DK144214B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran)!er. - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran)!er. Download PDF

Info

Publication number
DK144214B
DK144214B DK644974AA DK644974A DK144214B DK 144214 B DK144214 B DK 144214B DK 644974A A DK644974A A DK 644974AA DK 644974 A DK644974 A DK 644974A DK 144214 B DK144214 B DK 144214B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
isobenzofuran
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK644974AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144214C (da
DK644974A (da
Inventor
V J Bauer
R W Kosley
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK644974A publication Critical patent/DK644974A/da
Publication of DK144214B publication Critical patent/DK144214B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144214C publication Critical patent/DK144214C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/17—Unsaturated ethers containing halogen
    • C07C43/174—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/1742—Unsaturated ethers containing halogen containing six-membered aromatic rings with halogen atoms bound to the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/45—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

(19) DANMARK (If
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT an 144214B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 6449/74 (51) IntCI,3 C 07 D 491/107 (22) Indleveringsdag 1 1 · dec« 197^ (24) Løbedag 11. dec. 1974 (41) Aim. tilgængelig 13. jun. 1975 (44) Fremlagt 18. jan. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 12. dec. 1973, 424117, US 3- s ep. 1974, 502650, US
(71) Ansøger HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 623Ο Frankfurt/Main 80, DE.
(72) Opfinder Victor John Bauer, US: Raymond Walter Kosley Jr., US.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af substituerede 1,3-di= hydrospiro(isobenzofuran)1 er.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede 1,3-dihydro-^ spiro[isobenzofuran]'er og salte deraf, der er anvendelige som an- __j. tidepressanter, tranquilizers og analgetika.
*"" Såvidt vides er disse forbindelser ikke tidligere blevet
CM
*
O
j. beskrevet eller foreslået, og det skal bemærkes, at spiro[phthalan- -piperidin]'er af formlen 144214 R2 2
>N
R || O
hvor R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller tri-
O
fluormethyl, R er hydrogen eller benzyl, og Z er -CE^- eller -CO-, hvilke forbindelser er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.686.186, ikke er omfattet af opfindelsen, og det samme gælder for naturproduktet af formlen i—i
In-CH3
I Q
o som er beskrevet af Y. Inubushi et al. i Chem. and Pharm. Bull. (Japan), 12, 749 (1964).
De her omhandlede forbindelser er substituerede 1,3-dihy-drospiro[isobenzofuran]'er af formlen R1 (^>Γ^>Η2,η· R-—L· I 0 (XII) m IL·/ hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl, halogen, hydroxy eller methylendioxy, R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-8 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer, phenylalkyl af formlen (CEL·) -PhR, diphenylalkyl af formlen (CH0) -CH(PhR)», diphe-4 X 4 m 4 nylmethoxyalkyl af formlen (CH^^-OCHPi^, alkanoyl med 2-6 carbon-
3 U42U
atomer, phenylalkanoyl af formlen -CO(CH.,) -PhR, benzoyl af formlen -COPhR, benzoylalkyl af formlen - (CE^^-COPhR, phenylhydroxyalkyl af formlen - (CI^JjjCHOHPhR, a Ikoxy carbonyl med 2-6 c ar bonat omer, phenyloxycarbonyl eller cycloalkylcarbonyl med 4-8 carbonatomer, 2 R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl af formlen -PhRm, Y er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy eller phenyl af formlen PhR,
Ph er phenyl, m, n og n' er hele tal på 1-3, og x er et helt tal på 1-4, eller de optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, og de fås ifølge opfindelsen ved en analogifremgangsmåde, der er kendetegnet ved, at den består i a) omsætning af et o-halogenbenzoylchlorid af formlen
Rm— I (1) I^^JJ-COCl med en alkyleret eller usubstitueret 2-amino-l-ethanol af 3 formlen ^N-CCR ^-Ci^OH til dannelse af det tilsvarende o-halogen-N-(l-hydroxy-2-ethyl)benzamid af formlen O-hai 3
-CONHC-CH„OH
Å3 cyclisering af dette benzamid til den tilsvarende o-halogen-phenyl-oxazolin af formlen -hal (R)_--I 3 (III) ύ—^Χ3 ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, omsætning af denne oxazolin med magnesium til dannelse af et Grignard-reagens eller med en alkyllithium til dannelse af en o-lithio-forbindelse og omsætning af den derved dannede forbindelse med en cycloazalkanon med formlen 4 144214 R1 /N\ + (c=^n^H2)n (IV)
II
o til dannelse af den tilsvarende hydroxy-o-oxazolinylphenyl--oycloazalkanol af formlen R1 (CH„) (CHJ. n > 2 n (V) R--I , m \ L N. /R3 ^νχ3
0——/ XR
omsætning af denne azalkanol med en syre til dannelse af den tilsvarende 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3--on af formlen R1 (C^>n <.CH2>n' Ε,ΓΧ/0^ " lvi)
II
o 2 omsætning af denne azalkanon med et passende R -gruppeholdigt organometal-reagens til dannelse af en 3-substitueret 1,3-di-hydro-3-hydroxyspiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen R1 (C^Jn <ΡΗ2)η·
Rm-+ jT 0 '
Hty^^R2 reduktion af denne hydroxyazalkan til en o-hydroxyalkylphe-nylcycloazalkanol af formlen
5 U42H
R1 (Cfi ) (CH ) , V/ 2 n (VIII)
OH
R --I
m I
SCi::N^A^CHOH
' 2
R
og behandling af denne azalkanol med en syre til hidføring af en cyclisering og til den tilsvarende 3-substituerede 1,3-dihydtospirotisobenzofuran-cycloalkan] af formlen R1
Wn' (IX) T y° V^^T^R2 1 2 idet R, R , R , m, nogn' har de for formlen XII angivne be- 3 tydninger, R er hydrogen eller lavere alkyl, og hal betegner et halogenatom, eller B) omsastning af en forbindelse af formlen R_-f- II (X) m lv JL .OR' 2 2 hvor R, R , Y og m har de ovenfor anførte betydninger, R' er hydrogen, alkyl eller tetrahydropyranyl, og hal betegner et halogenatom, med en alkyllithium eller, når R' ikke er hydrogen, med magnesium og derefter med en forbindelse af formlen IV til dannelse af en forbindelse af formlen R1 (ClAi.CH2>n·
R--I
ΛΛ/- Y^Nl2
. .. 14421A
6 1 2 hvor R, R , R , Y, m, n, n' og R' har de ovenfor anførte betydninger, og cyclisering af denne forbindelse til dannelse af en forbindelse af formlen XII, samt, om ønsket, hydrogenering af en forbindelse af formlen XII, hvori R^" er en benzylgruppe, til dannelse af en forbindelse af formlen,
H
.. ><f (XIII)
Rm-p" γ/^R2 eller
omsætning af en forbindelse af formlen XII, hvori R"*" er hverken et hydrogenatom eller en substitueret oxycarbonyl-gruppe, med et chlorformiat til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R1 er en substitueret oxycarbonylgrup-pe, og hydrolyse af denne forbindelse til dannelse af en forbindelse af formlen XIII
eller alkylering eller acylering af en forbindelse af formlen XIII til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R^ er en alkyl- eller acylgruppe, eller reduktion af en N-acyleret forbindelse af formlen XII til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R^" er en alkyl-gruppe, eller omsætning af en forbindelse af formlen XII, hvor Y er OH, med en aliphatisk mono-alkohol under syre-katalyse til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori Y er gruppen 4 4 -OR , hvor R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller behandling af en forbindelse af formlen XII, hvori R er en alkoxygruppe, med et middel til ether-spaltning til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R er en hydroxygruppe, eller 7
1U2U
behandling af en forbindelse af formlen IX med en alkyllithium og et alkyleringsmiddel til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori Y er en alkylgruppe, eller reduktion af en forbindelse af formlen XII, hvor R1 indeholder en carbonylgruppe til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R"*· indeholder en hydroxygruppe, og, om ønsket, omdannelse af den opnåede slutforbindelse til et syre-additionssalt.
De foretrukne forbindelser af formlen XII er dem, hvori R er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, fluor, chlor, trifluormethyl, hydroxy eller methylendioxy, R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-5 carbonatomer, alkenyl med 3-5 carbonatomer, phenylalkyl af formlen -(CH9) -PhR, diphenylalkyl af formlen -(CH~) -CH-(PhR)„, alkanoyl med 2-4 carbonatomer, phenylalkanoyl af formlen -CO(CH2)m-PhR, ben-zoylalkyl af formlen -(CI^^-COPhR, benzoyl af formlen -COPhR, alkoxycarbonyl med 2-3 carbonatomer eller cycloalkylcarbonyl med 2 4-7 carbonatomer, R er alkyl med 1-3 carbonatomer eller phenyl af formlen PhR", hvor R" er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, halogen, methylendioxy eller trifluormethyl, og Y er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller phenyl af formlen PhR".
Syrer, der er anvendelige til fremstilling af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og per-Chlorsyre, samt organiske syrer såsom vinsyre, citronsyre, eddikesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oxalsyre.
U42U
8
Fremgangsmåde A
En substitueret o-halogenbenzoesyre omdannes til det tilsvarende benzoylchlorid af formlen I, hvori R er hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, trifluormethyl eller methylendioxy, og m er 1 eller 2, omdannes til det tilsvarende benzoylchlorid ved behandling med et halogeneringsmiddel såsom thionylchlorid, phosphorpentachlorid eller oxalylchlorid ved en temperatur på 0-120°C i et tidsrum på mellem j og 24 timer i nærværelse eller fraværelse af en katalysator såsom dimethylformamid med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, der er indifferent over for reaktanterne, f.eks. ether, toluen eller dichlormethan. Benzoylchloridet får derefter lov til at reagere med 2-amino-ethanol, der kan være substitueret med lavere alkyl i 2-stillingen, ved en temperatur på mellem -20 og 35°C i nærværelse eller fraværelse af et syreneutraliserende middel såsom natriumbicarbonat i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom dichlormethan eller benzen til dannelse af et o-halogen-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid II. For sagkyndige vil det være klart, at den tid og den temperatur, der er nødvendig til fuldendelse af reaktionen i dette og følgende trin, er forbundet med og afhænger af strukturen og sammensætningen af reaktionskomponenterne og opløsningsmidlet.
Det opnåede o-halogen-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benz-amid II cycliseres derefter til en o-halogenphenyloxazolin III ved behandling med et dehydratiseringsmiddel såsom thionylchlorid, phos-gen eller phosphoroxychlorid ved en temperatur på mellem -20 og 40°C i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel såsom toluen, pyridin eller chloroform i et tidsrum på mellem ^ og 24 timer.
Den derved opnåede o-halogenphenyloxazolin III omdannes til Grignard-reagenset under de sædvanlige betingelser, dvs. ved omsætning med magnesium ved en temperatur på fortrinsvis mellem 25 og 100°C i et opløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran i et tidsrum på fortrinsvis mellem -ζ og 24 timer med eller uden anvendelse af en initiator såsom iod eller 1,2-dibromethan. Omsætning af Grignard-reagenset med en cycloazalkanon IV ved en temperatur på mellem -60 og 100°C i et tidsrum på mellem og 24 timer giver en oxazolinylphenyl-cycloazalkanol af formlen V.
9 14421A
Denne oxazolinylphenylcycloazalkanol V behandles derefter med en syre såsom vandig saltsyre eller svovlsyre ved en temperatur på mellem 25 og 125°C i et tidsrum på mellem 10 minutter og 24 timer i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel såsom vand, ethanol eller eddikesyre til dannelse af en l,3-dihydrospiro[isobenzofuran--cycloazalkan]-3-on af formlen VI.
Den opnåede 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3--on VI omsættes derefter med et organometalreagens såsom alkyl- eller arylmagnesiumhalogenid eller alkyl- eller aryllithium under normale betingelser, f.eks. ved en temperatur på mellem -60 og 100°C, i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom hexan, toluen, ether eller tetrahydrofuran i et tidsrum på mellem 10 minutter og 24 timer til dannelse af en l,3-dihydro-3-hydroxyspiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen VII.
1,3-Dihydro-3-hydroxyspiro[isobenzofuran-cycloazalkanen] VII omdannes med et reduktionsmiddel såsom lithiumalurainiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid ved en temperatur på mellem 0 og 110°C i et opløsningsmiddel såsom toluen, ether eller tetrahydrofuran i et tidsrum på mellem 10 minutter og 24 timer til en o-hy-droxyalkylphenylcycloazalkanol af formlen VIII.
Denne o-hydroxyalkylphenylcycloazalkanol VIII behandles derefter med en syre såsom saltsyre, myresyre eller p-toluensulfonsyre i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel såsom toluen eller eddikesyre ved en temperatur på mellem 25 og 150°C, fortrinsvis mellem 25 og 110°C, i et tidsrum på mellem 5 minutter og 24 timer, fortrinsvis mellem 5 minutter og 3 timer, til dannelse af en 1,3-dihydro-spiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen IX.
Fremgangsmåde B
En o-halogenbenzylalkohol af formlen X, hvor R og m er som angivet for fremgangsmåden A, Y er hydrogen eller alkyl, og R1 er hydrogen, alkyl eller tetrahydropyranyl, omdannes til lithiumderivatet ved behandling med en alkyllithium, fortrinsvis indeholdende 1-6 car-bonatomer, ved en temperatur mellem -30 og 100°C i et tidsrum på mellem 10 minutter og 12 timer i et opløsningsmiddel såsom ether, hexan eller tetrahydrofuran. Alternativt kan en o-halogenbenzylether af formlen X omdannes til lithiumderivatet eller Grignard-reagenset på sædvanlig måde. Det opnåede lithium-o-lithiobenzalkoxid, o-lithio-benzyletheren eller Grignard-reagenset får derefter lov til at reagere
10 1U2U
med en cycloazalkanon IV i et tidsrum på mellem j og 24 timer under reaktionsbetingelser/ der er almindeligt anvendte til denne type reaktioner, f.eks. ved en temperatur på mellem -80 og 100°C, fortrinsvis mellem -80 og 20°C, i et opløsningsmiddel såsom ether, tetrahydro-furan eller hexan til dannelse af en o-hydroxyalkylphenylcycloazalka-nol eller en ether deraf af formlen XI.
Denne o-hydroxyalkylphenylcycloazalkanol eller dens ether XI cycliseres derefter til en 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloaz-alkan] af formlen XII ved syrebehandling som beskrevet for fremgangsmåden A.
De for fremgangsmåderne A og B angivne trin kan som angivet suppleres med en række yderligere trin, der nedenfor er betegnet som trin C-J.
Trin C
En N-benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen XII, hvori R1 er CH2PhR, hydrogeneres ved et tryk på 1-15 atm med en katalysator såsom palladium på kul i et opløsningsmiddel såsom ethanol, eddikesyre eller vand i nærværelse af en syre såsom saltsyre eller perchlorsyre ved en temperatur på mellem 25 og 100°C, indtil hydrogen-optagelsen er ophørt, hvorved der fås den tilsvarende 1,3--dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] XIII.
Trin D
En 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen XIII kan fremstilles ved behandling af en N-substitueret 1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan] XII med et chlorformiat, f.eks. et alkyl- eller phenylchlorformiat, ved en temperatur på 25-125°C i et tidsrum på mellem og 24 timer i et opløsningsmiddel såsom toluen eller benzen til dannelse af den tilsvarende N-alkoxycarbonyl- eller N-phenyloxycarbony1-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan], som derefter behandles med en base såsom natrium- eller kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom vand eller ethanol eller med en syre såsom hydrogenbromid i eddikesyre i mellem ^ og 24 timer ved en temperatur på mellem 25 og 125°C.
Trin E
En N-usubstitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] XIII, opnået som trin C og D, kan omsættes med et alkanoylchlorid eller -anhydrid, aroylchlorid eller -anhydrid, aralkanoylchlorid, alkylhalogenid, alkenylhalogenid, cycloalkanoylhalogenid, aral- 11 144214 kylhalogenid eller aroylalkylhalogenid til dannelse af det tilsvarende N-alkanoyl-, N-aroyl-, N-aralkanoyl-, N-alkyl-, N-alkenyl-, N-cyclo-alkanoyl-, Ν’-aralkyl- eller N-aroylalkyl-derivat.
Trin F
De i trinene D og E opnåede N-alkoxycarbonyl-, N-aryloxycarbonyl-, N-alkanoyl-, N-cycloalkylcarbonyl-, N-aroyl-eller N-aralkanoyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]'er kan reduceres med et reagens som f.eks. lithiumaluminiumhydrid til de tilsvarende N-alkyl-, N-cycloalkylalkyl- eller N-aralkany1-1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan]'er.
Trin G
En N-substitueret-1,3-dihydro-3-hydroxyspiro[isobenzofuran--cycloazalkan] af formlen VII opvarmes med en aliphatisk monoalkohol under syrekatalyse, f.eks. i nærværelse af saltsyre under de normale betingelser for en reaktion af denne type til tilvejebringelse af den tilsvarende ether af formlen XII.
Trin H
En N-substitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen XII, hvori R er alkoxy, opvarmes med en syre, f.eks, hy-drogenbromid eller aluminiumtribromid, under de normale betingelser for hydrolysereaktioner til dannelse af den tilsvarende hydroxyfor-bindelse.
Trin I
En 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen XII, hvori R er methoxy, kan spaltes til den tilsvarende forbindelse af formlen XII, hvori R er hydroxy, ved opvarmning med natriumthio-ethoxid i nærværelse af et opløsningsmiddel.
Trin J
En N-substitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen XII, hvori Y er hydrogen, behandles med alkyllithium indeholdende 1-6 carbonatomer i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran ved en temperatur på mellem -50 og 50°C i et tidsrum fra nogle få minutter til flere timer til dannelse af det tilsvarende lithiumderi-
12 U42U
vat, som derefter alkyleres in situ ved temperaturer mellem -25 og 50°C i et tidsrum på mellem nogle minutter og 24 timer til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori Y er alkyl.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelser er anvendelige til behandling af depressioner hos pattedyr, således som det er påvist gennem deres evne til at hæmme tetrabenzazin-induceret depression hos mus (International Journal of Neuropharmacology, 8, 73, 1969), hvilket er en standardprøve for anvendelige antidepres-sant-egenskaber. Således er f.eks. de mindste effektive doser (MED), ved hvilken de nedenfor anførte forbindelser hæmmer ptosis af tetra-benzazin-induceret depression hos mus, som følger; MED, mg/kg 1.3- dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] q ^ 1.3- dihydro-l1 -methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'- -piperidin] 1,0 1.3- dihydro-l'-ethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] 5,0 1.3- dihydro-l'-methyl-3-(4-methoxyphenyl)spiro[isobenzo- furan-1,4'-piperidin] 2,5 1.3- dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,3'- -pyrrolidin] 1/6 1.3- dihydro-l'-buty1-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] 10,0 1/3-dihydro-3-p-fluorphenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperi-. din] 0,5 1.3- dihydro-l1-cyclopropylmethyl-3-phenylspiro[isobenzofu- ran-1,4'-piperidin] 2,5 1.3- dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,3'-pyrrolidin] 0,3 1'-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzo- furan-1,3'-pyrrolidin]-hydrobromid 0,7 1.3- dihydro-3-p-tolylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin 0,8 1.3- dihydro-6-fluor-3-p-fluorphenylspiro[isobenzofuran- -1,4'-piperidin] 0,8 1.3- dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] 0,3 1.3- dihydro-3-p-fluorphenyl-1'-methylspiro[isobenzofuran- -1,4'-piperidin] 1,4 1.3- dihydro-3-p-methoxyphenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] 2,0 13 144214 1.3- dihydro-l',3-dimethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'- -piperidin]-hydrobromid 9,5
Forbindelserne af formlen XII og deres salte er endvidere anvendelige som tranquilizers på grund af deres depressive virkning på pattedyrs centralnervesystem. Denne aktivitet er konstateret ved museiagttagelsesprøven, der er en standard-prøve for CNS-depressive midler (Psycopharmacologia, 9, 259, 1966). Således er f.eks. den mindste effektive dosis (MED), ved hvilken 1,3-dihydro-l'-(2-phe-nylethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] viser signifikante virkninger på opførsel og refleks-undertrykkelse sammen med muskel-afslapning, 20 mg/kg, og målt på lignende måde, er MED-værdi-erne for andre forbindelser følgende: MED, mg/k g 1.3- dihydro-l'—[3—(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-phenylspiro- [isobenzofuran-1,4'-piperidin] 10,0 1.3- dihydro-l',3-dimethylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] 25,0 1.3- dihydro-l'-benzyl-3,5-dimethoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1, 4'-piperidin] 20,0 1.3- dihydro-l'-cyclopropylmethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin] 2,5 1.3- dihydro-l'-propyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] 25,0 1.3- dihydro-l'-benzy1-3-(4-fluorphenyl)spiro[isobenzofuran- -1,4'-piperidin] 25,0
Anvendeligheden af forbindelserne som tranquilizers er også påvist gennem deres evne til hos mus at haamme raseri frembragt ved elektrisk stød i fodderne (Arch. Int. Phamacodynam. et de Therap., 142, 30, 1963) og til at antagonisere toksiciteten af amphetamin i aggressionssituationer (J. Pharmacol. Exp.
Therap., 87, 214, 1946). Således vil ved doser på 3 og 10 mg/kg af henholdsvis 1,3-dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'--piperidin] og 1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin 501 af musene blive beskyttet mod med stød i fødderne frembragt raseri, og doser på 27, 0,9 og 1,0 mg/kg af henholdsvis 1,3-dihydro- : 14 14421 4 -1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 1,3-dihydro--1'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] og 1,3-dihydro-l'- (2-phenethyl)-3-phenylspiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin] vil antagonisere amphetamin-toksiciteten hos 50% af musene. Disse data viser, at de her omhandlede 1,3-dihydrospiro[iso-benzofuran]1 er er anvendelige som tranquilizers til pattedyr, når de indgives i mængder på mellem 0,1 og 50 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
Forbindelserne af formlen XII og deres salte er også anvendelige som analgetika på grund af deres evne til at lindre smerter hos pattedyr. Anvendeligheden som analgetika er påvist ved museforsøg med phenyl-o-quinon-inducerede smertevridninger, der er en standard-prøve for analgetika, (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 9j5, 729 , 1957). Således fås der f.eks. en hæmning af smertevridningen på ca. 50% med en dosis på 8,4 mg/kg af 1,3-dihydro-l'-methyl-3-phenyl-spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], og samme effektivitet fås med doser på 14,5 mg/kg og 10,5 mg/kg af l,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1, 4'-piperidin] og 1,3-dihydro-l1-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl] -3-phenylspiro [isobenzofuran-1, 4 '-piperidin] . Doser på 50 mg/kg af 1,3-dihydro-l'-ethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 1.3- dihydro-l',3-dimethyl-3-hydroxyspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 1.3- dihydro-3-hydroxy-l'-(phenylethyl)-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4' -piperidin] -1,3-dihydro-l', 3-dimethylspiro [ isobenzofuran-1,4' -piperidin] , 1,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1'-methylspiro[isobenzofuran--1,4'tpiperidin] og 1,3-dihydro-l'-ethoxycarbonyl-3-phenylspiro[isobenzof uran-1, 4 '-piperidin] giver vridningshæmninger på henholdsvis 79%, 51%, 56%, 57%, 47% og 52%. Til sammenligning kan anføres, at de kendte analgetika aspirin og propoxyphen-hydrochlorid giver hæmninger på henholdsvis 34% og 50% med doser på 60 mg/kg og 28 mg/kg. Disse data viser, at de her omhandlede 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran]'er er anvendelige til lindring af smerter hos pattedyr, når de indgives i mængder fra 1 til ca. 50 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
Forbindelserne af formlen XII og deres salte kan indgives ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej, f.eks. oralt, intramuskulært, intravenøst, subkutant eller intreperitonealt. Den foretrukne indgiv-ningsmåde er oral, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller en spiselig bærer eller i gelatinekapsler eller tabletter.
15 U42M
Til oral terapeutisk anvendelse kan forbindelserne inkorporeres sammen med hjælpestoffer og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, oblater eller tyggegummi. Disse præparater bør indeholde mindst 0,5% aktiv forbindelse, men indholdet kan variere afhængende af den specielle form og kan hensigtsmæssigt ligge mellem 7 og ca. 70 vægtprocent af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater skal selvfølgelig være således, at der fås en passende dosis. Foretrukne præparater fremstilles således, at en oral dosisenhed indeholder mellem 10 og 200 mg aktiv forbindelse.
Tabletterne, pillerne, kapslerne, oblaterne og de andre præparater kan også indeholde et bindemiddel såsom tragcanth-gummi eller gelatine, et hjælpestof såsom stivelse eller lactose, et disintegreringsmiddel såsom alginsyre eller kartoffelstivelse og et smøremiddel såsom magnesiumstearat, og desuden kan der tilsættes et sødemiddel såsom saccharose eller saccharin eller et aromastof såsom pebermynte, methylsalicylat eller orange-aroma. Når formen for enhedsdosen er en kapsel, kan den foruden de nævnte stoffer indeholder en flydende bærer såsom en olie. Andre former for enhedsdoser kan indeholde forskellige andre materialer, der modificerer enhedsdosens fysiske form, f.eks. forskellige overtræk.
Således kan tabletter eller piller være overtrukket med sukker eller shellak eller begge dele. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og aromastoffer. De stoffer, der anvendes til fremstilling af disse forskellige præparater, må selvfølgelig være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
16 144214
Eksemgel_l 1f3-Dihydro-33hydroxy-l’-niethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1f 41- lEiEBEiÉiSl a) En blanding af 400 g o-brombenzoesyre, 230 g thionylchlo-rid og 1 ml dimethylformamid opvarmes langsomt til tilbagesvalingstemperatur og holdes derefter i 1 time under tilbagesvaling. Derefter afdestilleres overskud af thionylchlorid under formindsket tryk, og remanensen opløses i 1 liter dichlormethan. Den herved fremkomne opløsning sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 520 g 2-amino-2-methylpropanol i 1 liter dichlormethan afkølet til 0°C, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, hvorefter den filtreres.
Det faste stof lufttørres, omrøres i 1 time i 2 liter varmt vand, filtreres igen, vaskes med rigeligt vand og lufttørres, hvorved der fås 2-brom-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid som et grålighvidt fast stof med smp. 142-145°C.
b) Til 200 ml kold (0°C) omrørt thionylchlorid sættes i løbet af 15 minutter 254 g 2-brom-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid, og opløsningen omrøres ved 0°C i 1/2 time og ved stuetemperatur i 12 timer, hvorefter den hældes ud i 1,5 liter ether. Det herved udskilte faste stof samles, vaskes med ether, tørres og sættes derefter ved 0°C til 1 liter 20%'s vandig natriumhydroxid-opløsning. Blandingen ekstraheres med ether, og ether-opløsningen tørres over kalium-carbonat og inddampes til en olie. Omkrystallisation fra hexan giver farveløse krystaller af 2-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin med smp. 39-40°C.
c) Der fremstillet et Grignard-reagens ved dråbevis tilsætning af en opløsning af 53,3 g 2-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2--oxazolin i 500 ml vandfri tetrahydrofuran til en tilbagesvalet og omrørt blanding af 6,2 g magnesiumspåner og 100 ml tetrahydrofuran. Undertiden er en initiering med iodkrystaller nødvendig. Efter tilsætningen opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter der dråbevis tilsættes 25 ml l-methyl-4-piperidon i 25 ml tetrahydrofuran, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå den får lov at køle til stuetemperatur. Derefter tilsættes ca. 25 ml mættet vandig ammoniumchlorid-opløsning, blandingen filtreres og det faste stof vaskes med benzen. Den samlede organiske opløsning vaskes med vand og mættet vandig natriumchlorid--opløsning, tørres over kaliumcarbonat og inddampes til en olie. Krystallisation fra ethanol giver
17 14421A
farveløse krystaller af 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]--4-hydroxy-l-methylpiperidin med smp 162-163°C.
d) En opløsning af 6,0 g 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2--yl)phenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin i 70 ml 3N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå den køles til 0°C og gøres basisk med natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres derefter med chloroform, og chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Qmkrystallisation fra benzen giver farveløse krystaller af l,3-dihydro'-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4,-piperidin] --3-on med smp 147-148°C.
e) En opløsning af 2,20 g l,3-dihydro-l'-methylspiro[iso-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-on i 60 ml tør tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet 15 minutter til 12 ml kold omrørt 2M phenyllithium i benzen/ether. Opløsningen omrøres ved 0°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå den fortyndes med vand og ekstraheres med benzen. Benzen-opløsningen tørres over vandfrit kaliumcarbonat og inddampes til en olie. Triturering med ether efterfulgt af en omkrystallisation fra ethanol giver farveløse krystaller med smp 182-183°C. Analyse ber.f. C19H21N02: C = 77,62%, H = 7,17%, N = 4,74% fundet : C = 77,45%, H = 7,34%, N = 4,84%.
Eksempel 2 1,3-Dihydro-l1-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]
En opløsning af 8,5 g l,3-dihydro-3-hydroxy-l'-methyl-3--phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin] (eksempel 1) i 150 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 30 minutter til en omrørt suspension af 2,0 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml vandfri tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og derefter ved 50°C i 1 time, hvorpå den køles, fortyndes forsigtigt med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra benzen giver farveløse krystaller af 4-hydroxy-4- (ct-hydroxy-a--phenyl-2-tolyl)-1-methylpiperidin med smp 190-191°C.
En opløsning af 4,4 g 4-hydroxy-(a-hydroxy-a-phenyl-2-tolyl)--1-methylpiperidin, 30 ml iseddike og 7,5 ml koncentreret saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter, hvorpå den køles til 0°C, fortyndes med vand, gøres basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og
18 U42U
inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra hexan giver farveløse krystaller af l,3-dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran--1,4-piperidin] med smp 123-124°C. Hydrochlorid-saltet smelter ved 255°C.
Analyse ber.f. ClgH21NO: C = 81,68%, H = 7,58%, N = 5,01% fundet : C = 81,73%, H = 7,65%, N = 5,02%.
Eksempel 3-20 I de følgende lige og ulige nummererede eksempler er fremgangsmåden den samme som i henholdsvis eksempel 1 og eksempel 2. Sammensætningen og strukturen af udgangsforbindelserne I og IV, mellemprodukterne II, III, V, VI og VIII og slutprodukterne VII (ulige nummererede eksempler) og IX (lige nummererede eksempler) er angivet i tabel I og gengivet ved formlerne I-IX i det efterfølgende reaktionsskema.
1442 U
19
Tabel I
ExR mX R^ ηϋ!.^. Y Snip. °C
IH - Br CH3 2 2 Ph OH 182-183 2 H Br CH3 2 2 Ph H 123-124 3 H - - Br CH2Ph 2 2 Ph OH 87-90 4 H - Br CH2Ph 2 2 Ph H 135-137 5 H - Br CH2CH2Ph 2 2 Ph OH 146-150 6 H - Br CH2CH2Ph 2 2 Ph H 257-261 7 5-CH30 1 Br CH3 22 Ph OH 208-210 8 5-CH30 1 Br CH3 2 2 Ph H 78-80 9 H - Br CH3 2 2 Ph-pOCH3 OH 123-124 10 H - Br CH3 2 2 Ph-pOCH3 H 127-128 11 H - Br CH2Ph 2 2 Ph-pP OH 60;-HCl,178 12 H - Br CH2Ph 2 2 Ph-pF H . .HC1 ' 235-237 13 5-CH30 1 Br CH2Ph 2 2 Ph-pF OH 70 14 5-CH30 1 Br CH2Ph 2 2 Ph-pF H olie 15 H - Br CH3 2 2 CH3 OH 157-158
16 H - Br CH-. 2 2 CH-, H
3 3 165-166 17 H - Br CH2Ph 2 2 CH3 OH 126-127 18 H - Br CH2Ph 2 2 CH3 H 74-76 19 H - Br CH2Ph 3 1 Ph OH olie 20 H - Br CH2Ph 3 1 Ph H 82-84
20 1442U
Eksempel 21 1,3-Dihydro-l1-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin
Til en kold (-20°C) omrørt opløsning af 30 g o-brombenz-hydrol, 85 ml vandfri tetrahydrofuran og 21 ml hexan sættes i løbet af 1 ·ξ· time 131 ml 2,0 M n-butyllithium i hexan. Efter 3 timers forløb tilsættes en opløsning af 14,8 g l-methyl-4-piperidon i 50 ml tetrahydrofuran i løbet af 10 minutter ved -15°C. Blandingen omrøres ved -15°C i. 2 timer og ved stuetemperatur i 15 timer, hvorefter den behandles med mættet vandig ammoniumchlorid-opløsning. Lagene adskilles, og det faste stof, der udskilles i den organiske fase, samles. Omkrystallisation fra toluen giver farveløse krystaller af 4-hydroxy--4-(a-hydroxy-a-phenyl-2-tolyl)-1-methylpiperidin med smp 190-191°C.
En opløsning af 89 g 4-hydroxy-4-(a-hydroxy-a-phenyl-2-tolyl)--1-methylpiperidin og 400 ml 88%'s myresyre opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå den køles og fortyndes med vand, gøres basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroform--opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra hexan giver farveløse krystaller af 1,3--dihydro-11 -methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] med smp 123-124°C.
Eksempel 22-33
Sammensætningen og strukturen af forbindelsen XII fra eksempel 21 og for forbindelserne XII fra eksemplerne 22-33 der fremstilles på samme måde, samt sammensætningen og strukturen af udgangsforbindelserne X og af mellemprodukterne XI er angivet i tabel II og vist i det efterfølgende reaktionsskema.
1442U
21
Tabel IX
Eks. R m X ^ n 1 Smp. °C
21 H Br CH3 2 2 Ph H 123-124 22 5-CH30 - Br CH3 2 2 Ph H 78-80 23 6-CH30 ’ 1 Br CH3 22 Ph H 82-85 24 5,6-(CH30)2 2 Br CH3 22 Ph H 165-168 25 H - Br CH3 2 2 Ph-pOCH3 H 127-128 26 6-F 1 Br CH3 2 2 Ph-pF H 134-135 27 H - Br CH3 2 2 Ph-pF H 126-127 28 Η 1 Br CH, 2 1 Ph H 112-113 ^ ur i 29 Π 1 Br CH, 2 2 CH, CH, ^_258f ^ 30 Η 1 Br CH, 2 2 Ph-m,p (CH£))2 H 67-71 31 H Br CH, 2 2 Ph-pCH, H 135-136 32 H - Br CH2Ph 3 1 Ph H 82-84 33 H - Br CH, 2 2 Ph-mF H 81-84 22 144214
Tabel II - Udgangsforbindelser
Friedel-Crafts-acylering af m-bromanisol med benzoylchlorid og p-fluorbenzoylchlorid giver henholdsvis 2-brom~4-methoxybenzophe-non med smp 83-84°C og 2-brom-4'-fluor-methoxybenzophenon med smp 79-81°C, og disse forbindelser reduceres med natriumborhydrid til 2-brom-4-methoxybenzhydro1 med kgp 160°C (0,05 mm Hg) og 2-brom-4'--fluor-4-methoxybenzhydrol, der er en væske. Acylering af benzen med 2-brom-5-chlorbenzoylchlorid, 2-brom-4,5-methylendioxybenzoylchlorid og 2-brom-4,5-dimethoxybenzoylchlorid giver 2-brom-5-clorbenzophenon, 2-brom-4,5-methylen-dioxybenzophenon og 2-brom-4,5-dimethoxybenzo-phenon (smp. 76-77°C), der reduceres med natriumborhydrid til 2-brom--5-chlorbenzhydrol, 2-brom-4,5-methylendioxybenzhydrol og 2-brom-4,5--dimethoxybenzhydrol (smp 83-85°C). Acylering af anisol med 2-brom-benzoylchlorid giver 2-brom-4'-methoxybenzophenon (smp 93-95°C), der reduceres til 2-brom-4'-methoxybenzhydrol med smp 64-65°C. Omsætning af 2-brom-4-methylbenzaldehyd med phenylmagnesiumbromid giver 2-brom--4-methylbenzhydrol.
Tilsætning af o-tolylmagnesiumbromid, p-chlorphenyl-magnesium-bromid, p-trifluormethylphenylmagnesiumbromid, 3,4-methylendioxy-phenyllithium, 3,4-dimethoxyphenyllithium, p-tolylmagnesiumbromid, m-fluorphenylmagnesiumbromid og p-fluorphenylmagnesiumbromid til 2-brombenzaldehyd giver henholdsvis 2-brom-2'-methylbenzhydrol, 2-brom-4'-chlorbenzhydrol, 2-brom-4'-trifluormethylbenzhydrol (kgp 125°C, 0,2 mm Hg), 2-brom-3',4*-methylendioxybenzhydrol, 2-brom-3',4'-dimeth-oxybenzhydrol, 2-brom-4'-methylbenzhydrol, (kgp 145°C, 0,25 mm Hg), 2-brom-3'-fluorbenzhydrol og 2-brom-4'-fluorbenzhydrol (smp 77-79°C). Desuden giver tilsætning af p-fluorphenylmagnesiumbromid til 2-brom--4-fluorbenzaldehyd 2-brom-4,41-difluorbenzhydrol med smp 78-80°C, og 2-brom-4-fluorbenzaldehydet fremstilles ved chromtrioxid-oxidation af 2-brom-4-fluortoluen efterfulgt af en hydrolyse af det som mellemprodukt dannede acetal-diacetat.
Friedel-Crafts-acylering af 3-bromfluorbenzen med benzoylchlorid og p-fluorbenzoylchlorid giver henholdsvis 2-brom-4-fluor-benzophenon (kgp 111-114°C, 0,05 mm Hg) og 2-brom-4,4'-difluorbenzo-phenon, og disse forbindelser reduceres til 2-brom-4-fluorbenzhydrol og 2-brom-4,4'-difluorbenzhydrol (smp 78-80°C).
Tilsætning af methyllithium til 2-brombenzophenon giver 2-brom-phenylmethylphenylcarbinol, og tilsætning af methylmagnesiumiodid til methyl-o-brombenzoat giver 2-bromphenyldimethylcarbinol.
23 144214
Eksempel 34 1,3-Dihydro-l '-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]
En opløsning af 152 g 2-brombenzhydrol, 1 liter methanol og 45 ml koncentreret saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer, hvorpå den køles, omrøres med 100 g kaliumcarbonat, filtreres og destilleres, hvorved der fås 2-brombenzhydrylmethylether med kgp 126-128°C ved 0,7 mm Hg.
Til en kold (-60°C) omrørt opløsning af 2-brombenzhydrylme-thylether i 38 ml tetrahydrofuran og 14 ml hexan sættes langsomt 53 ml 2,1 M n-butyllithium i hexan. Efter 2 timers forløb tilsættes dråbevis en opløsning af 10,7 g l-methyl-4-piperidon i 15 ml tetrahydrofuran, og suspensionen omrøres ved -60°C i 3 timer og ved stuetemperatur i 15 timer. Derpå tilsættes is og vand, og blandingen ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås en blanding af 4-hydroxy--4-(a-methoxy-a-phenyl-2-tolyl)-1-methylpiperidin og benzhydrolme-thylether. Denne olie opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter i 240 ml eddikesyre indeholdende 60 ml saltsyre. Fortynding med vand og tilsætning af natriumhydroxid i overskud bevirker udfældning af et fast stof. Omkrystallisation fra hexan giver 1,3-dih.ydro-l'-methyl--3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] med smp 123-124°C.
Eksempel 35 11-Benzyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,31-pyrrolidin] På den i eksempel 34 beskrevne måde, men ved anvendelse af N-benzyl-3-pyrrolidon i stedet for l-methyl-4-piperidon fås en bleg gul olie, der krystalliserer ved henstand under dannelse af rhombiske krystaller af den i overskriften nævnte forbindelse, der efter omkrystallisation fra lavt kogende petroleumsether smelter ved 85-87°C. Analyse ber.f. C24H23N0: C = 84,41%, H = 6,78%, N = 4,10% fundet : C = 84,15%, H = 6,91%, N = 4,13%.
Eksempel 36 1'-Benzyl-1,3-dihydro-3-p-tolylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] A. Ved behandling af 2-brom-4'-methylbenzhydrol på samme måde som i eksempel 34 fås 2-brom-4'-methylbenzhydryl-methylether med kgp 125°C (0,25 mm Hg).
24 144214 B. På samme måde som i eksempel 35 omsættes 2-brom-4'-me-thylbenzhydryl-methylether med l-benzyl-4-piperidon, hvorved der fås et hvidt pulver af den i overskriften nævnte forbindelse, som omkrystalliseret fra isopropanol smelter ved 98-99°C.
Analyse ber.f. C26H2?NO: C = 84,51%, H = 7,37%, N = 3,79% fundet : C = 84,72%, H = 7,50%, N = 3,79%.
Eksempel 37 l'-Benzyl-l,3-dihydro-3-p-fluorphenyl-6-methoxyspiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin] A. Ved behandling af 2-brom-4'-fluor-4-methoxybenzhydrol på samme måde som i eksempel 34 fås 2-brom-4'-fluor-4-methoxybenz-hydryl-methylether som en olie.
B. Ved omsætning af 2-brom-4'-fluor-4-methoxybenzhydryl--methylether med l-benzyl-4-piperidon på den i eksempel 35 beskrevne måde fås den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt fast stof, der efter omkrystallisation fra heptan smelter ved 86-88°C.
Analyse ber.f. C26H2gFN02: C = 77,39%, H = 6,50%, N = 3,47% fundet : C = 76,84%, H = 6,54%, N = 3,46%.
Eksempel 38 1'-Benzyl-l,3-dihydro-6-fluor-3-p-fluorphenylspiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin] A. Ved behandling af 2-brom-4,4'-difluorbenzhydrol som i eksempel 34 fås 2-brom-4,4'-difluorbenzhydryl-methylether med kgp 105°C (0,50 mm Hg).
B. Ved omsætning af 2-brom-4,4'-difluorbenzhydryl-methyl-ether med l-benzyl-4-piperidon som i eksempel 35 fås den i overskriften nævnte forbindelse som en olie.
Eksempel 39 1,3-Dihydro-l1-ethoxycarbonyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41--piperidin]
En opløsning af 7,7 g 1'-benzyl-l,3-dihydro-3-phenylspiro-[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 4), 40 ml benzen og 2,5 ml 25 U4214 ethylchlorformiat opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer og inddampes derefter til et fast stof. Omkrystallisation fra cyclohexan giver farveløse krystalller af den i overskriften nævnte forbindelse med smp 115-119°C.
Analyse ber.f. C21H23N03: C = 74,75%, H = 6,87%, N = 4,151 fundet : C = 74,55%, H = 7,00%, N = 4,06%.
Sammensætningen og strukturen for forbindelserne IX fra eksemplerne 40-53, der fremstilles på analog måde, er anført i nedenstående tabel.
TABEL III
9 i Udg·- Λ
R R η n1 forb. Smp., °C
Eksempel _ _ n?n -- —— 40 H CH3 COOC2H5 2,2 Eks. 18 68-70 41 H Ph-pF COOC2H5 2,2 Eks. 12 104-106 42 h Ph COOPh 2,2 Eks. 2 179-183 43 h Ph C00C2H5 2,1 Eks. 28 olie 44 H Ph COOC2H5 3,1 Eks_. 20 115-118 45 h Ph-pCH30 C00C2H5 2,2 Eks, 25 113-115 46 H Ph COOC2H5 3,2 47 6-CH30 Ph COOC2H5 2,2 Eks. 23 178-180 48 5-CH30 Ph COOC6H5 2,2 Eks. 22 181-185 .
49 5-CH30 Ph-pF C00C2H5 2,2 Eks. 14 olie 50 H Ph-pCH3 C00C2H5 2,2 Eks. 36 106-108 51 6-CH30 Ph-pF C00C2H5 2,2 Eks. 37 168-170 52 6-F Ph-pF GOOC2H5 2,2 Eks. 38 123-126 53 H Ph-m,p COOPh 2,2 Eks. 30 170-172 (ch3o)2 26 144214
Eksempel 54 1,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin] A. En opløsning af 6,3 g l,3-dihydro-l'-ethoxycarbonyl--3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 39), 300 ml ethanol og 240 ml 20%'s vandig kaliumhydroxid-opløsning opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer, hvorpå den køles, koncentreres til 250 ml, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform--opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan, hvorved der fås farveløse krystaller med smp 119-123°C.
Analyse ber.f. C18HigN0: C = 81,48%, H = 7,22%, N = 5,28% fundet : C = 81,55%, H = 7,56%, N = 5,12%. Hydrochlorid-saltet smelter ved 262°C.
B. En blanding af 2,9 g l'-benzyl-l,3-dihydro-3-phenylspi-ro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 4), 0,4 g 10% palladium på kul,.20 ml 95%'s ethanol og 2 ml koncentreret saltsyre hydrogeneres ved 3,5 kg/cm^ og 50°C. Efter at hydrogen-optagelsen er ophørt, filtreres blandingen, og filtratet inddampes. Omkrystallisation af remanensen fra cyclohexan giver farveløse krystaller med smp 119-123°C.
27 U42U
Sammensætningen og strukturen af forbindelserne XIII fra eksemplerne 55-67, der fremstilles på samme måde, er anført i tabel IV.
Tabel IV
p p 2 Udg.—
Eksempel jm _ Y η,η1 forb, Smp. C
55 H CH3 H 2,2 Eks. 40 56 H Ph-pF H 2,2 Eks. 41 98-100 57 · H Ph H 2,1 Eks. 43 90-95 58 H Ph H 3,1 Eks. 44 106-110 59 H Ph-pCH30 H 2,2 . Eks. 45 101-103 60 H Ph H 3,2 Eks. 46 ·Η01>250 61 6-CH30 Ph H 2,2 Eks. 47 204-212 .nri 62 5-CH30 Ph H 2,2 Eks. 48 265-268 63 5-CH30 Ph-pF H 2,2 . Eks. 49 *HC1, 275 64 H Ph-pCH3 H 2,2 “Eks. 50 116-117 65 6-F Ph-pF H 2,2 Eks. 52 ’ 111-112 66 H Ph OH 2,2 Eks 3 183-184 • HC1, 67 H Ph-ιη,ρ H 2,2 Eks. 53 212-218 (ch3o)2 28 144214
Eksempel 68 11-Acetyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]
Til en kold, omrørt opløsning af 6,0 g l,3-dihydro-3-phenyl-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] (eksempel 54) , 2,4 g triethyl-amin og 50 ml chloroform sættes dråbevis en opløsning af 2,0 g ace-tylchlorid og 50 ml chloroform, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation af remanensen fra chloroform fås farveløse krystaller med smp 128-130°C.
Analyse ber.f. C20H21N02: C = 77,89%, H = 6,90%, N = 4,55% fundet : C = 78,06%, H = 6,99%, N = 4,43%.
Sammensætningen og strukturen af forbindelserne IX fra eksemplerne 69-^75, der fremstilles på samme måde, er anført nedenfor.
TABEL V
R R2 £ 1 U.dg. — q
Eksempel __m _ _ n,n forb. Smp. C
69 H Ph COC2H5 2,2 Eks. 54 116-119 70 H Ph COC3iI7 2,2 Eks. 54 110-112 71 H Ph C0CH2Ph 2,2 Eks. 54 17.4-176 72 H Ph C0PhCH3 2,2 Eks. 54 172-175 73 H Ph CO-0 2,2 Eks. 54 133-135 74 H Ph-pF C0-<3 2,2 '.Eks. 56 149-152 75 H Ph C0-<^)> 2,2 Eks· 54 127-130 76 H Ph CO-0 3,2 Eks. 60 olie
Eksempel 77 1,3-Dihydro-l1-ethyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41piperidin]
Til en omrørt suspension af 0,53 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis en opløsning af 2,20 g 1'-acetyl-l,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 63) i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den køles, bratkøles forsigtigt 29 144214 med vand og ekstraheres med ether. Ether-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra chloroform giver farveløse krystaller med smp. 113-115 C.
Analyse ber.f. C2QH23NO: C = 81,87%, H = 7,91%, N = 4,77% fundet : C = 81,76%, H = 8,10%, N = 4,62%.
Sammensætningen og strukturen af forbindelserne IX fra eksemplerne 78-86 der fremstilles på samme måde, er anført nedenfor.
Tabel IV"
Eksempel R R2 R1 _i „ o
^ _H _ _ n,n forb. Smp. C
78 H Ph C3H7 2,2 Eks. 69 98-100 79 H Ph C4H9 2,2 Eks. 70 102-103 80 H Ph CH2<] 2,2 Eks. 73 97-99 81 H Ph-pF CH2<| 2,2 Eks. 74 233-235 82 H Ph CH2O 2,2 Eks· 77 119-121 83 H Ph CH20 3,2 Eks. 76 203-206 84 h Ph-pCH3 CH3 2,2 Eks. 50 135-136 85 H Ph CH3 3,2 Eks. 46 88-89 86 6-CH30 Ph-pF CH3 2,2 Eks. 51 235^0.
Eksempel 87 1,3-Dihydro-l[3-(p-flurobenzoyl)propyl]-3-phenylspiro[isobenzofu-ran-1,4 *-piperidin]
En omrørt blanding af 4,9 g 1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzo-furan-1,4'-piperidin] (eksempel 54), 4,9 g ω-chlor-p-fluorbutyrophe-non-ethylenketal, 10 g kaliumcarbonat og 50 ml butanol opvarmes under tilbagesvaling i 46 timer, hvorpå den filtreres. Filtratet indddampes til en olie, der omrøres med 50 ml 3N saltsyre og 50 ml ethanol, hvorefter blandingen gøres basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med benzen. Benzen-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra ether, hvorved der fås farveløse krystaller med smp 137-138°C.
30 144214
Analyse ber.f. C2gH28FN02: C = 78,30%, H - 6,57%, N = 3,26% fundet : C = 78,28%, H = 6,59%, N = 3,12%
Sammensætningen og strukturen af forbindelserne IX fra eksemplerne 88-96, der fås på samme måde, er anført i tabel VII, hvortil skal bemærkes, at hydrolysetrinnet i eksempel 87 udelades, når alkyleringsmidlet ikke indeholder nogen ketalgruppe.
TABEL VII
Udg.- 2 T, 1 forb· Alkyler ings- 3ks· m _' _ n,n1 Smp. eks. middel 88 H Ph -(CH2)3CH-(PhF)2 2,2 54 Cl(CH2)3CH-(PhF)2 89 h CH3 -(CH2)3CH-(PhF)2 2,2 167-170 55 Cl(CH2)3CH-(PhF)2 90 H Ph -CII2CH=C(CH3)2 2,2 119-121 54 BrCH2CH=C(CH3)2 91 H Ph -CH2CH=CH9 2,2 129-131 54 BrCH2CH=CH2 92 H Ph -CH9CH20-CH-Ph2 2,2 olie 54 ClCH2CH2OCH-Ph2 93 H ‘ Ph i-C3H7 2,2 121-124 54 CH3CHICH3 94 H Ph (CH2)3-Ph 2,2 89-92 54 Br(CH2)3Ph 95 H Ph CH2CH=CHPh 2,2 142-144 54 BrCK2CH=CHPh 96 H CH3 CH20 2,2 196-199 55 . BrCH2<].
31 U42U
Eksempel 97 11-Benzyl-1,3-dihydro-3,5-dimethoxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1, 4 1 --piperidin]
En opløsning af l'-benzyl-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-methoxy-3--phenylspiro[isobenzofuran-1,4•-piperidin] fremstillet som beskrevet i eksempel 1) i methanol og indeholdende en katalytisk mængde metha-nolisk hydrogenchlorid opvarmes under tilbagesvaling, hvorefter den køles, gøres basisk med natriumhydroxid og fortyndes med vand. Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetat-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra acetone/vand giver farveløse krystaller med smp. 129-333°C.
Analyse ber.f. C27H2gN03: C = 78,03%, H = 7,05%, N = 3,37% fundet : C = 78,15%, H = 7,12%, N = 3,23%.
Eksempel 98 1.3- Dihydro-3-(4-hydroxyphenyl)-11-methylspiro[isobenzofuran-1,41-pi peridin]
En opløsning af 3,5 g l,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-l'-methylspiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 10). i 20 ml 48%"s hydrogenbromid opvarmes under tilbagesvaling, hvorefter den køles, for·* tyndes med vand, neutraliseres med natriumbicarbonat og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Triturering med ether giver krystaller, der smelter ved 132°C under sønderdeling. Omkrystallisation ha?ver smeltepunktet til 273°C (dec.)
Eksempel 99 1.3- Dihydro-6-hydroxy-l'-methy1-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-pi peridin] På den i eksempel 98 beskrevne måde giver 1,3-dihydro-6-meth-oxy-1'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 23) et svagt lyserødt fast stof med smp 207-212°C.
Analyse ber.f. C19H2]N02: C = 77,25%, H = 7,18%, N = 4,74% fundet : C = 77,05%, H = 7,23%, N = 4,74%.
32 144214
Eksempel 100 1.3- Dihydro-5-hydroxy-lf-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-pi- peridin] På den. i eksempel 98 beskrevne måde giver l,3-dihydro-5-meth-oxy-1*-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4’-piperidin] (eksempel 24) et creamfarvet fast stof med smp 193-200°C.
Analyse ber.f. c19H2xN02: c = 77r25%* H = 1r18%' N = 4,74% fundet : C = 77,00%, H = 7,40%, N = 4,66%.
Eksempel 101, 1.3- Dihydro-6-hydroxy-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]
En suspension af 2,0 g 1,3-dihydro-6-methoxy-3-phenylspiro-[isobenzofuran-1,41-piperidin] (eksempel 61) og 32 ml 48%'s hydrogen-bromid-opløsning opvarmes til tilbagesvalingstemperatur, hvorved der udskilles et hydrogenbromid-salt som et krystallinsk stof. Blandingen hældes ud i is/vand under omrøring, bundfaldet samles ved filtrering, og filterkagen vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation fra ethanol giver farveløse krystaller, der smelster ved 274-276°C under sønderdeling .
. Analyse ber.f. ci8Hi9N02,HBr: C = 59,67%, H = 5,58%, N = 3,87%, Br = 22,06% fundet : C = 59,83%, H = 5,64%, N = 3,95%, Br = 21,86%.
Eksempel 102 1.3- Dihydro-l[4-p-fluorphenyl)-3-hydroxybutyl]-3-phenylspiro[iso benzofuran-1 ,41-piperidin]
Ved behandling med natriumborhydrid i methanol giver 1,3-di-hydro-1* — [3—(p-fluorbenzoyl)-propyl]-3-phenylspiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin] (eksempel 87) en gul olie. Ved triturering af denne olie med en blanding af ether og petroleumsether fås hvide krystal- 33 144214 ler, der ved omkrystallisation fra ethanol giver et hvidt krystallinsk stof med smp. 151-154°C.
Analyse ber.f. C2gH3()FN02: C = 77,93%, H = 7,01%, N = 3,25% fundet : C = 77,78%, H = 7,07%, N = 3,19%.
Eksempel 103 1,3-Dihydro-3-p-hydroxyphenyl-l1-methylspiro[isobenzofuran-1,4'--piperidin]
En blanding af 1,0 g l,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-l'-methylspiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 10), 1,0 g af en 57%‘rs natriumhydrid-dispersion og dimethylformamid omrøres under nitrogen, og til den omrørte blanding sættes hurtigt 2,0 ml ethanthiol. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling under nitrogen i 4 timer, hvorpå den afkøles, hældes ud i is/vand og syrnes med IN saltsyre. Produktet samles, tørres og opløses i kogende dimethylsulfoxid, og opløsningen filtreres. Ved køling udskilles små farveløse krystaller, der smelter ved 273°C under sønderdeling.
Analyse ber.f. C19H21N02: C = 77,26%, H = 7,17%, N = 4,74% fundet : C = 76,28%, H = 7,33%, N = 4,71%.
Eksempel 104 11-Benzyl-l,3-dihydro-3,3-diphenylspiro[isobenzofuran-1,31-piperidin]
Omsætning af 1'-benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4’--piperidin]-3-on med et stort overskud af phenyllithium på den i eksempel 1 beskrevne måde giver gråligthvide krystaller med smp 144-146°C. Analyse ber.f. C31H29NO: C = 86,27%, H = 6,77%, N = 3,25% fundet : C = 86,22%, H = 7,09%, N = 3,21%.
34 14421A
Eksempel 105 (-)-1,3-Dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-plperidin]
Til en omrørt opløsning af en blanding af 0,80 g 1,3-dihydro--3-phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] (eksempel 54) og 3 ml methanol sættes en opløsning af 1,16 g di-(p-toluoyl)-d-vinsyre i 6 ml methanol. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres tre gange fra methanol/vand, hvorved der fremkommer farveløse krystaller. Disse krystaller opløses i methanol og behandles med overskud af vandig natriumhydroxid-opløsning, hvorefter blandingen ekstraheres med ether, og ether-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til en olieagtig remanens. Omkrystallisation fra cyclo-hexan giver gråligthvide krystaller med smp 99-107°C og [α]= 126,0° (c = 1,35, MeOH).
Eksempel 106 (+)-!, 3-Dihydro-3-phenylspiro [isobenzofuran-1,4*-piperidin]
Denne forbindelse, der har smp 104-112°C og [ct]^ = +134,4° (c = 1,35, MeOH), fremstilles ud fra 1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1, 4'-piperidin] (eksempel 54) og di-(p-toluoyl)-1-vinsyre på den i eksempel 10.5 beskrevne måde eller udvindes fra de vandig/me-thanoliske moderlude i eksempel 105.
Eksempel 107 -1,3-Dihydro-l',3-dimethyl-3-phenylspiro[isobenfuran-1,41-piperidin]
En opløsning af 1,4 g 1,3-dihydro-l'-methyl-3-phenylspiro[isobenzofuran-1, 4' -piperidin] (eksempel 2) i 20 ml tetrahydrofuran køles til -50°C og behandles dråbevis med 4 ml butyllithium i hexan. Omrøringen fortsættes i 30 minutter under nitrogen, og derefter sættes der til opløsningen langsomt 900 mg dimethylsulfat i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved -10°C i 1 time og natten over ved stuetemperatur. Derpå tilsættes is, blandingen ekstraheres med ether, og den organiske opløsning inddampes til en olie. Denne olie omdannes til hydrobromid-saltet, der ved omkrystallisation fra ethylacetat giver krystaller med smp 122-125°C.
Analyse ber.f. C2()H23N0-HBr: C = 64,17%, H = 6,46%, N = 3,74%, Br = 21,35% fundet : C = 64,27%, H = 6,68%, N = 3,42%, Br = 20,98% 35 144214
Sammensætningen og strukturen af forbindelser XII fra eksemplerne 108-110 der fås på samme måde ud fra l,3-dihydro-l'-methyl-3--phenylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] (eksempel 2), er anført i tabel IX.
TABEL IX
I* i? Y * ^ 108 H Ph C2H5 CH3 2,2 107-108 BrCH2CH3 109 H Ph n-C3H7 CH3 2,2 205-206,dec. BrCII2CH2CH3 110 H Ph n-C^Hg CH3 2,2 203-204,dec. BrCH2CH2CH2CH3
Eksempel 111 1'-Cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,3 *--pyrrolidin]
Omsætning af 1,3-dihydro-3-phenylspiro[isobenzofuran-1,3'--pyrrolidin] med cyclopropylcarbonylchlorid på den i eksempel 68 beskrevne måde, efterfulgt af en reduktion med lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 77 giver en amin, som omdannes til hydro-bromid-saltet. Efter omkrystallisation fra acetone/ethylacetat smelter dette ved 187-190°C.
Analyse ber.f. C21H23NO,HBr: C = 65,28%, H = 6,26%, N = 3,62% fundet : C = 65,o8%, H = 6,36%, N = 3,45%.
36 1442U
Λ
C
(Ν Η A > Λ " Pi -Ζ (3 > = 0 Η \*7 υ ~ — £Μ ΕΠ 05 /U, Ο Pi is '1^ / \ η ε / > Η tf Τ Μ 1 s
Pi . A «
CN
ffl OJ
m . r\ JC CN
/3\ .υ, o Pi W -· / \ / N. , /'~\ / \ / O Pi -a «ν >=° A/ \ / cn \ — Λ / « - 3 CY \/ 00 SC Π \ 'v \ / \ ''roA /\
Pi υ Pi '«/ /ίτγλ, \ J7 \ < 'm V > s 2/A *
1 I ψ W
n V t t g
Pi ¢3 ' A ~ a ' cvj oo rn --- EC IB Pi Pi w „ α o eb ω
. 3 v/V Λ - Λ/ K
rt O \ - X \l Pi-3cV o-pi λ ο \ <η/\ / - ° \ 'vA / I I \»/ \ / \Sf \_/ \±J H \|/ * M 5 s s g Pi «
37 1A42U
g
tN
ίΒ cm υ. Ο Ρί Β./νν V' £ Ρί
A
G
CM
tC CM
.O, O Pi s
Pi
A
G
CM
' o- cm uj επ α cm § « /H\ P ° / * \ / H / \/ \ / 5 ϋ βΧ ,ϋν -φ Ρ 2 S Pj
PS

Claims (3)

  1. 38 U42U p atentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran]*er af formlen R1 (™2>η i-CH2>n' Em--I 9 <XI1) Y hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 car-bonatomer, trifluormethyl, halogen, hydroxy eller methylendioxy, R^ er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-8 carbonatomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer, phenylalkyl af formlen (CH2)x~PhR, diphenylalkyl af formlen (CH2)m-CH(PhR) 2, di-phenylmethoxyalkyl af formlen -(CH2)ni~OCHPh2, alkanoyl med 2-6 carbonatomer, phenylalkanoyl af formlen -C0(CH9) -PhR, benzoyl af formlen fa Λ -COPhR, benzoylalkyl af formlen - (CH2)m-COPhR, phenylhydroxyalkyl af formlen - (CH^^CHOHPhR, alkoxycarbonyl med 2-6 carbonatomer, phenyl- oxycarbonyl eller cycloalkylcarbonyl med 4-8 carbonatomer, 2 R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller phenyl af formlen PhRm, Y er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy eller phenyl af formlen PhR, Ph er phenyl, m, n og n' er hele tal på 1-3, og x er et helt tal på 1-4, eller de optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at den bestå*· i 39 14421A A) omsætning af et o-halogenbenzoylchlorid af formlen r^S\T-hal Rm“^j]-cocl (I) med en alkyleret eller usubstitueret 2-amino-l-ethanol af 3 formlen H2N-C(R )2-CH2OH til dannelse af det tilsvarende o-halogen-N-(l-hydroxy-2-ethyl)benzamid af formlen ^yhal r3 (R)jn ]-CONHC-CH0OH (ID cyclisering af dette benzamid til den tilsvarende o-halogenphenyl~ -oxazolin af formlen j^Nj-hal (R)I I N R3 (HD R3 ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, omsætning af denne oxazolin med magnesium til dannelse af et Grignard-reagens eller med en alkyllithium til dannelse af en o-lithio-forbindelse og omsætning af den derved dannede forbindelse med en cycloazalkanon med formlen R1 ♦^n^Vn (IV) II 0 til dannelse af den tilsvarende hydroxy-o-oxazolinylphenyl--cycloazalkanol af formlen R1 (C^V/H2>n· (V) IL,--I , ^Yx„
  2. 40 H42U omsætning af denne azalkanol med en syre til dannelse af den tilsvarende 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3--on af formlen R1 (VI, II o 2 omsætning af denne azalkanon med et passende R -gruppeholdigt organometal-reagens til dannelse af en 3-substitueret 1,3-dihy-dro-3-hydroxyspiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen R1 '^n i^n' Vf \f /° <ra> ^><2 HO reduktion af denne hydroxyazalkan til en o-hydroxyalkylphe-nylcycloazalkanol af formlen R1 (C^nlCH2>n' R—Xf^jj^OH (VIII) R2 og behandling af denne azalkanol med en syre til hidføring af en cyclisering til den tilsvarende 3-substituerede 1,3- 41 1442 14 dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen R1 ^1\ (Ciy„ i-CH 2»n· Γ<ίί~'νγ·>\ (IX) V-- I > 2 H ^R 1 2 idet S, R , R , m, n og n' har de for formlen XII angivne be-· 3 tydninger, R er hydrogen eller lavere alkyl, og hal betegner et halogenatom, eller B) omsætning af en forbindelse af formlen h3! Kl^»· ^VC\R2 2 hvor R, R , Y og m har de ovenfor anførte betydninger, R1 er hydrogen, alkyl eller tetrahydropyranyl, og hal betegner et halogenatom, med en alkyllithium eller, når R' ikke er hydrogen, med magnesium og derefter med en forbindelse af formlen IV til dannelse af en forbindelse af formlen R1 <ci^n<CH2>n· (XI) m SN. J-v /0R' hvor R, R , R , Y, m, n, n' og R' har de ovenfor anførte betyd ninger, og cyclisering af denne forbindelse til dannelse af en 2
  3. 42 U42U forbindelse af formlen XII, samt, om ønsket, hydrogenering af en forbindelse af formlen XII, hvori R"*" er en benzylgruppe, til dannelse af en forbindelse af formlen, H N Ι^Λΐ’η' vf- \\ / (XIII> y' eller omsætning af en forbindelse af formlen XII, hvori R^ er hverken et hydrogenatom eller en substitueret oxycarbonylgruppe, med et chlorformiat til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R1 er en substitueret oxycarbonylgruppe, og hydrolyse af denne forbindelse til dannelse af en forbindelse af formlen XIII eller alkylering eller acylering af en forbindelse af formlen XIII til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R^ er en alkyl-eller acylgruppe, eller reduktion af en N-acyleret forbindelse af formlen XII til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R^ er en alkylgruppe, eller arisætning af en forbindelse af formlen XII, hvor Y er GH#med en aliphatisk mono-alkohol under syre-katalyse til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori Y er gruppen -OR^, hvor R^ er en alkylgruppe med 1—6 carbonatomer, eller behandling af en forbindelse af formlen XII, hvori R er en alkoxygruppe, med et middel til ether-spaltning til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori R er en hydroxygruppe, eller behandling af en forbindelse af formlen IX med en alkyllithium og et alkyleringsmiddel til dannelse af en forbindelse af formlen XII, hvori Y er en alkylgruppe, eller
DK644974A 1973-12-12 1974-12-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)'er DK144214C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42411773A 1973-12-12 1973-12-12
US42411773 1973-12-12
US50265074 1974-09-03
US05/502,650 US3959475A (en) 1973-12-12 1974-09-03 Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK644974A DK644974A (da) 1975-08-18
DK144214B true DK144214B (da) 1982-01-18
DK144214C DK144214C (da) 1982-06-21

Family

ID=27026243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK644974A DK144214C (da) 1973-12-12 1974-12-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)'er

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3959475A (da)
JP (1) JPS5833876B2 (da)
CA (1) CA1051428A (da)
CH (3) CH617938A5 (da)
DE (1) DE2458177A1 (da)
DK (1) DK144214C (da)
EG (1) EG12110A (da)
FI (1) FI58128C (da)
FR (1) FR2254331B1 (da)
GB (1) GB1465999A (da)
HU (1) HU169546B (da)
IE (1) IE40298B1 (da)
IL (1) IL46201A (da)
LU (1) LU71461A1 (da)
NL (1) NL7416115A (da)
NO (1) NO146062C (da)
OA (1) OA04852A (da)
SE (1) SE419761B (da)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024263A (en) * 1975-04-30 1977-05-17 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]s
US3980786A (en) * 1975-07-15 1976-09-14 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydro-3-phenyl-1'-(2-propynyl)spiro[isobenzofuran]s
US3980787A (en) * 1975-08-25 1976-09-14 American Hoechst Corporation 3-Phenylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidine]sulfenamides and derivatives
US3996354A (en) * 1976-01-26 1976-12-07 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydro-1'-dimethylphosphinylalkyl-3-phenylspiro(isobenzofuran)s
US4031224A (en) * 1976-04-29 1977-06-21 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydro-heteroarylspiro (isobenzofuran)s
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
EG13536A (en) * 1977-12-02 1981-12-31 Hoechst Ag Substituted 1,3-dihydrospiro(benzo(c)thiophene)s
US4409229A (en) * 1977-12-02 1983-10-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4166120A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4301292A (en) * 1979-09-06 1981-11-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated 1-[2-(4,5-Dihydro-4,4-dialkyl-2-oxazolyl)phenyl]-4-(dialkylamino)cyclohexanol
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US4260623A (en) * 1979-11-26 1981-04-07 Warner-Lambert Company Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4'-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4268515A (en) * 1980-02-04 1981-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4304941A (en) * 1980-08-01 1981-12-08 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing poly-substituted acylbenzenes
US4404221A (en) * 1981-10-19 1983-09-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 2'-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cyclohexanes] and its pharmaceutical use
US4517311A (en) * 1981-10-19 1985-05-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 2'-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes] and their analgesic and anti-depressant compositions
US4524207A (en) * 1981-10-20 1985-06-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
CA1315279C (en) * 1987-01-12 1993-03-30 Nancy Grace Bollinger Anti-inflammatory agents
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2037287A1 (en) * 1990-03-02 1991-09-03 Ben E. Evans Spirocyclic oxytocin antagonists
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
US5693643A (en) * 1991-09-16 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
ES2115709T3 (es) * 1992-11-29 1998-07-01 Clariant Gmbh Nuevas benzofenonas halogenadas asimetricas, y procedimiento para su preparacion.
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP1781288A2 (en) * 2004-08-19 2007-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ555444A (en) * 2004-11-29 2011-01-28 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
US8193208B2 (en) 2005-09-09 2012-06-05 Purdue Pharma L.P. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
WO2007076070A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
RU2008137583A (ru) * 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010500412A (ja) * 2006-08-15 2010-01-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
JP2010501561A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
AU2008307440A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2011137024A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes

Also Published As

Publication number Publication date
SE419761B (sv) 1981-08-24
US3959475A (en) 1976-05-25
GB1465999A (en) 1977-03-02
IL46201A0 (en) 1975-03-13
NO146062C (no) 1982-08-11
FR2254331A1 (da) 1975-07-11
EG12110A (en) 1981-03-31
CA1051428A (en) 1979-03-27
OA04852A (fr) 1980-10-31
CH619228A5 (da) 1980-09-15
IE40298B1 (en) 1979-04-25
LU71461A1 (da) 1976-11-11
AU7624674A (en) 1976-06-10
IL46201A (en) 1982-04-30
DK144214C (da) 1982-06-21
NO146062B (no) 1982-04-13
JPS5833876B2 (ja) 1983-07-22
NO744471L (da) 1975-07-07
CH619229A5 (da) 1980-09-15
HU169546B (da) 1976-12-28
CH617938A5 (da) 1980-06-30
NL7416115A (nl) 1975-06-16
FI58128B (fi) 1980-08-29
FI58128C (fi) 1980-12-10
DK644974A (da) 1975-08-18
JPS50100052A (da) 1975-08-08
DE2458177A1 (de) 1976-09-30
SE7415521L (da) 1975-06-13
FI355474A (da) 1975-06-13
FR2254331B1 (da) 1978-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK144214B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 1,3-dihydrospiro (isobenzofuran)!er.
US4287341A (en) Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DK142055B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf.
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
US4140781A (en) Analgesic and neuraleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans
IE870345L (en) Indolizine derivatives
US5670525A (en) Substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid compounds useful in the treatment of CNS disorders
HUT58078A (en) Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4069223A (en) 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US5569659A (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4166117A (en) 1-(Aralkyl)-4-(4-oxo[3H]quinazolin-3-yl)piperidines
CA1322553C (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
US4377581A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
US4209625A (en) Spiro[indoline-3,4&#39;-piperidine]s
US3686187A (en) 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4&#39;-imidazolidine]-2&#39;,5&#39;-diones
US4758577A (en) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)piperidine compounds for treating cardiovascular disorders
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
FI76786B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
US4957928A (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
US3933836A (en) Pyridinylidene guanidines
GB1603030A (en) Spiro(indoline-3,4&#39;-piperidine)s and related compounds
US4351940A (en) Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4379933A (en) Process for preparing spiro[indoline-3,4&#39;-piperidine]s