DE2458177A1

DE2458177A1 - Substituierte 1,3-dihydrospiro eckige klammer auf isobenzofurane eckige klammer zu

Info

Publication number: DE2458177A1
Application number: DE19742458177
Authority: DE
Inventors: V Dr Bauer; R Kosley
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-12-12
Filing date: 1974-12-09
Publication date: 1976-09-30
Also published as: FR2254331B1; CH617938A5; CA1051428A; FI355474A; OA04852A; CH619229A5; US3959475A; HU169546B; FI58128C; CH619228A5; FI58128B; LU71461A1; NO146062B; JPS50100052A; IL46201A; GB1465999A; IL46201A0; EG12110A; DK144214C; NO146062C

Description

Hoechst Aktiengesellschaft

Aktenzeichen: HOE 73/F *tO2 K

Datum : 6.Dezember 197^ Dr.HG

Substituierte 1,3-Dihydrospiro[isobenzofurane 1

Die x'orliegende Erfindung betrifft neue substituierte 1,3-Dihydrospiro[isobenzofurane] sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Spiro[phthalan-piperidine] der Formel

in welcher R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halo gen oder ifrifluormethyl darstellt und R_g Wasserstoff oder Benzyl ist, und Z -CH^,- oder -CO- darstellt , sind von W.J.

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Houlihan et al. im US-Patent 3.686.186 beschrieben werden«

Das gleiche gilt für die Naturprodukte der Formel

die von Y. Inubushi et al /~Chem. and Pharm. Bull. (Japan), J_2 (1964)__7 beschrieben werden.

Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 1,3-Dihydrospiro^"isobenzofurane__7 der Formel

in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d'ie Trifluormethylgruppe,ein

die

Halogenaton? , Hydroxygruppe oder 'die Methylendioxy gruppe darstellt; R₁ Wasserstoff ^l^icylgruppe- mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

¹ .-oder Cycloalkylalkyl·»

atomen, eine Cycloalkyl/gruppe mit $ bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 °is 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel (CH₉) -PhR, eine Diphenylalkylgruppe der Formel (CH₂) -CH(PhR)₂, eine Dxphenylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CHp) -OCHPh-, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CHp) -PhR, eine

/C Jv

Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkyl-gruppe der Formel -(CH₂) -COPhR, eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel -(CH₂) CHOHPhR, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlen-

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s toff atomen, eine Phenyloxycarbonylgruppe oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit k bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt;

R₂ stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel -PhR—dar, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

•Y stellt Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- oder Phenylgruppe der Formel PhR dar;

in denen Ph Phenyl ist, und R die oben angegebene Bedeutung hat; m, η und n¹ ganze Zahlen von 1 bis 3 darstellen; und χ eine ganze Zahl von 1 bis h darstellt,

sowie die optischen Antipoden und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen,

Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, in denen R Wasserstoff, eltB Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe Liit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxy- oder Methylendioxygrupp.e darstellt;

und R- Wasserstoff, eine Alkylginippe .mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-1 - oder CyciöalKylaikyl-

men, eine Cycloalkyygruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel -(CH₂) -PhR, eine Diphenylalkylgruppe der Formel -(CH₂) -CH-(PhR)₂, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis h Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH₂) -PhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH₂) -COPhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine CycIoalkylcarbojrvlgruppe mit h bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen; R„ stellt exne Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel PhR", wobei R" Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen! Halogen, eine Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt; Y stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkylgruppe mit 1 bis

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3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der· Formel PhR".

Die Säuren, die zur Herstellung der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Erfindung verwendet werden können, sind an .organische Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure und Oxalsäure' .

Einige Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, haben eine größere pharmakoIogisehe Wirksamkeit als andere. Bei den letzteren, z.B. bei diesen, in denen X eine Hydroxygruppe oder bei denen R₁ Allcanoyl, Phenylalkanoyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl darstellt, sind jedoch ebenfalls interessant zur Herstellung der aktiveren. "Verbindungen, wie aus der folgenden Beschreibung von mehreren. Herstellungsverfahren« die im einzelnen in den· beigefügten Schema ' erläutert werden, hervorgeht,~ woböi, falls nichts anderes'gesagt' wird,

- R, R₁, R₂»^Y* ^m» ⁿ» "³^ ⁿ'

die gleiche Bedeutung wie vorhin angegeben besitzen und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom darstellt .

Verfahren A

Eine ortho-Halogenbenzoesäure der Formel (i), in der R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, oder Methylendioxy darstellt, und m eine ganze Zahl 1 oder 2 darstellt, wird

durch Behandlung mit einem

HalogenierunfTsmittel wie z.B. Thionyl chlor id, Phosphorpentachlorxd oder Oxalylchlorid bei einer Temperatur von O bis 120 C während Oj25 bis Zh Stunden in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators wie z.B. Dimethylformamid, mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels with z.B. Äther, Toluol oder Dichlormethan in das entsprechende Benzoylchlorid ximgewandelt. Das Benzoylchlorid wird dann mit 2-Aminomethanol, welches durch niedere Alkylgruppen in der 2-Stellung substituiert sein kann,

6098A0/KH0

bei einer Temperatur von -20. bis 35 C mit oder ohne einem säureneutralisierenden Mittel , wie z.B. Natriumbicarbonat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan oder Benzol, umgesetzt am ein o-Halo-N-(l-Hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid der Formel II zu erhalten. Jeder- Fachmann auf diesem Gebiet wird wissen, daß die Zeit und die Temperatur, die zur Durchführung der Reaktion in diesem und folgenden Schritten notwendig sind, gegenseitig voneinander abhängen,und daß sie ebenso von der Struktur sowie der. Zusammensetzung , der Reaktionspartner und des Lösungsmittels abhängen.

geno-Das o-Haloi-N- (1-Hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid der Formel II

wird dann

durch Behandlung mit einem Dehytibratationsmittel wie z.B. Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von -20 bis 40°C, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, Pyridin oder Chloroform, während eines Zeitraums von 0,5 bis Zk Stunden zu einem o-Halogeno-phenyloxazolin der formel III zyklisiert.

Das o-Halophenyloxazolin der Formel III wird dann zum Grignard·—■ Reagens unter den üblichen Bedingungen umgewandelt, d.h. durch Reaktion mit Magnesium bei eineir Temperatur von vorzugsweise 25 bis 100 C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraums von vorzugsweise 0,25 bis 2k Stunden, init oder ohne Hilfe eines Reaktionsauslösers, wie Jod oder 1,2-Dibromethan. Die Reaktion des Grignard—Reagens mit einem Cycloazalkanon der Formel IV bei einer Temperatur von -60 bis 100°C während 0,25 bis Zk Stunden ergibt dann ein Oxazolinylphenylcycloazalkanol der Formel V.

Das Oxazolinylphenylcycloazalkanol der Formel V wird dann mit einer Säure behandelt, wie wässrige Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von 25 bis 125°C während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 2k Stunden, mit oder ohne einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Äthanol.oder Essigsäure und ergibt dann ein 1, 3-Dihydrospiro/~isobenzofuran-cycloazalkan_7-3-on ' der Formel VI.

609840/10 AO

Das 1 , 3-Dihydrospiro/~isobenzofur^n_-cycloazalka:n._7-3-on der Formel VI wird dann mit einem metallorganischen Reagenz wie z.B. Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid oder Alkyl- oder Aryl lithium unter üblichen Bedingungen, z.B. bei einer Temperatur von -60 bis 100 C, mit einem Lösungsmittel, wie Hexan, Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 2k Stunden umgesetzt und ergibt dann ein 1,3-Dihydro-3-hyaroxyspiroj£~isobenzofuran-cycloazalkan__7 der Formel VII.

Das 1,3-Dikydro-3-hydroxyspiro^~"xsobenzofuran-cycloazalkan__7 dar Formel VII wird dann m±t Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, bei einer Temperatur von 0 bis 110 C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 2k Stunden, zu einem o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol der Formel VIII umgesetzt.

Das o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol der Formel VIII wird dann mit einer Säure, wie z.B. Salzsäure, Ameisensäure oder Paratoluolsulfonsäure, mit oder ohne Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Essigsäure, bei einer Temperatur von 25 bis 150 C, vorzugsweise 25 bis 11Ο C, während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 2k Stunden, behandelt und ergibt dann ein 1 ,3-Dib.ydrospiro ^~isobenzofuran-cycloazalkan_7 der Formel IX.

Verfahren B

Ein o-Halogenobenzylalkohol der Formel X, in welcher R und m die gleiche Bedeutung haben wie unter Verfahren A angegeben, X Wasserstoff oder Alkyl darstellt und Rl' Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist, vird in das ai-Lithiumderivat durch Behandlung mit einem Alkyl-Lithium mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von -30 bis 100°C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 12 Stunden, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Hexan oder Tetrahydrofuran überführt. Alternativ, kann ein o-Halogeuobenzylather der Formel X in das Lithiumderivat oder Grignard*-Reagens in der üblichen Weise überführt werden. Das entstehende ' 609840/-10/. 0

COPY
ORIGäNAL INSPECTED

Lithium o-Lithiobenzalkanolat. der o-Lithiobenzyläther öder das Grignard-Reagens wird dann mit einem Cycloazalkanon der Formel IV während eines Zeitraumes von 0,25 bis 2k Stunden unter Reaktionsbedingungen, die im allgemeinen für diese Art von Reaktionen verwendet werden, z.B. bei einer Temperatur von -80 bis 100 C, vorzugsweise -80 bis 20 C, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Hexan zur Reaktion gebracht, um ein o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol oder deseeiÄther der Formel XI zu ergeben.

Das o-Hydroxyalkylphenyl-cycloazalkanol oder dessen Äther der Formel XI wird dann zu einem 1 ,3-Dihydrospiro^ isobenzofurancycloazalkan^ der Formel XII durch Behandlung mit einer Säure, wie in Verfahren A, cyclisiert.

Verfahren C

Ein N-benzyl-1,3-dihydrospiro^~isobenzofuran-cycloazalkan_7 der Formel XII, in welcher R₁ CHpPhR darstellt, wird bei einem Druck von 1 bis 15 at mit einem Katalysator, wie Palladiumschwarz in einem Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Essigsäure oder Wasser, in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Salzsäure oder Perchlorsäure, bei einer Temperatur von 25 bis 100 C, hydriert, bis die ¥asserstoffaufnahme aufhört, wodurch das entsprechende 1,3-Dihydrospiro^~isobenzofuran-cycloazalkan___7 der Formel XIII erhalten wird.

Verfahren D

Ein 1,3-Dihydrospiro^~isobenzofux"an-cycloazalkan_7 der Formel XIII kann hergestellt werden durch. Behandlung eines N-substituierten 1 ,3-Dihydrospiro_i/""isobenzofuran-cycloazalkan__7 der Formel XII mit einem Chlorameisensäure alkyl- oder-Phenylester

bei einer Temperatur von 25 bis 125°C, während

eines Zeitraums von 0,25 bis 2k Stunden, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Benzol, die dann das entsprechende N-Alkoxycarbonyl- oder N-Phenyloxycarbonyl-1,3-dihydrospiro/~isobenzofuran-cycloalkan_7 ergibt, welches dann mit einer Base, wie z.B.

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Natrium-oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder Äthanol, oder mit einer Säure, wie z.B. Bromwasserstoff säure in Essigsäure, während 0,25 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 25 bis 125 C behandelt wird.

Verfahren E

Ein 1 ,3-Dihydrospiro^""isobenzofuran-cycloazalkan__7 der Forme* XIII. das gemäß Verfahren C und D hergestellt wurde und das am Stickstoffatom nicht substituiert ist, kann mit einem Alkanoylchlorid oder-anhydrid, Aroylchlorid oder-anhydrid, Aralkanoylchlorid, Alkylhalogenid, Alkenylhalogenid, Cycloalkanoylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Aroylalkylhalogenxd, umgesetzt werden und ergibt dann das entsprechende N-Alkanoyl, N-Aroyl, N-Aralkanoyl, N-Alkyl, N-Alkenyl, N-Cycloalkanoyl, N-Aralkyl oder N-Aroylalkyl-Derivat.

\^rerfahren F

Die gemäß den Verfahren D und E hergestellten N-Alkoxycarbonyl- , N-Aryloxycarbonyl-, N-Alkanoyl-, N-Cycloalkanoyl-, N-Aroyl-, N-Aralkanoyl-1,3-dihydrospiro^ isobenzofuran-cycloazalkane_7 können mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Lithium-Aluminium-Hydrid zu den entsprechenden N-Alkyl-, N-Cycloalkylalkyl-, oder N-Aralkyl ·—1,3-dihydrospiro^~isobenzofuran-cycloazalkanen_7 reduziert werden.

t
Verfahren G

Ein 1,3-Dihydro-3-hydroxyspiro/~isobenzofuran-cycloazalkan_7 der Formel VII, das am Stickstoffatom substituiert ist, wird mit einem aliphatischen Mono-Alkohol in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, unter den für diese Art von Reaktionen üblichen Bedingungen erhitzt und ergibt dann den entsprechenden Äther der Formel XII.

Verfahren H

Ein 1,3-Dihydrospiro_i£~isobenzofuran-cycloazalkan_7 der Formel XXX, das am Stickstoffatom substituiert ist und in dem R Alkoxy darstellt, wird mit einer Säure, z.B. Bromwasserstoffsäure,oder Lewis-Säure, z.B. Aluminium-tribromid, unter den üblichen Bedingungen einer Hydrolyse erhitzt und ergibt dann die entsprechende Hydroxyverbindung.

"Verfahren I

Ein 1,3-Dihydrospiro_i£~isobenzofuran-cycloazalkan_7 der Formel XXX, in welcher R Methoxyl darstellt, kann zu der entsprechenden Verbindung; der Formel XII, in welcher R Hydroxyl darstellt, durch Erhitzen mit Natriumäthylmercaptid in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt werden.

Verfahren J

Ein 1 ,3-Dihydrospiro/"isobenzofuran-cycloazalkan__7 der Formel XII, das am Stickstoffatom substituiert ist. und in weiche Y Wasserstoff darstellt, wird mit einem Alkyllithium mir 1 bis Kohlenstoffatomen, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -50 bis 50°C, für einige Minuten bis zu mehreren Stunden behandelt und ergibt dann das entsprechende Lithiumderivat. Das Lithiumderivat wird bei einer Temperatur von -25 bis 50 C während eines Zeitraums von mehreren Minuten bis Zh Stunden in situ allyliert und ergibt dann die entsprechende Verbindung, in welcher Y Alkyl darstellt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren, was durch ihre Fähigkeiten, die durch Tetrabenzazin induzierte Depression bei Mäusen zu inhibieren, bewiesen wurde International Journal of Neuropharmacology, _8, 73 ( 19-69) 5 ein Standardtest zur Prüfung von antidepressiven Eigenschaften .So sind z.B. die minimal effektiven Dosen (MED) bei der die folgenden Verbindungen die Ptosis tetrabenzazininduzierten Depression bei Mäusen verhindern, die folgenden: 609840/1040

5.0

MED, mg/kp;

l_;3-dihydro-3-phenylspiro/Isobenzofuran-l,4'-piperidin_7 0.5

1,3-dihydro-l'-niet:hyl-3-phenylspiro_/Tsobenzofuran-

1,4'-piperidin/7 1.0

1,3-dihydro-i '-ethyl-3-phenylijpiro/Tsobenzofuran-1,4'-piperidin 7

1^3-dihydro-l'-methyl-3-(4-methoxyphenyl)spiro-
^jLsobenzof uran-1,4'-piperidin_7 2.5

1,3-dihydro-l'-inethyl-3-phenylspiro/Tsobenzofuran-

1,3'-pyrrolidin^/ 1.6

l,3-dihydro-l'-butyl-3-phenylspiro_/Tsobenzofuranl,4'-piperidin__7 10.0

l,3-dihydro-3-p-f luorophenyl^piro^/Tsobenzofuran-

1,4'-piper idin__7 0.5

1^3-dihydro-l'-cyclopropylmethyl-3-phenylspirojl^isobenzofuran-l^'-piperidinj/ ' 2.5

l,3-dihydro-3-phenylspiro^Tsobenzo£uran-l,3'-

pyrrolidin 7 0.3

1'-cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-3-phenylspiro-/Tsobenzofuran-1,3'-pyrrolidin_7 hydrobromide 0.7 ljS-dihydro-S-p-tolylspiro/Tsobenzofuran-l,4'-piperidin_7 0.8

l_^3-dihydro-6-fluoro-3-p-fluorophenylspiro-
_>/^isobenzofuran-l,4'-^piperidin_7 0.8

ljS-dihydro-o-niethoxy-S-phenylspiroArsobenzofuranl,4'-piperidin_7 0.3

l₂_3-dihydro-3-p-fluorophenyl-1'-methylspiro-

/isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 1.4

!,S-dihydro-S-p-methoxyphenylspirojTTsobenzofuran-

1,4'-piperidinJT 2.0

1,3-dihydro-l',3-dimethyl-3-phenylspiro/Tsobenzo~
furan-l,4'-piperidin_T hydrobromid· . 9.5

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Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren können die Verbindungen der Erfindung weiterhin als Tranquilizer verwendet werden. Diese Wirksamkeit wurde im Mäusebeobachtungsverfahren festgestellt, einem Normtest

für. Antidepressiva -- =-- /~Psychopharma-

cologia, <?, 259 (1966)__7· So liegt z.B. die minimal effektive Dosis /~MED__7» bei der 1,3-Dihydro-1·-(2-phenyläthyl)-3-phenylspiro- J_ isobenzofuran-1,4*-piperidin_7 ©ine signifikante Wirkung auf das Verhalten und die Reflexdepression zusammen mit einer Muskelentspannung zeigt, bei 20 mg/kg. Die MED¹s anderer Verbindungen sind:

MED, /

1,3-dihydro-l'-/3"-(4-fluorobenzoyl)propyl7-3-phenylspiro/TsoiJenzofuran-1,4 ' -pipertaixTJ 10.0

1,3-dihydro-l', 3-dimethylspiro_/Tsobenzofuran-l ,4' piperidin_7 25.0

1^3-dihydro-I'-benzyl-S^-dimethoxy-S-phenylspirc-/isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 20.0

1^3-dihydro-l'-cyclopropylmethyl-S-phenylspiro-/xsobenzofuran-l,4'-piperidin__7 2.5

1 3-dihydro-l'-propyl-3-phenylspiro_/Tsobenzofuran-

1,4'-piperidin_7 25.0

1^3-dihydro-1'-benzyl-3-(4-fluorophenyl)spiro-Aisobenzofuran-l,4'-piperidin'_7 . 25.0

Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Erfindung als Tranquilizer wird ebenfalls durch deren Fähigkeit die Fußschock-induzierte Reaktion zu verhindern /~Arch. Int. Pharmocodynam. et de Terap., 142, 30 (1963)_7 und der Amphetamin induzierten Gruppentoxizität bei Mäusen entgegenzuwirken gezelgtfj. Pharmocol. Exp. Therap., 82, 214 (19^6) Jj. So werden mit Dosen von 3 l>zw. 10 mg/kg 1,3-Dihydro-i'-methyl-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1,4»-piperidin_7 u*¹«¹ - ¹ » 3-Dihydro-3-phenylspiro/~isobenzofuran-

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1,4*-piperidin_7, 50 ft der Mäuse gegen fußschock-induzierte Aggression geschützt. Dosen von 27, 0,9 und 1,0 mg/kg ' 1,3-Dihydro-1 ^l-methyl-3-phenylspiro/,"isobenzofuran-1 , 4*-piperidin__7, ¹ ι 3-Dihydro-1 ¹-£~3- (4-f luo rbenzoyl) par opyl_7-3-phenyl spiro/~ isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 und 1,3-Dihydro-1'-(2-phenäthyl)-3-phenylspiro^~isobenzofuran-1 ,4 »-piperidin^ bewirken bei 50 °/o der Mäuse eine durch Amphetamin induzierte Gruppentoxizität. Diese Werte zeigen, daß die 1 ,3-Dihydrospiro/~isobenzofurane_7 der vorliegenden Erfindung als Tranquilizer bei Säugetieren verwendet werden können, wenn sie in. Mengen von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht; werden.

Aufgrund ihrtr Fähigkeit, Schmerzen bei solchen Tieren zu lindern, können die Verbindungen der Erfindung ebenfalls als Analgetlka verwendet werden. Die analgetiscfae Eigenschaft der Verbindungen der Erfindung wurde im plienyl-o—chinon—induzierten writhing-Test an Mäusen, einem Standard-Test auf analgetisehe Wirksamkeit, geprüft /"Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. , £5_, 729 (1957)_7· So wird z.B. eine ungefähr 50 $ige Verhinderung des writhing durch eine Dosis von 8,4 mg/kg von 1 ,3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro /"isobenzofuran-1,4'-piperidin^/ erreicht. Die gleiche Wirkung weisen Dosen von 14,5 mg/kg und IiO, 5 mg/kg von 1 ,3-Dihydro-3-phenylspirOj/~isobenzofuran-1 , 4*-piperidin__7 und 1,3-Dihydro-1 ^% -£ 3- (4-f luorbenzoyl )propyl__7-3-phenylspiro_i/~isobenzoi^>uran~ 1,4'-piperidin_7»Mit Dosen von 50 mg/kg von 1,3-Dihydro-1·- ethyl-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1 , 4 ^f-piperidin_7, 1 ,3-Dihydro-1 ' ,3-d'imethyl-3-hydroxyspiro/~isobenzofuran-1 , 4 '-piperidin^, 1 , 3-Dihydro-3-hydroxy-1 ·- (2-phen.yläthyl)-3-phenylspiro^"isobenzofuran-1 ,4'-piperidin__7, 1 ,3-Dihydro-1 · , 3-dimethylspiro/~isobenzofuran-1 ,4^!-piperidin_J7» 1 , 3-Dihyctro-3-(4-methoxyphenyl)-1 '-methylspiro^"isobenzofuran-1 , 4*-pipericlin_7 und 1,3-Dihydro-1'-äthoxycarbonyl-3-phenylspiro^ isobenzofuran-1 , 4'-piperxdin_7werden erreich· 79 #, 51 9έ, 56 %, 57 Ji, 47 Ji und 52 #. Zum Vergleich dazu zeigen Aspirin und Propoxyphenhydrochlorid, die bekannte Anaigetika sind, nur eine Inhibition von 34 und 5O %, bei Dosen von 60 mg/kg und 28 mg/kg. Diese Werte zeigen, daß die 1,3-Dihydrospiro/~isobenzofurane__7 der Erfindung für die Linderung von Schmerzen bei Säugetieren verwendet werden können, wenn sie in Dosen von 1 bis ca.

*) auf 609840/1 040

- 13 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.

Die erf inching s gemäß en Verbindungen können den Patienten auf jede beliebige Art verabreicht werden, wie z.B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal. Die orale Verabreichungsform wird bevorzugt, z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Trägerstoff oder in Gelatine-Kapseln oder Tabletten.

Zur oralen Verabreichung in der Therapie können die Wirkstoffe der Erfindung mit Hilfsstoffen vermischt werden und dann in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen Waffeln, Kaugummi oder ähnlichen Präparaten verwendet werden. Diese Präparate sollten zumindesten 0,5 % an Wirksu":>stanz enthalten, aber diese Menge kann je nach der besonderen Form verändert werden und liegt meistens zwischen 7 $ bis 70 % des Gewichts der Dosierungseinheit. Die Menge an Wirkstoff in diesen Präparaten ist jedoch so zu bemessen, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Zusammensetzungen und Präparate der Erfindung sind so formuliert, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg Wirksubstanz enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch noch folgende Stoffe enthalten: ein Bindemittel, wie Traganth oder Gelatine; eine Trägersubstanz, wie Stärke oder Lactose, ein Desintegrationsmittel, wie z.B. Alginsäure, Kartoffelstärke usw.; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie Sucrose oder Saccharin oder weiterhin ein Geschmacksinittel, wie z.B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder ein Geschmacksmittel mit Orangengeschmack. Fa.lls die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel aufweist, kann sie zusätzlich zu den Substanzen der oben beschriebenen Art ein flüssiges Trägermittel enthalten, wie z.B. Fettöl. Andere Dosierungsformen können solche Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit beeinflussen, z.B. Hüllsubstanzen. So können z.B. Tabletten oder Pillen mit Zucker,Schellack oder mit beiden umhüllt werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu der Wirksubstanz Sucrose als Süßmittel enthalten und weitere Konservierungsmittel, Farbstoffe, und Geschmacks-

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stoffe. Diese Substanzen, die zur Herstellung dieser verschiedenen Präparate verwendet werden, müssen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen in C angegeben sind.

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Beispiel 1

1,S-Dibydro-ß-hydroxy-l'-inethyl-3-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,4' -piperidin_7

a) Die Mischung von 400 g o-Brombenzoesäure, 230 g Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid wird langsam bis zum Rückfluß

and dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wird . im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1 1 Dichlormethan gelöst. Die

entstandene Lösung wird zu einer auf 0 C gekühlten Lösung von 520 g 2-Amin-2-methylpropanol in 1 1 Dichlormethan unter Rühren zugetropft und das Gemisch .. 2 Stunden bei 0 C gerührt und filtriert. Die feste Substanz wird an der Luft getrocknet, I_- Stunde lang in 2 1 warmem Wasser gerührt, gefiltert, mit⁴ reichlich Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das fast weiße 2-Brom-N-(1-hydroxy-2-methylr2· propyl) benzamid schmilzt von 1^2 bis 1^5 C.

b) 2.5k g 2-Brom-N- ( 1 -hydroxy-2-niethyl-2-propyl)benzamid werden innerhalb von I5 Minuten unter Rühren zu 200 ml kalttin (θ C) Thionylchlorid gegeben. Die Lösung wird eine halbe Stunde bei 0 C und dann bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt und dann in 1,5 1 Äther eingegossen. Der sich abscheidende Niederschlag wird abgetrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und bei 0 C in 1 1 einer 20 %igen wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung gegeben. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Kristallisation aus Hexan ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 39 bis 40°C, die 2-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin darstellen.

c) Ein Grignard«»Reagens wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 53,3 g 2-(2-Brompnenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin in

500 ml von trocknem Tetrahydrofuran zu einer gerührten Mischung von 6,2 g Magnesiumspäne*und 1OO ml Tetrahydrofuran unter Rückfluß hereestellt. Eine Reaktionsauslösung mit

R η Q R /■ η /1 η >, η

Jodkristallen ist manchmal erforderlich. Nach der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eine Lösung von 25 ml 1-Methyl-4-piperidon in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, die Lösung '- 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Man fügt ca. 25 nil gesättigte . wässrige Ammoniumchloridlösung zu. Die Mischung wird filtriert und die !test substanz mit Benzol gewaschen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen sowie mit einer gesättigten wässrigen

lösung
Natriumchlorid, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Kristallisation aus Äthanol ergibt farblose Kristalle von 4-/~2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl__7-4-hydroxy-1-methylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 163⁰C.

d) Eine Lösung von 6,0 g 4-/~2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl_7-4-hydroxy-1-methylpiperidin und 70 ml 3 N Salzsäure wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf 0 C abgekühlt und mit Natriumhydroxyd basisch gestellt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Die Umkristallisation aus Benzol ergibt farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1·-methylspiro/'isobenzofuran-1,4·- piperidin_7~3-one mit einem Schmelzpunkt von 147 zu 148 C.

e) Die Lösung von 2,20 g 1,3-Dihydro-1·-methylspiro^'isobenzofuran-1,4'-piperidin_7-3-one in 60 ml trocknem Tetrahydrofuran wird innerhalb von I5 Minuten zu 12 ml von kaltem 2-molaren Phenyllithium in Benzoläther unter Rühren .getropft. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über trocknem Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Anreiben mit Äther und die nachfolgende Umkristallisation aus Äthanol gibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183°C.

f> η 9 8 L η /1 ο /, ο

Analyse: berechnet: C₁₉H₂₁NO₂ : C 77.62%; H 7.17%; N 4.74% gefunden: . _c _{7J Λ5%}. _R 7.34%. _{N 4#84%}

Beispiel 2

1 3-Dihydro-l ' -,nethyl-3-phenylspiro/Tsobenzofuran^ idiX ~ "

Eine Lösung von 8,5 g 1,3-Dihydro-3-hydroxy-1'-methyl-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1,4'-piperidin_7, Beispiel 1, in 150 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 2,0 g Lithium-Aluminiumhydrid_#in 150 ml trocknem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 50 C gerührt, gekühlt, vorsichtig mit Wasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einer Festsubstanz konzentriert. Umkristallisiart Benzol ergibt Sie farblose Kristalle von 4-Hydroxy-4-'(q£- hydroxy-<l,-phenyl-2-tolyl)-1-methylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 191°C.

Eine Lösung von 4,4 g 4-Hydroxy- (<X_-hydroxy-ö(-phenyl-2-tolyl)-1-methylpiperidin, 30 ml Eisessig und 7»5 nil konz. Salzsäure wird 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxid basisch gestellt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Die Rekristallisation aus Hexan ergibt farüose Kristalle von 1,3-Dihydro-l'-methyl-3-phenylspi.ro/~isobenzofuran-1, 4'-piperidin__7 mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 12^°C (Hydrochlorid-Schmelzpunkt 255°C).

Analyse: berechnet: C₁₉H₂₁NO: C 81.68%; H 7.58%; N 5.01% gefunden: . _{Q 8173%}. _{R 765%; N 5} _ _Q2%

6 0 9 8 4 Π / 1 0 k 0

- 18 Beispiele 3 bis 22

In den folgenden Beispielen, die mit geraden und ungeraden Zahlen versehen sind, sind die Verfahrensweisen die gleichen wie in den Beispielen 1 und 2. Die Zusammensetzung und die Struktur der Ausgangsstoffe I und IV, der Zwischenprodukte II, III, V, VI und VIII sowie der Endprodukte VII (Beispiele mit ungerater Ijumerierung) und IX (Beispiele mit gpradea Nummern. sind in der Tabelle I sowie in den Formeln I bis IX des beigefügten Schemas dargestellt.

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Tabelle I:

Bjsjj.	R.	-	X	^l	η	nl	C	Y	Fp. °C
1	H	-	Br	CH₃	2	2	Ph	OH	182-3
2	H	-	.Br	. CHo	2	2	Ph	H	123-4
3	H	-	Br	CH₂Ph	2	2	Ph	OH	87-90
4	H	-	Br	CH₂Ph	2 ·	2	Ph	H	135-7
5	H	-	Br	CH₂CH₂Ph	2	2	Ph	OH	146-150
6.	H	1	Br	CH₂CH₂Ph	2	2	Ph	H	257-61
7	5-CH₃O	1	Br	CH₃	2	2	Ph	OH	208-10
8	5-CH₃O	1	Br	CH₃	2	2	Ph	H	78-80
9	6-CF₃	1	Br	CH₃	2	2	Ph	OH
10	6-CF₃	-	Br	CH₃	2	2	Ph	H
11	H	-	Br	CH	2	2	Ph-pOCH₃	OH	123-4
12	H	-	Br	CH₃	2	2	Ph-POCH₃	H	127-8
13	H	-	Br	CH₂Ph	2	2	Ph-pF	OH	60;-HCl,178 iit
14	H	1	Br	CH₂Ph	2	2	Ph-pF	H	01 . .HCl, 235-7
15	5-CH₃O	1	Br	CH₂Ph	2	2	Ph-pF	OH	70
16	5-CH₃O	-	Br	CH₉Ph	2	2	Ph-pF	H	oil
17	H	-	Br	CH₃	2	2	CH₃	OH	157-8
18	H		Br	CH₃	2	2	CH₃	H	«oxalate 165-6
19	H	-	Br	CH₂Ph	2	2	CH₃	OH	126-27
20	H	-	Br	CH₂Ph	2	2	CH₃	H	74-6
21	H		Br	CH₂Ph	3	1	Ph	OH	öl
22	H	Br	CH₂Ph	3	1	Ph	H	82-4

609840/10/. 0

- 20 Beispiel 23

1,3-Dihydro-l'-methyl-S-phenylspirojAIsobenzofuran-l,4'-piperidin T '

131 nil 2,0-molaren n-Butyllithiuffisin Hexan werden innerhalb von 1,25 Stunden zu einer kalten (-20⁰C) Lösung von 30 g o-Brombenzhydrol, 85 ml trocknem Tetrahydrofuran und 21 ml Hexan unter Rühren zugefügt. Nach 3 Stunden wird eine Lösung von 14,8 g 1-Methyl-4-piperidon in 50 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Minuten bei -15°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei -I5 C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem, wässrigem Ammoniumchlorid behandelt. Die Schichten werden getrennt und der Niederschlag, der sich in der organischen Phase abgetrennt hat, wird isoliert,

er

Umkristallisiert aus Toluol ergibt*farblose Kristalle von 4-Hydroxy-4- (oü-hydroxy-oC.-phenyl-2-tolyl)- 1 -methylpiperidin mi i einem Schmelzpunkt von I90 bis 191 C.

Eine Lösung von 89 g 4-Hydroxy-4-(oG-hydroxy-c(-phenyl-2-tolyl)-1-methylpiperidin in 400 ml 88 $iger Ameisensäure wird 2 Stunden lang untor Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, verdünnt mit Wasser, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer festen Substanz eingeengt. Die Umkristallisation aus Hexan gibt farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro^~isobenzofuran-1,4^r-piperidin_7 mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124°C.

Beispiele 2k bis 43

Die Zusammensetzung und die Struktur der Verbindungen XII des Beispiels 23 und der Verbindungen XII de Beispiel 24 bis 43, die in gleicher Weise hergestellt wurden, sowie die Zusammensetzung und die Struktur der Ausgangssubstanzen X sowie der Zwischenprodukte XI sind in der Tabelle II und in dem -beigefügten Schema dargestellt.

B Π 9 8 4 0 / 1 0 /, 0

Tabelle II»

	P	tn	X	Zl	r»	al	R₂	Y	:-Fp.°C	-	165-168 127--8
•*>.y · 23	CV. H		Br	CH₃	2	2	Ph	H	123-4
24	5-CH₃O	-	Br	CH₃	2	2	Ph	H	70-80
25	6-CH₃O	1	Br	CH₃	2	2	Ph	H	82-5
26	5-Cl	1	Br	CH₃	2	2	Ph	H	134-135
27	6-CH₃	1	Br	CH₃	2	2	Ph .	H	126-7
28	5,6-OCH₂O	1.	Br	CH₃	2	2	Ph	H	112-13
29 30	5,6-(CH₃O)₂ H	2	Br Br	CH₃ CH₃	2 2	2 2	Ph Ph-POCH₃	H H	.HCl 250-258,
31	H		Br	CH₃	2	2	Ph-pCl	H
32	H	-	Br	CH₃	2	2	Ph-pCF₃.	H	67-71
33	6-F	1	Br	CH₃	2	2	Ph '	H	135-136 82-84
34	6-F	1	Br	CH₃	2	2	Ph-pF	H	81-84
35	H	- ·	Br	CH₃	2	2	Ph-pF	H
36	H	1	Br	CH₃	2	1	Ph	H
37 38	H H	.1 1	Br Br	CH₂Ph CH₃	3 2	2 2	Ph CH₀,	H. CH₃
39	H	1	Br	.CH₃	2	2		H
40	H	1	Br	CH₃	2	2	Ph-m,ρ(CH₃O)₂	H
41 42	H H		Br Br	CH₃ CH₂Ph	2 3	2 1	Ph-PCH₃ Ph	H H
43	H ' .	-	Br	CH₃	2	2	Ph-mF	H

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- 2 id -Tabelle II - Ausgangsstoffe

Die Friedel-Crafts Acylierung von m-Bromoanisol rait Benzoylchlorid und p-Fluorobenzoylchlorid ergibt 2-Bromo-4-methoxybenzophenon, Fp. 83-8^⁰C., bzw.2-Bromo-4'-fluoro-4-methoxybenzophenon, Fp·. 79-81 C, die dann mit Natriumborhydrid zum 2-Bromo-4-methoxybenzhydrol, Kp. 16O°C (0,05 mm), und 2-Bromo-4'-fluor- ^-methoxyben^hydrol, einer Flüssigkeit reduziert werden. Die Acylier lierung von Benzol mit 2-Brom-5-^chlorbenzoylchlorid, 2-Brom-4,5-methylendioxybenzo und 2-Brom-4,5-dimeth.oxybenzoylchlorid ergibt 2-Brom-5-ch.lorbenzoph.enon, 2-Brom-4,5-methylen-dioxybenzophenon und 2-Brom-4,5-dimethoxy-benzophenon, Fp. 76-77 C, die mit Natriumborhydrid zu 2-Brom-5-chlor benzhydrol, 2-Brom- h_t 5-niethylei\dioxybenzhydrol und 2-Bi¹Om-^, 5-dimethoxybenzhydrol, Fp. 83-85 C, reduziert werden. Die Acylierung von Anisol mit 2-Brombenzoylchlordd ergibt 2-Brom-4'-methoxybenzophenon, Fp. 93-95°C, welches zu 2-Brom-^'-methoxybenzhydrol, Fp. 64-65°C_?reduziert wird. Die Reaktion von 2-Brom-4-meth.ylbenzaldeh.yd und Phenylmagnesiumbromid ergibt 2-Brom-4-methylbenzhydrol.

Die Anlagerung von o-Tolylmagnesiumbromid, p-Chloro-phenylraagnesiumbroinid, p-Trifluoromethylphenylmagnesiuai-broraid, 3»^- Methlendioxyphenyllithium, 3, ^-Dimethoxy-phenyllithium, p-Tolylmagnesiumbromid, m-Fluorophenylmagnesiumbromid und p-Fluorophenylmagnesiumbromid an 2-Brombenza.ldehyd ergibt jeweils 2-Brom-2·-methylbenzhydrol; 2-Brom-4^l-chlorbenzhydrol; 2-Brom-4»-trifluoronethylbenzhydrol, Kp. 125°C (0,2 mm), 2-Brom-3', ²^¹-methylendioxybenzhydrol; 2-Brom-3'» ^'-dimethoxybenzhydrol; 2-Brom-^'-methylbenzhydrol, Kp 145°C (0,25 mm); 2-Brom-3·-fluorobenzhydrol; 2-Bi-om-4'-fluorobenzhyd7_tol, Fp. 77-79°C. Weiterhin ergibt die Anlagerung von p-Fluorophenylmagnesiumbromid an 2-Brom-4-fluorobenzaldehyd 2-Brom-^,4'-difluorobenzhydrol, Fp. 78-8O C. Der 2-Bromo-4-fluorobenzaldehyd wii'd durch Oxydation von 2-Brom-4-fluorotoluol mit Chromtrioxid und nachfolgende Hydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Acetal-diacetates hergestellt.

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Die Friedel-Crafts Acylierung von 3-Bromfluorobenzol mit Benzoylchlorid oder p-Fluorobenzoylchlorid ergibt jeweils 2-Brom-^- fluorobenzophenon Kp. 111-11 ^°G (O,05 mm) und 2-Brom-4, ²I'-dif luorobenz ophenon. Diese werden zu 2-Brom-4-fluorobenzhydrol und 2-Brom-4,4^t-diflurobenzhydrol_f Fp. 78-80°C, reduziert.

Die Anlagerung von Methyllithium an 2-Brombenzophenon ergibt 2-Bromphenyl-mfthyl-phenyl-carbinol. Die Anlagerung von Methylmagnesiumjodid an o-Brombenzoesäure-methylester dimethylcarbinol.

Beispiel hk

1,3-Dihydro-l'-methyl-3-pbenylspiro/Isobenzofuran-l ,4'-piperidin,. 7 . , _ __

Eine Lösung von 152 g 2-Brombenzhydrol, 1 1 Methanol und k$ ml konz. Salzsäure wird 2h- Stunden lang unteifRückf luß erhitzt, gekühlt, mit 100 g Kaliumcarbonat vermischt, gefiltert und destilliert. Man erhält so den 2-Brombenzhydrylmethyläther, Kp. 126-128°C (0,7 mm).

Zu einer kalten (-60 C) Lösung von 2-Brombenzhydrylmethyläther in 38 ml Tetrahydrofuran und 1^ ml Hexan werden unter Rühren langsam 53 ml einer 2,1-molaren. n-Butyl-lithium-Lösung in Hexan hinzugefügt. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 10,7 g 1-Methyl-4-piperidon in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt und die Suspension bei -60 C 3 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Man gibt Eis und "Wasser hinzu und da« Reaktionsgemisch wird rait Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Gemisch von 4-Hydroxy-^- (.jC-methoxy-ölrphenyl-2-tοlyl)-1-methylpiperidin und Benzhydrylme thy lather eingeengt. Dieses Öl wird unter Rückfluß 30 Minuten lang vn 24o ml Essigsäure, die noch 60 ml Salzsäure enthält j unter Rückfluß erhitzt. Bei Verdünnung mit Wasser und Zusatz einer überschüssigen Menge von Natrium^hydroxyd fällt eine feste Substanz aus. Die Rekristalli-

6 0 9 B 4 0 / 1 0 /-, 0

sation aus Hexan ergibt 1 ,3-Dihydro-1 ^!-inethyl-3-phenylspiro>· /"isobenzofuran-1,4·-piperidin^/ vorn Schmelzpunkt von bis 124°C.

Beispiel 45

1'-Benzyl-1,S-dihydro-a-phenylspiro/Isobenzofuran-1,3^f pyr r ο 1 id in_/ . —

Wenn man das in Beispiel 44 beschriebene Verfahren wiederholt, dabei jedoch anstelle des 1-Methyl-4~piperidons N-benzyl-3-pyrrolidon verwendet, so erhält man ein leicht gelbes Öl, welches beim Stehen aus niedrigsiedendem Petrol in ombischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87⁰C auskristallisiert.

Analyse: berechnet: C₂AH₂₃NO: C 84.41%; H 6.78%; N 4.10% gefunden: . _{Q 84#15%}. _H 6.91%; N 4.13%

Beispiel 46

1^f-Benzyl-1,3-dihydro-3-p^tolylspiro/Tsobenzofuran-1,4'-p'iperidin. 7 : ; ;

A. 2-Brom-4'-methylbenzhydrol wird gemäß Verfahren von Beispiel 44 behandelt und man erhält 2-Brom-4'-methylbenzhydrolmethyläther, mit einem Kp. von 125°C (θ,25 mm).

B. Man verfährt gemäß dem Verfahren von Beispiel 4*i, wobei man 2· Brom-4¹-methylbenzhydrylmethyläther und 1-Benzyl-4-piperidon miteinander reagieren läßt. Man erhält aus Isopropanol ein weißes Pulver,'Schmelzpunkt 98 bis 99°C.

Analyse: berechnet: C₂₆H₂₇NO: C 84.51%; H 7.37%; N 3.79% gefunden: . _{c 8}4.72%; H 7.50%; N 3.79%

6098 4 0/10 4 0

Beispiel 47 · l.-_Benzyl-l,3-dihydro-3-p_:fluorophenyl-6-»ethoxyspi_ro-/Tsnbenzofur^-1 ,&' -pi.peri.din L —

A. 2-Brom-4''-fluoro-4-methoxybenzhydrol wird gemäß Verfahren von Beispiel kk behandelt und ergibt 2-Brom-4'-fluoro-4-methoxybenzhydrylmethyläther in der Form eines Öl.

B. Man läßt 2-Brom-4·-fluoro-4-methoxybenzhydrylmethyläther und 1-Benzylpiperidon gemäß dem Verfahren von Beispiel h$ miteinander reagieren. Man erhält eine weiße, feste Substanz aus Heptan; Schmelzpunkt 86 bis 88 C.

Analyse: berechnet: C₂₆H₂₆FNO₂: C 77.39%; H 6.50%; N 3.47% gefunden: ^ ,_{Q 76}

Beispiel k8

l'-Benzyl-l^-dihydro-o-fluoro-S-p-fluorophenylspiroiIsQbenzo£uran-l·,4'-pipegi^d ^n,■:ί- —

A. 2-Brom-4,4'-difluorobenzhydrol wird gemäß dem Verfahren von Beispiel '+4 behandelt und man erhält 2-Brom-4,4'-difluorobenzhydrylmethyläther; Kp. 1O5°C (0,05 mm).

B. Man läßt 2-Brom-4,k'-difluorobenzhydrylmethyläther und 1-Benzyl-4-piperidon miteinander gemäß dem Verfahren von Beispiel 45 reagieren und erhält auf diese Weise ein Öl.

Beispiel kS

1,3_:Ρ1^Γον

Man erhitzt eine Lösung von 7,7 g 1'-Benzyl-1,3-dihydro-3-phenyl· spiro/~isobenzofuran-1,^'-piperidin 7 (Beispiel h), kO ml Benzol

- 609840/1040

245817?

und 2,5 ml Chlorameisensäure-methylester 18 Stunden lane unter Rückffcß und engt, dann zu einem festen Rückstand ein. Durch Rekristallisation aus Cyclohexan erhält man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 119°C.

Analyse: berechnet: C₂₁H₂₃NO₃: C 74.75%; H 6.87%; N 4.15% gefunden: · . _c 74.55%; _H 7.00%; N 4.06%

Die Zusammensetzung· und Struktur der Verbindungen der Formel IX der Beispiele 50 bis Sh₁ die hier in der folgenden Tabelle III angegeben werden, wurden in analoger Weise hergestellt.

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	H	Ü	COOC₂H₅	η,η¹	Ausgangs- Substanz	20	in.ρ. L.
Beisp. 50	H	CH₃	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	14	68-70
Beisp. 51	H	Ph-pF.	COQPh	2,2	Beisp.	2	104-106
Beisp, 52	H	Ph	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	36	179-183
Beisp. 53	H	Ph	COOC₂H₅	2,1	Beisp.	22	oil
Beisp, 54	H	Ph	COOC₂H₅	•3,1	Beisp.	30	115-118
Beisp. 55	H	Ph-PCH₃O	COOC₂H₅	2,2	Beisp..	37	113-115
Beisp, 56	6-F	Ph	COOC₉H₁-	3,2	Beisp.	33	oil
Beisp. 57	6-CH₃O	Ph	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	25
Beisp. 58	5-CH₃O	Ph	COOC₆H₅	2,2	Beisp.	24	178-180
Beisp. 59	5-CH₃O	Ph	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	16	181-185
Beispv 60	H	Ph-pF	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	46	oil
Beisp. 61	6-GH₃O	Ph-pCH₃	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	47	106-108
Beisp. 62	6-F	Ph-pF	COOC₂H₅	2,2	Beisp.	48	3 58-170
Beisp. 63	H	Ph-pF	COOPh	2,2	Beisp.	40	123-126
Beisp. 64	Ph-m,p (CH₀O)₀	2,2	Beisp.	170-172

60984Q/1Q40

Beispiel 65

1,3-Dihydro-3-phenylspiro/Isobenzofuran-l,4'-piperidin J

A. Eine Lösung von 6,3 g 1»3-Diliydro-1t_äthoxycarbonyl-3-phenylspi:ro_J/~isobenzofuran-1 ,k ^l-piperidin_7 (Beispiel ^9), 30 ml Äthanol und 2^0 ml 20 ^igem wässrigem Kaliumhydroxyd wird 9 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, auf 250 ml eingeengt, mit Wasser· verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Cyclohexan rekristallisiert und ergibt dann farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis ⁰

Analyse: berechnet: G₁₈H₁₉NO: C 81.48%; H 7.22%; N 5.28% ^gefUnden: : C 81.55%; H 7.56%; N 5.1"

Hydrochlorid · Schmelzpunkt 262 C.

B. Ein Gemisch aus 2,9 g 1'-Benzyl-1 ,3-dilrydro-3-ph.enylspiro ^"isobenzofuran-1,h ^f-piperidin_7 (Beispiel 4), 0,4 g eines 10 ^igen Palladiumsclrwara-Katalysators, 20ml 95$igen Äthanols und 2 ml konz. Salzsäure wird, bei einem Druck von 50 p.s.i. und einer Temperatur von 50°C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird das Gemisch gefiltert und das FiI-trat wird eingeengt. Die Rekristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 123°C. Die Zusammensetzung und Struktur der Verbindungen XIII der Beispiele 66 bis 79, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, wurden in analoger Weise hergestellt.

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Tabelle IV	66	R m	R₂	Y	n_	,2	Ausgangs- Material	50	E..p.°C
	67	H	CH₃	H	2	,2	Beisp.	51	•HCl, 183-184
Beisp.	68	H	Ph-pF	H	2	,1	Beisp.	53	98-100
Beisp.	69	H	Ph	H	2	,1	Beisp.	54	90-95
Beisp.	70	H	Ph	H	3	,2	Beisp.	55	106-110
Beisp.	71	H	Ph-PCH₃O	H	2	,2	Beisp.	56	101-103
Beisp.	72	H	Ph	H	3	,2	Beisp.	57	-HCl>250
Beisp.	73	6-F	Ph	H	2	»2	Beisp.	58
Beisp.	74	6-CH₃O	Ph	H	2	,2	Beisp.	59	-HCl, 204-212
Beisp.	75	5-CHoO	Ph	H	2	,2	Beisp.	60	-HCl, 265-268
Beisp.	76	5-CH₃O	Ph-pF	H	2	,2	Beisp.	61	•HCl, 275
Beisp.	77	H	Ph-PCH₃	H	2	,2	Beisp.	63	116-117
Beisp.	78 79	6-F	Ph-pF	H	2	,2 ,2	Beisp.	3 64	111-112
Beisp.		H H	Ph Ph-m,p (CH₃O)₂	OH H	2 2		Beisp. Beisp*		183-184 -HCl, 212-218
Beisp. Beisp.

Beispiel 80

1^f-Acetyl-1,S-dihydro-S-phenyispiro/isobenzofuran-l,4' piperidinT"

Eine Lösung von 2,0 g Acetylchlorid und 50 ml Chloroform wird unter Rühren zu einer kalten Lösung von 6,0 g 1,3-Dihydro-3-phenylspiro/"isobenzofuran-1,4«-piperidin_7 (Beispiel 65), 2_tk g

609840/1040

2458

Triäthylamin und 50 ml Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallxsert und ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130°C.

Analyse: berechnet: C₂₀H₂₁NO₂: C 77.89%; H 6.90%; N 4.55% gefunden: . _{c 78}.₀6%; H 6.99%; N 4.43%

Die Zusammensetzung und Struktur der Verbindungen IX der Beispiele 81 bis 88, die in;analoger Weise hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Tabelle V

	81	_m tn	R₂	COC₂H₅	⁰⁰O	η,η¹	Ausgangs- Material	F.p.°C
Beisp.	82	H	Ph	COC₃II₇	co-O	2,2	Beisp. 65	116-119
Beisp.	. 83	H	Ph	COCH₂Ph	2,2	Beisp. 65	110-112
Beisp.	84	H	Ph	COPhCH₃	2,2	Beisp. 65	174-176
Beisp.	85	H	Ph.	C0<\|	2,2	Beisp. 65	172-175
Beisp.	86	H	Ph	Ph-pF C0-<3	2,2	Beisp. 65	133-135
Beisp.	87	H		Ph	2,2	Beisp. 67	149-152
Beisp.	88	H	Ph	2,2	Beisp. 65	127-130
Beisp.	H	"3,2-	Beisp. 71	öl

609840/ 1 OAO

. - 31 -

1,3-Dihydro-1' -äthyl-S-phenylspiro/Tsobenzofuran-ljV pipe riding '

Eine Lösung von 2,20 g 1'-Acetyl-1,3-dihydro-3_Tphenylspiro/-isobenzofuran-i^'-piperidinj (Beispiel 8o) wird^eine Suspension von 0,53 g Lithium-aluminiumhydrid la 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, vorsichtig mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Die Umkristallisation aus Chloroform ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von II3 bis 115⁰C.

Analaye: berechnet: C₂₀H₂₃NO: C 81.87%; H 7.91%; N A.77% gefunden: * . _Q _{81#76%; R 8>10%}. _{N 4>62%}

Die Zusammensetzung" und Struktur der Verbindungen IX der Beispiele 90 bis 98, die in analoger Veise hergestellt wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

Tabelle VI '

^R _m R₉ R_n . Ausgangs-

-^- -A η in.¹. Material ,_F. P .⁰C

Beisp. 90 H Ph C₃H₇ 2,2 Beisp. 81 98-100

Beisp. 91 H Ph C₄H₉ 2,2 Beisp. 82 102-103

Beisp. 92 H Ph CH₂O 2,2 Beisp. 85 97-99

Beisp. 93 H Ph-pF CHO *>2 Beisp. 86 '^HBr>

Beisp. 94 H Ph ΓΗ -/\ ο ο τ> ·

^ÜH2\? ²»2 Beisp. 89 119-121

Beisp. 95 H Ph ru _^1 00 ^, . υπ

. ^tn ^CH9"<J 3,2 Beisp. 88 *^HCi>

203-206

Beisp. 96 H Ph-DOH PH 00 -η λ

rn POH₃ CH₃ 2,2 Beisp. ₆₁ I₃₅^₁₃₆

Beisp. 97 H ph ph QOT,.

■ ^CH3 ³»2 Bexsp. 56 ₈8-89

Beisp. 98 6-CH₃O Ph-pF CH^ 2,2 Beisp. 62 ^#HBr>

^Δ ^DZ 235 dec.

609 840/1040

245817?

Beispiel 99

1^3HDihydro-l'-/7-(p-fluorobenzoyl)propy27^3-phenyl spiro /isobenzofuran-T,^' -piperidiru7 ■

Ein Gemisch aus 4,9 g 1 ,3-Dihydro-3-phenylspiro/""isobenzofuran-1, 4'-piperidin__7 (Beispiel 65), 4,9 g kP-chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylenketal, 10 g Kaliumcarbonat und 50 ml Butanol werden 46 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das FiItrat wird zu einem Öl eingeengt» welches dann mit 50 ml 3N Salzsäure und 50 ml Äthanol vermischt wird. Das Gemisch wird mit'Natriumhydroxyd basisch gestellt/und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther lunlcristallisiert und ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 1J8 C.

Analyse: berechnet: ^C28^H28^FNO2^{: C 78}·^30%; H 6.57%; N 3.26% gefunden: . _{c 78>287o}. _{H 6}

Die Zusammensetzungen und Strukturen der Verbindungen IX der Beispiele 100 bis 111, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, wurden in analoger Weise hergestellt. Die saure Hydrolyse des Beispiels 99 wurde weggelassen, wenn das Alkylierungsmittel keine Ketalgruppe enthält.

609840/ 1040

Tabelle VII

Bsp.	H	R₂	R₁	n,n*	F. p. ⁰C	Ausgangs- Material Alkylieruass- Beispiel mittel	Cl(CH₂)₃-C-PhF 0 0
100	H	CH₃	-(CH₂)₃C0-PhF	2,2		66	I I Cl(CH₂)3-C-PhF 0 0-
101	H	Ph	-(CH₂)₃C0-PhF	2,1		68	I I C1(CH₂)₃CH-(PhF)₂
102	H	Ph	-(CH₂O₃CH-(PhF)₂	2,2	•HC1, 185-190	65	Cl(CH₂)3CK-(PhF)₂
103	H	CH₃	- (CH₂)₃CH-(PhF)₂	2,2	167-170	66	BrCH₂CH=C(CH₃)₂
104"	H	Ph	-CH₂CH=C(CH₃)₂	2,2	119-121	65	BrCH₂CH=CH₂
105	H	Ph	-CH₂CH=CH₂	2,2	129^131	65 .	ClCH₂CH₂OCH-Ph₂
106	H	Ph	-CH₂CH₂O-CH-Ph₂	2,2	oil	65·	+
107	H	Ph	-CH₂CH₂CO-Ph	2,2		65	CH₃CHICH₃
108	H	Ph	i-C₃H₇	2,2	121-124	65	Br(CH₂)₃Ph
L09	H	Ph.	(CH₂)₃-Ph	2,2	89-92	65	BrCH₂CH=CHPh
110	H	Ph	CH₂CH=CHPh	2,2	142-144	65	BrCH₂O
111	CH₃	CH₂O	2,2	196-199	66

6O98A0/1040

Beispiel 112

!•-Benzyl-l^-dihydro-S.S-ditnethoxy-a-phenylspiro^Isobenzofuran-1,4¹-piperidinJ

Die Lösung von 1 '-Benzyl-1, 3-dihydro-3-hydroxy-5-methoxy-3-phenylspiro/"isobenzofuran-1, 4'-piperidin^ (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1), Methanol und eine kat. Menge Chlorwasserstoff, wird unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, basisch gestellt mit Natriumhydroxyd und mit Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Die ümkristallisätion aus einem Gemisch von Aceton und Wasser ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 133°C.

Analyse: berechnetj C₂₇H₂₉NO₃: C 78.03%; H 7.05%; N 3.37% gefunden: . _{c 78}.15%; „ 7.12%; N 3.23%

Beispiel II3

1,3-Dihydro-3-(4-hydroxyphenyl)-1'-methylspiro/Isobenzofuran-1,4' -piperidiiuj

Die Lösung von 3i5 g 1»3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1'-methylspiro/"isobenzofuran-1,4*-piperidin_/ (Beispiel 12) und 20 ml k8 $iger Bromwasserstoffsäure wird unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Anreiben mit Äther ergibt dann die Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132°C (Zersetzung). Die Ümkristallisätion erhöht den Schmelzpunkt auf 273°C (Zersetzung).

609840/1040

Beispiel 114

enzo-

1,S-Dibydro-ö-hydroxy-l'-methyl-3-phenylspiro/Tsob furan-I,4'-piperidin .7 ~

Man arbeitet gemäß der in Beispiel 113 beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von 1,3-Dihydro-6-methoxy-1^f-methyl-3-pkenylspiro/~isobe-izofuran-1,4'-piperidin_7 (Beispiel 25) und erhält ein? schwach rosa Substanz mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 212°C.

Analyse! berechnet: C₁₉H₂₁NO₂: C 77.25%; 11 7.18%; N 4.74% gefunden: . _Q

. _Q _J7m05%. _{R ?>23%}. _K ^ ^_% Beispiel 115

1,3-Dihydro-5-hydroxy-l'-methyl-3-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,4 ' -piperidin^/ "~

Man arbeitet gemäß dem in Beispiel 113 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,3-Dihydro-5-^methoxy-1'-methyl-3-phenylspiro-^"isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 (Beispiel 24), und erhält eine cremefarbene feste Substanz vom Schmelzpunkt 193 bis

Analyse: berechnet: ^C19^H21^NO2^{: C} 77.25%; H 7.18%; N 4.74% gefunden: . _c _{?7 t0Q%;} _H _{y AQ%;} _{N 4}

Beispiel 116

1 a-Dihydro-ö-hydroxy-S-phenylspiro/Tsobenzofuran-l,4'-idi7

Eine Suspension von 2,0 g 1,3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro /""isobenzofuran-1,4'-PiPOrIdXn_-^y (Beispiel 73) und 32 ml einer 48 ^igen Lösung von Bromwasserstoff wird unter Rückfluß erhitzt,

609840/ 10A0

wobei sich das Hydrobromid in der I¹OrIn eines kristallinen Niederschlags abscheidet. Das Gemisch wird unter Rühren in Eiswasser eingetragen, das Präzipitat der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 276 C (Zers.)

Analyse: berechnet: gefunden:

Beispiel 117

: C 59.67%; H 5.58%; N 3.87% Br 22.06%.

: C 59.83%; H 5.64%; N 3.95% Br 21.86%

rji-Dihydro-1 W

Man rührt 4 Stunden lang eine Lösung von 2,5 g 1 ·-(2-Benzoyläthyl)-1,3-dihydro-3-phenylspiro^~isobenzofuran-1,4'-piperidin^ (Beispiel IO7), 30 ml Methanol und 0,35 S Natriumborhydrid ..bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet. eingeengt und ergibt dann 1,3-Dihydro-1^f-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-t3-phenylspiro/~isobenzofuran-■1,4· -piperidin__7 ·

Beispiel 118

1,3-

.1t-/ϊ-p-fluorophenyl)-3-hydroxybutyl7-3-

Man arbeitet nach dem in Beispiel 117 beschriebenen Verfahren unter "Verwendung von 1,3-Dihydro-1'-/~3-(p-fluorobenzdyl)-propyl_73-phenylspiro/~isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 (Beispiel 99) und erhält ein gelbes Öl. Dieses Öl wird mit einem Gemisch von Äther und Petroläther angerieben und ergibt weiße Kristalle, die dann aus Äthanol umkristallisiert werden. Man erhält eine weiße kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 151 bis 154^OC.

609840/104C

Analyse: berechnet: gefunden:

Beispiel 119

C 77.93%; H 7.01%; N 3.25% _C 77.78%; H 7.07%; N 3.19%

1,3-Dihydro-3-p-hydroxyphenyl-l'-methylspiro/Tsobenzofuran-1,4' -piperidin. J/ ._ __

Man rührt ein Gemisch von 1,0 g 1 , 3-Dihydro-3-p-Inethoxyphenyl-1'-methylspiro/~isobenzofuran-1 ,4'-piperidin^/ (Beispiel 12), 1,0 g einer 57 $igen Natriumhydrid-Dispersion und Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre. Dann fügt man rasch 2,0 al Äthanthiol au dem gerührten Gemisch. Das Gemisch wird h Stunden lang unter der Stickstoffatmosphäre und Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit IN Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, getrocknetj · in kochendem D5.methylsulfoxyd gelöst und die Lösung dann filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich kleine, farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 273 C (Zers.) ab.

Analyse: berechnet: gefunden:

Beispiel 120

: C 77.26%; H 7.17%; N 4.74% . _{c 76#2}8%; H 7.33%; N 4.71%

1'-Benzyl-1,3-dihydro-3,3-diphenylspiro/Tsobenzofuran-1,3'-piper idin/7· -

Die Reaktion von 1'-Benzyl-1 , 3-dihydrospiro/""isobenzofuran-1_t3'-piperidin__7-3-on' mit einem großen Überschuß Phenyllithiums nach dem Verfahren des Beispiel 1 ergibt beinah©? weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von ikk bis 146°C.

Analyse: berechnet: C₃₁H₂₉NO: C 86.27%; H 6.77%; N 3.25% gefunden: - : C 86.22%; H 7.09%; N 3.21%

609840/1Q4U

- 38 Beispiel 121

(-) -1,S-Dihydro-S-phenylspiro/isobenzofuran-l,4'-piperidin 7

Eine Lösung von 1,16 g Di-(p-toluoyl)-d-Weinsäure ■ in 6 ml Methanol wird zu einer Lösung von 0,80 g 1,3-Dihydro-3-phenylspiro/"isobenzofuran-1,h*-piperidin_7 (Beispiel 65) und 3 ml Methanol unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand 3 mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert und ergibt farblose Kristalle. Die Kristalle werden in Methanol gelöst mit einem Überschuß wässriger Natriumhydroxyd-Lösung behandelt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und zu einer öligen Substanz eingeengt. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt fast weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 107°C, £J 25°_D = 126,0° (c = 1,35, MeOH).

Beispiel 122

(+)-l·,3-Dihydro-3-'phenyl·sρiro_JLisobenzofuran-l,4^t-p'3■peridi■n._7

Die Verbindung in der Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1θ4 bis 112°C, f_J 25°_D = +13^,4° (c = 1,35, MeOH), wird aus 1,3-Dihydro-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1,h'-piperidin__7 (Beispiel 65) und Di-(p-toluoyl)-l-Weinsäure nach dem Verfahren von Beispiel 121 hergestellt oder kann alternativ aus der wässrig/methanolischen Mutterlauge^ Beispiels 121 erhalten werden.

Beispiel 123

1,3-Dihydro-l', S-dimethyl-S-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,4' -piper idiiTL.7 _;

609.8407 1040

Eine Lösung von 1,4 g 1,3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro^~isobenzofuran-1,4'-piperidin__7 (Beispiel 2) in 20 ml Tetrahydrofuran wird auf -50 C gekühlt und dann tropfenweise mit 4 ml Butyllithium in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird die Lösung langsam mit 900 mg Dimethylsulfat in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -10°C 1 Stunde lang gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur«· Man fügt Eis hinzu, das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrhiert und die org. Lösung zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in das Hydrobromidsalz überführt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 125°C

Analyse: berechnet: C₂₀H₂₃NO-HBr: C 64.17%; H 6.46%; N 3,74%;

Br 21.35%

gefunden: . . _c 64.27%; H 6.68%; N 3.42%;

Br 20.98%

Die Zusammensetzung und Struktur der Verbindungen XII der Beispiele 124 bis 126, die aus 1,3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro isobenzofuran-1,4'-piperidin (Beispiel 2) in analoger Weise hergestellt wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Tabelle IX

Alkylierungs- Ü!L' 5h ^2 Y ■ ?1 n^ F.P.°C ^mittel ι

124 H Ph C₂H₅ CH₃ 2,2 107-108 BrCH₂CH₃

125 H Ph Ti-CoH₇ CHo 2,2 205-206,dec. BrCH₂CH₂CH₃

126 H Ph n-C,H_Q CH₀, 2,2 203-204,dec.. BrCH₂CH₂CH₂CH₃

609 8 40/10

- ho -

Beispiel 127

l'-Cyclopropylmethyl-l.S-dihydro-S-phenylspiro/Tsobenzofuran-1,3' -pyrrol id in__7" ,

Die Reaktion von 1 , 3-Dihydro-3-phenylspiro/""isobenzofuran-1»3'-pyrrolidin_7 mit Cyclopropylcarbonylchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 80 und nachfolgende Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid gemäß dem "Verfahren des Beispiels 89 ergibt ein Arain. Dieses Amin -wird in einem Gemisch -von Aceton und Äthylacetat in sein Hydrobromid*umgewandelt.

Analyse: berechnet: C₂₁H₂₃NO-HBr: C 65.28%; H 6.26%; N 3.62% gefunden: . _c 65.08%: H 6.36%; N 3.45%

609840/ 10A0

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τ·

Claims

Patentansprüche

1. Neue substituierte 1,3-Dihydrospiro^~isobenzofurane__7 der Formel _

(CH₂)

₂)_n,

in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluormothylgruppe, ein Halogenatom, ,die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe und R₁ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit h bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel (CH₂) -PhR, eine Diphenylalkylgruppe der Formel (CH_O) -CH(PhR)₀,eine Diphenylraethoxyalkylgruppe der Formel-(CH_p) -OCHPh₀, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylal'.canoylgruppe der Formel -CO(CH„) -PhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CHp) -COPhR, eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel -(CH₂) CHOHPhR, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyloxycarbonylgruppe oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit h bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, und R die oben angegebene Bedeutung hat;

stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen r eine Phenylgruppe der Fon
oben angegebene Bedeutung hat,

oder eine Phenylgruppe der Formel -PhR dar, wobei R die

Y stellt Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydcpxy.--. Qcler. JPiienylgruppe der Formel PhR dar,

worin Ph Phenyl ist, und R die oben angegebene Bedeutung hat;

m, η und n¹ ganze Zahlen von 1 bis 3 darstellen; und χ eine ganze Zahl von 1 bis h darstellt j

sowie die optischen Antipoden und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Substituierte 1,3-Dihydrospiro/~isobenzofurane_7 der Formel in Anspruch 1, in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxy- oder Me thylendi oxy gruppe darstellt,-'und

R₁ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit k bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel -(CH₂) -PhR, eine Diphenylalkylgruppe dar Formel -(CH₂) -CH-(PhR)₂, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis h Kohlenstoffatomen, eine Phe.nylaTkanoylgruppe der Formel -CO (CH₂) -PhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH₂) -COPhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen;

R₂ stellt dar eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel PhR", wobei R" Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Methylendioxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt;

Y stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkylgruppe mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe der Formel PhR".

609840/1040

3· 1_f3-Dihydro-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1,4·-piperidin_7 und dessen physiologisch, verträglicher Säureadditionssalze. ,

4. 1,3-Dihydro-1'-methyl-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze .

5· 1,3-Dihydro-1'-cyclopropylmethyl-3-phenylspiro/ isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

6. 1 ,3-Dihydro-1 '-/~3- (p-f luox^>benzoyl)propyl_7-3-phenylspiro- /_ isobenzofuran-1,4·-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

7. 1,3-Dihydro-3-(p-fluorphenyl)spiro/'isobenzofuran-1,4'-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

8.. 1,3-Dihydro-6-fluor-1^f-methyl-3-(p-fluorphenyl)spiro- l_ isobenzofuran-1,4·-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

9. 1i3-Dihydro-3-phenylspirOj/~isobenzofuran-1,3'-pyrrolidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

10. 1,3-J}ihydro-1*-methyI-3-phenylspiro/~isobenzofuran-1,3'-pyrrolidin__7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze .

11. 1'-Cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro^"isobenzcfuran-1,3'-pyrrolidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

12. 1,3-Dihydro-3-p-tolylspiro^~isobenzofuran-1,4·-piperidin__7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalzn,

6098AO/1QAO

13· 1» 3-Dihydro-6-fluor-3-p-fluorphenylspiro/~isobenzofuran-1,4·-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

14. 1,3-Dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro^~isobenzofuran-1,4·- piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

15· 1,3-Dihydro-3-p-fluorphenyl-1'-methylspiro/'isobenzofuran-1»^'-piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze.

Ϊ6. 1,3-Dihydro-3-p->nethoxyphenylspiro^~isobenzofuran-1,4·- piperidin_7 und dessen physiologisch verträglicher Säureadditionssalze .

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein 1-Halogenobenzoylchlorid mit einem alkylierten oder unsubstiituierten 2-Amino-l-äthanol umsetz^ um das entsprechende o-Halogeno-N-(l-hydroxy-2-äthyl}*-benzamid der Formel II zu erhalten

ί*>

31

in welcher R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedei^et, dieses Benzamid zu dem entsprechenden o-Halosreno-phenyl-oxazolin der

Formel III ^<r\

iial

axe '

durch Behandeln mit einem dehydratisierenden Mittel cyclisiert, das Oxazolin durch Reaktion mit Magnesium zu einem Grignard-Reagens

609840/1040

HG*

umwandelt, das Grignard Reagens mit einem Cycloalkanon der Formel IV

?■

(IV)

umsetzt, um des entsprechende Hydroxy-o-oxazolinyl-phenyl-cycloazalkane der Formel V

(V)

zu erhalten, dieses Azalkan mit einer Saure umsetztj um das entsprechende 1,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan)-3-on der Formel VI R₁

(Vl)

zu erhalten, das Azalkanon mit einem metallorganischen Reagens umsetzt*um ein 3-substituiertes l,3-Dihydro~3-hydroxy-sp±ro-(isobenzofuran-cvcloazalkan) der Formel VII

zu erhalten,

(YIl)

is iiyaroxy-azaj.Kan zu einem o-Hydr oxy alkyl -phenyl ■ 609840/10 4 0

cycloazalkanol der Formel VIII reduziert,

(c<o ί5«Λ·

(Viii)

OTT
und dieses Asalkanol mit Saure behandelt, um die Cyclisierung entsprechenden 3-substituierten ll,3-Dihydrospiro-(isobenzofuran cycloazalkan) der Formel IX zu bewirken

ti

b) inden man einen o-Halogenobenzylalkohol oder einen o-Halogenobenzyl-äther der Formel X

(χ)

in welcher R* H, /Ukyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, mit Alkyl-Lithium ^\i-einem üthium o-Lithio-benzyloxyd oder o-Lithiobenzylalkyleather oiasetzt, dieses Lithium o-Lithium-benzyloxyd oder o-Lithio-benzyl-alkyläther mit einem Cycloazalkanon der Formel IV umsetzt und das entsprechende (a-Hydroxy-o-tolyl)-cycloazalkanol oderj(a-Hydroxy-o-tolyl)-cycloazalkyl-alkyl-ather der Formal XI

609840/1OAO

(Xl)

mit Saure behandelt um die Cyclisierung zum entsprechenden l.,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XII zu bewirken, oder

c) man hydriert ein 3-substituiertes 3N-Benzyl-l,3-dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XII, in welcher R-die Benzylgruppe bedeutet, um die Spaltung der Benzylgruppe zu bewirken, odor

d) man setzt ein N- und 3-disubstituiertes 1,3-Dihydrospiro (isobenzofuran-cycloazalkan) mit Chlorameisenester um zu einem substituierten N-oxycarbony1-1,3-dihydrospiro-(isobenzofurancycloazalkan), und dieses Cycloazalkanes wird mit einer Base oder einer Saure behandelt um das entsprechende N-unsubstitulerte 1,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XIII zu erhalten

(XIlJ)

e) man alkyliert oder acyliert ein 3—substituiertes 1,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XIII zu einem entsprechenden N-alkylierten oder N-acylierten Derivat, oder

f) man reduziert ein N-acyliertes 1,3-Dihydrospiro(isobeiizo-

furan-cycloazalkan) der Formel XII zum entspiechenden N-alkylierten Derivate der Formel XII, oder

% g) man setzt ein N-substituiertes !,S-Dihydro-S-hydrospiro-(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel VII mit einem aliphatischen Mono-Alkohol unter saurer katalyse zum entsprechenden N-substituierten l,3-Dihydro-3-alkoxy-spiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der

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der Formel XII, in welcher Y Alkoxy bedeutet, um, oder

h) man behandelt ein A5.i;oxy- oder Benzyloxy-substituiertes 1,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XII, in der R Alkoxy bedeutet, mit einem Atherspaltenden Mittel um das entsprechende Hydroxy-substituierte 1,3-Dihydrospiro(isobenzof uran-cycloazalkan), in dem R Hydroxy bedeutet, zu erhalten, oder j) man behandelt ein N-substituiertes 1,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XII (Y = H) mit einem Alkyl-Lithium um das; entsprechende N-substituierte l,3-Dihydro-3-lithiospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) zu erhalten und man setzt dieses Lithium-derivat mit einem Alkylierungsmittel um um das entsprechende N-substituierte l,3-Dihydro-3-alkylspiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XII, in welche Y Alkyl bedeutet, zu erhalten,

k) man reduziert dis Carbonylgrup^e in der Seitenkette eines N-substituierten l,3-dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkan) der Formel XII, in welcher R- eine Carbonylgrappe enthalt, um das entsprechende N-substituierte Hydroxyderivat der Formel XII zu erhalten, oder

1) man setzt ein o-Halogenophenyioxazolin der Formel III mit einem Alkyl-Lithium um, r.ian behandelt das entsprechende o-Lithiophenyl-oxazolin mit einem Cycloazalkan der Formel IV, m^n setzt das so erhaltene l,3-Dihydrospiro(isobenzofuran-cycloazalkane)-3-on der Formel V mit Saure um, man setzt das so erhaltenen Hydroxy-ooxazolinylphenyl-cycloazalkane der Formel VI mit einem metallorganischen Reagenz um, man reduziert das so erhaltenes 3-substituiea'te !,S-Dihydro-S-hydroxy-spiroCisobenzofuran-cycloazalkan) der Formel VII zu einem o-Hydroxy-alkylphenyl-cycloazalkanol der Formel VIII und man behandelt das Azalkanol VIII mit einer Saure Z<-^^ Cyclisierung zum entsprechenden · 3-substituierten 1,3-dihydrospiro-(isobenzojcuran-cycloazalkan) der Formel IX, oder

m) man setzt eine Verbindung der Formel XIV

XlV

_in/n 609840/1040

in welcher R_Q die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Saure zu einer Verbindung der Formel VI um und man behandelt die Verbindung der Formel VI gemäss Verfahren a) um die Verbindung der Formel IX, zu erhalten,

wobei in den oben angegebenen Formeln die Substituenten R, R^, R₂, Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und wobei hai ein Halogenatom bedeutet und m, η und n¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

18. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung dei/in Anspruch. 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt«

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung· der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

20. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.

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