DE1695844C3

DE1695844C3 - l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1695844C3
Application number: DE1967SC040279
Authority: DE
Inventors: Wei K. New York N.Y. Chang; Lewis A. Madison N.J. Walter
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1967-02-21
Filing date: 1967-02-21
Publication date: 1980-01-17
Also published as: DE1695844B2; DE1695844A1

Description

> a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

20

25

JO

r> worin A, R, R2, X und Y wie oben definiert sind und Di eine reaktive Gruppe bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird; oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CH₂-D₂

40

NHR

Die Erfindung betrifft t-Phenyl-2,3,43-telrahydro- -r> H3-benzazepin- Derivate der allgemeinen Formel

CH - CH,

CH₂-CH

R,

worin A, R, R₂, X und Y wie oben definiert sind und D₂ eine reaktive Gruppe bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird; oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

.'N- R

(D

\5 4/

CH₂-C

55

M)

worin X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy. Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder zusammen Alkylendioxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. A Phenyl oder mit Halogen oder mit einer oder zwei Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist, R Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff-

worin A, R, R₂, X, Y und Di wie unter a) definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NR

CH,-CH

oder der allgemeinen Formel

CH — CH₂

X-/Y ^x

Y-H I

v\ /

CH.-C O

oder der allgemeinen Formel

NR

worin A, R, R₂, X und Y wie unter a) definiert sind, an der Ketogruppe reduziert wird; oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

A CH-CH₂

NH

CH₂-CH

worin A, R₂, X und Y wie unter a) definiert sind, N-alkyliert wird, um die gewünschte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einzuführen, oder

f) eine Verbindung der Formel I, in der mindestens eines von X und Y Alkoxy darstellt, dealkyliert wird zu einer Verbindung, worin mindestens eines von X und Y Hydroxy ist.

Die Alkyl-Substituenten mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen schließen einwertige Kohlenwasserstoffreste

wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl mit ein. Methyl ist der bevorzugte Alkylsubstituent; die Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen schließen Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, besonders aber Hydroxyäthyl mit ein; Alkoxy schließt jedes Radikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen mit ein, das über das Sauerstoffatom am Benzazepin-Molekülteil gebunden ist, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy; Alkylendioxy ist vorzugsweise Methylendk)xy, Äthylendioxy oder Propylendioxy. Das Phenylradikal A ist gegebenenfalls durch Halogen (besonders Chlor), ein oder zwei Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen (besonders Methoxy) substituiert, und zwar vorzugsweise in Para-Stellung, doch können sie auch in Or*ho- und Meta-Stellung des Phenylrings substituiert sein.

Die Säureadditionssalze, die manchmal die Löslichkeit erhöhen und sich besser zur Rezeptur eignen eis die freien Basen, schließen z. B. solche ein, die mit L jenden Säuren oder ihren reaktiven Derivaten hergestellt werden: Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure. Maleinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure. Die quaternären Ammoniumsalze schließen z. B. solche ein, die aus organischen Halogeniden wie Methyljodid, Äthyljodid, Propylchlorid, Benzylchlorid und Alkylbromid hergestellt werden.

Die Verbindungen ihr Erfindung können als razemische Gemische ihrer rechts- und linksdrehenden Isomeren hergestellt werden; sie können mit Hilfe der gebräuchlichen, wohlbekannten Methoden, wie der fraktionierten Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Wo Stellung 4 ein Asymmetriezentrum ist, können zudem bei geeigneter Wahl des optisch aktiven Ausgangsmaterials optisch aktive Produkte direkt erhalten werden.

Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) geht von Di[(/?-phenyl)-äthyl]-amin- oder Phenylessigsäure-N-phenäthyl-amid-Derivaten der Formel (II) aus,

(II)

worin X, Y, A und R₂ die gleiche Bedeutung wie für die Verbindungen der Formel (I) haben, R, die Gruppe R ist wie in Formel (I) definiert oder ein Wasserstoffatom, D] eine reaktive Gruppe ist und Z eine Methylen- oder Oxogruppe bedeutet Die Verbindung (II) wird einer intramolekularen Kondensation unterworfen, wobei die reaktive Gruppe Di unter Schließung des Azepinrings mit einem Wasserstoffatom reagiert, das an ein benachbartes Kohlenstoffatom im Benzolring gebunden ist, gefolgt von einer N-Alkylierung, wenn R» ein Wasserstoffatom bedeutet, um die Gruppe R einzuführen.

Der Ringschluß kann nach verschiedenen Methoden erzielt werden. Wenn z. B. Di eine Hydroxylgruppe ist, so kann der Ringschluß unter bekannten Dehydratisierungsbedingungen oder unter den Bedingungen einer

intramolekularen Friedel-Crafts-Reaktion unter Benutzung von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid erfolgen. Auch wenn Di eine andere reaktive organische oder anorganische Estergruppe, z. B. Halogen, besonders Chlor oder Brom oder eine Sulfonsäureester- ^r> gruppe wie O-Tosyl oder O-Mesyl ist, erfolgt Ringschluß mit oder ohne Katalysatoren wie etwa Aluminiumchlorid.

Die genannten Di-[(/3-phenyl)-äthyl]-aminderivate können am besten durch Erhitzen aquimolarer Mengen in eines Styroloxids mit einer Phenäthylaminverbindung erhalten werden. Das Erhitzen wird am besten auf einem Dampfbad durchgeführt, doch kann die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von gerade über Raumtemperatur bis etwa 150°C stattfinden. Die so er- r> haltenen Carbinole (V) können dann mittels der üblichen Methoden, etwa mittels Destillation und Kristallisation, isoliert werden. Wenn ein Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, als Substituent in Stellung 4 des Benzazepine gewünscht wird (d.h. wenn R2 in Formel I z.B. Methyl bedeutet), kann ein ve.-zweigtkettiges Phenalkylamin wie etwa Amphetamin verwendet werden; wenn X und/oder Y als Substituenten am Benzolring des Benzazepinkerns gewünscht werden, kennen die in passender Weise Χ,Υ-substituierten Phenalkylamine verwendet werden. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen (V), die sich zur direkten Kondensation zu 3-substituierten Benzazepinen eignen, kann man von passenden N-substituierten Phenalkylaminen ausgehen, doch wird es in der Praxis vorgezogen, erst ein entsprechendes cydisches Benzazepin am Stickstoff zu alkylieren, dem der Substituent R am Stickstoffatom fehlt (z. B. eine Verbindung der Formel I mit der Ausnahme, daß R Wasserstoff bedeutet). In den folgenden Reaktionsschemen sind die Ausgangsverbindungen schon mit dem Substituenten R dargestellt, jedoch, wie schon gesagt, ist es ebenso möglich und oft bevorzugt, eine Verbindung erst zu cyclisieren und dann den fehlenden Substituenten R durch Alkylierung einzuführen.

Die obigen Di-[(/?-phenyl)-äthyI]-amin- Derivate werden mittels intramolekularen Ringschlusses in die gewünschten Benzazepine (I) überführt, der durch Dehydratisierung der Di-[(j3-phenyl)-äthyl]-amin-Zwischenprodukte (V) erzielt wird. Die Dehydratisierung kann durch Behandeln des Alkohols (V) mit Reagenzien wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid und andere ähnlich reagierende Dehydratisieningsmittel bewirkt werden. Am besten weiten die Carbinole (V) innerhalb eines TemperaturbereicliS von etwa 80 bis 160^cC zusammen mit Polyphosphorsäure erhitzt, wobei Dehydratisierung mit gleichzeitigem Ringschluß stattfindet wogegen es bei Verwendung von Schwefelsäure vGfgezogen wird, die Dehydratisierung bei etwa -5° C bis 20⁰C durchzuführen. Die obigen Reaktionen lassen sich folgendermaßen beispielhaft veranschaulichen:

'4

CH₂CHNHR

(HI)

N—R

(IV) (V)

!Dehydratisierung

(I)

worin X, Y, A, R und R2 dieselbe Bedeutung wie zuvor haben.

Die 1 -Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H3-benzazepine der Formel (I) können auch aus l-Phenyl-2-oxo-23.4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepinen durch Reduktion an der 2-Oxogruppe hergestellt werden, die ihrerseits z, B, durch Kondensieren des passenden Phenalkylamins(III) mit einem Ester einer Mandelsäure (VI), wie Mandelsäureäthylester, wobei man das zugehörige Mandelsäureamid (VII) erhält, und anschließende Dehydratisierung hergestellt werden können. Die Kondensation zu (VII) wird vorzugsweise durch zwei bis sechs Siunden langes Erhitzen der zusammengefügten Ausgangsstoffe auf eii.em Ölbad bei ungefähr ? 50—190° C erreicht, obwohl auch Temperaturen im Bereich von 150—200⁰C angewendet werden können. Die Mandelsäureamide (VII) werden dann dehydratisiert, am besten durch Reaktion mit einem sauren Dehydratisierungsmitteli wie einem der vorhergehend für die Dehydratisierung des Carbinols (V) beschriebenen, wobei man unter Ringschluß das entsprechende 2-Oxobenzazepin (VIII) erhält. Die Reduktion an der 2-Oxogruppe kann nach bekannten Reduktions-Verfahren, wie etwa Reduktion mit Lithiumalanat in Dioxan, erfolgen. Diese Reaktionen sind im folgenden beispielhaft dargestellt:

A O

I Il

(III) -f HC -C O C₂H₅
OH

H C C = O

X-It- I OH ^N
Y

CH

NR

(Vl)

(VlI)

Dehydratisierung

(I)

Reduktion

Bei einem anderen geeigneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Forme! 1 geht man von einem Phenäthylamin-Derivat der Formel (XI) als Ausgangsverbindung aus,

(Xl)

worin X, Y, A, Z, R₃, Ri und R₂ die gleichen Bedeutun- ₄-, gen wie zuvor haben und D₂ eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxy-Gruppe oder eine andere Gruppe, die ein Carbonium-Ion bilden kann, ist. Die Verbindung XI wird einer intramolekularen Kondensation unterworfen, wobei die reaktive Gruppe D₂ mit >o dem Wasserstoffatom am Stickstoffatom reagiert und die Verbindung unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung den Azepin-Ring bildet. Arn besten handelt es sich bei der Ausgangsverbindung der Formel XI um eine Verbindung, in welcher Z eine Oxogruppe und D₂ eine Hydroxygruppe bedeuten, das heißt um eine Phenylessigsäure-Derivat (z. B. -ester) einer Phenäthylamin-Verbindung. Auch in diesem Fall kann der Ringschluß durch Dehydratisierung nach bekannten Verfahren erzielt werden. Gewünschtenfalls kann eine im so erhaltenen Produkt vorhandene 2-Oxogruppe durch Reduktion in eine Methylengruppe übergeführt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel XI (im konkreten Beispiel des Formelschemas: XV) können durch Zusammenkondensieren von einem N-Phenäthylcarbonsäureamidderivat XII (worin R₃ eine Alkylgruppe bedeutet) mit einem Ester einer Mandelsäure, z. B. einem Mandelsäureäthylester XIII, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefel- oder Polyphosphorsäure erhalten werden; so erhält man beispielsweise das o-{Phenylessigsäureäihylester)-phenäthylamin-Derivat XIV. Die Kondensation wird am besten auf einem Dampfbad ausgeführt, doch kann die Reaktion im Temperaturberc >h von gerade über Zimmertemperatur bis etwa 150° C stattfinden. Die Verbindung XIV kann dann, z. B. auf einem Dampfbad in Gegenwart einer Säure oder eines Alkali, z. B. einer verdünnten Lösung von Natriumhydrogencarbonat, erhitzt werden, wobei der Ester hydrolysiert und die N-Acylgruppe abgespalten wird Der so erhältliche Ausgangsstoff XV, ein Phenylessigsäure-Derivat eines Phenäthylamin-Derivats, wird sodann beispielsweise durch Reaktion mit einem sauren Dehydratisierungsmittel oder einfach durch Erhitzen im Vakuum, dehydratisiert, wobei sich unter Ringschluß des entsprechende 2-Oxo-benzazepin-Zwischenprodukt VIII bildet Um das 1 H3-Benzazepin-Derivat I zu erhalten, kann das so erhaltene 2-Oxo-benzazepin anschließend reduziert werden. Hierfür kann jedes allgemein bekannte Reduktionsverfahren angewendet werden, etwa die Reaktion mit Lithiumalanat in Dioxan.

IO

Schematische Darstellung dieser Reaktionen:

N⁷

/ \
CH C
i / ^x
R₁ O

R.

OCII)

H O

+ A-C-C--OC₂ H₅
OH

(XIII) Säure

X
Y

(XIV)

A O

verdünntes Alkali
oder verdünnte
Säure

Reduktion Dehydratisierung (I) «· (VIII) < —

(XV)

Wenn die nach einer der vorstehend beschriebenen Ausfuhrungsformen hergestellten 1 H,3-Benzazepine in Stellung 3 Wasserstoff haben (d. h. eine Verbindung der Formel I mit der Ausnahme, daß R Wasserstoff bedeutet), werden sie z. B. in der folgenden Weise noch in die entsprechenden N-alkylierten Verbindungen übergeführt :

NH

R-Halogenid

Basisches Kondensationsmittel

N—R

Dabei sind R, X, Y, R2 und A wie oben definiert Die Reaktion wird am besten in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, wie etwa Aceton, insbesondere bei Rückflußtemperatur und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie wasserfreiem Kaliumcarbonat Als organisches Halogenid wird z. B. Methylbromid benutzt

Die N-Alkylierung jener Benzazepine der Formel (I), die über eine 2-Oxo-lH3-benzazepin-Zwischenstufe gebildet werden, kann vor oder nach der Reduktion der 2-Oxo-Gruppe ausgeführt werden.

Die nach dem einen oder dem anderen Reaktionsschema erhaltenen 1 H,3-Benzazepin-Verbindungen können, fails gewünscht in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditions- oder quatemäres Ammoniumsalz übergeführt werden.

Beispiel 1

1 -Phenyl-a-methyl-^^-tetrahydro-

1 H3-benzazepin

Man erhitzt eine Mischung von 6 g l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH3-benzazepin, 235 g Methyljodid, 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 250 ml wasserfreiem Aceton 14 Stunden in der Dunkelheit unter starkem Rühren auf Rückflußtemperatur, kühlt die erhaltene Mischung, filtriert und destilliert das Aceton ab. Man löst den Rückstand mit Äther und Wasser, trennt die wäßrige Schicht ab, trocknet und filtriert die ätherische Schicht und zieht den Äther ab. Das gewünschte Produkt wird aus Hexan umkristallisiert (Schmelzpunkt 76-79° C). 1 -PhenyI-3-methyI-23,4,5-tetrahydro-l H,3-

benzazepinhydrochlorid (Schmelzpunkt 210—2I3°C) wird durch Behandeln des Produktes dieses Beispiels mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther hergestellt.

Ähnlich werden bei Ersatz des Methyljodids im vorstehenden Beispiel durch andere organische Halogenide wie z. B. Äthyibromid, Propylbromid oder Butylbromid

l-Phenyl-3-äthyl-2^,4>tetrahydro-IH,3-

benzazepin,
1 -Phenyl-S-propyl^AS-tetrahydro-1 H.3-

benzazepin bzw.
t-Phenyl-J-butyl^AS-tetrahydro-lH^-

benzazepin hergestellt.

Ähnlich können die voranstehenden organischen Halogenide mit

l-Phenyl^-methyl^AS-tetrahydro-IH.J-

benzazepin,
l-Phenyl-e-methoxy^AS-tetrahydro-ll-U-

benzazepin oder
l-Phenyl^.S-dimethoxy^AS-tetrahydro-IH^-

benzazepin

(als Beispiel für einzelne Benzazepinverbindungen) nach dem im obigen Beispiel angegebenen Verfahren zur Reaktion gebracht werden, wobei die entsprechenden 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Propyl- bzw. 3-Butyl-substituierten Benzazepine hergestellt werden.

Die physikalischen Daten für einige typische Beispiele der vorhergenannten Verbindungen sind wie folgt:

Verbindung

Schmelz- oder Siedepunkt in "C

Freie Base Salz

M?

(1% in Dimethylformamid)

Freie Base Salz

1 H,3-benzazepin

I H3-benzazepin

hydro-lH,3-benzazepin (Racemat)

(+ )1 -Phenyl-S-methyl-Z.e-dimethoxy^AS-te- Schmelzpunkt

trahydro-1 H,3-benzazepin 105—106,5

(- )1 -Phenyl-a-methyl-Z.e-dimethoxy^AS-te- Schmelzpunkt

trahydro-1 H,3-benzazepin 108 -110

Siedepunkt Hydrochlorid

136—139/2 mm Schmelzpunkt

234-236

Siedepunkt Hydrochlorid

136—138,5/2 mm Schmelzpunkt

236-237

Schmelzpunkt Maleat
82-84 Schmelzpunkt

139-141
Maleat

Schmelzpunkt
129-130

+ 38,6

-37,7

+ 64,5

-65,7

+ 36,5

-35,6

(1% in Äthanol)

-16,4

Beispiel 2

l-Phenyl-S-jS-hydroxyäthyl^AS-tetrahydro-1 H3-benzazepin

Zu einer Lösung von 6 g 1-Pheny 1-23,44-tetrahydro-1 H,3-benzazepin in 50 ml Äthanol fügt man 1 g Äthylenoxid und hält die verschlossene Reaktionsmischung mehrere Tage auf Zimmertemperatur. Die erhaltene Mischung wird destilliert und der ölige Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert (Schmelzpunkt 95 -97° C).

Beispiel 3

1 - Pheny l-33-dimethyl-7,8-dimethoxy-23A5 -tetrahydro-1 H3-benzazepinium-jodid

Eine Mischung von 9 g l-Phenyl-7,8-dimethoxy-23A 5-tetrahydro-lH3-benzazepin, 15 ml 37%igen Formaldehyds und 23 ml 90%iger Ameisensäure wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man fügt eine Lösung von 5 ml konzentrierter Salzsäure in 10 ml Wasser hinzu und dampft die Lösung im Vakuum auf einem

Dampfbad zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 25 ml Wasser und dampft zur Trockene ein. Man behandelt den Rückstand mit Äther und überschüssiger Natriumhydroxidlösung, trennt die Ätherlösung ab, trocknet, filtriert und dampft die Ätherlösung

ein. Das als Rückstand verbleibende l-Phenyl-3-methyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l H,3-benzazepin wird aus Hexan kristallisiert (Schmelzpunkt 82—84° C). Man versetzt eine Lösung von 5 g davon in 5 ml Äthanol mit 5 ml Methyljodid und läßt die erhaltene Mischung 15

so Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei das gewünschte 1 -Phenyl^-dimethyl-Z.S-dimethoxy^AS-tetrahydro-lH,3-benzazepinium-jodid aus der Mischung kristallisiert (Schmelzpunkt 246-249°C).
Die Quaternisiemng dieser und anderer Verbindun-

gen gemäß allgemeiner Formel 1 kann statt mit Alkyljodid selbstverständlich auch mit anderen bekannten Quaternisierungsmitteln erfolgen.

Physikalische Daten für weitere erfindiingsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Verbindung

1. l-Phenyi-3A-dimethyl-23A5-tetrahydro-1 H3-benzazepin

2. l-Phenyl-3-methyl-7,8-dnnethoxy-23A5-tetrahydro-l H3-benzazepin

Schmelzpunkte	(Siedepunkte) in °C	12U-123,5	Bemerkungen
Freie Base	Salz	139-141
	Maleat
82^-84,5	Maleat	Racemat

	l'orisct/ιιιΐΐ!	16	95 844	mm	Hydrochlorid	136-139/2 mm	Maleat	14	Bemerkungen
13	Verbindung			108-110

3.1 -Pheny!-3-methyl-7,8-dihydroxy-	Schmcl/.punklc	(Siedepunkte) in "C		Maleat
2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin	freie Base	SaI/			255-258	optisches Isomer von
4.1 -Pheny]-3-methyl-2,3,4,5-tetra-		Hydrobromid				No. 24 —drehende Form
hydro-lH,3-benzazepin			105-106,5		236-237	optisches Isomer von
5.1 -Phenyl-S-methyl^AS-tetra-	Siedepunkt	Hydrochlorid			No. 24 +drehende Form
hydro-1 H,3-benzazepin	136-138,5/2		234-236	linksdrehendes opti
6.1 -Phenyl-S-methyl^.S-dimethoxy-	Siedepunkt			sches Isomer von No. 2
2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin
7.1 -(p-Chlorphenyl)-3-methyl-7,8-
dime¹hoxy-2,3,4,5-tetrahydro-	164-166
1H,?benzazepin		optisches Isomer von
8.1 -Phenyl-S-methyl^.S-dimethoxy-		No. 2 +drehende
2,3.4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazepin	129-130	Form

9.1 -(o-Chlorphenyl)-3-methyl-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H,3-benzazepin

10. l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazepin

11. l-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazcpin

12.1 -Phenyl-3-methy!-7,8-diäthoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepin

13. i-Phenyl-S-methyl^-methoxye-hydroxy^AS-tetrahydro- 1 H,3-benzazepin

14. l-Phenyl-S-methyl^-methoxye-hydroxy^AS-tetrahydro-

1 H,3-benzazepin
ij. i-FheiiyiO.r-uinicihyi-o-hyüruxy-

2,3,4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazepin 16.1 -Phenyl-Sy-dimethyl-e-methoxy-

2,3,4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazepin 17.1 -Phenyl-3-methyl-7,8-methylendioxy-23,4^-tetrahydro-l H3-

benzazepin
18.1 -Phenyl-3-(ß-hydroxyäthyl)-7,8-dimethoxy-23,4,5-tetrahydro- 1 H,3-benzazepin

19.1 -Ph'enyl-S-methyl-S-methoxy-2,3,4^-tetrahydro-1 H3-benzazepin

20.1 -Phenyl-S^-dimethyl^^AS-tetrahydro-1 H3-benzazepin

21. l-PhenyI-3,4-dimethyl-23,4^- tetrahydro-1 H3-benzazepin

22.1 -Phenyl-S-methyl^e-dichloro-23,43-tetrahydro-1 H3-benzazepin

23. l-Phenyl-3-(j3-hydroxyäthyl)-23,4^-tetrahydro-1 H3-benzazepin

24.1 -Phenyl-S-methyl^^- tetrahydro- 1 H3-benzazepin

25.1-(m-HydroxyphenyI)-3-methyl-23,4^-tetrahydro-l H3-benzazepin 106-108

Hydrochlorid 212-213

Hydrochlorid 210-211

Siedepunkt 161-163/1 mm	Maleat Maleat	149-150 154-156
159-161	Maleat Monoäthylacetat	169-170
	Maleat	2Oi -205
	rviaieai	zuu—ζυζ
90-91	Maleat	158,5-160
	Maleat	165-166
	Fumarat	156-158
	Maleat	161-163
	Maleat	176-177
	Maleat	105-107
	Maleat	191-192
95-97	Hydrochlorid	165-169
76-79	Hydrochlorid	210-213
215-219	Maleat	158-159

eis-Form

Fortsoi/una Verbindung

Schmelzpunkte (Siedepunkte) in ⁰C Freie Base Salz

Bemerkungen

26. l-Phenyl-a-methyl-e-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H^-benzazepin

27. l-Phenyl-S-methyl^-hydroxye-methoxy^AS-tetrahydro-1 H3-benzazepin

28.1 -PhenylO-methyl^-methoxy- 8-hydroxy-23,4^-tetrahydro-

1 H,3-benzazepin 29.1 -Phenyl-S-rpethyl^.e-di-

hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H3- benzazepin

30. l-Phenyl-S-methyl^-hydroxy-8-rr.ethoxy-23,4^-tetrahydro-1 H,3-benzazepin

161-162,5 Maleat Maleat

Maleat

162—1644 119-122

169-170

Hydrobromid 244—245

189-191

yyy ^- tetrahydro-1 H,3-benzazepin 32.1 -Phenyl-SJ-dimethyl-e-methoxy-

2,3,4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepin 33.1 -Phenyl-SJ-dimethyl-e-methoxy-

2,3 4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepin 34.1 -Phenyl-SJ.e-trimethyl^.SAS-

tetrahydro-1 H,3-benzazepin 35. l-Phenyl-S-methyl^-chlor-

8-methoxy-23,4^-tetrahydro-

1 H,3-benzazepin 36.1 -PhenyI-3-(3-hydroxypropyl)- 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-

1 H3-benzazepin 37.1 -Phenyl-^-dimethyl^AS-

tetrahydro-1 H3-benzazepin 38.1 -Phenyl-SÄg-trimethyl^.W-

tetrahydro-1 H,3-benzazepin 39.1 -Phenyl-S-methyl^.e-äthylen dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-

1 H3-benzazepin

40.1 -Phenyl^-dimethyl^^.S-tetrahydro-1 H3-benzazepin

Die l-Phenyl^AS-tetrahydro-IH^-benzazepin-Derivate dieser Erfindung können in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, die eine oder mehrere dieser Verbindungen zusammen mit einer pharmazeutisch anwendbaren und verträglichen Trägersubstanz enthalten.

Solche Zusammensetzungen können auch andere aktive Verbindungen enthalten, mit denen sie verträglich sind, wie z. B. Analgetica, Anti-Depressiva, Antibiotica und proteolytische Enzyme.

Die Zusammensetzungen können in fester Form, z. B. als Tabletten, Pillen oder Kapseln, in flüssiger Form, wie z. B. als Sirupe, Elixiere oder Emulsionen für orale Verabreichung oder als sterile Injektionslösungen oder auch in Form von Cremes oder Lotionen vorliegen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können narh allgemein für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden, die im wesentlichen im Vereinigen des betreffenden i-Phenyl^SAS-tetrahydro-tH^-benzazepin-Derivates mit einer damit verträglichen pharma- Maleat

Maleat Maleat Maleat Maleat Maleat

120-123

143-145 124-126 124-126 145-146 159-161

optisches Isomer vor Nr. 13

optisches Isomer vor Nr. 3 +drehende Form

optisches Isomer vor No. 27

+drehende Form —drehende Form

Hemi-Fumarat 181 — 183

Maleat 135-136

Maleat 178-180

Maleat 195-197

Hemi-Fumarat 197—199 (i)-trans-Form

zeuiisch anwendbaren Trägersubstanz bestehen. Geeig nete Trägersubstanzen sind z. B. Wasser, Gelatine Lactose, eine Stärke, Magnesiumstearat, Talk, ein Pflan zenöl, Benzylalkohol, ein Gummi, ein Polyalkylenglyko

und Vaseline. Es folgen Bemerkungen zu Vergleichsversuchen, de

ren Resultate aus der anschließenden Tabelle zu er sehen sind.

A. Depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem

Angewandt wird die Methode von Irwin »Anima W) and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation«, Verlag J. H. Nodine and P. E. Siegler, Year book Medical Publishers Chicago (1964), S. 36-54.

Eine starke depressorische Wirkung auf das Z.N.S wird definiert als eine wenigstens 50%ige Herab 6^r) Setzung der spontanen motorischen Aktivität, Reak tionsfähigkeit oder Reaktion auf Berührungen. Jede; dieser Merkmale wird nach einer vierteiligen Skala be werte;, wobei eine Bewertungsziffer von 4 normale

909 683/1

Aktivität und eine Bewertungsziffer von 0 eine 100°/bige Verminderung der Aktivität bedeuten. Die Wirksamkeit der folgenden Reihe von Verbindungen wird unter Verwendung des folgenden Systems zusammengefaßt:

+ + + = starke depressorische Wirkung bei oralen

Dosen von 10 mg/kg oder weniger + + = starke depressorische Wirkung auf das Z.N.S. bei oralen Dosen zwischen 10 und 30 mg/kg

+ = starke depressorische Wirkung auf das Z.N.S. bei oralen Dosen zwischen 30 und 100 mg/kg

Δ = starke depressorische Wirkung auf das Z.NÜ. bei einer oralen Dosis von 300 mg/kg.

B. Akute Toxizität (oral)

Für die Zwecke dieser Vergleichsversuche gilt als akute Toxizität die Dosis, bei der zwei oder alle Tiere einer Testgruppe von drei Mäusen eingehen.

Wenn die-akute Toxizität als über einer bestimmten Dosis liegend bezeichnet wird, so war diese Dosis die höchste beim Test angewendete Dosis und eine nichtletale Dosis.
^r>

C. Ataxische Dosis (oral)

Für die Zwecke der Vergleichsversuche wird die ataxische Dosis als die Dosis definiert, die erforderlich

ίο ist, um einen mäßig taumelnden Gang bei zwei oder allen Tieren einer Testgruppe von drei Mäusen hervorzurufen.

Angewendet wird die Methode von S. I r w i η (siehe oben), wobei als mäßig taumelnder Gang eine Bewe-

15 gung zu verstehen ist, die auf der Skala von Irwin eine Berwertungsziffer von zwei oder höher erhält Wenn die ataxische Dosis als über einer bestimmten Dosis liegend bezeichnet wird, so war diese Dosis die höchste bei diesem Test angewendete Dosis und eine nicht-

20 ataxische Dosis.

Verbindung

Depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem A

Akute Toxizität Ataxische Dosis Verhältnis

mg/kg

B/A

Verhältnis

C/A

1.1 -^
tetrahydro-1 H,3-benzazepinmaleat

2.1 -Phenyl-S-methyl^e-di- + +

?nethoxy-23,4^-tetrahydro-

1 H3-benzazepin
3.1 -Phenyl-S-methyl^e-di- +

hydroxy-23.4,5-tetrahydro-

1 H,3-benzazepinhydrobromid
4.1 -Phenyl-S-methyl^,^- +

tetrahydro-1 H,3-benzazepin-

hydrochlorid (—drehende Form) 5.1 -Phenyl-S-methyl^/^- + +

tetrahydro-1 H^-benzazepin-

hydrochlorid (+drehende Form) 6. l-Phenyl-3-methyI-7,8-di- + +

methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-

I H,3-benzazepin (opt. Isomer

von 2)
7.1 -(p-Chlorophenyl)-3-methyl- + 7,8-dimethoxy-23,44-tetra-

hydro-1 H3-benzazepinmaleat
8.1 -Phenyl-3-methyl-7,8-di- + +

methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-

1 H3-benzazepinmaleat

9.1 -(o-Chlorophenyl)-3-methyl- + + 7,8-dimethoxy-23,4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazepinhydrochlorid

10.1 -(3,4-Dimethoxyph.enyl)= +

3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-

1 H,3-benzazepinhydrochlorid
11.1 (m-Methoxyphenyl)-3-me- +

thyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H,3-

benzazepinmaleat

12.1 -Phenyl-S-methyl^.e-di- + +

äthoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H.3-benzazeDinmaleat

100

300

>300

300

>IOO

>1000

>IOO

> 100

>100

3-10

10-30

>3

3-10

1-3

10-30

>3

3-10

10-30 10-30

>1

>l

30-100 30-100

>3

>1

>3

>1

>l

>3

1	19	Forlsetzung	16 95 844	B	100	mg/kg	LDso mg/kg	Verhältnis LDso/A	20	der	Verhältnis
			200	7-20
		C	500	17-50	Dosis Verhältnis
		>100	500	3>50			C/A
	100		980	3			>10
				B/A
Verbindung Depressorische Akute Toxizität Ataxische			>10
*WirKUng alii* Ui)!) Zentralnerven- mg/kg**		>100
system	>100				>10
A
13.1 -Pheriyl-S-methyl-y-methoxy- + + +			>10
e-hydroxy^^-tetrahydro-	>300	>100
1 H3-benzazepinmaleatmono-				>1
äthylacetat
14.1 -Phenyl-S-methyl-y-methoxy- + + +	>100	300	>1
8-hydroxy-23.4,5-tetrahydro-				>30
lH3-benzazepinmaleat (Race-
mat)	>100	>100	>30
15.1 -Phenyl-V-dimethyl-e-hy- +				>1
droxy-23,4,5-tetrahydro-
1 H,3-benzazepirtmaleat	>100	>100	>1
16. l-Phenyl-Sy-dimethyl-e-meth- + + +				>1
oxy-23,4_v5-tetrahydro-
1 H3-benzazepinmaIeat	300	>100	>1
17.1 -Phenyl-S-methyl^.e-me- -f-				>1
thylendioxy^^i-tetrahydro-
1 H3-benzazepinmaIeat	300	100	>1
18.1 -PhenyI-3-(P-hydroxyäthyl)- +				1-3
7,8-dimethoxy-23,4,5-tetra-
hydro-1 H3-benzazepinfumarat	>300	100	3-10
19.1 -PhenyI-3-met! yl-8-methoxy- +				1-3
23.4^-tetrahydro-l H3-benz-
azepinmaleat	LD₅₀=980	100	3-10
20.1 -PhenyI-3,9-dimethyi-23,4^-				1-3
tetrahydro-1 H3-benzazepin-
mak-at	300	>3
21.cis-l-Phenyl-3,4-dimethyl- +			1
23,4^-tetrahydro-l H3-benz-	I Vergleich der LDso-Werte einiger Verbindungen
azepinmaleat	I vorstehenden Tabelle mit Meprobramat	3
22.1 -Phenyl-S-methyl^.e-di- +	$ Verbindung
chloro-23,4,5-tetrahydro-	*i 2*
I lH3-benzazepinmaieat	I 8
>i Meprobamat (Carbaminsäure Δ	"; 16
I 2-Methyl-2-pΓopyltrimethylen- I ester)	'% Meprobramat I

Claims

Patentansprüche:

1. l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H,3-benzazepin-Derivate der allgemeinen Formel

3N—R

(D

worin X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder zusammen Alkylendioxy «lit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, A Phenyl oder mit Halogen oder mit einer oder zwei Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist, R Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

2. 1 -Phenyl-S-methyl^AS-tetrahydro-1 H.3-benzazepin.

3. 1 -PhenylO-methyl-Z.e-dimethoxy^^.S-tetrahydro-1 H3-benzazepin.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung mit antibakterieller, antidepressiver, analgetischer und/oder blutdrucksenkender Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.

atomen ist und R2 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze.

Die Verbindungen in der Form ihrer freien Base, sowie ihrer Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze sind therapeutisch brauchbar; sie wirken insbesondere antibakteriell, antidepressiv, analgetisch und blutdrucksenkend. Die Erfindung betrifft daher auch i'i pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) enthalten.

Die Verbindungen werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß