KR20080087841A - 무스카린 수용체의 조절제 - Google Patents
무스카린 수용체의 조절제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080087841A KR20080087841A KR1020087017741A KR20087017741A KR20080087841A KR 20080087841 A KR20080087841 A KR 20080087841A KR 1020087017741 A KR1020087017741 A KR 1020087017741A KR 20087017741 A KR20087017741 A KR 20087017741A KR 20080087841 A KR20080087841 A KR 20080087841A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- optionally substituted
- alkyl
- halo
- group
- Prior art date
Links
- 0 CCC(CCCCCC1)C1(CI)C1C(*2)(*(C)C*)C2C(C)C1 Chemical compound CCC(CCCCCC1)C1(CI)C1C(*2)(*(C)C*)C2C(C)C1 0.000 description 9
- QMELROPJDJPIQD-UHFFFAOYSA-N C1C2=CC=CCC2C=C1 Chemical compound C1C2=CC=CCC2C=C1 QMELROPJDJPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBOVKUGUANTQZ-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCN1c1nc(C)n[s]1 Chemical compound CC(CC1)CCN1c1nc(C)n[s]1 YPBOVKUGUANTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJGULTWZUMHPIO-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CCN1c1nc(cccc2)c2nc1 Chemical compound CC(CC1)CCN1c1nc(cccc2)c2nc1 RJGULTWZUMHPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSKWNRIMUVRFT-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CN1c1c[s]cc1 Chemical compound CC(CC1)CN1c1c[s]cc1 HWSKWNRIMUVRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXEQZJJDYGJMLQ-UHFFFAOYSA-N CC(CC1)CN1c1cnccn1 Chemical compound CC(CC1)CN1c1cnccn1 KXEQZJJDYGJMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTOKBLUFJFKIET-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCCCC1)(CC1)CCN1C(O)=O Chemical compound CC(CN1CCCCC1)(CC1)CCN1C(O)=O RTOKBLUFJFKIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWLJVZLCDYVAB-UHFFFAOYSA-N CCCc(nc1)cnc1N1CCC(C)CC1 Chemical compound CCCc(nc1)cnc1N1CCC(C)CC1 PIWLJVZLCDYVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAJOHBQFNKWGG-UHFFFAOYSA-N CCc1n[s]c(N2CCC(C)CC2)n1 Chemical compound CCc1n[s]c(N2CCC(C)CC2)n1 JIAJOHBQFNKWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIFBPULBRHNMZ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(N(CC(CC1)(CCN1C(CC1)CCN1c1cccnc1)c1c2)c1ccc2F)=O Chemical compound CN(C)C(N(CC(CC1)(CCN1C(CC1)CCN1c1cccnc1)c1c2)c1ccc2F)=O CNIFBPULBRHNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSCQUCQNVGELU-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(N(CCCN(CCc1c2)C(CC3)CCN3c3c[s]cc3)c1ccc2F)=O Chemical compound CN(C)C(N(CCCN(CCc1c2)C(CC3)CCN3c3c[s]cc3)c1ccc2F)=O LLSCQUCQNVGELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPLBKRAWOGCAS-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(N(CCCN(CCc1c2)C(CC3)CCN3c3ccccn3)c1ccc2F)=O Chemical compound CN(C)C(N(CCCN(CCc1c2)C(CC3)CCN3c3ccccn3)c1ccc2F)=O LUPLBKRAWOGCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 무스카린 수용체의 조절제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조절제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
무스카린 수용체, 조절제, 무스카린 수용체 매개 질환
Description
<우선권 주장>
본 출원은 2005년 12월 22일에 출원된 미국 가특허출원 제60/753,187호 (본원에 참고로 포함됨)의 이익을 주장한다.
본 발명은 무스카린 수용체의 조절제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조절제를 포함하는 조성물, 및 그를 사용하는 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
신경전달물질 아세틸콜린은 니코틴 수용체라는 이온지향성 부류와 무스카린 수용체라는 대사지향성 부류로 이루어진 2가지 유형의 콜린성 수용체에 결합한다. 무스카린 수용체는 세포막-결합된 G 단백질 커플링 수용체 (GPCR)라는 넓은 상위부류에 속한다. 현재까지, 무스카린 수용체의 5가지 하위유형 (M1 내지 M5)이 다양한 종으로부터 클로닝되어 서열분석되었으며, 이들은 종 및 수용체 하위유형 사이에서 현저히 높은 상동성을 보인다. 이들 M1 내지 M5 무스카린 수용체는 중추 및 말초 조직에서 흥분 및 억제를 조절하는 부교감 신경계 내에서 우세하게 발현되고, 심장 박동, 각성, 인지, 지각 과정 및 운동 조절을 비롯한 수많은 생리학적 기능에 관여한다.
무스카린 및 필로카르핀과 같은 무스카린 효능제, 및 아트로핀과 같은 무스카린 길항제는 수세기에 걸쳐 공지되었지만, 수용체 하위유형-선택적 화합물의 발견에 있어서 거의 진전이 없었으며, 그에 따라 개별 수용체에 특정 기능을 부여하기가 어려웠다 (예를 들어, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)] 참조, 이들 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨).
무스카린 부류의 수용체는 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 알츠하이머병을 위한 선도 약물 (AchE 억제제)을 비롯하여 각종 질환에 사용되는 수많은 약리학적 작용제의 표적이다. 이러한 부류의 큰 치료학적 가치에도 불구하고, 콜린성 약물은 부교감 자율신경계의 유의한 활성화 및 부작용 발생률 상승으로, 이들 약물의 선택성 부족에 의해 제한된다. 무스카린 수용체의 분자 클로닝 및 넉-아웃(knock-out) 마우스를 사용하는 특정 이소형의 생리학적 역할의 확인으로 최근에 선택적 무스카 린 리간드에 대한 새로운 가능성이 제시되었으며, 효능 증대 및 부작용 감소를 위해 필요한 선택성 프로파일을 규정하는데 도움이 되었다.
무스카린 수용체 M1 내지 M5의 조절제가 요망된다. 또한 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법이 요망된다.
또한 하위유형 M1 내지 M5에 대해 선택적인 무스카린 수용체의 조절제가 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 XX의 화합물 및 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 무스카린 수용체의 활성 조절 방법을 제공한다.
식 중,
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성하고;
Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 O이고;
Z2는 N이고;
L은 결합, 지방족기, C3-C6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1-C4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;
G는 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 XXIII의 비시클릭 또는 트리시클릭기이며,
여기서, 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고;
고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;
X1은 -(CH2)i-, -O- 또는 -S-이거나, 또는 X1은 -N-이고, 질소 원자는 G 상에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 결합하고;
Q1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -OQ2, -S(O)zQ2, -S(O)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)S(O)z-Q2, 또는 Q2 또는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 지방족이고;
Q2는 각각 독립적으로 H, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;
Q3은 각각 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S(O)zQ4, -N(Q4)2, -COOQ4, -C(O)Q4, -OQ4, 또는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Q4는 각각 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로지방족, 헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;
Q5는 각각 할로, C1 -4 알킬, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2, -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 헤테로시클릭 고리이고;
i는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되 m+n이 4 이상이고;
p는 각각 0 또는 1이고;
y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
t는 각각 1 내지 4이고;
z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 것과 같은 화합물, 무스카린 수용체의 조절제로 유용한 제약 조성물, 및 본원에 기재된 화합물을 사용하는 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 일반적으로 M1 및 M4 무스카린 수용체에 대해 선택적이다. 뜻밖에도, 본 발명의 화합물은 다른 무스카린 수용체에 비해 M1 및/또는 M4 무스카린 수용체에 대한 증가된 활성 및/또는 효능을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다.
I. 정의
본 발명의 목적상, 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 CAS 버전 원소 주기율표에 따라 확인된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York: 2001] (이들의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.
수용체 하위유형을 특정하는 접두사가 없는 용어 "무스카린 수용체"는 5가지 수용체 하위유형 M1 내지 M5 중 하나 이상을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "조절하는"은, 예를 들어 활성을 측정가능한 정도로 증가 또는 감소시키는 것을 의미한다. 무스카린 수용체의 활성을 증가시킴으로써 무스카린 활성을 조절하는 화합물을 효능제라 칭한다. 무스카린 수용체의 활성을 감소시킴으로써 무스카린 활성을 조절하는 화합물을 길항제라 칭한다. 효능제는 무스카린 수용체와 상호작용하여, 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포내 신호를 변환하는 수용체의 능력을 증가시킨다. 길항제는 무스카린 수용체와 상호작용하고 수용체 상의 결합 부위(들)에 대해 내인성 리간드(들) 또는 기질(들)과 경쟁하여, 내인성 리간드 결합에 대한 반응으로 세포내 신호를 변환하는 수용체의 능력을 감소시킨다.
어구 "무스카린 수용체 매개 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는"은 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되는 질환의 치료 및 무스카린 활성에 의해 직접적으로 유발되지 않는 질환 증상의 완화 둘 다를 나타낸다. 증상들이 무스카린 활성에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예로는 인지 장애를 비롯한 CNS 유래 병증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 비만증, 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증, 조증, 양극성 장애를 비롯한 정신병, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 증상, 헌팅톤 무도병, 프리드리히 운동실조증, 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조증 및 구강건조증 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유가 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종류에 의해 설명되거나 예시된 것들과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함한다. 지방족기는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬카르보닐, 알콕시, 알킬술포닐, 알킬술파닐, 알킬술피닐, 아미노, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 이들의 조합 등 중에서 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알킬"기는 1 내지 8개 (예를 들어, 1 내지 6개 또는 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알킬기는 상기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"기는 2 내지 10개 (예를 들어, 2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 같이, 알케닐기도 선형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예로는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 알케닐기는 상기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알키닐"기는 2 내지 8개 (예를 들어, 2 내지 6개 또는 2 내지 4개)의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 나타낸다. 알킬기와 같이, 알키닐기도 선형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기는 상기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미노"기는 -NRXRY를 나타내며, 여기서 RX 및 RY는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 술포닐, (시클로알킬)알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬 (이들은 각각 본원에 정의되어 있고 임의로 치환됨)이다. 용어 "아미노"가 말단기 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노)가 아닌 경우에는, -NRX-로 나타내어진다. RX는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "아릴"기는 단독으로 사용되거나 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용될 때 모노시클릭 (예를 들어, 페닐); 비시클릭 (예를 들어, 인데닐, 나프탈레닐, 테트라히드로나프틸, 테트라히드로인데닐); 트리시클릭 (예를 들어, 플루오레닐, 테트라히드로플루오레닐, 안트라세닐 또는 테트라히드로안트라세닐); 또는 3개의 고리를 갖는 벤조융합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 벤조융합된 기는 둘 이상의 C4 -8 카르보시클릭 잔기와 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 제한 없이, 아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 헤테로시클로지방족, 헤테로아릴, 알킬술포닐, 지방족아미노카르보닐, 알콕시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (헤테로시클로지방족)카르보닐, (헤테로아릴아미노)카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로지방족술포닐, 헤테로시클로지방족술포닐, 알킬술파닐, 알킬술포닐, (알콕시알킬)아미노카르보닐 또는 이들의 조합 등으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아르지방족"기는 아릴기로 치환된 지방족기 (예를 들어, C1 -4 알킬기, C1 -4 알케닐기 또는 C1 -4 알키닐기)를 나타낸다. "지방족" 및 "아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "아랄킬"기는 아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "아릴"은 둘 다 본원에 정의되어 있다. 아랄킬기의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 "비시클릭 고리계"로는 공동으로 1개 이상의 원자 (예를 들어, 공동으로 2개의 원자)를 갖는 2개의 고리를 형성하는 5 내지 12원 (예를 들어, 7, 8, 9, 10 또는 11원) 구조가 포함된다. 비시클릭 고리 구조로는 비시클로지방족 (예를 들어, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐), 비시클로헤테로지방족 (예를 들어, 비시클로헤테로알킬 또는 비시클로헤테로알케닐), 비시클릭 아릴 및 비시클릭 헤테로아릴이 포함된다. 비시클릭 고리계에는 또한 가교된 비시클릭 고리 및 융합된 비시클릭 고리 (예를 들어, 벤조 융합된)가 포함된다.
용어 "시클로지방족"은 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 포화 또는 부분적 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 시클로지방족 고리는 3 내지 8원 모노시클릭 고리 (예를 들어, 3 내지 6원 고리)이다. 시클로지방족 고리는 또한 5 내지 12원 비시클릭 고리를 포함한다. 비시클릭 시클로지방족 (즉, 비시클로지방족 고리)은 가교된 비시클릭 시클로지방족 고리 및 시클로지방족 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 시클로지방족기는 또한 "시클로알킬"기 및 "시클로알케닐"기를 포함한다.
시클로지방족기 상의 치환기의 예로는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 지방족, 알콕시, 알콕시이미노, 알콕시아미노, 옥소, 아릴옥시이미노가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"기는 3 내지 10개 (예를 들어, 5 내지 10개) 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 모노-, 비- 또는 트리-, 또는 멀티시클릭 (융합된 또는 가교된) 고리를 나타낸다. 모노시클릭 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 비시클릭 시클로알킬기의 예로는 가교된 비시클릭 시클로알킬 및 융합된 비시클릭 시클로알킬이 포함된다. 비시클릭 시클로알킬에는 옥타히드로-인데닐, 데카히드로-나프틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[3.3.2.]데실, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 비시클로[3.1.1]헵타닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 멀티시클릭기에는 아다만틸, 쿠빌 또는 노르보르닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 시클로알킬 고리는 화학적으로 실행가능한 임의의 고리 위치에서 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알케닐"기는 3 내지 10개 (예를 들어, 5 내지 10개) 탄소 원자의 부분적 불포화 카르보시클릭 모노-, 비- 또는 트리-, 또는 멀티시클릭 (융합된 또는 가교된) 고리를 나타낸다. 모노시클릭 시클로알케닐기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 비시클릭 시클로알케닐기의 예로는 비시클로[3.2.1]옥테닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[3.3.1]노네닐, 비시클로[3.3.2]데세닐, 비시클로[2.2.1]헵테닐 또는 비시클로[3.1.1]헵테닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로지방족" 및 "헤테로시클릭"은 헤테로시클로알킬기 및 헤테로시클로알케닐기를 포함한다. 헤테로시클로지방족기는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 모노시클릭 고리 구조를 포함한다. 헤테로시클로지방족기는 또한 5 내지 10원 비시클릭 헤테로시클로지방족 (즉, 비시클로헤테로시클로지방족)을 포함한다. 비시클로헤테로지방족기는 가교된 비시클릭 구조 및 융합된 비시클릭 구조를 포함한다. 융합된 비시클릭 구조는 모노시클릭 시클로지방족 고리 또는 모노시클릭 헤테로시클로지방족 고리에 융합된 모노시클릭 헤테로시클로지방족을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"기는 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S 또는 이들의 조합)인 3 내지 10원 모노- 또는 비시클릭 (융합된 또는 가교된) (예를 들어, 5 내지 10원 모노- 또는 비시클릭) 포화 고리 구조를 나타낸다. 비시클릭 헤테로시클로알킬은 가교된 및 융합된 비시클릭 헤테로시클로알킬을 포함한다. 헤테로시클로알킬의 비-제한적 예로는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥타히드로-벤조푸라닐, 옥타히드로-크로메닐, 옥타히드로-티오크로메닐, 옥타히드로-인돌릴, 옥타히드로-피리디닐, 데카히드로-퀴놀리닐, 옥타히드로-벤조[b]티오페네일, 2-옥사-비시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐 또는 트로판이 포함된다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬기는 테트라히드로이소퀴놀린과 같이 페닐 잔기와 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬 고리 구조는 고리 또는 고리들 상에서 화학적으로 실행가능한 임의의 위치에서 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬기는 화학적으로 실행가능한 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 치환기에는 할로, 히드록시, 시아노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 지방족 (예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐), 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로지방족, 아릴카르보닐 또는 이들의 조합 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알케닐"기는 1개 이상의 이중 결합을 갖고 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)인 모노- 또는 비시클릭 (예를 들어, 5 내지 10원 모노- 또는 비시클릭) 비방향족 고리 구조를 나타낸다. 비시클릭 헤테로시클로알케닐은 가교된 및 융합된 비시클릭 헤테로시클로알케닐을 포함한다. 헤테로시클로알케닐의 예로는 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴 또는 2-피라졸릴이 포함된다. 모노시클릭 헤테로시클로지방족은 표준 화학 명명법에 따라 번호가 매겨진다. 헤테로시클로알케닐 치환기에는 할로, 히드록시, 시아노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 지방족 (예를 들어, 알킬, 알케닐 또는 알키닐), 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로지방족, 아릴카르보닐 또는 이들의 조합 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"기는 고리 원자 중 1개 이상이 헤테로원자 (예를 들어, N, O, S 또는 이들의 조합)이고 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 구조 중 1개 이상의 고리가 방향족인, 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기에는 2 내지 3개의 고리를 갖는 벤조융합된 고리계가 포함된다. 예를 들어, 벤조융합된 기는 1 또는 2개의 C4 -8 헤테로시클릭 잔기 (예를 들어, 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페네일, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)와 융합된 벤조를 포함한다. 헤테로아릴의 일부 예는 아제티디닐, 피리디닐, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디히드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페네일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라질, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴 또는 1,8-나프티리딜이다. 헤테로아릴은 화학적으로 실행가능한 임의의 위치에서 임의로 치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴에는 푸릴, 티오페네일, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질 또는 1,3,5-트리아질이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
비시클릭 헤테로아릴에는 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페네일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라질, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리딜 또는 프테리딜이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
제한 없이, 헤테로아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 지방족, 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 지방족아미노카르보닐, 알콕시 또는 이들의 조합 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르지방족"기는 헤테로아릴기로 치환된 지방족기 (예를 들어, C1 -4 알킬기, C1 -4 알케닐기 또는 C1 -4 알키닐기)를 나타낸다. "지방족" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "헤테로아랄킬"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기 (예를 들어, C1 -4 알킬기)를 나타낸다. "알킬" 및 "헤테로아릴"은 둘 다 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "시클릭기"는 시클로지방족, 헤테로시클로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴을 비롯한 모노-, 비- 및 트리-시클릭 구조를 포함하며, 이들은 각각 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "아실"기는 포르밀기 또는 알킬-C-(=O)- ("알킬카르보닐"이라고도 함) (여기서, "알킬"은 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.
본원에 사용된 "카르보닐"기는 단독으로 사용되거나 또다른 구조의 일부로서 사용될 때 -C(O)- 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르바모일"기는 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ (여기서, RX 및 RY는 상기 정의되어 있고, RZ는 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬일 수 있음) 구조를 갖는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르복시" 및 "술포"기는 각각 -C(O)OH 또는 -C(O)ORX 및 -SO3H 또는 -SO3RX를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕시"기는 알킬-O-기 (여기서, "알킬"은 상기 정의되어 있음)를 나타낸다. 더욱이, 알콕시기는 이들이 결합된 원자(들)과 함께 고리를 형성하는 동일 원자 또는 인접 원자 상에 2개의 알콕시기를 포함하는 구조를 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시카르보닐"기는 -C(O)O-알킬 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "니트로"기는 -N+(O)O-를 나타낸다.
본원에 사용된 "술폭시"기는 -O-SO-RX 또는 -SO-O-RX (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "머캅토"기는 -SH를 나타낸다.
본원에 사용된 "술포닐"기는 -S(O)2-를 나타낸다.
본원에 사용된 "술피닐"기는 -S(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 "술파닐"기는 -S-를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에 사용된 "할로지방족"기는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 할로알킬은 -CF3기를 포함한다.
본원에 사용된 "술파모일"기는 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음) 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "술파미드"기는 -NRX-S(O)2-NRYRZ (여기서, RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있음) 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "카르보닐아미노"기는 단독으로 사용되거나 또다른 기와 함께 사용될 때 Rx-C(O)-NRX-와 같은 아미도기를 나타낸다. 예를 들어, 알킬카르보닐아미노는 알킬-C(O)-NRX- (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 포함한다.
본원에 사용된 "아미노카르보닐"기는 단독으로 사용되거나 또다른 기와 함께 사용될 때 N(Rx)2-C(O)-와 같은 아미도기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕시카르보닐"은 단독으로 사용되거나 또다른 기와 함께 사용될 때 알킬-O-C(O)-와 같은 카르보닐기를 나타낸다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬-0-알킬- (여기서, 알킬은 상기 정의되어 있음)과 같은 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 "아미노카르보닐"은 -NRX-C(O)-와 같은 아미도기 (여기서, RX는 상기 정의되어 있음)를 나타낸다.
본원에 사용된 "아미노술포닐"은 -N(RX)2-S(O)2- (여기서, RX는 상기 정의되어 있음) 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "옥소"는 =0를 나타낸다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 N(RX)2-알킬- 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "시아노알킬"은 (CN)-알킬- 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "알킬술포닐"기는 알킬-S(O)2- 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "술포닐아미노"기는 Rx-S(O)2-N(RX)2- (여기서, RX는 상기 정의되어 있음) 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "이미노"기는 관능기 =N-를 나타내고, =N-Rx 구조 및 =N-ORx (여기서, Rx는 상기 정의되어 있음) 구조를 갖는 옥심을 포함한다.
본원에 사용된 "히드록시"기는 -OH 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "구아니디닐"기는 NH2C(NH)NH- 구조를 나타낸다.
본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 선형 지방족기 (예를 들어, 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기)를 나타낸다. 선형 지방족 쇄는 -[CH2]v- (여기서, v는 1 내지 6임) 구조를 갖는다. 분지형 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족기로 치환된 선형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 -[CHQ]v- (여기서, Q는 수소 또는 지방족기이지만, Q는 적어도 하나가 지방족기이어야 함) 구조를 갖는다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄 및 알키닐 쇄를 포함하며, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 "우레아"기는 -NRX-CO-NRYRZ 구조를 나타내고, "티오우레아"기는 -NRX-CS-NRYRZ 구조를 나타낸다. RX, RY 및 RZ는 상기 정의되어 있다.
일반적으로, 용어 "이웃자리(vicinal)"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 인접한 탄소 원자에 부착되는 치환기의 배치를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "같은자리(geminal)"는 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 기 상에서 동일한 탄소 원자에 부착되는 치환기의 배치를 나타낸다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 오든 그렇지 않든 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정된 치환기 라디칼로 대체된 것을 나타낸다. 특정 치환기는 상기 정의란 및 하기 화합물에 대한 설명 및 그의 예에 기재되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에는, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬과 같은 고리 치환기는 시클로알킬과 같은 또다른 고리에 결합하여 스피로-비시클릭 고리계를 형성할 수 있다 (예를 들어, 2개의 고리가 하나의 공통 원자를 공유함). 당업자는 본 발명에 의해 계획된 치환기의 조합이 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 초래하는 조합임을 인식할 것이다.
본원에 사용된 어구 "안정하거나 화학적으로 실행가능한"은 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위해 제조, 검출, 및 바람직하게는 회수, 정제 및 사용 조건에 적용시킬 경우, 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은 1주일 이상 동안 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 유지될 경우, 실질적으로 변형되지 않는 것이다.
본원에 사용된 "유효량"은 처치되는 환자에게 치료적 효과를 제공하기 위해 요구되는 양으로 정의되며, 이는 전형적으로 환자의 연령, 표면적, 체중 및 증상을 바탕으로 결정된다. 동물과 인간의 투여량 (체표면의 제곱미터 당 밀리그램을 기준으로 함)의 상관성은 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)] 참조). 본원에 사용된 "환자"는 인간을 비롯한 포유동물을 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 형태) 이성질체) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 형태) 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 단일의 입체화학적 이성질체가 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 달리 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소-농축 원자가 존재한다는 것만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 본 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 상기 화합물은 생물학적 분석법에서 예를 들어 분석적 수단 또는 프로브로서 유용하다.
II. 화합물
본 발명은 무스카린 수용체의 활성 조절에 유용한 하기 화학식 I 및 II의 화합물을 사용하는 무스카린 수용체의 활성 조절 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에 따른 무스카린 수용체의 조절 방법은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성한다.
Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 -O-이다.
Z2는 -N-이다.
L은 결합, 지방족기, C3 -6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1-4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다.
G는 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 III의 비시클릭 또는 트리시클릭기이다.
식 중, 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 1 내지 3개의 옥소, =N-OQ4, 불소, Q2, -C(O)-X2-지방족으로 임의로 치환 되며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -NQ2- 또는 -S(O)z-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 Q2의 2가지 경우가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로시클로지방족 또는 5 내지 6원의 임의로 치환된 시클로지방족을 형성한다. 결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고; 고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다.
X1은 -(CH2)i-, -O-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(O)-X2-지방족)-이며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -NQ2- 또는 -S(O)Z-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
Q1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -OQ2, -S(O)zQ2, -S(O)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)S(O)z-Q2, 또는 Q2 또는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 지방족이다.
Q2는 각각 독립적으로 H, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함한다.
Q3은 각각 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S(O)zQ4, -N(Q4)2, -COOQ4, -C(O)Q4, -OQ4, 또는 1 내지 3개의 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다.
Q4는 각각 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릭, 헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
Q5는 각각 할로, C1 -4 알킬, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2, -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고; i는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되 m+n이 4 이상이다.
p는 각각 0 또는 1이다.
y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; t는 각각 1 내지 4이고; z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성한다.
Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 O이다.
Z2는 N이다.
L은 결합, 지방족기, C3 -6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1 -4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다.
G는 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 III의 비시클릭 또는 트리시클릭기이다.
<화학식 III>
식 중, 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 1 내지 3개의 옥소, =N-OQ4, 불소, Q2, -C(O)-X2-지방족으로 임의로 치환되며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -NQ2- 또는 -S(O)z-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 Q2의 2가지 경우가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로시클로지방족 또는 5 내지 6원의 임의로 치환된 시클로지방족을 형성하고; 결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고; 고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다.
X1은 -(CH2)i-, -O-, -S-, -N(Q2)-, -N(C(O)-X2-지방족)-이며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -NQ2- 또는 -S(O)Z-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적 으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
Q1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -OQ2, -S(O)zQ2, -S(O)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)S(O)z-Q2, 또는 Q2 또는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 지방족이다.
Q2는 각각 독립적으로 H, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
Q3은 각각 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S(O)zQ4, -N(Q4)2, -COOQ4, -C(O)Q4, -OQ4, 또는 1 내지 3개의 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이다.
Q4는 각각 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로지방족, 헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, 옥소, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함한다.
Q5는 각각 할로, 옥소, C1 -4 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이다.
i는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
p는 각각 0 또는 1이다.
y는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특징으로 한다.
<화학식 XX>
식 중,
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성하고;
Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 O이고;
Z2는 N이고;
L은 결합, 지방족기, C3-C6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1-C4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;
G는 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 XXIII의 비시클릭 또는 트리시클릭기이며,
<화학식 XXIII>
여기서, 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고;
고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;
X1은 -(CH2)i-, -O- 또는 -S-이거나, 또는 X1은 -N-이고, 질소 원자는 G 상에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 결합하고;
Q1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -OQ2, -S(O)zQ2, -S(O)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)S(O)z-Q2, 또는 Q2 또는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 지방족이고;
Q2는 각각 독립적으로 H, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;
Q3은 각각 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S(O)zQ4, -N(Q4)2, -COOQ4, -C(O)Q4, -OQ4, 또는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Q4는 각각 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로지방족, 헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;
Q5는 각각 할로, C1 -4 알킬, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2, -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 헤테로시클릭 고리이고;
i는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되 m+n이 4 이상이고;
p는 각각 0 또는 1이고;
y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
t는 각각 1 내지 4이고;
z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
III. 구체적인 실시양태
A. 치환기 G
G는 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 III의 비시클릭 또는 트리시클릭기이다.
<화학식 III>
식 중,
모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또 는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 1 내지 3개의 옥소, =N-OQ4, 불소, Q2, -C(O)-X2-지방족으로 임의로 치환되며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH-, -NQ2- 또는 -S(O)z-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 Q2의 2가지 경우가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 헤테로시클로지방족 또는 5 내지 6원의 임의로 치환된 시클로지방족을 형성하고; 결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고; 고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다.
다른 양태에서, G는 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 XXIII의 비시클릭 또는 트리시클릭기이다.
<화학식 XXIII>
식 중,
모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 및 비시클릭 또는 트리시클 릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, G는 임의로 치환된 모노시클로지방족기이다.
여러 실시양태에서, G는 임의로 치환된 시클로지방족이다. 이 실시양태의 예에서, G는 임의로 치환된 모노시클로지방족이다. G의 특정 예로는 5 내지 8원 모노시클로알킬 또는 5 내지 8원 모노시클로알케닐이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 다른 예에서, G는 임의로 치환된 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있다.
여러 실시양태에서, G는 Q2 또는 -C(O)-X2-지방족으로 임의로 치환되며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NQ2-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 이들 실시양태의 예에서, G는 카르보닐, 술포닐, 알콕시 또는 이들의 조합 등으로 치환될 수 있다.
여러 실시양태에서, G는 1 내지 3개의 카르보닐, 술포닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된다. G의 예로는 알콕시카르보닐, 지방족카르보닐 (예를 들어, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐), 지방족, 알콕시알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 아미노지방족, 지방족아미노, 아릴카르보닐 또는 헤테로아릴카르보닐 (이들 각각은 임의로 치환됨)이 포함 되나, 이들로 한정되지는 않는다.
여러 실시양태에서, G는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 알콕시카르보닐 또는 알콕시아미노로 치환된다.
여러 실시양태에서, G는 임의로 치환된 아릴로 치환된다. 예를 들어, G는 임의로 치환된 페닐로 치환된다. 다른 예에서, G는 1 내지 3개의 할로, 지방족, 알콕시 또는 이들의 조합으로 치환된 페닐로 치환된다. 다른 예에서, G는 비치환 페닐이다.
여러 실시양태에서, G는 임의로 치환된 헤테로아릴로 치환된다. 예를 들어, G는 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피라닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 이들의 조합으로 치환된다. 다른 예에서, G는 1 내지 3개의 할로, 지방족, 알콕시, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 이들의 조합으로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 여러 예에서, G는 비치환 헤테로아릴로 치환된다.
여러 실시양태에서, G는 2가지 경우의 Q2로 임의로 치환된다. 예를 들어, G는 동일한 탄소 원자에 부착되는 2가지 경우의 Q2로 치환된다. 다른 예에서, 2가지 경우의 Q2는 이들의 부착되는 탄소 원자와 함께 5 내지 6원의 임의로 치환된 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족을 형성한다. 여러 다른 실시양태에서, 2가지 경우의 Q2는 이들의 부착되는 탄소 원자와 함께 4,5-디히드로이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 테트라히드로피란 (이들 각각은 임의로 치환됨)을 형성한다.
여러 실시양태에서, G는
로부터 선택된다.
여러 실시양태에서, G는 임의로 치환된 모노헤테로시클로지방족기이다. G의 예로는 임의로 치환된 5 내지 7원 모노헤테로시클로지방족기가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
여러 실시양태에서, G는 1개 이상의 질소 원자를 포함한다. G는 Q2 및 -C(O)-X2-지방족으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NQ2-이고, 지방족기는 Q3으로부 터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 여러 실시양태에서, G는 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐 또는 피롤리디닐이며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, G는 알콕시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알콕시알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐 및 시클로알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, G는
로부터 선택된 하나이다.
여러 실시양태에서, G는 1개 이상의 O 원자를 포함한다. 여러 예에서, G는 알콕시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 알콕시알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐 및 시클로알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 예에서, G는 치환되지 않는다.
여러 실시양태에서, G는
로부터 선택된 하나이다.
다른 실시양태에서, G는 화학식 III의 임의로 치환된 비시클릭기이다. 한 군의 예에서, 고리 B는 화학식 III의 비시클릭기에 존재하지 않는다.
여러 실시양태에서, X1은 -(CH2)i-이며, 여기서 i는 상기 정의되어 있다.
여러 다른 실시양태에서, 화학식 III의 비시클릭기는 7 내지 9개의 고리 원자를 포함한다. 특정 예에서, G는 임의로 치환된 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐, 비시클로[2.2.2]옥틸 또는 비시클로[2.2.1]헵타닐이다. 또다른 군의 예에서, G는 Q2 및 -C(O)-X2-지방족으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NQ2-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, G는
로부터 선택된 하나이다.
다른 실시양태에서, G는 임의로 치환된 아다만틸이다.
여러 실시양태에서, X1은 -O-, -N(Q2)- 또는 -N(C(O)-X2-지방족)이며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NQ2-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 군의 예에서, G는 임의로 치환된 트로판이다.
다른 예에서, G는 Q2 및 C(O)-X2-지방족이며, 여기서 X2는 존재하지 않거나, -O-, -NH- 또는 -NQ2-이고, 지방족기는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
여러 실시양태에서, G는 알콕시카르보닐, 알콕시알콕시카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 알콕시아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐 또는 헤테로시클로알킬알콕시카르보닐로 치환된다.
여러 실시양태에서, G는
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, G는
G1은 -N- 또는 -C(H)-이고;
G2는 존재하지 않거나 C1 -3 알킬이고;
G3은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
G5는 G2가 존재하지 않는 경우 0 또는 1이거나, 또는 G2가 C1 -3 알킬인 경우 0이다.
이 실시양태는 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. G2는 존재하지 않는다. G1은 N이다. G3은 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 시클로프로필, 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아릴이다. G3은 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 시클로프로필, 또는 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. G5는 0이다. G5는 1이다. G2는 -(CH2)- 또는 -(CH2)-(CH2)-이다. G는
로부터 선택된 하나이다. G는
로부터 선택된다.
B. 치환기 Z 1
Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 O이다.
여러 실시양태에서, Z1은 임의로 치환된 탄소 또는 질소 원자이다. 한 군의 예에서, Z1은 아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로아릴카르보닐, 할로아릴술포닐, 알킬헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 할로아릴아미노카르보닐, 알킬헤테로아릴술포닐, 시아노알킬아릴카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 헤테로비시클로아릴카르보닐, 알킬헤테로아릴아미노카르보닐, 알킬술포닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시아릴카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬아릴카르보닐, 할로알콕시아릴카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐로 치환된다.
여러 실시양태에서, Z1은 -NQ1- 또는 -NQ2이다. 여러 예에서, Z1은 Q1이 -C(O)Q2 또는 -C(O)N(Q2)2인 -NQ1-이다. 다른 실시양태에서, Z1은 Q1이 -C(O)Q2 또는 -C(O)N(Q2)2이고, Q2가 지방족인 -NQ1-이다.
여러 실시양태에서, Z1은 -CH2-, -C(O)-, -NH-, -O-,
로부터 선택된 하나이다.
C. 치환기 R 1 , R 2 및 R 3
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성한다.
여러 실시양태에서, R1은 수소, 할로, 또는 임의로 치환된 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시아노알킬아릴, 알킬아릴, 알킬술포닐아릴, 알킬카르보닐아릴, 아릴, 아미노카르보닐아릴, 알킬카르보닐아미노아릴, 시클로알케닐 또는 알콕시아릴이다. R1기는 아미노, 카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 지방족, 알콕시 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R1은 수소, 할로, 메틸, -OCH3,
로부터 선택된 하나이다.
여러 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 아미노를 형성한다.
또다른 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성한다.
D. L기
L은 결합, 지방족기, C3-C6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1-C4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, L은 결합 또는 지방족기이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, L은 결합이다. 또다른 실시양태에서, L은 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된 지방족기이다. L은 CH2이다.
E. 실시양태의 조합
다른 실시양태는 상기 언급한 치환기 G, Z1, L, R1, R2 및 R3의 임의의 조합을 포함한다.
F. 제외된 화합물
여러 실시양태에서, Z1이 -CH2- 또는 -N(CH3)-이고, L이 결합이고, G가 임의로 치환된 모노시클로지방족, 임의로 치환된 모노시클로헤테로지방족기 또는 노르보르나닐기인 경우, 인단 또는 인돌 상의 R1 치환기는 H 이외의 것이다.
여러 실시양태에서, L이 -C(O)-CH2-이고, Z1이 -N(Q1)-이고, Z1 상의 Q1이 -S(O)2-임의로 치환된 페닐인 경우, 인돌 상의 R1 치환기는 H 이외의 것이다.
여러 실시양태에서, L이 -S(O)2-(C1 -4)알킬-이고, Z1이 -CH2-인 경우, 인단 또는 테트라히드로나프틸 상의 R1 치환기는 H 이외의 것이다.
여러 실시양태에서, L이 -S(O)2-(C1 -4)알킬-이고, R2 및 R3이 =O를 형성하고, Z1이 -N(Q1)-이고, Q1이 지방족 또는 -S(O)2-지방족인 경우, 인돌 상의 R1 치환기는 H 이외의 것이다.
여러 실시양태에서, L이 지방족이고, R2 및 R3이 =O를 형성하고, Z1이 -N(Q1)-이고, Q1이 지방족이고, G가 치환된 모노시클로헤테로지방족기인 경우, 인돌 상의 R1 치환기는 H 이외의 것이다.
특정 실시양태에서, L은 -S(O)2-(C1 -4)알킬-이 아니다.
G. 특정 실시양태
화학식 I 또는 II의 특정 화합물을 하기에 도시한다. 화합물 1 내지 120 및 122 내지 430은 화학식 II의 핵심 구조를 공유한다.
IV. 합성 반응식
화학식 I 및 II의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 시판용 출발 물질로부터 용이하게 합성할 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물을 생성하는 예시 합성 경로를 하기 제법 A 내지 F 및 반응식 1 내지 10에 제공한다. 예시의 단순화를 위해, 반응식 1 내지 10은 화학식 I 및 II의 융합된 페닐 고리 상에 단지 하나의 R1 치환기만을 도시하지만, 본 발명의 화합물은 융합된 페닐 고리 상에 1 내지 4개의 R1 치환기를 포함할 수 있다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반 조건을 설명한다.
실온에서 전형적으로 DCE/AcOH/TEA 중 NaBH(OAc)3을 사용하여 환원적 아민화 조건 (단계 a1) 하에 아민 (1a)과 적절한 알데히드 또는 케톤을 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 덜 반응성인 케톤의 경우, 보다 강제적인 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, Ti(OiPr)4 순용액 중에서 아민 (1a) 및 케톤을 처리한 다음 MeOH 중 NaBH4로 처리하여 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다 (문헌 [Abdel-Magid, A.F. et al., "Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures," J. Org. Chem., 61, pp. 3849-3862 (1996)] 및 그 내부에 존재하는 참고문헌 참조).
별법으로, 유형 Ia의 스피로아민은 적절한 염기의 존재 하에 알킬 할라이드로 알킬화되어 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 전형적으로, 아민 (1a)은 적절한 염기의 존재 하에 알킬 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다. 염기는 트리에틸아민과 같은 유기물, 또 는 Na2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 무기물일 수 있다. 통상적인 반응 용매에는 DMF, 아세톤 및 아세토니트릴이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
하기 반응식 2는 Z1이 -C(H)2-이고, R2 및 R3이 수소이거나 (합성 경로 a2), 또는 Z1이 -C(O)- (합성 경로 b2)인 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 별법 조건을 예시한다.
반응식 2에서 유형 2a의 화합물은 문헌 [Evans, B.E, et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3919] 및 [M.S. Chambers J. Med. Chem. 1992, 35, 2033]에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 중간체 화합물은 하기 조건을 사용하여 유형 2a의 화합물로부터 제조할 수 있다: (a2) KMnO4 산화, TBAB, 수성 KOH; (b2) NaH, X-R2 및/또는 X-R3 (여기서 X는 할로임) 및 THF; (c2) 포름산암모늄, MeOH, Pd/C, 실온 또는 가열; 또는 Pd/C, MeOH, H2; 또는 PG가 Boc인 경우, TFA, CH2Cl2, -10℃; (d2) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH; 또는 적절한 알킬 할라이드, Cs2CO3, 아세토니트릴, 가열.
하기 반응식 3은 Z1이 -O-이고, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 별법 조건을 예시한다.
유형 3d의 아민은 하기 참고문헌에서 발견된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다: WO 96/11934호 "Tricyclic spiro compounds process for their preparation" 및 US006013652A호 "Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists". 조건: (a3) Ph3P/DEAD; (b3) Bu3SnH, AIBN; (c3) 포름산암모늄, MeOH, Pd/C, 실온 또는 가열; 또는 Pd/C, MeOH, H2; 또는 PG가 Boc인 경우, TFA, CH2Cl2, -10℃; (d3) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또 는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH; 또는 적절한 알킬 할라이드, CS2CO3, 아세토니트릴 및/또는 가열.
하기 반응식 4는 Z1이 -N(Q1)-이고, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 별법 조건을 예시한다.
반응식 4에서 유형 4a의 아민은 당업계에 공지된 방법으로부터 및 하기 참고문헌에서 발견된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다: WO 03/106457호 "Spiroindolinepiperidine Derivatives"; 문헌 [Maligres, P.E., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 10983-10992]; [Cheng, Y. and Chapman, K.T., Tet. Lett. 1997, 38, 1497-1500]; US006013652A호 "Spiro-substituted azacyclics as neurokinin antagonists". 조건: (a4) PG1에 직각인 아민 보호; (b4) PG1의 아민 탈보호 (예를 들어 PG1이 Boc인 경우: TFA, CH2Cl2, -10℃); (c4) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH; 또는 적절한 알킬 할라이드, CS2CO3, 아세토니트릴, 가열; (d4) Q2X (여기서 Q2는 예를 들어 H 및 지방족일 수 있고, X는 할로겐임), K2CO3, DMF/THF, 실온에서 60℃로; 또는 친전자체 (예를 들어 RSO2Cl, RCOCl, ROC(=O)Cl (여기서 R은 H 또는 Q2임)), TEA, CH3CN.
마이크로파 조사 하에 150℃에서 10 내지 20분 동안 팔라듐 교차 커플링 조건 (단계 a5) Pd(dppf)Cl2 또는 (Ph3P)4Pd, 2 M K2CO3 및 아세토니트릴 하에 5a와 중간체를 반응시켜 화합물 5b를 생성한다. 유형 5b의 불포화 화합물을 더 합성 (예를 들어 환원; 산화)하여 추가 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식 6은 Z1이 -N(Q1)- 또는 -N(Q2)-이고, R2 및 R3이 함께 옥소를 형성하고, p가 1인 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 별법 조건을 예시한다.
화합물 6a는 상기 개시된 방법 및 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 중간체 화합물은 하기 조건을 사용하여 유형 6a의 화합물로부터 제조할 수 있다: (a6) NH2OH, HCl; (b6) 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진; (c6) PG는 Bn 또는 Cbz; 포름산암모늄, MeOH, Pd/C, 실온; 또는 Pd/C, MeOH, H2; (d6) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH; 또는 적절한 알킬 할라이드, Cs2CO3, 아세토니트릴, 가열; (e6) 임의적 알킬화, NaH, THF, 적절한 알킬 할라이드.
하기 반응식 7은 Z1이 -CH(Q1)-이고, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 별법 조건을 예시한다.
화합물 7a는 상기 개시된 방법 및 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 7b 내지 7i는 하기 조건을 사용하여 화합물 7a로부터 제조할 수 있다: (a7) ZnCl2 또는 다른 루이스산, (R)- 또는 (S)-1-페닐에탄아민, PhCH3 환류, 딘-스탁(Dean-Stark); (b7) NaBH4, MeOH, -30℃; (c7) Q2'X (여기서 Q2'는 예를 들어 H 또는 지방족일 수 있고, X는 할로겐임), K2CO3, DMF/THF, 실온에서 60℃로; (d7) 포름산암모늄, MeOH, Pd/C, 실온; 또는 Pd/C, MeOH, H2; (e7) 친전자체 (예를 들어 RSO2Cl, RCOCl, ROC(=O)Cl (여기서 R은 H 또는 알킬이고, Q2"는 RSO2-, RC(O)-, ROC(O)-임)), TEA, CH3CN; (f7) PG가 Boc인 경우, TFA, CH2Cl2, -10℃; (g7) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH; 또는 적절한 알킬 할라이드, Cs2CO3, 아세토니트릴, 가열.
하기 반응식 8은 고리 G가 보유, 탈보호 및 보유되거나, 또는 탈보호 및 더 합성될 수 있는 보호 관능기를 함유하거나 또는 이로 치환되어 추가 화학식 I의 화합물을 생성하는, 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 예로서 별법 조건을 예시한다.
화합물 8a는 상기 개시된 방법 및 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 8b는 내지 8d는 하기 조건을 사용하여 화합물 8a로부터 제조할 수 있다: (a8) 예를 들어 PG가 케탈인 경우, AcOH/H2O, 가열; PG가 Boc인 경우, TFA, CH2Cl2; (b8) 예를 들어 고리 G가 옥소로 치환되는 경우, 화합식 I의 화합물은 옥심으로 더 합성될 수 있음: NH2-O-Q2, 피리딘; (c8) 예를 들어 고리 G가 -NH- 또는 -N(Q2)-를 함유하거나 또는 이들로 치환되는 경우, 적절한 친전자체로 합성되어 8d를 생성할 수 있음.
하기 반응식 9는 Z1이 -N(Q1)- 또는 -N(Q2)-이고, R2 및 R3이 옥소이고, p가 O인 화학식 I의 화합물의 합성에 대한 별법 조건을 예시한다.
유형 9a의 화합물은 시판용으로 구입하거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 조건: (a9) NaH/HMDS/THF; (b9) 예를 들어 PG가 Bn인 경우, Pd(OH)2; (c9) NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH; 또는 적절한 알킬 할라이드, Cs2CO3, 아세토니트릴, 가열.
하기 반응식 10은 상응하는 케톤으로부터 적절한 알데히드의 일반 제조를 약 술한다.
유형 10a의 케톤 친전자체는 시판용으로 구입하거나 상기 개시된 방법 및 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 유형 10c의 알데히드는 시판용으로 구입하거나 하기 조건을 사용하여 유형 10a의 화합물로부터 제조할 수 있다: (a1O) Ph3P+CH2OMeCl-, NaN(SiMe3)2; (b1O) 수성 HCl, CH3CN. 하기 조건은 유형 10a의 케톤 및 유형 10c의 알데히드를 사용하여 화학식 I의 화합물의 합성에 사용할 수 있다: (c1O) 유형 1a의 스피로-아민 (반응식 1 참조), NaBH(OAc)3, DCE, AcOH, TEA, 적절한 케톤 또는 알데히드; 또는 i.) 순 Ti(OiPr)4, 적절한 케톤, 이어서 ii.) NaBH4, MeOH.
V. 제형, 투여 및 용도
본 발명은 그의 범위 내에 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 포함한다. "제약상 허용되는 전구약물"은 수혜자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다. 바람직한 전구약물은 화합물이 포유동물에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 또는 모 종에 대해 생물학적 구획으로 모 화합물의 전달을 향상시키는 것이다.
용어 "제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물 중에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방(wool fat)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 다른 산, 예컨대 옥살산은 그 자체로 제약상 허용되지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물을 상기 4급화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비 내로, 협측으로, 질 내로 또는 임플란트 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 활액 내, 흉골 내, 경막 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복강 내로 또는 정맥 내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액제일 수 있다. 이들 현탁액제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석액 또는 용매 중 멸균 주사용 액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 액제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 식염수가 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유를 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용한다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 비자극성 불휘발성유를 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체가 주사용 제제에서 유용하고, 제약상 허용되는 천연 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 형태가 유용하다. 이들 오일 액제 또는 현탁제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰스, 또는 에멀젼 및 현탁액제를 비롯한 제약상 허용되는 투여 형태의 제형 중에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에서 통상적으로 사용되는, 기타 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween), 스판(Span) 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제도 제형화의 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 비제한적으로 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 액제를 포함하는 경구적으로 허용되는 임의의 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 첨가된다. 캡슐제의 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액제가 경구 사용에 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제 또한 첨가될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제를 작용제와 혼합함으로써 이들을 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 위장관의 질환을 비롯하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 상기 영역 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 위장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 장관제 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글 리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화제 왁스 및 물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 별법으로, 제약상 허용되는 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
안구에서의 사용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액으로서 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않고 제형화될 수 있다. 별법으로, 안구에서의 사용을 위해, 제약상 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형 업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 염수 중의 용액으로서 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태로 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료할 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게 는, 조성물은 조절제가 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 투여량으로 이들 조성물을 수여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료법은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 주치의의 판단 및 치료할 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라지는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 조성물 중 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
치료되거나 예방되는 특정 증상 또는 질환에 따라, 상기 증상을 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료할 질환 또는 증상에 적절한 것"으로 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에 따라, 화학식 I 및 II의 화합물은 M1, M2 및 M4의 선택적 조절제이다. 보다 바람직하게는, 화학식 I 및 II의 화합물은 M1 및/또는 M4의 선택적 조절제이다. 더더욱 바람직하게는, 특정 화학식 I 및 II의 화합물은 M1의 선택적 조절제이다. 또는, 바람직하게는 특정 화학식 I 및 II의 화합물은 M4의 선택적 조절제이다.
본 출원인은 본 발명의 화합물의 무스카린 수용체 활성 조절능이 무스카린 수용체에 대한 이들 화합물의 친화력으로부터 유래된다고 믿고 있다. 본 출원인은 이러한 친화력이 무스카린 수용체를 활성화하거나 (즉, 효능제), 무스카린 수용체의 활성을 억제한다고 믿고 있다.
본원에 사용된 용어 "선택적"은 다른 무스카린 수용체 하위유형과 비교하였을 때, 하나의 무스카린 수용체 하위유형을 조절하는 능력이 측정가능하게 보다 큰 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "선택적 M4 효능제"는 그 화합물의 효능제 활성을 다른 무스카린 수용체 하위유형(들)과 비교하였을 때, M4 효능제로서 작용하는 능력이 측정가능하게 보다 큰 화합물을 의미한다.
별법의 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물 또는 본원에 상술된 그의 실시양태를 포함하는 조성물을 인간과 같은 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 인간과 같은 포유동물에서의 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물 또는 상기 상술된 그의 다른 실시양태를 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 무스카린 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 질환은 M1에 의해 매개되거나, M4에 의해 매개된다.
또다른 실시양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애를 비롯한 CNS 유래 병증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 비만증, 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증, 조증, 양극성 장애를 비롯한 정신병, 급성 및 만성 증후군을 비롯 한 통증 증상, 헌팅톤 무도병, 프리드리히 운동실조증, 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 영아 급사 증후군, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조증 및 구강건조증 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애로부터 선택되는 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다.
별법의 실시양태에 따라, 본 발명은 환자에서 통증, 정신병 (정신분열증, 환각 및 망상을 포함함), 알츠하이머병, 파킨슨병, 녹내장, 서맥, 위산 분비, 천식 또는 GI 교란으로부터 선택되는 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 정신병, 알츠하이머병, 통증 또는 파킨슨병의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는데 유용하다.
본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 본원에 참고로 포함된다.
VI. 제조법 및 실시예
본원에 기재된 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 기술한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
제법 A: N-(에톡시카르보닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르브알데히드 (A3)의 합성
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (6 mmol, THF 중 1 M 용액 6 mL)를 아르곤 하에 0℃에서 THF 6 mL 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 2.06 g (6.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 생성된 암적색 용액을 시린지를 통해 0℃에서 THF 8 mL 중 N-(에톡시카르보닐)트로피논 (A1) 0.79 g (4.0 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (주황색 유지). 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl (15 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 에테르 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매 증발 후 수득한 고체 잔류물을 짧은 실리카겔 컬럼 (3.5 cm x 4 cm) 상에 로딩하여 인 불순물을 제거하였다. 생성물을 에테르로 용출시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성물 에놀 에테르 (A2)를 갈색 오일로서 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
에놀 에테르 중간체 (A2)를 2 N HCl 12 mL 및 아세토니트릴 20 mL의 용액 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 회전 증발기 상에서 아세토니트릴을 제거한 후, 수용액을 에테르 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL x 2), 포화 수성 NaCl (15 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 건조시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 용출액으로서 헥산 중 10％ 내지 20％ EtOAc)로 정제하였다. N-(에톡시카르보닐)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르브알데히드 (A3) (0.65 g)를 무색 오일로서 대략 1:1 비의 엔도 및 엑소 이성질체로 수득하였다.
제법 B: 비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르브알데히드의 합성
비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르브알데히드를 중간체 1과 유사한 절차를 사용하여 시판용 비시클로[3.2.1]옥탄-2-온으로부터 제조하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제법 C: 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C4)의 합성
DCM (25 mL) 중 푸란 (C1) (15 mL, 200 mmol) 및 아크롤레인 (C2) (6.7 mL, 100 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하 -43℃ (드라이아이스/이소프로판올 조)에서 AlCl3 (666 mg, 5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 -43℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 K2CO3 (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온한 후, 에테르 (200 mL x 5)로 추출하였다. 합한 에테르 추출믈을 포화 수성 K2CO3 (200 mL x 2) 및 포화 수성 NaCl (200 mL x 2)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 유성 조 생성물 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C3) 2.6 g을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (문헌 [Laszlo, P.; Lucchetti, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387-4388]; [Moore, J. A., Partain, E. M. III. J. Org. Chem. 1983, 48, 1105-1106]; [Dauben, W. G.; Krabbenhoft, H. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992-1993]; [NelSon, W. L.; Allen, D. R.; Vincenzi, F. F. J. Med. Chem. 1971, 14, 698-702] 참조).
95％ EtOH (200 mL) 중 조 생성물 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C3) (2.6 g, 20 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하 실온에서 10％ Pd-C (0.25 g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr) 수소화 장치 상에서 수소 30 psi 하에 실온에서 4시간 동안 진탕하였다. Pd 촉매를 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하여 제거한 후, 셀라이트를 MeOH (15 mL x 2)로 세척하고, 합한 추출물을 진공 하에서 농축시켜 담황색 오일로서 조 7-옥사-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (C4) 2.5 g을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제법 D: 에틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (D3)의 합성
1.0 당량 4-피페리딘메탄올 (D1) (10.00 g, 86.8 mmol)을 디클로로메탄 (350 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 중 1.05 당량 에틸 클로로포르메이트 (9.89 g, 91.1 mmol)의 용액으로 적가 처리한 다음, 디클로로메탄 (50 mL) 중 1.0 당량 트리에틸아민 (8.78 g)의 용액을 적가하였다. 반응을 약 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, (각각 150 mL의) H2O, 0.1 N HCl (수성) (x2), 포화 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 점성의 담청색빛-녹색 오일로서 에틸 4-(히드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (D2) 15.6O g을 수득하였다.
tR = 1.56분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배]; C9H17NO3에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 188.1; 실측치 188.0.
디클로로메탄 (150 mL) 중 1.2 당량 옥살릴 클로라이드 (12.69 g, 0.10 mol)의 용액을 대략 -78℃로 냉각시키고, 질소 하에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 2.4 당량 무수 디메틸술폭시드 (15.63 g, 0.20 mol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가 완료 15분 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 1.0 당량 에틸 4-(히드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (D2) (15.60 g, 83.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 30분 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 3.0 당량 트리에틸아민 (25.30 g, 0.25 mol)의 용액을 적가하고, 반응을 실온으로 가온하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반 한 다음, 포화 중탄산나트륨 (500 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 1회 추출하였다. 모은 유기층을 H2O (3 x 100 mL), 포화 중탄산나트륨 (1 x 100 mL) 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 점성 황갈색 오일로서 에틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (D3) 13.84 g을 수득하였다.
제법 E: 에틸 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (E6)의 합성
디이소프로필아민 (3.14 mL; 22.23 mmol; 1.1 당량)을 THF (60 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M; 8.89 mL; 22.23 mmol; 1.1 당량)을 첨가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (E1) (5 g; 20.21 mmol; 1 당량)를 THF (40 mL) 중에 용해시키고, -78℃에서 LDA 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 요오도메탄 (1.32 mL; 21.22 mmol; 1.05 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (100 mL), 이어서 EtOAc (50 mL)를 반응에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일로서 생성물 (E2) (5.0 g)을 수득하였다. 생성물은 분석적으로 순수하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 262.0, 체류 시간 1.78분; (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
1-벤질-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (E2) (5.0 g; 19.15 mmol)를 Et2O (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (1.0 g; 26.3 mmol)를 용액에 조금씩 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH (6 mL)로 서서히 켄칭하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 감압 하에서 농축시켜 오일로서 생성물 (E3) (3.9 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z M+1 220.0, tR 0.64분; (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (E3) (3.9 g; 17.8 mmol)을 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, NH4CO2H (12.5 g; 178.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Pd/C (10 중량％, 습윤; 5.5 g)를 첨가하고, 계를 질소로, 그 다음 수소로 플러슁(flushing)하였다. 반응을 실온에서 밤새 (18시간) 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 고 진공 하에서 제거하여 아미노 알콜과 NH4CO2H의 혼합물인 고체를 수득하였다. 조 생성물 (E4) (NH4COOH와의 혼합물로서 2.4 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 130.0, 체류 시간 0.35분; (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
(4-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (E4) (2.4 g, 아미노 알콜과 NH4CO2H의 혼합물)을 DCM (70 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, Et3N (5 mL; 37.2 mmol)을 첨가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (1.05 mL, 13 mmol, 1.4 당량)를 적가하였다. 실온에서 1시간 후, 1 N HCl (70 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (70 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고 진공 하에서 농축시켰다. 생성물 (E5) (1.7 g)을 오일로서 분석적으로 순수하게 수득하 고, 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 202.2, tR 1.89분; (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O, 5분).
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (30 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.88 mL; 10.13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO (1.19 mL; 16.88 mmol)로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 에틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (E5) (1.7 g; 8.44 mmol, DCM 10 mL 중에 용해됨)로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, Et3N (3.53 mL; 25.32 mmol)으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 처리하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 오일로서 생성물 (E6) 1.6 g을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS m/z (M+1) 200.0, tR 2.23분; (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
제법 F: 벤질 4-옥소트로판-N-카르복실레이트 (F3)의 합성
트로피논 (F1) (10.0 g; 71.84 mmol)을 DCE (60 mL) 중에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 ACE-Cl (14.5 mL; 19.11 g; 133.7 mmol)로 적가 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 다음, Et2O (400 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 조 클로로에틸 카르바메이트를 수득하였다. 이 화합물을 MeOH (200 mL) 중에 취하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 (55℃에서) 농축시켜 HCl 염으로서 조 데스-메틸트로피논 (F3)을 수득하였다 (황갈색 고체, 11.4 g). 조 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 백색 결정질 고체로서 순수 생성물 (5 g)을 수득하였다.
데스-메틸 트로피논 (5.10 g; 31.55 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트 (4.29 mL; 5.11 g; 29.98 mmol)로 처리하고, DIPEA (16.48 mL; 12.23 g; 94.66 mmol)를 적가하였다 (발열 반응). 생성된 투명 용액 을 실온에서 30분 동안 교반한 후, CH2Cl2 100 mL로 희석하였다. 유기상을 1 N HCl (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (7.2 g)을 수득하였다.
실시예 1: 1'-((1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 (화합물 번호 237)
CH2Cl2 (1000 mL) 중 화합물 N-Boc 스피로인단 1i (60.0 g, 0.21 mol)의 용액에 H2O (500 mL), TBAB (6.9 g, 0.02 mol) 및 KOH (3.5 g, 0.06 mol)를 첨가한 다음, KMnO4 (70.0 g, 0.45 mol)를 여러번 나누어 첨가하였다. 35℃에서 2일 동안 교반한 후, 추가량의 KMnO4 (70.0 g, 0.45 mol)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 계속 교반하였다. Na2SO3 (103.0 g, 1.0 mol)를 5℃에서 조금씩 첨가한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 5/1)로 정제하여 1ii (30.0 g)를 수득하였다.
Boc-보호된 출발 물질 1ii (400.0 mg; 1.33 mmol)를 CH2Cl2 (1.5 mL) 중에 용해시키고, TFA (1.5 mL)로 처리하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O (5 mL) 및 Et2O (7 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 고체 KOH를 첨가하여 수성층을 염기성 pH가 되게 하였다. 생성된 에멀젼을 Et2O (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로서 목적하는 생성물 1iii을 수득하고, 이를 유지시 고화하였다 (220 mg). LC/MS m/z 202.2 [M+H]+, tR 0.72분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
중간체 2iii (40 mg; 0.2 mmol)을 DCE (1 mL) 중에 현탁시키고, DCE (0.5 mL) 중 (1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (31 mg; 0.26 mmol; 1.300 당량)로 처리한 다음, NaBH(OAc)3 (127 mg; 0.6 mmol)를 조금씩 적가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 HPLC (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배, 15분)로 정제하여 정제된 1-((1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2- 일메틸)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 (화합물 번호 237)을 수득하였다. LC/MS m/z 308.2 [M+H]+, tR 2.08 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
실시예 2: 에틸 3-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 번호 277)
1.0 당량의 Boc-보호된 스피로인다논 2i (2.06 g, 6.84 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2.2 당량 수소화나트륨 (600 mg, 미네랄 오일 중 60％ 분산, 15.0 mmol)의 빙냉 (약 0℃) 현탁액에 적가하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 10.0 당량 요오도메탄 (9.71 g, 68.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 질소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, H2O (25 mL)로 서서히 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 모은 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 점성 담황색 오일로서 조 생성물 2ii 2.41 g을 수득하였다.
tR = 3.50분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배]; C20H27NO3에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 330.2; 실측치 330.2.
젬-디메틸 스피로인다논 2ii (379 mg, 1.15 mmol)를 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)으로 서서히 처리하였다. 반응을 약 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 오일을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 감압 하에서 재농축시켰다. 조 TFA 염을 1.0 N NaOH (5 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 H2O 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 무색 반고체로서 조 유리 염기 2iii 210 mg을 수득하였다. tR = 1.52분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN]; C15H19NO에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 230.2; 실측치 230.2.
조 유리 염기 2iii (53 mg, 0.23 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄 (1.0 mL) 중에 용해시키고, N-(카르브에톡시)-4-트로피논 (55 mg, 0.28 mmol), 이어서 티탄 테트라이소프로폭시드 (202 μL, 196 mg, 0.69 mmol)로 처리하였다. 바이알을 질소로 플러슁하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (1.0 mL)로 희석하고, 빙수조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (17 mg, 0.46 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 이후 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 1.0 N NaOH (750 μL)로 켄칭하고, 메탄올 (1.5 mL)로 희석하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 원심분리하고 (3K rpm, 10분), 상청액을 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 DMSO:메탄올 (1.5 mL, 1:1 v/v) 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 (10분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 2 내지 40％ CH3CN 구배, 35 mL/분, 1.0 mL 주입) TFA 염으로서 에틸 3-(2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 번호 277)를 생성시켰다. tR = 2.12분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배]; C25H34N2O3에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 411.3; 실측치 411.2.
실시예 3: 1'-((1S,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (화합물 번호 312)
출발 스피로인단 3i (45 mg, 0.2 mmol)을 DCE (1 mL) 중에 현탁시키고, DCE 중 (1S,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (25 mg, 0.2 mmol)로 처리한 다음, NaBH(OAc)3 (63 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, 추가 30분 동안 교반하였다 (기체 방출이 중단될 때까지). 조 반응 혼합물을 여과한 다음, HPLC (10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA 구배)로 정제하여 1'-((1S,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘] (화합물 번호 312)을 수득하였다. LC/MS m/z 294.4 [M+H]+, tR 2.33분 (RP-C18, 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA);
실시예 4: 1'-((1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-클로로-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘] (화합물 번호 1)
HCl (2.5 mol, 500 mL) 중 2-아미노-4-클로로-페놀 4i (50 g, 0.35 mol)의 용액에 0℃에서 물 (50 mL) 중 아질산나트륨 (25.25 g, 0.35 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, H2O (100 mL) 중 KI (70 g, 0.42 mol)의 냉각 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 분리한 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 Na2S2O3 (10％, 100 mL), 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 4-클로로-2-요오도-페놀 4ii (46 g)를 수득하였다.
무수 THF (150 mL) 중 4-클로로-2-요오도-페놀 4ii (20.32 g, 0.08 mol), (1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-메탄올 (20.5 g, 0.08 mol) 및 트리페 닐포스핀 (23.58 g, 0.09 mol)의 용액에 질소 분위기 하 0℃에서 DEAD (17.4 g, 0.09 mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 Na2CO3 용액 (10％, 100 mL)에 의해 염기화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼으로 정제하여 1-벤질-4-(4-클로로-2-요오도-페녹시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 4iii (30 g)을 수득하였다.
무수 벤젠 중 1-벤질-4-(4-클로로-2-요오도-페녹시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 4iii (26.7 g, 0.06 mol) 및 AIBN (0.05 g, 0.003 mol)의 환류 용액에 질소 분위기 하에서 1시간에 걸쳐 벤젠 (100 mL) 중 Bu3SnH (40 g, 0.137 mol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 추가 AIBN (0.5 g, 0.003 mol) 및 Bu3SnH (20 g, 0.68 mol)를 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, EtOAc (100 mL) 및 HCl (10％, 40 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 HCl 염으로서 2,3-디히드로-1'-벤질-5-클로로스피로 (벤조푸란-3,4'-피페리딘)을 수득하고, 이를 NaHCO3 용액으로 염기화하여 2,3-디히드로-1'-벤질-5-클로로스피로 (벤조푸란-3,4'-피페리딘) 4iv (13 g)를 수득하였다.
CH2Cl2 (130 mL) 중 2,3-디히드로-1'-벤질-5-클로로스피로 (벤조푸란-3,4'-피페리딘) 4iv (13 g, 0.04 mol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (7.2 g, 0.05 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH3OH (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 30분 동안 환류로 가열하였다. 용매 제거 후, 에테르를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여 HCl 염으로서 탈벤질화 생성물 4v (5.5 g)를 얻었다.
클로로-디히드로벤조푸란 스피로 아민 4v (3.18 mmol)를 무수 DCE (15 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (322 mg, 3.18 mmol), 이어서 (+)-2-노르캄포 (421 mg, 3.82 mmol), 아세트산 (382 mg, 6.36 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.35 g, 6.37 mmol)로 처리하였다. 반응을 질소 하에 실온에서 약 36시간 동안 강력하게 교반하였다. 반응을 메탄올 (15 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 강력하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 DMSO:CH3OH (20 mL, 1:3 v/v)의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 역상 HPLC (2 내지 99％ CH3CN/O.O5％ TFA, 35 mL/분)로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 약 25 mL의 용매가 남을 때가지 감압 하에서 농축시켰다. 현탁액을 1 N NaOH (25 mL)로 처리하고, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 결정질 백색 고체로서 순수 유리 염기 (1.64 mmol) 522 mg을 수득하였다. 유리 염기를 무수 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 용이하게 용해시키고, 1.0 당량 1 N 에테르상의 HCl (1.7 mL)로 처리하였다. 수득한 농후 젤라틴성 현탁액을 빙수조에서 1시간 동안 냉각시키고, 여과하고, Et2O (3 x 10 mL)로 헹구고, 감압 하에서 밤새 건조시켜 미세한 백색 분말로서 1'-((1S,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-클로로-2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리딘] (화합물 번호 1)을 수득하였다.
실시예 5: 1'-((1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-6-클로로스피로[크로만-4,4'-피페리딘] (화합물 번호 64)
출발 물질 5i (54 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)을 DCE (1 mL) 중에 현탁시키고, DCE (0.5 mL) 중 (1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (31 mg, 0.26 mmol, 1.3 당량)로 처리한 다음, NaBH(OAc)3 (127 mg, 0.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, MeOH (2 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다 (기체 방출이 중단될 때까지). 이어서, 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, Et2O (10 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl (5 mL)로 처리하고, 불용성 침전물의 형성을 관찰하였다. 2상 에멀젼을 여과하고, 백색 침전물을 Et2O (3 x 5 mL) 및 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색의 빛나는 판상으로서 1'-((1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-6-클로로스피로[크로만-4,4'-피페리딘]의 순수 HCl 염 (화합물 번호 64)을 수득하였다. LC/MS m/z 344.0 [M+H]+, tR 2.56분 (RP-C18, 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA).
실시예 6: 1'-((1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (화합물 번호 147)
플루오로인돌린 6i (1.22 g; 4.0 mmol)을 DCE (10 mL) 중에 현탁시키고, -30℃로 냉각시켰다. 무수 DCE (2 mL) 중 (1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (635 mg; 5.2 mmol)의 용액을 첨가한 다음, NaBH(OAc)3 (1.18 g; 5.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 질소 하에 -30℃에서 90분 동안, 실온에서 LC/MS에 의해 출발 물질의 완전한 소모를 관찰할 때까지 (30시간) 교반하였다. 반응을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 강력하게 교반하였다 (기체 증발이 중단될 때까지). 반응을 1 N HCl (80 mL) 및 Et2O (50 mL)로 희석하였다. 목적하는 생성물의 HCl 염이 두 상에서 불용성이기 때문에 백색 침전물의 형성을 관찰할 수 있었다. 2상 혼합물을 여과하고, 침전물을 Et2O (2 x 20 mL) 및 헥산 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 상응하는 HCl 염으로서 생성물 6ii를 수득하였다 (백색 분말, 1.41 g).
HCl 염 6ii (1.4 g; 3.1 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 헥산 (40 mL) 및 Et2O (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2 x 10O mL)로 추출하였다. 합한 수성층을 Et2O (50 mL)로 세척한 다음, 유성 현탁액의 형성을 관찰할 때까지 (드라이아이스 조 냉각 하에서) 고체 KOH로 중화시켰다. 현탁액을 EtOAc (3 x 10O mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 옅은 갈색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 아민을 Et2O 15 mL 중에 용해시키고, 에테르 중 2 N HCl (1.5 mL, 3.0 mmol, 0.96 당량)로 처리하였다. 교반 20분 후, 생성된 침전물을 질소 분위기 하에서 진공 여과하고, Et2O 50 mL, Et2O:CH3CN (5:1) 30 mL 및 헥산 40 mL로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜 회백색 분말로서 1'-((1R,2R,4R)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (화합물 번호 147)의 HCl 염을 수득하였다. LC/MS m/z 313.30 [M+H]+, tR 1.73분 (RP-C18, 10 내지 99％ CH3CN/O.O5％ TFA).
실시예 7: 1'-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-메틸-1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (화합물 번호 231)
출발 물질 7i 히드로클로라이드 (2.17 g, 6.40 mmol)를 무수 DCE (30 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (648 mg, 6.40 mmol), 이어서 (-)-2-노르캄포 (706 mg, 6.40 mmol), 아세트산 (770 mg, 12.8 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (2.72 g, 12.8 mmol) 로 처리하였다. 반응을 질소 하에 실온에서 약 72시간 동안 강력하게 교반하였다 (220 nm에서 LC/MS에 의해 약 77％ 전환). 반응을 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 강력하게 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 DMSO:CH3OH (30 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 원심분리하고 (3,000 rpm, 10분), 상청액을 여과하고, 역상 HPLC (10 내지 99％ CH3CN/O.O5％ TFA, 50 mL/분)로 정제하였다. 합한 순수 분획물을 감압 하에서 농축시켜 회백색 고체로서 N-Boc 중간체 7ii (TFA 염으로서 단리) 2.25 g을 수득하였다. LC/MS (5분에 걸쳐 RP-C18, 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA 구배) m/z 397.4 [M+H]+, tR 2.70분.
N-Boc 중간체 7ii (2.25 g, 4.41 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 mL)으로 서서히 처리하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 오일을 1 N NaOH (100 mL)로 서서히 처리하고, CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 황색 오일로서 유리 염기 1.147 g (3.87 mmol)을 수득하였다. 유리 염기를 최소 부피의 무수 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 0.95 당량 1 N 에테르상의 HCl로 처리하였다. 현탁액을 빙수조에서 1시간 동안 냉각시키고, 여과하고, Et2O로 헹 구고, 감압 하에서 밤새 건조시켜 미세한 회백색 내지 매우 흐린 황색 분말로서 목적하는 생성물 7iii 1.213 g을 수득하였다. LC/MS (RP-C18, 5분에 걸쳐 10 내지 99％ CH3CN/O.O5％ TFA 구배) m/z 297.2 [M+H]+, tR 1.72분.
탈보호된 아민 HCl 염 7iii (33 mg, 0.10 mmol)을 무수 CH3CN (1.0 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸아민 (20 mg, 0.20 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (14 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, DMSO:CH3OH (1.0 mL, 1:1 v/v)로 켄칭하고, 원심분리하였다 (4000 rpm, 7분). 상청액을 여과하고, 역상 HPLC로 정제하여 (2 내지 99％ CH3CN, 50 mL/분, 2.0 mL 주입) TFA 염으로서 1'-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-메틸-1-(메틸술포닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] (화합물 번호 231)을 수득하였다. LC/MS (RP-C18, 5분에 걸쳐 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA 구배) m/z 375.0 [M+H]+, tR 2.08분.
실시예 8: 2-메톡시에틸 3-(1-(디메틸카르바모일)-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 번호 119)
Boc-보호된 플루오로인돌린 8i (1.41 g; 4.11 mmol) 및 벤질 4-옥소트로판-N-카르복실레이트 (1.07 g; 4.11 mmol)를 DCE (5 mL)와 DME (5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 두었다. TEA (0.57 mL; 0.42 g; 4.11 mmol), 이어서 Ti(OiPr)4 (1.21 mL; 1.17 g; 4.11 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 30 mL로 희석하고, -40℃에서 -50℃로 냉각시켰다. NaBH4 (0.6 g; 13.45 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응을 -40℃ 에서 -20℃로 버블링이 가라앉을 때까지 (3시간) 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 점착성 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 MeOH (2 x 3O mL) 및 Et2O (3 x 5O mL)로 세척하였다. 여액을 상응하는 층으로 분리하고, 수성층을 Et2O (2 x 5O mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 발포체로서 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 Et2O (400 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 HCl (500 mL)로 처리하고, 혼합물을 20분 동안 강력하게 교반하였다. 생성된 2상 현탁액을 여과하고, 침전물을 1 N HCl (2 x 3O mL), H2O (2 x 3O mL) 및 Et2O (3 x 3O mL)로 세척하고, 건조시켰다. 미반응 출발 물질을 상응하는 에틸 카르바메이트로 전환시켜 제거하기 위해, 조 HCl 염을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 현탁시키고, 에틸 클로로포르메이트 (1 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL)으로 순차적으로 처리하였다. 10분 후, 혼합물을 Et2O (300 mL)로 희석하고, 1 N 수성 HCl (300 mL) 상에 부었다. 2상 현탁액을 여과하고, 침전물을 1 N HCl (2 x 3O mL), H2O (2 x 3O mL) 및 Et2O (3 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 8ii 히드로클로라이드 염을 수득하였다. LC/MS m/z [M+H]+ 550.4, tR 2.93분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
Cbz-보호된 출발 물질 8ii (1.140 g; 1.945 mmol)를 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 10％ 습윤 Pd/C (1.14 g) 및 NH4COOH (2.45 g; 38.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 (배출을 위한) 빈 벌룬 하에서 밤새 강력하게 교반하였다. LC/MS 분석은 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (4 x 30 mL)로 헹구었 다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc (100 mL)와 포화 NaHCO3 (100 mL)의 혼합물에 취하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 10O mL), Et2O (100 mL) 및 CH2Cl2 (2 x 10O mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 발포체로서 조 생성물 8iii (707 mg)을 수득하였다. LC/MS m/z 416.4 [M+H]+, tR 2.26 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
화합물 8iii (250.0 mg; 0.60 mmol)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 메톡시에틸 클로로포르메이트 (138.4 μL; 166.1 mg; 1.203 mmol) 및 TEA (401.7 μL; 291.7 mg; 2.89 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 수성층을 DCM (30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 8iv를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. LC/MS m/z 518.0 [M+H]+, tR 2.43분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
중간체 8iv를 DCM (15 mL)과 TFA (20 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 고체 KOH를 조금씩 첨가하여 pH를 염기성으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 DCM (3 x 3O mL) 및 Et2O (30 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물의 유리 염기를 수득하였다. 물질을 Et2O (20 mL) 중에 용해시키고, 에테르 (2 mL) 중 초과 1 N HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에서 여과하고, 여액을 Et2O (3 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 목적하는 생성물 8v (232 mg)를 수득하였다. LC/MS m/z 418.2 [M+H]+, tR 1.16분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
중간체 8v (230.0 mg; 0.51 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 현탁시키고, 디메틸 카르바모일 클로라이드 (931.3 μL; 1089.7 mg; 10.13 mmol) 및 TEA (704.8 μL; 511.70 mg; 5.07 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 수성층을 DCM (30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 Et2O (20 mL) 중에 용해시키고, 에테르 (3 mL) 중 초과 1 N HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에서 여과하고, 여액을 Et2O (3 x 1O mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 2-메톡시에틸 3-(1-(디메틸카르바모일)-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 번호 119)를 수득하였다. LC/MS m/z 489.4 [M+H]+, tR 2.20분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
실시예 9: 에틸 4-(1-아세틸-5-p-톨릴스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 번호 58)
브로모-스피로인돌린 9i (1.5 g, 4.08 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 급속히 교반되는 용액에 아세틸 클로라이드 (0.481 g, 6.13 mmol), 이어서 트리에틸아민 (0.853 mL, 6.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 점성 담황색 오일로서 목적하는 생성물 9ii를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계로 전달하였다. LC/MS (RP-C18, 5분에 걸쳐 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA 구배) m/z 411.0 [M+H]+, tR 3.39분.
중간체 9ii를 디클로로메탄 10 mL 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 오일을 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 감압 하에서 재농축시키고, 2 N NaOH (25 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 담황색 오일로서 조 유리 염기 9iii을 수득하였다. LC/MS (RP-C18, 5분에 걸쳐 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA 구배) m/z 309.7 [M+H]+, tR 2.07분.
중간체 9iii (1.26O g, 4.08 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 2 당량의 1-카르브에톡시-4-피페리돈 (1.393 g, 8.16 mmol), 이어서 빙초산 (0.490 g, 8.16 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.721 g, 8.16 mmol)로 처리하였다. 반응을 질소 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 1.0 N NaOH (20 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 강력하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 모은 유기층을 H2O (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 담황색 오일 로서 조 생성물 9iv 1.8 g을 수득하였다. 분석 샘플을 역상 HPLC로 정제하였다 (13분에 걸쳐 0.1 ％ TFA (수성)를 갖는 2 내지 50％ CH3CN 구배, 35 mL/분, 1.0 mL 주입). 나머지 물질을 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
LC/MS (RP-C18, 5분에 걸쳐 10 내지 99％ CH3CN/O.O5％ TFA 구배) m/z 467.2 [M+H]+, tR 1.97분.
생성물 9iv (46.4 mg, 0.1 mmol)를 CH3CN 1 mL 중 4-메틸페닐 붕소산 (14 mg, 0.1 mmol) 및 2 M 수성 Na2CO3 1 mL와 혼합하였다. 마이크로파 튜브를 N2로 퍼징하고, PdCl2(dppf) 7 mg (10 mol％)을 첨가하고, 튜브를 다시 N2로 퍼징한 다음, 밀봉하고, 150℃에서 20분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응 완료 후, 유기층을 분리하고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 (RP-C18, 13분에 걸쳐 2 내지 50％ CH3CN/0.1％ 수성 TFA 구배, 35 mL/분) 에틸 4-(1-아세틸-5-p-톨릴스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 번호 58)를 수득하였다.
LC/MS (RP-C18, 5분에 걸쳐 10 내지 99％ CH3CN/0.05％ TFA 구배): m/z 476.2 [M+H]+, tR 2.36분.
실시예 10: 에틸 4-(1-아세틸-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)아제판-1-카르복실레이트 (화합물 번호 308)
1.0 당량의 아민 히드로클로라이드 10i (416 mg, 1.46 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄:1,2-디메톡시에탄 (6.0 mL, 1:1 v/v) 중에 현탁시키고, 1.0 당량 트리에틸아민 (148 mg), 이어서 1.5 당량 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트 (467 mg, 2.19 mmol) 및 3.0 당량 티탄 테트라이소프로폭시드 (1.3 mL, 1.26 g, 4.4 mmol)로 처리하였다. 반응 바이알을 질소로 플러슁하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (6.0 mL)로 희석하고, 빙수조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (110 mg, 2.92 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온하고, 이후 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 메탄올 (10 mL)로 더 희석하고, 1.0 N NaOH (5.0 mL)로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 강력하게 교반하였다. 수득한 현탁액을 원심분리하고 (3K rpm, 10분), 상청액을 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 (75 mL) 중에 용해시키고, H2O, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 점성 담황색 오일로서 조 생성물 10ii 704 mg을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. tR = 2.14분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배]; C25H36FN3O3에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 446.3; 실측치 446.4.
Boc-보호된 아민 10ii (573 mg)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시키고, 빙냉 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 서서히 처리하였다. 반응을 약 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 오일을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 감압 하에서 재농축시켰다. 조 TFA 염을 메탄올 (6.0 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하였다 (10분에 걸쳐 2 내지 25％ CH3CN/0.1％ TFA 구배, 6 x 1.0 mL 주입, 35 mL/분). 합한 순수 분획물을 진공 하에서 농축시켜 점색 무색 오일 디-TFA 염으로서 아민 10iii 291 mg을 수득하였다.
tR = 1.06분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배]; C20H28FN3O에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 346.2; 실측치 346.0.
탈보호된 아민 10iii (46 mg, 0.080 mmol, 디-TFA 염)을 무수 아세토니트릴 (750 μL) 중에 용해시키고, 3.0 당량 트리에틸아민 (24 mg, 0.24 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 클로로포르메이트 (9 μL, 10 mg, 0.096 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (500 μL)로 켄칭하고, 역상 HPLC로 정제하여 에틸 4-(1-아세틸-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-일)아제판-1-카르복실레이트 (화합물 번호 308)를 수득하였다 (10분에 걸쳐 2 내지 40％ CH3CN/0.1％ TFA 구배, 1.0 mL 주입, 35 mL/분). tR = 1.90분 [5분에 걸쳐 0.1％ TFA (수성)를 갖는 10 내지 99％ CH3CN 구배]; C23H32FN3O3에 대한 이론치 (M+H)+ m/z = 418.2; 실측치 418.4.
실시예 11: 1-(1'-(4-(에톡시이미노)시클로헥실)-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)에탄온 (화합물 번호 86)
스피로인돌린 11i (300.0 mg; 1.21 mmol) 및 4-옥소시클로헥산 스피로디옥솔 란 (283.1 mg; 1.81 mmol)을 DCE (5 mL) 중에 용해시켰다. 10분 후, NaBH(OAc)3 (512.1 mg; 2.42 mmol), 이어서 AcOH (69.7 μL; 72.5 mg; 1.208 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 75시간 동안 교반하였다. MeOH (10 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 24시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 x 3O mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 백색 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 에테르상의 현탁액을 여과하고, 침전물을 에테르 (3 x 2O mL)로 세척하고, 건조시켜 목적하는 생성물 11iii의 아세테이트 염 (400 mg)을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS m/z 389.2 [M+H]+, tR 1.73분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분).
케탈 11ii (350.0 mg; 0.82 mmol)를 80％ 수성 아세트산 (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 밤새 환류시켰다. LC/MS 분석은 인돌린 질소의 일부 탈아세틸화와 함께 케탈의 완전한 탈보호를 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 빙조에서 냉각시키고, 고체 KOH를 첨가하여 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 물 (3 x 1O mL)로 세척하고, 건조시켜 황갈색 분말로서 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 초과 AcCl (1 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일로서 생성물 11iii (253 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC/MS m/z 345.0 [M+H]+, tR 1.43분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분);
조 케톤 (100.0 mg; 0.29 mmol)을 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고, O-에틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (21.3 mg; 0.35 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고, 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2 mL) 중에 용해시키고, 1-(1'-(4-(에톡시이미노)시클로헥실)-5-플루오로스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-일)에탄온 (화합물 번호 86)을 역상 HPLC로 정제하였다 (0.03％ TFA를 갖는 2 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 15분 진행). LC/MS m/z 388.4 [M+H]+, tR 1.87분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분);
실시예 12: 에틸 (S)-1'-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2,3- 디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일카르바메이트 (화합물 번호 274)
N-Boc 보호된 인다논 12i (6.5 g, 21.6 mmol), (S)-1-페닐에탄아민 (2.875 g, 23.72 mmol, 1.1 당량) 및 무수 ZnCl2 (88 mg, 0.647 mmol, 0.03 당량)를 N2 분위기 하에 100 mL 플라스크 내에서 무수 톨루엔 35 mL에 취하였다. 물을 제거하기 위해 플라스크에 딘-스탁 트랩 및 환류 응축기를 장착하였다. 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 0.1 N NaOH (2 x 30 mL), 20％ 포화 NH4Cl (1 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 옅은 주황색 고체로서 이민 (S)-12ii를 수득하였다. 조 생성물의 LC/MS 분석은 목적하는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 405.2 [M+H]+, tR 2.76분.
조 이민 (S)-12ii (21.6 mmol)를 무수 MeOH (30 mL) 중에 용해시키고, N2 분위기 하에서 -40℃로 냉각시켰다. NaBH4 (816 mg, 21.6 mmol, 1.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 -20℃로 가온한 다음, 3시간 동안 -5℃로 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석한 다음, 50％ 포화 NaHCO3 (100 mL), 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켜 무색 오일로서 (S,S)-12iii을 수득하였다. 오일을 무수 디에틸 에테르 중에 취하고, 1 당량의 에테르상의 HCl을 첨가하여 미세한 백색 고체로서 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 분말로서 (S,S)-12iii HCl 염 7.2 g을 수득하였다.
(S,S)-12iii (3.0 g, 6.8 mmol), 포름산암모늄 (8.5 g, 135.4 mmol, 20 당량) 및 800 mg 10％ Pd/C (습윤, 50 중량％)를 N2 벌룬이 장착된 100 mL 플라스크 내에서 MeOH (30 mL) 중에 취하였다. 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 팩킹된 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 약 10 mL로 농축시켰다. 농축물을 50％ 포화 NaHCO3 (200 mL)로 희석하고, 생성물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 무색 오일로서 (S)-12iv (2.0 g)를 수득하였다.
(S)-12iv (300 mg, 0.99 mmol)를 무수 CH3CN 1.5 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 에틸 클로로 포르메이트 (118 mg, 1.09 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (200 μL)으로 처리하였다. 트리에틸아민 첨가시 백색 침전물이 형성되었다. 반응을 실온으로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 50％ 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 옅은 황색 오일로서 (S)-12v를 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 375.2 [M+H]+, tR 3.43분.
조 (S)-12v를 CH2Cl2 5 mL중에 용해시키고, 0℃로 냉가기킨 다음, TFA 5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, CH3CN (20 mL)으로 희석하고, 진공 하에서 건조시켜 (S)-12vi TFA 염을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시키고, 0.1 N NaOH (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 옅은 황색 오일로서 생성물 (S)-12vi (269 mg)을 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 275.2 [M+H]+, tR 1.42분.
(S)-12vi (269 mg, 0.98 mmol)을 냉 DCE (1.5 mL) 중에 용해시키고, (1S,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르브알데히드 (119 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량)로 처리한 다음, NaBH(OAc)3 (300 mg, 1.4 mmol, 1.4 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 추가 30분 동안 교반하였다 (기체 방출이 중단될 때까지). 조 반응 혼합물을 HPLC (10 내지 99％ CH3CN 구배, 0.05％ TFA)로 정제하여 TFA 염으로서 목적하는 생성물 (S)-12vii을 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 381.2 [M+H]+, tR 2.28분.
합한 HPLC 분획물 (약 10 mL)을 H2 분위기 하에서 10％ Pd/C (50 mg, 습윤, 50 중량％)로 처리하여, 실온에서 급속하게 교반한 지 2시간 후 깨끗하게 (S)-12g를 수득하였다. 용액을 0.2 마이크로미터 나일론 여과기를 통해 여과하고, 농축시 켜 TFA 염으로서 에틸 (S)-1'-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일카르바메이트 (화합물 번호 274) 114 mg을 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 383.2 [M+H]+, tR 2.28분;
스피로인단 (R)- 화합물 번호 274를 중간체 이민 12ii의 합성 (단계 1)에서 (S)-1-페닐에탄아민 대신 (R)-1-페닐에탄아민으로 치환하여 유사한 합성 경로를 이용해 제조하였다.
실시예 13: N-((S)-1'-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)-N-메틸아세트미드 (화합물 번호 190)
(S,S)-13i (실시예 12 참조. 1.5 g, 3.39 mmol) 및 K2CO3 (1.87 g, 13.54 mmol, 4 당량)를 함유하는 플라스크에 무수 DMF 2 mL에 이어서 무수 THF 8 mL를 첨가하였다. 혼합물을 Mel (2.40 g, 16.93 mmol, 5 당량)로 처리하고, 6시간 동안 45℃로 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 20％ 포화 NH4Cl (50 mL), 50％ 포화 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 붉은색을 띄는 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음 1 당량의 에테르상의 HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 진공 하에서 건조시켜 옅은 주황색 고체로서 조 (S)-13ii를 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 421.0 [M+H]+, tR 2.77분.
조 (S)-13ii를 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 다음, TFA 10 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, CH3CN (20 mL)으로 희석하고, 진공 하에서 건조시켜 (S)-13iii TFA 염을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시키고, 50％ 포화 NaHCO3 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 무색 오일로서 생성물 (S)-13iii (673 mg)을 수득하였다.
(S)-13iii (650 mg, 2.03 mmol) 및 (1S,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2- 카르브알데히드 (262 mg, 2.15 mmol)를 DCE (13 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (646 mg, 3.05 mmol)를 조금식 첨가하였다. 반응을 -30℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 조 반응을 50％ 포화 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 무색 오일로서 생성물 (S)-13iv (802 mg)를 수득하였다.
(S)-13iv (800 mg, 6.8 mmol), 포름산암모늄 (2.36 g, 37.5 mmol) 및 10％ Pd/C 800 mg (습윤, 50 중량％)을 N2 벌룬이 장착된 25 mL 플라스크 내에서 MeOH (8 mL) 중에 취하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 포름산암모늄 1.18 g을 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 팩킹된 셀라이트를 통해 여과하고, 50％ 포화 NaHCO3 (200 mL)로 희석하고, 생성물 (S)-13v를 EtOAc (5 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 무색 오일로서 (S)-13v (493 mg) 를 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 325.4 [M+H]+, tR 1.52분.
(S)-13v (123 mg, 0.38 mmol)를 무수 CH3CN 1.5 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 아세틸 클로라이드 (33 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸아민 (200 μL)을 첨가하였다. 트리에틸아민 첨가시 백색 침전물이 형성되었다. 반응을 실온으로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 HPLC (10 내지 99％ CH3CN 구배, 0.05％ TFA)로 정제하여 TFA 염으로서 N-((S)-1'-((1R,2S,4S)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메틸)-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-3-일)-N-메틸아세트미드 (화합물 번호 190) (65 mg)를 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z 367.2 [M+H]+, 체류 시간 1.99분.
화합물 번호 190의 스피로인단 (R) 형태를 중간체 13a의 합성에서 (S)-1-페닐에탄아민 대신 (R)-1-페닐에탄아민으로 치환하여 유사한 합성 경로를 이용해 제조하였다 (실시예 12 참조).
실시예 14: (S)-에틸 4-((3-아세트아미도-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 14i (49 mg; 0.2 mmol) 및 4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg; 0.2 mmol)를 DCE (2 mL) 중에 용해시키고, NaBH(OAc)3 (85 mg; 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM (10 mL) 및 1 N HCl (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 폐기하였다. 수성층을 DCM (10 mL)으로 세척한 다음, NaOH로 염기화하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물 (S)-에틸 4-((3-아세트아미도-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 번호 314)를 역상 크로마토그래피 (0.05％ TFA를 갖는 2 내지 99％ CH3CN/H2O 구배)를 사용하여 정제하였다. LC/MS m/z [M+H]+ 428.2, 체류 시간 1.85분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분);
실시예 15: 에틸 4-((2',3'-디히드로-1H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (화합물 번호 34)
N-Boc 보호된 스피로인다논 15i (20 g, 66.4 mmol)과 MeOH/HCl (2.5 mol/L, 100 mL)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 석유 에테르로 세척하여 상응하는 아민 히드로클로라이드 15ii (15.4 g)를 수득하였다.
CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 15ii (5.0 g, 24.84 mmol) 및 Et3N (7.54 g, 74.53 mol)의 용액에 0℃에서 Cbz-Cl (4.66 g, 27.33 mmol)을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 화합물 15iii (6.1 g)을 수득하였다.
NH2OH-HCl (1.43 g, 20.6 mmol) 및 NaOAc (1.52 g, 18.53 mmol)를 함유하는 EtOH (30 mL) 중 화합물 15iii (3 g, 10.3 mmol)의 용액을 환류 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 15iv (3.14 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용할 수 있었다.
2,4,6-트리클로로-[1,3,5]-트리아진 (1.32 g, 7.16 mmol)을 25℃에서 유지된 DMF (9.6 mL)에 첨가하였다. TCT가 소모될 때까지 TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 이어서, DMF (17 mL) 중 화합물 15iv (1.6 g, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 Na2CO3, 이어서 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 화합물 15v (260 mg)를 수득하였다.
MeOH (20 mL) 중 화합물 15v (1.2 g, 3.4 mmol)와 Pd/C (200 mg)의 혼합물을 대기압 하에 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 15vi (110 mg)을 수득하였다.
아민 15vi (22 mg, 0.1 mmol) 및 에틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.15 mmol)를 DCE (1 mL) 중에 용해시키고, NaBH(OAc)3 (42 mg; 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 에틸 4-((2',3'-디히드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (화합물 번호 34)를 역상 크로마토그래 피 (0.05％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN/H2O 구배)를 사용하여 정제하였다. LC/MS m/z 386.2 [M+H]+, 체류 시간 2.05분 (0.03％ TFA를 갖는 10 내지 99％ CH3CN-H2O 구배, 5분);
실시예 16: 에틸 3-(1'-메틸-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 번호 149)
질소 분위기 하에서 무수 크실렌 (500 mL) 중 수소화나트륨 (60％, 31 g, 0.79 mol)의 교반 혼합물을 30분 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 1,3-디히드로-인돌-2-온 16i (100 g, 0.75 mol)을 추가 노(funnel)를 통해 서서히 첨가하고, 환류에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 (104 g, 0.83 mol)를 적가하고, 이때 생성된 균질한 용액을 추가 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 16ii (74 g)를 수득하였다.
THF (300 mL) 중 NaH (60％, 70 g, 0.48 mol)의 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF (200 mL) 중 1-메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 16ii (70 g, 2.88 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질-비스-(2-클로로-에틸)-아민 (129 g, 0.48 mol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 냉수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 (P.E./E.A. 2:1)으로 정제하여 화합물 16iii (24 g)을 수득하였다.
MeOH (100 mL) 중 화합물 16iii (12 g, 39.2 mmol)의 용액에 N2 하에서 Pd(OH)2/C (1.5 g, 20％)를 첨가하였다. 현탁액을 H2 (50 psi) 하에 실온에서 4.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 탈보호된 스피로인돌론 생성물 16iv (8 g)를 수득하였다.
1.0 당량의 탈보호된 스피로인돌론 16v (22 mg, 0.10 mmol)를 무수 1,2-디클로로에탄:1,2-디메톡시에탄 (1.0 mL, 1:1 v/v) 중에 용해시키고, 1.5 N 카르브에톡 시-4-트로피논 (30 mg, 0.15 mmol), 이어서 티탄 테트라이소프로폭시드 (88 μL, 85 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 바이알을 질소로 플러슁하고, 실온에서 약 70시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 메탄올 (1.0 mL)로 희석하고, 빙수조에서 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (8 mg, 0.20 mmol)으로 처리하였다. 실온으로 가온하고, 90분 동안 교반한 후, 반응을 메탄올 (2.0 mL)로 더 희석하고, 1.0 N NaOH (500 μL)로 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 강력하게 교반하였다. 수득한 현탁액을 원심분리하고 (3K rpm, 10분), 상청액을 감압 하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH:아세토니트릴 (1250 μL, 1:1 v/v) 중에 용해시키고, 여과하고 역상 HPLC (10분에 걸쳐 2 내지 40％ CH3CN/0.1％ TFA 구배)로 정제하여 에틸 3-(1'-메틸-2'-옥소스피로[시클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 번호 149)를 수득하였다. LC/MS (10 내지 99％) m/z [M+H]+ 398.2, tR 1.93분.
실시예 17:
화합물 번호 364를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 18:
화합물 번호 413을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였 다.
실시예 19:
화합물 번호 375를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 20:
화합물 번호 181을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 21:
화합물 번호 23을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 22:
화합물 번호 367을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 23:
화합물 번호 370을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 24:
화합물 번호 422를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 25:
화합물 번호 92를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 26:
화합물 번호 412를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 27:
화합물 번호 361을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 28:
화합물 번호 39를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 29:
화합물 번호 91을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 30:
화합물 번호 54를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 31:
화합물 번호 208을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 32:
화합물 번호 120을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 33:
화합물 번호 48을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 34:
화합물 번호 352를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 35:
화합물 번호 127을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 36:
화합물 번호 264를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 37:
화합물 번호 172를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 38:
화합물 번호 102를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 39:
화합물 번호 62를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 40:
화합물 번호 32를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 41:
화합물 번호 200을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 42:
화합물 번호 229를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 43:
화합물 번호 165를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 44:
화합물 번호 406을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 45:
화합물 번호 158을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 46:
화합물 번호 182를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 47:
화합물 번호 358을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 48:
화합물 번호 191을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 49:
화합물 번호 199를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 50:
화합물 번호 318을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다. 화합물을 상기 기재된 환원적 아민화 조건을 사용하여 제조하였다.
실시예 51:
화합물 번호 104를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 52:
화합물 번호 186을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 53:
화합물 번호 275를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 54:
화합물 번호 258을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 55:
화합물 번호 152를 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 56:
화합물 번호 288을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 57:
화합물 번호 211을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 58:
화합물 번호 156을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 59:
화합물 번호 181을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 60:
화합물 번호 178을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 61: 화학식 I 및 II의 화합물의 물리적 특성
표 1에 나타낸 구조를 갖는 추가 화합물을 공지된 방법 및 상기 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 62: 무스카린 수용체 활성을 측정하기 위한 세포내 칼슘의 기능적 이동
무스카린 수용체 (M1 내지 M5)를 발현하는 CHO 세포를, 5％ C02를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 조직 배양 플라스크 내에서 단층으로 성장시키고, 3 내지 5일마다 계대배양하였다. 성장 배지는 25 mM Hepes를 함유하고 소 태아 혈청 (하이클론(Hyclone), 카탈로그 번호 SH30071.03), 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 (기브코(GIBCO), 카탈로그 번호 11140-050), 1 mM MEM 피루브산나트륨 (기브코 카탈로그 번호 11360-070) 및 100 유닛/ml의 페니실린 G 및 100 μg/ml의 스트렙토마이신 (기브코 카탈로그 번호 15140-122)으로 보충된, 둘베코(Dulbecco) 개질된 이글스 배지 (DMEM, 기브코 카탈로그 번호 12430-054)이었다. 재조합 무스카린 수용체 세포주를, 25 μg/ml 제오신 및 500 μg/ml G418 (M1-CHO), 4 μg/ml 퓨로마이신, 50 μg/ml 제오신 및 2.5 μg/ml 블라스티시딘 (M2 및 M4-CHO), 또는 50 μg/ml 제오신 및 4 μg/ml 퓨로마이신 (M3 및 M5-CHO)을 함유하는 배지에서 항생압(antibiotic pressure) 하에 성장시켰다.
세포를 베르센(Versene) (기브코 카탈로그 번호 15040-066)을 사용하여 80 내지 90％ 컨플루언스(confluence)에서 회수하고, 원심분리에 의해 수집하고, 칼슘 분석을 실시하기 18 내지 24시간 전에 후벽화된(back-walled) 투명-바닥 384-웰 플레이트 (BD 바이오코트(BD Biocoat), 폴리-D-리신, 카탈로그 번호 356663)에서 5,000 내지 10,000개 세포/웰의 밀도로 시딩(seeding)하였다. 실험 당일에, 1 mM 프로베네시드(Probenecid)를 함유하는 조 1의 완충액 (140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM Hepes-Na, 10-mM 글루코스, pH 7.4, NaOH 사용)을 사용하여 플레이트 세척기 (바이오테크 인스트루먼츠(Bioteck Instruments), ELX 405)로 상기 세포를 세척하였다. 그 다음, 칼슘 염료 플루오(Fluo)-3 (1 mM 프로베네시드를 함유하는 조 1의 완충액 중 4 μM 플루오-3 AM 25 ㎕/웰, 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) F-1241)을 플레이트 세척 후 각 웰에 남아 있는 조 1 25 ㎕에 첨가하고, 염료를 37℃에서 60 내지 90분 동안 조직 배양 인큐베이터에 로딩하였다. 1 mM 프로베네시드를 함유하는 조 1을 사용하여 플레이트 세척기로 형광 염료를 제거하여, 세척 후 이 용액 25 ㎕/웰을 남겨두었다. 별법으로, 1 mM 프로베네시드를 함유하는 조 1 중의 5X 염료 용액 5 ㎕ (염료 플라스크 당 10 ml, 카탈로그 번호 R7182, 20X 용액 조제)를 동일한 완충액 20 ㎕에 첨가하여 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices)의 칼슘 지시약 (칼슘 3 분석 시약, 카탈로그 번호 R7181)로 세포에 로딩할 수 있었다. 60분 동안 로딩한 후, 염료를 제거하지 않고 실험을 실시할 수 있었다.
96-웰 플레이트 (둥근바닥, 코스타 코닝(Costar Corning) 카탈로그 번호 3656)에서, 사전에 스폿팅한 화합물을 1 mM 프로베네시드를 함유하는 조 1 중에서 재구성하여, 2배 농도로 화합물을 제조하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5％이었고, DMSO의 양은 분석 플레이트 전체에 대해 표준화하였다. 무스카린 수용체에 대한 화합물의 효능제 작용을 측정하기 위해, FLIPR 3 인스트루먼트의 멀티-채널 로보트 시스템 (몰레큘라 디바이시즈, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)을 사용하여, 재구성된 화합물을 세포 분석 플레이트 (25 ㎕/웰 함유)에 첨가하였다 (25 ㎕ 화합물/웰). 무스카린 수용체에 대한 화합물의 기능적 억제 작용을 측정하기 위해, 재구성된 화합물을 분석 플레이트에 첨가하고 (25 ㎕ 화합물/웰), 15분 동안 사전-인큐베이션한 후에, 3X 카르바콜 25 ㎕를 첨가하였다 (각각의 무스카린 수용체 하위유형에 대한 EC80). 별법으로, 상기 화합물을 효능제와 동시에 공동적용할 수 있었다. 상기 분석 방식 둘 다에서, 형광도를 FLIPR 3 인스트루먼트를 사용하여 60초 동안 기록하였다 (여기 파장은 488 nM이고 방사 파장은 540 nm임).
무스카린 화합물의 효력, 효능 및 선택성은 화합물 활성을 전체 부류 (M1 내지 M5 세포)에 대해 스크리닝하여 평가하였다. 또한, M4 수용체에 대한 선택성을 측정하기 위해 화합물을 다른 단백질, 예컨대 다른 GPCR 및 이온 채널에 대한 활성에 대해 스크리닝하였다.
본 발명의 화합물은 다른 수용체 유형보다 M1 및/또는 M4 무스카린 수용체를 선택적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다.
M1 및 M4 수용체의 조절에 대한 화학식 I 및 II의 무스카린 화합물의 활성 및 효능의 예를 하기 표 3에 나타내었다. 화합물 1 내지 454의 경우, M1 수용체에 대한 화합물 활성은, 활성이 0.7 μM 이하로 측정된 경우에는 "+++"로 표시하고, 활성이 0.7 μM 내지 3.0 μM로 측정된 경우에는 "++"로, 활성이 3.0 μM 이상으로 측정된 경우에는 "+"로 표시하였다. 화합물 455 내지 509의 경우, M1 및 M4에 대한 화합물 활성은, 활성이 2.0 μM 이하로 측정된 경우에는 "+++"로 표시하고, 활성이 2.0 μM 내지 5.0 μM로 측정된 경우에는 "++"로, 활성이 5.0 μM 이상으로 측정된 경우에는 "+"로 표시하였다. 화합물 1 내지 454의 경우, M4에 대한 화합물 활성은, 활성이 0.1 μM 이하로 측정된 경우에는 "+++"로 표시하고, 활성이 0.1 μM 내지 4.0 μM로 측정된 경우에는 "++"로, 활성이 4.0 μM 이상으로 측정된 경우에는 "+"로 표시하였다.
화합물 1 내지 454의 경우, M1 조절에 대한 효능은, 효능이 85％ 이상으로 계산된 경우에는 "+++"로 표시하고, 효능이 85％ 내지 65％로 계산된 경우에는 "++"로, 효능이 65％ 이하로 계산된 경우에는 "+"로 표시하였다. 화합물 1 내지 454의 경우, M4 조절에 대한 효능은, 효능이 70％ 이상으로 계산된 경우에는 "+++"로 표시하고, 효능이 70％ 내지 55％로 계산된 경우에는 "++"로, 효능이 55％ 이하로 계산된 경우에는 "+"로 표시하였다. 화합물 455 내지 509의 경우, M1 및 M4 수용체 조절에 대한 효능은, 효능이 100％ 이상으로 계산된 경우에는 "+++"로 표시하고, 효능이 100％ 내지 25％로 계산된 경우에는 "++"로, 효능이 25％ 이하로 계산된 경우에는 "+"로 표시하였다. 이때 데이터를 입수할 수 없었으면 "-" 기호로 표시하였다. 100％ 효능은 카르바콜 대조군을 사용하여 얻어진 최대 반응이다.
기타 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 예시를 위한 것이며, 첨부된 청구항의 범위로 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다. 기타 측면, 장점 및 변형들이 후술하는 청구항의 범위 내에 존재한다.
Claims (56)
- 무스카린 수용체를 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 무스카린 수용체의 활성 조절 방법.<화학식 XX>
식 중,R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성하고;Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 O이고;Z2는 N이고;L은 결합, 지방족기, C3-C6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1-C4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;G는 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 XXIII의 비시클릭 또는 트리시클릭기이며,<화학식 XXIII>
여기서, 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고;고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;X1은 -(CH2)i-, -O- 또는 -S-이거나, 또는 X1은 -N-이고, 질소 원자는 G 상에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 결합하고;Q1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -OQ2, -S(O)zQ2, -S(O)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)S(O)z-Q2, 또는 Q2 또는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 지방족이고;Q2는 각각 독립적으로 H, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;Q3은 각각 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S(O)zQ4, -N(Q4)2, -COOQ4, -C(O)Q4, -OQ4, 또는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고;Q4는 각각 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로지방족, 헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;Q5는 각각 할로, C1 -4 알킬, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2, -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 헤테로시클릭 고리이고;i는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되 m+n이 4 이상이고;p는 각각 0 또는 1이고;y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;t는 각각 1 내지 4이고;z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, G가
(식 중, G1은 -N- 또는 -C(H)-이고; G2는 존재하지 않거나 C1 -3 알킬이고; G3은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; G5는 G2가 존재하지 않는 경우 0 또는 1이고 G2가 C1 -3 알킬인 경우 0임)인 방법. - 제2항에 있어서, G2가 존재하지 않는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, G1이 N인 방법.
- 제4항에 있어서, G3이 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 시클로프로필, 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아릴인 방법.
- 제4항에 있어서, G3이 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 시클로프로필, 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
- 제4항에 있어서, G5가 0인 방법.
- 제4항에 있어서, G5가 1인 방법.
- 제2항에 있어서, G2가 -(CH2)- 또는 -(CH2)-(CH2)-인 방법.
- 제9항에 있어서, G1이 N인 방법.
- 제1항에 있어서, G가
로부터 선택된 하나인 방법. - 제1항에 있어서, G가
로부터 선택된 것인 방법. - 제1항에 있어서, Z1이 -C(O)-, -CH2-, -CH(Q1)-, -CH(Q5)-, -C(Q1)2-, -NH- 또는 -N(Q1)-인 방법.
- 제13항에 있어서, Z1이 -CH(Q1)- 또는 -N(Q1)-이고, Q1이 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로아릴카르보닐, 할로아릴술포닐, 알킬헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 할로아릴아미노카르보닐, 알킬헤테로아릴술포닐, 시아노알킬아릴카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 헤테로비시클로아릴카르보닐, 알킬헤테로아릴아미노카르보닐, 알킬술포 닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시아릴카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬아릴카르보닐, 할로알콕시아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐인 방법.
- 제13항에 있어서, Z1이 -CH2-, -C(O)-, -NH-, -O-,
로부터 선택된 하나인 방법. - 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로, 또는 임의로 치환된 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시아노알킬아릴, 알킬아릴, 알킬술포닐아릴, 알킬카르보닐아릴, 아릴, 아미노카르보닐아릴, 알킬카르보닐아미노아릴, 시클로알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 것인 방법.
- 제16항에 있어서, R1이 수소, 할로, 메틸, -OCH3,
로부터 선택된 것인 방법. - 제1항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 옥소를 형성하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, R2 및 R3이 둘 다 수소인 방법.
- 제1항에 있어서, p가 0인 방법.
- 제1항에 있어서, p가 1인 방법.
- 제1항에 있어서, m 및 n이 둘 다 2인 방법.
- 제1항에 있어서, L이 결합 또는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된 지방족기인 방법.
- 제22항에 있어서, L이 결합인 방법.
- 제22항에 있어서, L이 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된 지방족기인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이 M1 또는 M4 무스카린 수용체를 선택적으로 조절하는 것인 방법.
- 제1항에 기재된 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 무스카린 수용체 매개 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 무스카린 수용체가 M1 또는 M4인 방법.
- 제1항에 기재된 화합물을 환자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애를 비롯한 CNS 유래 병증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 비만증, 알츠하이머병, 혈관성 치매와 같은 각종 치매, 정신분열증, 조증, 양극성 장애를 비롯한 정신병, 급성 및 만성 증후군을 비롯한 통증 증상, 헌팅톤 무도병, 프리드리히 운동실조증, 투렛 증후군, 다운 증후군, 픽병, 임상적 우울증, 파킨슨병, 녹내장 및 쇼그렌 증후군을 비롯한 안구건조증 및 구강건조증 치료시의 안구 내압의 저하와 같은 말초 장애, 서맥, 위산 분비, 천식, GI 교란 및 상처 치유로부터 선택되는 질환의 중증도를 감소시키거나 이를 치료하는 방법.
- 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.<화학식 XX>
식 중,R1, R2, R3은 각각 독립적으로 Q1 또는 Q2이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소를 형성하고;Z1은 -C(Q1)2-, -C(H)(Q1)-, -C(H)(Q5)-, -C(O)-, -CH2-, -N(Q1)-, -N(Q2)- 또는 O이고;Z2는 N이고;L은 결합, 지방족기, C3 -6 시클로지방족, -O-, -S(O)z-, -S(O)z-(C1-4)알킬-, -C(O)N(Q2)- 또는 -S(O)zN(Q2)-이며, 여기서 지방족기는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;G는 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 또는 하기 화학식 XXIII의 비시클릭 또는 트리시클릭기이며,<화학식 XXIII>
여기서, 모노시클로지방족기, 모노시클로헤테로지방족기, 아다만틸, 및 비시클릭 또는 트리시클릭기는 X1 및 고리 B 내의 원자를 비롯한 임의의 고리 원자를 통해 L에 연결되고, 모노시클로지방족, 모노시클로헤테로지방족, 비시클릭 및 트리시클릭기는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;결합 r은 단일 또는 이중 결합이며, 고리 B가 존재하는 경우 결합 r은 B와 융합되고;고리 B는 존재하는 경우 5 내지 6원 시클로지방족 또는 헤테로시클로지방족 고리이며, 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환되고;X1은 -(CH2)i-, -O- 또는 -S-이거나, 또는 X1은 -N-이고, 질소 원자는 G 상에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 결합하고;Q1은 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -OQ2, -S(O)zQ2, -S(O)zN(Q2)2, -N(Q2)2, -C(O)OQ2, -C(O)-Q2, -C(O)N(Q2)2, -C(O)N(Q2)(OQ2), -N(Q2)C(O)-Q2, -N(Q2)C(O)N(Q2)2, -N(Q2)C(O)O-Q2, -N(Q2)S(O)z-Q2, 또는 Q2 또는 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 지방족이고;Q2는 각각 독립적으로 H, 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;Q3은 각각 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -S(O)zQ4, -N(Q4)2, -COOQ4, -C(O)Q4, -OQ4, 또는 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고;Q4는 각각 지방족, 시클로지방족, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클로지방족, 헤테로아랄킬 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2 또는 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하고;Q5는 각각 할로, C1 -4 알킬, 옥소, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OH, -SH, -S(O)zH, -NH2, -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 포함하는 헤테로시클릭 고리이고;i는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;m 및 n은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이되 m+n이 4 이상이고;p는 각각 0 또는 1이고;y는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;t는 각각 1 내지 4이고;z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, G가
(식 중, G1은 -N- 또는 -C(H)-이고; G2는 존재하지 않거나 C1 -3 알킬이고; G3은 Q2 및 Q3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; G5는 G2가 존재하지 않는 경우 0 또는 1이고 G2가 C1 -3 알킬인 경우 0임)인 화합물. - 제30항에 있어서, G2가 존재하지 않는 것인 화합물.
- 제31항에 있어서, G1이 N인 화합물.
- 제32항에 있어서, G3이 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 시클로프로필, 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제32항에 있어서, G3이 1 내지 3개의 할로, 시아노, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬, 시클로프로필, 또는 1 내지 3개의 할로, 시아노, 히드록시, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제32항에 있어서, G5가 0인 화합물.
- 제32항에 있어서, G5가 1인 화합물.
- 제30항에 있어서, G2가 -(CH2)- 또는 -(CH2)-(CH2)-인 화합물.
- 제38항에 있어서, G1이 N인 화합물.
- 제29항에 있어서, G가
로부터 선택된 하나인 화합물. - 제29항에 있어서, G가
로부터 선택된 것인 화합물. - 제29항에 있어서, Z1이 -C(O)-, -CH2-, -CH(Q1)-, -CH(Q5)-, -C(Q1)2-, -NH- 또는 -N(Q1)-인 화합물.
- 제41항에 있어서, Z1이 -CH(Q1)- 또는 -N(Q1)-이고, Q1이 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 할로아릴카르보닐, 할로아릴술포닐, 알킬헤테로아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐, 할로아릴아미노카르보닐, 알킬헤테로아릴술포닐, 시아노알킬아릴카르보닐, 헤테로시클로알콕시카르보닐, 알키닐옥시카르보닐, 시클로알콕시카르보닐, 헤테로비시클로아릴카르보닐, 알킬헤테로아릴아미노카르보닐, 알킬술포닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시아릴카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알킬아릴카르보 닐, 할로알콕시아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴 아미노카르보닐인 화합물.
- 제41항에 있어서, Z1이 -CH2-, -C(O)-, -NH-, -O-,
로부터 선택된 하나인 화합물. - 제29항에 있어서, R1이 수소, 할로, 또는 임의로 치환된 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시아노알킬아릴, 알킬아릴, 알킬술포닐아릴, 알킬카르보닐아릴, 아릴, 아미노카르보닐아릴, 알킬카르보닐아미노아릴, 시클로알케닐 및 알콕시아릴로부터 선택된 것인 화합물.
- 제44항에 있어서, R1이 수소, 할로, 메틸, -OCH3,
로부터 선택된 것인 화합물. - 제29항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 옥소를 형성하는 것인 화합물.
- 제46항에 있어서, R2 및 R3이 둘 다 수소인 화합물.
- 제29항에 있어서, p가 0인 화합물.
- 제29항에 있어서, m 및 n이 둘 다 2인 화합물.
- 제29항에 있어서, L이 결합 또는 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된 지방족기인 화합물.
- 제50항에 있어서, L이 결합인 화합물.
- 제50항에 있어서, L이 1 내지 3개의 옥소, Q1 또는 Q2로 임의로 치환된 지방족기인 화합물.
- 제29항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
- 제29항에 따른 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제53항에 따른 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75318705P | 2005-12-22 | 2005-12-22 | |
| US60/753,187 | 2005-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080087841A true KR20080087841A (ko) | 2008-10-01 |
Family
ID=38138812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087017741A KR20080087841A (ko) | 2005-12-22 | 2006-12-22 | 무스카린 수용체의 조절제 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7858635B2 (ko) |
| EP (1) | EP1973543A2 (ko) |
| JP (1) | JP2009521483A (ko) |
| KR (1) | KR20080087841A (ko) |
| CN (1) | CN101374519A (ko) |
| AU (1) | AU2006330866A1 (ko) |
| CA (1) | CA2634456A1 (ko) |
| IL (1) | IL192327A0 (ko) |
| NO (1) | NO20083011L (ko) |
| RU (1) | RU2008130094A (ko) |
| WO (1) | WO2007076070A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200806028B (ko) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2290731A1 (en) * | 1999-11-26 | 2001-05-26 | D. Jed Harrison | Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system |
| JP2003294742A (ja) | 2002-03-29 | 2003-10-15 | Inst Of Physical & Chemical Res | ハイブリダイゼーション用基板及びその使用方法 |
| US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| NZ570497A (en) * | 2006-02-22 | 2011-09-30 | Vertex Pharma | Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors |
| WO2008121066A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines and their use as modulators of chemokine receptors |
| MX2010002449A (es) * | 2007-08-31 | 2010-09-07 | Purdue Pharma Lp | Compuestos de piperidina tipo quinoxalina sustituida y uso de los mismsos. |
| PL2242759T3 (pl) * | 2008-02-06 | 2013-06-28 | Astrazeneca Ab | Związki |
| BR112012024380A2 (pt) | 2010-03-25 | 2015-09-15 | Glaxosmithkline Llc | compostos químicos |
| TW201643169A (zh) * | 2010-07-09 | 2016-12-16 | 艾伯維股份有限公司 | 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物 |
| PL2780015T3 (pl) | 2011-11-18 | 2017-06-30 | Heptares Therapeutics Limited | Agonisty receptora muskarynowego M1 |
| SG11201501620QA (en) | 2012-09-18 | 2015-04-29 | Heptares Therapeutics Ltd | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists |
| GB2519470A (en) * | 2013-09-18 | 2015-04-22 | Heptares Therapeutics Ltd | Bicyclic aza compounds as muscarinic M1 receptor agonists |
| SG11201606269WA (en) | 2014-02-06 | 2016-09-29 | Heptares Therapeutics Ltd | Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor and/or m4 receptor agonists |
| GB201404922D0 (en) * | 2014-03-19 | 2014-04-30 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2016057931A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | The Research Foundation For The State University Of New York | Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration |
| KR20170124602A (ko) | 2015-03-13 | 2017-11-10 | 포르마 세라퓨틱스 인크. | Hdac8 억제제로서의 알파-신나미드 화합물 및 조성물 |
| GB201504675D0 (en) * | 2015-03-19 | 2015-05-06 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2017040963A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Forma Therapeutics, Inc. | [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors |
| WO2017107089A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3- (1h-pyrazol-4-yl) pyridineallosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| ES2789756T3 (es) | 2015-12-23 | 2020-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Moduladores alostéricos de 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona del receptor de acetilcolina muscarínico M4 |
| GB201617454D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Heptares Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2018112840A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6, 5-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2018112842A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6,6-fused heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2018112843A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor |
| WO2019000237A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
| WO2019000236A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ALLOSTERIC MODULATORS OF 3- (1H-PYRAZOL-4-YL) PYRIDINE FROM THE M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
| WO2019000238A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
| GB201810245D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201810239D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB201819960D0 (en) | 2018-12-07 | 2019-01-23 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB202020191D0 (en) | 2020-12-18 | 2021-02-03 | Heptares Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3654287A (en) | 1970-08-26 | 1972-04-04 | Mead Johnson & Co | Spiroindanylpiperidines |
| US3666764A (en) | 1970-08-26 | 1972-05-30 | Mead Johnson & Co | Spiroindenylpiperidines |
| DK145949C (da) | 1973-09-28 | 1983-09-26 | Ciba Geigy Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf |
| US3959475A (en) | 1973-12-12 | 1976-05-25 | American Hoechst Corporation | Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s |
| US3962259A (en) | 1973-12-12 | 1976-06-08 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof |
| JPS54109983A (en) | 1978-02-13 | 1979-08-29 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel spiroamine derivative and its preparation |
| GB1575800A (en) | 1978-05-16 | 1980-10-01 | Sumitomo Chemical Co | Spiro amines their production and compositions containing them |
| US4349549A (en) | 1981-05-18 | 1982-09-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s |
| JPS5815979A (ja) | 1981-07-11 | 1983-01-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS5959685A (ja) | 1982-09-28 | 1984-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
| GB2131021B (en) | 1982-11-24 | 1985-12-18 | Erba Farmitalia | Antipsychotic benzoxazines |
| US4558049A (en) | 1982-11-24 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Antipsycotic benzoxazines |
| SE445649B (sv) | 1983-06-08 | 1986-07-07 | Jorgen Hermansson | Anvendning av en fast berare med immobiliserad orosomucoid for separation, forfarande for framstellning av separationsmaterial, separationsanordning samt separationsmaterial |
| GB8917069D0 (en) | 1989-07-26 | 1989-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2037357A1 (en) | 1990-03-02 | 1991-09-03 | Ben E. Evans | Methods for using spirocyclic oxytocin antagonists |
| US5091387A (en) | 1990-03-02 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Spirocyclic oxytocin antagonists |
| EP0445974A3 (en) | 1990-03-05 | 1992-04-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Spirocyclic antipsychotic agents |
| IL99957A0 (en) | 1990-11-13 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Piperidinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE69223573D1 (de) | 1991-09-16 | 1998-01-29 | Merck & Co Inc | Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten |
| DK78692D0 (da) | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| WO1994013696A1 (en) | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
| US5536716A (en) | 1992-12-11 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
| WO1994022846A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
| US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
| US5457207A (en) | 1993-10-05 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Spirovesamicols |
| PL314003A1 (en) | 1993-10-19 | 1996-08-05 | Merck & Co Inc | Combination of bisulphonates and substances enhancing secretion of growth hormone |
| CA2174650A1 (en) | 1993-11-16 | 1995-05-26 | Mark G. Bock | Piperidinyl camphorsulfonyl oxytocin antagonists |
| AU2223495A (en) | 1994-04-15 | 1995-11-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compound and medicinal composition thereof |
| US5741789A (en) | 1995-01-17 | 1998-04-21 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5789402A (en) | 1995-01-17 | 1998-08-04 | Eli Lilly Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5614523A (en) | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US5627196A (en) | 1995-01-17 | 1997-05-06 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
| GB2308064A (en) | 1995-10-31 | 1997-06-18 | Merck & Co Inc | Treatment of congestive heart failure with a growth hormone secretagogue |
| GB9601724D0 (en) | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU2931997A (en) | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Merck & Co., Inc. | Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue |
| CA2253390A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of sleep with a growth hormone secretagogue |
| DE69834642T2 (de) | 1997-07-31 | 2007-05-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren |
| JP2001526178A (ja) * | 1997-08-28 | 2001-12-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 |
| US6013652A (en) | 1997-12-04 | 2000-01-11 | Merck & Co., Inc. | Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists |
| AU2206699A (en) | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
| GB9810886D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-22 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| AU742425B2 (en) | 1998-06-11 | 2002-01-03 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
| ID29137A (id) | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
| KR20010074779A (ko) | 1998-07-28 | 2001-08-09 | 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 | 치환된 아닐리드 화합물 및 제조방법 |
| WO2000006153A1 (en) | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Propenamides as ccr5 modulators |
| WO2000038720A1 (fr) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Remedes contre la douleur |
| US6303593B1 (en) * | 1999-03-02 | 2001-10-16 | Merck & Co., Inc. | 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| ITMI991452A1 (it) | 1999-07-01 | 2001-01-01 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Antagonisti selettivi per i recettori m2 con struttura 5h-dibenzo b,fazepinica |
| US6803372B2 (en) | 1999-08-20 | 2004-10-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| TWI279402B (en) | 1999-08-20 | 2007-04-21 | Banyu Pharma Co Ltd | Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same |
| GB2355456A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-25 | Merck & Co Inc | Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
| AU7716600A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Spiro[bicyclic -azacycloalkyl and -cycloalkyl] derivatives and uses thereof |
| GB2355264A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-18 | Merck & Co Inc | Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
| AU7952800A (en) | 1999-10-22 | 2001-04-30 | Sankyo Company Limited | 2-alkoxybenzene derivatives |
| JP2001278886A (ja) | 2000-03-28 | 2001-10-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| US6720324B2 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-13 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof |
| MXPA03004245A (es) | 2000-12-12 | 2003-09-22 | Neurogen Corp | Espiro[isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-onas y 3h-espiroisobenzofuran-1,4'-piperidinas. |
| ES2316559T3 (es) | 2001-04-18 | 2009-04-16 | Euro-Celtique S.A. | Compuestos espiroindeno y espiroindano. |
| JP2002316987A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ２−アルコキシベンゼン誘導体を含有する医薬 |
| MXPA04001144A (es) | 2001-08-07 | 2004-07-08 | Banyu Pharma Co Ltd | Compuestos espiro. |
| US20050143372A1 (en) | 2001-10-30 | 2005-06-30 | Shomir Ghosh | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| WO2003064425A1 (en) | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Pfizer Japan Inc. | N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor |
| US7220862B2 (en) | 2002-06-05 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
| GB0213715D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Syngenta Ltd | Chemical compounds |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| UA77814C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Spirocyclic piperidines as antagonists of mch1 and use thereof |
| ES2305491T3 (es) | 2002-09-19 | 2008-11-01 | Eli Lilly And Company | Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides. |
| US7045527B2 (en) | 2002-09-24 | 2006-05-16 | Amgen Inc. | Piperidine derivatives |
| CA2507742A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel azole derivatives |
| US7247628B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CA2519220A1 (en) | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Merck & Co., Inc. | Amino cyclobutylamide modulators of chemokine receptor activity |
| RU2005134230A (ru) | 2003-04-04 | 2006-05-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Ацилированные производные спиропиперидина как агонисты рецептора меланокортина-4 |
| CN1297557C (zh) | 2003-04-10 | 2007-01-31 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 螺环类模板化合物的制备 |
| WO2005016913A1 (en) | 2003-08-19 | 2005-02-24 | Pfizer Japan, Inc. | Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders |
| AU2004309419A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiroindoline or spiroisoquinoline compounds, methods of use and compositions thereof |
| BRPI0507586A (pt) | 2004-02-10 | 2007-07-03 | Hoffmann La Roche | moduladores de receptor de quimiocina ccr5 |
| TW200533398A (en) | 2004-03-29 | 2005-10-16 | Bristol Myers Squibb Co | Novel therapeutic agents for the treatment of migraine |
| US20050261332A1 (en) | 2004-04-02 | 2005-11-24 | Distefano Peter | Sulfonamides and uses thereof |
| US7279471B2 (en) | 2004-04-15 | 2007-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| JP2008501031A (ja) | 2004-05-28 | 2008-01-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
| US7786141B2 (en) | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| WO2006023852A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-02 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| US7351706B2 (en) | 2006-01-05 | 2008-04-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives |
-
2006
- 2006-12-22 CA CA002634456A patent/CA2634456A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-22 WO PCT/US2006/049141 patent/WO2007076070A2/en active Application Filing
- 2006-12-22 KR KR1020087017741A patent/KR20080087841A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-22 JP JP2008547641A patent/JP2009521483A/ja active Pending
- 2006-12-22 EP EP06848092A patent/EP1973543A2/en not_active Withdrawn
- 2006-12-22 RU RU2008130094/14A patent/RU2008130094A/ru not_active Application Discontinuation
- 2006-12-22 CN CNA2006800529466A patent/CN101374519A/zh active Pending
- 2006-12-22 US US11/644,124 patent/US7858635B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-22 AU AU2006330866A patent/AU2006330866A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-19 IL IL192327A patent/IL192327A0/en unknown
- 2008-07-03 NO NO20083011A patent/NO20083011L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-10 ZA ZA200806028A patent/ZA200806028B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200806028B (en) | 2009-04-29 |
| CA2634456A1 (en) | 2007-07-05 |
| WO2007076070A3 (en) | 2007-10-25 |
| NO20083011L (no) | 2008-09-19 |
| US7858635B2 (en) | 2010-12-28 |
| AU2006330866A1 (en) | 2007-07-05 |
| US20080015179A1 (en) | 2008-01-17 |
| JP2009521483A (ja) | 2009-06-04 |
| WO2007076070A2 (en) | 2007-07-05 |
| IL192327A0 (en) | 2009-08-03 |
| CN101374519A (zh) | 2009-02-25 |
| RU2008130094A (ru) | 2010-01-27 |
| EP1973543A2 (en) | 2008-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080087841A (ko) | 무스카린 수용체의 조절제 | |
| US8497295B2 (en) | Spiroindoline modulators of muscarinic receptors | |
| US8367691B2 (en) | Modulators of muscarinic receptors | |
| JP2008521821A (ja) | ムスカリン受容体のモジュレーター | |
| JP2009527569A (ja) | ムスカリン受容体の調節剤 | |
| EP1817036B1 (en) | Modulators of muscarinic receptors | |
| KR20080094964A (ko) | 무스카린성 수용체의 조절제 | |
| JP2009542670A (ja) | ムスカリン受容体の調節剤 | |
| JP2010501561A (ja) | ムスカリン受容体の調節剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |