DE2719211B2 - 1 -(2-Phenylamino-äthyI)-4-<N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1 -(2-Phenylamino-äthyI)-4-<N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Description

C6H5
worin Ar, Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Propionsäurehalogenid oder mit Propionsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt und
die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder mit Hilfe physikalischer oder chemischer Methoden in ihre optischen Isomeren oder Diastereoisomeren auftrennt oder mit Essigsäure oder Dipropylessigsäure acyliert, wenn R2 ein Wasserstoffatom darstellt
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft l-(2-Phenylaminoäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die l-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine gemäß Hauptanspruch.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf die Salze der Verbindungen der in dem Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen und vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren. Die Erfindung schließt ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel I in optisch aktiver Form ein, wenn die Gruppe R1 die Bedeutung einer Methylgruppe besitzt
Weiterhin ist das die Aminogruppe tragende Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Piperidinrings asymmetrisch, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphorsäure in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden können.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind:
l-[2-(N-Phe:nyl-N-methylamino)-äthyl]-
4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, l-[2-(2,6-Dichlorphenylarnino)-äthyl]-
4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, l-[2-(N-Phenyl-N-acetylamino) äthyl]-
4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, 1 -[2-(2,6- Dimethylphenylamino)-äthyl]-
4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin und l-[2-(N-Phenyl-N-allylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
Der hierin verwendete Ausdruck »Halogenatom« steht vorzugsweise für Fluor- oder Chloratome, umfaßt jedoch auch Jodatome oder Bromatome.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere antihypertensive Wirkungen. Aufgrund dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich von den bisher insbesondere aus den französischen Arzneimittelpatenten 2429 M, 2430 M und 2431 M bekannten 4-Amino-piperidinen, von denen angegeben ist, daß sie starke neuroleptische und analgetische Wirkungen ausüben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind praktisch frei von einem analgetischen Effekt Sie können daher in der Human therapie oder in der Veterinärmedizin als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension verwendet werden, ohne daß sie zu nachteiligen Nebenwirkungen Anlaß geben.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Arznei-
mittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten, gemäß Anspruch 3. Sie enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in Kombination mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Binde-
2s mitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen. Als Arzneimittel seien insbesondere die auf bukkalem, parenteralem, sublingualem oder rektalem Wege zu verabreichenden Produkte erwähnt, insbesondere die in Ampullen, Fläschchen, Mehrfachdosenfläschchen und selbstinjizierbaren Injektionsspritzen vorliegenden Lösungen oder Suspensionen, die Tabletten, die umhüllten Tabletten, die Gelkügelchen, die Pulver, die Granulate, die Sirupe, die Sublingualtabletten und die Suppositorien genannt
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe variiert mit dem Verabreichungsweg, dem Alter des Patienten und der therapeutischen Indikation. Sie kann sich zwischen 1 und 250 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I pro Einzelverabreichung erstrecken, wobei der Wirkstoff ein- bis viermal täglich gegeben werden kann.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel erhält man mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Verfahren. Als Bindemittel oder Trägermaterialien kann man für die injizierbaren Zubereitungen Wasser oder sterile (isotonische) Salzlösungen, für die Tabletten oder Gelkügelchen Talkum, Calciumcarbonat, Lactose, Magnesiumphosphat, Magnesiumstearat, mit Formalin behandeltes Kasein, für Suppositorien Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate und für die trinkbaren flüssigen Präparate Zuckersirup, Gummisirup oder Glycerin nennen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen For mel I oder ihrer Salze gemäß Anspruch 2.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform führt man die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Mittels durch. Als Lösungs- mittel verwendet man vorzugsweise ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid odet Acetonitril. Man kann auch ein halogenhaltiges Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dichloräthan, ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder ein Cycloalkan, wie Cyclohexan, verwenden. Die Ester der allgemeinen Formel III sind Vorzugs-
weise von einer leicht abspaltbaren Säure, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäurc, Benzolsulfonsäure oder p-ToluoIsulfonsäure, abgeleitet Man kann auch ein Halogenid, wie ein Chlorid oder ein Bromid, verwenden. Wenn man ein Bromid einsetzt, kann man die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetalljodids und eines Dialkylketons, wie Aceton oder Methylisobutylketon, durchführen.
Als basisches Mittel kann man ein Trialkj !amin, wie Triethylamin, oder ein Dialkylarylamin, wie Dimethylanilin, oder eine Pyridinbase, wie Pyridin, Collidin, Lutidin oder 4-Dimethyl-aminopyridin, verwenden.
Als basisches Mittel kann man auch einen Oberschuß des Aminopiperidins der allgemeinen Formel II oder das Reaktionslösungsmittel verwenden, wenn dieses basisch ist, was beispielsweise bei Dimethylformamid oder den Phosphoramiden der Fall ist
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Reduktion vorzugsweise mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids oder eines Alkalimetallaluminiumhydrids.
Bei der Verfahrensvariante d) verwendet man als Hydrierkatalysator vorzugsweise Raney-Nickel.
Bei der Verfahrensvariante e) verwendet man als Propionsäurehalogenid vorzugsweise Propionsäurechlorid und benutzt als Dehydratisierungsmittel vorzugsweise ein Dicycloalkylcarbodiimid oder ein Dialkylcarbodümid.
Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante c) verwendet man als Halogenierungsmittel vorzugsweise ein Halogenderivat einer Oxysäure, wie Phosphortribromid, Phosphoroxidchlorid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid, ein Arylsulfonylchlorid, wie Tosylchlorid, oder ein Metallhalogenide wie Vanadiumchlorid. Die Kondensation des Halogenderivats der allgemeinen Formel VIII mit dem Arylderivat der allgemeinen Formel IX bewirkt man vorzugsweise in basischem Medium und insbesondere in Gegenwart einer Alkaliverbindung, wie von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die bei der Verfahrensvariante e) eingesetzten Aralkyl-piperidine der allgemeinen Formel XI erhält man nach einem Verfahren, das darin besteht, daß man einen Aralkylester der allgemeinen Formel III, in der Ar, R2 und Y die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geschützten Piperidon der allgemeinen Formel XII
O —R'
HN
(ΧΠ)
, O —R"
in der R' und R" für niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, zu einem Arylalkylpiperidin der allgemeinen Formel XIH
O —R'
(XUD
O —R"
in der die Definition der Substituenten unverändert bleibt, kondensiert, worauf man die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse oder einem Funktionsaustausch unterwirft, um das entsprechende 4-Piperidon der allgemeinen Formel XIV
Ar—N — C2H4-N
(XIV)
R1
zu erhalten, das man mit Anilin kondensiert, so daß man ein Imin der allgemeinen Formel XV
erhält, das man durch Umsetzen mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel Xl reduziert
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen
der allgemeinen Formel III erhält man ausgehend von einem Anilin der allgemeinen Formel Ar-NHR2 durch Umsetzen mit einem Epoxyalkan unter Bildung eines Arylalkanols der allgemeinen Formel X
Ar-N-C2H4-OH
R2
(X)
das man durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortribromid oder Jodwasserstoffsäure, oder durch Umsetzen mit einem Sulfonierungsmittel, wie p-ToluolsuIfonsäurechlorid oder Benzolsulfonsäurechlorid oder Methansulfonsäurechlorid, in ein funktionelles Derivat davon umwandelt.
Die 4-Aminopiperidine der allgemeinen Formeln II oder XI erhält man nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, insbesondere nach dem Verfahren, das in der DE-PS 14 70 357 beschrieben ist
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die mindestens 1 asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können durch Überführen in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, 1-Ketogulonsäure, Ascorbinsäure, 1-Menthoxyessigsäure, Abietinsäure, N,N-Dimethyld-tartramsäure, d-Kampfersulfonsäure, Glucose-l-phosphorsäure oder Glucose-1,6-diphosphorsäure, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
l-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Stufe A
N-(2-Hydroxyäthyl)-2,6-dichloranilin
Man setzt eine Lösung von 8,12 g 2,6-Dichloranilin und 16,2 g Chloräthanol in Lösung in 40 ml Wasser in Gegenwart von 4,6 g Natriumhydroxid unter einer inerten Atmosphäre um, wobei man die erhaltene Lösung während 1 Stunde zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt Anschließend läßt man die Mischung sich abkühlen und trennt das gebildete ölige Produkt durch mehrfaches Extrahieren mit Äther ab. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie zur Trokkene ein. Man erhält N-(2-Hydroxyäthyl)-2,6-dichloranilin, das man so, Vrie es ist, in der nächsten Stufe der Synthese verwendet.
Stufe B
N-(2-Bromäthyl)-2,6-dichloranilin
Man beschickt einen Kolben mil 10,3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen N-(2-Hydroxyäthyl)-2,6-dichloranilins und 60 ml Chloroform. Nach dem vollständigen Auflösen kühlt man auf 0°C ab und gibt 14 g Phosphortribromid zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei O0C hält. Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzt während 1 Stunde zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, gießt die Mischung in eisgekühltes Wasser und extrahiert den Niederschlag mit einer Äther/Chloroform-Mischung. Man trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält N-(2-Bromäthyl)-2,6-dichloranilin mit einer Ausbeute von 74%. Man reinigt das Produkt durch fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck (Kp = 120 bis 122° C/ 20 mbar).
Stufe C
l-[2-(2,6-Dichlorphenylamino-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Man löst das in der Stufe B erhaltene N-(2-Bromäthyl)-2,6-dichloranilin in Methylisobutylketon. Dann gibt man 4-(N-Phenyl-N-propionylamino)-piperidin und schließlich wasserfreies Natriumcarbonat und einige Milligramm Kaliumjodid zu.
Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, filtriert dann den Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trokkene ein. Man erhält einen trockenen Rückstand, den man in der minimalen Menge Äther löst. Man extrahiert die Ätherlösung mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure, wobei das Hydrochlorid des l-[2-2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidins ausfällt Man filtriert den Niederschlag ab, suspendiert ihn erneut in Wasser und stellt ihn mit einer 2 η Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Äther, trennt die Ätherphase ab, vereinigt sie, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält die Base, die man mit einigen Tropfen Isopropyläther kristallisiert Man kristallisiert das Produkt aus Petroläther um und erhält das Material, das bei 82 bis 84° C schmilzt.
Analyse: C25H27Cl2ON3 = 420,38
Berechnet: C 62,85, H 6,47, N 9,99, Cl 16,86%;
gefunden: C 63,10, H 6,57, N 9,97, Cl 16,68%.
Das IR-Spektrum ist mit der Struktur verträglich. Es zeigt eine NH-Bande bei 3320 cm-' und eine tertiäre Carbonylamidbande bei 1640 cm-'.
Beispiel 2
l-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyI]-4-{N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von Xylidin nacheinander:
N-(J?-Hydroxy-äthylamino)-2,6-dimethyl-benzol,
das bei 105 bis 110°C/0,15 mm Hg siedet,
N-(/S-Bromäthylamino)-2,6-dimethyl-benzol, das als Hydrobromid bei 240 bis 2500C (unter Sublimation) schmilzt.
Analyse: C0Hi4N Br · H Br = 309,06 Berechnet: C 38,86, H 4,89, N 4,53, Br 51,71%; gefunden: C 38,98, H 5,17, N 4,64, Br 51,60%.
und 1 -[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 68 bis 700C ίο schmilzt. Diese Verbindung löst sich in der stöchiometrischen Menge Methansulfonsäure und ergibt beim Verdampfen des Lösungsmittels das Methansulfonat.
Analyse: C24H33N3O = 379,55
Berechnet: C 75,94, H 8,76, N 11,07%; gefunden: C 75,55, H 8,52, N li,0ö%.
Beispiel 3
l-[2-(N-Phenyl-N-methylamino)-äthyl]-4-(N-pheny!-N-propionylamino)-piperidin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von N-Methylanilin nacheinander:
N-(j3-Hydroxyäthyl)-N-methylamino-benzol, N-(/?-Chloräthyl)-N-rnethylamino-benzol und l-[2-(N-Phenyl-N-methylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 88 bis 900C schmilzt (Isopropyläther).
Das Produkt löst sich in einer wäßrigen Methansulfonsäure und ergibt beim Eindampfen als Rückstand das Methansulfonat.
Analyse: C23H3,N3O = 365,52
Berechnet: C 75,57, H 8,54, N 11,49%; gefunden: C 75,70, H 8,51, N 11,41%.
Das gleiche Produkt kann man auch ausgehend von l-(2-Phenylaminoäthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin durch Methylieren unter Verwendung einer Formaldehyd/Ameisensäure-Mischung bilden.
Beispiel 4
l-[2-(Pheny!amino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 erhält mar ausgehend von Anilin nacheinander:
(/?-Hydroxyäthyl)-aniIin,
(/?-Bromäthyl)-anilin und
l-[2-(Phenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, das bei 74 bis 76° C schmilzt.
Das Produkt löst sich in Methansulfonsäure, die ir einer Wasser/Propylenglykol-Mischung gelöst ist.
Analyse: C22H29N3O=SSl^
Berechnet: C 75,17, H 831, N 11,95%; gefunden: C 75,06, H 8,50, N 11,94%.
Beispiel 5
l-[2-(N-Acetyl-N-phenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Durch Umsetzen von Essigsäureanhydrid mi: l-[2-(Phenylamino)-äthy!]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin erhält man 1 -[2-(N-Phenyl-N-acetyl amino)-äthyl]-4-{N-phenyl-N-propionylarnino)-piperidin, das bei 146° C schmilzt (Cyclohexan).
Das Produkt löst sich in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstof fsäu re.
IR-Spektrum: Abwesenheit einer NH-Bande und Anwesenheit einer intensiveren Carbonylbande bei 1640 cm-'.
Analyse: C24H C I3O2 = 39: 7,95, N 10,67%;
Berechnet: C 73,25, H 8,05, N 10,69%.
gefunden: 74,49, H
In gleicher Weise erhält man ausgehend von l-[2-(2,6-Dimethylphenylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin durch Umsetzen mit Dipropylacetylchlorid 1 -[2-(N-2,6-Dimethylphenyl)-(N-dipropyl-acetylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionyl- amino)-piperidin (F: 176-179°C).
Beispiel 6
l-[2-(N-Phenyl-N-allylamino)-älhyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man nacheinander:
N-Allylanilin,
N-Allyl-N-jS-hydroxyäthyl-anilin, N-AHyl-N-ji-bromäthyl-anilin und l-[2-(N-Phenyl-N-allylamino)-äthyl]-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin, Hydrochlorid F: 128 bis 13O0C.
Das gleiche Produkt kann man auch ausgehend von N-Allylanilin durch Umsetzen mit Natrium in flüssigem Ammoniak und Einwirkenlassen von 1 -(/?-Chloräthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin auf das in dieser Weise gebildete Natriumderivat erhalten.
Beispiel 7
cis-dl-1 -[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyl]-3-methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin
Durch Umsetzen von Propionsäureanhydrid mit 2,7 g cis-dl-S-Methyl^-phenylamino-piperidin erhält man 2,6 g cis-dl-3-Methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin.
Zur Bildung von cis-dl-l-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyl]-3-methyl-4-(N-phenyl-N-propionylami- no)-piperidin (F: 77 —78°C) kondensiert man diese Verbindung mit N-(j3-Bromäthylamino)-2,6-dimethylbenzol.
cis-dl-l-[2-(2,6-Dimethyl-phenylamino)-äthyl]-3-methyl-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidin-hydro- bromid schmilzt bei 182-183° C.
ίο Beispiele
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
a) Es wurden pharmakologische Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen als anerkannt gut wirksames Vergleichspräparat des Standes der Technik Indoramin eingesetzt wurde, welche Substanz den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnlich ist und eine hypotensive Wirkung besitzt (siehe British Journal of Pharmacology 40 (1970), 151 und 153) und einen ähnlichen Wirkungsmechanismus besitzt.
Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an Gruppen von männlichen Mäusen (des Stammes Swiss) mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht. Dazu wurde den Tieren das zu untersuchende Produkt in Form einer Suspension in einem wäßrigen Lösungsmittel auf intraperitonealem Wege verabreicht.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, wobei die Anzahl der getöteten Tiere pro Gruppe ermittelt wurde. Die mittlere letale Dosis wurde graphisch nach der Methode von Miller und Tainter bestirr mt.
b) Hypotensive Wirkung
Die hypotensive Wirkung wurde an normalen, mit Yrethan betäubten Hunden bestimmt. Dabei wurde die minimale Dosis ermittelt, die durch Injektion auf intravenösem Wege eine Verminderung des mittleren Arterienblutdrucks um 25% im Vergleich zu dem Ausgangsblutdruck verursacht. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
Ar-N-CH2CH2-N
R2 R1
COC2H5
Ar
R2 DL50 i. p.
(mg/kg)
Hypotensive Wirkung
(mg/kg)
2,6-Dichlorphenyl H H 100 1,4
2,6-Dimethylphenyl H H 100 1,5
Phenyl CH3 H 50 1
Phenyl H H 120 3
Phenyl OCH3 H 100 2
Phenyl C3H7
COCH
\		 H 80 2
C3H7
Fortsetzung
Ar
DL51, i. p.
(mg/kg)
Hypotensive Wirkung
(mg/kg)
Phenyl Allyl H 60 0,8
2,6-Dimethylphenyl H CH3 75 0,5
Indoramin 300 3,2
Aus der obigen Tabelle ist ohne weiteres zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich stärkere hypotensive Wirkung ent- r> falten als die Vergleichssubstanz,
c) Untersuchung der neurologischen Wirkung
Bei Mäusen (des Stammes CD) liegt die erste auf intraperitonealem Wege verabreichte Dosierung, die eine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt, bei etwa 5 bis 10 mg/kg. Bei dieser Dosis wird die Motorik schwach gesteigert. Bei einer auf intraperitonealem Wege verabreichten Dosierung von 25 mg/kg bleiben die neurologischen Syndrome relativ schwach (mit einem wenig erhöhten Muskeltonus und einer Verminderung der Sensibilität und der Reflexe).
Bei der Ratte beobachtet man eine Abnahme der Reflexe und d>:r Muskelkraft.
Bei bukkaler Verabreichung sind die neurologischen Wirkungen noch geringer. So liegt die erste wirksame Dosis bei der Maus bei etwa 50 mg/kg und führt zu einer schwachen Steigerung des Muskeltonus. Bei 100 mg/kg wird die Atmung geringfügig vermindert und man beobachtet eine Mydriasis. Höhere Dosierungen führen zum Tod. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen daher keine ausgeprägte neurologische Wirkung. Sie sind weder neurodepressiv noch führen sie zu einer signifikanten Dämpfung des Atemzentrums.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l-(2-Phenylamino-äthyl)-4-(N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine der allgemeinen Formel I
Ar—N—C2H4-N
(D
R1
N-COC2H5 C6H5
10
in der
Ar einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder Methylgruppen substituierten Phenylrest,
R1 ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Allyl-, Acetyl- oder Dipropylacetylgruppe
bedeuten, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren optische Isomeren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formelll
HN
(Π)
R1
N-CO-C2H
30
2n5
C6H5
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Arylalkylester der allgemeinen Formel III
Ar-N-C2H4-Y
R2
(Π1)
40
in der Ar und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Halogenatom oder die Acylgruppe einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt oder
b) einen Arylalkylester der obigen allgemeinen Formel III mit einem 4-Aminopyridin der allgemeinen Formel IV
1.
si
CO-C2H5
(IV)
C6H5
55
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
zu einem Pyridiniumsalz der allgemeinen ho Formel V
CO-C2H5
Ar-N-C2H4-N >~N γθ
Ι \φ/ \
R2 R1 C6H5 (V)
umsetzt, in der Ar, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
das man durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe eines gemischten Alkalimetallhydrids zu einem 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel I reduziert oder
c) ein 4-Aminopiperidin der obigen allgemeinen Formel II
mit einem bifunktionellen Alkylderivat der allgemeinen Formel VI
Y-C2H4-OH
in der Y für ein Halogenatom oder den Acylrest einer Alkylsulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure steht, zu einem 4-Aminopiperidinoalkanol der allgemeinen Formel VII
HO-C2H4-N
(VD)
R1
N-CO-C2H5 C6H5
in der R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt,
das man mit einem Halogenierungsmittel zu einem 4-Aminopiperidi;io-alkylhalogenid der allgemeinen Formel VIII
HaI-C2H4-I
(Vffl)
N-CO-C2H5 C6H5
in der Hai für ein Halogenatom steht und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, halogeniert und die dabei erhaltene Verbindung mit einem Arylderivat der allgemeinen Formel IX
Ar— Ν — Η
R2
(IX)
in der Ar und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, oder
d) ein 4-Aminopiperidin der obigen allgemeinen Formel II mit einem Arylalkohol der allgemeinen Formel X
Ar-N-C2H4-OH
R2
(X)
in der Ar und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu der Verbindung der allgemeinen Formel I kondensiert, oder
e) ein Aralkyl-piperidin der allgemeinen Formel XI
Ar-N-C2H4-N R2 R
(XD
2 ώι Ν—Η
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