DK142055B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK142055B
DK142055B DK645074AA DK645074A DK142055B DK 142055 B DK142055 B DK 142055B DK 645074A A DK645074A A DK 645074AA DK 645074 A DK645074 A DK 645074A DK 142055 B DK142055 B DK 142055B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
isobenzofuran
dihydrospiro
cycloazalkane
hydroxy
Prior art date
Application number
DK645074AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK645074A (da
DK142055C (da
Inventor
Victor John Bauer
Raymond Walter Kosley Jr
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK645074A publication Critical patent/DK645074A/da
Publication of DK142055B publication Critical patent/DK142055B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK142055C publication Critical patent/DK142055C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/685—Compositions containing spiro-condensed pyran compounds or derivatives thereof, as photosensitive substances

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142055 DANMARK »'""'ci·3 c 07 d 491/107 i (21) Ansøgning nr. 6450/74 (22) Indleveret den 11· deC. 1974 (23) Løbedeg 1 1 . deC. 1 974 (44) Ansøgningen fremlagt og on fremlseggeleesekriftet offentliggjort den 1o. 8Ug· 1980 DIREKTORATET FOR t PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
12. dec. 1973, 424080, US
(71) HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, Brueningstrasse 45, 6230 Frankfurt/ TTain 80, DE.
(72) Opfinder*. Victor John Bauer, Sunset Ridge 947, Somerville, N.J., US; Raymond Walter Kosley Tr., Shepard Place 6, Convent, N.J., US.
(74) Fuldmægtig under sagen· behandling;
Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co._ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro (igobenzo«51 furaner) eller syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, substituerede 1,3-dihydrospiro-[isobenzofuraner], der er anvendelige som tranquilizers og analgeti-ka.
Såvidt vides er disse forbindelser ikke tidligere blevet beskrevet eller foreslået, og det skal bemærkes, at spiro[phthalan--piperidiner] af formlen 2 142055 R2
N
''~tOC> hvori R"*· er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller 2 trifluormethyl, R er hydrogen eller benzyl, og Z er -CH2~ eller -CO-, hvilke forbindelser er beskrevet i USA patentskrift nr.
3.686.186, falder udenfor opfindelsens rammer, og at det gamme gælder for det naturprodukt af formlen Γ N-CH3 som er beskrevet af Y. Inubushi et al. i Chem. and Pharm. Bull.
(Japan), 12, 749 (1964).
De forbindelser, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte, substituerede l,3-dihydrospiro[isobenzofuraner] af formlen R1
V
Rm—00° hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbon-atomer, trifluormethyl, halogen, hydroxy eller methylendioxy, R3" er alkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-8 carbon-atomer, alkenyl med 3-6 carbonatomer, alkanoyl med 2-6 carbonatomer eller cycloalkylcarbonyl med 4-8 carbonatomer eller phenyl-alkyl af formlen CH2(CH2)nPhR3, diphenyl af formlen (CH2)nCH(PhR3)2, diphenylmethoxyalkyl af formlen (CH,,) 0CHPho, benzoylalkyl af form- 2 4 Ω 6 len -(CH,,) -COPhR eller phenylhydroxyalkyl af formlen ^ n 3 3 -(CH_) CHOHPhR , hvor R er hydrogen eller halogen, og Ph. er phenyl, 4 Π 3 142055 Y er CH^ eller CO, m er 1 eller 2, og n og n' er hele tal på 1-3, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, f.eks. hydrochloriderne, hydrobromiderne, sulfaterne, oxalaterne, fumaraterne og maleaterne, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at den omfatter følgende alternative reaktionsrækkefølger: A) omsætning af et o-halogenbenzoylchlorid med en alkyleret eller usubstitueret 2-amino-l-ethanol til dannelse af det tilsvarende o-halogen-N-(l-hydroxy-2-ethyl-)benzamid af formlen -hal _2
Rii--I . (II)
ii—- CONH—C-CH2OH
r2 2 hvor R og m er, som angivet ovenfor, hal er halogen, og R er hydrogen eller lavere alkyl, cyclisering af dette benzamid til den tilsvarende o-halogenphe-nyloxazolin af formlen —hal R--I 2 (III) 2 hvor R, m, hal og R er som angivet ovenfor, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel omdannelse af denne oxazolin til et Grignard-reagens ved omsætning med magnesium, omsætning af dette Grignard-reagens med en cycloazalkanon af formlen R1 +(CH2)n <CH2)n, (IV) \/
II
o hvor R^, n og n' er som angivet ovenfor, til dannelse af den tilsvarende hydroxy-o-oxazolinylphenylcycloazalkan af formlen R1 4 142055 (C^n Wn' (V)
^OH
R-- — II n il^XR2 1 2 hvor R, R , R , in, n og n' er som angivet ovenfor, og omsætning af denne azalkan med en syre til dannelse af den tilsvarende 1,3-dihydrospirotisobenzofuran-cycloazalkan]-3--on af formlen R1 (C-£A IP^n' (VI)
II
o hvor R, r\ m, n og n' er som angivet ovenfor,
samt, hvis der ønskes en forbindelse af formlen I, hvori Y
er C%2* reduktion af 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]--3-onen af formlen VI til dannelse af den tilsvarende o-hy-droxymethylphenylcycloazalkanol af formlen R1 „ (C^n <CH 2>„' (VII)
R-Y || H
m I
ch2oh hvor R, R1, m, n og n1 er som angivet ovenfor, og cyclisering af denne alkanol til den tilsvarende 1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen _ 142055
O
R1 (CH,)n (CH2)n' (VIII) X<
Rm--I
hvor R, R1, m, n og n' er som angivet ovenfor, B) omsætning af en o-halogenbenzylalkohol eller en o-halogenben-zylalkylether af formlen hal V—h ΙΪ (x) hvor R, m og hal er som angivet ovenfor, og R' er hydrogen eller lavere alkyl, med alkyllithium, ·' omsætning af lithium-o-lithiobenzyloxidet eller o-lithiobenzyl-alkyletheren, opnået på denne måde, med en cycloazalkanon af formlen IV til dannelse af den tilsvarende (α-hydroxy-o-tolyl)--cycloazalkanol eller (a-hydroxy-o-tolyl)-cycloazalkyl-alkyl-ether af formlen '* if R1 (CH ) (CHJ.
~*^n y l n yy χ/ oh R---I i;- :'-
m I
OR’ 2 ; hvor R, r\ R', m, n og n' er som angivet ovenfor, og behandling af denne forbindelse med syre til hidføring af en cyclisering til den tilsvarende 1,3-dihydrospirotisobenzofuran--cycloazalkan] af formlen VIII,
og ,, I
C) omsætning af en o-halogenphenyloxazolin af formlen III med alkyl lithium til dannelse af den tilsvarende o-lithiophenyloxazolin og ' behandling af dette lithiumderivat med en cycloazalkanon af form- . len IV og omsætning af den herved opnåede hydroxy-o-oxazolinyl- ; , phenylcycloazalkan af formlen V med syre til hidføring af en cycli- 6 142056 sering til den tilsvarende 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-azalkan] -3-on af formlen VI, samt følgende fakultative reaktioner eller reaktionsrækkefølger: a) hydrogenering af en N-benzy1-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo- t azalkan]-3-on af formlen VI eller N-benzy1-1,3-dihydraspiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen VIII, hvor R^ er benzyl, til hidføring af en fraspaltning af benzylgruppen, eller b) omsætning af en N-substitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-azalkan] af formlen VIII med et ehlorformiat til dannelse af en substitueret N-oxycarbony1-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-azalkan] og behandling af denne cycloazalkan med en base eller syre til dannelse af den tilsvarende N-usubstituerede 1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen VIII, hvori R^ er hydrogen, eller cl aIkylering eller acylering af en N-usuhstitueret 1,3-dihydrospiro-tisobenzofuran-cycloazalkan]-3-on eller 1,3-dihydrospiro[isobenzo-furan-cycloazalkan] af formlen VI eller VTII, hvori R^ er hydrogen, til dannelse af det tilsvarende N-alkylerede eller N-acylerede derivat, eller dj reduktion af en N-acyleret 1,3-dihydrospirQ[isobenzpfuran-cyclp-azalkan] -3-on eller 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen VI eller VIII, hvori R^ er en acylgruppe, til de tilsvarende N-alkylerede derivater af formlen VIII, hvori R^ er en alkylgruppe, eller e) ; behandling af en alkoxy- eller benzyloxy-substitueret 1,3-dihydro spiro [isobenzofuran-cycloazalkan] -3-on eller 1,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen VI eller VIII, hvori R er alkoxy eller benzyloxy, med ether-spaltende midler til dannelse af de tilsvarende hydroxysubstituerede forbindelser, eller f) . reduktion af carbonylgruppen i sidekæden i en N-substitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on eller 1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen VI eller VIII, hvori R1 indeholder en carbonylgruppe, til dannelse af de tilsvarende N-substituerede hydroxyderivater, og, om ønsket, gi omdannelse af den opnåede forbindelse til et syreadditionssalt.
η 142055
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er gengivet i reaktions- 1 2 skemaet på side 24, hvor R, R , R , Y, m, n og n', med de anførte undtagelser, er som defineret ovenfor, og X er halogen, fortrinsvis chlor eller brom.
Fremgangsmåde A
En o-halogenbenzoesyre af formlen I, hvor R er hydrogen, alkyl, alkoxy, halogen, trifluormethyl eller methylendioxy, og m er 1 eller 2, omdannes til det tilsvarende benzoylchlorid ved behandling med et halogeneringsmiddel såsom thionylchlorid, phosphorpentachlorid eller oxalylchlorid ved en temperatur på 0-120°C i et tidsrum på mellem ^ og 24 timer i nærværelse eller fraværelse af en katalysator såsom dimethylformamid med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, der er indifferent over for reaktanterne, f.eks. ether, toluen eller dichlormethan. Benzoylchloridet får derefter lov til at reagere med 2-amino-ethanol, der kan være substitueret med lavere alkyl i 2-stillingen, ved en temperatur på mellem -20 og 35°C i nærværelse eller fraværelse af et syreneutraliserende middel såsom natriumbicarbonat i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom dichlormethan eller benzen til dannelse af et o-halogen-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzaraid II. For sagkyndige vil det være klart, at den tid og den temperatur, der er nødvendig til fuldendelse af reaktionen i dette og følgende trin, er forbundet med og afhænger af strukturen og sammensætningen af reak-tionskomponenteme og opløsningsmidlet.
Det opnåede o-halogen-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benz-amid II cycliseres derefter til en o-halogenphenyloxazolin III ved behandling med et dehydratiseringsraiddel såsom thionylchlorid, phos-gen eller phosphoroxychlorid ved en temperatur på mellem -20 og 40°C i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel såsom toluen, pyridin eller chloroform i et tidsrum på mellem ^ og 24 timer.
Den derved opnåede o-halogenphenyloxazolin III omdannes til Grignard-reagensét under de sædvanlige betingelser, dvs. ved omsætning med magnesium ved en temperatur på fortrinsvis mellem 25 og 100°C i et opløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran i et tidsrum på fortrinsvis mellem j og 24 timer med eller uden anvendelse af en initiator såsom iod eller 1,2-dibromethan. Omsætning af Grignard-rea-genset med en cycloazalkanon IV ved en temperatur på -60 og 100°C i et tidsrum på mellem ^ og 24 timer giver en oxazolinylphenylcycloaz-alkanol af formlen V.
δ 142055
Denne oxazolinylphenylcycloazalkanol V behandles derefter med em syre såsom vandig saltsyre eller svovlsyre ved en temperatur på mellem 25 og 125°C i et tidsrum på mellem 10 minutter og 24 timer i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel såsom vand, ethanol eller eddikesyre til dannelse af en l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cy-cloazalkan]-3-on af formlen VI.
Hvis der ønskes en forbindelse, hvori Y er OE^, dvs. en forbindelse af formlen VIII, omdannes den således opnåede 1,3-dihydro-spirofisobenzofuran-cycloazalkan]-3-on VI med et reduktionsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis{2-methoxyethoxy)alu-miniumhydrid ved en temperatur på mellem O og 110°C i et opløsningsmiddel såsom toluen, ether eller tetrahydrofuran i et tidsrum på mellem 10 minutter og 24 timer til en o-hydroxymethylphenylcycloazalkanol af formlen VII og denne o-hydroxymethylphenylcycloazalkanol VII behandles derefter med en syre såsom saltsyre eller o-toluensulfonsyre og fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom toluen eller eddikesyre ved en temperatur på mellem 25 6g 150°C, fortrinsvis mellem 25 og 110°C i et tidsrum på mellem 5 minutter og 24 timer, fortrinsvis mellem 5 minutter og 3 timer, til dannelse af en l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-azalkan], af formlen VIII.
Fremgangsmåde_B
En o-halogenbenzylalkohol af formlen X, hvor R og m er som angivet for fremgangsmåden A, og R' er hydrogen, omdannes til lithium-derivatet ved behandling med en alkyllithium, fortrinsvis indeholdende 1-6 carbonatomer, ved en temperatur mellem -30 og 100°C i et tidsrum på mellem 10 minutter og 12 timer i et opløsningsmiddel såsom ether, hexan eller tetrahydrofuran. Alternativt kan en o-halogenbenzylether af formlen X (hvori R' er alkyl) omdannes til lithiumderivatet eller Grignard-reagenset på sædvanlig måde. Det opnåede lithium-o-lithio-benzalkoxid, o-lithiobenzyletheren eller Grignard-reagenset omsættes derefter med en cycloazalkanon IV i et tidsrum på mellem i til 24 timer under reaktionsbetingelser, der er almindeligt anvendte til denne type reaktioner, f.eks. ved en temperatur på mellem -80 og 100°C, fortrinsvis mellem -80 og 20°C, i et opløsningsmiddel såsom ether, tetrahydrofuran eller hexan til dannelse af en o-hydroxymethyl-phenylcycloazalkanol eller en ether deraf af formlen IX.
9 142055
Denne o-hydroxymethylphenylcycloazalkanol eller dens ether IX cycliseres derefter til en 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloaz-alkan] af formlen VIII ved syrebehandling som beskrevet for fremgangsmåden A.
Ind Imellem eller efter de essentielle reaktioner kan der så, om ønsket, udføres de anførte, fakultative omdannelser,.der alle er,af en art, hvis udførelse enhver sagkyndig er fortrolig med. Til illustrering skal derfor kun nærmere uddybes følgende af de nævnte fakultatiye. omdannelser.
Omdannelse a
En N-benzy1-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloalkanon] af formlen VI eller en cycloazalkan af formlen VIII, hvori R er hydrogeneres ved et tryk på 1-15 atm med en katalysator såsom pallay dium på kul i et opløsningsmiddel såsom ethanol, eddikesyre eller vand i nærværelse af en syre såsom saltsyre eller perchlorsyre ved en Λ temperatur på mellem 25 og 100°C, indtil hydrogen-optagelsen er ophørt, hvorved der fås den tilsvarende i,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-alkanon] VI eller cycloazalkan VIII, hvori R^ er hydrogen.
Omdannelse b -
En 1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-cycloalkan] af formlen VIII., hvori R1 er hydrogen, kan fremstilles ved behandling af en H-substi-tueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] VIII med et chlor-formiat, f.eks. et alkyl- eller phenylchlorformiat, ved en temper^t-tur på 25-125°C i et tidsrum på mellem ^ og 24 timer i et opløsninge-K, middel såsom toluen eller benzen til dannelse af den tilsvarende N-alk-oxycarbonyl- eller N-phenyloxycarbonyl-1,3fdihydrospiro[isobenzofuren-, -cycloazalkan], scan derefter behandles med en base såsom natrium- el-ler kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom vand eller ethanol el-j. ler med en syre såsom hydrogenbromid i eddikesyre i mellem i og 24,timer ved en temperatur på mellem 25 og 125°C.
10 142055
Omdannelse_c
En N-usubstitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalka-non] VI eller cycloazalkan VIII, fremstillet ved fremgangsmåden A eller E, kan på kendt måde omsættes med et alkanoylchlorid eller -an-hydrid, aroylchlorid eller -anhydrid, aralkanoylchlorid, alkylhalo-genid, alkenylhalogenid, cycloalkylcarbonylhalogenid, araikylhalo-genid eller aroylalkylhalogenid til dannelse af det tilsvarende N-al-kanoyl-, N-aroyl-, N-aralkanoyl-, N-alkyl-, N-alkenyl-, N-cycloalkyl-carbonyl-, N-aralkyl- eller N-aroylalkyl-derivat.
Omdannelse_d
Den. ved omdannelserne b og c fremstillede N-alkoxycarbonyl-, N-benzyloxycarbonyl-, N-aryloxycarbonyl-, N-alkanoyl-, N-cycloalkyl-carbonyl-, N-aroyl- eller N-aralkanoyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran--cycloazalkan] VIII kan på kendt måde reduceres med et reagens som f.eks. lithiumaluminiumhydrid til den tilsvarende N-alkyl- eller N-ar-alkyl-1.3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] VIII.
De forbindelser, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er anvendelige som tranquilizers på grund af deres depressive virkning på pattedyrs centralnervesystem, samt som analgeti-ka på grund af deres evne til at lindre smerter hos pattedyr. Ved fprsøg er det påvist, at særlig effektive er forbindelserne 1,3-di-hydro-l'-f 4,4-di (4-f luorpheny 1} butyl] spiro [ isobenzofuran-1,4! -piperidin] -3-on, 1,3-dihydro-l'-[3-(4-fluorbenzoyl)propyl]spiro[isobenzof uran-1 ,41-piperidin]-3-on, 1,3-dihydro-l1-[3-(4-fluorbenzoyl]-propyl]spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] og 1,3-dihydro-l'-methyl-spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, og ifølge opfindelsen udføres derfor den angivne fremgangsmåde fortrinsvis under anvendelse af sådanne udgangsforbindelser, at der fås en af disse fire forbindelser , 142055 11
Aktiviteten som tranquilizers er konstateret ved museiagttagelsesprøven, der er en standard-prøve for CNS-depressive midler (Psychopharmacologia, 9, 259, 1966). Denne prøve har f.eks. vist, at den mindste effektive dosis (MED), ved hvilken 1,3-dihydro-l -[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on viser signifikante virkninger på opførsel og refleks-undertrykkelse sammen med muskel-afslapning, er 10 mg/kg, og at MED-vasrdierne, målt på lignende måde, for andre forbindelser af formlen I er følgende:
HED
mg/kg 1.3- dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] -3-on 37.5 1.3- dihydro-l'-(2-phenethyl1spiro[isobenzofuran-1,4'- -piperidin]-3-on IB.75 1.3- dihydro-l'-4,4-di(4-fluorphenyll-butyl]spiro[isobenzofuran-1, 4’-piperidin]-3-on 50 1.3- dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4’-p±peridin] 50
Aktiviteten som analgetika er påvist ved museforsøget med 2-phenyl-l,4-quinon-inducerede smertevridningér (Proc. Soc. Exptl.
Biol. Med., 95, 729, 1957). Ved dette forsøg bevirkes der f.eks.
en hæmning på ca. 50% af phenylquinon-vridning med 1,3-dihydro-l'- " methylspiro [isobenzofuran-1,4’-piperidin]-3-on, 1,3-dihydro-l*- -[4,4-di(4-fluorphenyl)butyl]spiro[isobenzofuran-1,4*-piperidin]-3-on og 1,3-dihydro-lT—[3—(4-fluorbenzoyl)propyl]spiro[isobenzof uran- -1,4'-piperidin]—3-on i doser på henholdsvis 22, 11,5 og 11 mg/kg.
Målt på lignende måde giver doser på 50 mg/kg af l'-butyl-l,3-di- f hydrospiro[isobenxofuran-1,4'-piperidin]-3-on, l,3-dihydro-5--methoxy-1'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on og 1,3--dihydro-5-methoxy-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] en hæmning af phenylquinon-vridning på henholdsvis 37, 47 og 68%. Til sammenligning kan anføres’, at de kendte analgetika aspirin og prop-oxyphenhydrochlorid giver en hæmning på 34 og 50% med doser på henholdsvis 60 og 28 mg/kg. Disse data viser, at de her omhandlede forbindelser er anvendelige til lindring af smerter hos hattedyr, når de indgives i doser på mellem 0,2 og ca. 50 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
12 142055
Forbindelserne kan indgives ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej, f.eks. oralt, intramuskulært, intravenøst, subkutant eller intraperitonealt. Den foretrukne indgivningsmåde er oral, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller en spiselig bærer eller i gelatinekapsler eller tabletter.
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 1f 3-Dihydro-l^-methylgpiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on a) En blanding af 400 g o-brombenzoesyre, 230 g thionyl-chlorid og 1 ml dimethylformamid opvarmes langsomt til tilbagesvalingstemperatur og holdes derefter i 1 time under tilbagesvaling. Derefter afdestilleres overskud af thionylchlorid under formindsket tryk, og remanensen opløses i 1 liter dichlormethan. Den herved fremkomne opløsning sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 520 g 2--amino-2-methylpropanol i 1 liter dichlormethan afkølet til 0°C, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, hvorefter den filtreres. Det faste stof lufttørres, omrøres i 1 time i 2 liter varmt vand, filtreres igen, vaskes med rigeligt vand og lufttørres, hvorved der fås 2-brom--N-(1-hydroxy-2-methyl-2-propy1)benzamid som et grålighvidt fast stof med smp 142-145°C.
b) Til 200 ml kold (0°C) omrørt thionylchlorid sættes i løbet af 15 minutter 254 g 2-brom-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid, og opløsningen omrøres ved 0°C i j time og ved stuetemperatur i 12 timer, hvorefter den hældes ud i 1,5 liter ether. Det herved udskilte faste stof samles, vaskes med ether, tørres og sættes derefter ved 0°C til 1 liter 20%'s vandig natriumhydroxid-opløsning. Blandingen ekstra-heres med ether, og ether-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til en olie. Omkrystallisation fra hexan giver farveløse krystaller af 2-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin med smp 39-40°C.
c) Der fremstilles et Grignard-reagens ved dråbevis tilsætning af en opløsning af 34,4 g 2-(2-rbromphenyl}-4,4-dimethyl-2-oxazolin i 400 ml tetrahydrofuran til en tilbagesvalet og omrørt blanding af 4,0 g magnesiumspåner og 100 ml tetrahydrofuran. Undertiden er en initiering med iodkrystaller nødvendig. Efter tilsætningen opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter der i løbet af 15 mi- 13 142056 nutter dråbevis tilsættes 15,8 g 1-methy1-4-piperidon, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i ^ time, hvorpå den får lov at køle til stuetemperatur. Derefter tilsættes dråbevis ca. 12,5 ml mættet vandig ammoniumchlorid-opløsning, blandingen filtreres, og filtratet ekstra-heres med benzen. Benzen-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås farveløse krystaller af 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]--4-hydroxy-l-methylpiperidin med smp 162-163°C.
d) En opløsning af 6,0 g 4-[2-(4,4~dimethyl-2-oxazolln-2--yl)phenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin i 70 ml 3N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå den køles til 0°C og gøres basisk med natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres derefter med chloroform, og chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Qmkrystallisation fra benzen giver farveløse krystaller af 1,3-dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]--3-on med smp 147-148°C.
Analyse ber.f. C13H15N02: C = 71,87%, H - 6,96%, N » 6,45% fundet : C * 71,96%, H = 7,03%, N * 6,54%.
Eksempel 2 11-Butyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofurftn-1,4 *-piperidin]-3-on a) Ved omsætning af 1-buty1-4-plperidon med 2-(2-bromphe«yl>--4,4-dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel 1c beskrevne måde fås gule krystaller af l-butyl-4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]--4-hydroxypiperidin med smp 80-82°C.
b) Behandling af l-butyl-4-[2-{4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxypiperidin med saltsyre på den i eksempel ld beskrevne måde giver farveløse krystaller af 1'-buty1-1,3-dihydrospiroIisobenzo-furan-1,4’-piperidin]-3-on med smp 60-62°C.
Analyse ber.f. c16H2iN02: C “ 74,10%, H - 8,16%, N * 5,40% fundet i C =* 73,85%, H - 8,28%, N = 5,53%.
14
Eksemgel_3 142055 ii32DihYdro-l^-X2=2heneth2lisgiro_[isobenzofuran-li4^-gigeridin)_;32on a) Omsætning af l-(2-phenethyl)-4-piperidon og 2-(2-brom-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel 1c beskrevne måde giver farveløse krystaller af 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazQlin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxy-l-(2-phenethyl)piperidin med smp 130-132°C.
b) Behandling af 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]--4-hydroxy-l-(2-phenethyl)piperidin med saltsyre på den i eksempel Id beskrevne måde giver farveløse krystaller af l,3-dihydro-l'-(2-phen-ethyl)spiro[isobenzofuran-1,4-piperidin]-3-on med smp 101-104°C.
Analyse ber.f. C20H21NO2: C = 78,14%, H = 6,89%, N = 4,55% fundet : C = 78,22%, H = 6,97%, N = 4,53%,
Eksempel_4 1,3-pihydro-5-methoxy-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]-3-on a) Fremstilling af 2-brom-5-methoxybenzoylchlorid og omsætning af dette med 2-amino-2-methylpropanol på den i eksempel la beskrevne måde giver farveløse krystaller af 2-brom-N-(l-hydroxy-2-me-thyl-2-propyl)-5-methoxybenzamid med smp 132-134°C.
b) Omsætning med 2-brom-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-5--methoxybenzamid med thionylchlorid på den i eksempel Ib beskrevne måde giver farveløse krystaller af 2-(2-brom-5-methoxyphenyl)-4,4-di-methyl-2-oxazolin med smp 57-59°C.
c) Omsætning af l-methyl-4-piperidon med 2-(2-brom-5-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel lc beskrevne måde giver gule krystaller af 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-5-methoxy-phenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin med smp 154-156°C, d) Behandling af 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-5--methoxyphenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin med saltsyre på den i eksempel ld beskrevne måde giver farveløse krystaller af 1,3-dihydro--5-methoxy-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4’-piperidin]-3-on med smp 123-125°C.
Analyse ber.f. C14H17N03: C = 68,00%, H = 6,93%, N = 5,66% fundet : C = 68,13% H - 6,98%, N = 5,58%.
15
Eksemgel_5 142055 / / 1.3- Dihydro-l1 - [4,4-dl (4-fluorphenyl) butyl] splro [Isobenzofuraq-1, 4- a) Omsætning af l-benzyl-4-piperidin med 2-(2-bromphenyl)--4,4-dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel lc beskrevne måde giver lysegule krystaller af l-benzyl-4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]--4-hydroxypiperidin med smp 109-112°C.
b) Behandling af l-benzyl-4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2--yl)phenyl]-4-hydroxypiperidin med saltsyre på den i eksempel ld beskrevne måde giver farveløse krystaller af 1'-benzyl-1,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on med smp 105-1Q6°C.
c) En blanding af 29 g l,-benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzo-furan-l,4'-piperidin]-3-on, 200 mol ethanol, 10 ml koncentreret saltsyre og 4,5 g 10% palladium på kul hydrogeneres ved 3,5 kg/cm^ og 50°C, hvorefter den filtreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som opløses i chloroform, og chloroform-opløsningen vaskes med vandig natriumhydroxid-opløsning, tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra 2-propanol giver farveløse krystaller af 1.3- dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on med smp. 129-131°C.
d) En blanding af 4,0 g l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'--piperidin]-3-on, 6,4 g 4-chlor-l,l-di(4-fluorphenyl)butan, 10 kalivmi- . carbonat og 25 ml 1-butanol opvarmes under tilbagesvaling i 48 timer, hvorefter den filtreres. Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med benzen, og benzen-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til en olie, som er 1,3-dihydro-l'-[4,4-di(4-fluorphenyl)butyl]spiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on. Olien omdannes til et krystallinsk hydrochlorid-salt, som efter omkrystallisation fra benzen smelter ved 182-183°C.
Analyse ber.f. C2gH27N02,HCl: C = 69,52%, H * 5,78%, N - 2,89% fundet : C =» 69,74%, H * 5,93%, N = 2,81%.
\ 16
Eksemgel_6 142055 ~ 13—_(4-fluorbenzoyl) propyl] spiro [isobenzofuran-1,41--piperidin]-3-on
En blanding af 4,0 g 1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-l^'-pi-peridin], 6,04 g a-chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenketal, 10 g kalium-carbonat og 50 ml 1-butanol opvarmes under tilbagesvaling og omrøring 1 65 timer, hvorefter den afkøles og filtreres. Filtratet inddampes til en olie, der opløses i 50 ml ethanol og 50 ml 3N saltsyre. Efter 2 timers forløb gøres opløsningen basisk og ekstraheres med benzen.
Inddampning af benzen-opløsningen giver 1,3-dihydro-l1 -[3-(4-fluorbenzo-yl)propyl]spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on som en olie. Hydro- chlorid-saltet smelter ved 183-184°C.
Analyse ber.f. C23H2gFN02,HCl: C = 65,41%, H = 5,74%, N = 3,47% fundet : C = 65,30%, H = 5,86%, N = 3,31%.
Eksempel 7 11 -(2-Benzoylethyl)-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,41-piperidin-3-on
En blanding af 0,8 g 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on, 5 ml dimethylformamid, 0,85 g vandfrit natriumcarbonat og 1,28 g β-dimethylaminopropiophenon-methiodid omrøres ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter den fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes til en olie, der størkner. Omkrystallisation fra benzen/hexan giver farveløse krystaller af l'-(2-benzoylethyl)-l,3-dihydrospiro[isobenzof uran-1,4'-piperidin]-3-on med smp 108-110°C.
Analyse ber.f. C 21H21N03: C = 75»19%' H = 6,32%, N = 4,18% fundet : C = 75,30%, H = 6,32%, N - 4,18%.
Eksempel_8 1,3-Dihydro-6-fluor-11-methylspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]-3-on a) Fremstilling af 2-chlor-4-fluorbenzoylchlorid og omsætning af dette med 2-amino-2-methylpropanol på den i eksempel la beskrevne måde giver farveløse krystaller af 2-chlor-4-fluor-N-(1-hydroxy--2-methyl-2-propyl)benzamid med smp 61-63°C.
17 142055 b) Omsætning af 2-chlor-4-fluor-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-pro-pyl)benzamid med thionylchlorid på den i eksempel lb beskrevne måde giver 2-(2-chlor-4-£luorphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin som en væske. Hydrochlorid-saltet smelter ved 138-139°C.
c) Omsætning af l-methyl-4-piperidpn og 2-(2-chlpr-4-fluro-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel lc beskrevne måde giver 4-[2-(2,2-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-5-fluorphenyl]-4-hydroxy-1-methylpiperidin.
d) Behandling af 4-[2-(2,2-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-5-fluorphenyl] -4-hydroxy-l-methylpiperidin med saltsyre på den i eksempel Id beskrevne måde giver l,3-dihydro-6-fluor-l'-methylspiro[isobenzofuran--l,4'-piperidin]-3-on med smp. 176-179°C.
Eksempel_9 l^-Benzyl-liS-dihydro-Sj^e-dimethoxyspiroXisobenzofuran-li^^-gigeridinl- -3-on a) Fremstilling af 2-brom-4,5-dimethoxybenzoylchlorid og omsætning af dette med 2-amino-2-methylpropanol på den i eksempel la beskrevne måde giver farveløse krystaller af 2-brom-4,5-dimethoxy-N-(1--hydroxy-2-methyl-2-propyl)benzamid med smp 106-108°C.
b) Omséetning af 2-brom-4,5-dimethoxy-N- (l-hydroxy-2-methyl--2-propyl)benzamid med thionylchlorid på den i eksempel lb beskrevne måde giver 2-(2-brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin som farveløse krystaller med smp 49-51°C.
c) Omsætning af l-benzyl-4-piperidin med 2- (2-brom-4,5-dimethoxyphenyl) -4 ,4-dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel lo beskrevne måde giver 1'-benzyl-1,3-dihydro-5,6-dimethoxyspiro[isobenzofuran-1,4'--piperidin]-3-on som en olie.
d) Behandling af l-benzyl-4-[4,5-dimethoxy-2-(4,4-dimethyl--2-oxazolin-2-yl) phenyl]-4-hydroxypiperidin med saltsyre på den i eksempel ld beskrevne måde giver farveløse krystaller af 1'-benzyl-1,3--dihydro-5,6-dimethoxyspiro[isobenzofuran-1,41-piperidin]-3-on med smp 143-144°C.
Eksempel 10 18 U2055 2--t2-Brom-4z5-methylendioxyphenyl) -4,4-dimethyl-2-oxazolin a) Fremstilling af 2-brom~4,5-methylendioxybenzoylchlorid og omsætning af dette med 2-amino-2-methylpropanol på den i eksempel la beskrevne måde giver farveløse krystaller af 2-brom-N-(1-hydroxy--2-methyl-2-propyl)-4,5-methylendioxybenzamid med smp 114-116°C.
b) Omsætning af 2-brom-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-4,5--methylendioxybenzamid med thionylchlorid som beskrevet i eksempel lb giver farveløse krystaller af 2-(2-brom-4,5-metbylendioxyphenyl)-4,4--dimethyl-2-oxazolin med smp 58,5-60°C.
Eksempel 11 1^3-Dihydro-i;-(3-methyl-2-butenyl)spiro[isobenzofuran-1,41-piperi- din]-3-on
Omsætning af 1,3-dihydrospiro tisobenzofuran-1,4'-piperidin]--3-on med 1-brom-3-methyl-2-buten giver en olie. Hydrochlorid-saltet smelter ved 255-257°C.
Analyse ber.f. C17H21N02,HC1: C = 66,33%, H * 7,21%, N = 4,55% fundet i C = 66,52% H = 7,34%, N = 4,77%.
Eksempel_12 11 -Benzyl-1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-1, 3 1 Tgytrolidin3_^3-on a) Omsætning af l-benzyl-3-pyrrolidon med 2-(2-bromphenyl)--4,4-dimethyl-2-oxazolin som beskrevet i eksempel 1c giver 1-benzyl--3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]-3-hydroxypyrrolidin som en olie.
b) Behandling af l-benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2--yl)phenyl]-3-hydroxypyrrolidin med saltsyre som beskrevet i eksempel ld giver farveløse krystaller af l'-benzyl-l^-dihydrospirotiso-benzofuran-l,3?-pyrrolidin]-3-on med smp 1Q1-102°C.
Eksemgel_13 19 162055 1,3-Dlhydro-1^- [3-^4-fluorbenzoyl) propyl] spiroElsobenzofuran-1,3
lBiES£å^i2ll2l2S
a) Omsætning af l-benzyl-3-piperidin og 2-(bromphenyl)-4,4--dimethyl-2-oxazolin på den i eksempel lc beskrevne måde giver grålig-hvide krystaller af l-benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl] -3-hydroxypiperidin med smp 117-118°C.
b) Behandling af l-benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin--2-yl)phenyl]-3-hydroxypiperidin med saltsyre på den i eksempel ld ^ beskrevne måde giver farveløse af krystaller af l'-benzyl-l,3-dihydro-spirotisobenzofuran-1,3*-piperidin]-3-on med smp 71-73°C.
c) Hydrogenering afl,-benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzo£hran--1,3'-piperidin]-3-on på den i eksempel 5c beskrevne måde giver 1,3--dihydrospiro[isobenzofuran-1,3-piperidin]-3-on.
d) Omsætning af 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,3'-piperi-din]-3-on med α-chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenketal på den i eksempel 6 beskrevne måde giver 1,3-dihydro-l'-[3-(4-fluorbenzoyl)propylJ-spiro[isobenzofuran-1,3'-piperidin]-3-on. Hydrochloridet af denne forbindelse smelter ved 239-240°C.
Eksempel 14 1,3-Dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] a) Til en kold (-20°) opløsning af 1,87 g o-brombenzylal-kohol, 15 ml tør tetrahydrofuran og 5 ml hexan sættes dråbevis under omrøring i løbet af 15 minutter 5 ml 2,0 N n-butyllithium i hexan, hvorefter blandingen omrøres i 1 time, og der tilsættes dråbevis eri opløsning af 1,25 g l-methyl-4-piperidon i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 2 timers forløb fortyndes blandingen med vandig ammoniumchlorid og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over kalium-carbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra benzen giver farveløse krystaller af 4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-me-thylpiperidin med smp 118-119°C.
b) Til en omrørt suspension af 0,30 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 15 minutter en opløsning af 1,3-dihydro-l'-methylspiro[isobénzofuran-1,4'-piperidin]-3- 20 142055 -on, hvorefter blandingen omrøres ved stuetemperatur i — time og ved 50°C i 1 time, køles, fortyndes forsigtigt med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra benzen giver farveløse krystaller af 4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-methylpiperidin med smp 118-119°C.
c) En opløsning af 5,8 g l’-benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzo-furan-1,4’-piperidin]-3-on, 40 ml benzen og 2,5 ml ethylchlorformiat opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer og koncentreres derefter til et fast stof. Omkrystallisation fra benzen/cyclohexan giver farveløse krystaller af 1,3-dihydro-l'-ethoxycarbonylspiro[isobenzofuran-1,4'--piperidin]-3-on med smp 150-151°C. Reduktion med lithiumaluminium-hydrid på den i eksempel 14b beskrevne måde giver 4-hydroxy-4-(a-hy-droxy-2-tolyl)-l-methylpiperidin med smp 118-119°C.
d) En opløsning af 2,0 g 4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)--1-methylpiperidin, 15 ml eddikesyre og 3 ml koncentreret saltsyre opvarmes til 110°C i 10 minutter, hvorefter den køles, fortyndes med vand, gøres basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra hexan giver farveløse krystaller af 1,3-dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-1,4 *-piperidinl med smp 76-77°C.
Eksempel 15 l.1 -Cyclopropylmethyl-1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-1,4' -piperidin a) Til en kold omrørt opløsning af 2,0 g 1,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-1,4'-piperidin] og 1,2 g triethylamin i 25 ml chloroform sættes dråbevis en opløsning af 1,2 g cyclopropylcarbonylchlorid i 5 ml chloroform. Efter 3 timers forløb vaskes opløsningen med vand, tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra 2-propanol giver farveløse krystaller af 1'-cyclopropylcarb-onyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4-piperidin]-3-on med smp. 174-175°C.
b) Reduktion af l'-cyclopropylcarbonyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1, 4'-piperidin]-3-on med lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 14b giver farveløse krystaller af 1-cyclopropylmethyl--4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin med smp 156-157°C, 21 142055 c) Behandling af l-cyclopropylmethyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy--2-tolyl)piperidin med saltsyre scan beskrevet i eksempel 14d giver 1'-cyclopropylmethyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] som en olie. Hydrochlorid-saltet smelter ved 222-224°C.
Analyse ber.f. C16H21NO,HCl: C = 68,68%, H = 7,93%, N = 5,01% fundet : C = 68,51%, H = 7,92%, N = 4,90%.
Eksempel_16 1,3-Dihydro-l'—[3—(4-fluorbenzoyl)propyl]spiro[isobenzofuran-1,4’- -piperidin] a) Reduktion af 1'-benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin]-3-on med lithiumaluminiumhydrid på den i eksempel 14b beskrevne måde giver farveløse krystaller af l-benzyl-4-hydroxy--4-(a-hydroxy-2-tolyl)piperidin med smp 128-129°C.
ti - b) Syrebehandling af l-benzyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-to-lyl)piperidin som beskrevet i eksempel 14d giver 1’-benzyl-1,3-dihydrospiro [isobenzofuran-1,4'-piperidin] scan farveløse krystaller med smp 67-68,5°C.
c) Omsætning af 1'-benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'--piperidin] med ethylchlorformiat som beskrevet i eksempel 14c giver farveløse krystaller af 1,3-dihydro-l'-ethoxycarbonylspiro[isobenzo-furan-1,4’-piperidin] med smp 57,5-58,5°C.
d) En opløsning af 7,0 g l,3-dihydro-l'-ethoxycarbonylspiro-[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 100 ml ethanol og 250 ral 20%"s vandig kaliumhydroxid opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer, hvorpå , den afkøles, koncentreres til 300 ml, fortyndes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform-opløsningen tørres over kaliumcarbonat og inddampes til et fast stof. Omkrystallisation fra hexan giver farveløse krystaller af 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] med smp 84-85,5°C.
e) Omsætning af 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4*-piperidin] med α-chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenketal som beskrevet i eksempel 6 giver 1,3-dihydro-l'-[3-{4-fluorbenzoyl)propyl]spiro[isoben-zofuran-1,4'-piperidin] som et fast stof. Hydrochloridet smelter ved 215-217°C.
Analyse ber.f. C21H24FN02,HC1: C « 67,77%, H * 6,47%, N « 3,59% fundet s C - 68,15%, H 6,40%, N * 3,46%.
22
Eksempel^17 142055 lz3-Dlhydro-l^- [4c4-di(4-fluorphenyl)butyl] spiro [isobenzofuran-1,4 ΐΕΪΕ§ΕΪ^ίδ1"ίΐΥ5Ε2£&ΐ2Είδ
Omsætning af.1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] med 4-chlor-l,l-di(4-fluorphenyl) butan som beskrevet i eksempel 5d giver farveløse krystaller af 1,3-dihydro-l'-[4,4-di(4-fluorpheny1)butyl] spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-hydrochlorid med smp 210-213°C. Analyse ber.f. c28H2gP2N0,HCls C = 71,55%, H = 6,43%, N = 2,98% fundet : C = 71,35%, H = 6,32%, N = 2,89%.
Eksempel 18 1,3-Dihydro-lr-acetylspiro[isobenzofuran-1,4 *-piperidin] a) Omsætning af 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperi-din]-3-on med acetylchlorid på den i eksempel 15a beskrevne måde giver farveløse krystaller af l'-acetyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin]-3-on med smp 210-211°C.
b) Reduktion af l'-acety1-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran--1,4'-piperidin]-3-on med lithiumaluminiumhydrid som beskrevet i eksempel 14b giver farveløse krystaller af l-ethyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy--2-tolyl)piperidin med smp 116-117°C.
c) Behandling af l-ethyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)piperidin med myresyre som beskrevet i eksempel 15c giver 1,3-dihydro--l'-ethylspirofisobenzofuran-1,4'-piperidin] som en olie.
i 142055 23 3Sg«SB&Jå
ESEiÉiBllllSS
En opløsning af 2,5 g l'-U-benzøylethyD-X^-dlhydrøspiroMso-benzofuran-l^'-piperidinKS-on, 30 ml methanol, 10 ml tetrahydrofuran og 0,35 g natriumborhydrid amrøres i 4 timer, hvorefter den fortyndes med vand og ekstrahere« med chloroform. Chlorofarm-opløsningen tørres over natrivimsulfat og inddampes til et fast stof. Omkrystallieation fra benzen giver farveløse krystaller med smp 144»146°C.
Analyse ber.f. C21H23N03: C * 74,74%, B * 6,88%, N » 4,15% fundet : C * 74,84%, H * 7,0S%, BI * 4,26%.
EkSS®B§i_20 illXglggnzhy^lg^ethyl^a^l^drogEiroXj^^gzof^a^^^l^ri^ din]-3-on
Omsatning af l,3^ihydrospiro[ieo^efti^ft*ran-l,4'*pfjø*ridin]--3-on med 2-benzhydryloxy-l-chlprethan pi den 4 eksempel 5d beskrevne måde giver 1' - (2-benzhydryloxyethyl) -1,3^thydrospiro [isafeeniøfuSran·'· -1,4'-piperidin]-3-on som farveløse krystaller aed sap ££-100¾. "
Analyse ber.f. C27H27N03: C « 78,42%, H * 6,58%, » * 3,35% " fundet : C » 78,34%, B * 6,60%, N <* 3,37%.
t- ύ·: 142055 24 β /sT\ > / υ \ Η -^ w \ β Ρ5 ” 3 β /" Ο fvj μ οι \ί/ Λ; X i V Vw » Η
\ X γ V
9=.; i ~c ~α £ β” Η-4 Ιχ* Α .2, ο ο » _ t * '/ \ / \ w / \ 7 ο « «V Vo *"\ «Υ «°1 χ ^ 5μ \§/ V=\ > \§/ )=/ - §' > // \ // (β ο γ__y V y
J3 Ο '--J
Μ> a “ε * γ Φ ψ e ' ~α ~ Ρί οι t Η Χ| § - Α/\ U Λϊ)0 3 ww § Ο ο γ «ε “s “s

Claims (2)

25 142055 P a t e n t k rav.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro-[isobenzofuraner] af formlen R1 (C^n ^Vn, (I) hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbon-atomer, trifluormethyl, halogen, hydroxy eller methylendioxy, R·*· er alkyl med 1-6 carbona tomer, cycloalkylalkyl med 4-8 c ar bonatomer , alkenyl med 3-6 carbonatomer, alkanoyl med 2-6 carbonato-mer eller cycloalkylcarbonyl med 4-8 carbonatamer eller phenyl-alkyl af formlen CH2(CH2inPhR3, diphenyl af formlen (CH2)nCE{PhR3)2, diphenylmethoxyalkyl af formlen (CH2lnOCHPh2, benzoylalkyl af formlen -(CH„I -COPhR3 eller phenylhydroxyalkyl af formlen ^ n 3 3 -(CH2)nCHOHPhR , hvor R er hydrogen eller halogen, og Ph er phenyl, Y er CH2 eller C=0, m er 1 eller 2, og n og n1 er hele tal på 1-3, eller farmaceutisk acceptable gyreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at den omfatter følgende alternative, reaktionsrækkefølger: A) omsætning af et o-halogenbenzoylchlorid med en alkyleret eller usubstitueret 2-amino-l-ethanol til dannelse af det tilsvarende o-halogen-N-(l-hydroxy-2-ethyl-)benzamld af formlen hal
„2 R--i R m » J—CONH-C-CH„OH (IX) ^ .2 2 hvor R og m er som angivet ovenfor', hal er halogen, og R er hydrogen eller lavere alkyl, cyclisering af dette benzamid til den tilsvarende o-halogenphe-nyloxazolin af formlen 26 142055 hal V~ I N *2 ™ 2 hvor R, m, hal og R er som angivet ovenfor, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, omdannelse af denne oxazolin til et Grignard-reagens ved omsætning med magnesium, omsætning af dette Grignard-reagens med en cycloazalkanon af formlen R1 +(CH2}n ^Vn’ {IV) O hvor r\ n og n' er som angivet ovenfor, til dannelse af den tilsvarende hydroxy-o-oxazolinylphenylcycloazalkan af formlen R1 f (CS ) (CH ') , ^2 n 2 n O R* 12 hvor R, R , R , m, n og n' er som angivet ovenfor, og omsætning af denne azalkan med en syre til dannelse af en tilsvarende l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on af formlen ?r K1 (ChT) (CH2>n' 'xX ' ,VI) 0 hvor R, r\ m, n og n' er som angivet ovenfor, 27 142055 samt, hvis der ønskes en forbindelse af formlen I, hvor Y er CH^, reduktion af l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan]--3-onen af formlen VI til dannelse af den tilsvarende o-hydroxy-methylphenylcycloazalkanol af formlen R1 W-Wn* \—{- l[ (vid CH20H hvor R, r\ m, n og n' er som angivet ovenfor, og cyclisering af denne alkanol til den tilsvarende 1,3-dihydro-spiro[isobenzofuran-cycloazalkan] af formlen R1 (CHD (CH») * (VIII) «V ^ π L Π r^^VX. \ hvor R, R , m, n og n' er som angivet ovenfor, B) omsætning af en o-halogenbenzylalkohol eller en o-halogenbenzyl-alkylether af formlen r^V"1 \—r Jl <x> hvor R, m og hal er som angivet ovenfor, og R’ er hydrogen eller lavere alkyl, med alkyllithium, omsætning af lithium-o-lithiobenzyloxidet eller o-lithiobenzyl-alkyletheren, opnået på denne måde, med en cycloazalkanon af formlen IV til dannelse af den tilsvarende (α-hydroxy-o-tolyl)--cycloazalkanol eller (α-hydroxy-o-tolyl)-cycloazalkyl-alkyl-ether af formlen 28 142055 R1 (^n^>Vn· (IX) ^CH2OR' hvor R, R·*-, R', m, n og n' er som angivet ovenfor, og behandling af denne forbindelse med syre til hidføring af en cyclisering til den tilsvarende 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran--cycloazalkan] af formlen VIII, og C) omsætning af en o-halogenphenyloxazolin af formlen III med alkyl-lithium til dannelse af den tilsvarende o-lithiophenyloxazolin og behandling af dette lithiumderivat med en cycloazalkanon af formlen IV og omsætning af den herved opnåede hydroxy-o-oxazolinyl-phenylcycloazalkan af formlen V med syre til hidføring af en cyclisering til den tilsvarende 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] -3-on af formlen VI, samt følgende fakultative reaktioner eller reaktionsrækkefølgeri a) hydrogenering af en N-benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-azalkan]-3-on af formlen VI eller N-benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzof uran-cycloazalkan] af formlen VIII, hvor R^ er benzyl, til hidføring af en fraspaltning af benzylgruppen, eller b) omsætning af en N-substitueret 1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cyclo-azalkan] af formlen VIII med et chlorformiat til dannelse af en substitueret N-oxycarbonyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-cycloazalkan] og behandling af denne cycloazalkan med en base eller syre til dannelse af den tilsvarende N-usubstituerede 1,3-dihydrospiro [isobenzof uran-cycloazalkan] af formlen VIII, hvori R^ er hydrogen, eller c) , alky lering eller acylering af en N-usubsti tueret 1,3-dihydrospiro- [isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on eller 1,3-dihydrospiro[isobenzo-furan-cycloazalkan] af formlen VI eller VIII, hvori R"*" er hydrogen, til dannelse af det tilsvarende N-alkylerede eller N-acylerede derivat, eller
DK645074AA 1973-12-12 1974-12-11 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf. DK142055B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42408073 1973-12-12
US05/424,080 US3962259A (en) 1973-12-12 1973-12-12 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK645074A DK645074A (da) 1975-08-18
DK142055B true DK142055B (da) 1980-08-18
DK142055C DK142055C (da) 1981-01-12

Family

ID=23681366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK645074AA DK142055B (da) 1973-12-12 1974-12-11 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US3962259A (da)
JP (1) JPS5089363A (da)
AT (2) AT352125B (da)
BE (1) BE823279A (da)
CA (1) CA1051886A (da)
CH (2) CH620214A5 (da)
DE (1) DE2458176A1 (da)
DK (1) DK142055B (da)
FR (1) FR2254332B1 (da)
GB (1) GB1495286A (da)
IE (1) IE40297B1 (da)
IL (1) IL46202A (da)
LU (1) LU71460A1 (da)
NL (1) NL7415940A (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241071A (en) * 1977-01-27 1980-12-23 American Hoechst Corporation Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166120A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4301292A (en) * 1979-09-06 1981-11-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated 1-[2-(4,5-Dihydro-4,4-dialkyl-2-oxazolyl)phenyl]-4-(dialkylamino)cyclohexanol
US4263317A (en) * 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US4268515A (en) * 1980-02-04 1981-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
FR2498603A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Delalande Sa Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2519636A2 (en) * 1982-01-14 1983-07-18 Delalande Sa Spiro iso:benzofuran and iso:benzothiophene derivs. - with anticonvulsant and analgesic activities
US4374137A (en) * 1981-08-07 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro[benzofuranisoquinoline]s and their use as pharmaceuticals
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP0450761A1 (en) * 1990-03-02 1991-10-09 Merck & Co. Inc. Spirocyclic oxytocin antagonists
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5648352A (en) * 1991-09-13 1997-07-15 Merck & Co., Inc. Piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5693643A (en) * 1991-09-16 1997-12-02 Merck & Co., Inc. Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
US5239110A (en) * 1992-12-30 1993-08-24 Sterling Winthrop, Inc. Phenylcyclohexanol derivatives as agents for treating CNS disorders
WO1995028389A1 (fr) * 1994-04-15 1995-10-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose spiro et composition medicinale issue de ce compose
CA2245586A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
EP1034783B1 (en) * 1997-10-27 2004-12-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Amide derivatives for the treatment of retinal neurodegenerative disorders
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
EP1184367A4 (en) * 1999-04-21 2002-11-13 Sumitomo Pharma AMIDE DERIVATIVES
AU3679800A (en) * 1999-04-23 2000-11-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Apoptosis inhibitors
WO2002034719A1 (fr) * 2000-04-21 2002-05-02 Sankyo Company, Limited Composes heterocycliques azotes satures
US20030078278A1 (en) * 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
MX2007002033A (es) 2004-08-19 2007-04-26 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
US8193208B2 (en) 2005-09-09 2012-06-05 Purdue Pharma L.P. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
JP2009521483A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
RU2008137593A (ru) * 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
AU2007221220A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors
EP1847542A1 (en) * 2006-04-21 2007-10-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor
EP2040706A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010501561A (ja) * 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
EP2207549A1 (en) * 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2563764B1 (en) * 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
TWI543984B (zh) 2010-07-09 2016-08-01 艾伯維公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes

Also Published As

Publication number Publication date
LU71460A1 (da) 1976-11-11
CA1051886A (en) 1979-04-03
NL7415940A (nl) 1975-06-16
ATA812377A (de) 1981-05-15
DE2458176A1 (de) 1975-06-26
FR2254332A1 (da) 1975-07-11
AT365191B (de) 1981-12-28
IE40297L (en) 1975-06-12
US3962259A (en) 1976-06-08
IE40297B1 (en) 1979-04-25
AT352125B (de) 1979-09-10
CH620214A5 (da) 1980-11-14
CH624407A5 (da) 1981-07-31
DK645074A (da) 1975-08-18
US3985889A (en) 1976-10-12
BE823279A (da) 1975-06-12
GB1495286A (en) 1977-12-14
IL46202A0 (en) 1975-03-13
ATA988374A (de) 1979-02-15
DK142055C (da) 1981-01-12
FR2254332B1 (da) 1978-07-21
JPS5089363A (da) 1975-07-17
IL46202A (en) 1980-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK142055B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,3-dihydrospiro(isobenzofuraner) eller syreadditionssalte deraf.
US3959475A (en) Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
US4959366A (en) Anti-arrhythmic agents
HUT58078A (en) Process for producing new benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DK148960B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-piperidinyl)-n-phenyl-carbamoyl-derivater
SU1091857A3 (ru) Способ получени производных карбостирила или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных или четвертичных солей
US4808624A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
US4820715A (en) Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
IE50186B1 (en) 3-aminopropoxy derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BIEL et al. Central Stimulants. II. Cholinergic Blocking Agents1
FI60559B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
HU193233B (en) Process for preparing new pyrrolo-benzoxazepines
CA2131381A1 (en) Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as pharmaceuticals
US3532702A (en) 2-(o-aminophenoxy or phenylthio) phenyl-1-substituted (piperidyl or pyrrolidinyl) ketones
US3864348A (en) 1-Oxa-3,8-diaza spiro (4,5) decane compounds
US3686187A (en) 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
IE67871B1 (en) Novel benzothiopyranylamines
US4027028A (en) Arylethers and pharmaceutical compositions
US3839341A (en) Substituted 1,3,8-triazaspiro(4.5)decanes
AU705431B2 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
US3491110A (en) Derivatives of oxazolidin-2-one and their process of preparation