ES2305491T3 - Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides. - Google Patents

Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides. Download PDF

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Mark Donald Chappell
Marta Lilly S. A. Garcia De La Torre
Nuria LILLY S. A. DIAZ BUEZO
James Erwin Fritz
William Glen Holloway
James Edward Junior Matt
Charles Howard Mitch
Concepcion Lilly S. A. PEDREGAL-TERCERO
Steven James Quimby
Miles Goodman Siegel
Dana Rae Smith
Russell Dean Stucky
Kumiko Takeuchi
Elizabeth Marie Thomas
Chad Nolan Wolfe
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por: 6-{4-[(3-Metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida ** ver fórmula** 5-{2-Fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 5-(2-Metoxi-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida** ver fórmula** 6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-nicotinamida** ver fórmula** 5-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metoxi-fenoxi)-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 5-{4[(4,4-Dimetil-pentilamino)-metil]-2-metoxi-fenoxi}-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 5-(2-Metoxi-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 5-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 5-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** sal del ácido metanosulfónico de 6-{2-metil-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida** ver fórmula** 5-(2-Metil-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 6-{4-[(3,-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-nicotinamida** ver fórmula** 5-(2-Fluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida** ver fórmula** 3-Cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida** ver fórmula** 6-(4-{[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida** ver fórmula** 6-{4-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenoxi}-nicotinamida** ver fórmula** 6-{2-Cloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida** ver fórmula** 3,5-Difluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida** ver fórmula** 6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida** ver fórmula** 6-{2,6-Difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 3-Fluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.

Description

Éteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides.
La presente invención se encuadra en el campo de la química médica. La invención se refiere específicamente a compuestos útiles como antagonistas de opioides, a su uso en la fabricación de medicamentos y a composiciones farmacéuticas de los mismos.
Antecedentes
Generalmente, se describen tres tipos de receptores de opioides, los receptores de opioides, mu, kappa y delta. Evidencias recientes apuntan hacia que la interacción entre combinaciones de receptores diméricos de los receptores mu, kappa y/o delta (llamados heterodímeros) contribuye también a la actividad opiácea. Los receptores de opioides y su regulación normal, o la falta de ella, se han implicado en estados de enfermedad que incluyen el síndrome de intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis pruriginosa, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, ictus y traumas en animales. Por tanto, no es sorprendente que se haya mostrado que la capacidad de unirse a los receptores de opioides, de forma antagónica, produce efectos de mejora, de prevención y/o de tratamiento en animales, incluyendo a seres humanos, afectados por uno o más de estos estados de enfermedad.
Más recientemente, se han encontrado que determinados antagonistas de los receptores de opioides aumentan el consumo de energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas, a la vez que mantienen la masa muscular. Estos descubrimientos indican que un antogonista de opioides efectivo podría ser útil en la prevención, tratamiento y/o mejora del efecto de obesidad. Considerando el porcentaje de población que es obesa en las sociedades occidentales y los costes indirectos asociados con el tratamiento de los efectos y los síntomas de la obesidad y de enfermedades relacionadas, la importancia de estos descubrimientos no se puede considerar exagerada.
Aunque se han revelado muchos antagonistas opioides, continúa la búsqueda de antagonistas alternativos y/o mejorados o más efectivos que aporten un beneficio global al paciente con efectos secundarios pequeños o no muy importantes. La Patente de EE.UU. nº 4.891.379 revela a los antagonistas de opioides fenilpiperidina, útiles para el tratamiento de la diabetes y de la obesidad. En particular, la Patente de EE.UU. nº 4.891.379 revela al compuesto LY 255582, representado por la estructura:
1
La Patente de EE.UU. nº 4.191.771 revela también compuestos antagonistas de opioides útiles. También se han preparado y descrito análogos bicíclicos de fenil piperidina como antagonistas opioides en "Wentland et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11: 623-626, 2001"; ver también "Wentland et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11: 1717-1721, 2001". Finalmente, la solicitud de Patente Europea número EP 1 072592A2, presentada el 18 de Mayo del 2000, revela compuestos fenilpiperidina de fórmula 1
2
en la que A, D, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n tienen los significados dados en la descripción, que son útiles en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de opioides, tales como el prurito.
La Patente de EE.UU. nº 6.140.352 y patentes relacionada revelan compuestos de Fórmula 1
3
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son como se describe en ese documento, agonistas de los receptores beta adrenérgicos, útiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad.
Independientemente de estas y otras revelaciones de compuestos útiles como antagonistas de receptores opioides, o útiles para el tratamiento de la obesidad y/o de la diabetes por otros mecanismos, persiste una necesidad médica no satisfecha de un tratamiento o profilaxis seguro, efectivo y/o alternativo de enfermedades asociadas con receptores de opioides, particularmente la obesidad y enfermedades relacionadas.
Los documentos EP 0827746, WO 97/10825, WO 02/06276 y EP 0921120 se refieren a derivados de amino alcoholes como agonistas beta 3 adrenérgicos selectivos, útiles en el tratamiento de la diabetes de Tipo II y de la obesidad. El documento US 4.891.379 se refiere a trans-3,4 piperidinas sustituidas en 1-sustituidas en 3-4-metil-4-(fenil sustituido en 3) como antagonistas de opioides capaces de bloquear los receptores mu o kappa en el cerebro. El documento US 6.436.959 se refiere a 4-[aril(piperidin-4-il)]aminobenzamidas como agonistas/antagonistas del receptor de opioides delta, útiles como analgésicos. El documento WO 99/67204 revela compuestos fenilo sustituidos en 1,4 útiles en el tratamiento del dolor. El documento 00/40560 se refiere a derivados aminoalcohol como agonistas beta 3 adrenérgicos que son útiles para el tratamiento y/o prevención de trastornos gastrointestinales provocados por contracciones del músculo liso en seres humanos o animales.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
6-{4-[(3-Metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
4
5-{2-Fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
5
5-(2-Metoxi-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
6
6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
7
6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-nicotinamida
8
5-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metoxi-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
9
5-{4[(4,4-Dimetil-pentilamino)-metil]-2-metoxi-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
10
5-(2-Metoxi-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
11
5-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
12
5-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
13
Sal del ácido metanosulfónico de 6-{2-metil-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
14
5-(2-Metil-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
15
6-{4-[(3,-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-nicotinamida
16
5-(2-Fluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
17
3-Cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
18
6-(4-{[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
6-{4-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenoxi}-nicotinamida
20
6-{2-Cloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
21
3,5-Difluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
22
6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
23
6-{2,6-Difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
24
y
3-Fluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
25
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para la prevención, tratamiento y/o mejora de los síntomas de obesidad y enfermedades relacionadas.
La presente invención proporciona también una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en asociación con un portador, diluyente y/o excipiente.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto, como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y enfermedades relacionadas, que incluyen los trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductivos, depresión relacionada con la obesidad, ansiedad relacionada con la obesidad, crisis epilépticas, hipertensión, hemorragia cerebral, fallo cardíaco congestivo, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, ictus, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de fármacos, trastornos del comportamiento compulsivo (tales como el lamido de la pata en perros), y comportamientos adictivos tales como por ejemplo el juego o el
alcoholismo.
La presente invención proporciona un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útil en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejora de los síntomas asociados con la obesidad y trastornos relacionados.
La presente invención proporciona un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útil como un supresor del apetito.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento cosmético para lograr pérdida de peso a la vez que se mantienen o se minimiza la pérdida de masa muscular magra, por el uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
Descripción detallada de la invención
Como se utiliza en esta memoria, el término "obesidad" tiene el significado entendido comúnmente, tal como "excesivamente gordo", e incluye la designación clínica de ser obeso como se define en y por la bibliografía médica y folletos de apoyo o de organizaciones de salud pública. Por ejemplo, el "Dorland's Illustrated Medical Dictionary (29^{th} edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia USA)" define obesidad como un incremento en el peso corporal que excede la limitación de los requerimientos físicos y del esqueleto, como resultado de una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. Debido a que la decisión de si un paciente es adecuado para el tratamiento con un compuesto, o compuestos, de la presente invención la tiene que realizar un médico o cuidador cualificado, el cuidador que administra el tratamiento considera de forma inherente, que el paciente, es adecuado u obeso.
Como se utiliza en esta memoria, el término "paciente" incluye a seres humanos y a animales no humanos, tales como animales de compañía (perros y gatos) y ganado.
El paciente preferido para el tratamiento, mejora y/o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas es un ser humano.
Los términos "que trata " y "trata", como se utilizan en esta memoria, incluyen sus significados aceptados generalmente, esto es, que evita, que prohíbe, que frena, que alivia, que mejora, que retarda, que para o que revierte el progreso o la gravedad de una afección patológica, o una secuela de ella, descrita en esta memoria.
Los términos "que mejora", "que evita", "prevención de", "profilaxis" y "evita" se usan en este documento de forma intercambiable y se refieren a la reducción de la gravedad de los síntomas asociados con obesidad y enfermedades relacionadas en un paciente afectado con la mismas, o a la reducción de la probabilidad de que el receptor de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 incurra o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas, o secuelas de ellas, descritas en esta memoria.
Como se utiliza en esta memoria, el término "cantidad efectiva" es sinónimo de "dosis efectiva" y significa una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que es suficiente, en una o más administraciones, para prevenir, mejorar o tratar una afección, o los efectos perjudiciales de la misma, descrita en esta memoria, o una cantidad de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que es suficiente para antagonizar con los receptores de opioides para alcanzar los objetivos de la invención.
El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en esta memoria como un adjetivo y significa sustancialmente no perjudicial para el paciente receptor.
El término "ingrediente activo", como se utiliza en esta memoria, significa un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una combinación del mismo, o una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un co-antagonista del receptor de opioides, o una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 junto con otros agentes efectivos anti-obesidad, de pérdida de peso o anti-diabéticos.
El término "formulación", como en una formulación farmacéutica, o "composición farmacéutica" pretende abarcar un producto que comprende un ingrediente activo (como se definió anteriormente) y un ingrediente, o ingredientes, inerte que constituye el portador, u otros componentes del fármaco como se administra, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, acomplejamiento o agregación de dos o más ingredientes cualquiera, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más ingredientes. De acuerdo con esto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan a cualquier composición efectiva, generada por la mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéutico. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan también a un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y a un co-antagonista farmacéuticamente aceptable de los receptores opioides, útil para el tratamiento y/o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas.
El término "enfermedades relacionadas", como se usa en esta memoria, se refiere a aquellos síntomas, enfermedades o afecciones provocadas por, exacerbadas por, inducidas por, o que acompañan a la afección se ser obeso. Estas enfermedades, afecciones y/o síntomas incluyen, pero no se limitan a, trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductivos, depresión relacionada con la obesidad, ansiedad relacionada con la obesidad, crisis epilépticas, hipertensión, hemorragia cerebral, fallo cardíaco congestivo, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, ictus, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia. Como se utiliza en esta memoria, los términos depresión relacionada con la obesidad y ansiedad relacionada con la obesidad son afecciones de depresión y ansiedad respectivamente, que son sintomáticas de determinados pacientes obesos y, posiblemente, son consecuencia del conocimiento o de su consciencia de que padecen la afección de obesidad y, posiblemente, están asociadas con la reacción real o percibida de aceptación o desaprobación por determinados individuos, de forma individual o pública en general. La depresión o ansiedad relacionadas con la obesidad se podrían mejorar o tratar, de forma general, como se trata y/o evita la afección de ser obeso mediante la administración de un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o una mezcla de disolventes, inerte frente a la reacción que se lleva a cabo, que disuelve de forma suficiente a los reactivos para dar lugar a un medio en el que se efectúa la reacción deseada.
El término "disolvente mutuo" significa un disolvente que se usa para disolver suficientemente, de forma separada, dos o más componentes de una reacción o mezcla antes de la reacción o mezcla, siendo un disolvente común a más de un reactivo o componente de una mezcla.
Como se utiliza en esta memoria, el término "grupo protector" se refiere a un grupo útil para enmascarar los sitios reactivos en una molécula para aumentar la reactividad de otro grupo o permitir la reacción en otro sitio, o sitios, deseados, a continuación de lo cual se podría eliminar el grupo protector. Los grupos protectores se usan, generalmente, para proteger o enmascarar grupos que incluyen, pero no se limitan a, -OH, -NH y -COOH. Los grupos protectores adecuados son conocidos por los expertos en la técnica y se describen en "Protecting groups in Organic Synthesis", 3rd edition, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999.
Como se utiliza en esta memoria, el término "solvato" es una forma del compuesto de la invención en la que se ha formado un cristal, o cristales, de un compuesto de la invención a partir de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. Los disolventes de solvatación típicos incluyen, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida.
En aquellos ejemplos en los que un compuesto de la invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, se podrían formar distintas sales que son más soluble en agua y/o más adecuadas fisiológicamente que el compuesto parental. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las sales alcalinas y alcalino-térreas tales como las de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan, de forma conveniente, a partir del ácido libre por tratamiento del ácido en disolución con una base, o por exposición del ácido a una resina de intercambio iónico.
Están incluidos en la definición de sales farmacéuticamente aceptables, las sales de adición de una base orgánica e inorgánica, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las de amonio, amonio cuaternario y cationes amina, derivadas de bases nitrogenadas suficientemente básicas para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S.M. Berge et al.,"Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19, 1977). Además, el grupo, o grupos, básicos del compuesto de la invención se podría hacer reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato. Las sales preferidas para el propósito de la invención incluyen la sal clorhidrato, la sal bromhidrato, la sal bisulfato, la sal del ácido metano sulfónico, la sal del ácido p-toluenosulfonico, bitartrato, las sales acetato y
citrato.
La solicitud internacional PCT WO 02/078693 A2, publicada el 10 de octubre del 2002, revela compuestos de fórmula
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26 
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son, como se describe en ese documento, antagonistas del receptor 5-HT_{6}, para el tratamiento de trastornos que incluyen trastornos cognitivos, trastornos relacionados con la edad, trastornos de humor, psicosis, etc. Sin embargo, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas. Los compuestos de la presente invención han mostrado, también, inhibición de los efectos orexigénicos y, de esta forma, son útiles como supresores del apetito, bien como terapia única o bien como una terapia de combinación junto con el ejercicio y otros medicamentos efectivos que suprimen el apetito o de pérdida de peso.
La eficacia de los compuestos de la presente invención se ha mostrado por su actividad en distintos modelos biológicos que incluyen un ensayo de centelleo por proximidad (ensayo de unión de GTP-gamma SPA), un ensayo de unión a un receptor de opioides ex vivo, un ensayo de obesidad en ratas in vivo y un ensayo calorimétrico indirecto que mide el equilibrio de energía y el cociente respiratorio. En estos modelos, los compuestos muestra de la presente invención funcionaron mejor que, o aproximadamente igual, a compuestos de referencia. El compuesto de referencia primario es un candidato de un ensayo clínico anterior, altamente potente, LY 255582, revelado en la Patente de EE.UU. nº 4.891.379, cuyo desarrollo no se continuó por falta de disponibilidad biológica oral humana satisfactoria. Se ha mostrado que la administración oral del antagonista de los receptores de opioides, LY 255582, produce reducciones grandes en la ingestión de alimentos después de tratamiento agudo y crónico en ratas. Además, el tratamiento crónico con LY 255582 produce un equilibrio de energía negativo sostenido que conduce a una disminución en la masa corporal total en ratas con obesidad inducida por la dieta, alimentadas con una dieta alta en grasas. De forma interesante, se ha encontrado que los compuestos muestra de la presente invención producen efectos beneficiosos similares o mejores, en comparación con LY 255582. También es de interés la observación secundaria de que los compuestos muestra de la presente invención analizados funcionan mejor en los análisis de la invención en comparación con Naltrexone
HCl®.
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Formas preferidas de realización de la invención
Los compuestos de la invención están, preferentemente, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable. Es más preferida la sal clorhidrato, la sal bisulfato, mesilato o la sal del ácido oxálico de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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Preparación de los compuestos de la invención
En un protocolo típico, un benzonitrilo, opcionalmente sustituido, o una piridin carboxamida o un sintón de la misma, que tienen un grupo saliente tal como halógeno, preferentemente flúor, bromo o cloro, o un alquilsulfonilo u otro grupo saliente adecuado se hacen reaccionar con un grupo nucleófilo tal como, por ejemplo, hidroxi fenilcarboxaldehído o un sintón o un derivado del mismo. Por ejemplo según el Esquema 1,
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Esquema 1
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4-fluorobenzonitrilo, opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con un 4-hidroxibenzaldehído, opcionalmente sustituido, para generar un éter, compuesto 3, bajo condiciones básicas. Las condiciones básicas incluyen el uso de bases seleccionadas entre bases inorgánicas y orgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas útiles incluyen, pero no se limitan a, carbonato potásico, hidruro sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato cálcico o carbonato de cesio. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, hexametil disililazida de potasio, n-butil litio, hexametil fósforo triamina (HMPT), y similares. Las condiciones básicas se complementan por la presencia de un disolvente, preferentemente, un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen disolventes próticos o disolventes apróticos polares. Los disolventes más preferidos incluyen dimetilformamida, metanol, dimetilacetamida (DAM), dimetilsulfóxido. Una condición de reacción básica más preferida implica el uso de carbonato potásico en dimetilacetamida a temperaturas de aproximadamente 60 a
100ºC.
El compuesto nitrilo de fórmula 3 se convierte a la carboxamida 4 por procedimientos de hidrólisis conocidos por cualquier experto en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 3 se hace reaccionar con carbonato potásico u otra base adecuada, en presencia de peróxido de hidrógeno, en un disolvente orgánico adecuado, esto es, DMSO o DMF. El compuesto amida resultante 4 se somete a aminación reductiva con una amina sustituida adecuada. La aminación reductiva se podría realizar en dos etapas o en una etapa única dependiendo de la estabilidad de la imina intermedia. El compuesto 4 se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria (mostrada una amina primaria) en metanol como disolvente. Se podrían añadir tamices moleculares para aumentar la eficacia de la formación de imina. En una segunda etapa, el agente reductor, normalmente borohidruro sódico u otro agente reductor hidruro se añade a la mezcla de reacción. El progreso de la reacción se podría monitorizar por TLC, HPLC, LC-MS, u otra técnica analítica conocida por un experto en la técnica, para determinar si cada una de las etapas se ha completado sustancialmente y el tiempo en el que se debe realizar la adición del siguiente reactivo. La aminación reductiva del compuesto 4 resulta en el compuesto de fórmula 5, que es un compuesto de la invención. Se podrían preparar análogos de los compuestos 3 y 5 que tengan uno o más grupos sustituyentes R, usando los materiales de partida sustituidos apropiadamente o por interconversión de la funcionalidad del sustituyente. Por ejemplo, un grupo R sustituyente inicial se podría proteger y desproteger de forma apropiada para obtener el sustituyente R final deseado. Alternativamente, un sustituyente inicial R se podría convertir, por 1, 2 ó 3 etapas de reacción conocidas en otros sustituyentes R
deseados.
Un protocolo alternativo, ilustrado en el Esquema 2, muestra el uso del material de partida carboxamida para preparar, por ejemplo, compuestos que tengan un anillo B piridinilo.
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Esquema 2
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El uso del material de partida carboxamida es particularmente preferido para los compuestos de la invención en los que el anillo B es un grupo piridinilo, piridacinilo, piracinilo o pirimidinilo. La carboxamida se podría introducir como parte del material de partida cuando los sustitutos apropiados para el anillo B estén disponibles comercialmente, o se podrían preparar mediante determinados grupos como se discute en los ejemplos. Por ejemplo, el uso de piridin carboxamida, nicotinamida o análogos sustituidos de los mismos, resulta en derivados sustituidos o análogos de los compuestos de fórmula 4a ó 5a, que son también compuestos de la presente invención. Las aminas primarias y secundarias son útiles para convertir, por aminación reductiva, el compuesto 4(a) en el compuesto (5a). Los ejemplos de aminas útiles incluyen, pero no se limitan a, fenetilamina, 3-metlbutilamina, propilamina, isopropilamina, bencilamina e isopentilamina.
Los compuestos preparados por este y otros esquemas, revelados en este documento o conocidos por los expertos en la técnica, se podrían convertir adicionalmente a la sal de adición de ácido como se muestra para el ejemplo, en el Esquema 2A.
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Esquema 2A
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29 
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El Esquema 2A muestra la preparación de la sal clorhidrato (6a') del compuesto 5a del Esquema 2, en el que RNH_{2} es metilbutilamina u otro grupo amina y tanto R^{4} como R^{5} son hidrógenos. El compuesto 5a' se disuelve en etanol y se añade un ligero exceso de ácido clorhídrico (por ejemplo, 1,0 a 1,5 equivalentes molares), a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 0ºC y temperatura ambiente. La mezcla se podría dejar cristalizar a lo largo del tiempo, con o sin enfriamiento, o se podría evaporar para generar la sal clorhidrato, que se podría purificar adicionalmente por trituración con un disolvente orgánico adecuado tal como tolueno, hexano, ditiléter, o mezclas de los mismos. Alternativamente, se podría burbujear HCl anhidro en una disolución fría del compuesto 5a' hasta que se complete la reacción o se sature la disolución, y la mezcla se trata como sea apropiado. Una persona experta en la técnica se dará cuenta de los matices y de las distintas técnicas para la preparación, aislamiento y purificación de sales de adición de ácido, y debería alcanzar resultados comparables utilizando procedimientos apropiados para el sustrato particular, sin experimentación indebida.
En el Esquema 3 se proporciona un protocolo modificado para preparar compuestos de la invención, en el que la reacción de desplazamiento nucleófilo para formar el enlace éter se realiza hacia el final de la síntesis en lugar de al principio.
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Esquema 3
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Bajo este protocolo, un aminofenol sustituido apropiadamente se somete a aminación reductiva con benzaldehído, que está sustituido opcionalmente según sea apropiado. La aminación reductiva se lleva a cabo en presencia de borohidruro sódico o de otro agente reductor y de una base adecuada. Alternativamente, y preferentemente, se usa di-tert-butildicarbonato (Boc_{2}O) para generar protección de la amina libre incipiente como el amino protegido por Boc. El compuesto fenoxi resultante 7 se hace reaccionar, posteriormente, con la fuente del anillo B tal como, por ejemplo, fenil o piridin carboxamida, benzonitrilo o piridino-nitrilo o el sintón de los mismos. El acoplamiento de las fuentes de los anillos A y B se realiza bajo condiciones básicas para generar los éteres 8a y 8b del ejemplo anterior. Cuando el producto acoplado se genera como una mezcla de isómeros 8a y 8b, los isómeros se podrían separar o usar directamente en la etapa siguiente. En la etapa siguiente, el grupo nitrilo, si está presente como en este ejemplo, se hidroliza a carboxamida como se discutió previamente. El grupo protector se podría eliminar utilizando ácido clorhídrico o ácido trifluorocético usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Una persona experta en la técnica se dará cuenta de que los análogos sustituidos de forma apropiada del compuesto de fórmula 10a ó 10b, se podrían preparar comenzando con los materiales de partida sustituidos de forma apropiada, o sustitutos de los mismos, que se podrían convertir a los sustituyentes deseados.
Los compuestos de la invención que tienen longitudes de cadena alquilo diferentes sobre la cadena lateral del amino, se podrían preparar, en un ejemplo, mediante reacciones de elongación del carbonilo. Un ejemplo es una reacción de tipo Wittig modificada, como se muestra en el Esquema 4.
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Esquema 4
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El protocolo del Esquema 4 y las variaciones conocidas del mismo, permiten la manipulación de la cadena lateral del amino en longitud de la cadena y/o sustituyentes. Bajo este protocolo, se hace reaccionar 4-hidroxi benzaldehído, sustituido opcionalmente, esto es, el compuesto 11 se hace reaccionar con benzonitrilo, opcionalmente sustituido, que tiene un grupo saliente adecuado, por ejemplo, halo, alquilsulfonil, etc. El nicotinonitrilo 12, o un análogo del mismo, se somete, posteriormente, a una reacción de elongación del carbonilo tal como, por ejemplo, la reacción de Wittig y variaciones de la misma (véase "Organophosporus Agents in Organic Synthesis", J.I.G. Cadogan, Ed., Academic Press, London, 1979; véase también, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley Interscience, New York, 1995). En el ejemplo dado, el aldehído 12 se hace reaccionar con metoximetil trifenilfosfina (disponible en Aldrich Chemical Company, Milwaukee, EE.UU) utilizando una base fuerte tal como, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio y similares, para generar la aparición del carbanión. El éter vinílico 13 resultante se hidroliza utilizando un ácido fuerte tal como ácido p-toluenosulfónico, HCl o ácido sulfúrico, para generar el nuevo aldehído. Posteriormente, el aldehído se hace reaccionar con una amina adecuada, seguido por reducción, para generar el producto de aminación reductiva 14. Los detalles de cada etapa en los esquemas revelados en esta memoria se proporcionan en la sección experimental, o se podrían encontrar en los textos de síntesis orgánica de referencia, o son conocidos por los expertos en la técnica. Algunas reacciones, tales como la formación de la especie iluro para la reacción de Wittig y reacciones relacionadas, se realizan mejor a temperaturas reducidas que oscilan entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente -70ºC. Otras reacciones se realizan mejor a temperaturas elevadas que oscilan entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 150ºC, y todavía otras reacciones se realizan mejor a la temperatura ambiente que oscila entre aproximadamente 15ºC y aproximadamente
30ºC.
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Los compuestos de la invención, en los que el anillo B es un isómero de posición de la piridina, se podrían preparar como se muestra para el ejemplo en el Esquema 7.
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Esquema 7
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Como se mostró anteriormente, la diazotización seguida por brominación de 2-amino-5-fluoropiridina (23) genera el compuesto 2-bromo-5-fluoropiridina 24. El compuesto 2-bromo-5-fluoropiridina se convierte al derivado etoxicarbonilo mediante una reacción de hidroxicarbonilación seguida por una esterificación del grupo carboxílico incipiente. La reacción de hidroxicarbonilación catalizada por paladio es conocida por los expertos en la técnica y se revela también en los textos de referencia de química orgánica general. Para una variante de la reacción de hidroxicarbonilación que usa el grupo saliente triflato, véase "Sandro Sacchi and Alessandro Lupi, Palladium Catalyzed Hydroxycarbonlation of Vinyl and Aryl Triflates: Synyhesis of \alpha, \beta-Unsaturated and Aromatic Carboxylic Acids, Tetrahedron Letters", vol. 33, nº 27, pp. 3939-3942, 1992. El éster resultante se podría hidrolizar al ácido que se convierte, posteriormente, a la carboxamida mediante una reacción de acoplamiento facilitada por un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, EDCI. Alternativamente, el compuesto 2-bromo-5-fluoropiridina se podría convertir al nitrilo por reacción con el cianuro de cobre en un disolvente aprótico polar, tal como DMF. Posteriormente, el nitrilo se hidroliza, como se discutió previamente, para generar la carboxamida correspondiente 26. Una persona experta en la técnica se dará cuenta de que las reacciones de cianurización catalizadas por paladio que usan cianuro de cobre, una fuente de paladio y un ligando, están disponibles para efectuar la reacción de cianuración discutida anteriormente, con rendimientos similares o posiblemente mejorados. El compuesto carboxamida 26 se hace reaccionar con un 4-hidroxibenzaldehído protegido sustituido o no sustituido, como el acetal 28. Posteriormente, el producto de eterificación resultante se amina de forma reductiva con una amina en presencia de borohidruro de sodio, u otro agente reductor adecuado, para generar el compuesto de la invención 29 como se muestra.
Se podrían preparar compuestos de la invención en los que el anillo B es piracinilo, por ejemplo, según el esquema (8) a continuación:
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Esquema 8
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Las condiciones de reacción preferidas para cada etapa de las reacciones o esquemas revelados en esta memoria se proporcionan en la sección experimental, o son conocidas por los expertos en la técnica, o se sugieren en la bibliografía, o las puede descubrir un experto en la técnica con experimentación de rutina mínima siguiendo algunas o todas las enseñanzas reveladas y/o referidas en esta memoria. Los sustituyentes tales como los grupos "R" y "R'" usados en los esquemas son, únicamente, con el propósito de ilustrar y no pretenden limitar el alcance del número y/o el tipo de sustituyentes. Una persona experta en la técnica se dará cuenta de los tipos de sustituyentes y las multiplicidades de los mismos que están disponibles y/o son posibles para una posición particular. En general, aunque se utiliza un sustrato o compuesto particular con propósitos ilustrativos, esto no implica una limitación de la capacidad de manejar un esquema particular para otros compuestos en el ámbito de la invención, a menos que se establezca así. Una persona experta en la técnica se dará cuenta de que los compuestos de la presente invención se podrían preparar también mediante los esquemas anteriores y por procedimientos revelados en la sección de
experimentación.
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Esquema 11
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También se podría acceder a determinados compuestos de la invención mediante protocolos tal como el Esquema 11. Por ejemplo, se podría acceder más fácilmente a los compuestos de la presente invención, que tienen grupos "y" distintos de hidrógeno, mediante una adición de Michael de nitrometano sobre un aldehído, por ejemplo, el aldehído 39, que tienen los sustituyentes deseados en el anillo A. El producto resultante se reduce para obtener la amina saturada. Cuando r es metilo, el producto 41 se desprotege por reacción con BBr_{3}, seguido por procedimientos revelados en esta memoria y/o conocidos por un experto en la técnica. La hidroxiamina resultante se protege, de forma opcional, utilizando, por ejemplo, un grupo Boc para generar el compuesto 42. El compuesto protegido en el amino 42 se hace reaccionar, posteriormente, con benzamida o nicotinonitrilo o nicotinamida, sustituidos de forma apropiada, para generar un compuesto de la presente invención, después de un procesamiento adicional como se describió
previamente.
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Procedimiento de uso de la invención
Como se apuntó anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para bloquear el efecto de los agonistas en los receptores de opioides mu, kappa y/o delta. Como tal, la presente invención proporciona también un procedimiento para bloquear un receptor mu, kappa, delta, o un receptor por combinación de los mismos (heterodímero) en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una dosis bloqueadora del receptor de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
El término "dosis bloqueadora de receptor", como se usa en esta memoria, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención, necesaria para bloquear a un receptor mu, kappa o delta, o a un receptor por combinaciones de los mismos (heterodímero) tras la administración a un mamífero, que requiere el bloqueo de un receptor mu, kappa o delta, o de un receptor por combinación de los mismos (heterodímero).
Los compuestos de la presente invención, o las combinaciones de los mismos, son efectivos a lo largo de un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, las dosificaciones por día estarán normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, en dosis individuales o divididas. Sin embargo, se entenderá que un médico determinará la cantidad de compuesto que se va administrar realmente, a la vista de las circunstancias relevantes que incluyen la afección que se va a tratar, la elección del compuesto que se va a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la ruta de administración elegida. Por lo tanto, los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo. Los compuestos se podrían administrar por distintas rutas tal como oral, transdérmica, subcutánea, intranasal, intramuscular e intravenosas.
Se ha mostrado que distintas funciones fisiológicas están sometidas a, o influidas por, los receptores mu, kappa o delta, o un receptor por combinación (heterodímero) en el cerebro. Por ello, se piensa que los compuestos de la presente invención tienen capacidad para tratar trastornos asociados con estos receptores o con combinaciones de ellos, tales como los trastornos de la alimentación, sobredosis de opioides, depresión, tabaquismo, alcoholismo, disfunción sexual, choque, ictus, daño espinal y traumatismo en la cabeza. Como tal, la presente invención proporciona también un compuesto, como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, mediante el bloqueo del efecto de los agonistas de los receptores mu, kappa, delta, o de un receptor por combinación de de los mismos (heterodímero). Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan una actividad excelente en ensayos de unión de receptores de opioides que miden la capacidad de los compuestos para bloquear a los receptores mu, kappa, delta, o a un receptor por combinación de los mismos (heterodímero).
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Ensayo de unión de GTP-\gamma-S
Se desarrolló un formato de ensayo SPA basado en GTP-\gamma-S, basado en ensayos previos de receptores de opioides (Emmerson et al., J. Pharm. Exp. Ther 278, 1121, 1996; Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) y muscarínicos (DeLapp et al., JPET 289, 946.
El término "dosis bloqueadora de receptor", como se usa en esta memoria, significa una cantidad de un compuesto de fórmula I o II necesaria para bloquear a un receptor mu, kappa o delta, o a un receptor por combinación de los mismos (heterodímero) tras la administración a un mamífero, que requiere el bloqueo de un receptor mu, kappa o delta, o de un receptor por combinación de los mismos (heterodímero).
Los compuestos de fórmula I o II, o las combinaciones de los mismos, son efectivos a lo largo de un amplio intervalo de dosificaciones. Por ejemplo, las dosificaciones por día estarán normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg, en dosis individuales o divididas. Sin embargo, se entenderá que un médico determinará la cantidad de compuesto que se va administrar realmente, a la vista de las circunstancias relevantes que incluyen la afección que se va a tratar, la elección del compuesto que se va a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la ruta de administración elegida. Por lo tanto, los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún modo. Los compuestos se podrían administrar por distintas rutas tal como oral, transdermal, subcutánea, intranasal, intramuscular e intravenosas.
Se ha mostrado que distintas funciones fisiológicas están sometidas a, o influidas por, los receptores mu, kappa o delta, o un receptor por combinación (heterodímero) en el cerebro. Por ello, se piensa que los compuestos de la presente invención tienen capacidad para tratar trastornos asociados con estos receptores o con combinaciones de ellos, tales como los trastornos de la alimentación, sobredosis de opioides, depresión, tabaquismo, alcoholismo, disfunción sexual, choque, ictus, daño espinal y traumatismo en la cabeza. Como tal, la presente invención proporciona también procedimientos para el tratamiento de los trastornos anteriores, mediante el bloqueo del efecto de los agonistas de los receptores mu, kappa, delta, o de un receptor por combinación de los mismos (heterodímero). Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan una actividad excelente en ensayos de unión de receptores de opioides que miden la capacidad de los compuestos para bloquear a los receptores mu, kappa, delta, o a un receptor por combinación de los mismos (heterodímero).
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Ensayo de unión de GTP-\gamma-S
Se desarrolló un formato de ensayo SPA basado en GTP-\gamma-S, basado en formatos de ensayo previos de receptores de opioides (Emmerson et al., J. Pharm. Exp. Ther 278, 1121, 1996; Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) y muscarínicos (DeLapp et al., JPET 289, 946, 1999). Las membranas se resuspendieron en 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl_{2}, 1 mM DTT y 1mM EDTA. Se añadieron cincuenta (50) ml de GTP-\gamma-[35S], compuesto, suspensión de membranas (20 microgramos/pocillo) y bolas SPA recubiertas de aglutinina de germen de trigo (1 mg/pocillo) a un placas de ensayo de 96 pocillos de fondo claro. Se añadió GDP (200 mM) a la disolución de membranas antes de su adición a las placas de ensayo. Las placas se sellaron y se incubaron durante cuatro horas a temperatura ambiente y, posteriormente, se colocaron en un refrigerador durante toda la noche para permitir que las bolas sedimentaran. Se determinó que la estabilidad de la señal a 4ºC era superior a 60 horas. Las placas se calentaron a temperatura ambiente y se contaron en un contador de centelleo Wallac Microbeta. Para los ensayos de antagonistas, se añadieron agonistas específicos a las concentraciones siguientes: (MOR) DAMGO 1 micromolar, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) U69593 300 nM. Se determinaron las Kb por la ecuación de Cheng-Prusoff (véase Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973). Los resultados obtenidos para una muestra representativa de los compuestos de la invención en el Ensayo de Unión de GTP-\gamma-S se muestran en la Tabla I, a
continuación.
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TABLA 1 
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Unión al receptor ex vivo
Con el fin de establecer un puente entre la afinidad de unión in vitro y la potencia antagonista respecto de la potencia y la eficacia in vivo, los solicitantes han desarrollado un ensayo de unión al receptor ex vivo en cerebro de rata. Este ensayo mide la diferencia en asociación (unión) de un ligando, no selectivo, de alta afinidad, marcado radiactivamente, de un receptor de opioides (3H-diprenorfina), en tejido de cerebro aislado de animales que reciben tratamiento con el vehículo frente a los que reciben tratamiento con el compuesto (menos unión de ^{3}H-diprenorfina = mayor asociación del compuesto con los receptores de opioides). Los estudios que utilizan el ensayo de unión al receptor ex vivo demostraron una correlación positiva entre la actividad (potencia y duración de la actividad) que se correlaciona también con una eficacia a 24 horas en las ratas con obesidad inducida por la
dieta.
Procedimientos. Un ensayo de unión al receptor de opioides ex vivo mide la unión de ^{3}H-diprenorfina (afinidad del ligando radiactivo de 0,1-0,4 nM frente a los receptores mu, delta y kappa) en el cuerpo estriado/núcleo accumbens de rata, una región del cerebro que contiene un alta densidad de receptores mu, delta y kappa, tras la administración oral de los compuestos. Experimentalmente, se administró a las ratas una dosis de análisis de 7 mg/kg, de compuesto o de vehículo. Seis horas después de la administración del compuesto, los animales se sacrificaron y los cuerpos estriado/núcleos accumbens se aislaron y se homogeneizaron en 10 volúmenes de (peso/volumen) de tampón de unión. Posteriormente, se utilizó el homogeneizado en un ensayo de unión del homogeneizado usando una concentración de saturación de ^{3}H-diprenorfina durante 30 minutos. La homogeneización y el ensayo se realizaron a 4ºC, para minimizar la redistribución del compuesto en la porción de unión in vitro del ensayo. Los resultados se muestran (Tabla 2) como el % de inhibición de la unión de diprenorfina, respecto a la diferencia en la unión específica entre los animales tratados con el compuesto frente a los animales control, tratados con el vehículo
sólo.
TABLA 2 
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Ensayo de alimentación aguda (ensayo de obesidad en ratas)
La eficacia de los compuestos de la presente invención se verificó adicionalmente por los resultados del ensayo de obesidad en ratas, mostrado en la Tabla 3. Los resultados del ensayo muestran que los compuestos de la presente invención consiguen la inhibición de los receptores de opioides a un nivel comparable, o superior, que el alcanzado con un candidato clínico previo, el compuesto LY255582, revelado y reivindicado en la Patente de EE.UU. nº
4.891.379.
TABLA 3
37
Ensayo calorimétrico indirecto
Se midieron la energía consumida (EC) y el cociente respiratorio (CR) durante veinticuatro horas por calorimetría indirecta, utilizando un sistema calorimétrico de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments Int. Corp., EE.UU.). El CR es la relación entre el volumen de CO_{2} producido (VCO_{2}) respecto del volumen de O_{2} consumido (VO_{2}). EE se calculó como el producto del valor calorífico del oxígeno (VC) y el VO_{2} por kilogramo de peso corporal, en el que CV = 3,815 1 1,232 (CR). Se calcularon las calorías totales gastadas para determinar la utilización de energía diaria. Para calcular la proporción de proteínas, grasa y carbohidratos que se usaban durante el periodo de 24 horas, los inventores usaron la propuesta y la fórmula de Flatt (véase, Flatt JP. Assessment of daily and cumulative carbohydrate and fat balances in mice. J. Nutr. Biochem 2: 193-202, 1991), así como otras constantes derivadas (véase Elia M., Livesey G. Energy expenditure and fuel selection in biological systems: the theory and practice of calculations based on indirect calorimetry and tracer methods. World Rev. Nutr. Diet 70: 68-131, 1992). Se midió también el consumo de alimento a lo largo de un periodo de 24 horas. La dosis efectiva mínima (DEM) para la inhibición del consumo de alimento se describe como la dosis inferior que provoca una reducción en el consumo de alimento, que fue significativamente diferente de la de los controles tratados con vehículo. Los resultados obtenidos para una muestra de compuestos de la invención con un ensayo calorimétrico indirecto se muestran, a continuación, en la Tabla 4.
TABLA 4
38
El ensayo de calorimetría indirecta anterior mostró que la dosis efectiva mínima para inhibir el consumo de alimentos a un nivel significativamente diferente del nivel alcanzado con una dosis control de vehículo fue comparable, o mejor, para los compuestos de la presente invención, en comparación con un compuesto de referencia.
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Formulación
Un compuesto de la invención se presenta, preferentemente, en forma de una formulación farmacéutica que comprende un portador, diluyente o excipiente, farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de la invención. Estas composiciones contendrán de aproximadamente el 0,1 por ciento en peso a aproximadamente el 90,0 por ciento en peso del compuesto de la invención (ingrediente activo). Como tal, la presente invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador, diluyente o excipiente del mismo, farmacéuticamente aceptable.
En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará, normalmente, con un portador o diluyente mediante un portador, o se encerrará dentro de un portador que podría ser en forma de cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, podría ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúe como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Así, la composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, emulsiones, disoluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (como un medio sólido o en un líquido) y cápsulas de gelatina dura y blanda.
Los ejemplos de los portadores, excipientes y diluyentes adecuados, incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, agua y aceite mineral. Las formulación podrían incluir también agentes humectantes, emulsionantes y de resuspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención se podrían formular de forma que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos muy conocidos en la
técnica.
Para la administración oral, el ingrediente activo, un compuesto de esta invención, podría estar mezclado con portadores y diluyentes y moldeado en comprimidos o encerrado en cápsulas de gelatina.
Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de unidad de dosificación, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más generalmente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, de ingrediente activo. El término "forma de unidad de dosificación" se refiere a unidades discretas físicas, adecuadas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador farmacéuticamente adecuado.
Con el fin de ilustrar más completamente la operación de esta invención, se proporcionan los siguientes ejemplos de formulación. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Las formulaciones se podrían emplear como cualquier ingrediente activo de los compuestos de la presente invención.
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Formulación 1
Se prepararon cápsulas de gelatina dura usando los ingredientes siguientes:
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39 
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La formulación anterior se mezcló y se rellenaron con ella cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
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Formulación 2
Se generaron cápsulas que contenían 20 mg de medicamento cada una, como sigue:
40
El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla. nº 45 y se rellenaron con ella cápsulas de gelatina dura.
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Formulación 3
Se generaron cápsulas que contenían 100 mg de ingrediente activo cada una, como sigue:
41
Los ingredientes anteriores se mezclaron exhaustivamente y se colocaron en una cápsula de gelatina vacía.
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Formulación 4
Se generaron comprimidos que contenían 10 mg de ingrediente activo cada una, como sigue:
42
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla. nº 45 y se mezclaron exhaustivamente. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes que, posteriormente, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla. nº 14. El gránulo producido de esta forma se secó a 50-60ºC y se pasó a través de un tamiz U.S. de malla. nº 18. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el taco, previamente pasados a través de un tamiz U.S. de malla. nº 60, se añadieron, posteriormente, a los gránulos, que después del mezclado, se comprimieron en una máquina generadora de comprimidos para dar lugar a un comprimido que pesaba 100 mg.
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Formulación 5
Se podría preparar una fórmula para comprimidos usando los ingredientes siguientes:
43
Los componentes se mezclaron y se comprimieron para formar comprimidos que pesaban 665 mg cada uno.
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Formulación 6
Se generaron suspensiones que contenían 5 mg de medicamento por 5 ml de dosis cada una, como sigue:
44
El medicamento se pasa a través de un tamiz U.S. de malla. nº 45 y se mezcla con la carboximetil celulosa sódica y el jarabe para formar una pasta suave. La disolución del ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con algo de agua y se añaden a la pasta con agitación. Posteriormente, se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
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Formulación 7
Se preparó una disolución de aerosol que contenía los componentes siguientes:
45
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del Propelente 22, enfriado a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de rellenado. La cantidad requerida se alimenta, posteriormente, en un contenedor de acero inoxidable y se diluye adicionalmente con la cantidad restante de propelente. Posteriormente, se ajustan las unidades de la válvula al contenedor.
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Ejemplo de referencia 221
6-[4-(2-Bencilamino-etil)-2-metil-fenoxi]-nicotinamida
46
Etapa 1
6-(4-Formil-2-metil-fenoxi)-nicotinonitrilo
47
Se combinan 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído (401 mg, 2,94 mmoles), K_{2}CO_{3} (570 mg, 4,12 mmoles) y 6-cloronicotinonitrilo (408 mg, 2,94 mmoles) en DMF, se calienta a 100ºC. Después de 4 horas se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en agua. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente. Se seca bajo vacío a 45ºC durante toda la noche para conseguir el compuesto del título (680 mg, 97%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 9,99 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,8 Hz), 7,84 (bs, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,24 (s, 3H).
Etapa 2
6-[4-(2-Metoxi-vinil)-2-metil-fenoxi]-nicotinonitrilo
48
Se resuspende cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,14 g, 3,34 mmoles) en THF (11 ml) bajo N_{2} y se enfría la mezcla a 0ºC, se añade lentamente 0,5 M KHMDS en tolueno (6,7 ml, 3,34 mmoles) y se agita a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfría a -78ºC y se le añade una disolución de aldehído de la etapa 1 anterior (663 mg, 2,78 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se calienta lentamente hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se añade agua y la fase acuosa se extrae con Et_{2}O. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. Se elimina el disolvente y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de EtOAc/hexano 10/90 a 20/80) para conseguir el compuesto del título (530 mg, 76%). MS electropulverización ión M+1 = 267. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, mezcla de isómeros): 8,47-8,45 (s, 2H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,15-6,93 (m, 8H), 6,14 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 5,20 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Etapa 3
6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-metil-fenoxi]-nicotinonitrilo
49
Se combina el compuesto del ejemplo de referencia 221, etapa 2 (6-[4-(2-metoxi-vinil)-2-metil-fenoxi]-nicotinamida) (125 mg, 0,50 mmoles) y p-TsOH (9 mg, 0,05 mmoles) en i-PrOH (0,7 ml) y H_{2}O (0,7 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente temperatura ambiente. Se añade NaHCO_{3} (sat) y la fase acuosa se extrae con Et_{2}O. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} para generar un aceite (120 mg). El aceite se disuelve (66 mg) en 1,2-DCE (3,2 ml) y se añade bencilamina (40 \mul), AcOH (97 \mul) y NaBH(OAc)_{3} (119 mg), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se añade NaHCO_{3} saturado, se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se combinan las fases orgánicas y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se elimina y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexano 75/25) para generar el compuesto del título (16 mg). MS electropulverización ión M+1 = 344. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,9 Hz), 7,35-7,23 (m, 5H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,10 (s, 3H).
Etapa 4
Se combina nitrilo 6-[4-(2-benzilamino-etil)-2-metil-fenoxi]-nicotinonitrilo (compuesto del ejemplo 219, etapa 3) (13 mg, 0,04 \mumoles), H_{2}O_{2} (5 \mul) y K_{2}CO_{3} (3 mg, 0,02 mmoles) en DMSO (0,2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente. Se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: CHCl_{3}/0,5% EtOH/0,05% NH_{4}OH) para generar el compuesto del título (7 mg, 52%). MS electropulverización ión M+1 = 362. ^{1}H-RMN (metanol-d_{4}, 300 MHz): 8,59 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 2,5 y 8,0 Hz), 7,33-7,21 (m, 5H), 7,15-7,07 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,09 (s, 3H).
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Ejemplo de referencia 222
Síntesis de 6-[2-Metil-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida 
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50 
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Etapa 1
Síntesis de 6-(4-Formil-2-metil-fenoxi)-nicotinamida 
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51 
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Una disolución de 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (1,0 equivalente) en DMF (disolución 0,2 M) se trató con K_{2}CO_{3} (1,5 equivalentes) y 6-cloronicotinamida (1,0 equivalente). La mezcla de reacción se colocó en el interior de un horno microondas y, posteriormente, se irradió durante 5 minutos. Tras completar la reacción, la mezcla se enfrió, se vertió en H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una solución saturada de NaCl. Después del secado de los extractos sobre sulfato de magnesio y evaporación bajo vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}: 7% EtOH: 0,7% NH_{4}OH para generar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento del 40%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 9,94 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H). ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 191,6; 167,3; 165,3; 157,2; 147,6; 140,0; 134,1; 133,4; 132,2; 129,5; 125,0; 122,7; 111,6;
16,8.
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Etapa 2
Una mezcla de aldehído de la etapa 1 anterior (1 equivalente), fenetilamina (1 equivalente), tamices moleculares 4A (10% en peso) en metanol (0,1 M) se agitaron durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Al día siguiente, se añadió NaBH_{4} (5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se puede monitorizar por MS electropulverización. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó para dar lugar a un residuo, que se purificó por SCX o cromatografía ultrarrápida. Rendimiento de 99%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 17,5 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 14,2 Hz, 3H), 7,02-6,93 (m, 2H), 3,77 (s,2H), 2,85 (s, 4H), 2,12 (s, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 168,2; 165,5; 150,7; 147,4; 139,5; 139,4; 136,6; 131,2; 130,3; 128,2; 128,1; 127,1; 125,8; 124,3; 121,4; 109,7; 52,2; 49,9; 35,2; 14,9.
MS (APCI): (M^{+} + 1) 362,2.
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Ejemplo de referencia 223
Síntesis de 6-[2-Fluoro-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]-nicotinamida 
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52 
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Etapa 1
Síntesis de 6-(2-Fluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida 
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53 
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Utilizando un procedimiento similar al del ejemplo 221, etapa 1, y usando 4-hidroxi-3-fluorobenzaldehído, se preparó el compuesto anterior con un rendimiento del 38%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta: 9,99 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H). MS (Electropulverización): (M^{+} + 1) 261,1
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Etapa 2
El compuesto del ejemplo 221 etapa 1 se amino de forma reductiva con fenetilamina, usando procedimientos similares a los descritos previamente, para generar el compuesto del título con un rendimiento del 8%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,57 (dd, J = 2,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32-7,14 (m, 9H), 7,08 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,84 (s, 4H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 168,7; 165,3; 154,9 (d, ^{1}J_{CF} = 246,5), 147,6; 139,9; 139,8; 139,2 (d, ^{3}J_{CF} = 6,2), 128,7; 128,5; 127,1; 126,3; 124,9 (d, ^{3}J_{CF} = 3,4), 123,9; 116,7 (d, ^{1}J_{CF} = 18,6), 110,3; 52,4; 50,4; 35,8.
MS (Electropulverización): (M^{+} + 1) 366.
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Ejemplo 224
Síntesis de 6-[2-Etoxi-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida 
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54 
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Etapa 1
Síntesis de 6-(2-Etoxi-4-formil-fenoxi)-nicotinamida 
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55 
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Usando un procedimiento similar al del ejemplo 221, etapa 1, y usando 4-etoxi-3-fluorobenzaldehído, se preparó el compuesto anterior con un rendimiento del 35%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 9,97 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,0,
3H).
Etapa 2
El compuesto del ejemplo 224, etapa 1, se amino de forma reductiva con fenetilamina, usando procedimientos similares a los descritos previamente, para generar el compuesto del título con un rendimiento del 99%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,58 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32-7,17 (m, 6H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,94-6,88 (m, 2H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,84 (s, 4H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Ejemplo de referencia 225
Síntesis de 6-[2-Cloro-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida 
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56 
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Etapa 1
Síntesis de 6-(2-Cloro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida 
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57 
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Rendimiento del 7,4%
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 9,95 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,34-8,28 (m, 1H), 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H).
MS (Electropulverización): (M^{+} + 1) 277,2
Etapa 2
El compuesto del ejemplo de referencia 225, etapa 1 se amino de forma reductiva con fenetilamina, usando procedimientos similares a los descritos previamente, para generar el compuesto del título con un rendimiento del 87%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34-7,18 (m, 8H), 7.05 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 168,6; 165,3; 148,6; 147,6, 140,0; 139,9; 139,0; 130,5; 128,7; 128,6; 128,5; 127,2; 126,3; 125,3; 124,0; 110,5; 52,5; 50,4; 35,7.
MS (APCI): (M^{+} + 1) 382,1
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Ejemplo 227
Síntesis de 6-[2-Metil-4-(3-metil-butilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida 
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Usando el aldehído del ejemplo de referencia 222, etapa1, y utilizando 3-metilbutilamina en lugar de fenetilamina, se genera el compuesto del título.
Rendimiento del 99%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,58 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,01-6,90 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,67-1,51 (m, 1H); 1,48-1,36 (m, 2H); 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 166,2; 164,9; 149,4; 146,4; 138,3; 137,0; 130,2; 129,5; 125,9; 122,8; 120,7; 109,4; 52,7; 46,9; 38,2; 25,1; 21,7, 15,3.
MS (APCI): (M^{+} + 1) 328,1
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Ejemplo de referencia 228
Síntesis de 6-[2-Fluoro-4-(3-metil-butilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida
59
Usando el compuesto del ejemplo de referencia 223, etapa 1, y usando 3-metilbutilamina, se preparó el compuesto del título por aminación reductiva, como se describió previamente. Rendimiento del 99%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,58 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 709 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 7H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 168,7; 165,3; 154,9 (d, ^{1}J_{CF} = 246,2); 147,7; 139,8; 139,6; 139,4 (d, ^{3}J_{CF} = 6,2); 125,4, 124,9 (d, ^{3}J_{CF} = 3,4); 123,9, 116,7 (d, ^{2}J_{CF} = 18,9); 110,3; 52,7; 38,6; 26,5 y 22,1.
MS (APCI): (M^{+} + 1) 332,1.
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Ejemplo 229
Síntesis de 6-[2-Cloro-4-(3-metil-butilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida
60
Usando el compuesto del ejemplo de referencia 225, etapa 1 y usando 3-metilbutilamina, se genera el compuesto del título. Rendimiento del 73%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H); 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,63 (hep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,49-1,38 (m, 2H); 0,91 (d, J = 6,4, 6H)
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 167,2; 163,9; 147,2; 146,3; 138,4; 137,6; 129,1; 127,1; 123,9; 122,6; 109,1.
MS (APCI): (M^{+} + 1) 348,1.
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Ejemplo de referencia 238
Síntesis de 6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-metil-fenoxi}-nicotinamida
61
La reacción del compuesto del ejemplo 222, etapa 1 y 3,3-dimetil-butilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 222, etapa 2, genera el compuesto del título. Rendimiento del 61%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,60 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,51-1,43 (m,2H), 0,92 (s, 9H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 168,2; 165,5; 150,7; 147,5; 139,4; 136,7; 131,3; 130,3; 127,1; 124,32; 121,4; 109,6; 52,6; 44,7; 42,7; 29,1; 28,5; 14,9.
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Ejemplo de referencia 240
Síntesis de 6-(4-Butilaminometil-2-metil-fenoxi)-nicotinamida 
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62 
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La aminación reductiva del compuesto del ejemplo 222, etapa 1 y butilamina, siguiendo el procedimiento del ejemplo 222, etapa 2, genera el compuesto del título. Rendimiento del 56%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 8,61 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H),3,73 (s, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,65-1,46 (m, 2H), 1,41-1,24 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 167,3; 164,6; 149,8; 1446,5; 138,4; 135,9; 130,3; 129,3; 126,2; 123,4; 120,4; 108,7; 51,5; 30,2; 19,2; 14,0;12,0.
MS (APCI): (M^{+} + 1) 314,2
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Ejemplo de referencia 243
Síntesis de 3-Fluoro-4-[4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]-benzamida 
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63 
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Etapa 1
Síntesis de 3-Fluoro-4-(4-fenil-fenoxi)-benzonitrilo
64
Reacción de desplazamiento básico de 4-hidroxi benzaldehído y 3,4 difluorobenzonitrilo utilizando carbonato potásico en DMF anhidro a temperaturas de reflujo para obtener el compuesto anterior. Rendimiento del 32%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta: 9,92 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
MS (ARCI): (M^{+} - 1) 240,0.
Etapa 2
Síntesis de 3-Fluoro-4-(4-formil-fenoxi)-benzamida
65
Hidrólisis del compuesto de la etapa 1 usando peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO, como se describió previamente, para generar el compuesto anterior en un rendimiento del 99%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 9,89 (s, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
MS (APCI): (M^{+} + 1) 260,1.
Etapa 3
La reacción de la fenetilamina y el compuesto del ejemplo 243, etapa 2, bajo condiciones de aminación reductiva, genera el compuesto del título. Rendimiento del 47%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 11,68 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 11,52 (ddd, J = 8,5, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 11,03-10,74 (m, 7H), 10,61-10,47 (m, 3H), 5,65 (s, 2H), 4,25 (s, 4H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta: 167,8; 154,4; 152,2 (d, ^{1}J_{CF} = 247,0); 146,4 (d, ^{2}J_{CF} = 11,4); 138,6; 134,1; 128,9; 128,8; 127,3; 127,2; 124,9; 123,2 (d, ^{3}J_{CF} = 3,7); 118,8; 116,9; 115,2 (d, ^{2}J_{CF} = 19,7); 51,2; 49,0; 34,2.
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Ejemplo de referencia 246
Síntesis de 3-Fluoro-4-{2-metil-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
66
Etapa 1
Síntesis de 3-Fluoro-4-(4-formil-2-metil-fenoxi)-benzonitrilo
67
Rendimiento del 38%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 9,95 (s, 1H), 7,83 (s,1H), 7,71 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,9, 1,9 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 189,9; 157,4; 152,0 (d, ^{1}J_{CF} = 252,1); 146,9 (d, ^{2}J_{CF} = 11,0); 132,2; 132,0; 129,0; 128,7; 128,6; 120,3; 119,9 (d, ^{3}J_{CF} = 1,4); 116,7; 116,3 (d, ^{3}J_{CF} = 2,3); 107,1 (d, ^{3}J_{CF} = 8,1); 15,0.
Etapa 2
Síntesis de 3-Fluoro-4-(4-formil-2-metil-fenoxi)benzamida
68
Rendimiento del 88%
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 9,87 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
MS (Electropulverización): (M^{+} + 1) 274,0.
Etapa 3
La reacción de 3-metilbutilamina y el compuesto del ejemplo 246, etapa 2, bajo condiciones de aminación reductiva genera el compuesto del título. Rendimiento del 68%.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 7,76 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89-6,75 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta: 167,2; 150,8 (d, ^{1}J_{CF} = 245,8); 150,9; 146,6 (d, ^{2}J_{CF} = 11); 134,5; 130,0; 127,6; 127,2 (d, ^{3}J_{CF} = 5,5); 125,7; 122,5 (d, ^{3}J_{CF} = 3,1); 117,2; 116,0; 114,4 (d, ^{2}J_{CF} = 19,6); 50,9; 451; 36,4; 24,5; 20,2; 13,0.
MS (Electropulverización): (M^{+} + 1) 345,4.
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Ejemplo de referencia 247
4-(4-Bencilaminometilfenoxi)-benzamida 
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69 
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Etapa 1
4-(4-formil-fenoxi)-benzonitrilo
70
Se combina 4-fluorobenzonitrilo (3,96 g, 32,7 mmoles), 4-hidroxibenzaldehído (3,99 g, 32,7 mmoles), dimetil acetamida (100 ml) y carbonato potásico (6,8 g, 49 mmoles), se agita y se calienta a 130ºC. Después de 18 h, se enfría a temperatura ambiente, se elimina parcialmente el disolvente mediante vacío y se diluye con 100 ml de agua. La disolución acuosa se extrae con éter dietílico (3 x 150 ml), se lava la fase orgánica con agua (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. Se purifica mediante un sistema Biotage Flash 40 L, utilizando un gradiente: 5:95 hexanos/acetato de etilo a 50:50 hexanos/acetato de etilo, para dar lugar al compuesto del título (3,6 g, 49%) como un sólido blanco: ^{1}H-RMN (cloroformo-d): 9,95 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,14 (m, 4H).
Etapa 2
4-(4-Formil-fenoxi)-benzamida 
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71 
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Se combina 4-(4-Formil-fenoxi)-benzonitrilo (3,6 g, 16,1 mmoles), dimetilsulfóxido (25 ml), carbonato potásico (2,1 g, 15,2 mmoles) y 3 ml de una disolución del 30% de peróxido de hidrógeno. Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluye con 100 ml de agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con 100 ml de agua y 50 ml de una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo vacío. Se purifica mediante un sistema Biotage Flash 40L, utilizando 75:25 hexanos/acetato de etilo como disolvente de elución, para dar lugar a 3,0 g (77%) del compuesto del título: ^{1}H-RMN (cloroformo-d): 9,95 (s, 1H), 7,88 (m, 4H); 7,12 (m, 4H), 5,29-5,14 (br m, 2H).
Etapa 3
Se combina 4-(4-Formil-fenoxi)-benzamida del ejemplo de referencia 247, etapa 2 (0,1 g, 41 mmoles), bencilamina (0,040 g, 0,38 mmoles), tamices moleculares de 4 \ring{A} (1 g) en metanol (5 ml) y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añade borohidruro sódico (0,058 g, 1,52 mmoles), se agita durante 66 horas a temperatura ambiente. Se filtra a través de una columna de 5 g de SCX, se eluye primero con 1:1 diclorometano/metanol. Se eliminan los primeros lavados, posteriormente, se eluye con 1:1 diclorometano/2 M amoniaco en metanol. Se recogen los eluidos y se concentran mediante vacío. Se purifica por Chromatotron, sobre una placa de sílice de 2 mm, se eluye con 90:10:1 diclorometano/etanol/hidróxido amónico, para generar el compuesto del título (0,058 g, 46%): espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 333,06 (M + 1): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,82 (m,3H), 7,39-7,18 (m, 8H), 7,02-6,97 (m, 4H), 3,67-3,66 (2s, 4H).
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Ejemplo de referencia 248
4-(4-Fenetilaminometilfenoxi)-benzamida 
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72 
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Se combina 4-(4-formil-fenoxi)-benzamida (del ejemplo de referencia 247, etapa 2) (0,39 g, 1,6 mmoles), fenetilamina (0,15 g, 1,2 mmoles), 20 ml de metanol y 2 g de tamices moleculares de 3 \ring{A}, y se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 horas. Se añade borohidruro sódico (0,18 g, 4,8 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se adsorbe sobre gel de sílice. Se purifica mediante un sistema Biotage Flash 405, se eluye con 95:5:0,5 cloroformo/etanol/hidróxido amónico, para generar 0,27 g (93%) del compuesto del título: espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 347,28 (M+1); tiempo de retención en HPLC: 6,01 minutos (procedimiento de HPLC en este experimento y en experimentos posteriores: 5:95-95:5 ACN/0,1% TFA en agua a lo largo de 10 minutos, usando una columna Zorbax de 15 cm, a una velocidad de 1 ml/minuto, con el detector de ultravioleta establecido a 254 nm).
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Ejemplo de referencia 249
6-(4-Bencilamino-metil)-fenoxi]-nicotinamida 
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73 
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Etapa 1
6-(4-Formil-fenoxi)-nicotinamida 
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74 
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Se combina 6-cloronicotinamida (4,53 g, 28,9 mmoles), 4-hidroxibenzaldehído (3,5 g, 28,9 mmoles), carbonato potásico (6 g, 43,4 mmoles) y dimetilformamida (200 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 130ºC bajo nitrógeno y se agita durante 18 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 200 ml de agua, se extrae con éter dietílico (4 x 100 ml) y dicloroetano (2 x 100 ml). Se combinan las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de magnesio. Se filtran y se concentran mediante vacío. Se adsorbe el residuo sobre sílice y se purifica mediante un sistema Biotage Flash 40L (se eluye con 50:50 hexanos/acetato de etilo a 100% de acetato de etilo) para generar el compuesto del título como un sólido blanco (3,2 g, 46%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 10,0 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26-8,22 (dd, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,10-7,07 (d, 1H), 6,15-5,65 (br m, 2H).
Etapa 2
Se combina 6-(4-Formil-fenoxi)-nicotinamida (0,097 g, 0,4 mmoles) en 5 ml de metanol con bencilamina (0,4 mmoles) y 1 g de tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se agita durante 18 horas. Se añade borohidruro de sodio (0,076 g, 2 mmoles) y se agita durante 18 horas. Las reacciones se dejaron fluir a través de una columna de 5 g de SCX, con un primer lavado con 1:1 cloroformo/metanol y, posteriormente, con lavados de recogida con 1:1 cloroformo/2M amoniaco en metanol. El material recogido se adsorbe sobre sílice, posteriormente se purifica mediante un sistema ISCO® Combiflash 16x (utiliza un cartucho de 10 g de sílice y eluye con 98:2:0,2 cloroformo/etanol/hidróxido amónico, en gradiente hasta 90:10:1 cloroformo/etanol/hidróxido amónico). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,58 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,46 (s,1H), 7,27-7,38 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 3,67-3,68 (d, 4H). TLC R_{f} (90:10:1 cloroformo/etanol/hidróxido amónico): 0,31.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una forma similar al ejemplo de referencia 249:
740 
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron de una forma similar al Ejemplo de referencia 248:
741 
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Ejemplo de referencia 309
6-{4-[(2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-fenoxi]-nicotinamida
75
Se combina 6-(4-Formil-fenoxi)-nicotinamida (0,61 g, 2,54 mmoles) con 2-Ciclopentil-etilamina (0,38 g, 3,3 mmoles), 2 g de tamices moleculares de 3 \ring{A} y 10 ml de metanol. Se agita durante 18 horas bajo nitrógeno. Se añade borohidruro de sodio (0,5 g, 13,2 mmoles) y se agita durante 24 horas. Se filtra a través de Celite y se elimina el disolvente mediante vacío. Se realiza una partición del residuo entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se seca la fase orgánica (sulfato sódico), se filtra y se concentra mediante vacío. Se adsorbe sobre sílice y se purifica sobre un sistema ISCO® 1008 (se eluye con 95:5:0,5 a 90:10:1 de cloroformo/etanol/hidróxido amónico) para generar 0,45 g del producto. Tiempo de retención en HPLC: 5,93 minutos (98,7% de pureza), ESMS (M+): 340.
Procedimientos generales e intermedios Procedimientos generales para las sustituciones aromáticas nucleófilas
Se disuelve el aldehído correspondiente (1 equivalente), 6-cloronicotinonitrilo (1 equivalente) y K_{2}CO_{3} (2,5 equivalentes) en DMF anhidro (0,2 M) y se calienta a aproximadamente 110ºC bajo nitrógeno durante aproximadamente 1 hora (la reacción se puede monitorizar mediante tlc). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo (3x50 ml). La fase orgánica combinada se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra bajo vacío (se podría añadir tolueno para ayudar a la evaporación del DMF). La mezcla cruda se purifica por cromatografía ultrarrápida usando hexanos/acetato de etilo (4:1) como eluyente.
6-(2-Etoxi-4-formil-fenoxi)nicotinonitrilo
76
Rendimiento del 90%
^{1}H RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 9,95 (s, 1H, CHO), 8,37 (dd, 1H, J = 2,6, 0,7 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,50-7,33 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 4,03 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
^{13}C RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 190,9; 164,9; 151,3; 151,7; 146,8; 142,1; 135,0; 124,8; 123,1; 116,6; 112,0; 111,6; 104,3; 64,4; 14,3.
77
6-(2,6-Dimetil-4-formil-fenoxi)nicotinonitrilo
Rendimiento del 88%.
^{1}H RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 9,93 (s, 1H, CHO), 8,37 (dd, 1H, J = 2,4, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,64 (s, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 2,12 (s, 6H).
^{13}C RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 191,3; 164,2; 154,4; 152,2; 142,5; 134,0; 132,0; 130,4; 116,5; 111,1; 104,3; 16,4.
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78 
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6-(5-Metoxi-4-formil-fenoxi)nicotinonitrilo
Rendimiento del 12%.
^{1}H RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 10,38 (s, 1H, CHO), 8,44 (dd, 1H, J = 2,7, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 6,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
^{13}C RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 187,4; 163,7; 162,2; 157,8; 151,0; 141,6; 129,2; 121,5; 115,4; 112,7; 111,5; 104,2; 104,0; 54,9.
Procedimiento general: sustitución aromática nucleófila 6-cloronicotinamida
Una disolución de 4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (1,0 equivalente) en DMF (disolución 0,2 M) se trató con K_{2}CO_{3} (1,5 equivalentes) y 6-cloronicotinamida (1,0 equivalente). La mezcla de reacción se colocó en el interior de un horno microondas y, posteriormente, se irradió durante 5 minutos. Tras completar la reacción, la mezcla se enfrió, se vertió en H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una solución saturada de NaCl. Después del secado de los extractos sobre sulfato de magnesio y evaporación bajo vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CHCl_{3}: 7%: EtOH 0,7% NH_{4}OH para generar el compuesto del título como un sólido.
6-(4-Formil-2,5-dimetil fenoxi)nicotinamida 
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79 
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Rendimiento del 38%.
^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) \delta: 9,90 (s, 1H, CHO), 8,51 (dd, 1H, J = 2,6, 0,7 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,68 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,8, 0,7 Hz), 2,14 (s, 6H).
MS (electropulverización): 271,0 (M^{+} + 1).
Procedimiento general: aminación reductiva
Una mezcla de aldehído (1 equivalente), amina (1 equivalente), tamices moleculares de 4\ring{A} (1000% en peso) en metanol (0,1 M) se agitó durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Al día siguiente, se añadió NaBH_{4} (5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se puede monitorizar por MS electropulverización. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó para dar lugar a un residuo, que se purificó por SCX o cromatografía ultrarrápida, dependiendo del caso.
Procedimiento general: Hidrólisis de nitrilo a carboxamida
Una disolución del nitrilo correspondiente (1,0 equivalente) en DMSO (disolución 0,2 M) se trató con K_{2}CO_{3} (0,5 equivalentes) y 33% H_{2}O_{2} (1,0-2,0 equivalentes) a 0ºC. La reacción se monitorizó por TLC y se añadió más H_{2}O_{2} si se requería. Después de 12 horas, la reacción se vertió en H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una solución saturada de NaCl. Después de secar sobre sulfato sódico y de evaporación bajo vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un eluyente apropiado (normalmente, cloroformo/etanol/NH_{4}OH, 92,3/7/0,7) para generar el compuesto del título como un
sólido.
Procedimiento general: sal metanosulfonato
Una disolución del compuesto orgánico correspondiente (1,0 equivalente) en THF (disolución 0,1 M) se trató con ácido metanosulfónico (1 equivalente) para generar la sal sulfonato deseada después de la purificación.
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Ejemplo de referencia 380
6-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]nicotinamidina 
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80
Parte A
4-(Fenetilaminometil)fenol 
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81 
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Se disuelve 4-hidroxibenzaldehído (1,00 g, 8,12 mmoles) en metanol (40,6 ml). Se añaden tamices moleculares de 3\ring{A} y fenetilamina (1,02 ml, 8,12 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añade NaBH_{4} (0,341 g, 9,01 mmoles). Después de cinco horas, se filtra y se concentra. Se purifica mediante 10 g de una columna CSX que se lava con metanol y se eluye con 2,0 M NH_{3} en metanol para generar el compuesto del título como un sólido blanco crudo. HRMS calculado para C_{15}H_{18}NO 228,1388 (M+H)^{+}, encontrado 228,1387, tiempo de 0,74 minutos, MS TOF ES^{+} 228,1 (M+H)^{+}; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 1,4 minutos, pureza del 100%.
Parte B
Éster tert-butilo del ácido (4-hidroxibencil)-fenetilcarbámico
82
Se resuspende 4-(fenetilaminometil)fenol (0.750 g, 3,30 mmoles) en diclorometano (10 ml). Se añade una disolución de (BOC)_{2}O (1,08 g, 4,95 mmoles) en diclorometano (6,5 ml). Se para con 1,0 N de NaOH (75 ml) tras 19 horas. Se extrae con diclorometano (2 x 200 ml). La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl (1 x 75 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, que se eluye con 20-30% de acetato de etilo en hexanos para generar el compuesto del título (0,570 g, 52,8%): MS ES^{+} 328,3 (M+H)^{+}, pico base ES^{+} 272,1 (M+2H-C(CH_{3})_{3})^{+}, ES^{-} 326,3 (M-H)^{-}; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contienen 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 min], t_{R} = 14,7 minutos, pureza del 100%.
Parte C
6-Cloronicotinamidina 
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83 
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Se resuspende cloruro amónico (1,16 g, 21,6 mmoles) en tolueno (10 ml). Se enfría a 0ºC y se añade lentamente 2,0 M de Al(CH_{3})_{3} en tolueno (10,8 ml, 21,6 mmoles) (véase Tetrahedron Lett. 31(14): 1969-1972, 1990). Después de que el gas deja de desarrollarse, se añade una disolución de 6-cloronicotinonitrilo (1,00 g, 7,22 mmoles) en tolueno (52 ml). Se calienta a 80ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría y, posteriormente, se vierte en una suspensión de gel de sílice (40 g) en CHCl_{3} (200 ml). Se agita durante 10 minutos antes del filtrado. Se filtra y se lava el tapón de sílice con metanol (2x 100 ml). El filtrado se concentra y se purifica mediante una columna de SCX de 10 g que se lava con metanol y, posteriormente, se eluye con 2,0 M de NH_{3} en metanol, para generar el compuesto del título (0,458, 40,8%): MS ES^{+} 155,9 (M+H)^{+}: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 1,2 min, pureza del 97,2%.
Parte D
Éster tert-butilo del ácido [(6-cloropiridin-3-il)iminometil]carbámico
84
Se resuspende 6-cloronicotinamidina (0,442 g, 2,84 mmoles) en THF (28 ml). Se añade una disolución de (BOC)_{2}O (0,620 g, 5,68 mmoles) en THF (4 ml). Se concentra después de 16,5 horas. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 10-30% de acetato de etilo en diclorometano, para generar el compuesto del título (0,685 g, 94,3%). MS ES^{+} 256,0 (M+H)^{+}, pico base ES^{+} 199,9 (M + 2H-C(CH_{3})_{3})^{+}, ES^{-} 254,1 (M-H)^{-}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 1,5 min, pureza del 100%.
Parte E
6-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]nicotinamidina
Se toman el éster tert-butilo del ácido (4-hidroxibencil)fenetilcarbámico (0,0900 g, 0,275 mmoles), el éster tert-butilo del ácido [(6-cloropiridin-3-il)iminometil]carbámico (0,0703 g, 0,275 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,0950 g, 0,687) en DMF (2,7 ml). Se calienta a 60ºC durante 3 horas. Posteriormente, se aumenta la temperatura a 80ºC durante 22 horas más. Se concentra la mezcla de reacción. Se añade acetato de etilo al sólido resultante, se agita y se filtra. Se concentra el filtrado. Se añade diclorometano (0,50 ml) al sólido, posteriormente TFA (0,42 ml). Se agita durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida 40, eluyendo con 70% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo. El producto se carga en una columna SCX de 5 g. Se lava con metanol y se eluye con 7,0 M NH_{3} en metanol, para generar el compuesto del título (0,0165 g, 17,3%). MS ES^{+} 347,0 (M+H)^{+}, pico base ES^{+} 243,0 (M + 2H-CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5})^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 4,7 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 382
5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]piridin-2-carboxiamida
85
Parte A
2-Bromo-5-fluoropiridina
86
A un matraz de tres cuellos equipado con un embudo de goteo y un termómetro, se le añade un 48% de HBr (44,4 ml) y se enfría por debajo de 0ºC en un baño de acetona/CO_{2}. Se añade 2-amino-5-fluoropiridina (10 g, 89,2 mmoles) a lo largo de 12 minutos. Con una temperatura inferior a 0ºC, se añade Br_{2} (13,4 ml, 268 mmoles) a lo largo de 20 minutos. La mezcla de reacción se enfría por debajo de -10ºC. Se añade una disolución de NaNO_{2} (15,5 g, 223 mmoles) en agua (50 ml) a lo largo de 1,5 horas. Se agita durante 30 minutos más. Se añade una disolución de NaOH (33,6 g, 838 mmoles) en agua (50 ml) a lo largo de 30 minutos. Se elimina el baño de acetona/CO_{2} y se deja que la mezcla de reacción se caliente a 5ºC. Se extrae la disolución con éter (3 x 150 ml). La fase orgánica se lava con agua (1 x 75 ml) y una disolución saturada de NaCl (1 x 75 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y concentra para generar un sólido naranja-rojo como el compuesto del título (14,1 g, 89,8%). TOF MS EI^{+} 176,9 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{5}H_{3}NBrF 174,9433, encontrada 174,9438, tiempo de 2,27 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 7,9 min, pureza del 100%.
Parte B
5-Fluoropiridin-2-carboxamida
87
Se toma 2-bromo-5-fluoropiridina (0,750 g, 4,26 mmoles) y CuCN (0,954 g, 10,7 mmoles) en DMF (10,7 ml). Se calienta a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfría a 100ºC. Se añade una disolución de FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (0,654 g) en una disolución del 10% de HCl (30 ml) y se agita durante 15,5 horas. La mezcla de reacción se enfría a 80ºC y se filtra. Se añade 1,0 N de NaOH hasta que la mezcla de reacción se hace básica y se extrae con diclorometano (3 x 200 ml). La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl (1 x 75 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para generar el compuesto del título (0,186 g, 31,2%. TOF MS EI^{+} 140,0 (M)^{+}, pico base EI^{+} 97,0 (M-CONH)^{+}, HRMS calculada para C_{6}H_{5}N_{2}OF 140,0386, encontrado 140,0378, tiempo de 3,40 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 7,5 min, pureza del 100%.
Parte C
Éster butílico del ácido [4-(6-carbamoilpiridin-3-iloxi)bencil]fenetilcarbámico
88
Se disuelve el éster tert-butilo del ácido (4-hidroxibencil)fenetilcarbámico (0,0915 g, 0,279 mmoles) en DMF (0,090 ml). Se añade NaH (80% en aceite mineral) (0,0092 g, 0,307 mmoles). Se agita durante 30 minutos antes de la adición de 5-fluoropiridin-2-carboxamida (0,0391 g, 0,279 mmoles). Se calienta a 80ºC durante 3 días. La mezcla se carga en una columna ultrarrápida 40 y se eluye con 35% de acetato de etilo, 3% 2,0 M NH_{3} en metanol y 62% de hexanos para generar el compuesto del título (0,103 g, 82,4%). MS ES^{+} 448,5 (M+H)^{+}, pico base ES^{+} 392,3 (M + 2H-C(CH_{3})_{3}), HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos, 95% a lo largo de 19,01-25 minutos], t_{R} = 19,5 min, pureza del 100%.
Parte D
5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]piridin-2-carboxiamida
Se disuelve el éster tert-butilo del ácido [4-(6-carbamoilpiridin-3-iloxi)bencil]fenetilcarbámico (0,0979 g, 0,219 mmoles) en diclorometano (2,2 ml). Posteriormente, se añade TFA (2,2 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se carga directamente sobre una columna SCX. Se lava con metanol 33% (2,0 M NH_{3} en metanol) en metanol. Se eluye con 66% (2,0 M NH_{3} en metanol) en metanol, para generar el compuesto del título (0,744 g, 97,9%). TOF MS ES^{+} 348,2 (M+H)^{+}, pico base ES^{+} 227,1 (M-NHCH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5})^{+}, HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{3}O_{2} 348,1712 (M+H)^{+}, encontrado 348,1700, tiempo de 0,33 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), acetonitrilo en agua que contiene 0,01% de HCl concentrado, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 9,0 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 387
5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]piracin-2-carboxamida
89
Parte A
5-Cloropiracin-2carboxamida
90
Se resuspende cloruro amónico (0,465 g, 8,69 mmoles) en tolueno (14 ml). Se enfría a 0ºC y se añade lentamente 2,0 M de Al(CH_{3})_{3} en tolueno (4,3 ml, 8,69 mmoles). Después de que el gas deja de desarrollarse, se añade el éster metílico del ácido 5-cloropiracin-2-carboxílico (0,500 g, 2,89 mmoles). Se calienta a 50ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y, posteriormente, se vierte en una suspensión de gel de sílice (10 g) en CHCl_{3} (50 ml). Se agita durante 10 minutos antes del filtrado. Se lava el tapón de sílice con metanol (2x 100 ml) antes de concentrar. El sólido resultante se recupera en diclorometano y se lava con agua (30 ml) y una disolución saturada de NaCl (40 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante una columna ultrarrápida que se eluye con 50% de acetato de etilo en hexanos, para generar el compuesto del título (0,155 g, 34,0%). TOF MS EI^{+} 157,0 (M^{+}), HRMS calculada para C_{5}H_{4}N_{3}OCl 157,0043 (M+H)^{+}, encontrado 157,0047, tiempo de 4,19 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1%TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 7,1 min, pureza del 100%.
Parte B
Éster tert-butilo del ácido [4-(5-carbamoilpiracin-2-iloxi)bencil]fenetilcarbámico 
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91 
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Se toman 5-cloropiracin-2-carboxamida (0,0527 g, 0,334 mmoles), el éster tert-butilo del ácido (4-hidroxibencil)fenetilcarbámico (Ejemplo 380, Parte B) (0,110 g, 0,334 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,116 g, 0,836) en DMF (0,80 ml). Se calienta a 140ºC durante 21,5 horas. Se concentra la mezcla de reacción y, posteriormente, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexanos, para generar el compuesto del título (0,019 g, 12,7%). MS ES^{+} 448,8 (M+H)^{+}, pico base ES^{+} 392,8 (M-C(CH_{3})_{3})^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 30-99% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 14,8 min, pureza del 100%.
Parte C
5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]piracin-2-carboxamida 
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92 
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Se disuelve el éster tert-butilo del ácido [4-(5-carbamoilpiracin-2-iloxi)bencil]fenetilcarbámico (0,015 g, 0,0334 mmoles) en diclorometano (1 ml). Se añade TFA (1 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Se carga directamente sobre una columna SCX (5 g). La columna se lava con metanol y, posteriormente, se eluye con 2,0 M NH_{3} en metanol, para generar el compuesto del título (11,5 g, 98%). MS ES^{+} 348,9 (M+H)^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 9,4 min, pureza del 98,4%.
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Ejemplo de referencia 388
5-(4-{[2-(4-Fluorofenil)etilamino]metil}fenoxi)piridin-2-carboxamida
93
Parte A
Etil 5-fluoropiridin-2-carboxilato 
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94 
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A un agitador de Parr se le añade 2-bromo-5-fluoropiridin (Ejemplo de referencia 382, Parte A) (7,00 g, 39,8 mmoles), NaOAc (13,1 g, 159 mmoles), etanol absoluto (100 ml) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(11):diclorometano (1,62 g, 1,99 mmoles). El recipiente de reacción se carga con 344,5 KPa (50 psi) de CO. Se calienta a 90ºC durante 18,25 horas. La mezcla de reacción se enfría antes de filtrarse a través de un lecho de Celite®. El lecho se lava con acetato de etilo y, posteriormente, el filtrado se concentra. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexanos, para generar el compuesto del título (4,62 g, 68,6%). MS ES^{+} 169,9 (M+H)^{+}, pico base MS ES^{+} 141,8 (M + HCH_{2}CH_{3})^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 10,3 min, pureza del 97,0%.
Parte B
Ácido 5-Fluoropiridin-2-carboxílico
95
Se disuelve etil 5-fluoropiridin-2-carboxilato (4,60 g, 27,2 mmoles) en THF (34 ml) y metanol (34 ml). Se añade 1,0 N NaOH (32,6 g, 32,6 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 1,3 horas. La mezcla de reacción se concentra. Posteriormente, se añade 1,0 N HCl (32,6 ml), se agita y se concentra. El sólido se recupera en 20% de metanol, 3% de AcOH y 77% de diclorometano, y se filtra a través de un tapón de sílice. El tapón se lava con el disolvente descrito anteriormente hasta que eluye todo el producto, para generar el compuesto del título (3,8 g, 100%). MS ES^{+} 142,03 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{6}H_{5}NO_{2}F 142,0304 (M+H)^{+}, encontrado 142,0306, tiempo de 0,46 minutos, 0,51; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 6,3 min, pureza del 100%.
Parte C1
5-Fluoropiridin-2-carboxamida 
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96
Se toman ácido 5-Fluoropiridin-2-carboxílico (3,82 g, 27,1 mmoles) en THF (67,7 ml). Se añade N-hidroxisuccinimida (3,43 g, 29,8 mmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,71 g, 29,8 mmoles). Se añade DMF (15 ml) para disolver la goma formada. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, antes de añadir cloruro amónico (2,17 g, 40,6 mmoles). Se burbujea gas amoniaco durante cinco minutos. El recipiente de reacción se sella y la mezcla de reacción se agita durante toda la noche antes de su concentración. Se recupera el sólido en agua (150 ml) y se extrae con acetato de etilo (4 x 225 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 25% de acetato de etilo, 1% (2,0 M NH_{3} en metanol) y 74% de diclorometano, para generar el compuesto del título (3,06 g, 80,7%). TOF MS EI^{+} 140,0 (M)^{+}, TOF MS EI^{+} 97,0 (M+H-CONH_{2})^{+}, HRMS calculada para C_{6}H_{5}N_{2}OF 140,0386, encontrado 140,0394, tiempo de 3,4 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 7,1 min, pureza del
100%.
Parte C2
4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenol 
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97 
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Se mezclan 4-hidroxibenzaldehído (1,23 g, 10,1 mmoles), imidazol (1,37 g, 20,2 mmoles) y cloruro de triisopropilsililo (2,60 ml, 12,1 mmoles) en DMF (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se para con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se lavan con H_{2}O y una disolución saturada de NaCl (50 ml de cada una de ellas). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 2,5% de Et_{2}O/hexanos 4-triisopropilsililoxibenzaldehído (2,78 g, 99%).
Se calienta a reflujo una mezcla del aldehído (2,1033 g, 7,55 mmoles), p-TsOH-H_{2}O (14,4 g, 0,076 mmoles) y etilenglicol (4,2 ml, 75,5 mmoles) en benceno (75 ml) durante toda la noche, a la vez que se elimina de forma azeotrópica el H_{2}O formado. Se enfría y se lava con 10% K_{2}CO_{3} (2 x 50 ml) y una disolución saturada de NaCl que contiene 10% de K_{2}CO_{3} (50 ml). Las fases acuosas se extraen de nuevo con benceno y Et_{2}O (100 ml de cada una de ellas). Las fases orgánicas combinadas se concentran después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, para generar (4-[1,3]dioxalan-2-il-fenoxi)triisopropilsilano.
Se disuelve el éter de sililo en THF (70 ml) y se trata con 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF (8,0 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra, se disuelve el residuo en Et_{2}O (100 ml) y se lava con H_{2}O (2 x 50 ml) y una disolución saturada de NaCl (50 ml). Las fases acuosas se extraen de nuevo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4}, se concentran y se purifican mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 20-30% de EtOAc/hexanos, para generar el compuesto del título (0,9799 g, 78%). HRMS calculada para C_{9}H_{10}O_{3} 166,0630 (M)^{+}, encontrado 166,0648, tiempo de 4,69 minutos; IR (cm^{-1}) 3278 (OH); Análisis calculado para C_{9}H_{10}O_{3} \cdot 0,6 H_{2}O: C, 61,08; H, 6,38. Encontrado: C, 61,21; H,
6,58.
Los siguientes 4-[1,3]dioxolan-2-il-fenoles sustituidos en 2 se prepararon de una forma similar:
\quad
2-Cloro-4-[1,3]dioxolan-2-il-fenol: HRMS EI^{+} calculado para C_{9}H_{9}O_{3}Cl 156,00 (M-C_{2}H_{4}O)^{+}, encontrado 156,00, tiempo 4,69 minutos.
\quad
4-[1,3]Dioxolan-2-il-fluorofenol: HRMS calculado para C_{9}H_{9}O_{3}F 184,0536 (M)^{+}, encontrado 184,0525, tiempo 4,24 minutos; IR (cm^{-1}) 3273 (OH).
\quad
4-[1,3]Dioxolan-2-il-metoxifenol: HRMS calculado para C_{10}H_{12}O_{4} 196,0736 (M)^{+}, encontrado 196,0727, tiempo 5,02 minutos. IR (cm^{-1}) 3497 (OH).
\quad
4-[1,3]Dioxolan-2-il-metilfenol: HRMS calculado para C_{10}H_{12}O_{3} 180,0786 (M)^{+}, encontrado 180,0785, tiempo 4,97 minutos; IR (cm^{-1}) 3409 (OH).
\quad
4-[1,3]Dioxolan-2-il-etoxifenol: HRMS calculado para C_{11}H_{14}O_{4} 210,0892 (M)^{+}, encontrado 210,0886, tiempo 5,20 minutos; IR (cm^{-1}) 3400 (OH);
\newpage
Parte D
5-(4-Formilfenoxi)piridin-2-carboxamida
98
Se disuelve 4-[1,3]dioxolan-2-ilfenol (Parte C2, 0,471 g, 2,85 mmoles) en DMF (89,5). Se añade NaH (80% en aceite mineral) (0,128, 4,28 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora, antes de añadir 5-fluoropiridin-2-carboxamida (0,400 g, 2,85 mmoles). Se calienta a 80ºC durante 4,5 horas, antes de concentrar a sequedad para formar 5-(4-[1,3]dioxolan-2-ilfenoxi)-piridin-2-carboxamida.
Se recupera el producto acetal en 88% de ácido fórmico (9,5 ml). Se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, antes de su concentración. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 35% de acetato de etilo en diclorometano, para generar el compuesto del título (0,744 g). MS ES^{+} 242,8 (M+H)^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 11,0 min, pureza del 89,1%.
Parte E
5-(4-{[2-(4-Fluorofenil)etilamino]metil}fenoxi)piridin-2-carboxamida
99
Se resuspende 5-(4-formilfenoxi)piridin-2-carboxamida (0,0271 g, 0,112 mmoles) en metanol (2,1 ml). Se añade 4-fluorofenetilamina (0,015 g, 0,112 mmoles)) y tamices moleculares de 3\ring{A}. Se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añade NaBH_{4} (en un exceso pequeño) y se agita durante 3 horas más. La mezcla de reacción se carga directamente sobre una columna SCX de 5 g. La columna se lava con metanol y se eluye con 2,0 M NH_{3} en metanol. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 70% de acetato de etilo, 5% (2,0 M NH_{3} en metanol) y 25% de hexanos, para generar el compuesto del título (0,0370 g, 90,5%). TOF MS ES^{+} 366,2 (M+H)^{+}, pico base TOF MS ES^{+} 227,1 (M-NHCH_{2}CH_{2}C_{6}H_{4}F)^{+}, HRMS calculada para C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}F 366,1618 (M+H)^{+}, encontrado 366,1621, tiempo de 0,42 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 10,2 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 389
Metanosulfonato de 5-{4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}piridin-2-carboxamida 
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100 
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Se resuspende 5-(4-formilfenoxi)piridin-2-carboxamida (0,0429 g, 0,160 mmoles) en metanol (1,5 ml).Se añade isoamilamina (0,0185 g, 0,112 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (en un exceso pequeño) y se agita durante 3 horas más antes de su filtrado. Se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) al filtrado. Se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 5% (2,0 M NH_{3} en metanol), 70% de acetato de etilo y 25% hexanos, para generar el compuesto del título como una base libre (0,0323 g). El producto se vuelve a disolver en THF (1 ml) y se añade una disolución de 1,27 M de metanosulfanato en THF (0,0298 ml) para generar el compuesto del título (0,039 g, 64,6%). MS ES^{+} 314,0 (M+H)^{+}, pico base MS ES^{+} 226,9 (M-NHCH_{2}CH_{3}CH(CH_{3})_{2}^{+};HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 9,3 min, pureza del 96,0%.
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Ejemplo de referencia 403
Metanosulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}piridin-2-carboxamida 
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101 
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Parte A
5-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)piridin-2-carboxamida 
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102 
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Se toman 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorofenol (Ejemplo de referencia 388, Parte C2) (0,400 g, 2,14 mmoles), 5-fluoropiridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 388, Parte C) (0,299 g, 2,14 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,514 g, 2,85 mmoles) en DMF (5,3 ml). Se calienta a 100ºC durante toda la noche antes de concentrar a sequedad. Se recupera el alquitrán negro en diclorometano y se filtra a través de un tapón de gel de sílice. El tapón se lava con acetato de etilo (3 x 150 ml). El filtrado se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 30-35% de acetato de etilo en diclorometano hasta que eluye 5-fluoropiridin-2-carboxamida de la columna. Posteriormente, se eluye con 100% de acetato de etilo para generar el compuesto del título (0,317 g, 48,8%). MS ES^{+} 305,0 (M+H)^{+}, TLC [gel de sílice 60 F_{254}, 30% acetato de etilo en diclorometano] R_{f} = 0,16.
Parte B
5-(2-Fluoro-4-formilfenoxi)piridin-2-carboxamida 
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103 
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Se toma 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)piridin-2-carboxamida (0,316 g, 1,04 mmoles) en 88% de ácido fórmico (5,2 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 1,25 horas antes de su dilución con agua. Se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl (1 x 25 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para generar el compuesto del título (0,269 g, 99,6 mmoles). TOF MS EI^{+} 261,1 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{13}H_{10}N_{2}O_{3}F 261,0675 (M+H)^{+}, encontrada 261,0682, tiempo de 0,37 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 9,0 min, pureza del 100%.
\newpage
Parte C
Metanosulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}piridin-2-carboxamida
104
Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 389, que utiliza 5-(2-fluoro-4-formilfenoxi)piridin-2-carboxamida (0,0326 g, 0,125 mmoles) e isoamilamina (0,0145 g, 0,125 mmoles) para generar el compuesto del título (0,0412 g, 69%). TOF MS EI^{+} 332.2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}F 332,1774 (M+H)^{+}, encontrada 332,1787, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 6,7 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 404
Metanosulfonato de 5-{2-metil-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}piracin-2-carboxamida
105
Parte A
5-Cloropiracin-2-carbonitrilo
106
Se disuelve 5-cloropiracin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 389, Parte A) (0,0878 g, 0,557 mmoles) en POCl_{3} (5,6 ml) y se calienta a reflujo durante 35 minutos. La mezcla de reacción se concentra. Se recupera el aceite oscuro en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 25 ml). La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl (1 x 15 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 10% de acetato de etilo en hexanos, para generar el compuesto del título (0,0498 g, 64,0%). GC/MS, MS ES^{+} 139 (M)^{+}, tiempo 10,6 minutos, % del 100% total; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 8,2 min, pureza del 100%.
Parte B
5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)piracin-2-carbonitrilo
107
Se toman 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenol (Ejemplo de referencia 388, Parte C2) (0,288 g, 2,06 mmoles), 5-cloropiridin-2-carbonitrilo (0,372 g, 2,06 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,428 g, 3,10 mmoles) en DMF (13,8 ml). Se calienta a 100ºC durante 45 minutos. Se enfría a 80ºC y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se recupera con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 25 ml) y una disolución saturada de NaCl (1 x 25 ml). Se seca sobre Na_{2}CO_{3}, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 30% de acetato de etilo en hexanos para generar el compuesto del título (0,560 g, 95,58 mmoles). TLC [gel de sílice 60 F_{254}, 30% acetato de etilo en hexanos] R_{f} = 0,52.
Parte C
5-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)piracin-2-carboxamida 
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108 
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Se toman 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)piracin-2-carbonitrilo (0,082 g, 0,305 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,020 g, 0,152 mmoles) en DMSO (3,0 ml). Se añade 30% de H_{2}O_{2} (0,090 g, 0,792 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas, antes de la parada de la reacción con agua (10 ml). Se extrae con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lava con agua (1 x 10 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 40% de acetato de etilo en diclorometano para generar el compuesto del título (0,063 g, 68,6%). MS ES^{+} 302,0 (M+H)^{+}, TLC [gel de sílice 60 F_{254}, 40% acetato de etilo en diclorometano] R_{f} =
0,17.
Parte D
5-(4-Formil-2-metilfenoxi)piracin-2-carboxamida 
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109 
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Usando un procedimiento similar al (Ejemplo de referencia 403, Parte B), una reacción de 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)piracin-2-carboxamida (0,055 g, 0,183 mmoles) genera el compuesto del título (0,047 g, 100%). HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 8,6 min, pureza del 100%. TLC [gel de sílice 60 F_{254}, 30% acetato de etilo en diclorometano] R_{f} = 0,22.
Parte E
Metanosulfonato de 5-{2-metil-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi)piracin-2-carboxamida 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo 389, una reacción de 5-(4-formil-2-metilfenoxi)piracin-2-carboxamida (0,0441 g, 0,171 mmoles) e isoamilamina (0,020 g, 0,171 mmoles) genera el compuesto del título (0,0563 g, 77,5%). TOF MS ES^{+} 329,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{18}H_{25}N_{4}O_{2} 329,1978 (M+H)^{+}, encontrada 329,1985, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 6,4 min, pureza del 94,1%.
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Ejemplo de referencia 405
5-(2-Fluoro-4-pentilaminometilfenoxi)piridin-2-carboxamida 
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111 
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Se coloca 5-(2-fluoro-4-formilfenoxi)piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 403, Part B) (0,040 g, 0,154 mmoles), amilamina (0,0139 g, 0,154 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (1,5 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (en un exceso en dos partes) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna SCX de 5 g. Se lava con metanol (10 ml) y, posteriormente, se eluye con 2,0 M NH_{3} en metanol. Se purifica cargando el producto sobre un cartucho de carga de 5 g y se eluye a través de una columna ISCO® de 10 g, con 50% de acetato de etilo, 5% (2,0 M NH_{3} en metanol) y 45% de hexanos, para generar el compuesto del título (0,0387 g, 76,0%). TOF MS ES^{+} 332,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}F 332,1774 (M+H)^{+}, encontrada 332,1765, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 6,9 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 414
6-{2-Metoxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}nicotinamida 
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Parte A
6-(4-Formil-2-metoxifenoxi)nicotinonitrilo 
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Se toman vanilina (1,0 g, 6,57 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (0,911 g, 6,57 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,36 g, 9,86 mmoles) en DMF (16,4 ml). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y, posteriormente, se calienta a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente antes de su parada con agua (75 ml). Se extrae con diclorometano (2 x 150 ml). La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl (1 x 75 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra, para generar el compuesto del título (1,65 g, 98,8%). TOF MS ES^{+} 255,1 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{14}H_{11}N_{2}O_{3} 255,0770 (M+H)^{+}, encontrada 255,0776, tiempo de 0,38 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 12,2 min, pureza del 100%.
\newpage
Parte B
6-(4-Formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al (Ejemplo 404, parte C), 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinonitrilo (1,53 g, 6,00 mmoles) genera el compuesto del título (1,59 g, 97,5%). MS ES^{+} 273,0 (M +H)^{+}, MS ES^{-} 271,1 (M-H)^{-}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 7,2 min, pureza del 98,6%.
Parte C
6-{2-Metoxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 405, una reacción de 6-(4-Formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (0,0423 g, 0,155 mmoles) e isoamilamina (0,020 g, 0,171 mmoles) para generar el compuesto del título (0,0162 g, 30,3%). TOF MS ES^{+} 344,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{19}H_{26}N_{3}O_{3} 344,1974 (M+H)^{+}, encontrada 344,1949, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 5,9 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 420
6-(2-Metoxi-4-pentilaminometilfenoxi)nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 405, una reacción de 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Ejemplo de referencia 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmoles) y amilamina (0,016 g, 0,184 mmoles) genera el compuesto del título (0,0426 g, 67,5%). TOF MS ES^{+} 344,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{19}H_{26}N_{3}O_{3} 344,1974 (M+H)^{+}, encontrada 344,1963, tiempo de 0,41 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 6,1 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 424
6-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenoxi}nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 405, utilizando 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Ejemplo de referencia 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmoles) y 3,3-dimetilbutilamina (0,0186 g, 0,184 mmoles) se genera el compuesto del título (0,0205 g, 31,3%). TOF MS ES^{+} 358,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{20}H_{28}N_{3}O_{3} 358,2131 (M+H)^{+}, encontrada 358,2131, tiempo de 0,41 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 6,8 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 427
6-(2-Metoxi-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida 
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118 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 405, una reacción de 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Ejemplo de referencia 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmoles) y 2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina (0,0237 g, 0,184 mmoles) genera el compuesto del título (0,0545 g, 77%). TOF MS ES^{+} 386,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{21}H_{28}N_{3}O_{2} 386,2080 (M+H)^{+}, encontrada 386,2076, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 4,3 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 431
6-(4-{[2-(2-Fluorofenil)etilamino]metil}-2-metoxifenoxi)nicotinamida 
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119 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 405, una reacción de 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Ejemplo de referencia 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmoles) y 2-fluorofenetilamina (0,0256 g, 0,184 mmoles) genera el compuesto del título (0,0615 g, 84,7%). TOF MS ES^{+} 396,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}F 396,1723 (M+H)^{+}, encontrada 396,1722, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 20-99% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 6,8 min, pureza del 98,9%.
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Ejemplo de referencia 435
5-(2-Metil-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)piracin-2-carboxamida
120
Se coloca 5-(4-formil-2-metilfenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 404, Part D) (0,200 g, 0,777 mmoles), 2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina (0,100 g, 0,777 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (3,8 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (en un exceso en dos partes) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 5 g precargada. La columna precargada se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica eluyendo a través de una columna ISCO® de 10 g con (2,0 M NH_{3} en metanol), acetato de etilo y hexanos. Después de concentrar, el producto se recupera en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lava con una disolución 1,0 N de NaOH (2 x 10 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra, para generar el compuesto del título (0,121 g, 42,0%). MS ES^{+} 371,1 (M+H)^{+}, pico base 242,0 (M-C_{7}H_{14}NO)^{+}; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 7,9 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 440
Metanosulfonato de 6-(2-metoxi-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida 
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121 
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Se disuelve 6-(2-metoxi-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida (Ejemplo de referencia 427) (0,612 g, 1,59 mmoles) en THF (4 ml) y unas pocas gotas de metanol, para formar una disolución clara. Se añade 1,27 M de ácido metanosulfónico (1,25 ml, 1,59 mmoles) en THF. Se agita durante 10 minutos y, posteriormente, se concentra para generar el compuesto del título (0,749 g, \sim100%).TOF MS ES^{+} 386,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{21}H_{28}N_{3}O_{4} 386,2080 (M+H)^{+}, encontrada 386,2083, tiempo de 0,62 minutos; HPLC [Waters XTerra MS C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 15 minutos], t_{R} = 6,6 min, pureza del 100%.
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Ejemplo de referencia 446
Metanosulfonato de 6-{4-[(3,3-dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenoxi}nicotinamida 
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122 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 440, utilizando 6-{4-[(3,3-dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenoxi}nicotinamida (Ejemplo de referencia 424) se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo de referencia 446A
Metanosulfonato de 6-{2-metoxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}nicotinamida 
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123 
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Usando un procedimiento similar al Ejemplo de referencia 440, utilizando 6-{2-metoxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}nicotinamida (Ejemplo 414, Parte C) se obtiene el compuesto del título.
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Ejemplo de referencia 447
6-(2-Fenetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]acepin-7-iloxi)nicotinamida 
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124 
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Parte A
7-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ona 
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125 
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Se disuelve 4-hidroxitetralona (50 g, 284 mmoles) en ácido metanosulfónico (400 ml) y se enfría a 2ºC en un baño de hielo. Se añade azida sódica (24 g, 369 mmoles) en porciones de 3 gramos a lo largo de un periodo de 3 horas, a la vez que se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC. La disolución fría se agita durante una hora más y se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente al eliminar el baño de hielo. La disolución se agita durante 16 horas. La mezcla se vierte en 3 l de hielo triturado y se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, hasta que se alcanza un pH de 8. Se añade EtOAC (4 l) y se extrae 3 veces. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra hasta obtener un sólido blanco. La cromatografía en una columna Biotage® 75 S (eluyente 10:1 hexanos/EtOAc) proporciona el compuesto del título como un sólido blanco (27,3 g, 50% del teórico). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (br t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,83 (m, 2H).
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Parte B
7-Metoxi-2,3,4,5,5-tetrahidro-benzo[c]acepina 
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126 
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Se añade 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]acepin-1-ona de la etapa A (10 g, 53 mmoles) a THF (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La disolución se agita y se enfría a 0ºC en un baño de hielo, y se le añade, gota a gota, el complejo borato-THF (156 ml, 1,0M en THF, 156 mmoles). Después de completar la adición, la disolución se calienta a reflujo durante 2 horas y, posteriormente, se enfría hasta temperatura ambiente. La reacción se para con una disolución 1,0 N de HCl. El pH se ajusta a 9 con una disolución de 1,0 NaOH y se añaden 300 ml de EtOAc. La disolución se extrae, la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra hasta obtener un aceite amarillo. La cromatografía en una columna Biotage® 75 S (10% MeOH/DCM) genera el compuesto del título como un sólido blanco (4,2 g, 45% del teórico). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,00 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). MS (EI) 178,2 m/z (M+1).
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Parte C
Bromhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]acepin-7-ol 
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Se disuelve el producto de la Etapa B anterior (4,2 g, 22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añade BBr_{3} (67 mmoles, 6,4 ml) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a -70ºC durante 2 horas y, posteriormente, a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución clara se enfría a -78ºC y, cuidadosamente, se añade metanol (15 ml). La disolución se concentra hasta un sólido marrón. El sólido se disuelve en metanol (50 ml) y se añade CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La disolución se concentra hasta la mitad del volumen y se añaden hexanos (40 ml). Se concentra de nuevo hasta la mitad del volumen y se añade EtOAc (20 ml). Se concentra hasta un volumen de 20 ml y se filtra para obtener un sólido granular blanco (4,2 g, 45% del teórico). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 8,70 (br, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). MS (ES) 164,1 m/z (M+1). Análisis elemental calculado C, 49,19; H, 5,78; N, 5,55; Encontrado C, 49,48; H, 5,78; N, 5,55.
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Parte D
N-tert-Butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]acepin-7-ol 
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128
Se mezcla el producto de la Etapa C anterior (6,50 g, 26 mmoles) con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) para formar una suspensión. Se añade trietilamina (79 mmoles) y la suspensión se enfría a 5ºC en un baño de hielo. Se disuelve dicarbonato de di-tert-butilo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se añade, gota a gota, a la disolución. Se elimina el baño de hielo y la disolución se deja agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas. La disolución se concentra hasta un sólido marrón. Se añaden 40 ml de una disolución 1:1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc y se filtra. El filtrado se concentra hasta un aceite marrón y se somete a cromatografía (20% EtOAc/hexanos) para generar un sólido blanco (6,3 g, 90% del teórico). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,15 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,52 (br m, 2H), 2,72 (br m, 2H), 1,59 (br m, 2H), 1,33 (s,9H). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 156,24; 142,99; 129,41; 116,41; 111,57; 78,29; 50,95; 49,57; 34,58; 28,02. Análisis calculado para C_{15}H_{21}NO_{3}: C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32; Encontrado C, 68,54; H, 8,15; N,
5,24.
Parte E
6-(2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[c]acepin-7-iloxi)nicotinamida 
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129 
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Se añade un 80% de NaH en aceite mineral (28,3 g, 0,94 mmoles) a una disolución de benzacepinol en Parte D (123,3 mg, 0,47 mmoles) en DMF anhidro (2,0 ml) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade 6-cloronicotinamida (147,8 mg, 0,94 mmoles) en una porción y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y, posteriormente, se calienta a 80ºC durante 3 horas. La reacción se para con agua y se concentra. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 40% de CH_{2}Cl_{2} en EtOAc.
El producto acoplado anteriormente se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (2,5 ml) a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentra y se purifica mediante una columna SCX, que se lava con metanol y, posteriormente, se eluye con 2,0 M NH_{3} en MeOH, para generar el compuesto del título (109,3 mg, 82% para las dos etapas). MS ES^{+} 284,0 (M+H)^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 6,99 min, pureza del 100%.
Parte F
6-(2-Fenetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]acepin-7-iloxi)nicotinamida
Se mezcla 6-(2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[c]acepin-7-iloxi)nicotinamida (Parte E, 112,9 mg, 0,40 mmoles), K_{2}
CO_{3} (110,1 mg, 0,80 mmoles) y bromuro de fenetilo (82 \mul, 0,60 mmoles) en DMF (2,0 ml). Se calienta a 70-80ºC durante toda la noche. Se elimina el DMF de forma azeotrópica con xilenos. Se purifica por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 75:19:6 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/2,0 M NH_{3} en MeOH y, posteriormente con 60:30:10 EtOAc/hexanos/2,0 M NH_{3} en MeOH. Se purifica por cromatografía en fase reversa, eluyendo con 0-99% de 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua para generar el compuesto del título (44,9 mg, 27% de la Etapa D). MS ES^{+} 284,0 (M-H)^{+}, HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 9,85 min, pureza del 100%. Análisis calculado para C_{24}H_{25}N_{3}O_{2}, 0,1 H_{2}O, 0,1 MeOH: C, 73,75; H, 6,57; N, 10,71; Encontrado C, 73,45; H, 6,62; N, 10,72.
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Compuestos intermedios par los Ejemplos de referencia 475-479
Compuesto intermedio 1
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Se disuelven 3-Cloro-4-hidroxibenzaldehído (2 g, 12,8 mmoles), nitrometano (4,68 g, 76,6 mmoles) y acetato amónico (3,93 g, 51,1 mmoles) en 20 ml de ácido acético y la mezcla de reacción se calienta a 110ºC. Después de 3,5 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se divide entre EtOAc y agua. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl. Se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice, usando hexanos: diclorometano: EtOAc en una relación 60:35:5, genera 1,26 g (49%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,90 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,92 (s,
1H).
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Compuesto intermedio 2
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131 
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A una disolución de hidruro de litio y aluminio (0,325 g, 8,55 mmoles) en 30 ml de THF a 0ºC, se le añade tricloruro de aluminio (1,14 g, 8,55 mmoles). Después de 5 minutos, se añade el compuesto intermedio 1 (0,57 g, 2,85 mmoles), gota a gota, en 15 ml de THF y la reacción se deja agitar durante 18 horas. Se añaden 100 ml de agua y 10 ml de 5N HCl y la mezcla de reacción se extrae con 3:1 n-butanol: tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución saturada de NaCl, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. La cromatografía de intercambio iónico SCX generó 335 mg (68%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1), H-RMN (DMSO, 400 MHz): 7,14 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 2,86 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,69 (t, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,50 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz).
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Compuesto intermedio 3
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A una disolución del compuesto intermedio 2 (400 mg, 2,32 mmoles) en 15 ml de THF, se le añade dicarbonato de di-tert-butilo (557 mg, 2,56 mmoles) y bicarbonato sódico (234 mg, 2,79 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separa y se lava con 1M ácido cítrico y una disolución saturada de NaCl. Se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La cromatografía en gel de sílice usando 5-10% de EtOAc en diclorometano, genera 430 mg (68%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1-grupo Boc), ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,43 (s, 1H).
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Compuesto intermedio 4
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133 
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Una disolución del compuesto intermedio 3 (700 mg, 2,57 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (392 mg, 2,83 mmoles) e hidruro sódico (113 mg, 2,83 mmoles) se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separa, se lava con agua y una disolución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra. La cromatografía en gel de sílice usando 0-10% de acetato de etilo en diclorometano, genera 895 mg (93%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1-grupo Boc) 274, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,42 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,08-7,25 (m, 3H), 4,61 (bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 1,43 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 5
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134 
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A una disolución del compuesto intermedio 4 (875 mg, 2,34 mmoles) en DMSO, se le añadió carbonato potásico (161 mg, 1,17 mmoles), seguido por la adición de 30% de una disolución de peróxido de hidrógeno (10 ml), y la reacción se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, antes de secarse sobre sulfato sódico, filtrarse y concentrarse, para generar 827 mg (90%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,55 (bs, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,32 (bs, 1H), 7,16 (bs, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,93 (bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 6,84 Hz), 1,44 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 6
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135 
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Una disolución del compuesto intermedio 5 (827 mg, 2,11 mmoles) en 25% de TFA en cloruro de metileno, se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se purificó usando una cromatografía de intercambio iónico SCX para generar 587 mg (95%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1) 292, ^{1}H RMN (CDCl_{3} con MeOH (d-4), 400 MHz): 8,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 6,8 Hz).
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Ejemplo de referencia 475
6-[4-(2-Bencilamino-etil)-2-cloro-fenoxi]-nicotinamida 
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136 
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Se disolvieron el compuesto intermedio 6 (100 mg, 0,342 mmoles) y benzaldehído (435 mg, 0,411 mmoles) en 5 ml de metano, a la vez que se agitaba, durante 18 horas. Se añadió NaBH_{4} (29,4 mg, 0,68 mmoles) y la reacción continuó durante 4 horas más. El NaBH_{4} se neutralizó con unas pocas gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna SCX de 2 g para su purificación, para generar 103 mg (79%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1, M^{+}+3) 382, 384, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,53 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,29-7,33 (m, 6H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,83 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,83 (m, 2H). **Pureza en HPLC: 94%; **Tiempo de retención en HPLC: 1,745 minutos.
Por el procedimiento esquematizado para la síntesis del Ejemplo 475, se prepararon los siguientes compuestos.
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137 
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Compuestos intermedios para el Ejemplo de referencia 481
Compuesto intermedio 1
138
Se disolvieron 3-Cloro-4-hidroxibenzaldehído (100 mg, 0,64 mmoles) y 3,3-dimetil-1-butilamina (56 mg, 0,55 mmoles) en 2 ml de metanol que contenía tamices moleculares de 3\ring{A}. Después de 18 horas, se añadió borohridruro sódico (41 mg, 1,28 mmoles) y la reacción continuó 4 horas más. La reacción se paró por la adición de unas pocas gotas de ácido acético y se purificó por cromatografía de intercambio iónico SCX, para generar 50 mg (37,6%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1) 242, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,29 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,3, 1,95 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,72 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,48 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 0,89 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 2
139
A una disolución del compuesto intermedio 1 (50 mg, 0,2 mmoles) en 2 ml de THF, se le añadieron dicarbonato de di-tert-butilo (56,5 mg, 0,26 mmoles) y bicarbonato sódico (26 mg, 0,31 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separó y se lavó con 1M ácido cítrico y una disolución saturada de NaCl, después de lo cual se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, usando 0-5% de EtOAc en diclorometano generó 34 mg (48%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 7,21 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,52 (s, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,56 (m, 11H), 0,85 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 3
140
Una disolución del compuesto intermedio 2 (110 mg, 0,32 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (49 mg, 0,65 mmoles) e hidruro sódico (14,2 mg, 0,35 mmoles) se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice, usando 0-5% de acetato de etilo en 60:40 hexanos: diclorometano generó 23 mg (16%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1-grupo Boc) 344, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,42 (dd, 1H, J = 2,2, 0,88 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,37, 2,2 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,40 (bs, 2H), 3,91 (m, 2H), 1,48 (bs, 11H), 0,89 (s, 9H).
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Compuesto intermedio 4
141
A una disolución del compuesto intermedio 3 (244 mg, 0,55 mmoles) en 5 ml de DMSO, se le añadió carbonato potásico (38 mg, 0,275 mmoles), seguido por una disolución del 30% de peróxido de hidrógeno (2 ml), y la reacción se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se separó y se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, antes de secarse sobre sulfato sódico, filtrarse y concentrarse, para generar 218 mg (86%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1-grupo Boc) 362.
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Ejemplo de referencia 481
6-{2-Cloro-4-[(3,3-dimetilbutilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 
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142 
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Una disolución del compuesto intermedio 4 (218 mg, 0,47 mmoles) en 2,5 ml de 20% de TFA, en cloruro de metileno, se agitó durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de intercambio iónico SCX, seguida por una cromatografía en gel de sílice, usando 5-10% de 2N NH_{3} metanol en diclorometano, generó 151 mg (88%) del compuesto del título. MS (APCI): (M^{+}+1) 362, ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,53 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,8, 2,64 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,36, 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 5,93 (vbs, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (s, 9H). Pureza: 94,2%. Tiempo de retención: 1,802 minutos.
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Ejemplo de referencia 665
6-{2,6-Difluoro-4-[2-(3-metil-butilamino)-etil]-fenoxi}-nicotinamida 
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143 
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Etapa 1
2,6-Difluoro-4-(2-nitro-vinil)-fenol 
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144 
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Se disolvieron un aldehído (2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldehído) (2,27 g, 14,4 mmoles), nitrometano (4,7 ml, 86,4 mmoles) y acetato amónico (4,4 g, 57,6 mmoles) en ácido acético (22 ml) y la reacción se calentó a 110ºC durante 1 hora y 30 minutos. La reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter y agua. Las fases separadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del compuesto crudo mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAc/hexano 22/78) generó el compuesto del título (2,05 g, rendimiento: 71%). MS electropulverización, ión M-1 = 200. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,84 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,19-6,99 (m, 2H).
Etapa 2
4-(2-Amino-etil)-2,6-difluoro-fenol 
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145 
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A una disolución de 1.0 M de hidruro de litio y aluminio en éter (30 ml, 29,8 mmoles) a 0ºC, se le añade tricloruro de aluminio (4,0 g, 29,8 mmoles) en THF (40 ml). Después de 5 minutos, se añade una disolución del compuesto obtenido en la etapa 1 (2,0 g, 9,95 mmoles) en THF (40 ml) y la reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua y, posteriormente, 3N HCl, extrayéndose la fase acuosa con 3:1 n-butanol: tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato sódico y se concentran. La cromatografía de intercambio iónico SCX generó 1,50 g (87%) del compuesto del título. MS electropulverización, ión (M^{+}+1) = 174. ^{1}H RMN (metanol-d_{4}, 200 MHz): 6,95-6,78 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,3Hz).
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Etapa 3
Éster tert-butilo del ácido [2-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-etil]-carbámico 
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146 
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Se disuelve la amina obtenida en la etapa 2 (1,5 g, 8,67 mmoles) en THF seco (22 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añade una disolución de dicarbonato de di-tert-butilo (1,89 g, 8,67 mmoles) en THF (22 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se elimina el disolvente. Se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: EtOAc/hexano 1/4 y 1/1) para obtener el compuesto deseado (1,40 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 6,85-6,66 (m, 2H) 3,31 (q, 2H, J = 6,2 Hz), 2,69 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,44 (s, 9H).
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Etapa 4
Éster tert-butilo del ácido {2-[4-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-etil}-carbámico 
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147 
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Una disolución del fenol obtenido en la etapa 3 (1,31 g, 4,8 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (700 mg, 5,04 mmoles) e hidruro sódico (290 mg, 7,2 mmoles) en DMSO (25 ml) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua enfriada con hielo y se extrae la fase acuosa con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente. Se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano 20/80 y 34/66) para obtener el compuesto del título (950 mg, 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,41 (dd, 1H, J = 0,8 y 2,1 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 0,8 y 8,6 Hz), 6,92-6,81 (m, 2H), 3,39 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,45 (s, 9H).
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Etapa 5
Éster tert-butilo del ácido {2-[4-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-etil}-carbámico
148
El compuesto de la etapa 4 se somete a hidrólisis usando peróxido de hidrógeno y carbonato potásico. Los detalles del procedimiento de hidrólisis para generar la forma amida a partir de nitrilo se han descrito exhaustivamente en otro lugar en P-15876. ^{1}H RMN (metanol-d_{4}, 300 MHz): 8,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,31 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02-6,98 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etapa 6
6-[4-(2-Amino-etil)-2,6-difluoro-fenoxi]-nicotinamida
149
A una disolución del compuesto de la etapa 5 (930 mg, 2,37 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se le añade ácido trifluoroacético (4,7 ml, 61,5 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente y se purifica mediante una columna SCX, para obtener el compuesto del título (658 mg, 95%). MS electropulverización, ión (M^{+}+1): 294, ^{1}H RMN (metanol-d_{4}, 200 MHz): 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,30 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,05-6,95 (m, 2H), 2,96-2,74 (m, 4H).
Etapa 7
Se combina 3-metil-butilaldehído (26 \mul, 0,24 mmoles), la amina de la etapa 6 y tamices moleculares de 3\ring{A} (900 mg) en metanol (3 ml), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (45 mg, 1,20 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtra sobre celite y se elimina el disolvente. El producto crudo se envía a una columna SCX para obtener un sólido que se purificó adicionalmente por HPLC (Columna: X-Terra MS C18. A = 10 mM NH_{4}HCO_{3}, pH 8/B = CH_{2}CN. Forma de gradiente: del 30 al 70% de B. Caudal: 1 ml/min) para obtener el compuesto del título (42 mg). MS electropulverización, ión M+1: 364, ^{1}H RMN (metanol-d_{4}, 300 MHz): 8,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 2,2 y 8,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,42 (q, 1H, J = 7,3 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Por el procedimiento del ejemplo 665 se preparó el ejemplo siguiente (ejemplo 666). El proceso de purificación se describe en cada caso.
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Ejemplo 666
6-{4-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenoxi}-nicotinamida
150 
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Purificación: HPLC (Columna: X-Terra MS C18. A = 10 mM NH_{4}HCO_{3}, pH8/B = CH_{3}CN. Forma de gradiente: del 30 al 99% de B. Caudal: 1 ml/min). MS electropulverización, ión M+1 = 378, ^{1}H RMN (metanol-d_{4}, 300 MHz): 8,48 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 2,4 y 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 2,91-2,78 (m, 4H), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 2H), 0,87 (s, 9H)
Procedimiento general: aminación reductiva (Ejemplo 691)
A una mezcla de amina (1 equivalente), aldehído (1,5 equivalentes) en 5% AcOH/metanol (0,2 M) se le añadió NaCNBH_{4} (5 equivalentes) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La reacción se puede monitorizar por MS electropulverización o TLC. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se lavó dos veces con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó sobre NaSO_{4} anhidro y el disolvente se evaporó para dar lugar a un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando cloroformo/etanol/NH_{4}OH, 94,5/5/0,5) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.
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Ejemplo 691
3-Fluoro-4-{4-[3-metilbutilamino)-metil]fenoxi}-benzamida
151
La aminación reductiva usando el compuesto intermedio del Ejemplo de referencia 243, etapa 3, y metilbutilamina, generan el compuesto del título con un rendimiento del 96%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta 7,76 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,08-6,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
HPLC = 98% a 6,00 m (5/95 a 95/5 ACN/(0,1% TFA en agua) a lo largo de 10 minutos, Zorbax SB-Fenil 4,6 mm x 15 cm x 5 micrómetros, \lambda = 254 nM.de
MS (APCI): (M^{+} + 1) 331,1.
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Ejemplo 694
3,5-Difluoro-4-{4-[3-metil-butilamino)-metil]fenoxi}-benzamida
152
Etapa 1
3,5-Difluoro-4-(4-formil-fenoxi)benzonitrilo
153
Reacción básica de desplazamiento de 4-hidroxibenzaldehído y 3,5-difluorobenzonitrilo usando carbonato potásico en DMF anhidro, a temperaturas de reflujo, para generar el compuesto anterior.
Rendimiento del 76%
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 9,93 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 189,9; 157,4; 152,0 (d, ^{1}J_{CF} = 252,1), 146,9 (d, ^{2}J_{CF} = 11,0); 132,2; 132,0; 129,0; 128,7; 128,6; 120,3; 120,0; 119,9 (d, ^{3}J_{CF} = 1,4); 116,7; 116,3 (d, ^{3}J_{CF} = 2,3); 107,1 (d, ^{2}J_{CF} = 8,1); 15,0.
Etapa 2
3,5-Difluoro-4-(4-formil-fenoxi)benzamida
154
La hidrólisis del compuesto de la etapa 1 utilizando peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO, como se describió previamente, genera el compuesto anterior en un rendimiento del 99%.
^{1}H RMN (DMSO, 200 MHz) \delta 9,89 (s, 1H), 8,15 (brs, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (brs, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
MS (APCI): (M^{+} + 1) 278,0 (M^{+} - 1) 276,0.
Etapa 3
3,5-Difluoro-4-{4-[3-metil-butilamino)-metil]fenoxi}-benzamida
155
La aminación reductiva del compuesto de la etapa 2 con 3-metilbutilamina da lugar al compuesto del título con un rendimiento del 61%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 3,70 (s, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
MS (APCI): (M^{+} + 1) 349,1.
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Ejemplo 701
156
Etapa 1
157
Se agitaron 4-hidroxibenzaldehído (2,94 moles), 2-cloro-5-cianopiridin (2,94 moles) y aproximadamente 5,7 l de dimetilacetamida bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió carbonato potásico (6,17 moles) y la mezcla se calentó a aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 4 horas, o hasta que se completó la reacción, según se determinó mediante análisis por HPLC. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El producto se precipitó por adición de agua enfriada en hielo, y se dejó enfriar con agitación. El producto se filtró y la torta húmeda se aclaró con agua. Después de secado al aire, el producto se secó adicionalmente bajo vacío a 50ºC.
Etapa 2
158
El producto de la etapa 1 (2,86 moles), carbonato potásico (1,42 moles) y DMSO (2,6 l) se agitaron a temperatura ambiente. La mezcla se enfrío, posteriormente, a 18ºC en un baño de hielo, seguido por la adición, gota a gota, de 30% de peróxido de hidrógeno (321 ml, 3,14 moles). La exoterma observada se controló a 52ºC mediante una velocidad de adición de peróxido lenta y la adición de más hielo al baño de hielo. La progresión de la reacción se monitorizó por HPLC, que mostró consumo del nitrilo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada en hielo (aproximadamente 13 l) y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró mediante vacío y se aclaró con agua (2 x 3 l). El sólido se secó adicionalmente en un horno de vacío a 50ºC durante 3 días para dar lugar a, aproximadamente, un rendimiento del 80%.
Etapa 3
159
El producto de la etapa 2 (2,28 moles), 672 gramos de tamices moleculares activados e isopentilamina (3,42 moles) se agitaron en metanol (12,5 l) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante toda la noche (aproximadamente 16 horas) a temperatura ambiente. Tras el consumo del aldehído, según se determinó mediante análisis por HPLC, se añadió borohidruro sódico (34,50 g) como un sólido en porciones de 25 gramos hasta que se uso todo. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se procesó como se describió previamente (ajustando para cantidades de compuesto mayores), siguiendo los procedimientos descritos previamente, para dar lugar a un rendimiento de la etapa 3 de, aproximadamente, un 93%.
Etapa 4
160
El producto de la etapa 3 (1,66 moles) se disolvió en 95:5 de los disolventes EtOH/H_{2}O. La disolución se calentó a 60ºC, seguido por la adición de una disolución 1N de HCl (1,66 l) a lo largo de 15 minutos a 60ºC. Se añadieron 500 ml adicionales de 95:5 etanol/agua para aclarar completamente la disolución de HCl. La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 2 horas, La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se aclaró con 4 x 500 ml de 95:5 etanol/agua. El sólido se secó mediante vacío, durante toda la noche a 45ºC, hasta que no se apreció nada de humedad. El rendimiento de la etapa 4 fue aproximadamente del 93%.
Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 314,7 (M + 1), ^{1}H RMN \delta (ppm) 1,03 (d, 6H), 1,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,41-7,50 (m, 5H), 7,82-7,85 (m, 2H), 9,06-9,08 (m, 1H), 9,23-9,25 (m, 1H).
^{13}C RMN: \delta (ppm) 20,56; 25,78; 34,71; 48,06; 51,67; 112, 88; 121,58; 125,66; 130,98; 133,30; 140,45; 148,98; 152,17; 161,58; 166,30.
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Ejemplo comparativo 703
3-Cloro-4-{4-[(2-tiofen-2-il-etilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida 
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161 
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Etapa 1
3-Cloro-4-(4-formil-fenoxi)-benzonitrilo 
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162 
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Se mezclan 4-hidroxi-benzaldehído (0,86 g, 7,07 mmoles), 3-cloro-3-fluoro-benzonitrilo (1,0 g, 6,43 mmoles), carbonato de cesio (3,14 g, 9,64 mmoles) y dimetilacetamida (30 ml) en un matraz. Se calienta a 100ºC durante 4 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte en agua (200 ml). Después de la trituración, el sólido formado se filtra y se seca con una bomba de vacío, para obtener el producto (1,57 g, 95%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,96 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 1,8 Hz, 8,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6, Hz, 2H).
Etapa 2
3-Cloro-4-(4-formil-fenoxi)-benzamida
163
Se enfría una disolución de 3-cloro-4-(4-formil-fenoxi)-benzonitrilo (1,57 g, 6,10 mmoles) en dimetilsulfóxido (50 ml) a 0ºC. Se añade carbonato potásico (0,42 g, 3,05 mmoles), seguido por una disolución acuosa del 30% de peróxido de hidrógeno (1,83 ml, 6,10 mmoles). Se elimina el baño de enfriamiento y se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vierte en agua (100 ml) y tras trituración, el sólido formado se filtra para obtener el producto (1,40 g, 84%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,95-7,90 (m, 3H), 7,53 (bs, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Etapa 3
Se usa 3-cloro-4-(4-formil-fenoxi)-benzamida (0,20 g, 0,71 mmoles), 2-tiofen-2-il-etilamina (0,075 ml, 0,64 mmoles), borohidruro sódico (0,049 g, 1,29 mmoles) y metanol (8 ml) en un procedimiento y purificación similar al del Ejemplo 1, para obtener el producto (0,24 g, 94%), número de serie 2137632. Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 387,1 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 3,4 Hz, 5,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,11 (bs, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,7 Hz,
2H).
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Ejemplo 704
3-Cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida 
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164 
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La aminación reductiva del compuesto del Ejemplo de referencia 703, Etapa 2 y 3,3-dimetilbutilamina da lugar al producto del título (0,21 g, 98%). Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 361,2 (M+1), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5, 2H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,24 (bs, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).
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Ejemplo 710
6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-nicotinamida 
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165 
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Etapa 1
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166 
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2,3-Difluoro-4-hidroxi-benzaldehído
Se combina 2,3-difluoro-4-metoxi-benzaldehído (2,76 g, 16,0 mmoles) y clorhidrato de piridina (18,5 g, 160 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de nitrógeno. La mezcla se calienta a 170ºC durante dos horas, se enfría a temperatura cercana a la ambiente y se diluye con agua. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (2x), el extracto se lava con una disolución acuosa 0,1 N de HCl (2x), agua (2x) y una disolución saturada de NaCl, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se purifica en gel de sílice (20% EtOAc/Hexano) para dar lugar a 2,3-difluoro-4-hidroxi-benzaldehído (1,71 g) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,18 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,14 (s, 1H).
\newpage
Etapa 2
6-(2,3-Difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinonitrilo 
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167 
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Se combina 2,3-difluoro-4-hidroxi-benzaldehído (véase la Patente Canadiense 1190093) (1,93 g, 12,2 mmoles) y 6-cloronicotinonitrilo (1,69 g, 12,2 mmoles), K_{2}CO_{3} (2,53 g, 18,3 mmoles) y DMA (30 ml) en un recipiente a presión sellado. La suspensión se calienta a 180ºC durante cinco minutos en un horno microondas (600 vatios), se enfría a temperatura cercana a la ambiente y se vierte en una disolución acuosa de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2x), se lava con agua (2x) y una disolución saturada de NaCl, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se purifica en gel de sílice (20% EtOAc/Hexano) para dar lugar a 6-(2,3-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinonitrilo (2,07 g) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,33 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (t, 1H).
Etapa 3
6-(2,3-Difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida 
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168 
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Se añade una disolución acuosa del 30% de H_{2}O_{2} (7,95 ml) a una suspensión de 6-(2,3-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinonitrilo (2,07 g, 7,95 mmoles), K_{2}CO_{3} (550 mg, 3,98 mmoles) y DMSO (20 ml), agitando en un baño de hielo/agua. Tras una hora, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. El extracto se lava con agua y una disolución saturada de NaCl, antes de su secado (MgSO_{4}) y concentrado, para dar lugar a 6-(2,3-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida (1,64 g) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 10,14 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (t, 1H).
Etapa 4
Se combina 6-(2,3-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida (278 mg, 1,00 mmoles), n-pentilamina (105 mg, 1,20 mmoles) y MeOH (3 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con una entrada de nitrógeno, y se agita durante dos horas. Se añade NaBH_{4} (57 mg, 1,50 mmoles) y se agita durante dos horas más, antes de su concentración. El concentrado se disuelve en EtOAc y se lava con una disolución acuosa del 5% de KOH y una disolución saturada de NaCl, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica en gel de sílice (5% (1M NH_{3}/MeOH)/DCM) para dar lugar al compuesto del título (290 mg) como un sólido blanco Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 350 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,84 (m, 3H).
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Ejemplo 711
6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-nicotinamida 
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169 
\newpage
Etapa 1
6-(2-Fluoro-4-formil-6-metoxi-fenoxi)-nicotinamida
170
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 710, Etapa 2, utilizando 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (Journal of Organic Chemistry (1936), 51(21), 4072-3) (2,84 g, 16,7 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (2,31 g, 16,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (3,46 g, 25,0 mmoles), se genera 6-(2-fluoro-4-formil-6-metoxi-fenoxi)-nicotinonitrilo (3,04 g) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,94 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,87 (s, 3H).
La hidrólisis de 6-(2-fluoro-4-formil-6-metoxi-fenoxi)-nicotinonitrilo (3,04 g, 11,1 mmoles) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 710, Etapa 3, da lugar a 6-(2-fluoro-4-formil-6-metoxi-fenoxi)-nicotinamida (2,75 g) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,96 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).
Etapa 2
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 710, Etapa 4, utilizando 6-(2-fluoro-4-formil-6-metoxi-fenoxi)-nicotinamida (250 mg, 0,861 mmoles), 3,3-dimetil-butilamina (104 mg, 1,03 mmoles) y NaBH_{4} (49 mg, 1,29 mmoles), se obtiene el compuesto del título (259 mg) como un sólido blanco. Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 376 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,86 (s, 9H).
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Ejemplo de referencia 712
6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2,6-difluoro-fenoxi}-nicotinamida 
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171 
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Etapa 1
6-(2,6-Difluoro-a-formil-fenoxi)-nicotinamida 
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172 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 710, Etapa 2, utilizando 3,5-difluoro-4-hidroxi-benzaldehído (Journal of Medical Chemistry (1989), 32(2), 450-5) (2,50 g, 15,8 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (2,19 g, 15,8 mmoles) y K_{2}CO_{3} (3,27 g, 23,7 mmoles), se genera 6-(4-formil-2,6-difluoro-fenoxi)-nicotinonitrilo (2,84 g) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,95 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,25 (d, 1H).
La hidrólisis de 6-(4-formil-2,6-difluoro-fenoxi)-nicotinonitrilo (3,47 g, 13,3 mmoles) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 710, Etapa 3, da lugar a 6-(2,6-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida (2,87 g) como un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,94 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,85 (br. s, 2H).
Etapa 2
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 710, Etapa 4, utilizando 6-(2,6-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida (278 mg, 1,00 mmoles), 3,3-dimetil-butilamina (105 mg, 1,20 mmoles) y NaBH_{4} (57 mg, 1,50 mmoles), se obtiene el compuesto del título (292 mg) como un sólido blanco. Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 364 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,86 (s, 9H).
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Ejemplo 713
6-{2,6-Difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 
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173 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 712, utilizando 6-(2,6-difluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida (Ejemplo de referencia 712, Etapa 1) (139 mg, 0,500 mmoles), isoamilamina (52 mg, 0,600 mmoles) y NaBH_{4} (28 mg, 0,750 mmoles), se obtiene el compuesto del título (148 mg) como un sólido blanco. Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 350 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,51 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,74 (br. s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,91 (d, 6H).
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Ejemplo 714
6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 
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174 
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Etapa 1
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175 
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2,3,5-Trifluoro-4-hidroxi-benzaldehído
Se añade hexametilentetramina (7,10 g, 50,6 mmoles), en forma de porciones, a una disolución de 2,3,6-trifluorofenol (5,00 g, 33,7 mmoles) en TFA (35 ml) a temperatura ambiente y reflujo durante 15 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se trata con agua (60 ml), seguido por una disolución acuosa del 50% de H_{2}SO_{4} (30 ml), y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrae con EtOAc (2x) y se lava con una disolución acuosa 1N de HCl (3x) y agua. La fase orgánica se extrae con una disolución acuosa 2N de NaOH (2x) y el extracto alcalino se acidifica con HCl concentrado, a la vez que se enfría en un baño de hielo/agua. El sólido resultante se recoge mediante filtración y se seca para generar 2,3,5-trifluoro-4-hidroxi-benzaldehído (2,97 g) como un sólido blanco
crudo.
Etapa 2
6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinonitrilo 
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176 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 710, Etapa 2, utilizando 2,3,5-trifluoro-4-hidroxi-benzaldehído (1,00 g, 5,64 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (782 mg, 5,64 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,17 g, 8,47 mmoles), se genera 6-(2,3,6-trifluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinonitrilo (907 mg), contaminado con el material de partida 6-cloronicotinonitrilo. La mezcla se disuelve en MeOH (15 ml) y se trata con isoamilamina (194 mg, 2,23 mmoles). Después de agitación durante dos horas, se añade NaBH_{4} (105 mg, 2,79 mmoles) y se agita durante una hora más. La purificación, según se describe en el Ejemplo 710, Etapa 4, genera 6-{2,3,6-trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinonitrilo (383 mg) como un aceite incoloro.
Etapa 3
La hidrólisis de 6-(2,3,6-trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinonitrilo (383 mg, 1,09 mmoles), de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 710, Etapa 3, da lugar al compuesto del título (374 mg), como un sólido blanco. Espectrometría de masas (pulverización de iones): m/z = 368 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,83 (br.s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (d, 6H).
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Ejemplo 719
5-(2-Metoxi-4-pentilaminometilfenoxi)piracin-2-carboxamida 
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177 
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Parte A
5-(4-Formil-2-metoxi)piracin-2-carboxamida 
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178 
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Se disuelve 5-cloropiracin-2-carboxamida (Ejemplo se referencia 387, Parte A) (0,374 g, 2,34 mmoles) y vanilina (0,361 g, 2,34 mmoles), en DMF (23,7 ml). Se añade K_{2}CO_{3} (0,821 g, 8,94 mmoles) y se calienta a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentra. Se recupera el sólido en agua (50 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra, para generar el compuesto del título (0,625 g, 96,4%). TOF MS ES^{+} 274,1 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{13}H_{12}N_{3}O_{4} 274,0328 (M+H)^{+}, encontrada 274,0829, tiempo de 0,55 minutos; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 19 minutos], t_{R} = 10,2 min, pureza del 98,1%.
Parte B
5-(2-Metoxi-4-pentilaminometilfenoxi)piracin-2-carboxamida
Se colocan 5-(4-formil-2-metoxifenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 719, Parte A) (0,200 g, 0,732 mmoles), amilamina (0,0670 g, 0,769 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en un vial. Se añade metanol (3,6 ml), se cierra y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (en dos porciones, cada una de 3-5 equivalentes) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica por elución a través de una columna ISCO® de 40 g, con 60% a 90% de (5% (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo) en hexanos. Las fracciones que contienen el producto se concentran. El sólido se recupera en acetato de etilo (50 ml) y se lava con 1,0 N NaOH para generar el compuesto del título (0,180 g, 71,7%). TOF MS ES^{+} 345,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{18}H_{25}N_{4}O_{2} 345,1927 (M+H)^{+}, encontrada 345,1926, tiempo de 0,52 minutos; HPLC [Water XTerra^{TM} C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 10,4 min, pureza del 100%.
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Ejemplo 720
5-(2-Metoxi-4{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)piracin-2-carboxamida
179
Se colocan 5-(4-formil-2-metoxifenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 719, Parte A) (0,200 g, 0,732 mmoles), 2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina (0,0993 g, 0,769 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en un vial. Se añade metanol (3,6 ml), se cierra y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (en dos porciones, cada una de 3-5 equivalentes) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica por elución a través de una columna ISCO® de 40 g, con 5% a 20% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se concentran. El sólido se recupera en acetato de etilo (50 ml) y se lava con 1,0 N NaOH para generar el compuesto del título (0,168 g, 59,4%). TOF MS ES^{+} 387,2031 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{20}H_{27}N_{4}O_{2} 387,2032 (M+H)^{+}, encontrada 387,2031, tiempo de 0,52 minutos; HPLC [Water XTerra^{TM} C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,1% TFA/acetonitrilo en 0,1% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 5-95% a lo largo de 23 minutos], t_{R} = 8,7 min, pureza del 100%.
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Ejemplo 737
5-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]2-fluorofenoxi)piracin-2-carboxamida
180 
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Parte A
3-Fluoro-4-triisopropilsilaniloxibenzaldehído
181
Se añade cloruro de triisopropilsililo (74,32 g, 0,3855 moles), seguido de DMF (25 ml), a una disolución de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (45,01 g, 0,3213 moles) e imidazol (43,74 g, 0,6425 moles) y en DMF (313 ml) a 25-29ºC, en una corriente estacionaria a lo largo de 2 minutos. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, según se determina por HPLC (Columna: 4,6 mm x 25 cm Zorbax RX-C8; eluyente 50/50 0,1% TFA/acetonitrilo; caudal 2 ml/min; detector: 230 nm; temperatura: 22ºC; inyección: 10 \mul. Se vierte la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de cloruro amónico (1 l) y se extrae con éter (3 x 1l). Se combinan las capas de éter, se lava con disolución saturada de NaCl (2 x 750 ml) y se seca sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra para generar un aceite amarillo (106,3 g). Se purifica el aceite crudo en 1 kg de gel de sílice de Merck de categoría 60, con 20:1 heptano/acetato de etilo (90,14 g, 94,6%).
Parte B
(4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)triisopropilsilano
182
En un matraz de 3 cuellos de 5 litros, equipado con un condensador y una trampa Dean-Stark, se añaden 3-fluoro-4-triisopropilsilaniloxibenzaldehído (Ejemplo 737, Parte A) (90,14 g, 0,3041 moles), etilenglicol (188,75 g, 3,041 moles) y ácido p-toluenosulfónico (0,58 g, 0,003041 moles) en tolueno (3,155 l). Se calienta hasta ebullición y se somete a reflujo hasta que se recogen 130ml de H_{2}O (fase inferior) en la trampa Dean-Stark (5 horas). Se enfría a temperatura ambiente, se lava con una disolución acuosa del 10% de carbonato potásico (2 x 1 l) y una disolución saturada de NaCl (2 x 1 l), y se seca sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra para obtener el producto crudo.
Parte C
4-[1,3]Dixolan-2-il-2-fluorofenol
183
A una disolución de (4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)triisopropilsilano (Ejemplo 93, Parte B) (105,9 g, aproximadamente 0,311 moles) en THF (1,589 l), se le añade 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF (311 ml), en una corriente estacionaria a lo largo de 5 a 23-27ºC minutos, sin enfriar. Se agita durante 1 hora hasta que se completa la reacción, determinado por TLC (19:1 heptano/acetato de etilo). Se concentra hasta que es un aceite rojo y se divide entre éter (500 ml) y agua desionizada (1 l). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con éter (500 ml). Se combinan las fases de éter, se lava con una disolución saturada de NaCl y se seca sobre sulfato sódico. Se filtra y se concentra hasta obtener el producto crudo (92,9 g). El producto crudo se disuelve en diclorometano y se filtra a través de 400 g de gel de sílice 60. Se lava con diclorometano (3 x fracciones de 1l) y los filtrados combinados se concentran para dar lugar a un producto impuro. Se cristaliza a partir de diclorometano/hepatano para generar el compuesto del título (29,8 g, 52%). Cromatografía de gases: tiempo de retención 15,96 minutos (30 m x 0,32 mm i.d. DB-1, grosor de película de 0,25 micrómetros; caudal de 1,2 ml/min; relación de división 55:1; perfil de temperatura: 35ºC/3 min, incremento de temperatura de 10ºC por minuto; 250ºC/10,5 minutos). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,84-3,93 (m, 2H, CH_{2}), 3,93-4,04 (m, 2H, CH_{2}), 5,60 (s, 1H, CH), 6,91 (t, 1H, ArH), 7,06 (dd, 1H, ArH), 7,15 (dd, 1H, ArH, 10,0 (s, 1H, OH).
Parte D
5-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)piracin-2-carboxamida
184
Se calienta una mezcla de 5-cloropiracin-2-carboxamida (14,18 g, 0,09 moles) (véase S. Fujii, T. Takagi, S. Toshihisa, M. Seki, Agric. Biol. Chem. 1982, 46 (8), 2169), 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorofenol (Ejemplo 737, Parte C) (16,58 g, 0,09 moles), y carbonato cálcico en polvo (31,10 g, 0,225 moles) en DMF (213 ml) a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye hasta 1 litro con agua desionizada, se filtra a temperatura ambiente y la torta de filtrado se lava con agua. El filtrado se extrae con éter (2 x 1litro) y los extractos se secan sobre sulfato sódico. Las tortas de filtrado y los extractos de éter se combinan y se concentran a sequedad para generar un semi-sólido (32,81 g) que contiene el agua residual y DMF (mediante ^{1}H RMN). Se recristaliza un porción a partir del acetato de etilo para generar una muestra purificada: pm 169-172ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,94-4,03 (m, 2H, CH_{2}), 4,03-4,11 (m, 2H, CH_{2}), 5,78 (s, 1H, CH), 7,36 (d, 1H, ArH), 7,46 (t, 2H, ArH), 7,73 (s, 1H, HetH), 8,13 (s, 1H, HetH), 8,68 (d, 2H, amida). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 64,879; 101,364; 114,869; 123,251; 123,762; 132,997; 137,855; 139,454; 140,340; 140,744; 152,019; 154,475; 159,643; 164,135; MS (ES+): m/z 306,0 (M+H).
Parte E
5-(2-Fluoro-4-formilfenoxi)piracin-2-carboxamida
185
Se combina ácido fórmico (90%, 453 ml) y 5-(4-[1,3]dixolan-2-il-fluorofenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 737, Parte D) (32,81 g, aproximadamente 0,09 moles) y se agita una disolución, inicialmente amarilla clara, que se convierte en una suspensión espesa en una hora a temperatura ambiente. Se agita toda la noche a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, determinado por HPLC. La reacción se para con agua desionizada (1 litro) y se extrae con diclorometano (4 x 4 ml). Los extractos se combinan y se mezclan con una disolución acuosa de bicarbonato sódico. Se concentra en un evaporador rotatorio para dar lugar a una suspensión de sólido en agua (cuando no es posible la separación de las capas). La mezcla se extrae con acetato de etilo (4 x 1l) y los extractos combinados se concentran hasta que forman un sólido amarillo (29,65 g). Se forman suspensiones, sucesivamente, cuatro veces con metanol hirviendo (1 litro) y se filtra en caliente. Se combinan las tortas de filtración y se disuelven en suficiente metanol hirviendo para generar una solución clara. La disolución se concentra hasta aproximadamente 1 litro y se deja cristalizar a 0ºC. La suspensión resultante se filtra a 0ºC y la torta de filtrado se seca bajo vacío a temperatura ambiente, para generar el compuesto del título (17,79 g, 75,7%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,70 (t, 1H, ArH), 7,78 (s, 1H, HetH), 7,86-7,93 (m, 2H, ArH), 8,14 (s, 1H, HetH), 8,73 (d, 2H, amida), 10,0 (s, 1H, CHO). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 116,884; 124,606; 126,980; 133,186; 134,967; 140,765; 144,016; 152,493; 154,974; 159,274; 164,057; 190,777; MS (ES+): m/z 262,3 (M+H).
Parte F
5-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]-2-fluorofenoxi)piracin-2-carboxamida
Se colocan 5-(2-fluoro-4-formilfenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 737, Part E) (0,350 g, 1,14 mmoles), 3,3-dimetilbutilamina (0,19 g, 1,41 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (9,7 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,053 g, 1,41 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La mezcla se filtra y, posteriormente, se concentra. Se purifica por elución a través de una columna ISCO® de 40 g, con del 6% al 30% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo, para generar el compuesto del título (0,225 g, 49%). TOF MS ES^{+} 347,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{18}H_{24}N_{4}O_{2}F 1883 (M+H)^{+}, encontrada 347.1883, tiempo de 0,53 minutos; HPLC [YMC-Pro Pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 10,9 min, pureza del 100%.
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Ejemplo 745
Amida del ácido 5-{2-fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-piracin-2-carboxílico
186
Se coloca 5-(2-fluoro-4-formilfenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 737, Part E) (0, 400 g, 0,153 mmoles), isoamilamina (0,147 g, 1,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (7,7 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,058 g, 1,53 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica eluyendo a través de una columna ISCO® de 40 g, con del 0% al 15% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en 80% de (acetato de etilo en hexanos) para generar el compuesto del título (0,225 g, 50%). TOF MS ES^{+} 332,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}F 333,1727 (M+H)^{+}, encontrada 333,1714, tiempo de 0,55 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 10,1 min, pureza del 100%.
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Ejemplo 746
5-(2-Fluoro-4-pentilaminometilfenoxi)piracin-2-carboxamida 
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187 
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Se coloca 5-(2-fluoro-4-formilfenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 737, Part E) (0, 400 g, 0,153 mmoles), amilamina (0,147 g, 1,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (7,7 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,058 g, 1,53 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica eluyendo a través de una columna ISCO® de 40 g, con del 0% al 15% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en 80% de (acetato de etilo en hexanos) para generar el compuesto del título (0,334 g, 66%). TOF MS ES^{+} 333,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}F 333,1727 (M+H)^{+}, encontrada 333,1722, tiempo de 0,53 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 10,3 min, pureza del 96,8%.
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Ejemplo 749
5-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)piracin-2-carboxamida 
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188 
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Se coloca 5-(2-fluoro-4-formilfenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 737, Part E) (0, 400 g, 0,153 mmoles), 2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina (0,217 g, 1,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (7,7 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,058 g, 1,53 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica eluyendo a través de una columna ISCO® de 40 g, con del 0% al 30% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en 80% de (acetato de etilo en hexanos) para generar el compuesto del título (0,385 g, 67%). TOF MS ES^{+} 375,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{19}H_{24}N_{4}O_{2}F 375,1832 (M+H)^{+}, encontrada 375,1847, tiempo de 0,53 minutos; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 8,6 min, pureza del 95,4%.
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Ejemplo 757
Metanosulfonato de 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida 
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189 
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Se coloca 6-(2-fluoro-4-formilfenoxi)nicotinamida (Ejemplo de referencia 223, etapa 1) (0, 700 g, 2,69 mmoles), 2-(tetrahidropiran-4-il)etilamina (0,348 g, 2,69 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en un vial. Se añade metanol (13,5 ml), se tapa y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,204 g, 5,38 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se filtra y, posteriormente, se concentra. Se purifica por cromatografía eluyendo con del 0% al 20% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo a lo largo de 1 hora a 20 ml/min, para generar 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida (0,717 g, 71,3%). El compuesto se disuelve en diclorometano: metanol (10 ml) y se añade 1 equivalente de 0,5 M del ácido metanosulfónico en diclorometano. Se agita la disolución por un tiempo corto antes de concentrar para generar el compuesto del título (0,904). TOF MS ES^{+} 374,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{20}H_{25}N_{3}O_{3}F 374,1880 (M+H)^{+}, encontrada 374,1881, tiempo de 0,55 minutos; HPLC [YMC- Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 8,7 min, pureza del 100%.
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Ejemplo 765
5-{4-[(4,4-Dimetilpentilamino)metil]-2-metoxifenoxi}piracin-2-carboxamida 
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190 
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Se colocan 5-(4-formil-2-metoxifenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,65 mmoles), 4,4-dimetilpentilamina (0,310 g, 2,69 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en un vial. Se añade metanol (12,8 ml), se cierra y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,0969 g, 2,56 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica por elución a través de una columna ISCO® de 40 g, con del 5% a 20% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo, a lo largo de 45 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentran y, posteriormente, se añade EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lava con 1,0 N NaOH (2 x 25 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El producto se disuelve en éter: diclorometano (5:1) (25 ml), se añaden hexanos (20 ml) y, posteriormente se concentra hasta aproximadamente un cuarto del volumen. El precipitado se filtra para generar el compuesto del título (0,356 g, 37,3%). TOF MS ES^{+} 373,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{20}H_{29}N_{4}O_{3} 373,2240 (M+H)^{+}, encontrada 373,2245, tiempo de 0,39 minutos; HPLC [YMC- Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 12,0 min, pureza del
98,7%.
\newpage
Ejemplo 767
5-(4-{[2-(4-Fluorofenil)etilamino]metil}-2-metoxifenoxi)piracin-2-carboxamida
191
Se colocan 5-(4-formil-2-metoxifenoxi)piracin-2-carboxamida (Ejemplo 719, Parte A) (0,700 g, 2,65 mmoles), 4-fluorofenetilamina (0,374 g, 2,69 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en un vial. Se añade metanol (12,8 ml), se cierra y se agita durante toda la noche. Se añade NaBH_{4} (0,0969 g, 2,56 mmoles) y se agita hasta que los gases dejan de desarrollarse. La reacción se carga directamente sobre una columna ISCO® de 25 g, cargada previamente. La columna se seca en un horno de vacío a temperatura ambiente. Se purifica por elución a través de una columna ISCO® de 40 g, con del 5% a 20% de (2,0 M NH_{3} en metanol) en acetato de etilo, a lo largo de 45 minutos. Las fracciones que contienen el producto se concentran y, posteriormente, se añade EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lava con 1,0 N NaOH (2 x 25 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El producto se disuelve en éter: diclorometano (5:1) (25 ml), se añaden hexanos (20 ml) y, posteriormente se concentra hasta aproximadamente un cuarto del volumen. El precipitado se filtra para generar el compuesto del título (0,545 g, 53,4%). TOF MS ES^{+} 397,2 (M+H)^{+}, HRMS calculada para C_{21}H_{22}N_{4}O_{3}F 397,1676 (M+H)^{+}, encontrada 397,1689, tiempo de 0,38 minutos; HPLC [YMC- Pro pack C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micrómetros), 0,05% TFA/acetonitrilo en 0,05% TFA/agua, a 1,0 ml/min, 10-20% a lo largo de 5 minutos, 20-95% a lo largo de 18], t_{R} = 11,2 min, pureza del 100%.

Claims (17)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
6-{4-[(3-Metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
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192 
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5-{2-Fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
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193 
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5-(2-Metoxi-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
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194 
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6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
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195 
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6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-nicotinamida
196
5-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metoxi-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
197
5-{4[(4,4-Dimetil-pentilamino)-metil]-2-metoxi-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
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198 
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5-(2-Metoxi-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
199
5-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
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200 
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5-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
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201 
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Sal del ácido metanosulfónico de 6-{2-metil-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
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202 
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5-(2-Metil-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
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203 
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6-{4-[(3,-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-nicotinamida
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204 
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5-(2-Fluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
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205 
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3-Cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
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206 
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6-(4-{[2-(Tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
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207 
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6-{4-[2-(3,3-Dimetil-butilamino)-etil]-2,6-difluoro-fenoxi}-nicotinamida
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208 
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6-{2-Cloro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
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209 
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3,5-Difluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
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210 
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6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
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211 
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6-{2,6-Difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
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212 
\vskip1.000000\baselineskip
y
3-Fluoro-4-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
213 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
6-{4-[(3-Metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
214
5-{2-Fluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
215
5-(2-Metoxi-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
216
6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
2150
6-(2,3-Difluoro-4-pentilaminometil-fenoxi)-nicotinamida
2160
5-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metoxi-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
217
5-(2-Metoxi-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
218
5-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-fenoxi}-piracin-2-carboxamida
219
6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-fluoro-6-metoxi-fenoxi}-nicotinamida
220
3-Cloro-4-{4-[(3,3-dimetil-butilamino)-metil]-fenoxi}-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
6-{2,3,6-Trifluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
222 
\vskip1.000000\baselineskip
o
6-{2,6-Difluoro-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es
6-{4-[(3-Metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es
5-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}-2-metoxi-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
225 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es
La amida del ácido 5-(2-Metoxi-4-pentilaminometil-fenoxi)-piracin-2-carboxílico
226
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es
6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
227
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que es
5-(2-Metoxi-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-piracin-2-carboxamida
228
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal del ácido clorhídrico, la sal del ácido metanosulfónico, la sal del ácido bromhídrico, la sal bisulfato o la sal del ácido tartárico.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es la sal del ácido clorhídrico de 6-{4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones t, 2 a 6 que es la sal del ácido metanosulfónico de 6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida
230
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en asociación con un portador, diluyente y/o excipiente.
12. El uso de un compuesto, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y de enfermedades relacionadas.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de medicamento para el tratamiento y/o mejora de los síntomas asociados con obesidad y enfermedades relacionadas.
14. El uso según la reivindicación 12 ó 13, en el que la enfermedad relacionada con la obesidad se selecciona entre el grupo constituido por diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia.
15. El uso según la reivindicación 12, en el que el medicamento es para el tratamiento o prevención de la obesidad.
16. Un procedimiento no terapéutico de supresión del apetito en un paciente que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para la pérdida de peso.
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