
Vorzugsweise werden die Carbinole (V) innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa
80 bis 160°C zusammen mit Polyphosphorsäure erhitzt, wobei Dehydratisierung mit
gleichzeitigem Ringschluss stattfindet, wogegen es bei Verwendung von Schwefelsäure
vorgezogen wird, die Dehydratisierung bei etwa -50C bis 20°C durchzuführen. Die
obigen Reaktionen lassen sich folgendermassen beispielhaft veranschaulichen :
| A |
| 9 5t 0/2 X << N-R |
| CH2C1lINHR C'\1f2 y C7H |
| R2 |
| III IV R2 |
| Dehydratisi erung |
worin X, Y, A, R, R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie zuvor haben.
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Die bevorzugten 1 Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepine der Formel
(I) können auch aus 1-Phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro
-lH,3-benzazepinen
durch Reduktion an der 2-Oxogruppe hergestellt werden, die ihrerseits z.B. durch
Zusammenkondensieren des passenden Plienalkylamins (III) mit einem Ester einer Mandelsäure
(vI), wie Mandelsäureäthylester, wobei man das zugehörige Mandelsäureamid (VII)
erhält, und anschliessende Dehydratisierung hergestellt werden können. Die Kondensation
zu (VII) wird vorzugsweise durch zwei bis sechs Stunden langes Erhitzen der zusammengefügten
Ausgangsstoffe auf einem Ölbad bei ungefähr 150 - 190°C erreicht, obwohl auch Temperaturen
im Bereich von 150-200°C angewendet werden können. Die Mandelsäureamide (VII) werden
dann dehydratisiert, vorzugsweise durch Reaktion mit einem sauren Dehydratisierungsmittel,
wie einem der vorhergehend für die Dehydratisierung des Carbinols (V) beschriebenen,
wobei man unter Ringschluss das entsprechende 2-Oxo-benzazepin (VIII) erhält. Die
Reduktion an der 2-Oxogruppe kann nach bekannten Reduktions-Verfahren, wie etwa
Reduktion mit Lithiumalanat in Dioxan, erfolgen. Diese Reaktionen sind im folgenden
beispielhaft dargestellt:
| A |
| A O Rl C =O |
| I + 1 II R1-C1 NR |
| fl1-C1-C-O-02115 X OH |
| OH1 |
| VI VII R2 |
| | Dehydratisierung |
| R1 A |
| 4 Reduktion YX7NR |
| CH |
| VIII R2 |
Bei einem anderen geeigneten Verfahren zur Herstellung der bevorzugten
Verbindungen der Formel I geht man von einem Phenäthylamin-Derivat der Formel (XI)
als Ausgangsverbindung aus,
worin X, Y, A, D, Z, Ra> R1 und R2 die gleichenBedeutungen wie zuvor haben und
E Wasserstoff oder eine reaktive Gruppe bedeutet. Die Verbindung XI wird einer intramolekularen
Kondensation unterworfen, wobei die reaktive Gruppe D mit dem Wasserstoffatom oder
der reaktiven Gruppe (E) am Stickstoffatom reagiert und die Verbindung unter Ausbildung
einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung den Azepin-Ring bildet. Insbesondere kennen
die reaktive Gruppe D in der Ausgangsverbindung eine HYdroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-
oder Aralkoxy-Gruppe oder eine andere Gruppe, die ein Carbonium-Ion bilden kann>
und E ein Wasserstoffatom sein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Ausgangsverbindung
der Formel XI um eine Verbindung, in welcher Z eine Oxogruppe, D eine Hydroxygruppe
und E ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. um eine Phenylessigsäure-Derivat (z.B.
-ester) einer Phenäthylamin-Verbindung. Auch in diesem Fall kann der Ringschluss
durch Dehydratisierung nach bekannten Verfahren erzielt werden. Gewünschtenfalls
kann eine im so erhaltenen Produkt vorhandene 2-Oxogruppe durch Reduktion in eine
Methylengruppe übergeführt werden.
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Die Ausgangsstoffe der Formel XI (im konkreten Beispiel des Formelsohemas:
XV) können durch Zusammenkondensieren von einem N-Phenäthylcarbonsäureamidderivat
XII (worin R3 eine Alkylgruppe bedeutet) mit einem Ester einer Mandelsäure,
z.
B. einem Mandelsäureäthylester XIII, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefel- oder
Polyphosphorsäure, erhalten werden; so erhält man beispielsweise das o-(Phenylessigsäureäthylester)-phenäthylamin-Derivát
XIV. Die Kondensation wird vorzugsweise auf einem Dampfbad ausgeführts doch kann
die Reaktion im Temperaturbereich von gerade über Zimmertemperatur bis etwa 150°C
stattfinden. Die Verbindung XIV kann dann z. B. auf einem Dampfbad in Gegenwart
einer Säure oder eines Alkali, z.B. einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat,
erhitzt werden, wobei der Ester hydrolysiert und die N-Acylgruppe abgespalten wird.
Der so erhältliche Ausgangsstoff XV, ein Phenylessigsäure-Derivat eines Phenäthylamin-Derivats,
wird sodann im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens, beispielsweise durch Reaktion
mit einem sauren Dehydratisierungsmittel oder einfach durch Erhitzen im Vakuum,
dehydratisiert, wobei sich unter Ringschluss das entsprechende 2-Oxo-benzazepin-Zwischenprodukt
VIII bildet. Um das bevorzugte 1H, 3-Benzazepin-Derivat I zu verhalten, kann das
so erhaltene 2-Oxo-benzazepin anschliessend reduziert werden. Hierfür kann jedes
allgemein bekannte Reduktionsverfahren angewendet werden, etwa die Reaktion mit
Lithiumalanat in Dioxan.
Schematische Darstellung dieser Reaktionen:
| A 0 |
| 1 II |
| 00002115 |
| X zu XR RO x > |
| i111 1 |
| + A-C-C-OC H Y |
| \R- 2 5 Säure - C |
| OH |
| Io R3 // 3 |
| R2 R2 R3 |
| XII XIII XIV |
| verdünntes |
| Alkali oder |
| verdünnte |
| Säure |
| . t D O |
| 1 ktion Viii 4Dehydratisierung X /R'1 N011 |
| Y NHF |
| OH |
| R2 |
| XV |
Wenn die nach einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen hergestellten
1H,3-Benzazepine in Stellung 3 Wasserstoff haben (d.h. eine Verbindung der Formel
1 mit der Ausnahme, daß R Wasserstoff bedeutet), werden sie z.B. in der folgenden
Weise, noch in die.entsprechenden N-alkylierten Verbindungen übergeführt:
| As R1 AsoR 1' |
| X1¾½CüNH R-IIaloenid x > NR |
| Basisches Y. 0 |
| - OH |
| 2 mittel |
| R2 |
Dabei bedeutet R Alkyl, Hydroxyalkyl mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen, Alkenyl
(mit Vorteil ist der Kohlenwasserstoffteil in jedem Fall"niedrig") oder Benzyl,
und X, Y, R1, R2 und A sind wie oben definiert. Die obige Reaktion ist die Kondensation
eines organischen Halogenids (vorzugsweise Bromid oder Chlorid); sie wird vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel ausgerührt, wie etwa Aceton, insbesondere bei Rückflussteniperatur
und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie wasserfreien Kaliumcarbonats.
Als organische Halogenide werden z.B. Allylbromid, Benzylbromid oder Methylbromid
benutzt.
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Die N-Alkylierung Jener Benzazepine der Formel (1), die über eine
2-Oxo-lH,3-benzazepin-Zwischenstufe gebildet werden, kann vor oder nach der Reduktion
der 2-Oxo-Gruppe ausgeführt werden.
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Die nach dem einen oder dem anderen Reaktionsschema erhaltenen lH,
3-Benzazepin-Verbindungen können, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch verwendbares
Säure additions- oder quaternäres Ammoniumsalz übergeführt werden.
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Beispiele 1 bis 5, 9 und lo beschreiben die Herstellung von N-unsubstituierten
Benzazepinen und Beispiel 11 beschreibt die Aufspaltung von N-unsubstituiertem Benzazepin,
alle diese Verbindungen werden nach den Methoden der Beispiele 6-8 N-alkyliert,
um Verbindungen der Formel I
zu erhalten.
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Beispiel 1 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin A: N-[(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl]-N-[(ß-phenyl)-äthyl]-amin
Man erhitzt eine gut gerührte Mischung von 82 g Styroloxid und loo g-Phenäthylamin
12 Stunden lang auf einem Dampfbad und destilliert das erhaltene Produkt im Vakuum
wobei man ein viskoses Produkt erhält, das aus Petroläther umkristallisiert wird.
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B: l-Phenyl-2, 3,4 ,5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin Man fügt zu 100
ml konzentrierter Schwefelsäure (die auf 0 - 5°C gehalten wird) in kleinen Anteilen
15 g des nach Teil A dieses Beispiels erhaltenen N-[(ß-Hydroxy-ß-phenyl)-äthyl]-N-[(ß-phenyl0äthyl]-amins
und rührt eine Stunde. Die erhaltene Mischung wird auf Eis und Wasser geschüttet,
mit Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und das gewünschte Produktmit ether
extrahiert. Man trocknet den Atherextrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert
und destilliert, um das gewünschte Produkt zu erhalten (Siedepunkt 166 - 1680 C/lmm).
Das Hydrochloridsalz (Schmelzpunkt 2o3 - 20600), das hygroskopisch ist, wird mit
trockenem Chlorwasserstoff in Ather hergestellt und aus Isopropanol kristallisiert.
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Beispiel 2 Entsprechend dem in Teil A des vorangehenden Beispiels
angegebenen Verfahren reagieren Homoveratrylamin und Styroloxid zum zugehörigen
Aminoalkohol (Schmelzpunkt 95 - 980c). Dieser Alkohol wird dann nach dem in Teil
B des Beispiels 1 angegebenen Verfahren zum l-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3
-benzazepin (Siedepunkt 198 - 2oo0C/2 Torr) zyklisiert, welches durch Reaktion
mit
Maleinsäure in sein Maleinsäuresalz (Schmelzpunkt 198 - 200°C) übergeführt wird.
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Beispiel 3 4-Methyl-l-phenyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin
A: N-/(ß-Hydroxy-ß-phenyl )-äthyl7-N-Jß-phenyl )-isopropyl7 amin Man erhitzt eine
gut gerührte Mischung von 82 g Styroloxid und loo g d-Amphetamin 12 Stunden lang
auf einem Dampfbad. Beim Destillieren des erhaltenen Produkts (im Vakuum) erhält
man ein viskoses Produkt (Siedepunkt 16o -1800C/1 Torr), das aus Petroläther kristallisiert
wird, Schmelzpunkt 53 - 55°C [α]D25 =+14,6° (1 % in Äthanol).
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B: 4-Methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin Man fügt
langsam zu loo ml konzentriert er Schwefelsäure (auf 600 gehalten) in kleinen Anteilen
15 g eines fein zerriebenen Pulvers des optisch aktiven Produktes von Teil A. Man
rührt noch eine Stunde, gießt dann die Mischung auf Eiswasser, macht die erhaltene
Mischung mit Natriumhydroxid stark alkalisch und extrahiert mit Äther. Den Atherextrakt
trocknet men über wasserfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und destilliert das gewünschte
Produkt ab (Siedepunkt 149 - 15100/1 Torr). Sein mit trockenem Chlorwasserstoff
in Ather erhaltenes hygroskopisches Hydrochlorid wird aus Isopropanol kristallisiert
; Schmelzpunkt 206 - 207°C, [α]D25 = -42,0°C (1 % in Dimethylformamid).
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Beispiel 4 1-Methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin A:
N-[(ß-Phenyl-ß-methyl-ß-hydroxy)-äthyl]-N[(ß-phenyl)-äthyl]-amin Man erhitzt eine
gut gerUhrte Mischung von 60 g aMethylstyroloxid und 66 g Phenäthylamin6 Stunden
auf einem
Dampfbad und destilliert die erhaltene Reaktionsmischung.
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Das Produkt (Siedepunkt 160 - 168°C/1 Torr) bildet ein Hydrochlorid,
welches nach Umkristallisieren aus Acetonitril einen Schmelzpunkt von 142 - 145°C
besitzt.
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B: 1-Methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin Man kondensiert
28 g N-[(ß-Phenyl-ß-methyl-ß-hydroxy)-äthyl]-N-[(ß-phenyl)-äthyl]-amin in 250 ml
konzentrierter Schwefelsäüre und extrahiert das gewünschte Produkt nach dem in Teil
B des Beispiels 3 angegebenen Verfahren mit Xther. Den Atherextrakt trocknet man
über wasserfreiem Kaliumcarbonat und destilliert das Produkt bei 150 - 160°C /1
Torr. Das Produkt dieses Beispiels wird aus Hexan umkristallisiert (Schmelzpunkt
76 - 7900). Das mit trockenem Chlorwasserstoff in Xther hergestellte Hydrochlorid
schmilzt bei 228 - 229°C.
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Aus den vorangegangenen Beispielen ist ersichtlich, daß bei Verwendung
der entsprechen substituierten Ausgangsstoffe eine ganze Reihe anderer Berzepine
auf ähnliche Weise hergestellt werden kann. So können durch Anderung der Ausgangsstoffe
und durch Befolgung der wesentlichen Züge der in den Beispielen 1 - 4 dargelegten
Verfahren z.B. 1-Phenyl-1,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,1-Phenyl-1,4-dimethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1,4,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-4-methyI-8-hydroxy-2,3,
4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4-dimethyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
und 1-Phenyl-7,8-methylendioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin hergestellt werden.
Die für die Herstellung der voranstehenden Benzazepine nach den Verfahren der Beispiele
1 - 4 notwendigen Phenäthylamin-Ausgangsstoffe sind entweder bereits bekannt oder
können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Beispiel 5 Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer Benzazepinverbindung
unter Benutzung eines Phenäthylamids der Mandelsäure als Ausgangsstoff. l-Phensl-7-methoxy-2a34,
5-tetrahydro-lHs3-benzazepin A: N-(ß-m-Methoxy-phenäthyl)-madelsäureamid Man erhitzt
eine gut gerührte Lösung von 25 g ß-m-Methoxyphenäthylamin und 30 g Madelsäureäthylester
3 Stunden lang in einem ölbad bei 18o - 190°C. Die Reaktionsmischung wird gekühlt
und das gewünschte Produkt aus Xther kristallisiert (Schmelzpunkt 75 - 76°C).
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B: 1-Phenyl-2-oxo-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin Man
fügt 20 g fein zerriebenes Pulver von N-(ß-m-Methoxyphenäthyl)-mandelsäureamid langsam
in kleinen Anteilen zu 7oo g- Polyphosphorsäure und erwärmt die erhaltene Mischung
langsam auf 100°C. Die Mischung wird noch eine Stunde lang auf 10000 erhitzt, dann
lässt man sie Zimmertemperatur annehmen, gießt die abgekühlte Mischung auf Eis-Wasser
und extrahiert mit Chloroform. Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen und das gebildete
l-Phenyl-2-oxo-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert (Schmelzpunkt 169 -171QC).
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C: 1-Phenyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin Zu einer
gut gerührten und unter Rückfluss kochenden Suspension von 5 g Lithiumalanat un
2oo ml Dioxan fügt man tropfenweise eine Lösung von lo g 1-Phenyl-2-oxo-7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
in 250 ml Dioxan und kocht die erhaltene Mischung drei Stunden unter Rückfluss.
Man kühlt die erhaltene Reaktionsmischung und fügt, während sie auf 2000 gehalten
wird, tropfenweise o, 5 ml (4 mal) Wasser, 0,5 ml (4 mal) 15 %ige Natronlauge
und
l3,5ml Wasser hinzu und rührt die Reaktionsmischung eine Stunde. Der Niederschlag
anorganischen Materials wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat durch Destillieren
vom Lösungsmittel befreit. Man versetzt den Rückstand mit loo ml 5 %iger Salzsäure
und 200 ml Äther, rührt die Mischung, bis sich der Rückstand löst, trennt den wässrigen
Auszug ab, macht ihn mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit äther. Der
Atherauszug wird mit wässrigem Kaliumcarbonat getrocknet. Man zieht das Lösungsmittel
ab und wandelt das gewünschte Produkt dieses Beispiels in sein Hydrogenmaleat um,
indem man es zu einer Lösung von Maleinsäure in Essigsäureäthylester fügt, wobei
man 1-Phenyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin-hydrogenmaleat erhält
(Schmelzpunkt 196 - 197°C).
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Beispiel 6 1-Phenyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin Man
erhitzt eine Mischung von 6 g 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin, 2,4 g
Allylbromid, 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Aceton 14
Stunden unter starkem Rühren auf Rückflusstemperatur, kühlt die erhaltene Mischung,
filtriert und destilliert das Aceton ab. Man löst den Rückstand mit Ather und Wasser,
trennt die wässrige Schicht ab, trocknet und filtriert die ätherische Schicht und
zieht den ether ab.
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Das gewünschte Produkt wird aus Hexan umkristallisiert (Schmelzpunkt
65 - 68°C). 1-Phenyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepinhydrochlorid (Schmelzpunkt
203 -205°C) wird durch Behandeln des Produktes dieses Beispiels mit trockenem Chlorwasserstoff
in äther hergestellt Bei Ersatz des l-Phenyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-1H,3-benzazepins
des vorstehenden Beispiels durch z.B. 1-Phenyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1,4-dimethyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-iH, 3-benzazepin, l-Phenyl-
1,4-dimethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
l-Fhenyl-l,4,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin, l-Phenyl-4-methyl-8-äthoxy-2,
3,4, 5-tetrahydrolH,3-benzazepin, l-Phenyl-1, 4-dimethyl-7-methoxy-2, 3, 4 J 5-tetrahydro-lH,3-benzazepin,
l-Phenyl-l-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
oder 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin und Befolgung des
dort angegebenen Verfahrens in ddn wesentlichen Punkten werden 1-Phenyl-3-allyl-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1,4-dimethyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin; l-Phenyl-l, 4-dimethyl-3-allyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1, 4, 7-trimethyl -3-allyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin, l-Phenyl-3-allyl-4-methyl-8-athoxy-2,
3, 4, 5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4-dimethyl-3-allyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-beznazepin,
1-Phenyl-1-methyl-3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-3-allyl-8-methoxy-2,3,
4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin bzw. 1-Phenyl-3-allyl-7,8-diemthoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
erhalten.
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Ähnlcih werden bei Ersatz des Allylbromids im voranstehenden Beispiel
durch andere organische Halogenide, wie z.B. Methylbromid, Athylbromid, Propylbromid,
Butylbromid, Methallylbromid, Vinyläthylbromid oder Benzylbormid, 1-Phenyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-3-äthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-Benzazepin, 1-Phenyl-3-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-3-butyl-2,3,4,5-tetrahdro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-3-methallyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-3-vinyläthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, bzw. 1-Phenyl-3-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
hergestellt. Xhnlich können die voranstehenden organischen Halogenide mit 1-Phenyl-4-methyl-2,
3, 4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin, 1-Phenyl-1,4-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1,4-dimethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro
-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1,4,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H, 3-benzazepin, l-Phenyl-l,4-dimethyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
1-Phenyl-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin, 1-Phenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
oder 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin (als-Beispiel für
einzelne Benzazepinverbindungen) nach dem im oUgen Beispiel angegebenen Verfahren
zur Reaktion gebracht werden, wobei die entsprechenden N-methyl-, N-äthyl-, N-propyl-,
N-butyl-, N-methallyl-, N-vinyläthyl- bzw. N-benzyl-substituierten Benzazepine hergestellt
werden.
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Die physikalischen Daten für einige typische Beispiele der vorhergenannten
Verbindungen sind wie folgt: [α]D25 Schmelz- oder Siedepunkt in°C Verbindung
(1 % in Dimethylformamid) Freie Base Salz Freie Base Salz 1-Phenyl-3-methyl-2,3,
Schm. Pkt. Hydrochlorid 4,5-tetrahydro-1H,3- 76 - 79 Schm. Pkt.-benzazepin (Racemat)
210 - 213 (+)1-Phenyl-3-methyl- Siede.Pkt. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro- 136-139/2mm
Schm. Pkt. + 38,6 +64,5 1H,3-benzazepin 234 - 236 (-)1-Phenyl-3-methyl- Siedepkt.
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro- 136-138,5/2mm Schm. Pkt. - 37,7 -65,7 1H,3-benzazepin
236 - 237 1-Phenyl-3-methyl-7,8- Maleat dimethoxy-2,3,4,5-te- Schm. Pkt. Schm. Pkt.
trahydro-1H,3-benzaze- 82 - 84 139 - 141-pin (Racemat) (+)1-Phenyl-3-methyl- Maleat
dimethoxy-2,3,4,5-te- Schm. Pkt. Schm. Pkt. trahydro-1H,3-benzaze- 82 - 84 139 -
141-pin (Racemat) (+)1-Phenyl-3-methyl- Maleat 7,8-dimethoxy-2,3,4,5- 105-106,5
Schm. Pkt. tetrahydro-1H,3-benz- 129 - 130 + 36,5 -16,4 azepin (-)1-Phenyl-3-methyl-7,8-
Schm. Pkt. -35,6-dimethoxy-2,3,4,5-tetra- 108 - 110 -- (1% in Äthanol) hydro-1H,3-benzazepin
1-Phenyl-4-methyl-2,3, Maleat 4,5-tetrahydro-1H,3- -- Schm. Pkt. -- +17,4 benzazepin
121,5-123,5
Beispiel. 7 1-Phenyl-3-ß-hydroxyäthyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
Zu einer Lösung von 6 g 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydrolH,3-benzazepin in 50 ml Äthanol
fügt man 1 g Äthylenoxid und hält die verschlossene Reaktionsmischung mehrere Tage
auf Zimmertemperatur. Die erhaltene Mischung wird destilliert und der ölige Rückstand
aus Isorpoyläther kristallisiert (Schmelzpunkt 95 - QC).
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Beispiel 8 1-Phenyl-3,3-dimethyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-IH,
3-benzazepinium- jodid Eine Mischung von 9 g 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin,
15 ml 37 eigen Formaldehyds und 23 ml 9o %iger Ameisensäure wird 18 Stunden auf
Rückflusstemperatur erhitzt. Man fügt eine Lösung von 5 ml konzentrierter Salzsäure
in lo ml Wasser hinzu und dampft die Lösung im Vakuum auf einem Dampfbad zur Trockene
ein. Den/Rückstand versetzt man mit 25 ml Wasser und dampft zur Trockene ein. Man
behandelt den Rückstand mit äther und überschässiger Natriumhydroxidlösung, trennt
die Ätherlösung ab, trocknet, filtriert und dampft die Ätherlösung ein. Das als
RUckstand verbleibende 1-Phenyl-3-methyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
wird aus Hexan kristallisiert (Schmelzpunkt 82 - G). Man versetzt eine Lösung von
5 g davon in 5 ml Xthanol mit 5 ml MethylJodid und lässt die erhaltene Mischung
15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das gewünschte 1-Phenyl-3,3-dimethyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepinium-jodid
aus der Mischung kristallisiert (Schmelzpunkt 246 - 249°C).
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Die Quaternisierung dieser und anderer erfindungsgemäss erhältlichen
Verbindungen kann statt mit Alkyl-Jodid selbstrverständlich auch mit anderen bekannten
Quaternisierungsmitteln erfolgen.
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Beispiel 9 1-Phenyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin-hydrobromid
Eine Mischung von 15 g 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin
und llo ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wird 2,5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre
auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Kühlen kristallisiert das Hydrobromidsalz
der gewünschten Verbindung. Nach Filtrieren und Waschen der Kristalle mit Alkohol
erhält man 1-Phenyl-7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin-hydrobromid
(Schmelzpunkt 283 - 285°C).
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Beispiel 10 Dieses Beispiel veranschaulicht die Darstellung einer
Benzazepin-Verblndung, indem man als Zwischenprodukt ein Phenylessigsäure-Derivat
einer Phenäthylamin-Verbindung benutzt und die Darstellung des Zwischenproduktes.
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1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin A: N-[3,4-Dimethoxy-6-
(61-carbäthoxy-benzyl ) 7-acetamid Man erwärmt 750 g Polyphosphorsäure auf eine
Temperatur von 60 - 70°C, fügt unter fortwährendem Rühren 18,1 g N-[3,4-Dimethoxy-6-(61-carbäthoxy-benzyl)]
-acetamid hinzu und erhitzt die Mischung auf einem Dampfbad bis sie homogen ist,
was gewöhnlich lo bis 15 Minuten dauert.
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Dann fügt man tropfenweise-in einem Zeitraum von 5 bis
lo
Minuten 18 g Mandelsäureäthylester hinzu und erhitzt eine weitere Stunde auf dem
Dampfbad auf 90 bis 95°C. Die erhaltene Mischung wird auf 2,5 kg Eiswasser gegossen
und das Rohprodukt; welches das gewünschte Acetamid ist, mit Chloroform extrahiert.
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B: 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrolH, 3-benzazepin
Die nach dem Verfahren des Teils A dieses Beispiels erhaltenen Extrakte werden vereinigt
und mit Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel
wird dann auf einem Dampfbad abgezogen und der Rückstand im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
auf dem Dampfbad erhitzt. Das gebildete 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
wird dann aus äthanol kristallisiert.
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C: 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin 3 g der
nachTeil B dieses Beispiels erhaltenen Verbindung werden zu einer Suspension von
1 g Lithiumalanat in 500 ml Dioxan gegeben und unter Rückfluss und Rühren lo Stunden
gekocht. Die abgekühlte Lösung wird der Reihe nach tropfenweise mit 2,7 ml Wasser,
2,7 mi 15 finger Natronlauge und 8,1 ml Wasser behandelt und eine Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt. Der gebildete Niederschlag anorganischer Salze wird abfiltriert, mit Dioxan
gewaschen und die vereinigten Filtrate werden auf einem Dampfbad im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 50 ml 5 %iger Salzsäure extrahiert
und der Säureauszug mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird
mit äther extrahiert, der Extrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert
und das Lösungsmittel abgezogen.
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Das so erhaltene rohe 1-Phenyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro
-lH,
3-benzazepin wird als Salz der Maleinsäure gereinigt.
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Beispiel 11 Dieses Beispiel veranschaulicht die Auftrennung von razemischen
Mischungen von 1-Phenyl-2,3,4, 5-tetrahydro-1H,3-benzazepin.
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42 g 1-Phenyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin werden zusammen
mit 37 g (+)-Phenylbernsteinsäure in 9o %igem äthanol durch Erwärmen gel-öst. Die
Lösung wird mehrere Tage bei Zimmertemperatur in Ruhe stehen gelassen. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert, mit einer kleinenMenge kalten Alkohols gewaschen und
schliesslich aus 150 ml 9o %igem Äthanol umkristallisiert.
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Als Ausbeute erhält man 15 g Kristalle, Schmelzpunkt 180 - 182° C
[α]D25= +55,2° (1 % in Dimethylformamid).
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Aus diesem Salz wird die freie Base in üblicher Weise durch Behandeln
mit wässrigem Natriumhydroxyd in Freiheit gesetzt und durch Extrahieren mit Ather
und Kristallisation aus Hexan isoliert: Schmelzpunkt 78 - 80°C [α]D25=-29,9°
(1 % in Dimethylformamid).
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Die Alkoholmutteriaugen vom Waschen und Umkristallisieren werden vereinigt,
dann im Vakuum konzentriert und das freie 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin
wird nach Standardverfahren zurückerhalten, wobei wässrige Natronlauge und Xther
benutzt werden Die teilweise getrennte Base wird weiterhin durch Verwendung von
(1)-Phenylbornsteinsäure nach dem obigen Verfahren aufgetrennt, und es wird so das
(+)-Isomer erhalten, welches ebenfalls bei 78 - 80°C schmilzt, aber ein [α]D25
von + 29,9° hat.
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Die l-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin-D-erivate dieser
Erfindung können in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden,
die eine oder mehrere-dieser Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutisch anwendbaren
und verträglichen Trägersubstanz enthalten.
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Solche Zusammensetzungen können-auch andere aktive Verbindungen enthalten,
mit denen sie verträglich sind, wie z.B. Analgetica, Anti-Depressiva, Antibiotica
und proteolytische Enzyme.
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Die Zusammensetzungen können in fester Form, z.B. als Tabletten, Pillen
oder Kapseln, in flüssiger Form, wie z.B. als Sirupe, Elixiere oder Emulsionen für
orale Verabreichung oder als sterile Injektionslösungen oder auch in Form von Cremes
oder Lotionen vorliegen.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach allgemein für die
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden,
die im wesentlichen im Vereinigen des betreffenden l-Phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH,
3-benzazepin-Derivates mit einer damit verträglichen pharmazeutisch anwendbaren
Trägersubstanz stehen. Geeignete Trägersubstanzen sind z. B. Wasser, Gelatine, Lactose,
eine Stärke, Magnesiumstearat, Talk, ein Pflanzenöl, Benzylalkohol, ein Gummi, ein
Polyalkylenglykol und Vaseline.