TWI287012B - Opioid receptor antagonists - Google Patents

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TWI287012B
TWI287012B TW092125729A TW92125729A TWI287012B TW I287012 B TWI287012 B TW I287012B TW 092125729 A TW092125729 A TW 092125729A TW 92125729 A TW92125729 A TW 92125729A TW I287012 B TWI287012 B TW I287012B
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Mark Donald Chappell
La Torre Marta Garcia De
Buezo Nuria Diaz
James Erwin Fritz
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Description

1287012 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係在醫藥化學之領域中。本發明係特別關於可作為 類稿片拮抗劑使用之化合物、治療方法、使用方法及其醫 樂組合物。 【先則技術】 三種類型之類鴉片受體v、&及5類鴉片受體，係經—般 性地報告。最近叙據指“、κ及/或5受體之受體二聚^ 組合（稱為異種二聚體）間之交互作用，亦有助於類鴉片活 陡潁鴉片艾體及其正常調節或其缺乏，係與動物中之疾 病狀態有關聯，包括刺激性腸徵候簇、惡心、嘔吐、瘙癢 ，膚病、抑#、吸煙與酒精上瘾、性機能障礙、中風及損 傷:因此，不令人驚訏地，已經㈣以拮抗方式結合類鸦 片文體 < 能力會在罹患-或多種此等疾病狀態之動物包括 人類中，產生改善、預防及/或治療作用。 最近，已發現_片受體之某些拮_會在肥胖大白 增加代謝能量消耗及降低體重，同時保持肌肉質量 狀作^有心鴉片拮柷劑可用於預防、治療及/或改善肥 # °考慮到西方社會中肥胖人口之百分比，及伴隨 者η胖與相關疾病之作用與病徵之間接成I，此等發 現之重要性實不誇大。 & 雖…牛夕類鴉片拮抗劑已被揭示，但仍 有整體利益，a目h m +對届患具 良-有極少或無主要副作用之替代及/或經改 ^拮抗劑。4國專利4,891，379揭示苯基六氫说啶 87653 1287012 類鴉片拮抗劑可用於治療糖尿病與肥胖。特定言之，美國 專利4,891，379揭示以下列結構表示之化合物LY 255582 :
美國專利4，191，771亦揭示可作為類穗片拮抗劑使用之化合 物。苯基六氫吡啶之雙環狀類似物，亦在Wentland等人， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626 中被製備並 報告為類鶫片拮抗劑；亦參閱Wentland等人，Bioorganic and MedicinalChemistryLettersll(2001) 1717-1721。最後，2000 年5 月 18 曰提出申請之歐洲專利申請案號EP 1 072592A2係揭示式1苯基 六氫p比淀化合物
其中及η均具有在說明文中所予之意義，其 可用於預防及治療藉由類鸦片受體所媒介之疾病，譬如搔 療病。 美國專利6，140,352及相關專利係揭示式1化合物 87653 1287012
OH
R3
R4 ^«x1：x2^ 催動劑’可用於治療糖尿病與肥胖。 寺及其他揭示内容之化合物可作為類稿片受體 病，對於安全、有效及 〜曰代/口潦或預防與類鴉验 ==㈣，特別是肥胖及相關疾病，仍存有未達到之醫 【發明内容】 本發明係提供式（I)化合物
其中 其條件 是環A或B各具有不超過2個氮原子； E為0或NH ; v為1、2或3 ; 87653 1287012 R1與R2係獨立選自氫、q-Cs烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 芳基、〇3-(：8環烷基、-CVC^烷基芳基、雜環基、^(10烷 基雜環族、-芳基雜環基、-(^-(^環烷基雜環基、-q-Q烷基 cccoq -C8 烷基、芳基 CCCOCi -c8 烷基-、c3 -c8 環烷基 c(o)(ch2 )n -、-c2-c8 烷基 CH(OH)芳基、-C2_C8 烷基 CH(OH)環烷基、_c2-c8 烷基CH(OH)雜環基、C2-C8烷基CH(OH)芳基、-q-Cs烷基C(O)雜 環族、烷基C(O)芳基、芳氧基(^-€：8烷基-、二苯甲基、 稠合之雙環、Ci七8烷基稠合之雙環、苯基C(o)-、苯基cxcoq -c8 烷基-、CVC8 烷氧基 CrC8 烷基-、-COCCOCi-Q 烷基、-S02(VC8 烷基、-SC^CVCio烷基芳基、-SOaCVQ烷基雜環族、-CVCs烷 基環烷基、-(CH2)nC(0)0R8、_(CH2)n(〇)R8、-(CH2)mC(0)NR8R8 及 _(CH2)mNS〇2R8 ;其中各烷基、烯基、環烷基、雜環族及芳 基係視情況被一至五個基團取代，取代基獨立選自卣基、 CVC8ii燒基、q-Cs硫基烷基、C^Cs烷基、C2-C8烯基、芳基 、-cvc8烷基芳基、_c(0)Cl_c8烷基、-s〇2Ci_c8烷基、-s〇2Ci_ cs燒基芳基、-SC^Ci -Cs烷基雜環族、-C8烷基環烷基、-(CH2)nC(0)0R8、-(CH2)n(〇)R8 ;且其中R1與R2可視情況互相結 合，或與鄰近氮原子之1或2個原子結合，以形成4, 5,6，或7_ 員含氮雜環，該含氮雜環可進一步具有取代基，選自包括 胺基Cl_C8烷基、c2-c8晞基、c2-c8炔基、芳基、（^-(：8烷基 芳基、_C(〇)CrC8烷基 ' -C0(0)CVC8烷基、_ 基、酮基、Ci_c8 ⑽基，且其中R、R2可獨立地連接至A環，以形成4,5,6, 或7-貝含氮雙環狀雜環，該含氮雙環狀雜環可進一步具有取 代基，選自包括酮基、胺基、（心燒基κ8烯基、^ 87653 -11 - 1287012 cs炔基、芳基、-Cl-C8烷基芳基、-C(0)Cl_c8烷基、—c〇(〇)Ci_C8 烷基、鹵基及CVCs鹵烷基；且其中&1與&2不同時為氫；及 其條件是，當v為2，且R3與R3,皆為氫或CH3，及人與]8環皆 為苯基時，則基團-NWR2不會等於NHCH2苯基；及進一步條 件是，當R1或R2之一為-C^CH2·視情況取代之苯基或（η/%· 視情況取代之萘基或-CI^CH2-視情況取代之5或6員單環狀雜 環芳族，且v為1，及A與B環皆為苯基時，則圮與&7不同時 為風， R3與R3各獨立選自氫、Cl_C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8块基、 芳基、-q-c：8烷基環烷基及-Cl-C8烷基芳基； &4與圮各獨立選自氫、C1-CS烷基、C2_C8晞基、-c2_c8炔基、 -Cs烷氧烷基、q -Cs硫基烷基、鹵基、q -c8鹵烷基、-Ci -C8 烷氧基鹵烷基、芳基、_Cl _Cs烷基芳基、_c(〇)Ci %烷基或_ cxopcvc：8燒基、-q-Q烷胺基、心必烷基環烷基、_ (CHJmCXOXVC8烷基及(CH2)nR8R8，其中各圮或^僅在碳原子 處連接至其個別環，且其中y為〇,丨，2或3 ;及其中z為〇, I 2 或3 ; R6與R7各獨立選自氫、Ci_c8烷基、C2_C8晞基、C2_q炔基、_ ccoxvq烷基、羥基、Ci-c8烷氧基、·s〇2Ci_C8烷基、S(^Ci_ cs烷基芳基、-SC^Ci-C8烷基雜環族、芳基、_Ci_c8烷基芳基 、C3_C7 環燒基、-C1-C6 烷基環烷基、-(〇：Η2)η〇Χ〇)Ι18、 (CH2)mC(0)NR8R8及-(CH2)mNS〇2R8 ;其中各烷基、晞基及芳基 係視情況被一至五個基團取代，取代基獨立選自^ _Cg烷基 、CyQ晞基、芳基&Ci(8烷基芳基；且其中圮與^可獨立 87653 -12- 1287012 地互相結合，及與彼等所連接之氮原+，或與鄰近氮原子 ^或2個原子結合’以形成4,5,6或7.員含氮雜環，該含氮 雜環可視情況具有取代基’選自包括酮基、㈣基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、芳基、_Ci_c8烷基芳基、_c⑼烷基 其-OW-Q燒基、幾基、Ci_C8燒氧基、_Ci_C8燒基胺、胺 基、_基及1¾燒基； R8為氫、Cl-C8燒基、C2_c8埽基、Ci_C8燒基芳 燒基或-零C1W且其中……仏及 或3 ; :其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、對掌異構物、外消旋 物、非對映異構物或非對映異構物之混合物。 =明亦提供一種預防、治療及/或改善肥胖及相關疾病 :: 其包括對有需要之病患投予治療上有效量 <式11化合物’其中^係以下列結構表示 (R5')2 :N—(CR3aR3b)
NR6.R7· (II) R2，/ 其中 其條件是環a，或b，各具有不超過2個氮原子； E’為0或NH ; v為0 2或3 ; 87653 -13- 1287012 R1’與R2’係獨立選自氫、cvc8烷基、c2-c8烯基、C2-C8炔基 '芳基、（：3«€8環烷基、-CVCn烷基芳基、雜環基、<VC10 烷基雜環族、-芳基雜環基、-C3 -C8環烷基雜環基、-c8烷 基 qoA -c8 烷基、芳基 cccoq -c8 烷基-、c3 -c8 環烷基 c(o)(ch2 )n -、-C2-C8 烷基 CH(OH)芳基、-C2-C8 烷基 CH(OH)環烷基、-C2-C8 烷基CH(OH)雜環基、C2 -C8烷基CH(OH)芳基、A -C8烷基C(O)雜 環族、-CVQ烷基C(O)芳基、芳氧sq-Q烷基-、二苯甲基、 稠合之雙環、〔厂^烷基稠合之雙環、苯基C(O)-、苯基cxcoq -C8 基-、Ci -Cg 燒乳基 C! _Cg 燒基-、-C0(0)Ci -Cg 規基、-S〇2 Ci -Cg 燒基、-S〇2 Ci -C! 〇 基芳基、-S〇2 C! -C8燒基雜環族、-Ci -C8燒 基環烷基、-(CH2)nC(0)0R8、-(CH2)nC(0)R8、-(CH2)mC(0)NR8R8 及-(CH2)mNS02R8 ;其中各烷基、晞基、環烷基、雜環族及 芳基係視情況被一至五個基團取代，取代基獨立選自鹵基 、q -C8函燒基、Q -C8硫基燒基、q -C8燒基、C2 -C8晞基、芳 基、-C「C8烷基芳基、-CCOXVCs烷基、-COCOXVQ烷基、 烷基、-SC^Ci-Cs烷基芳基、-S02CVC8烷基雜環族、 -(VQ烷基環烷基、-(CH2)nC(0)0R8、-(CH2)nC(0)R8 ;且其中 R1， 與R2’可視情況互相結合，或與鄰近氮原子之1或2個原子結 合，以形成4, 5, 6,或7-員含氮雜環，該含氮雜環可進一步具 有取代基，選自包括胺基、q-Cs烷基、c2-C8婦基、（：2-(：8炔 基、芳基、Cl 燒基芳基、-QCOCi -c8烷基、-0)(0)4 -c8烷 基、自基、s同基、CrQ鹵烷基；且其中Ri，與R2,可獨立地連 接至A，環，以形成4, 5, 6或7_員含氮雙環狀雜環，該含氮雙 環狀雜環吁進一步具有取代基，選自包括酮基、胺基、-q-87653 -14- 1287012 c8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、芳基、_c厂c8烷基芳基、· c(o)cvc8烷基、-cocoxvq烷基、自基及Ci-C8_烷基；其條 件是R1與R2不同時為氫；及其條件是，當V為2，且R3a與R3b 皆為氫或CH3，及A’與B’環皆為苯基時，則基團_NRl，R2,不會 等於NHCH2苯基，·及進一步條件是，當Rl，或r2,之一為_Ch2CH2_ 視情況取代之苯基或-CH2CH2-視情況取代之萘基或-CH2CH2_ 視h ;兄取代之5或6員單環狀雜環芳族，且v為1，及a，與b， 環皆為苯基時，則R6’與R7’不同時為氫； 1^與1^各獨立選自氫、q-c：8烷基、c2_c8缔基、C2_C8块基 、芳基、-q -cs烷基環烷基、芳基及_Ci -C8烷基芳基； R4與R5’各獨立選自氫、C]L_C8烷基、CrC8婦基、_C2_C8炔基 、-q-(：8烷氧烷基、q-(：8硫基烷基、鹵基、Ci-C8鹵烷基、-Ci_C8 燒氧基ii烷基、芳基、-q 烷基芳基、-c8烷基或- CXCOOCi -C8燒基、-Ci -C8烷胺基、-C8烷基環燒基、_ (CH2 )m 0(0)(^ -C8 燒基及 _(CH2 )nNR8 R8，其中各 r4 ’ 與 r5 ’ 僅在碳 原子處連接至其個別環，且其中y為〇,丨，2或3 ;及其中z為 〇，1，2 或 3 ; R6’與R7’各獨立選自氫、C^Cs烷基、c2_c8烯基、C2_C8炔基 、-(:(0)(^ -C8 烷基、羥基、Ci _C8 烷氧基、-S02 C〗_C8 烷基、S02 Ci -C8 fe基芳基、-S〇2 q -Cs燒基雜環族、芳基、_c8燒基芳基、C3 -C7 環烷基、-CVC6烷基環烷基、-(CH2)nC(0)R8、-(CHDmCCCONRSll8 及-(CH2)mNS02R8 ;其中各烷基、晞基及芳基係視情況被一 至五個基團取代，取代基獨立選自CrC8烷基、C2-C8烯基、 方基及C[-C8燒基方基，且其中R6與R7可獨立地結合在一起 87653 -15- 1287012 ，及與彼等所連接之氮原予，或與鄰近氮原子之U2個原 子結合，以形成4,5,6,或7·員含氮雜環，該含氮雜環可進-步具有取代基’選自包括Cl_c8燒基、c2_c8婦基、C2_C8块基 、趙基、-cvcv虎氧基、-基及由燒基；r8為氫、Ci_c8燒基 、C2 -c8晞基、Cl -C㈤基芳基、·〇(〇Α _c㈤基或-C(〇)Ci _c8烷 基；其/n為0，1，2,3或4，且其中瓜為。或3;
或其藥學上可接文《鹽、溶劑合物、對掌異構物、外消旋 物、非對映異構物或混合物。 本發明亦提供-種醫藥配方，其包含式WI化合物，伴
Ik著載劑、稀釋劑及/或賦形劑。
本發明亦關於-種治療及/或縣肥胖及相關疾病之方 ，該相關疾病包括進食病症（貪食、食慾缺乏神經質等） 糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病患者之視網膜病、性/生 病症、肥胖相關之㈣、肥胖相關之焦慮、癲癇發作、 血壓、大腦出血、鬱血性心衰竭、睡眠病症、動脈粥瘤> =、中風、血脂肪過多、血甘油三酯過多、高血糖、血』 虫白過多、物質濫用、藥物劑量過度、強迫行為病症（譬， 狗中 < 紙足掌），及易於上瘾之行A，例如賭搏與酒精中· 其包括投予治療上有效量之式T或式π化合物，或其藥! 上可接受之鹽、溶劑合物、對掌異構物、外消旋物、非: 映異構物或非對映異構物之混合物。 本發明係提供式®或（Π)化合物，其可用於製造藥劑，】 冶療、預防及/或改善與肥胖及相關疾病有關聯之病徵。 87653 -16- 1287012 於另一項具體實施例中，本發明係提供式1或11化合物， 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對掌異構物、外消旋 物、非對映異構物或混合物，其可作為食慾抑制劑使用。 於另一項具體實施例中，本發明係提供一種達成體重減輕 ’同時保持痩肌肉質量或使其損失降至最低之方法，其包 括對有藏要之病患投丁式I或π化合物，或其藥學上可接受 尤鹽、溶劑合物、對掌異構物、外消旋物、非對映異構物 或混合物。 發明詳述 於本文中使用之”肥胖”一詞具有其一般瞭解之意義，譬如 ’’過度胖”，並包括肥胖之臨床名稱，如在於且藉由援助或 公共衛生組織之醫學文獻與小冊子所定義者。例如，仏咖Μ 戌聲摩署學摩典（第29版，WB· Saunders公司，philaddphia，USA)係 將肥胖定義為由於脂肪在身體中過度蓄積之結果，造成體 重增加超過骨骼與身體要求之極限”。由於對病患以本發明 化合物治療病患之適合性，係由合格醫師或看護者決定， 故病患本性上係由執行看護者認為是適當或肥胖。 於本文中使用之”病患” 一詞包括人類與非人類動物，譬如 伴侣動物（狗與貓）與家畜動物。 治療、改善及/或預防肥胖及相關疾病之較佳病患為人類。 於本文中使用之”治療”與”處理”兩術語，係包括其一般 所接受之意義，意即預防、阻止、壓抑、減輕、改善、減 慢、停止或逆轉本文中所述病理學症狀或其後遣症之進展 或嚴重性。 87653 -17- 1287012 ’’改善防止π、’’防止作用”、”預防"、”預防性，，及，，阻 止’’之術語，係於本文中交換使用，且係指在罹患肥胖及相 關疾病之病人中降低與其有關聯病徵之嚴重性，或降低式j 或II化合物之接受者將招致或發展本文中所述任何病理學症 狀或其後遺症之可能性。 於本文中使用之"有效量” 一詞係與”有效劑量”同義，且 係意謂式I或II化合物之量，其在一或多種投藥中，足以預 防、改善或治療本文所述症狀或其有害作用，或式〗化合物 之昼，其足以拮抗類搗片受體，以達成本發明之目的。 ”藥學上可接受” 一詞係於本文中作為形容詞使用，且係意 謂對接受之病患實質上無害。 於本文中使用之”活性成份”一詞，係意謂式J或π化合物 ，或式I或II化合物之組合，或式1或11化合物與類鴉片受體 共拮抗劑之組合，或式〗及/或^化合物外加其他有效抗肥 胖'體重減輕或抗糖尿病劑之組合。 ’’配方π，譬如在醫藥配方中，或"醫藥組合物”，此術語 系〜、攸涵盍一種產物，其包含活性成份（如前文定義）與構 成载劑之惰性成份，或當投藥時之其他藥物成份，以及由 t兩種或多種成份之組合、複合或聚集，或由一或多種成 知<解離，或由一或多種成份之其他類型反應或交互作用 直接或間接造成之任何產物。因此，本發明之醫藥配方 係涵盖經由將本發明化合物與醫藥載劑混合而製成之任何 f效組合物。本發明之醫藥配方亦涵蓋式I或II化合物，及 藥予上可接文之類鴉片受體之共拮抗劑，可用於治療及/戈 87653 -18- 1287012 預防肥胖或相關之疾病。 於本文中使用之”相關疾病”一詞，係指此種因肥胖症狀所 造成、所加重、所引致或附加至其上之病徵、疾病或症狀 。此種疾‘、症狀及/或病徵包括但不限於進食病症（貪食 、食慾缺乏神經質等）、糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病患 者之視網膜病、性/生殖病症、肥胖相關之抑鬱、肥胖相關 之焦慮、癲癇發作、高血壓、大腦出血、鬱血性心衰竭、 睡眠病症、動脈粥瘤硬化、中風、血脂肪過多、血甘油三 酯過多、高血糖及血脂蛋白過多。於本文中使用之肥胖相 關抑鬱與肥胖相關焦慮之術語，係個別為抑參與焦慮之症 狀’其係為某些肥胖病患之徵狀，且可能由於肥胖症狀之 祭覺或自身意識而產生’及可能結合著被某個人、一此人 或一般大眾之接納或不以為然之真實或感知之反應。肥胖 相關之抑鬱或焦慮一般可趁所從屬之肥胖或過重症狀藉由 式I或II化合物之投藥而經治療及/或預防時，附加地被緩 和或治療。 ”適當溶劑”一詞係指對進行之反應呈惰性之任何溶劑或溶 劑混合物，其係充分地使反應物溶解，以提供媒質，於其 中達成所要之反應。 ’’互溶溶劑”一詞係意謂一種溶劑，其係於反應或混合之前 ，用以充分地個別溶解反應物或混合物之兩種或多種成份 ，思即對於混合物之一種以上試劑或成份共同之溶劑。 ”含氮雜環，，一詞係指芳族或非芳族、單環狀或雙環狀環系 統，其係為4, 5, 6或1員環，含有1、2或3個氮原子，此外為 87653 -19- 1287012 碳原子’以完成環大小，或！個氮原子與個選自氧與硫 之原子之組合，此外為適當碳原子數，以完成環大小。含 氮雜環，當使料此處時，可具有G、！、2或3個雙鍵。
Ci-Cs烷基"或Cl_s烷基"一詞係指稱並包括具有i至8個碳 原子之燒基之所有基團、結構異構物及/或同系物。當 烷基一詞係在另一個基團之前或字首時，Ci_C8烷基一詞僅 限制垸基成份中之碳原子數。例如，Ci_Cs^芳基係意謂具 有^-心烷基取代基之芳基，以致在〇1七8烷基芳基中之碳原 子數係有效地為芳基中之碳原+數加上Ci_c8燒基中之碳原 子數。同樣地，"Cl-C8烷基環烷基"一詞係指具有^%烷基 取代基之環烷基，且其中整個Ci_Cs烷基環烷基本身可為取 代基，在無論是烷基或環烷基處連接至受質。此定義與使 用法係同樣地適用於Cl_Cs之其他同系物，例如Ci_c7、Ci_c6 等。一般而言，必要時，為清楚起見，破折號（_)已被某些 需要其指示連接點之基團放置。"環烷"或，，環烷基"術語係 思渭具有3至8個碳原子之環烷類，意即環丙烷至環辛烷。 於本文中使用之"自（hai)”或"齒基，，術語，係指齒素，包括 氟、氯、溴或破。 鹵烷’’或’’齒烷基”術語係意謂具有1至8個碳原子與1至3 個商原子之商垸類，當由價鍵考量允許時。實例包括氯乙 基、三氟甲基、2-氯基丙基等。 於本文中使用之”缔基” 一詞係指具有丨或2個碳-碳雙鍵之 直鏈或分枝狀碳原子。 於本又中使用之”炔基” 一詞係指具有丨或2個碳-碳參鍵之 87653 -20- 1287012 直鏈或分枝狀竣原子。 於本文中使用之"燒氧基"—詞係指基團"〇_燒基"， 乾基係如先前定義。 於本文中使用之”菩莫，， ^ 土 一同，係指具有Huckel 4η+2 7Γ電子 排列之化合物或基團，並句紅# ^ 匕括例如枣基、卞基、萘基、 氫萘基、苯并，塞吩等’但排除味峻及其他稠合 結構。 衣 /本文中使用之”芳氧基"或"芳基氧基"術語係指基團"〇_ 芳基π ’其中芳基係如先前定義。 =中，用之，，铜合雙環，，一詞係意謂稠合之環燒環系統 、中各壤具有4至8個碳原子（意即C8-Ci6網合雙環），且, 稠合環系統具有0至3橋頭碳原子。—或兩個稠合環可本； 零或-個雙鍵。稠合雙環之實例包括但不限細 庚基、雙環并[2,2，1]庚烯基。 #[，’1] 於本又中使用之"雜環族”或"雜環基"或"雜環"術語可交 換使用，1具有其常用意義，且除非另有指明，否則係包 括單、雙或三環狀或螺環狀雜環族基團。於本文中使用之 雜環可含有1、2或3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，除非 另有指明。可應用於本發明之雜環族基團實例，包括但不 限於哌喃基、六氫吡呼基、四氫吡咯基、氮哌喃基、氮苐 基、異料基、二氫《基”塞吩基、苯㈣吩基K 基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基及六氫吡啶基。各雜環族基 團可以取代基單或二取代或按所指定者，取代基孽如烷： 、環燒基、芳基，纟中尤其是如所定義者。再者，取代可 87653 -21 - !287〇12 在1-位置或雜原子上，譬如在六氫吡啡、四氫吡咯中，或在 碳原子或兩者上。 於本文中使用之"保護基”一詞，係指一種可用於遮蔽分子 中反應性位置之基團，以提高另—種基團之反應性，或允 許在另一個所要位置或多個位置處反應，接著可移除保護 基。保護基通常係用以保護或遮蔽基團，包括但不限於_〇h 、-NH及-COOH。適當保護基為熟諳此藝者所已知，且係描 述於有機合成上之保護基，第3版，Greene,Tw. ; Wuts,p.GM.編 著，John Wiley & Sons, New York，1999 中。 於本文中使用之”溶劑合物”一詞，係為本發明化合物之一 種形式，其中本發明化合物之一或多個結晶，已由化學計 量或非化學計量之式化合物與溶劑形成。典型溶劑化 合作用之溶劑包括例如水、甲醇、乙醇 '丙酮及二甲基甲 醯胺。 在其中本發明化合物具有酸性或驗性官能基之情況中，可 形成各種比母體化合物較具水溶性及/或較為生理學上適當 、歲。代表性藥學上可接受之鹽，包括但不限於鹼金屬與 驗土鹽’譬如鍾、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等。此鹽類係經由 、鹼處理在落液中之酸，或經由使酸曝露至離子交換樹脂 而合宜地製自其自由態酸。 被包含在藥學上可接受鹽之定義内者，為本發明化合物之 相對較無毒性、無機與有機鹼加成鹽，例如銨、四級銨及 月女陽離子’衍生自足夠鹼度之含氮鹼，以形成與本發明化 。物之鹽（參閱，例如S.M.Berge等人，，，醫藥鹽，丨”Γ Phar』ci“ 66 -22- 1287012 :1_19 (1977))。再者，本發明化合物之鹼性基團可與適當有 機或無機酸反應，以形成鹽，譬如醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯 甲酸鹽、重碳酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性酒石酸鹽、硼酸鹽 、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、可拉五蘭酸鹽（davdanate) 、才宁檬fe鹽、氯化物、乙底酸鹽、乙燒二績酸鹽、月桂基
硫酸丙酸鹽、乙烷磺酸鹽、氟化物、反丁烯二酸鹽、葡庚 糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙醯基胺基苯砷酸鹽 、己基間苯二酸鹽、鹽酸鹽、羥基莕甲酸鹽、氫碘酸鹽、 異硯磺酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂酸鹽、順丁烯 二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽、溴化甲烷、甲基硝酸
鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、 草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、 柳酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、ί虎珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石 馱鹽、甲丰磺酸鹽、三氟醋酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽及戊酸 :為達成本發明目的之較佳鹽，係包括其鹽酸鹽、氯溪 馱鹽、酸性硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、對_甲苯磺酸鹽、酸性酒 石酸鹽、醋酸鹽及擰檬酸鹽。 本發明化合物’如藉由式I或Π所示者，可以其位置異 物、、互體化學異構物或區域異構物之任-種存在，其全 :為本發明之目的。某些本發明化合物可具有一或多個 , 且Q此可以光學活性形式存在。同樣地，當化 ^有缔基或次缔基時，有該化合物之順式·與反式·異 =式存在之可能性。R•與s_異構物及其混合物，包括外消 «物以及對手異構物之混合物或順式_與反式_異構物 87653 -23- 1287012 係意欲被本發明所涵嘗立 ttrb , . ^其他不對稱碳原子可存在於取代 基中，㊂如挺基。所有itk # 1 ϋ· & w 彳有此種異構物以及其混合物均意欲被 包ό在本發明内。若雲|膝令上 右而要特疋义體異構物，則其可藉此項 技藝中所習知之方法，利用與含有不對稱中心且已被解析 疋起始物質之互體特異性反應，或替代地藉由會導致立體 異構物混合物之方法，且接著藉已知方法解析而製成。例 如，可使外消旋混合物與某種其他化合物之單一 物（意即對掌性解析劑）反應。這會使外消旋形式改變成立 體異構物與非對映異構物之混合物，因其具有不同熔點、 不同滞點及不同溶解度，且可藉習用方式分離，譬如結晶 化作用。 2002年1〇月1〇曰公告之pCT國際申請案w〇 〇謂剛Α2係揭 示下式化合物 r2 R. 其中Ri、R2、R3、R4及X均如其中所述，作為5-HT6受體之拮 抗劑，以治療病症，包括認知病症、與老化有關聯之病症 、心情病症、精神病等。但是，本發明之化合物可用於治 療及/或預防肥胖及相關之疾病。本發明化合物亦已顯示抑 制促食慾作用，且因此可作為食慾抑制劑使用，無論是以 單獨療法或以組合療法，搭配運動及其他有效食慾抑制或 體重減輕藥物。 本發明化合物之功效已藉由其在數種生物學模式中之活性 而經証實，包括閃爍親近檢測（SPA GTP- r結合檢測）、類鴉 87653 -24- 1287012 片受體活體外結合檢測、大白鼠肥胖活體内檢測及間接卡 計法檢測，其係度量能量平衡與呼吸商。在此等模式中， 本發明化合物試樣之表現係優於或約等於參考化合物。主 要參考化合物為在美國專利4,891，379中揭示之高度有效從前 之臨床試驗候選者LY255582，因於其缺乏令人滿意之人類口 服生物可利用性而中止其發展。已証實類鶫片受體拮抗劑 LY255582之口服投藥，會在大白鼠中之急性與慢性治療後， 產生食物攝取之強效降低。再者，以LY255582之慢性治療會 在餵食高脂肪飲食而由飲食引致肥胖之大白鼠中產生持續 之負能量平衡，導致總身體質量降低。令人感興趣的是， 已發現本發明化合物之試樣與LY255582比較，會產生類似或 更良好之有利作用。亦令人感興趣的是，經測試之本發明 試樣化合物，在本發明試驗中之後期觀察，當與那瑞克松 (Naltrexone) HC1®比較時，係更良好地表現。 本發明之較佳具體實施例 式I化合物較佳係以自由態驗或藥學上可接受之鹽存在。 更佳為式I或II化合物之鹽酸鹽、酸性硫酸鹽、甲垸績酸鹽 或草酸鹽。 式I化合物之較佳具體貫施例包括如下文所示之亞結構la 、lb 及 Ic : R4
NR6R7 87653 -25 - 1287012
r1\n^crV)，
nr6r7 且其條件是，當v為2，且R3 其條件是R1與R2不同時為氫， 與R3’皆為氫或甲基，及A環為苯基時，基團视1112不會等於 -NHCE^Ph。 對於基團R1與R2而言 R與R2基團較佳係獨立選自包括氫、甲基、乙基、丙基、 戊基、笨基、莕基、苯并嘧吩及異丙基，其條件是^^與^2 不同時為氫’且其條件是，當V為2，且R3與R3，皆為氫或Ci^ ’及A與B環為苯基時，則基團-NRiR2不會等於_NHCh2苯基 ;及進一步條件是，當Ri或R2之一為-CH2CH2-視情況取代之 苯基或-CH2CH2-視情況取代之莕基或-CH2CH2-視情況取代之5 或6員單環狀雜環芳族，且v為1，及A與B環皆為苯基時， 則R6與R7不同時為氫； R1與R2基團亦較佳係獨立選自包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、苯基 87653 -26- 1287012
其每一個係視情況被選自包括卣素、Ci_C8烷基、Ci_C8鹵嫁 基、ci-cs硫基烷基、cvc8烷胺基、苯基、Ci_C8烷基取代之 冬基、C^C8雜環或-q-C4烷基雜環之基團取代；或與選自 Cs烷基、自素、q-Cs卣烷基、Ci_c8硫基烷基、Ci-C8烷胺基 、苯基、Ci-Cs烷基取代之苯基、C4(8雜環或基雜環 <基團結合，以形成經取代或未經取代之雙環或三環，且 其中η較佳為1、2或3 ;且其條件是，當v為2，且R3與R3，皆 為氫或CH3，及A與B環皆為苯基時，則基團-NRiR2不會等於 -NHCH2苯基；及進一步條件是，當Rl*R2之一為_CH2cH2-視 h況取代之苯基或-CK^CH2-視情況取代之莕基或_CH2CH2-視 h ;兄取代之5或6員單環狀雜環芳族，且v為1，及a與b環皆 為苯基時，則R6與R7不同時為氫； 所友（虛）鍵結係指TF對受質之連接點。 R1與R2基團亦較佳係互相結合，或與鄰近氮原子之1或2 個原子結合，以形成選自包括以下之基團 87653 -27- 1287012
其每一個係視情況被選自包括鹵素、胺基、CrC8烷基、C^ C8鹵烷基、q-Q硫基烷基、-CVQ烷胺基、苯基、CVQ烷基 取代之苯基、C4-C8雜環或-Ci-q烷基雜環之基團取代。 較佳R3與R3’基團 較佳R3為氫。較佳R3’基團係選自氫、甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基、苯基及苄基。 較佳R4基團 較佳R4基團係選自包括氫、鹵基、烷基、CrC5鹵烷 基、C! -C5 烷氧基、-C5 烷胺基、-NA -C5 烷基）2、-NHq -C5 垸基、-CrQ烷基N((VC5烷基）2、-CrC5烷基NHCrQ烷基、 苯基、-q-Cs烷基苯基、-Ci-Q烷基環烷基及硫基烷基 °R4基團更佳係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、氯基 、氟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫基甲基、苯基及 宇基。R4基團最佳係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、 氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基及苄基。 雖然基團R4與R5可在其個別環受質上以多個取代基存在， 但本發明之較佳具體實施例係涉及其中各R4與RS係在其個 別環受質上獨立經單獨或雙重取代之化合物。 87653 -28- 1287012 較佳R5基團 較佳R5基團係選自包括氫、鹵基、Cl-C5烷基、鹵烷
基、烷氧基、_Cl_C5 烷胺基、_N(Cl_C5 烷基）2、·NHCrQ 燒基、-CrC5烷基N(CVC5烷基）2、-q-Cs烷基NHCVq烷基、 苯基、-C! -C5烷基苯基、_Cl _c5烷基環烷基及Cl _c5硫基烷基 °R5基團更佳係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、氯基 、氟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫基甲基、苯基及 下基。R5基團最佳係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、 敦基、氯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基及 爷基。 較佳R6與R7基團 R6與R7基團較佳係獨立選自包括氫、甲基、乙基、丙基、 戊基、異丙基、苯基及苄基，其條件是當Rl*R2之一為 -CH2CIV視情況取代之苯基或_CH2CH2i情況取代之莕基或 -Cf^CH2·視情況取代之5或6員單環狀雜環芳族，且v為1， 及A與B環皆為苯基時，則^與^不同時為氫。 亦較佳為式I化合物，其中R6與R7可獨立地互相結合，且 與彼等所連接之氮原子，或與鄰近氮原子之丨或2個原子結 合，以形成4, 5, 6,或7-員含氮雜環，該含氮雜環可視情況具 有取代基，選自包括酮基、胺基、C厂q烷基、匚2(8烯基、 c2 c8 炔基、苯基、_Ci _c8 烷基芳基、_C(0)C1_C8 烷基、 烷基、羥基、Cl_Cs烷氧基、_基及鹵烷基。 最佳為其中R4R7皆為氫之本發明化合物，除非如先前所 提供者。 87653 •29· 1287012 較佳E基團 最佳E基團為氧原予（〇)。 較佳A-環 較佳A-環為苯環或吡啶環。 較佳B-環 較佳B-環為苯環、μ ^ h 比井％、嘧啶環或吡嗓p ^ 苯基、卩比p井或p比嗓環。 衣。取佳B環為 關於v、η及m之較佳意義 關於v之較佳意義為1或2。 關於η之較佳意義為1、2或3。 關於m之較佳意義為1或2。 對於基團R1’與R2’而言 較佳R1與R2,基團係獨立選自包括氫、甲基、乙基、丙基 、戊基及異丙基，其條件是R1’與r2，不同時為氯，且其條二 是，當v為2，且尺33與圮1)皆為氫或CH3，及a,與B，環皆為苯 基時，則基團-NR1 ’R2 ’不會等於nhcH2苯基；及進一步條件 疋’當R1或R2之一為_CH2 CH2 -視情況取代之苯基或_CH2 CH2 _ 視情況取代之莕基或-CH2CH2-視情況取代之5或6員單環狀雜 環芳族，且v為1，及A1與B’環皆為苯基時，則R6 ’與R7 ’不同 時為氫；R1 ’與R2’基團亦較佳係獨立選自包括氫、曱基、乙 基、丙基、異丙基、苯基 87653 -30- 1287012
其每一個係視情況被選自南素、Cl-C8烷基、Cl-c8_烷基、 CrQ硫基烷基、CrQ烷胺基、苯基、Ci_C8烷基取代之苯基 、C4_cs雜環或Cl-C4烷基雜環之基團取代；或與選自Ci_c8^ 基、素、G _c8 _悦基、q _c8硫基燒基、c! -c8燒胺基、苯 基、CrCs烷基取代之苯基、Q-Q雜環或(^七4烷基雜環之基 團結合，以形成經取代或未經取代之雙環或三環，且其中η 較佳為1、2或3 ;及其條件是，當ν為2，且R3a與R3b皆為氫 或CH3，及A’與B’環皆為苯基時，則基團-NR1 ’R2’不會等於-NHCH2苯基；及進一步條件是，當R1’或R2’之一為-CH2CH2-視 情況取代之苯基或-CH2CH2-視情況取代之莕基或-CH2CH2-視 情況取代之5或6員單環狀雜環芳族，且v為1，及Af與環 皆為苯基時，則R6’與R7’不同時為氫。 R1 ’與R2，基團亦較佳係互相結合，或與鄰近氮原子之1或2 個原子結合，以形成選自包括以下之基團： 87653 -31 - 1287012
其每一個係視情況被選自包括鹵素、Ci -C8嫁基、Ci -C8鹵燒 基、Ci_C8硫基烷基、CrCs烷胺基、苯基、CkQ烷基取代之 苯基、cvc8雜環或Ci-q烷基雜環之基團取代。 φ 較佳1^與1^基團 較佳R3 a為氫。較佳R3b基團係選自氫、甲基、乙基、丙基 、異丙基、苯基及芊基。 較佳R4’基團 較佳R4’基團係選自包括氫、鹵基、C1-C5烷基、心-^鹵烷 基 ' ci -C5 烷氧基、-q -C5 烷胺基、-Ν((^ -C5 烷基）2、-NHCi _C5 燒基、烷基N(C「C5烷基）2、-q-Cs烷基NHCVQ燒基、 苯基、&燒基苯基、_Cl -C5烷基環烷基及q -C5硫基烷基 _ 。以4基團更佳係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、氯基 、氟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫基甲基、苯基及 芊基。最佳R4’基團係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、 氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基及苄基。 雖然基團R4’與R5’可在其個別環受質上，以多個取代基存 彳本發m佳具體貫施例係涉及其中各r4，與r5，係在 〇個別環受質上經單獨或雙重取代之化合物。 87653 -32- 1287012 較佳R5 ’基團 較佳R5基團係選自包括氫、I#基、CVC5烷基、CrC5鹵烷 基、q-c5烷氧基、-Cl_C5烷胺基、-N(Ci&烷基、-NHCi_C5 燒基、-CrQ燒基N(CrC5烷基）2、-CVQ烷基nhcvq烷基、 苯基、-C! &燒基苯基、_Cl _c5烷基環烷基及Ci _C5硫基烷基 。更佳R5基團係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、氯基 、氟基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、硫基 甲基、苯基及苄基。最佳R5,基團係選自包括氫、甲基、乙 基、異丙基、氟基、氯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、 二氣甲乳基及爷基。 較佳R6’與R7’基團 R6與R7基團較佳係獨立選自包括氫、甲基、乙基、丙基 、戊基、異丙基、苯基及苄基，其條件是當Rl，或R2,之一為_ CHeH2-視情況取代之苯基或_CH2CH2_视情況取代之莕基或_ CI^CH2·視情況取代之5或6員單環狀雜環芳族，且v為1，及 A’與B’環皆為苯基時，則以’與及7’不同時為氫。 亦較佳為式II化合物，其中以，與&7,可獨立地互相結合， 且與彼等所連接之氮原子，或與鄰近氮原子之1或2個原子 結合，以形成4, 5, 6,或7-員含氮雜環，該含氮雜環可視情況 具有取代基，選自包括酮基、胺基、Ci _c8烷基、c2-c8缔基 、c2-cv^基、苯基、-cvc8烷基芳基、_c(0)Ci-C8烷基、_ 00(0)(^_C8烷基、羥基、C!-0：8烷氧基、_基及_烷基。 最佳為式II化合物，其中R6’與R7’皆為氫，其條件是當Rl， 或R2之一為-CH2CH2-視情況取代之苯基或_CH2CH厂视情況取 87653 -33- 1287012 視N况經取代之5或6胃單 族，且V為1，mB，^ 焉早衣狀料万 氫。 、衣白為苯基時，則R6’與R7,不同時為 較佳E基團 取佳E基團為氧原子（〇)。 較佳A’-環 較佳A 承為麥壤或卩比咬環 較佳B’-環 、嘧呢環或吡啶環。最佳Β，環為 較佳環為苯環、吡呼環 苯基、P比啡或P比咬環。 根據本發明，較佳化合物為選自包括以下之化合物： 6-[4-(2-苄胺基-乙基)_苯氧基]_菸鹼醯胺， 6-{4-[2作基·苯乙基胺基乙基苯氧基卜於驗驢胺， 6-(4-{2-[下基-(3-苯基-丙基）_胺基乙基卜苯氧基於鹼醯胺， 6-{4-[2-汗基-己基-胺基)_乙基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6]4-[2-(;基-庚基-胺基乙基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 鲁 6_(4-{2-[节基_(5_甲基_己基）_胺基 >乙基}_苯氧基)_於鹼醯胺， 6-[4-(2-{苄基-[2-(3-氯苯基)-乙基]-胺基卜乙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[爷基-(3-環己基-丙基)_胺基 >乙基卜苯氧基)_菸鹼醯胺， 6_(4-{2-[爷基-(3-鄰-甲苯基-丙基)_胺基乙基卜苯氧基)_於鹼醯胺， 6·(4]2-[宇基-(3_p塞吩_2_基-丙基)_胺基]乙基卜苯氧基）_於驗驗胺， 6_{4·[2_(节基_戊基胺基)_乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4·{2-[节基_(3_環戊基-丙基)-胺基]-乙基}_苯氧基)_菸鹼醯胺， 6-[4-(2-{芊基-[2-(2_氟苯基)-乙基]•胺基}•乙基）-苯氧基]_於鹼醯胺， 87653 -34- 1287012 6-[4-(2-一卞基胺基-乙基）-苯氧基]驗酸胺， 6-(4]2·[爷基酮基各苯基丙基）_胺基]-乙基}_苯氧基）_於鹼醯 胺， 6-(4_{2-[爷基-(3-酮基_3_嘧吩-2-基·丙基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_菸 鹼醯胺， 6-(4-{2-[T基-(3-環己基-3-酮基·丙基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_菸鹼 醯胺， 6-(4-{2-[+基-(3-¾基-3-苯基·丙基）-胺基]-乙基卜苯氧基）·癸驗醯 · 胺， 6-(4-{2-[卞基-(3-起基_3-p塞吩-2-基-丙基）_胺基]•乙基}_苯氧基）·芬 鹼醯胺， 6-(4-{2-[罕基-(3-環己基-3-羥基-丙基）-胺基]•乙基苯氧基）_菸鹼 醯胺， 6-{4-[2-(3-尽基-丙胺基）_乙基]-苯乳基}-於驗酿胺， 6-[4-(2-苯乙基胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(2-己基胺基-乙基）_苯氧基]-於驗酸胺， 6-[4-(2-庚基胺基-乙基）-苯氧基]-於驗酸胺， 6-[4-(2_戊基胺基-乙基）-苯氧基]-於驗驗胺， 6-{4-[2-(5-甲基-己基胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗酿胺， 6-(4-{2-[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-乙基}-苯氧基）-於驗酸胺， 6-{4_[2-(3-球戊基-丙胺基）_乙基]氧基}-於驗酿胺， 6-{4-[2-(3-環己基-丙胺基）-乙基]-冬氧基}-癸驗酿胺， 6-(4-{2-[2-(3-氟苯基）-乙胺基]-乙基}-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-鄰-甲苯基-丙胺基）-乙基]-麥乳基}•於驗驢胺， 87653 -35- 1287012 6-{4-[2-(3-噻吩-2-基-丙胺基)-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺’ 6-[4-(2-胺基-乙基）_苯氧基]―於驗酸胺， 6-{4-[2-(2-甲氧基-爷胺基)_乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3_氟·宇胺基）_乙基]-苯氧基}菸鹼醯胺， 6-{4_[2-(3-氯-爷胺基）_乙基]•苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4·[2-(3,4_二氯胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺’ 6-{4-[2-(3-三氟甲基-爷胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗醯胺’ 6-{4-[2-(4-氰基-宇胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-氟-苄胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-甲基_爷胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2·(3,5·雙-三氟甲基-节胺基）-乙基]•苯氧基卜菸鹼醯胺’ 6-{4-[2-(2,6-二氟-爷胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(3,5_二氟-苄胺基）_乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-乙醯胺基-竿胺基）-乙基]苯氧基卜菸鹼醯胺’ 6-{4-[2-(2-三氟甲基-爷胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺’ 6-{4-[2-(2-甲基-宇胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， ό-{4-〇(3-甲氧基-苄胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2_(4-氯-苄胺基）_乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-苯氧基-苄胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-甲氧基-爷胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4·[2-(4-三氟甲基-苄胺基 >乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， ό-{4-Ρ-(3-酮基-2,3·二氫-1Η-異啕哚-1_基胺基）-乙基]-苯氧基 鹼醯胺， 6_{4·[2-(4-三氟甲氧基-宇胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 87653 -36- 1287012 6-{4-[2-(3-二氟甲氧基-爷胺基)_乙基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(遠吩-2-基甲基）_胺基]_乙基卜苯氧基）_菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(吱喃-2-基甲基）_胺基]_乙基}_苯氧基)_於鹼醯胺， 6-[4-(2_辛基胺基-乙基）_苯氧基菸鹼醯胺， 6-[4-(2-環己胺基-乙基）_苯氧基菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(環己基甲基-胺基）_乙基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-[4-(2-丙胺基-乙基）-苯氧基]_於驗醯胺， 6-[4-(2·丁基胺基-乙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺， 鲁 6-[4-(2-異丙基胺基-乙基）_苯氧基]•菸鹼醯胺， 6-[4-(2-異丁基胺基-乙基）·苯氧基 >菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-甲基-丁基胺基）_乙基;μ苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[〇比淀-4-基甲基）_胺基]-乙基}•苯氧基》菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[〇比啶-2-基甲基）-胺基]-乙基苯氧基)_菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(5-甲基-吱喃-2-基甲基）-胺基]_乙基卜苯氧基)_菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(3-甲基-遠吩-2-基甲基）-胺基]_乙基卜苯氧基)_菸鹼醯胺， 6-(4-{2_[(5-甲基遠吩-2_基甲基)_胺基]乙基卜苯氧基)_菸鹼醯胺，® 6-(4-{2-_吩-3-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_菸鹼醯胺， 6-[4-(2-乙胺基-乙基）·苯氧基]-於驗酸胺， 6-{4-[2-(4_羥基-节胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3_#莖基胺基）_乙基]_苯氧基卜於驗醯胺， 6-{4_[2-(3-苯基-丙-2-炔基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(吱喃-3-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_於驗酸胺， 6-(4-{2-[(苯并咬喃-2-基甲基）-胺基]-乙基}_苯氧基)_於驗醯胺， 6_(4-{2-[(5-乙基-吱喃-2-基甲基)_胺基]-乙基}苯氧基)_菸鹼醯胺， 87653 -37- 1287012 6-(4-{2-[(5-氯-喧吩-2-基甲基）-胺基]-乙基}_苯氧基）_於驗醯胺， 6-(4-{2-[(4,5-二甲基-吱喃_2_基甲基）_胺基]-乙基}_苯氧基）_菸鹼醯 胺， 6-(4-{2-[(4_氯基-1-甲基-iH_吡唑_3_基甲基胺基乙基卜苯氧基>
If驗酸胺， 6-(4-{2-[〇塞唑-2-基甲基）-胺基]•乙基卜苯氧基）_菸鹼醯胺， 6_(4-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-菸鹼醯 胺， 6-{4-[2-(3,5-二-第三-丁基-4-羥基-爷胺基）_乙基]-苯氧基}-菸鹼醯 胺， 6-{4-[2-(2-氟·苄胺基)_乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-苯氧基-爷胺基)-乙基]_苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4_[2-(2•氯·宇胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗醯胺， 6-{4-[2-(3-氰基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-甲基·；胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗睦胺， 6-(4-{2-[(1Η-咪唑-4-基甲基）-胺基]•乙基}-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(吡啶-3-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(2-苯氧基-乙胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-^基-4-經基-爷胺基）-乙基]-苯氧基驗酸胺’ 6-(4-{2-[(2_丁基-1H·咪唑-4-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-菸鹼醯 胺， 6-(4·{2-[(苯并[b]嘧吩-3-基甲基)-胺基]-乙基}-苯氧基)-菸鹼醯胺’ 6-(4-{2-[(3-苯基-1H-外匕峻-4-基甲基）-月安基]-乙基}-苯乳基）-為驗酸 胺， 87653 38- 1287012 6-[4-(2-缔丙基胺基-乙基)-苯氧基]-於驗酸胺， 6-{4-[2-(4-咪唑-1-基-芊胺基）_乙基]_苯氧基}•菸鹼醯胺， 6-(4·{2_[(3-甲基-苯并[b]嘧吩-2-基甲基）-胺基]-乙基丨_苯氧基於 鹼醯胺， 6-{4·[2-(4-甲基-戊-2·稀基胺基）_乙基]苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(2-二氟甲氧基-爷胺基）-乙基]-苯氧基卜於驗酸胺， 6-(4-{2-[(2-六氫ρ比淀_1_基…塞峻_5_基甲基）_胺基]_乙基卜苯氧基）_ 於驗酸胺， 6-{4-[2-(4-環己基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(2-環己基-乙胺基）-乙基]-苯氧基卜於驗醯胺， 6-{4-[2-(2-氯基-6-氟·爷胺基）-乙基]-苯氧基卜於驗醯胺， 6-{4-[2-(環丙基甲基-胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(審-1-基甲基）·胺基]-乙基}-苯氧基）_菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-菸 鹼醯胺， 6-(4-{2-[(萘-2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺， _ 6-(4-{2-[(V奎淋-4-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）-於驗酿胺5 6-{4·[2-(2,6-二氯-爷胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(氯印-1-基胺基）-乙基]-苯氧基卜於驗酿胺， 6-{4-[2-(2_羥基-5-甲氧基-爷胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3_溴基_4_氟-节胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-氟基-2-三氟甲基-苄胺基）·乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-氯基-4-氟-爷胺基)-乙基]-苯氧基}_菸鹼醯胺’ 6-[4-(2-環辛基胺基-乙基)-苯氧基]-菸鹼醯胺， 87653 -39- 1287012 6-{4-[2-(2-苯氧基-苄胺基）-乙基]-苯氧基於驗酸胺， 6-{4-[2-(環丁基甲基-胺基）-乙基]-苯氧基}_芬驗醯胺， 6-{4-[2-(環庚基甲基-胺基）-乙基]-苯氧基於驗酸胺， 6_(4-{2_[(2-嗎福琳-4-基…塞峻-5_基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_於 鹼醯胺， 6-(4-{2-[(2,4_二氯·魂唑-5-基甲基)-胺基]-乙基苯氧基)_於鹼醯胺， 6-(4-{2-[(2-氯-嘧唑-5-基甲基）_胺基]_乙基卜苯氧基）_菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(環戊基甲基-胺基）乙基]苯氧基卜於驗酸胺， 6-(4-{2-[(3,5-二甲基-異噚唑·4-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_菸鹼 醯胺， 6-(4-{2-[(5-甲基-異噚唑_3·基甲基）-胺基]•乙基}-苯氧基）-於驗酸 胺， 6-(4-{2-[(3-苯基-異嘮唑-5-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）·菸鹼醯 胺， 6-[4-(2-{[3-(4-氯苯基）-[1，2,4]嘮二唑-5-基甲基]-胺基卜乙基）-苯氧 基]-於驗驢胺， 6-(4-{2-[(5-對·甲苯基-[1，3,4]嘮二唑-2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-於驗酿胺， 6-{4-[2-(1-苯基-乙胺基）_乙基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-[4-(3_卞胺基-丙基）_苯氧基]-於驗聽胺， 6-{4-[3-(爷基-戊基-胺基)_丙基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(卞基-苯乙基-胺基)·丙基]_苯氧基}_芬驗酸胺’ 6-(4-{3-[爷基_(3_環戊基·丙基 >胺基]-丙基卜苯氧基)-菸鹼醯胺， 6_[4-(3-{;基-[2-(3·氟苯基)-乙基]-胺基卜丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 87653 -40- 1287012 6-[4-(3-戊基胺基-丙基）-苯氧基]驗酸胺， 6·[4-(3·苯乙基胺基-丙基）-苯氧基]-芬驗酿胺， 6-{4-[3-(3-ί幕戊基-丙胺基）-丙基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-(4-{3-[2-(3-氟苯基）-乙胺基]-丙基卜苯氧基）-菸鹼醯胺， (R)-6-[4-(2-爷胺基-丙基）_苯氧基]-於驗酸胺， (R)-6-[4_(2-二爷基胺基·丙基）-苯氧基]-於驗醯胺， 6-[4-(2-苄胺基-2-甲基-丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(2-甲基-2-戊基胺基-丙基）-苯氧基]-於驗醯胺’ 6-[4-(2-甲基-2-苯乙基胺基-丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[2-(3-氟苯基）_乙胺基]_2·甲基-丙基卜苯氧基）-菸鹼醯胺’ 6_{4-[2-(3-環戊基-丙胺基）-2-甲基-丙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-[4-(3-芊胺基-丁基)-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(3•戊基胺基-丁基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4·(3-丙胺基-丁基）-苯氧基]驗酸胺’ 6-[4-(3-甲胺基-丁基）-苯氧基]·•菸鹼醯胺， 6-[4-(3•苯乙基胺基-丁基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-(4-{3-[2-(3-氟苯基）-乙胺基]-丁基}-苯氧基）-菸鹼醯胺’ 6·(4-{3-[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-丁基卜苯氧基)-菸鹼醯胺’ 6-(4-{3-[(呋喃-2-基甲基）·胺基]-丁基卜苯氧基）-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(2-噻吩-2-基·乙胺基）-丁基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(環丙基甲基-胺基)-丁基]-苯氧基}-菸鹼醯胺’ 6-{4-[3-(3-三氟甲基-爷胺基）-丁基]-苯氧基卜菸鹼醯胺’ 6-{4-[3_(4·氟·爷胺基）-丁基]苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4_[3_(3-氟-爷胺基）-丁基]-苯氧基}-菸鹼醯胺’ 87653 -41 - 1287012 6-[4-(3-知丙基胺基-丁基）-苯氧基]-於驗酸胺’ 6-{4·[3-(4·氯胺基）-丁基]-苯氧基}•菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(4-甲氧基-卞胺基）-丁基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-{4-[3-(4-二氣甲基-爷胺基）-丁基]-苯氧基驗醯胺， 6-{4-[3-(4-三氟甲氧基-爷胺基）-丁基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[3-(3_三氟甲氧基-爷胺基）-丁基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， (lR)-6-{4-[3-(l-苯基-乙胺基）-丁基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， (lS)-6-{4-[3-(l-苯基-乙胺基）-丁基]-苯氧基}•菸鹼醯胺， 6-[4-(2-卞胺基-丙基）-苯氧基]-於驗酸胺’ 6-[4-(2-戊基胺基-丙基）-苯氧基]-於驗酿胺’ 6-[4-(2-丙胺基-丙基）-苯氧基]-於驗酸胺’ 6-[4-(2-甲胺基-丙基）-苯氧基]-於驗酸胺’ 6-[4-(2-苯乙基胺基-丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-(4-{2-[2-(3-鼠苯基）-乙胺基]-丙基}-苯氧基）-於驗酸胺’ 6-(4-{2-[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-丙基}-苯氧基）-於驗酸胺’ 6-(4-{2-[(咬喃-2-基甲基）-胺基]-丙基}-苯氧基）-於驗酿胺’ 6-{4-[2-(2-ρ塞吩-2-基-乙胺基）-丙基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(壤丙基甲基-胺基）-丙基]-苯氧t基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(3-二氣甲基-卞胺基）-丙基]-苯氧1基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(4-氣-卞胺基）-丙基]-苯乳基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(3-氣-卞胺基）-丙基]苯乳基}-於驗酿胺’ 6-[4-(2-缔丙基胺基-丙基）-苯氧》基]-為驗趨胺5 6-{4-[2-(4-氯-卞胺基）-丙基]-苯氧i基}-於驗酸胺’ 6-{4-[2-(4-二氣甲基-卞胺基）-丙基]-苯氧基} •於驗酿胺’ 87653 -42- 1287012 6-{4-[2-(4-甲氧基-苄胺基)-丙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-三氟甲氧基-爷胺基)-丙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(3-三氟甲氧基-爷胺基）-丙基]-苯氧基}-於驗酿胺， (lS)-6-{4-[2-(l-苯基-乙胺基）-丙基]-苯氧基}-於驗酿胺’ (lR)-6-{4-[2-(l-苯基-乙胺基）-丙基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-[4-(2-苄胺基-1-甲基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(卞基-戊基-胺基）-1-甲基-乙基]-苯氧基}-於驗酿胺5 6-[4-(1-甲基-2-戊基胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， · 6-[4-(2-苄胺基-1，1-二甲基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(環己基甲基-胺基)-1，1-二甲基·乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(2-氯-爷胺基）-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4·[2-(3-鼠-卞胺基）·1，1_二甲基-乙基]-苯氧^基}-於驗酸胺5 6-[4-(3-苯基胺基-丙基）-苯氧基]-终驗酸胺’ 6-[4-(2-二甲胺基-乙基）-苯氧基]-於驗驢胺’ 6-[4-(2-ττ氯ρ比淀-1-基-乙基）-苯氧基]-為驗酿胺’ 6-[4-(2-嗎福琳-1-基-乙基）-苯氧基]-為驗縫胺’ 6-{4-[2-(3,4-二氫-1Η·異喳啉-2-基）乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(4-苯甲酿基-7Τ氯峨淀-1_基）-乙基]-苯乳基}-於驗酿胺’ 6-{4-[2-(3-甲基-7Τ氮ρ比淀_1_基）-乙基]-苯乳基驗酿胺5 6-{4-[2-(3,5-二曱基-T?氮峨淀-1-基）-乙基]_苯氧^基}•於驗酸胺’ 6-{4-[2-(4-二苯甲基氮峨淀-1·基）-乙基]-苯氧基}-於驗酸胺’ 6-{4·[2-(4-木基-ττ鼠卩比淀-1-基）-乙基]-率·氧基}於驗酸胺’ 6-(4-{2-[3_氣苯基氮ρ比淀_1_基]-乙基}-苯乳基）_於驗酿胺’ 6-[4-(2-—氮七圜烷小基·乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 87653 -43- 1287012 6-{4-[2-(卞基-甲基-胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗驗胺’ 6-{4-[2-(卞基-乙基-胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗酿胺’ 6-{4-[2-(卞基-丙基-胺基）-乙基]•苯氧j基}-為驗酿胺’ 6-{4-[2-(卞基-丁基-胺基）-乙基]-苯氧基}-終驗酸胺’ 6-{4-[2-(卞基哀丙基甲胺基）-乙基]-苯乳基}-為驗酸胺’ 6-{4-[2-(苄基·異丁基-胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-(苄基-(3-甲基-丁基）-胺基）·乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-[4-(2-苯甲醯胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 4-[4-(2-爷胺基-乙基）-苯氧基]-2-氟-苯甲驗胺》 2-[4-(2-卞胺基乙基）-苯氧j基]-4-氣-苯甲酿胺’ 4-[4-(2κ胺基-乙基苯氧基]-2-氯-苯甲酸胺’ 6-[4-(2-芊胺基-乙基）-2-甲基·苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[2_甲基-4-(苯乙基胺基-甲基)-苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[2-氟基·4-(苯乙基胺基·甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[2-乙氧基-4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[2-氯基-4-(苯乙基胺基-甲基）-苯乳基]於驗酿胺， 6-[3-氯基-4-(苯乙基胺基-甲基:h苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[2-甲基_4-(3•甲基-丁基胺基-甲基）_苯氧》基]為驗S&胺’ 6-[2-氣基-4_(3-甲基-丁基胺基·甲基）-苯氧基]於驗酿胺’ 6-[2-氯基-4-(3-甲基-丁基胺基-甲基）-本氧j基]於驗酿胺’ 6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁基胺基-甲基）·本氧基]於驗酸胺’ 6-{4-[2-環戊基-乙胺基）-甲基]-2-甲基-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[2-壤戊基-乙胺基）-甲基]-2-氣-冬氧i基}-於驗驢胺’ 6-{2-氯基-4-[2-環戊基-乙胺基)-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 87653 -44- 1287012 6-{4-[2-環戊基-乙胺基）-甲基]-2-乙氧基-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6·{2-甲基-4H分-2-基-乙胺基）_甲基]_苯氧基卜於鹼醯胺， 6-(4_{[2_(3-氟苯基)-乙胺基]-甲基}·2-甲基-苯氧基)_於鹼醯胺， 6-{2-甲基_4-[(2-鄰-甲苯基-乙胺基）_甲基]_苯氧基丨·菸鹼醯胺， 6-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基]-2-甲基-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-(4-丁基胺基甲基-2-甲基-苯氧基)_於驗醯胺， 6_(2-甲基-4-{[甲基-(3_甲基·丁基)-胺基]-甲基卜苯氧基）_於驗酸胺， 6-{2-甲基-4-[(甲基-苯乙基-胺基）-甲基]-苯氧基卜於驗醯胺， 3-氟基_4-[4-(苯乙基胺基-甲基）_苯氧基]_苯甲醯胺， 3_氯基-4_[4·(苯乙基胺基·甲基)-苯氧基]-苯甲醯胺， 2- 氯基-4-[4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]-苯甲醯胺， 3- 氟基-4-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酿胺， 4- (4-爷胺基-苯氧基）-苯甲酸胺， 4-(4-苯乙基胺基-苯氧基)-苯甲酿胺， 6-[4-(爷.胺基-甲基)-苯氧基]•菸鹼醯胺， 6-(4-晞丙基胺基甲基-苯氧基）-菸鹼醯胺， 6-{4-[(4-甲氧基-爷胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[(3-三氟甲基-爷胺基)-甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[(2-遠吩-2-基-乙胺基）_甲基]•苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[(3-敦-爷胺基)_甲基]-苯氧基}-於驗醯胺， 6-(4-{[(吱喃-2-基甲基)-胺基]-甲基}-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-(4_{[2-(3-氟苯基)-乙胺基]-甲基}_苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-{4-[(4-三氟甲氧基-爷胺基)-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 87653 -45- 1287012 6-[4-(苯乙基胺基-甲基）_苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-(4-{[2-(3-氯苯基）_乙胺基]-甲基卜苯氧基）_菸鹼醯胺， 6-(4-{[2_(4-胺磺醯基-苯基）·乙胺基]_甲基卜苯氧基)_菸鹼醯胺， 6-{4-[(3-苯基-丙胺基）_甲基]·苯氧基菸鹼醯胺， 6·"{4-[(3,3-一冬基·丙胺基）-甲基]-苯氧基}_於驗酸胺， 6-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基）_甲基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{[2·(2-甲氧基-苯基）-乙胺基]-甲基卜苯氧基)_菸鹼醯胺， 6-{4-[(2_苯基胺基-乙胺基）·甲基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， · 6-{4_[(2-苯基-丙胺基）-甲基]-苯氧基卜於驗醯胺， 6-{4-[(2-峨啶-2-基-乙胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{[2-(2-氯苯基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-{4-[(2-吨啶-3_基-乙胺基）_甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4·[(2,2-二苯基·乙胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[(2-環己基-乙胺基）-甲基]-苯氧基}_終驗酸胺’ 6-{4-[(2-甲硫基-乙胺基）-甲基]苯氧基}-終驗酿胺， 6-{4-[(6-羥基-己基胺基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[(2_二甲胺基-乙胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-癸基胺基甲基-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-{4_[(2-乙基-己基胺基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-(4-{[(四氫-咬喃-2-基甲基)-胺基]基}-苯氧基)-於驗醯胺’ β-{4·[(2·四氮峨咯-1-基-乙胺基）-甲基]-苯氧基}-於驗酿胺， 6-(4_{[2-(1-甲基-四氫吡咯-2-基）_乙胺基]-甲基}-苯氧基）_菸鹼醯 胺， 87653 -46- 1287012 6-(4-{[2-(1Η-咪唑-4-基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基)-菸鹼醯胺， 6-(4-{[3_(2-甲基-六氫u比淀_1_基）-丙胺基]-甲基}-苯氧基）-於驗縫 胺， 6-{4-[(2-二異丙基胺基-乙胺基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺， 6-{4-[(2-環己-1·晞基·乙胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-戊基胺基甲基-苯氧基）-於驗酿胺， 4-{4-[(4-三氟甲氧基胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺， 4-(4-{[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基）-苯甲酸胺， 4_{4-[(4_三氟甲基-爷胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺， 4-{4-[(4-氟-爷胺基）-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺， 4-(4-戊基胺基甲基-苯氧基)·苯甲酿胺， 4-{4-[(2-苯基-丙胺基）_甲基]-苯氧基}-苯甲酿胺， 4-(4-{[2-(2-氯苯基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酸胺， 4-(4-{[2-(2,4_二氯-苯基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基)_苯甲鏟胺， 4-(4-{[2-(4-|l苯基）-乙胺基]-甲基苯氧基)-苯甲醯胺， 4-(4-{[2-(3-氟苯基）-乙胺基]•甲基}-苯氧基）-苯甲醯胺， 4-(4-{[2-(2-氟苯基）-乙胺基]-甲基卜苯氧基）-苯甲醯胺， 4-(4·{[2-(2,5-二甲氧基-苯基）-乙胺基]•甲基}-苯氧基)_苯甲酸胺， 4-(4-{[2-(2,6-二氯-苯基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基)_苯甲醯胺， 4-{4-[(2_鄰-甲苯基-乙胺基）-甲基]-苯乳基}-笨甲酿胺， 4-{4-[(2,2-二苯基-乙胺基)-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺， 4-[4-(3-苯基-丙胺基）"苯氣基]-苯甲酸胺， 4_{4-[(2-環戍基·乙胺基)-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺， 4-{4-[(2,6-二氯-爷胺基）_甲基]-苯氧基卜苯甲酸胺， 87653 -47- 1287012 4-(4-{[(吱喃-2-基甲基）-胺基]-甲基卜苯氧基)_苯甲醯胺， 6-(4-{[2-(3,4-二氯-苯基）-乙胺基]-甲基卜苯氧基 >菸鹼醯胺， 6-(4-{[2_(2-乙氧基苯基）_乙胺基]-甲基卜苯氧基 >菸鹼醯胺， 6-{4-[(2-鄰-甲苯基-乙胺基）_甲基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-(4-{|>(2-苯氧基-苯基）-乙胺基]-甲基卜苯氧基 >於驗酸胺， 6-[4-((2-硫苯基-乙胺基）-甲基乙氧基苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[4-((3-甲基-丁基胺基）_甲基）_2•乙氧基苯氧基]菸鹼醯胺甲烷 磺酸鹽， 6-[4-((3-二甲基-丁基胺基）_甲基)_2_乙氧基苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[4-(丁基胺基-甲基）·2-乙氧基苯氧基]菸鹼醯胺， 6-[4-((2-苯基·乙胺基）·甲基）_2,5_二甲基苯氧基]於鹼醯胺， 6-[4-((2·環戊基-乙胺基）-甲基）_2_乙氧基苯氧基]於鹼醯胺甲烷 磺酸鹽， 6-[4_((3-甲基-丁基胺基）_甲基）_2,5_二甲基苯氧基]於鹼醛胺， 6-(4-ί與-苯氧基驗酸胺， (± )-6-(4-六氫峨淀-3-基_苯氧基）_於驗醯胺， (± )_6_[4_(1_辛基_六氫,比淀士基苯氧基於驗醯胺， (± )-6-[4-(1-環己基甲基-六氫吡啶劣基苯氧基 >菸鹼醯胺， (土 )-6_[4-(1-甲基-六氫P比淀-3-基）-苯氧基]_菸鹼醯胺， (± )-6-[4-(1-(3-乳-爷基)-六氫吡啶_3_基）_苯氧基於鹼醯胺， (± )-6-[4-(1-(2-氟-爷基)-六氫吡啶_3_基）_苯氧基]•菸鹼醯胺， (± )-6_[4·(1-己基-六氫说淀；基）_苯氧基]菸鹼醯胺， (± )-6-{4-[1_(3-甲基-丁基）-六氫吡啶_3_基]_苯氧基卜菸鹼醯胺， (± )-6_[4-(1-私乙基-7Τ風峨淀_3_基）_苯氧基]於鹼醯胺， 87653 -48- 1287012 (± )_6_{4-l>(2-環己基-乙基）-六氫吡啶-3-基]-苯氧基}_菸鹼醯胺， 6-[4-(4-苄基-六氫吡畊小基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(4-苯乙基-六氫吡畊-1·基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(4-壤戊基氯p比呼-1-基甲基）-苯氧基]-於驗酸胺’ (± )-6-{4_[4_(1-苯基-乙基）-六氫吡畊小基甲基]-苯氧基}-菸鹼醯 胺， 6-[4-(4•二苯甲基·六氫吡畊小基甲基）-苯氧基]•菸鹼醯胺， 6-{4_[4-(4-氣苯基）-六氫峨_ -1-基甲基]-苯氧基卜於驗酸胺’ 6-[4-(4-苯基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(4-環己基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(4_異丙基-六氫吡畊小基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， (3R)-6-{4-[(l-;基-四氫吡咯-3-基胺基)-甲基]•苯氧基卜菸鹼醯胺， (38)-6-{4-[(1-辛基-四氫τ?比p各-3-基胺基)-甲基]-苯氧基}-於驗酸胺’ (± )-6-[4-(2-苯基-六氫峨淀-1-基甲基）_苯氧基]-於驗醯胺， (± )-6-[4-(2·苯基-四氫p比咯-1-基甲基）_苯氧基]•於驗醯胺鹽酸鹽， (± )-6-[4-(3-苯基-四氫p比p各小基甲基）_苯氧基]-於驗酿胺， 6-[4-(4-苯基-六氫吡啶_1_基甲基）_苯氧基]-菸鹼醯胺， (± )-6-[4-(3-苯基-一氮七圜烷-1·基甲基）_苯氧基]-菸鹼醯胺， (± )-6-[4-(4-苯基一氮七圜燒_1_基甲基）·苯氧基]-芬驗龜胺， 6-[4-(4,4·二苯基-六氫吡啶小基甲基）_苯氧基]-菸鹼醯胺， 6_[4-(3,3-二苯基-四氫吡咯小基甲基）_苯氧基]-菸鹼醯胺， 6-[4-(2,2-二苯基-四氫峨p各小基甲基）_苯氧基]-於驗醯胺， 6-(4_六氫吡啶-1-基甲基_苯氧基）_菸鹼醯胺， (± )-6-[4-(1，2,4,4\9如-六氫_3-氮-藥-3-基甲基)-苯氧基]-菸鹼醯胺， 87653 -49- 1287012 (土 )-6-{4-[3-(2·氯苯基）-六氫吡啶小基甲基]·苯氧基卜菸鹼醯胺， (± )-6-{4-[3-(3-氯苯基）-六氫吡啶小基甲基]-苯氧基}•菸鹼醯胺， (土 )-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）_六氫ρ比淀-1-基甲基]苯氧基}-為 鹼醯胺， (土 )-6-[4-(3-甲基氮ρ比淀-1-基甲基）-苯乳基]-於驗酿胺， (± )-6-[4-(3-苯乙基-六氫外b淀-1-基甲基）-苯氧基]驗酸胺， (土 )-6-[4-(3-苯丙基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺， (± )-6-[4-(3-节基-六氫p比淀-1-基甲基）-苯氧基]-於驗酸胺， (± )-6-[4_(3-苯基-六氫p比淀-1_基甲基）-苯氧基]-於驗醯胺， (± )-6-{4-[3-(4-氟苯基）-六氫p比淀-1-基甲基]-苯氧基卜於驗醯胺 鹽酸鹽， (± )-6-{4-[3-(2-氟苯基）-六氫峨啶-1-基甲基；μ苯氧基}_菸鹼醯胺 鹽酸鹽， (± )-6-[4-(3_環己基_六氫说淀小基甲基）_苯氧基]_菸鹼醯胺鹽酸 鹽， (± )-6-[2-甲基-4-(3-苯基-六氯Ρ比淀-1-基甲基）_苯氧基]_菸鹼醯胺 鹽酸鹽， (± )-6-[2-甲基-4-(3-苯基·一氣七園燒-1_基甲基）_苯氧基]_菸鹼醯 胺鹽酸鹽， (± )冬[2-甲| _4_(4-苯基一氮七圜燒+基甲基苯氧舒於驗酿 胺， (± )-1·{6-[2-甲基-4·(3-苯基-四氫，比洛-1-基甲基）_笨氧基]-吡啶^ 基}-乙酬5 (± )-5-(1，1-二氟-乙基片[2-甲基邻-苯基-四氫吡ρ各小基甲基)·苯 87653 -50- 1287012 氧基]^比違鹽酸鹽， (± )-6-[2-氟基_4_(3-苯基-四氫吡咯小基甲基）_苯氧基]_菸鹼醯胺， (± )-6-[2-乙氧基冰(3-苯基-四氫吡咯_丨_基甲基）_苯氧基]_於鹼醯 胺， (± )-6-[2-氯基-4_(3-苯基-四氫吡咯小基甲基）_苯氧基]菸鹼醯胺， 6-(3-苯乙基-2,3,4,5-四氫-1沁苯并[(1]一氮七圜晞-7-基氧基）菸鹼 醯胺， 6_(3·苄基-2,3,4,5-四氫_1H-苯并[d]—氮七圜稀-7-基氧基）-菸鹼醯 _ 胺， 6-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]芬驗脒， {2-[4_(5-胺基甲基吡淀-2-基氧基）苯基]乙基}节胺， 5- [4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]P比淀_2_幾基酸胺， 2-[4-(2-爷胺基乙基）苯氧基]於驗酸胺， 6- [4-(2-爷胺基乙基）苯氧基]p比喊-2-叛酸胺， 2-[4-(2-爷胺基乙基）苯氧基]異於驗酸胺， N-甲基-{6-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]菸鹼脒， 5-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]吡畊-2-羧醯胺， 5-(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧醯胺， 5-{4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷磺酸鹽， 5-{2-甲基_4_[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶_2_羧醯胺甲烷 磺酸鹽， 5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}峨啶-2-羧龜胺曱 烷磺酸鹽， 5-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶I羧醯胺 87653 -51- 1287012 甲烷磺酸鹽， 5-{4-[(2-嘧吩-2·基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷磺酸 鹽， 5-{2_甲基斗[(2-違吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲 烷磺酸鹽， M2·甲氧基·4-[(2-4吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺 甲烷磺酸鹽， 5-{4-[(2_環戊基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶·2·羧醯胺甲烷磺酸鹽，| 5-{4-[(2-環戊基乙胺基）甲基]-2-甲基苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷 續酸鹽， 5-{4-[(2-環戊基乙胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲 烷磺酸鹽， 5-(4-{[(苯并[b]嘧吩-3-基甲基）胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧醯胺 甲燒績酸鹽， 5-(4·{[2-(4-甲氧苯基）乙胺基]甲基}苯氧基Η啶·2-羧醯胺甲烷 續酸鹽， 籲 5-(4-{[2-(3-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧醯胺甲烷磺 酸鹽， 5-(4-{[2-(2-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基风啶-2_羧醯胺甲烷磺 酸鹽， 5-{2-氟基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶羧醯胺甲烷 磺酸鹽， 5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡畊_2·羧醯胺甲燒 續酸鹽， 87653 -52- 1287012 5-(2-氟基-4-戊基胺基甲基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺， 5-{2-氟基-4-[(2-嘧吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺’ 5-{2-氟基-4_[(2-吡啶-3-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺’ 5-{2-氟基-4-[(2_間-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺’ 5-(2·氟基-4-{[2_(4_氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基)吡啶-2-羧醯胺’ 5-{2-氯基-4-[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺’ 5-(2-氯基斗(戊基胺基甲基）苯氧基）吡啶冬羧醯胺， 5-{2·氯基-4_[(2-嘧吩-2_基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺’ 5- {2-氯基-4_[(2-吡啶-3-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺’ 6- {2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺， 5-(2-氟基斗{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧 醯胺， 5-{2-氟基_4-[(2-鄰-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶·2-羧醯胺， 5_{4_[(2_莕-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺， 5-{4-[(2-莕小基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2_羧醯胺， 5- {4-[(2-苯并[b]噻吩-3-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺， 6- (2-甲氧基-4-戊基胺基甲基苯氧基）菸鹼醯胺， 6_{2_甲氧基-4-[(2-嘧吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺， 6-{2-甲氧基-4-[(2-鄰-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺， M2-甲氧基-4-[(2-間-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺， 6-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺， M2-甲氧基-4-[(2_说啶-3_基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺， 6-(4-丁基胺基甲基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺， 6-(2-甲氧基冰{[2-(四氫哌喃·4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯 87653 -53- 1287012 胺， 6-{2-甲氧基-4-[(2-嗎福啉-4-基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺， 6-{4-[(2-乙基丁基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺， 6-(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基卜2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺， 6-(4-{[2-(2-氟苯基）乙胺基]甲基}-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺， 6-(4-己基胺基甲基-2-甲氧基笨氧基）菸鹼醯胺， 6-{2-甲氧基冬[(4-甲基戊基胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲烷磺 酸鹽， 6-{2-甲氧基-4-[(2-對-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲 燒續酸鹽， 5-(2-甲基-4-{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡畊-2-羧 醯胺， 5-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]-2_甲基苯氧基}吡畊_2_羧醯胺， 5-{4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡畊-2·羧醯胺， 5-(4-{[2-(四氫旅喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基 > 比p井-2-叛酸胺， 5- {4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啡-2-羧醯胺， 6- (2-甲氧基-4_{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯 胺甲烷磺酸鹽， 6-(4-己基胺基甲基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺甲烷磺酸鹽， 6-(2-甲氧基-4-戊基胺基甲基苯氧基）終驗酸胺甲燒橫酸鹽， 6-(4-丁基胺基甲基-2-甲氧基苯氧基）於驗酿胺甲燒績酸鹽， 6-{2-甲氧基斗[(2_吡啶-3-基乙胺基）甲基]苯氧基}於鹼醯胺甲烷 磺酸鹽， 6-{4-[(2-乙基丁基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺甲烷磺 87653 -54- 1287012 酸鹽， 6-{4-[(3>二甲基丁基胺基）甲基]_2_甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺甲 烷磺酸鹽， 6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲烷磺 酸鹽， 6-(2-苯乙基-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七圜烯_7_基氧基）於驗 醯胺， 6_[2-(3-甲基丁基丨-以^四氫-出-苯并问一氮七圜晞尽基氧基] 於驗醯胺， 6-[2-(3-甲基戊基）-2,3,4,5-四氫-111-苯并[〇]—氮七圜晞_7-基氧基]
If驗酸胺， (± )-6-{4-[2-(2-輕基環己基胺基）乙基]苯氧基}於驗酸胺， (±)-(順式）-6-{4_[2-(3-經基環己基胺基）乙基]苯氧基丨於驗醯胺， (±)-(反式）-6-{4_[2-(3-經基環己基胺基）乙基]苯氧基}於驗酸胺， (± )-6-{4-[2-((反式）-4-#呈基環己基胺基）乙基]笨氧基}於驗酸胺， (± )-6_{4_[2_((反式）-2_羧基環戊基胺基）乙基]苯氧基}於驗醯胺， 4-[5-(苯乙基胺基-甲基比淀-2-基氧基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽， 4-{5_[(3-三氟甲基-芊胺基）_甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲醯胺， 4-{5-[(3-苯基-丙胺基）-甲基]•外t;咬_2_基氧基}-苯甲酸胺， 4-{5-[(4_^ -爷胺基)-甲基]比淀-2-基氧基}-苯甲酿胺’ 4-[5-(異丁基胺基-甲基）-0比淀-2-基氧基]-苯甲酸胺’ 4-{5-[(2-嘧吩-2-基-乙胺基）-甲基]_吡啶-2-基氧基卜苯甲醯胺， 4-(5-{[2-(3-氟苯基)-乙胺基]-甲基卜吡啶-2-基氧基)-苯甲醯胺， 4-(5-{[2·(2-甲氧基-苯基）-乙胺基]-甲基}-吡啶-2-基氧基）_苯甲醯 87653 -55- 1287012 胺， 4-(5-{[2-(2-氯苯基）-乙胺基]-甲基卜吡啶-2-基氧基)-苯甲醯胺， 4-[5-(3-本基-四氯p比哈_1-基甲基）-p比淀-2-基乳基]-苯甲酸胺， 4-{5-[(3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲醯胺， 4-{5-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-p比淀_2_基氧j基}-苯甲酿胺， 4-{3-鼠基-5-[(2-p塞吩-2-基-乙胺基）-甲基]-p比淀-2-基氧基}_苯甲酿 胺， 4-(3-氯基-5-{[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-甲基卜吡啶-2-基氧基）_苯甲 醯胺， 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對掌異構物以及非對 映異構物之混合物。 亦特佳者為選自包括以下之化合物： 6-[2-氯基-4-(3-甲基-丁基胺基-甲基）_苯氧基]菸鹼醯胺， 6-(2-甲氧基_4-戊基胺基甲基苯氧基）菸鹼醯胺， 甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基丨菸鹼醯胺， 6-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基甲基]_2-甲基_苯氧基卜菸鹼醯胺， 6-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺， 5- (2-氟基-4-戊基胺基甲基苯氧基）吡啶1羧醯胺， 6- (4-{[2-(2·氟苯基）乙胺基]甲基}_2呷氧基苯氧基）菸鹼醯胺， 4-(4-{[2-(4-氟苯基）-乙胺基甲基}_苯氧基）_苯甲醯胺， 6-(4-{[2-(3-氟苯基）-乙胺基]-甲基卜苯氧基)_菸鹼醯胺， 一或多種上述之組合，及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 、對掌異構物、非對映異構物以及非對映異構物混合物。 最佳者為選自包括以下之化合物： 87653 -56- 1287012 5-{2-氟基-4-[(3-甲基-丁基胺基）_甲基]_苯氧基}-吡畊·2·複醯胺
F 5-(2-甲氧基-4-戊基胺基甲基_苯氧基)_吡畊_2_羧醯胺
6-(2•氟基-4-{[2-(四氫-旅喃-4·基）·乙胺基]基卜苯氧基）_菸鹼醯 胺甲烷磺酸鹽
〇 6-(2,3-二氟-4-戊基胺基甲基_苯氧基）_菸鹼醯胺
F 5-(4-{[2-(4-氣冬基）_乙胺基]·甲基卜2-甲氧基-苯氧基）-ρ比喷-2-竣
〇、 CH,
87653 -57- 1287012 6_{4-[(3-甲基-丁基胺基）_甲基]_苯氧基卜菸鹼醯胺
5-{4-[(4,4-二甲基·戊基胺基）_甲基]_2_甲氧基_苯氧基}_吡畊-2-羧 醯胺
5-(2-甲氧基-4·{[2-(四氫-喊喃-4-基）-乙胺基]-甲基卜苯氧基）_吡畊-2-幾酸胺
°'CH3 · 5-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-吡畊-2-羧醯胺
5-(2-氟基-4-{[2_(四氫-旅喃-4-基）-乙胺基]·甲基卜苯氧基）-吡畊-2- 叛醯胺
87653 -58 - 1287012 6-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基胺基）_甲基]-苯氧基}-於驗酸胺甲燒績 酸鹽
5-(2-甲基-4-{[2-(四氫-哌喃-4_基）_乙胺基]-甲基卜苯氧基）-吡呼-2_ 幾醯胺
6_{4·[(3,3·二甲基-丁基胺基)_甲基]-2-氣基-6-甲氧基·苯氧基μ终 鹼醯胺
氟基冰戊基胺基甲基_苯氧基）_吡畊_2_羧醯胺
3德基+{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺
87653 -59- 1287012 6-(4-{[2-(四氫-喊喃斗基）_乙胺基]_甲基卜笨氧基）_菸鹼醯胺
氧基卜菸鹼醯胺 6-{4_[2-(3,3-二甲基丁基胺基）_乙基；|_2,6_二氟-笨
6-{2-氯基-4·[(3-甲基-丁基胺基）_甲基]_苯氧基}_菸鹼醯胺
CI 3,5-二氟·4-{4_[(3_甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}_苯甲醯胺
6-{2,3,6-三氟-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}_菸鹼醯胺
νη2 ， 6-{2,6-二氟-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜於鹼醯胺
87653 -60- 1287012 3-氣基|{4-[(3_甲基-丁基胺基）—甲基苯氧基卜苯甲醯胺
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、對掌異構物、非對映 異構物以及非對映異構物混合物。 製備本發明化合物 在一種典型擬案中，視情況經取代之苯甲腈或吡啶羧醯胺 或其合成單位’具有脫離基’譬如_素，較佳為氟基、溪 基或氯基，或烷基磺醯基或其他適當脫離基，係與親核基 團反應，例如羥苯基羧醛或其合成單位或衍生物。例如，
F
DMF
η2〇2 ^03 DMSO
r-nh2 —MeOH— 分子篩 然後是
NaBH4 使視情況經取代之4-氟基苯甲腈與視情況經取代之4•声芙 笨甲醛，在鹼性條件下反應，而得醚，化合物3。鹼性條件 包括使用鹼，選自無機與有機鹼。可用無機驗之實例，包 括但不限於碳酸鉀、氫化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氳氧化 87653 -61 - 1287012 卸、竣_及錢铯。有_之㈣，包括㈣限於六甲 基二矽氮化鉀、正-丁基鋰、六甲基磷三醯胺_ρτ)等。鹼 性條件係藉由溶劑之存在’較佳為有機溶劑，作為補充。 較佳有機溶劑包括質子性溶劑或極性非質子性溶劑。最佳 溶劑包括二甲基甲醯胺、甲醇、二曱基乙醯胺(dma)、二甲 亞颯。最佳鹼性反應條件係涉及利用碳酸鉀，在二甲基乙 酸胺中，於約60至lOOt之溫度下。 使式3腈化合物藉由熟諳此藝者已知之水解程序，轉化成 I醯胺4例如，使式3化合物與碳酸钾或其他適當驗，於 過氧化氫存在下，在適當有機溶劑意即DMS〇或dmf中反應 。使所形成之醯胺化合物4，以還原方式使用經適當取代^ 胺進行胺化。還原胺化作用可以兩個步驟或單步驟進行， 依中間物亞胺之安定性而定。使化合物4與一級或二級胺（ 所示者為一級胺）在作為溶劑之甲醇中反應。可添加分子篩 ，以提高亞胺形成之效率。在第二個步騾中，將還原劑， 典型上為硼氫化鈉，或其他氫化物還原劑添加至反應混合 物中。反應之進展可藉TLC、HPLC、LC-MS或熟諳此藝者已 知之其他分析技術監控，以測定各步騾之實質完成及添加 下一試劑之時機。化合物4之還原胺化作用會造成式5化合 物，其係為本發明之化合物。具有一或多種取代基R基團之 化合物3與5類似物，可利用經適當取代之起始物質或藉由 取代官能基之相互轉化而製成。例如，原始取代基R基團可 經適當保護及去除保護，以達成所要之最終取代基R。或者 ，原始取代基R可藉已知1、2或3步騾反應轉化成其他所要 87653 -62- 1287012 之R取代基。 圖式2中所示之替代擬案係說明羧醯胺起始物質之使用 以製備例如具有吡啶基B_環之化合物。 圖式2
r-nh2
MeOH 分子篩 然後是
NaBH4
羧醯胺起始物質之使用對其中私環為吡啶基、嗒畊基、吡 畊基或嘧啶基之本發明化合物係為特佳。可將羧醯胺引進 作為起始物質之-部份，其中B_環之適當替代品係為市講 可知，或可針對某些基團製備，如在實例中所討論者。例 如，吡哫羧醯胺、菸鹼醯胺或其經取代類似物之利用，會 造成式4a或5a化合物之經取代衍生物或類似物，其亦為本 發明之化合物。一級與二級胺類可用於還原胺化作用，以 使化合物（4a)轉化成化合物（5a)。可用胺類之實例，包括但 不限於苯乙胺、3-甲基丁胺、丙胺、異丙胺、苄胺及異戊基 胺。 藉此及本文中所揭示或熟諳此藝者已知之其他圖式製成之 化合物，可進一步轉化成酸加成鹽，如在圖式2A中所示者。 87653 -63- 1287012
圖式2A
HCIaq EtOH
nh2 圖式2A係說明圖式2化合物5a鹽酸鹽（6a’）之製備，其中RNH2 為3-甲基丁胺或其他胺基，且R4與R5皆為氫。使化合物5a，溶 於乙醇中，並在約0°C至室溫範圍之溫度下，添加稍微過量（ 例如L0至1.5莫耳當量）之1N鹽酸。可使混合物隨著時間結 晶化’使用或未使用冷卻，或可蒸發，而得其鹽酸鹽，其 了進一步經由以適當有機落劑譬如甲苯、己燒、乙_或其 混合物研製而被純化。或者，可使無水Ηα起泡進入化合物 5a之冷落液中，直到反應芫成或溶液被飽和為止，並將混 口物按適當方式處理。熟諳此藝者知道色調與製備、分離 及純化酸加成鹽之不同技術，且應使用適合特定受質之方 法達成可比擬之結果，無需過度實驗。 關於製備本發明化合物之修正擬案係於圖式3中提供，其 中形成醚鏈結之親核性置換反應係朝向合成之結束進a 而非早期。 。仃， 87653 -64- 1287012 圖式3
1) PhCHO, NaBH4 2) (Boc)20
在此擬案下，係使經適當取代之胺基酚，以還原方式使用 苯甲酸胺化，該苯甲醛係按適當方式視情況經取代。還原 胺化作用係於硼氫化鈉或其他還原劑及適當鹼存在下達成 。替代且較佳地，二碳酸二·第三_丁酯（B〇C2〇)係用以提供初 始自由態胺之保護，成為B〇c-保護之胺。然後，使所形成之 冬氧基化合物7與B環來源反應，例如苯基或吡啶羧醯胺、 苯甲腈或⑽腈或其合成單位β B^_環來源之偶合係在驗 陡仏件下進仃，而得關於上文實例之醚8a與8b。經偶 產物在其係以異構物混合物存在之情況下，譬如在8a. 中，異構物可經分離，或直接使用 步驟中，腈基，若存在時，孽如在本中在 論者被水解& ^°在本λ例中，可按先: 知成賴胺。保護基可利用鹽酸或三氟醋酸 87653 -65- 1287012 用熟諳此藝者已知之程序移除。熟諳此藝者知道式10a或10b 化合物之經適當取代之類似物，可經由以適當取代之起始 物質，或其可被轉化成所要取代基之替代品開始而製成。 於胺基侧鏈上具有不同烷基鏈長之式I化合物，可在一項 例証中，藉由羰基伸長反應製成。一項實例為經修正之Wittig 類型反應，如圖式4中所示。 圖式4
圖式4及其已知變異方式之擬案，允許操控胺基側鏈，關 於鏈長及/或取代基。在此擬案下，係使視情況經取代之4-羥基苯甲醛，意即化合物11，與具有適當脫離基例如鹵基 、烷基磺醯基等之視情況經取代之苯甲腈反應。然後，使 菸鹼腈12或其類似物接受羰基伸長反應，例如Wittig反應及 其變異方式（參閱，有襪合4尹之才譏磷#用癥，J.I.G.Cadogan 編著，大學出版社，London (1979);亦參閱J. March，高等有機化學， 第 3 版，Wiley Interscience，New York，New York (1995)。在所予之實例 中，係使醛12與甲氧基甲基三苯膦（可得自Aldrich化學公司， 87653 -66- 1287012
Milwaukee，USA)反應，使用強鹼，例如正-丁基鋰、第二-丁 基鋰等，以產生初始碳陰離子。使用強酸，譬如對-甲苯磺 阪、HC1或硫酸，使所形成之乙晞基甲基醚13水解，以產生 新穎酸。然後，使醛與適當胺反應，接著還原，而得還原 胺化作用產物14。於本文所揭示圖式中各步驟之細節，係 於實驗段落中提供，或可參閱參考有機合成教科書，或為 熟讀此藝者所已知。一些反應，譬如關於Wittig及相關反應 之亞：k基化合物種之形成，較佳係在涵蓋約至約 範圍之低溫下進行。其他反應較佳係在涵蓋約如。c至約15〇。〇 範圍之咼溫下進行，及又其他反應較佳係在涵蓋約丨5它至約 30°C範圍之環境溫度下進行。 本發明化合物，其中基團以與&2係互相結合，且與氮原子 結合，以形成含氮雜環，可根據例如圖式5製成。 圖式5
根據圖式5，醛以胺之還原 炎尽妝化作用係使用具有所要環. 小及/或取代基之環狀胺進 、仏人仏 例如視h況經取代環狀) <化6物’例如視情況經取 代（四風吡咯（如所示）與醛4 87653 -67- 1287012 反應，會造成化合物16之形成，其具有Rl與R2結合在一起 ，而形成含氮雜環族胺。 式I化合物’其中R1或R2係與A環結合，以形成含氮雜環 ，可按下列圖式6中所示製成。 圖式6
1) cico2chcich 2) (CF,C〇)，0 3Γϋζ
20
22 上文圖式係說明作為代表實例之苯并间一氮七圜婦環之製 備。正如所不’氯化3-甲氧基苯乙醯（17)與甲胺基乙醛二甲 基縮醛之反應，會造成化合物18之形成。化合物（18)係被環 化成一氮七圜晞-2-酮化合物19。使用例如THF中之氫化鋰鋁 或醋酸乙酯中之5%鈀/碳，使化合物19還原成四氫苯并间 一氮七圜缔-2-酮化合物。使化合物進一步去氧，並還原成 四氫笨并[d]—氮七圜稀化合物2〇。首先使化合物加被保護 成三氟乙醯胺，以三溴化硼，在適當極性非質子性溶劑中 去甲基化，然後與例如6-氯基菸鹼醯胺反應，以形成其相應 (醚產物。二氟乙醯胺保護基係藉鹼水解移除，意即甲醇 中之氨而於氮七圜埽氮上之取代會造成本發明化合物22 。此種取代可利用鹼，譬如碳酸鋼或鉀，於親電子劑意即 烷基、苄基或芳基自化物存在下達成。關於實施上述擬案 之詳細程序，係與上述其他擬案一樣，可參閱實驗段落。 87653 -68 - 1287012 於本文中所揭示擬案之個別步驟之細節，亦可參閱文獻， 或為熟諳此藝者所已知。 式I化合物，其中B-環為吡啶之位置異構物，可按例如圖 式7中所示製成。 圖式7
如上文所示，2-胺基-5-氟基吡啶（23)之重氮化作用，接著 是溴化作用，係獲得2-溴基-5-氟基吡啶化合物24。經由初始 羧基之羥羰基化反應，接著酯化作用，使2-溴基-5-氟基吡啶 化合物轉化成乙氧羰基衍生物。鈀催化羥羰基化反應係為 熟諳此藝者所已知，且亦揭示於一般有機化學參考書中。 關於使用三氟甲烷磺酸酯脫離基之羥羰基化反應之變異方 法，可參閱Sandro Sacchi與Alessandro Lupi，三薦严處廣廢乙希基 與芳基酯之鈀催化羥羰基化：a，糸不飽和與芳族羧酸類之合 成，Tetrahedron Letters，第 33 卷，第 27 期，第 3939-3942 頁，（1992)。3 使所形成之酯水解成酸，然後，經由偶合反應，藉助於偶 合劑譬如EDCI，使其轉化成叛醯胺。或者，可經由與氰化 銅反應，於極性非質子性溶劑中，譬如DMF，使2-溴基-5-氟 87653 -69- 1287012 基吡啶化合物轉化成腈。接著，使腈按先前討論進行水解 ，而得其相應之羧醯胺26。熟諳此藝者知道使用氰化銅、 把來源及配位體之赵催化氰化反應，可用以達成上文所討 論之氰化反應，伴隨著類似或可能經改良之產率。使羧醯 胺化合物26與經保護為縮酸28之經取代或未經取代之屯獲基 苯甲醛反應。然後’如所示’以還原方式，使所形成之醚 化產物，以胺，於硼氫化鈉或其他適當還原劑存在下胺化 ，而得本發明之化合物29。 式I化合物’其中B環為峨，井基’可根據例如下文圖式⑻ 製成： 圖式8
30 ai(ch3)3在甲苯中，
R=CONH2 或 CN
V 1) Κ2^〇3, DMF 2) if R a CN, 30% Η2〇2· ^003, DMSO 3) R'NH2 , Μθ〇Η NaBH4
化合物，其中Ri及/或R2係獨立為環狀基團，意即飽和或 不飽和單環狀碳環，可按下文圖式9中所示製成。圖式9係 經由使已併入A-環中之胺33，與卣基_菸鹼醯胺，例如6_氯 基菸鹼醯胺或卣基-菸鹼腈，反應而達成，以形成本發明之 化合物34。 圖式9
在使用自基-菸鹼腈之情況下，所形成胖 之水解以形成酸 87653 -70- 1287012 胺衍生物，已於先前揭示。胺33本身係藉由4_羥基苯乙醛與 個別胺之還原胺化作用製成。苯乙醛本身可購自其相應之 苯甲醛，或藉由羰基伸長反應，意即藉由如先前討論之wittig 或經修正之Wittig反應，製自其相應之苯甲醛。 替代擬案係示於圖式10中。 圖式10
NaH 6-C丨·於驗酿胺
OTBS 37
1. NaB(〇Ac)3H DCE, AcOH
2. TBAF, THF
如圖式10中所示，具有A_環之胺受質，意即4•羥基苯乙胺 ，係使用例如Boc-保護基或其他典型胺基保護基，在胺處經 保護。使Boc-保護之胺35偶合至B-環成份，意即6_氯基菸鹼 醯胺（所示者）或菸鹼腈或苯甲腈或其類似物或衍生物。然 後，使已偶合之產物去除保護，並以還原方式使用具有所 要R1及/或R2之環狀酮胺化，根據式I之結構與範圍。對所 示之貫例而τ，係使第三丁基二甲基矽烷基（TBDMS)保護之3_ 赵基環己酮37與在適當位置上已具有A與B環之胺％反應， 以在脫矽烷基化時，形成本發明所要之化合物38。 關於本文所揭示反應或圖式中各步驟之較佳反應條件係於 貪驗段落中提供’或為热讀此藝者已知，或係在文獻中指 出，或可由熟諳此藝者按照本文中所揭示及/或引用之一部 份或所有陳述内容，以最少例行實驗確定。使用於圖式中 87653 -71- 1287012 之取代基，譬如，，R，W®，僅為達說明之目的， 〜、欲p艮制取代基數目及’或類型之範圍。熟諳此藝者知道對 特足位置為適當及/或可能之取代基類型與 丄 、一 力又而 吕，δ特足受質或化合物係用於說明目的時，並未暗示限 制本發明fe m内關於其他化合物之特定圖式之可操作性， 除非有如此陳述。熟諳此藝者知道化合物亦可藉由上文 圖式’及藉貫驗段落中所揭示之程序製成。 圖式11
某些本發明足化合物亦可藉由譬如圖式u之擬案獲取。例 如，具有Y’基團而非氫之式J或π化合物可更容易地藉由硝 基甲烷於具有所要Α環取代基之醛（例如醛39)上之Michad加 成而獲取。使所形成產物還原，獲得飽和胺。當r為甲基時 ，係按照本文中所揭示及/或熟諳此藝者已知之程序，經由 與BB1·3之反應，使產物41去除保護。所形成之羥基胺係視情 87653 -72- 1287012 況經保護’例如利用Boc_基團，而得化合物42。然後，使經 保護之胺基化合物42與經適#取代之苯甲醯胺或於驗赌或 菸鹼醯版反應，在按前述進一步處理後，獲得式〗或η化合 物。 使用本發明之方法 如上文所述，本發明化合物可用於阻斷催動劑在#、凡及 /或5類鴉片受體處之作用。因此，本發明亦提供一種在哺 乳動物中阻斷#、Λ：、5受體或其受體組合（異種二聚體）之 方法’其包括對該哺乳動物投予受體阻斷劑量之式I或Η化 合物。 於本文_使用之”受體阻斷劑量"一詞，係意謂在對需要阻 斷#、/C或5受體或其受體組合（異種二聚體）之哺乳動物投 藥後’阻斷//、/c或5受體或其受體組合（異種二聚體）所必 須之式I或II化合物之量。 式I或II化合物或其組合係有效涵蓋寬廣劑量範圍。例如 ，每天之劑量通常係落在約0.05至約250毫克/公斤體重之範 園内。在治療成年人類時，在單一或分離劑量中，約〇.5至 约100毫克/公斤之範圍為較佳。但是，應明瞭的是，實際 上投予之化合物量將由醫師在明白有關聯之狀況後作決定 ，包括待治療之症狀、欲被投予化合物之選擇，個別病患 之年齡、體重及回應，病患徵候之嚴重性及所選擇之投藥 途徑。因此，上述劑量範圍並非意欲以任何方式限制本發 明之範圍。化合物可藉多種途徑投藥，譬如口服、經皮、 皮下、鼻内、肌内及靜脈内途徑。 87653 -73- 1287012 多種生理功能已被証實係從屬於腦中之#、/c或（5受體或 其受體組合（異種二聚體）或受其所影嚮。因此，咸認本發 明化合物具有治療與此等受體或其組合有關聯病症之能力 ’譬如進食病症、類鴉片劑量過度、抑鬱、吸煙、酒精中 毒、性機能障礙、休克、中風、脊髓傷害及頭部損傷。因 此’本發明亦提供治療上述病症之方法，其方式是阻斷催 動劑在#、/c、6受體或其受體組合（異種二聚體）上之作用 。本發明化合物已在類鴉片受體結合檢測中發現顯示優越 活性，該檢測係度量化合物阻斷//、/C、5或其受體組合（ 異種二聚體）之能力。 結合檢測 SPA為基礎之GTP- r-S檢測格式係以先前類鴉片（Emmerson等 人，J. PharmExp Ther278, 1121，1996 ; Homg 等人，神經科學學會摘 要，434.6, 2000)與蠅蕈鹼（DeLapp 等人，JPET 289, 946, 1999)檢測格 式為基礎作發展。使細胞膜再懸浮於20mMHEPES、100mM NaCl、5mMMgCl2、1 mMDTT 及 1 mMEDTA 中。將五十（50)毫 升GTP- r-[35S]、化合物、薄膜懸浮液（20微克/井）及麥牙凝 集素塗覆之SPA珠粒（1毫克/井）添加至透明底部96井檢測板 中。在添加至檢測板之前，將GDP (200 mM)添加至細胞膜溶 液中。將板密封，並於室溫下培養四小時，然後在冷藏室 中放置過夜，以允許珠粒沉澱。4°C下之訊息安定性係被測 得為>60小時。使板溫熱至室溫，並在Wallac Microbeta閃爍計 數器中計數。對拮抗劑檢測而言，係在下列濃度下添加專 一催動劑：（M0R)DAMG0 1 微莫耳濃度、（DOR)DPDPE30nM、 87653 -74- 1287012 (KOR)U69593 300nM。Kb 值係藉由 Cheng-Pmsoff 方程式（參閱
Cheng 與 Pmsoff，Biochem· Pharmacol. 22, 3099, 1973)測定。關於本發 明化合物代表性試樣在GTP- 7-S結合檢測中所獲得之結果， 係示於下表1中。 表1 活體外拮抗作 用 GTP-r-SKb 化合物# U (nM) /c (nM) δ (nM) 475 0.843 7.859 17.489 476 0.281 3.378 8.900 478 0.410 4.498 5.779 271 0.200 0.400 4.400 479 0.503 6.855 30.101 252 0.177 2.166 14.121 253 0.068 0.355 0.708 256 0.072 0.894 0.677 活體外受體結合 為將活體外結合親和力與拮抗劑功效橋接至活體内功效與 效能，故申請人已發展出一種在大白鼠腦部中之活體外受 體結合檢測。此項檢測係在分離自動物之腦部組織中度量 高親和力非選擇性類鴉片受體放射配位體（3H-二普瑞諾吩 (diprenorphine))，於接受媒劑對化合物治療之缔合（結合）上之 差異（較少3H-二普瑞諾吩結合=與類鸦片受體之較大化合物 缔合）。使用活體外受體結合檢測之研究，已在飲食所引致 肥胖之大白鼠中，証實活性（活性之功效與延續時間）間之 正相關，其亦與24小時功效有關聯。 方法 類鴉片受體活體外結合檢測係在大白鼠紋狀體/ 87653 -75- 1287012 臥核，意即含有高密度//、6及/C受體之腦部區域中，於化 合物之口服投藥後，度量3H-二普瑞諾吩結合（對/ζ、δ及/c 受體之0.1-0.4 nM親和力放射配位體）。於實驗上，係將篩檢 劑量之7毫克/公斤口服化合物或媒劑投予大白鼠。於化合 物投藥後六小時，使動物犧牲，並將紋狀體/臥核分離，且 在10體積（重量/體積）結合緩衝劑中均化。然後，將此勻漿 使用於勻漿結合檢測中，使用飽和濃度之3Η-二普瑞諾吩， 歷經30分鐘。均化與檢測係於4°C下進行，以使化合物於檢 測之活體外結合部份中之再分佈降至最低。其結果係以二 普瑞諾吩結合之％抑制作報告（表2)，其係以經化合物治療 之動物對單獨以媒劑處理之對照動物間之專一性結合上之 差異為基準。 表2 實例編號 在6小時下7毫克/ 公斤待測化合物之 活體外結合[3H]-二 化合物 普瑞諾吩％抑制 228 >65% 309 >60% 271 >40% 253 >40% 481 83% 229 11% 420 15% 447 62% 263 62% 238 59% 446 55% 87653 -76- 1287012 227 55% 405 55% 431 54% 294 50% 256 40% 272 19% 246 58% 240 38% LY255582 >40% Naltrexone® <40% 急性進食檢測（大白鼠肥胖檢測） 本發明化合物之功效已進 一步藉由表3中所示之大白鼠肥 胖檢測之結果証實。此檢測結果顯示本發明化合物係達成 類鴉片受體之抑制，在相當於或優於以美國專利4,891，379中 所揭示與請求之先前臨床候選化合物LY255582所達成之程度 下。 表3 實例編號之 達成有效抑制之劑 化合物 量（微克/公斤） 290 3 227 0.3 228 0.3 271 0.3 263 ^3 309 ^3 253 ^3 LY255582 1 Naltrexone® >10 87653 -77- 1287012 間接卡計法檢測 一十四小時能1消耗（EE)與呼吸商（RQ)係藉由間接卡計法 ，使用斷路卡計法系統（0xymax，c〇lumbus儀器國際公司，USA) 度里RQ為所產生之c〇2體積（vc〇2)對所消耗之〇2體積γ〇2) 之比例EE係以每千克體重之氧卡值(cv)與之乘積計算 而得，其中CV = 3.815+ 1.232㈣。消耗之總卡係經計算，以 測定每曰燃料制。為計算於該24小時㈣所用蛋白質、 脂肪及碳水化合物之比例，吾人使用？1如氏提案（參閱# FlattJP 1991老藏中每日與累積碳水化合物與脂肪平衡之評估 JNmrBiochen^ : 193_202)與公式以及其他衍生之常數（參閱 miaM，LiveseyG 1992生物系，统中之能量消耗與燃料選擇：以間 接卡計法與示蹤劑方法為基礎之計算之理論與實務 憾RevNutrDiet70: 68,。亦度量％小時期間内之食物々肖 耗。抑制食物消耗之最低有_量(_)係以造成降低食物 消耗之最低劑量報告’該食物消耗之降低係與經媒劑處理 之對照組顯著不同。以間接卡計法檢測所得關於本發 · 合物試樣之結果，係示於下文表4中。 表4 實例之化合物 290 227 228 抑制銀食膳食所引致 之肥胖大白鼠之最低 有效劑量(MED) !克/公斤口服 0.3 0.3 膳食所？丨致之肥胖 大白鼠試驗劑量 3毫克/公斤，口服， 土支"^/天 -65 -68 -81 87653 78- 271 1287012 0.3 S3 S3 -35 -56 -39 -19 -36 263 309 253 LY255582
Naltrexone® *能量平衡=攝取之卡 10 不顯著 、、 卡路里減去利用之卡路里（千卡/公斤/天） 二門接卡叶法檢測註實抑制食物消耗之最低有效劍量， 在與使用媒劑對昭亦丨丨吾 …、，，所達成之程度顯著不同之程度下， 人> 考化合物比較，對本發明化合物係為相當或較優。 配方 本發：之化合物較佳係以醫藥配方形式呈現，其包含藥學 上可接觉《载劑、稀釋劑或賦形齋卜及本發明之化合物。 口物係含有約0.1重量％至約9〇〇重量％之本發明化合 物(活性成份）。因此，本發明亦提供醫藥配方，其包含本 發明之化合物與藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 在製造本發明之組合物時，通常係將活性成份與載劑混合 ，或藉由載劑稀釋，或裝在載劑内，其可呈膠囊、小藥^ 、紙或其他容器之形式。當載劑充作稀釋劑時，其可為固 to、半固體或液體物質，充作活性成份之媒劑、賦形劑或 媒質。因此，組合物可呈片劑、丸劑、粉末、錠劑、小藥 囊、扁囊劑、酏劑、乳化液、溶液、糖漿、懸浮液、氣溶 膠（為固體或在液體媒質中）及軟與硬明膠膠囊之形式。 適當載劑、賦形劑及稀釋劑之實例，包括乳糖、右旋糖、 蔗糖、花楸醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海$ 酸鹽、矽酸鈣、微晶性纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮、$ 87653 -79- 1287012 維素、西黃蓍樹膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲 酸甲酯與丙酯、滑石、硬脂酸鎂、水及礦油。此等配方亦 可包含潤濕劑、乳化與懸浮劑、防腐劑、增甜或矯味劑。 本發明之配方可採用此項技藝中所習知之程序調配，以在 對病患投藥後，提供迅速、持續或延遲釋出之活性成份。 對口服投藥而言，可將活性成份，本發明之化合物，與載 劑及稀釋劑混合’並模製成片劑，或包裝在明膠膠囊中。 較佳係將組合物調配成單位劑量形式，各劑量含有約i至 約500毫克，更通常為約5至約300毫克之活性成份。”單位 劑量形式一凋係指適合作為單一劑量之物理上分立單位， 以供人類病患與其他哺乳動物使用，各單位含有預定量之 活性物質’經計算以產生所要治療效果，伴隨著適當醫藥 載劑。 為更充分說明本發明之操作，故提供下列配方實例。實例 僅為說㈣，並非意欲限制本發明之範圍。配方可採用任 何本發明化合物作為活性成份。 配方1 硬明膠膠囊係使用下列成份製成 化合物 _活性成份 濃度重量比（％ ) 每個膠囊之量 250 乾燥之殿粉 硬脂酸鎂 將上述成份混合
87653 1287012 配方2 ^含有20毫克藥劑按下述製成：
將活性成份、纖維素 澱粉及硬脂酸鎂摻合，通過45號網 目美國篩網，並填入硬明膠膠囊中 配方3 濃度重量比（％) 含有100耄克活性成份之膠囊係按下述製成· 化合物 ~~量 ' ( (毫克） 活性成份 聚氧化乙烯單油酸 化揪聚糖酉旨 50 meg 30 0.02 __殿粉粉末 250 69.98 將上述成份充分混合，並放置在空明膠膠囊中 配方4 各含有10毫克活性成份之片劑係按下述製成： 化合物 每個膠囊之量 (毫克） 濃度重量比⑼） 活性成份 10 澱粉 45 _45___ 微晶性纖維素 35 -----—— 聚乙缔基四氫Ϊ7比P各酉同 (為在水中之10%溶液） 4 _-—--- 4 87653 -81 - 1287012 羧甲基澱粉鈉 '—-— 4.5 4.5 硬脂酸鎂 0.5 ^' 0.5 滑石 1 1 使活性成份、殿粉及纖維素通過45號網目美國篩網，並充 分混合。將聚乙烯基四氫吡咯酮之溶液與所形成之粉末混 合’然後’使其通過14號網目美國篩網。使所以製成之顆 粒於50-60°C下乾燥，並通過18號網目美國篩網。然後，將預 先通過60號網目美國篩網之羧甲基掇粉鈉、硬脂酸鎂及滑 石添加至顆粒中，於混合後，將其在片劑機上壓縮，產生 重量100毫克之片劑。 配方5 片劑配方可使用下述成份製成： 化合物 每個膠囊之量 (毫克） 重量百分比（％ ) 活性成份 250 38 纖維素微晶性 400 60 煙霧狀二氧化矽 10 1.5 硬脂酸 5 0.5 將諸成份摻合，並壓縮，以形成各重量665毫克之片劑。 配方6 每5毫升劑量各含有5毫克藥劑之懸浮液係按下述製成： 化合物 每5毫升懸浮液之量 (毫升） 活性成份 5 &甲基纖維素鈉 50 _糖漿 1.25 甲酸溶液 0.10 87653 -82- 1287012 矯味劑 _^適量 著色劑 __ 適量 水 〜足量至5毫升 使藥劑通過45號網目美國篩網，並與羧甲基纖維素鈉及糖 漿混合，以形成平滑糊劑。將苯甲酸溶液、矯味劑及著色 劑以若干水稀釋’並添加至糊劑中，且攪拌。然後添加足 量水，以產生所需要之體積。 配方7 製成含有下列成份之氣溶膠溶液： 化合物 濃度重量比（百分比） 活性成份 」 0.25 乙醇 29.75 推進劑22(氯基二氟甲烷） 70.0 將活性化合物與乙醇混合，並將混合物添加至一部份推進 劑22中，冷卻至_3〇°C，且轉移至裝填裝置。然後，將所需 要之量餵至不銹鋼容器，並進一步以其餘量之推進劑稀釋 。接著，將閥單位安裝至容器。 【實施方式】 實例1 6-[4-(2-芊胺基-乙基苯氧基]_菸鹼醯胺
步騾1 4-(2·爷胺基-乙基）-酉分 87653 1287012
將苯甲酸（7.5晕升，74毫莫耳）添加至酪胺（1〇 〇〇克，73毫 莫耳）與無水甲醇（90毫升）之經攪拌溶液中。將反應物於氮 氣下加熱至回流’歷經1小時。使反應物冷卻至，並慢慢 添加硼氫化鈉（2.84克，75毫莫耳）。於室溫下攪拌i小時， 然後在迴轉式蒸發器上濃縮。添加水（丨〇〇毫升），並於室溫 下攪拌1.5小時。過濾，並以水洗務，而產生丨011克（61% ) 4-(2-宇胺基-乙基）-酚：質譜（離子噴霧）：m/z = 228.1 (M+l) ; WNMR (DMSO-d6) : 9.14 (br s，1H)，7_29-7·18 (m，5H)，6.96 (d，2H)，6.65 (d，2H), 3.69 (s，2H)，2·67_2·60 (m，4H)，2.02 (br s，1H). 步驟2 將6-氯基菸鹼醯胺（7·〇3克，44·90毫莫耳）添加至4-(2-苄胺基-乙基）-酚（10.10克，44.43毫莫耳）、碳酸鉀（15.35克，111.1毫莫 耳）、二甲基乙醯胺（138毫升）及異辛烷（16毫升）之經攪拌溶 液中。使用Dean-Stark集氣瓶，將反應物於氮氣下加熱至回流 ，歷經6小時。使反應混合物冷卻至室溫，濾出固體，並於 迴轉式蒸發器上濃縮大部份溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯 (200毫升）中，並添加1N鹽酸（200毫升）。攪拌15分鐘，並濾 出沉澱物，以醋酸乙酯洗滌。使固體溶於400毫升沸騰之1 : 1甲醇/水中。於此溶液中，添加5N氫氧化鈉（35毫升），並 使溶液冷卻至室溫。過滤，並以水洗藤，而產生19.74克（83 % )6-[4-(2-芊胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺：質譜（離子喷霧） 87653 -84- 1287012 ：m/z = 348.1 (M+l) ； 1H NMR (CDC13) ： 8.58 (d? 1H), 8.15 (dd, 1H)5 7.34-7·24 (m，7H)，7.06 (d，2H)，6.93 (d，1H)，6.08 (br s，2H)，3.82 (s，2H)，2.92 (t， 2H)，2.84 (t，2H)，1.33 (brs，1H). 實例2 6-{4-[2-(爷基-苯乙基·胺基)-乙基]苯氧基卜於驗醯胺
將碳酸氫鈉（0.0823克，0.0980毫莫耳）添加至6·[4-(2_芊胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺（0.3061克，.0881毫莫耳）、（2-溴基乙 基）苯（0.135毫升，0.988毫莫耳）及DMF (5毫升）之經攪拌溶液 中。將反應物於氮氣下加熱至回流，歷經3小時，然後冷卻 至室溫。將反應物倒入水（50毫升）中，並以乙醚（3 X 50毫升） 萃取。以硫酸鍰使乙醚萃液脫水乾燥，接著濾出硫酸鍰。 於迴轉式蒸發器上濃縮，並使粗產物於矽膠上藉急驟式層 析純化，以90%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生〇·ΐ538克（39% ) 6-{4-[2-(爷基-苯乙基-胺基）-乙基]-苯氧基卜於驗醯胺：質譜（離 子噴霧）：m/z = 452.1 (Μ+1) ; 1H NMR (CDC13) : 8.55 (d，1Η)，8.13 (dd， 1H)，7.29-7.11 (m，14H)，7.01 (d，2H)，6·92 (d，1H)，3 J1 (s，1H)，2.94-2.77 (m， 9H). 藉由實例1之方法，製備下列化合物： 87653 -85- 1287012 實例 名稱 質譜 (離子喷霧）： m/z (M+1) ^NMR (CDC13) 3 6-(4-{2-[爷基-(3-苯 基-丙基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-菸鹼醯胺 466.1 8.53(d，1H)，8.11 (dd， 1H)，7.29-7· 11 (m，14H)， 7.03-7.00 (m，2H)，6·91 (d，lH)，3.63(s，2H)，2.77-2.68 (m，4H)，2.59-2.52 (m，4H)，1_83-1·75 (m，2H) 4 6-{4-[2-(卞基-己基 -胺基）-乙基]•苯 氧基卜菸鹼醯胺 433.1 8.56 (d，1H)，8.13 (dd， 1H)，7.29-7.15 (m，9H)， 7.01 (d，2H)，6_92 (dd， lH)，3.62(s，2H)，2.78-2.66 (m，4H)，2.48 (t， 2H)，1.48-1.43 (m，2H)， 1.30-1.23 (m? 6H)? 0.86 (t，3H) 5 6-{4-[2-(爷基-庚基 -胺基）-乙基]- 苯氧基}-菸鹼醯胺 446.2 8.56 (d，1H)，8.13 (dd， 1H)，7.31-7.15 (m，7H)， 7.01 (d，2H)，6.91 (d，1H)， 5.85 (brs，2H)，3.62 (s， 2H)，2.78-2.66 (m，4H)， 2.48 (t? 2H), 1.48-1.45 (m，2H)，1.29-1.24 (m， 8H)，0.86 (t，3H) 6 6-(4-{2-[卞基-(5_ 甲基·己基）-胺基 ]-乙基}-苯氧基)- 菸鹼醯胺 446.1 8.55 (dd，1H)，8.13 (dd， 1H)，7.29-7.16 (m，9H)， 7.03-6.98 (m，2H)，6·92 (dd，1H)，3·62 (s，2H)， 2.78-2.67 (m，4H)，2.48 87653 -86- 1287012 (t，2H)，1.52-1.41 (m， 3H)，1.29-1.21 (m，2H)， 1.15-1.10 (m, 2H), 0.84 (d, 6H) 7 6-[4-(2-{爷基-[2-(3- 氯苯基乙基]-胺基}-乙基）-苯氧 基]-菸鹼醯胺 486.2 8.55 (dd，1H)，8·14 (dd， 1H)，7.28-6.91 (m，16H)， 3.69 (s，2H)，2.78-2.69 (m5 8H) 8 6-(4-{2_[卞基-(3_ 壤己基-丙基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-菸鹼醯胺 472.2 8.55 (d，1H)，8.13 (dd， 1H)，7.29-7.15 (m，9H)， 7_01 (d，2H)，6.92 (d，1H)， 3.62 (s，2H)，2.78-2.67 (m，4H)，2.46 (t，2H)，1.67 -1.46(m，7H)，L19-U2 (m，6H)，0.87-0.82 (m，2H) 9 6-(4-{2-[卞基-(3_ 鄰-甲苯基-丙基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-菸鹼醯胺 480.0 8.54 (d，1H)，8.13 (dd， lH)，7.31_7.00(m，15H)， 6.93 (d，1H)，3_67 (s5 2H)， 2.78-2.74 (m5 4H)? 2.62- 2.55 (m，4H)，2.28 (s， 3H)，1.80-1.73 (m，2H) 10 6-(4-{2-[爷基-(3-p塞吩-2-基-丙基）-胺基]-乙基}· 苯氧基)-於驗酸胺 472.1 8.55 (dd，1H)，8.14 (dd， 1Η)，7·31-6·72(ηι，15H)， 3.65 (s，2H)，2.83-2.71 (m，6H)，2.58 (t，2H)， 1.89-1.60 (m? 2H) 藉由實例2之方法，製備下列化合物： 87653 -87- 1287012 數據 實例 名稱 質譜 (離子噴霧）： m/z (M+1) HPLC (30/70 至術 10 ACN/(水中之 0.1% TFA) ZOTbax SB-笨基管柱4·6 分 X 5 微米 純度 滯留時間 (分鐘） 11 6-{4-[2·(爷基-戊基-月安 基）-乙基]-苯氧基}- 芬驗醯胺 418.1 98.0 8.28 12 6_(4-{2_[节基-(3·環戊 基-丙基）-胺基]-乙基 }-苯氧基 >菸鹼醯胺 458.4 96.6 8.94 13 6-[4-(2_{宇基-[2-(2-氟 苯基）-乙基]-胺基}-乙基 >苯氧基]-菸鹼 醯胺 470.3 98.0 8.44 實例14 6-[4-(2-二芊基胺基_乙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺
實例14之化合物係藉由實例2之方法製成。
實例 15A-15E 步驟1 工分溴乙基）_3_氯苯· 87653 -88- 1287012 pr^Br
Cl
將三苯膦（3.90克，14.9毫莫耳）添加至3-氯基苯乙醇（2〇毫 升，14.8毫莫耳）、四溴化碳（4.91克，14·8毫莫耳）及無水二 氯甲烷（100毫升）之經攪拌溶液中。於氮氣及室溫下授摔5小 時，然後以水（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌。使二氯甲燒 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發器上濃縮， 獲得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以川〇 %己烷溶離，而產生2.30克（71% ) 1-(2-溴-乙基）_3_氯_苯·· TLC :Rf，在 100% 己烷中：0.27 ; iHNMRCCDClJ : 7.26-7.11 (m，3H)， 7.09-7.07 (m，1H)，3·54 (t，2H)，3.12 (t，2H). 步驟2 將三乙醯氧基硼氫化鈉（0.2600克，1.227毫莫耳）添加至6-[4-(2斗胺基-乙基）-苯氧基]-於驗醯胺（0.3058克，0.8802毫莫耳）、 苯甲酸（0.092毫升，0.905毫莫耳）、冰醋酸（0.052毫升，〇.908 毫莫耳）及1，2-二氯乙燒（8毫升）之經揽拌溶液中。在室溫及 氮氣下攪拌18小時。將反應物倒入in氫氧化鈉（50毫升）中， 並以乙醚（3 X 50毫升）萃取。將乙醚萃液以鹽水洗滌，以硫 酸鍰脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發器上濃縮，而得粗 產物。使粗產物於矽膠上藉急騾式層析純化，以75%醋酸乙 酯/己烷溶離，而產生0.2501克（65% ) 6-[4_(2-二芊基胺基·乙基）-苯氧基]菸鹼醯胺：HPLC (30/70至90/10 ACN/(在水中之0.1 % TFA) Zorbax SB-苯基管柱4·6毫米X 15公分x 5微米：滞留時間： 87653 -89- 1287012 ㈣分鐘，純度：99.7% ;質譜（離子嘴霧）：_ =獅(網). 下列化合物（實例15A，係製自其相應之市購可得醇類， 惟實例1-(3-溴-丙基）-2-甲基-苯與2分漠·丙基^塞吩除外，其中
起始醇類係經合成： 實例 編號 名稱 TLC : Rf， 在100%己燒中 ^NMR (CDC13) 15Α (3·’/臭-丙基）_ 環戊燒 0.55 3.38(t，2H)，1.89-1.38 (m， 11H), 1.11-1.02 fm 2H) 15Β (3->臭-丙基）-環己烷 0.55 3.37 (t，2H)，1.87-1.81 (m， 2H), 1.69-1.59 (m，5H)， 1.3M.06(m，6H)，0.91-0.83 (m, 2H) 15C 1-(2-溪-乙基）_ 3-氟-苯并 0.28 7.30-7.24 (m5 1H)5 6.98-6.89 (m，3H)，3.55 (t，2H)， 3.15 (t 2H) 15D 1- (3->臭-丙基）_ 2- 甲基-苯 0.22 7.17-7.12 (m，4H)，3.45 (t， 2H)，2.78 (t，2H)，2.33 (s， 3H)，2.17-2.10 (m，2H) 15Ε 2-(3->臭-丙基）_ 嘍吩 0.2 7.16-7.13 (m? 1H), 6.95-6.92 (m，1H)，6.85-6.83 (m，1H)，3.44 (t，2H)，3.02 (t，2H)，2.25-2.18 (m，2H) 製備關於貫例15D之醇起始物質 3-鄰-甲苯基-丙_ι_醇 將2-甲基氫基桂皮酸（18.4毫莫耳）添加至無水四氫呋喃（1〇〇 笔升）中，並冷卻至0°C。慢慢添加氫化鋰鋁（2·2〇克，58.0毫 87653 -90- 1287012 莫耳）’並於20分鐘後移除冰浴。於室溫及氮氣下攪拌丨8小 時。使反應物冷卻至〇°C，並經由慢慢添加水（2·2毫升）、15 %氫氧化鈉（2·2毫升）及水（6.6毫升），使反應淬減。濾出鋁鹽 。將鹽水（100毫升）與5Ν氫氧化鈉（30毫升）添加至滤液中， 並以醋酸乙酯（3X100毫升）萃取。使醋酸乙酯萃液以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，並於迴轉式蒸發器上濃縮，而產生2.65克（96 %)3-鄰-甲苯基_丙_1-醇：11^]^(00€：13):7.18-7.10(111，411)，3.72〇, 2Η)，2.72-2.69 (m，2Η)，2.33 (s，3Η)，1.90-1.83 (m，2Η)，1.60 (br s，1Η)· 製備關於實例15E之醇起始物質 塞吩_2_基-丙-1-醇
使用類似實例15D之方法，使用3-(2-嘍吩基）丙酸，獲得標 題化合物：iHNMR^CDCU): 7.12(dd，lH)，6.92(dd，lH)，6.82-6.80(m， 1H)，3·70 (t，2H)，2.96-2.92 (m，2H)，1.98-1.91 (m，2H)，1.67 (br s，1H)· 實例16 6-(4-{2-[苄基-(3-酮基-3-苯基-丙基）-胺基]-乙基}•苯氧基）-菸鹼醯胺
步騾1 碘化3-三甲基銨小苯基-丙小酮 87653 -91 - 1287012 將濃鹽酸(0.090毫升，u毫莫耳）添加至苯乙酮（5〇毫升，43 毫莫耳）、聚甲醛(2.15克）、二甲胺鹽酸鹽（454克，56毫莫耳） 及乙醇（15毫升）之經攪拌溶液中。將反應物於氮氣下加熱至 回流，歷經18小時。使反應物冷卻至室溫，將其倒入以氯 氧化鈉（150毫升）中，並以乙醚（3 χΐ5〇毫升）萃取。使乙醚萃 液以硫酸鎂脫水乾燥、過濾，並於迴轉式蒸發器上濃縮， 而得粗產物。使粗產物溶於乙醇（7〇毫升）中，並添加碘甲烷 (3.2笔升，51耄莫耳）。將反應物於室溫及氮氣下攪拌18小 時。過濾’並以乙醇，接著以乙醚洗滌，而產生1256克（92 %)3-三甲基銨小苯基_丙小酮碘化物：質譜（離子噴霧= 193.0 (M+1) ; 1H NMR (DMSO-d6) ： 8.08-8.06 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m，2H)，3·70 (s，4H)，3_14 (s，6H)，3.11 (s，3H)· 步驟2 將琪化3-二甲基銨_i_苯基-丙小酮（〇·3612克，1132毫莫耳）添 加至6-[4_(2-卞胺基-乙基）_苯氧基]菸鹼醯胺（〇·3〇41克 毫莫耳）、碳酸鈉（0.1862克，1·757毫莫耳）及二甲基甲醯胺（5 毫升）之經攪拌溶液中。使氮於室溫下起泡經過反應物，歷 經18小時。將反應物倒入1Ν氫氧化鈉（50毫升）中，並以乙酸 (3 X 50毫升）萃取。使乙醚萃液以硫酸鎂脫水乾燥、過渡， 並於迴轉式蒸發器上濃縮，獲得粗產物。使粗產物於矽膠 上藉急驟式層析純化，以90%酷酸乙酯/己燒溶離，而產生 87653 -92- 1287012 0.1910克（46% ) 6-(4-{2-[爷基-(3-酮基-3-苯基-丙基）_胺基]-乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺··質譜（離子喷霧）：m/z = 480_l (M+1); 1H NMR (CDC13) : 8·57 (d，1H)，8·15 (dd，1H)，7.90-7.88 (m，2H)，7.57-7.53 (m，1H)，7.46-7.42 (m，2H)，7·28-7·15 (m，9H)，7.04-7.00 (m，2H)，6·93 (d，1H)， 3.71 (s，2H)，3.13-3.01 (m，4H)，2.78 (s，4H). 實例17 6_(4-{2-[爷基-(3-酮基_3-遠吩_2-基-丙基）_胺基]-乙基卜苯氧基）_ 癸驗si胺
fm 1 石典化3-二甲基按_1h?塞吩-2-基·丙-1-酬
使用類似實例16之方法，使用2-乙醯基嘧吩，獲得標題化 合物：質譜（離子噴霧）：m/z= 199.0 (M+l) ; WNMR^DMSO-dJ ·· 8.12-8.04 (m，2H)，7.32-7.28 (m，1H)，3.70-3.61 (m，4H)，3.11 (s，6H)，3.09 (s，3H). 步驟2 使用類似實例16之方法，使用碘化3_三甲基銨小嘧吩丨基_ 丙小酮，提供標題化合物··質譜（離子喷霧）：滅—記⑽叫 87653 •93- 1287012 ;1H NMR (CDC13 )·· 8.57 (d，1H)，8.15 (dd，1H)，7.63-7.60 (m，2H)，7.29-7.01 (m，12H)，6·93 (d，1H)，3.71 (s，2H)，3·04 (s，4H)，2·78 (br s，4H). 實例18 6-(4-{2-[苄基-(3-環己基-3-酮基-丙基）-胺基]-乙基}-苯氧基）- 菸鹼醯胺
步騾1 破化1-¾己基-3-二甲基按·丙-1_嗣
使用類似實例16之方法，使用環己基甲基酮，獲得標題化 合物：質譜（離子喷霧）：m/z=198.2(M+l); 1HNMR(DMSO-d6) :3.51-3.47 (m，4H)，3·11 (s，6H)，3.05 (s，3H)，2.49-2.42 (m，1H)，1·87-1·84 (m，2H)，1.73-1.60 (m，3H)，1,31-1.12 (m，5H). 步騾2 使用類似實例16之方法，使用碘化1-環己基-3-三甲基銨-丙 -1-酮，提供標題化合物。質譜（離子喷霧）·· m/z = 486.1 (M+l); 1H NMR (CDC13) : 8.58 (d，1H)，8.15 (dd，1H)，7.31-7.15 (m，9H)，7.04-7.01 (m，2H)，6.93(d，lH)，3.63(s，2H)，2.87-2.57(m，8H)，2.30-2.24(m，lH)，1.81-1.64 (m5 5H), 1.33-1.15 (m? 5H). 實例19 87653 -94- 1287012 6-(4-{2-[芊基-(3-羥基-3-苯基-丙基)-胺基]-乙基卜苯氧基)_於驗驢胺
將甲醇（10毫升）添加至6-(4-{2-[爷基-(3-酮基-3-苯基-丙基）_胺 基]-乙基}-苯氧基 >菸鹼醯胺（01871克，0.3901毫莫耳）中，並 冷卻至0°C。添加硼氫化鈉（0.0664克，1.756毫莫耳），並於0°c 及氮氣下攪拌1.5小時。將反應物倒入鹽水（5〇毫升）中，並 以乙醚（3 X 50毫升）萃取。使乙醚萃液以硫酸鎂脫水乾燥、 過滤’並於迴轉式蒸發器上濃縮，而得粗產物。使粗產物 於碎膠上藉急騾式層析純化，以100%醋酸乙酯溶離，而產 生0.0239克（13% ) 6-(4-{2_[爷基-(3-輕基-3-苯基-丙基）_胺基]_乙基 卜苯氧基）-菸鹼醯胺：HPLC (30/70至90/10 ACN/(在水中之0el % TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米X 15公分X 5微米：滯留時間： 8.07分鐘，純度·· 99.9% ;質譜（離子噴霧）： 實例20 6-(4-{2-[节基_(3_題基-3-違吩-2-基-丙基)-胺基]_乙基卜苯氧基)_ 菸鹼醯胺
使用類似實例19之方法，使用6-(4-{2-阼基-(3-酮基各噻吩丨 87653 -95- 1287012 基-丙基）-胺基]-乙基}-苯氧基）_於驗醯胺，獲得標題化合物·· HPLC (30/70 至 90/10 ACN/(在水中之 〇 丨％ TFA) zorbax SB_ 苯基管柱 4.6毫米x 15公分x 5微米：滯留時間·· 7·93分鐘，純度·· 99·2% ;質譜（離子喷霧）：m/z = 488.0(M+l). 實例21 6-(4-{2-[爷基-(3-環己基各羥基丙基)_胺基]_乙基卜苯氧基)_ 芬驗酸胺
使用類似實例19之方法，使用6-(4-{2-[宇基-(3_環己基_3_酮基 -丙基）-胺基]-乙基}-苯氧基）_於驗醯胺，提供標題化合物：jjpLC (30/70 至 90/10 ACN/(在水中之 〇·ι% TFA) Zorbax SB_ 苯基管柱 4.6 毫 米X 15公分X 5微米：滯留時間：8.49分鐘，純度：99.0% ;質 譜（離子噴霧）：rn/z = 488.1 (M+1). 實例22 6-{4-[2-(3-苯基-丙胺基）_乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺
將1-氯乙基氯甲酸酯（〇 〇56毫升，〇·52毫莫耳）添加至6·(4-{2-[爷基-(3-苯基丙基）_胺基 > 乙基卜苯氧基)_菸鹼醯胺（〇1211克， 0.2603毫莫耳）（實例3)與以二氯乙烷（5毫升）之經攪拌溶液中 87653 -96- 1287012 。將反應物於氮氣下加熱至回流，歷經1·5小時。添加甲醇（7 愛升）’並在回流及氮氣下加熱1小時。使反應物冷卻至室 溫，並添加甲醇中之2Μ氨（5毫升）。於迴轉式蒸發器上濃縮 ’而得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以1 %濃氫氧化铵/ 10%乙醇/氯仿溶離，而產生00654克（67% )6-{4-[2_(3-冬基-丙胺基）-乙基]-苯氧基}_於驗酿胺：jjplc (30/70 至90/10 ACN/(在水中之〇.1 % TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米 X 15公分χ5微米··滯留時間：7.48分鐘，純度·· 99.2% ;質譜（ 離子噴霧）：m/z = 376.2 (Μ+1). 藉由實例22之方法，下列化合物係製自實例2-14中製成之 相應化合物： 數據 > 質譜 (離子噴霧）： HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6 毫米X 15公分X 5微米 實例 名稱 m/z (M+1) 純度 滯留時間 (分鐘） 23 6-[4-(2-苯乙基胺基 -乙基)-苯氧基]-於 鹼醯胺 362.1 98.9 5.28 24 6-[4-(2-己基胺基-乙基)-苯氧基]_ 於驗酸胺 342.1 99.2 7.01 25 ' 6-[4-(2-庚基胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺 356.2 99.8 8.13 87653 -97- 1287012 26 6-[4-(2-戊基胺基-乙基）-苯氧基]_ 菸鹼醯胺 328.1 98.7 4.44 27 6-{4-[2-(5-甲基-己 基胺基）-乙基]_苯 氧基}-於驗酸胺 356.1 99.9 7.78 28 6-(4-{2-[2-(3-氯苯基 )-乙胺基]·乙基}_ 苯乳基）-於驗酸胺 396.0 99.3 7.71 29 6-{4-[2-(3-緣戊基_ 丙胺基）-乙基]-苯 氧基卜於驗酸胺 368.2 98.4 7.99 30 6-{4-[2-(3-環己基-丙胺基）-乙基]-苯 氧》基} 於驗酸胺 382.1 98.1 8.29 31 6-(4-{2-[2-(3-氟苯基 )-乙胺基]-乙基}- 苯氧基）-菸鹼醯胺 380.1 99.1 1.43 32 6-{4-[2-(3-鄰·甲苯 基-丙胺基）-乙基]- 苯氧基於驗酸胺 390.1 99.1 7.88 33 6·{4-[2-(3-噻吩-2-基 -丙胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 382.1 98.6 5.4 實例34 6-[4-(2-胺基-乙基）-苯乳基]驗酿胺
87653 -98- 1287012 步騾1 [2-(4-羥基-苯基）_乙基]•胺甲基酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（9·75克，44·7毫莫耳）添加至酪胺（5.00 克，36.5毫莫耳）與無水四氫呋喃之經攪拌溶液中。將反應 物於室溫及氮氣下攪拌18小時。使反應物濃縮，而得粗產 物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以35%醋酸乙酯 /己烷溶離，而產生7.56克（87% ) [2-(4-羥基-苯基）_乙基]-胺甲 基酸第三-丁酯··質譜（離子喷霧）：iHNMR (CDC13) : 7.01 (d，2H)，6·77 (d，2H)，6.10 (br s，1H)，4·61 (br s，1H)，3.34-3.32 (m，2H)，2.72-2.68 (m，2H)，1.44 (s，9H). 步騾2 {2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基}-胺甲基酸 第三-丁酯
將弟二-丁醇却（4.28克’ 36.2宅莫耳）添加至[2-(4-經基-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（6.40克，27.0毫莫耳）與無水四氫呋 喃（120毫升）之經攪拌溶液中。於氮氣及室溫下攪拌3〇分鐘 。添加6-氣基於驗酿胺(4·27克，27.2毫莫耳），並於氮氣下加 熱至回流，歷經18小時。冷卻至室溫，將反應混合物倒入 87653 -99- 1287012 鹽水（150毫升）中，並以乙醚（3xl5〇毫升）萃取。使乙醚萃液 以硫酸鎂脫水乾燥過濾，並於迴轉式蒸發器上濃縮，獲得 粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇·7%濃 氫氧化銨/7%乙醇/氯仿溶離，而產生4·46克（46% ) {2_[4_(5· 胺甲醯基-峨啶_2_基氧基）-苯基；μ乙基卜胺甲基酸第三_ 丁酯： 質禮（離子喷霧）：m/z = 358.1 (M+l) ; iHNMRpMSO-c^) : 8.58 (d，1H)，8.22 (dd，1H)，8·02 (br s，1H)，7.46 (br s，1H)，7·23 (d，2H)，7·06-7·02 (m，3H)，6.92-6.89 (m，1H)，3.17-3.12 (m，2H)，2.69 (t，2H)，1.35 (s，9H)· 步騾3 將二氯甲烷（60毫升）添加至實例33步騾2之化合物（5.12克 ’ 14.3晕莫耳）中。於此漿液中添加三氟醋酸（32〇毫升，415 毫莫耳），並在氮氣下攪拌1·5小時。將反應物區分三個相等 液份’並將每一液份裝填於1〇克預先裝填之scx藥筒上。以 甲醇(200毫升）洗滌，並以甲醇中之2M氨（1〇〇毫升）使產物溶 離出藥筒。將得自三個藥筒之甲醇中之2M氨洗液合併，並 於迴轉式蒸發器上濃縮，而得3.11克（84% ) 6·[4-(2-胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺：質譜（離子喷霧）：m/z = 258.1 (M+l); iHNMR (DMSO-d6) : 8.61 (d，1H)，8.25 (dd，1H)，8.04 (s，1H)，7.49 (s，1Η)，7.30-7.23 (m，2H)，7.11-7.03 (m，3H)，2.80-2.63 (m，4H)，1.89 (br s，2H). 實例35 6-{4-[2-(2-甲氧基4胺基)_乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
87653 -100- 1287012 將三埃分子篩添加至6-[4-(2-胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺 (0.1000克，0.3887毫莫耳X實例33之化合物）、2-甲氧基苯甲 酸（0.047毫升’ 0·39毫莫耳）及甲醇（5毫升）之經攪拌溶液中。 將反應物於平台振盪器上，在室溫下揽拌18小時。添加硼 氫化鈉，並在室溫下攪拌1小時。過濾以移除分子篩，並將 反應混合物直接裝填於1〇克預先裝填之scx藥筒上。以甲醇 (150毫升）沖洗，並以甲醇中之2 M氨（5〇毫升）使產物溶離出 sex藥筒。於迴轉式蒸發器上濃縮，獲得0 1253克（85%)孓{4_ [2-(2-甲氧基-爷胺基）-乙基]_苯氧基}_菸鹼醯胺·· HpLC (3〇/7〇至 9(V10 ACN/(在水中之 〇·ΐ % TFA) z〇rbax SB•苯基管柱 4 6 毫米 X 15 公分X 5微米：滯留時間：414分鐘，純度：97.9% ;質譜（離 子噴霧）· m/z = 378.1 (M+1)·藉由實例34之方法，製備下列化合 物： 實例 名稱 _ 數據 質譜 (離子喷霧）： m/z(M+l) HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB·苯基管柱4.6 毫米X 15公分x5微采 純度 滯留時間 (分鐘） 36 6-{4-[2-(3·氟-爷胺 基）-乙基]-苯氧基 }-於驗酸胺 366.1 99.0 3.69 37 6-{4_[2-(3-氯-爷胺 基)-乙基]-苯氧基 }-菸鹼醯胺 382.0 99.2 5.22 87653 -101- 1287012 38 6-{4-[2-(3,4_二氯-爷 胺基）-乙基]•苯氧 基}-於驗酸胺 416.0 99.0 7.73 39 6_{4-[2-(3-三氟甲基 卞胺基）-乙基]_苯 乳基}-於驗酸胺 416.1 99.1 7.52 40 6-{4-[2-(4-氰基-爷 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酸胺 373.1 90.8 3.00 41 6-{4-[2-(4·氟-宇胺 基）-乙基l·苯氧基 }-菸鹼醯胺 366.1 100.0 3.76 42 6_{4_[2-(4-甲基-苄 胺基）-乙基]"苯氧 基}-於驗酸胺 362.1 98.6 4.92 43 6-{4-[2-(3,5-雙·三氟 甲基-爷胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 484.0 98.7 8.30 44 6_{4-[2-(2,6•二氟-苄 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酸胺 384.1 100.0 3.13 45 6-{4-[2-(3,5-二氟-苄 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗S&胺 384.1 98.4 4.25 46 6-{4-[2-(4-乙酿胺基 -爷胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 405.1 99.3 2.12 47 6-{4-[2-(2-三氟甲基 -爷胺基）-乙基]-苯 氧》基}-於驗酿胺 416.1 99.1 5.87 87653 -102- 1287012 48 6-{4-[2-(2-甲基-卞 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酸胺 362.1 98.7 4.13 49 6-{4-[2-(3-甲氧基-卞胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 378.1 98.5 3.70 50 6-{4-[2-(4-氯-爷胺 基）-乙基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 382.0 99.4 5.11 51 6-{4-[2_(4_苯氧》基· 爷胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酸胺 440.1 99.4 8.19 52 6-{4_[2-(4-甲氧基-+胺基）-乙基]-苯 氧基卜菸鹼醯胺 378.1 98.7 3.56 53 6-{4-[2-(4-三氟甲基 -爷胺基）-乙基]-苯 氧基}於驗酸胺 416.1 99.4 7.46 54 6-{4-[2-(3-酮基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-基胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 389.1 95.8 2.05 55 6·{4-[2-(4·三氟甲氧 基-爷胺基）_乙基]- 苯氧基}-於驗酸胺 432.1 99.5 7.79 56 6-{4-[2-(3-三氟甲氧 基-爷胺基）-乙基]- 苯氧基}-菸鹼醯胺 432.1 99.3 7.72 57 6-(4-{2-[〇塞吩-2-基甲基）-胺基]•乙 基}-苯氧基)-菸鹼醯胺 354.0 99.1 2.63 87653 -103- 1287012 58 6-(4-{2-[(吱喃-2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）-於 鹼醯胺 338.1 99.0 2.27 59 6-[4-(2-辛基胺基-乙基）-苯氧基]- If驗酸胺 370.2 96.7 8.34 60 6-(4-(2-¾ 己胺基· 乙基）-苯氧基]- 菸鹼醯胺 340.2 90.4 3.04 61 6-{4-[2-(環己基甲 基-胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗驢胺 354.2 98.7 5.10 62 6-[4-(2-丙胺基_ 乙基）-苯氧基]_ 菸鹼醯胺 300.1 96.8 2.07 63 6-[4-(2-丁基胺基_ 乙基）-苯氧基]_ 菸鹼醯胺 314.1 97.3 2.57 64 6-[4-(2-異丙基胺基 -乙基）-苯氧基]- 菸鹼醯胺 300.1 83.0 1.99 65 6-[4-(2-異丁基胺基 -乙基）-苯氧基]_ 於驗酸胺 314.1 97.0 2.40 66 6-{4-[2-(3-甲基-丁 基胺基）-乙基]-苯 氧基卜菸鹼醯胺 328.2 98.1 3.44 67 6-(4-{2-[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 349.1 96.8 1.54 87653 -104- 1287012 68 6-(4-{2-[〇比淀-2-基甲基）-胺基l· 乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 349.1 84.4 2.07 69 6-(4-{2-[(5-甲基-咬喃-2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-於驗酸胺 352.1 98.5 2.98 70 6-(4-{2·[(3_甲基-ΐτ塞吩-2-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧 基）-於驗酿胺 368.1 93.8 3.45 71 6-(4-{2-[(5-甲基-ϊί塞吩"2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-於驗酸胺 368.1 97.9 3.80 72 6_(4-{2-[(嘧吩-3-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）_ 菸鹼醯胺 354.1 98.5 2.80 73 6-[4-(2-乙胺基_ 乙基）-苯氧基]_ 菸鹼醯胺 286.1 100.0 2.43 74 6-{4-[2-(4-羥基-苄 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗驢胺 364.2 98.9 2.42 75 6-{4_[2-(3_羥基-苄 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酸胺 364.2 99.4 2.43 76 6-{4-[2-(3-苯基-丙-2-炔:基胺基)-乙基]- 苯氧基卜菸鹼醯胺 372.2 96.9 6.41 87653 -105- 1287012 77 6-(4-{2_[(吱喃-3-基 甲基)-胺基]-乙基}* 苯氧基)-菸鹼醯胺 338.2 99.7 2.47 78 6-(4-{2-[(苯并呋喃· 2-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-菸鹼醯胺 388.2 98.4 5.48 79 6_(4-{2-[(5-乙基-呋 喃-2-基甲基）-胺基 ]-乙基}-苯氧基）- 菸鹼醯胺 366.2 99.2 4.62 80 6-(4-{2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧基）-於驗酸胺 388.1 99.1 4.54 81 6-(4-{2-[(4,5-二甲基 -17失喃-2-基甲基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-菸鹼醯胺 366.2 99.8 4.51 82 6-(4-{2-[(4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基 甲基)-胺基]-乙基}- 苯氧基）-菸鹼醯胺 386.1 99.6 2.42 83 6_(4-{2-[〇塞唑·2·基 甲基)-胺基]-乙基}- 苯氧基）-於驗酿胺 355.1 87.4 2.02 84 6-(4-{2-[(2-甲基-1Η- 咪唑-4·基甲基）-胺 基]-乙基卜苯乳基 )-菸鹼醯胺 352.2 100.0 100.00 87653 -106- 1287012 85 6-{4-[2-(3,5·二-第三 -丁基-4-經基κ胺 基）-乙基]-苯氧基 }-菸鹼醯胺 476.2 88.0 8.77 86 6-{4-[2-(2-氟-卞胺 基）-乙基]-苯氧基 }-菸鹼醯胺 366.1 98.3 3.21 87 6-{4-[2-(3-苯氧基-爷胺基）-乙基]苯 氧基}-菸鹼醯胺 440.1 94.1 8.20 88 6-{4-[2-(2-氯-爷胺 基）-乙基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 382.0 91.3 4.04 89 6-{4_[2-(3-氣基-爷 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酸胺 373.1 96.4 3.25 90 6-{4_[2-(3-甲基-芊 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酸胺 362.1 92.8 4.80 91 6-(4·{2_[(1Η-咪唑-4- 基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-於驗酸胺 338.1 90.5 1.53 92 6-(4-{2-[(吡啶-3-基 甲基)-胺基]-乙基}- 苯氧基）-菸鹼醯胺 349.1 95.5 1.56 93 6·{4-[2-(2·苯氧ι 基_ 乙胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酸胺 378.1 85.7 4.67 87653 -107- 1287012 94 6-{4-[2-(3-氟基-4_羥 基-爷胺基）-乙基]- 苯乳基}-於驗酸胺 382.0 83.3 2.49 95 6-(4-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-4-基甲基）-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-菸鹼醯胺 394.1 94.2 1.60 96 6-(4-{2-[(苯并[b]嘧 吩-3-基甲基）_胺基 ]-乙基}-苯氧基）_ 於驗酸胺 404.0 89.1 6.70 97 6·(4-{2-[(3·苯基·1Η-吡唑-4-基甲基）-胺 基]-乙基卜苯氧基 )-於驗酿胺 414.1 99.4 2.96 98 6-[4-(2-晞丙基胺基 -乙基）-苯氧基]_ 菸鹼醯胺 297.8 98.6 1.68 99 6-{4-[2-(4-咪唑-1-基 胺基）-乙基]•苯 氧基}-於驗酿胺 414.1 98.4 1.58 100 6-(4_{2_[(3-甲基·苯 并[b]嘧吩-2-基甲 基）-胺基]-乙基}-苯乳基）-於驗酸胺 418.1 99.5 7.76 101 6-{4-[2-(4-甲基-戊_ 2-稀基胺基)-乙基]-苯氧基}-lf驗酸胺 340.1 59.2 4.74 102 6·{4-[2_(2-三氟甲氧 基胺基)-乙基] 苯氧基}-於驗酸胺 432.1 92.2 7.13 87653 -108- 1287012 103 6-(4-{2-[(2_六氫口比 淀-1-基塞峻-5-基 甲基)-胺基]-乙基卜 苯乳基)-於驗酿胺 438.1 95.8 1.65 104 6-{4-[2-(4-環己基-丁基胺基）-乙基]- 苯氧基卜菸鹼醯胺 396.2 76.1 8.61 105 6-{4-[2-(2-環己基-乙胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酸胺 368.2 90.6 7.78 106 6-{4-[2-(2·氯基-6-氟 -卞胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酿胺 400.0 91.9 3.40 107 6-{4-[2-(環丙基甲 基-胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酿胺 312.1 90.0 2.14 108 6-(4-{2-[(莕-1-基甲 基）-胺基]-乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 398.1 92.0 6.42 109 6-(4_{2-[(雙環并 [2.2.1]庚-5-稀-2-基 甲基)-胺基]-乙基 苯氧基)-為驗酸胺 364.1 97.5 4.63 110 6-(4-{2-[(莕-2_基甲 基）-胺基]-乙基}- 苯氧基）-於驗酸胺 398.1 61.2 7.30 111 6-(4-{2-[〇奎啉-4-基 甲基)·胺基]-乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 399.1 55.3 1.54 112 6-{4-[2-(2,6-二氯-爷 胺基）-乙基]•苯氧 基卜菸鹼醯胺 416.0 72.3 4.39 87653 -109- 1287012 113 6-{4-[2-(氫茚小基 胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗si胺 374.1 96.0 4.23 114 6-{4-[2-(2-羥基-5-甲 氧基-爷胺基）_ 乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 394.1 94.8 2.81 115 6-{4-[2-(3-溴基-4-氟 -爷胺基）-乙基]•苯 氧基}-於驗酸胺 446.0 93.9 5.97 116 6_{4-[2-(4-^ 基-2-三 氟甲基-节胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 434.1 97.7 6.18 117 6-{4-[2-(3-氯基-4-氟 -爷胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酿胺 400.0 92.0 5.36 118 6-[4-(2-環辛基胺基 -乙基)-苯氧基]-癸 鹼醯胺 368.2 90.5 5.97 119 6-{4-[2-(2-苯氧基-字胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 440.1 93.3 8.09 藉由實例35之方法，製備下列化合物: 實例 名稱 質譜 (離子噴霧） m/z (M+1) ^NMR (CDC13) 120 6-{4-[2-(環 丁基甲 基-胺基）-乙基]-苯 氧基}-於驗酿胺 326.1 8.58 (d，lH)，8.16 (dd， 1H)，7.27-7.25 (m，4H)， 7.07 (d，2H)，6.96 (d，1H)， 2.90-2.82 (m，4H)，2.67 (d，2H)，2.48- 87653 -110- 1287012 2·42 (m，1H)，2.06-1.61 (m，7H) 121 6-{4-[2·(環庚基甲 基-月矣基）-乙基]-苯 氧基}-於驗醒胺 368.2 8.58(d，lH)，8.16(dd， 1H)，7.27-7.24 (m，4H)， 7.09-7.06(m，2H)，6.99-6.94 (m，1H)，2.96-2.75 (m，4H)，2·49 (d，2H)， 1.74-1.12 (m5 14H) 122 6-(4-{2-[(2-嗎福淋-4-基h?塞吐-5-基甲 基）-胺基]•乙基}_ 苯氧基）-於驗驢胺 440.1 8.57 (d，lH)，8.16 (dd， 1H)，7.26-7.24 (m，4H)， 7.07 (d，2H)，6.99-6.95 (m，2H)，3.86 (s，2H)， 3.82-3.79 (m? 4H)? 3.44-3.42 (m，4H)，2.92 (t，2H)， 2.82 (t，2H)，1.25 (s，1H) 123 6_(4-{2-[(2,4-二氯· 嘧唑-5-基甲基）-胺 基]-乙基}_苯氧基 )-菸鹼醯胺 423.0 8.57(d，1H)，8.19-8.15 (m， 1H)，7.27-7.24 (m，4H)， 7.11-7.07 (m,2H)? 6.99-6.96 (m，1H)，3.91 (s，2H)， 2.98-2.93 (m5 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 1.64 (brs，1H) 124 6-(4-{2-[(2-氯·^塞嗤-5-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）-於 鹼醯胺 389.0 8·57 (d，1H)，8.17 (dd， 1H)，7.34(s，1H)，7.26-7.24 (m，4H)，7.09-7.07 (m，2H)，6_97 (d，1H)，3.94 (d，2H)，2.93 (t，2H)，2_82 (t，2H)，1.55(brs，lH) 125 6-{4-[2-(環戊基甲 基-胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 340.1 8.58 (d，1H)，8.16 (dd， 1H)，7.27-7.24 (m，4H)， 7·09-7_05 (m，2H)，6.95 (d， 1H)，2·92-2·81 (m，4H)， 87653 -111- 1287012 2.57 (d5 2H)5 2.04-1.96 (m，1H)，1.78-1.48 (m， 7H)，1.16-1.08 (m，2H) 製備醛中間物 4-環己基-丁酸
〇^H 將Dess-Martin試劑（7·〇2克，16·6毫莫耳）添加至4-環己基小丁 醇(2.5晕升’ 14.4毫莫耳）在無水二氯甲烷（12〇毫升）中之經攪 拌溶液内。於室溫及氮氣下攪拌3小時。添加乙醚(200毫升） 與1Ν氫氧化鈉（150毫升），並攪拌10分鐘。分離液層，並以 乙醚（100毫升）萃取第二次。將乙醚萃液合併，以1Ν氫氧化 鈉（100毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥過濾，及在迴轉式蒸 發器上濃縮，而產生2.01克（90% )4-環己基-丁醛：iHNMRCCDC^) :9.76 (s，1H)，2.41-2.37 (m，2H)，1.71-1.58 (m，7H)，1.27-1.07 (m，6H)，0.93-0.82 (m，2H)_ 3-環己基-丙醛 〇
Η 使用類似如上述之醇氧化方法，以3-環己基小丙醇獲得標 題化合物：1«^^^(0〇(：13):9.76(8，111)，2.47_2.39(111，211)，1.71-1.49 (m，7Η)，1.27-L07 (m，4Η)，0.93-0.84 (m，2Η). 環己基-乙醛 87653 -112- 1287012
使用類似如上述之醇氧化方法，使用2-環己基乙醇獲得標 題化合物：1H NMR (CDC13): 9·75 (s，1H)，2.32-2.21 (m，2H)，1.93-1.62 (m， 6H)，1.34-0.94 (m，5H). 環庚烷羧甲醛
使用類似如上述之醇氧化方法，以環庚基甲醇獲得標題化 合物：iHNMR^CDCU): 9.63 (s，1H)，2.39-2.33 (m，1H)，1·99_1·90 (m，2H)， 1.83-1.46 (m, 10H). 環丁烷羧甲醛
Η 使用類似如上述之醇氧化方法，使用環丁基甲醇，獲得標 題化合物：iHNMRCDCls): 9.73 (s，1Η)，3.20-3.14 (m，lH)，2.32_1.86 (m，6H)· 環戊烷羧甲醛 0 ΟΛ 87653 -113- 1287012 使用如上述之方法，使用環戊基甲醇獲得標題化合物： 1H NMR (CDC13 )·· 9.60 (s，1H)，2.76-2.68 (m，1H)，1.87-1.74 (m，4H)，1.65-1.54(m，4H)_ 實例126 6-(4-{2-[(3,5-二甲基-異噚唑-4-基甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基）_ 菸鹼醯胺
將碳酸氫鈉（0.0481克，0.573毫莫耳）添加至4-(氯基甲基）-3,5-二甲基異嘮唑（0_054毫升，0·435毫莫耳）與6_[4-(2-胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺（0.1004克，0·390毫莫耳）在二甲基甲醯胺（4 毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於氮氣下加熱至回流， 歷經4小時。冷卻至室溫，將反應混合物倒入m氫氧化鈉（5〇 毫升）中，以乙醚（3 Χ50毫升）萃取，以硫酸鎂使萃液脫水乾 燥’過滤’及在迴轉式蒸發器上濃縮，而得粗產物。使粗 產物於矽膠上藉急騾式層析純化，以〇·8%濃氫氧化銨/ 8% 乙醇/氯仿溶離，而產生0.0843克（59% ) 6-(4-{2-[(3,5-二甲基-異 ”基甲基）_胺基]-乙基}-苯氧基）-於驗酿胺··質譜（離子噴 霧）：m/z = 367·1 (Μ+1) ; 1H NMR (CDC13) : 8.57 (dd，1Η)，8.16 (dd，1Η)， 7·26·7_22 (m，4H)，7.09-7.05 (m，2H)，6·96 (d，1H)，3.54 (s，2H)，2.88-2.79 (m， 4H)，2.33 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1.50 (br s，1H). 藉由實例126之方法，製備下列化合物： 87653 -114- 1287012 實例 名稱 ^NMR (CDC13) 127 6-(4-{2-[(5_甲基-異嘮唑 _3_ 基甲基）-胺基]-乙基卜 苯氧基）-於驗醯胺 8.57(d，lH)，8.16(dd，lH)，7.26-7.24 (m，4H), 7.09-7.06 (m，2H)， 6.96 (d，1H)，5.93 (s，1H)，3·84 (s， 2H)，2.93 (t，2H)，2.83 (t，2H)，2.40 (d，3H)，1.59(brs，1H) 128 6-(4-{2_[(3-苯基-異吟峻-5-基 甲基）-胺基]-乙基卜苯氧基 )-菸鹼醯胺 8.56(d，lH)，8.16(dd，lH)，7.80-7.76 (m，2H)，7·46_7·42 (m，3H)， 7.28-7.26 (m，4H)，7.10-7.08 (m， 2H)，6.96 (d，1H)，6·43 (s，1H)， 3.99 (s，2H)，2.99 (t，2H)，2.86 (t，2H)，1_61 (brs，1H) 129 6-[4-(2-{[3_(4·氯苯基)_[1，2,4] 噚二唑-5-基甲基]-胺基卜乙 基）-苯氧基菸鹼醯胺 8·56 (d，1H)，8.17 (dd，1H)，8.02 (d， 2H)，7·46 (d，2H)，7.27-7.26 (m， 3H)，7·09 (d，2H)，6.97 (d，2H)， 4.14 (s，2H)，3·03-2·88 (m，4H)， 1.59(brs，1H) 130 6-(4_{2_[(5-對-甲苯基-[1，3,4] 噚二唑-2-基甲基）-胺基]-乙 基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 8.57 (d，1H)，8.16 (dd，1H)，7.92 (d，2H)，7.31-7.25(m，6H)，7.08-7.06 (m，2H)，6.95 (d，1H)，4.12 (s， 2H)，3.02 (t，2H)，2.87 (t，2H)，2.42 (s，3H)，1.65(brs, 1H) 131 6-{4·|>(1-苯基-乙胺基）-乙 基]-苯氧基}-於驗醯胺 8.57 (d5 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.41-7.20 (m，9H)，7.04 (d，2H)，6.95 (d， 1H)，3.83-3.78 (m，1H)，2.87-2.68 (m，4H)，1.65(brs，lH)，1.36 (d，3H) 實例132 6-[4-(3-苄胺基-丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺 〇 1287012 步驟1 卞基_3-(4·經基-苯基）_丙酿胺
將苄胺（32.0耄升’ 293毫莫耳）添加至3-(4-幾苯基）丙酸甲酯 (7·〇1克’ 38.9愛莫耳）中，並於氮氣下加熱至15〇〇c，歷經18 小時。冷卻至室溫，並將反應混合物倒入5N鹽酸（2〇〇毫升） 中’且以醋酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。將醋酸乙酯萃取液以5N 鹽(200耄升）洗條，使萃液以硫酸鍰脫水乾燥，過滤，及 在迴轉式蒸發器上濃縮，而產生9.74克（98% ) N-芊基-3_(4-幾基 -苯基）-丙醯胺：質譜（離子噴霧）·· ; 1hnmr (DMSO-d6) : 9.15 (s，1H)，8.28 (t，1H)，7.39-6.96 (m，7H)，6.66-6.63 (m，2H)， 4.23 (d，2H)，2.72 (t，2H)，2.37 (t，2H)· 步驟2 4-(3-爷胺基-丙基紛
將風化鐘紹（8.00克’ 211愛莫耳）添加至無水四氮咬喃（I% 毫升）中，並於氮氣下冷卻至0°C。將N-苄基-3-(4-羥基-苯基）_ 丙酸胺（9·74克’ 38.2毫莫耳）添加至無水四氫咬喃（go毫升）中 ，並於0°C及氮氣下，經由套管，將此溶液慢慢添加至氫化 鋰鋁/四氫呋喃混合物中。一旦此添加完成，即移除冰浴， 並於氮氣下加熱至回流，歷經18小時。使反應物冷卻至 87653 -116- 1287012 ’並以水（200毫升）慢慢地使反應淬滅。以4 Μ鹽酸將溶液之 pH值|周整至pH = 8。使此溶液以氯化納飽和，以醋酸乙酉旨 (3 X 100毫升）萃取，使萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在 迴轉式蒸發器上濃縮，而產生9.00克（98% ) 4-(3-苄胺基-丙基）-紛：質譜（離子噴霧）：m/z = 242.1 (M+l) ; iHNMRpMSO-d6): 7.31-7.16 (m? 6H)5 6.95-6.92 (m5 2H)? 6.66-6.62 (m5 2H)? 3.65 (s5 2H)5 2.48-2.43 (m? 5H), 1.68-1.60 (m5 2H). 步騾3 使用類似貫例1.步驟2之方法，使用4-(3-爷胺基-丙基）_驗， 並於矽膠上藉急驟式層析純化，以1%濃氫氧化銨/ 1〇%乙 醇/氯仿溶離，獲得標題化合物：HPLC(30/70至90/10ACN/(在 水中之0.1% TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米X 15公分X 5微米： 滯留時間：3.91分鐘，純度·· 98.9% ;質譜（離子喷霧）： 362.2 (Μ+1). 實例133 6-{4-[3-(爷基-戊基-胺基丙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
使用類似實例2之方法，使用6_[4_(3-苄胺基_丙基）_苯氧基]— 菸鹼醯胺（步騾3,實例131)與1-溴基戊烷，獲得標題化合物： HPLC (30/70 至 90/10 ACN/(在水中之 〇TFA) z〇rbax SB-苯基管柱 4.6笔米X 15公分X 5微米：滯留時間：8·4〇分鐘，純度·· 99·8% 87653 -117- 1287012 ;質譜（離子喷霧）·· m/z = 432.3 (M+l)· 藉由實例132之方法，製備下列化合物： 實例 名稱 數據 質譜 (離子噴霧）： m/z (M+1) HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB_苯基管柱4.6 毫米xl5公分x5微米 純度 滯留時間 (分鐘） 134 6-H-O(爷基-苯乙 基-胺基）-丙基]-苯 氧基}-於驗醯胺 466.3 99.5 8.50 134 6-(4-{3-[爷基-(3-環 戊基-丙基）-胺基]-丙基}-苯氧基）-菸 鹼醯胺 472.4 97.6 9.00 135 6-[4-(3-{爷基-[2-(3-氟苯基）-乙基]-胺 基}-丙基）-苯氧基 ]-lf驗酸胺 484.3 98.9 8.54 實例137 6-[4_(3_戊基胺基-丙基）_苯氧基菸鹼醯胺_
使用類似貫例132之方法，將戊基胺添加至丙酸3_(4_羥苯基） 酯中，獲得中間物丙酸N-戊基-3-(4-羥苯基）-酯。使丙酸N-戊 基-3-(4-羥苯基）-酯還原，並以卜氯基菸鹼醯胺置換，形成所 87653 -118- 1287012 要之產物。HPLC (30/70 至 9(V10 ACN/(在水中之 0.1% TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米x 15公分x 5微米：滯留時間：4.77分鐘， 純度：99.5% ;質譜（離子喷霧）：m/z = 342_3(M+l). 藉由實例137之方法，製備下列化合物： 實例 名稱 數據 質譜 (離子喷霧）： m/z (M+1) HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6 毫米xl5公分x5微米 純度 滯留時間 (分鐘） 138 6-[4-(3_苯乙基胺基 -丙基）_苯氧基]-菸 鹼醯胺 376.3 100 5.94 139 6-{4-[3-(3-環戊基- 丙胺基）-丙基]苯 氧基卜菸鹼醯胺 382.3 97.5 8.20 140 6-(4-{3-[2-(3-孰苯基 )-乙胺基]-丙基}- 苯氧基）-為驗S盛胺 394.2 99.9 7.02 實例141 (R)-6-[4-(2^胺基-丙基）-苯氧基]-於驗酸胺
x/NH2 使用類似實例2之方法’使用（R)-6-[4-(2-胺基-丙基）-苯氧基]_ 菸鹼醯胺與溴化芊，獲得標題產物：HPLC(30/70至90/10ACN/( 在水中之0.1% TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米X 15公分X 5微米 87653 119- 1287012 •滞留時間：3.46分鐘，純度：97.9% ;質譜（離子喷霧）：m/z = 362.2 (M+1). 實例142 (R)_6-[4-(2-二苄基胺基-丙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺
使用類似實例2之方法，使用（r)_6-[4_(2_胺基_丙基分苯氧基]_ 於驗酸胺與溴化芊，獲得標題產物：HPLC (3〇/7〇至9〇/1〇 ACN/( 在水中之0·1% TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米X 15公分X 5微米 :滯留時間：8.04分鐘，純度：99.8% ;質譜（離子喷霧）：m/z = 452.4 (M+1). 實例143 6-[4-(2-苄胺基-2-甲基-丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
使用類似實例2之方法，使用6-[4-(2-胺基-2-甲基-丙基）-苯氧 基]-菸鹼醯胺與溴化苄，獲得標題產物：HPLC (30/70至90/10 ACN/(在水中之〇·ι% tFa) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米X 15公分 X 5微米：滯留時間：3.96分鐘，純度：100% ;質譜（離子噴霧） :m/z = 376.2 (M+1). 藉由實例142之方法，製備下列化合物： 87653 -120- 1287012 實例 名稱 數據 質譜 (離子喷霧）： m/z (M+1) HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6 毫米xl5公分χ5微夹 純度 滞留時間 (分鐘） 144 6·[4-(2-甲基-2-戊基 胺基-丙基）-苯氧 基]-菸鹼醯胺 356.3 99.7 ----- 5.46 145 6-[4-(2-甲基-2-苯乙 基胺基-丙基）-苯 氧基]-菸鹼醯胺 390.3 97.5 ——_ 6.94 146 6-(4-{2-[2-(3-氟苯基 )-乙胺基]-2-甲基- 丙基卜苯氧基）-菸 鹼醯胺 408.2 98.2 7.63 147 6_{4-[2_(3-環戊基-丙胺基）-2-甲基-丙 基]-苯氧基}-於驗 醯胺 396.3 96.6 8.23 實例148 (+-)_6-[4-(3_苹胺基-丁基）_苯氧基]_芬鹼醯胺
Ο N 步驟1 6-[4-(3-酮基丁基 >苯氧基]_菸鹼醯胺 87653 •121- 1287012
將石反酸_ (6·31克，45.7當莫耳）添加至4-(4-幾基酴）-2-丁酮（3 〇〇 克，18.3毫莫耳）與6-氯基菸鹼醯胺(2·87克，18·3毫莫耳）在二 甲基乙醯胺（60毫升）與異辛烷（10毫升）中之經攪拌溶液内。 加裝Dean-Stark集氣瓶，並於氮氣下將反應物加熱至回流，歷 經6小時。使反應混合物冷卻至室溫，濾出固體，及在迴轉 式蒸發器上濃縮濾液，而得粗產物。使粗產物於梦膠上藉 急驟式層析純化，以0.7%濃氫氧化銨/ 7%乙醇/氯仿溶離 ’而產生3·49克（67%)6-[4-(3_酮基丁基）-苯氧基]•菸鹼醯胺： 質譜（離子噴霧）：m/z = 285.2 (Μ+1); 1H NMR (CDC13): 8.58 (d，1Η)， 8.16 (dd，1H)，7.26-7.22 (m，4H)，7.07-7.04 (m，2H)，6.95 (d，1H)，2.93-2.90 (m， 2H)，2.81-2.77 (m，2H)，2.16 (s，3H). 步騾2 將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·23〇1克，1.086毫莫耳）添加至6-[4-(3-酮基-丁基）-苯氧基]-菸鹼醯胺(0·2〇51克，〇·7214毫莫耳）、爷 胺（0.079毫升，0.723毫莫耳）、冰醋酸（〇·〇45毫升，0.786毫莫 耳）及1，2- 一氯乙燒（7毫升）之經揽拌溶液中。將反應物於室 溫及氮氣下攪拌18小時。添加甲醇（ι·5毫升），並將反應混 合物直接裝填於2克預先裝填之SCX藥筒上。以甲醇（1〇〇毫 升）洗務藥筒’並以甲醇中之2M氨（50毫升）使產物溶離出藥 筒。於迴轉式蒸發器上濃縮溶離劑，而產生〇 1863克（69% )孓 [4_(3-芊胺基-丁基）-苯氧基]_菸鹼醯胺·· hplc (30/70至90/10 ACN/( 87653 -122- 1287012 在水中之0.1% TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米χ 15公分x 5微米 :滯留時間·· 4.09分鐘，純度：99.9% ;質譜（離子噴霧）·· m/z = 376.4 (M+1). 藉由實例148之方法，製備下列化合物： 實例 名稱 數據 質譜 (離子喷霧）： m/z (M+1) HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0_1%TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6 毫米xl5公分χ5旛辛 純度 滯留時間 (分鐘） 149 6-[4-(3·戊基胺基-丁基）-苯氧基]- 於驗醯胺 356.5 100.0 5.19 150 6-[4-(3•丙胺基-丁 基）-苯氧基]-菸驗 醯胺 328.3 82.8 2.52 151 卜[4-(3-甲胺基-丁 基）-苯氧基]-芬驗 醯胺 300.2 52.2 1.94 152 6-[4·(3-苯乙基胺基 •丁基）-苯氧基]-菸 驗酿胺 390.2 97.7 6.48 153 6-(4-{3-[2-(3-氟苯基 )-乙胺基]-丁基卜 苯氧基）-於驗醯胺 408.5 100.0 7.69 154 6-(4-{3-[2-(3-氯苯基 )_乙胺基]-丁基}- 苯氧基）-於驗酸胺 424.1 99.9 8.01 87653 -123- 1287012 155 6-(4-{3-[(吱喃-2-基甲基）-胺基]-丁基}-苯氧基）_ 菸鹼醯胺 366.4 89.5 89.50 156 6-{4-[3-(2-嘧吩-2-基 -乙胺基）-丁基]-苯 氧基}-於驗si胺 396.5 99.0 5.30 157 6-{4-[3-(環丙基甲 基-胺基）-丁基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 340.2 88.2 2.76 158 6-{4-[3-(3_三氟甲基 -爷胺基）-丁基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 444.2 99.3 7.95 159 6-{4-[3-(4-氟-爷胺 基）-丁基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 394.2 99.3 4.92 160 6-{4-[3-(3-氟-爷胺 基）-丁基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 394.4 99.7 5.03 161 6-[4-(3-細丙基胺基 -丁基）-苯氧基]-於 鹼醯胺 326.2 72.6 2.40 162 6-{4-[3-(4-氯-苄胺 基）-丁基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 410.1 92.7 6.78 163 6·{4-[3-(4-甲氧基-苄胺基）-丁基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 406.2 99.9 5.09 164 6·{4-[3·(4_三氟甲基 -宇胺基）-丁基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 444.2 54.8 7.95 87653 -124- 1287012
165 6-{4-[3-(4-三氟甲氧 基-爷胺基）-丁基]- 苯氧基}-於驗酸胺 460.2 99.9 8.09 166 6-{4-[3-(3-三氟甲氧 基-爷胺基）-丁基]_ 苯氧基}-於驗酿胺 460.1 100.0 8.09 167 (1R)_6_{4-[3_(1-苯基-乙胺基）-丁基]-苯 氧基}-於驗驢胺 390.2 71.0 5.30 168 (lS)-6-{4-[3_(l_苯基-乙胺基丁基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 390.2 69.3 5.26 實例169 6-[4-(2-苄胺基-丙基）_苯氧基]-菸鹼醯胺 步騾1 6-[4-(2-酮基-丙基）_苯氧基]-菸鹼醯胺 〇
nh2 使用類似實例148步驟1之方法，使用4-羥基苯基丙酮，並 於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇·5%濃氫氧化銨/ 5%乙醇 /氯仿溶離，獲得標題化合物：質譜（離子噴霧）·· m/z = 271.2 (M+1) ； 1H NMR (CDC13) ： 8.59 (d51H)? 8.18 (dd5 1H)5 7.27-7.24 (m5 4H)? 7.14-7.10 (m，2H)，6.98 (d，1H)，3.73 (s，2H)，2.21 (s，3H)· 步騾2 87653 -125- 1287012
使用類似實例148步驟2之方法，使用6-[4-(2-酮基-丙基）-苯 氧基]-菸鹼醯胺，獲得標題化合物：質譜（離子喷霧）·· HPLC (30/70 至 90/10 ACN/(在水中之 0.1% TFA) zorbax SB-苯基管柱 4.6 毫 米X 15公分X 5微米：滯留時間：3·47分鐘，純度：99.5% ;質 譜（離子噴霧）：m/z = 362.4(M+l). 藉由實例169之方法，製備下列化合物： 實例 名稱 數據 質譜（離子 噴霧）： m/z(M+l) HPLC (30/70 至 90/10 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6 毫米X 15公分χ5微米 純度 滞留時間 (分鐘） 170 6-[4-(2-戊基胺基-丙基)-苯氧基]-於 鹼醯胺 342.2 99.4 4.67 171 6-[4-(2-丙胺基- 丙基 >苯氧基]-菸鹼醯胺 314.2 68.8 2.26 172 6-[4-(2-甲胺基· 丙基）-苯氧基]- 於驗醯胺 286.1 59.4 1.54 173 6_[4-(2-苯乙基胺基 -丙基）-苯氧基]- 菸鹼醯胺 376.2 98.9 5.35 174 6-(4-{2-[2-(3-氟苯基 )-乙胺基 >丙基}- 苯氧基）-菸鹼醯胺 394.2 98.6 6.14 87653 -126- 1287012 175 6-(4-{2-[2-(3-氯苯基 )-乙胺基]-丙基}- 苯氧基）-於驗縫胺 410.1 52.4 7.63 176 6-(4-{2-[(呋喃-2-基 甲基)-胺基]-丙基 苯氧基)-於驗酿胺 352.1 77.2 2.49 177 6-{4-[2-(2h?塞吩-2-基 -乙胺基）-丙基]-苯 氧i基}-於驗酸胺 382.1 98.2 4.21 178 6-{4-[2-(環丙基甲 基-胺基）-丙基]-苯 氧基}-於驗酿胺 326.2 74.6 2.36 179 6_{4_[2-(3-三氟甲基 -卞胺基）·丙基]-苯 乳基卜於驗酿胺 430.1 88.4 7.00 180 6-{4-[2-(4-氟-苄胺 基）-丙基]-苯氧基 }-於驗酸胺 380.1 98.3 4.04 181 6-{4-[2-(3-氟-芊胺 基）-丙基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 380.1 96.8 3.81 182 6-[4-(2-缔丙基胺基 -丙基)-苯氧基]-於 鹼醯胺 312.2 60.4 2.09 183 6-{4-[2_(4-氯-爷胺 基）-丙基]-苯氧基 卜菸鹼醯胺 396.1 98.5 5.87 184 6-{4-[2-(4-三氟甲基 -卞胺基）-丙基]苯 氧基}-於驗酸胺 392.2 82.2 7.06 87653 -127- 1287012 185 6-{ζμ[2-(4-甲氧基-卞胺基）-丙基]-苯 氧基}-於驗酸胺 430.1 98.3 4.18 186 6-{4-[2-(4-三氟甲氧 基-卞胺基）-丙基]_ 苯乳基}-於驗酸胺 446.1 99.0 7.97 187 6-{4_[2-(3-三氟甲氧 基-爷胺基）-丙基]-苯氧基}-於驗酸胺 446.1 100.0 7.93 188 (lS)-6-{4_[2-(l_苯基-乙胺基）-丙基]-苯 氧基卜菸鹼醯胺 376.2 98.6 4.26 189 (lR)-6-{4-[2-(l-苯基-乙胺基）-丙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 376.2 98.6 4.27 實例190 6-[4-(2-卞胺基-1_甲基-乙基）-苯氧基]-為驗酸胺
步驟1 N-卞基-2-(4-經基-束基）-丙酿胺
使用類似實例132步騾1之方法，使用（4-羥苯基）-2-丙酸， 獲得標題化合物：質譜（離子噴霧）：m/z = 256.0(M+l); iHNMR 87653 -128- 1287012 (DMSO-d6) : 9.23 (s，1Η)，8·36 (t，1H)，7.29-7.05 (m，7H)，6.72-6.67 (m，2H)， 4.23 (d，2H)，3.57-3.51 (m，1H)，1.30 (d，3H)· 步騾2
4-(2-芊胺基-1-甲基-乙基）_酚 HO 使化苄基-2-(4-羥基-苯基）-丙醯胺（13.25克，51.9毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（100毫升）中，並在氮氣下，經由套管，添加 至硼燒-四氫吱喃複合物（1·〇Μ，在四氫吱喃中，3〇〇毫升，3〇〇 毫莫耳）。將反應物於氮氣下加熱至回流，歷經18小時。使 反應物冷卻至0°C，並以6Μ鹽酸使反應淬滅。於迴轉式蒸發 器上濃縮四氫吱喃，而得粗產物。將水（5〇毫升）與四氫呋喃 (30毫升）添加至粗產物中，並將反應物加熱至回流，歷經1 小時。使反應物冷卻至室溫，並以5 N氫氧化鈉將pH值整調 至pH = 8。添加鹽水（2〇〇毫升），並以醋酸乙酯（3 χ 2〇〇毫升） 萃取。使醋酸乙酯萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴 轉式蒸發為上丨辰縮，獲得粗產物。使粗產物於珍膠上藉条 驟式層析純化，以〇.7%濃氫氧化銨/7%乙醇/氯仿溶離， 而產生6·55克（52% ) 4_(2_爷胺基小甲基乙基）脅：HPLC (3〇/7〇 至90/10 ACN/(在水中之〇·1% TFA)z〇rbaxSB_苯基管柱4·6毫米 xl5公分χ5微米··滯留時間：3〇8分鐘，純度·· 99·6% ;質譜（ 離子喷霧）·· m/z = 242.1 (Μ+1). 步騾3 87653 -129- 1287012 使用類似實例1之方法，使4-(2-芊胺基小甲基-乙基）_酚與6_ 氯基於驗酸胺反應，而得標題化合物。使粗產物於碎膠上 藉急騾式層析純化，以〇·7%濃氫氧化銨/ 7%乙醇/氯仿溶 離’獲得標題化合物：HPLC (30/70至90/10 ACN/(在水中之〇1 % TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6毫米X 15公分X 5微米··滞留時間 • 4.52分鐘，純度：99.1% ;質譜（離子噴霧）：嫉=362 2 (M+1). 實例191 6-{4-[2-(爷基-戊基-胺基)_丨_甲基义基]_苯氧基}•菸鹼醯胺
氧基]-於驗酿胺（實例190步驟2)與1-溴基戊烷，獲得標題產 物：HPLC (30/70 至 90/10 ACN/(在水中之 〇]% TFA) zorbax SB_ 苯基 管柱4·6毫米x 15公分χ 5微米：滯留時間：8·52分鐘，純度：97·4 % ;質譜（離子噴霧）：m/z = 432.3 (Μ+1). 實例192 6-[4-(1-甲基-2-戊基胺基-乙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺
使用類似實例22之方法，使用卜{4-〇(;基-戊基-胺基）小甲 基-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺，獲得標題化合物：HpLC (30/70 87653 -130- 1287012 至90/10 ACN/(在水中之01 % TFA) z〇rbax SB-苯基管柱4.6毫米 X 15公分χ5微米：滯留時間：5 31分鐘，純度：ι〇〇% ;質譜（ 離子噴霧）·· m/z = 342.2 (Μ+1). 實例193 6-[4-(2-胺基-U_二甲基_乙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺 h2n
步騾1 2-(4-甲氧基-苯基）_2_甲基-丙腈
將鉀雙(二T基矽烷基）胺（39·9〇克，2〇〇毫莫耳）添加至4_氟 基甲苯謎（15.0毫升，133毫莫耳）、異丁腈_毫升，539毫 莫耳)及無水四氫呋喃⑽毫升)之經攪拌溶液中。將反應物 於氮氣下加熱至回流，歷經72小時。使反應物冷卻至室溫 ，將其倒入1Ν鹽酸（300亳_ 毛开）中，並以乙醚（3 X 1〇〇毫升）萃取 〇以鹽水（100毫升）洗〉條r辦#、、 ^ 乙齡卒欣，使年液以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在迴轉式蒗旅$ k i、 Ά發mi上 >辰縮’而得粗產物。使粗 產物於矽膠上藉急驟式層姑純几 _ 曰析純化，以10%醋酸乙酯/己烷溶 離，而產生12.13克（52% ) 2 r4田片甘,^
/〇 ) 2_(4_甲乳基嗥基）_2-甲基_丙腈：TLC :Rf在10%醋酸乙酯/己焓由 儿中· 0.30; hNMRCCDCb): 7.40-7.37 87653 -131 - 1287012 (m，2H)，6.92-6.90 (m5 2H)，3·81 (s，3H)，1.70 (s，6H). 步騾2 2-(4-羥基-苯基）_2-甲基-丙腈
將無水二氯甲烷（4〇〇毫升）添加至2-(4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙腈（11.93克，68.1毫莫耳）中，並於氮氣下冷卻至_78°c。然 後添加三溴化硼（33.0毫升，349毫莫耳），並在-78°C下攪拌30 分鐘。移除乾冰/丙酮浴，並使反應物溫熱至室溫。攪拌3 小時’接著將反應物傾倒於冰上。以醋酸乙酯（2 X 150毫升） 萃取，使萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發 器上濃縮’獲得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急騾式層析 純化’以35%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生9·79克（89% ) 2_(4_ 喪基-苯基）-2-甲基-丙腈·· Tlc : &在40%醋酸乙酯/己烷中： 0.38 ; 1H NMR (CDC13) : 7.34-7.32 (m，2H)，6.86-6.83 (m，2H)，5.23 (s，1H)， 1.70 (s，6H). 步驟3 [2-(4-經基-苯基>2-甲基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
87653 -132- 1287012 將氫化鋰鋁（10.00克，264毫莫耳）添加至無水四氳呋喃（25〇 毛升）中，並使漿液冷卻至〇°C。使2_(4_羥基-苯基）_2_甲基-丙 腈（9.90克，61.4毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（1〇〇毫升）中，並 在〇°C及氮氣下，經由套管，將慢慢添加此溶液至上述漿液 中。使反應物溫熱至室溫，並於氮氣下攪拌2小時。然後將 反應物加熱至回流。15分鐘後，使反應物冷卻至，並以 飽和氯化铵溶液丨笑慢地使反應淬滅。以4 μ鹽酸將pH值調整 至pH = 8，並過濾以移除鋁鹽。將鹽水（3〇〇毫升）添加至濾液 中’並以醋酸乙酯（6 X 150毫升）萃取。合併醋酸乙酯萃液， 並將其以1 N鹽酸（2X 150毫升）洗滌。合併丨n鹽酸洗液，並 以碳酸氫鈉將pH值調整至PH = 8，接著以碳酸氫鈉使此溶液 飽和。然後以醋酸乙酯（5X150毫升），並以氯仿（5X15〇毫升） 萃取飽和碳酸氫鈉溶液。將有機萃液合併，以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發器上濃縮，而產生2·78克粗產 物。將無水四氫呋喃（15〇毫升）添加至粗產物中。接著，將 二碳酸二-第三-丁酯（5.00克，22.9毫莫耳）添加至反應混合物 中，並於室溫及氮氣下攪拌18小時。於迴轉式蒸發器上濃 縮，而得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以25%醋酸乙酯/己燒溶離，而產生〇·86克（5% ) [2-(4-藉基-苯 基）-2-甲基-丙基]-胺甲基酸第三·丁酯：質譜（離子喷霧）： m/z = 266.1 (M+1); 1H NMR (CDC13) ： 7.20 (d? 2H)5 6.80 (d? 2H), 4.31 (br s5 1H)，3.28 (d，2H)，1.40 (s5 10H)，1.28 (s，6H). 步驟4 {2-[4-(5·胺甲酸基-p比淀-2-基氧基）-苯基]-2-甲基丙基卜胺甲基酸 87653 -133- 1287012 第
將碳酸铯（2·15克，6·60毫莫耳）添加至[2_(4-羥基-苯基）_2_甲 基-丙基]-胺甲基酸第三·丁酯（〇·86克，3·24毫莫耳）在二甲基 甲酸胺(20毫升）中之經攪拌溶㈣。於氮氣及室溫下揽掉3〇 分叙。然後添加6-氯基菸鹼醯胺（0·51克，3.26毫莫耳），並於 氮氣下加熱至l〇〇°C，歷經6小時。使反應物冷卻至室溫，倒 入鹽水（100毫升）中，以醋酸乙酯（3 χ75毫升）萃取，使醋酸 乙酯萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發器上 濃縮，獲得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化 ，以0.7%濃氫氧化銨/7%乙醇/氯仿溶離，而產生〇·5〇43克 (40% ) {2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶_2_基氧基苯基]_2_甲基-丙基}_胺 甲基酸第三-丁酯：質譜（離子噴霧）·· ^ = 386.2(^0; 1hnmr (CDCI3) : 8.64 (d，1H)，8·20 (dd，1H)，7.40 (d，2H)，7·12 (d，2H)，6·98 (d，1H)， 4·38 (br s，1H)，3.34 (d，2H)，1.75 (br s，2H)，1.41 (s，9H)，1.34 (s，6H). 步驟5 6-[4-(2-胺基-1，1-二甲基_乙基苯氧基 >菸鹼醯胺
將三氟醋酸（2.0毫升，26_0毫莫耳）添加至{2-[4-(5-胺甲醯基-外匕淀-2-基氧基）·苯基]-2-甲基-丙基卜胺甲基酸第三-丁酯（0.5000 87653 -134- 1287012 克’ 1.297 ¾莫耳）在二氯甲燒（8毫升）中之經攪拌溶液内。將 反應物於室溫及氮氣下攪拌25小時。將反應内容物直接裝 填於10克預先裝填之scx藥筒上，以甲醇(2⑻毫升）沖洗，並 以甲醇中< 2M氨（75毫升）溶離產物。使溶離劑於迴轉式蒸 發益上濃縮，而得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式層 析純化’以1.5%濃氫氧化銨/15%乙醇/氯仿溶離，而產生 0.2626克(71% ) 6-[4·(2-胺基_U_二甲基·乙基)苯氧基]_於驗酿胺 •貪 S普（離子噴霧）：tn/z = 286.1 (M+1) ; 1H NMR (DMSO-d6 : 8.59 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.36 (m5 2H), 7.08-7.02 (m，3H)，3.32 (br s，2H)，2.64 (s，2H)，122 (s，6H). 實例194 6_[4-(2-卞胺基_i，i_二甲基_乙基）_苯氧基]•菸鹼醯胺
〇
Ο N 使用類似實例35之方法，使用6-[4-(2-胺基-1，1-二甲基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺（實例193)與苯甲醛，獲得標題化合物：HPLC (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 〇·ΐ % TFA) Zorbax SB-苯基管柱 4.6 毫 米X 15公分X 5微米：滞留時間：6.01分鐘，純度：95.6% ;質 譜（離子噴霧）：m/z = 376.1 (M+1). 藉由實例194之方法，製備下列化合物： 87653 -135- 1287012
實例 名稱 數據 質譜 (離子噴霧）： m/z (M+1) HPLC (5/95 至 95/5 ACN/ (在水中之0.1%TFA) Zorbax SB-苯基管柱4.6 毫米xl5公分x5微米 純度 滯留時間 (分鐘） 195 6-{4-[2-(環己基甲 基-胺基）-1，1-二甲 基-乙基]-苯氧基}_ 於驗酿胺 382.1 90.7 6.16 196 6-{4-[2-(2•氯-芊胺 基）-1，1-二甲基-乙 基]"苯氧基}-於驗 醯胺 410.0 95.5 6.08 197 6-{4-[2-(3-|t -节胺 基二甲基-乙 基]苯氧基卜於驗 醯胺 394.1 97.5 6.04 實例198 · 6-[4-(3-苯基胺基-丙基）_苯氧基]•菸鹼醯胺 步騾1 6-[4-(3-羥基-丙基)_苯氧基]-菸鹼醯胺 〇
87653 -136- 1287012 將碳酸鉀（2.2821克，16·51毫莫耳）添加至3-(4-羥苯基）_ι_丙醇 (1.0041克，6.598毫莫耳）、6-氯基If鹼酿胺（1.0038克，6.411毫 莫耳）、二甲基乙酸胺（21毫升）及異辛燒（3毫升）之經攪拌溶 液中。將反應裝置加裝Dean-Stark集氣瓶，並將反應物於氮氣 下加熱至回泥，歷經6小時。使反應物冷卻至室溫，並濾出 固體。於迴轉式蒸發器上濃縮，而得粗產物。使粗產物溶 於ί N氫氧化鈉（250毫升）中，以醋酸乙酯（4 X 1〇〇毫升）萃取 ’使萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過滤’及在迴轉式蒸發器上 濃縮，獲得粗產物。使粗產物於矽膠上藉急騾式層析純化 ，以1.5%濃氫氧化銨/ 15%乙醇/氯仿溶離，而產生15188 克（87% ) 6-[4-(3-經基-丙基）-苯氧基]-於驗酿胺：質譜（離子噴霧） ·· m/z = 273.2 (M+l); iHNMRpMSO-dJ: 8.61 (d，lH)，8.24(dd，lH)， 8.03(s，lH)，7.48(s，lH)5 7.25 (d，2H)，7.07-7.03 (m，3H)，4.50(t，lH)，3.46-3·41 (m，2H)，2.63 (t，2H)，1.77-1.70 (m，2H). 步騾2 6-[4-(3-酮基-丙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
將6-[4-(3•羥基-丙基）·苯氧基]-菸鹼醯胺（0.4051克，ι·488毫莫 耳）添加至三乙胺（〇_620毫升，4.45毫莫耳）與無水二甲亞砜(4.5 毫升）之經攪拌溶液中。使吡啶三氧化硫（0 7〇23克，4.413毫 莫耳）溶於無水二甲亞颯（4.5毫升）中，並在氮氣下，經由套 管，將此溶液添加至上述經攪拌溶液中。將反應物於室溫 87653 -137- 1287012 及氮氣下攪拌1小時。將反應物倒入冰水（5〇毫升）中，以酷 酸乙酿（3 X 50毫升）萃取，使醋酸乙酯萃液以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在迴轉式蒸發器上濃縮，而得粗產物。使粗 產物於矽膠上藉急騾式層析純化，以100%醋酸乙酯溶離， 而產生0.1428克（36% ) 6-[4-(3-酮基-丙基）-苯氧基]-於驗酿胺：質 譜（離子噴霧）：m/z = 271.2(M+l); iHNMRCCDClJ: 9.84(t，lH)， 8.58 (d，1H)，8·16 (dd，1H)，7.26-7.23 (m，2H)，7.09-7.05 (m，2H)，6·95 (d，1H)， 6.02 (br s，2H)，2.98 (t，2H)，2.82 (t，2H). 步驟3 將三乙醯氧基硼氫化鋼（0.1633克，0.7705毫莫耳）添加至6_ [4-(3-酮基-丙基）_苯氧基]-菸鹼醯胺（〇1341克，〇·4962毫莫耳）、 苯胺（0.047毫升，0.5158毫莫耳）及1，2-二氯乙烷（7毫升）之經 揽拌溶液中。將反應物於室溫及氮氣下攪拌18小時。將反 應混合物倒入1 Ν氫氧化鈉（50毫升）中，以二氯甲燒（3 X 50毫 升）萃取，使二氯甲烷萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 迴轉式蒸發益上濃縮，獲得粗產物。使粗產物於石夕膠上藉 急騾式層析純化，以0.6%濃氫氧化銨/ 6%乙醇/氯仿溶離 ’而產生0.0142克（8% ) 6-[4-(3-苯基胺基-丙基）_苯氧基菸鹼醯 胺·貝譜（離子 口貧霧）· m/z = 348-1 (Μ+1) ; 1H NMR (CDCI3) : 8.58 (d，1Η)，8.16 (dd，1Η)，7.26-7.18 (m，7Η)，7.10-7.04 (m，2Η)，6.97-6.94 (m，1Η)， 6.79-6.51 (m，2H)，3.19 (t5 2H)，2.76 (t，2H)，2.04-1.97 (m，3H)_ 實例199 6-[4-(2-一甲胺基-乙基）-苯氧基]_於驗醯胺 87653 -138- 1287012 2 飞。於' ; 將得自貫例34之胺（50毫克，〇·ΐ9毫莫耳）與甲醛38% (260微 升3.1耄莫耳）在MeOH (1毫升）中合併。將混合物於室溫下 攪拌2小時。添加NaBH4(60毫克，155毫莫耳），並攪拌過夜 。在旋轉蒸發器中蒸發溶劑，使粗產物溶於CH2C12中，並以 H20洗條。以（¾¾萃取水層。將有機層合併，並以Mgso4 脫水乾燥。脫除溶劑，並於矽膠上藉急騾式層析（溶離劑： αΚ：13/1〇%ΕίΟΗ/1%ΝΗ4〇Η)純化，而得標題化合物（32毫克，58 % )。電噴霧 MS Μ+1 離子=286,1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz): 8.62 (d， 1H，J = 2.5 Hz)，8·23 (dd，1H，J = 2·5 與 8·7 Hz)，7.31-7.27 (m，2H)，7·08-7·04 (m，2H)，6·96 (d，1H，J = 8·5 Hz)，2.86-2.78 (m，2H)，2.61-2.54 (m，2H)，2·32 (s， 6H). 實例200 6-[4-(2-ττ氫p比淀·1-基-乙基）-苯氧基]_於驗醯胺 〇
nh2 〇 步驟1 6-[4-(2_喪基-乙基）-苯氧基]_终驗醯胺 〇
87653 - 139- 1287012 於氮氣下，將4-(2-羥基·乙基）-酚（2.0克，14·5毫莫耳）、6_氯 基菸鹼醯胺（2.3克，14.5毫莫耳）及K2CO3(5.0克，36·2毫莫耳） 在DMF (40毫升）中合併，攪掉，並於12〇。(：下加熱過夜。冷卻 至環境溫度，並倒入水中，以醋酸乙酯萃取水層。將有機 層合併，並以Na2S〇4脫水乾燥。脫除溶劑，並於矽膠上藉急 騾式層析（溶離劑：CHCl3/7%EtOH/0/7%NH4OH)純化，而得標 題化合物（1.8克，49% )。電噴霧MSM+1離子=259, iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 8.58 (d，1H，J = 2·7 Hz)，8.22 (dd，1H，J = 2.7 與 8.8 #
Hz)，8.00 (bs，1H)，7·46 (bs，1H)，7.25 (m，2H)，7.05-7.02 (m5 3H)，4.65 (t，1H， J = 5.3 Hz)，3.63-3.58 (m，2H)，2.72 (t5 2H，J = 6.9 Hz). 步驟2 於N2大氣下，使6-[4-(2-羥基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺（loo毫 克，0·38毫莫耳）溶於無水DMF (4毫升）中。添加Et3N (108微 升，0·77毫莫耳），然後使混合物在〇°C下冷卻，添加MsCl (29 微升，0.38毫莫耳），使混合物溫熱至室溫。1小時後，添加 穴風p比淀（76微升’ 0.77毫莫耳）’並將混合物於90°C下加熱1 小時。冷卻至環境溫度中，並倒入水中。以EtOAc萃取水層 。以MgS04使有機層脫水乾燥。脫除溶劑。於矽膠上藉急騾 式層析（溶離劑：CHCl3/5%EtOH/0.5%NH4OH)純化，而得標題 化合物（65 毫克，55% )。電噴霧MSM+1 離子= 326, iH-NMRCCDClh 400 MHz): 8·58 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.14 (dd，1H，J = 2.4 與 8.5 Hz)，7.25-7.23 (m，2H)，7.07-7.03 (m，2H)，6.93 (d，1H，J = 8.5 Hz)，6.12 (bs，2H)，2.88-2.80 (m，2H)，2.68-2.65 (m，2H)，2.53-2.44 (m，4H)，1.67-1.59 (m5 4H)，1.51-1.43 (m，2H)· 87653 •140- 1287012 藉由實例200之方法’製備下列化合物（實例201-209)。所有 試樣均按照關於實例200所述之相同程序純化，除非其中另 有指出。 實例201 6-[4-(2-嗎福淋小基-乙基）-苯氧基]於驗醯胺
電噴霧 MS M+1 離子=328,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.51 (d，1H， J = 2.4 Hz)，8.09 (dd，1H，J = 2.4 與 8·8 Hz)，7.21-7.17 (m，2H)，7.02-6.98 (m， 2H)，6.88 (d，1H，J = 8.8 Hz)，5.91 (bs，2H)，3.72-3.67 (m，4H)，2.80-2.74 (m， 2H)，2.61-2.54 (m，2H)，2.52-2.45 (m，4H). 實例202 6-{4-[2-(3,4-二氫-1H_異峻琳-2-基）·乙基]-苯氧基}-於驗驢胺
電喷霧 MS M+1 離子=374,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.52 (d，1H， J = 2.4 Ηζ)，8·10 (dd，1H，J = 2.4 與 8.8 Hz)，7.25-7.22 (m，2H)，7.10-6.97 (m， 6H)，6.89 (d，1H，J = 8.8 Hz)，3.74 (bs，2H)，2.96-2.76 (m，8H). 實例203 6-{4-[2-(4-苯甲驢基-六氫p比淀小基）_乙基]-苯氧基}-终驗酿胺
nh2 Ο N 0 87653 -141 - 1287012 電噴霧 MS Μ+l 離子=430,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8·52 (d，1H， J = 2.4 Hz)，8.10 (dd，1H，J = 2.4 與 8.5 Hz)，7.88 (d，2H，J = 7.5 Hz)，7.52-7.47 (m，1H)，7.43-7.38 (m，2H)，7.22-7.19 (m，2H)，7.01-6.98 (m，2H)，6.89 (d，1H， J = 8·5 Hz)，3.22 (m，1H)，3.07-3.00 (m，2H)，2·82-2·76 (m，2H)，2.63-2.56 (m， 2H)，2.19-2.09 (m，2H)，1.88-1.79 (m，4H). 實例204 6-{4-[2-(3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
電噴霧 MS Μ+l 離子=340, 1 H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.58 (d，1H， J = 2.3 Ηζ)，8· 16 (dd，1H，J = 2.4 與 8.2 Hz)，7.26-7.24 (m，2H)，7.07-7.03 (m， 2H)，6.95(d，lH，J = 8.2Hz)，3.48(d，lH，J = 6.3Hz)，3.00-2.81(m，4H)，2.62-2.57 (m，2H)，1.96-1.87 (m，1H)，1·75-1·60 (m5 5H)，0.88 (d，3H，J = 6.3 Hz)· 實例205 6-{4-[2-(3,5-二甲基-六氫p比淀-1-基）-乙基]-苯氧基}-於驗酸胺
電噴霧 MS Μ+l 離子=354,1 H-NMR (甲醇-d4，400 MHz): 8.61 (d，1H， J = 2.7 Ηζ)，8·24 (dd，1H，J = 2.7 與 8.5 Ηζ)，7·32·7·28 (m，2H)，7·08·7·05 (m， 2H)，6·96 (d，1H，J = 8·5 Hz)，3.02-2.98 (m，2H)，2.90-2.84 (m，2H)，2.67-2.61 (m，2H)，1.80-L59 (m，6H)，0·91 (t，6H，J = 6·5 Hz). 實例206 1287012 6-{4-[2_(4-二苯甲基·六氫吡啶小基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
純化·· 5-95%梯度液3毫升/分鐘(ACN&H20與6.5 nMNH4OAc) ，於4.6x50毫米對稱性管柱上。電噴霧MS M+1離子=492,1H-NMR (甲醇-d4，400 MHz) : 8.61 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8_23 (dd，1H，J = 2.5 與 8·9 Hz)，7.34-7.22 (m5 10H)，7· 15-7.10 (m，2H)，7.06-7.03 (m，2H)，6.95 (d， 1H，J = 8·9 Hz)，3.53 (d，1H，J = 10.3 Hz)，3·07-3_02 (m，2H)，2.87-2.82 (m，2H)， 2.68-2.63 (m，2H)，2.31-2.13 (m，3H)，1.62-1.57 (m，2H)，1.32-1.22 (m，2H). 實例207 6-{4-[2-(4-苯基-六氫吡啶小基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
電噴霧 MS M+1 離子=402,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.51 (d，1H， J = 2.4 Hz)，8.10 (dd，1H，J = 2.4 與 8.7 Hz)，7.27-7.11 (m，7H)，7.02-6.99 (m， 2H)，6.89 (d5 1H，J = 8.7 Hz)，3.13-3.07 (m5 2H)，2.86-2J9 (m，2H)，2.64-2.57 (m，2H)，2.52-2.41 (m，1H)，2.14-2.05 (m，2H)，1·84·1_75 (m，4H). 實例208 6-(4-{2-[3-氣冬基氮p比淀-1-基]-乙基}-本乳基驗酿胺 87653 -143- 1287012
純化·· 5-95%梯度液3毫升/分鐘(ACN&H20與6.5 nMNH4OAc) ，於4·6χ50毫米對稱性管柱上。電噴霧MS M+1離子=420, β-NMR (甲醇-d4，400 MHz) : 8·61 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.23 (dd，1H，J = 2.4 8.6 Hz), 7.33-7.26 (m3 4H)5 7.09-7.00 (m3 4H)3 6.96 (d, 1H? J = 8.6 Hz), 3.28- 3·17(ηι，2Η)，2·96-2·81(χη，5Η)，2·40-2·30(ιη，2Η)，1·97-1·74(ιη，3Η)，1·63· 1.52 (m, 1H). 實例209 6-[4-(2-—氮七圜燒-l-基-乙基）-苯氧基]-於驗酸胺
〇 電喷霧 MS M+1 離子=340,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.58 (d，1H， J = 2.6 Ηζ)，8·16 (dd，1H，J = 2.6 與 8.8 Hz)，7.26-7.23 (m，2H)，7.07-7.03 (m， 2H)，6_94 (d，1H，J = 8_8 Hz)，2.84-2.72 (m，8H)，1.73-1.59 (m5 8H)· 實例210 6-{4-[2-(罕基-甲基-胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
將得自實例1之胺（65毫克，0.20毫莫耳）、AcOH(70微升，12 毫莫耳）、甲醛（0.6毫莫耳）及NaBH(OAc)3(0.40毫莫耳）在u 87653 -144- 1287012 DCE (2晕升）中合併。將混合物於室溫下揽拌過夜。將混合 物以（¾¾稀釋，並以飽和NaHC03洗滌。以CH2C12萃取水層 ’將有機層合併，並以Na2S04脫水乾燥。於矽膠上藉急騾式 層析（溶離劑：EtOAc)純化。電噴霧MS M+1離子=362,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.58 (d，1H，J = 2.6 Hz)，8.15 (dd，1H，J = 2.6 與 8·6 Hz)， 7.32-7.22 (m，7H)，7.06-7.04 (m，2H)，6.95 (d，1H，J = 8.6 Hz)，3·61 (bs，2H)， 2.91-2.84 (m，2H)，2.74-2.66 (m，2H)，2.32 (s，3H)_ 藉由實例210之方法，製成下列化合物：實例211-216。 實例211 6-{4-[2_(爷基-乙基-胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
電喷霧 MS M+1 離子=376,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8·58 (d，1H， J = 2.5 Hz)，8.14 (dd，lH，J = 2·5 與 8.7 Ηζ)，7·33-7·18 (m5 7H)，7.04-7.01 (m， 2H)，6.92 (d，1H，J = 8·7 Hz)，6·17 (bs，2H)，3.66 (s，2H)，2.82-2.72 (m，4H)， 2.62 (c，2H，J = 7.1 Hz)，1.08 (t，3H，J = 7.1 Hz)· 實例212 6-{4-[2-(苄基-丙基-胺基)-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
電喷霧 MS M+l 離子=390,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.58 (d，1H， J = 2.4 Hz)，8.14 (dd，1H，J = 2.4 與 8_3 Hz)，7.35-7.15 (m，7H)，7.14-7.00 (m， 87653 • 145- 1287012 2H)，6.92 (d，1H，J = 8·3 Hz)，3.66 (bs，2H)，2.82-2.69 (m，4H)，2·49 (t，2H，J = 7.1 Hz)，1.52 (m，2H)，0.87 (t，3H，J = 7.1 Hz). 實例213 6-{4-[2-(+基·丁基-胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗驢胺
電喷霧 MS M+1 離子=404,1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.58 (d，1H， J = 2·4 Hz)，8.15 (dd，1H，J = 2.4 與 8·3 Hz)，7.35-7.16 (m，7H)，7.05-7.00 (m， 2H)，6.92 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3.65 (bs，2H)，2.83-2.68 (m，4H)，2·52 (t，2H，J = 7.1 Hz)，1_48 (m，2H)，1·30 (m，2H)，0.88 (t，3H，J = 7.1 Hz). 實例214 6-{4-[2-(卞基-環丙基甲胺基）-乙基]-苯氧基}-於驗酿胺
電噴霧 MS M+1 離子=402,1 H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.47 (d，1H， J = 2.5Hz)，8.05(dd，lH，J = 2.5 與 8.7 Hz)，7.27-7.07 (m，7H)，6.96-6.91 (m， 2H)，6.84 (d，1H，J = 8.7 Hz)，3.64 (bs，2H)，2.72 (m，4H)，2.34 (m，2H)，0·80 (m， 1H)，0.40 (m，2H)，0·00 (m，2H). 實例215 6-{4-[2-(爷基-異丁基-胺基）-乙基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 87653 -146- 1287012
電喷霧 MS Μ+l 離子=404, 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.57 (d，1H， J = 2.3 Hz)，8.15 (dd，1H，J = 2.3 與 8.6 Hz)，7.34-7.15 (m，7H)，7.04-6.99 (m， 2H)，6.92 (d，1H，J = 8.6 Hz)，3.61 (s，2H)，2.80-2.64 (m，4H)，2.24 (d，2H，J = 7.0 Hz)，1.78 (m，1H)，0.87 (t，6H，J = 7.0 Hz)· 實例216 6-{4-[2-(芊基-(3-甲基-丁基)-胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
J = 2.5 Hz)，8.08 (dd，1H，J = 2.5 與 8·8 Hz)，7.26-7.15 (m，5H)，7.13-7.10 (m， 2H)，6.97-6.94 (m，2H)，6.87 (d，1H，J = 8.8 Hz)，3_57 (s，2H)，2.74-2.61 (m，4H)， 2.46 (t，2H，J = 7.4 Hz)，1.56-1.46 (m，1H)，1.31 (c，2H，J = 7.1 Hz)，0.79 (d，6H， J = 7.1Hz). 實例217 6-[4-(2-冬甲酸胺基-乙基)-苯氧基]-於驗酸胺之合成
將實例34之胺起始物質（1〇〇毫克，〇·39毫莫耳）、氯化苯甲 87653 -147- 1287012 驗（50微升，〇·43毫莫耳）及^^20微升，〇·86毫莫耳）在THF(4 *升）與DMF (0·5毫升）中合併。將混合物於室溫下攪拌3小 時。脫除溶劑，並於矽膠上藉急騾式層析（溶離劑：Et〇Ac/ 己烷75/25)純化，而得標題化合物（9〇毫克，65% )。電喷霧 MS M+1 離子=362,1H-NMR (甲醇-d4，權 MHz) : 8.62 (d，1H，J = 2.8 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2·8 與 9.0 Hz)，7.79-7.76 (m，2H)，7.55-7.42 (m，5H)， 7.09-7.06 (m，2H)，6.96 (d，1H，J = 9.0 Hz)，3.62 (t，2H，J = 7.3 Hz)，2_95 (t，2H， J = 7.3Hz). 4-[4-(2-苄胺基-乙基）-苯氧基]_2_氟_苯甲醯胺（實例218)與2-[4_(2_ 苄胺基-乙基）-苯氧基]冰氟-苯甲醯胺（實例219)之合成 實例218 4-[4-(2-芊胺基-乙基 >苯氧基]-2_氟_苯甲醯胺
步騾1 4-(2-苄胺基-乙基）-酉分
將酷胺（5·0克’ 36.4愛莫耳）、苯甲酸（3.8毫升，37·2毫莫耳） 在MeOH (46毫升）中合併，於回流下加熱2小時。使混合物在 0°C下冷卻，並添加NaBH4(L44克，38.2毫莫耳）。於室溫下揽 拌過夜。移除大部份MeOH，添加％0，並攪拌2小時。過滤 87653 -148- 1287012 混合物’並將白色固體以水洗滌。使固體沉澱物於真空及40 °C下乾燥過夜，而得標題化合物（7.53克，91% )。電喷霧MS M+1 離子=228, 1H-NMR (甲醇 _d4，300 MHz): 7.40-7.20 (m，5H)，7.03-6.95 (m， 2H)，6.73-6.65 (m，2H)，3.75 (s，2H)，2.85-2.65 (m，4H). 步騾2 苄基-[2-(4-羥基，苯基）_乙基]-胺甲基酸第三_丁酯
將步騾1之產物（2.0克，8.8毫莫耳）與二碳酸二-第三-丁酯 (2.11克，9_6毫莫耳）在THF(120毫升）中合併，於室溫下將混 合物攪拌過夜。脫除溶劑，並於矽膠（溶離劑：梯度液從己 燒至己貌/ EtOAc 20/80)上純化，而得標題化合物（2.〇克，68% ) 。電噴霧 MS M-1 離子=326,1H-NMR (甲醇-d4，400 MHz): 7_34_7·15 (m，5Η)，7.05-6.90 (m，2Η)，6.75-6.65 (m，2Η)，4.40-4.25 (m，2Η)，3.40-3.25 (m， 2H)，2.65-2.60 (m，2H)，1.20 (s，9H). 步驟3 +基-{2_[4-(4·氰基_3-氟-苯氧基)-苯基]-乙基卜胺甲基酸第三丁 酯與苄基-{2-[4-(2-氰基-5-氟-苯氧基）_苯基 > 乙基卜胺甲基酸第 三-丁酯
87653 -149- 1287012 將爷基-[2-(4-輕基-苯基）-乙基;μ胺甲基酸第三_丁酯（4〇〇毫克 ，1.23毫莫耳）與K：2C〇3(187毫克，ΐ·35毫莫耳）在DMF(6毫升） 中合併’於▲溫下將混合物攪拌30分鐘，然後添加2,4-二氟_ 苯甲腈（188毫克，1.35毫莫耳），在Hxrc下加熱過夜。使混合 物冷卻至約室溫，並將其倒入水中。以Et〇Ac萃取水層。使 有機層以Na2S〇4脫水乾燥，並在旋轉蒸發器中脫除溶劑。於 矽膠（溶離劑：EtOAc/己烷15/85)上純化，獲得兩種區域異構 物之混合物（400毫克，73% )。電噴霧MS M_1離子=445，1!!-NMR (CDCI3，400 MHz，兩種區域異構物之混合物）：7.36 (dd，1H， J = 5·3 與 8·2 Ηζ)，7·51 (t，1H，J = 7·6 Ηζ)，7·36_7·13 (m，17H)，7·01 (d，1H，J = 8·2 Hz)，6·97 (d，1H，J = 8·2 Hz)，6.83-6.76 (m，1H)，6.68 (d，1H，J = 10.0 Hz)， 6.46 (d，1H，J = 10_0 Hz)，4.46-4.34 (m，4H), 3·48_3_32 (m，4H)，2.88-2.73 (m， 4H)，1.50-1.45 (m，18H). 步驟4 苄基-{2-[4-(2-胺甲醯基-5-氟-苯氧基）-苯基]-乙基卜胺甲基酸第 二-丁 S旨與+基-{2-[4-(4-胺甲酿基-3-氟-苯氧基）-苯基]-乙基卜胺 甲基酸第三-丁酯 將+基-{2-[4-(4-氰基-3-氟-苯氧基）-苯基]-乙基}_胺甲基酸第三 -丁酯與+基-{2-[4-(2-氣基-5-氟-苯氧基）-苯基]-乙基}_胺甲基酸 第三-丁酯兩種區域異構物之混合物（1〇〇毫克，〇·22毫莫耳） 、H202(26微升）及K2C03(16 毫克，0.11 毫莫耳）在 DMSO(0.8 毫 升）中合併。將混合物於室溫下揽拌3小時，並添加水。以 EtOAc萃取水層。使有機層以MgS04脫水乾燥。脫除溶劑， 並藉急驟式層析（溶離劑：AcC^t /己烷40/60)純化，而得區域 87653 -150- 1287012 異構性羧醯胺之混合物（90毫克，85% )。藉HPLC (Kromasil矽 膠管柱，10微米矽膠粒子大小，5公分内徑* 25公分長度。溶 離系統為120毫升/分鐘5/45/50呀八/00^/己烷），30毫克裝填 量在100% DCM中）分離區域異構物。 步驟5a
Kromasil梦膠管柱46内徑* 25公分長度。溶離系統為1毫升 / 分鐘 5/45/50 (IPA/DCM/ 己烷），滯留時間：6.66 分鐘· 1H-NMR (CDC13，300 MHz) : 8.27 (dd，1H，J = 6.9 與 8.9 Hz)，7.55 (bs，1H)，7.37-7.13
(m，7H)，7.04-6.97 (m，2H)，6.86 (t，1H，J = 8·2 Hz)，6.42 (d，1H，J = 10.3 Hz)， 5.90(bs，lH)，4.45-4.36(m，2H)，3.47-3.30(m，2H)，2.88-2.71(m，2H)，1.53-1.41 (m，9H). 步騾5b
nh2
Kromasil矽膠管柱46内徑* 25公分長度。溶離系統為1毫升 / 分鐘 5/45/50 (IPA/DCM/HEXAN^，滯留時間：7.68 分鐘·1H-NMR (CDC13 5 400 MHz) ： 8.00 (t5 1H? J = 9.7 Hz)? 7.30-7.04 (m? 7H)? 6.94-6.90 (m? 2H)，6.75 (dd，1H，J = 2.4 與 8.4 Hz)，6.58 (dd，1H，J = 2.4 與 13.9 Hz)，6.52 (m， 1H)，5.69 (bs，1H)，4·38-4_28 (m，2H)，3.40-3.25 (m，2H)，2.79-2.65 (m，2H)， 87653 -151 - 1287012 1.45-1.35 (m,9H). 使步驟5b之化合物（23耄克，0.049毫莫耳）溶於ch2 Cl2 (2毫 升）中，並添加三氟醋酸（99微升，1.29毫莫耳），將混合物在 室溫下揽拌5小時。脫除溶劑，並於SCX管柱上純化，而得 標題化合物（18毫克，99% )。電喷霧MS M+1離子=365.1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.06 (t，1H，J = 8·4 Hz)，7.35-7.22 (m，7H)，7.01-6.98 (m， 2H)，6·82 (dd，1H，J = 2·4 與 8·9 Hz)，6.66 (dd，1H，J = 2.4 與 13·6 Hz)，6·60 (bd，1H)，6·00 (bd，1H)，3·82 (s，2H)，2·95-2_90 (m，2H)，2.87-2.82 (m，2H)· 實例219 2-[4-(2-苄胺基-乙基）-苯氧基]_4_氟-苯甲驢胺
標題化合物係按照上述相同酸性水解，製自實例218步騾5a 之化合物。 電喷霧 MS M+1 離子=365· 1H-NMR (CDC13，400 MHz): 8.28 (dd，1H， J = 6.6 與 8·0 Hz)，7.55 (bs，1H)，7.35-7.23 (m，7H)，7.05-7.00 (m，2H)，6·86 (ddd，1H，J = 2.2, 8.0 及 10.0 Hz)，6.46 (dd，1H，J = 2·2 與 10.0 Hz)，5.89 (bs5 1H)，3.83 (s，2H)，2.95-2.90 (m5 2H)，2.88-2.83 (m，2H)· 實例220 4-[4-(2-苄胺基-乙基)-苯氧基]-2-氯-苯甲醯胺
87653 -152 1287012 步驟1 +基-{2_[4-(3•氯基-4-氰基-苯氧基）_苯基]乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯 ?〇c
將得自實例218步驟2之化合物（692毫克，2.12毫莫耳）與 & CO3 (323晕克，2.33毫莫耳）在DMF (9毫升）中合併，於室溫 下將混合物攪拌30分鐘，然後添加2-氯基-4-氟-苯甲腈（330毫 克，2.12毫莫耳），及在i〇〇°C下加熱過夜。冷卻至環境溫度 ’並倒入水中。以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2s〇4脫水 乾燥’並脫除溶劑。於矽膠上藉急騾式層析（溶離劑：Et〇Ac /己燒15/85)純化，獲得標題化合物（94〇毫克，95% )。電喷 霧 MS M_1 離子=461，1 H_NMR (CDC13，400 MHz): 7.57 (d，1H，J = 7·8 Hz)， 7.36-7.13 (m，7H)，7.00-6.85 (m，4H)，4.44-4.36 (m，2H)，3.49-3.32 (m，2H)， 2.83-2.73 (m，2H)，1.51-1.43 (m，9H). 步驟2 將步驟1之化合物（95毫克，〇·21毫莫耳）、H202(25微升）及 K2C〇3(15毫克，〇·ΐ〇毫莫耳）在DMS0(a8毫升）中合併，並將 混合物於室溫下攪拌過夜。添加水，並將以Et〇Ac萃取水層 。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，並脫除溶劑。藉急驟式層析 (EtOAc /己燒50/50)純化’而得黃色油。使此油溶於ch2 Cl2 (3 毫升）中，並添加三氟醋酸（240微升），及在室溫下將混合物 攪拌4小時。脫除溶劑。藉SCX管柱純化，而得標題化合物（57 87653 -153- 1287012 毫克，76% )。電喷霧 MS Μ+l 離子=381· 1H-NMR (CDC13，400 MHz) :7.82 (d，1H，J = 8.5 Hz), 7.35-7.20 (m，7H)，6.99-6.95 (m，3H)，6.90 (dd，1H， J = 2.5 與 8·5 Hz)，6·53 (m，2H)，3.83 (s，2H)，2·95-2·89 (m，2H)，2.86-2.81 (m， 2H). 實例221 6-[4-(2-芊胺基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-菸鹼醯胺
步驟1 6-(4-甲醯基-2-甲基-苯氧基）-菸鹼腈
將4-羥基-3-甲基-苯甲醛(401毫克，2.94毫莫耳）、K2C03(570 毫克，4.12毫莫耳）及6-氯基菸鹼腈（408毫克，2·94毫莫耳）在 DMF (6毫升）中合併，於l〇〇°C下加熱。4小時後，冷卻至環 境溫度，並倒入水中。以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2 S04 脫水乾燥，並脫除溶劑。於真空及45°C下乾燥過夜，獲得標 題化合物（680 毫克，97% )。1H-NMR (CDC13，400 MHz): 9·99 (s，1H)， 8.43(d，1H，J = 2.5 Ηζ)，7.97 (dd，1H，J = 2.5 與 8.8 Hz)，7·84 (bs，1H)，7·80 (dd，lH，J = 2_5 與 8.8Hz)，7.22(d，lH，J = 8.4Hz)，7.11(d，lH，J = 8.4Hz)， 2.24 (s5 3H). 步驟2 87653 154- 1287012 6-[4-(2-甲氣基·乙婦基）-2-甲基-苯氧基]-於驗腈
使（甲氧基甲基）三苯基氯化銹（1.14克，3.34毫莫耳）kn2下 懸浮於THF (11毫升）中，並在〇°c下冷卻混合物，慢慢添加甲 苯中之0.5MKHMDS(6.7毫升，3.34毫莫耳），及在(TC下攪拌3〇 分鐘。使混合物於-78°C下冷卻，並添加得自上文步驟1之酸 (663毫克，2·78毫莫耳）在THF(2毫升）中之溶液。使混合物慢 fit溫熱至室溫’並攪拌1小時。添加水，並以％ 〇萃取水層 。使有機層以MgS〇4脫水乾燥。脫除溶劑，並於碎膠上藉急 驟式層析（溶離劑：梯度液EtOAc /己烷10/90至20/80)純化，獲 得標題化合物（530毫克，76% )。電噴霧MS M+1離子=267.1沁 NMR (CDC13，300 MHz，異構物之混合物）：8.47-8.45 (111，211)，7.92-7.86 (m，2H)，7.50-7.45 (m，1H)，7.15-6.93 (m，8H)，6.14 (d，1H，J = 7.1 Hz)， 5·79 (d，1H，卜 13·2 Hz)，5·20 (d5 1H，J = 7.1 Hz)，3.78 (s，3H)，3·68 (s，3H)， 2.1 l(s，3H)，2.10 (s，3H). 步騾3 6-[4-(2-字胺基-乙基）-2-甲基-苯氧基]_於驗腈
將實例221步騾2之化合物（6-[4-(2-甲氧基-乙烯基）_2-甲基-苯 氧基]-菸鹼醯胺）(125毫克，0.50毫莫耳）與p_TsOH(9毫克，0.05 87653 -155- 1287012 晕莫耳）在i-Pr〇H(0.7毫升）與112〇(0.7毫升）中合併。將混合物 於回泥下加熱4小時。使反應混合物冷卻至約室溫。添加 NaHC〇3(飽和），並以恥〇萃取水層。以MgS〇4使有機層脫水 乾燥’而得油（丨2〇毫克）。使此油（66毫克）溶於1?2_DCE (3.2毫 升）中’並添加罕胺(40微升）、AcOH (97微升）及NaBH(OAc)3 (119 毫克），將混合物在室溫下攪拌過夜。以CH2a2稀釋，並添 加飽和NaHC03，以CH2C12萃取水層，將有機層合併，及以 Na2 SO4脫水乾燥。脫除溶劑，並於矽膠上藉急騾式層析（溶 離劑：EtOAc /己烷75/25)純化，而得標題化合物（16毫克）。 電噴霧 MS M+1 離子=344· 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8·45 (d，1H， J = 2.5 Hz)，7_89 (dd，1H，J = 2.5 與 8·9 Hz)，7.35-7.23 (m，5H)，7.13-7.07 (m， 2H)，7_00·6·94 (m，2H)，3·82 (s，2H)，2·92 (t，2H，J = 7·4 Hz)，2.82 (t，2H，J = 7.4Hz)，2.10(s，3H)· 步驟4 將腈’ 6-[4-(2-节胺基-乙基）-2-甲基-苯氧基]-於驗腈（實例219 步騾3之化合物）(13毫克，0_04毫莫耳）、H202(5微升）及K2C03 (3毫克，0.02毫莫耳）在DMSO (0·2毫升）中合併，並於室溫下 將混合物揽拌過夜。添加水，並以EtOAc萃取水層。使有機 層以Na2S04脫水乾燥，並脫除溶劑。藉急騾式層析（溶離劑 :CHCl3/0.5%EtOH/0.05%NH4OH)純化，而得標題化合物（7毫 克，52%)。電噴霧 MSM+1 離子 (甲醇-d4,300MHz) :8.59 (d，1H，J = 2·5 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.5 與 8·0 Ηζ)，7·33_7·21 (m，5H)， 7·15-7_07 (m，2Η)，6·98_6·93 (m，2Η)，3·78 (s，2Η)，2·83 (s，4Η)，2·09 (s，3Η). 實例222 87653 -156- 1287012 6-[2-甲基冰(苯乙基胺基-甲基）_苯氧基]菸鹼醯胺之合成
步驟1 6-(4-甲醯基-2-甲基-苯氧基）_菸鹼醯胺之合成
將4-羥基-3-甲基苯甲醛（1.0當量）在DMF (0.2M溶液）中之溶 液，以ACC)3(1.5當量）與6-氯基菸鹼醯胺（ΐ·〇當量）處理。將 反應混合物置於微波爐内部，然後照射5分鐘。在反應完成 時，使混合物冷卻，倒入H2〇中，並以醋酸乙酯萃取，且將 合併之有機層以水及鹽水洗滌兩次。以硫酸鎂使萃液脫水 乾燥，並在真空下蒸發後，使粗產物藉矽膠層析純化，使 用CHC13 : EtOH7% : ΝΗ4ΟΗΟ·7%，獲得標題化合物，為固體。 40%產率 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 ·· 9.94 (s，1Η)，8.59 (d，J = 2.2 Ηζ，1Η)，8.29 (dd，J = 8.8, 2.6 Hz，1H)，7.86 (s51H)，7.80 (dd，J = 8.4, 1.8 Hz，1H)，7.22 (d， J = 8.4 Hz，1H)，7.10 (d，J = 8.8 Hz，1H)，2.22 (s，3H). 13 CNMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 191.6, 167.3, 165.3, 157.2, 147.6, 140.0, 134.1，133.4, 132.2, 129.5, 125.0, 122.7, 111.6, 16.8. 87653 -157- 1287012 步騾2 將得自上文步驟1之醛（1當量）、苯乙胺（1當量）、4A分子 篩（10%重量）在甲醇（〇1 中之混合物，於氮大氣及室溫下 授拌過夜。隔天，添加NaBH4卩當量），並將反應混合物攪拌 3小時。可藉電噴霧MS監測反應。濾出反應混合物，並蒸 發溶劑，而產生殘留物，使其藉SCX或急騾式層析純化。 99%產率 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) δ ： 8.60 (d5 J = 2.7 Hz5 1H)5 8.24 (dd? J = 8.95 2·7 Hz，1H)，7.30 (dd，J = 8.6, 1.6 Hz，2H)，7.27 (d，J = 17·5 Hz，3H)，7.22 (d， J = 14.2 Hz，3H)，7.02-6.93 (m，2H)，3.77 (s，2H)，2.85 (s5 4H)，2.12 (s5 3H)· 13 C NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 ·· 168.2, 165·5, 150.7, 147.4, 139-5, 139.4, 136.6, 131.2, 130.3, 128.2, 128.1，127.1，125.8, 124.3, 121.4, 109.7, 52·2,49.9, 35.2, 14.9. MS(APCI)： (M++1)362.2. 實例223 6-[2-氟基-4-(苯乙基胺基-甲基）·苯氧基]菸鹼醯胺之合成
步驟1 6-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基)_菸鹼醯胺之合成 87653 -158- 1287012
使用類似實例221步驟1之程序，並使用4-羥基-3-氟-苯甲醛 ’以38%產率製成上述化合物。 1H NMR (CDC13，200 MHz) (5 : 9.99 (s5 1H)，8·52 (d，J = 1.9 Hz，1H)，8.25 (dd，J = 8.6, 2·4 Hz，1H)，7.76-7.71 (m，2H)，7.47-7.40 (m，1H)，7.14 (d，J = 8.6 Hz，1H)· MS(電喷霧）：（m++1)26U. 步騾2 實例221步驟1之化合物係使用類似前文所述之程序，以還 原方式’使用苯乙胺而胺化，而得標題化合物，8%產率。 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) δ ： 8.57 (dd5 J = 2.4, 0.8 Hz, 1H)? 8.27 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.32-7.14 (m，9H)，7.08 (dd，J = 8.6, 0.8 Hz, 1H)，3.79 (s，2H)， 2.84 (s? 4H). 13 C NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 168.7, 165.3, 154.9 (d，1 JCF= 246.5)， 147.6, 139.9, 139.8, 139.2 (d，3 JCF= 6.2)，128.7, 128.5, 127.1，126.3, 124.9 (d， 3 Jcf= 3.4)，123.9, 116.7 (d，2 JCF= 18.6)，110.3, 52.4, 50.4, 35.8. MS(電噴霧）：（M++l)366 實例224 6-[2-乙氧基-4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]於驗酸胺之合成 87653 -159- 1287012
6-(2-乙氧基-4-甲酿基笨氧基 > 菸鹼醯胺之合成
使用類似實例221步驟1之程序，並使用‘乙氧基各氟_苯甲 醛，以35%產率製成上述化合物。 1H NMR (CD3 OD5 300 MHz) δ ： 9.97 (s? ih)? 8.59 (dd? J = 2.4, 0.8 Hz5 1H)，8.29 (dd，J = 8.6, 2·7 Hz，1H)，7.64_7.61 (m，2H)，7.39 (d，J = 8·3 Hz，1H)， 7.09 (dd，J = 8.6, 0.5 Hz，1H)，4.07 (q，J = 7.0 Hz，2H)，U4 (t，J = 7.0 Hz，3H). 步驟2 實例224步騾1之化合物係使用類似前文所述之程序，以還 原方式，使用苯乙胺而胺化，而得標題化合物，99%產率。 1H NMR (CD3 OD, 200 MHz) δ ： 8.58 (dd? J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.21 (dd5 J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.32-7.17 (m，6H)，7.10-7.05 (m5 2H)，6.94-6.88 (m，2H)，3.94 (q，J = 7.0 Hz，2H)，3.77 (s，2H)，2.84 (s，4H)，1.09 (t，J = 7.0 Hz，3H)· 13 C NMR (CD3 Cl，300 MHz) 5 : 166.5, 165.0, 149.7,146.2, 140.2,138.9， 87653 -160- 1287012 138.0, 137.6, 127.7, 127.5, 125.2, 122.8, 121.6, 119.5, 112.8, 109.4, 63.3, 52.5, 49.5,35.2, 28.7, 13.6. MS(電噴霧）：（]\4++1)392.2· MS(APCI): (M++1) 實例225 6-[2-氯基-4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺之合成
步驟1 6_(2_氯基-4-甲醯基苯氧基 > 菸鹼醯胺之合成
7.4%產率 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) 5 ： 9.95 (s5 1H), 8.56 (d? J = 2.9 Hz5 1H)5 8.34-8.28 (m，1H)，8.05 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.92 (dd，J = 8.4, 1·8 Hz，1H)，7.46 (d， J = 8.4 Hz，1H)，7.20-7.15 (m，1H). MS(電噴霧）：（M++1)277.2 步騾2 -實例225步驟1之化合物係使用類似前文所述之程序，以還 原方式，使用苯乙胺而胺化，而得標題化合物，87%產率。 87653 -161- 1287012 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 ·· 8.57 (d，J = 2.4 Hz，1H)，8·27 (dd，J = 8.6, 2.4 Hz，1H), 7.49 (d，J = 1·9 Hz，1H)，7.34-7.18 (m，8H)，7.05 (dd，J = 8.6, 0.5 Hz，1H)，3.78 (s，2H)，2.83 (s，4H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 168.6, 165.3, 148.6, 147.6, 140.0,139.9, 139.0, 130.5, 128.7, 128.6, 128.5, 127.2, 126.3, 125.3, 124.0, 110.5, 52.2, 50.4, 35.7. MS(APCI)： (M++l) 382.1.
實例226 6-[3-氯基-4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺之合成
步驟1 6_(3_氯基-4-甲驢基苯氧基）-於驗酿胺之合成
7%產率 1HNMR(CD3OD?200MHz) 5 ： MS(APCI): (M++1) 步騾2 實例226步驟1之化合物係使用類似前文所述之程序，以還 原方式，使用苯乙胺而胺化，而得標題化合物，51%產率。 87653 -162- 1287012 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 8.62 (dd，J = 2.4, 0·5 Hz，1Η)，8·27 (dd，J = 8·6,2.4 Hz，1H)，7.45 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7.32-7.17 (m，7H)，7.11-7.02 (m，2H)， 3.89 (s，2H)，2.86 (s，4H). 13CNMR(CD3OD，300MHz) : 168.1，165.0, 153.2, 147.2, 139.4, 139.3, 133.9, 133.3, 131.1，128.2, 128.1，125.9, 125.1，122.1，119.8, 110.8, 49.8, 49.5, 35.1. MS(APCI)： (M++1)382.1. 實例227 6-[2-甲基-4·(3-甲基-丁基胺基-甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺之合成
使用實例222步騾1之醛，並使用3-甲基丁胺替代苯乙胺， 獲得標題化合物。 99%產率 φ 1H NMR (CD3 OD5 200 MHz) δ ： 8.58 (dd3 J = 2.65 0.7 Hz5 1H) ； 8.22 (dd5 J = 8.4, 2.2 Hz，1H) ; 7.28 (s，1H) ; 7.22 (dd，J = 8.0, 1.8 Hz，1H) ; 7.01-6.90 (m，2H); 3.73 (s，2H); 2.63 (d，J = 7_7Hz，1H); 2.59(d，J = 9.1Hz，lH); 2.11(s，3H); 1.67-1.51 (m，lH); 1.48-1.36 (m，2H); 0.89(d，J = 6.6 Hz，6H). 13 C NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 166.2, 164.9, 149.4, 146.4, 138.3, 137.0， 130.2, 129.5, 125.9, 122.8, 120.7, 109.4, 52.7, 46.9, 38.2, 25.1，21.7, 15·3· MS(APCI): (M++1) 328.1· 實例228 87653 -163- 1287012 6-[2-氟基-4-(3-甲基-丁基胺基_甲基）_苯氧基]菸鹼醯胺之合成
使用實例223步騾1之化合物，並使用3-甲基丁胺，按前述 藉由還原胺化作用製成標題化合物。 99%產率 1H NMR (CD3 OD, 200 MHz) δ ： 8.58 (dd5 J = 2.7, 0.8 Hz, 1H)? 8.28 (dd5 J = 8.65 2.4 Hz5 1H), 7.30-7.21 (m5 3H)5 7.09 (dd5 J = 8.95 0.8 Hz, 1H)5 3.77 (s5 2H), 2.65-2.57 (m，2H)，1.70-1.53 (m，1H)，1.49-1.38 (m，2H)，0.91 (d，J = 6.4 Hz, 7H). 13 C NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 168.7, 165.3, 154.9 (d，1 JCF = 246.2)， 147.7,139.8, 139.6, 139.4 (d，3 JCF= 6.2)，125.4, 124.9 (d，3 JCF= 3.4)，123.9， 116.7 (d，2 JCF= 18.9)，110.3, 52.7, 38.6, 26.5, 22.1. MS(APCI)： (M++l) 332.1 實例229 6·[2-氯基-4-(3-甲基-丁基胺基-甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺之合成
使用實例225步騾1之化合物，並使用3-甲基丁胺，獲得標 題化合物。 87653 -164- 1287012 73%產率. 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 8.57 (dd，J = 2.4, 0·8 Hz，1H)，8.28 (dd，J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.54 (d，J = 2·2 Hz，1H)，7.36 (dd，J = 8.3, 1.9 Hz，1H)，7.22 (d， J = 8.1 Hz，1H)，7.06 (dd，J = 8.9, 0·8 Hz，1H)，3.78 (s，2H)，2.62 (t，J = 7.8 Hz， 2H)，1.63(hep，J = 6.7Hz，lH)，1.49_1.38(m，2H)，0.91(d，J = 6.4Hz，6H)· 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.2, 163.9, 147.2, 146.3, 138.4, 137.6， 129.1，127.1，123.9, 122.6, 109.1. MS(APCI)： (M++l) 348.1 實例230 6-[2·乙氧基-4·(3-甲基-丁基胺基-甲基）-苯氧基]菸鹼醯胺之合成
使用實例224步騾1之化合物，並使用3-甲氧基丁胺，按前 _ 述藉由還原胺化作用製成標題化合物。 76%產率· 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) δ ： 8.55 (d? J = 1.9 Hz? 1H)5 8.12 (dd5 J = 8.35 2.1 Hz, 1H)? 7.10-6.90 (m? 4H)? 6.25 (s5 2H)5 3.96 (q5 J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s? 2H)，2.69-2.62(m，2H)，1.70-1.53 (m，1H)，1.45-1.35 (m，2H)，U1 (t，J = 7.0 Hz，3H)，0.88 (d，J = 6.7 Hz，6H)· 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) δ : 166.4, 165.0, 149.7, 146.1，140.1，138.1， 138.0, 122·8, 121·5, 119·5, 112.9, 109.4, 63.3, 53.0, 46.8, 38.2, 25.2, 21.7,13.6. 87653 -165- 1287012 MS(電喷霧）··（Μ++1) 358·1 實例231 6-{4-[2-環戊基-乙胺基）_甲基]-2-甲基-苯氧基卜於驗醯胺之合成
使用實例220步驟1之化合物與2-環戊基乙胺，藉由還原胺 化作用製成標題化合物。 78%產率. 1H NMR (CD3 OD, 200 MHz) δ ： 8.60 (dd? J = 2.4, 0.5 Hz5 1H)? 8.24 (dd5 J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.29-7.20 (m，2H)，7.01 (d，J = 8.1 Hz，1H)，6.94 (dd，J = 8.9, 0·8 Hz，1H)，3.74 (s，2H)，2.65-2.57 (m，2H)，2·12 (s，3H)，1.85-1.68 (m，4H)， 1.66-1.50 (m5 7H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 170.1，167.4, 152.6, 149.3, 141.3, 138.5, 133·2，132·2，129·0，126·2，123·3，111·6,54·3,39.8,37·2,34·2,26·5，16·8· MS(APCI)： (M++1)354.5 實例232 6-{4-[2-環戊基-乙胺基）-甲基]-2-氟苯氧基卜菸鹼醯胺之合成
2-環戊基乙胺與實例223步騾1化合物之還原胺化作用係獲 87653 -166- 1287012 得標題化合物。 84%產率. 1H NMR (CD3 OD5 200 MHz) δ ： 8.57 (dd? J = 2.45 0.8 Hz? 1H), 8.27 (dd? J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.30-7.17 (m，3H)，7.08 (dd，J = 8.6, 0.5 Hz，1H)，3.77 (s，2H)， 2.65-2.57 (m，2H)，1.90-1.71 (m，4H), 1.63-1.52 (m，8H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) (5 : 168.6, 165.3, 154.9 (d，1 JCF= 246.5)， 147.6, 139.8, 139.7 (d，2JCF= 13.0)，139.3 (d，3JCF=6.0)，125.4, 124.9(d， 3Jcf=3.4)，123_9, 116.7 (d，2 JCF= 18.6)，110.3, 52.6, 38.4, 35.9, 32.7, 25.1. MS(APCI)： (M++1) 358.2 實例233 6-{2-氯基-4-[2-環戊基乙胺基）-甲基]_苯氧基}•菸鹼醯胺之合成
標題化合物係藉由2-環戊胺與實例225步騾1化合物之還原 _ 胺化作用製成。 67%產率. 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 8.57 (dd，J = 2.7, 0.8 Hz，1H)，8.27 (dd，J 二 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.53 (d，J = 1.9 Hz，1H)，7·39-7·19 (m，2H)，7.05 (dd，J = 8.6， 0.8 Hz，1H)，3.76 (s，2H)，2.69-2.57 (m，2H)，1.80-1.74 (m，5H)，1.61-1.54 (m， 8H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.2, 164.0, 147.2, 146.3, 138.4, 137.7， 129.1，127.1，125.8, 123.9, 122.6, 109.1，51.0, 37.0, 34.5, 31.3, 31.3, 23·7· 87653 -167- 1287012 實例234 6-{4-[2-環戊基_乙胺基甲基]_2_乙氧基苯氧基}_菸鹼醯胺之合成
2-環戊胺與實例224步驟1化合物之還原胺化作用係獲得標 題化合物。 91%產率. 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) δ ： 8.57 (dd5 J = 2.7? 0.8 Hz, 1H)? 8.23 (dd5 J = 8.6, 2·4 Hz，1H)，7.14-7.10 (m，2H)，7.01 (d，J = 1·9 Hz，1H)，6.94 (dd，J = 8.6， 0.3 Hz，1H)，3_99 (q，J = 7·3 Hz，2H)，3.83 (s，2H)，2.73-2.65 (m，2H)，1.81-1.76 (m，4H)，1.65-1.54 (m，7H)，1.11 (t，J = 7.0 Hz，3H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.3, 164.9, 149.8, 146.2, 140.4, 138.1， 136.6, 123.3, 121.2, 119.8, 113.1，108_7, 63_0, 51.8, 37_0, 34_3, 31.3, 23.7, 12.6· MS(APCI)： (M++1)384.2. 實例235 6-{2-甲基塞吩-2·基-乙胺基）-甲基]-苯乳基卜於驗驢胺之合成
2-噻吩-2-基-乙胺與實例222步驟1化合物之還原胺化作用， 87653 -168- 1287012 按照實例222步騾2之程序，獲得標題化合物。 30%產率. 1H NMR (CD3 OD? 300 MHz) δ ： 8.62 (d5 J = 2.2 Hz5 1H)5 8.26 (dd, J = 8.7? 2.4 Hz5 1H)? 7.28-7.21 (m5 3H), 7.03-6.87 (m? 4H)5 3.78 (s5 2H)5 3.10-3.05 (m5 2H)，2.90 (t，J = 7·1 Hz，3H)，2.13 (s，3H)· 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 ·· 168.2, 165.5, 150.7, 147.4, 141.7, 139.4, 136.7, 131.2, 130.2, 127.1，126.4, 126.2, 124.7, 124.3, 123.1，121.4, 109.6, 52.1， 50.0, 29.2, 14.9. MS(APCI)： (M++l) 368.1. 實例236 6-(4_{[2-(3_氟苯基）-乙胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)_
If驗si胺之合成
實例222步騾1之化合物係按照實例222步騾2之程序，以還 原方式’使用2-(3-氣冬基）-乙胺而胺化’獲得標題化合物。 55%產率. 87653 -169- 1287012 149.8, 146.5, 141.6 (d，3 Jc-F= 7.4), 138.5, 135.7, 130.3, 129.4,128.8 (d， 3 Jcf= 8.3)，126.2, 123.4，123.2 (d，4 Jcf = 2.8), 120.5, 114.0 (d，2 Jcf = 20.8)， 111.5(d，2JCF = 21_l)，108.8,51.3,48_6,34.0(d，4JCF=1.4)，14.0. MS(APCI)： (M++1)380.2. 實例237 6-{2-甲基冰[(2-鄰-甲苯基-乙胺基）-甲基]-苯氧基}- 菸鹼醯胺之合成
標題化合物係按照實例222步騾2之程序，得自實例222步 騾1化合物與2_鄰-甲苯基-乙胺之還原胺化反應之結果。 78%產率. 1H NMR (CD3 OD，300 MHz) (5 : 8.62 (dd，J = 1.6, 0·6 Hz，1H)，8.25 (dd， J = 8·9, 2·6 Hz，1H)，7.27-7.09 (m，6H)，7.01 (d，J = 8·3 Hz，1H)，6_94 (dd，J = 8·7, 1.0 Hz，1H)，3·78 (s，2H)，2.88-2.77 (m，4H)，2.30 (s，3H)，2.12 (s，3H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.3, 164.6, 149.8, 146.5, 138.5, 136.6, 135.7, 134.8, 130.3, 129.4, 128.9, 127.9, 126.1，125.0, 124.7, 123.4, 120.5， 108.7, 51.3, 31.7,17.0, 14.0. MS(APCI)： (M++1)376.1 實例238 6·{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基]-2-甲基-苯氧基}- 菸鹼醯胺之合成 87653 - 170 - 1287012
按照實例2M步騾2之程序，實例222步驟1化合物與3,3-二 甲基-丁胺之反應，係獲得標題化合物。 61%產率. 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) J : 8·60 (dd，J = 2.4, 0,5 Hz，1H)，8.24 (dd，J = 8.9, 2.7 Hz，1H)，7·29·7·21 (m，2H)，7·01 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6.93 (dd，J = 8.9， 0.8 Hz，1H)，3.74 (s，2H)，2·67·2·59 (m，2H)，2·12 (s，3H)，1.51-1.43 (m，2H)， 0.92 (s，9H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) (5 : 168.2, 165.5, 150.7, 147.5, 139.4, 136.7, 131.3, 130.3, 127.1，124.32, 121.4,109.6, 52.6,44.7, 42.7, 29.1，28.5, 14·9· 實例239 6·(4-{[2-(3-氯苯基）-乙胺基]-甲基}-2-甲基-苯氧基）- 菸鹼醯胺之合成
接照實例222步驟2之程序，實例222步騾1化合物與3-氯-苯 乙胺之反應，係獲得標題化合物。 55%產率. 87653 -171- 1287012 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 8.60 (dd，J = 2.7, 0·8 Hz，1H), 8.24 (dd，J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7·31-7·11 (m，7H)，7.00 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6.94 (dd，J = 8.9, 0.8Hz，lH)，3.76(s，2H)，2.83(s，4H)，2.12(s，3H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.3, 164·6, 149.8, 146.5, 141.2, 138.5, 135.8, 132.9, 130.3, 129,4, 128.6, 127.4, 126.2, 125.8, 125.0, 123.4, 120.5， 108.7, 51_3, 48.6, 34.0, 14.0. MS (APCI) : (M++1) 396.1 實例240 6-(4-丁基胺基甲基-2-甲基-苯氧基）-於驗酿胺之合成
按照實例222步驟2之程序，實例222步騾1化合物與丁胺之 還原胺化作用係獲得標題化合物。 56%產率. 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) δ ： 8.61 (dd? J = 2.75 0.8 Hz5 1H)? 8.25 (dd5 J = 8.9, 2.7 Hz，1H)，7·29-7·20 (m，2H)，7.00 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6.93 (dd，J = 8.9, 0.8 Hz，1H)，3.73 (s，2H)，2.63-2.55 (m，2H)，2·12 (s，3H)，1.65-1.46 (m，2H)， 1.41-1.24 (m，2H)，0.93 (t，J = 7.3 Hz，3H). 13C NMR(CD3OD，300 MHz) (5 : 167·3, 164.6, 149.8, 1446.5, 138.4, 135.9, 130.3, 129.3, 126.2, 123.4, 120.4, 108.7, 51.5, 30.2, 19.2, 14.0, 12.0. MS (APCI) ·· (M++1)314.2 實例241 87653 -172- 1287012 6-(2-甲基-4·{[甲基_(3_甲基_丁基)·胺基]_甲基卜苯氧基)_ 菸鹼醯胺之合成
將實例227(1·0當量）在MeOH(0.2M溶液）中之溶液以甲醛（5 當量）處理，並於室内溫度（室溫）下攪拌2小時。添加硼氫 化鈉，並在室溫下攪拌過夜。於真空下移除溶劑，並使粗 製殘留物藉矽膠層析，使用適當溶離劑（典型上為CHCl3/ EtOH 7% /NH4 OH 0·7%之混合物）純化，而得標題化合物，為 固體。 20%產率. 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) 5 ： 8.61 (dd? J = 2.7, 0.8 Hz5 1H)? 8.25 (dd? J = 8.6, 2.4 Hz，1H)，7.28-7.19 (m，2H)，7.01 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6.95 (dd，J = 8.6， 0.8Hz，lH)，3.53(s，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，1.66-1.53 (m，1H)，1.51-1.40 (m，2H)，0.91 (d，J = 6·2 Hz，6H)· 13CNMR(CD3OD，200 MHz) 5 : 167.3, 164.6, 150.0, 146.5, 138.5, 134.2， 131.4, 129.2, 127.3, 123.4, 120.3, 108_8, 60.1，54.3, 39.95, 34.5, 25.4, 20.7,13.9. MS(APCI)： (M++1)342.2 實例242 6·{2-甲基冰[(甲基-苯乙基-胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺之合成 87653 -173- 1287012
當N-甲基苯乙胺與實例220步騾1化合物按照實例222步騾2 之程序反應時，係獲得標題化合物。 47%產率. 1H NMR (CD3 OD5 200 MHz) δ ： 8.62-8.59 (m? 1H)? 8.25 (dd5 J = 8.95 2.7 Hz, 1H)，7.29-7.10 (m，7H)，6.95 (dd，J = 11.0, 8.3 Hz，1H)，6.92 (d，J = 8.6 Hz，1H)， 3·56 (s，2H)，2.87-2.77 (m，2H)，2.71-2.60 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2.10 (s，3H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.2, 164.6, 150.0, 146.5, 139.0, 138.5, 134.2, 13L3, 129.2, 127.4, 127.2, 127.0, 124.7, 123.4, 123.1，120.3, 108.8, 59.8, 57.6,39.9,31.8, 14.0. MS(APCI)： (M++1)376.2 實例243 3-氟》基-4-[4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]-苯甲酿胺之合成
F 步驟1 3-氟基-4-(4-甲醯基苯氧基）-苯甲腈之合成 87653 -174- 1287012
於回流溫度下，使用無水DMF中之碳酸鉀，4-羥基苯甲醛 與3,4二氟苯甲腈之鹼性置換反應係獲得上述化合物。 32%產率 1H NMR (CDC13，200 MHz) 5 : 9.92 (s，1H)，7.95 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.76 (dd，J = 10.2, 1·8 Hz，1H)，7.64-7.58 (m，1H)，7.34 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7· 18 (d， J = 8.8Hz，2H). MS(APCI)： (M+-1)240.0. 步騾2 3-氣基-4-(4-甲酿基苯氧基）-苯甲酸胺之合成
NH2 使用DMSO中之過氧化氫與碳酸鉀，步騾1化合物之水解 作用係按前述獲得上述化合物，99%產率。 1H NMR (CD3 OD, 200 MHz) δ ： 9.89 (s5 1H)5 7.94-7.89 (m? 2H)? 7.84-7.74 (m，2H)，7.32- 7.23 (m，1H)，7.12 (d，J = 8·8 Hz，2H). MS(APCI)： (M++1)260.1 步騾3 苯乙胺與實例243步·驟2化合物在還原胺化條件下之反應， 87653 -175- 1287012 係獲得標題化合物。 47%產率. 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 11 ·68 (dd，J = 11.5, 2.0 Hz，1H)，11.52 (ddd， J = 8.5, 1.8, 1.0 Hz，1H)，11.03-10.74 (m，7H)，10.61-10.47 (m，3H)，5.65 (s， 2H)，4.25 (s，4H). 13 C NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 167.8, 154.4, 152.2 (d，1 JCF = 247.0)， 146.4 (d，2 JCF= 11.4)，138.6, 134.1，128.9, 128.8, 127.3, 127.2, 124.9, 123·2 (d，3 JCF= 3.7)，118_8, 116.9, 115_2 (d，2 JCF= 19.7)，51_2, 49.0, 34.2. 實例244 3-氯基-4-[4·(苯乙基胺基-甲基）_苯氧基]•苯甲醯胺之合成
步騾1 3-氯基-4-(4-甲醯基苯氧基 >苯甲腈之合成
上述化合物係在鹼性條件下，按實例243步騾丨中所述，藉 由4·毯基苯甲醛與3·氯基斗氟基苯甲腈之親核性置換反應製 成。91%產率。 1H NMR (CDa3，2_Hz) L 9·% (s，1Η)，7·91 (dd，卜 6 9, 2·2 Hz，爾 87653 -176· 1287012 7.79 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7.56 (dd，J = 8·4, 2.2 Hz，1H)，7.11-7.07 (m，2H)· MS(電喷霧）：（M++1)258.0 步騾2 3-氯基-4-(4-甲醯基苯氧基）-苯甲醯胺之合成
99%產率. 1H NMR (CD3 〇D? 200 MHz) δ ： 9.96 (s5 1H)5 8.00 (d3 J = 2.1 Hz5 1H)5 7.89 (d，J = 8·9 Hz，2H)，7.73 (s，1H)，7.15 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7.06 (d，J = 8.6 Hz， 2H). MS(APCI)： (M++1)276.0 步驟3 實例242步騾2化合物（如上述）與苯乙胺之還原胺化反應， 係獲得標題化合物。 籲 48%產率. 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 : 8.04 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7·77 (dd，J = 8.6， 2·4 Hz，1H)，7.38-7.18 (m，7H)，7.00-6.93 (m，3H)，3.80 (s，2H)，2.85 (s，4H). 13 C NMR (CD3 OD，200 MHz) (5 : 170.5, 157.5, 157.0, 141.2, 136.7, 132.0， 131.9, 131.5, 130.1，130.0, 129.3, 127.8, 126.4, 120.4, 53.9, 51.7, 36.8. MS (APCI) : (M++1) 381.2 實例245 2-氯基-4_[4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]-苯甲醯胺之合成 87653 -177- 1287012
步驟1 2-氟基冰(4_甲醯基苯氧基）_苯甲腈之合成
將冬經基苯甲駿（1當量）、2·氯基-4-氟基苯甲腈（1當量）及 K2C03(2.5當量）在無水dmf(〇2m)中於職及氮氣下在^ 小時期間内加熱（反應可藉tlc監測）。冷卻至室溫後，將反 應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。使合併 之有機層以SO#脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮（添加 甲苯以幫助DMF蒸發）。使粗製混合物藉急騾式層析純化， 使用己燒/醋酸乙酯（4 : 1)作為溶離劑。 84%產率. 1H NMR (CDC13，200 MHz) 5 ·· 9.99 (s，1H)，7·94 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7.65 (d，J = 8·4 Hz, 1Η)，7·19 (s，1Η)，7.15·7·13 (m，2Η)，6.99 (dd，J = 8.4, 2·2 Ηζ， 1H). MS(電噴霧）：（M++l)258.1. 步驟2 2-氯基-4-(4-甲醯基苯氧基）-苯甲醯胺之合成 87653 -178- 1287012 Γί
將2_氯基-4-(4-甲酸基苯氧基）苯甲腈（1·〇當量）在DMS〇 (〇·2Μ 溶液）中之溶液，以K2CO3(0.5當量）與33%Η202處理。12小時 後’將反應混合物倒入％ Ο中，並以醋酸乙酯萃取。以水及 鹽水將合併之有機層洗滌兩次。以硫酸鎂使萃液脫水乾燥 ，並在真空下蒸發後，使粗產物藉矽膠層析，使用適當溶 離劑（典型上為己烷/醋酸乙酯之混合物）純化，而得標題化 合物，為固體。 99%產率 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) 5 ： 9.92 (s, 1H)5 7.97-7.92 (m5 2H)3 7.57 (d? J = 8·4 Hz，1H)，7.19-7.15 (m，3H)，7.07 (dd，J = 8.4, 2·2 Hz，1H). MS (電噴霧）：（M++1) 276.0. 步驟3 使苯乙胺與實例245步騾2之化合物，在還原胺化條件（前 述）下反應，獲得標題化合物。 34%產率. 1H NMR (CD3 OD5 200 MHz) 5 ： 6.12 (d5 J = 8.6 Hz? 1H)? 5.99 (d5 J = 8.6 Hz5 2H)，5.88-5.79(m，5H)，5.66-5.51(m，4H)，2.42(s，2H)，1.46(s，4H)· 13CNMR(CD3OD，300 MHz) 5 : 170.6, 159.8, 155.1，139.5, 135.3, 132.1， 130.5, 130.3, 128.5, 128.4, 126.2, 119.8, 118.9,116.1，52.2, 50.1，35.2. MS(APCI)： (M++1)380.9. 實例246 87653 -179- 1287012 3-氟基-4-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜 苯甲醯胺之合成
步騾1
3-氟基冬(4-甲醯基-2-甲基-苯氧基）-苯甲腈之合成
F 38%產率. 1H NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ : 9.95 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.71 (dd，J = 8.3， 1.6 Hz，1H)，7·53 (dd，J = 9.9, 1.9 Hz，1H)，7.47-7.43 (m，1H)，7.02 (t，J = 8·3 Hz，1H)，6.93 (d，J = 8·3 Hz，1H)，2.37 (s，3H). # 13 C NMR(CDC13，300 MHz) 5 : 189.9, 157.4, 152.0 (d，1 JCF= 252.1)，146.9 (d，2 JCF= 11.0)，132.2, 132.0, 129.0, 128.7, 128.6, 120.3,120.0, 119.9 (d， 3JCF= 1.4)，116.7, 116.3 (d，3 JCF= 2.3)，107.1 (d，2 JCF= 8.1)，15.0· 步騾2 3-氟》基-4-(4-甲酿基-2-甲基-苯氧基）-苯甲酿胺之合成
F 87653 -180 - 1287012 88%產率. 1H NMR (CD3 OD，200 MHz) 5 ·· 9.87 (s，1H)，7.84-7.82 (m，2H)，7.77-7.68 (m，2H)，7.14 (t，J = 8.0 Hz，1H)，6.87 (d，J = 8.4 Hz，1H)，2.37 (s，3H). MS (電噴霧）：（M++1) 274.0 步騾3 3-甲基丁胺與實例246步騾2之化合物在還原胺化條件下之 反應，係獲得標題化合物。 68%產率 ^NMR^OD^OOMHz) 5 ： 7.76 (dd5 J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d5J = 8.1 Hz, 1H)5 7.29 (s5 1H)? 7.19 (d5 J = 7.8 Hz, 1H)5 6.89-6.75 (m5 2H)3 3.71 (s, 2H)，2.64-2.56 (m，2H)，2.21 (s，3H)，1·68_1·51 (m，1H)，1.48-1.37 (m，2H)， 0.90(d，J = 6.5Hz，6H). l3CNMR(CD3OD5200MHz) 5 ： 167.2, 150.8 (d51 JCF = 245.8), 150.9, 146.6 (d，2 JcF= 11)，134.5, 130.0,127.6,127.2 (d，3 JCF= 5.5)，125.7,122.5 (d5 3 JCF= 3.1)，117.2, 116.0, 114.4 (d，2 JCF= 19.6)，50.9, 45.2, 36.4, 24.5, 20.0， 13.0. MS(電噴霧）：（M++l)345.4. 實例247 4-(4-苄胺基甲基苯氧基）-苯甲醯胺
87653 - 181 - 1287012
將4-氟基苯甲腈（3·96克，32·7毫莫耳）、4-羥基苯甲醛（3.99 克’ 32.7毫莫耳）、二甲基乙醯胺（1〇〇毫升）及碳酸鉀（6·8克， 49毫莫耳）合併，攪拌，並加熱至13〇°c。18小時後，冷卻至 環境溫度，在真空中部份移除溶劑，並以100毫升水稀釋。 以乙醚（3 X 150毫升）萃取水溶液，將有機相以水（2 X 1〇〇毫升） 及鹽水（100毫升）洗滌。使有機相以硫酸鍰脫水乾燥，過濾 ’及在真空下濃縮。經由Biotage急驟式40L系統純化，使用 梯度液：5 : 95己烷/醋酸乙酯至50 : 50己烷/醋酸乙酯， 而得標題化合物（3.6克，49%)，為白色固體：iHNMR(氯仿_ Φ : 9.95 (s，1H)，7·92 (d，2H)，7·68 (d，2H)，7.14 (m，4H). 步驟2 4-(4-甲醯基苯氧基）-苯甲醯胺
將4-(4-甲酸基苯氧基）-苯甲腈（3.6克，16.1毫莫耳）、二甲亞 颯(25毫升）、碳酸鉀（2.1克，15.2毫莫耳）及3毫升30%過氧化 氫溶液合併。於環境溫度下攪拌18小時。以1〇〇毫升水稀釋 ，以醋酸乙酯（3 X 1〇〇耄升）萃取。將有機相以1〇〇毫升水及犯 晕升鹽水洗務。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過滤，及在 真空下濃縮。經由Biotage急騾式40L系統純化，使用乃： 87653 -182- 1287012
·· 1H NMR (氯仿-d) : 9·95 (s，1Η)，7·88 (m，4H)，7 12 (m，4h)，$ 29 5 i4 將得自實例247步騾2之4_(4-甲醯基苯氧基）_苯甲醯胺（〇1克 ，·41毫莫耳）、苄胺(0.040克，〇·38毫莫耳）、4人分子篩（丨克） 在甲醇（5毫升）中合併，並於環境溫度下攪拌18小時。添加 硼氫化鈉（0.058克，1.52毫莫耳），於環境溫度下攪拌的小時 。經過5克SCX管柱過濾，首先以丨：丨二氯甲烷/甲醇溶離 。拋茱第一份洗液，然後以1 : 1二氯甲烷/甲醇中之2 Μ氨 溶離。收集溶離劑，並於真空中濃縮。藉Chr〇mat〇tr〇n，於2 毫米矽膠板上純化，以90 ·· 10 ·· 1二氯甲烷/乙醇/氫氧化 銨溶離，而得標題化合物（0.058克，46%):質譜（離子噴霧） :m/z = 333.06(M+l); iHNMR(DMSO-d6): 7.82(m，3H)，7.39-7.18(m， 8H)，7.02-6.97 (m，4H)，3.67-3.66 (2s, 4H). 實例248 4_(4-苯乙基胺基甲基苯氧基苯甲醯胺
將4-(4-甲醯基苯氧基）-苯甲醯胺（得自實例247步·驟2)(〇.39克 ’ 1.6毫莫耳）、苯乙胺(〇·ΐ5克，1.2毫莫耳）、20毫升甲醇及2 克3 A分子篩合併，並於環境溫度及氮氣下攪拌5小時。添加 87653 -183- 1287012 硼氫化納（〇·18克’ 4.8毫莫耳）’並於環境溫度下攪拌a小時 。經過碎象土過滤反應混合物’並吸附於梦膠上。藉Bi〇tage 急驟式40S純化，以95: 5: 〇·5氯仿/乙醇/氫氧化銨溶離， 而得0.27克（93 % )標題化合物：質譜（離子噴霧）：= 347·28 (M+l) ; HPLC滯留時間：6·01分鐘(HPLC方法，在此實驗 及後續實驗中：5 : 95-95 ·· 5 ACN /在水中之TFA，歷經1〇 分鐘，使用15公分Zorbax管柱，在1毫升/分鐘下操作，紫外線 檢測器設定於254nM下）。 實例249 6-[4-(苄胺基-甲基)-苯氧基]-於驗酸胺
步驟1 6-(4·甲醯基苯氧基）-於驗醯胺
將6-氯基於驗醯胺（4.53克，28.9毫莫耳）、4-幾基苯甲酸（3.5 克’ 28.9毫莫耳）、碳酸鉀（6克，43.4毫莫耳）及二甲基甲醯 胺（200毫升）合併。將反應混合物於氮氣下加熱至n(rc，並 擾拌18小時。將反應混合物以200毫升水稀釋，以乙醚(4 X 1〇〇 毫升）與二氯乙烷（2X 100毫升）萃取。合併有機物質，並以 硫酸鎂脫水乾燥。過濾，並於真空中濃縮。使殘留物吸附 87653 -184- 1287012 於矽膠上，並藉Biotage急騾式40L (以50 : 50己烷/醋酸乙酯 至100%醋酸乙酯溶離）純化，而得標題化合物，為白色固體 (3.2 克，46%): iHNMRpMSOO: 10.0(s，lH)，8.59(d，lH)，8.26-8·22 (dd，1H)，7·98-7_95 (m，2H)，7.10-7.07 (d，1H)，6.15-5.65 (brm，2H)· 步騾2 將6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（0.097克，〇·4毫莫耳）在5毫 升甲醇中，與苄胺（0.4毫莫耳）及1克3 A分子篩合併。攪拌18 小時。添加硼氫化鈉（0.076克，2毫莫耳），並攪拌18小時。 將反應物經過5克SCX管柱沖洗而下，首先以1 : 1氯仿/甲 醇洗滌，然後以1 ·· 1氯仿/甲醇中之2M氨收集洗液。將已 收集之物質吸附於矽膠上，接著經由ISCO®Combiflash 16x系統 (使用10克矽膠藥筒，並以98 : 2 : 0·2氯仿/乙醇/氫氧化銨 溶離，梯度液至90: 10: 1氯仿/乙醇/氫氧化銨）純化。iHNMR (DMSO-d6): 8.58 (d，1H)，8.22 (m，1H)，8.0 (s，1H)，7·46 (s，1H)，7.27-7.38 (m， 6H)，7.20 (m，1H) 7.02-7.08 (m，3H)，3.67-3.68 (d，4H). TLC Rf (90 : 10 : 1 氯仿/乙醇/氫氧化銨）：0.31. 下述實例係以類似實例249之方式合成： 實例 名稱 質譜 (M+) HPLC， 室溫， 分鐘 %純度 250 6-(4-晞丙基胺基甲基·苯氧 基）-於驗S盈胺 284 3.87 99 251 6-{4-[(4·甲氧基·宇胺基)-甲 基]-苯氧基}-於驗si胺 364 0.79 99 252 6-{4-[(3-三氟甲基_爷胺基）_ 甲基]-苯氧基}於驗酿胺 364 0.87 99 87653 -185- 1287012 253 6-{4-[(2-ρ塞吩-2-基-乙胺基）_ 甲基]-苯氧基}-於驗酸胺 353 0.78 99 254 6-{4-[(3-氟-爷胺基）·甲基]-苯 氧》基}-於驗S盛胺 351 0.78 99 255 6-(4-{[(咬喃-2-基甲基）-胺基 ]-甲基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 324 0.74 100 256 6-(4-{[2-(3-氣苯基）-乙胺基]- 甲基}-苯氧基）-於驗酸胺 366 0.83 100 257 6-{4-[(4-三氟甲氧基-爷胺基 )-甲基]••苯氧基卜於驗酸胺 418 0.89 99.6 258 6-[4-(苯乙基胺基-甲基）-苯 氧基]-菸鹼醯胺 348 5.87 91.2 259 6-(4-{[2_(3-氯苯基）-乙胺基]- 甲基卜苯氧基）-菸鹼醯胺 382 6 98.9 260 6-(4-{[2-(4-胺磺醯基-苯基）- 乙胺基]-甲基卜苯氧基）-菸 鹼醯胺 427 5.65 89 261 6-{4-[(3-苯基-丙胺基）-甲基]- 苯乳基卜於驗酸胺 362 5.94 99 262 6-{4-[(3,3-二苯基-丙胺基）·甲 基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 438 6.23 98.7 263 6-{4-[(3,3-二甲基-丁 基胺基）- 甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 328 5.87 97.2 264 6-(4-{[2-(2-甲氧基苯基)-乙 胺基]-甲基}-苯氧基)-菸鹼 醯胺 378 5.91 98.9 265 6-{4-[(2-苯基胺基-乙胺基）_ 甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 363 5.87 99.2 266 6-{4-[(2-苯基-丙胺基）-甲基]· 苯氧基}-於驗酸胺 362 5.94 98.4 267 6_{4-[(2-β比淀-2-基·乙胺基）- 甲基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 349 5.49 98.5 87653 -186- 1287012 268 6_(4-{[2-(2-氯苯基）-乙胺基]- 甲基}_苯氧基）-菸鹼醯胺 382 5.96 98.7 269 6-{4-[(2-ρ比淀-3-基-乙胺基）- 甲基]-苯氧基}-於驗酸胺 349 5.47 90.9 270 6-{4-[(2,2-二苯基-乙胺基）-甲 基]-苯氧基}-於驗酸胺 424 6.16 99 271 6-{4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲 基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 314 5.79 99 272 6-{4-[(2-環己基-乙胺基）-甲 基]-苯氧基}-菸鹼醯胺 354 6.05 96 273 6-{4-[(2-〒硫基-乙胺基）-甲 基]-苯氧基卜菸鹼酿胺 317 5.56 99.6 274 ό-{4-[(6-起基-己基胺基）-甲 基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 344 5.51 99.9 275 6-{4-[(2-二甲胺基-乙胺基）_ 甲基 >苯氧基卜菸鹼醯胺 315 5.4 99.9 276 6-(4-癸基胺基甲基-苯氧基 )-菸鹼醯胺 384 6.37 98.7 277 6-{4-[(2-乙基-己基胺基）-甲 基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 356 6.07 99.7 278 6_(4_{[(四氫-呋喃-2-基甲基）_ 胺基]-甲基苯氧基）-於驗 醯胺 328 5.54 99.9 279 6-{4-[(2-四氮p比哈-1-基-乙月安 基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼酸 胺 341 5.41 99.9 280 6-(4-{[2-(1-甲基-四氫吡咯-2- 基）_乙胺基]-甲基}-苯氧基）- 於驗酿胺 356 5.42 99.8 281 6-(4-{[2-(1Η-咪唑-4_基）- 乙胺基]-甲基卜苯氧基）-If驗酸胺 338 5.4 99.7 87653 -187- 1287012 282 6_(4-{[3-(2_甲基-：7?氯卩比淀-1-基）-丙胺基]-甲基}-苯氧基）_ 菸鹼醯胺 383 5.46 99.9 283 6-{4-[(2-二異丙基胺基-乙胺 基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼醯 胺 371 5.46 99.9 284 6-{4·[(2-ί哀己-1-缔基·乙胺基 )-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 352 5.93 99.6 285 6-(4-戊基胺基甲基-苯氧基 )-菸鹼醯胺 313 5.94 98 下述實例係以類似實例248之方式合成： 實例 名稱 質譜 (M+) HPLC， 室溫， 分鐘 %純度 286 4-{4·[(4-三氟甲氧基-爷胺 基）-甲基]-苯氧基}-苯甲 醯胺 417 1.02 94 287 4-(4-{[2-(3-氯苯基）-乙胺基 ]-甲基}-苯氧基)-苯甲醯胺 381 0.95 96.7 288 4-{4_[(4-三氟甲基-苄胺基 )-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺 401 0.98 93.4 289 4-{4-[(4_氟·卞胺基）-甲基]- 苯氧基苯甲酿胺 351 0.84 90 290 4_(4_戊基胺基甲基-苯氧 基）-苯甲醯胺 351 0.84 95.5 291 4-{4-[(2-苯基-丙胺基）-甲 基]-苯氧基}-苯甲酸胺 361 6.11 97.6 292 4-(4-{[2-(2-氯苯基）·乙胺基 ]-甲基}苯氧基)-苯甲酸胺 381 6.09 99.1 87653 -188- 1287012 293 4-(4-{[2-(2,4-二氯-苯基)-乙 胺基]-甲基}-苯氧基）-苯 甲醯胺 415 6.2 99.9 294 4-(4_{[2·(4-氟苯基）-乙胺基 ]-甲基}-苯氧基)-苯甲醯胺 365 6.02 99.8 295 4-(4-{[2-(3-氟苯基）-乙胺基 ]-甲基}-苯氧基）-苯甲醯胺 365 6.02 99.9 296 4-(4-{[2-(2-氟苯基）-乙胺基 ]-甲基卜苯氧基）-苯甲酸胺 365 6.05 99.7 297 4·(4·{[2·(2,5·二甲氧基-苯 基）-乙胺基]-甲基}-苯氧 基）-苯甲醯胺 407 6.07 99.3 298 4-(4-{[2-(2,6-二氯-苯基）-乙 胺基]-甲基}-苯氧基）-苯 甲醯胺 415 6.2 99.8 299 4-{4-[(2-鄰-甲苯基-乙胺基 )-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺 361 6.11 99.6 300 4-{4-[(2,2-二苯基-乙胺基）-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺 423 6.26 99.9 301 4-[4-(3-苯基-丙胺基）-苯乳 基]-苯甲醯胺 347 1.54 93 302 4-{4-[(2-環戊基-乙胺基）- 甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺 339 6.13 97 303 4_{4-[(2,6-二氯-爷胺基）-甲 基]-苯氧基}-苯甲酸胺 401 6.02 98.8 實例304 1287012 將4-(4-甲醯基苯氧基）_苯甲醯胺（得自實例247步驟2)(〇i2克 ，〇·5毫莫耳）在3毫升甲醇中，與呋喃冬基_甲基胺（〇24克，％ 笔莫耳）及0_5克3 Α分子篩合併。揽拌a小時。於其中添加 硼氫化鈉（0.046克，1.25毫莫耳），攪拌18小時。經過5克scx 管柱溶離，首先以1 ·· 1氯仿/甲醇洗滌（拋棄此等洗液），然 後以1 : 1氯仿/ MeOH中之2NNH3洗滌，並收集洗液。吸附 於碎勝上’藉ISCO® 1〇〇克（1〇克碎膠管柱）純化，並以％ ·· 5 : 〇·5氯仿/乙醇/氫氧化銨溶離，而得34毫克產物。TLC心(95 :5: 0.5 氯仿 / 乙醇 / 氫氧化銨）：025 iHNMR(DMSad6): 7·86 (d，4Η)，7.54 (s，1Η)，7.36 (d，2Η)，7.27 (s，1Η)，7.0 (m，4Η)，6.37 (s，1Η)，6.24 (s5 1H)5 3.66 (s5 2H), 3.64 (s5 2H). 下述實例係以類似實例304之方式合成 實例 名稱 質譜 (Μ+) HPLC， 室溫， 分鐘 %純度 305 6-(4-{[2-(3,4·二氯-苯基)-乙胺基l·甲基}-苯氧基）- 菸鹼醯胺 416 6.06 99.4 306 6-(4-{[2-(2-乙氧基苯基）-乙胺基]-甲基}-苯氧基）- 於驗酸胺 392 6.04 99.3 307 6-{4·[(2·鄰-甲苯基-乙胺基)- 甲基]-苯氧基}-於驗酿胺 362 5.95 99.6 308 6-(4-{[2-(2-苯氧基-苯基)-乙胺基]-甲基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 440 6.19 94.7 87653 -190- 1287012 實例309 6-{4-[(2-環戊基_乙胺基）_甲基]_苯氧基卜菸鹼醯胺
將6-(4-甲酿基苯氧基）-於驗醯胺（〇·6ΐ克，2.54毫莫耳）與2_環 戊基-乙胺（0.38克’ 3.3當莫耳）、2克3Α分子篩及1〇毫升甲醇 合併。於氮氣下攪拌18小時。添加硼氫化鈉（.5克，13·2毫莫 耳），並攪拌24小時。經過矽藻土過濾，於真空中移除溶劑 。使殘留物於水（50毫升）與醋酸乙酯（100毫升）之間作分液處 理。使有機相脫水乾燥（硫酸鈉），過濾，及在真空中濃縮 。吸附於矽膠上，並在ISCO® 100克系統（以95: 5: .5至90: 10 ·· 1氯仿/乙醇/氫氧化銨溶離）上純化，而得0·45克產物。 HPLC 滞留時間· 5.93 分鐘（98.7% 純度），ESMS (Μ+) : 340. 一般程序與中間物 關於親核性芳族取代之一般程序 使其相應之酸（1當量）、6-氯基菸鹼腈（1當量）及& c〇3 (2.5 當量）溶於無水DMF (〇·2 Μ)中，並在約ll(Tc及氮氣下加熱約1 小時（反應可藉tic監測）。冷卻至室溫後，將反應混合物倒 入水中’並以酷酸乙酯（3x5〇毫升）萃取。使合併之有機層以 Na2 S〇4脫水乾燥’過濾’及在真空下濃縮（可添加甲苯，以 幫助DMF瘵發）。使粗製混合物藉急騾式層析純化，使用己 烷/醋酸乙酯（4 : 1)，作為溶離劑。 6_(2_乙氧基-4-甲醯基苯氧基）菸鹼腈 87653 -191- 1287012
90%產率· 1H NMR (CHC13 -d3 ) (5 : 9.95 (s，1H，CHO)，8·37 (dd，1H，J = 2.6, 0.7 Hz)， 7.90 (dd，1H，J = 8·8, 2_6 Hz)，7_50·7·33 (m，2H)，7.32 (m，1H)，7·10 (dd，1H， J = 8.8, 0.7 Hz)，4.03 (q，2H，J = 7.0 Hz)，1.14 (t，3H，J = 7.0 Hz)· 13CNMR(CHCl3-d3) 5 : 190.9, 164.9, 151.3, 151.7, 146.8, 142.1，135.0, 124.8, 123.1，116.6, 112.0, 111.6, 104.3, 64.4, 14.3. 6-(2,6-二甲基-4-甲醯基苯氧基）菸鹼腈
88%產率· 1H NMR (CHC13 -d3) (5 : 9·93 (s，1H，CHO)，8.37 (dd，1H，J = 2.4, 0.7 Hz)， 7.92 (dd, 1H? J = 8.8, 2.4 Hz), 7.64 (s5 2H), 7.09 (dd5 1H? J = 8.8, 0.7 Hz), 2.14 (s? 6H). 13CNMR(CHCl3-d3) δ : 191.3, 164.2, 154.4, 152.2, 142.5, 134.0, 132.0, 130.4, 116.5, 111.1，104.3, 16.4· 6_(5_甲氧基-4·甲醯基苯氧基）於驗腈 87653 -192- 1287012
12%產率. 1H NMR (CHC13 -d3) 5 : 10.38 (s，1H，CHO)，8.44 (dd，1H，J = 2.7, 0·7 Hz)， 7.92 (dd，1H，J = 2.7, 8.8 Hz)，7.84 (d，1H，J = 8.8 Hz)，7.05 (dd，1H，J = 8.8， 0.7 Hz)，6_78 (m，2H)，3.89 (s，3H). 13CNMR(CHCl3-d3) (5 ·· 187.4, 163.7, 162.2, 157.8, 151.0, 141.6, 129.2， 121.5, 115.4, 112.7, 111.5, 104.2, 104.0, 54.9. 一般程序：親核性芳香族取代6-氢某菸鹼_脍 將4-#垔基-3-甲基苯甲酸（1.0當量）在DMF (0.2M溶液）中溶液 ’以K2C〇3 (1.5當量）與6-氯基於驗驢胺（1·〇當量）處理。將反 應混合物放置在微波爐内部，然後照射5分鐘。在反應完成 時，使混合物冷卻，倒入％ Ο中，並以醋酸乙酯萃取，且以 水及鹽水將合併之有機層洗ί條兩次。以硫酸鎂使萃液脫水 乾燥，並在真空下蒸發後，使粗產物藉矽膠層析，使用CHC13 :EtOH 7% : NH4OH 0.7%純化，而得標題化合物，為固體。 6-(4-甲驢基-2,5-一甲基苯氧基）於驗酿胺
38%產率. 1H NMR (MeOH-d4) ά : 9.90 (s51H，CHO)，8.51 (dd，1H，J =： 2.6, 0.7 Hz) 87653 - 193 - 1287012 8.25 (dd，1H，J = 8.8, 2.6 Hz)，7.68 (s，2H)，7·1〇 (dd，1H，J = 8.8, 0·7 Ηζ)，2·14 (s，6H)· MS(電喷霧）：271.0(M++1). 一般程序：還原胺化作用 將酸（1當量）、胺（1當量）、4人分子篩（looo重量％)在甲醇 (0·1 M)中之混合物，於氮大氣及室溫下攪拌過夜。隔天，添 加NaBH4 (5當量），並將反應混合物攪拌3小時。反應可藉電 噴霧MS監測。濾出反應混合物，並使溶劑蒸發，而產生殘 留物’使其藉SCX或急驟式層析純化，依情沉而定。 一般程序：腈水解成羚醯胺 於〇°C下，將其相應之腈（1.0當量）在DMS〇 (〇·2Μ溶液）中之 溶液，以K2CO3(0.5當量）與33%Η2Ο2(1·0-2·0當量）處理。反應 係藉TLC監控，且若需要，則添加更多η2〇2。12小時後，將 反應物倒入Η2〇中，並以醋酸乙酯萃取，且以水及鹽水將合 併之有機層洗滌兩次。以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空下蒸 發後，使粗產物藉矽膠層析純化，使用適當溶離劑（典型上 為氯仿/乙醇/ ΝΗ4ΟΗ，92·3/7/0·7)，而得標題化合物，為固體。 一般程序：甲烷碏_錄 將其相應之有機化合物（1.0當量）在THF中之溶液（0.1 Μ溶液） ，以間績酸（1當量）處理，於純化後，獲得所要之績酸鹽。 實例310 6-[4-((2·環戊基-乙胺基)_甲基>2-乙氧基苯氧基]於鹼醯胺 87653 -194- 1287012
步驟1 6-[4-((2-環戊基乙胺基）_甲基)_2_乙氧基苯氧基]於鹼腈
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 20%產率. 1H NMR (MeOH-d4) 5 : 8.41 (dd，1H，J = 2.1，0.5 Hz)，8.07 (dd，1H，J = 8.8, 2·1 Hz)，7.15-6.90 (m，4H)，4.01 (q，2H，J = 7.0 Hz)，3.77 (s，2H)，2.63 (t，2H， J = 7.0Hz)，1.80(m，3H)，1.55(m，6H)，l.ll(m，5H)· UCNMRCMeOHO 5 : 166.2, 152.0, 151.0, 142.8, 141.3, 138.4, 122.5， 121.1，116.8, 114.3, 111.4, 104.0, 64.3, 53.2, 49.3, 38.4, 35.7, 32.1，25.1，14.0· MS(電噴霧）：366.5 (M++1). 步驟2 標題化合物可按已於前文所述，藉由腈基之鹼水解製成， 以形成醯胺。 87653 -195- 1287012 實例311 6-[4-((3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基）-2-乙氧基苯氧基]於鹼醯胺
步騾1 6-[4-((3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基）_2_乙氧基苯氧基]於鹼腈
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑，以定量產率獲得。 1H NMR (MeOH-d4) δ : 5 : 8.42 (dd，1H，J = 0.8, 2·4 Hz)，8.10 (dd，1H，J = 8.6, 2·4 Hz)，7.15-6.85 (m，4H)，4.01 (q，2H，J = 7·0 Hz)，3.76 (s，2H)，2.65 (t， 2H，J = 8.0 Hz)，1.43 (t，2H，J = 8.0 Hz)，1.12 (t，3H，J = 7.0 Hz)，0.91 (s，9H)· 13CNMR(MeOH-d4)6 : 165_8, 151.4, 150.5, 142.3, 140.7, 138.3, 122.0， 113,8, 110.9, 103.5, 63.8, 52.9, 48.4, 44.6, 42.7, 28.5, 13.5. MS(電喷霧）·· 354.2(M++1). 步騾2 標題醯胺可按照前述程序，經由得自步驟1腈之鹼水解反 87653 -196- 1287012 應而獲得。 實例312 6_[4-((3-甲基-丁基胺基）-甲基>2,5_二甲基苯氧基]菸鹼醯胺
6-[4-((3-甲基-丁基胺基)甲基)·2,5·二甲基苯氧基]於鹼腈
CN 上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑，以定量產率獲得。 1H NMR (MeOH-d4) 5 : 8.43 (dd，1Η，J = 2.4, 0.8 Ηζ)，8·11 (dd，1Η，J = 8.6, 2.4 Hz)，7.13-7.05 (m，3H)，3.69 (s，2H)，2.60 (t，2H，J = 7·0 Hz)，2.05 (s，6H)， 1.65-1.51 (m，1H)，1.51-1.35 (m，2H)，0.90 (d，6H，J = 6.9 Hz). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 164.1，151.0, 147.7, 141.9, 136.0, 129.3, 127.7， 127.6,115.3, 109.6, 102.7, 51.6, 47.5, 37.1，25.1，20.7, 14.0, 14.1. MS(電噴霧）：324.5 (M++1). 步騾2 標題醯胺可按照前述程序，經由得自步驟1腈之鹼水解反 應而獲得。 87653 - 197 - 1287012 實例313 6-[4-((2-苯基-乙胺基）-甲基）-2,5-二甲基苯氧基]菸鹼醯胺
步驟1 6-[4-((2-苯基-乙胺基）-甲基)-2,5-二甲基苯氧基]菸鹼腈
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 定量產率. 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.43 (dd5 1H, J = 2.1, 0.5 Hz)5 8.15 (dd, 1H5 J = 8.6, 2·1 Hz)，7.35-7.05 (m，8H)，3.71 (s，2H)，2.82 (s，4H)，2·04 (s，6H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 164.9, 151.9, 148.7, 142.8, 139.5, 136/7, 130.3， 128.5, 128.2, 128.1，125.8, 116.2, 110.5, 103.6, 52.2, 49.9, 35.2, 15.0. MS(電噴霧）：358.1 (M++1)· 步騾2 標題醯胺可經由得自步騾1腈之鹼水解反應而獲得。 實例314 6-[4-((2-p塞吩-2-基·乙胺基）-甲基)_2_乙氧基苯氧基]终驗酸胺 87653 -198- 1287012
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 94%產率. 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.60 (d, 1H5 J = 2.2 Hz)? 8.24 (dd5 1H5 J = 8.7, 2.4 Hz)，7.21 (d，1H，J = 5.0 Hz)，7·11 (m，2H)，7.00-6.90 (m，4H)，4·15 (q，2H，J = 6.8 Hz)，3.80 (s，2H)，3.07 (t，2H，J = 7.5 Hz)，2.90 (t，2H，J = 7.5 Hz)，U1 (t， 3H, J = 6.8 Hz). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 167.4, 164.9, 149.8, 146.2, 140.9, 138.1，137.0， 125.5, 123.8, 123.2, 122.2, 121.2, 119.7, 112.9, 108.6, 62.9, 51.6, 49.0, 28.3， 12.6. MS (電喷霧）：398.0 (M++1). 實例315 6-[4-((3-甲基-丁基胺基）-甲基）-2_乙氧基苯氧基]於鹼醯胺甲烷 磺酸鹽
87653 -199- 1287012 上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 定量產率。 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.60 (s? 1H)? 8.32 (dt, 1H, J = 6.4, 2.2 Hz), 7.35-7.01 (m，4H)，4.26 (s，2H)，4.06 (q，2H，J = 6·8 Hz)，3·14 (t，2H，J = 8.0 Hz)，2.72 (s， 3H)，1.80-1.60(m，3H)，1.14(t，3H，J = 6.8Hz)，1.00(d，6H，J = 6.0Hz)· 13CNMR(MeOH-d4) (5 : 166.8, 164.1，150.0, 145.5, 141.8, 138.5, 128.7， 123.4, 121.9, 12L2, 114.2, 109.0, 63.1，49.5, 44.7, 37_1，33.3, 24.7, 20.1，12.3· φ MS(電噴霧）：358.5 (M++1). 實例316 6-[4-((3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基）-2-乙氧基苯氧基]於鹼醯胺
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 定量產率. 1H NMR (MeOH-d4) 5 : 8.60 (d，1H，J = 2.4 Ηζ)，8·24 (dt，1H，J = 8.6, 2.2 Hz)， 7.15 (m，2H)，7.00-6.90 (m，2H)，4·01 (q，2H，J = 7.0 Hz)，3.78 (s，2H)，2·65 (t， 2H，J = 8.0 Hz)，1.49 (t，2H，J = 8.0 Hz)，U2 (t，3H，J = 7.0 Hz)，0.93 (s，9H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 167.3, 164.9, 149.7, 146.2, 140.3, 138.1，137.1， 123.2, 121.2, 119.7, 113.1，108.6, 62.9, 52.0, 43.7,41.8, 28.2, 27·6, 12·6· 87653 -200- 1287012 MS(電喷霧）：372.3 (M++1). 實例317 6-[4-(丁基胺基-甲基）-2_乙氧基苯氧基]於驗酸胺
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 定量產率. 1H NMR (MeOH-d4) ά : 8.61 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 8.6, 2.4 Hz)，7.14 (m，2H)，7.00-6.90 (m，2H)，4·01 (q，2H，J = 7·0 Hz)，3.78 (s，2H)， 2.63 (t，2H，J = 7·2 Hz)，1.56 (m，2H)，1.40 (m，2H)，U3 (t，3H，J = 7.0 Hz)， 0.96 (t5 3H, J = 7.0 Hz). 13CNMR(MeOH-d4) ^ ： 167.3, 164.9, 149.7, 146.3, 140.3, 138.1,137.1, 123.3, 121.2, 119.7, 113.0, 108.6, 62.9, 51.9, 47.5, 30_2, 19.2, 12_6, 12.0. MS (電噴霧）：344.2 (M++1). 實例318 6-[4-((2-苯基-乙胺基）_甲基）-2,5-二甲基苯氧基]菸鹼醯胺
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 87653 -201 - 1287012 之中間物與試劑獲得。 定量產率. 1H NMR (MeOH-d4 ) 5 : 8.61 (dd，1H，J = 2.4, 0.5 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 8.6, 2·4 Hz)，7.35-7.10 (m，5H)，7.04 (s5 2H)，6·92 (dd，1H，J = 8.6, 0.5 Hz)，3.70 (s， 2H)，2.82 (s，4H)，2.05 (s，6H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 167·3, 164.0, 148.0, 146.8, 138.6, 135.6, 129.5， 127.6, 127.2, 124.9, 123.3, 108.0, 51.4,49.0, 34.3, 14·2· MS(電噴霧）：376.1 (M++1). 實例319 6-[4-((2-環戊基-乙胺基）-甲基）-2-乙氧基苯氧基]菸鹼醯胺甲烷 磺酸鹽
上述化合物係按照上述可應用之一般程序，並使用其相應 之中間物與試劑獲得。 89%產率. 1H NMR (MeOH-d4) 5 : 8.53 (dd，1H，J = 2.3, 0.5 Hz)，8.25 (dd，1H，J = 8.6， 2.3 Hz)，7·28-7·21 (m，2H)，7.25 (dd，1H，J = 8.3, 1.9 Hz)，7.05 (dd，1H，J = 8.6, 0.5 Hz)，4.21 (s，2H)，4.01 (q，2H，J = 7.0 Hz)，3.08 (t5 2H，J = 8.0 Hz)，2.69 (s， 3H)，1.90-1.50 (m，10H)，1· 12 (m，4H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 167.2,164.4,150.3, 146.0,142.3, 138.2,128.5， 87653 -202- 1287012 123.6, 122.1，121.2, 114.2, 109·1，63·2,49·7,37·1，36·3,31·0,30·9,23·6, 12.4. MS(電喷霧）：384·2(Μ++1)· 實例320 6-[4-((3-甲基-丁基胺基）-甲基）_2,5_二甲基苯氧基]菸鹼醯胺
62%產率. 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.56 (dd, 1H? J = 2.4, 0.5 Hz), 8.23 (dd51H3 J = 8.65 2.4 Hz)，7·11 (s，2H)，6.90 (dd，1H，J = 8.6, 0·5 Hz)，3.70 (s，2H)，2·61 (t，2H， J = 7.5 Hz)? 2.07 (s5 6H)5 1.75-1.51 (m5 1H)? 1.5M.35 (m5 2H)3 0.90 (d, 6H, J - 6.5 Hz). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 167.3, 164.1，148.0, 146.6, 138.6, 135.7, 129.5， 127.7, 123.3, 108.1，51.6, 45.8, 37.1，25.1，20.6, 14.1. MS(電噴霧）：342.3 (M++1). 3-取代之六氫吡啶系列 一般方法 使用得自市售供應商之試劑，無需進一步純化，除非另有 指明。溶劑係以無水購得，且使用之而無需進一步純化。 所有空氣與水敏感性反應均於氮大氣下，在經熱乾燥之破 璃器具中進行。1HNMR光譜係在400MHz下，使用CD3〇D、 CDCI3或DMSO^，被記錄於Varian光譜儀上。所有預備逆相 鬲性能液相層析法（RP-HPLC)均使用Kromasil®管柱（50·8毫米 87653 1287012
Biotage預先裝填之矽膠管柱(KP-Sil，6〇A)進行。 實例321 6·-爷基-U’5,6-四比咬_3_基)_苯氧基]_於驗驢胺鹽酸鹽
步騾1 典-苯氧基）_菸鹼醯胺
將4_碘酚（6.31克，28·7毫莫耳）、6-氯-於鹼醯胺(4·51克，28 8 毫莫耳）、碳酸鉀（10.0克，72.4毫莫耳）及二甲基乙醯胺（145 耄升）合併，攪拌’並於200。(：下加熱。3小時後，冷卻至環 境溫度’並以水（600毫升）稀釋，過濾，及在真空中乾燥， 提供8.27克（85% )標題化合物，為白色/褐色固體：質譜（電 噴霧）：m/z = 341.0(M+l) ; iHNMR(甲醇 _d4) : 867(d，1H，j = 2.4 Hz)，8.31 (dd，1H，J = 2.4, 8·3 Hz)，7.82-7.79 (m，2H)，7·09 (d，1H，J = 8 8
Hz), 7.03-6.99 (m5 2H). 87653 -204- 1287012 步驟2 將雙（品吶可基）二硼（0.437克，1.72毫莫耳）、醋酸鉀（0.454 克’ 4.62毫莫耳）、U，-雙（二苯基膦基）二環戊二缔鐵（0·〇273克 ’ 0.0492毫莫耳）、與二氣甲烷之[1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊 二晞鐵]二氯鈀（Π)錯合物（0.0377克，0.0461毫莫耳）合併，以 氮沖洗，以三氟甲烷磺酸1_芊基-1，2,5,6-四氫-吡啶各基酯（參 閱 Zheng，Q. ; Yang，γ· ; Martin，A.R· 1993, 3萃，2235-2238) (0.503克，1.56毫莫耳）在二氧陸圜（10毫升）中之溶液處理， 攪拌，及在80°C下加熱。4小時後，使反應混合物濃縮，並 於真空中乾燥。將粗製二羥基硼烷化物碳酸鉀（0.650克，4.70 毫莫耳）、與二氯甲烷之[1，1’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 二氯鈀（II)錯合物（0.0777克，0.0951毫莫耳）合併，以6-(4-碘-苯 氧基）-菸鹼醯胺（0.582克，1.71毫莫耳）在二甲基甲醯胺（1〇毫 升）中之溶液處理，攪拌，及在80°C下加熱。4.5小時後，使 反應混合物冷卻至環境溫度，以水（30毫升）稀釋，並以醋酸 乙酯（3 X 30毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌（ιχ)， 以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠 層析（10 ·· 1至5 ·· 1醋酸乙酯：甲醇），然後藉逆相HPLC純化 ，提供0.175克（29% )，標題化合物，為白色固體：質譜（電 噴霧）m/z = 386.2(M+l); iHNMR(甲醇-d4): 8.66(d，lH，J = 2.4Hz)， 8.32 (dd，1H，J = 2.4, 8·3 Hz)，7.65-7.52 (m，5H)，7.52-7.48 (m，2H)，7.22 (d，1H， J = 8.8 Hz)，7.10 (d，1H，J = 8.8 Hz)，6.41 (m5 1H)，4.61 (d，1H，J = 13·2 Hz)， 4.52 (d，1H，J = 12.7 Hz)，4.22-4.20 (m，2H)，3.72-3.67 (m，1H)，3.36-3.31 (m， 1H)，2.75-2.65 (m，1H). 87653 -205 - 1287012 實例322 (± )-6-(4-六氫吡啶-3-基-苯氧基）-菸鹼醯胺鹽酸鹽
將實例321之產物（0.0421克，0.0998毫莫耳）、1〇% Pd-C (2刮 勺尖量）及甲醇(2.0毫升）合併。使一氣瓶之氫氣起泡經過溶 _ 液，然後在約1大氣壓下攪拌。3.5小時後，經過Celite®過濾 反應混合物，濃縮，及藉逆相HPLC純化，提供〇·〇ΐ29克（39%) ，標題化合物，為白色固體：質譜（電喷霧）：m/z = 298.1 (Μ+1) ;1H NMR (甲醇戏）：8.86 (s br，1H)，8.59 (dd，1H，J = 2.0, 8·8 Ηζ)，7·53 (d， 2Η，J = 8·3 Ηζ)，7.32 (d，2Η，J = 7.8 Ηζ)，7·19 (d，1Η，J = 8·8 Ηζ)，3·51 (d，1Η， J = 8·3 Hz)，3.25-3.08 (m，3H)，2.18-2.08 (m，2H)，2.06-1.84 (m5 2H). 實例323 (—)6 [4 (1-+基-—氫p比咬_3_基）苯氧基]_於驗酸胺鲁
Ο 將6 (4 /、氫吡啶_3_基_苯氧基）_菸鹼醯胺（實例Μ]化合物之 自由態鹼）(0.0298克，〇 101 A曾订、#田 ^ t U.川1笔莫耳）、奉甲醛（0.0108毫升，0.106 笔莫耳）及二乙酿氧基石朋氣化轉刪毫克，㈣6毫莫耳）在 乙赌(2.0毫升)中合併。添加甲醇(〇·5毫升），以使不溶性起始 87653 -206- 1287012 物質溶解。15分鐘後，添加苯甲醛（0.0200毫升，0.197毫莫耳） ，然後攪拌4小時。添加硼氫化鈉（〇·〇〇83克，0·219毫莫耳）， 並攪拌10分鐘，濃縮，及藉矽膠層析（30 : 1醋酸乙酯：己烷 —20 : 1醋酸乙酯：甲醇）純化，提供0.0223克（57% )標題化合 物，為白色固體：質譜（電噴霧）：m/z = 388.2(M+l); iHNMRCCDCb) :8.56 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.14 (dd，1H，J = 2·4, 8.8 Hz)，7.33-7.29 (m，4H)， 7.27-7.22 (m，3H)，5_84 (s br，2H)，3.57 (m，2H)，3.06-2.83 (m，3H)，2.1(Μ·90 (m，4H)，1·80·1.70 (m，2H)，1.50-1.37 (m，1H). 實例324 (± )-6-[4-(l-環己基甲基-六氫吡啶-3-基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
Ο人 將6-(4-六氫吡啶-3-基-苯氧基）·菸鹼醯胺（實例322化合物之 自由態鹼）（在甲醇中之0_96毫升0.12 Μ儲備溶液，0.0344克， 0.116毫莫耳）與環己烷羧醛（0.021毫升，0.173毫莫耳）合併， 並攪拌過夜。添加硼氫化鈉（0.0108克，0.285毫莫耳），攪拌4.5 小時，然後濃縮，及藉矽膠層析（20 : 1— 10 : 1醋酸乙酯：甲 醇）純化，提供0.0085克（19% )，標題化合物，為白色固體： 高解析質譜（電噴霧）：對C24H32N302之m/z計算值394.2495,實 測值 394.2488 ; 1H NMR (CDC13 )·· 8.58 (s，1H)，8.14 (d，1H，J = 7·8 Hz)， 7.27 (d，2H，J = 8·3 Hz)，7·05 (d，2H，J = 7·8 Hz)，6.93 (d，1H，J = 8·8 Hz)，5.89 (s br，2H)，2.99-2.77 (m，3H)，2.16-2.06 (m，2H)，1.97-1.83 (m，3H)，1.80-1.59 87653 -207- 1287012 (m，7H)，1.54-U4 (m，2H)，1.29-1.03 (m，5H)，0.93-0.77 (m，3H). 實例325 (± )-6-[4_(l-甲基-六氫吡啶-3·基)_苯氧基]•菸鹼醯胺
將6-(4-7T氫p比淀-3-基-苯氧基）-於驗酿胺（實例322化合物之 自由態驗）（在甲醇中之〇·95毫升0·12 Μ儲備溶液，0.0341克， 〇·115毫莫耳）與甲醛（37% w/w，在水中，0.014毫升，〇·156毫 莫耳）合併，並攪拌過夜。添加硼氫化鈉（〇 〇128克，〇 338毫 莫耳），並攪拌。4_5小時後，使反應混合物濃縮，並藉砍膠 層析（20 · 1酷酸乙酯：甲醇—2Μ氨/甲醇），然後藉離子交 換層析法（SCX樹脂，甲醇—2Μ氨（2Μ，在甲醇中）純化，提 供0.02215克（60% )，標題化合物，為白色固體：高解析質譜 (電噴霧）：對C18H22N302之m/z計算值312.1712,實測值312.1718 ;1H NMR (甲醇-d4) : 8·66 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2·4, 8·8 Hz)，7.40-7.35 (m，2H)，7.16-7.11 (m，2H)，7·02 (d，1H，J = 8·8 Hz)，3.10-3.02 (m，2H)，2.92(tUH，J = 3.4，11.7Hz)，2.43(S，3H)，2.27_2.15(m，2H)，2.02-1.88 (m，2H)，1·81 (qt，1H，J = 3.9, 12.7 Hz)，1.57 (dq，1H，J = 3.9, 12.2 Hz)_ 實例326 (土）·"6_[4-(1-(3-氟-卞基鼠p比淀-3·基）苯氧基]-於驗酸胺 87653 -208- 1287012
使用類似實例324之方法，6-(4-六氫吡啶-3-基-苯氧基）-菸鹼 醯胺（貫例322化合物之自由態驗）（在甲醇中之〇·98毫升〇·ΐ2 Μ 儲備溶液，0.0343克，0.115毫莫耳）、3-氟-苯甲醛（0.0180毫升 ，0.170毫莫耳）及硼氫化鈉（0.0102克，0.270毫莫耳），係提供 0.0193克（41% )標題化合物，為白色泡沫物：高解析質譜（電 喷霧）：對 C24H25FN302之 m/z 計算值 406.1931，實測值 406.1917 ; 1H NMR (CDC13) : 8.56 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.14 (dd，1H，J = 2.4, 8.8 Hz)， 7·28-7·21 (m，3H)，7.09-7.02 (m，4H)，6.95-6.88 (m，2H)，5.74 (s bi*，2H)，3·52 (d，1H，J = 13.7 Hz)，3_50 (d，1H，J = 13·7 Hz)，3.00-2.93 (m，1H)，2.93-2.80 (m，2H)，2.06-1.90 (m，3H)，1.80-1.64 (m，2H)，1.44 (dq，1H，J = 4·4, 12.2 Hz). 實例327 (土）-6-[4_(l-(2-氟-爷基）-六氫p比淀-3-基）-苯氧基]-於驗酸胺
使用類似實例324之方法，6-(4-六氫吡啶-3-基-苯氧基）-菸鹼 醯胺（實例322化合物之自由態鹼）(0.0305克，0.103毫莫耳）、2-氟-苯甲醛（0.0160毫升，0.152毫莫耳）及硼氫化鈉（0.0093克， 0.246毫莫耳），係提供0.0179克（43% )標題化合物，為白色泡 87653 -209- 1287012 沫物：高解析質譜（電噴霧）：對C24H25FN302之m/z計算值 406.1931，實測值 406.1936 ; iHNMRCCDClJ: 8.56(d，lH，J = 2.4Hz)， 8· 14 (dd，1H，J = 2·4, 8·8 Hz)，7.37 (dt，1H，J = 1.9, 7.3 Hz)，7.27-7.18 (m，3H)， 7.09 (dt，1H，J = 1.0, 7_3 Hz)，7.06-6.97 (m，3H)，6.93 (dd，1H，J = 1.0, 8.8 Hz)， 5·71 (s br，2H)，3·56 (s，2H)，3.04-2.97 (m，1H)，2.93 (d，1H，J = 10.7 Hz)，2.85 (tt，1H，J = 3.4, 11.2 Hz)，2.12-2.01 (m，2H)，1.96-1.88 (m，1H)，1.81-1.64 (m， 2H)，1.41 (dq，1H，J = 4.4, 11.7 Hz). 實例328 (土）-6-[4-(l-己基鼠p比淀-3-基）-苯氧基]-於驗酸胺
使用類似實例324之方法，6-(4-六氫吡啶-3-基·苯氧基）-菸鹼 醯胺（實例322化合物之自由態鹼）(0.0260克，0.0874毫莫耳）、 己醛（0.0195毫升，0.162毫莫耳）及硼氫化鈉（0.0076克，0_200毫 莫耳），係提供0.0100克（30% )標題化合物，為灰白色泡沫物 :高解析質譜（電喷霧）··對C23H32N302之m/z計算值382.2495, 實測值 382.2513 ; iHNMR(甲醇-d4) : 8.66(d，lH，J = 2.0Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2.4, 8.8 Hz)，7.41-7.35 (m，2H)，7.16-7.11 (m，2H)，7.02 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3.23-3.16 (m，2H)，2.95 (tt，1H，J = 3.4, 11.7 Hz)，2.63-2.56 (m，2H)， 2·35_2·22 (m，2H)，2.05-1.90 (m，2H)，1.83 (tq，1H，J = 3.9, 13.7 Hz)，1.70-1.56 (m，3H)，1.45-1.30 (m，6H)，0·96 (t，3H，J = 6.3 Hz). 實例329 87653 -210- 1287012 (± )-6-{4-[l-(3-甲基-丁基）-六氫吡啶-3·基]-苯氧基}-菸鹼醯胺
使用類似實例324之方法，6-(4-六氫ρ比淀-3-基-苯氧基）_於驗 醯胺（實例322化合物之自由態鹼）(〇·〇252克，0.0847毫莫耳）、 異戊醛（0.0165毫升，0.154毫莫耳）及硼氫化鈉（0.0082克，0.217 毫莫耳），係提供0.0100克（32% )標題化合物，為灰白色泡沫 物：高解析質譜（電噴霧）：對C22H3〇N302之m/z計算值368.2338, 實測值 368.2355 ; 1H NMR (甲醇 _d4): 8.66 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.29 (dd， 1H，J = 2.4, 8.8 Hz)，7.41-7.36 (m，2H)，7.17-7.12 (m，2H)，7·03 (d，1H，J = 8·8 Hz)，3.28-3.19(m，2H)，2.96(tt，lH，J = 3.4，11.7Hz)，2.71-2.63(m，2H)，2.43-2.28 (m，2H)，2.06-1.92 (m，2H)，1_84 (qt，1H，J = 3.9, 13.2 Hz)，1.71-1.51 (m， 4H)，0.99 (d, 6H，J = 6.3 Hz).
實例330 (± )_6-[4-(l-苯乙基-六氫吡啶·3-基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
N 將6-(4-六氫吡啶-3-基-苯氧基）-菸鹼醯胺（實例322之化合物） (0.0237 克，0.0797 毫莫耳）、（2-溴基乙基）苯（0.0108 毫升，0.0791 毫莫耳）及碳酸鉀（0.0237克，0.171毫莫耳）在二甲基甲醯胺 87653 -211 - 1287012 (0.96毫升）中合併，並攪拌15分鐘。然後，使反應混合物藉 離子X換層析法（SCX樹脂’甲醇甲醇中之2 Μ氨）純化，提 供0.0204克（64% )標題化合物，為灰白色泡沫物：高解析質 1晉（電噴霧）：對C2 5 Η: sΝ3 〇2之m/z計算值4〇2.2182,實測值402.2182 ;1H NMR (甲醇-d4) : 8·66 (d，1H，J = 2·0 Hz)，8.28 (dd5 1H，J = 2.9, 8·3
Hz)，7.37 (d，2H，J = 7·8 Hz)，7.33-7.27 (m，2H)，7_27·7·18 (m，3H)，7.12 (d，2H， J = 8·3 Hz)，7·01 (d，1H，J = 8.8 Hz)，3_15 (d，2H，J = 11.2 Hz)，2.97-2.85 (m， 3H)，2.73-2.65 (m，2H)，2.19(q，2H，J=11.2Hz)，2.03-1.74 (m，3H)，1.59 (dq，1H，J = 4.4, 12.7 Hz). 實例331 (± )-6-{4-[l-(2-環己基-乙基）-六氫吡啶-3-基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
將6-(4-六氫ρ比症-3-基-苯氧基）-於驗醯胺（實例322化合物之 自由態鹼）(0.0255克，0.0858毫莫耳）、1·溴基-2·環己基乙燒 (0·0150毫升，0.0958毫莫耳）及碳酸鉀（0.0245克，0.177毫莫耳） 在二甲基甲醯胺（1·〇毫升）中合併，並攪拌10分鐘。使反應 混合物藉離子交換層析法（SCX樹脂，甲醇—2Μ氨/曱醇）與 矽膠層析（15 : 1— 10 : 1醋酸乙酯：甲醇）純化，提供0.0146克（42 % )標題化合物，為灰白色泡沫物：高解析質譜（電嘴霧）： 對 C2 5 Η3 4Ν3 02 之 m/z 計算值 408.2651，實測值 408.2661 ; 1H NMR (甲醇-d4): 8.61 (s br，1Η)，8·28 (d，1Η，J = 7·8 Ηζ)，7.36 (d，2Η，J = 7.8 Ηζ)， 87653 -212- 1287012 7·12 (d，2H，J = 7·8 Hz)，7.01 (d，1H，J = 8·3 Ηζ)，3·07 (d，2H，J = 1〇·2 Hz)， 2.89 (t，1H，J = 11·2 Hz)，2_55-2_42 (m，2H)，2.15-1.93 (m，4H)，1.93-1.64 (m， 8H)，1.63-1.43 (m，4H)，1.40-1.15 (m，8H)，1.07-0.86 (m，3H). 實例332 6-[4-(4-芊基-六氫吡畊-1-基甲基）·苯氧基]•菸鹼醯胺
步騾1 6_(4_甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺
將4-羥基苯甲醛（7.201克，59.0毫莫耳）、6-氯基菸鹼醯胺 (9.605克，57.5毫莫耳）及碳酸鉀（19.86克，143.7毫莫耳）在二 甲基乙醯胺（190毫升）中合併。於130°C下攪掉並加熱。18小 時後’冷卻至環境溫度，並以水（6〇〇毫升）稀釋。以酷酸乙 酿（3 x500毫升）萃取水層。將合併之醋酸乙酯萃液以水（1χ)及 鹽水（lx)連續洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及濃縮 藉石夕膠層析（1 · 1酷酸乙|旨：己燒醋酸乙酿）純化，提供 6.852克（49%，90%純）標題化合物，為白色固體：質譜（電噴 霧）：m/z = 243.0 (M+l) ; 1H NMR (甲醇-d4) : 9.97 (s，1H)，8.70 (d，1H， J - 2.4 Hz)，8·36 (dd，1H，J = 2·4, 8.8 Hz)，8.06-8.02 (m，2H)，7.42-7.37 (m，2H)， 7.19 (d5 1H5 J = 9.3 Hz). 87653 -213- 1287012 步驟2 6-[4-(4-苄基·六氫吡畊_丨_基甲基苯氧基]_菸鹼醯胺 〇
將6-(4-甲醯基苯氧基 >菸鹼醯胺（得自上述步騾1)(0.300克， 1·24毫莫耳）與1-苄基六氫吡畊（〇·35毫升，2.01毫莫耳）在甲醇 (12毫升）中合併，並於環境溫度下攪拌。15小時後，添加硼 氫化鈉（0.108克，2.85毫莫耳），並攪拌。丨小時後，過濾白 色沉澱物，並在真空下乾燥，而得〇·283克（57% )標題化合物 ’為白色固體：高解析質譜（電噴霧）：對C24H27N402之m/z 計算值 403.2134,實測值 403.2128 ; iHNMRpMSOO ·· 8.63 (d，1H， J=1.5Hz)，8.27(dd，lH，J = 2.4,8.3Hz)，8.05(sbr，lH)，7.50(sbr，lH)，7.39-7.23 (m，7H)，7·15-7·06 (m，3H)，3.48 (m，4H)，2·41 (s br，8H)· 實例333 6-[4-(4-苯乙基-六氫吡畊-丨_基甲基）_苯氧基]_菸鹼醯胺 〇
使用類似實例332之方法，使用6-(4_甲醯基苯氧基）_菸鹼醯 胺（實例332步騾1之化合物）(〇·3〇4克，ι·26毫莫耳）、ι_(2-苯乙 基）穴氫吡畊（0.360克，ΐ·89毫莫耳）及硼氫化鈉（〇1〇9克，2·88 毫莫耳）在甲醇（10毫升）中，提供0246克（47%)標題化合物， 87653 -214- 1287012 為白色固體：高解析質譜（電噴霧）：對C25H29N402之m/z計 算值 417.2291，實測值 417.2291 ; 1H NMR (DMSO-d6) : 8.60 (d，1H，J = 2.4 Ηζ)，8·23 (dd，1H，J = 2.4, 8·8 Hz)，7.32 (d，2H，J = 8·8 Hz)，7.28-7.21 (m， 2H)，7.21-7.12 (m，3H)，7.08 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7_03 (d，1H，J = 8·8 Hz)，3.45 (s，2H)，2.74-2.62 (m，2H)，2.52-2.26 (m，1 OH)· 實例334 6-[4-(4-環戊基-六氫峨畊-i-基甲基）_苯氧基]_於鹼醯胺 〇
(y， v υ n 將6_(4_甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物） (0.303克，1.25毫莫耳）與1-環戊基六氫吡畊（0198克，1.28毫 莫耳）在甲醇（11毫升）中合併，並攪拌。15.5小時後，添加硼 氫化鈉（0.109克，2·88毫莫耳），並於環境溫度下攪拌。1小 時後’使反應混合物濃縮，並藉>5夕膠層析（醋酸乙酿—4 : 1 醋酸乙酯：甲醇）純化，提供0.172克（36% )標題化合物，為 灰白色固體：高解析質譜（電喷霧）：對C22H29N402之m/z計 算值 381.2291，實測值 381.2306 ; iHNMRpMSOO: 8.66(d，lH，J二 2.4 Hz)，8.30 (dd，1H，J = 2.9, 8.8 Hz)，7.48-7.43 (m，2H)，7·18-7·13 (m，2H)， 7.04 (d，1H，J = 7.8 Hz)，3.61 (s，2H)，3.00-2.25 (m，9H)，2·01_1·88 (m，2H)， 1.82-1.69 (m，2H)，1.69-1.56 (m，2H)，1.53-1.38 (m，2H)· 實例335 (±)-6-{4-[4-(l-苯基-乙基)_六氫吡畊小基甲基]·苯氧基卜 87653 -215- 1287012 菸鹼醯胺
使用類似實例332之方法，使用甲醇（10毫升）中之6-(4-甲醯 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.307克，1.27 毫莫耳）、1-(1-苯基乙基）六氫吡畊（0.365克，1.92毫莫耳）及硼 氫化鈉（0.108克，2.85毫莫耳），1天後，提供0.122克（23%)標 題化合物，為白色固體：高解析質譜（電噴霧）：對C25H29N402 之 m/z 計算值 417.2291，實測值 417.2298 ; iHNMRpMSO-cU : 8.62 (d，1H，J = 2.0 Hz)，8.26 (dd，1H，J = 2.4, 8.8 Hz)，8.01 (s br，1H)，7.46 (s br， 1H)，7.36-7.28 (m，6H)，7.27-7.21 (m，1H)，7.12-7.05 (m，3H)，3.42 (s，2H)， 3.39 (q，1H，J = 6.8 Hz)，2.51-2.25 (s br，8H)，1.29 (d，3H，J = 6.8 Hz)· 實例336 6-[4-(4-二苯甲基-六氫吡啡-l-基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺 使用類似實例334之方法，使用甲醇（12毫升）中之6-(4-甲醯 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.300克，1.24 毫莫耳）、1-二苯甲基-六氫吡畊（0.470克，1.86毫莫耳）及硼氫 87653 -216- 1287012 化鈉（0.111克，2.93毫莫耳），藉逆相HPLC另外純化後，提供 0.143克（24% )標題化合物，為黃色泡沫物：高解析質譜（電 喷霧）··對C3 〇 H3 i N4 02之m/z計算值4乃.2447,實測值479.2奶2 ; 1H NMR (甲醇-d4) : 8.65 (d，1H，J = 2·0 Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2.4, 8.8 Hz)， 7.49-7.42 (m，6H)，7.30 (t，4H，J = 7·8 Hz)，7·23-7·17 (m，2H)，7.14 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7·03 (d，1H，J = 8.8 Hz)，4.28 (s，1H)，3.63 (s，2H)，2.72-2.30 (m，8H). 實例337 6-{4-[4-(4-氟苯基）·六氫吡啡小基甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
將6-(4-甲醯基苯氧基）_菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物） (0.299克’ 1.23毫莫耳）、1-(4-氟苯基）-六氫吡畊、雙鹽酸鹽（0.314 克，1.24毫莫耳）、三乙胺（0·36毫升，2·58毫莫耳）在甲醇（12 毫升）中合併，並攪拌。23小時後，添加硼氫化鈉（0.108克， 2.85毫莫耳）。1天後，使殘留物濃縮，並藉矽膠層析（25 : 1 —4: 1二氯甲烷：甲醇）純化，提供〇1〇7克（21%)標題化合物 ’為白色固體：高解析質譜（電喷霧广對c23H24FN4〇2之滅 計算值407.1883,實測值 407.1883; iHNMR(甲醇_d4): 8.67(d，1H，J = 2·4 Hz)，8.30 (dd，1H，J = 2.4, 8.8 Hz)，7.52-7.47 (m，2H)，7.20-7· 15 (m，2H)， 7.05 (d，1H，J = 7.8 Hz)，7.01 (d，4H，J = 6.3 Hz)，3.66 (s，2H)，3.21-3.16 (m， 4H)，2.74-2.68 (m，4H). 實例338 87653 -217- 1287012 6·[4-(4-苯基-六氫吡畊小基甲基）_苯氧基]•菸鹼醯胺
使用類似實例334之方法，使用甲醇（12毫升）中之6_(ζμ甲酸 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(〇·302克，125 Φ莫耳）、1-苯基-六氫吡畊（0.192毫升，1.26毫莫耳）及硼氫化 鋼（0.110克，2·91毫莫耳），提供〇·0627克（13% )標題化合物， 為白色固體。層析溶劑：25 : 1二氯甲燒：甲醇。高解析質 曙（電0貧霧）.對〇2 31125凡〇2之111/2計算值389.1978，實測值389.1993 ;1H NMR (甲醇-d4) : 8.67 (d，1Η，J = 2.0 Ηζ)，8.30 (dd，1Η，J = 2.9, 8.8 Hz)，7.50 (d，2H，J = 8·8 Ηζ)，7·27 (dd，2H，J = 7.3, 8·8 Hz), 7.20-7.15 (m，2H)， 7.05 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.03-6.99 (m，2H)，6.88 (t，1H，J = 7.3 Hz)，3.67 (s，2H)， 3.27-3.21 (m? 4H), 2.74-2.69 (m? 4H). 實例339 6-[4-(4-環己基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
使用類似實例334之方法，使用甲醇（12毫升）中之6-(4-甲醯 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.299克，1.23 毫莫耳）、1-環己基·六氫吡畊（0.208克，1.24毫莫耳）及硼氫化 87653 -218- 1287012 鈉（0.107克，2.83毫莫耳），提供〇·ΐ58克（32%)標題化合物，為 白色固體（層析溶劑：20 : 10 : 1二氯甲烷：甲醇）。高解 析質譜（電喷霧）：對C23H3丨^02之m/z計算值395.2447,實測值 395.2461 ; 1H NMR (甲醇 _d4) : 8.66 (d，1H，J = 2.0 Hz)，8.30 (dd，1H，J = 2.4, 8_8 Hz)，7.48-7.43 (m，2H)，7.18-7.13 (m，2H)，7·04 (d，1H，J = 8·3 Hz)， 3.61 (s, 2H), 2.82-2.53 (m5 8H)5 2.39-2.29 (m5 1H)5 2.03-1.96 (m5 2H)5 1.91-1.83 (m，2H)，L73-1.66 (m，1H)，1.40-1.15 (m，5H). 實例340 6-[4-(4-異丙基·六氫吡畊_ι·基甲基 >苯氧基]•於驗醯胺 Χ)Λν 使用類似實例334之方法，使用甲醇（丨2毫升）中之6_(4_甲醯 基苯氧基）-菸驗醯胺（實例332步驟1之化合物）(〇·3〇4克，1.26 毫莫耳）、1-異丙基-六氳吡畊（0.161克，1.26毫莫耳）及硼氫化 鈉（0.108克，2·85毫莫耳），提供〇·158克（32%)標題化合物，為 白色固體（層析溶劑：醋酸乙酯—7 : 3醋酸乙酯：甲醇）：高 解析質譖（電噴霧）：對C2〇H27N402之m/z計算值355.2134,實測 值 355_2140 ; 1H NMR (甲醇喃）：8·67 (d，1H，j = 2 〇 Hz)，8 3〇 ⑽，m， J = 2.4, 8.8 Hz)，7.48-7.43 (m，2H)，7.18-7.13 (m，2H)，7.04 (d，1H，J = 8_3 Hz)， 3.56 (s，2H)，2.79-2.52 (m，9H)，1.13 (d，6H，J = 6.8 Hz). 實例341 (3R)-6-{4-[(l_爷基-四氫峨咯_3_基胺基）_甲基 >苯氧基丨·菸鹼醯胺 87653 219- 1287012
使用類似貫例334之方法，使用甲醇（12毫升）中之6-(4-甲酸 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(〇·3〇〇克，1.24 毫莫耳）、（3R)-1-苄基四氫吡咯-3-基胺(〇·22毫升，1.27毫莫耳） 及硼氫化鈉（0.108克，2.85毫莫耳），提供〇_154克標題化 合物’為白色泡沫物（層析溶劑··醋酸乙酯—4 : 1醋酸乙酯 :甲醇）··高解析質譜（電噴霧广對c24h27N4〇2之—計算值 403.2134,實測值 403.2131; 1H NMR (甲醇 _d4): 8·66 (d，1H，J = 2·4 Hz)， 8.29 (dd，1H，J = 2.9, 8·8 Hz)，7.48-7.42 (m5 2H)，7.40-7.27 (m，5H)，7.17-7.12 (m，2H)，7.02 (d，1H，J = 9.3 Hz)，3.79 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.76 (d，1H，J = 13.7 Hz)，3.69 (d，1H，J = 12.7 Hz)，3.67 (d5 1H，J = 12.7 Hz)，3.44-3.36 (m，1H)， 2.92 (dd，1H，J = 7.3, 9·8 Hz)，2·69 (t，2H，J = 6_8 Hz)，2.44 (dd，1H，J = 6.3， 10.2 Hz)，2.25-2.14 (m，1H)，1.77-1.67 (m，1H). 實例342 (3S)-6-{4-[(l-苄基·四氫吡咯_3_基胺基）_甲基]_苯氧基卜菸鹼醯胺
使用類似實例334之方法，並使用甲醇（12毫升）中之6-(4-甲 醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(〇.3〇〇克，1.24 毫莫耳）、（3S)-1_芊基四氫吡咯-3基胺（0.21毫升，1.22毫莫耳） 及硼氫化鈉（0.108克，2.85毫莫耳），提供0.214克（43%)標題化 87653 -220- 1287012 合物，為白色泡沫物（層析溶劑：醋酸乙酯—19 : 1醋酸乙酯 :甲醇）：高解析質譜（電喷霧）：對C24H27N402之m/z計算值 403.2134,實測值 403.2144; 1H NMR (甲醇 _d4): 8.66 (d，1H，J = 2·4 Hz)， 8·29 (dd，1H，J = 2·9, 8·8 Hz)，7.48-7.42 (m，2H)，7.40-7.27 (m，5H)，7.17-7.12 (m，2H)，7·02 (d，1H，J = 9.3 Hz)，3.79 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.76 (d，1H，J = 13·7 Hz)，3.69 (d，1H，J = 12.7 Hz)，3.67 (d，1H，J = 12.7 Hz)，3.44-3.36 (m，1H)， 2.92 (dd，1H，J = 7.3, 9.8 Hz)，2.69 (t，2H，J = 6.8 Hz)，2.44 (dd，1H，J = 6.3， 10·2 Hz)5 2.25-2.14 (m，1H)，1.77-1.67 (m，1H). 實例343 (± )-6_[4-(2-苯基-六氫吡啶小基甲基 >苯氧基]_菸鹼醯胺
將6-(4-甲醯基苯氧基）-於驗醯胺（實例332步·驟1之化合物） (0.152克’ 0.628毫莫耳）、2-苯基-六氫吡啶鹽酸鹽（〇122克，0.620 毫莫耳）、三乙胺（0.178毫升，ι·28毫莫耳）在甲醇(6·〇毫升）中 合併，並攪拌。21小時後，添加硼氫化鈉（〇1〇8克，2·85毫莫 耳）。約24小時後，濃縮，並使殘留物藉矽膠層析（25 : 4 :1二氯甲烷：甲醇），然後藉逆相HPLC純化，提供0.0047克 (2% )標題化合物’為白色固體：質譜（電噴霧）·· _ = 388 2 (Μ+1) ;1H NMR (甲醇-d4) : 8.66 (d，1Η，J = 2·4 Ηζ)，8.29 (dd，1Η，J = 2.4, 8.3 Hz)，7.52 (d，2H，卜 7.3 Hz)，7·41 (t，2H，J = 7.3 Hz)，7·37·7·28 (m，3H)，7·11 87653 -221 · 1287012 (d，2H，J = 8·3 Hz), 7.02 (d，1H，J = 8.8 Hz)，3.81 (d，1H，J = 10·7 Ηζ)，3·39 (s5 2H)，3.20-2.94 (m，2H)，2.17 (s br，1H)，1.93-1.61 (m，4H)，1.59-1.44 (m，1H). 實例344 (± )_6-[4-(2-苯基-四氫吡咯-μ基甲基苯氧基]•菸鹼醯胺鹽酸鹽
將6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物） (0.150克，0.619毫莫耳）、2-苯基四氫吡咯(0.095克，0.64毫莫 耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.194克，0.915毫莫耳）及醋酸（0.051 毫升，0.891毫莫耳）在1，2-二氯乙烷（9.0毫升）中合併。約24小 時後，使反應混合物藉離子交換層析法（SCX樹脂，甲醇—2M 氨/甲醇）純化，並濃縮。使殘留物溶於1，4-二氧陸圜中，並 以二氧陸圜中之4N鹽酸處理。藉真空過滤分離白色沉澱物 。於真空中大約3分鐘後，固體變成帶黃色漿液。使殘留物 溶於1，4_二氧陸圜中，並濃縮，提供0·0100克（3·9% )標題化合 物，為白色/黃色泡沫物：高解析質譜（電噴霧）：對 C23H24N3〇2之 m/z 計算值 374.1869,實測值 374.1877 ; iHNMR(甲 醇-d4): 8.63 (s，1H)，8.35 (dd，1H，J = 1.5, 7.8 Hz)，7.64-7.44 (m，7H)，7.24 (d， 2H，J = 8.8Hz)，7_ll(d，lH，J = 8.8Hz)，4.69-4.60(m，lH)，4.28(s，2H)，3.75-3.66 (m，1H)，3.58-3.47 (m，1H)，2.71-2.60 (m，1H)，2.45-2.22 (m，3H). 實例345 (土）_6-[4_(3-冬基-四氣p比嘻-1-基甲基）_苯氧基]_终驗酸胺 87653 -222- 1287012 〇
使3-苯基-四氫吡咯磷酸鹽（〇152克，1〇3毫莫耳）藉離子交 換層析法（SCX樹脂，甲醇—2M氨/甲醇）轉化成自由態鹼， 乂後;辰縮。將自由怨驗與6-(4-甲醯基苯氧基）_於驗醯胺（實例 332步驟i之化合物）(〇15〇克，〇.618毫莫耳）、三乙醯氧基硼 氫化鈉（0.201克，0.948毫莫耳）及醋酸（0·053毫升，〇 891毫莫 耳）在1，2-二氯乙燒（9.5毫升）中合併，並於環境溫度下擾拌。 1天後，使反應混合物藉離子交換層析法（scx樹脂，甲醇— 甲醇中之2 Μ氨）純化，並濃縮，提供〇·2〇4克（88% )標題化合 物’為白色固體：高解析質譜（電噴霧）：對C23H24N302im/z 計算值 374.1869,實測值 374.1887 ; iHNMR(甲醇 _d4) : 8_67 (dd，1H， J = 1.0, 2.4 Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2.4, 8.8 Hz)，7.52-7.47 (m，2H)，7.34-7.28 (m， 4H)，7.25-7.14 (m，3H)，7.03 (dd，1H，J = 1.0, 8.8 Hz)，3.80 (d，1H，J = 13.2 Hz)， 3·77 (d，1H，J = 12.7 Hz)，3.48-3.38 (m，1H)，3.16 (dd，1H，J = 7.8, 9.3 Hz)，3·00 -2.93 (m5 1H)5 2.85-2.77 (m5 1H)5 2.58 (t5 1H5 J = 8.8 Hz)5 2.44-2.32 (m9 1H), 2.02-1.91 (m，1H). 實例346 6-[4-(4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
87653 -223 - 1287012 使用類似實例342之方法，使用ι，2-二氯乙烷（8 〇毫升）中之 4-苯基-六氫吡啶鹽酸鹽（0.0823克，0.416毫莫耳）、6-(4-甲酸基 苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(〇10〇克，〇·415毫 莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.136克，0.642毫莫耳）及醋酸 (0.034毫升，0.594毫莫耳），提供0·150克標題化合物， 為白色固體：高解析質譜（電噴霧）··對C24H26N3〇2之顶/z計 算值 388.2025,實測值 388.2039 ; 1H NMR (甲醇 _d4 )·· 8_67 (d，1H，J = 2·6 Hz)，8.30 (dd，1H，2·6, 8·8 Hz)，7.49 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7.35-7.25 (m，4H)， 7.23-7_15 (m，3H)，7.05 (d，1H，J = 8.8 Hz), 3.65 (s，2H)，3_12 (d，2H，J = 11.9 Hz)，2.65-2_54 (m，1H)，2.24 (dt，2H，J = 4.0, 11.0 Hz)，1.94-1.78 (m，4H)· 實例347 (± )-6-[4-(3-冬基一氮七圜健_i_基甲基)_苯氧基]•於驗酸胺
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8_0毫升）中之 3-苯基一氮七圜烷反丁晞二酸鹽（〇·ΐ22克，0.419毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(0.100克， 0.415毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（〇129克，〇·6〇9毫莫耳） 及醋酸（0.034毫升，0.594毫莫耳），提供0.154克（93% )標題化 合物，為白色固體：高解析質譜（電噴霧）··對〇：25!128;^3〇2之 m/z 計算值 402.2182,實測值 402.2199; 1H NMR(DMSO-d6): 8.61 (d, 1Η， J = 1·8 Hz)，8.25 (dd，1H，J = 2.6, 8.8 Ηζ)，8·02 (s，1H)，7.47 (s，1H)，7.38 (d，2H， 87653 1287012 J = 8·4 Hz)，7.27-7.02 (m，8HX 3.70 (d，1H，J = 13·5 Hz)，3.64 (d，1H，J = 13·5 Hz)，2.89-2.63 (m，5H)，1·81-1·59 (m，6H)· 實例348 (± )-6-[4-(4-苯基一氮七圜烷小基甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺 〇
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8.0毫升）中之 3-苯基一氮七圜烷鹽酸鹽（0.0874克，0.413毫莫耳）、6-(4-甲醯 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.101克，〇·417 毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（〇_131克，0.618毫莫耳）及醋 酸(0.035毫升，0.611毫莫耳），於矽膠層析（20 : 1— 10 : 1二氯 甲烷：甲醇）後，提供0.0368克（22% )，標題化合物，為白色 固體：高解析質譜（電噴霧）：對C25H28N302之m/z計算值 402.2182,實測值 402.2195; 1H NMR (甲醇-d4): 8.67 (d，1H，J = 2·0 Hz)， 8.30(dd，lH，J = 2.4,9.3Hz)，7.52(d，2H，J = 7.3Hz)，7.33-7.23 (m，4H)，7.22-7.15(m，3H)，7.06(d，lH，J = 8.8Hz)，3.84(s，2H)，3.08-2.77(m，5H)，2.05- 1.78 (m，6H)· 實例349 6-[4-(4,4-一冬基-ττ氯p比淀-1-基甲基）-苯氧基]-於驗酸胺
87653 1287012 使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8.0毫升）中之 4,4-二苯基-六氫吡啶(0.100克，0.421毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯氧 基）-於驗酸胺（實例332步騾1之化合物）(〇·1〇2克，0.419毫莫耳） '三乙醯氧基硼氫化鈉（0.133克，0.627毫莫耳）及醋酸（0.038 毫升，0.664毫莫耳），於矽膠層析（20 : 1二氯甲烷：甲醇）後 ，提供0.0871克（45% )標題化合物，為白色固體：高解析質 譜（電ρ貫霧）·對C3 〇Η3 〇Ν3 〇2之m/z計算值464.2338,實測值464.2357 ;1H NMR (甲醇-d4) : 8.67 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2.0, 7.8 Hz)，7.43 (d，2H，J = 7·8 Hz)，7.38-7.27 (m，8H)，7.19-7.11 (m，4H)，7·02 (d，1H， J = 8.8 Hz)，3·55-3·50 (m, 2H)，2.71-2.51 (m，8H)· 實例350 6-[4-(3,3-二苯基-四氫吡咯小基甲基苯氧基]_菸鹼醯胺
使用類似實例345之方法，使用ι，2-二氯乙烷（8 〇毫升）中之 3,3_二苯基-四氫吡洛鹽酸鹽（〇1〇7克，0.412毫莫耳）、6-(4_甲醯 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(0.100克，〇.415 毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0·133克，〇·628毫莫耳）及醋 酸(0.035耄升，0.611晕莫耳），提供0.196克（106% )標題化合物 ，為白色固體：高解析質譜（電噴霧）：對C29h28N3〇2之 計算值 4502182,實測值 450.2205; iHNMR(甲醇-d4): 8·68 ⑼ 1H，J = 2.4 Hz)5 8.30 (dd5 1H? J = 2.4? 8.8 Hz)? 7.46 (d? 2H5 J ^ 7.3 Hz)5 7.35-7.26 (m5 87653 -226- 1287012 8H)，7.21-7.12 (m，4H)，7·04 (d，1H，J = 8·8 Ηζ)，3·75 (s，2H)，3·38-3·24 (m，2H)， 2.98-2.91 (m? 2H)? 2.71-2.64 (m? 2H). 實例351 6-[4-(2,2-二苯基-四氫外b p各-1_基甲基）-苯氧基]驗酸胺
3,3-二苯基-四氫吡咯鹽酸鹽（〇·1〇8克，0.416毫莫耳）、6-(4-甲醯 基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.101克，0.417 毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·132克，0.623毫莫耳）及醋 酸（0.035毫升，0.611毫莫耳），於矽膠層析（2〇 : 1二氯甲烷： 甲醇）後，提供0.0646克（34% )標題化合物，為白色固體··高 解析質譜（電喷霧）：對C29H28N302之m/z計算值450.2182,實測 值 450.2204 ; 1H NMR (甲醇-d4) : 8.67 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.29 (dd，1H， J = 2·0, 8·3 Ηζ)，7·50 (d，2H，J = 8.3 Hz)，7.44-7.35 (m，8H)，7.34-7.27 (m，2H)， 7.15 (d，2H，J - 8.8 Hz)，7.03 (d，1H，J = 7.8 Hz)，3.30 (s，2H)，2.70 (t，2H，J = 6.8 Hz)，2.54-2.45 (m，2H)，2.11-1.99 (m，2H). 實例352 6-(4-六氫吡啶-i-基甲基_苯氧基）_菸鹼醯胺
〇
N 87653 -227- 1287012 使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8·〇毫升）中之 六氫峨啶（0.041毫升，0.414毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯氧基）_於驗 醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.100克，〇·4ΐ3毫莫耳）、三乙 酸氧基硼氫化鈉（0.131克，0.618當莫耳）及醋酸（0 036毫升， 0.629毫莫耳），於矽膠層析（1〇: 1二氯甲烷··甲醇）後 ，提供0.114克（88% )標題化合物，為白色泡沫物··高解析質 譜（電噴霧）：對(^81122>13〇2之m/z計算值312.1712,實測值312.1722 ;1H NMR (DMSO-d6 ) ·· 8.63 (d，1H，J = 2.0 Hz)，8.27 (dd，1H, J = 2.4, 8·8 Hz)，8·06 (s br，1H)，7.50 (s br，1H)，7.35 (d，2H，J = 8·3 Hz)，7.15-7.06 (m，3H)， 3·44 (s，2H)，2·35 (s，4H)，1.57-1.48 (m，4H)，1.46-1.36 (m，2H)· 實例353 (土)-6_[4_(1，2,4,4(1，9,9(1-六氬-3-氮-蔡-3_基〒基)-苯氧基】_於餘酿胺
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8_0毫升）中之 4-(1，2,4,4\9,9&-六氫-3-氮-苐鹽酸鹽（0.0866 克，0.413毫莫耳）、6-(4- 甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.100克， 0.413毫莫耳）、三乙醯氧基测氫化納（〇131克，〇·618毫莫耳） 及醋酸（0.034毫升，0.594毫莫耳），於矽膠層析（20 : 1— 10 : 1 二氯甲烷··甲醇）後，提供0.0966克（58% )標題化合物，為白 色泡沫物：高解析質譜（電噴霧）：對C25H26N302之ηι/ζ計算 值 400.2025,實測值 4〇〇·2〇49; iHNMRCDMSOdg): 8.64 (d，lH，J = 2.4 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2.0, 7·8 Ηζ)，8·05 (s br，1H)，7·50 (s bi·，1H)，7.36-7.30 (m5 87653 -228 - 1287012 2H)，7.27-7.22 (m，1Η)，7·16-7·06 (m，6H)，3·53-3·43 (m，2H)，3·13 (q，1H，J = 5.9 Hz)，2.86 (dd，1H，J = 6.8, 15_6 Hz)，2.72-2.60 (m，2H)，2.58-2.50 (m，1H)， 2.48_2.39 (m，2H)，2·31_2·22 (m，1H)，1.76-1.67 (m，1H)，1.45-1.34 (m，1H). 實例354 (土>-6-{4_[3-(2-氣苯基>_六氫吡啶-1-基甲基μ苯氧基}_菸鹼醯胺
使用類似實例345之方法，1，2-二氯乙烷（8.0毫升）中之3-(2-氯苯基）·六氫吡啶反丁缔二酸鹽（0.128克，0.410毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.101克， 0.417毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·ΐ29克，0.609毫莫耳） 及醋酸（0.034毫升，〇·594毫莫耳），於矽膠層析（20: 1—10: 1 二氯甲烷：甲醇）與逆相HPLC後，提供0.109克（62% )標題化 合物，為白色泡沫物：高解析質譜（電噴霧）：對C24H25C1N302 之 m/z 計算值 422.1635,實測值 422.1664 ; WNMR(甲醇-d4): 8.67 (d，1H，J = 2.2 Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2_2, 8.3 Hz)，7.47 (d，2H，J = 8·8 Ηζ)，7·39 (d，2H，J = 7.9 Hz)，7·30 (t，1H，J = 7·0 Hz)，7·21 (dt，1H，J = 1.3, 7·5 Hz)，7·16 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7·03 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3·71 (d，1H，J = 13·2 Hz)，3·67 (d， 1H，J = 13.6 Hz)，3.43 (tt，1H，J = 3.5,11.9 Hz)，3.12-3.03 (m，2H)，2.25-2.11 (m， 2H)，1.98-1.76 (m，3H)，1.58 (dq，1H，J = 4.8, 11.9 Hz). 實例355 (±)-6-{4-[3-(3-氣苯基)_六氲吡啶小基f基】_苯氧基}_菸鹼醯胺 87653 -229- 1287012
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8·〇毫升）中之 3-(3-氯苯基）-六氫吡啶反丁晞二酸鹽（0.129克，〇·414毫莫耳）、 6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(αΐ00 克，0.413毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.132克，0.623毫莫 耳）及醋酸（0.035毫升，0.611毫莫耳），於逆相HPLC後，提供 0.129克（70% )標題化合物，為白色泡沫物：高解析質譜（電 噴霧）：對 C2 4 Η2 5 C1N3 02 之 m/z 計算值 422.1635,實測值 422.1664 ; 1H NMR (甲醇-d4) : 8.66 (d，1H，J = 2.6 Hz), 8.30 (dd，1H，J = 2.6, 8·8 Hz)， 7·47 (d，2H，J = 8·8 Hz)，7.34-7.27 (m，2H)，7·26-7·19 (m，2H)，7.16 (d，2H，J = 8.3 Hz)，7.05 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3.70 (s，2H)，3·07 (d，2H，J = 1L4 Hz)，2.89 (tt， 1H，J = 4.0, 11.9 Hz)，2.29-2.16 (m，2H)，2.00-1.72 (m，3H)，1·56 (dq5 1H，J = 4.0, 12.3 Hz). 實例356 (±)-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-六氫吡啶小基甲基】-苯氧基}- 於龄酿胺
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8·0毫升）中之 87653 -230- 1287012 3-(3-三氟甲基-苯基）_六氫吡啶鹽酸鹽价11〇克，〇·414毫莫耳） 、6-(4-甲酸基苯氧基 >菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物） (0.100克’ 0.413毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（ai3〇克，0.613 毫莫耳）及醋酸（0.035毫升，0.611毫莫耳），於矽膠層析（25: 1 二氯甲烷：甲醇）後，提供0.H2克（75% )，標題化合物，為 白色泡沫物··高解析質譜（電喷霧）：對C25H25F3N302之m/z計 算值 456.1899,實測值 456.1903 ; WNMR(〒醇-d4) : 8.66(d，1H， J = 2.4 Hz), 8.29 (dd? 1H5 J = 2.45 8.3 Hz), 7.59-7.51 (m5 4H)5 7.49-7.44 (m? 2H)5 7.18-7.12 (m，2H)，7.04 (d，1H，J = 9.3 Hz)，3.69-3.61 (m，2H)，3.08-2.93 (m5 3H)，2.25-2.13 (m，2H)，2.02-1.93 (m，1H), 1.91-1.72 (m5 2H)，1.59 (dq，1H，J = 4.4, 12.2 Hz). 實例357 (±)-6-[4_(3-甲基·六氳吡啶-l-基甲基)-苯氧基】-菸鹼醯胺 〇
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8.0毫升）中之 3-甲基·六氫吡啶（0.0420克，0.423毫莫耳）、6-(4_甲醯基苯氧基 )-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(0_101克，0.417毫莫耳） 、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.129克，0.610毫莫耳）及與醋酸（0.035 毫升，0.611毫莫耳），於矽膠層析（10: 1—7: 3二氯甲烷··甲 醇）後，提供0.0400克（29% )標題化合物，為白色泡沫物：高 解析質譜（電噴霧）··對q 9H24N302之m/z計算值326.1869,實測 87653 -231 - 1287012 值 326.1841; 1H NMR (DMSO-d6): 8.66 (d，1H，J = 2.2 Hz)，8.29 (dd，1H，J = 2.5, 8.4 Hz)，8.06 (s br，1H)，7·53 (s br，1H)，7.38 (d，2H，J = 8_4 Hz)，7.17-7.09 (m，3H)，3.38-3.28 (m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，1.95(t，lH，J=10.6Hz)，1.74-1.41 (m，5H)，0.97-0.79 (m，4H). 實例358 (土)-6_[4-(3_苯乙基-六氫吡啶小基甲基)_苯氧基】_菸鹼醯胺
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8.0毫升）中之 3-苯乙基-六氫吡啶（0.0789克，0.417毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯氧 基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(0.101克，0.417毫莫耳） 、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.129克，0.610毫莫耳）及醋酸（0.038 毫升，0.664毫莫耳），於矽膠層析（25: 1—8: 1二氯甲烷：甲 醇）後，提供0.085克（49% )標題化合物，為白色泡沫物：高 解析質譜（電噴霧）：對C26H3〇N302之m/z計算值416.2338,實測 值 416.2346 ; 1H NMR (甲醇-d4) : 8.67 (d，1H，J = 2.0 Hz)，8.30 (dd，1H， J = 2.4, 8·8 Hz)，7.44 (d，2H，J = 8·3 Hz)，7.30-7.24 (m，2H)，7·20-7· 13 (m，5H)， 7.05 (d，1H，J = 7·8 Hz)，3.60 (s，2H)，3.02-2.90 (m，2H)，2.71-2.59 (m，2H)， 2.05 (dt，1H，J = 2·0,11·2 Hz)，1·89 (d，1H，J = 12.2 Hz)，1.82-1.69 (m，2H)， 1.68-1.52 (m，4H)，1.00 (dq，1H，J = 3.4, 12.2 Hz). 實例359 (士)-6-[4_(3-苯丙基-六氬邊-1-基Ψ基)_苯氧基】_於龄縫胺 87653 -232- 1287012
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8·0毫升）中之 3_苯基丙基-六氫ρ比咬（0.0993克，〇·414毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯 氧基）·菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.100克，〇·413毫莫 耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.129克，0.610毫莫耳）及酷酸（0.038 毫升，0.664毫莫耳），於矽膠層析（15 ·· 1— 8 ·· 1二氯甲烷：甲 醇）後，提供0.0977克（55% )標題化合物，為白色泡沫物：高 解析質譜（電噴霧）：對C：27H32N3〇2之m/z計算值430.2495,實測 值 430.2511; iHNMR(甲醇-d4): 8.66 (d，1H，J = 2·4Hz)，8.31 (dd，1H，J = 2.4, 8.3 Hz)，7.55-7.49 (m，2H)，7.31-7.15 (m，7H)，7.09 (d，1H，J = 8.8 Hz)， 3·94 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.91 (d，1H，J = 12.7 Hz), 3.18 (d，2H，J = 11.2 Hz)， 2.63 (t，2H，J = 7_8 Hz)，2·42 (dt，1H，J = 2·4，12·2 Hz)，2.14 (t，1H，J = 11·7 Hz)， 1.94-1.80 (m5 2H)? 1.80-1.59 (m5 4H)5 1.38-1.26 (m5 2H)? 1.04 (dq5 1H5 J == 4·4, 13.2 Hz). 實例360 (土)-6_[4_(3_卞基-穴風峨症_1-基甲基)_苯氧基】_於驗酿胺
(土 )-3-爷基·六氫哗淀
87653 -233 - 1287012 將3-芊基4啶（0.524克，3.10毫莫耳）與ι〇%鈀/碳(〇·165克） 在醋酸（30毫升）中合併，並於60°C及60 psi Η2壓力下攪拌。6 小時後，使反應混合物藉離子交換層析法（SCX樹脂，甲醇 —2Μ氨/甲醇）與石夕膠層析（1〇 : 3 : 1二氯甲燒：甲醇）純 化，提供0.225克（42 % )標題化合物，為黃色油·· 1 η NMR (DMSO-d6):7.28(t，2H，J = 7.3Hz)，7.22-7.13(m，3H)，3.01(sbr，lH)，2.87-2·76 (m，2H)，2.50-2.34 (3H)，2.16 (dd，1H，J = 9.3, 11·7 Ηζ)，1·70-1·49 (m，3H)， 1.29 (tq，1H，J = 3.9, 12.7 Hz)，1·03 (dq，1H，J = 3.9, 12.7 Hz)· · 步騾2 使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙燒（8.0毫升）中之 3-芊基-六氫p比淀（0.0748克，0.427毫莫耳）、6-(4-甲Si基苯氧基 )-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(0.101克，0.417毫莫耳） 、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.130克，0.613毫莫耳）及醋酸（0.035 毫升，0.611毫莫耳），於矽膠層析（15: 1—8: 1二氯甲烷：甲 醇）後，提供0.0626克（37% )標題化合物，為白色泡沫物：高 解析質譜（電喷霧）：對C25H28N302之m/z計算值402.2182,實測 _ 值 402.2192 ; 1H NMR (甲醇-d4) : 8.67 (d，1H，J = 2.0 Hz), 8.30 (dd，1H， J = 2.4, 8.3 Hz)，7.42 (d，2H，J = 8.8 Ηζ)，7·28 (t，2H，J = 7·3 Hz)，7.22-7.11 (m， 5H)，7·01 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3·62 (d，1H，J = 12.7 Hz)，3.58 (d，1H，J = 12.7 Hz)，2.98-2.88 (m，2H)，2.55(d，2H，J = 6.3Hz)，2.08(t，lH，J=11.7Hz)，1.96-1.81 (m，2H)，1·80-1·69(πι，2Η)，1.59 (qt，1H，J = 4·4,12·7Ηζ)，Ul-0.98(m， 1H). 實例361 (土)-6_[4-(3_苯基_六氳毗啶小基甲基)-苯氧基】-菸鹼醯胺 87653 -234- 1287012
使用類似實例345之方法，使用丨，2_二氯乙烷（2〇·〇毫升）中 之3-苯基-六氫吡啶鹽酸鹽（〇·4ΐ3克，2.09毫莫耳）、6-(4-甲醯基 苯氧基）-菸鹼醯胺（實例332步驟1之化合物）(0.500克，0.417毫 莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉⑴·656克，31〇毫莫耳）及醋酸 (0.172毫升，3.00毫莫耳），於逆相HPLC後，提供0.508克（64% ) 標題化合物，為白色固體：質譜（電噴霧）：m/z = 388.1 (Μ+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8·65 (d，1H，J = 2.2 Hz), 8.29 (dd5 1H，J = 2.6, 8.8 Hz)， 8.05 (s br，1H)，7.50 (s br，1H)，7·39 (d，2H，J = 8.4 Hz), 7.35-7.17 (m，5H)， 7.16-7.06 (m，3H)，3.55 (s，2H)，2·91 (d，2H，J = 10.6 Hz)，2.80 (t，1H，J = 11·3 Hz)，2_05 (q，2H，J = 8.4 Hz)，1.86 (d，1H，J = 11.3 Hz)，1·81-1_56 (m，2H)，1.48 (dq，1H，J = 4_0, 12.1 Hz). 實例362 (± )-6-{4-[3-(4-氟苯基）-六氫吡啶小基甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 鹽酸鹽
N 使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8.0毫升）中之 3_(4_氟苯基）-六氫吡啶（0.117克，0.542毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯 87653 -235 - 1287012 氧基）-菸鹼醯胺（實例332步騾1之化合物）(0.111克，〇·458毫莫 耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.135克，0·637毫莫耳）及醋酸（0.034 毫升，0.594毫莫耳），於矽膠層析（12: 1二氯甲燒：甲醇）與 逆相HPLC後，提供0.0938克（51% )標題化合物，為白色固體 •南解析質譜（電噴霧）：對4 5 FN3 〇2之m/z計算值406.1931， 實測值406.1926; iHNMRpMSO-dJ: 8.64(d，lH，J = 2.2Hz)，8.31(dd， 1H，J = 2.6, 8.8 Ηζ)，8·08 (s br，1H)，7.68 (d，2H，J = 8.4 Ηζ)，7·52 (s br，1H)， 7.42-7_08(m，5H)，4.33(s，2H)，3.50-3.30 (m，2H)，3.30-2.84(m，3H)，2.05- 1.79 (m，3H)，1.75-1.57 (m，1H). 實例363 (± )-6_{4-[3-(2-氟苯基）-六氫吡啶_1-基甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺 鹽酸鹽
使用類似實例345之方法，使用1，2-二氯乙烷（8·〇毫升）中之 3-(4-氟笨基）-六氫ρ比淀（0.118克，0.547毫莫耳）、6-(4-甲醯基苯 氧基）-於驗酸胺（實例332步驟1之化合物）(0.109克，0.450毫莫 耳）、三乙醯氧基硼氫化鋼（0.132克，0.623毫莫耳）及醋酸（0.035 毫升，0.611毫莫耳），於矽膠層析（12: 1二氯甲烷：甲醇）與 逆相HPLC後，提供〇·〇511克（26% )標題化合物，為白色固體 :高解析質譜（電噴霧）：對C24H25FN302之m/z計算值406.1931， 實測值 406.1933; iHNMR(甲醇-d4): 8.66(d，lH，J = 2.0Hz)，8.36(dd， 87653 -236- 1287012 1H，J = 2_4, 8.8 Hz), 7.68-7.63 (m，2H)，7.45-7.31 (m，4H)，7.28-7.22 (m，1H)， 7.20-7.14(m，2H)，4.47(d，lH，J=13.2Hz)，4.43(d，lH，J=13.2Hz)，3.69-3.59 (m，2H)，3.52-3.43 (m，1H)，3.27 (t，1H，J = 12.2 Hz), 3.18-3.09 (m5 1H)， 2.22-2.15 (m，1H)，2.10-1.87 (m，3H). 實例364 (± )-6-[4-(3-環己基-六氫吡啶小基甲基)-苯氧基]-菸鹼醯胺鹽酸鹽
步驟1 (± )-3-環己基-六氫吡啶
將3-苯基-六氫吡啶鹽酸鹽（〇2〇6克，1〇4毫莫耳）與5%鍺/ _ 氧化銘（0.112克’ 〇_〇544毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中合併，並於 50°C及60psiH2壓力下攪拌。4天後，使反應混合物藉離子交 換層析法（SCX樹脂’甲醇—2M氨/甲醇）純化，提供0.164克 (產物··起始物質之3 :丨混合物），將其使用於下一步騾， 操需進一步純化：質譜（電噴霧）：^ = 1681 (M+1-產物），1621 (M+1-起始物質）. 步騾2 使用類似實例345之方法，丨，2-二氯乙烷（ι〇·〇毫升）中之3_環 87653 -237- 1287012 己基-穴氫吡啶與3-苯基六氫吡啶（得自上文步驟丨）之混合物 (3 · 1 ’ 0.118克）、6-(4-甲醯基苯氧基 >菸鹼醯胺（實例332步驟 1之化合物）(0.183克，0.755毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉⑴·247 克，1.16晕莫耳）及醋酸(〇·〇67毫升，ι·ι7毫莫耳），在逆相fjpLc 後’提供0.155克（37% )標題化合物，為白色固體··高解析質 譖（電噴霧）··對A 4% 2N3 〇2之m/z計算值394.2495,實測值3942478 ;1H NMR (甲醇-d4 ) : 8.68 (d，1H，J = 2_4 Hz)，8.38 (dd，1H，J = 2.4, 8.3 Hz)，7.69-7.63 (m，2H)，7.37-7.32 (m，2H)，7.18 (d，1H，J = 8·8 Hz)，4.42 (d，1H， J = 13.2 Hz)，4.34 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.62-3.55 (m，1H)，3.54-3.47 (m，1H)， 2.92(dt，lH，J = 3.4，13.2Hz)，2.84(t，lH，J=12.2)，2.08-2.00(m，lH)，2.00-1.92 (m，1H)，1.87-1.66 (m，7H)，1·39_1·02 (m5 7H)· 實例365 (± )-6_[2-甲基-4_(3·苯基-六氫吡啶小基甲基)_苯氧基]_菸鹼醯胺
步驟1 6-(4-甲醯基-2-甲基-苯氧基）-菸鹼腈
將4-羥基·3-甲基-苯甲醛（0.502克，3.69毫莫耳）、6-氯-於驗 腈（0.510克，3·68毫莫耳）及碳酸鉀（ι·28克，9.26毫莫耳）在二 87653 -238- 1287012 甲基乙醯胺（18毫升）中合併，並溫熱至100°C。1小時後，冷 卻至環境溫度，將反應混合物以水（40毫升）稀釋，並以醋酸 乙酯（3 X 50毫升）萃取。將合併之有機萃液以水及鹽水連續 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物 藉矽膠層析（己虎—醋酸乙酯梯度液/ 1.5升）純化，提供0.784 克（89% )標題化合物，為淡褐色固體：質譜（電喷霧）·· 239.0 (M+1) ； 1H NMR (CDC13) ： 10.01 (s5 1H)? 8.44 (d5 1H? J = 2.4 Hz)5 7.99 (dd，1H，J = 2.0, 8.3 Hz)，7.86 (s，1H)，7.81 (dd，1H，J = 1.5, 8.3 Hz)，7.23 (d，1H， J = 8.3 Hz)，7.13 (d，1H，J = 8·8 Hz)，2.25 (s，3H). 步騾2 (土）各[2_甲基-4-(3-苯基-六氫吡啶-1_基甲基）_苯氧基]_菸鹼腈
使用離子交換層析法（甲醇—2M氨/甲醇），使3-苯基六 虱外I：淀鹽故鹽（0.652克，3.30毫莫耳）轉化成自由態驗，並濃 縮。將此自由態鹼與6-(4-甲醯基冬甲基-苯氧基)-菸鹼腈（得自 上文步騾1 )(0.748克，3.29毫莫耳）、三乙醯氧基硼氳化鈉（1〇5 克，4.95耄莫耳）及醋酸（〇·3〇毫升，5·24毫莫耳）在丨，2_二氯乙 烷（33毫升）中合併，並於環境溫度下攪拌。17小時後，將反 應混合物以飽和碳酸氫鈉（水溶液χ2 X 5〇毫升）洗滌，以無水 硯酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析（己 烷->2: 1己烷：醋酸乙酯）純化，提供〇878克（7〇%)標題化合 87653 -239- 1287012 物，為白色泡沫物：1H NMR (CDC13 ): 8·46 (d，1H，J = 2·9 Hz)，7.91 (dd， 1H，J = 2.9, 8·8 Hz)，7·34_7·19 (m，7H)，6_99 (d，2H，J = 8·8 Hz)，3.52 (s，2H)， 3.06-2.94 (m，2H)，2.86 (tt，1H，J = 3·9, 11.7 Hz)，2.13 (s，3H)，2.10-1.91 (m5 3H)，1.84-1.68 (m，2H)，1.48 (dq，1H，J = 4.9, 12.2 Hz). 步驟3 可使得自步驟2之腈，按本文多次描述者，水解成醯胺最 後產物。 實例366 (± )_6-[2·甲基-4-(3-苯基_四氫吡咯小基甲基）_苯氧基]•菸鹼醯胺
(± )_6_[2_甲基-4-(3-苯基·四氫吡咯小基甲基)_苯氧基]·菸鹼腈
使用類似實例362之方法，使用1，2-二氯乙烷（5〇毫升）中之3-苯基-四氫吡咯磷酸鹽（1.543克，6.29毫莫耳）、6-(4-甲醯基-2-甲基-苯氧基）-於驗腈（實例365步驟1之化合物）(1.499克，6.30 毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（2.00克，9.44毫莫耳）及醋酸 (0.58毫升，10·1毫莫耳），於矽膠層析（19 : 1— 1 : 3己烷：醋 酸乙酯）後，提供1.65克（71% )標題化合物，為透明漿液：質 87653 -240- 1287012 譜（電喷霧）·· m/z = 370.1 (M+l); 1H NMR (CDC13): 8·47 (d, 1H，J = 2·4 Hz)，7·91 (dd，1H，J = 2.0, 8.3 Hz)，7.32-7.28 (m，5H)，7.26-7.17 (m，2H)，3·67 (s，2H)，3.45-3.35 (m，1H)，3.08 (t，1H，J = 9.3 Hz)，2.93-2.85 (m，1H)，2.72 (dt， 1H，J = 5.9, 8.8 Hz)，2.53 (dd，1H，J = 8.3, 9.3 Hz)，2.43-2.32 (m，1H)，2.14 (s， 3H)51.99-1.88 (m? 1H). 步驟2 (± )-6·[2-甲基-4-(3-苯基-四氫吡咯-1-基甲基）-苯氧基]-菸鹼腈 如先前關於其他腈類所討論之鹼水解，可用以獲得所要之 _ 於驗醯胺產物。 實例367 (± )各[2-甲基-4-(3-苯基一氮七圜烷-1-基甲基)-苯氧基]-菸鹼醯胺
步驟1 (± )·6_[2-甲基-4-(3-苯基~氮七圜乾小基甲基）-苯氧基]驗赌
使用類似實例365步驟2之方法，使用1，2-二氯乙烷（4.0毫升） 中之3-苯基-氮丙烷（0.0610克，0.348毫莫耳）、6-(4-甲醯基-2-甲 87653 -241 - 1287012 基·苯氧基）_菸驗腈（實例365步驟1之化合物）(〇 〇816克，〇·342 耄莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0·11()克，〇·519毫莫耳）及醋 酸（0.032耄升，〇·56毫莫耳）（無水溶液處理），在離子交換層 析法（甲醇—2Μ氨/甲醇）與矽膠層析（4 : i—i : 1己烷：醋 酸乙醋）後，提供0.0899克（65% )標題化合物，為黃色油··質 讀（電噴霧）：m/z = 398.2 (Μ+1). 步驟2 使得自上文之腈在鹼性條件下水解，而得標的菸鹼醯胺化 合物。 實例368 (± )-6-[2-甲基-4-(4-苯基一氮七圜烷·1-基甲基苯氧基 >菸鹼醯胺
步驟1 (± )各[2-甲基-4-(4-苯基一氮七圜烷-1-基甲基)-苯氧基]-菸鹼腈
使用類似實例365步騾2之方法，使用1，2-二氯乙烷（5.0毫升） 中之3-苯基·氮丙烷（0.0957克，〇·548毫莫耳）、6-(4-甲醯基-2_甲 基-苯氧基)-菸鹼腈（實例365步驟1之化合物）(〇·ΐ〇3克，0.420毫 87653 -242- 1287012 莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.110克，0.651毫莫耳）及醋酸 (0.034毫升，0.594毫莫耳），於矽膠層析（4 : 1— 1 : 1己烷：醋 酸乙酯）後，提供0.144克（84% )標題化合物，為黃色油：質 譜（電噴霧）：m/z = 398.2 (M+1) ; 1H NMR (CDC13) : 8.47 (d，1H，J = 1.5 Hz)，7.91(dd，lH，J=1.5,7.8Hz)，7_33-7.25 (m，4H)，7.25-7.21(m，2H)，7.21-7.15(m，lH)，7.03_6.97(m，2H)，3.73_3.67(m，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.79-2.66 (m，3H)，2·15 (s，3H)，2.01-1.67 (m，6H). 步騾2 使传自步驟1之腈化合物，按先前一般操作法段落中所述 ，在鹼性條件下水解，而得其相應之腈。 實例369 (± 甲基-4-(3-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）_苯氧基]•菸鹼醯胺 甲烷磺酸鹽
將（± )-6-[2-甲基-4_(3-苯基·六氫吡啶基甲基)-苯氧基]-菸鹼腈（ 實例365步騾2之化合物）(〇·878克，2.29毫莫耳）與碳酸鉀（〇.159 克，1.15毫莫耳）在二甲亞颯（11.0毫升）中合併。將混合物以3〇 %過氧化氫溶液（水溶液）(0.77毫升，6.79毫莫耳）處理，並於 環境溫度下攪拌。4小時後，將反應混合物以水（25毫升）稀 釋，並以醋酸乙酯（3 X 30毫升）萃取。將合併之醋酸乙酯萃 液以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。 87653 -243 - 1287012 粗產物係藉1HNMR與逆相HPLC純化。使產物溶於四氫呋喃 (12毫升）中，並以甲烷磺酸（0.148毫升，2.28毫莫耳）處理。 形成白色沉澱物，並在3分鐘内轉變成油狀。使殘留物溶於 四氫呋喃中，並濃縮。藉逆相HPLC獲得產物純度為82%。 使殘留物藉逆相HPLC純化。濃縮含有純產物之溶離份，自 甲醇··乙醚（2 : 5，16毫升）再結晶，並藉真空過濾分離產物 ，提供0.0941克（10%)標題化合物，為白色/黃褐色結晶：高 解析質譜（電噴霧）··對C25H28N302之m/z計算值402.2182,實測 值 402.2172 ; 1H NMR (甲醇-d4) : 8.62 (d，1H，J = 2·0 Ηζ)，8·36 (dd，1H， J = 2.4, 8·8 Hz)，7.57-7.54 (m，1H)，7.48 (dd，1H，J = 1.5, 7.8 Hz)，7.43-7.38 (m， 2H)，7,37-7.30(m，3H)，7.23(d，lH，J = 8.3Hz)，7.16(d，lH，J = 8.8Hz)，4.45-4.36 (m，2H)，3.63 (t，2H，J = 14.6 Hz)，3.22 (t，1H，J = 12.2 Hz)，3.17-3.07 (m， 2H)，2_23 (s，3H)，2.20-2.13 (m，1H)，2.12-2.92 (m，2H)，1·86 (dq，1H，J = 3.9， 12.2 Hz). 實例370 (± )-6-[2·甲基-4-(3-苯基_四氫吡咯小基_甲基 >苯氧基；|_菸鹼醯胺 鹽酸鹽
將（± )-6-[2-甲基冬(3_苯基-四氫吡咯_丨基-甲基）苯氧基]-菸鹼 腈（實例366之化合物）(0.642克，1.74毫莫耳）與碳酸钾（〇·ΐ25克 ，0.904毫莫耳）在二甲亞颯（10·0毫升）中合併，以3〇%過氧化 87653 -244- 1287012 氫溶液（水溶液）(0.60毫升，5.3毫莫耳）處理，並於環境溫度 下攪拌。5小時後，將反應混合物以水（25毫升）稀釋，並以 醋酸乙酯（3 X 25毫升）萃取。將合併之醋酸乙酯萃液以鹽水 洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供〇 66〇 克（98% )標題化合物（自由態鹼），為白色固體。使產物溶於 一氯甲燒（10當升）中’並以4N鹽酸/二氧陸圜（〇·47毫升，1.87 毫莫耳）處理。發生一些分解。使產物藉逆相HPLC純化，提 供0.184克（25% )標題化合物，為白色固體：質譜（電噴霧）·· m/z = 388.2 (M+l); iHNMR(甲醇-d4): 8.63(d，lH，J=1.5Hz)，8.35(dd， 1H，J = 2.4, 8.8 Hz)，7.61 (d，1H，J = 8·8 Hz)，7.54 (d，1H，J = 8·8 Ηζ)，7·41 (t， 4H，J = 4.4 Hz)，7.38-7.30 (m，1H)，7.23 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.14 (d，1H，J = 8.8 Hz)，4.59-4.49 (m，2H)，3.99-3.72 (m，2H)，3.70-3.41 (m，2H)，3.48 (t，1H， J = 11_7 Hz)，2.66-2.51 (m，1H)，2.44-2.15 (m，4H). 實例371 (± )-6-[2-甲基-4-(3-苯基一氮七圜烷小基甲基苯氧基 >菸鹼醯 胺鹽酸鹽
將（± )-6-[2-甲基_4_(3_苯基一氮七圜烷小基甲基 >苯氧基]•菸 鹼腈（實例367之化合物）(0·0876克，〇·22〇毫莫耳）與碳酸鉀 (0.0152克，0·11毫莫耳）在二甲亞颯（2 〇毫升）中合併，以3〇% 過氧化氫溶液（水溶液）(0.075毫升，0.66毫莫耳）處理，並於 87653 -245- 1287012 %境/凰度下攪拌。2·5小時後，將反應混合物以水⑼毫升） 稀釋，並以醋酸乙酯（3 X 1〇毫升）萃取。將合併之萃液以鹽 水洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物藉逆相HPLC純化，提供〇·0191克（19% )標題化合物，為白 色固體：高解析質譜（電噴霧）：對C26H3〇N3〇2之Wz計算值 416.2338,實測值416·2347 ;滯留時間：3·834分鐘。自由態鹼之 HC1鹽係藉已知擬案製成。 實例372 (±)-6_[2_甲基·4_(4·苯基一氮七圓烷小基甲基)_苯氧基】_ 終蛤醯胺 〇
使用類似實例371之方法，二甲亞颯中之（± )·6·[2-甲基-4-(4-苯基一氮七圜烷_1_基甲基苯氧基菸鹼腈（實例368之化合 物）(0.246克，0.642毫莫耳）、碳酸鉀（0.0429克，0.310毫莫耳） 及30%過氧化氫溶液（水溶液)(〇·22〇毫升，194毫莫耳），於離 子交換層析法（甲醇—2Μ氨/甲醇）後，提供0.223克（87% )標 題化合物’為白色固體：高解析質譜（電噴霧）：對c25H28N3〇2 之 m/z 計算值 402.2182,實測值 402.2172 ; iHNMR(甲醇-d4) : 8·67 (d，lH，J = 2.0Hz)，8.36(dd，lH，J = 2.4,8.8Hz)，7.51(d，2H，J = 8.3Hz)，7.32-7.22 (m，4H)，7.20-7.14 (m，3H)，7.04 (d，1H，J = 8.8 Ηζ)，3·77 (s，2H)，2.97 (ddd，1H，J = 3.4, 6.3,13.2 Hz)，2.92-2.83 (m，3H)，2.81-2.72 (m，1H)，2.04- 87653 -246- 1287012 1·76 (m，6H). 實例373 (± )-6_[2-氟基-4-(3-苯基-四氫p比格-1-基甲基）-苯氧基]_於驗醯胺 η
6-(2-氟基冰甲醯基苯氧基）·菸鹼腈
F 使用類似實例365步驟1之方法’使用二甲基乙醯胺（1〇〇毫 升）中之4-羥基-3_氟-苯甲醛（3.00克，21.4毫莫耳）、6_氯_於鹼 腈（2.98克，21.5毫莫耳）及碳酸鉀（7.40克，53.5毫莫耳），於1〇〇 °C下6小時後，提供3.77克（73% )標題化合物，為黃色固體（ 矽膠層析條件：19 : 1— 1 : 4己烷：醋酸乙酯）：質譜（電喷霧） ：m/z = 243.0 (M+1)； 1H NMR (CDC13) ： 10.00 (d, 1H, J = 2.0 Hz)5 8.42 (d, 1H，J = 1·5 Hz)，8.01 (dd，1H，J = 2.0, 8.3 Hz)，7.80-7.72 (m，2H)，7.43 (d，1H， J = 7.3 Hz)，7.19 (d，1H，J = 8.8 Hz)· 步驟2 (± )-6-[2_氟基-4-(3-苯基-四氫吡咯小基甲基苯氧基於鹼腈 87653 -247- 1287012
使用類似實例365步驟2之方法，使用1，2-二氯乙烷（8·〇毫升） 中之3-苯基-四氫峨哈(0.169克，1.15毫莫耳）、6-(4-甲醯基_2_氟 -苯氧基）-菸鹼腈（實例375步騾1之化合物）(〇.2〇〇克，〇·826毫莫 耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.262克，1.24毫莫耳）及醋酸（0.071 耄升’ 1.24耄莫耳），在矽膠層析（3 : 1己烷：醋酸乙酯）後， 提供0.231克（75% )標題化合物，為透明漿液··質譜（電喷霧） ：m/z = 374.2 (M+1) ； 1H NMR (CDC13 ) ： 8.40 (d5 1H5 J = 2.9 Hz), 7.91 (dd5 1H，J = 2.4, 8.3 Hz)，7.30-7.24 (m，2H)，7·24-7·21 (m，3H)，7.20-7.09 (m，3H), 7.06 (d，1H，J = 8.8 Hz)，3.70-3.61 (m，2H)，3.40-3.31 (m，1H)，3·01 (t，1H，J = 8.8 Hz)，2.84-2.77 (m，1H)，2.75-2.67 (m，1H)，2.53 (dd，1H，J = 7.8, 9.3 Hz)， 2.39-2.28 (m，lH)，1.95_1.84(m，lH)· 步騾3 使用類似實例371之方法，二甲亞砜（6·〇毫升）中之（土）冬[2_ 敦基·4-(3-苯基-四氫吡咯+基甲基）_苯氧基]_菸鹼腈（實例375 步驟2之化合物）(〇·225克，0.603毫莫耳）、碳酸鉀（〇·〇425克，0.308 4：莫耳）及30%過氧化氫溶液（水溶液）(〇·2〇3毫升，1J9毫莫耳） ’係提供0.197克（83% )標題化合物，為白色固體：高解析質 譜（電噴霧）：對C23H23FN302之m/z計算值392.1774,實測值 392.1760, 1H NMR (甲醇 _d4): 8.62 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.32 (d，1H，J = 2.9， 8·8 Hz)，7.41-7.25 (m，7H)，7.25-7.19 (m，1H)，7.15 (d，1H，J = 8·3 Hz)，3.83 (d， 87653 -248- 1287012 1H，J= 13.2 Hz)，3.80(d，1H，J= 13·2Ηζ)，3·51·3·41 (m，1H)，3.18 (d，1H，J = 9.3 Hz)，3.02-2.94 (m，1H)，2.86 (td，1H，J = 5.9, 8.8 Hz)，2.63 (t，1H，J = 8·8 Hz)，2.46-2.35 (m，1H)，2.05-1.94 (m，1H). 實例374 6-[2-(5-甲基己基）-2,3,4,5-四氫·1Η-苯并[c]一氮七圜締_7_基氧基] 菸鹼醯胺
將6-(2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七圜烯-7-基氧基）於驗醯胺（ 實例 447 部份 E，0_300 克，1.06 毫莫耳）、K2CO3(0.366 克，2·65 毫莫耳）及1-溴基-5-甲基己烷（0.199克，1·05毫莫耳）在DMF (5.3 毫升）中混合。於50°C下加熱過夜，然後使溫度增加至8〇°C， 歷經3·5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（1〇〇 毫升）。以水（IX30毫升）、鹽水（IX30毫升）洗滌，使有機層 以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化，以 醋酸乙酯中之6%至15%(甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離，而得標題 化合物：MSES+382.2(M+H)+，對 C23H31N302 之 HRMS 計算值 3812492 (M+H)+，實測值 382.2495，時間 0.46 分鐘；11?1^[¥1^〇 Pro Pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，1〇·20%，歷經5分鐘，20-95%， 歷經18分鐘]，tR= 12.4分鐘，97.7%純度· 實例375 87653 -249- 1287012 6-(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基環己基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯 胺甲烷磺酸鹽
將6-(4-甲酿基丨甲氧基苯氧基）於鹼醯胺（實例414部份B) (0.100克’ 0.367毫莫耳）、2-(4-甲基環己基）乙胺（0.0571克，0.404 耄莫耳）及3 A分子篩放置於小玻瓶中。添加甲醇（3·6毫升）， 加蓋，並將混合物攪拌過夜。添加NaBH4(約3_5當量，兩份） ’並攪拌’直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝 填於5克ISCO®預裝填之管柱上。使管柱於真空烘箱中，在 室溫下乾燥。經過10克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酿中之6% 至15%(在甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離而純化，而得6-(2-甲氧基-4-{0(4-甲基環己基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯胺。使化合物 溶於二氯甲燒（2.5愛升）中，並添加1當量二氯甲燒中之0.50 μ 甲烷磺酸。於濃縮前，將溶液短時間攪拌，而得標題化合 物：TOFMSES+398.2(M+H)+，對 C23H32N303 之 HRMS 計算值 398.2444 (M+H)+，實測值 398.2440,時間 0.52 分鐘；對 C2 3 H3 i N3 03 · 0·5Η2Ο 之分析計算值：C，57.35 ; H，7.22 ; N，8.36·實測值：c，57.33 ;H，6.94 ; N，8_34. 實例376 (± )-6-[2-乙氧基-4-(3-苯基-四氫峨洛-1·基甲基)·苯氧基]-於驗酸胺 87653 -250- 1287012
6_(2·乙氧基_4_甲醯基苯氧基）·菸鹼腈
使用類似實例365步驟1之方法，並使用二甲基乙醯胺（9〇 毫升）中之3-乙氧基-4-羥基-笨甲醛（3 00克，18.0毫莫耳）、6_ 氯·菸鹼腈(2.65克，18.0毫莫耳）及碳酸鉀(6.62克，45.2毫莫耳） ，於100°C下3小時後（未純化），提供4.52克（93%)標題化合物 修 ，為黃/白色固體··質譜（電噴霧）：m/z = 269.0(M+l); iHNMR (CDC13) ·· 9.96 (s，1H)，8.39 (d，1H，J = 2·0 Hz)，7.95 (dd，1H，J = 2.0, 8·3 Hz)， 7.55-7.50 (m，2H)，7.33 (d，1H，J = 7.8 Hz)，7.11 (d，1H，J = 9.3 Hz)，4.05 (q，2H， J = 6·8 Hz)，1.16 (t，3H，J = 6.8 Hz). 步騾2 (± )_6-[2-乙氧基-4-(3-苯基-四氫吡咯_1_基甲基)-苯氧基]_菸鹼腈 87653 -251- 1287012
使用類似實例365步騾2之方法，並使用1，2-二氯乙烷（7.5毫 升）中之3-苯基-四氫吡咯(0.150克，1·02毫莫耳）、6-(4·甲醯基-2-乙氧基苯氧基）-菸鹼腈（0.201克，0.749毫莫耳）、三乙醯氧 基硼氫化鈉（0.237克，1.12毫莫耳）及醋酸（0.064毫升，U2毫 莫耳），於矽膠層析（1 : 1己烷：醋酸乙酯）後，提供0.182克（61 %)標題化合物，為透明漿液：質譜（電喷霧）：m/z = 400.2(M+l) ;1H NMR (CDC13) : 8.41 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.86 (dd，1H，J = 2.4, 9.3 Hz)， 7·29·7·26 (m，4H)，7.20-7.14 (m，1H)，7.07-7.03 (m，2H)，6.99 (d，1H，J = 7.8 Hz)，6.94 (dd，1H，J = 2.0, 7.8 Hz)，4.01-3.92 (m，2H)，3·69 (d，1H，J = 13.2 Hz)， 3.62 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.41-3.31 (m，1H)，3·99 (dd，1H，J = 7.8, 8·8 Hz)， 2.86-2.78 (m，1H)，2.77-2.70 (m，1H)，2.54 (dd，1H，J = 7·3, 9·3 Hz)，2.40-2.29 (m，1H)，1.96-1.85 (m，1H). 步騾3
使用類似實例371之方法，並使用二甲亞颯中之（± )_6-[2-乙 氧基-4-(3-苯基-四氫ρ比洛-1-基甲基）·苯氧基]驗赌（上文步驟 87653 -252- 1287012 酸却（約〇_5當量）及屬過氧化氫溶液（水溶液)(約3莫 耳* I )，提供標题化合物。 實例377 (土)邮氯基-4-(3_苯基·四氫休卜基甲基)_苯氧基]韻酿胺
步騾1
使用類似實例365步驟i之方法，並使用二甲基乙醯胺（95 毫升）中之4-羥基-3-氯-苯甲醛（3·〇〇克，19·2毫莫耳）、&氯-菸 鹼腈(2.65克，19.1毫莫耳）及碳酸鉀(662克，47·9毫莫耳），於 100°C下4小時（矽膠層析條件：19 :丨己烷：醋酸乙酯—醋酸 乙酯），並自1 : 1己烷：乙醚再結晶後，提供232克（47%)標 題化合物，為黃色固體：質譜（電喷霧）：; 1H NMR (CDC13) ： 10.01 (d3 1H? j = 2.0 Hz), 8.42 (d5 1H5 J = 1.5 Hz), 8.07- 8.00 (m，2H)，7.90 (dd，1H，J = 1.5, 7.8 Hz)，7.42 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.21 (d， 1H，J = 8.8Hz)· 步騾2 (± )-6-[2-鼠基-4-(3-苯基-四氫说咯小基甲基)_苯氧基]·芬驗腈 87653 -253 - 1287012
使用類似實例365步驟2之方法，使用i，2_二氯乙烷（i〇j毫 升）中之3-苯基-四氫吡咯(〇·ΐ6〇克，ι·〇9毫莫耳）、卜(4-甲醯基-2-鼠-本乳基）-务驗腈（0.250克，0.966毫莫耳）、三乙驢氧基硼 氫化鈉（0.308克，1.45毫莫耳）及醋酸(0.090毫升，1.57毫莫耳） ’在矽膠層析（7 : 3己烷：醋酸乙酯）後，提供0·2〇2克（54% ) 標題化合物，為透明漿液：質譜（電喷霧）：# = 39〇1 (Μ+1); 1H NMR (CDC13) : 8.41 (d，1Η, J = 2·4 Ηζ)，7.92 (dd，1Η，J = 2.4, 8.8 Hz), 7.50 (d5 1¾ J = 2.0 Hz)? 7.32 (dd5 1H, J = 2.05 8.3 Hz)? 7.30-7.26 (m5 4H), 7.21- 7.16 (m，1H)，7.13 (d，1H，J = 8.3 Hz), 7.07 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3.70-3.62 (m， 2H)，3.42-3.32 (m，1H)，3.03 (t，1H，J = 8.8 Hz)，2.87-2.79 (m，1H)，2.75-2.68 (m，1H)，2.54 (t，1H，J = 7.8 Hz)，2.40-2.29 (m，1H)，1.96-1.85 (m，1H). 步騾3 使用類似實例371之方法，並使用二甲亞颯（5·〇毫升）中之（ ± )_6-[2-氯基-4-(3-苯基-四氫吡咯小基甲基苯氧基]-菸鹼腈（上 文步驟2)(0.198克，0.508毫莫耳）、碳酸鉀（0.0337克，0.244毫 莫耳）及30%過氧化氫溶液（水溶液）(〇_18〇毫升，1·59毫莫耳） ’才疋供0.126克（61% )標題化合物，為帶黃色漿液：高解析質 譜（電喷霧）：對C23H23C1N302之m/z計算值408.1479,實測值 408.1449; 1H NMR (甲醇-d4): 8.61 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.32 (d5 1H，J = 2_4, 8·8 Hz)，7.61 (d，1H，J = 2·0 Hz)，7.44 (dd，1H，J = 2.0, 8·3 Hz)，7.35-7.29 (m， 87653 -254- 1287012 4H)，7.27 (d，1H，J = 8·3 Hz)，7.24-7.18 (m，1H)，7.11 (d，1H，J = 8·8 Ηζ)，3·80 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.76 (d，1H，J = 13.2 Hz)，3.50-3.39 (m，1H)，3.15 (dd，1H， J = 7.8, 9.3 Hz)，2.99-2.91 (m，1H)，2.82 (td，1H，J = 6.3, 8.8 Hz)，2.60 (t，1H， J = 8.8 Hz)5 2.45-2.34 (m? 1H)? 2.03-1.92 (m5 1H). 實例378 6-(3-苯乙基-2,3,4,5-四氫_111-苯并[(1]一氮七圜浠-7-基氧基） 菸鹼醯胺
步驟1 : N-(2,2-二甲氧基乙基）-2-(3•甲氧苯基）_Ν·甲基乙醯胺
氣化3-甲氧苯基乙醯 使（甲胺基）乙醛二甲基縮醛（365毫升，2.84莫耳，1.05當量） ’於室溫下，在22升反應燒瓶中，溶於飽和NaHC〇3/CHCl3水 溶液(4升/5.5升）中。經由添液漏斗，於3〇分鐘（在足以控制 氣體排出之速率下添加）内，將氯化甲氧基苯乙醯（5〇〇克 ，2.71莫耳，ι·〇當量）添加至反應燒瓶中。將兩相混合物激 烈攪拌3小時。藉TLC (己烷/醋酸乙酯）測得反應完成。收 集CHCI3層，並以硫酸鈉脫水乾燥，及藉矽膠填充柱（以w 醋酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得Ν_(2,2_二甲氧基乙基）1(3_甲 氧苯基）-Ν_甲基乙醯胺（產物具有溶劑）。1H NMR (CD%) : 7 26_ 87653 -255 - 1287012 7.20(m，lH); 6.84-6.77 (m，3H) ; 4.52 (t，J = 5.6 Ηζ，0·7Η) ; 4.4.27(t，J = 5·6 Hz，0.3H) ; 3_79 (兩個單峰，合計 3H) ; 3.77 (s，0.7H) ; 3.70 (s，1.3H) ;3.46 (d，J = 5.6 Hz，1.3H); 3.39 (d，J = 5.6 Hz，0.7H); 3.38(兩個單峰， 合計 6H) ; 3·05 (s，2H) ; 2·99 (s，1H). 步驟2 : 8-甲氧基-3-甲基-1，3-二氫苯并[d]—氮七圜烯冬酮
將濃HC1(3.5升）添加至已溶於HOAc(3.5升）中之N-(2,2-二甲氧 基乙基）-2-(3-甲氧苯基）·Ν-甲基乙醯胺（790克，2.709莫耳，1.0 當量）溶液内。將混合物於室溫下攪拌16小時。以4升二氯 甲烷稀釋反應混合物，然後以50% NaOH (4.0升）慢慢使反應 淬滅，歷經2小時。分離兩液層。收集有機層，以硫酸鋼脫 水乾燥，及在真空下濃縮，而產生灰白色固體。使固體經 過石夕膠填充柱（1/1己燒/醋酸乙醋），獲得產物（化合物N，460 克’ 84%產率）。 MS實測值：204·1 (M+H)+ 步驟3 : 8-甲氧基-3-甲基-1，3,4,5-四氫苯并[d]—氮七圜晞_2_酮
稱*T出5% Pd /碳（100克）至適當容器’並以醋酸乙酉旨（2升） 使觸媒；間濕，同時保持氮被覆。將觸媒漿液裝填至1心加舍 熱壓鍋中，並以醋酸乙酯（1升）沖洗容器，同時保持氮膝氣 。將8-甲氧基各甲基-1，3-二氫苯并[d]—氮七圜烯！嗣（92〇克， 87653 -256- 1287012 4·5莫耳）添加至熱壓鍋中，並以醋酸乙酯（4升）沖洗。將熱 壓鍋以氮滌氣，密封熱壓鍋，並以氫加壓至50 psi ,同時在 800 rpm下攪拌，且保持反應溫度於20-30°C之間。5小時後， 藉1 H NMR測得反應完成。於hyflo上過濾熱壓鍋内容物，並 以醋酸乙酯沖洗，然後使濾液濃縮，獲得產物甲氧基f 基-1，3,4,5-四氳苯并[d]—氮七圜烯-2-酮，為灰白色固體（868克 ，93%產率）。 MS 實測值：206.1 (M+H)+ 步驟4 : 7-甲氧基-3-甲基_2,3,4,5_四氫-1H-苯并[d]—氮七圜婦
使甲氧基_3_甲基-1，3,4,5_四氫苯并[d]—氮七圜烯-2-酮（375克 ，183毫莫耳，：L〇當量）溶於thf(2.5升）中，並在氮氣下，於 1小時内，經由添液漏斗，將溶液添加至22升反應容器中之 氫化鋰鋁（LAH)(175克，457毫莫耳，μ當量）在醚/ THF (a φ 升/ 2升）中之漿液内，同時在冰/丙酮浴中冷卻。在保持反 應航度低於30 C之速率下，添加起始醯胺。將所形成之混合 物於罜溫及氮氣下攪拌3小時。藉TLC測得反應完成。使反 應混合物在冰/丙酮浴中冷卻，並於2小時（排出氣體，放 熱）内，以水（175毫升）慢慢使反應淬滅，及連續添加5 〇NNa〇H 浴液（350晕升）。過濾漿液，並將固體以THF洗滌。將硫酸鈉 添加至濾液中，以移除任何過量水，然後過濾。使濾液於 真空下/辰縮成暗色油，獲得產物甲氧基各甲基·2,3,4,5-四氫_1；[1_ 87653 -257- 1287012 苯并[d]—氮七圜晞（360克，定量產率）。 MS實測值：192.1 (M+H)+ 步驟5 ·· 7-甲氧基-^，七^四氫-出-苯并间一氮七圜烯鹽酸鹽
I-H
CI 此等反應係被設立在22升燒瓶中，各裝有機械攪拌器、加 熱罩、冷凝器及氮起泡器。於丨小時内，在6〇〇c及氮氣下， 將氯甲酸1-氯乙酯（620毫升，5.750莫耳，ΐ〇·〇當量）添加至已 溶於22升燒瓶中之丨，2-二氯乙烷（8〇升）内之甲氧基各甲基· 2,3,4,5-四氫_1Η_苯并[d]—氮七圜婦（11〇克，575毫莫耳，丨〇當 里）中。Ik後2小時内，溶液轉變成深紫色。將混合物加熱 至回流，並於氮氣下攪拌16小時。藉TLC測得反應完成。使 反;C 瓶々卻，並在真芝下濃縮成油。使此油溶於甲醇（4升） 中，並添加至22升反應燒瓶内，及在室溫及氮氣下攪拌16 小時。使所形成之溶液於真空下濃縮成灰白色固體22〇克，9〇 %產率）。 步驟6 : 2,2,2_三氟+(7-甲氧基-1，2,4,5-四氫-苯并[d]—氮七圜缔-3- 基）乙酮
將已溶於二氯甲燒（5〇〇毫升）中之三氟醋酸酐（4〇〇毫升， 2.780莫耳’ 1.1當量），在〇°c下，添加至甲氧基_2,3,4,5_四氫-1H- 87653 • 258- 1287012 苯并[d]—氮七圜烯鹽酸鹽（541克，2.530莫耳，1·〇當量）在二 氯甲烷（7.5升）與吡啶（450毫升，5.570莫耳，2.2當量）中之溶 液内。將所形成之溶液於室溫及氮氣下攪拌16小時。藉TLC 測得反應完成。使反應淬滅，並以6·0Ν HC1 (2 X 1升）洗滌。 收集有機層，並使用矽膠填充柱（1公斤），以Darco® (大約100 克）純化，且以二氯甲烷溶離。使溶離劑於真空下濃縮成固 體。於室溫下，將固體在真空烘箱中放置16小時，獲得標 題化合物（605克，88%產率）。 GC/MS (m/e) ： 273 (M)+ 步驟7 : 2,2,2-三氟小(7_輕基-1，2,4,5-四氫苯并[d]—氮七圜晞-3_ 基）-乙酮
使2,2,2_三氟小(7-甲氧基-1，2,4,5-四氫苯并[d]—氮七圜烯·3·基） 乙酮（10.0克，36.6毫莫耳）溶於二氯甲烷（750毫升）中。添加 BBr3(11.0毫升，116毫莫耳），並攪拌4小時。以水（35〇毫升） 使反應混合物淬滅。過濾此懸浮液，然後分離兩液層。以 二氯甲烷(2 X 300毫升）萃取水層。使合併之有機萃液以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（8·62克，91%) :MSES+260(M+H)+，ES-258 (M-H)-; HPLC[YMC-PackPn)C-18(150x 4.6毫米，S-5微米），乙腈在含有〇·〇ι%濃HC1之水中，在1〇毫升 /分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 8.8分鐘，100%純度。 步驟8 : 6-[3-(2,2,2·三氟乙醯基）_2,3,4,5-四氫_111-苯并[^]一氮七圜 87653 -259- 1287012 烯-7-基氧基]癸驗酸胺
將2,2,2-三氟-1_(7_羥基-1，2,4,5-四氫-苯并[d]—氮七圜晞-3-基）乙 酮（0.750克’ 2.89愛莫耳）、6-氯基芬驗醯胺（0.377克，2.41毫 莫耳）及& CO3 (0.833克，6·03毫莫耳）添加至裝有Dean-Stark集 氣瓶之圓底燒瓶中。添加甲苯（6毫升）與DMF (18毫升）。於 回流下加熱兩小時。使反應混合物冷卻至1〇〇1，並攪拌過 夜。以與二甲苯之共沸混合物移除甲苯與DMF。使固體懸 浮於5%甲醇/醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，並過濾。將濾餅以醋 酸乙酯洗滌。然後，使濾液濃縮，藉急驟式層析純化，以 二氯甲烷中之40%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物（〇·312克 ,34.0%)： MSES+380(M+H)+ ； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1·〇毫升/ 分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 8.5分鐘，89%純度。 步騾9 : 6-(2,3,4,5_四氫-111-苯并[(1]一氮七圜婦-7-基氧基）於驗醯胺
使6-[3-(2,2,2-三氟乙醯基）-2,3,4,5-四氫_1H-苯并[d]—氮七圜烯· 7-基氧基]於驗醯胺（0·306克，0.806毫莫耳）溶於甲醇中之7.0 Μ ΝΗ3 (10毫升）内。將圓形底部密封，並使其靜置而未攪拌。 三小時後，濃縮，獲得標題化合物（0.22克，1〇〇% ) : MS ES+ 87653 -260- 1287012 284·1(Μ+Η)+ ; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米）， 乙腈在含有〇·〇1%濃HC1之水中，在1·〇毫升/分鐘下，30_99%， 歷經19分鐘]，tR= 1.2分鐘，93%純度。 步騾10 : 6_(3_苯乙基-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(1]一氮七圜烯-7_基氧 基）於驗酸胺 使6-(2,3,4,5-四氫_1H-苯并[d]—氮七圜晞-7-基氧基）於鹼醯胺 (0.0500克，0.176毫莫耳）與K2 C03 (0.0488克，0.353毫莫耳）溶於 DMF (1.0毫升）中。添加2-溴基乙苯（0.0265毫升，0.194毫莫耳） ，並加熱至70°C過夜。以與二甲苯之共沸混合物移除DMF。 藉5克SCX管柱，經由以甲醇洗滌，並以甲醇中之2〇MNH3 溶離而純化。然後，藉急騾式層析純化，以二氯甲烷中之〇_ 10%酷酸乙酯與5%(在甲醇中之2·〇ΜΝΗ3)溶離，而得標題化 合物：MS ES+388.1 (M+H)+ ; HPLC[YMC-Pack Pro CM8 (150x4.6 毫 米，S-5微米），乙腈在含有〇 〇1%濃Ηα之水中，在1〇毫升/分 鐘下，30-99%，歷經19分鐘；|，tR=1.7分鐘，1〇〇%純度。 實例379 6-(3-苄基-2,3,4,5-四氫-111_苯并[(1]一氮七圜晞-7_基氧基）-菸鹼醯胺
使用類似實例378部份J之方法，使用6_(2,3,4,5-四氫4沁苯并[(1] 一氮七圜烯-7-基氧基）菸鹼醯胺（部份〗）與稍微過量之溴化苄 ，獲得標題化合物（0.0291 克，44·2%): T〇FES+374 2(M+H)+，對 C23H24N302 之 HRMS 計算值 374 1869(M+H)+，實測值 374 187〇，時 87653 -261- 1287012 間 0_41 分鐘；HPLC [YMC-PackPro C-18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米）, 乙月胃在含有0.01% k HC1之水中，在1·〇毫升/分鐘下，， 歷經19分鐘]，tR= 1.6分鐘，100%純度。 實例380 6-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]菸鹼脒
部份A : 4-(苯乙基胺基甲基）酚
使4-羥基苯甲醛（ι·00克，8·12毫莫耳）溶於甲醇（4〇 6毫升） 中。添加3 Α分子篩與苯乙胺（1.02毫升，8.12毫莫耳）。在室 溫下攪拌17小時。添加NaBH4 (0.341克，9.01毫莫耳）。五小時 後，過濾並濃縮。藉1〇克SCX管柱純化，以甲醇洗滌，並以 甲醇中之2.0 Μ NH3溶離’而得標題化合物，為灰白色固體： 對 C15H18NO之 HRMS 計算值 228.1388 (Μ+Η)' 實測值 228.1387,時 間 0.74 分鐘，MS T0F ES+228] (M+H)+ ; HpLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6毫米，S-5微米），乙赌在含有0·01%濃HC1之水中，在1〇 毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 1.4分鐘，loo%純度。 邵份B : (4-羥苄基)苯乙基胺甲基酸第三_ 丁酯 87653 -262- 1287012
使4-(苯乙基胺基甲基）酚（0.750克，3.30毫莫耳）懸浮於二氯 甲烷（10毫升）中。添加（B0C)20 (1·08克，4.95毫莫耳）在二氯 甲烷（6.5毫升）中之溶液。19小時後，以1.0 NNaOH (75毫升） 使反應淬滅。以二氯甲烷（2 X 200毫升）萃取。將有機層以鹽 水（1x75毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉 急驟式層析純化，以己烷中之20-30%醋酸乙酯溶離，而得標 題化合物（0.570 克，52.8% ) : MS ES+328.3 (M+H)+，基峰 ES+272.1 (M+2H-C(CH3 )3 )+，ES· 326.3 (M_H)· ； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1.0毫升 /分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 14.7分鐘，100%純度。 部份C : 6-氯基菸鹼脒
使氯化銨（U6克，21.6毫莫耳）懸浮於甲苯（10毫升）中。冷 卻至0°C，並慢慢添加甲苯中之2.0MA1(CH3)3(10·8毫升，21.6 毫莫耳 X 參閱 Tetrahedron Lett. 1990, 31(14)，1969-1972)。在氣體停 止釋出後，添加6-氯基菸鹼腈（1_00克，7.22毫莫耳）在甲苯（52 毫升）中之溶液。加熱至80°C過夜。使反應混合物冷卻，然 後慢慢倒入矽膠（40克）在CHC13 (200毫升）中之漿液内。於過 87653 -263 - 1287012 濾前揽拌10分鐘。過濾，並將碎膠填充柱以甲醇(2 x loo毫升） 洗滌。使濾、液濃縮’並藉10克SCX管柱純化，以甲醇洗滌， 然後以甲醇中之2·0ΜΝΗ3溶離，而得標題化合物（ο·*%克，40.8 % )·· MS ES+155.9 (M+H)+ ; HPLC[YMC_Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米 ，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1·〇毫升/分鐘 下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 1.2分鐘，97.2%純度。 部份D : [(6-氯基峨淀_3_基）亞胺基甲基]胺甲基酸第三-丁酯
使6-氯基菸鹼脒（0.442克，2.84毫莫耳）懸浮於THF (28毫升） 中。添加（BOChO (0.620克，5·68毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶 液。於16·5小時後濃縮。藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中 之10_30%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物（0.685克，94.3% ): MS ES+256.0 (Μ+Η)+，基峰£8+199.9(]\^+211<：(013)3)+，£8-254.1 (^1-11)-;HPLC[YMC-Pack Pro 018(150 χ4·6毫米，S-5 微米），乙腈在含有 0.01%濃HC1之水中，在1.〇毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘 ]，tR= 1.5 分鐘，100% 純度。 部份E : 6-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]菸鹼脒 使（4-羥苄基）苯乙基胺甲基酸第三—丁酯（0.0900克，0.275毫 莫耳）、[(6-氯基吡啶-3-基）亞胺基甲基]胺甲基酸第三-丁酯 (0.0703克，0.275毫莫耳）及K2C03 (0.0950克，0.687毫莫耳）溶於 DMF (2.7毫升）中。於60°C下加熱3小時。然後，使溫度增加 至80°C，再歷經22小時。使反應混合物濃縮。將醋酸乙酯添 87653 -264- 1287012 加至所形成之固體中，攪拌，及過濾。濃縮濾液。將二氣 甲烷（0.50毫升）添加至固體中，接著是TFA (0·42毫升）。於室 溫下攪拌3.5小時。使反應混合物濃縮。藉急驟式40層析純 化，以醋酸乙酯中之70% (甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離。將產物 裝填於5克SCX管柱上。以甲醇洗滌，並以甲醇中之7·0ΜΝΗ3 溶離，而得標題化合物（0.0165 克，17.3%): MS ES+347.0 (Μ+Η)+， *，ES+243.0(M+2H_CH2CH2C6H5)+;HPLC[YMC-PackProC-18 (150x4.6毫米，S-5微米），乙腈在含有〇·〇1%濃HC1之水中，在1.0 毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR=4.7分鐘，100%純度。 實例381 6-[4-(2-苄胺基乙基）苯氧基]菸驗醯胺
部份A
[2-(4-羥苯基）乙基]胺甲基酸第三-丁酯
使酪胺（10.0克，73.0毫莫耳）懸浮於THF (200毫升）中。冷卻 至0°C。添加（B0C)20 (31.8克，145毫莫耳）在THF (43毫升）中之 溶液。使反應混合物溫熱至室溫過夜。於20小時後濃縮。 於PrepLC系統500A上，經過兩個Waters 500A管柱純化，而得 標題化合物·· MS FAB ES+ 238.3 (M+H)+，基峰 182.2 (M+2H-C(CH3 )3)+ ;HPLC [YMC_Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），乙腈在含有 87653 -265- 1287012 0.01 %濃HC1之水中，在1.0毫升/分鐘下，3〇_99%，歷經19分鐘 ]，tR= 8.5 分鐘，1〇〇% 純度。
部份B 6-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]菸鹼腈
使[2-(4-羥苯基）乙基]胺甲基酸第三-丁酯（5•⑻克，2U毫莫 耳）、6-氯基菸鹼腈（2.05克，14_8毫莫耳）&K2CO3(5.10克，36.9 毫莫耳）溶於甲苯（37毫升）與DMF (111毫升）中。於回流下加 熱1.5小時。然後，冷卻至i〇〇°c，並於1〇〇它下攪拌過夜。以 與二甲苯之共沸混合物移除溶劑。使固體懸浮於二氧陸圜 (73.8毫升）中。添加二氧陸圜中之4·〇 M HC1 (73.8毫升）。在室 溫下攪拌三天。過濾沉澱物。將濾餅以二氧陸圜（1 X 30毫升） 、二氧陸圜中之50%乙醚（1 X 30毫升）及醚（30毫升）洗滌。於 PrepLC 500Α系統上，使用兩個Waters 500Α管柱純化濾餅，而 得標題化合物··對C14H14N30之HRMS計算值240.1137 (M+H)+， 實測值=240.1139,時間 0_38 分鐘，MS TOFES+240.1 (M+H)+，基峰 223.1 (M-NH2)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米 )，乙腈在含有〇·〇1%濃HC1之水中，在1.0毫升/分鐘下，30-99%， 歷經19分鐘]，tR= 1.6分鐘，100%純度。
部份C 6-[4-(2-苄胺基乙基）苯氧基]菸鹼腈 87653 -266- 1287012
使6-[4_(2-胺基乙基）苯氧基]癸驗腈(2·〇9克，8.75毫莫耳）溶於 甲醇中。添加3A分子篩與苯甲醛（〇·89毫升，8.75毫莫耳）。 於室溫下攪拌18小時。添加NaBH3 CN (1.10克）。於起泡消退 後，過濾。藉急騾式層析純化，以二氯甲烷中之3% (甲醇中 之2·0ΜΝΗ3)溶離，而得標題化合物··對c22H2〇N30之HRMS 計算值 33〇_162〇(M+H)+，實測值 330.1620,時間 0.39 分鐘，MS TOF ES+330.2 (M+H)+ ; HPLC[YMC-Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S-5 微 米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1.0毫升/分鐘下，30-99 %，歷經19分鐘]，tR= 2.4分鐘，1〇〇%純度。
部份D {2_[4-(5-胺基甲基吡啶-2-基氧基）苯基]乙基}字胺
使6-[4-(2_苄胺基乙基）苯氧基]於鹼腈(〇 〇65〇克，〇197毫莫耳） 溶於THF (2.0毫升）中。於添加硼烷-硫化二甲烷（〇 〇21毫升， 0.217毫莫耳）之前，加熱至6yc。持續加熱約2小時。然後添 加5.0NHC1 (0.30毫升）。在冷卻至室溫前，於回流下加熱1小 時20分鐘。添加ι·〇 NNaOH，直到溶液成鹼性為止。以醚（3x25 Φ升）萃取。在藉急驟式層析純化，以1〇% (甲醇中之2 〇 MNH3) 、10%甲醇及80%醋酸乙酯溶離之前，使有機層濃縮。將產 物裝填於具有甲醇之1克SCX管柱上。以甲醇洗條，並以甲 87653 -267- 1287012 醇中之2.0MNH3溶離。操作第二個急騾式40管柱，以1〇% ( 甲醇中之2ΌΜΝΗ3)、5%甲醇及85%醋酸乙酯溶離。將產物 裝填於具有甲醇之5克SCX管柱上。將管柱以甲醇(4X 1〇毫升） 與甲醇中之25% (甲醇中之2·〇ΜΝΗ3)(1 X 10毫升）洗滌。然後 以甲醇中之50% (甲醇中之2.0ΜΝΗ3)溶離，而得標題化合物 (0.0141 克，21·7% ) : MSES+334〇(M+H)+，基峰 Es+227〇 ⑽ NHCH2C6H5)+ ; HPLC[YMC-PackProC-18(150x4.6毫米，s_5 微米）， 乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1·〇毫升/分鐘下，3〇_99%， 歷經19分鐘]，tR=4.8分鐘，91.2%純度。 部份E : 6-[4-(2-爷胺基乙基）苯氧基]於驗醯胺
醯胺可經由按照前述之鹼水解程序，製自得自上文步驟c 之月膏。 實例382 5_[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]吡淀_2_羧基醯胺
部份A : 2-溴基-5-氟基吡啶
87653 -268- 1287012 於裝有滴液漏斗與溫度計之3-頸燒瓶中，添加48% HBr (44.4 毫升），並在丙酮/ C02浴中，冷卻至<〇。〇。於12分鐘内，添 加2_胺基-5-氟基吡啶（10克，89.2毫莫耳）。在溫度<〇°C時，於 20分鐘内添加Βι*2(13·4毫升，268毫莫耳）。使反應混合物冷 卻至<-10°C。於1.5小時内，添加NaN〇2 (15·5克，223毫莫耳）在 水（50毫升）中之溶液。再攪拌30分鐘。於30分鐘内，添加NaOH (33.6克，838毫莫耳）在水(5〇毫升）中之溶液。移除丙酮/ c〇2 浴，並使反應混合物溫熱至5°C。以醚（3 X 150毫升）萃取溶液 。將有機層以水（1 X 75毫升）及鹽水（1 X 75毫升）洗滌。使有機 層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得橘紅色固體，為 標題化合物（14·1 克，89.8% ) : TOFMSEI+176.9(M+H)+，對 C5H3NBrF 之 HRMS 計算值 174.9433,實測值 174.9438,時間 2.27 分鐘 ;HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0_1 % TFA / 乙腈在0.1% TFA中/水，在1·0毫升/分鐘下，3〇_99%，歷經19 分鐘]，tR= 7.9分鐘，100%純度。 部份B : 5-氟基咐淀-2-幾酸胺 使2-溴基_5_氟基吡啶（0.750克，4.26毫莫耳）與CuCN (0.954克 ，10.7毫莫耳）溶於DMF (10.7毫升）中。加熱至回流，歷經5 小時。使反應混合物冷卻至l〇〇°C。添加FeCl3 · 6 H20 (0.654克） 在10% HC1溶液（30毫升）中之溶液，並攪拌15.5小時。使反應 混合物冷卻至80°C，並過濾。添加l.ONNaOH，直到反應混 合物變成鹼性為止，並以二氯甲烷（3 X 200毫升）萃取。將有 87653 -269- 1287012 機層以鹽水（1x75毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而得標題化合物（0.186 克，31_2%): TOFMSEI+140.0(M)+， 基峰 EI+97.0 (M-CONH)' 對 C6H5N2OF 之 HRMS 計算值 140.0386,實 測值 140.0378,時間 3.40 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1.0毫升/ 分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，t：R= 7.5分鐘，100%純度。 部份C : [4-(6-胺甲醯基吡啶-3-基氧基）爷基]苯乙基胺甲基酸第 三-丁酯
使（4-羥苄基）苯乙基胺甲基酸第三-丁酯（0.0915克，0.279莫 耳）溶於DMF (0.090毫升）中。添加NaH (在礦油中之80% )(0.0092 克，0.307毫莫耳）。於添加5-氟基吡啶-2-羧醯胺（0.0391克，0_279 毫莫耳）之前，攪拌30分鐘。在80°C下加熱3天。將反應混合 物直接裝填於急騾式40管柱上，並以35%醋酸乙酯、甲醇中 之3% 2.0 Μ NH3及62%己烷溶離，而得標題化合物（0.103克，82.4 % ) : MSES+448.5 (M+H)+，基峰 ES+392.3 (M+2H-C(CH3)3) ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），乙腈在含有 〇·〇1% 濃HC1之水中，在1.0毫升/分鐘下，5-95% 19分鐘，95% 19.01-25 分鐘]，tR= 19.5分鐘，100%純度。 部份D : 5-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]吡啶-2-羧基醯胺 使[4-(6-胺甲醯基吡啶-3-基氧基）爷基]苯乙基胺甲基酸第三- 87653 -270- 1287012 丁酯（0.0979克，0.219毫莫耳）溶於二氯甲烷（2·2毫升）中。然 後添加TFA (2.2毫升）。在室溫下攪拌5小時。將反應混合物 直接裝填於SCX管柱上。以甲醇與甲醇中之33% (甲醇中之 2.0ΜΝΗ3)洗滌。以甲醇中之66% (甲醇中之2〇mnH3)溶離， 而得標題化合物（0.744 克，97.9% ) : TOF MS ES+348.2 (M+H)+，基 峰 ES+227.1 (M-NHCH2CH2C6H5)+，對 C21H22N302 之 HRMS 計算值 348.1712 (M+H)+，實測值 348.1700，時間 〇·33 分鐘；HPLC[YMC_ Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），乙腈在含有 〇·〇ι % 濃 HC1 之水中，在1.0毫升/分鐘下，5-95% 19分鐘]，tR=9.0分鐘，100% 純度。 實例383 2-[4-(2-苄胺基乙基）苯氧基]菸鹼醯胺
部份A : {2-[4-(3-胺甲醯基吡啶-2-基氧基）苯基]乙基}胺甲基酸 第三-丁酯
使[2-(4-羥苯基）乙基]胺甲基酸第三-丁酿（實例377部份a) (0.500克，2·11毫莫耳）溶於DMF(10.5毫升）中。添加NaH(在礦 油中之80% )(0.070克，2.32毫莫耳）。在室溫下擾拌3〇分鐘。 87653 -271 - 1287012 添加2-氯基菸鹼醯胺（〇·33〇克，2·11毫莫耳），並加熱至l〇〇°c 。18 3/4小時後，以與二甲苯之共沸混合物移除DMF。使固 體與醋酸乙酯（150毫升）及l.〇NNaOH(75毫升）一起溶解。分 離兩液層。將水層以醋酸乙酯（1 X 150毫升）萃取。將合併之 有機層以鹽水（1 X 50毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。藉急驟式層析純化，以二氯甲燒中之35-45%酷酸乙 酯溶離，而得標題化合物（0.538克，71.4% ) ·· MS ES+358.3 (M+H)+， 基峰 ES+ 302.1 (M+2H-C(CH3 )3)+，MS ES- 356.4 (M-H)- ; HPLC [YMC-PackPrcC-18(15〇X4.6毫米，S-5 微米），乙腈在含有 0.01% 濃 HC1 之水中，在1.0毫升/分鐘下，50-99% 19分鐘]，tR= 12.9分鐘，100 %純度。 邵份B : 2-[4-(2·胺基乙基）苯氧基]於驗醯胺
使{2-[冬(3-胺甲醯基吡啶-2-基氧基）苯基]乙基}胺甲基酸第三_ 丁酯（0.518克，1.45毫莫耳）溶於二氯甲烷（8.4毫升）中。添加 TFA (8.4毫升），並在室溫下攪拌4小時。使反應混合物濃縮 。將產物裝填於具有甲醇之SCX管柱上。將管柱以甲醇洗滌 ，然後以甲醇中之50%(甲醇中之2_0MNH3)溶離，而得標題 化合物（0.38 克，100% ) : TOF MS ES+258.1 (M+H)+，基峰 TOF ES+ 241.1 (M-NH2)+，對 C14H16N302i HRMS 計算值 258.1243 (M+H)+，實 測值 258.1228,時間 0.34 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在毫升/ 87653 -272- 1287012 分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR=13.4分鐘，100%純度。 部份C: 2-[4-(2-苄胺基乙基）苯氧基]菸鹼醯胺
使2-[4-(2·胺基乙基）苯氧基]菸鹼醯胺（0.0555克，0.216毫莫耳） 溶於甲醇（2·1毫升）中。添加苯甲醛（0.022毫升，0.216毫莫耳） 與3 Α分子篩。在室溫下攪拌過夜。在直接裝填於SCX管柱 上之前，添加NaBH4 (0.0082克，0.216毫莫耳），並攪拌6小時 。將管柱以甲醇洗滌，然後以甲醇中之2·〇 MNH3溶離。藉急 驟式層析純化，以二氯甲烷中之4% (甲醇中之2·0 MNH3)溶 離’而得標題化合物（0.831 克，79%): TOFMSES+348.2(M+H)+， 對 C21H22N302 之 HRMS 計算值 348.1712 (M+H)+，實測值 348.1721， 時間0.35分鐘；TLC [矽膠60 F254,二氯甲烷中之5%(甲醇中之 2.0MNH3)]Rf=0.20. 實例384 6_[4_(2_罕胺基乙基）苯氧基]?比淀-2-羧醯胺
部份A : 6-澳基p比症-2-甲猜
N 87653 -273 - 1287012 使2,6-二溴基吡啶（0.500克，2·11毫莫耳）與CuCN (0_189克，2·11 毫莫耳）溶於DMF (5.3毫升）中。於100°C下加熱22小時。冷卻 至室溫。添加水（50毫升），並以醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取 。將有機層以鹽水（1 X 75毫升）洗務，以Na2 S04脫水乾燥，過 濾，及濃縮。藉急騾式層析純化，以己烷中之15-40%醋酸乙 酯溶離，而得標題化合物（0.108克，30.0%)·· GC/MS MS ES+182 (M-H)+，時間8.78分鐘，總％ 100% ; TLC [矽膠60 F254,己烷中之30 %醋酸乙酯]Rf =0.29· 部份B: {2_[4-(6-氰基吡啶-2-基氧基）苯基]乙基}胺T基酸 第三-丁酯
使用類似實例381部份A之方法，使用[2-(4-羥苯基）乙基]胺 甲基酸第三-丁酯（0.140克，0.588毫莫耳）、NaH (在礦油中之80 %)(〇_194克，0.647毫莫耳）及6-溴基吡啶-2-甲腈（0.107克，0.588 毫莫耳），獲得標題化合物（0.0895 克，44.8% ): MS ES+ 340.2 (M+H)+， 基峰 MS ES+ 284.0 (M+2H-C(CH3 )3)+，MS ES_ 338·3 (M-H)· ; TLC [矽膠 6〇F2 54 ,己烷中之40%醋酸乙酯]Rf=〇.24. 部份C : {2_[4-(6-胺甲醯基吡啶-2_基氧基）苯基]乙基}胺甲基酸 第三-丁酯
87653 -274- 1287012 使{2-[4-(6-氰基峨淀·2-基氧基）苯基]乙基}胺甲基酸第三_丁酯 (0.814克，0.240毫莫耳）溶於DMSO(4.8毫升）中。添加K2c〇3 (0.166 克，0.120毫莫耳），然後是30%H2〇2(〇.〇71 毫升，0.624 毫 莫耳）。於室溫下攪拌3小時。以水（30毫升）使反應混合物淬 滅。以醋酸乙酯（1x60毫升）萃取。將有機層以水（lx30毫升） 洗(條’以MgSO#脫水乾燥’過滤’及▲ I® ’而得標題化合物（68.1 克，79.5%)·· MSES+357.9(M+H)+，a，ES+301.9(M+2H-C(CH3)3)， MS ES. 356.1 (M_H)- ; HPLC[YMC-Pack Pro 018(150 χ4·6 毫米，S-5 微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1·0毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 18.5分鐘，94.5%純度。 部份D · 6-[4_(2胺基乙基）本乳基]ρ比咬-2-幾基酿胺
使用類似實例383部份B之方法，使用{2-[4-(6-胺甲醯基吡啶 -2-基氧基）苯基]乙基}胺甲基酸第三-丁酯（〇·〇631克，0.176毫莫 籲 耳），獲得標題化合物（0.055克粗製物）·· TLC [矽膠60 F254,二 氯甲烷中之 10% (甲醇中之2.0]\41^113)]1^=0.13;1^1/：[¥]^〇 Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），乙腈在含有 0.01 % 濃 HC1 之水中，在1.0毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 4.8分鐘， 100%純度。 部份E : 6-[4-(2-苄胺基乙基）苯氧基]吡啶-2_羧醯胺
〇 87653 -275- !287〇12 使6-[4-(2-胺基乙基）苯氧基η啶-2-羧醯胺（0.0452克，0.176毫 莫耳）溶於甲醇（2.9毫升）中。添加苯甲醛（0.018毫升）與3 Α分 子篩。於室溫下攪拌過夜。添加NaBH4 (0.0066克’ 0.176毫莫 耳）。於過濾及濃縮前，再攪拌6.5小時。藉逆相層析純化， 以0-99% 0.1% TFA /乙腈與0_1% TFA /水溶離，而得標題化合 物（9.4 毫克，15.4% ): MS ES+347.9 (M+H)+ ; HPLC [YMC-PackPro C-18 (150x4.6毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1.0 毫升/分鐘下，5-95% 19分鐘]，tR= 7.6分鐘，100%純度。 實例385 2-[4_(2-芊胺基乙基）苯氧基]異菸鹼醯胺
邵份A : {2_[4-(4-氰基ρ比淀-2-基氧基）苯基]乙基}胺甲基酸 第三-丁酯
使用類似實例381部份A之方法，使用2-氯基異菸鹼腈(0.500 克’ 3.61毫莫耳）與[2_(4_羥苯基）乙基]胺甲基酸第三丁酯（實 例377部份α)(〇·856克，3.61毫莫耳），獲得標題化合物（0.947， 7又6% ) : MS ES+ 340·2 (Μ+Η)' 基峰 MSES+ 284 〇 (M+2H C(CH3 )3))+ ; TLC [石夕膠60 F2 5 4，己烷中之40%醋酸乙酯;| Rf=0 30. 部份B : 2-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]異菸鹼腈 87653 -276- 1287012
使用類似實例382部份D之方法，使用{2-[4-(4-氰基吡啶-2-基 氧基）苯基]乙基}胺甲基酸第三-丁酯（〇·2〇〇克，〇·589毫莫耳） ’獲得標題化合物（0.14克，100% ) : TLC [矽膠60 F254，二氯 甲烷中之8% (甲醇中之2.〇MNH3)]Rf=〇.32. 部份C · 2-[4-(2-爷胺基乙基）苯氧基]異於驗醯胺
使2-[4-(2_胺基乙基）苯氧基;|異菸鹼腈(〇143克，〇 589毫莫耳） 溶於甲醇（6.0毫升）中。添加3人分子篩與苯甲醛（0.061克，0.598 毫莫耳）。在添加NaBH4 (0.0226克，0.598毫莫耳）前，於室溫 下攪拌過夜。以l.ONNaOH (0.5毫升）使反應淬滅，然後濃縮 。以急·驟式40管柱純化，以5% (甲醇中之2·0Μ NH3 )、35%醋 酸乙酯及60%二氯甲烷溶離。使產物溶於DMS〇 (12毫升）中 。添加 ACC)3(0.041 克，0.299 毫莫耳），接著是30% H202(0.18 愛升’ 1·55宅莫耳）。在室溫下揽摔1天。然後於5〇°c下加熱6.5 小時。使反應混合物冷卻下來至室溫過夜。以丨.0NNaOH(30 毫升）使反應淬滅。將有機層以二氯甲烷（1 x 75毫升）萃取， 以鹽水：l.ONNaOH (2: l)(lx 30毫升）洗滌，過濾，及濃縮。 藉逆相層析純化，以30-100% 0.1% TFA / 0.1% TFA中之乙腈/ 水溶離。將產物裝填於SCX管柱上。以甲醇洗滌，並以甲醇 87653 -277- 1287012 中之2·0 MNH3溶離，而得標題化合物（&4毫克，6·1 % ): MS ES+ 347.9 (M+H)+ ? MS ES" 346.2 (M-H)" ； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/ 0.1%TFA 中之乙腈 / 水，在 1·〇毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 8_3分鐘，92.2%純度。 實例386 N-甲基-{6·[4_(苯乙基胺基甲基）苯氧基]於鹼脒
部份A: Ν_甲基-6_氯基菸鹼脒
使用類似實例380部份D之方法，使用2-氯基菸鹼腈（1.00克 ，7.32毫莫耳）、甲苯中之2.0 MA1(CH3 )3(11毫升，22.0毫莫耳） 及甲胺鹽酸鹽（1.48克，22.0毫莫耳），獲得標題化合物（0.952 克，76.7%): MS ES+171.8 (M+H)+，MS ES-168·0 (M-Η)· ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 5.0分鐘，97.0%純度。 部份B: N-甲基-6-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]菸鹼脒
87653 -278- 1287012 使N-甲基-6-氯基菸鹼脒（0.0552克，0.326毫莫耳）、（4-羥芊基） 苯乙基胺甲基酸第三-丁酯（實例38〇部份Β)(〇·ι〇7克，〇·326毫 莫耳）及Κ/Ο3 (0.225克，1.63毫莫耳）溶於DMF (1.6毫升）中。 於120°C下加熱2.5小時。然後，使溫度增加至140°c，再歷經2〇 小時。以與二甲苯之共沸混合物移除DMF。使固體溶於二 氯甲燒.醋酸乙酯：甲醇（3 : 5 : 1)中，並過濾。裝填於具 有甲醇之SCX管柱上。以甲醇洗條，並以甲醇中之μ μ NH3 溶離。使溶離劑濃縮，而產生N-BOC保護之產物。使產物溶 於一氯甲燒（5.0毫升）中。添加TFA (5毫升），並在室溫下揽 拌6小時。使反應混合物濃縮。將產物裝填於scx管柱上。 以甲醇、甲醇中之33% (甲醇中之2·〇ΜΝΗ3)及甲醇中之66% ( 甲醇中之2.0 Μ ΝΗ3 )洗務。以甲醇中之2·〇 Μ ΝΗ3溶離，而得標 題化合物（0.0587 克，50.2% ) : TOFMSES+361.2(M+H)+，對 2Η25Ν40 之 HRMS 計算值 361.2028 (M+H)+，實測值 361.2048,時間 0.47 分鐘；HPLC [YMC-PackPro C-18 (150 χ4·6 毫米，S-5 微米），0.1 % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，5-95%，歷 經 19 分鐘]，tR=8.1 分鐘，100% 純度；對C22H24Cl2N4O*0.9H2O 之分析計算值：C，70.15 ; H，6.90; N，14.88.實測值：C，70.03 ; H，6.71 ;N，14.91. 實例387 5-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]吡畊-2-羧醯胺
87653 -279- 1287012 邵份A: 5-氯基吡畊-2-羧醯胺
使氯化銨（0.465克，8.69毫莫耳）懸浮於甲苯（14毫升）中。冷 卻至0°C，並慢慢添加甲苯中之2.0MA1(CH3M4.3毫升，8.69毫 莫耳）。停止釋出氣體後，添加5-氯基吡畊-2-羧酸甲酯（0.500 克，2.89毫莫耳）。於50°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至 室溫，然後慢慢倒入矽膠（10克）在CHC13 (50毫升）中之漿液内 。於過濾、前揽拌10分鐘。於濃縮前，將>5夕膠填充柱以甲醇 (2 X 100毫升）洗滌。使所形成之固體溶於二氯甲燒中，並以 水（30毫升）及鹽水（40毫升）洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾 燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化，以己烷中之50%醋 酸乙酯溶離，而得標題化合物（0.155克，34.0% ): TOF MS EI+ 157.0 (M+)，對 C5H4N30C1 之 HRMS 計算值 157.0043 (M+H)+，實測值 157.0047,時間 4.19 分鐘；HPLC[YMC_Pack Pro 018(150x4.6 毫米 ，8-5微米），0.1%丁卩八/0.1%丁卩八中之乙腈/水，在1.0毫升/分 鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 7.1分鐘，100%純度。 部份B : [4-(5-胺甲醯基吡畊-2-基氧基）爷基]苯乙基胺甲基酸 第三-丁酯
87653 -280- 1287012 使5-氯基吡畊-2-羧醯胺（0.0527克，0.334毫莫耳）、（4-幾爷基） 苯乙基胺甲基酸第三-丁酯（實例380部份Β)(〇·11〇克，〇·334毫 莫耳）及K2 C03 (0_116克’ 0_836毫莫耳）溶於DMF (0.80毫升）中 。於140°C下加熱21.5小時。使反應混合物濃縮，然後藉急驟 式層析純化，以己烷中之50%醋酸乙酯溶離，而得標題化合 物（0.019 克，12.7%): MS ES+448.8 (M+H)+，基李MSES+392·8(M- C(CH3 )3)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米）〇 1 % TFA / 0·1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，3〇_99%， 歷經19分鐘]，tR= 14.8分鐘，100%純度。 部份C : 5-[4-(苯乙基胺基甲基）苯氧基]p比ττ井__2·羧醯胺
使[4-(5_胺甲醯基吡畊-2-基氧基）宇基]苯乙基胺甲基酸第三· 丁酯（0.015克，0.0334毫莫耳）溶於二氯甲烷（1毫升）中。添加 TFA (1毫升）。於室溫下攪拌6小時。直接裝填於sex (5克）管 柱上。將管柱以甲醇洗務，然後以甲醇中之2·〇 μ NH3溶離，
而得標題化合物（11.5 毫克，98% ) : MS ES+348.9 (M+H)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA / 0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 9_4分鐘，98.4純度。 實例388 5-(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基)吡啶_2_羧醯胺 87653 -281 - 1287012
邵份A : 5-氟基峨淀-2-羧酸乙酯
於帕爾振皇益中’添加2-澳基-5-氟1基p比淀（實例382部份A) (7·00克，39.8毫莫耳）、NaOAc (13.1克，159毫莫耳）、無水乙 醇（100毫升）及[1，1-雙（二苯基膦基）二環戊二晞鐵]二氯鈀⑼： 二氯甲烷（1.62克，1.99毫莫耳）。於反應容器中裝填50psi C〇 。在90°C下加熱18.25小時。經過Celite⑧墊片過濾前，使反應 混合物冷卻。將墊片以醋酸乙酯洗滌，然後濃縮濾液。藉 急驟式層析純化，以己烷中之25%醋酸乙酯溶離，而得標題 化合物（4·62 克，68.6% ) : MS ES+169·9 (M+H)+，基峰 MS ES+ 141.8 (]^1+11-012013)+;11?1^[¥]^0^〇]^1*〇018(15(^4.6毫米，8-5微 米），〇·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 10.3分鐘，97.0純度。 部份B : 5-氟基吡啶-2-羧酸
使孓氟基吡啶-2-羧酸乙酯（4.60克，27.2毫莫耳）溶於THF (34 毫升）與甲醇（34毫升）中。添加1·〇NNaOH (32·6,32·6毫莫耳）， 87653 -282- 1287012 並在室溫下攪拌1·3小時。使反應混合物濃縮。然後添加αΝ HC1 (32.6毫升），揽拌’及濃縮。使固體溶於20%甲醇、3% AcOH 及77%二氣甲烷中，並經過矽膠填充柱過濾。將填充柱以上 文列示之溶劑洗滌’直到全部產物溶離出為止，而得標題
化合物（3.8 克，100% ): MS ES+142.03 (M+H)+，對 C6H5N02F 之 HRMS 計算值 142.0304 (M+H)' 實測值 142.0306,時間 〇·46 分鐘，0.51; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 6.3分鐘，100%純度。 部份C1 : 5-氟基吡啶-2-羧醯胺
使5-氟基吡啶-2-羧酸（3.82克，27.1毫莫耳）溶於THF (67.7毫 升）中。添加N-羥基琥珀醯亞胺（3.43克，29.8毫莫耳）與1-(3-二甲胺基丙基>3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（5_71克，29.8毫莫耳） 。添加DMF (15毫升），以使所形成之膠質溶解。添加氯化銨 (2.17克，40.6毫莫耳）之前，在室溫下攪拌3小時。在氨氣中 起泡五分鐘。密封反應容器，並攪捧反應混合物過夜，然 後濃縮。使固體溶於水（150毫升）中，並以醋酸乙酯（4 X 225 毫升）萃取。使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 藉急騾式層析純化，以25%醋酸乙酯、1% (甲醇中之2.0 MNH3) 及74%二氯甲烷溶離，而得標題化合物（3.06克，80.7% ): TOF MS EI+ 140.0 (M)+，TOF MS EI+ 97.0 (M+H-CONH2)+，對 C6 H5 N2 OF 87653 -283- 1287012 之HRMS計算值140.0386,實測值140.0394,時間3.4分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro 018(150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙猜/水，在1.0¾升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 7·1分鐘，loo%純度。 部份C2 ·· 4-[1，3]二氧伍圜_2_基-酚
將4-羥基苯甲醛（ι·23克，1〇·ΐ毫莫耳）、咪唑（ι·37克，20·2 毫莫耳）及氯化三異丙基矽烷（2.60毫升，12.1毫莫耳）在DMF (10毫升）中混合，並於室溫下攪拌2小時。以飽和水溶 液（50毫升）使反應淬滅，並以Et〇Ac (3 χ 1〇〇毫升）萃取。將有 機層以AO及鹽水（各50毫升）洗滌。將有機層合併，以MgS〇4 脫水乾燥’濃縮，及藉急驟式層析純化，以2·5% Et2〇 /己烷 落離’而得4-三異丙基矽烷基氧基苯甲醛（2·78克，99% )。 於回流下，將醛（2.1033克，7.55毫莫耳）、p_TsOH · H20 (14.4 毫克’ 0.076毫莫耳）及乙二醇（4·2毫升，75.5毫莫耳）在苯（75 當升）中之混合物加熱過夜，同時以共沸方式移除所形成之 H20。冷卻，並以10% K2c〇3(2X5〇毫升）及含有10% K2C03之 鹽水（50晕升）洗滌。將水層以苯與％ 〇 (各1〇〇毫升）逆萃取 。在以NaJC^脫水乾燥後，使合併之有機層濃縮，而得㈣切 二氧伍圜-2-基-苯氧基）三異丙基矽烷。 使碎燒基乙醚溶於THF (70毫升）中，並以i.OM四丁基氟化 按（TBAF)在THF (8.0毫升）中，室溫下處理1小時。使殘留物 87653 -284- 1287012 濃縮，溶於Et2〇(l〇〇毫升）中，並以Η2〇(2χ5〇毫升）及鹽水（50 毫升）洗滌。以EGO (2xl〇〇毫升）逆萃取水層。將有機層合併 ，以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，及藉急騾式層析純化，以20-30 % EtOAc /己烷溶離，而得標題化合物（0 9799克，78% ) ··對 QΗ! 0〇3 之 HRMS 計算值 166.0630 (M)+，實測值 166.0648,時間 4.69 分鐘；IR(公分 ^)3278(011):對 C9H1()O3.0.6H2O 之分析計算 值：C，61.08 ; Η，6·38·實測值：c，61·21 ; Η，6·58· 下列2-取代-4-[1，3]二氧伍圜-2-基翁係以類似方式製成： 2-氯基-4-[1，3]二氧伍圜-2·基·紛：對C9 Η9 03 C1之HRMS ΕΙ+計算 值 156.00 (M_C2H40)' 實測值 156.00,時間 4.69 分鐘。 4_[1，3]二氧伍圜-2-基-2-氟基酚：對C9H903F之HRMS計算值 184.0536 (M)+，實測值 184.0525,時間 4.24 分鐘；IR (公分·1) 3573 (OH)。 4-[1，3]二氧伍圜-2-基甲氧基酚：對C10H12O4之HRMS計算 值 196.0736 (M)+，實測值 196.0727,時間 5·02 分鐘；IR(公分-1) 3497 (ΟΗ) 4-[1，3]二氧伍圜冬基-2_甲基酚：對(：101112〇3之HRMS計算值 180.0786 (Μ)+，實測值 180.0785,時間 4.97 分鐘；IR(公分 ^)3409 (OH) 4-[1，3]二氧伍圜_2_基冬乙氧基酚：對之HRMS計算 值 210.0892 (M)+，實測值 210.0886,時間 5.20 分鐘；IR (公分-1) 3400 (OH) 〇 部份D: 5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺
87653 -285 - 1287012 使4·[1，3]二氧伍圜-2-基酚（部份C2，〇·471克，2.85毫莫耳）溶 於DMF (89.5毫升）中。添加NaH (在礦油中之80% )(0.128克，4.28 毫莫耳）。於添加5-氟基吡啶-2-羧醯胺（0.400克，2.85毫莫耳） 前，在室溫下攪拌約一小時。在80°c下加熱4·5小時，然後濃 縮至乾涸，形成5_(4_[1，3]二氧伍圜_2_基苯氧基风啶-2-羧醯胺 。使縮酸產物溶於88%甲酸（9·5毫升）中。於濃縮前，在室溫 下攪拌約3小時。藉急·驟式層析純化，以二氯甲烷中之35% 酷酸乙酯溶離，而得標題化合物（0.744克）：MS ES+242.8 (Μ+Η)+ ;HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 χ 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA / 0.1 % TFA中之乙腈/水，在l〇毫升/分鐘下，孓95%，歷經19分鐘]， tR= 11.0 分鐘，89.1% 純度。 部份E : 5·(4·{[2-(4-氟苯基）乙胺基；]甲基}苯氧基风啶羧醯胺
使5_(4_甲醯基苯氧基）峨啶_2_羧醯胺（0·027ΐ克，〇·ιΐ2毫莫耳） 懸浮於甲醇（2.1毫升）中。添加4-氟基苯乙胺(0.015毫升，0.112 耄莫耳）與3Α分子篩。在室溫下攪拌過夜。添加NaBH4(以少 許過量），並再攪拌3小時。將反應混合物直接裝填於5克sCx 管柱上。將管柱以甲醇洗滌，並以甲醇中之2·〇 μ NH3溶離。 藉急騾式層析純化，以70%醋酸乙酯、5% (甲醇中之2.0 Μ NH3) 及25%己烷溶離，而得標題化合物（〇 〇37〇克，90.5% ) : T〇F MS ES+ 366.2 (M+H)+，基峰 TOF MS ES+ 227.1 (M-NHCH2 CH2 C6 H4 F)+， 對 C21H21N302F 之 HRMS 計算值 366.1618 (M+H)+，實測值 366.1621， 87653 -286- 1287012 時間 0.42 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米 )，0·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，5-95 %，歷經19分鐘]，tR=10.2分鐘，100%純度。 實例389 5-{4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷磺酸鹽
使5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（0.0429克，0.160毫莫耳） 懸浮於甲醇（1·5毫升）中。添加異戊胺（0.0185毫升，0.112毫莫 耳）與3Α分子篩。在室溫下攪拌過夜。於過濾前，添加NaBH4( 以少許過量），並再攪拌3小時。將飽和NaHC03水溶液（20毫 升）添加至濾液中。以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。使有機層 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急騾式層析純化，以 5%(甲醇中之2.0 MNH3)、70%醋酸乙酯及25%己烷溶離，而 得標題化合物，為自由態鹼(0.0323克）。使產物再溶解於THF (1 毫升）中，並添加1_27 Μ甲烷磺酸鹽在THF (0.0298毫升）中之溶 液，而得標題化合物（0.039 克，64.6%): MSES+314.0(M+H)+，基 峰 MS ES+226.9 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+ ; HPLC [YMC-PackPro C-18 (150\4.6毫米，3-5微米），0.1%丁?八/0.1%丁?八中之乙腈/水，在 1·〇毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 9.3分鐘，96.0%純度。 實例390 5·{2-甲基·4-[(3-甲基丁基胺基）曱基]苯氧基比啶-2-羧醯胺甲烷 87653 -287- 1287012 續酸鹽
部份A : 5-(4-甲酸基-2-甲基苯氧基）p比淀羧醯胺
使用類似實例388部份D之方法，使用5-氟基吡啶-2-羧醯胺 (實例388部份C)(0_400克，2.85毫莫耳）與4_[1，3]二氧伍圜_2_基-2-甲基酚（實例388部份C2)(0.514克，2·85毫莫耳），獲得標題化 合物（0.259克）：TLC [碎膠60 F254,二氯甲烷中之3〇%醋酸乙酯 ]Rf= 0.20 ; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1 % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，5_95% ,歷 經19分鐘]，tR= 12.1分鐘，73·1%純度。 部份Β : 5-{2-甲基-4_[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基㈣淀_2-羧 醯胺甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(4-甲酸基-2-甲基苯氧基） 外匕淀-2-叛si胺（0.0429克，0.160毫莫耳）與異戊胺（〇 〇18毫升， 87653 -288- 1287012 〇·160毫莫耳），獲得標題化合物（0.0576克，92.1% ) ·· TOF MS ES+ 328.2 (M+H)+，基峰 MS ES+ 241 · 1 (M-NHCH2 CH2 CH(CH3 )2)+，對 Ci 9H26N3 02 之 HRMS 計算值 328.2025 (M+H)+，實測值 328.2015,時 間 0.33 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C_18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米），0.1 %TFA/0.1%TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷 經19分鐘]，tR= 9.9分鐘，100%純度。 實例391 5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲 烷磺酸鹽
邵份A ·· 5_(4_甲縫基-2-甲氧基苯氧基）峨淀-2-叛酿胺
使用類似實例388部份D之方法，使用5-氟基吡啶-2-羧醯胺 (實例388部份〇(0.400克，2.85毫莫耳）與4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-甲氧基酚（實例386部份C2)(0_560克，2·85毫莫耳），獲得標題 化合物（0.126 克，16% ): MS ES+272.9 (M+H)+ ; HPLC [YMC_Pack Pro C-18 (150x4.6毫米，S_5 微米），0_1%TFA/0.1% TFA 中之乙腈 / 水，在1_0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 11.1分鐘，97.2 %純度。 87653 -289- 1287012 部份B : 5-{2-甲氧基-4-[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基p比啶-2_ 羧醯胺甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基） 吡啶-2_羧醯胺（0.043克，0.160毫莫耳）與異戊胺（0.018毫升， 0.160毫莫耳），獲得標題化合物（〇·〇55克，81.2% ) : TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+，基峰 MS ES+ 257.1 (M-NHCH2 CH2 CH(CH3 )2)+，對 Ci 9H26N3〇3 之 HRMS 計算值 344.1974 (M+H)+，實測值 344.1978,時 間 0.35 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4·6 毫米，S-5 微米），0.1 % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，5-95%，歷 經19分鐘]，tR= 9.5分鐘，97.0%純度。 實例392 5·(4-{[2-(3-三氟甲基苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧醯胺 甲燒橫酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(4-甲醯基苯氧基比啶-2- 87653 -290- 1287012 羧醯胺（實例388部份D)(0.0337克，0.139毫莫耳）與2-(3-三氟甲 基苯基）乙胺（0.0263克，0·139毫莫耳），獲得標題化合物（0.0127 克，18%): MSES+415.9(M+H)+，基峰 MSES+226.9(M-NHCH2CH2CH (C6H4)CF3)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1 % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷 經19分鐘]，tR= 11.4分鐘，100%純度。 實例393 5-{4-[(2-嘧吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（實例388部份D)(0.033克，0.136毫莫耳）與2-(2·嘧吩基） 乙胺（0.0208克，0.163毫莫耳），獲得標題化合物（0.039克，64 % ) : TOFMSES+354.1 (M+H)+，基峰 MSES+227.1 (M-NHCH2CH2 (C4H3S))+，對 C19H2aN302S 之 HRMS 計算值 354·1276(Μ+Η)+，實測 值 354.1298,時間 0·30 分鐘；HPLCITMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫 米，S-5微米中之乙腈/水，在ι·〇毫升/ 分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 9.5分鐘，98.4%純度。 實例394 5-{2-甲基-4-[(2·碟吩基乙胺基）甲基]笨氧基比啶-2-羧醯胺甲 烷磺酸鹽 87653 -291- 1287012
使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）吡啶-2_ 羧醯胺（實例390部份Α)(0·0349克，0.136毫莫耳）與2-(2-嘧吩基） 乙胺（0.021毫升，0.163毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物 (0.0462 克，73% ) ·· TOF MS ES+368.1 (M+H)+，基峰 MS ES+241.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+，對 C2〇H22N302S 之 HRMS 計算值 368.1433 (M+H)+，實測值 368.1436,時間 0.36 分鐘；HPLC[YMC-PackProC-18(150x4.6毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水， 在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 10.0分鐘，1〇〇%純 度0 實例395 5_{2·甲氧基·4-[(2-遠吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶_2_羧醯胺 甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（實例391部份Α)(0·0370克，0·136毫莫耳）與2-(2-嘧吩基）乙胺（0.021毫升，0.163毫莫耳），獲得標題化合物（0.025 87653 -292- 1287012 克，38% ): TOF MS ES+384.1 (M+H)+，基峰 MS ES+257.1 (M-NHCH2CH2 (C4H3S)+，對 C20H22N3O3S 之 HRMS 計算值 384.1382 (M+H)+，實測 值 384.1373,時間 0.37 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫 米，3-5微米），0.1%丁卩入/0.1%丁戶八中之乙腈/水，在1.0毫升/ 分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 9.6分鐘，100%純度。 實例396 5-{4-[(2-環戊基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷磺酸鹽
\° 使用方法類似實例389，並使用5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧 醯胺（實例388部份D)(0.033克，0.138毫莫耳）與2-環戊基乙胺 (0.0156克，0.138毫莫耳），獲得標題化合物（0.0308克，51%): TOF MS ES+ 340.2 (M+H)+，基峰 MS ES+ 227· 1 (M-NHCH2 CH2 (C5 H9))+， 對 C2〇H26N302 之 HRMS 計算值 340.2025 (M+H)+，實測值 340.2039, 時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-PackProC-18(150x4.6 毫米，S-5 微米 )，0.1% TFA / 0.1% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99 %，歷經23分鐘]，tR= 7.8分鐘，95.9%純度。 實例397 5·{4-[(2-環戊基乙胺基）甲基]-2-甲基苯氧基}吡啶-2-羧醯胺甲烷 磺酸鹽 87653 -293 - 1287012
使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（實例390部份Α)(0·0353克，0.138毫莫耳）與2-環戊基乙 胺（0.0156克，0.138毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0349 克，56.3 % ) : TOFMSES+354.2(M+H)+，*，MSES+241.1(M-NHCH2CH2(C5H9))+，對 C21H28N302 之 HRMS 計算值 354.2182 (M+H)+，實測值 354.2188,時間 0.38 分鐘；HPLC [YMC_Pack Pro C-18 (150\4.6毫米，3-5微米），0.1%丁?八/0.1%丁尸八中之乙腈/水，在 1 ·0毫升/分鐘下，20_99%，歷經23分鐘]，tR = 8·5分鐘，96.0%純度。 實例398 5-{4-[(2-環戊基乙胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}ρ比淀-2-叛醯胺甲 烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）外匕 啶-2-羧醯胺（實例391部份Α)(0·0375克，0.138毫莫耳）與2-環戊 基乙胺（0.0156克，0.138毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物 (0.034 克，52.9% ) : TOF MS ES+370.2 (Μ+Η)+，基峰 MSES+257.1 (Μ_ NHCH2CH2(C5H9))+，對 C2 #2 8^03 之 HRMS 計算值 370.2123 87653 -294- 1287012 (M+H)+，實測值 370.2155,時間 0.38 分鐘；HPLC [YMC-PackPro C-18 (150x4.6毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水，在 1.0毫升/分鐘下，5·95%，歷經19分鐘]，tR= 10.5分鐘，96.1%純度。 實例399 5-(4-{[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧醯胺 甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯 胺（實例388部份D)(0.037克，0.154毫莫耳）與苯并[b]噻吩-3_基 甲胺（得自其鹽酸鹽，於1克SCX管柱上，以甲醇洗滌，並以 甲醇中之2·0MNH3溶離而釋出）(0.0485克，0.297毫莫耳）之反 應，係獲得標題化合物（0.0398 克，53% ): TOF MS ES+ : TIC，390.1 (M+H)' 對 C22H20N3O2S 之 HRMS 計算值 390.1276 (M+H)+，實測值 390.1261，時間 0.38 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米 ，8-5微米），〇.1%丁?八/0.1%丁?入中之乙腈/水，在1.〇毫升/分 鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR=8.0分鐘，100%純度；對 C22H19N302S.1.5CH403S 之分析計算值：C，52.89; H，4.72; Ν，7·72. 實測值：C，52.69 ; Η，4.56 ; Ν，7.72. 實例400 5-(4-{[2-(4-甲氧苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）,比啶4羧醯胺甲烷 續酸鹽 87653 -295- 1287012
使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶_2-幾醯 胺（實例388部份DX0.039克，0.159毫莫耳）與4_甲氧基苯乙胺 (0.023毫升，0.159毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0241 克，32% ) : TOFMSES+378.2(M+H)+，對 C22H24N303 之 HRMS 計 算值 378.1818 (M+H)—，實測值 378.1836,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18(150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 7.2 分鐘，100% 純度；對 C22H23N303 · 1.1CH403S · 0·4Η2Ο 之分 析計算值：C，56.58 ; Η, 5·80 ; Ν，8·52·實測值：C，56.18 ; Η，5.67 ; N, 8.20. 實例401 5-(4·{[2-(3-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基)p比違_2-幾醯胺甲燒 磺酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（實例388部份D)(0.040克，0.164毫莫耳）與3-氟基苯乙 87653 -296- 1287012 胺（0.024毫升’ 0.181毫莫耳）’獲得標題化合物（〇 ο#克，58.1 % ) : TOF MS ES+366.2 (Μ+Η)+，對 C2 丨 H2! N3 02F 之 HRMS 計算值 366·1618(Μ+Η)+，實測值 366.1617,時間 0.38 分鐘；册1^[¥]\4(：-Pack Pro C-18 (150x4.6毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.5分 鐘，100%純度。 實例402 5-(4-{[2-(2-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）峨淀-2-羧醯胺甲燒 磺酸鹽
\° 使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯 胺（實例388部份D)(0.040克，0.164毫莫耳）與2-氟基苯乙胺 (0.024毫升，0.181毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0324 克，42.8 % ) : TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+，對 C2 i H21N3 02 F 之 HRMS 計算值 366.1618 (M+H)+，實測值 366.1623,時間 0.38 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]， tR= 7.3分鐘，100%純度。 實例403 5-{2-乳基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基比淀-2-叛酸胺甲燒 績酸鹽 87653 -297- 1287012
部份A : 5-(4_[l，3]二氧伍圜-2-基-2-氟基苯氧基风淀_2-叛醯胺
使4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-氟基酚（實例388部份C2)(0.400克， 2.14毫莫耳）、5-氟基吡啶-2-叛醯胺（實例388部份C)(0.299克， 2·14毫莫耳）及K2CO3(0.514克，2_85毫莫耳）溶於DMF(5.3毫升） 中。於濃縮至乾涸前，在100°C下加熱過夜。使黑色焦油溶 於二氯甲烷中，並經過矽膠填充柱過濾。將填充柱以醋酸 乙酯（3 X 150毫升）洗滌。濃縮濾液。藉急驟式層析純化，以 二氯甲烷中之30-35%醋酸乙酯溶離，直到5-氟基外b淀-2-羧醯 胺溶離出管柱為止。然後以100%醋酸乙酯溶離，而得標題 化合物（0.317 克，48.8%): MSES+305.0(M+H)+; TLC [矽膠 60F254 , 二氯甲烷中之30%醋酸乙酯]Rf= 0·16· 部份Β : 5-(2-氟基-4_甲醯基苯氧基 >比淀-2-幾醯胺
使5-(4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-氟基苯氧基风啶-2-羧醯胺（0.316 87653 -298- 1287012 克’ 1.04毫莫耳）溶於88%甲酸（5·2毫升）中。以水稀釋前，於 室溫下攪拌L25小時。以二氯甲烷（2 X 50毫升）萃取。將有機 層以鹽水（1 X 25毫升）洗務，以Na〗SO#脫水乾燥，過滤，及濃 縮，而得標題化合物（0.269 克，99.6% ): TOF MS ES+261.1 (M+H)+， 對 c! 3Hi〇N203F 之 HRMS 計算值 261.0675 (M+H)+，實測值 261.0682, 時間 0·37 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4·6 毫米，S_5 微米 )，0.1%TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，20-99 %，歷經23分鐘]，tR9.0分鐘，100%純度。 部份C : 5-{2-氟基_4-[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基p比啶·2_羧 醯胺甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，使用5-(2-氟基斗甲醯基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（0.0326克，0.125毫莫耳）與異戊胺（0.0145毫升， 0.125毫莫耳），獲得標題化合物（〇·〇412克，69%): TOFMSES+ 332·2 (Μ+Η)+，對 C18H23N302F 之 HRMS 計算值 332.1774 (Μ+Η)+，實 測值 332.1787,時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S_5微米），〇.l%TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升 /分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.7分鐘，100%純度。 實例404 5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡畊-2-羧醯胺甲烷 磺酸鹽 87653 -299- 1287012
部份A: :5-氯基吡畊-2-甲腈
使5_氯基说_ -2-羧醯胺（實例389部份a)(〇 〇878克，〇·557毫莫 耳）落於POCI3 (5.6毫升）中，並在回流下加熱35分鐘。濃縮反 應混合物。使暗色油溶於飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）中，並 以一鼠甲(2 X 25愛升）萃取。將有機層以鹽水（1 & 15毫升）洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急騾式層析純化 ’以己烷中之10%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物（0.0498克 ，64.0% ) : GC/MS，MS ES+ 139 (M)+，時間 1〇·6 分鐘，總 ％ 為 100% ; HPLC [YMC-Pack Pro C_18 (150 X 4.6 毫米，S_5 微米），0.1 % TFA / 0.1 % TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20_99%，歷經23分 鐘],tR8.2分鐘，100%純度。 部份B : 5-(4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-甲基苯氧基Η畊-2-甲腈
使4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-甲基酚（貫例388邵份C2)(0.288克， 2.06毫莫耳）、5-氯基吡畊-2-甲腈（0·372克，2·06毫莫耳）及K2C〇3 87653 -3〇〇- 1287012 (〇·428克，3.10毫莫耳）溶於DMF (13.8毫升）中。於100°C下加熱 45分鐘。冷卻至80。〇，並攪拌過夜。將反應混合物以二氯甲 燒（1〇〇毫升）稀釋。將有機層以飽和NaHC〇3水溶液(2 X 25毫升） 及鹽水（1 X 25毫升）洗滌。以Na2C03脫水乾燥，過濾，及濃縮 。藉急騾式層析純化，以己烷中之3〇%醋酸乙酯溶離，而得 標題化合物（0.560克，95.58% ) : TLC [矽膠60 F254,己烷中之30 %醋酸乙酯]Rf= 0.52. 部份C : 5-(4-[1，3]二氧伍圜_2_基-2-甲基苯氧基比畊_2_羧醯胺
使5-(4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-甲基苯氧基）P比畊-2-甲腈（0.082克 ’ 0·305 愛莫耳）與 K2 C〇3 (0.020 克 ’ 0.152 毫莫耳）溶於 DMSO (3.0 毫升）中。添加30% H2〇2(0.090毫升，0.792毫莫耳），並於室 溫下攪拌L5小時，然後以水（10毫升）使反應淬滅。以醋酸 乙酯（50毫升）萃取。將有機層以水（1 X 1〇毫升）洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急騾式層析純化，以二氯甲 烷中之40%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物（〇·063克，68.6% ) :MS ES+302.0 (M+H)+ ; TLC [矽膠 60 F254,二氯甲烷中之 4〇% 醋 酸乙酯]Rf=0.17. 部份D ·· 5-(4-甲縫基-2-甲基苯氧基）ρ比呼-2-羧酿胺
87653 -301- 1287012 使用類似（實例403部份B)之方法，5-(4-[1，3]二氧伍圜-2·基-2· 甲基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺（0.055克，0·183毫莫耳）之反應， 係獲得標題化合物（0.047 克，100% ) ·· HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S_5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水，在 1_〇毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR8.6分鐘，100%純度 ;TLC [矽膠60F254,二氯甲烷中之30%醋酸乙酯]Rf=0.22. 部份E : 5-{2-甲基-4_[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡畊-2-羧 醯胺甲烷磺酸鹽
使用類似實例389之方法，5-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺（0.0441克，0.171毫莫耳）與異戊胺（0.020毫升，0.171毫 莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0563克，77.5% ): TOF MS ES+ 329.2 (M+H)+，對 q 8 H2 5 N4 02 之 HRMS 計算值 329.1978 (M+H)+，實測 值 329.1985,時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫 米，S-5微米），0·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/ 分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.4分鐘，94.1%純度。 實例405 5-(2-氟基斗戊基胺基甲基苯氧基)吡啶-2-羧醯胺
87653 -302- 1287012 將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）吡啶丨羧醯胺（實例403部份B) (0.040克’ 0.154毫莫耳）、戊胺（〇 〇139克，〇154毫莫耳）及3人 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（15毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (過量，兩份以上），並攪拌直到氣體停 止釋出為止。直接裝填於5克scx管柱上。以甲醇（1〇毫升） 洗務，然後以甲醇中之2·〇ΜΝΗ3溶離。經由將產物裝填於5 克填充藥筒上，並經過1〇克ISCO®管柱，以50%醋酸乙酯、5 % (甲醇中之2.0 Μ ΝΗ3)及45%己烷溶離而純化，而得標題化 合物（0.0387 克，76.0%): T0FMSES+332.2(M+H)+jC18H23N302F 之HRMS計算值332.1774 (M+H)+，實測值332.1765,時間0.39分鐘； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0·1 % TFA / 0.1 % TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分鐘下，2〇-99%，歷經23分 鐘]，tR= 6.9分鐘，100%純度。 實例406 5-{2-氟基_4_[(2-p塞吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基比淀-2-叛醯胺
使用類似實例405之方法，使用5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（實例403部份Β)(0·〇4〇克，0.154毫莫耳）與2_(2_ 嘧吩基）乙胺（0.0196克，0.154毫莫耳），獲得標題化合物（0.0344 克，60.2% ) : TOF MS ES+ 372.1 (Μ+Η)+，對 Q 9 叫 9 Ν3 02 FS 之 HRMS 計算值 372.1182 (Μ+Η)—，實測值 372.1168,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18(150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 87653 -303 - 1287012 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 6.9分鐘，100%純度。 實例407 5-{2-氟基冬[(2_说啶-3-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺
使用類似實例405之方法，5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）吡啶_2_ 羧醯胺（實例403部份Β)(0·040克，0.154毫莫耳）與2-(毗啶-3-基） 乙胺（0.019克，0·154毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（〇·〇463 克，82.2%): TOFMSES+367.2(M+H)+，對 C2〇H20N402F 之 HRMS 計算值 367.1570 (M+H)+，實測值 367.1553,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-PackProC-18(150x4.6毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 6.9分鐘，100%純度。 實例408 5-{2-氟基-4-[(2-間-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺
使用類似實例405之方法，使用5-(2-氟基斗甲醯基苯氧基） 吡啶-2_叛醯胺（實例405部份Β)(0·040克，0.154毫莫耳）與3-甲 基苯乙胺（0.021克，0_154毫莫耳），獲得標題化合物（0.0306克 87653 -304- 1287012 ，52·5% ) : TOF MS ES+ 380.2 (M+H)+，對 C2 ! H2 3 N3 02 F 之 HRMS 計 算值 380.1774 (M+H)+，實測值 380.1757,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC_Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0_1%TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 8_4分鐘，100%純度。 實例409 5·(2_氟基-4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶-2-羧醯胺
使用類似實例405之方法，使用5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（實例403部份Β)(0·040克，0.154毫莫耳）與4-氟 基苯乙胺（0.021克，0.154毫莫耳），獲得標題化合物（0.0231克 ，39.2% ) : TOF MS ES+ 384.2 (Μ+Η)+，對 C2 i Η2 〇N3 02 F2 之 HRMS 計 算值 384.1524 (M+H)+，實測值 384.1509,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S_5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 7.8分鐘，100%純度。 實例410 5-{2-氯基-4-[(3·甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺
87653 -305 - 1287012 部份A : 5-(2-氯基-4-[l，3]二氧伍圜-2-基苯氧基 >比啶-2-羧醯胺
使用類似實例403部份A之方法，2-氯基-4-[1，3]二氧伍圜-2-基酚（實例388部份C2)(0.429克，2.14毫莫耳）與5-氟基吡啶_2_ 羧醯胺（實例388部份C)(0.299克，2.14毫莫耳）之反應，係獲 得標題化合物（0.264 克，38.5%): MS ES+320.9 (M+H)+ ; TLC [矽 膠60F254,二氯甲烷中之30%醋酸乙酯]Rf=0.19 部份B ·· 5-(2-氯基-4_甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺
使用類似實例403部份B之方法，5-(2-氯基-4-[1，3]二氧伍圜么 基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（0.263克，0.820毫莫耳）在88%甲酸中 之反應，係獲得標題化合物φ.194克，85.5% ) ·· TOF MS ES+277.0 (M+H)+，對 Q 3〇N2 03 Cl 之 HRMS 計算值 277.0380 (M+H)+，實測值 277.0378,時間 0.38 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 χ4·6 毫米 ，S-5微米），0.1%TFA/0.1%TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分 鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 10.3分鐘，100%純度。 部份C : 5-{2-氯基_4-[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基风啶_2_ 羧醯胺
87653 -306 - 1287012 使用類似實例405之方法，5-(2-氯基-4-甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（0.0388克，0.140毫莫耳）與異戊胺（0.012克，0.140毫莫 耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0320克，65.6% ): TOF MS TES+ 348· 1 (M+H)—，對 8 H2 3 N3 02 Cl 之 HRMS 計算值 348· 1479 (M+H)+，實 測值 348.1466,時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150 χ4·6 毫米，S-5微米），0.1%TFA/0.1%TFA中之乙腈/水，在1.0毫升 /分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.4分鐘，100%純度。 實例411 5-(2-氯基-4-(戊基胺基甲基）苯氧基）吡啶-2-羧醯胺
使用類似實例405之方法，使用5_(2_氯基斗甲醯基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（0.0388克，0.140毫莫耳）與戊胺（0.012克，0.140 毫莫耳），獲得標題化合物（0.0314克，64.3% ): TOF MS ES+348.1 (M+H)+，對 q 8 H2 3 N3 02 Cl 之 HRMS 計算值 348.1479 (M+H)+，實測值 348.1456,時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫米 ，S-5微米），0.1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分 鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 7.6分鐘，100%純度。 實例412 5-{2-氯基-4-[(2-p塞吩-2-基乙胺基）甲基]木氣基}说淀-2-竣酸胺
87653 -307- 1287012 使用類似實例405之方法，使用5-(2-氯基斗甲醯基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（0.0388克，0.140毫莫耳）與2-(2-嘍吩基）乙胺（0.018 克，0.140毫莫耳），獲得標題化合物（〇·〇396克，72.8%)·· TOFMS ES+388.1 (M+H)+，對 C19H19N302C1S 之 HRMS 計算值 388.0887 (M+H)+，實測值 388.0866,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-PackPro C-18 (150x4.6毫米，S-5微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水，在 1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.6分鐘，100%純度。 實例413 5-{2-氯基冰[(2^比啶-3_基乙胺基）甲基]苯氧基p比啶-2-羧醯胺
使用類似實例405之方法，使用5·(2-氯基-4-甲醯基苯氧基） 吡啶-2_羧醯胺（0.0388克，0.140毫莫耳）與2-(吡啶-3-基）乙胺 (0.017克，0.140毫莫耳），獲得標題化合物（0.0490克，91.2%): TOFMSES+383.1 (M+H)+，對 C2〇H2〇N402C1 之 HRMS 計算值 383.1275 (M+H)+，實測值 383.1248,時間 0.39 分鐘；對 • 0.1CH2 Cl2 之分析計算值：C，61.90 ; H，5.06 ; N，14.38.實測值： C，61.90 ; Η，5·06 ; N，14.38. 實例414 H2-甲氧基斗[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}终鹼醯胺
87653 -308- 1287012 部份A: 6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼腈
使香草醛（1.0克，6.57毫莫耳）、6-氯基菸鹼腈(0.911克，6.57 毫莫耳）&K2C03(1.36克，9.86毫莫耳）溶於DMF(16.4毫升）中 。於室溫下攪拌過夜，然後在100°C下加熱3小時。在以水(75 毫升）使反應淬滅前，使反應混合物冷卻至室溫。以二氯甲 _ 烷（2x150毫升）萃取。將有機層以鹽水（1x75毫升）洗滌，以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（1.65克，98.8 % ) ·· TOFMSES+255.1 (M+H)+，對 之 HRMS 計算值 255.0770 (M+H)+，實測值 255.0776,時間 〇·38 分鐘；HPLC[YMC_ PackProC-18(150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 12.2分 鐘，100%純度。 部份B : 6-(4-甲酸基-2-甲氧基苯氧基）於驗酸胺 €
使用類似（實例404部份C)之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯 氧基）菸鹼腈（1.53克，6.00毫莫耳），獲得標題化合物（1.59克 ，97.5%):MSES+273.0(M+H)+，MSES-27U(M-H)-;HPLC[YMC-Pack Pro 018(150 χ4·6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.2分 87653 -309- 1287012 鐘，98.6%純度。 部份C: 6-{2-甲氧基-4-[(3_甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}於鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於 鹼醯胺（0.0423克，0.155毫莫耳）與異戊胺（〇·〇2〇克，0.171毫莫 耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0162克，30.3% ): TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+，對 q 9 H2 6 N3 03 之 HRMS 計算值 344.1974 (M+H)+，實測 值 344.1949,時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫 米，8-5微米），0.1%丁?八/〇.1%丁卩八中之乙腈/水，在1.〇毫升/ 分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 5.9分鐘，100%純度。 實例415 5_(2-氟基-4-{[2-(四氫喊喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）峨啶-2- 羧醯胺
使用類似實例405之方法，5-(2·氟基-4-甲醯基苯氧基）峨啶_2· 羧醯胺（實例403部份Β)(0·0294克，0.113毫莫耳）與2-(四氫旅喃 冬基）乙胺（0.016克，0.124毫莫耳）之反應，係獲得標題化合 物（0.0187 克，44.2%): TOFMSES+374.2(M+H)+，對 C20H25N3O3F 之HRMS計算值374.1880 (M+H)+，實測值374· 1863,時間0.39分鐘； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），〇.1 % TFA / 0.1 87653 -310- 1287012 % TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]， tR= 5.2 分鐘，95.2% 純度。 實例416 5-{2-氟基-4-[(2-鄰-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶-2-羧醯胺
使用類似實例405之方法，使用5-(2-氟基斗甲醯基苯氧基） 吡啶-2-羧醯胺（實例403部份Β)(0·0294克，0.113毫莫耳）與2-甲 基苯乙胺（0.017克，0.124毫莫耳），獲得標題化合物（0.0276克 ，65.2% ) : TOF MS ES+ 380·2 (Μ+Η)+，對 C22Η23N3 02F 之 HRMS 計 算值 380.1774 (Μ+Η)+，實測值 380.1741，時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro 018(150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 8.2分鐘，100%純度。 實例417 5-{4-[(2-莕-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}吡啶_2_羧醯胺
使用類似實例405之方法，使用5-(4-甲醯基苯氧基）吡啶-2· 羧醯胺（實例388部份D)(0.0366克，0.151毫莫耳）與2-茶-2-基乙 87653 -311 - 1287012 胺（0.0286克，0.166毫莫耳），獲得標題化合物（0.0302克，50·3 % ) : TOFMSES+398.2(M+H)+，對 C25H24N302 之 HRMS 計算值 398·1869(Μ+Η)+，實測值 398.1833，時間 0.39 分鐘；1^1^[™。-Pack Pro 018(150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 9.2分 鐘，98.0%純度。 實例418 5-{4-[(2-萘-1-基乙胺基）甲基]苯氧基比淀_2_叛酸胺
使用類似實例405之方法，5-(4-甲醯基苯氧基 >比啶-2-羧醯 胺（實例388部份D)(0.0366克，0.151毫莫耳）與2-莕·1-基乙胺 (0.0285克’ 0.166毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（〇〇16〇克 ’ 26.7% ) : TOF MS ES+ 398.2 (Μ+Η)+，對 C2 5 Η2 4 Ν3 02 之 HRMS 計算 值398.1869 (Μ+Η)'實測值398.1855,時間〇·39分鐘；TLC [石夕膠 6〇F254,醋酸乙酯中之4%(甲醇中之2.〇MNH3)]Rf=〇.26. 實例419 5-{4-[(2_苯并[b],塞吩基乙胺基）甲基]苯氧基㈣啶_2_羧醯胺
部份A ·· 2-苯并[b]嘍吩-3-基乙胺 87653 -312- 1287012
N
於0-10°C下，使苯并[b]嘍吩_3_基_乙腈（350·9毫克，2·0毫莫耳） 在Et2〇(6.0毫升）中，以THF中之丨〇]V[LAH(6.0毫升）還原1小 時。進行Fieser處理，以移除LAH。濃縮，並通過SCX管柱， 以MeOH洗滌，然後以MeOH中之2.0 Μ NH3溶離。使溶離劑濃 縮，並藉層析純化兩次，以75 : 20 : 5 EtOAc /己烷/ MeOH中 之 2·0ΜΝΗ3，接著以 70 ·· 20 : lOEtOAc/ 己烷 / MeOH 中之 2·0Μ ΝΗ3溶離，產生標題化合物（86·5毫克，24% ): MS ES+ 178·2 (Μ+Η)+， 161.2(基峰）；iHNMR^DMSO-c^) 5 7.94(d，J = 7.3Hz，1Η)，7.81 (d，J = 7.8 Hz, 1H)，7.40-7.33 (m，3H)，3.32 (br s，2H)，2.88 (br s，4H)· 部份B : 5-{4_[(2-苯并[b]嘧吩-3-基乙胺基）甲基]苯氧基比啶-2_ 羧醯胺 使用類似實例405之方法，5-(4-甲醯基苯氧基 >比啶-2-羧醯 胺（實例388部份D)(0.0366克，0.151毫莫耳）與2_苯并[b]嘍吩-3-基乙胺（0.0295克，0.166毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物 (0.0306 克，50.2%): TOFMSES+404.1 (M+H)+，*C23H22N3〇2Si HRMS 計算值 404.1433 (M+H)+，實測值 404·H23,時間 〇·39 分鐘； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），〇.1 % TFA / 0 1 % TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘 ]，tR= 8.9 分鐘，100% 純度。 實例420 6-(2_甲氧基-4-戊基胺基甲基苯氧基）菸鹼醯胺 87653 -313- 1287012
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份B)(0.050克，0·184毫莫耳）與戊胺（0.016克 ，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0426克，67.5% ): TOFMSES+344_2(M+H)+，對 C19H26N303 之 HRMS 計算值 344.1974 (M+H)+，實測值 344.1963,時間 0.41 分鐘；HPLC [YMC-PackPro C-18 φ (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水，在 1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.1分鐘，100%純度。 實例421 6-{2-甲氧基-4-[(2-嘧吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6·(4_甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2-(2-噻吩基） 乙胺（0.0234克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0495 克，70.3%): TOFMSES+384.1 (M+H)+，對 C20H22N3O3S 之 HRMS 計算值 384.1382 (M+H)+，實測值 384.1375,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-PackPiOCM8(150x4.6毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.1分鐘，100%純度。 87653 -314- 1287012 實例422 6-{2-甲氧基-4_[(2-鄰甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基丨終鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基_2_甲氧基苯氧基）於 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2-甲基苯乙 胺（0.0248克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0584 克，81.2%): TOFMSES+392.2(M+H)+，對 C23H26N3〇3 之 HRMS 計 算值 392.1974 (M+H)+，實測值 392.1966,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro CM8(150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.5分鐘，97.6%純度。 實例423 6-{2_甲氧基-4-[(2-間-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}於鹼醯胺
使用類似實例405之方法’ 6-(4-甲酿基甲氧基苯氧基）於 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0·184毫莫耳）與3_甲基苯乙 胺（0.0248克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（〇〇568 克，78.9%)·· TOFMSES+392.2(M+H)+，對 C23H26N303 之 HRMS 計 87653 -315- 1287012 算值 392.1974 (M+H)+，實測值 392.1975,時間 0.41 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S_5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 7.7分鐘，97.6%純度。 實例424 6-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺
使用類似實例405之方法，使用6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基） 菸鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與3,3-二甲基 丁胺（0.0186克，0.184毫莫耳），獲得標題化合物（0.0205克，31.3 % ) : TOFMSES+358.2(M+H)+，對 C2〇H28N303 之班^^計算值 358.2131 (M+H)+，實測值 358.2131，時間 0.41 分鐘；册1^[¥]\^〇 PackPro 018 (150 χ4·6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA / 0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.8分 鐘，100%純度。 實例425 6-{2-甲氧基-4-[(2-ρ比淀-3·基乙胺基）甲基]苯氧基}於驗縫胺
87653 -316 1287012 使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2-(吡啶-3-基） 乙胺（0.0224克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0406 克，58.4% ) : TOF MS ES+ 379.2 (M+H)+，對 C2 i H2 3 N4 03 之 HRMS 計 算值 379.1770 (M+H)+，實測值 379.1759,時間 0.41 分鐘。 實例426 6-(4-丁基胺基甲基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與正-丁基胺 (0.0134克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0458克 ，75.7% ) : TOF MS ES+ 330.2 (Μ+Η)+，對 q 8Η24Ν3 03 之 HRMS 計算 值 330.1818 (Μ+Η)+，實測值 330.1802,時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-PackProC-18(150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 4.9分 鐘，100%純度。 實例427 6-(2-甲氧基-4-{[2-(四氮喊喃_4_基）乙胺基]甲基}苯乳基）於驗酸胺
87653 -317- 1287012 使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2_(四氯喊喃 4-基）乙胺（0.0237克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合 物（0.0545 克，77.0%): TOFMSES+386.2(M+H)+，_c2iH28N3〇4 之 HRMS 計算值 386.2080 (M+H)+，實測值 386.2076,時間 0.39 分鐘； HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），〇 tfa / 〇 1 % TFA中之乙腈/水，在1_〇毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分 鐘]，tR= 4.3分鐘，100%純度。 實例428 6-{2_甲氧基-4-[(2·嗎福啉-4-基乙胺基）甲基]苯氧基丨終驗臨胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2-嗎福琳斗 基乙胺（0.0224克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物 (0.0347 克，49.0%): TOFMSES+387.2(M+H)+JiC20H27N4O42 HRMS 計算值 387.2032 (M+H)+，實測值 387.2023,時間 〇·41 分鐘； 1H NMR (DMSO-d6) 5 8.51 (d，J = 2.0 Ηζ，1Η)，8·19 (dd，J = 8.8, 2·4 Ηζ，1Η)， 7.98 (s，2Η)，7.43 (s，1Η)，7.11 (d，J = 1.95 Ηζ，1Η)，7.06 (d，J = 8·3 Ηζ，1Η)， 6.98 (d5 J = 8.3 Ηζ5 lH) 6.91 (dd5 J = 8.1,1.7 Ηζ5 1Η) 3.72 (s5 2H)5 3.66 (s5 3H)5 3.55 (t，J = 4.6 Hz，4H)，2.63 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2.41 (t，J = 6·3 Hz，2H)，2.34 (s，4H). 87653 -318- 1287012 實例429 6-{4-[(2-乙基丁基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2-乙基丁胺 (0.0186克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0450克 ，68.6%): 丁0?^18丑3+358.2(]^+11)+，對（：2()1128^03之111^8計算 值 358.2131 (Μ+Η)+，實測值 358.2127,時間 0.41 分鐘；®!^!；™。 卩&。1^1'〇018(150又4.6毫米，8_5微米），0.1%丁卩入/0.1%丁卩人中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.6分 鐘，98.8%純度。 實例430 6-(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}-2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與4-氟基苯乙 胺(0.0256克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標题化合物（00689
克，94.9 % ) : TOF MS ES+ 396.2 (Μ+Η)+，對 C2 2 Η2 3 Ν3 〇3 F 之 HRMS
計算值396.1723 (Μ+Η)'實測值396.Π14,時間（U1分鐘；HPLC 87653 •319- 1287012 [YMOPack Pro 018(150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR = 7.1分鐘，100%純度。 實例431 6-(4-{[2-(2_敦苯基）乙胺基]甲基卜2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸 鹼醯胺（實例414部份Β)(0·050克，0.184毫莫耳）與2-氟基苯乙 胺（0.0256克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0615 克，84.7% ) : TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+，對 C2 2 H2 3 N3 03 F 之 HRMS 計算值 396.1723 (M+H)+，實測值 396.1722, 0.39 分鐘；扭>1^1；¥1^-PackProC-18(150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/ 0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 6.8分 鐘，98.9%純度。 實例432 6-(4-己基胺基甲基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺
使用類似實例405之方法，6_(4_甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於 鹼醯胺（實例414部份Β)(〇·〇5〇克，〇_184毫莫耳）與己胺（0 0186 87653 -320- 1287012 克，0.184毫莫耳）之反應，係獲得標題化合物（0.0479克，73.0 % ) : TOFMSES+358.2(M+H)+，對 C2〇H28N303 之 HRMS 計算值 358.2131 (M+H)+，實測值 358.2124，時間 0.41 分鐘；1^>1^[丫]^〇 PackProC-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），〇.i% TFA/ 0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.4分 鐘，100%純度。 實例433 6_{2_甲氧基_4_[(4·甲基戊基胺基）甲基]苯氧基}於鹼醯胺甲烷 績酸鹽
部份A : 4-甲基戊基胺
將4-甲基戊醇（2.0毫升，16.0毫莫耳）、Et3N (4.5毫升，32.1 晕莫耳）及TsCl (3.676克，19.2毫莫耳）在CH2C12(30毫升）中之 混合物，於室溫下攪拌2天。以H2〇使反應淬滅，使混合物
溶於 Et2O(250 毫升）中，並連續以 2〇nhC1、H20、2.0NNaOH 、AO及鹽水（各loo毫升）洗滌。以與〇 (2〇〇毫升）逆萃取含 水洗液。將有機層合併，以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮。 使所獲得之甲苯磺酸鹽在〇°c下溶於Me〇H中7 〇NNH3(200毫 升）。攪拌5天，同時使其溫熱至室溫。濃縮，並於scx管柱 上純化，以MeOH洗滌，然後以Me0H中之2〇mnH3溶離。將 87653 -321 - 1287012 此方法重複三次，直到MeOH洗液中不再發現胺為止。將溶 離劑合併，並小心蒸餾，以收集標題胺（61〇 7毫克，37% ): 熔點 90-110°C ; GCMS101(M)+，4.46 分鐘。 部份B: 6-{2-甲氧基4-[(4-甲基戊基胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯 胺甲烷磺酸鹽 將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份B) (0.100克，0.367耄莫耳）、4_甲基戊基胺（部份A，〇 〇4〇9克，〇.4〇4 耄莫耳）及3 A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇ρ·6毫升）， 加盍，並攪拌過夜。添加NaBH4 (過量，兩份以上），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克ISC〇® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過10克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之（甲醇中之2 〇 M NH3)溶離而純化’獲得6-{2_甲氧基_4-[(4-甲基戊基胺基）甲基] 苯氧基}菸鹼醯胺（0.131克，71.8%)。使此化合物溶於二氯甲 烷（2.5毫升）中，並添加1當量二氯甲烷中之〇.5〇 M甲烷磺酸 。於濃縮前將溶液短時間攪拌，而得標題化合物（0J24克，〜1〇〇 % ) : TOFMSES+358_2(M+H)+，對 C2〇H28N303 之 HRMS 計算值 358.2131 (M+H)+，實測值 358.2119，時間 0.39 分鐘；HPLC [Watei:sXTerraTMMS 018(150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/ 0.1 % TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，5_95%，歷經15分鐘]， tR= 8.2分鐘，100%純度。 實例434 6-{2-甲氧基-4-[(2-對-甲苯基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲 烷磺酸鹽 87653 -322- 1287012
將6-(4-甲醯基丨甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例4i4部份b) (0.100克0.367笔莫耳）、2-對-甲苯基乙胺（〇 〇546克，〇 4〇4毫 莫耳）及3 A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3·6毫升），加 蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(過量，兩份以上），並攪拌直 到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克18〇〇(§) 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過10克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之（甲醇中之2 〇 μ ΝΗ3)落離而純化，獲得6_{2_甲氧基冰[(2-對-甲苯基乙胺基）甲 基]苯氧基}菸鹼醯胺（0.143克，97.8%)。使化合物溶於二氯甲 少充（2.5晕升）中’並添加1當量二氯甲烷中之〇·5〇 μ甲烷磺酸 。於濃縮前將溶液短時間攪拌，而得標題化合物（〇168克，〜1〇〇 % ) : TOFMSES+392.1 (Μ+Η)+，對 C23H26N303 之 HRMS 計算值 392.1974 (M+H)+，實測值 392.1966,時間 0.39 分鐘；HPLC [Waters 又丁6仰1^1^018(150又4.6毫米，3-5微米），0.1%丁卩八/0.1%丁卩八 中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，5-95%，歷經15分鐘]，tR = 8.4分鐘，100%純度。 實例435 5-(2-甲基-4·{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基)吡畊-2- 羧醯胺 87653 -323 - 1287012
將5-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基 >比畊_2_羧醯胺（實例4〇4部份D) (0.200克’ 0.777晕莫耳）、2_(四氫哌喃_4_基）乙胺（〇」〇〇克，〇·777 耄莫耳）及3 Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（丄8毫升）， 加盍，並攪拌過夜。添加NaBH4 (過量，兩份以上），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克ISC〇® 預裝填之管柱上。於室溫下使預裝填之管柱在真空烘箱中 乾燥。經過10克ISCO®管柱，經由以（甲醇中之2·〇 Μ NH3)、 醋酸乙醋及己烷溶離而純化。濃縮後，使產物溶於CH2Cl2 (25 毫升）中，並以l.ONNaOH溶液（2x 10毫升）洗滌。使有機層以 Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（〇121克
，42.0%): MS ES+371.1(M+H)+，基峰 242.0 (M-C7H14NO)+ ; HPLC [YMC-PackProC-18(150x4_6毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0_1%TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR = 7.9分鐘，100%純度。 實例436 5-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]_2_甲基苯氧基}被_ -2-羧醯胺
將5-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基）峨畊_2_羧醯胺（實例404部份D) (0_200 克，0.777 毫莫耳）、3,3·二甲基丁胺（0·100 克，0.777 毫莫 87653 -324- 1287012 耳）及3 A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3_8毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4 (過量，兩份以上），並攪拌直到 氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克ISCO®預 裝填之管柱上。於室溫下，使預裝填之管柱在真空烘箱中 乾燥。經過10克ISCO®管柱，經由以（甲醇中之2·〇 MNH3)、 醋酸乙酯及己燒溶離而純化。濃縮後，使產物溶於CH2 Cl2 (25 毫升）中，並以1·0NNaOH溶液（2 x 10毫升）洗滌。使有機層以 Na]SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（〇·ιι〇克 籲 ，41.4%): MS ES+343.1 (M+H)+，基峰 242.0 (M-C6H14N)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1% TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR = 9.7分鐘，94.3%純度。 實例437 5-{4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}吡畊-2-羧醯胺
部份A : 5-(4-甲醯基苯氧基）吡畊_2_甲腈
N 使4_[1，3]二氧伍圜-2_基-2_酚（實例388部份C2)(1.70克，10.2毫 莫耳）、5-氯基吡畊-2-甲腈（實例404部份Α)(1·50克，10.7毫莫 耳）&K2C03(3.71克，26.9毫莫耳）溶於DMA(27.0毫升）與異辛 87653 -325 - 1287012 坑（13.4毫升）中。於ll〇°C下加熱約2.25小時。冷卻至室溫， 並以水（100毫升）使反應淬滅。以二氯甲烷（3 X 100毫升）萃取 。將萃液以飽和NaHC〇3水溶液（1 X 50毫升）及鹽水（1 X 75毫升） 洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟 式層析純化，以己烷中之0-30%醋酸乙酯溶離。濃縮溶離劑 ，然後使固體溶於88%甲酸（46毫升）中，並在室溫下攪拌4 小時。將反應混合物以水（50毫升）稀釋。以二氯甲烷（2 X 1〇〇 毫升）萃取。將萃液以飽和NaHC03水溶液（1 X 50毫升）洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化，以 己烷中之30%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物（ι·88克，77.7 % ) ·· TOF MS ES+ 225· 1 (Μ)+，對 Q 2 Η7 Ν3 02 之 HRMS 計算值 225.0538 (Μ)+，實測值 225.0527,時間 0.38 分鐘；HPLC[YMC-PackProC-18 (150χ4·6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 /7Jc，在 1.0耄升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 11.5分鐘，100%純 度。 部份B : 5-(4-甲醯基苯氧基风畊冬羧醯胺
使5-(4-甲醯基苯氧基）吡畊甲腈（1.87克，8.30毫莫耳）與 K2CO3(0.573克，4.15毫莫耳）溶於DMSO(21毫升）中。添加30 % Η202(2·4毫升，20_8毫莫耳），並在室溫下攪拌22小時。添 加另外之K2C〇3(0.573克，4·15毫莫耳），並於55°C下加熱約2.5 小時。使反應混合物冷卻，並以CH2C12 (200毫升）稀釋。以水 87653 -326- 1287012 (1 x 100毫升）與飽和NaHC〇3水溶液（1 x 100毫升）洗滌。使有機 層以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化， 以二氯甲烷中之0-50%醋酸乙酯溶離，而得標題化合物（〇.478 克 ’ 23.7%): TOFMSES+244.1 (M+H)+，對 Cl2H1〇N3〇3iHRMSit 算值 244·0722(Μ+Η)+，實測值 244.0709,時間 0.38 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/〇1%TFA 中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，20-99%，歷經23分鐘]，tR= 7.2分鐘，100%純度。 部份C : 5-{4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}p比畊叛醯胺 將5-(4-甲醯基苯氧基）吨畊-2-羧醯胺（0.150克，0.617毫莫耳） 、3-甲基丁胺（0.0537克，0.617毫莫耳）及3 A分子篩放置在小 玻瓶中。添加甲醇（3.1毫升），加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4 ( 過量，兩份以上），並攪拌直到氣體停止釋出為止。將反應 混合物直接裝填於5克ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下， 使管柱在真空烘箱中乾燥。經過1〇克ISCO®管柱，經由以甲 醇中之2.0 MNH3、醋酸乙酯及己烷溶離而純化，獲得標題化 合物（0.0606 克，31.2% ) : MS ES+315.1(M+H)+，基峰 228.0(1^-C5Hi2N)+ ; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150χ4·ό 毫米，S-5 微米），0.1 % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，5-95%，歷 經19分鐘]，tR= 8.5分鐘，96.4%純度。 實例438 5-(4-{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡畊_2_羧醯胺
87653 -327- 1287012 將5-(4-甲醯基苯氧基比p井-2-幾酸胺（實例437部份Β)(0·150， 0.617毫莫耳）、2-(四氫哌喃-4_基）乙胺（0.0797克，0.617毫莫耳） 及3 Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（31毫升），加蓋， 並攪拌過夜。添加NaBH4 (過量，兩份以上），並搅拌直到氣 體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克ISCO®預裝 填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過1〇 克ISCO®管柱，經由以甲醇中之2.0 MNH3與醋酸乙酯溶離而 純化。濃縮後，使產物溶於二氯甲燒（25毫升）中，並以1.〇 n NaOH溶液（2 X 10毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮，而得標題化合物（0.0819克，37.2% ): MS ES+357.1 (M+H)+，基峰 228_0(M-C7H14NO)+ ; HPLC[YMC-PackPK)CM8(150x 4·6毫米，S-5微米），0.1%TFA/0.1%TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫 升/分鐘下，5_95%，歷經19分鐘]，tR= 7.4分鐘，1〇〇%純度。 實例439 5·{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]苯氧基丨峨p井冬叛酿胺
將5-(4-甲醯基苯氧基）说畊-2-羧醯胺（實例437部份Β)(0·150克 ’ 0.617毫莫耳）、3,3_二甲基丁胺（0.0624克，〇·6ΐ7毫莫耳）及3 A 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3·1毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (過量，兩份以上），並攪拌直到氣體停 止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克isc〇®預裝填之 管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過1〇克ISC〇® 87653 -328 - 1287012 管柱，經由以甲醇中之2·0ΜΝη3、醋酸乙酯及己烷溶離而純 化。漢縮後’使產物溶於二氯甲烷（25毫升）中，並以L〇NNaOH 落液（2 X 10晕升）洗滌。使有機層以ν々8〇4脫水乾燥，過濾， 及丨辰縮，而得標題化合物（0 0687克，33.8% ): MS ES+329.1 (M+H)+， 基峰 228.0(M-C6H15N)+ ; HPLC[YMC_PackProC-18(150x4.6 毫米 S- 5微米），0.1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分鐘下， 5- 95%，歷經19分鐘]，tR= 9·2分鐘，100%純度。 實例440 6- (2-甲氧基-4-{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯 胺甲烷磺酸鹽
使6·(2-甲氧基斗{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）於 鹼醯胺（實例427)(0.612, 1.59毫莫耳）溶於THF (4毫升）與數滴甲 醇中，以形成透明溶液。添加THF中之1·27 Μ甲燒橫酸（1.25 毫升，1.59毫莫耳）。攪拌10分鐘，然後濃縮，而得標題化 合物（0.749 克，100%): TOFMSES+386.2(M+H)+，對 C21H28N304 之HRMS計算值386.2080 (M+H)+，實測值386.2083,時間0.62分鐘； HPLC [Waters XTerraTMMS C-18 (150 X 4.6 毫米，S_5 微米），0.1 % TFA / 0.1% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經15 分鐘]，6.6分鐘，100%純度。 實例441 87653 -329- 1287012 6-(4-己基胺基甲基甲氧基苯氧基)於驗驢胺甲燒續酸鹽
使用類似實例44〇之程库，你 序使用6-(4-己基胺基甲基_2_甲氧基 苯氧基)於驗酿胺（實例432)，獲得標題化合物。 實例442 6 (2甲氧基·4·戊基胺基甲基苯氧基谈驗醯胺甲燒續酸鹽
朴使用類似實例440之程序，使用吩甲氧基_4_戊基胺基甲基 苯氧基）於驗醯胺（實例42〇)，獲得標題化合物。 實例443 6-(4-丁基胺基甲基4甲氧基苯氧基谈驗醯胺甲燒續酸鹽
使用類似貫例440之程序，使用6·(4· 丁基胺基甲基冬甲氧基 苯氧基）菸鹼醯胺（實例426)，獲得標題化合物。 實例444 6-{2-甲氧基斗[(2_吡啶净基乙胺基）甲基]苯氧基丨菸鹼醯胺甲烷 87653 -330- 1287012 續酸鹽
使m實例44〇之程序，使用6_口_甲氧基I[㈣啶_3_基 乙胺基）甲基]苯氧基}於驗_(實例425)，獲得標題化合物。 實例445 6 {4 [(2·乙基丁基胺基）甲基他甲氧基苯氧基谈驗醯胺甲燒 磺酸鹽
使用類似實例440之程成 狂序，使用6-{4-[(2_乙基丁基胺某、 ]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯 &胺基）甲
I叫(貫例429)，獲得標題化合物。 實例446 6-{4-[(3,3-二$基丁基胺基） )甲基>2_甲虱基苯氧基}菸鹼醯胺 乾續酸鹽
使用類似實例440之程序 使用印伽二甲基丁基胺基） 87653 -331- 1287012 甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺（實例424)，獲得標題化合物。
實例446A 甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲烷 磺酸鹽
使用類似實例440之程序，使用6-{2-甲氧基-4·[(3-甲基丁基 胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺（實例414部份C)，獲得標題化合 物0 實例447 6-(2-苯乙基_2,3,4,5-四氫-1Η-苯并[c]一氮七圜稀；基氧基）
If驗si胺
邵份A: 7-甲氧基·2,3,4,5_ τ μ 一虱七圜締 Ο
使4_經基四氫萘酮（5〇克，284毫 也、丄 毛旲耳）落於甲烷磺酸（400』 升）中，並在冰浴中急冷至2t。以 无邵份添加疊氮化鈉（: 87653 -332- 1287012 克，369毫莫耳），歷經3小時期間，同時保持溫度低於5〇c。 將此溶液再冷攪拌一小時，並經由移除冰浴，使其逐漸溫 熱至室溫。將溶液攪拌16小時。將混合物倒入3升碎冰中， 並添加飽和NaHC〇3水溶液，直到達成pH8為止。添加Et〇Ac(4 升），並萃取3次。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，並濃縮成白 色固體。於Biotage®75 S管柱（溶離劑10 : i己烷/ Et〇Ac)上層 析’提供標題化合物’為白色固體（27.3克，理論值之50% ) 。1H NMR (DMSO-d6 ) 5 7.90 (br t，1H)，7.48 (d，1H)，6·89 (m，2H)，3.72 (s， 3H)，2.90 (m，2H)，2.59 (t，2H) 1.83 (m，2H). 邵份B : 7_甲氧基-2,3,4,5,5-四氫-苯并[幻一氮七圜缔
於氮大氣下，將得自步驟A之7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-苯并[〇] 一氮七圜烯小酮（10克，53毫莫耳）添加至THF (50毫升）中。 攪拌，並使溶液於冰浴中急冷至〇°C，及逐滴添加硼烷_THF 複合物（156毫升，1·0Μ，在THF中，156毫莫耳）。於添加完 成後’將溶液在回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫。以 1.0NHC1溶液使反應淬滅。以i.〇NNaOH溶液將pH值調整至9 ，並添加300毫升EtOAc。萃取溶液，使有機層以MgS04脫水 乾燥，並濃縮成黃色油。於Biotage® 75 S管柱（10% MeOH/DCM) 上層析，產生標題化合物，為白色固體（4.2克；理論值之45 % )。1H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.00 (d，1H)，6.63 (s，1H)，6.59 (dd，1H)，3.69 (s， 2H)，3.67 (s，3H)，3.02 (t，2H)，2.72 (m，2H)，1.55 (m，2H)· MS (El) 178.2 m/z 87653 -333 - 1287012 (M+l) 部份C : 2,3,4,5·四氫-1H_苯并[C]一氮七圜晞-7-醇氫溴酸鹽
於_78°C及氮大氣下，使得自上文步騾B之產物（4.2克，22 毫莫耳）溶於CH2C12(50毫升）中，並添加至CH2C12(20毫升）中 之ΒΒι·3(67毫莫耳，6.4毫升）内。將反應混合物於-70Ό下攪拌 2小時，然後在室溫下16小時。使透明溶液冷卻至-78°C，並 小心添加甲醇（15毫升）。使溶液濃縮成褐色固體。使固體溶 於甲醇（50毫升）中，並添加CH2C12(40毫升）。使溶液濃縮至 一半體積，並添加己烷（40毫升）。再一次濃縮至一半體積， 並添加EtOAc (20毫升）。使體積濃縮至20毫升，並過濾，獲 得白色粒狀固體（4.2克，理論值之45%) ·· iHNMRCDMSOO δ 9.52 (s，1Η)，8·70 〇, 2Η)，7.19 (d，1Η)，6·58 (m，2Η)，4·23 (s，2Η)，3·33 (m， 2H)，2·88 (m，2H)，1.70 (m，2H)· MS (ES) 164.1 m/z (M+l).元素分析計算 值 C 49·19, Η 5.78, N 5·55 ;實測值 C 49.48, Η 5.78, N 5.55. 部份D : N-第三-丁氧羰基-2,3,4,5_四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-醇
將得自上文步驟C之產物（6.50克，26毫莫耳）與CH2C12(100 毫升）混合，以形成漿液。添加三乙胺（79毫莫耳），並在冰 87653 -334- 1287012 浴中使漿液冷卻至5°C。使二碳酸二-第三-丁酯溶於CH2C12(20 毫升）中，並逐滴添加至溶液中。移除冰浴，並將溶液在室 溫下攪拌四小時。使溶液濃縮成褐色固體。添加40毫升1 : 1 CH2 Cl；2 /EtOAc落液，並過滤。使滤液濃縮成褐色油，並層析（20 % EtOAc /己烷），獲得白色固體（6.3克，理論值之90% ): 'HNMRCDMSO-d^ 5 9Λ 5 (s? 1H)3 6.97 (d? 1H)? 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.23 (s，2H)，3.52 (br m, 2H)，2.72 (br m，2H)，1.59 (br m，2H)，1.33 (s，9H). 13CNMR(DMSO-d6) (5 156.24, 142.99, 129.41，116.41，111.57, 78.29, 50.95, 49.57, 34.58, 28.02.對 C! 5 H2! N03 之分析計算值：C，68·42 ; H，8.04 ; N，5.32.實測值：C，68.54 ; H，8·15 ; N，5.24. 部份E : 6_(2,3,4,5-四氫_1H-苯并[c]一氮七圜晞-7·基氧基)於鹼醯胺 〇
將礦油中之80% NaH (28.3毫克，0.94毫莫耳）添加至部份〇 中之苯并一氮七圜晞基（124.3毫克，0.47毫莫耳）在無水DMF (2·〇毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌3〇分鐘。以一份添 加孓氯基菸鹼醯胺（147·8毫克，〇·94毫莫耳），並於室溫下攪 拌過夜’然後在8〇°C下加熱3小時。以水使反應淬滅，並濃 縮。藉急驟式層析純化，以Et〇Ac中之4〇% CH2Cl2溶離。 使上文經偶合之產物溶於CH2C12(25毫升）中，並以三氟醋 叙（2·5毫升）在室溫下處理一小時。使混合物濃縮，並藉 管柱純化，以甲醇洗滌，然後以MeOH中之2·0ΜΝΗ3溶離， 產生標題化合物（109·3毫克，82%，歷經2個步騾）：ms es+ 87653 -335 - 1287012 284.0 (M-H)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 χ 4.6 毫米，S-5 微米），oj % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，5-95%，歷 經19分鐘]，tR= 6.99分鐘，100%純度。 部份F : 6-(2_苯乙基·2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c】一氮七園婦-7-基氧 基）菸鹼醯胺 將6-(2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七圜烯-7-基氧基）菸鹼醯胺（ 部份Ε，112.9毫克，0.40毫莫耳）、K2CO3(110.1毫克，0.80毫 莫耳）及溴化苯乙烷（82微升，0.60毫莫耳）在DMF (2.0毫升）中 混合。於70-80°C下加熱過夜。使用二甲苯以共沸方式移除DMF 。藉急驟式層析純化，以75 : 19 : 6 EtOAc / CH2C12 / MeOH中 之 2.0MNH3，然後以 60 ·· 30 : lOEtOAc / 己烷 / MeOH 中之 2.01^^^3溶離。藉逆相層析純化，以0-99%0.1%丁卩人/乙腈與0.1 % TFA /水溶離，而得標題化合物（44.9毫克，27%，得自步 騾 D): MS ES+284.0 (M-H)+ ; HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫 米，S-5微米），0·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/ 分鐘下，5-95 %，歷經19分鐘]，tR= 9·85分鐘，100%純度；對 C24H25N3O2*0.1H2C^0.1MeOH 之分析計算值：C，73/75 ; Η，6·57 ;Ν，10·71·實測值：C，73·45 ; Η，6·62 ; Ν，10.72. 實例448 6-[2-(3-甲基丁基)_2,3,4,5_四氫_1私苯并[(：]一氮七圜烯_7-基氧基] 菸鹼醯胺
87653 -336- 1287012 將6-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜浠-7-基氧基）|f驗醯胺（ 實例447部份E，50·7毫克，0.18毫莫耳）、K2C03(49_5毫克，0.36 毫莫耳）及異戊基溴（32微升，0.27毫莫耳）在DMF (1.0毫升）中 混合。於80°C下加熱6小時。通過SCX管柱，以甲醇洗滌， 然後以MeOH中之2.0MNH3溶離。使溶離劑濃縮，並藉急驟 式層析純化，以 70: 22: 8EtOAc/CH2Cl2/MeOH 中之 2·0ΜΝΗ3 溶離，而得標題化合物（45·7毫克，72%): MSES+354.0(M+H)+， 對 C21H28N302 之 HRMS 計算值 354.2182 (M+H)+，實測值 354.2182, 時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150 χ4·6毫米，S-5 微 米），0.1%TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在l.o毫升/分鐘下，20-99%，歷經 23 分鐘]，tR=6.39 分鐘，1〇〇% 純度；對C21H27N302 · 0.2CH2C12 · O.lMeOH 之分析計算值：c，69·59 ; Η，5·98 ; N，11.43. 實測值·· C，69·47 ; Η，6·25 ; N，11.30· 實例449 6-[2_(3-甲基戊基）_2,3,4,5·四氲-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基氧基] 菸鹼醯胺
將6-(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯_7_基氧基）芬鹼醯胺（ 實例447部份E，55.6毫克，0.20毫莫耳）、K2C03 (54.2毫克，0.39 毫莫耳）及1-溴基-4·甲基戊烷（43微升，〇·29毫莫耳）在DMF (1.0 毫升）中混合。於80°C下加熱過夜。使用二甲苯以共沸方式 移除DMF。藉急驟式層析純化，以7〇 : 25 : 5 EtOAc / CH2C12 / 87653 -337- 1287012
MeOH中之2·0ΜΝΗ3溶離，而得標題化合物（43.1毫克，60%) ·· MS ES+368.4 (Μ+Η)+，對 C22H3〇N302 之 HRMS 計算值 368.2338 (M+H)' 實測值 368.2330,時間 0·39 分鐘；對 C22H29N302 · 0.1CH2C12 • O.lMeOH 之分析計算值：C，70.32 ; H，7.87 ; Ν，11·08·實測值·· C， 70.05 ； Η, 7.52 ； N5 11.01. 實例450 (± )-6-{4-[2·(2-經基環己基胺基）乙基]苯氧基}於鹼醯胺
部份A ·· (± )冰[2-(2-輕基環己基胺基）乙基]酴
將（± )-2•胺基環己醇（1.5227克，13.2毫莫耳）、K2C03(4.56克 ，33.0毫莫耳）及1-(2-氯乙基）-4•甲氧基苯（2.0毫升，13.2毫莫 耳）在DMF (30毫升）中混合。於l〇〇°C下加熱24小時。冷卻至 室溫’並以MeOH洗滌過滤。濃縮，並使用二甲苯以共滞方 式移除DMF。使殘留物溶於CH2 Cl2與Η2 Ο (各1〇〇毫升）中。分 離液層’並將水層以CH】Cl〗(2 X 100毫升）萃取。以h2〇及鹽水 (各100毫升）洗滌有機層。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥 ，濃縮，並藉急驟式層析純化，以50 : 45 : 5 EtOAc / CH2 (¾ /MeOH中之2·0ΜΝΗ3溶離，而得2-(4-甲氧基苯乙基胺基）環己 醇（1.38克，42% )。將甲氧基醚（505.9毫克，2.0毫莫耳）與庚 烷中之1.0MBBr3(4.0毫升，4.0毫莫耳），在ch2C12(合計10毫 87653 -338 - 1287012 升）中混合。將混合物於〇-17°C下攪拌3小時。於0°C下以飽和 NaHC03水溶液（30毫升）使反應淬滅。使混合物溶於飽和 NaHC03水溶液（20毫升）與CH2C12(30毫升）中。以CH2C12與少 量MeOH使所形成之沉澱物溶解。激烈振盪後，分離液層。 以1 : 1飽和NaHC03水溶液/鹽水（50毫升）洗滌有機層。將水 層以CH2C12(2x50毫升）與CH2C12中之10% MeOH(5x)逆萃取。 使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，濃縮，及藉急騾式層析 純化，以 75 : 15 ·· 10 EtOAc / CH2C12 / MeOH 中之 2.0 MNH3 溶離 (375.8 毫克，79%)·· MS ES+236.1 (M+H)+，ES-234.2 (Μ·Η)_ ; iHNMR (DMSO-d6) 3 9· 11 (s，1H)，6·97 (d，J = 8·3 Hz，2H)，6·93 (d，J = 8.3 Hz，2H)， 4.41 (d5 J = 4.4 Hz, 1H)5 3.32 (s3 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76 (m? 1H)5 2.55 (m? 3H), 2.14 (m，1H)，1.87 (m，1H)，1.75 (m，1H)，1.54 (m，2H)，L13 (m，3H)，0.86 (m， 1H). 部份B : (± )_6-{4_[2-(2-經基環己基胺基）乙基]苯氧基}癸鹼醯胺 將4-[2-(2-羥基環己基胺基）乙基]盼（152.6毫克，0.65毫莫耳） 、6-氯基菸鹼醯胺（84.6毫克，〇·54毫莫耳）及K2C03(186/7毫克 ，1.35毫莫耳）在3 : 1 DMF /甲苯(4.0毫升）之混合物中，於160 °C下加熱2小時。冷卻至室溫，並以MeOH與CH2C12充分洗滌 過濾。使液濃縮濾，並使用二甲苯以共沸方式移除DMF。 藉急騾式層析純化，以75 : 15 : 10 EtOAc / CH2C12 / MeOH中之 2·0ΜΝΗ3 溶離（56.3 毫克，29% ) : MSES+356.1 (M+H)+，對 C2〇H26N3〇3 之 HRMS 計算值 356.1974 (M+H)+，實測值 356.1966,時 間 0.37 分鐘；HPLC [YMC_Pack Pro C_18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米）， 乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在ι·〇毫升/分鐘下，30-99% 9 87653 -339- 1287012 歷經19分鐘]，tR= 1.23分鐘，100%純度；Chiralpak AD 225毫微米， 60 : 40 EtOH /庚烷，在1.0毫升/分鐘下，tR= 5·55分鐘，50%，及 tR=7.17 分鐘，50% ;對 C2〇H25N303 .0.2CH2Cl2.〇.2MeOH 之分析 計算值·· C，64·68 ; Η，6·97 ; N，11.09·實測值：C，64.46 ; H，6.84 ; Ν，11.11· 實例451 (土 Η順式）-6-{4-[2-(3-羥基環己基胺基）乙基]苯氧基}菸鹼醯胺
部份A : 3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己酮
將1，3-環己二醇(250.9毫克，2.16毫莫耳）與NaH(在礦油中之 80%，71.3毫克，2·38毫莫耳）在剛蒸餾之THF (5 〇毫升）中之 混合物，攪拌30分鐘。添加THF中之氯化第三-丁基二甲基 矽烷（325.5毫克，2.16毫莫耳）（總計2.0毫升）。攪拌2小時， 將THF(3.0毫升）添加至乳白色溶液中，並攪拌過夜。以鹽水 使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將萃液合併，以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。急驟式層析，以3〇%段2〇 /己烷 溶離，產生單·矽烷基醚（185·5毫克，37%)。於室溫下，將Μ。 (344毫克，1.6毫莫耳）添加至無水CH2C12(1〇毫升）中之單保護 環己二醇（183.8毫克，〇·8毫莫耳）内，並授拌過夜。經過c·⑧ 87653 -340- 1287012 墊片，以充分CH2C12沖洗過濾。將濾液以飽和NaHC03水溶液 及鹽水（各30毫升）洗滌。以CH2C12 (2 X 30毫升）逆萃取水層。 將有機層合併，以MgS04脫水乾燥，濃縮，及藉急騾式層析 純化，以20% Et20 /己烷溶離，而得標題化合物（150.7毫克， 83% ):對 C! 2 H2 4 02 NaSi 之 HRMS 計算值 251 · 1443 (M+Na)+，實測值 25U432,時間 0.43 分鐘；IR(公分 ^)1711(0=0). 部份B : 6_[4_(2_胺基乙基）苯氧基]於驗酸胺
將[2-(4-羥苯基）乙基]胺甲基酸第三-丁酯（534.3毫克，2.2毫 莫耳）以NaH (在礦油中之80%，78·0毫克（2·6毫莫耳），在無 水DMF (10毫升）中，於室溫下處理30分鐘。添加6-氯基菸鹼 醯胺（343.8毫克，2.2毫莫耳），並將混合物於8〇°C下加熱過夜 。以H2〇使反應淬滅，並濃縮至乾涸，使用二甲苯以共彿混 合物移除DMF。使殘留物懸浮於MeOH中，並以充分MeOH與 CH2C12沖洗過濾。使濾液濃縮，並藉急騾式層析純化，以75 • 15 : lOEtOAc/CH^CL/MeOH 中之 2.0MNH3 溶離。於室溫下， 以1 : 1 TFA/CH2C12(16毫升）使Boc基團去除保護過夜。濃縮， 並藉SCX管柱純化以MeOH洗滌，然後以MeOH中之2.0 Μ NH3 溶離：MSES+297.9(M+H+K)+，對 C14H16N302 之 HRMS 計算值 258·1243 (Μ+Η)+，實測值 258.1235，時間 0.40 分鐘；册1^[¥1^〇 Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/0.1 % TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 6.93分 87653 -341- 1287012 鐘，100%純度。 部份C : (土 )·(順式）_與（反式）-6-(4_{2-[3_(第三丁基二甲基命境 基氧基）環己胺基]乙基}苯氧基）菸鹼醯胺
使6-[4-(2-胺基乙基）苯氧基]於驗醯胺（121.4毫克，0.472毫莫 耳）溶於MeOH (0.48毫升）與二氯乙烷（1.0毫升）中。添加二氯 乙烷（2.0毫升）中之3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己酉同 (151毫克，0.661毫莫耳）。將混合物添加至NaB(OAc)3H (140毫 克，0.661毫莫耳）在二氯乙烷（1.3毫升）中之溶液内。1〇分鐘 後，逐滴添加AcOH (27微升，0.472毫莫耳），並將混合物攪 拌過夜。以1.0NNaOH(4.0毫升）使反應淬滅，並使混合物溶 於Et2〇(30毫升）中。分離液層，並以Et2O(3x20毫升）萃取水 層。將有機層以鹽水（40毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 濃縮。藉急騾式層析純化，以55 : 40 : 5EtOAc / CH2C12 / MeOH 中之2.0 MNH3溶離，而得產物之非對映異構物混合物（144J 毫克，65% )，可將其藉重複之急·驟式層析分離，以5-10% MeOH 中之 2.0 M NH3 / CH2 Cl2 溶離：MS ES+ 470.1 (M+H)+，ES_ 468.2 . 部份D : (土 H順式）-6·{4_[2_(3-羥基環己基胺基）乙基]苯氧基}於 鹼醯胺 將（± )-(順式）-6-(4-{2-[3_(第三·丁基二甲基-石夕烷基氧基）環己 胺基]乙基}苯氧基）菸鹼醯胺(56·8毫克，0.12毫莫耳）在TIJF (1.0 87653 -342- 1287012 毫升）中，以THF中之1.0 Μ氟化四丁基銨（TBAF) (0.5當量）處 理1小時。添加另外0.5當量1.0MTBAF，並攪拌4小時。添加 1.0當量之1.0MTBAF，並攪拌2.5天。濃縮，並藉急驟式層析 純化，以CH2C12中之10% (MeOH中之2·0ΜΝΗ3)溶離。重複層 析，而得標題化合物（29·9毫克，70%): MSES+356.0(M+H)+，對 C2iH28N302 之 HRMS 計算值 356.1974 (M+H)+，實測值 356.1965,時 間 0.41 分鐘；HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0_1 % TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，5_99%，歷 經 19 分鐘]，tR=7.11 分鐘，100% 純度；對C2〇H25N303 .〇.4CH2C12 • 0.4MeOH之分析計算值：C，62·11; Η, 6·87; N，10.45·實測值：c，61.95 ;Η，6.88 ; Ν，10.36. 實例452 (± Μ反式）_6-{4-[2-(3省基環己基胺基）乙基]苯氧基丨於鹼醯胺
將（± )_(反式）_6_(4·{2-[3_(第三-丁基二甲基珍烷基氧基）環己 胺基]乙基}苯氧基）於驗醯胺（實例451部份C，63.3毫克，〇 13 毫莫耳）在THF (1.0毫升）中，以THF中之1.0Μ氟化四丁基銨 (TBAF) (〇·5當量）處理1小時。添加另外0.5當量1.0 M TBAF，並 攪拌4小時。添加1.〇當量1.0MTBAF，並攪拌9天。添加另外 1·〇當量1·0 M TBAF，並攪拌4天。濃縮，使混合物溶於CH2Cl2(2〇 耄升）中，並以ΚΟ (2x20毫升）、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水（ 各2〇毫升）洗滌。以Ci^C^po毫升）逆萃取水層。使兩種％〇 87653 -343 - 1287012 洗液濃縮，並藉急驟式層析純化，以CH2Cl2中之15% (2·0ΜΝΗ3 在Me0H)溶離，而得標題化合物（42.1毫克，88% ): MS ES+356.4 (M+H)—，對 c2 之 HRMS 計算值 356.1974 (M+H)+，實測值 356.1979,時間 〇·4ΐ 分鐘；HPLC[YMC-Pack Pro 018(150x4.6 毫米 ’ S-5微米），〇·!% TFA/ 〇1% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分 鐘下，5-99%，歷經19分鐘]，tR=7.11分鐘，100%純度。 實例453 (± )-6_{4-[2-((反式）_4_經基環己基胺基）乙基]苯氧基}菸鹼醯胺
部份A : (± )_(反式）_4-[2-(4-甲氧苯基）乙胺基]環己醇
將（±)_(反式）冬胺基環己醇(607 m，5.3毫莫耳）、Cs2 C03 (4.300 克’ 13·2毫莫耳）及1-(2_氯乙基)-4-甲氧基苯(〇·8毫升）在DMF (10 毫升）中之混合物，於l〇〇°C下加熱19小時。以飽和NH4C1水 溶液(40毫升）使反應淬滅。將pH值調整成鹼性，並濃縮至乾
涸。使殘留物懸浮於50: 40: lOEtOAc/ CH2C12 / MeOH中之2.0M NH3内，並攪拌激烈1小時。。傾倒上層清液。使殘留物懸 浮於10: 90MeOH中之lOMNHs/CE^Cl2内，歷經30分鐘，並 過濾。將有機層合併，濃縮，並藉急騾式層析純化，以75 : 15: lOEtOAc/CH2C12/MeOH 中之 2·0ΜΝΗ3溶離，而得標題化 87653 •344- 1287012 合物（258.3 毫克，20% ) : MS ES+250.0 (M+H)+，HPLC [YMC-PackPro C-18(150x4.6毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃hci之水中， 在1·〇毫升/分鐘下，30-99%，歷經19分鐘]，tR= 1.96分鐘，100% 純度。 部份B : (± )-6-{4-[2_((反式）_4_輕基環己基胺基）乙基]苯氧基}於 鹼醯胺 將庚烷中之l.〇MBBr3(1.35毫升，1_35毫莫耳），於〇°c下， 逐滴添加至（± )-(反式）-4-[2-(4-甲氧苯基）乙胺基]環己醇（部份a ，153.2毫克，0_61毫莫耳）在無水CH2C12(5.0毫升）中之懸浮液 内。當化合物沉澱析出時，添加另外1·〇毫升CH2C12。將混 合物於〇°C下攪拌30分鐘，並在室溫下2小時。以5滴H20使 反應淬滅，並濃縮。使殘留物於SCX管柱上純化，以MeOH 洗滌，然後以MeOH中之2·0 MNH3溶離，而產生（± )_(反式）冬 [2-(4-經基環己基胺基）乙基]酴（121.2毫克）。將酴（121.2毫克， 0.52毫莫耳）、6·氯基菸鹼醯胺（121.0毫克，0.77毫莫耳）及K2C03 (213.5毫克，1.55毫莫耳）在3: 1DMF/甲苯(6.0毫升）中之混合 物，於165°C下加熱3小時。以少量H20使反應淬滅，並濃縮 至乾涸，以共沸方式，使用二甲苯移除DMF。使殘留物溶 於MeOH中，並過濾。使濾液濃縮，並藉急騾式層析純化， 以 75 : 15 : lOEtOAc/CH^CL/MeOH 中之 2·0ΜΝΗ3 溶離，而得標 題化合物（79.1毫克，43%): MSES+356.0(M+H)+j+C2〇H26N303 之HRMS計算值356·1974 (M+H)+，實測值356.1959,時間0.34分鐘； HPLC [YMC_Pack Pro C_18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），乙腈在含有 〇·01 %濃HC1之水中，於1·〇毫升/分鐘下，5-95 %，歷經19分鐘 87653 -345 - 1287012 ]，tR=5.81 分鐘，loo% 純度。 實例454 (± )-6-{4-[>((反式）-2-羥基環戊基胺基）乙基]苯氧基丨菸鹼醯胺
邵份A : 4-[2-(2羥基環戊基胺基）乙基]鼢
將環氧戊烷（482.0毫克，5.73毫莫耳）與酪胺（943·2毫克，6·88 毫莫耳）在1.0NNaOH(20毫升）中之混合物，在室溫下攪拌64 小時’於45-55 C下6小時’及在i〇〇°c下18小時。以飽和nh4ci 水落液(40毫升）使反應淬滅，並溶於Et〇Ac (5〇毫升）中。於振 盪後分離液層。以1^0及鹽水（各5〇毫升）洗滌有機層。以 CH2 (¾、EtOAc及CH2 (¾ (各50毫升）將水層逆萃取。將合併水 層之pH值調整成鹼性，並濃縮。使殘留物懸浮於1〇 : 4〇 : 50MeOH中之2·〇ΜΝΗ3 / CH2C12 / EtOAc中，並傾倒上層清液 。使殘留固體溶於H2 0中，並以1〇 : 40 : 50 MeOH中之2.0 Μ NH3 / CH2C12 / EtOAc(100 毫升）與 10 : 90MeOH 中之 2.0MNH3 / CH2 CL萃取。將全部有機層合併，並濃縮。使殘留物溶於少 量MeOH中，並藉急騾式層析純化，以1〇 ·· 4〇 ·· 5〇 Me〇H中之 2·0 M NH3 / CH2 Cl2 / EtOAc溶離，而得標題化合物，為丨：3順 / 反異構混合物（566 毫克，45% ) : MS ES+222.0 (M+H)+，HPLC [YMC-Pack Pro 018 (150x4.6 毫米，S_5 微米），乙腈在含有 o.oi% 87653 -346- 1287012 ;辰HC1之水中，在ι·〇毫升/分鐘下，5_95%，歷經19分鐘]，^ = 4.72分鐘，7 6%與，且6.52分鐘，24% · 部份B ·· (± )-6-{4-[2-((反式）-2-經基環戊基胺基）乙基；|苯氧基}於 鹼醯胺 將4-[2-(2-羥基環戊基胺基）乙基]紛（210.5毫克，〇.95毫莫耳） 、Κ2〇Μ395毫克，2.85毫莫耳）及6-氯基菸鹼醯胺（223·4毫克 ，1·43毫莫耳）在1: 3甲苯/DMF(6毫升）中之混合物，於ι65 °C下加熱2小時，同時以共沸方式，使用甲苯移除h2〇。使 用一甲冬以共彿方式移除DMF，並使殘留物溶於h2 〇 (50毫 升）與CH2%中之1〇% MeOH (50毫升）内。振盪，並分離液層 。將水層以CH2%中之10% MeOH(2x50毫升）與EtOAc中之1〇 % MeOH (50毫升）萃取。將有機層合併，以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮。使藉TLC得知仍然含有產物之水層濃縮至乾涸，並 以MeOH萃取產物。使溶液以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，並與 上述有機濃縮物合併。濃縮，再溶解於MeOH中，及經過Na2 S04 墊片過濾。濃縮，並藉急驟式層析純化，以1〇 : 15 : 75 MeOH 中之2.0MNH3/CH2Cl2/EtOAc溶離，而得標題化合物（137.4毫 克）’伴隨著所回收起始酚之（順式）-異構物（59.0毫克）： MS ES+342.0 (M+H)+，對 C19H24N303 之 HRMS 計算值 342.1818 (M+H)—，實測值 342·1812,時間 0.34 分鐘；HPLC [YMC_PackProC-18 (150x4.6毫米，S-5微米），乙腈在含有0.01%濃HC1之水中，在1.0 毫升/分鐘下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 16.76分鐘，100%純度； 對 C19H23N303 · 0.1CH2C12 · O.lEtOAc 之分析計算值：C，65.29 ; Η，6·74 ; N，11.71·實測值：C，65.35 ; Η，6·61 ; N，11.98· 87653 -347- 1287012 實例455 4-[5-(苯乙基胺基-甲基）-吡啶-2-基氧基]-苯甲醯胺二鹽酸鹽
步驟1 4-(5-氰基-p比淀-2-基氧基）-苯甲醯胺
將6-氯-於鹼腈（1.0克，7.22毫莫耳）、4-羥基苯甲醯胺（1.09 克，7.94毫莫耳）及碳酸鉀（ι·49克，ΐ〇·83毫莫耳）在甲苯（8毫 升）中合併。將DMA (24毫升）添加至反應混合物中。於120°C 下，將反應混合物加熱1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫 。將反應混合物傾於水上，並以水洗滌，過濾沉澱物。使 固體於真空下乾燥，提供標題化合物（L63克，94%) 步騾2 4-(5-胺基甲基-p比啶-2-基氧基）-苯甲醯胺
將4-(5-氰基-峨啶_2_基氧基)-苯甲醯胺（202毫克，0.844毫莫耳） 、5% Pd/C (80 毫克）及濃 hci (0.423 毫升）在 THF (4 毫升）與 EtOH 87653 -348 - 1287012 (4毫升）中合併。於氫大氣（1大氣壓）及室溫下將反應進行過 夜。添加NaOH (5N，2毫升），並經過Celite®過濾反應混合物 。濃縮濾液。將殘留物以H20 (5毫升）洗滌，並以CH2Cl2(3x5 毫升）萃取。將有機層合併，並經過SCX管柱純化，以甲醇 中之2 Μ氨溶離。使溶離份濃縮，而得標題化合物（74毫克， 36%)。 步騾3 將得自步驟2之4-(5_胺基甲基比淀-2-基氧基）-苯甲醯胺（7〇 毫克，0.288毫莫耳）、甲醇（1.8毫升）、原甲酸三甲酯（ΐ·2毫升） 及苯乙基酸（0.034毫升，0.288毫升）合併。於室溫下攪拌4小 時，然後添加硼氫化鈉（13毫克，0.346毫莫耳）。攪拌4小時 。經過SCX管柱，使用氨（2.0Μ，在甲醇中）純化，獲得2〇毫 克（20% )自由態鹼。將化合物與醚（1毫升）及鹽酸（1 μ，在醚 中）合併。研製並過濾，而得24毫克標題化合物。質譜（離子 噴霧）：m/z = 348.0 (M+1); 1H NMR (CDC13): 8.02 (d，J = 1.8 Ηζ，1Η)，7.77 (d，J = 8.6Hz，2H)，7.62(dd，J = 2.1Hz，8.6Hz，lH)，7.25-7.19(m，2H)，7.16· 7.08 (m，5H)，6.85 (d，J = 8_3 Hz，1H)，6.18-5.72 (bm，2H)，3.69 (s，2H)，2·83 (t， J = 6·4 Hz，2H)，2·75 (t，J = 6.4 Hz，2H)，1.85-1.51 (bs，1H)· 實例456 4-{5-[(3-三氟甲基-爷胺基)-甲基]比淀-2-基氧基卜苯甲酸胺
使用類似實例455步騾3之方法，使用3-三氟_苯甲醛（0.045 87653 -349- 1287012 毫升，0.339毫莫耳），獲得標題化合物（106毫克，85% )。質 譜（離子噴霧）：m/z = 401.9(M+l); iHNMRpMSO-dJ: 8.08(d，J = 2.4 Hz5 1H)5 7.97-7.93 (bs5 1H)5 7.90 (d5 J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (dd? J = 2.4 Hz, 8.5 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.63 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.58-7.50 (m，2H)，7.33 (s， 1H)，7.12 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7·03 (d，J = 8.5 Hz，1H)，3.76 (s，2H)，3.66 (s，2H). 實例457 4_{5_[(3-苯基-丙胺基）-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲醯胺
使用類似實例455步驟3之方法，使用3-苯基·丙基·醛（0.045 毫升，0.339毫莫耳），獲得標題化合物（45毫克，41% )。質 譜（離子噴霧）：m/z = 361.9(M+l); iHNMRpMSOO: 8.07(d，J = 2.1 Hz，1H)，7_94 (bs，1H)，7.90 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7·82 (dd，J = 2·5 Ηζ，8·3 Hz， 1H)，7.33 (bs，1H)，7.24 (t，J = 7.4 Hz，2H)，7·17·7_11 (m，5H)，7.02 (d，J = 8·3 Hz，1H)，3.64 (s，2H)，2·58 (t，J = 7·6 Hz，2H)，2.46 (t，J = 7·6 Hz，2H)，1.69 (五重峰，J = 7.6Hz，2H). 實例458 M5-[(4-氟-芊胺基）-甲基]-吡啶_2_基氧基}•苯甲醯胺
使用類似實例455步驟3之方法，使用4-氟-苯甲醛（0.036毫 升’ 0.339毫莫耳），獲得標題化合物（97毫克，90% )。質譜（ 87653 -350- 1287012 離子噴霧）：m/z = 351.9(M+l); iHNMRpMSOcy: 8.07(d，J = 2.3Hz， 1H)，7.95 (bs，1H)，7.90 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.84 (dd，J = 2.5 Hz，8·4 Hz，1H)， 7.37-7.32 (m，3H)，7.14-7.08 (m，4H)，7_03 (d，J = 8·6 Hz，1H)，3.64 (s，2H)， 3.63 (s，2H). 實例459 4-[5-(異丁基胺基-甲基）-吡啶-2-基氧基]•苯甲醯胺
使用類似實例455步騾3之方法，使用異丁胺（0.031毫升， 0.339毫莫耳），獲得標題化合物（71毫克，77% )。質譜（離子 噴霧）：m/z = 300.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.07 (d，J = 2·4 Hz，1H)， 7.94 (bs5 1H)5 7.89 (d3 J = 8.7 Hz, 2H)5 7.82 (dd5 J = 2.4 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H)3 7.12 (d, J = 8.7 Hz5 2H)5 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (s5 2H), 2.26 (d, J = 6·6 Hz，2H)，1.64 (七重峰，j = 6.6 Hz，1H)，0.84 (d，J = 6.6 Hz，6H). 實例460 4-{5-[(3,3-二甲基_丁基胺基)_甲基]_吡啶冬基氧基}-苯甲醯胺 .I 〇
使用類似實例455步驟3之方法，使用3,3-二甲基-丁醛（0.062 毫升，0.493毫莫耳），獲得標題化合物（111毫克，82% )。質 譜（離子噴霧）：m/z = 327.9(M+l); iHNMRpMSOO: 8.06(d，J = 2·5 Hz，1H)，7.93 (bs，1H)，7.88 (d，J = 8·5 Hz，2H)，7.81 (dd，J = 2.5 Hz，8.5 Hz， 87653 -351- 1287012 1H)，7.31 (bs，1H)，7.11 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7_02 (d，J = 8·5 Hz，1H)，3.63 (s， 2H)，2.46 (t，J = 8·7 Hz，2H)，1.98 (bs，1H)，1.33 (t，J = 8.7 Hz，2H)，0.84 (s，9H)· 實例461 4-{5-[(3-甲基·丁基胺基 >甲基p比淀_2_基氧基卜苯甲酿胺
使用類似實例455步騾3之方法，使用3_甲基-丁醛（0.053毫 升，0_493毫莫耳），獲得標題化合物（1〇2毫克，79% )。質譜（ 離子噴霧）：m/z = 313.9(M+l); iHNMRpMSO-A): 8.06(d，J = 2.5Hz， 1H)，7.93 (bs，1H)，7.88 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.81 (dd，J = 2·5 Ηζ，8·4 Hz，1H)， 7.31 (bs，1H)，7·11 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.02 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，3.63 (s，2H)， 2.45 (t，J = 7·3 Hz，2H)，2.02 (bs，1H)，1.59 (七重峰，J = 6·7 Hz，1H)，1.28 (q， J = 6.9 Hz，2H)，0·82 (d，J = 6·7 Hz，6H). 實例4621 4-{5-[(2-嘧吩-2-基-乙胺基）-甲基]-吡啶·2_基氧基}-苯甲醯胺
步驟1 4-(5-甲酸基外b淀-2-基氧基）-苯甲酸胺
87653 -352- 1287012 將4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)_苯甲醯胺（5〇1毫克，2 〇9毫莫耳） 在a^cidio^升）中，於〇°c下，逐滴與dibal_h(1〇m，在己 烷中，4.2毫升）合併。將反應混合物攪拌5小時。將反應混 合物傾倒於NHjCl水溶液上，並攪拌過夜。過濾，並再溶解 於CHCl3/iPrOH (3 : 1，10毫升）中，且以Na〇H 〇 n，7毫升）洗滌 。萃取有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下乾 燥’提供4-(5-甲醯基吡啶_2_基氧基）_苯甲醯胺(312毫克，62% )。 步驟2 使用類似實例455步騾3之方法，使用2_嘍吩-2-基-乙胺（0.027 毫升’ 0.227毫莫耳）與得自步驟丨（上述）之4·(5_甲醯基吡啶冬 基氧基)-苯甲醯胺（58毫克，0.239毫莫耳），獲得標題化合物（23 毫克，27%)。質譜（離子噴霧）：^ = 353.9(1^+1) ; iHNMR (DMSO-d6) : 8.08 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7·93 (bs，1H)，7.89 (d，J = 8·7 Hz，2H)， 7·82 (dd，J = 2.3 Hz，8.3 Hz，1H)，7.31 (bs，1H)，7.27 (dd，J = 1.0 Hz，5.2 Hz， 1H)，7.12 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7.02 (d，J = 8·3 Hz，1H)，6·90 (dd，J = 3.5 Hz，5.2 Hz，1H)，6.84 (d，J = 3·3 Hz，1H)，3.68 (s，2H)，2.91 (t，J = 7.1 Hz，2H)，2.72 (t， J = 7.1Hz，2H)，2.25(bs，N-H). 實例463 4-(5-{[2-(3-氟苯基）-乙胺基]-甲基卜吡啶-2_基氧基)-苯甲醯胺
N 〇 87653 -353 - 1287012 使用類似實例462步騾2之方法，使用3-氟苯基）-乙胺（0_026 毫升，〇·2毫莫耳），獲得標題化合物（14毫克，18%)質譜（離 子噴霧）·· m/z = 365·9 (M+1) ; 1H NMR (DMSO-d6) : 8.06 (bs，1H)，7.93 (bs，1H)，7.88 (d，J = 8.6 Hz，2H)，7.79 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.32-7.24 (m，2H)， 7.11 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.05-6.93 (m，5H)，3.67 (s，2H)，2.76-2.64 (m，4H). 實例464 4-(5·{[2-(2-甲氧基-苯基）·乙胺基]-甲基卜吡啶-2-基氧基）-苯甲醯胺
使用類似實例462步驟2之方法，使用2-甲氧基-苯基-乙胺 (0.033毫升，0.223毫莫耳），獲得標題化合物（48毫克，57% ) 。質譜（離子噴霧）：πι/ζ = 377·9(Μ+1); iHNMRpMSO-A): 8_06(d， J = 2.1 Hz, 1H)? 7.93 (bs? 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H)5 7.79 (dd5 J = 2.4 Hz, 8·2 Hz，1H)，7.31 (bs，1H)，7.17-7.09 (m，4H)，7·01 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，6·90 (d， J = 8·1 Hz，1H)，6.82 (t，J = 7.5 Hz，1H)，3.73 (s，3H)，3.66 (s，2H)，2.71-2.60 (m，4H)，2.16(bs，N-H)· 實例465 4-(5-{[2-(2-氯苯基）-乙胺基]-甲基卜吡啶-2-基氧基)-苯甲醯胺
87653 -354- 1287012 使用類似實例462步驟2之方法，使用2-氯苯基）-乙胺（0.028 毫升’ 0.198當莫耳）’獲得標題化合物（42毫克，55% )。質 譜（離子喷霧）·· m/z = 381.8(M+l); iHNMRpMSOO: 8.06(bs，lH)， 7.93 (bs，1H)，7_88 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7·80 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7.40-7.29 (m， 3H)，7.26-7.17 (m，2H)，7.11 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.01 (d，J = 8.3 Hz，1H)，3.68 (s，2H)，2.82 (t，J = 6.6 Hz，2H)，2.68 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2.27 (bs，N-H). 實例466 (土 )斗[5-(3-苯基-四氫p比洛-1-基甲基）-外b淀-2-基氧基]-苯甲酸胺
步騾1 4-(5-甲醯基吡啶-2-基氧基）-苯甲醯胺
將4-(5-氰基-说啶-2-基氧基)-苯甲醯胺(501毫克，2·09毫莫耳） 在CH2C12(10毫升）中，於0°C下，逐滴與DIBAL-H (1·0Μ，在己 烷中，4.2毫升）合併。將反應混合物攪拌5小時。將反應混 合物傾倒於NH4C1水溶液中，並攪拌過夜。過濾，並再溶解 於 CHCl3/iPiOH(3: 1，1〇 毫升）中，且以NaOH(lN，7毫升）洗 滌。萃取有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下 乾燥，提供4-(5-甲醯基吡啶_2-基氧基）_苯甲醯胺（312毫克，62 %卜 87653 - 355 - 1287012 步驟2 將4_(5_甲醢基ρ比淀-2-基氧基）-苯甲酸胺（loo毫克，〇·4ΐ3毫莫 耳）、（土）-3-苯基-四氫ρ比略（78毫克，0.318毫莫耳）、三乙酸氧 基，氫化鈉（101毫克，0.477毫莫耳）、AcOH (0.018毫升，0.318 毫莫耳）在0^0^(5毫升）中合併。於室溫下攪拌過夜。將反 應混合物傾倒於SCX管柱上，以氨（2M，在甲醇中）溶離，接 著層析[CH2 Cl2 ··氨（2.0 Μ，在甲醇中）20 : 1]，提供標題化合 物（43 毫克，36% )。質譜（離子喷霧）：m/z = 373.9 (Μ+1); 1H NMR Φ (DMSO-d6 ) : 8.09 (d，J = 1·9 Ηζ，1Η)，7.93 (bs，1Η)，7.89 (d，J = 8·6 Ηζ，2Η)， 7.82 (dd，J = 2·2 Hz，8.6 Hz，1H)，7·30 (bs，1H)，7.27-7.24 (m，4H)，7.17-7.12 (m，3H)，7.03(d，J = 8.3Hz，lH)，3.61(dd，J=13.1Hz，19.5Hz，2H)，3.33_ 3·24 (m，1H)，2.88 (t，J = 8·3 Hz，1H)，2·66 (t，J = 7·0 Hz，2H)，2.42 (t，J == 8.3 Hz，1H)，2.28-2.18 (m，1H)，1.79-1.70 (m，1H). 實例467 4-{5-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-甲基]-p比淀-2-基氧基}-苯甲酸胺
標題化合物係按照實例462之程序，使用其相應之胺製成 。質譜（離子喷霧）：m/z = 327.9(M+l); iHNMRpMSO-c^): 8.06(d， J = 2·5 Hz，1H)，7·93 (bs，1H)，7·88 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.81 (dd，J = 2·5 Hz， 8.5 Hz，1H)，7.31 (bs，1Η)，7·11 (d，J = 8_5 Hz，2H)，7.02 (d，J = 8.5 Hz，1H)， 3.63 (s，2H)，2.46 (t，J = 8.7 Hz，2H)，1.98 (bs，1H)，1.33 (t，J = 8·7 Hz，2H)， 87653 -356- 1287012
標題化合物係按照實例455步驟3之方法，使用其相應之胺 製成。質譜（離子喷霧）：m/z = 313.9(M+l) ; iHNMRCDMSOO : # 8.06 (d，J = 2·5 Hz，1H)，7.93 (bs，1H)，7.88 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7.81 (dd，J = 2.5 Hz，8.4 Hz，1H)，7.31 (bs，1H)，7·11 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.02 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，3_63 (s，2H)，2.45 (t，J = 7.3 Hz，2H)，2·02 (bs，1H)，1.59 (七重峰，J = 6.7 Hz，1H)，1·28 (q，J = 6.9 Hz，2H)，0.82 (d，J = 6.7 Hz，6H). 實例469 4-{3-氯基-5-[(2-嘧吩-2-基-乙胺基)-甲基]-吡啶-2-基氧基卜苯甲醯胺
步騾1 5,6_二氯4啶-3-羧甲醛
將（5,6-二氯-咐啶-3-基甲醇（3.05克，17.11毫莫耳）與二氧化 錳(37.2克，427.9毫莫耳）在CH2C12 (25毫升）中合併。於室溫下 87653 -357- 1287012 將將反應混合物攪拌過夜。經過Celite®過濾反應混合物，以 CH2Cl2(2xlO毫升）洗滌。使濾液濃縮，並於真空下乾燥，提 供標題化合物（1.44克，48%)。 步驟2 4-(3-氯基-5-甲酿基外b咬-2-基氧基)-苯甲酿胺
甲醯胺（1.18克，8·58毫莫耳）、碳酸鉀（1.62克，11.7毫莫耳）在 甲苯（10毫升）與DMA (30毫升）中合併。於i〇〇°c下將反應混合 物攪拌1小時。將反應混合物傾倒於H20 (100毫升）上，並以 Et20 (100毫升）萃取。以吒0 (2x100毫升）洗滌有機層，使有機 相萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合 物（1·09 克，51%)。 步驟3 使用類似實例460之方法，使用4·(3-氯基-5-甲醯基吡啶-2-基 氧基）-苯甲醯胺（H4毫克，0.412毫莫耳）與2-嘧吩-2-基乙胺 (0.048毫升，0.412毫莫耳），獲得標題化合物（57毫克，36% ) 。質譜（離子喷霧）：m/z = 387.9(M+l); iHNMRpMSOO: 8.37(bs， 1H)，8.21 (d，J = 1.9 Hz，1H)，7·99 (bs5 1H)，7·93 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7.39 (dd， J = 1.2 Hz，5.0 Hz，1H)，7.36 (bs，1H)，7.21 (d，J = 8.9 Hz，2H)，6.99-6.94 (m， 2H)，4.16 (s，2H)，3_26-3·11 (m，4H). 實例470 87653 358 - 1287012 4-(3-氯基-5-{[2-(3-氯苯基)_乙胺基]-甲基卜吡啶-2-基氧基)- 苯甲醯胺
使用類似實例462之方法，使用4-(3-氯基·5_甲醯基吡啶-2-基 氧基）-苯甲醯胺（101毫克，〇·365毫莫耳）與2-(3-氯苯基）-乙胺 (0.056毫升，0.402毫莫耳），獲得標題化合物（57毫克，36% ) 。質譜（離子噴霧）：m/z = 415·9 (M+1); 1H NMR (CDC13): 7.93 (d，J = 1·7 Hz，1H)，7·86 (d，J = 8·7 Hz，2H)，7.77 (d，J = 1·7 Hz，1H)，7.22-7.17 (m， 4H)，7_07 (d，J = 7.0 Hz，1H)，6.12 (bs，2H)，3.74 (s，2H)，2.87 (t，J = 6.8 Hz， 2H)，2.78 (t，J = 6.8 Hz，2H)，1.42 (bs，1H). 關於實例471-474之一般裎庠 於胺（1當量）、醛（1·5當量）在5% AcOH /甲醇（0.2 Μ)中之混 合物内’添加NaCNBH4(5當量），並將所形成之反應混合物 於氮大氣及室溫下攪拌2小時。反應可藉電喷霧MS或TLC監 測。將醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以飽和NaHC03水 溶液洗滌兩次。分離有機層，以無水NaS〇4脫水乾燥，及蒸 發溶劑，而產生殘留物，將其藉急騾式層析，使用氯仿/乙 醇/ NH4〇H，94.5/5/0.5)純化，而得標題化合物，為白色固體。 實例471 6-[2-氟基-4-((3-曱基-丁基）戊基胺基甲基）苯氧基]菸鹼醯胺 87653 -359- 1287012
N-戊基-N_3-甲基丁胺與6-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺 如上述之還原胺化作用，係獲得標題化合物，86%產率。 ^NMRCCHC^-ds) δ ： 8.56 (d5 1H3 J = 2.4 Hz), 8.17 (dd, 1H? J = 8.5, 2.4 Hz)，7.28-7.10 (m，3H)，7.02 (d，1H，J = 8.7 Hz)，6.21 (bs，2H)，3·54 (s，2H)， 2.42 (dt5 4H, J = 8.7 Hz), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 2H)? 1.40-1.20 (m5 6H)，0.86(t，3H，J = 7.0Hz)，0.85(d，6H，J = 6.5Hz)· 13CNMR(CHCl3-d3) 5 : 167.6, 165.5, 156.4, 153.1，147.4, 139.7, 124.8， 123.5, 117.3, 117.1，111.0, 58_2, 54.2, 52.3, 36.3, 30.0, 27.0, 26.6, 23.1，23.0， 14.5. MS (電噴霧）：402.2 (M++1). 實例472 6-[2·氟基-4-((3-甲基丁基丙胺基）甲基）苯氧基]菸鹼醯胺
標題化合物係藉由6-[2-氟基-4-((3-甲基-丁基）胺基甲基）苯氧 基]菸鹼醯胺以丙醛之還原胺化作用而製成，86%產率。 1H NMR (CHC13 -d3) 5 : 8.56 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.17 (dd，1H，J = 8.5, 2.4 87653 -360- 1287012
Hz)，7.28-7.10 (m，3H)，7·02 (d，1H，J = 8.5 Hz)，6·24 (bs，2H)，3·54 (s，2H)， 1.65-1.55 (m，1H)，1.55-1.40 (m，2H)，1.40-1.30 (m，2H)，0.86 (t，3H，J = 7.0 Hz)，0.85 (d，6H，J = 6.5 Hz). 13CNMR(CHCl3-d3) 5 : 167.6, 165.5, 156.4, 153.1，147.5, 139.7, 124.8, 123.5, 117.3, 117.1，111.0, 58.2, 56.3, 52.3, 36.3, 26.6, 23.1，20.6, 12.3· MS(電喷霧）：374.2(M++1). 實例473 6-[4-雙-((3-甲基-丁基胺基）-甲基）-2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題化合物係藉由6-[2-氟基_4-((3-甲基-丁基）胺基甲基）苯氧 基]菸鹼醯胺以3-甲基丁醛之還原胺化作用製成，80%產率。 1H NMR (CHC13 -d3) 5 : 8.55 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.17 (dd，1H，J = 8.5, 2.4 Hz)，7·28-7·10 (m，3H)，7.02 (d，1H，J = 8.7 Hz)，6.25 (bs，2H)，3.53 (s，2H)， 2.44 (t，4H，J = 7_3 Hz)，1.58 (七重峰，2H，J = 7.3 Hz)，1.35 (dt，4H，J = 7.3 Hz)，0.85(dd，6H，J = 6.7Hz). 13CNMR(CHCl3-d3) δ : 167.6, 165.5, 156.4, 153.1，147.5,139.7, 124.8， 123.5,117.4,117.1，111.0, 58.2, 52.3, 36.3, 26.6, 23.1. MS (電噴霧）：402.2 (M++1). 實例474 6-[4-1-(2h?塞吩-2·基乙胺基乙基）-苯氧基]驗酿胺 87653 -361- 1287012
CONH (4-乙醯基·苯氧基）於驗醯胺
將4- 基苯乙酮（丨當量）、6_氯基菸鹼醯胺（丨當量）及Κ2(：〇3 (1.4當量）在無水！)]^(〇.4]^)中，於15yc及氮氣下，在2·5天期 間内加熱。冷卻至室溫後，添加甲苯，並使溶劑蒸發。使 殘留物在水/ EtOAc中進行分液處理。將水層充分地以EtOAc 萃取。使合併之有機層以]^28〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 下濃縮（添加甲苯，以幫助DMF蒸發）。使粗製混合物藉急驟
式層析純化，使用 EtOAc/ CH2C12 / MeOH 中之 2MNH3(12 : 7 : 1)作為溶離劑，20%產率。 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.63 (d, 1H, J = 2.7 Hz)5 8.30 (dd5 1H? J = 8.65 2.7
Hz)，8.06 與 7.25 (AA’BB’ 系統，4H)，7.10 (d，1H，J = 8.6 Hz)，2.61 (s，3H) 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 196.2,165.1，163.4, 156.8, 146.9, 139.2, 132.9， 129.7, 125.3, 120.6, 110.8, 26.1 MS(電噴霧）：257.0(M++1). 步騾2 於酮（步騾1)(1當量）與2-嘍吩-2-基乙胺（1.5當量）在THF (〇·〇4 Μ)中之混合物内，在0°C下，添加四異丙氧化鈥（2當量） 87653 -362- 1287012 ，並將所形成之溶液於氮大氣及室溫下揽拌過夜。隔天， 添加四氯化鈦（在CH2C12中之1.0M溶液，2當量），並將反應 混合物攪拌2·5小時。添加NaCNBH4(2當量），並再保持攪拌2 小時。反應可藉電噴霧MS監測。以飽和溶液NaHC03使反應 混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。濾出反應混合物，並蒸發濾 液’而產生殘留物，使其藉SCX純化。定量產率。 1H NMR (MeOH-d4 ) 5 ·· 8.61 (d，1H，J = 2·4 Ηζ)，8·23 (dd，1H，J = 8.7, 2.4 Hz)，7.40-7.30 (m, 2H)，7.20-7.05 (m，3H)，7·00-6·75 (m，3H)，3·82 (q，1H，J = 7·5 Hz)，2.95 (m，2H)，2.70 (m，2H)，1.34 (d，3H，J = 7.5 Hz)· 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 167.2, 164.7, 151.6, 146.4, 146·3, 140.9, 138.4， 126.9,125.5, 123.7, 122.1，120.0, 109.5, 56.2, 36.0, 28.3, 21.4. MS(電噴霧）：368.2(M++1). 關於實例475-480之中間物 中間物1
使3-氯基斗羥基苯甲醛（2克，12.8毫莫耳）、硝基甲烷（4.68 克，76.6毫莫耳）及醋酸銨（3.93克，51.1毫莫耳）溶於20毫升 醋酸中，並將反應混合物在110°C下加熱。3.5小時後，於減 壓下濃縮反應混合物，並使殘留物在EtOAc與水之間作分液 處理。分離液層，並將有機層以鹽水洗滌。以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。矽膠層析，使用己烷：二 氯甲烷：EtOAc，以60 : 35 : 5比例，提供1.26克（49% )標題化 87653 -363- 1287012 合物。1H-NMR (CDC13，400 MHz): 7_90 (d，1H，J = 13.6 Hz)，7.55 (d, 1H， J = 1.8 Hz)，7.49 (d，1H，J = 13.6 Hz)，7.41 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.09 (d，1H，J = 8·3 Hz)，5·92 (s，1H)， 中間物2
於氫化鋰鋁（.325克，8·55毫莫耳）在30毫升THF中之溶液内 ，在〇°C下，添加三氯化鋁（1.14克，8.55毫莫耳）。5分鐘後， 將中間物1 (.57克，2.85毫莫耳）逐滴添加在15毫升THF中，並 將反應物攪拌18小時。添加1〇〇毫升水與1〇毫升5 N HC1，並 以3 : 1正-丁醇：甲苯萃取反應混合物。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。SCX離子交換層析 ，獲得 335 毫克（68% )標題化合物。MS (APCI) : (M++1)，1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 7.14 (m，1H)，6.92 (m，1H), 6.83 (m，1H)，2.86 (d，1H，J = 7.48, 7.05 Hz)，2.69 (t, 1H，J = 7.48, 7.05 Hz)，2_59 (d，1H，J = 7.48, 7.05 Hz)， 2.50 (d5 1H，J = 7.48, 7.05 Hz). 中間物3
於中間物2 (400毫克，2.32毫莫耳）在15毫升THF中之溶液内 ，添加二碳酸二-第三-丁酯（557毫克，2.56毫莫耳）與碳酸氫 鈉（234毫克，2.79毫莫耳）。18小時後，使反應混合物於EtOAc 與鹽水之間作分液處理。將有機層分離，並以1 Μ擰檬酸及 鹽水洗滌。以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。矽膠層析 87653 -364· 1287012 ，使用二氯甲烷中之5-10% EtOAc，提供430毫克（68% )標題化 合物。MS (APCI): (M++l-Boc 基團），1H-NMR (CDC13，400 MHz): 7·14 (d，1Η，J = 1·5 Ηζ)，6.99 (dd，1Η，J = 8.3, 1·9 Ηζ)，6·94 (d，1Η，J = 7.8 Ηζ)，3.32 (m，2H)，2·70 (t，2H，J = 6·8 Hz)，1.43 (s，9H). 中間物4
將中間物3 (700毫克，2.57毫莫耳）、6-氯基菸鹼腈（392毫克， 2_83毫莫耳）及氫化鈉（113毫克，2.83毫莫耳）之溶液攪拌18小 時。使反應混合物於醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理。將 有機層分離，以水及鹽水洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，過滤 ，及濃縮。矽膠層析，使用二氯甲烷中之(M0%醋酸乙酿， 獲得895毫克（93% )標題化合物。MS (APCI) : (M++l_Boc基團） 274, 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 8.42 (d，1H，J = 1.9 Hz)，7.94 (dd，1H，J = 8.8, 2·4 Hz)，7·32 (d，1H，J = 1·5 Hz)，7.08-7.25 (m，3H)，4.61 (bs，1H)，3.39 (m, 2H)，2.81 (t，2H，J = 6.84 Hz)，1.43 (s，9H). 中間物5
於中間物4 (875毫克，2.34毫莫耳）在DMSO中之溶液内，添 加碳酸鉀（161毫克，1.17毫莫耳），接著添加30%過氧化氯溶 液（10毫升），並將反應物攪拌18小時。使反應混合物於醋酸 87653 -365 - 1287012 乙酉旨與鹽水之間作分液處理。將有機層以水及鹽水洗丨條， 然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得827毫克（90% ) 標題化合物。1H-NMR (CDC13，400 MHz): 8.55 (bs，1H)，8.21 (dd，1H，J = 8.8, 2_4 Hz)，7·32 (bs，1H)，7·16 (bs，2H)，7·04 (d，1H，J = 8·8 Hz)，4·63 (bs，1H)， 3.39 (m，2H)，2·81 (t，2H，J = 6_84 Hz)，1.44 (s，9H). 中間物6
將中間物5 (827毫克，2.11毫莫耳）在二氯曱烷中25% TFA中之 溶液’攪拌18小時。使反應混合物於減壓下濃縮，並使用sex 離子叉換層析純化，而得587毫克（95% )標題化合物。MS (APCI) • (M++1) 292. 1H-NMR (CDC13 與 MeOH (d-4 )，400 MHz): 8·49 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.21 (dd，1H，J = 8.3, 2·4 Hz)，7·27 (d，1H，J = 1.5 Hz)，7.11 (m，2H)， 6.96 (d，1H，J = 8.8 Hz), 2.92 (t，2H，J = 6_9 Hz)，2.72 (t，2H，J = 6·8 Hz)· 實例475 # 6-[4-(2-爷胺基-乙基>2-氯-苯氧基]_菸鹼醯胺
一使中間物6(100毫克，0.342毫莫耳）與苯甲醛(435毫克，〇411 駕莫耳）溶於5毫升甲醇中，同時攪拌18小時。添加NaBH4(294 毛克0.68笔莫耳），並使反應再繼續4小時。以數滴醋酸使 NaBH4中和，並將反應混合物直接裝填於2克8(^管柱上，以 87653 -366- 1287012 進行純化，而得103毫克（79% )標題化合物。MS (APCI) ·· (M++1， M++3) 382, 384. 1H-NMR (CDC13，400 MHz): 8.53 (d，1H，J = 2.44 Hz)，8.19 (dd，1H，J = 8.3, 2.4 Hz)，7.29-7.33 (m，6H)，7.14-7.16 (m，2H)，7.03 (d，1H，J = 8.3 Hz)，3.83 (s，2H)，2.92 (m，2H)，2.83 (m，2H)· ** HPLC 純度：94%， ** HPLC滞留時間：1.745分鐘。 藉由關於合成實例475所概述之方法，製備下列化合物。 實例 名稱 質量 NMR/MS/LC/MS 476 6-{2-氯基-4-[2-(2-甲基-爷 胺基）-乙基]-苯氧基卜菸 鹼醯胺 395 (APCI)： (Μ++15Μ++3) 396, 398 ^-NMR (CDC13,400 MHz)： 8.53 (d5 1H5J = 2.44 Hz)，8.19 (dd，1H，J = 8.3, 2.4 Hz), 7.34 (d，1H，J =1.95 Hz)， 7.26 (m，1H)，7.12-7.18 (m5 5H)，7.03 (d，1H，J = 7.8 Hz)， 3.80 (s，2H)，2.97 (t，2H，J = 6.84 Hz)? 2.84 (t5 2H? J = 6.84 Hz)5 2.32 (s5 3H). **HPLC 純度·· 94.6% ** HPLC滯留時間： 1.842分鐘 477 6-{2_氣基-4-[2-(2-二氣甲 基-爷胺基）-乙基]-苯氧 基}-於驗酿胺 449 (APCI): (M++1)450 **HPLC 純度：80.8% ** HPLC滯留時間： 2.197分鐘 478 6-{2-氯基-4-[2-(3-氣-爷胺 基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼 醯胺 399 (APCI): (Μ++1，Μ++3) 400, 402 1H-NMR (CDC13 與 D4 MeOH, 400 MHz) ： 8.49 (d，1H，J = 2.44 Hz)，8.17 (dd， 87653 -367- 1287012 1H?J = 8.3,2.4 Hz)? 6.90-7.25 (m5 8H), 3.75 (s5 2H)5 2.76-2.84 (m，4H)· **HPLC 純度：93.8% ** HPLC滯留時間： 1.799分鐘 479 6_{2_氯基-4-[2-(3·氯-卞胺 基）-乙基]-苯氧基}•菸驗 醯胺 416 (APCI): (M+，M++2) 416, 418 1H-NMR (CDC13 與 D4 MeOH，400 MHz) : 8.46 (d， lH，J=1.95Hz)，8.12(dd，lH， J = 8.8, 2.4 Hz)? 7.04-7.22 (m5 7H)，6.88 (d，1H，J = 8·3 Hz)， 3.68 (s，2H)，2.73-2.78 (m，4H)· ** HPLC 純度：93.4% ** HPLC滯留時間： 1.857分鐘 480 6-{2-氯基-4-[2·(3-三氟甲 基-爷胺基）-乙基]-苯氧 基卜菸鹼醯胺 449 (APCI)： (M++1)450 ** HPLC純度：81.9% ** HPLC滯留時間： 2.275分鐘 **HPLC 條件：（10/90 至 90/10 ACN/(在水中之 0.1% TFA) Water’s XterraMS C18管柱4.6毫米x 50毫米x 5微米。 關於實例481-482之中間物 中間物1
〇 使3-氯基-4-羥基苯甲醛（100毫克，0.64毫莫耳）與3,3-二甲基-1-丁胺（56毫克，0.55毫莫耳）溶於2毫升含有3 A分子篩之甲醇 87653 -368 - 1287012 中。18小時後， 添加硼氫化鈉（41毫克，1_28毫莫耳），並使 反應再持續4小時。藉由添加數滴醋酸使反應淬滅，並藉sCx 離子叉換層析純化，而得5〇毫克（37 6% )標題化合物。MS (APCI) :(M++1) 242, 1H-NMR (CDC13，400 MHz) ·· 7.29 (d，1H，J = 1.95 Ηζ)，7·10 (dd，1H，J = 8.3, 1·95 Hz)，6.87 (d，1H，J = 8·3 Hz)，3·72 (s，2H)，2·67 (t，2H，J = 8.3 Hz)，1.48 (t，2H，J = 8.8 Hz)，0.89 (s，9H). 中間物2
於中間物1 (50毫克，0.2毫莫耳）在2毫升THF中之溶液内， 添加二碳酸二-第三-丁酯（56·5毫克，〇·26毫莫耳）與碳酸氫鈉 (26毫克，〇·31毫莫耳）。18小時後，使反應混合物於EtOAc與 鹽水之間作分液處理。將有機層分離，並以1M擰檬酸及鹽 水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。矽膠層 析，使用二氯甲烷中之0-5% EtOAc，提供34毫克（48% )標題 化合物。1 H-NMR (CDC13，400 MHz): 7_21 (s，1H)，7.04 (m，1H)，6.96 (d， 1¾ J = 8.3 Hz)5 5.52 (s? 1H)? 4.31 (bs, 2H), 3.14 (m5 2H)3 1.56 (m? 11H), 0.85 (s5 9H). 中間物3
將中間物2 (110毫克’ 0.32毫莫耳）、6-氯基癸驗腈（49毫克 87653 -369- 1287012 ，0.35毫莫耳）及氫化鈉（14_2毫克，0.35毫莫耳）之溶液攪拌18 小時。使反應混合物於醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理。 分離有機層，以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過滤 ，及濃縮。矽膠層析，使用60 : 40己烷：二氯甲烷中之〇-5% 醋酸乙酯，獲得23毫克（16% )標題化合物。MS (APCI) : (M++1-
Boc 基團）344,1 H_NMR (CDC13，400 MHz): 8.42 (dd，1H，J = 2.2, 〇·88 Hz)， 7·95 (dd，1H，J = 8·37, 2·2 Hz)，7·36 (s，1H)，7.15-7.20 (m，2H)，7.09 (d，1H，J = 8.8 Hz), 4.40 (bs? 2H), 3.19 (m5 2H), 1.48 (bs5 11H), 0.89 (s? 9H). 中間物4
於中間物3 (244毫克，0.55毫莫耳）在5毫升DMS〇中之溶液 内，添加碳酸鉀（38毫克，0.275毫莫耳），接著是3〇%過氧化 氫溶液（2毫升），並將反應攪拌18小時。使反應混合物於醋 酸乙酯與鹽水之間作分液處理。將有機層以水及鹽水洗滌 ’然後以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得218毫克（86 % )標題化合物。MS (APCI) : (M++l-Boc 基團）362· 實例481 6-{2-氯基-4-[(3,3-二甲基丁基胺基 >甲基]_苯氧基}_菸鹼醯胺
將中間物4 (218名克，〇_47毫莫耳）在二氯甲烷中之2·5毫升2〇 87653 -370- 1287012 % TFA中之溶液，攪拌18小時。使反應混合物於減壓下濃縮 後，SCX離子交換層析，接著矽膠層析，使用二氯甲烷中之 5-10% 2 NNH3甲醇，獲得151毫克（88% )標題化合物。MS (APCI) :(M++1) 362,1H-NMR (CDC13，400 MHz): 8.53 (d，1H，J = 2.64 Ηζ)，7·95 (dd，1Η，J = 8.8, 2·64 Ηζ)，7·48 (d，1Η，J = 2.2 Ηζ)，7.29 (dd，1Η，J = 8.36, 2·2 Hz)，7.16 (d，1H，J = 7·92 Hz)，7.02 (d，1H，J = 9.24 Hz)，5.93 (vbs，2H)，3.80 (s， 2H)，2.67 (m，2H)，1.45 (m，2H)，0.91 (s，9H)·純度：94.2%，滯留時間： 1.802分鐘。 下列化合物亦藉由關於合成實例481化合物所概述之方法 製成。 實例 名稱 質量 NMR/LC/MS 482 6-{2-氯基-4-[(2-嘍吩-2-基 -乙胺基）-甲基]-苯氧基}- 菸鹼醯胺 387 MS (APCI) : (M++1)388， 1 H-NMR (CDC13，400 MHz) :8.51(bs，lH)，8.19(dd， 1H，J = 8.3, 1·95Ηζ)，7·43 (bs，1Hz), 6.81-7.24 7.29 (m， 6H), 3.79 (s5 2H)? 3.03 (m5 2H)，2.91 (m，2H)· 純度：87.1% 滯留時間：1.696分鐘。 實例483 3->臭基-4-(54(2-0塞吩-2-基-乙胺基）-甲基]比淀-2-基氧基}-苯甲酸 胺二鹽酸鹽
87653 -371 - 1287012 步騾1 6-氯^比啶各羧甲醛
N CI 將6_氯-於鹼_腈（(ι·〇〇克，7.21毫莫耳）與甲苯（24毫升）合併 。使所形成之溶液於0°C下冷卻，並逐滴添加DIBAL-H (1·0 Μ ，在甲苯中，7.58毫升，7.58毫莫耳）。於〇°C下，將所形成 之紅色溶液攪拌1小時。然後添加甲醇（2毫升），接著是H2S04( 水溶液，2.0 Μ，6毫升）。於室溫下攪拌1小時。添加CHC13 :異丙醇（3/1，15毫升），並以Rochelle氏鹽溶液（20毫升），接 著以NaHC03 (20毫升）及鹽水洗滌。使合併之有機層以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾及濃縮。藉急騾式層析純化（EtOAc /己烷10 % )，而得標題化合物（530毫克，62% )。 步驟2 3-溴基-4-(5-甲醯基吡啶-2_基氧基）-苯甲腈
將6-氯^比啶-3-叛甲醛（1·〇〇克，7.09毫莫耳）、3-溴基-4-輕基-苯甲腈（1.48克，7.80毫莫耳）在二甲基乙醯胺(4〇毫升）中合併 。添加碳酸鉀（L47克，10.64毫莫耳），並攪拌，及在13〇°c下 87653 -372- 1287012 將反應物加熱2小時。使反應物冷卻至室溫，並倒入水中。 過滤所形成之沉澱物，以水洗滌，而得標題化合物（155克， 72%) 步驟3 3-溴基斗(5_甲醯基吡啶冬基氧基）_苯甲醯胺
將3-溴基-4-(5-甲醯基吡啶-2-基氧基）-苯甲腈（16〇克，5.28毫 莫耳）與碳酸鉀（365毫克，2.64毫莫耳）在DMSO(4〇毫升）中合 併。使反應混合物於〇°C下冷卻。逐滴添加過氧化氫（159毫 升，5.28毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌2小時。倒入水 中，並研製成白色固體，及攪拌。過濾白色固體，並乾燥 ，獲得（852毫克，82% )標題化合物。 步騾4 使用類似實例462之方法，使用2-嘍吩-2-基乙胺與3-溴基-4-(5-甲醯基吡啶-2-基氧基）苯甲醯胺（步騾3)，獲得標題化合物（220 毫克，92%)。質譜（離子噴霧）：m/z = 433.9(M+l); iHNMRCCDCU) :8· 11 (d，J = 2·2 Hz，1H), 8.05 (d，J = 2.2 Hz，1H)，7·76 (td，J = 8.4 Hz，2H)， 7.22 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.14 (d，J = 5.1 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.93 (dd，J = 3.2 Hz，5·1 Hz，1H)，6.83 (d，J = 3.2 Hz，1H)，6.14 (bs，1H)，5.87 (bs， 1H)，3.77 (s，2H)，3.04 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.93 (t，J = 6.7 Hz，2H). 實例484 87653 -373 - 1287012 3-溴基-4-(5-戊基胺基甲基-吡淀-2-基氧基)-苯甲醯胺
使用類似實例462之方法，使用戊基胺與實例483步驟3中 之苯甲醯胺，獲得標題化合物（158毫克，65% )。質譜（離子 喷霧）：m/z = 394.0 (M+l) ; 1H NMR (CDC13 ) : 8.09 (d，J = 2·2 Hz，1H)， 8.04 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.75 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7_17 (d，J = 8·6 Hz，1H)，6·98 (d，J = 8·3 Hz，1H)，6·59 (bs，1H)，6.34 (bs，1H)，3.73 (s，2H)，2.59 (t，J = 6.8 Hz， 2H)，1.52-1.44 (m，3H)，1.31-1.25 (m，4H)，0.86 (t，J = 6·8 Hz，3H)· 實例485 3-溴基-4-{5-[(3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基]-吡啶·2-基氧基 苯甲醯胺
使用類似實例462之方法，使用環己基甲胺與實例483步驟 3中之苯甲醯胺，獲得標題化合物（168毫克，66% )。質譜（ 離子喷霧）：m/z = 408.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6): 8.19 (s，1H)，8.07 (bs， 1H)，8.00 (s，1H)，7.90 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7.83 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.48 (bs5 1H)，7.28 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.08 (d, J = 8·5 Hz，1H)，3.63 (s，2H)，2.46 (t，J = 7.8 Hz，2H)，2.04 (bs，1H)，1.33 (t，J = 7.8 Hz，2H)，0.84 (s，9H). 87653 -374- 1287012 實例486 3-溴基-4-{5-[(環己基甲基·胺基）_甲基]_吡啶-2-基氧基}_苯甲醯胺
使用類似實例462之方法，使用環己基甲胺與實例483步驟 3中之苯甲醯胺，獲得標題化合物（209毫克，80% )。質譜（ 離子噴霧）：m/z = 418.2 (M+l); iHNMR^DMSO-de): 8.18 (s，lH)，8.07 (bs，1H)，7.99 (s，1H)，7.89 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.83 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7.48 (bs， 1H)，7_28 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.08 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.62 (s，2H)，2.28 (d，J = 6.5 Hz，2H)，1.76-1.57 (m，5H)，1·40-1·30 (m，1H)，1.22-1.06 (m，3H)，0·88-0.77 (m，2H)· 實例487 3_甲氧基-4-(5-戊基胺基甲基-批啶-2-基氧基）-苯甲醯胺
OMe 步騾 4-(5-甲醯基吡啶-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲腈 〇
OMe 87653 -375- 1287012 使用類似實例483 (步騾2)之方法，使用4-羥基-3-甲氧基-黎 甲腈（1.18克，7.91毫莫耳），獲得標題化合物（1.71克，94舛）° 步騾2 4-(5-甲醯基吡啶-2-基氧基）-3-甲氧基-苯甲醯胺
NH2 使用類似實例483 (步騾3)之方法，使用4-(5-甲醯基毗啶-2-基氧基）-3-甲氧基-苯甲腈（1.71克，6.74毫莫耳），獲得標題化 合物（1.107 克，60%)。 步騾3 使用類似實例462之方法，使用戊基胺與步驟2中之苯甲醯 胺，獲得標題化合物（174毫克，69% )。質譜（離子喷霧）： m/z = 344.3 (M+1) ； 1H NMR (CDC13) ： 8.02 (d5 J = 1.9 Hz? 1H), 7.69 (dd5 J == 2.1 Hz，8·6 Hz，1H)，7.53 (d，J = 1·7 Hz，1H)，7.32 (dd，J = 1.7 Hz，8·1 Hz，1H)， 7.10 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6.92 (d，J = 8.6 Hz，1H)，6.51 (bs5 1H)，6.25 (bs，1H)， 3.76 (s，3H)，3.71 (s，2H)，2.58 (t，J = 7.6 Hz，2H)，1.51-1.43 (m，3H)，Ul-1.24 (m，4H)，0.86 (t，J = 6·6 Hz，3H). 實例488 4-{5-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-甲基]^比淀-2-基氧基}-3-甲氧基- 苯甲醯胺 87653 -376- 1287012
使用類似實例462之方法，使用3,3-二甲基丁胺與實例487 步驟2中之苯甲醯胺，獲得標題化合物（170毫克，65% )。質 譜（離子噴霧）：m/z = 358·3 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6 ): 7.98 (bs，1H)， 7.95 (s? 1H), 7.75 (d5 J = 8.2 Hz, 1H)5 7.59 (s, 1H), 7.49 (d? J = 8.5 Hz, 1H)? 7.36 (bs，1H)，7.14 (d，J = 8·5 Hz，1H)，6.94 (d，J = 8.5 Hz，1H)，3·71 (s，3H)， 3.61 (s，2H)，2.45 (t，J = 8.4 Hz，2H)，1.32 (t，J = 8.4 Hz，2H)，0.84 (s，9H). 實例489 3-甲氧基-4-{5-[(2-噻吩-2-基·乙胺基）-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲 醯胺二鹽酸鹽
使用類似實例462之方法，使用2-噻吩-2-基乙胺與實例489 步驟2中之苯甲醯胺，獲得標題化合物（188毫克，67% )。質 譜（離子噴霧）：m/z = 384·2 (M+1); 1H NMR (CDC13 ): 8.01 (s，1H)，7.67 (d5 J = 8.3 Hz? 1H)? 7.54 (s? 1H)5 7.34 (d? J = 7.9 Hz5 1H)5 7.13-7.08 (m? 2H), 6.94-6.86 (m，2H)，6.81 (s，1H)，6.67 (bs，1H)，6.42 (bs，1H)，3.79-3.71 (m，5H)， 3.05-2.98 (m5 2H)3 2.93-2.86 (m, 2H). 實例490 87653 -377· Ϊ287012 4Ά[(環己基甲基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-3-甲氧基-苯甲 醯胺二鹽酸鹽
使用類似實例462之方法，使用環己基甲胺與實例487步驟 2中之苯甲醯胺，獲得標題化合物（179毫克，66% )。質譜（ 離子噴霧）:m/z = 370.3 (M+1); 1H NMR (CDC13): 8.01 (d，J = 2·0 Hz，1H)， 7.69 (dd，J = 2.2 Hz，8.2 Hz，1H)，7.53 (d，J = 1.8 Hz，1H)，7·32 (dd，J = 1.8 Hz， 8.2 Hz, 1H)5 7.09 (d5 J = 8.0 Hz, 1H)? 6.91 (d5 J = 8.4 Hz5 1H)? 6.52 (bs5 1H), 6.27 (bs，1H)，3.76 (s，3H)，3.69 (s，2H)，2.41 (d，J = 6.6 Hz，2H)，1.74-1.60 (m， 5H)，1.46-1.36 (m，2H)，1.26-1.09 (m，3H)，0.92-0.81 (m，2H). 實例491 3-氯基-4-(5-{[2-(3-氟苯基）-乙胺基]-甲基比淀-2-基氧基）-苯甲 醯胺二鹽酸鹽
步驟1 3-氯基-4-(5-甲醯基吡啶-2-基氧基）·苯甲腈 87653 -378- 1287012
使用類似實例483 (步驟2)之方法，使用3-氯基斗幾基-苯甲 腈(527毫克，3·43毫莫耳），獲得標題化合物（573毫克，。 步騾2 3-氣基-4-(5-甲酿基ρ比淀-2-基乳基.)-笨甲酿胺
使用類似實例483 (步騾3)之方法，使用3_氯基斗(5_甲醯基 吡啶-2-基氧基）_苯甲腈（573毫克，2.36毫莫耳），獲得標題化 合物（404毫克，62% )。 步騾3 使用類似實例462之方法，使用氟基苯乙胺與苯甲酿胺步 驟2,獲得標題化合物（84毫克，97%)。質譜（離子噴霧）：m/z = 400.2 (M+1) ； 1H NMR (CDC13) 8.01 (s? 1H)5 7.93 (d? J = 2.0 Hz, 1H)? 7.73- 7.68 (m，2H)，7.24-7.19 (m，2H)，6.99-6.86 (m，4H)，6·51 (bs，1H)，6.33 (bs，1H)， 3.74 (s，2H)，2·87 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2.79 (t，J = 6.6 Hz，2H). 實例492 4-{2-甲基-4-[(3·甲基·丁基胺基）-甲基]•苯氧基卜苯甲醯胺 87653 -379- 1287012
步·驟1 4·(4-甲醯基-2-甲基-苯氧基）_苯甲腈
使3邊基-3-甲基-苯甲酸（1.02克.，7_49毫莫耳）溶於DMF (1()毫 升）中，添加K：2 CO3 (1.45克’ 10.49毫莫耳）與4_氟基苯甲腈(9〇6 晕克’ 7.49毫莫耳），將混合物在i3〇°c下加熱過夜。添加水 ’並以EtOAc萃取水層。將有機層合併，並以Na〗s〇4脫水乾 燥。脫除溶劑，並於矽膠上藉急驟式層析（溶離劑：Et〇Ac / 己^元15/85)純化’而仔標題化合物（920毫克，52% )。TLC :在 EtOAc / 己烷 20/80 中之 Rf : 0.32. 1H-NMR (CDC13，200 MHz) : 9.% 1H)，7.84-7.61 (m，4H)，7.05-6.98 (m，3H)，2.31 (s，3H)· 步驟2 4-(4-甲酸基-2-甲基·苯氧基）-苯甲酸胺
步騾1之化合物係使用過氧化氩與碳酸鉀，接受水解作用 。自腈形成醯胺之水解程序細節，已無遺漏地描述於此文 件別處。 87653 -380- 1287012 1H-NMR (CDC13 5 200 MHz) ： 9.94 (s5 1H)? 7.87-7.65 (m5 4H), 7.04-6.95 (m5 3H)，5.92 (bs，2H)，2·34 (s，3H)· 步驟3 將3_甲基-丁胺（93微升，0.8毫莫耳），得自上文實例492步 騾2之醛及3 A分子篩（1.8克）在甲醇（5毫升）中合併，於室溫 下將混合物攪拌過夜。添加NaBH4(149毫克，4.0毫莫耳），並 在室溫下攪拌3小時。於矽藻土上過濾混合物，並脫除溶劑 。使粗製混合物藉SCX管柱純化，獲得標題化合物（190毫克 ，73% )。電噴霧 MS M+1 離子=327.11«^11(€〇(：13,200]\«^):7.87-7.80 (m，2H)，7.32-7.20 (m，2H)，6·96·6·85 (m，3H)，3_76 (s，2H)，2.68-2.60 (m， 2H)，2.16 (s，3H)，1.69-U9 (m，3H)，0.91 (d，6H，J = 7·0 Hz). 實例493 4-[2-甲基-4-(苯乙基胺基-甲基）_苯氧基]-苯甲醯胺
化合物2係使用上述還原胺化條件，製自實例492步驟2中 所述之醛與苯乙胺。電噴霧MS M+1離子=361.1H-NMR (CDC13， 200 MHz) : 7.87-7.80(m，2H)，7.31-7.15 (m，7H)，6.93-6.83 (m，3H)，3.76 (s， 2H)，2.84 (s，4H)，2·14 (s，3H)· 實例494 4-{2-甲基-4-[(2-魂吩基-乙胺基）-甲基]_苯氧基}_苯甲醯胺
87653 -381- 1287012 化合物3係使用上述還原胺化條件，製自實例492步騾2中 所述之醛與2-碟吩-2-基-乙胺。電喷霧MS M+1離子=367· 1H-NMR (CDC13，200 MHz): 7.85-7.81 (m，2H)，7.26-7.17 (m，3H)，6.95-6.85 (m，5H)，3.76 (s，2H)，3.10-3.02 (m，2H)，2·91-2·84 (m，2H)，2.15 (s，3H). 實例495 4-{3-氯基-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]•苯氧基卜苯甲醯胺
步騾1 4-(3-氯基-4-甲醯基苯氧基）-苯甲腈
使2-氯基-4-羥基-苯甲醛（ι·〇9克，7.01毫莫耳）溶於DMF (10毫 升）中’添加K2C03 (1.06克，7·7毫莫耳）與4-氟基苯甲腈（932 毫克，7·7毫莫耳），將混合物於130°C下加熱過夜。添加水， 並以EtOAc萃取水層。合併有機層，並以Na2 S04脫水乾燥。 脫除溶劑，並於矽膠上藉急騾式層析（溶離劑：Et〇Ac/己烷 15/85)純化’而得標題化合物（24〇毫克，14% )。1H-NMR (CDC13， 300 MHz): 10.40 (s，1H)，7.98 (d，1H，J = 8.6 Hz)，7.74-7.71 (m，2H)，7.17-7.00 (m，4H). 步騾2 4-{3-氣基-4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基苯甲腈 87653 -382- 1287012
此還原胺化作用係使用上述醛，在實例492步驟3中所述之 條件中進行。使粗製混合物藉急騾式層析（Et0Ac /己烷2〇/8〇) 純化，獲得標題化合物（105毫克，68% )。電喷霧MS M+1離 子=329· 1H-NMR (CDC13，200 MHz) : 7.64-7.59 (m，2H)，7.45 (d，1H，J = 8.3 Hz), 7.09-6.92 (m，4H)，3·8 (s，2H)，2.67 (t5 2H，J = 7.5 Hz)，1.75-1.56 (m， 1H)，1.43 (q，1H，J = 7.5 Hz)，0.90 (d，6H，J = 6.8 Hz). 步騾3 上文步驟2之化合物係使用過氧化氫與碳酸鉀，接受水解 作用。自腈形成醯胺之水解程序細節，已無遺漏地描述於 此文件別處。1H-NMR (CDC13，200 ΜΗζ): 7·92_7·89 (m，2H)，7.47 (d，1H， J = 8.3 Hz)，7.11-6.98 (m5 4H)，3.86 (s，2H)，2·64 (t，2H，J = 7.7 Hz)，1.66-1.55 (m，1H)，1.44 (q5 2H，J = 7.7 Hz)，0.91 (d，6H，J = 6.6 Hz)_ 13 C-NMR (CDC13， 300 MHz): 167.6, 157.4, 153·5, 131.9, 129.9, 129.0, 127.0, 126.3, 117.5, 115.3, 115.1，47.1，35.5, 23.5, 19.1. 實例496 4_[3-氯基-4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]•苯甲醯胺
步·驟1 4-〇氯基_4-(苯乙基胺基_甲基）-苯氧基]-苯甲腈 87653 -383 - 1287012
此還原胺化作用係在實例492步騾3中所述之條件中，使用 關於化合物4 (步騾1)所述之醛進行。使粗製混合物藉急驟 式層析（EtOAc/己烷20/80)純化，獲得標題化合物（1〇1毫克，59 % )。電喷霧 MS M+1 離子=363·1H-NMR (CDC13，200 MHz): 7.64-7.59 (m，2H)，7.42-7.20 (m，6H)，7.07-6.89 (m，4H)，3·89 (s，2H)，2.99-2.81 (m，4H). 步騾2 上文步騾1之化合物係使用過氧化氫與碳酸鉀，接受水解 作用。自腈形成醯胺之水解程序細節，已無遺漏地描述於 此文件別處。電喷霧 MS M+1 離子=381.1H-NMR (CDC13，200 MHz) :7.92-7.85 (m，2H)，7.39 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.30-7.12 (m，5H)，7.06-6.91 (m， 4H)，3.84 (s，2H)，2.83 (s，4H)· 實例497 4-{2-乙氧基-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺（47j_ 3179-381, LSN 2120309)
使3-乙氧基-4_羥基-苯甲醛(2.57克，15.45毫莫耳）溶於DMF (2〇 毫升）中，添加K2C〇3(2.33克，16.86毫莫耳）與4-氣基苯甲赌 (1·70克，14.05毫莫耳），將混合物在130°C下加熱過夜。添加 水，並以EtOAc萃取水層。將有機層合併，並以Na2 S04脫水 87653 -384- 1287012 乾燥。脫除溶劑，並於矽膠上藉急驟式層析（溶離劑： /己烷15/85)純化，獲得兩種化合物之混合物（1·45克）。使此 混合物（240耄克）接受上文關於化合物丨（步驟3)所述之還原 胺化條件，使用3-甲基-丁胺，獲得兩種化合物之混合物， 使其在此文件別處所述之條件中，使用過氧化氫與碳酸鉀 ，接受水解作用。使此混合物藉急驟式層析（Et〇Ac與 CH2Cl2/MeOH 10% )純化，然後在 HPLC (管柱：XTerraMSC18 (5 微米，19x100毫米）後，分離標題化合物。同溶劑模式·· 55/45 φ 重碳酸铵-pH 9- /乙腈。流量：1〇毫升/分鐘）。 1H-NMR (CDC13，200 MHz) : 7.82-7.78 (m，2H)，7.14-6.83 (m，5H)，4.01 (q， 2H，J = 6·8 Hz)，3.76 (s，2H)，2.66-2.58 (m，2H)，1.70-1.39 (m，3H)，1.17 (t5 3H， J = 7.0 Hz)，0.91 (d，6H，J = 6·7 Hz). 13 C-NMR (CDC13，300 MHz) : 172.2， 163.6, 152.8, 144.4, 139.4, 130.8, 128.6, 123.8, 122.8, 116.9, 116.3, 65.9, 54.6， 39.8, 27.9, 23.4, 15.3. 實例498 6-{4-[2-(字基-甲基-胺基）-乙基]•苯氧基}-於驗酸胺
步驟1 [2-(4-羥基-苯基）-乙基]-胺甲基酸乙酯
87653 - 385 - 1287012 經由添液漏斗，將氯甲酸乙酯（0.74毫升，7.7毫莫耳）在四 氫呋喃（7毫升）中之溶液，逐滴添加至酪胺（1〇克，7·3毫莫 耳）、氫氧化鈉（0.7克，17.1毫莫耳）及水（7毫升）中之經攪拌 溶液内。於室溫下攪拌18小時，然後將反應物倒入1N鹽酸 水溶液中，因此pH = 1-2。以醋酸乙酯（3x25毫升）萃取。使合 併之醋酸乙酯萃液以氯化鈉/硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 迴轉式蒸發器上濃縮，而產生L3克6.2毫莫耳[2-(4-#莖基-苯基）-乙基]-胺甲基酸乙酯：iHNMRCCDClh 300·00ΜΗζ) : 7.01 (d，2H) ；6.78 (d5 2H)； 6.26 (s5 1H)； 4.78 (s5 1H)； 4.14-4.09 (m5 2H)； 3.40-3.38 (m5 2H) ；2.74-2.69 (m5 2H) ； 1.24-1.19 (m? 3H). 步驟2 4-(2-甲胺基-乙基）-酚
經由添液漏斗，將[2-(4-羥基-苯基）-乙基]-胺甲基酸甲酯（no 克，62.2毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之溶液，在〇它下， 逐滴添加至1.0 Μ氫化鋰鋁在四氫呋喃（156毫升）中與四氫嗅 喃（250毫升）之經攪拌溶液内。回流18小時，冷卻至，以 飽和氯化銨水溶液使反應淬滅，然後於室溫下攪拌3小時。 濾出鋁鹽，於迴轉式蒸發器上濃縮，及在真空下乾燥，而 產生 6.6 克 4-(2-甲胺基乙基）_驗：iHNMR^DMSO-d^，30〇.〇〇ΜΙΙζ^ :6.97 (d，2Η) ; 6.65 (d，2Η) ; 2.65-2.55 (m，4Η) ; 2.28 (s，3Η). 步騾3 6-[4-(2-甲胺基-乙基）-苯氧基]-於驗酿胺 87653 -386- 1287012
將4-(2-甲胺基-乙基 > 酚（1〇克，6·6毫莫耳）、孓氯基菸鹼醯 胺（1.0克’ 6.6毫莫耳）及碳酸铯(4·3克，13·2毫莫耳）在风泎二 甲基甲醯胺（30毫升）中合併，攪拌，並於8rc下加熱18小時 。冷卻至直/m ’並於迴轉式蒸發器上蒸發，而產生粗產物（I』 克）°使粗產物於矽膠上藉急騾式管柱層析純化，以在氯仿 中之1%濃氫氧化銨/ 10%乙醇，然後以乙醇溶離，而產生孓 [4-(2·甲胺基-乙基）-冬氧基]_於驗酸胺（〇·4克，I』毫莫耳）·· 1H NMR(DMSO_d6,300.00 MHz): 8.58 (d，lH); 8.22(dd，lH); 7·26_7.23 (m，2H) ’ 7·05·7·02 (m，3H) ; 3·32 (br，2H) ; 2.69 (m，5H) ; 2.29 (m，4H) m/z = 271.87 (M+l) ; HPLC = 99% (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1 % TFA) 10分鐘，Zorbax SB_苯基4·6毫米χ 15公分x 5微米，又=254 ηΜ· 步驟4 [2-(4-羥基-苯基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（9·7克，44.5毫莫耳）、4-(2-甲胺基-乙 基）-盼（5.6克’ 37.1耄莫耳）及四氫吱喃（15〇毫升）合併，並於 室溫下攪拌18小時。於迴轉式蒸發器上濃縮，而產生粗產 物。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以己燒中 之25%醋酸乙酯溶離，而產生[2_(4_羥基-苯基）·乙基]_甲基_胺 87653 -387- 1287012 甲基酸第三-丁酯（7.7 克，30·7 毫莫耳）：1H NMR (CDC13，300.00 MHz) ·· 7.00 (d，2H); 6.76 (d，2H); 6.39(s，lH); 3.40(t，2H); 2.81 (s，3H); 2.73 (t，2H) ; 1.42 (s，9H). 步騾5 {2-[4-(5-胺甲驢基比淀-2-基氧基）_苯基]-乙基}•甲基_胺甲基酸 第三-丁酯 〇
將[2-(4-經基-苯基）-乙基]-甲基-胺甲基酸第三丁酿（5 〇克， 19.9毫莫耳）、6_氯基菸鹼醯胺（3.1克，19.9毫莫耳）及碳酸铯 (12.9克，39.8毫莫耳）在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（9〇毫升）中合併， 搅拌，並於85°C下加熱18小時。冷卻至室溫，並於迴轉式蒸 發器上蒸發，而產生粗產物（9·5克）。使粗產物於矽膠上藉 急騾式管柱層析純化，以氯仿中之（〇·5%濃氫氧化銨/ 5%乙 醇）至（1%濃氫氧化銨/ 10%乙醇）溶離，而產生{2_[4-(5-胺甲 醯基-吡啶-2-基氧基）-苯基]-乙基}_甲基·胺甲基酸第三_丁酯 (6.5 克，17.5 毫莫耳）：1H NMR (CDC13，300.00 MHz) : 8.60 (s，1Η); 8.18-8.14 (m，1H); 7.24-7.24 (m，2H); 7·07 (d，2H); 6·94 (d，1H); 5·98 (br，2H) ;3.47-3.42 (m? 2H) ； 2.85-2.85 (m? 5H) ； 1.42 (s? 9H). 步驟6 6-[4-(2-甲胺基·乙基）_苯氧基]_菸鹼醯胺 87653 - 388 - 1287012 〇
經由添液漏斗，將三氟醋酸（30毫升）在二氯甲烷（100毫升） 中之溶液，在0°C下，逐滴添加至{2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基 氧基）-苯基]•乙基}-甲基·胺甲基酸第三-丁酯（11.4克，30.7毫莫 耳）在1，2-二氯甲烷（400毫升）中之經攪拌溶液内。使混合物 溫熱至室溫，並攪拌18小時。於迴轉式蒸發器上蒸發，而 產生粗製三氟醋酸鹽。使此鹽溶於甲醇（150毫升）與i，2-二氯 甲烷（150毫升）中，然後與MP-碳酸酯樹脂（50克@ 2.55當量/ 克X可得自Argonaut技術）合併。於室溫下攪拌is小時，過滤 ’以1，2-二氯甲燒（3 X 75毫升）洗務樹脂，及在迴轉式蒸發器 上霧發滤液’而產生6-[4-(2-甲胺基·乙基）苯氧基於鹼醯胺（81 克，29.9毫莫耳）。 步驟7 將6-[4-(2-甲胺基-乙基苯氧基扣菸鹼醯胺（135毫克，〇 5毫莫 耳）、苯甲醛（53微升，0.52毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉（〇.21 克，1·〇毫莫耳）、醋酸(30微升，〇·52毫莫耳）、四氫呋喃（丨毫 升）及1，2-二氯乙烷（5毫升）合併，然後於室溫下攪拌18小時 。將反應物以飽和碳酸氫鋼水溶液稀釋，並以醋酸乙酉旨 (3x50毫升）萃取。使合併之醋酸乙酿萃液以氯化鋼/硫酸錢 脫水乾燥，過滤，及在迴轉式蒸發器上濃縮，而產生2〇〇毫 克粗產物。使粗產物於咬膠上藉急驟式管柱層析純化，以 氯仿中之轉濃氫氧化按/5%乙醇）至⑽濃氣氧化按 87653 -389- 1287012 %乙醇）溶離’而產生6-{4-[2-(爷基甲基-胺基）-乙基]-苯氧基}-於鹼醯胺（106 毫克，〇·29 毫莫耳）：m/z = 362.07(M+l); iHNMR (CDC13，300.00 MHz): 8.58 (s，1H); 8.16 (dd，3·0 Hz，1H); 7·33·7·22 (m，7H) ;7.05 (d5 2H) ； 6.95 (d5 1H) ； 5.86 (br s, 2H) ； 3.63 (s, 2H) ； 2.89-2.72 (m5 4H) ;2.34 (s，3H)，HPLC = 100% (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1 % TFA) 歷經10分鐘，Zorbax® SB-苯基4.6毫米x 15公分x 5微米，λ = 254 nM 〇 藉由實例498之方法，製備下列化合物，以自由態鹼分離 ’除非其中另有指出： 數據 實例 名稱 質譜 (離子噴霧）： m/z (M+1) HPLC (5/95 至 95/5 ACN/(在 水中之0.1% TFA)歷經10 分鐘，Zorbax SB-苯基 4.6 晕米义15公分x5微米， λ=254ηΜ 純度 滯留時間 (分鐘） 499 6-{4-[2·(甲基-Τ»塞吩_ 2_基甲基-月安基）-乙 基]-苯氧基}-於驗 醯胺 367.95 99 5.86 500 6-(4·{2-[甲基-(3-甲 基-丁基）_胺基]-乙 基}-苯氧基 >菸鹼 醯胺 342.07 99 5.91 501 6-{4-[2-(異丁基甲 基-胺基）-乙基]-苯 氧基}-菸鹼醯胺 327.4 97 5.73 87653 -390- 1287012 502 6-{4-[2-(雙環并 [2·2·1]庚-5-缔-2-基 甲基-甲基-胺基）-乙基]-苯氧基}-於 鹼醯胺 378.5 99 6.03 503 6-{4_[2-(環己基甲 基-甲基-胺基）-乙 基]-苯氧基}-菸驗 醯胺 368.5 100 6.04 504 6-(4-{2-[甲基-(2-苯 氧基-爷基）-胺基]_ 乙基卜苯氧基）-於驗si胺 454.5 99 6.32 505 6-(4-{2-[甲基-(2-甲 基-卞基)_胺基]-乙 基卜苯氧基）-菸鹼 醯胺 376.5 99 5.98 506 6-(4-{2-[(3-氯爷基 )-甲基·胺基]-乙基卜苯氧基)-菸鹼醯胺 395.9 100 6.02 507 6-(4-{2-[(2-氯-罕基 )-甲基-胺基]_ 乙基}-苯氧基）-菸鹼醯胺 395.9 100 5.96 508 6-(4-{2-[(4-氟基-2- 三氟甲基-爷基）-甲基-胺基]-乙基}_ 苯氧基 >菸鹼醯胺 448.4 100 6.08 87653 -391- 1287012 509 6-(4-{2-[(3-溴基-4- 氟-爷基）-甲基-胺 基]-乙基卜苯氧基 )-菸鹼醯胺 458.3 100 6.04 510 6-(4-{2-[(2-氯基-6- 氟-爷基）-甲基-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-於驗醯胺 413.9 100 5.93 511 6·{4-[2-(ί幕己基·甲 基"胺基乙基]-苯 氧基}於驗酿胺 354.5 100 5.89 512 6-(4-{2-[甲基-(2-三 氟甲氧基-爷基）-胺基]•乙基}-苯氧 基）-於驗醯胺 446.4 99 6.13 513 6-(4-{2-[(3-氟-爷基 )-甲基-胺基]· 乙基}-苯氧基）-為驗酸胺 380.4 100 5.90 514 6-(4-{2-[甲基-(3-苯 基-1H-吡唑_4-基甲 基）-胺基]乙基} 苯乳基）-於驗酿胺 428.5 100 5.79 515 6-(4-(2- [(1，5七6,9,9\91>六氫-4H-二苯并呋喃-4a- 基甲基）-甲基-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-菸鹼醯胺 460.3 76 6.28 87653 -392- 1287012 516 6-(4-{2-[甲基-(2,4,6-三甲基-環己-3-烯 基甲基）-胺基]-乙 基}-苯氧基）-菸鹼 醯胺 408.6 76 6.26 517 6-(4-{2_[(5·氯基-1- 甲基·3-三氟甲基-1Η-吡唑-4-基甲基 )-甲基-胺基]-乙基 }-苯氧基)-癸驗酸胺 467.9 100 5.94 518 6-{4-[2·(ί募己-3·缔 基甲基-甲基-胺基 )-乙基]-苯氧基}-If驗醯胺 366.5 86 5.94 519 6-{4-[2-(癸-4-烯基-甲基-月安基）-乙基]- 苯氧基}-菸鹼醯胺 410.6 93 6.45 520 6-(4-{2-[甲基-(2-苯 基-丁 -2-婦基）-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-菸鹼醯胺 402.5 100 6.10 521 6-(4-{2-[(3-吱喃-2- 基-2-苯基-婦丙基 )-甲基-胺基]•乙基 }-苯乳基)-於驗酸胺 454.5 84 6.23 522 6-(4-{2-[(2-甲氧基-卞基）-甲基-胺基]-乙基}-苯氧基）-於 鹼醯胺 392.2 98 5.99 87653 -393 - 1287012 523 6-(4-{2-[(3_氯基-4-氟-爷基）-甲基-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-於驗酸胺 414.5 99 6.03 524 6-(4-{2-[甲基-(3-甲 基-爷基）-胺基]-乙 基}-苯氧基 >菸驗 醯胺 376.2 100 5.99 525 6-(4_{2-[甲基-(3-三 氟甲基基）-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-菸鹼醯胺 430.18 100 6.07 526 6-(4-{2-[(2,6-二氟-爷基）-甲基-胺基]-乙基}-苯氧基）-菸 驗酸胺 398.17 100 5.88 527 6-(4-{2-[甲基-(3-甲 基-p塞吩-2-基甲基 胺基]-乙基}-苯 氧基）-菸鹼醯胺 382.17 96 5.93 528 6-(4-{2-[甲基-(3-苯 氧基-卞基）-胺基]_ 乙基}-苯氧基）-於 鹼醯胺 454.21 99 6.28 529 6-(4·{2-[甲基-(2-三 氟甲基_卞基）-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-菸鹼醯胺 430.15 100 6.03 87653 -394- 1287012 530 6-{4-[2-(甲基-遠吩 -3-基甲基-胺基）-乙基]-苯氧基}-於 驗酸胺 368.13 100 6.85 531 6-{4-[2-(環戊基甲 基-甲基-胺基）-乙 基]-苯氧基}-於驗 醯胺 354.2 100 5.93 532 6-(4-{2·[(5-氯基 _l，3-二甲基·lH-p比嗤_4-基甲基）-甲基-胺 基]-乙基}-苯氧基 )-菸鹼醯胺 414.18 97 5.71 533 6-(4-{2-[(2,5·雙-三 氟甲基-宇基）-甲 基-胺基]"•乙基苯 氧基）-於驗酸胺 498.13 100 6.23 534 6-(4-{2-[(3-環戊氧 基_4_甲氧基-爷基 )-甲基·胺基]-乙基 }-苯乳基)-於驗酸胺 476.24 100 6.18 535 6-(4-{2-[(2-氣基-6-三氟甲基宇基）-甲基-胺基]-乙基}-苯氧基）-於驗酸胺 448.16 100 6.02 536 6-(4-{2·[甲基-(4-三 氟甲基·環己基）-胺基]-乙基}-苯氧 基）-If驗si胺 422.21 100 6.04 87653 -395 - 1287012 537 6-(4-{2-[(4-氯基-3- 二氟甲基-爷基）-甲基-胺基]-乙基}· 苯氧基）-於驗酿胺 464.13 100 6.17 538 6-(4-{2-[甲基-(6-甲 基-環己_3_烯基甲 基）-胺基]-乙基 苯氧基）-於驗酸胺 380.22 90 6.05 539 6-{4-[2_(環己-1-晞 基甲基-甲基-胺基 )-乙基]-苯氧基}- If驗酸胺 366.2 84 5.98 540 4_({2-[4-(5·胺甲醯 基-吡啶-2-基氧基 )-苯基]-乙基}-甲 基·胺基）-六氫外匕 啶小羧酸乙酯 427.22 100 5.79 541 6-(4-{2-[(2-氣基-4_ 三氟甲基_爷基）_ 甲基-胺基]-乙基}-苯氧基）-於驗酸胺 448.16 100 6.11 542 6_(4-{2-[(3,4_二甲基 -環己基）-甲基_月安 基]-乙基卜苯氧基 )-菸鹼醯胺 382.26 99 6.11 543 6-(4-{2-[甲基·(四氫 ^塞吩-3-基）-胺基]_ 乙基卜苯氧基)-菸 鹼醯胺 358.16 99 5.74 87653 -396- 1287012
544 6_{4·[2-(雙環并 364.5 go [2.2.1]庚-5-烯-2-基· フフ 5.82 甲基-胺基）-乙基]- 苯氧基}-於驗酿胺 -—— 實例545 峰甲基_4仰甲基_丁基胺基)_乙基]_苯氧基}韻酿胺 步驟1 2-甲基_4_(2_硝基-乙埽基）着
使2_甲基-4-羥基·苯甲醛（980毫克，6·3毫莫耳）、硝基甲烷（2 〇 笔升，37.7¾莫耳）及醋酸銨（1.9克，251毫莫耳）溶於醋酸 毫升）中。將反應混合物在ll〇°C下加熱2小時。於減壓下濃 縮反應混合物，並使殘留物在醚與水之間作分液處理。分 離液層，並以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而 得粗產物。使粗製物藉急騾式層析（溶離劑：Et0Ac /己烷2〇/8〇 與30/70)純化，而得標題化合物（1.0克）。1H-NMR (CDC13，200 MHz) :7·94 (d，1H，J = 13·4 Ηζ)，7·50 (d，1H，J = 13_6 Ηζ)，7·34-7·27 (m，2H)，6·82 (d，1H，J = 8.1 Hz)，2·28 (s，3H). 87653 -397- 1287012 步驟2 4-(2-胺基-乙基)_2_甲基-酴
私序1 ·使上文步驟1中所獲得之化合物（440毫克，2.46毫 莫耳）溶於甲醇（10毫升）中，並添加？(1^1〇%(272毫克）與濃 HC1(1耄升）。將混合物於室溫及氫下攪拌過夜。於矽藻土上 過濾混合物，並使溶劑蒸發，而得粗產物。使粗產物藉SCX 管柱純化，獲得標題化合物（232毫克，63%)。 程序2:於醚中之氫化鋰鋁1〇Μ(1·67毫升，167毫莫耳）内 ，在〇°c下，添加三氯化鋁（224毫克，167毫莫耳）在thf (2毫 升）中之落液。5分鐘後，添加上文步驟丨中所獲得之化合物 (1〇〇笔克，0.56耄莫耳）在THF (2毫升）中之溶液，並將反應物 於室溫下攪拌過夜。添加水，然後是3 N HC1，將水層以3/1 正-丁醇/甲苯萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮。sex離子交換層析，提供71毫克（84%)標題化合物 。電噴霧 MS M+1 離子=152. iH-NMR(甲醇 _d4,200 MHz) : 6.89 (bs，1H)，6.82 (dd，1H，J = 8.3 與 2.4 Hz)，6.64 (d5 1H，J = 8·1 Hz)，2.80 (t，2H， J - 6.7 Hz)，2.61 (t，2H，J = 7.0 Hz)，2·15 (s，3H). 步驟3 [2-(4-經基-3-甲基-苯基）_乙基]_胺甲基酸第三-丁酯 BocHN、八^^
OH 87653 -398 - 1287012 使上文步驟2中所獲得之胺（289毫克，191毫莫耳）於岣大 氣下溶於無水THF(5毫升）中，添加二碳酸二-第三丁酯（439 耄克，2.0¾莫耳）在THF(5毫升）中之溶液，將混合物於室溫 下攪拌過夜。蒸發溶劑，獲得標題化合物（462毫克，96%)。 TLC Rf (EtOAc / 己燒 20/80): 0.27·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) ·· 6·88 (bs，1H)，6.82 (d，1H，J = 8·3 Hz)，6.63 (d，1H，J = 8·1 Ηζ)，3·17 (t，2H，J = 6·7 Hz)，2.60 (t，2H，J = 7·0 Hz)，2·14 (s，3H)，1.50 (s，9H)· 步驟4 {2-[4-(5-氰基^比啶-2_基氧基）_3_甲基·苯基;]乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯
將上文步騾3所獲得之酚（455毫克，u毫莫耳）、6_氯基於 驗月a (251當克，1.81毫莫耳）及氫化納（π毫克，2.17毫莫耳） 在DMS0 (10毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。將混合 物倒入冰冷水中，並以Et0Ac萃取水層。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮濾液，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式管柱層析（溶離劑：EtOAc/己烷15/85與20/80)純化，而 得標題化合物（358毫克，57% )。電噴霧MS M++l-Boc基團離 子：SQSjH-NMR^DCipOOMHz): 8.42((1(1，111，卜0.5與2.41^)， 7.90 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.11-6.94 (m，4H)，3.37 (q，2H，J = 7·0 Hz)， 2.77 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2·10 (s，3H)，1·43 (s，9H). 步驟5 87653 -399- 1287012 {2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3_甲基_苯基]_乙基卜胺甲基酸 第三_ 丁酉旨
步驟4之化合物係使用過氧化氫與破酸鉀，接受水解作用 自相應腈形成醯胺之水解程序細節已於先前描述。1 (CDC13,200 MHz) · 8.58 (d, 1H，J = 2.4 Hz)，8.17 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)， 7.09-6.90 (m, 4H)3 3.38 (q3 2H5 J - 6.7 Hz)3 2.77 (t, 2H? J = 7.0 Hz), 2.11 (s, 3H), l_43(s，9H). 步騾6 6-[4-(2-胺基-乙基)_2-甲基-苯氧基]-菸驗醯胺
於步驟5之化合物（376毫克，l.oi毫莫耳）在CH2C12(20毫升） 中之溶液内，添加三氟醋酸（2.03毫升，26_4毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌2小時。脫除溶劑，並藉SCX管拄純 化，獲得標題化合物（264毫克，96% )。電噴霧MS M++1離子 :272. 1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8·58 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.24 (dd， 1H，J = 2·7 與 8.9 Hz)，7.17-6.94 (m，4H)，2.94-2.86 (m，2H)，2.78-2.71 (m，2H)， 2.10 (s，3H)· 87653 -400- 1287012 步驟7 將3-甲基-丁醛（60微升，〇·22毫莫耳）、得自上文步騾6之胺 (60毫克’ 0.22毫莫耳）及3A分子篩（670毫克）在甲醇（2毫升） 中合併’於室溫下將混合物攪拌過夜。添加NaBH4(41毫克， 1·1〇毫莫耳），並於室溫下攪拌3小時。於Celite®上過濾混合 物’並使濾液濃縮，而得粗產物。使粗製混合物藉急驟式 層析（溶離劑：O^C^/MeOH 80/20)純化，獲得標題化合物（45 * 克 ’ 60% )。電噴霧 MSM+1 離子= 342. iH-NMR(甲醇-d4, 200 MHz) : 8.59 (dd，1H，J = 〇·8 與 2.7 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.4 與 8·6 Hz)， 7.19-7.10 (m，2Η)，7.00-6.93 (m，2Η)，2.93-2.76 (m，4Η)，2.70-2.62 (m，2Η)， 2.10 (s，3H)，1.71-1.36 (m，3H)，0.91 (d，6H，J = 6.4 Hz). 實例 546-552 實例546-552之化合物係按照實例545之方法製成。 純化方法係描述於各情況中 實例546 6-{2-甲基-4-[2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
純化：SCX管柱。電噴霧MSM+1離子= 356. iH-NMR (甲醇-d4, 200 MHz): 8·59 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.18-7.10 (m，2H)，7.00-6.94 (m，2H)，2·92_2.78 (m，4H)，2.69-2.60 (m，2H)，2.10 (s，3H)， 1.48-1.39 (m，2H)，0.93 (s，9H). 87653 -401- 1287012 實例547 6-[2-甲基-4-(2-戊基胺基-乙基)-苯氧基]_菸鹼醯胺
Ο N 純化：急騾式層析（溶離劑：CH2 Cl2/EtOAc/MeOH: NH3 2M 35/60/5) 。電噴霧MSM+1 離子= 342.iH-NMR(甲醇-d4,200MHz): 8.59(dd， 1H，J = 0.5 與 2.3 Hz)，8·24 (dd，1H，J = 2.6 與 8·8 Hz)，7.17-7.08 (m，2H)， 6.98-6.92(m，2H)，2.88-2.75 (m，4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.09(s，3H)，1.59-1.25 (m，6H)，0.91 (t，3H，J = 6.4 Hz). 實例548 6-{4-[2-(環己基甲基-胺基)-乙基]-2-甲基_苯氧基}•菸鹼醯胺
純化：急驟式層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH 90/10)。電喷霧 MS M+1 離子=368·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8.59 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.7 與 8·6 Hz)，7.18-7.10 (m，2H)，7.00-6.93 (m，2H)， 2.85 (bs，4H)，2·50 (d，2H，J = 6·4 Hz)，2·10 (s，3H)，1.77-0.84 (m5 11H). 實例549 6-{4-[2-(3_氟·节胺基）-乙基]-2_甲基-苯氧基卜菸鹼醯胺 87653 -402- 1287012
純化：SCX管柱。電喷霧MSM+1離子= 380.1H-NMR(甲醇_d4, 200 MHz) : 8.59 (dd，1H，J = 0.5 與 2·4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)， 7.38-6.92 (m，8H)，3.79 (s，2H)，2.82 (s，4H)，2·09 (s5 3H)· 實例550 6-{4-[2-(3-氟-爷胺基)-乙基]-2-甲基-苯氧基}-於驗酸胺甲燒續酸鹽
F
使實例5 (實例6之自由態胺）溶於THF中，然後添加甲烷磺 酸（1·〇當量），將混合物攪拌1小時，並脫除溶劑，而得標題 化合物。電噴霧MSM+1離子=380· iH-NMR(甲醇-d4,300MHz) :8.59 (bs，1H)，8.28 (dd，1H，J = 1·4 與 8·7 Ηζ)，7·56-7·02 (m5 8H)，4_30 (s， 2H)，3·36 (t，2H，J = 7·3 Hz)，3.06 (t，2H，J = 7·3 Hz)，2·72 (s，3H)，2.14 (s，3H). 實例551 6-(4-{2_[(雙環并[2.2.1]庚_5-烯_2_基甲基）-胺基]-乙基}-2-甲基-苯氧 基）-於驗酸胺 87653 -403 - 1287012
CH3CN。梯度液模式：30至99% B.流率：1毫升/分鐘）。電 喷霧 MS M+1 離子=378· 1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8.59 (d，1H， J = 2.6 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2·4 與 8_6 Hz)，7.16-6.91 (m，4H)，6.16-5.88 (m， _ 2H)，2.81-1.81 (m，9H)，2.09 (s，3H)，1.65-0.99 (m，3H)，0.57-0.48 (m，1H). 實例552 6-[4-(2-環辛基胺基-乙基）-2-甲基_苯氧基]-菸鹼醯胺 〇
純化：急驟式層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH 70/30)。電喷霧 MS M+1 離子=382· 1H-NMR (甲醇 _d4，200 MHz) : 8.59 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.4 與 8·6 Hz)，7.18-6.92 (m，4H)，2.95-2.77 (m，5H)， 2.12 (m，1H)，2.10 (s，3H)，1.89-1.46 (m，13H). 實例553 6-{3_氯基-4-[2-(3-甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基鹼醯胺
87653 -404- 1287012 步驟1 3-鼠基-4_(2_硝基·乙缔基）-紛
使3-氯基-4-幾基-苯甲醛（980毫克，6.3毫莫耳）、硝基甲烷(2.〇 毫升，37·7毫莫耳）及醋酸銨（1.9克，25.!毫莫耳）溶於醋酸（9 愛升）中’並將反應物於ll〇°C下加熱2小時。於減壓下濃縮 反應物’並使殘留物在醚與水之間作分液處理。分離液層 ’並以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物 藉急騾式層析（溶離劑：EtOAc /己燒20/80與30/70)純化，提供 標題化合物（1.0 克，80% )。1H-NMR (CDC13，200 MHz): 8.34 (d，1H， J = 13·4 Ηζ)，7·82 (d，1H，J = 13·4 Ηζ)，7·71 (d，1H，J = 8·6 Ηζ)，6·94 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.80 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)· 步驟2 4_(2_胺基-乙基）-3-氯基-酚
於醚中之氫化鋰鋁1.0M(1.50毫升，1.50毫莫耳）内，在 下，添加三氯化鋁（201毫克，1.51毫莫耳）在THF (2毫升）中之 溶液。5分鐘後，添加上文步驟1所獲得之化合物（1〇〇毫克， 0.50毫莫耳）在THF(2毫升）中之溶液，並將反應物於室溫下 攪拌過夜。添加水，然後是3 NHC1。將水層以3/1正-丁醇/ 87653 -405 - 1287012 甲苯萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 使濃縮物SCX離子交換層析，獲得70毫克（81% )標題化合物 。電噴霧 MSM+1 離子= (甲醇 _d4,200MHz): 7.06(d， 1H，J = 8·3 Hz)，6.79 (d，1H，J = 2.4 Hz)，6.65 (dd，1H，J = 2·4 與 8.3 Hz), 2.82 (m，4H)· 步騾3 [2-(4-海基-2-氯苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酉旨 B〇cHN\^Y^ 使上文步騾2所獲得之胺（620毫克，3.62毫莫耳）在N2大氣 下溶於無水THF (20毫升）與DMF (1毫升）中，添加二碳酸二-第三丁酯（791毫克，3.62毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液， 將混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮成粗產物，並 使粗產物藉急騾式層析（溶離劑：EtOAc/己烷30/70)純化，獲 得標題化合物（670毫克，68% )。TLC Rf(EtOAc /己烷20/80): 0·27·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 7_06 (d，1H，J = 8·3 Hz)，6.78 (d，1H， J = 2·6 Hz)，6·65 (dd，1H，J = 2_4 與 8·3 Hz)，3.21 (t，2H，J = 6·7 Ηζ)，2·78 (t5 2H， J = 7_5Hz)，1_41 (s，9H). 步騾4 {2-[4-(5-氰基-吡啶_2-基氧基)-2_氯苯基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯
87653 -406- 1287012 將上文步騾3所獲得之酚（650毫克，2.4毫莫耳）、6-氯基於 鹼腈（333毫克，2.4毫莫耳）及氫化鈉（115毫克，2.9毫莫耳）在 DMSO (12毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。將混合物 倒入冷水（約0°C )中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮濾液，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式層析（溶離劑：EtOAc /己烷20/80與30/70)純化，而得標 題化合物（810毫克，90% )。電噴霧MS M++l-Boc基團離子： 318·1H-NMR (CDC13，200 MHz) : 8.46 (dd，1H，J = 0.5 與 2·2 Hz)，7.94 ⑽ 1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.31-7.18 (m，2H)，7.06-6.98 (m，2H)，3.41 (q，2H，J = 6·7 Hz)，2.95 (t5 2H，J = 7·3 Hz)，1·44 (s，9H). 步驟5 {2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-2-氯苯基]-乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯
步驟4之化合物係使用過氧化氫與碳酸鉀，接受水解作用 。自相應之腈形成類似醯胺類之水解程序細節，已於先前 描述。1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz): 8.62 (dd，1H，J = 0.8 與 2.7 Hz)，8.27 (dd，lH，J = 2_4 與 8.6Hz)，7.34(d，lH，J = 8.3Hz)5 7.22(d，lH，J = 2.4HZ)， 7.07-7.02 (m，2H)，3.34 (m，2H)，2.92 (t，2H，J = 7·3 Hz)，1.42 (s，9H). 步驟6 6-[4-(2-胺基-乙基)-2-氯-苯氧基]-菸鹼醯胺 87653 -407- 1287012
步·驟5之化合物係使用三氟醋酸，接受水解作用。移除保 護基之水解程序之細節已於先前描述。電噴霧MS Μ+ι離子= 2911H—NMR (甲醇 4，200 MHz) : 8.60 (dd，1H，J = 〇·8 與 2.7 Hz)，8 28 (dd，1H，J = 2·7 與 8·9 Hz)，7.38 (d，1H，J = 8.3 Ηζ)，7·24 (d，1H, J = 2·4 Hz)， 7.09_7·03 (m，2H)，2.94 (s，4H). 步驟7 將得自步·驟6之化合物（60毫克，〇·2ΐ毫莫耳）、甲基_丁酸 (24微升，〇·23毫莫耳）及3A分子篩（670毫克）在甲醇（2毫升） 中合併’將混合物於室溫下揽拌過夜。添加NaBH4 (41毫克， 1·10毫莫耳），並在室溫下攪拌3小時。於矽藻土上過濾混合 物。濃縮濾液，而得粗產物。將粗產物使用SCX管柱純化， 獲得標題化合物。電噴霧MSM+1離子(甲醇-d4, 200 MHz) : 8.61 (dd，1H，J = 0_8 與 2.7 Ηζ)，8·27 (dd，1H，J = 2·4 與 8·6 Hz)， 7·38 (d，1Η，J = 8·6 Ηζ)，7·22 (d，1Η，J = 2.4 Ηζ)，7.07-7.03 (m，2Η)，3.03-2.81 (m，4H)，2.70-2.62 (m，2H)，1·62 (m，1H)，1.48-1.37 (m，2H)，0.92 (d，6H，J = 6.5 Hz). 實例 554-558 實例554-558之化合物係按照類似實例553之程序製成。純 化方法係描述於各情況中。 實例554 6-{3-氯基-4-[2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基}_於驗酸胺 87653 -408- 1287012
純化：SCX管柱。電噴霧MSM+l離子=376· iH-NMR (甲醇_d4， 200 MHz) : 8.61 (dd，1H，J = 0.5 與 2_4 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2.7 與 8·9 Hz)， 7·38 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7·22 (d，1H，J = 2·4 Hz)，7.09-7.03 (m，2H)，3.02-2.81 (m，4H)，2.69-2.61 (m，2H)，1.49-1.40 (m，2H)，0.93 (s，9H). 實例555 φ 6-[3-氯基-4-(2-戊基胺基-乙基 >苯氧基]-菸鹼醯胺
純化：急騾式層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH 90/10)。電喷霧
MS M+1 離子=362· 1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8_61 (dd，1H，J = 0.8 與 2.4Hz)，8.27(dd，lH，J = 2.4 與 8.6Hz)，7.38(d，lH，J = 8.3Hz)，7.23(d， lH，J = 2.4Hz)，7.09-7.03 (m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，2.68_2.61(m，2H)，1.61-L47 (m，2H)，1.37-1.28 (m，4H)，0·93 (t，3H，J = 6.7 Hz). 實例556 6-{3-氯基-4-[2·(環己基甲基-胺基）_乙基]苯氧基卜菸鹼醯胺
純化·· SCX管柱。電噴霧MS Μ+1離子=388·1H-NMR (甲醇- d4，300 MHz) : 8.63 (d，1H，J = 1·8 Hz)，8.28 (dd，1H，J = 2.4 與 8.5 Ηζ)，7·37 87653 -409- 1287012 (d，1H，J = 8.2 Hz)，7.22 (d，1H，J = 2·2 Hz)，7.07-7.03 (m，2H)，3.01-2.81 (m， 4H)，2.49 (d，2H，J = 6·7 Hz)，1·79-1_68 (m，5H)，1.61-1.42 (m，1H)，1.38-1.17 (m，3H)，0·99_0·85 (m，2H). 實例557 6-{3-氯基-4-[2-(3-氟-爷胺基)-乙基]-苯氧基}-|f驗酸胺
F
純化：SCX管柱。電噴霧MS M+1離子= 400· iH-NMR(甲醇_d4， 300 MHz): 8_63 (d，1H，J = 2.2 Hz)，8·27 (dd，1H，J = 2·4 與 8.7 Hz)，7.36-6.95 (m，8H)，3_82 (s，2H)，3·01_2·81 (m，4H)· 實例558 6-(4-{2_[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-胺基]-乙基卜3-氯-苯氧基 )-菸鹼醯胺 _
純化：SCX管柱。電噴霧MS M+1離子= (甲醇_d4, 200 MHz) : 8.61 (dd，1H，J = 0·5 與 2·4 Hz)，8.26 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)， 7.40-7.03 (m，4H)，6·18_5.92 (m，2H)，3.01-2.66 (m，6H)，2.40-2.18 (m, 2H)， 1.95-1.83 (m，lH)，1.64-Ul(m，3H)，0.60_0.50(m，lH). 87653 -410- 1287012 實例559 6-{2,6-二氟-4-[2-(3•甲基-丁基胺基 >乙基]•苯氧基卜菸鹼醯胺
步驟1 2,6-二氟-4-(2-硝基-乙缔基）_紛
使3,5-二氟-4-羥基苯甲醛(2.27克，14.4毫莫耳）、硝基甲垸(4·7 毫升，86.4毫莫耳）及醋酸銨(4.4克，57.6毫莫耳）溶於醋酸(22 毫升）中’並將反應混合物於110°C下加熱1小時3〇分鐘。於 減壓下濃縮反應物，並使殘留物在醚與水之間作分液處理 。分離液層，並使有機層以Na2S〇4脫水乾燥。過滤有機混合 物，並使滤液在減壓下濃縮，而得粗產物。使粗產物藉急 驟式管柱層析（溶離劑：EtOAc/己烷22/78)純化，而得標題化 合物（2.05克’產率· 71%)。電喷療MS M-1離子=200.1H-NMR (CDC13，200 MHz) : 7.84 (d，1H，J = 13.7 Hz)，7_45 (d，1H，J = 13.7 Hz)，7.19_ 6.99 (m, 2H). 步驟2 4-(2·胺基乙基）-2,6-二氟-紛 87653 -411 · 1287012
於醚中之氫化鋰鋁1·0Μ(30毫升，29·8毫莫耳）内，在下 添加三氯化鋁（4.0克，29.8毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶 硬。5分鐘後，添加上文步騾1所獲得之化合物（2 〇克，9·95 耄莫耳）在THF(40毫升）中之溶液，並將反應物在室溫下攪拌 過夜。添加水，然後是3NHC1，將水層以3/1正-丁醇/甲苯 萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。scx離 子交換層析，提供1·5〇克（87%)標題化合物。電噴霧MSM+1 離子=174. 1H-NMR (甲醇-d4，2〇〇 MHz) : 6.95-6.78 (m，2H)，3.14 (t, 2H， J = 7·〇 Hz)，2.86 (t，2H，J = 7·3 Hz). 步驟3 [2-(3,5-二氟_4-輕基苯基）乙基]胺甲基酸第三_丁酯
B〇cHN
OH
F 使上文步驟2所獲得之胺（1·5克，8·67毫莫耳）在>12大氣下 溶於無水THF (22毫升）中，添加二碳酸二-第三丁酯（ι·89克， 8.67毫莫耳）在THF (22毫升）中之溶液，將混合物於室溫下攪 拌過夜。脫除溶劑。藉急驟式層析（溶離劑：EtOAc /己烷1/4 與1A)純化，獲得所要之化合物（1.40克）。iH-NMRCCDClh 200 MHz): 6.85-6.66 (m，2H)，3.31 (q，2H，J = 6·2 Hz)，2.69 (t，2H，J = 7.0 Hz)， 1.44 (s，9H). 87653 -412- 1287012 步驟4 {2-[4-(5-氰基^比啶_2-基氧基）-3,5-二氟-苯基]-乙基卜胺甲基酸第 三-丁酯
將上文步驟3所獲得之酚（1.31克，4.8毫莫耳）、6-氯基菸鹼 腈（700毫克，5.04毫莫耳）及氫化鈉（290毫克，7.2毫莫耳）在 DMSO (25毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。將混合物 倒入冰水中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及脫除溶劑。藉急騾式層析（Et〇Ac /己烷20/80 與34/66)純化，獲得標題化合物（950毫克，51% )。iH-NMR (CDC13，200 MHz) : 8·41 (dd，1H，J = 0·8 與 2_1 Hz)，7.97 (dd，1H，J = 2·4 與 8.6 Ηζ)，7.18 (dd，1Η，J = 0·8 與 8.6 Ηζ)，6.92-6.81 (m，2Η)，3.39 (q，2Η，J = 6.9 Hz)，2.81 (t，2H，J = 6·7 Hz)，1.45 (s，9H). 步騾5 {2-[4-(5·胺甲醯基·峨啶-2-基氧基）-3,5-二氟-苯基乙基}_胺甲基 酸第三-丁酯
已於先 步騾4之化合物係使用過氧化氫與碳酸4甲，接受水解作用 。自相應之腊形成類似醯胺類之水解程序之細節， 87653 -413- 1287012 前插述。1H-NMR (甲醇 _d4，300 MHz): 8·58 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.31 (dd， 1H，J = 2.4 與 8·7 Hz)，7.19 (d，1H，J = 8.7 Hz)，7.02-6.98 (m，2H)，3.35-3.30 (m， 2H)，2.81 (t，2H，J = 7.1 Hz)，1.44 (s，9H)· 步騾6 6-[4-(2-胺基-乙基)·2,6二氣-苯氧基]-於驗酿胺 〇
於步驟5之化合物（930毫克，2.37毫莫耳）在CH2C12(50毫升） 中之溶液内，添加三氟醋酸(4.7毫升，61.5毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌2小時。脫除溶劑，並藉SCX管柱純化 ’獲得標題化合物（658毫克，95%)。電喷霧MS M++1離子： 294.1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8.56 (d，1H，J = 2·4 Ηζ)，8·30 (dd，1H， J = 2.4 與 8.9 Ηζ)，7·18 (d，1Η，J = 8·9 Ηζ)，7·05_6·95 (m，2Η)，2·96_2·74 (m， 4Η). 步驟7 將3-甲基-丁酸（26微升，〇·24毫莫耳）、得自上文步驟6之胺 及3 A分子篩（900耄克）在甲醇（3毫升）中合併，將混合物於室 溫下攪拌過夜。添加NaBH4(45毫克，1.20毫莫耳），並在室溫 下攪拌3小時。於矽藻土上過濾混合物，並脫除溶劑。使粗 製物接受SCX管柱，獲得固體，使其進一步藉hplc (管柱： X-TermMSC18.A=l〇MmNH4HC03pH8/：B = CH3CN。梯度液模式 • 30至70% B.流率：1毫升/分鐘）純化，獲得標題化合物（42 87653 -414- 1287012 毫克）。電噴霧 MSM+1 離子=364· iH-NMR(甲醇 _d4,300MHz): 8.60(d，lH，J = 2.0Hz)，8.32(dd，lH，J = 2.2 與 8.5Hz)，7.19(d，lH，J = 8.7 Hz)，7.01-6.98 (m，2H)，2.85 (m，4H)，2_63 (m，2H)，1·62 (m，1H)，1·42 (q，1H， J = 7.3 Hz)，0.92 (d，6H，J = 6.5 Hz). 藉由實例559之方法，製備下述實例（實例560-563)。純化方 法係描述於各情況中 實例560 6-{4-[2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙基]-2,6-二氟·苯氧基卜菸鹼醯胺
純化：HPLC (管柱：X-Terra MS C18· A = 10 Mm NH4 HC03 pH8 / B = CH3CN。梯度液模式：30至99% B·流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS M+1 離子=378·1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz) : 8.48 (d，1H， J = 2·4 Hz)，8.23 (dd，1H，J = 2.4 與 8·5 Hz)，7.12 (d，1H，J = 8·5 Hz)，7.00-6.93 (m，2H)，2·91-2·78 (m，4H)，2.67-2.61 (m，2H)，1.43-1.38 (m，2H)，0·87 (s，9H)· 實例561 6-[2,6-二氟-4-(2-戊基胺基-乙基)-苯氧基]-菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱：X-TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = 87653 -415- 1287012 CH/N。梯度液模式·· 25至70%Β·流率：1毫升/分鐘）。電 喷霧 MS M+1 離子=364.1H-NMR (甲醇 _d4，300 MHz): 8.59 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8_32 (dd，1H，J = 2.4 與 8.7 Hz)，7.19 (d，1H，J = 8.7 Hz)，7.02-7.00 (m， 2H)，2.88 (m，4H)，2·65 (t，2H，J = 7.3 Hz)，1.55 (m，2H)，1_35 (m，4H)，0.93 (t，
純化：HPLC(管柱·· X_TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = CHsCN。梯度液模式：30至99%B·流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS M+1 離子=390.1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz): 8.48 (d，1H，J = 2.4 Ηζ)，8·23 (dd，1H，J = 2·4 與 8·9 Ηζ)，7·11 (d，1H，J = 8·8 Hz)，6.99-6.92 (m， 2H)，2.83 (m，4H)，2·47 (d，2H，J = 6.9 Hz)，1.72-1.59 (m，5H)，1.55-1.41 (m， 1H)，1.31-1.05 (m，3H)，0.94-0.81 (m，2H). 實例563 6-{4_[2-(環丙基甲基-胺基)_乙基]-2,6-二氟-苯氧基卜菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱：X-TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = 87653 -416- 1287012
MeOH。梯度液模式：35至80% B.流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS M+1 離子=348· 1 H_NMR (甲醇-d4，300 MHz): 8.59 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.32 (dd，1H，J = 2·4 與 8·7 Hz)，7·19 (d，1H，J = 8·7 Hz)，7.02-7.00 (m， 2H)，2.93-2.83 (m，4H)，2.50 (d, 2H，J = 6.9 Hz)，U0-0.90 (m，1H)，0.55-0.49 (m，2H)，0.20-0.15 (m，2H). 實例564 6-(2-戊基-2,3,4,5-四氫_111-苯并[(：]一氮七圜烯_7_基氧基）菸鹼醯胺
將6-(2,3,4,5-四鼠-111-冬并[〇]—氣七園缔_7-基氧基）於驗酿胺（ 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、K2C03(0.366 克，2.65 毫莫耳）及1-溴基戊烷（0.176克，U6毫莫耳）在DMF (5.3毫升） 中混合。於70°C下加熱過夜，然後使溫度增加至l〇〇°C，再歷 經兩小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（150 毫升）。將有機層以1.(^他011(1\50毫升）、鹽水（1150毫升） 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急騾式層析純 化，以醋酸乙酯中之7%至15% (甲醇中之2.0 MNH3)溶離，而 得標題化合物：MSES+354.2(M+H)+，對 C21H28N302 之HRMS計 算值354.2182 (M+H)+，實測值354.2188,時間0.53分鐘；對 C2 之分析計算值：C，71·36 ; H，7.70; N，11.89.實測值 :C，71.14 ; Η，7·60 ; N，11.79. 87653 -417- 1287012 實例565 6-(2-己基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜晞·7·基氧基谈鹼醯胺
將6_(2,3,4,5-四氫_1Η-苯并[c]一氮七圜埽；基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 Ε，0.300 克，1.06 毫莫耳）、K2c〇3 (0.366 克，2.65 毫莫耳）及1_溴基己烷（0.192克，1.16毫莫耳）在DMF (5.3毫升） 中混合。於70°C下加熱過夜，然後使溫度增加至i〇〇°c，再歷 經兩小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（15〇 毫升）。將有機層以1.0 N NaOH (1 X 50毫升）、鹽水（1 X 50毫升） 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純 化，以醋酸乙酯中之7%至15% (甲醇中之2·0 Μ NH3)溶離，而 得標題化合物：MS ES+ 368.2 (M+H)+，對 C2 2 H3 〇N3 02 之 HRMS 計 算值 368·2338 (Μ+Η)+，實測值 368.2334,時間 0.53 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米）,0.05% TFA / 0.05% TFA 中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，10_2〇%，歷經5分鐘，20-95 %，歷經18分鐘]，tR= 11.6分鐘，97.8%純度。 實例566 6-[2-(2-嗎福啉-4_基乙基）-2,3,4,5-四氫-111-苯并[幻一氮七圜烯-7-基 氧基]於鹼醯胺 87653 -418- 1287012
CL 將6-(2,3,4,5-四氫-1H_苯并[c]一氮七圜晞_7_基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、k2C03 (0.366 克，2.65 愛莫耳）及4-(2-氯乙基）嗎福啉鹽酸鹽（〇·2π克，1.16毫莫耳）在 DMF (5.3毫升）中混合。於9〇°C下加熱過夜。使反應混合物冷 卻至室溫’並添加醋酸乙酯（15〇毫升）。將有機層以1〇]srNaOH (1乂50晕升）、鹽水（1叉50毫升）洗滌，以>^2804脫水乾燥，過 滤，及濃縮。藉急驟式層析純化，以丙酮中之至2〇% ( 甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離，而得標題化合物：MS ES+397.2 (Μ+Η)+， 對 C22¾9Ν4〇3 之 HRMS 計算值 397.2240 (Μ+Η)+，實測值 397.2223, 時間0.48分鐘；1^1^[^(^>1"〇1^]^-18(15(^4.6毫米，8-5微 米），〇·〇5% TFA/ 0·05% TFA中之乙腈/水，在L〇毫升/分鐘下， 10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 5.6分鐘，99.0%純 度。 實例567 6-[2-(3·嗎福啉-4-基丙基）_2,3,4,5-四氫_1Η-苯并[c]一氮七圜烯孚基 氧基]菸鹼醯胺
將6-(2,3,4,5_四氫-111-苯并[〇]—氮七圜烯_7_基氧基）菸鹼醯胺（ 87653 -419- 1287012 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、K2c〇3(〇.366 克，2.65 毫莫耳）及4-(3-氯基丙基）嗎福啉（0J91克，U6毫莫耳）在DMF (5.3毫升）中混合。於90°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至 室溫’並添加醋酸乙酯（150毫升）。將有機層以L0NNaOH(l x50 毫升）、鹽水（1x50毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。藉急驟式層析純化，以丙酮中之1〇% (甲醇中之2.〇 Μ ΝΗ3)溶離，而得標題化合物：MS ES+411.2 (Μ+Η)+，對 C23H3 #4()3 之HRMS計算值411.2396 (M+H)+，實測值411 ·2389,時間0.48分鐘； HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4_6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05 % TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫升/分鐘下，1〇-2〇%，歷經5分鐘 ，20_95%，歷經18分鐘]，tR= 5.7分鐘，1〇〇%純度。 實例S68 6-(2-庚基-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七圜烯_7-基氧基）菸鹼醯胺
將6-(2,3,4,5-四氫-1H_苯并[c] 一氮七圜烯·7_基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 Ε，0.300 克，1·〇6 毫莫耳）、k2C03 (0.366 克，2.65 毫莫耳）及1-溴基庚烷（0.199克，1.11毫莫耳）在DMF(5.3毫升） 中混合。於50°C下過夜加熱，然後使溫度增加至，歷經3.5 小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（1〇〇毫升） 。將有機層以水（1130毫升）、鹽水（1^0毫升）洗滌，以恤28〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急騾式層析純化，以醋酸乙 87653 -420- 1287012 酯中之6%至15% (甲醇中之2·0 Μ NH3 )溶離，而得標題化合物 ·· MSES+382.2(M+H)+，對 C23H32N302 之 HRMS 計算值 382.2495 (M+H)+，實測值 382.2489,時間 0.46 分鐘；HPLC [YMC-ΡιόpackC-18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中之乙腈 / 水， 在1.0耄升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]， tR= 12.6 分鐘，98.6% 純度。 實例569 6-[2-(3-環己基丙基）-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜缔-7·基氧基]鲁
If驗龜胺
將6_(2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]一氮七圜烯-7-基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、K2C03(0.366 克，2_65 毫莫耳）及（3-氯基丙基）環己烷(0.179克，1.11毫莫耳）在DMF (5.3 毫升）中混合。於50°C下加熱過夜，然後使溫度增加至80°C， · 歷經3.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（1〇〇 毫升）。將有機層以水（1 X 30毫升）、鹽水（1 X 30毫升）洗滌， 以NadO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急騾式層析純化，以 醋酸乙酯中之6%至15%(甲醇中之2.0 MNH3)溶離，而得標題 化合物·· MSES+408.3 (M+H)+，對 C25H34N302 之 HRMS 計算值 408.2651 (M+H)+，實測值 408.2652,時間 0.46 分鐘；11?1^[丫]^〇 PropackC-18 (150 χ4·6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%， 87653 -421 - 1287012 歷經18分鐘]，tR= 13.3分鐘，100%純度。 實例570 6-[2-(3,3-二甲基丁基^义^-四氫-出-苯并⑹一氮七圜埽+基氧 基]於驗醯胺
將6-(2,3,4,5_四氫-111-苯并|>]一氮七圜缔-7-基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、k2C03(0.366 克，2.65 晕莫耳）及1-溴基-3,3-二甲基丁燒（0.183克，1.11毫莫耳）在DMF (5.3毫升）中混合。於70°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至 室溫’並添加酷·酸乙酯（100毫升）。以水（1 χ 3〇毫升）及鹽水 (1 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na】S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯中之6%至15% (甲醇中 之2.0 Μ NH3)溶離，而得標題化合物：MS ES+368.2 (M+H)+，對 C22H3〇N3〇2 之 HRMS 計算值 368.2338 (M+H)+，實測值 368.2321，時 間 0.53 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05 % TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分鐘下，1〇_2〇%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.1分鐘，96.8%純度。 實例571 6-[2·(2-乙基丁基）-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七圜晞_7_基氧基] 於驗疏胺 87653 -422- 1287012
將6-(2,3,4,5-四氫-1H_苯并[c]一氮七圜稀-7·基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、k2C〇3(〇 366 克，2.65 毫莫耳）及3-溴基甲基戊烷（0.183克，U1毫莫耳）在DMF (5.3 毫升）中混合。於70°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室 溫，並添加醋酸乙酯（100毫升）。以水（1 X 30毫升）及鹽水（1 X 30 毫升）洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 藉急騾式層析純化，以醋酸乙酯中之6%至15% (甲醇中之 2·0ΜΝΗ3)溶離，而得標題化合物：mSES+368.2(M+H)+，對 C22Η3〇Ν302 之 HRMS 計算值 368.2338 (M+H)+，實測值 368.2324,時 間 0.55 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），〇·〇5 % TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分鐘下，10-20%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 10.9分鐘，100%純度。 實例572 6-[2-(2-第三-丁氧基乙基）-2,3,4,5-四氫-111_苯并问一氮七圜烯-7_ 基氧基]If驗醯胺
部份A :甲烷磺酸2-第三·丁氧基乙酯 木〜 87653 -423 - 1287012 於〇°C下，將三乙胺（35·4毫升，254毫莫耳）添加至2-第三_ 丁氧基乙醇（10·0克，84.6毫莫耳）與氯化甲烷磺醯（13.1毫升， 169毫莫耳）在二氯甲烷（169毫升）中之正在攪拌溶液内。使 反應混合物溫熱至室溫過夜。將反應混合物以二氯甲燒（2〇〇 毫升）稀釋，並以水（1 X 100毫升）、1.0NHC1(1X100毫升）及 1.0 N NaOH (1 X 100毫升）洗務。使有機層以MgS04脫水乾燥， 過濾，及濃縮，而得標題化合物：iHNMRCCHCl^deH^CUH)， 3.62 (t，2Η)，3·06 (s，3H)，1.21 (s，9H); GC/MS tR 13.7 分鐘，％ 總計 92.9% · 部份B : 6_[2-(2•第三·丁氧基乙基）-2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七 圜晞-7-基氧基]於驗醢胺
將6-(2,3,4,5-四氫-111-苯并[(：]一氮七圜晞_7-基氧基）於鹼醯胺（ 實例 447 部份 E，0.300 克，1.06 毫莫耳）、K2C03 (0.366 克，2.65 毫莫耳）及甲烷磺酸2·第三·丁氧基乙酯（0.218克，1.11毫莫耳） 在DMF (5.3毫升）中混合。於70°C下加熱過夜。使反應混合物 冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。以水（1 X 3〇毫升） 及鹽水（1 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，過 濾，及濃縮。藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯中之6%至15 % (甲醇中之2.0 Μ NH3)溶離，而得標題化合物：MS ES+ 384.2 (M+H)+，對 CnHwNsO3 之 HRMS 計算值 384·2287(Μ+Η)+，實測值 384.2276,時間 〇·55 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4_6 毫米， 87653 -424- 1287012 8-5微米），0.05%丁?八/0.05%丁戶入中之乙腈/水，在1.〇毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= ΐ〇·5分鐘， 97.7%純度。 實例573 6-[2-(4,4,4·三氟丁基）-2,3,4,5-四氫-1!1_苯并[(：]一氮七圜烯_7-基氧 基]於驗醯胺
將6-(2,3,4,5_四氫-1H-苯并[c]一氮七圜缔_7_基氧基）於驗醯胺（ 實例 447 部份 E，0.350 克，1.24 毫莫耳）、k2C03 (0.427 克，3.09 毫莫耳）及4-溴基-1，1，1-三氟丁烷（0.248克，1.30毫莫耳）在DMF (6.2毫升）中混合。於95°C下加熱5·5小時，然後在50°C下過夜 。使反應混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。 以水（1 X 30毫升）及鹽水（1 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉急驟式層析純化，以醋酸乙 酯中之6%至20%(甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離，而得標題化合物 :MS ES+394.2 (Μ+Η)+，對 C2〇H23N302F3 之 HRMS 計算值 3941742 (M+H)+，實測值 394.1733,時間 0.53 分鐘；HPLC [YMC-PropackC-18 (150x4.6毫米，S-5微米），0.05%丁卩八/0.05%丁?八中之乙腈/水， 在1.0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]， tR=l〇.l 分鐘，100% 純度。 實例574 87653 -425- 1287012 6-(2-丁基-2,3,4,5-四氫_1H-苯并[c]一氮七圜埽·7_基氧基）菸鹼酿胺
將6-(2,3,4,5-四氫-111-苯并[(；]一氮七圜烯_7_基氧基）菸鹼醯胺（ 實例 447 部份 E，0.350 克，L24 毫莫耳）、K2C〇3(〇427 克，3 〇9 毫莫耳）及1-溴基丁烷（0.178克，1.30毫莫耳）在DMF (6 2毫升） 中混合。於95°C下加熱5.5小時，然後在5〇。(：下過夜。使反應 混合物冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。以水χ 3〇 耄升）及鹽水（1 X 30毫升）洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥 過滤，及丨辰縮。精急驟式層析純化，以醋酸乙酿中之6% 至20% (甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離，而得標題化合物：mses+ 340.2 (M+H)+，對 C2 〇 H2 6 N3 02 之 HRMS 計算值 340.2025 (M+H)+，實測 值 340.2019,時間 〇·53 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米 ，S-5微米），〇·〇5% TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/ 分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，2〇_95%，歷經18分鐘]，tR= 9 6分鐘， 98.3%純度。 中間物實例575-578 中間物1Α 6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉
於〇°C下’將2_(3-甲氧基酚）乙胺（ι〇·〇克，66.13毫莫耳）、88 %甲酸及聚甲醛（2·〇5克，68.25毫莫耳）合併。於室溫下攪拌24 87653 -426- 1287012 小時，並在減壓下濃縮。於室溫下添加Me0H (80毫升）中之 氯化乙酸（5耄升）’並攪拌1〇分鐘。於濃縮後，將反應混合 物以酷酸乙酯研製，冷卻至室溫，及過濾，而得8.76克，53·7 宅莫耳（81%產率）標題化合物，為白色固體：iHNMR(5〇〇MHz， CD3 OD) ; 3.05-13.15 (2H，m)，3.45-3.55 (2H，m)，3.70 (3H，s)，4·30 (2H，s)， 4.8-5.0 (1H，br s)，6·8_6·9 (2H，m)，7.1-7.2 (1H，m) ; MS m/z 163 (M+)· 中間物2Α 6_羥基-1，2,3,4-四氫-異喹啉 NF7_A00344_183
將6-甲氧基·1，2,3,4-四氫-異喹啉(5.0克，20.5毫莫耳）與48% HBr 水溶液（20毫升）在室溫下合併。將反應物於回流下加熱24小 時，使反應物冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。以醋酸乙酯 研製，並過濾，而得5_5克，20.5毫莫耳（99%產率）標題化合 物，為黃褐色固體：111丽11(500]^出，〇]^〇_(16);2.8_2.9(211,111)，3.3-3_4 (2H，m)，4·1 (2H，s)，6·5_6·7 (2H，m)，6.9-7.1 (1H, m)，8.8-9.0 (2H，br s)， 9.4-9.5 (lH，s).
中間物3A 6-超基-3,4-二氯_1H-異峻淋-2-叛酸第三·丁酉旨
將6_羥基_1，2,3,4-四氫異喳啉（5.5克，23.9毫莫耳）、THF (100 毫升）、Et3N(8.3毫升，59.8毫莫耳）及BOC-肝（8.3克，28·7毫莫 87653 -427- 1287012 耳）合併。於室溫及氮氣下攪拌72小時，在減壓下濃縮，然 後急騾式層析，使用1 : 1己烷：醋酸乙酯溶離劑，而得3.51 克，14.1毫莫耳（59%產率）標題化合物：iHNMRGOOMH^CDC^) ;1.5 (9H5 br s)3 2.7-2.8 (2H5 m)5 3.5-3.6 (2H, m)5 4.4 (2H5 s), 6.5-6.8 (2H? m)? 6.9-7.0 (1H? m) ； MS m/z 150 (M+1-C02t-Bu).
中間物4A 6-(4-氰基-苯氧基）-3,4-二氫-1H_異喹啉-2-羧酸第三-丁酯
在裝有Dean Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，將6-羥基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（1.59克，6.36毫莫耳），甲苯、二甲 基乙醯胺（個別為10毫升與30毫升），K2C03(L25克，9.04毫 莫耳）及4-氟基苯甲腈（0.72克，6.04毫莫耳）合併。使反應物 於氮大氣下回流4小時，然後冷卻至室溫。將水添加至反應 混合物中，並使用醋酸乙酯，自水層萃取產物。白色固體 產物係自醋酸乙酯沉澱析出，獲得1.93克，5.5毫莫耳（87%產 率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13 ); 1.5 (9H，s)，2.75-2.85 (2H， m), 3.6-3.7 (2H, m), 4.5 (2H? s)5 6.8-6.9 (2H, m), 6.9-7.0 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m)，7·5_7·6 (2H，m) ; MS m/z 249 (M-C02 t-Bu)_
中間物5A 6-(4-胺甲Si基-苯氧基）-3,4·二氫-1H-異p奎淋-2_羧酸第三-丁酉旨 NF7-A00344-181 87653 -428- 1287012
將6-(4-氰基-苯氧基）_3,4-二氫-1H-異喳啉-2·羧酸第三-丁酯 (1.93克，5.51毫莫耳）、第三_ 丁基醇（5〇毫升）及κ〇Η(1·56克 ,27·6毫莫耳）合併。於室溫下攪拌72小時，在減壓下濃縮 ’然後添加醋酸乙酯。將醋酸乙酯溶液以鹽水溶液洗滌， 並以NazSO4使有機層脫水乾燥。使有機層於減壓下濃縮後， 反應係提供1.93克，2.50毫莫耳（95%產率）標題化合物，為白 色固體：111丽11(500]^112，€〇(：13);1.5(911，8)，2.75-2.85 (211，111)，3.6-3.7 (2H5 m)3 4.5 (2H? s)5 6.8-6.9 (2H, m)3 6.9-7.0 (2H? m)5 7.1-7.2 (1H? m)5 7.7-7.9 (2H，m) ; TLC Rf = 0.5藉2 : 1己烷：醋酸乙酯溶離劑獲得。
中間物6A 4_(1，2,3,4_四氫_異p奎琳—6-基氧基）_苯甲醯胺
於室溫下’將6-(4-胺甲酸基-苯氧基）_3,4_二氫-1H-異p奎琳-2-羧酸第三-丁酯（4.0克，10.83毫莫耳）、CH2C12(100毫升）及TFA (25毫升）合併。攪拌24小時，接著添加l.〇MK2C03(水溶液） ，以醋酸乙酯/ THF數次洗滌，自水層萃取出產物。使有機 •相於減壓下濃縮，並添加至2個以5% AcOH/MeOH預處理之1〇 克SCX管柱中。將SCX管柱以MeOH洗滌數次後，以l.〇NNH3-MeOH溶液溶離，而得2.08克，7.7毫莫耳（71%產率）標題化合 87653 -429- 1287012 物，為白色泡沫物：iHNMR(500MHz，DMSO-d6); 2.9_3.1(2H，m)， 3·10_3·25 (1H，m)，3·3-3_5 (2H，m)，4·1-4_3 (2H，m)，7·0-7·2 (3H，m)，7.2-7.4 (1H，m)，7-4-7.6 (1H，m)，8.0-8.1 (1H，m)，8·2-8·4 (1H，m)，8·5-8·65 (1H，m)， 9.2-9.4 (2H5 m) ； MS m/z 269 (M+l). 實例575 4-(2-戊基-1，2,3,4-四氫-異p奎淋-6-基氧基）-苯甲胺
將4-(l，2,3,4-四氫·異喳啉-6-基氧基）-苯甲醯胺（80.0毫克，0.30 毫莫耳）、DMF (4毫升）、Et3N (0.2毫升，1.32毫莫耳）及溴化 戊烷（0.1毫升，0.66毫莫耳）在7毫升小玻瓶中合併。於70t下 ，將小玻瓶在振盪器上放置72小時，然後將醋酸乙酯添加 至反應小玻瓶中。以水洗滌，並以10% LiCl (水溶液）洗滌數 次’且以Na2S04脫水乾燥。使有機混合物濃縮，並急驟式層 _ 析，使用 MeOH 中之 2% l.〇NNH3、20% THF、78% CH2C12，而 得78.0毫克（77%產率）標題化合物：iHNMR(500MHz，CDCl3); 0.9-1.0 (3H，m)，1·3-1·4 (4H，m)，1.5-1.7 (2H，m)，2.4-2.6 (2H，m)，2.7-2.8 (2H， m)，2.8-3.0 (2H，m)，3·5·3·6 (2H，m)，6.8-6.8 (2H，m)，6.9-7.1 (3H，m)，7.7-7.9 (2H，m) ; MS m/z 339 (M+l). 實例576 4-[2-(3-甲基-丁基）-l，2,3,4-四氮-異p奎淋-6-基氧基]-苯甲酸胺 87653 -430- 1287012
使用類似實例575之方法，使用溪化異戊燒㈣毫升，_ 毫莫耳），獲得63.0毫克（62%產率）標題化合物：lHNMR (500 MHz, CDC13) ； 0.9-1.0 (6H, m), 1.4-1.8 (3H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.6-3.8 (2H, m), 6.8-7.1 (5H, m), 7.7-7.9 (2H, m)； MSm/z339 (M+l). 實例577 4·(2_卞基-1，2,3,4_四氫-異喳淋-6-基氧基）-苯甲醯胺
使用類似實例575之方法，使用溴化苄（〇.1毫升，〇·66毫莫 耳），獲得81.0毫克（75%產率）標題化合物：iHNMR(500MHz， CDC13); 2.6-2.8 (2H，m)，2.8-3.0 (2H，m)，3.5-3.7 (4H，m)，5.6-6.1 (2H，br s)， 6.7-6.8 (2H，m)，6.8-7.0 (3H，m)，7.2-7.4 (5H，m)，7.7-7.9 (2H，m) ； MSm/z 359 (M+l). 實例578 4-(5_苯乙基_1，2,3,4-四氫·異喹啉-6_基氧基)-苯甲醯胺
87653 -431- 1287012 使用類似實例575之方法，使用中間物1A與溴化苯乙烷（0.1 毫升，0.66毫莫耳），獲得8L9毫克（73%產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz? CDC13) ； 2.7-3.0 (7H，m)，3.6-3.8 (3H，m)，5.8-6.2 (2H， br s)，6.8-7.1 (5H，m)，7·2_7·4 (5H，m)，7.7-7.9 (2H，m) ; MS m/z 373 (M+l).
中間物7A 6-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 第三-丁酯
異喹啉-2-羧酸第三丁酯（5.42克，21.74毫莫耳），甲苯、二甲 基乙醯胺（個別為30毫升與90毫升），K2C03 (4.51克，32.61毫 莫耳）及6-氯基菸鹼醯胺（3.40克，21.74毫莫耳）合併。使反應 物於氮大氣下回流4小時，然後冷卻至室溫。將水添加至反 應混合物中，並使用醋酸乙酯，自水層萃取產物。白色固 體產物係自醋酸乙酯沉澱析出，而得5.8克，15.7毫莫耳（72% 產率）標題化合物：11^]\111(500]\«^，〇^^〇-(16);1.4(911，8)，2.7-2.9 (2H，m)，3·5-3.6 (2H，m)，4.4-4.6 (2H，m)，6.9·7·0 (2H，m)，7_0-7·1 (1H，m)， 7.2-7.3 (1H，m)，7.5 (1H，s)，8.1 (1H，s)，8.2-8.3 (1H，m)，8·6 (1H，m).
中間物8A 6·(1，2,3,4_四氫-異喹啉-6-基氧基）-菸鹼醯胺 〇
87653 -432- 1287012 將6-(5-胺甲醯基-咐啶-2-基氧基）-3,4-二氫_1H-異喹啉-2-羧酸第 三-丁酯（4.0 克，10.83 毫莫耳）、CH2C12(100 毫升）及 TFA(25 毫 升）合併。於室溫下攪拌12小時，並將i.omk2co3與CHC13添 加至反應物中。分離有機層，以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水 乾燥。於減壓下濃縮，並將混合物添加至2個10克SCX管柱 中，以MeOH洗滌，且以MeOH中之1.0NNH3溶離。濃縮，獲 得2.91克，10.8毫莫耳（71%產率）標題化合物，為白色泡沫物 ：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) ； 2.9-3.1 (2H? m)? 3.2-3.5 (2H, m\ 4.2-4.4 (2H, m)? 6.9-7.2 (3H5 m)? 7.2-7.4 (1H, m), 7.4-7.6 (1H, m)5 7.9-8.1 (1H, m)5 8.2-8·4 (1H，m)，8.5-8.7 (1H，m)，8.2-9.4 (2H，m) ; MS m/z 269 (M+l). 實例579 6-(2-苯乙基-1，2,3,4-四氫-異p奎p林-6-基氧基驗醯胺
將6-(l，2,3,4-四氫-異4琳-6-基氧基）-於驗醯胺（46.9毫克，0.17 毫莫耳）、DMF (3毫升）、Et3N(0.1毫升，0.77毫莫耳）及溴化 苯乙燒（52微升，0.38毫莫耳）在7毫升小玻瓶中合併。於7〇°C 下，將反應小玻瓶在振盪器上放置72小時，然後添加水與 醋酸乙酯。將醋酸乙酯層以水、10% LiCl洗滌數次，並以Na2S〇4 脫水乾燥。使有機混合物濃縮，並急騾式層析，使用30% THF 、MeOH 中之 4% 1·0ΝΝΗ3、76% CH2C12，而得 23.2 毫克（37% 產 率）標題化合物：MSm/z374(M+l)· 87653 -433- 1287012 藉由實例579之方法，製備下列化合物，並以自由態鹼分 離：
編號： X! 最後化合物之 名稱 數據 580 芊基 6-(2-苄基·1，2,3,4_ 四氫異11奎琳-6-基氧基）-於驗酸 胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 360 (M+1)； 1H NMR (500 MHz， (CDC13) 2.7-3.0 (4H， m)，3.6-3.8 (4H，m)， 6.8-7.1(3H，m)，7.2-7.5 (4H，m)，8.1-8.2 (1H，m)，8.5-8.7 (1H，s) 581 戊基 6-(2-戊基·l，2,3,4-四氯-異p奎p林6-基氧基）-菸鹼醯 胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 340 (M+1)； 4 NMR (500 MHz， (CDC13 )0.8-1.0 (3H5 m)，1.2-1.4(4H，m)， 1.5-1.7(2H，m)，2.4-2·6 (2H，m)，2.7-2.8 (2H，m)，2.8-3.0 (2H， m)，3.6-3.7 (2H，m)， 5.8-6.3 (1H5 br d)5 6.8-7.1 (4H，m)，8.1-8.2 (1H，m)，8.5-8.7 (1H，s) 582 2-1Η_啕哚_3_基-乙基 6-[2_(2_1Η-^ 哚-3-基-乙基)-1，2,3,4_ 四氫-異4 p林-6-基氧基]-菸鹼醯 胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 413 (M+1)； 87653 -434- 1287012 583 2-(3-氯-芊基） 6-[2-(3-氯斗基)-1，2,3,4-四氫，異喹 啉-6-基氧基]•菸 鹼醯胺 _—^ 質譜（離子喷霧）： m/z = 394 (M+1) ____—- 584 2-(2-胺甲醯基-乙基） 6-[2-(2-胺甲醯基-乙基)-1，2,3,4-四 氯-異峻琳-6_基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 341 (M+1)； 585 2-(2-苯基硫基-乙基） 6-[2-(2-苯基硫基_ 乙基)，1，2,3,4_ 四 氯-異峻琳-6-基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 406 (M+1)； 一—-^ 586 2-(3-甲基-丁基） 6-[2-(3-甲基-丁基 )_1，2,3,4·四氫-異 P奎p林_6_基氧基]_ 於驗酸胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 340 (M+1); 587 2-(4-三氟甲基- 笨甲基，曲基） 6_[2-(4-三氟甲基-苄基）-1，2,3,4-四 氫·異4琳-6-基 氧基]-於驗酿胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 428 (M+1)； ____· 588 2-(3-氣·字基） 6-[2-(3·氯爷基）-1，2,3,4-四氮-異p奎 淋_6_基氧基]-癸 驗酸胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 394 (M+1) ί __-— 589 2-(3-苯基·錦r丙 基） 6-[2-(3-笨基-婦丙 基)-1，2,3,4-四氫· 異口奎淋—6-基氧基 ]-於驗酿胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 386 (M+1) » 590 2-(5-氯-苯并[b] 嘧吩-3-基甲基 6-[2-(5-氯-苯并[b] 嘍吩_3_基甲基-1，2,3,4-四氮-異口查 4木·6_基氧基）_於 驗酿胺 _____—— 質譜（離子喷霧）： m/z = 450 (M+1) _1 87653 -435- 1287012 591 2-環丙基甲基 6-(2-環丙基甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基氧基）-菸 鹼醯胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 324 (Μ+1); 592 2-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基） 6-[2·(3,5-雙-三氣 甲基·"爷基）-1，2,3,4_四氮-異口奎 啉-6-基氧基]•菸 驗醯胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 496 (M+1); 593 2-(3->臭-爷基） 6-[2-(溴-爷基)-1，2,3,4-四氯_異口奎 琳-6-基氧基]-|f 驗酿胺 質譜（離子喷霧广 m/z = 438 (Μ)； 594 2-(4-甲基·字基） 6-[2·(4·甲基-爷基 )_1，2,3,4_四氫-異 4:淋-6-基氧基]_ 菸鹼醯胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 374 (M+1)； 595 2-(2-氟j -爷基） 6-[2-(2-氟-爷基）_ 1，2,3,4-四氫-異喹 琳-6·基氧基]•終 鹼醯胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 378 (M+1)； 596 2-(3-甲氧基- 苄基） 642-(3-甲氧基； 基)-1，2,3,4_四氫 _ 異喹啉-6_基氧基 ]-於驗酸胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 390 (M+1)； 597 2-(1Η-苯并咪唑-2-基甲基） 6-[2-(1Η-苯并咪 唑-2-基甲基> 1，2,3,4-四氫-異唆 琳-6-基氧基]_於 驗酸胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 400 (M+1)； 87653 -436- 1287012 598 2-(5-氯·嘧吩-2- 基甲基） 6-[2_(5-氯-嘍吩-2-基甲基)_1，2,3,4_ 四氫-異p奎淋-6-基氧基]-於驗酸 胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 400 (M+1); 599 2-(2,6-二氯-爷基 ) 6-[2_(2,6-二氯爷 基）_1，2,3,4-四氫- 異口奎淋_6·基氧基 ]-於驗酸胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 428 (Μ)； 600 2-(3-氣-卞基） 6-[2-(3•氟-辛基）_ 1，2,3,4_四氫-異口奎 淋-6-基氧基]•於 鹼醯胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 378 (M+1)； 601 2-[2-(4-甲氧基-苯基）·乙基] 6-{2·[2-(4-甲氧基-本基）-乙基]-1，2,3,4-四氫-異p奎 啉-6-基氧基}-菸 驗醯胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 404 (M+1)； 602 3-丙酸 3-[6-(5-胺甲酿基-吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1Η·異喹 12林-2基]-丙酸 質譜（離子噴霧）： m/z = 342 (M+1)； 603 2-(3-六氫峨淀-1- 基-丙基） 6_[2-(3-六氫峨咬-1-基_丙基）-1，2,3,4-四氫_異ρ奎琳-6_ 基氧基]-於驗酸 胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 395 (M+1)； ----— 604 2-戊_4_炔基 6-(2-戊斗块基-1，2,3,4-四氯_異1»奎 p林-6-基氧基）-終 鹼醯胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 336(M+l)； 87653 •437- 1287012 605 2，(2-ττ 氣 p比淀-1_ 基-乙基） 6_[2-(2-ττ 氮 π比 _ 1_基乙基）_1，2,3,4_ 四氨-異”奎?林-6-基氧基]-菸鹼醯 胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 381 (M+1)； 606 2-(2-二異丙基胺 基-乙基） 6-[2-(2-二異丙基 胺基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基氧基]-菸 鹼醯胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 397 (M+1)； 607 2-(3,3,4,4-四氟· 丁基） 6-[2-(3,3,4,4-四氟-丁基）_1，2,3,4-四 氫異ρ奎淋_6_基 氣基]-於驗酸胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 398 (M+1)； 608 2-環丁基甲基 6-(2-環丁基甲基-1，2,3,4-四氳-異口奎 琳-6-基氧基）-於 驗醯胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 338 (M+l)； 609 2-(3,3-二甲基丁 基） 6-[2-(3,3-二甲基-丁基)_1，2,3,4_ 四 氫-異喹啉-6-基 氧基]-於驗酿胺 質譜（離子噴霧）： m/z = 354(M+l)； 610 2- (3,4,4-三氟-丁- 3- 烯基） 6-[2-(3,4,4-三氟-丁-3-晞基)_1，2,3,4· 四氫-異嗜琳-6-基氧基]-於驗酸 胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 378 (M+1)； _____ 611 2-(2-甲氧基_爷 基） 6-[2_(2-甲氧基宇 基)-1，2,3,4-四氫 兴峻淋_6·基氧基 ]-菸鹼醯胺 質譜（離子喷霧）： m/z = 390(M+l); ______^ 87653 -438- 1287012 612 2-p比症-3-基甲基 比淀-3-基甲 質譜（離子喷霧）： 基 _1，2,3,4-四氫- m/z = 361 (M+1)； 異喹啉-6-基氧基 )-於驗醯胺_
中間物9A
[2-(3-甲氧基-苯基）_乙基]•胺甲基酸甲酯
將2_(3_甲氧苯基）乙胺（9·6毫升，66·1毫莫耳）、THF (300毫升） (11.0愛升’ 78·9毫莫耳）及氯甲酸甲酯（26〇毫升，339 毛莫耳）於〇 c及氮大氣下合併。於室溫下攪拌18小時，將混 :物添加至水中，以鹽水洗滌，且使有機層以脫水乾 燥，接著在減壓下濃縮。急驟式層析，使用2: i己烷：醋 酸乙酯，而得13·6克，65·0毫莫耳（98%產率）標題化合物： H NMR (500 MHz, CDC13) ； 2.8 (2H515 J - 6.75 7.0 Hz)5 3.41-3.46 (2H, m)? 3.7 (3H5 s)? 3.8 (3H5 s)5 4.6-4.8 (1H3 br s)5 6.7-6.8 (3H? m), 7.2-7.3 (1H, m)； MS m/z210 (M+l).
中間物10A 8_甲氧基-3,4-二氫-2H-異喳啉小酮
87653 -439- 1287012
加至一燒杯之冰中。使用<：112(：12與(：：11(：：13，自水萃取產物。 使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，接著在減壓下濃縮。急騾式層 析，使用醋酸乙酯中之5% MeOH，而得0.340克，ι·92毫莫耳（13 %產率）標題化合物：iHNMRGOOMH^CDaj; = M
Hz)，3.43-3.47 (2H，m)，3.85 (3H，s)，6.2-6.3 (1H，br s)，6.8-6.9 (2H，m)，7.3-7.4 (1H，m)，7.5-7.6 (2H，m) ; MS m/z 178 (M+l).
中間物11A 8-甲乳基-1，2,3,4-四氫-異p奎淋
於〇°C及氮大氣下，將8-甲氧基-3,4-二氫·2Η-異峻琳-1-酮（0.778 克，4.40毫莫耳）、THF(20毫升）及LiAlH4(0.333克，8.8毫莫耳） 合併。反應30分鐘後，回流2小時，然後冷卻至室溫。於〇°c 下，藉由添加水與LOMNaOH使反應淬滅，並在室溫下攪拌12 小時。經過Celite®過濾反應物，並以THF溶離。於減壓下濃 縮濾液後，將混合物添加至以5% AcOH/MeOH預處理之10克 SCX管柱中。在以MeOH沖洗數次後，使用1.0NNH3-MeOH溶 離產物，接著於減壓下濃縮，而得0.665克，4·07毫莫耳（93% 產率）標題化合物，為黃褐色油：1H NMR (500 MHz, CDC13); 1.7-2.0 (1H? bs)? 2.77 (2H51, J = 5.86 Hz), 3.09 (2H? t? J = 5.86 Hz)5 3.8 (3H, s)5 3·95 (2H，s)，6.6-6.8 (2H，m)，7.0-7.15 (1H，m) ; TLC 5% MeOH :醋酸乙 酯 Rf : =0.1 87653 -440- 1287012
中間物12A 1，2,3,4-四氯-異峻淋-8-if·
將8-甲氧基-四氫異喹啉（665.7毫克，4.08毫莫耳）與48% HBr 於室溫下合併。使反應物回流3小時，然後冷卻至室溫。使 產物自EtOH與乙醚再結晶，而得754·2毫克，3.28毫莫耳（80% 產率）標題化合物，為黃褐色白色固體：iHNMR^OOMHz， DMSO-d6); 2·9 (2H，t，J = 6.16, 5.86 Hz)，3.2-3.4 (2H，m)，4·0 (2H，s)，6.6-6.8 (2H，m)，7.0-7.1 (1H，m)，8.8-9.1 (2H，brm)，9·9 (1H，s) ; MS m/z 148 (M-l).
中間物13A 8·羥基-3,4_二氫-1H-異喹啉-2_羧酸第三-丁酯
將8-羥基四氫異喹啉HBr鹽（754.2毫克，3_28毫莫耳）與Et3N (2.8毫升，19.68毫莫耳）、無水THF (20毫升）及BOC-肝（1.14克 ’ 3.94毫莫耳）合併。將反應物於室溫下攪拌72小時，接著 為水么液處理。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2 S〇4脫水乾燥 。於減壓下濃縮有機層後，急騾式層析，使用4 : 1己烷： 醋酸乙酯溶離劑，而得249.6毫克，1.01毫莫耳（31%產率）標 題化合物，為白色泡沫物：iHNMR(500MHz，CDC13); 1.5(9H，s)， 2.73-2.79 (2H，m)，3·5·3·6 (2H，m)，4·45-4_61 (2H，bs)，6.6-6.9 (2H，m)，6.9-87653 -441 - 1287012 7.2 (1H，m) ; TLC 4 : 1 己烷··醋酸乙酯 Rf : = 〇·13
中間物14A 8-(5•胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2_羧酸 第三-丁酯
在裝有攪拌棒、Dean Stark集氣瓶及回流冷凝管之100毫升 圓底燒瓶中，將8-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯 (249.6毫克，1.01毫莫耳）、二甲基乙醯胺（30毫升）、甲苯（1〇 毫升）、K2C03(814.74毫克，5.90毫莫耳）及6-氯基菸鹼醯胺 (626_28毫克，4.0毫莫耳）合併。使反應物於氮氣下回流5小 時。於冷卻至室溫後，將水添加至反應混合物中，並使用 醋酸乙酯萃取產物。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水 乾燥。於減壓下濃縮後，急騾式層析，使用CH2C12中之20% THF，而得245.1毫克，0.66毫莫耳（66%產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz，CD3 OD) ; 1.3-1.5 (9H，m)，2.8-2.9 (2H，m)，3.5-3.7 (2H， m)5 3.85 (2H, s)5 6.9-7.0 (1H5 m\ 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m)? 7.5-7.6 (1H? m)，8.2-8.3 (1H，m)，8.6-8.7 (1H，br s)，8·8 (1H，s) ; MS m/z 370 (M+l).
中間物15A 6-(l，2,3,4_四氫·異喹琳_8_基氧基）菸鹼醯胺 87653 -442- 1287012
於室溫及氪大氣下，將8-(5·胺甲醯基比啶_2_基氧基）-3，Φ二 氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（249.6毫克，1.01毫莫耳）、CH2ci2 (25毫升）及TFA (10毫升）合併。攪拌Π小時，然後於減壓下 濃縮。使混合物於MeOH中溶解，並添加至2克SCX管柱（以5 % AcOH-MeOH預處理）中，以MeOH洗務數次，並以MeOH中 之1.0 NNH3溶離，而得156.1毫克，0.58毫莫耳（57%產率）標題 化合物。 實例613 6-(2-苯乙基-1，2,3,4-四氫-異4琳-8-基氧基）-|f驗醯胺
使用類似實例24之方法，使用溴化苯乙烷（4〇微升，0.28毫 莫耳），獲得26.9毫克（55%產率）標題化合物：1hNMR(500MHz， CDC13); 1.8-2.1 (4H，m)，2.7-3.0 (6H，m)，5.9-6.3 (2H，br d)，6·8-7·4 (10H，m)， 8.1-8.3 (1H，m)，8.5 (1H，s) ; MS m/z 374 (M+l). 實例614 6-(2-苄基-1，2,3,4-四氫-異喹啉各基氧基）·菸鹼醯胺 87653 -443 - 1287012
使用類似貫例24之方法，使用溴化爷（〇·ι毫升，ο·”毫莫耳） ，獲得45.6毫克（63%產率）標題化合物。 實例615 6-(2-戊基-1，2,3,4-四氳-異喹啉_8_基氧基）_菸鹼醯胺 〇
使用類似貪例24之方法，使用溴化戊燒（54微升，〇·48毫莫 耳）’獲得32_5毫克（48%產率）標題化合物·· 1 η NMR (500 MHz， CD3 OD); 0·8 (3H，t)，1·2·1·3 (4H，m)，1.4-1.6 (2H，m)，2.3-2.5 (2H，m)，2.7 (2H， t)，2.9-3.0 (2H，m)，3·5 (2H，s)，6·8-7·2 (5H，m)，8.1-8.2 (1H，m)，8·6 (1H，s); MS m/z 340 (M+l). 中間物16Α 1，2-雙-溴基甲基_4_甲氧基苯
將3,4_二甲基甲苯醚(2.72克，20.0毫莫耳）、CC14(50毫升）、 NBS (7.12克，40·0毫莫耳）及過氧化二苯甲醯（4〇·〇毫克，〇·17 毫莫耳）合併。使反應物回流丨2小時，然後冷卻至室溫，及 87653 -444- 1287012 在減壓下濃縮。急驟式層析，使用4 : 1 CHC13 :己烷溶離劑 ，而得1.90克，6.4毫莫耳（32%產率）標題化合物：eNMR (500 MHz，CDC13) ; 3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，4.7(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.4(lH，m); TLC4: 1CHC13 :己燒Rf : =〇·67
中間物17A 2-苄基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚
於圓底燒瓶中，將1，2-雙-溴基甲基-4-甲氧基-苯（ΐ·〇克，3.40 毫莫耳）、芊基三乙基氯化銨（73.5毫克，3.2毫莫耳）、50% NaOH (水溶液）/甲苯（3.0毫升/ 14毫升）合併，然後逐滴添加芊胺 (0·37毫升，3_39毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌3小時，添 加至醋酸乙酯中，以水、鹽水洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。 於減壓下濃縮後，將混合物添加至10克SCX管柱中，以MeOH 洗滌，並以1.0NNH3_MeOH溶離。急驟式層析，使用3 : 1己 烷：醋酸乙酯，而得580.0毫克，2.42毫莫耳（71%產率）標題 化合物，為褐色油：1H NMR (500 MHz，CDC13); 3·7 (3H，s)，3·9·4·0 (6H， m)，6.7-6.8 (2H，m)，7·1 (1H，d)，7.3-7.5 (5H，m) ; MS m/z 238 (M-l).
中間物18A 2·苄基·2,3_二氫_1Η·異吲哚·5_醇
87653 -445 - 1287012
將2-苄基-5-甲氧基_2,3-二氫-1H-異啕哚（580.0毫克，2.42毫莫 耳）與48% HBr (水溶液）(2〇毫升）合併。使反應物回流5小時， 然後冷卻至室溫。使反應混合物於減壓下濃縮，接著添加 至5克SCX管柱中。將管柱以Me0H洗滌，並以1〇NNH3_Me〇H 溶離，而得265_4毫克，U7毫莫耳（49%產率）標題化合物， 為褐色固體：1HNMR (500 MHz，CD3 OD); 3.8-3.9 (4H，m)，3·91 (2H，s)， 6.6-6.7 (2H，m)，7·0 (1H，d)，7·2_7·5 (5H，m) ; MS m/z 226 (M+l). 實例616 6-(2-苄基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基氧基 >菸鹼醯胺
於裝有攪拌棒與Dean Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，在氮大氣 下，將2-芊基-2,3-二氫-1H-異吲嗓-5-醇（265.4毫克，1_18毫莫耳） 、甲苯（10 毫升）、DMA(30 毫升）、K2C03(244.6 毫克，1_77 毫 莫耳）及6-氯基於驗醯胺（184.4毫克，1.18毫莫耳）合併。使反 應物回流6小時’然後冷卻至室溫。添加醋酸乙酿，將醋酸 乙酯層以水、鹽水洗滌數次，及以NhSO4脫水乾燥。於減壓 下濃縮後，使混合物藉逆相層析（5%至95% (乙腈中之0·01% TFA緩衝劑）/水）純化，而得333.4毫克，〇·97毫莫耳（82%產 率）標題化合物，為白色泡沫物：iHNMRC500MHz，0)3C)D：); 4·6-4·8 (6H，m)，7·0 (1H，d)，7·1·7·2 (2H，m)，7·4-7·6 (6H，m)，8.2 (1H，d)，8.6 (1H，s) ; MS m/z 346 (M+l).
中間物19A 87653 -446- 1287012 6_(2,3-二氫-1H-異啕哚-5_基氧基）-菸鹼醯胺
將6-(2-苄基-2,3-二氫_1H-異峭哚-5-基氧基）-菸鹼醯胺（230.0毫 克，0.67毫莫耳）、EtOH (5毫升）及10% Pd-C (45.0毫克）合併， 並置於氫氣瓶下。將反應物於室溫及大氣壓力下攪拌168小 時。經過Celite®墊片過濾反應混合物，使用MeOH溶離劑，然 後使濾液在減壓下濃縮。將混合物添加至2克SCX管柱中， 以MeOH洗滌，並使用1.0NNH3-MeOH溶離。於減壓下濃縮後 ，使混合物藉急騾式層析純化，使用10% 1.0NNH3-MeOH/DCM 溶離劑，而得19.2毫克，0.08毫莫耳（11%產率）標題化合物， 為白色固體：iHNMRpOOME^CDsOD) ; 4.1-4.3(4H，brm)，6.9-7.1 (3H，m)，7.3-7.4 (1H，m)，8.2-8.3 (1H，m)，8.6 (1H，s) ; MS m/z 254 (M-l). 實例617 6-(2-苯乙基-2,3-二氫-ΙΗ-異11 朵-5_基氧基)-於驗酿胺
將6_(2,3_二氫-1H-異Θ丨嗓·5-基氧基）-於驗酿胺（19.2毫克，0.08 毫莫耳）、DMF(3毫升）、Et3N(46微升，0.33毫莫耳）及2-溴化 苯乙烷（23微升，0_165毫莫耳）合併。於70°C下，將反應物在 振盪器上放置12小時，然後冷卻至室溫，及在減壓下濃縮 。將混合物添加至2克SCX管柱中，以MeOH洗滌，接著以 87653 -447- 1287012 1·0 N NH3 -MeOH溶離。使混合物濃縮後，使用逆相層析（5%至 95%(乙腈中之0.001%TFA緩衝劑）/水）純化，而得9.5毫克， 0.03毫莫耳（33%產率）標題化合物：iHNMR(500MHz，CD3OD) ;2.8-3.2 (4H，m)，4·1-4·2 (4H，m)，6_8·7·1 (3H，m)5 7.2-7.4 (6H，m)，8·2 (1H， d)，8·6 (1H，s) ; MS m/z 358 (M-l)· 實例 618-636
實例 618«625 實例 626-639 實例618 5-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 第三-丁酯
將5-羥基、3,4-二氫-1H_異喳啉羧酸第三-丁酯（2.0克，8毫 莫耳）、碳酸铯（5.2克，16毫莫耳）及n，N-二甲基甲醯胺（60毫 升）合併，於室溫下攪拌30分鐘。添加6-氯基菸鹼醯胺（L2克 87653 -448- 1287012 ’ 8毫莫耳），並於i〇(rC下加熱2天。冷卻至室溫，以鹽水稀 釋，然後以醋酸乙酯（3X150毫升）萃取。使醋酸乙酯萃液以 氯化鋼/硫酸鍰脫水乾燥，過滤，接著於迴轉式蒸發器上濃 縮’而產生3克粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層 析純化，以氯仿中之0.5%濃氫氧化銨/ 5%乙醇溶離，而產 生5-(5-胺甲醯基比淀·2_基氧基）-3,4-二氫-1H-異峰琳-2-羧酸第 三-丁酯（2.1 克，5.7 毫莫耳）：1H NMR (DMSO-d6，300.00 MHz): 8.54 (s5 1H) ； 8.30-8.23 (m5 1H) ； 8.02-7.93 (m3 1H) ； 7.48 (s5 1H) ； 7.23 (d51H)； 7.09-6.95 (m5 1H) ； 4.54 (s? 2H) ； 3.48-3.36 (m5 4H) ； 2.87-2.71 (m5 2H)； 1_39 (s，9H). 實例619 6，(1，2,3,4_四氫-異p奎p林-5-基氧基）_於驗醯月矣
於0°C下，經由添液漏斗，將三氟醋酸（5.7毫升）在二氯甲 烷（25毫升）中之溶液，逐滴添加至5-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧 基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2_羧酸第三-丁酯（2.1克，5.7毫莫耳）在 二氯甲烷（75毫升）中之經攪拌溶液内。溫熱至室溫，並攪拌 18小時。於迴轉式蒸發器上蒸發，使殘留物溶於甲醇（50毫 升）與二氯甲烷（50毫升）中，然後添加MP-碳酸酯樹脂（7.9克 87653 -449- 1287012 @2.87當量/克）。攪拌2小時，過濾，於迴轉式蒸發器上濃 矣倚’及在真空下乾燥，而產生6-(1，2,3,4-四氯"*異峻琳-5-基氧1基）-菸鹼醯胺（1.5 克，5.6 毫莫耳）：HPLC = 85%(50/50 至 90/10ACN/ (在水中之0.1% TFA)，Zorbax SB-苯基4.6毫米X 15公分X 5微米， λ = 254 毫微米）。1H NMR (DMSO-d6，300.00 MHz): 8.55 (d，1H)，8.23 (dd，1H)，8·01 (s，1H)，7·46 (s，lH)，6.95 (m，5H)，3.90 (s5 2H)，2.85 (m，2H)， 2.38 (m，2H). 實例620 6_(2-芊基-1，2,3,4-四氫_異喹啉-5-基氧基）_菸鹼醯胺
將6-(l，2,3,4-四氫·異喹啉_5_基氧基）於鹼醯胺（觸毫克，〇·37 毫莫耳）、苯甲醛（39微升，〇·38毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化 鈉（101毫克，0.48毫莫耳）、醋酸(22微升，〇·39毫莫耳）及12-二氯乙烷（5毫升）合併，然後於室溫下攪拌18小時。將反應 物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以二氯甲烷(3 χ25毫升） 萃取使$併之一氯甲烷萃液以氯化鈉/硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及S迴轉式蒸發器上濃縮，而產生45毫克粗產物。 使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以氣仿中之（〇·5 %濃氫氧化銨/5%乙醇）至（1%濃氫氧化銨/戦〔醇）溶離 87653 -450- 1287012 ，而產生6_(2_卞基-1，2,3,4-四氯-異峻琳-5-基氧基）-於驗酿胺（31 毫克，〇_〇9 毫莫耳）：m/z = 360.1 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6，300.00 MHz) :8.56(s，lH); 8.16-8.12 (m，lH); 7.38-7.15 (m，6H); 6.94-6.89 (m，3H) ；6.17 (s,2H)； 3.74-3.61 (m,4H) ； 2.69-2.66 (m, 4H), HPLC= 99% (30/70 至 90/10 ACN/(在水中之 0.1 % TFA)，Zorbax SB·苯基 4.6 毫米 x 15 公 分x5微米，；1 =254毫微米）。 藉由實例620之方法，製備下列化合物，並以自由態鹼分 離’除非其中另有指出· 實例 名稱 數據 質譜 (離子喷霧）： m/z (M+1) HPLC (30/70 至 9(V10 ACN/ (在水中之0.1%TFA)， Zorbax SB-苯基4.6毫米 xl5公分x5微米， λ=254毫微米） 純度 滯留時間 (分鐘） 621 6-(2-丁基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-5-基氧 基）-於驗醯胺 326.16 96 2.55 622 6-[2-(3-甲基-丁基)_ 異喹啉-5-基氧基]-菸鹼醯胺 340.17 99 3.16 623 6-(2-p塞吩-2-基甲基 -1，2,3,4-四氫-異口奎 啉-5-基氧基）-菸鹼 醯胺 366.07 99 2.57 624 6-(2-苯乙基-1，2,3,4-四風"異峻p林-5-基 氧基）-菸鹼醯胺 374.14 100 4.19 87653 -451 - 1287012 625 6-(2-己基-1，2,3,4-四 氫-異。奎p林-5-基氧 基）-菸鹼醯胺 354.2 94 626 6-(2-異丙基-1，2,3,4_ 四風異峻淋-5-基 氧基 >菸鹼醯胺 312.13 60 627 6-(2-丙基-1，2,3,4-四 鼠-異峻淋-5-基乳 基）-菸鹼醯胺 312.15 71 1.94 628 6-(2-異丁基-1，2,3,4- 四氫異4淋_5-基 氧基 >菸鹼醯胺 326.15 98 2.15 629 6-(2-戊基·1，2,3,4_ 四 氫-異Ρ奎淋-5-基氧 基）-菸鹼醯胺 340.17 99 3.20 630 6-(2-咬喃-2-基甲基 _1，2,3,4_四氫-異喹 p林-5-基氧》基）-冷驗 醯胺 350.11 98 2.17 631 6-(2-環己基-1，2,3,4- 四鼠異p奎淋-5-基 氧基）-為驗酸胺 352.16 96 2.76 632 6-(2-ρ比淀-2-基甲基 -1，2,3,4-四氫-異口奎 p林-5-基氧ι基）-冷驗 醯胺 361.13 76 1.95 633 6-(2-吡啶-3-基甲基 -1，2,3,4-四氯-異口奎 啉-5-基氧基）-菸鹼 醯胺 361.13 99 1.53 87653 -452- 1287012 634 6-(2-吡啶-4-基甲基 -1，2,3,4-四氫-異喳 p林-5-基乳基）-於驗 醯胺 361.13 99 1.57 635 6-(2-環己基甲基-1，2,3,4-四氫_異喳 啉-5-基氧基）-菸鹼 醯胺 366.18 94 4.19 636 6-[2-(3-苯基-丙基）_ 1，2,3,4-四氫-異口奎 琳-5-基氧基]-於鹼 醯胺 388.16 94 5.60 實例637 7·(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）_3,4_二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 第三-丁酯 Ο
將7-羥基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（1.7克，6.8毫 莫耳，參考 J· MM. C/^m· 1998, W (25)，4983-4994)、碳酸铯（4.4 克 ’ 13·6毫莫耳）及n，N-二甲基甲醯胺（75毫升）合併，並於室溫 下攪:拌30分鐘。添加6-氣基於驗醯胺（L1克，6.8毫莫耳）， 並於100°C下加熱2天。冷卻至室溫，以鹽水稀釋，然後以醋 酸乙酯（3x125毫升）萃取。使醋酸乙酯萃液以氯化鈉/硫酸 87653 -453- 1287012 鎂脫水乾燥，過濾，接著在迴轉式蒸發器上濃縮，而產生12 克粗產物。使粗產物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以 氯仿中之（0.1%濃氫氧化銨/ 1%乙醇）至（1%濃氫氧化銨/ 1〇 %乙醇）溶離，而產生7-(5-胺甲醯基-吡啶冬基氧基）-3斗二氫-你異喹啉冬羧酸第三-丁酯（1·2克，3·3毫莫耳）：1hnmr (CDCI3,300.00 MHz) ： 8.59 (s51H)； 8.17(d, 1H)； 7.20-7.17 (m? 2H)； 6.98-6.89 (m,2H)； 5.97 (s?2H)； 4.57 (s52H)； 3.68-3.66 (m5 2H) ； 2.83 (t5 2H) ;1.48(s，9H). 實例638 6·(1，2,3,4’四氫·異喹啉_7-基氧基 >菸鹼醯胺 〇
經由添液漏斗，將三氟醋酸（3·3毫升）在二氯甲烷（1〇毫升） 中之溶液，於0°C下，逐滴添加至7_(5_胺甲醯基^比啶_2_基氧 基）-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三_丁酯（L2克，3·3毫莫耳）在 二氯甲烷（50毫升）中之經攪拌溶液内。溫熱至室溫，並攪拌 18小時。於迴轉式蒸發器上蒸發，使殘留物溶於甲醇中， 然後以等份施加至2-10克Scx藥筒。將各藥筒以甲醇洗滌， 直到pH值中性為止，接著以甲醇中之2 〇M氨溶離產物。收 集鹼性溶離劑，並於迴轉式蒸發器上濃縮，而產生6_(1，2,3,4_ 四氫-異喹啉-7-基氧基)_菸鹼醯胺(〇9克，3·3毫莫耳” 1hnmr 87653 -454- 1287012 (CDC13，300.00 MHz) : 8.57(s，lH); 8.15(d，lH); 7.15-7.13 (m，lH); 6.96-6.89 (m，2H); 6·80 (s，1H); 5.87 (br，2H); 4.01 (s，2H); 3.17-3.13 (m，2H) ；2.82-2.78 (m? 2H) ； 1.73 (br5 1H). 實例639 6_(2-爷基-1，2,3,4·四氫-異4琳-7-基氧基)-於驗酸胺 〇
將6-(1，2,3,4-四氫-異峻琳-7-基氧基)-於驗酿胺（94毫克，〇·35毫 莫耳）、苯甲醛（37微升，0.37毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉 (96毫克，0.46毫莫耳）、酷酸（21微升，〇·37毫莫耳）及l，2-二 氯乙烷（5毫升）合併，然後於室溫下攪拌18小時。將反應物 以飽和碳酸氫鋼水溶液稀釋，並以二氯甲燒中之5%甲醇 (3 χ25毫升）萃取。使合併之二氯甲烷中之5%甲醇萃液以氯 化鈉/硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在迴轉式蒸發器上濃縮， 而產生100毫克粗產物。使粗產物於硬膠上藉急驟式管柱層 析純化’以氯仿中之1%濃氫氧化铵/ 10%乙醇溶離，而產 生6-(2-芊基-1，2,3,4_四氫-異ρ奎淋-7-基氧基）-於驗醯胺2039910 (30 毫克，0·09 毫莫耳）：m/z = 360.12 (M+1); 1H NMR (CDC13，300.00 MHz) :8.50 (d, 1H) ； 8.09-8.05 (m，1H) ; 7.34-7.20 (m，5H) ; 7.09 (d，1H); 6.87-6.82 (m5 2H) ； 6.71 (d51H) ； 5.80 (s?2H)； 3.63-3.57 (m? 4H) ； 2.87-2.69 (m，4H)，HPLC= 96% @ 2.98 m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 o.i % 87653 -455 - 1287012 TFA)歷經10分鐘，z〇rbax SB-苯基4·6毫米x 15公分x 5微米，；l = 254毫微米）。 藉由實例639之方法，製備下列化合物，並以自由態鹼分 離，除非其中另有指出： 實例 名稱 數據 質譜 (離子喷霧）： m/z(M+l) HPLC (5/95 至 95/5 ACN/(在 水中之0.1% TFA)歷經10 分鐘，Zorbax SB-苯基 4.6 毫米X 15公分x5微米， λ = 254 毫微米） 純度 滯留時間 (分鐘） 640 6_(2_ 丙基 _1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基氧 基）-於驗酸胺 312.1 94 6.08 641 6-(2-壤己基·1，2,3,4_ 四氮"異ρ奎淋-7-基 氧基）-菸鹼醯胺 352.1 96 6.32 642 6-〇(3-環己基-丙 基）-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基氧基]-菸 鹼醯胺 394.2 90 6.84 643 6-(2-戊基 _1，2,3,4_ 四 氫-異邊p林-7-基氧 基）-菸鹼醯胺 340.1 、—一 96 6.38 644 6-(2-環己基甲基_ 1，2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基氧基)_菸鹼 酿胺 366.1 98 6.45 87653 -456- 1287012 645 6-(2-苯乙基 _1，2,3,4_ 四氣_異p奎淋-7·基 氣基）-於驗酸胺 374.1 96 6.46 646 6-[2-(3-苯基-丙基）-1，2,3,4·四氫-異口奎 p林-7-基氧基]-於驗 醯胺 388.1 99 6.53 647 6-(2-^7比淀-3-基甲基 -1，2,3,4-四氫-異喹 淋-7-基氧基）-於驗 醯胺 361.1 99 5.8 648 6-(2-p塞吩-2-基甲基 -1，2,3,4_四氫-異p奎 TI林-7-基氧基）-於驗 醯胺 366 99 6.24 649 6-(2-咬喃-2-基甲基 -1，2,3,4-四氫-異口奎 啉-7-基氧基）-菸鹼 醯胺 350.1 96 6.14 650 6-[2-(3-氯 _宇基）-1，2,3,4-四氮-異口奎 啉-7-基氧基]-菸鹼 醯胺 394 98 6.47 實例651 6-{2-甲基冰[2-(3-甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
NH2 87653 -457- 1287012 步驟1 2-甲基-4·(2-硝基-乙烯基）-酚
使2-甲基-4-禮基-苯甲駿（980毫克，6.3毫莫耳）、硝基甲貌（2.0 毫升，37·7毫莫耳）及醋酸銨（1·9克，25.1毫莫耳）溶於醋酸（9 毫升）中，並將反應物於110°C下加熱2小時。於減壓下濃縮 反應物，並使殘留物在醚與水之間作分液處理。分離液層 ，並以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物 藉急驟式層析（溶離劑·· EtOAc /己烷20/80與30/70)純化，獲得 標題化合物（1.0 克）。1H-NMR (CDC13，200 MHz): 7·94 (d，1H，J = 13.4 Hz)，7.50 (d，1H，J = 13·6 Hz)，7.34-7.27 (m，2H)，6.82 (d，1H，J = 8.1 Hz)，2.28 (s，3H). 步驟2 4_(2-胺基-乙基）_2_甲基翁
程序1 :使上文步.驟1所獲得之化合物（440毫克，2.46毫莫 耳）溶於甲醇（1〇毫升）中，並添加Pd/C 1〇% (272毫克）與HC1濃（1 毫升）。將混合物在室溫及氫下攪拌過夜。於矽藻土上過濾 ，並脫除溶劑。藉SCX管柱純化，獲得標題化合物（232毫克 ，63%) 〇 87653 -458 - 1287012 程序2:於醚中之氬化鋰鋁lomCI.67毫升，1.67毫莫耳）内 在〇 C下’添加三氯化銘（224毫克，1.67毫莫耳）在THF (2毫 升）中之溶液。5分鐘後，添加上文步驟1所獲得之化合物（1〇〇 毫克’ 0.56毫莫耳）在THF(2毫升）中之溶液，並將反應物於 室溫下攪拌過夜。添加水，然後是3NHC1，以3/1正-丁醇/ 甲苯萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃 縮。SCX離子交換層析，提供71毫克（84% )標題化合物。電 噴霧 MS M+1 離子=152· 1H-NMR (甲醇 _d4，200 MHz) : 6.89 (bs，1H)， 6.82 (dd，1H，J = 8·3 與 2·4 Ηζ)，6·64 (d5 1H，J = 8·1 Ηζ)，2·80 (t，2H，J = 6.7
Hz)，2.61 (t，2H，J = 7.0 Hz)，2·15 (s，3H). 步驟3 [2-(4-幾基-3-甲基-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯
在N2大氣下，使上文步驟2所獲得之胺（289毫克，1·91毫莫 耳）溶於無水THF (5毫升）中，添加二碳酸二-第三丁酯（439毫 克，2_0毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液，將混合物在室溫下 攪拌過夜。脫除溶劑，獲得標題化合物（462毫克，96% )。TLC
Rf (EtOAc / 己烷 20/80) : 0·27·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 6.88 (bs，1H)，6·82 (d，1H，J = 8·3 Ηζ)，6·63 (d，1H，J = 8.1 Hz)，3.17 (t，2H，J = 6·7 Hz)，2·60 (t，2H，J = 7.0 Hz)，2.14 (s，3H)，1.50 (s，9H)· 步騾4 {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基>3-甲基_苯基]-乙基卜胺甲基酸 87653 •459- 1287012
將上文步騾3所獲得之酚(455毫克，1_1毫莫耳）、6-氯基菸 驗腈（251毫克，丨.81毫莫耳）及氫化鈉（87毫克，2.17毫莫耳） 在DMSO (10毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。將混合 物倒入冰水中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2 S04脫 水乾燥，過濾，及脫除溶劑。藉急騾式層析（溶離劑：EtOAc /己烷15/85與20/80)純化，獲得標題化合物（358毫克，57% ) 。電噴霧 MS M++l-Boc 基團離子：298.1H-NMR (CDC13，200 MHz) ·· 8·42 (dd，1H，J = 0·5 與 2_4 Hz)，7.90 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.11-6.94 (m，4H)，3.37 (q，2H，J = 7.0 Hz), 2.77 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2.10 (s5 3H)，1.43 (s， 9H). 步驟5 {2-[4-(5-胺甲醯基-峨啶-2-基氧基）-3-甲基-苯基]-乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯
步騾4之化合物係使用過氧化氫與碳酸钾，接受水解作用 。自腈形成酸胺之水解程序細節已無遗漏地描述於P45876某 處中。 87653 -460- 1287012 1H-NMR (CDC13 200 MHz) : 8·58 (d，1H，J = 2.4 Ηζ)，8·17 (dd，1H，J = 2·4 # 8.6 Hz)5 7.09-6.90 (m5 4H)5 3.38 (q5 2H, J = 6.7 Hz), 2.77 (t, 2H? J = 7.0 Hz), 2.11(s，3H)，1.43(s，9H). 步驟6 6-[4-(2-胺基·乙基>2-甲基-苯氧基]-菸鹼醯胺
於步驟5之化合物（376毫克，1·01毫莫耳）在CH2C12(20毫升） 中之溶液内，添加三氟醋酸（2·03毫升，26.4毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌2小時。脫除溶劑，並藉SCX管柱純 化，獲得標題化合物（264毫克，96% )。電喷霧MS Μ++1離子 :272·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz): 8.58 (d，1H，J = 2·4 Hz)，8.24 (dd，1H， J = 2.7 # 8.9 Hz), 7.17-6.94 (m, 4H)? 2.94-2.86 (m? 2H)5 2.78-2.71 (m, 2H)? 2.10 (s，3H). 步驟7 將3-甲基-丁醛（60微升，0.22毫莫耳）、得自上文步驟6之胺 (60毫克，0.22毫莫耳）及3A分子篩（670毫克）在甲醇（2毫升） 中合併，將混合物於室溫下攪拌過夜。添加NaBH4 (41毫克， 1.10毫莫耳），並在室溫下攪拌3小時。於矽藻土上過濾混合 物，並脫除溶劑。使粗製混合物藉急騾式層析（溶離劑：CH2 Cl2 / MeOH 80/20)純化，獲得標題化合物（45毫克，60% )。電噴霧 MS M+1 離子=342·1H-NMR (甲醇 a，2〇〇 MHz) : 8·59 (dd，1H，J = 0.8 87653 -461- 1287012 與 2.7 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.4 與 8_6 Hz)，7.19-7.10 (m，2H)，7.00-6.93 (m， 2H)，2.93-2.76 (m5 4H)，2·70_2·62 (m，2H)，2.10 (s，3H), 1.71-1.36 (m，3H)， 0.91 (d，6H，J = 6.4 Hz). 藉由實例1之方法，製備下述實例（實例2_8 )。純化方法係 描述於各情況中 實例652 6-{2-甲基-4-[2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基}-終驗酸胺
純化·· SCX管柱·電喷霧MSM+1離子= (甲醇-d4, 200 MHz)： 8.59 (d5 1H? J = 2.4 Hz)? 8.24 (dd5 1H5 J = 2.4 # 8.6 Hz)? 7.18-7.10 (m，2H)，7.00-6.94 (m，2H)，2.92-2.78 (m，4H)，2.69-2.60 (m，2H)，2.10 (s，3H)， 1.48-1.39 (m，2H)，0.93 (s，9H). 實例653 6-[2-甲基-4-(2-戊基胺基-乙基）-苯氧基]-於驗酸胺
純化：急驟式層析（溶離劑·· CH2Cl2/Et〇Ac/MeOH: NH3 2M 35/60/5) 。電喷霧MSM+1 離子= (甲醇 _d4,200 MHz): 8.59(dd， 1H，J = 0.5 與 2.3 Hz)，8.24(dd，1H，J = 2.6 與 8.8 Hz)，7.17-7.08 (m，2H)， 87653- -462- 1287012 6.98-6.92(m，2H)，2.88-2.75 (m，4H)，2.65-2.57(m，2H)，2,09(s，3H)，1.59-1.25 (m，6H)，0.91 (t，3H，J = 6.4 Hz). 實例654 6-{4-[2-(環己基甲基-胺基)-乙基]-2_甲基苯氧基卜菸鹼醯胺
NH2 • 純化··急騾式層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH9(V10)。電噴霧 MS M+1 離子=368·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) ·· 8.59 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2.7 與 8.6 Ηζ)，7·18·7·10 (m，2H)，7.00-6.93 (m，2H)， 2.85 (bs，4H)，2.50 (d，2H，J = 6·4 Hz)，2·10 (s，3H)，1·77-0·84 (m，11H)· 實例655 6-{4-[2-(3-^ _卞胺基）-乙基]-2-甲基·苯氧基}_於驗酿胺
純化：SCX管柱。電喷霧MSM+1離子^SO^H-NMR(甲醇_d4, 200 MHz) : 8.59 (dd，1H，J = 0.5 與 2.4 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 2·4 與 8.6 Hz)， 7.38-6.92 (m，8H)，3·79 (s5 2H)，2·82 (s，4H)，2.09 (s，3H). 實例656 6·{4·[2-(3-氟-卞胺基)-乙基]-2-甲基-苯氧基}-於驗酸胺甲燒續酸鹽 87653 -463 - 1287012
/S〇3H 使實例655 (實例656之自由態胺）溶於THF中，然後添加甲 烷磺酸（1.0當量），將混合物攪拌1小時，及脫除溶劑，而得 標題化合物。電噴霧MSM+1離子=380· iH-NMR(甲醇_d4, 300 MHz) : 8_59 (bs，1H)，8.28 (dd，1H，J = 1.4 與 8·7 Ηζ)，7.56-7Ό2 (m，8H)， 4.30 (s，2H)，3.36 (t，2H，J = 7·3 Hz)，3.06 (t，2H，J = 7.3 Hz)，2.72 (s，3H)，2.14 (s，3H). 實例657 6-(4-{2-[(雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基）-胺基]-乙基卜2-甲基-苯氧 基）-菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱·· X-TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH9/B= CH3CN。梯度液模式：30至99% Β·流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS Μ+1 離子=378·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8.59 (d，1Η， J = 2.6 Ηζ)，8·24 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.16-6.91 (m，4H)，6.16-5.88 (m， 2H)，2.81-1.81 (m，9H)，2.09 (s，3H)，1.65-0.99 (m，3H)，0.57-0.48 (m，1H). 87653 -464· 1287012 實例658 6-[4-(2-環辛基胺基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-菸鹼醯胺
NH2 純化··急騾式層析（溶離劑：CH2Cl2/MeOH70/30)。電噴霧 MS M+1 離子=382. 1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8.59 (d，1H，J = 2.4 Ηζ)，8·24 (dd，1H，J = 2.4 與 8·6 Hz)，7.18-6.92 (m，4H)，2.95-2.77 (m，5H)， 2·12 (m，1H)，2.10 (s，3H)，1.89-1.46 (m，13H). 實例659 6_{3-氯基-4-[2·(3-甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
3-鼠基-4·(2_硝基-乙婦基）-紛
OH 02Ν 使3-氯基-4-輕基·苯甲酸(980毫克，6·3毫莫耳）、硝基甲燒(2·〇 毫升’ 37.7¾莫耳）及醋酸按（1.9克’ 25.1晕莫耳）溶於醋酸（9 毫升）中，並將反應物在ll〇°C下加熱2小時。於減壓下濃縮 反應物，並使殘留物在醚與水之間作分液處理。分離液層 87653 -465 - 1287012 ，並以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物 藉急驟式層析（溶離劑：EtOAc /己烷20/80與30/70)純化，獲得 標題化合物（1.0 克，80% )。1H-NMR (CDC13，200 MHz): 8.34 (d，1H， J = 13·4 Ηζ)，7·82 (d，1H，J = 13.4 Hz)，7.71 (d，1H，J = 8_6 Hz)，6.94 (d，1H， J = 2.4 Hz)，6.80 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz). 步騾2 4-(2-月安基·乙基）-3-氯基-酉分
於醚中之氫化鋰鋁1·0 Μ (1.50毫升，1.50毫莫耳）内，在0°c 下，添加三氯化鋁（201毫克，1·51毫莫耳）在THF (2毫升）中之 溶液。5分鐘後，添加上文步騾1所獲得之化合物（1〇〇毫克， 0.50當莫耳）在THF (2當升）中之溶液’並將反應物於室溫下攪 样過夜。添加水’然後是3 N HC1 ’以3/1正-丁醇/甲苯萃取 水層。使合併之有機層以硫敗鋼脫水乾燥，並濃縮。SCX離 子父換層析’誕供70毫克（81 % )標題化合物。電噴霧 離子=172.1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) ·· 7.06 (d，1H，J = 8·3 Hz)，6.79 (d，1H，J = 2·4 Hz)，6.65 (dd，1H，J = 2.4 與 8.3 Hz)，2.82 (m，4Η)· 步驟3 [2-(4-羥基-2-氯苯基）-乙基]-胺甲基酸第三_丁酿
87653 -466- 1287012 使上文步驟2所獲得之胺（620宅克’ 3.62毫莫耳）在n2大氣 下溶於無水THF(20毫升）與DMF(1毫升）中，添加二碳酸二_ 第三丁酯（791毫克，3.62毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液， 將混合物於室溫下揽摔過夜。脫除溶劑，並使粗製物藉急 驟式層析（溶離劑：EtOAc /己烷30/70)純化，獲得標題化合物 (670 毫克，68% )。TLCRf(EtOAc / 己烷 20/80) : OW^H-NMR (甲 醇-d4，200 MHz) : 7.06 (d，1H，J = 8·3 Hz)，6.78 (d，1H，J = 2.6 Hz)，6.65 (dd， 1H，J = 2·4 與 8.3 Hz)，3.21 (t，2H，J = 6·7 Hz)，2.78 (t，2H，J = 7.5 Hz)，1.41
將上文步騾3所獲得之酚（650毫克，2.4毫莫耳）、6-氯基菸 驗月g (333愛克’ 2.4宅莫耳）及氯化鋼（115毫克，2.9毫莫耳）在 DMSO (12毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。將混合物 倒入冰水中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以^^28〇4脫水 乾燥，過濾，及脫除溶劑。藉急騾式層析（溶離劑·· Et〇Ac / 己20/80與30/70)純化’獲得標題化合物毫克，90% )。 電喷霧 MS M++l_Boc 基團離子：318.1H-NMR (CDC13，200 MHz): 8.46 (dd，1H，J = 0_5 與 2.2 Hz)，7.94 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.31-7.18 (m， 2H)，7.06-6.98 (m，2H)，3.41 (q，2H，J = 6.7 Hz)，2.95 (t，2H，J = 7.3 Hz)，1.44 (s，9H). 87653 -467- 1287012 步驟5 {2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶_2_基氧基）_2_氯苯基]_乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯
步驟4之化合物係使用過氧化氫與碳酸鉀，接受水解作用 。自腈形成酸胺之水解程序細節已於先前描述。1 h_nmr (甲 醇-d4，200 MHz) : 8.62 (dd，1H，J = 0.8 與 2.7 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2·4 與 8.6 Ηζ)，7_34 (d，1Η，J = 8_3 Hz), 7.22 (d，1Η，J = 2·4 Ηζ)，7·07·7·02 (m，2Η)， 3.34 (m，2Η)，2·92 (t，2Η，J = 7·3 Ηζ)，1·42 (s，9Η)· 步驟6 6-[4_(2·胺基·乙基）-2-氯-苯氧基]-於驗醢胺
步驟5之化合物係使用三氟醋酸，接受水解作用。移除保 護基之水解程序之細節已於先前描述。電噴霧MS M+1離子 =292.11«^11(甲醇-(14,200]^1^):8.60((14111，>0.8與2；71^)5 8.28(dd，lH，J = 2.7 與 8.9Hz)，7.38(d，lH，J = 8.3Hz)，7.24(d，lH，J=：2.4
Hz)，7.09-7.03 (m，2H)，2.94 (s，4H). 步驟7 得自步驟6之化合物（60毫克，0·21毫莫耳）、3_甲基_丁_(24 毫升，〇·23毫莫耳）及3Α分子篩（670毫克）在甲醇(2毫升）中合 87653 -468- 1287012 併，將混合物於室溫下攪拌過夜。添加NaBH4 (41毫克，1.10 毫莫耳），並於室溫下攪拌3小時。於矽藻土上過濾混合物 ，並脫除溶劑。使粗製混合物藉SCX純化，獲得標題化合物 。電噴霧 MS M+1 離子=362·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz): 8.61 (dd， 1H，J = 〇·8 與 2.7 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.38 (d，1H，J = 8.6 Hz)， 7.22 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.07-7.03 (m，2H)，3.03-2.81 (m，4H)，2.70-2.62 (m， 2H)，1.62 (m，1H)，1.48-1.37 (m，2H)，0.92 (d，6H，J = 6.5 Hz). 藉由實例9之方法，製備下述實例（實例10—14)。純化方法 係描述於各情況中 實例660 6-{3-氯基-4-[2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
純化：SCX管柱。電噴霧MS M+1離子=376.1H-NMR (甲醇_d4, 200 MHz) : 8·61 (dd，1H，J = 0.5 與 2.4 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2·7 與 8·9 Hz)， 7.38 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.22 (d，1H，J = 2_4 Hz)，7·09·7·03 (m，2H)，3.02-2.81 (m，4H)，2.69-2.61 (m，2H)，1.49-1.40 (m，2H)，0.93(s，9H). 實例661 6-[3-氯基-4-(2-戊基胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
純化：急驟式層析（溶離劑：CH2C12/Me〇H 90/10)。電噴霧 87653 -469· 1287012 MS Μ+l 離子=362·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) ·· 8·61 (dd，1H，J = 0.8 與 2·4 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Hz)，7.38 (d，1H，J = 8·3 Hz)，7·23 (d， lH，J = 2.4Hz)，7.09-7.03 (m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，2.68-2.61(m，2H)，1.61· 1.47 (m，2H)，1.37-1.28 (m，4H)，0.93 (t，3H，J = 6.7 Hz)· 實例662 6-{3_氯基_4-[2_(環己基甲基-胺基）乙基]-苯氧基}-|f驗酸胺
純化：SCX管柱。電喷霧MSM+1離子= 388· iH-NMR (甲醇-d4, 300 MHz) ： 8.63 (d，1H，J= 1·8 Hz)，8.28 (dd，1H，J = 2.4 與 8.5 Hz)，7.37 (d，1H，J = 8.2 Hz)，7.22 (d，1H，J = 2.2 Hz), 7.07-7.03 (m，2H)，3.01-2.81 (m， 4H)，2.49 (d，2H，J = 6.7 Hz)，1.79-1.68 (m，5H)，1.61-1.42 (m，1H)，1.38-1.17 (m, 3H), 0.99-0.85 (m5 2H). 實例663 6-{3-氯基-4-[2-(3-氟-爷胺基)-乙基]•苯氧基}-於驗醯胺
純化：SCX管柱。電喷霧MSM+1離子s^O^H-NMR(甲醇_d4, 300 MHz): 8·63 (d，1H，J = 2.2 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 2.4 與 8·7 Hz)，7.36-6.95 (m，8H)，3.82 (s，2H)，3.01-2.81 (m，4H)· 87653 -470- 1287012 實例664 6-(4-{2-[(雙環并[2.2.1]庚-5-婦-2-基甲基)-胺基]-乙基卜3-氯_苯氧基 )-於驗酿胺
純化：SCX管柱。電噴霧MS M+1離子= 398.4-^11(甲醇_d4, 200 MHz) · 8.61 (dd，1H，J = 〇·5 與 2.4 Hz)，8.26 (dd，1H，J = 2·4 與 8.6 Hz) 7.40-7.03 (m，4H)，6.18-5.92 (m，2H)，3.01-2.66 (m，6H)，2.40-2.18 (m，2H)， 1.95-1.83 (m，1H)，1·64-1·11 (m，3H)，0.60-0.50 (m，1H). 實例665 6-{2,6-二氟-4-[2-(3-甲基·丁基胺基）·乙基]_苯氧基卜於鹼醯胺
2,6_—說-4-(2-硝基乙晞基）-齡
使醛（2,6-二氟斗羥基苯甲醛）(2.27克，R4毫莫耳）、硝基甲 k (4.7笔升，86.4宅莫耳）及醋酸銨（4·4克，57·6毫莫耳）溶於 87653 -471 - 1287012 醋酸（22毫升）中，並將反應物在110°C下加熱1小時30分鐘。 於減壓下濃縮反應物，並使殘留物在醚與水之間作分液處 理。分離液層，並以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使粗製物藉急驟式層析（溶離劑：EtOAc/己烷22/78)純化 ，提供標題化合物（2.05克，產率：71%)。電喷霧MS M-1離 子=200.1H-NMR (CDC13，200 MHz): 7.84 (d，1H，J = 13·7 Ηζ)，7·45 (d，1H， J = 13.7 Hz)，7.19-6.99 (m，2H). 步騾2 4-(2-胺基-乙基）-2,6-二氣-紛
於醚中之氫化鋰鋁1·0 Μ (30毫升，29.8毫莫耳）内，在〇。(：下 ’添加三氯化鋁（4·〇克，29.8毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶 液。5分鐘後，添加上文步驟1所獲得之化合物（2 〇克，9 95 毫莫耳）在THF (40毫升）中之溶液，並將反應物於室溫下攪拌 過夜。添加水，然後是3 NHC1，以3/1正_ 丁醇/甲苯萃取水 層。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮。scx離子 父換層析’獲得1·5〇克（87% )標題化合物。電噴霧MS M+1離 子=174. 1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz): 6 95·6 78 (m，2H)，3 14 (t，2H，j = 7.0 Hz)5 2.86 (t, 2H, J = 7.3 Hz). 步驟3 [2-(3,5-二氟-4-羥基-苯基）_乙基]_胺甲基酸第三-丁酯 87653 -472- 1287012
在A大氣下，使上文步·驟2所獲得之胺（ι·5克，8.67毫莫耳） 溶於無水THF(22毫升）中，添加二碳酸二-第三丁酯（1·89克， 8.67毫莫耳）在THF (22毫升）中之溶液，將混合物於室溫下攪 拌過夜。脫除溶劑。藉急驟式層析（溶離劑·· Et0Ac /己烷1/4 與1/1)純化，獲得所要之化合物（1·4〇克）。iH-NMR(CDCl3, 200 MHz): 6.85-6.66 (m，2H)，3·31 (q，2H，J = 6·2 Ηζ)，2·69 (t5 2H，J = 7·0 Hz)， 1.44 (s5 9H). 步騾4 {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基）-3,5_二氟-苯基]_乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯
將上文步·驟3所獲得之酚（1.31克，4·8毫莫耳）、6-氯基菸鹼 腈（700毫克，5.04毫莫耳）及氫化鈉（290毫克，7.2毫莫耳）在 DMSO (25毫升）中之溶液，於室溫下攪拌18小時。將混合物 倒入冰水中，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2s〇4脫水 乾燥，過濾，及脫除溶劑。藉急驟式層析（Et〇Ac /己烷20/80 與34/66)純化，獲得標題化合物（950毫克，51%)。111- NMR (CDC13，200 MHz) : 8.41 (dd，1H，J = 〇·8 與 2.1 Hz)，7.97 (dd，1H，J = 2.4 與 8.6 Ηζ)，7·18 (dd，1H，J = 0.8 與 8·6 Hz)，6.92-6.81 (m，2H)，3.39 (q，2H， 87653 -473 - 1287012 J = 6.9 Hz)，2.81 (t，2H，J = 6.7 Hz)，1.45 (s，9H). 步驟5 {2-[4-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）_3,5-二氟-苯基]-乙基卜胺甲基 酸第三-丁酯
使用過氧化氫與碳酸鉀，使步騾4之化合物接受水解作用 。自腈形成醯胺之水解程序細節已無遺漏地描述於p-15876某 處中。1H-NMR (甲醇 _d4，300 MHz) : 8·58 (d，1H，J = 2·4 Ηζ)，8·31 (dd， 1H，J = 2·4 與 8.7 Hz)，7·19 (d，1H，J = 8·7 Hz)，7·02-6·98 (m，2H)，3.35-3.30 (m， 2H)，2.81 (t，2H，J = 7.1 Hz)，1.44 (s，9H)· 步騾6 6-[4-(2-胺基-乙基）_2,6二氟-苯氧基]-菸鹼醯胺
於步驟5之化合物（930毫克，2.37毫莫耳）在CH2C12 (50毫升） 中之溶液内，添加三氟醋酸（4.7毫升，61.5毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌2小時。脫除溶劑，並藉SCX管柱純化 ’獲得標題化合物（658毫克，95% )。電嘴霧MS M++1離子： 294·1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz) : 8.56 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.30 (dd，1H， J = 2.4 與 8.9 Hz)，7.18 (d，1H，J = 8·9 Hz)，7.05-6.95 (m，2H)，2·96·2·74 (m， 87653 -474- 1287012 將3-甲基-丁醛（26微升，0.24毫莫耳）、得自上文步驟6之胺 及3A分子篩（900毫克）在甲醇（3毫升）中合併，於室溫下將混 合物攪拌過夜。添加NaBH4 (45毫克，1.20毫莫耳），並在室溫 下攪拌3小時。於矽藻土上過濾混合物，並脫除溶劑。使粗 製物接受SCX管柱，獲得固體，使其進一步藉HPLC (管柱： X-TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = CH3CN。梯度液模式 :30至70% B·流率·· 1毫升/分鐘）純化，獲得標題化合物（42 毫克）。電噴霧 MSM+1 離子=364· iH-NMR(甲醇-d4,300MHz): 8.60 (d，1H，J = 2.0 Hz)，8.32 (dd，lH，J = 2.2 與 8.5 Hz)，7.19(d，lH，J = 8.7 Hz)，7.01-6.98 (m，2H)，2·85 (m，4H)，2.63 (m，2H)，1.62 (m，1H)，1.42 (q，1H， J = 7.3 Hz)5 0.92 (d? 6H? J = 6.5 Hz). 藉由實例665之方法，製備下述實例（實例666-669)。純化方 法係描述於各情況中 實例666 6-{4-[2-(3,3-二甲基-丁基胺基）-乙基]-2,6-二氟_苯氧基}-菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱：XTerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = CH3CN。梯度液模式：30至99% Β·流率：1毫升/分鐘）。電 喷霧 MS Μ+1 離子=378.1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz) : 8.48 (d，1Η， 87653 -475 - 1287012 J = 2.4 Hz)，8.23 (dd，1H，J = 2·4 與 8.5 Hz)，7.12 (d，1H，J = 8.5 Ηζ)，7·00-6·93 (m，2H)，2.91-2.78 (m，4H)，2.67-2.61 (m，2H)，1.43-1.38 (m，2H)，0.87 (s，9H)· 實例667 6-[2,6-二氟-4-(2-戊基胺基-乙基）-苯氧基]-菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱：X-TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = CH3CN。梯度液模式·· 25至70%B·流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS M+1 離子=364.1H-NMR (甲醇-d4，300 MEz) : 8.59 (d，1H， J = 2.4 Hz)，8.32 (dd，1H，J = 2.4 與 8.7 Hz)，7.19 (d，1H，J = 8.7 Hz)，7.02-7.00 (m，2H)，2.88 (m，4H)，2.65 (t，2H，J = 7.3 Hz)，1.55 (m，2H)，1.35 (m，4H)， 0.93 (t，3H，J = 6.7 Hz). 實例668 6-{4-[2-(環己基甲基-胺基)_乙基]·2,6-二氟苯氧基}•菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱：X_TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = CH3CN。梯度液模式：30至99% B.流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS M+1 離子=390·1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz) ·· 8.48 (d，1H， J = 2.4 Hz), 8.23 (dd5 1H, J = 2.4 # 8.9 Hz), 7.11 (d5 1H5 J = 8.8 Hz), 6.99-6.92 87653 -476- 1287012 (m，2H)，2.83 (m，4H)，2.47 (d，2H，J = 6.9 Ηζ)，1·72_1·59 (m，5H)，1.55-1.41 (m， 1H)，1.31-1.05 (m，3H)，0.94-0.81 (m，2H). 實例669 6-{4-[2-(環丙基甲基-胺基）-乙基]-2,6-二氟-苯氧基}-菸鹼醯胺
純化：HPLC(管柱：X_TerraMSC18.A=10MmNH4HCO3pH8/B = MeOH。梯度液模式：35至80% B.流率：1毫升/分鐘）。電 噴霧 MS M+1 離子=348· 1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz) : 8.59 (d，1H， J = 2·4 Hz)，8.32 (dd5 1H，J = 2.4 與 8·7 Hz)，7.19 (d，1H，J = 8·7 Hz)，7.02-7.00 (m，2H)，2.93-2.83 (m，4H)，2.50(d，2H，J = 6.9Hz)，U0-0.90(m，lH)，0.55-0.49 (m，2H)，0.20-0.15 (m，2H). 一般程序：還原胺化作用（實例670-693) 於胺（1當量）、醛（1·5當量）在5% AcOH /甲醇（0·2 Μ)中之混 合物内，添加NaCNBH4(5當量），並在氮大氣及室溫下，將 所形成之反應混合物攪拌2小時。反應可藉電喷霧MS或TLC 監測。將醋酸乙酯添加至反應混合物中，並以飽和NaHC03 水溶液洗條兩次。分離有機層，以無水NaS〇4脫水乾燥，及 蒸發溶劑，而產生殘留物，使其藉急騾式層析純化，使用 氯仿/乙醇/ NH4OH，94.5/5/0.5)，而得標題化合物，為白色固 體。 實例670 87653 - 477 - 1287012 6-[4-((3-甲基-丁基），環丙基甲胺基甲基)-2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題化合物係藉由6-[2-氟基-4_((3•甲基·丁基）胺基甲基）苯氧 基]菸鹼醯胺以環丙基羧醛之還原胺化作用而製成。 83%產率。熔點94_5°C。 _ 1H NMR (CHC13 -d3) 5 : 8.55 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.15 (dd，1H，J = 8.5,2.4
Hz)，7.28-7.10 (m，3H)，6.98 (d，1H，J = 8.5 Hz)，6.53 (bs，2H)，3·62 (s，2H)， 2.56 (t，2H，J = 7·4 Hz)，2.33 (d，2H，J = 7.4 Hz)，1.65-1.55 (m，1H)，1.55-1.40 (m，2H)，0.85 (d，6H+1H，J = 6.5 Hz)，0.47 (m，2H)，0.53 (m，2H). 13CNMR(CHCl3-d3) 5 : 167.9, 165.4, 156.4, 153.1，147.6, 139.7, 139.3， 125.0, 123.5, 117.3, 110.9, 59.0, 58.0, 52.3, 36.2, 26.6, 23.1，8.9, 4.3. MS(電喷霧）：386.2(M++1). 實例671 ⑩ 6-[4-((3-甲基-丁基），環己基甲胺基甲基）_2_氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題化合物係藉由6-[2-氟基_4-((3-甲基-丁基）胺基甲基）苯氧 基]菸鹼醯胺以環己基羧醛之還原胺化作用而製成。 71%產率。熔點ii(M°c 87653 -478- 1287012 1H NMR (CHC13 -d3) (5 : 8·55 (d，1H，J = 2·3 Hz)，8.15 (dd，1H，J = 8.6, 2.3 Hz)，7·28_7·10 (m，3H)，6.98 (d，1H，J = 8.6 Hz)，6.37 (bs，2H)，3.49 (s，2H)， 2.40 (t，2H，J = 7.2 Hz)，2.15 (d，2H，J = 7.2 Hz)，1.75-1.10 (m，13H)，1.55-1.40 (m，2H)，0.83(d，6H+lH，J = 6.6Hz)· 13CNMR(CHCl3-d3) 5 : 167.8,165.5,156.4,153.1，147.5,139.7, 139.1， 124.9,123.5, 117.2, 110.9, 69.0, 61.8, 58.9, 52.9, 43_0, 36.5, 32.2, 29.9, 26.5， 23.0. MS (電噴霧）：428.4 (M++1). # 實例672 6-[4-(((3-p比淀基乙基），乙胺基甲基）-2-^基苯氧基]於驗酸胺
標題化合物係藉由6-[2·氟基-4·((3-甲基-丁基）胺基甲基）苯氧 基]菸鹼醯胺以乙醛之還原胺化作用而製成。 51%產率。 1H NMR (CHC13 -d3) ά : 8.58 (bs，1Η)，8.40 (bs，2Η)，8.20 (dd，1Η，J = 8.9, 2·4 Hz)，7·45 (d，1H，J = 7·7 Hz)，7.25 (dd, 1H，J = 7.9, 3.8 Hz)，7.15-7.00 (m， 4H)，6.80 (bs，1H)，6.20 (bs，1H)，3.59 (s，2H)，2.70 (m，4H)，2.55 (c，2H，J = 7.0 Hz)，1.04 (t，3H，J = 7.0 Hz). 13CNMR(CHCl3-d3) 5 : 167.7,165.3, 156.4,153.1，150.3,147.6,139.8， 139.5,139.4, 139.3, 136.8, 136.4, 125.0, 124.7, 123.6, 116.9, 110.9, 57.6, 57.7, 47.7,31.3, 12.2. 87653 -479- 1287012 MS (電噴霧）：395.4 (M++l)_ 實例673 6-[4_(環丙基甲胺基甲基氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題產物係按照標準還原胺化作用技術，以環丙基甲胺與 6-(4-甲醯基-2-氟基苯氧基）菸鹼醯胺製成。
58%產率。熔點128-9°C 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.60 (d? 1H? J = 2.4 Hz), 8.27 (dd? 1H, J = 8.7, 2.4 Hz)，7.33-7.18 (m，3H)，6.98 (d，1H，J = 8.7 Hz), 3.81 (s，2H)，2.44 (d，1H，J = 6.7Hz)，1.00(m，lH)，0.51(m，2H)，0.16(m，2H)· 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 170.0, 166.6, 157.9, 154.6, 149.1，141.0, 140.7， 126.8, 126.3, 125.3, 118.2, 111.8, 55.2, 53.7, 11.8,4.5. MS(電噴霧）：316.1 (M++1).
實例674 6-[4-(環己基甲胺基甲基）-2-氟基苯氧基]於鹼醯胺
標題產物係按照準還原胺化作用技術，以環己基曱胺與6-(4-甲基-2-氣基冬乳基）於驗酸胺製成。 58%產率。熔點152-3°C。 1H NMR (MeOH-d4) (5 : 8.60 (d，1H，J = 2·2 Hz)，8.26 (dd，1H，J = 8.5, 2.2 87653 • 480 - 1287012 Ηζ)，7·35-7·15 (m，3H)，7.01 (d，1H，J = 8·7 Hz)，3.78 (s，2H)，2.45 (d，1H，J = 6.7 Hz)，1.90-1.65 (m，5H)，1.55 (m，1H)，1.45-U5 (m，3H)，1.00-0.80 (m，2H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 170.0, 166.7, 157.9, 154.6, 149.1，141.2, 140.8， 126.8, 126.3, 125.3, 118.2, 111.7, 57.0, 54.1，39.2, 32.9, 28·1，27·5· MS(電噴霧）：358.1 (M++1)· 實例675 6-[4-(環庚基胺基甲基>2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題產物係按照準還原胺化作用技術，以環庚基胺與6-(4-甲醯基-2-氟基苯氧基）菸鹼醯胺製成。 69%產率。 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.59 (d5 1H5 J = 2.2 Hz), 8.26 (dd51H, J = 8.5,2.2 Hz), 7.34-7.18(m，3H)，7.10(d，lH，J = 8.7Hz)，3.80(s，2H)，2.75(bs，lH)，1.85-1.70 (m，5H)，1.70-1.35 (m，7H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 ·· 170.0, 166.7, 157.9, 154.6,149.1，141.2, 126.8， 126.4, 126.3, 125.3, 118.3, 111.7, 58.3, 34.9, 28.6, 27.4,25.8. MS(電噴霧）：358.1 (M++1). 實例676 6-[4-(環辛基胺基甲基)-2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺 87653 -481 - 1287012
標題產物係按照準還原胺化作用技術，以環辛基胺與6-(4-甲醯基-2-氟基苯氧基）菸鹼醯胺製成，49%產率。 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.59 (d5 1H5 J = 2.4 Hz), 8.26 (dd51H5 J = 8.7, 2.4
Hz), 7.40-7.20 (m，3H)，7·08 (d，1H，J = 8·7 Hz)，3.78 (s，2H)，2.68 (bs，1H)， 2.00-1.85 (m，2H)，1.80-1.40 (m，14H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 170.0, 166.7, 157.9, 154.6, 149.1，141.1，140.9, 126.8, 126.3, 125.3, 118.2, 111.7, 59.6, 51.4, 38.8, 35.6, 29.7, 26.0· MS(電喷霧）：372.3 (M++1). 實例677 6-[4-(第三-丁基胺基甲基)-2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺
c〇nh2 標題產物係按照準還原胺化作用技術，以第三-丁基胺與6_ (4-甲酸基-2-氟基苯氧基）If驗酿胺製成，12%產率。 1H NMR (MeOH-d4)占：8.58 (d，1H，J = 2.4 Hz)，8.27 (dd，1H，J = 8.7, 2.4 Hz)，7.35-7.20(m，3H)，7.10(d，lH，J = 8_7Hz)，3.75(s，2H)，1.22(s，9H). 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 170.1，166·7, 157.6, 154.6, 149.0, 141.6, 141.5， 126.8,126_4, 125.3, 118.4, 111·6, 52.4, 47.5, 29.1. 87653 -482- 1287012 MS(電噴霧）：318.1 (M++l)_ 實例678 6-[4<2-呋喃基甲胺基甲基）-2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺
conh2 標題產物係按照準還原胺化作用技術，以2-呋喃基甲胺與 6-(4-甲醯基-2-氟基苯氧基）菸鹼醯胺製成。 · 27%產率。 1H NMR (MeOH-d4 ) δ ： 8.60 (d, 1H5 J = 2.0 Hz), 8.26 (dd5 1H, J = 8.7, 2.0 Hz)，7.46 (bs，1H)，7.30-7.15 (m，3H)，7.08 (d，1H，J = 8.5 Hz)，6.37 (bs，1H)， 6.29 (bs，1H)，3.77 (s，4H)· 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 170.0, 166.7, 158.0, 154.8, 149.1，143.7, 141.2， 140.5, 140.4, 126.8, 126.4, 126.3, 125.3, 118.3, 111.7, 109.1，52.9, 46.0. MS(電喷霧）：342.1 (M++1). 實例679 ® ⑸-6-[4-(甲芊基胺基甲基)_2_氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題化合物係按照標準還原胺化作用，以（s)_甲苄基胺與 6-(4-甲酿基氟基苯氧基）菸鹼醯胺製成。 50%產率。 87653 -483- 1287012 1H NMR (MeOH-d4) 5 : 8.59 (d，1H，J = 2.0 Hz)，8.30 (dd，1H，J = 8.5, 2.0 Hz)，7.40-7.30 (m，4H)，7.28 (m，1H)，7.18 (m, 2H)，7.09 (m, 2H), 3·81 (c，1H， J = 6.7 Hz)，3.60 (AB 系統，2H)，1.39 (d，3H，J = 6_7 Hz). 13CNMR(MeOH-d4) (5 : 170.1，166.7, 157.9, 154.6, 149.0, 146.4, 141.2, 130.0, 128.4, 127.2, 126.8, 126.3, 126.2, 125.2, 118.1，111.7, 58.9, 51.7, 24.5. MS(電噴霧）：366.1 (M++1). 實例680 (R)-6-[4-(甲芊基胺基甲基)-2-氟基苯氧基]菸鹼醯胺
標題化合物係按照標準還原胺化作用，以（R)-甲苄基胺與 6-(4-甲醯基-2-氟基苯氧基）菸鹼醯胺製成。 39%產率。 1H NMR (MeOH-d4) δ ： 8.59 (d? 1H? J = 2.0 Hz), 8.30 (dd5 1H? J = 8.5, 2.0
Hz)，7.40-7.30 (m, 4H)，7·28 (m，1H)，7.18 (m，2H)，7·09 (m，2H)，3.81 (c，1H， J = 6.7 Hz)，3.60 (AB 系統，2H)，1.39 (d，3H，J = 6.7 Hz)· 13CNMR(MeOH-d4) 5 : 170.1，166.7, 157.9, 154.6, 149.0, 146.4, 141.2， 130.0, 128.4, 127.2, 126.8, 126.3, 126.2, 125.2, 118.1，111.7, 58.9, 51.7, 24.5. MS(電喷霧）：366.1 (M++1). 實例681 6-(4-乙胺基甲基-2·氟-苯氧基）-菸鹼醯胺之合成 87653 -484- 1287012
使用乙胺與2-氟基-4-甲醯基苯氧基菸鹼醯胺，以72%產率 獲得標題產物。 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 5 : 8.54 (dd，J = 1·8，1Η)，8.27 (dd，J = 7.4, 1.6 Hz, 1H)，8.00 (br s，1H)，7·46 (br s，1H)，7.3_7·1 (m，4H)，3.68 (s, 2H)，2.49 (q， 2H)，1.02 (t，J = 4.6 Hz，3H). MS(電喷霧）：（M++1)290.2 實例682 6-(2-氟基-4-丙胺基甲基-苯氧基）-菸鹼醯胺之合成
使用正-丙基胺與2-氟基-4-甲醯基苯氧基菸鹼醯胺，獲得標 題產物。 MS (電喷霧）：（M++1) 304.2 (M+-1) 302.3 HPLC = 90% @ 5.66m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB_苯基4.6毫米X 15公分X 5微米，；I =254nM.de 實例683 基-4-己基胺基甲基-苯氧基）-於驗酸胺之合成 87653 -485 - 1287012 〇
使用己胺與2-氟基_4_甲醯基苯氧基菸鹼醯胺，獲得標題產 物。 MS(電喷霧）：（M++1)346.2(M+-1)344.4 HPLC = 98% @ 5.98m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0·1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB-苯基4.6毫米X 15公分X 5微米，；I = 254 nM.de 實例684 6_[2_氟基-4-(異丁基胺基-甲基）-苯氧基]-菸鹼醯胺之合成
使用異丙胺與2-氟基斗甲醯基苯氧基菸鹼醯胺，獲得標題 產物。 MS(電噴霧）：（M++1) 318.2 HPLC = 94% @ 5.72m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB苯基4.6毫米X 15公分X 5微米，λ = 254 nM.de 實例685 6-[2-氟基-4-(異丁基胺基-甲基 >苯氧基]-菸鹼醯胺之合成 87653 -486- 1287012
使用2,2-二甲基丙胺與2-氟基-4-甲醯基苯氧基菸鹼醯胺，獲 得標題產物。 MS(電喷霧）：（M++1)332_2(M+-1) 330.4 HPLC = 99% @ 5.79m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB-苯基4.6毫米X 15公分X 5微米，；I = 254 nM.de 實例686 3-氟基-4-{4-[(2-吡啶-2-基-乙胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺之合成
使用2-吡啶并-2-乙胺與4-甲醯基笨氧基-3-氟基苯甲醯胺（實 例243步騾3)，以52%產率獲得標題產物。 1H NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 8.41 (d，J = 1.8, 1H)，8·37 (dd，J = 4.8, 1.5 Ηζ，1Η)，7·78 (d，J = 1.8, 1Η)，7·74·7·64 (m，2Η)，7.38-7.33 (m，3Η)，7.07-6.97 (m，3H)，3.77 (s，2H)，2.85 (s，4H). HPLC = 94% @ 5.56m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1% TFA)歷經 10 分鐘，ZorbaxSB-苯基4.6毫米xl5公分x5微米，A=254nM.de MS (電噴霧）：（M++1) 366.1 (M+-1) 364.3 實例687 87653 -487- 1287012 2-氟基冰{4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺之合成
使用3-甲基丁胺與4-甲醯基苯氧基-2-氟基苯甲醯胺，以10 %產率獲得標題產物。 1H NMR (CD3 OD5 300 MHz) δ ： 7.82 (m5 1H), 7.42(4 J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d，J = 8.7 Hz，2H)，6.83 (dd，J = 6·9, 2·1 Hz，1H)，6.72 (dd，J = 12.6, 2.1 Hz， 1H)，3.77 (s，2H)，2.65-2.59 (m，2H)，1.66-1.57 (m，1H)，1.47-1.40 (m，2H)， 0.91 (d，J = 6.6 Hz，6H)· MS(電噴霧）：（M++1) 331.2 實例688 3-甲氧基-4-{4-[(3-甲基·丁基胺基)-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺之合成
使用3-甲基丁胺與4-甲醯基苯氧基-3-甲氧基苯甲醯胺，以15 %產率獲得標題產物。 1H NMR (CD3 OD, 300 MHz) δ ： 7.62 (d5 J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd5 J = 8.1? 1.8 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.7, 2H)，6.96 (d，J = 8.1，1H)5 6.88 (d，J = 8.4, 2H)， 3.77 (s，2H)，2.62-2.57 (m，2H)，1.65-1.56 (m，1H)，1.46-1.38 (m，2H)，0.90 (d， J = 6·6 Hz，6H). MS(電噴霧）：（M++1)343.25 87653 -488 - 1287012 HPLC = 98% @ 5.95m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 〇·1% TFA)歷經 10 分鐘，ZorbaxSB•苯基4·6毫米xl5公分x5微米，A=254nM.de 實例689 2_甲基斗{4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]•苯氧基苯甲醯胺之合成
使用3-甲基丁胺與4-甲醯基苯氧基-2-甲基苯甲醯胺’以71 %產率獲得標題產物。 1H NMR (CD3 OD5 300 MHz) δ ： 7.42 (d? J = 8.4 Hz, 1H)? 7.36 (d5 J = 6.6 Hz5 2H)，6.97 (d，J = 8.4, 2H)，6.67-6.83 (m，2H)，3.74 (s，2H)，2.65-2.58 (m，2H)， 2·40 (s, 3H)，1.63-1.59 (m，1H)，1.47-1.39 (m，2H)，0.91 (d，J = 6·6 Hz，6H). MS (電喷霧）：（M++1) 341.3 (M+-1) 239.4 HPLC = 91% @ 6.07m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0_1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB-苯基4.6毫米x 15公分x5微米，；l =254 nM.de 實例690 3-甲基-4-{4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺之合成
使用3-甲基丁胺與4-甲醯基苯氧基-3-甲基苯甲醯胺，以60 %產率獲得標題產物。 1H NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 : 7.81 (d，J = 0.9 Hz，1H)，7.68-7.64 (m，1H)， 87653 -489- 1287012 7.35 (d，J = 6.6, 2H)，6.92 (d，J = 6.6, 2H)，6.81 (d，J = 6.6, 1H)，3.75 (s，2H)， 2.64-2.60 (m，2H)，2.31 (s，3H)，1.64-1.60 (m，1H)，1_47-1·41 (m，2H)，0.92 (d， J = 6.6 Hz, 6H). MS(電喷霧）：（M++1)327.2 實例691 3-氟基_4-{4-[3-甲基丁基胺基）-甲基]苯氧基}-苯甲醯胺
F 使用實例243步騾3之中間物與3-甲基丁胺，進行還原胺化 作用，獲得標題化合物，96%產率。 1H NMR (CD3 OD? 200 MHz) δ ： 7.76 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H)5 7.69-7.63 (m，1H)，7.36 (d，J = 6.7 Hz，2H)，7.08-6.97 (m，3H)，3.73 (s，2H)，2.65-2.55 (m， 2H)，1.67-1.53 (m，1H)，1.47-1.36 (m，2H)，0.90 (d，J = 6·4 Hz，6H). HPLC = 98% @ 6.00m (5/95 至 95/5 ACN/(在水中之 0.1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB-苯基4.6毫米x 15公分x 5微米，λ = 254 nM.de MS(APCI) ： (M++l) 331.1 實例692 3-氟基-4-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基}-3-亂-苯甲酸胺
F 87653 -490- 1287012 使用實例243步騾3之中間物與3,3-二甲基丁胺，進行還原 胺化作用獲得標題化合物，62%產率。 1H NMR (CD3 OD5 200 MHz) δ ： 7.76 (dd? J = 11.6, 2.2 Hz, 1H)3 7.74-7.64 (m, 1H)，7.36 (d，J = 6·7 Hz，2H)，7.08-6.97 (m，3H)，3.73 (s，2H)，2.64-2.56 (m，2H)， 1·49-1·41 (m，2H)，2.1 (s，9H)· MS(APCI)： (M++1)345.2 實例693 3-氟基-4-(4-戊基胺基甲基-苯氧基)·苯甲酸胺
使用實例243步騾3之中間物與戊基胺，進行還原胺化作用 ，獲得標題化合物，94%產率。 1H NMR (CD3 OD，200 ΜΗζ) δ : 7.77 (dd，J = 11.6, 2.2 Hz，1H)，7.74-7.69 (m， 1H)，7.36 (d，J = 6·7 Hz，2H)，7·08_6.97 (m，3H)，3.73 (s，2H)，2.60-2.53 (m，2H)， 1.57-1.50 (m，2H)，1,39-1.29 (m，4H)，0.91 (t，J = 6.7 Hz，3H). MS(APCI)： (M++l) 331.1 實例694 3,5-二氟-4-{4-[3-甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲驢胺
87653 -491 - 1287012 步驟1 3,5-二氟-4-(4-甲醯基苯氧基）苯甲腈
OHC
於回流溫度下，在無水DMF中，4-羥基苯甲醛與3,5-二氟苯 甲腈之鹼性置換反應，使用碳酸鉀，獲得上述化合物。 76%產率 1H NMR (CDC13,200 MHz) δ ： 9.93 (s5 1Η)5 7.87 (d5 J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d5 J = 6.6Hz，2H)，7.04(d，J = 8.4Hz，2H). 13 C NMR (CDC13，300 MHz) 5 : 189.9, 157.4, 152.0 (d，1 JCF= 252.1)，146.9 (d，2 JCF= 11.0)，132.2, 132.0, 129.0, 128.7, 128.6, 120.3, 120.0, 119.9 (d，3 JCF = 1.4)，116.7, 116.3 (d，3 JCF= 2.3)，107.1 (d，2 JCF= 8·1)，15·0· 步騾2 3,5_二氟_4·(4-甲醯基苯氧基）苯甲醯胺
〇
F 步驟1化合物之水解作用，係按前述使用過氧化氫與碳酸 鉀，在DMSO中獲得上述化合物，99%產率。 1H NMR (DMS05 200 MHz) δ ： 9.89 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H)5 7.90 (d5 J = 8.8 Hz，2H)，7.80 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.71 (br s，1H)，7·18 (d，J = 8.8 Hz，2H). MS (APCI) : (M++1) 278.0 (M+-1) 276.0 87653 -492- 1287012 步騾3 3,5-二氟-4-{4-[3-甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺
F 步驟2化合物以3-甲基丁胺之還原胺化作用係獲得標題化 合物，61%產率。 1H NMR (CD3 OD, 200 MHz) δ ： 7.66 (d5 J = 8.9 Hz, 2H)? 7.31 (d5 J = 8.6 Hz, 2H)，6.91 (d，J = 8·6 Hz，2H)，3.70 (s，2H)，2.60-2.53 (m，2H)，1.66-1.49 (m，1H)， L46-L35 (m，2H)，0·89 (d，J = 6·4 Hz，6H). MS(APCI)： (M++l) 349.1
實例695 3-氟基-4-(4-{[甲基-(3-甲基-丁基)-胺基]_甲基卜苯氧基）-苯甲醯胺 之合成
使用甲醛與實例691化合物之還原胺化作用，係獲得標題 產物。 1H NMR (CD3 OD，300 ΜΗζ) ά : 7.76 (dd，J = 11.4,1.8 Hz，1H)，7.68-7.65 (m， lH)，7.34(d，J = 6.6,2H)，7.08(m，lH)，7.00(d，J = 6.6,2H)，3.51(s，2H)，2.44-2.39 (m，2H)，2.20 (s，3H)，1·60-1·55 (m，1H)，1.47-1.39 (m，2H)，0.90 (d，J = 87653 -493 - 1287012 6.6 Hz? 6H). MS(電喷霧）：（Μ++1)345·2(Μ+-1) 343.3 實例696 3,5-二氟-4-(4-{[甲基-(3-甲基-丁基)-胺基]-甲基卜苯氧基）-苯甲醯 胺之合成
使用甲醛與實例694步騾3化合物之還原胺化作用，係獲得 標題產物，66%產率。
1H NMR (CD3 OD5 300 MHz) δ ： 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H)5 7.28 (d5 J = 8.4 Hz5 2H)，6.90 (d，J = 8·4 Hz，2H)，3.47 (s，2H)，2·41-2_36 (m，2H)，2.17 (s，3H)， 1.60-1.50 (m，1H)，1.45-1.39 (m，2H)，0.88 (d，J = 6.6 Hz，6H). MS(電喷霧）：（M++1) 363.2 (M+-1) 361.3 實例697
之合成 於實例227在氯仿中之溶液内，添加m-CPBA (1.01當量），並 將反應混合物於室溫下攪拌6小時。以數滴碳酸氫鈉使反應 淬滅。分離有機相，並以硫酸鍰脫水乾燥，過濾，及濃縮 ，而產生白色固體。經由溶離經過5克ISCO®管柱CHC13 : 30 % (EtOH : NH4OH 10% )而純化，獲得標題化合物，為固體。 87653 -494- 1287012 20%產率 1H NMR (CD3 OD，300 MHz) 5 ·· 8.59 (dd，J = 1.8, 0.9 Hz，1H)，8.28-8.25 (m， 1H)，7.55 (s，1H)，7.46 (d，J = 8·4, Hz，1H)，7.11 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.03 (d，J = 8.7Hz，lH)，4.37(q，2H)，3.12-3.07(m，2H)，2.99(S，3H)，2.17(S，3H)，2.00· 1.80(m，1H)，L81-1.70(m，1H)，1.69-1.60 (m，1H)，0.98 (dd，J = 6.6,1.2 Hz， 6H). MS(電喷霧）：（M++1) 358.1 (M+_l) 356.3 HPLC = 90% @ 5.94m (5/95 至 95/5ACN/(在水中之 0.1% TFA)歷經 10 分鐘，Zorbax SB-苯基4·6毫米x 15公分x 5微米，又=254 nM.de 實例698 4-{2-氯基-4_[(2…塞吩-2_基-乙胺基）-甲基]苯氧基卜苯甲醯胺
步騾1 :中間物1之製備 4-(2-氯基-4-甲醯基苯氧基苯甲醯胺
將3-氯基-4-氟基苯甲酸（3.28克，20.7毫莫耳）、4-#呈基苯甲 醯胺（3.12克，22.7毫莫耳）、碳酸鉀(4.29克，31.0毫莫耳）及二 甲基乙醯胺（80毫升）在燒瓶中混合。將反應物加熱至1〇(rc， 歷經3小時。冷卻至環境（室内）溫度，並倒入水（2〇〇毫升）中 。研製後，過濾所形成之固體，並於真空泵上乾燥，獲得 87653 -495· 1287012 產物（5.35 克，94% )。1H NMR (DMSO_d6 ) 9.94 (s, 1H)，8.13 (d，J = 1.7 Hz， 1H)? 7.98 (bs? 1H), 7.94 (d? J = 8.5 Hz, 2H)? 7.88 (dd? J = 1.7 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (bs，1H)，7.21 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.14 (d，J = 8.5 Hz，2H). 步騾2 : 將4-(2-氯基-4-甲醯基苯氧基)-苯甲醯胺(0.19克，0.70毫莫耳） 、2-嘧吩-2-基-乙胺（0.074毫升，0.63毫莫耳）及甲醇（8毫升）在 20毫升小玻瓶中混合。使反應混合物溶解後，添加3 A分子 篩（0.50克），並攪拌8小時。於冰浴中冷卻1〇分鐘，並添加 · 硼氫化鈉（0.048克，1.27毫莫耳）。移除冰浴，並攪拌2小時 。經由直接置於SCX管柱（5克）上純化，使用甲醇以裝填並 洗滌，而以CH3OH中之2MNH3作為溶離劑，獲得產物（〇·23克 ，94% )，序號 2136018。質譜（離子喷霧）：m/z = 387.2 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6 ) 7.89 (bs5 1H), 7.86 (d5 J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H)3 7.34 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.30-7.26 (m，2H)，7.16 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.95-6.84 (m， 4H), 3.74 (s5 2H), 2.94 (t? J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 (t5 J = 7.1 Hz, 2H). 實例699 4-{2-氯基_4-[(3,3-二甲基·丁基胺基）-甲基]•苯氧基}-苯甲醯胺
實例698步騾1化合物與3,3-二甲基丁胺之還原胺化作用， 係獲得標題產物（0.21克，99%)。質譜（離子喷霧）：m/z = 361.3 (M+1) ; 1H NMR (DMSO-d6) 7.89 (bs，1H)，7·86 (d，J = 7·7 Hz，2H)，7.56 (s， 1H)，7.33 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.28 (bs，1H)，7·16 (d，J = 7·7 Hz，1H)，6.89 (d， 87653 -496- 1287012 J = 7.7 Hz? 2H)? 3.69 (s5 2H)? 2.49 (t5 J = 7.7 Hz5 2H)5 1.35 (t5 J = 7.7 Hz, 2H)? 0.85 (s5 9H). 實例700 4-{2-氯基-4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺
實例698步驟1化合物與3-甲基丁胺之還原胺化作用，係獲得 標題產物（0.20克，92%)。質譜（離子喷霧）：m/z = 347.3 (M+l) ;1H NMR (DMSO-d6 ) 7·90 (bs，1H)，7·86 (d，J = 8·3 Hz，2H)，7·55 (s，1H)， 7.33 (d? J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz5 1H)? 6.89 (d, J = 8.3 Hz，2H)，3.67 (d，J = 6·7 Hz，2H)，2.46 (t，J = 7.8 Hz，2H)，1_61 (七重峰，J = 6.7 Hz，1H)，1.30 (q，J = 6·7 Hz，2H)，0.83 (d，J = 6·7 Hz，6H)· 實例701
•HCI 步驟1 將4-羥基苯甲醛（2.94莫耳）、2-氯基-5-氰基吡啶（2.94莫耳） 及大約5.7升之二甲基乙醯胺於氮大氣下攪拌。添加碳酸鉀 87653 -497- 1287012 (6.17莫耳）’並將混合物於約下加熱約4小時，或直到 當藉HPLC分析測定時完成為止。將反應混合物於室溫下攪 摔過夜。藉由添加冰水，並使其冷卻及攪拌，而使產物沉 殿。過滤產物，並將濕濾餅以水沖洗。風乾後，使產物進 一步在真空及50°C下乾燥。 步驟2
OHC
NH2 將步騍1之產物（2·86莫耳）、碳酸鉀（142莫耳）及DMS〇 (2·6 升）於罜溫下攪拌。然後，使混合物在冰浴中冷卻至18°C， 接耆逐滴添加30%過氧化氫（321毫升，314莫耳）。藉由缓慢 過氧化物添加速率，並將更多冰添加至冰浴中，將所發現 反應之進展係藉HPLC監測，其顯示腈 之放熱控制至52。(： %產率。 步驟3 ·· 之消耗。使混合物溫熱至室溫，倒入冰水（約13升）中，並 攪拌45刀4里將/昆合物真空過濾，並以水(2 X 3升）沖洗。使 固體進-步在真空烘箱中，於贼下乾燥3天，而得大約8〇
於室溫下，將步驟2之產物（2.28莫耳）、672克活化分子筛 及異戊基胺⑽莫耳），在甲醇（12.5升）中檀拌。將混合物於 87653 -498- 1287012 室溫下攪拌過夜（大約16小時）^當藉hplc分析測定醛消耗 時，以固體，以25克部份添加硼氫化鈉（(34.5〇克），直到用 盡為止。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並按照前述程 序，如前述進行處理（針對較大量化合物作調整）。獲得約93 %步騾3產率。 步驟4
•HCI 使步驟3之產物（1.66莫耳）溶於95 : 5 Et0H/H20溶劑中。將 溶液加熱至60¾，接著於60°C下，在15分鐘内添加11^1^1溶 液（1·66升）。添加另外5〇〇毫升95 : 5乙醇/水，以沖洗全部HC1 溶液。將所形成之混合物於60°C下攪拌2小時。使混合物冷 卻至室溫。過濾混合物，並將固體以4x500毫升95: 5乙醇/ 水沖洗。使固體於真空中，在45°C下乾燥過夜，直到乾燥損 失可忽略為止。步騾4產率為約93%。 質譜（離子喷霧）：= 5(ppm)l.〇3(d，6H)， 1·78 (s，3H)，3.40 (s，2H)，4.54 (s，2H)，7.41-7.50 (m，5H)，7·82·7·85 (m，2H)， 9.06-9.08 (m，1H)，9.23-9.25 (m，1H)_ 13CNMR: 5 (ppm) 20.56, 25.78, 34.71，48.06, 51.67, 112.88, 121.58,125.66, 130.98, 133.30, 140.45, 148.98, 152.17, 161.58,166.30. 實例702 4-(2-氣基-4-戊基胺基甲基-苯氧基)-苯甲酸胺 87653 -499- 1287012 〇
實例698步騾1化合物與戊基胺之還原胺化作用，係獲得標 題產物（〇_22克，98% )。質譜（離子喷霧）·· m/z = 347.3 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6 ) 7.89 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (s5 1H), 7.33 (d，J = 8·4 Hz，1H)，7·27 (bs，1H)，7.15 (d，J = 8·4 Hz，1H)，6.89 (d，J = 8.9 Hz， 2H)，3.67 (s，2H)，2,45 (t，J = 6.7 Hz，2H)，1.45-1.37 (m，2H)，1.28-1.23 (m，4H)， 0.87-0.82 (m5 3H). 實例703 3-氯基-4-{4-[(2-p塞吩-2-基-乙胺基)-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺
步驟1 : 3-氯基-4-(4-甲醯基苯氧基)-苯甲腈 〇
將4-羥基-苯甲醛（0.86克，7.07毫莫耳）、3-氯基-4_氟-苯甲腈 (1.00克，6.43毫莫耳）、碳酸铯（3.14克，9.64毫莫耳）及二甲基 乙醯胺（30毫升）在燒瓶中混合。加熱至i〇〇°c，歷經4小時。 冷卻至室溫（室内溫度），並倒入水（2〇〇毫升）中。研製後， 過濾所形成之固體，並於真空泵上乾燥，獲得產物（157克， 87653 -500- 1287012 J = 8.6 Hz，2H)，7.89 (dd，J = 1.8 Hz，8.6 Hz，1H)，7·35 (d，J = 8·6 Hz, 1H)，7.23 (d，J = 8.6Hz，2H). 步驟2 : 3_氯基-4-(4-甲醯基苯氧基)-苯甲醯胺
使3-氯基-4-(4-甲醯基苯氧基)_苯甲腈（1.57克，6.10毫莫耳）在 _ 二甲亞颯(50毫升）中之溶液，冷卻至〇。(3。添加碳酸鉀（0.42克 ’ 3.05愛莫耳）’接著是30%過氧化氫水溶液（1.83毫升，6.10 毫莫耳）。移除冷卻浴，並於室溫下攪拌3小時。倒入水（100 毫升）中，且在研製後，過濾所形成之固體，獲得產物（1.40 克，84% )。1H NMR (DMSO-d6) 9.93 (s，1H)，8·12 (d，J = 1·2 Hz，1H)，8.10 (bs，1H)，7.95-7.90 (m，3H)，7.53 (bs，1H)，7·34 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.13 (d，J = 8.6 Hz，2H). 步驟3 : _ 在類似實例1之程序及純化中，使用3-氯基斗(4-甲醯基苯 氧基）-苯甲醯胺（0.20克，0.71毫莫耳）、2-嘍吩-2-基-乙胺（0.075 毫升，0.64毫莫耳）、硼氫化鈉（0.049克，1·29毫莫耳）及甲醇（8 毫升），獲得產物（0.24克，94% )，序號2137632。質譜（離子 喷霧）：m/z = 387.1 (Μ+1); 1H NMR (CDC13) 7.93 (d，J = 2·1 Ηζ，1Η)，7.62 (dd，J = 2·1 Ηζ，8.7 Ηζ，1Η)，7.31 (d，J = 8.5 Hz, 2Η)，7.14 (d，J = 5.2 Ηζ，1Η)， 6.97 (d，J = 8_3 Hz, 2H)，6.93 (dd，J = 3.4 Hz，5·1 Hz，1H)，6.88 (d，J = 8.7 Hz， 1H)，6.84 (d，J = 3·1 Hz，1H)，6.11 (bs，2H)，3.81 (s，2H)，3.05 (t，J = 6.7 Hz， 87653 -501- 1287012 2H)，2.95(t，J = 6.7Hz，2H). 實例704 3-氯基-4-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}•苯甲醯胺
實例703步騾2化合物與3,3-二甲基丁胺之還原胺化作用， 係獲得標題產物（0.21克，98%)。質譜（離子喷霧）：m/z = 361.2 (M+1) ; 1H NMR (CDC13) 7·93 (s，1H)，7.61 (d，J = 7·9 Hz，1H), 7.33 (d，J = 7.5 Hz, 2H)，6·97 (d，J = 7·5 Hz，2H)，6.87 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6·24 (bs，2H)， 3.78 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H)51.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.89 (s5 9H). 實例705 3-氯基-4-{4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺
製備係使用類似實例703之方法，產生產物（0.21克，93% ) 。質譜（離子噴霧）：m/z = 347.2 (M+1); 1H NMR (CDC13) 7.93 (s，1H)， 7.61 (d5 J = 8.4 Hz5 1H)3 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H)5 6.95 (d? J = 8.4 Hz, 2H)5 6.85 (d，J = 8·6 Hz，1H)，6.49 (bs，2H)，3.76 (s，2H)，2.63 (t，J = 7·3 Hz，2H)，1·61 ( 七重峰，J = 6.5 Hz，1H)，1.39 (q，J = 7.3 Hz，2H)，0.87 (d，J = 6.8 Hz，6H). 實例706 4-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-甲基]_2-三氟甲基·苯氧基}-苯甲醯 胺鹽酸鹽 87653 -502- 1287012
NH2 HCI 步驟1 4-(4-甲醯基-2·三氟甲基-苯氧基）-苯甲醯胺
製備係使用類似實例703步騾2之方法，產生產物（2.00克， 88%)。iHNMRpMSO-A)10.02 (s，lH)，8.33 (s，lH)，8.14(d，J = 8.6Hz， 1H)，8·00 (bs，1H)，7.97 (d，J = 8.6 Hz，2H)，7.39 (bs，1H)，7.22 (d，J = 8.6 Hz， 2H)，7.19 (d，J = 8.6 Hz，1H). 步騾2 製備係使用類似實例697之方法，產生產物（0.17克，83% ) 。質譜（離子噴霧）：m/z = 395.2(M+l); iHNMRCCDClJTJMcU^ 8.2 Hz，2H)，7.66 (s，1H)，7.48 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，7·00_6·94 (m，3H)，6·33 (bs， 2H)5 3.81 (s5 2H), 2.65 (t? J = 8.2 Hz5 2H), 1.43 (t5 J = 8.2 Hz, 2H), 0.89 (s5 9H). 實例707 3-氯基_4-(3-甲氧基-4-戊基胺基甲基·苯氧基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
步騾1 : 3-氯基-4-(4-甲醯基-3_甲氧基-苯氧基）·苯甲腈 87653 - 503 - 1287012
製備係使用類似實例703步騾1之方法，產生產物（1.83克， 94% )。1H NMR (DMSO-d6 ) 10.24 (s，1H)，8.26 (s，1H)，7.87 (dd，J = 2·0 Hz， 8·5 Ηζ，1Η)，7·72 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，7·33 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，6·98 (d，J = 2.0 Ηζ，1Η)，6·61 (d，J = 8·5 Ηζ，1Η)，3.88 (s，3Η)·
步驟2 : 3-氯基-4-(4-甲醯基-3-甲氧基-苯氧基）_苯甲醯胺
製備係使用類似實例703步騾2之方法，產生產物（1.73克， 89%)。iHNMRpMSO-ddKUShlHXS.lUcUslJHzJHXS.Ubs， 1H)，7.90 (dd，J = 1·9 Ηζ，8.5 Hz，1H)，7.70 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7·54 (bs，1H)， 7.32 (d? J = 8.5 Hz, 1H)5 6.91 (d5 J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd5 J = 2.0 Hz, 8.7 Hz? 1H)，3.88 (s，3H). 步騾3 步騾2化合物以N-戊基胺之還原胺化作用，係獲得標題產 物（0.18 克，86%)。質譜（離子噴霧）：m/z = 377.2(M+l); iHNMR (CDC13) 7.93 (d, J = 2.0 Hz5 1H), 7.61 (dd, J = 2.1 Hz? 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d5 J = 8.2 Hz，1H)，6.89 (d，J = 8.7 Hz，1H)，6.59 (d，J = 2.1 Hz，1H)，6.51 (dd，J = 2.1 Hz5 8.2 Hz, 1H)? 6.33 (bs, 1H), 6.17 (bs5 1H)5 3.78 (s? 3H)5 3.74 (s5 2H)5 2.59 (t, J = 7.2 Hz，2H)，1·54-1·46 (m，2H)，1·33·1·25 (m，4H)，0.89 (t，J = 6·8 Hz，3H)· 87653 -504- 1287012 實例708 3-溴基-4-{4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基l·苯氧基卜苯甲醯胺）
步驟1 3-溴基-4-經基-苯甲醯胺
使3_溴基-4-羥基-苯甲腈(495毫克，2·5毫莫耳）溶於h2s〇498 %中，將溶液在80°C下加熱1小時。使混合物於室溫下冷卻 ，並將其倒入冰水中。以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2S04 脫水乾燥。脫除溶劑，獲得標題化合物（450毫克，83% )。 1H-NMR (甲醇-d4，200 MHz): 8.04 (d，1H，J = 2.0 Ηζ)，7·70 (dd51H，J = 2·0 與 8.4 Hz)，6.93 (d，1H，J = 8.6 Hz) 步驟2 3-溴基斗(4_甲醯基苯氧基）·苯曱醯胺
87653 -505- 1287012 將K2C〇3(1.49克，1〇·8毫莫耳）添加至4-氟基苯甲醛（116毫 升’ 10.8毫莫耳）與3_溪基-4_每基-苯T酿胺（1·16克，5.4毫莫 耳）在DMF (20毫升）中之溶液内。將混合物於ν2下加熱過夜 。使混合物於室溫下冷卻，並將其倒入冰水中。以Et〇Ac萃 取水層。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥。脫除溶劑。藉急驟式 層析（溶離劑：EtOAc /己烷2/1與4/1)純化，獲得標題化合物（1〇 克，58% )。1H-NMR (甲醇-d4，300 MHz): 9·84 (s，1H)，8.18 (d，1H，J = 2·0 Hz)，7.88-7.83 (m，3H)，7·13 (d，1H，J = 8·5 Ηζ)，7.04-7Ό1 (m，2H)· 步騾3 還原胺化作用係使用前一步驟中所獲得之酸，按照前述一 般程序，獲得所要之化合物。 電喷霧 MSM+1 離子 (甲醇-d4,300MHz): 8.13(d，lH， J = 2.4 Hz)，7.73 (dd，1H，J = 2·0 與 8.5 Hz), 7.33-7.31 (m，2H)，6·93·6.90 (m， 2H)，6.83 (d，1H，J = 8.5 Hz)，3.69 (s，2H)，2.57-2.51 (m，2H)，1.61-1.30 (m，3H)， 0.83 (d5 6H? J = 6.4 Hz). 實例709 3-溪基_4-(3-戊基胺基甲基-苯氧基卜苯甲酸胺
使用溴化正-戊烷，並按照類似實例7〇7之程序，獲得標題 化合物。 電喷霧 MS M+1 離子=391.1H-NMR (甲醇 ％，3〇〇 MHz) ·· 8 12 (d，1H， 87653 -506- 1287012 J = 2.0 Hz)，7·73 (dd，1H，J = 2·0 與 8.5 Ηζ)，7·33-7·30 (m，2H)，6.93-6.90 (m， 2H)，6.83 (d，1H，J = 8.5 Hz)，3.69 (s，2H)，2.54-2.49 (m，2H)，1.52-1.23 (m，6H)， 0.84 (t, 3H,J = 6.4 Hz). 實例710 6-(2,3-二氟-4-戊基胺基甲基-苯氧基)_菸鹼醯胺
步驟1 2,3·二氟-4-羥基_苯甲醛
將2,3-二氟斗甲氧基-苯甲醛（2.76克，16.0毫莫耳）與吡啶鹽 酸鹽（18.5克，160毫莫耳）在裝有氮氣入口管之圓底燒瓶中合 併。將混合物於170°C下加熱兩小時，冷卻至幾乎環境溫度 ，並以水稀釋。以EtOAc萃取（2x)水溶液，將萃液以ο ι n HC1 水溶液（2x)、水（2x)及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮 。於矽膠（20% EtOAc /己烷）上純化，而得2,3-二氟斗巍基-苯 甲醛（1.71 克），為黃色固體。iHNMRCCDCl3)·· i〇.18(s，1H)，7.59(t， 1H)，6.90 (t，1H)，6·14 (s，1H). 步驟2 6-(2,3_二氣-4_甲酸基麥乳基）-於驗腈
87653 -507- 1287012 將2,3-二氟斗羥基-苯甲醛（參閱加拿大專利1190093)(1.93克， 12.2毫莫耳）、6-氯基菸鹼腈（1.69克，12.2毫莫耳）、K2C03(2.53 克，18·3毫莫耳）及DMA (30毫升）在密封之壓力容器中合併。 將此懸浮液於180°C下，在微波（600瓦特）中加熱五分鐘，冷 卻至幾乎環境溫度，並倒入NH4C1水溶液中。將水溶液以 EtOAc萃取（2x)，以水(2x)及鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及 濃縮。於矽膠（20%EtOAc/己烷）上純化，獲得6-(2,3-二氟-4-甲 醯基苯氧基）-菸鹼腈(2.07克），為白色固體。WNMRCCDCID ·· φ 10.33 (s? 1HX 8.42 (s? 1H), 8.02 (d, 1H)? 7.73 (t5 1H)? 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H). 步驟3 6-(2,3-二氟-4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺
將30% H202水溶液（7.95毫升）添加至6-(2,3_二氟-4-甲醯基苯 氧基）_菸鹼腈（2.07克，7.95毫莫耳）、K2C03(550毫克，3.98毫 籲 莫耳）及DMSO (20毫升）中之懸浮液内，於冰/水浴中攪拌。 一小時後，將反應混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。於脫 水乾燥（MgS04)及濃縮前，將萃液以水及鹽水洗滌，而得6_(2,3_ 二氟-4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（1β64克），為白色固體。 1H NMR (DMSO-d6 ) : 10.14 (s，1Η)，8.58 (s，1Η)，8.33 (cUH), 8.07 (s，1Η)， 7.74 (t，1H)，7.55 (s，1H)，7.33 (d，1H)，7·27 (t，1H)· 步驟4 將6-(2,3-二氟-4_甲醯基苯氧基）_菸鹼醯胺（278毫克，1.00毫莫 87653 •508- 1287012 耳）、正-戊基胺（105毫克，1.20毫莫耳）及MeOH (3毫升）在裝 有氮氣入口管之圓底燒瓶中合併，並攪拌兩小時。添加NaBH4 (57毫克，1.50毫莫耳），並於濃縮前，再攪拌兩小時。使濃 縮物溶於EtOAc中，並以5% KOH水溶液及鹽水洗滌，脫水乾 燥(Na2 S04)，及濃縮。於矽膠（5% (1 M NH3 /MeOH)/DCM)上純化 ，而得標題化合物（290毫克），為白色固體。質譜（離子喷霧） ：m/z = 350 (M+1)； 1HNMR (DMSO-d6)： 8.55 (s5 1H)5 8.28 (d5 1H), 8.03 (s5 1H)，7·50 (s，1H)，7.29 (m，1H)，7.22 (d，1H)，7·15 (m，1H)，3.73 (s，2H)，2.48 (t， _ 2H)，1.41 (m，2H)，1.25 (m，4H)，0.84 (m，3H)· 實例711 6-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基)-子基】-2_氟基-6-甲氧基-苯氣基}_ 菸鹼醯涵
6-(2-氟基-4-甲酿基-6-甲氧基-苯氧基）-芬驗酿胺
使用類似實例710步驟2之方法，使用3-氟基-4·羥基·5-甲氧 基-苯甲醛（有機化學期刊（1986)，51 (21)，4072-3)(2.84克，16.7毫 莫耳）、6-氯基菸鹼腈（2.31克，16.7毫莫耳）&k2C03(3.46克， 25.0毫莫耳），獲得6-(2-氟基冰甲醯基·6-甲氧基-苯氧基）_菸鹼 87653 -509- 1287012 腈(3_04 克），為白色固體。1 η NMR (CDC13) ·· 9.94 (s，1H)，8.37 (s，1H)， 7·98 (d，1H)，7.36 (m，2H)，7.20 (d，1H)，3.87 (s，3¾. 6-(2-氟基-4_甲醯基-6-甲氧基-苯氧基）_菸鹼腈（3.04克，11.1毫 莫耳）之水解作用，以類似如關於實例710步驟3所述之方式 ’獲得6-(2-氟基-4-甲醯基-6-甲氧基苯氧基）-菸鹼醯胺（2.75克） ，為白色固體。1HNMR(DMSO-d6): 9.96 (s，1H)，8.50 (s，1H)，8.28 (d， 1H)，8·01 (s，1H)，7.55 (m，2H)，7.48 (s，1H)，7·26 (d，1H)，3·82 (s，3H)· 步驟2 使用類似實例710步驟4之方法，使用6-(2-氟基-4-甲醯基-6-甲氧基-苯氧基）-菸鹼醯胺（250毫克，0.861毫莫耳）、3,3-二甲 基-丁胺（104毫克，1.03毫莫耳）及NaBH4 (49毫克，1.29毫莫耳） ’獲得標題化合物（259毫克），為白色固體。質譜（離子喷霧） ：m/z = 376 (M+1)； 1H NMR (DMSO-d6)： 8.50 (s5 1H)5 8.23 (d, 1H), 7.98 (s, 1H)，7.44 (s，1H)，7.13 (d，1H)，6.96 (s，1H)，6.89 (d，1H)，3_71 (s，3H)，3.68 (s， 2H)，2·51 (t，2H)，1.37 (t，2H)，0.86 (s，9H). 實例712 6-{4-[(3,3-二甲基_丁基胺基)-甲基】-2,6-二氟-苯氧基卜菸鹼醯胺
步驟1 6-(2,6_二氟-4_甲酸基苯氧基）_於驗龜胺 1287012 使用類似實例710步騾2之方法，使用3,5-二氟-4-羥基-苯甲 醛（醫藥化學期刊（1989)，32 (2)，450_5)(2·50 克，15·8 毫莫耳）、6-氯基菸鹼腈（2.19克，15.8毫莫耳）及k2C03(3.27克，23.7毫莫 耳），獲得6-(4-甲醯基-2,6-二氟-苯氧基)-菸鹼腈(2.84克），為白 色固體。1 H NMR (CDC13): 9.95 (s，1H)，8·39 (s，1H)，8.02 (d，1H)，7.58 (d， 2H)，7·25 (d，1H). 6-(4-甲醯基-2,6-二氟-苯氧基）_菸鹼腈（3·47克，π·3毫莫耳）之 水解作用，以類似如關於實例710步驟3所述之方式，獲得6-(2,6-二氟-4-甲醯基苯氧基）-菸鹼醯胺（2.87克），為白色固體。 1H NMR (CDCI3 )·· 9.94 (s，1H)，8.49 (s，1H)，8·25 (d，1H)，7.57 (d，2H)，7·20 (d，1H)，5·85 (寬廣 s，2H). 步驟2 使用類似實例710步騾4之方法，使用6-(2,6-二氟-4-甲醯基 苯氧基）-於驗Si胺（278毫克，1.00毫莫耳）、3,3-二甲基丁胺（105 毫克，1.20毫莫耳）及NaBH4 (57毫克，1.50毫莫耳），獲得標題 化合物（292毫克），為白色固體。質譜（離子喷霧）:m/z = 364 (M+1) ;iHNMRpMSO-c^): 8.54 (s，lH)，8.30(d，1H)，8.04 (s，1Η)，7·51 (s，1H)， 7.29 (d，1Η)，7.22 (d，2Η)，3.71 (s，2Η)，2.49 (t，2Η)，1.36 (m，2Η)，0.86 (s，9Η). 實例713 6-{2,6-二氟-4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基】·苯氧基卜菸鹼醯胺
使用類似實例712之方法，使用6-(2,6-二氟-4-甲醯基苯氧基）- 87653 -511 - 1287012 菸鹼醯胺（實例712步騾1)(139毫克，0.500毫莫耳）、異戊胺(52 毫克，0.600毫莫耳）及NaBH4 (28毫克，0.750毫莫耳），獲得標 題化合物（148毫克），為白色固體。質譜（離子噴霧）：m/z = (M+1); 1H NMR (CDC13): 8·51 (s，1H)，8·21 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.03 (d，2H)， 5·74 (寬廣 s，2H)，3.79 (s，2H)，2·65 (t，2H)，1.66 (m，1H)，1.41 (m，2H)，0.91 (d，6H). 實例714 6-{2,3,6-三氟-4-[(3-甲基-丁基胺基）_甲基]-苯氧基卜於鹼醯胺
步驟1 2,3,5·三氟-4-羥基·苯甲醛
於環境溫度下，將六亞甲基四胺（7.10克，50.6毫莫耳）分次 添加至2,3,6-三氟酚（5.00克，33.7毫莫耳）在TFA(35毫升）中之 溶液内，並回流15小時。於冷卻後，將反應混合物以水（60 毫升），接著以50% H2S04水溶液（30毫升）處理，並在環境溫 度下攪拌30分鐘。以EtOAc萃取（2x)，並以1NHC1水溶液（3x) 與水洗滌。以2NNaOH水溶液萃取（2x)有機物，並以濃HC1使 驗性萃液酸化，同時在冰/水浴中冷卻。經由過滤收集所形 成之固體，並乾燥，而得2,3,5-三氟-4-羥基-苯甲醛（2.97克）， 87653 • 512- 1287012 為灰白色固體。 步騾2 H2’3’6m[(3HT基胺基)_甲基]_苯氧基}•菸鹼腈
使用類似實例7H)部份2之方法，使用2,3,5_三氣领基苯甲 醒_克，5.64毫莫耳）、6•氯基㈣腈（782毫克，5.64毫莫 耳）&K2C03(U7克’ 8.47毫莫耳），獲得6_(2,3,6三氟_4_甲酿基 苯氧基Hf驗腈（907毫克），受6_氯基錢腈㈣物質污染。 使此混合物溶於Me0H(15毫升）中，並以異戊胺（194毫克，— 笔莫耳）處理。攪拌兩小時後，添加NaBH4(1〇5毫克，2 79毫 莫耳），且再攪拌一小時。按實例71〇步驟4中所述純化，獲 得6-{2,3,6-三氟-4·[(3·甲基丁基胺基）_甲基]_苯氧基}_菸鹼腈（383 毫克），為無色油。 步騾3 6-{2,3,6-三氟_4-[(3-甲基-丁基胺基甲基 >苯氧基卜菸鹼腈卩83 毫克，1.09¾莫耳）之水解作用，以類似如關於實例71〇步騾 3所述之方式，獲得標題化合物（374毫克），為白色固體。質 譜（離子噴霧）·· m/z = 368 (M+1); 1H NMR (CDC13 )·· 8.50 (s，1H)，8.23 (d， 1H)，7·16 (d，1H)，7·08 (nUH)，5·83 (寬廣 s，2H)，3·87 (s，2H)，2·66 (t，2H)， 1·64 (m，1H)，1.41 (m，2H)，0·90 (d，6H)· 實例715 6-{3-[(2-環己基乙胺基）-甲基]-2-甲基-苯氧基驗酸胺 87653 -513- 1287012 〇
步騾1 6-(3-甲醯基-2-甲基-苯氧基）-菸鹼醯胺 〇
使用類似實例221步騾1之方法，使用2-甲基-3-羥基-苯甲醛 (參閱歐洲專利0807621 Al)(965毫克，6.42毫莫耳）、6-氯基菸 鹼腈（890毫克，6.42毫莫耳）及K2C03(1.33克，9.63毫莫耳）， 獲得6-(3-甲醯基_2_甲基-苯氧基)-菸鹼腈（1.40克），為白色固體 。1H NMR (CDC13 ) : 10.30 (s，1H)，8.41 (s，1H)，7·96 (d，1H)，7.78 (d，1H)， 7.45 (t，1H)，7·30 (d，1H)，7.10 (d，1H)，2·45 (s，3H)· 6-(3-甲醯基-2-甲基-苯氧基）-菸鹼腈（1.40克，5.55毫莫耳）之 水解作用，以類似如關於實例710步騾3所述之方式，獲得6-(3-甲醯基-2-甲基-苯氧基）·於驗醯胺（1.27克），為白色固體。 1H NMR(CDC13): 10.31 (s，1H)，8.52 (s，1H)，8.21 (d，1H)，7.76 (d，1H)，7.44 (t，1H)，7.32 (d，1H)，7.04 (d，1H)，5.77 (寬廣 s，2H)，2.47 (s，3H). 步騾2 使用類似實例710步驟4之方法，使用6-(3-甲醯基-2-甲基-苯 氧基）-菸鹼醯胺（256毫克，1.00毫莫耳）、環己基乙胺（合成 (1983)，（5)，388-9)(190 毫克，1.50 毫莫耳）及 NaBH4 (57 毫克，υ 毫莫耳），獲得標題化合物（325毫克），為白色固體。質譜（ 87653 -514- 1287012 離子噴霧）·· m/z = 368 (M+l); 1H NMR (DMSO_d6)·· 8·54 (s，1H)，8·21 (d， 1H)，7.98 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.22-7.14 (m，2H)，7.00 (d，1H)，6.92 (d，1H)， 3·65 (s，2H)，2.53 (t，2H)，2.00 (s，3H)，1.66-1.55 (m，5H)，1.35-1.27 (m，3H)， 1.20-1.06 (m，3H)，0.84 (m，2H). 實例716 6-[2-異丙基-3-(2-戊基胺基-乙基)-苯氧基】-菸鹼醯胺
步·驟1 2-異丙基-3·甲氧基-苯甲醛
於兩小時内，將1 MDIBAL-H/甲苯溶液（122毫莫耳）逐滴添 加至2_異丙基-3-甲氧基·苯甲腈（參閱jCS以489,（1948))(1〇·7克， 61.0耄莫耳）在甲苯（2〇〇毫升）中之溶液内，在氮氣及_78〇c下 揽拌。於添加完成後，使反應混合物溫熱至，歷經兩小 時，並於〇 c下再保持兩小時。藉由逐滴添加Ac〇H (35毫升） ，接著是水（100宅升），使反應混合物淬滅，並於環境溫度 下攪拌兩小時。以另外之水（100毫升）稀釋，分離液層，以 EtOAc萃取（2χ)水溶液，並將合併之有機物以水（2χ)及鹽水洗 滌。於脫水乾燥(NajO4)及濃縮後，使粗製物於矽膠（i〇%Et〇Ac /己烷）上純化，而得2-異丙基_3_甲氧基_苯甲醛（881克），為 87653 -515- 1287012 黃色油。1 H NMR (CDC13 )·· 10.45 (s，1H)，7_42 (d，1H)，7.27 (t，1Η)，7·07 (d， 1H)，4.03 (m，1H)，3.85 (s，3H)，1.39 (d，6H). 步驟2 2-異丙基-1-甲氧基-3-(2-硝基-乙晞基）-苯
使用類似實例659步驟1之方法，使用2-異丙基-3-甲氧基·苯 甲醛（3.56克，20.0毫莫耳）、硝基甲烷（3.25毫升，60.0毫莫耳） 、醋酸銨（2.00克，26.0毫莫耳）及醋酸(25毫升），獲得2-異丙 基-1-甲氧基-3-(2-硝基-乙缔基）-苯（3.92克），為黏稠油。 1H NMR (CDC13 ): 8·48 (d，1H)，7.38 (d，1H)，7.20 (t，1H)，7.02-6.96 (m，2H)， 3.84 (s，3H)，3.41 (m，1H)，1·36 (d，6H). 步驟：3 2-(2-異丙基-3-甲氧基-苯基乙胺
使用類似實例659步驟2之方法，使用2-異丙基-1-甲氧基-3-(2-硝基·乙晞基）-苯（3.92克，17.7毫莫耳）、LAH (53.1毫莫耳）及 A1C13(53.1毫莫耳），獲得2-(2-異丙基-3-甲氧基-苯基）-乙胺（3.4 克），為黏稠油。1 H NMR (CDC13): 7.08 (t, 1H)，6·77·6·73 (m，2H)，3.80 (s， 3Η)，3.22 (m，1Η)，2·89 (m，2Η)，2·80 (m，2Η)，1·32 (d，6Η). 步驟4 [2-(3-羥基-2-異丙基-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯 1287012
於40分鐘内，將；[MBBr3/DCM(44.2毫莫耳）逐滴添加至2-(2-異丙基-3_甲氧基-苯基）_乙胺（3.4克，17.7毫莫耳）在DCM (40毫 升）中之溶液内，於-78°C及氮氣下攪拌。於添加完成後，在 環境溫度下攪拌兩小時。使反應混合物冷卻回復至-78°c， 以MeOH (25毫升）使反應淬滅，並濃縮。於此粗製物質中， 添加THF (50毫升）、1MK2C03水溶液（45毫升）及Boc20(4.24克 ’ 19.4毫莫耳），並在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物 倒入NH4C1水溶液後，以EtOAc萃取，將萃取液以鹽水洗滌 ’脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使粗製物於矽膠（10%至40% EtOAc/己烷）上純化，而得[2-(3·羥基·2-異丙基-苯基）-乙基]-胺 甲基酸第三·丁酯（4.02克），為黏稠琥珀色油。1HNMR(CDC13) :6.97 (t?lH)5 6.70 (d,lH)5 6.58 (d?lH)5 4.58 ( % ^ s5 1H)5 3.30 (m, 2H), 3·23 (m，1H)，2.83 (t5 2H)，1·44 (s，9H)，1.37 (d，6H). 步驟5 {2-[3-(5-览基-p比淀-2-基氧j基）-2-異丙基-苯基]-乙基}-胺甲基酸 第三-丁酯
使用類似實例221步騾1之方法，使用[2-(3-羥基-2-異丙基-苯 基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（4.02克，14.4毫莫耳）、6-氯基 87653 • 517- 1287012 菸鹼-腈（1.99克，14·4毫莫耳）及k2C〇3(2 98克，21.5毫莫耳）， 獲得{2-[3-(5-氰基4啶-2-基氧基)_2_異丙基_苯基]-乙基}•胺甲基 酸第三-丁酯（4.11克），為黃色泡沫物。iHNMR(CDC13) : 8.50 (s， 1H)，7·92 (d，1H)，7.17 (t，1H)，7.06 (d，1H)，7.01 (d，1H)，6.86 (d，1H)，4.63 (寬廣s，1H)，3.34 (m，2H)，3.27 (m，1H)，2.91 (t，2H)，1.44 (s，9H)，1.24 (d，6H)· 步驟6 {2-[3-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）_2-異丙基_苯基]-乙基卜胺甲基
酸第三-丁酯
0^Ν
{2-[3-(5-氰基-吡啶-2-基氧基）-2-異丙基-苯基]-乙基}-胺甲基酸 第三-丁酯（4.11克，10.7毫莫耳）之水解作用，以類似如關於 實例710步騾3所述之方式，獲得{2-[3-(5-胺甲醯基^比啶-2_基 氧基）-2-異丙基-苯基]-乙基卜胺甲基酸第三_丁酯（4·30克），為 黃色泡沫物。1H NMR (CDC13) : 8.63 (s5 1Η)，8·18 (d，1Η)，7.15 (t，1Η)， 7.03 (d，1H)，6.95 (d，1H)，6.86 (d，1H)，5.98 (寬廣 s，2H)，4.67 (寬廣 s，1H)， 3.34 (m，2H)，3.26 (m，1H)，2.90 (t，2H)，1.44 (s，9H)，1.26 (d，6H)· 步驟7 6-[3-(2-胺基-乙基）-2-異丙基-苯氧基]-於驗縫胺 〇
{2-[3-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-2-異丙基-苯基]-乙基}-胺甲 87653 -518- 1287012 基酸第三-丁酯（4·30克，10·7毫莫耳）之去除保護，按實例651 步騾6中所述，獲得6-1>(2-胺基-乙基）-2-異丙基-苯氧基]_菸鹼 醯胺（2.72 克），為白色泡沫物。1 H NMR (DMSO-d6 ): 8.59 (s，1H)，8.23 (d，1H)，8.01 (s，1H)，7·44 (s，1H)，7.11 (t，1H)，7.03-6.98 (m，2H)，6.80 (d，1H)， 3.24 (m，1H)，2.71 (m，4H)，1·72 (寬廣 s，2H)，U7 (d，6H). 步騾8 使用類似實例710步驟4之方法，使用6-[3-(2·胺基-乙基）-2-異 丙基-苯氧基]-菸鹼醯胺（299毫克，1.00毫莫耳）、戊醛（112毫 克，1.30毫莫耳）及NaBH4(57毫克，1.50毫莫耳），獲得標題化 合物（245毫克），為無色玻璃。質譜（離子噴霧）：m/z = 370 (M+1) ;1H NMR (DMSOd6): 8.59 (s，1H)，8.22 (d，1H)，8.00 (s，1H)，7·44 (s，1H)， 7.10 (t，1Η)，7·01 (m，2Η)，6·80 (d，1Η)，3·24 (m，1Η)，2·76 (m，2Η)，2·63 (m， 2H)，2.50 (m，2H)，1·38 (m，2H)，1.25 (m，4H)，1.16 (d，6H)，0.84 (t，3H)· 實例717 6-(2-甲氣基-4_ {[2-(4-甲基環己基）乙胺基]甲基}苯氧基）於驗酸 胺甲烷磺酸鹽
將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份B) (0.100克，0.367毫莫耳）、2-(4-甲基環己基）乙胺（0.0571克，0_404 毫莫耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3.6毫升）， 加蓋，並授摔過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並擺 87653 -519- 1287012 掉直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於5克 ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過10克ISCO®管柱，經由以酷酸乙酯中之6%至μ% ( 甲醇中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得6_(2_甲氧基斗{[2_(4_甲 基環己基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯胺（0 0958克，65.6% )。 使化合物溶於二氯甲烷（2.5毫升）中，並添加丨當量二氯甲垸 中之0.50 Μ甲烷磺酸。於濃縮前，將溶液短時間攪拌，而得 標題化合物·· TOFMSES+398.2(M+H)+，對 C23H32N303 之 HRMS 計 算值398_2444(M+H)+，實測值398.2440,時間〇·52分鐘；對 C2 3 H3 i Ν3 03 · 0·5Η2Ο之分析計算值：c，57.35 ; Η，7.22 ; 實測值·· C，57.33 ;Η，6·94;Ν，8·34· 實例718 6-(4-{[2-(2,4-二氟苯基）乙胺基]甲基卜2_甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺 甲烷磺酸鹽
於LiAlH4(0.417克，11.0毫莫耳）在THF (25毫升）中之漿液内 ，添加THF (10毫升）中之A1C13(1.47克，11.0毫莫耳）。使反應 混合物冷卻至〇°C，並慢慢添加2,4-二氟苯基乙腈（(xu克，6 53 毫莫耳）。以飽和Na2C〇3水溶液（1〇毫升）使反應淬滅，並經 過Celite塾片過滤。以一乳甲纟克將滤液稀釋至150毫升。以丨〇 n HC1 (2X 100毫升）萃取出產物。將5.〇NNaOH添加至水層中， 87653 -520- 1287012 直到鹼性為止。將水層以二氯甲烷（2X loo毫升）萃取，使有 機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得2-(2,冬二氟苯 基）乙胺，為粗製胺。 將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺（實例414部份B) (0.300 克，1·1〇 毫莫耳）、2_(2,4·二氟苯基）乙胺（〇·343 克，2.184 毫莫耳）及3 Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（4·4毫升）， 加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(約3-5當量，以兩份），並攪 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之2%至20% ( 甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離而純化，獲得6-(4-{[2-(2,4-二氟苯基）乙 胺基]甲基}-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺。使化合物溶於甲醇（5·〇 毫升）中，並添加1當量二氯甲烷中之〇·5〇Μ甲烷磺酸。於濃 縮前，.將溶液短時間攪拌，而得標題化合物：TOF MS ES+ 414·2 (M+H)+，對 C22H22N303F2 之 HRMS 計算值 414.1629 (M+H)+，實 測值 414.1613,時間 0.52 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫 米，S-5微米），〇·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/ 分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.6分鐘， 100%純度。 實例719 5-(2-甲氧基-4-戊基胺基甲基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺
87653 -521 - 1287012 部份A : 5-(4-甲醯基冬甲氧基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺
使5-氯基吡畊-2-羧醯胺（實例387部份Α)(0·374克，2.34毫莫 耳）與香草醛（0.361克，2.34毫莫耳）溶於DMF (23.7毫升）中。 添加K2CO3(0.821克，8·94毫莫耳），並在100°C下加熱1.5小時 。濃縮反應混合物。使固體溶於水（50毫升）中，並以二氯甲 烷（3 X 100毫升）萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得標題化合物（0.625克，96.4% )·· TOF MS ES+274.1 (M+H)—，對 C13H12N304 之 HRMS 計算值 274.0828 (M+H)+，實測值 274.0829,時間 0.55 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米， S-5微米），0.1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘 下，5-95%歷經19分鐘]，tR= 10·2分鐘，98·1%純度。 部份Β : 5_(2_甲氧基-4-戊基胺基甲基苯氧基）ττ比π井-2-羧醯胺 將5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基风畊-2-羧醯胺（實例719部份 Α)(0·200克，0.732毫莫耳）、戊胺（0.0670克，0.769毫莫耳）及3人 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3.6毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到氣體 停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填 之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇 克ISCO®管柱，經由以己烷中之60%至9〇% (醋酸乙酯中之5% (甲醇中之2.0 Μ NH3))溶離而純化。濃縮含有產物之溶離份。 使固體溶於醋酸乙酯（50毫升）中，並以i.oNNaOH洗滌，而 87653 -522- 1287012 得標題化合物（0.180 克，71.7% ) : TOFMSES+345.2(M+H)+，對 C18H25N403 之 HRMS 計算值 345.1927 (M+H)+，實測值 345.1926,時 間 0·52 分鐘；HPLC [WatersXTerraTMC_18 (150x4.6 毫米，S_5 微 米），〇.1%丁卩八/0.1%丁?入中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下， 5-95%，歷經23分鐘]，tR= 10.4分鐘，100%純度。 實例720 5-(2-甲氧基_4-{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡畊_2_ 複酸胺
將5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）峨畊-2-幾醯胺（實例719部份 Α)(0·200克，0.732毫莫耳）、2_(四氫哌喃-4-基）乙胺（〇·〇993克，0.769 毫莫耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3·6毫升）， 加盖’並攪拌過夜。添加]sfaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至2〇% ( 甲醇中之2.0MNH3)溶離而純化。濃縮含有產物之溶離份。 使固體溶於醋酸乙酯（50毫升）中，並以i.〇NNaOH洗滌，而 得標題化合物（0.168 克，59.4%): TOFMSES+387.2031 (M+H)+，對 C2〇H27N404 之 HRMS 計算值 387.2032 (M+H)+，實測值 387.2031，時 間 〇·52 分鐘；HPLC [WatersXTerraTMC-18 (150x4.6 毫米，S-5 微 87653 -523 - 1287012 米），0.1%丁?八/0.1%丁卩八中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下， 5-95%，歷經23分鐘]，tR= 8.7分鐘，100%純度。 實例721 6_{2_甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}嗒畊-3-羧醯胺
部份A : 6-氯基嗒畔-3-羧酸甲酯
使6-酮基-1，6-二氫嗒畊-3-羧酸單水合物（33.0克，209毫莫耳） 溶於SOC12 (700毫升）中，並回流2.5小時。使暗溶液濃縮至完 全乾涸。使固體溶於二氯甲烷（700毫升）中，冷卻至〇°c，並 添加甲醇（9·6毫升）與三乙胺（54.5毫升）。在將其攪拌過夜時 ’使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物裝填於矽膠填 充柱上。將填充柱以二氯甲烷中之2〇%醋酸乙酯洗滌。使不 純溶離份藉層析純化，以二氯甲烷中之50%醋酸乙酯溶離， 而得標題化合物（29.4 克，82% ) : TOF MS ES+ 173.0 (Μ+Η)+，對 之 HRMS 計算值 173.0118 (Μ+Η)+，實測值 173.0130,時 間 0.53 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05 % TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分鐘下，ι〇_2〇%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 6.9分鐘，100%純度。 部份B: 6-氯基塔畊-3-羧醯胺 87653 -524- 1287012
使6-氯基嗒畊-3-羧酸甲酯（0.498克，2.89毫莫耳）溶於甲醇(28 毫升）中。以丙酮/乾冰浴使溶液冷卻至0°C。使氨起泡進入 反應混合物，然後使其溫熱至0°C，歷經1小時，接著濃縮， 而得標題化合物（0.451 克，99% ) : TOFMSES+157.0(M)+，對 C5H4N30C1 之 HRMS 計算值 157.0043 (M)+，實測值 157.0010,時間 4.45 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.1 % TFA / 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，1〇_2〇%， 歷經5分鐘，然後20-95%，歷經18分鐘]，tR= 5.2分鐘，1〇〇%純度。 部份C : 6-(4-甲驢基-2-甲氧基苯氧基）塔p井-3-叛醯胺
使5-氯基嗒畊-2-羧醯胺（實例721部份Β)(0·502克，3.18毫莫 耳）與香草醛（0.484克，3·18毫莫耳）溶於DMF (16毫升）中。添 加K2CO3(1.10克，7.96毫莫耳），並在l〇〇°c下加熱3.6小時。濃 縮反應混合物。使固體溶於水（100毫升）中，並以二氯甲统 (3 X 100毫升）萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而得標題化合物（0.824 克，95% ) ·· TOF MS ES+ 274.1 (M+H)+， 對 C13H12N304 之 HRMS 計算值 274·0828 (M+H)+，實測值 274.0832, 時間 0.59 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 χ 4·6 毫米，S-5 微 87653 -525 - 1287012 米），0.1%TFA/0.1%TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下， 5- 95%，歷經19分鐘]，tR= 11.4分鐘，96.3%純度。 部份D : 6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}嗒畊_3_ 羧醯胺 將6_(4_甲醯基_2_甲氧基苯氧基）嗒畊_3_羧醯胺（實例721部份 C)(0.200克，0.732毫莫耳）、異戊胺（0.0670克，0.769毫莫耳）及 3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（3·6毫升），加蓋，並 攪拌過夜。添加NaBH：4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到氣 體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝 填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇 克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之1〇%至2〇% (甲醇中之 2·0 Μ NH3)溶離而純化。濃縮含有產物之溶離份。使固體溶 於醋酸乙酯（50毫升）中，並以ι·〇NNaOH(2X 10毫升）洗滌。 使有機層以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合 物（0.112 克，44% ) : TOFMSES+345.2(M+H)+，對 C18H25N4〇3 之 HRMS計算值345·1927 (M+H)+，實測值345.1926,時間〇·52分鐘；對 q办4乂〇3之分析計算值：c，62.77 ; Η，702 ; Ν，16·27•實測值 ·· C，62.29 ; Η，7.01 ; Ν，15.50. 實例722 6- (2-甲氧基-4-{[2-(四氫哌喃_4_基）乙胺基]甲基丨苯氧基）嗒啩·3_ 羧醯胺
87653 -526- 1287012 將6 (4-甲si基-2-甲氧基表氧基）v荅畊_3_羧酶胺（實例721部份 c)(〇_200克’ 0.732耄莫耳）、2-(四氫喊喃-4-基）乙胺（_93克，〇_769 愛莫耳）及3人分子師放置在小玻瓶中。添加甲醇（丄$毫升）， 加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 ISCO®，裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之1〇%至2〇% ( 甲醇中之2.0MNH3)溶離而純化。濃縮含有產物之溶離份。 使固體溶於酷酸乙酯（50毫升）中，並以1〇 n NaOH (2 X 10毫升） 洗滌。使有機層以NajO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標 題化合物（0.154 克，54%): TOFMSES+387.2(M+H)+4C2〇H27N404 之HRMS計算值387.2032 (M+H)+，實測值387.2024,時間0.52分鐘； 對 C2〇H26N404 之分析計算值：c，62.16 ; Η，6·78 ; N，14.50.實測 值：C，61.58 ; Η，6·66 ; N，14.13. 實例723 6-(2-甲氧基-4-丙胺基甲基苯氧基）於鹼酿胺甲燒績酸鹽
將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於驗酸胺（實例414部份B) (0.250克，0.918毫莫耳）、丙胺（0.060克，1.01毫莫耳）及3A分 子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（6.1毫升），加蓋，並攪拌 過夜。添加NaBH^ (約3-5當量，以兩份），並攪摔直到氣體停 止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之 87653 -527- 1287012 管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISC〇® 管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇中之2·0 Μ NH3)溶 離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼。使產物溶於甲 醇中’並添加一當量二氯甲烷中之〇·5Μ甲烷磺酸溶液。濃縮 ，而得標題化合物（0.327 克，84% ) : TOFMS ES+316.2 (M+H)+， 對 C17H22N303 之 HRMS 計算值 316.1661 (M+H)+，實測值 316.1671， 時間0.52分鐘；11卩1^[¥]\4(：孑1*〇?&〇]^-18(150又4.6毫米，8-5微 米），0.1%TFA/0.1%TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，ι〇· 20%，歷經5分鐘，然後20-95%，歷經18分鐘]，tR= 8·3分鐘，100% 純度。 實例724 6-[4-(異丁基胺基甲基）-2-甲氧基苯氧基]菸鹼醯胺甲烷磺酸鹽
將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於驗酿胺（實例414部份B) (0.250克，0.918毫莫耳）、異丁基胺（〇·〇74克，1.01毫莫耳）及3A 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（6.1毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到氣體 停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填 之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇 克ISCO®管拄’經由以酷酸乙酉旨中之5%至15% (甲醇中之 2·0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼。使 87653 -528- 1287012 產物溶於甲醇中，並添加一當量0.5M甲烷磺酸在二氯甲烷中 之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.344克，87%)·· TOFMSES+ 330.2 (M+H)+，對 q 8H24N303 之 HRMS 計算值 330.1818 (M+H)+，實測 值 330.1808,時間 0.52 分鐘；ffi>LC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米 ，S-5微米），0·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，然後20-95%，歷經18分鐘]，tR= 9.2分 鐘，100%純度。 實例725 6_{4-[(2,2-二甲基丙胺基）甲基]_2_甲氧基苯氧基}於鹼醯胺甲烷 磺酸鹽
將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺（實例414部份B) (0.250克’ 0.918毫莫耳）、新戊基胺（0·074克，1〇1毫莫耳）及3A 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到氣體 停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克1冗〇®預裝填 之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇 克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至20% (甲醇中之 2.0 MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼。使 產物么於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲燒績酸在二氯甲垸中 之溶液。濃縮，而得標題化合物（〇·339克，89% ) : TOF MS ES+ 344_2 (M+H)+，對 Q 9 H2 6 N3 03 之 HRMS 計算值 344· 1974 (M+H)+，實測 87653 -529- 1287012 值 344.1963,時間 0·52 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 毫米 ，8-5微米），〇.1%丁?八/〇.1%1^中之乙腈/水，在1〇毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，然後20-95%，歷經18分鐘]，tR= 9·9分 鐘，99.2%純度。 實例726 6_(2·甲氧基冰{[(四氫哌喃_4_基甲基）胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯 胺甲烷磺酸鹽
將6_(4_甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於驗酸胺（實例414部份β) (0.250克’ 0.918晕莫耳）、4_胺基甲基四氫喊喃（〇·116克，ι·〇ι 耄莫耳）及與3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（6丨毫升） ，加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(約3_5當量，以兩份），並 攪拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25 克ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中 乾燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇中之2·0 MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由 心驗使產物i於甲醇中’並添加一當量〇_5M甲燒績酸在二 氯甲燒中之溶液。濃縮，而得標題化合物（〇·375克，85% ): TOFMSES+372.2(M+H)+，對 C2〇H26N304 之 HRMS 計算值 372.1923 (M+H)+，實測值 372· 19〇9,時間 〇·5〇 分鐘；HPLC[YMC_Pr〇packc_ 18(150x4.6毫米，S-5 微米），0_1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水， 在1_〇晕升/分鐘下，1〇_2〇%，歷經5分鐘，然後2〇_95%，歷經18 87653 -530- 1287012 分鐘]，tR=8.3分鐘，100%純度。 實例727 6-(4-庚基胺基甲基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺甲烷磺酸鹽
將6-(4_甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺（實例414部份B) (0.250克，0.918毫莫耳）、庚胺（0.060克，1Ό1毫莫耳）及认分 子篩放置在小玻瓶中。添加$醇（6·ι毫升），加蓋，並攪拌 過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到氣體停 止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之 管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISC〇® 管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇中之2·〇 Μ NH3)溶 離而純化’獲得標題化合物，為自由態鹼。使產物溶於甲 醇中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸在二氯甲烷中之溶液。濃 縮，而得標題化合物（0.341 克，79%): TOFMSES+372.2(M+H)+， 對 C21H3〇N303 之 HRMS 計算值 372·2287(Μ+Η)+，實測值 372.2294, 時間 0.52 分鐘；HPLC[YMC-Propack018(150X4.6 毫米，S-5 微 米），〇·1% TFA/ 0.1% TFA中之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，然後20-95%，歷經18分鐘]，tR= 12.7分鐘，99.0 %純度。 實例728 6-{2-甲氧基-4_[(2_吡啶_4_基乙胺基）甲基]苯氧基}芬鹼醯胺甲烷 續酸鹽 87653 -531- 1287012
將6 (4甲醯基_2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份b) (〇克0.918笔莫耳）、2-吡啶-4-基乙胺（〇 060克，i 〇1毫莫 耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4(約3_5當量，以兩份），並攪拌直 到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISC〇(g) 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至25% (甲醇 中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼 。使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸在二氯甲 燒中之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.339克，76% ): TOFMSES+379.2(M+H)+，對 C21H23N403 之 HRMS 計算值 379.1770 (M+H)+，實測值 379.1753,時間 0,32 分鐘；IR(KBr) 3418 (N-H)， 1194 (0-CH3 )，1668 (C=0)，1610 (H2NCO_)公分-1 · 實例729 6-{2-甲氧基-4-[(3-甲氧基丙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲烷 確酸鹽
87653 -532- 1287012 將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例々Η部份B) (0.250克，0.918毫莫耳）、3-甲氧基丙胺(0〇9〇克，丨川毫莫耳） 及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升），加蓋， 並揽拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到 氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預 裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經 過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇中 之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼。 使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸在二氯甲燒 中之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.328克，82% ): TOF MS ES+ 346.2 (M+H)+，對 q 8H24N304之 HRMS 計算值 346.1767 (M+H)+，實測 值 346.1766,時間 0.52 分鐘；HPLC [Waters XTerraTMC-18 (150x4.6 毫 米，S-5微米），0·1% TFA/ 0.1%TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/ 分鐘下，5-95%，歷經23分鐘]，tR= 7.7分鐘，100%純度。 實例730 6-{4-[(3-乙氧基丙胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺甲燒 磺酸鹽
將6_(4_甲醯基冬甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份B) (0.250克，〇·918毫莫耳）、3_乙氧基丙胺（0.060克，1·〇1毫莫耳） 及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（6.1毫升），加蓋， 並攪拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份）’並揽拌直到 87653 -533 - 1287012 氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISC〇®預 裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經 過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇中 之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼。 使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸在二氯甲烷 中之溶液。濃縮’而得標題化合物（0.325克，): TOF MS ES+ 360.2 (M+H)+，對 Q 9 H2 6 N3 04 之 HRMS 計算值 360· 1923 (M+H)+，實測 值 360.1920,時間 〇·52 分鐘；HPLC [YMC_Pr〇 pack C-18 (150 X 4.6 毫米 ，S-5微米），0.1%TFA/ai%TFA中之乙腈/水，在1〇毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，然後2〇-95%，歷經18分鐘]，& 9 3分 鐘，100%純度。 實例731 6—{4-[(3-異丙氧基丙胺基）甲基]·2_甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺甲烷 磺酸鹽
將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份Β) (0.250克，0.918耄莫耳）、3_異丙氧基丙胺（〇 〇6〇克，1〇1毫莫 耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升），加蓄 ，並攪拌過夜。添加NaBHU(約3-5當量，以兩份），並攪拌直 到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克isco® 預裝填之S柱上。於室溫下’使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇 87653 534- 1287012 中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼 。使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸在二氯甲 燒中之落液。濃縮，而得標題化合物（〇·353克，84% ): TOTMSES+374.2(M+H)+，對 C20H28N3O4 之 HRMS 計算值 374.2080 (M+H)+，實測值 374.2080,時間 0.52 分鐘；HPLC[YMC-PropackC-18(150x4.6毫米，S-5微米），0.1% TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水， 在1·〇 *升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，然後20-95%，歷經18 分鐘]，tR= 10.1分鐘，1〇〇%純度。 實例732 6- {4-[(2-異丙氧基乙胺基）甲基]1甲氧基苯氧基}菸鹼醯胺甲烷 磺酸鹽
將6_(4_甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺（實例414部份B) (〇_250克’ 0.918毫莫耳）、2-胺基乙基異丙基醚⑼〇6〇克，ι·〇ι 耄莫耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升）， 加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4 (約3_5當量，以兩份），並攪 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 eco®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% ( 甲醇中之ZOMNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由 怨驗。使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲燒橫酸在二 氯甲燒中之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.333克，81% ): 87653 -535 - 1287012 TOFMSES+360.2(M+H)+，對 C19H26N304 之 HRMS 計算值 360.1923 (M+H)+，實測值 360.1939,時間 0.52 分鐘；HPLC [YMC-PropackC-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1%TFA 中之乙腈 / 水，在 1.0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，然後20·95%，歷經18分 鐘]，tR= 9.7分鐘，99.2%純度。 實例733 6-{4_[(3-乙基戊基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}於鹼醯胺甲烷 續酸鹽
部份A: 3-乙基戊腈
於氰化鈉（3.33克，67.8毫莫耳）在DMSO (24毫升）中之懸浮 液内，於60°C下，慢慢添加μ溴基_2·乙基丁烷（1〇克，60.6毫 莫耳）。經由間歇性地以冰浴冷卻，使内部溫度保持在55_6〇 °C之間。添加另外之DMSO(1〇毫升），以保持漿液攪拌。於70 C下加熱兩小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物以水（100 Φ升）稀釋’並以醚（3 X 50毫升）萃取。以5.0 N HC1 (1 X 25毫升） 與水（1 X25毫升）洗滌有機萃液。使有機層以MgS〇4脫水乾燥 ’過滤’及濃縮，而得標題化合物（6.43克，96% ) : 1HNMR (CDC13，400 MHz) 5 2.34 (d，J = 6·2 Hz，2H)，1.56 (m，1H)，1.46 (m，4H)， 87653 -536- 1287012 〇.93(t，J = 7.3Hz，6H). 部份B : 3-乙基戊基胺
使UAIH4 (4.35克，115毫莫耳）在醚（57毫升）中之漿液，冷卻 至〇 C。在添加3-乙基戊赌（6.38克’ 57.3毫莫耳）時，使反應 混合物溫和地回流。在以l.ONNaOH使反應淬滅之前，攪掉 兩小時。經過Celite®墊片過濾此懸浮液。分離兩液層，並將 有機層以另外l.ONNaOH (2X25毫升）洗滌，使其以Ν々8〇4脫 水乾燥，過濾，及小心濃縮，而得標題化合物：iHNMR(DMS()_d6 400 MHz) δ 2.50 (t? J = 7.3 Hz5 2H)51.24 (m, 7H), 0.080 (t5 J = 7.0 Hz5 6H). 部份C: 6-{4·[(3-乙基戊基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基}於鹼醯 胺甲烷磺酸鹽 將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於驗醯胺（實例414部份B) (0.250克，0.918毫莫耳）、3-乙基戊基胺(o.iii克，〇 964毫莫耳） 及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（6·ι毫升），加蓋， 並攪拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌直到 氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預 裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經 過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至15% (甲醇中 之2.0 Μ NH3)落離而純化’獲得標題化合物，為自由態驗。 使產物溶於甲醇與二氯甲烷中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸 在一氣甲少元中之ί谷液。丨辰縮，而得標題化合物（0.371克，84 % ) : TOFMSES+372.2(M+H)+，對 C21H3()N303 之 HRMS 計算值 87653 -537- 1287012 372·2287(Μ+Η)+，實測值 372.2271，時間 0·32 分鐘；HPLC [Waters XTerraTMC_18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1%TFA/0.1% TFA 中之 乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5_95%，歷經23分鐘]，tR= 11.9分 鐘，100%純度。 實例734 6-{2_甲氧基-4·[(2-嗎福啉_4_基乙胺基）甲基]苯氧基}菸鹼醯胺甲 烷磺酸鹽
將6-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）於鹼醯胺（實例414部份Β) (0.250克，0.918毫莫耳）、2_嗎福淋-4-基乙胺（0.126克，0.964毫 莫耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升），加 蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4 (約3-5當量，以兩份），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至30% (甲醇 中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼 。使產物溶於甲醇中，並添加一當量0.5M甲烷磺酸在二氯甲 烷中之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.350克，74% ): 丁(^]^£8+387_2(]\1+11)+，對（：2〇1127：^404 之1111]^計算值 387.2032 (M+H)，貫測值 387.2032，時間 0·52 分鐘；HPLC [Waters XTerraTMC_ 18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），0.1% TFA/〇·1% TFA 中之乙腈 / 水， 87653 -538- 1287012 在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經23分鐘]，tR=5.7分鐘，1〇〇%純 度0 實例735 6-{2-甲氧基-4-[(2-硫代嗎福琳-4-基乙胺基）甲基]苯氧基丨於驗醯 胺甲烷磺酸鹽
將6-(4-甲醯基冬甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份B) (0.250克，0.918笔莫耳）、2-硫代嗎福淋冬基乙胺（〇141克，〇·964 毫莫耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升）， 加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(約3-5當量，以兩份），龙攪 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 ISCO預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至25% ( 甲醇中< 2.0 MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由 毖鹼。使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇.5M甲烷磺酸在二 氯甲烷中之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.356克，73% ) ·· TOP MS ES+403.2 (M+H)+，對 C20H27N4O3 S 之 HRMS 計算值 403.1804 (M+H)，實測值 4〇3.1801，時間 〇·43 分鐘；HPLC [Waters XTerraTMC-18(150x4.6毫米，S_5 微米），〇1%TFA/〇1%TFA 中之乙腈 / 水， 在1·〇晕升/分鐘下，5-95%，歷經23分鐘]，tR=6.2分鐘，100%純 度。 87653 -539- 1287012 實例736 6 {2甲氧ϋ[(3-嗎褐琳_4_基丙胺基）甲基]苯氧基}於驗酿胺甲 烷磺酸鹽
將6-(4-甲醯基甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺（實例414部份玛 (0.250克，0.918毫莫耳）、3-嗎福啉_4_基丙胺（0139克，0.964毫 莫耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（61毫升），加 蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(約3_5當量，以兩份），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISC〇(g) 預裝填之管柱上。於室溫下’使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至30% (甲醇 中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物，為自由態鹼 。使產物溶於甲醇中，並添加一當量〇·5Μ甲烷磺酸在二氯甲 烷中之溶液。濃縮，而得標題化合物（0.340克，74% ): TOF MS ES+ 401.2 (M+H)+，對 C2 丨 H29N404之 HRMS 計算值 401.2189 (M+H)' 實測 值 401.2178,時間 0.52 分鐘；HPLC [Waters XTerraTMC-18 (150 X 4.6 毫 米，8-5微米），0.1%丁卩八/0.1%丁?八中之乙腈/水，在1.0毫升/ 分鐘下，5-95%，歷經23分鐘]，tR= 5.6分鐘，100%純度。 實例737 5-{4-[(3,3-二曱基丁基胺基）甲基]-2-氟基苯氧基}吡畊-2-羧醯胺
87653 -540- 1287012 部份A ·· 3-氟基-4-三異丙基♦燒基氧基苯甲酸
將氯化三異丙基碎燒（74_32克，0.3855莫耳），接著是DMF (25 毫升）’於25-29°C下，在2分鐘内，於穩定氣流中，添加至3-氟基-4-經基苯甲酸(45.01克，0.3213莫耳）與咪峻(43.74克，0.6425 莫耳）在DMF (313毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌1小時， 直到當藉HPLC (管柱：4.6毫米X 25公分Zorbax RX-C8 ;溶離劑 :50/50 0.1% TFA :乙腈；流率2毫升/分鐘；偵測器：230毫 械米，溫度：22 C ;注射：10微升）測定時，反應完成為止 。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液（1升）中，並以酸 (3X1升）萃取。將醚層合併，以（2X750毫升）鹽水洗滌，並 以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，及濃縮，而得黃色油（106.3克）。 使粗製油於1公斤Merck矽膠等級60上，以20 : 1庚烷/醋酸 乙酯（90.14克，94.6%)純化。 部份B: (4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-氟基苯氧基）三異丙基矽烷
於裝有冷凝器與Dean-Stark集氣瓶之5升3-頸燒瓶中，添加 甲苯(3.155升）中之3-氟基-4-三異丙基矽烷基氧基苯甲醛（實例 737 部份 Α)(90·14 克，0.3041 莫耳）、乙二醇（188.75 克，3.041 莫 耳）及對-甲苯磺酸（0.58克，0.003041莫耳）。加熱至沸騰，並 87653 -541- 1287012 回流，直到在Dean-Stark集氣瓶中收集到130毫升H20 (下層） 為止（5小時）。冷卻至室溫，以1〇%碳酸鉀水溶液（2 X 1升）及 鹽水（2 X 1升）洗務，並以硫酸鈉脫水乾燥。過滤，及濃縮， 而得粗產物。 部份C ·· 4_[1，3]二氧伍圜-2_基-2_氟基酚
於(4-[1，3]二氧伍圜-2-基-2-氟基苯氧基）三異丙基矽烷（實例93 部份Β)(105·9克，大約0.311莫耳）在THF (1·589升）中之溶液内 ，在23_27°C下，於穩定氣流中，在5分鐘内，添加THF中之1.0 Μ 四丁基氟化銨（TBAF) (311毫升），無需冷卻。攪拌1小時，直 到藉TLC (19 : 1庚烷/醋酸乙酯）得知反應完成為止。濃縮成 紅色油，並於醚（500毫升）與去離子水（1升）之間作分液處理 。分離液層，並以醚（500毫升）萃取水層。將醚層合併，以 鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。過濾，及濃縮，而得粗 產物（92.9克）。使粗產物溶於二氯甲烷中，並經過400克矽膠 60過濾。以二氯甲烷（3 X 1升離份）洗滌，並使合併之濾液濃 縮，獲得不純產物。自二氯甲烷/庚烷結晶，而得標題化合 物（29.8克，52% )。氣相層析法：滯留時間15.96分鐘（30米χθ.32 毫米内徑DB-1管柱，0.25微米薄膜厚度；1.2毫升/分鐘流率 ;55: 1分流比；溫度分佈：35°C /3分鐘，每分鐘增加10°C溫 度；250Ό / 10.5 分鐘）。1H NMR (DMSO-d6) 5 3.84-3.93 (m，2H，CH2 )， 3.93-4.04 (m，2H，CH2)，5·60 (s，1H，CH)，6.91 (t，1H，ArH)，7.06 (dd，1H， 87653 -542- 1287012
ArH)，7.15 (dd，1H，ArH)，10.0 (s，1H，OH). 部份D : 5-(4-[l，3]二氧伍圜_2_基-2-氟基苯氧基风畊-2-羧醯胺
將5-氯基吡畊-2_羧醯胺（14.18克，0.09莫耳）（參閱S.Fujii， Τ· Takagi，S. Toshihisa，M. Seki，Agric. Biol. Chem” 1982, 46,（8)，2169)、4-[1，3]二氧伍圜冬基-2-氟基酚（實例737部份C)(16.58克，0.09莫 參 耳）及粉末狀碳酸鉀（31.10克，0.225莫耳）在DMF (213毫升）中 之混合物，於100°C下加熱2小時。以去離子水將反應混合物 稀釋至1升，於室溫下過濾，並以水洗滌濾餅。將濾液以醚 (2 X 1升）萃取，並以硫酸鈉使萃液脫水乾燥。將濾餅與醚萃 液合併，並濃縮至乾涸，獲得含有殘留水與DMF之半固體 (32.81克）（藉1HNMR得知）。使一部份自醋酸乙酯再結晶，而 得純化之試樣：熔點 169-172 °C ; 1HNMR(DMSO-d6)63.94-4.03 (m，2H，CH2 )，4.03-4.11 (m，2H，CH2 )，5.78 (s，1H，CH)，7·36 (d，1H， #
ArH)，7.46 (t，2H，ArH)，7.73 (s，1H，HetH)，8.13 (s，1H，HetH)，8.68 (d，2H，醯 胺）；13CNMR(DMSO-d6) (5 64.879,101.364,114.869, 123.251，123.762， 132.997, 137.855, 139.454, 140.340, 140.744, 152.019, 154.475, 159.643， 164.135； MS(ES+)： m/z 306.0 (M+H). 部份E ·· 5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺
87653 -543- 1287012 將甲酸（90%，453毫升）與粗製5-(4-[1，3]二氧伍圜·2-基-2-氟基 苯氧基）吡畊-2-羧醯胺（實例737部份D)(32.81克，大約〇.〇9莫耳） 合併，且首先攪拌透明黃色溶液，其係在一小時内，於室 溫下，變成濃稠漿液。於室溫下攪拌過夜，直到藉HPLC得 知反應完成為止。以去離子水（1升）使反應淬滅，並以二氯 甲烷（4X4升）萃取。將萃液合併，並與碳酸氫鈉水溶液混合 。於迴轉式蒸發器上濃縮，而得固體在水中之漿液（當不可 能分離液層時）。將混合物以醋酸乙酯（4 X 1升）萃取，並使 合併之萃液濃縮成黃色固體（29.65克）。連續四次以沸騰之甲 醇（1升）形成漿液，並趁熱過濾。將濾餅合併，並溶於足夠 沸騰之甲醇中，而得透明溶液。使溶液濃縮成大約丨升，，並 使其在0°C下結晶。於〇°c下過濾所形成之漿液，並使濾餅在 真空及室溫下乾燥，獲得標題化合物（17·79克，75.7% )。ihnmr (DMSO-d6) (5 7.70 (t，1H，ArH)，7·78 (s，1H，HetH)，7·86_7·93 (m，2H，ArH)， 8.14 (s，1H，HetH)，8·73 (d5 2H，醯胺），10.0 (s，1H，CHO) ; 13 C NMR (DMSO-d6) J 116.884, 124.606,126.980, 133.186, 134.967, 140.765, 144.016, 152.493, 154.974, 159.276, 164.057, 190.777 ; MS (ES+)m/z 262.3 (M+H)· 部份F : 5-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基氟基苯氧基丨吡畊-2_ 羧醯胺 將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）吡畊_2_羧醯胺（實例737部份E) (0.350克，1.14毫莫耳）、3,3-二甲基丁胺(〇19克，141毫莫耳） 及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（9·7毫升），加蓋， 並攪拌過夜。添加NaBH4 (0.053克，1.41毫莫耳），並攪拌直到 氣體停止釋出為止。過濾反應混合物，然後濃縮。經過40 87653 -544- 1287012 克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之6%至30% (甲醇中之 2.0 ΜNH3)溶離而純化，獲得標題化合物（〇_225克，49% ): TOF MS ES+ 347.2 (Μ+Η)+，對 C! 8 Η2 4 N4 02 F 之 HRMS 計算值 347· 1883 (Μ+Η)+，實測值 347.1883,時間 0.53 分鐘；HPLC [YMC-PropackC-18 (150x4.6毫米，S_5 微米），0.05%TFA/0.05%TFA 中之乙腈 / 水， 在1.0耄升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]， tR= 10.9 分鐘，1〇〇% 純度。 實例738 5-(2-氟基-4-{[2-(2-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基）吡啶_2_羧醯胺
將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）批啶_2_羧醯胺（實例403部份B) (0.650克，2.50毫莫耳）、2·氟基苯乙胺（〇·382克，2·75毫莫耳） 及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12毫升），加蓋，並 揽拌過夜。添加NaBH4 (稍微過量），並攪拌直到氣體停止釋 出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之管柱 上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISCO® 管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至1〇% (甲醇中之2·〇 μ NH3)溶 離而純化，獲得標題化合物（〇·7ΐ8克，75%): TOFMSES+384,2 (M+H)+，對 c21H2 〇 N3 02 F2 之 HRMS 計算值 387.2032 (M+H)' 實測值 387.2032,時間 〇·52 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米， S-5微米），0.05% TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分 87653 -545- 1287012 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.4分鐘， 100%純度。 實例739 5-{2-氟基-4-[(4-甲基戊基胺基）甲基]苯氧基}吡啶_2_羧醯胺
將5-(2-氟基斗甲醯基苯氧基）吡啶-2-羧醯胺（實例403部份B) (0.650克，2.50毫莫耳）、4-甲基戊基胺（實例433部份Α)(0·278 克’ 2·75當莫耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲酵（12 毫升），加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(稍微過量），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至1〇% (甲醇 中之2·0ΜΝΗ3)溶離而純化，獲得標題化合物（〇·470克，55%) :TOFMSES+346.2(M+H)+，對 C19H25N302F 之 HRMS 計算值 346.1931 (M+H)—，實測值 346.1922,時間 0.48 分鐘；11?1^[¥]^0 Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S_5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%， 歷經18]，tR= 11.6分鐘，100%純度。 實例740 5-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]-2-氟基苯氧基}吡啶-2-羧醯胺
87653 -546- 1287012 將5-(2-氟基_4_〒醯基苯氧基）峨啶-2-羧醯胺（實例403部份B) (0·650克’ 2.50毫莫耳）、3,3-二甲基丁胺（0.278克，2.75毫莫耳） 及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12毫升），加蓋，並 攪拌過夜。添加NaBH4(稍微過量），並攪拌直到氣體停止釋 出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之管柱 上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISC〇® 管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至10%(甲醇中之2〇MNH3)溶 離而純化’獲得標題化合物（〇·543克，63% ) : TOF MS ES+346.2 (M+H)+，對 CbHwNsC^F 之 HRMS 計算值 346.1931 (M+H)+，實測值 346.1921，時間 〇·48 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米， S-5微米），〇_〇5% TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR=旧分鐘， 100%純度。 實例741 5-{4-[(4,4-一甲基戊基胺基）甲基]-2-氟基苯氧基比淀_2_叛醯胺
部份A : 4,4-二甲基戊腈
於氰化鈉（3.33克，67.8毫莫耳）在DMSO (34毫升）中之懸浮 液内，在60°C下，慢慢添加1·溴基-3,3-二甲基丁烷（1〇克，60.6 毫莫耳）。經由間歇性地以冰浴冷卻，將内部溫度保持在55- 87653 -547- 1287012 65°C之間。於70°C下加熱1.5小時，然後冷卻至室溫。將反應 混合物以水（100毫升）稀釋，並以醚（3 X 5〇毫升）萃取。以 5.0NHC1(1X25毫升）與水（1X25毫升）洗滌有機萃液。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物（6·66 克，98% ) : 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 2.29 (t，J = 8·1 Ηζ，2Η)，1·63 (t， J = 8.1Hz，2H)，0.94(s，9H)· 部份B : 4,4-二甲基戊基胺
使LiAlH4(4.30克，113毫莫耳）在醚（57毫升）中之槳液冷卻至 -30°C。使反應混合物溫和地回流，添加4,4-二甲基戊腈（6.29 克，56.6毫莫耳）。於回流下再加熱45分鐘。以1〇NNaOH使 反應淬滅之前，使反應混合物冷卻至室溫。經過Celite®墊片 過滤此懸浮液。分離兩液層，並將有機層以另外L〇NNaOH (2X25毫升）洗滌，使其以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及小心 濃縮’而得標題化合物：iHNMR(CDCl3,4〇〇 MHz) 52.68 (m，2H)， 2·17 (bs，2H)，1.44 (m，2H)1.18 (t，J = 11.0 Hz，2H)，0·88 (s，9H)· 部份C : 5_{4_[(4,4-二甲基戊基胺基）甲基]_2_氟基苯氧基}，比啶_2- 羧醯胺
將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基风啶·2_羧醯胺（實例403部份B) (0.650克’ 2.50毫莫耳）、4,4_二甲基戊基胺（0.317克，2·75毫莫 87653 -548- 1287012 耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4 (稍微過量），並攪拌直到氣體停 止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克isc〇®預裝填之 管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISC〇® 管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至10% (甲醇中之2 〇 Μ Ν%)溶 離而純化’獲得標題化合物（0.248克，28%): TOF MS ES+360.2 (M+H)+，對 C20H27N3O2F 之 HRMS 計算值 360.2087 (M+H)+，實測值 360.2076,時間 0.48 分鐘；HPLC [YMC_Pr〇 pack C_18 (150 X 4.6 毫米， S»5微米），〇·〇5% TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在ι·〇毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 12.3分鐘， 98.2%純度。 實例742 5·{4-[(3-乙基戊基胺基）甲基]_2_氟基苯氧基}吡啶·2_羧醯胺
將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）峨啶-2-羧醯胺（實例403部份Β) (0.650克，2·50毫莫耳）、3-乙基戊基胺（實例733部份Β)(0·317 克，2_75毫莫耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12 毫升），加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(稍微過量），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至1〇% (甲醇 中之2·0ΜΝΗ3)溶離而純化，獲得標題化合物（0.516克，58%) 87653 -549- 1287012 :TOFMSES+360.2(M+H)+，對 C2()H27N302F 之 HRMS 計算值 360.2087 (M+H)+，實測值 360.2086,時間 0.53 分鐘；HPLC[YMC_ PropackC-18(150x4.6 毫米，S-5 微米）,0.05% TFA/ 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，l〇_2〇%，歷經5分鐘，20-95%， 歷經18分鐘]，tR= 12.3分鐘，1〇〇%純度。 實例743 5-{4-[(2·環戊基乙胺基）甲基]_2_氟基苯氧基比啶_2_羧醯胺
將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）峨淀_2_叛醯胺（實例403部份B) (0.650克，2.50毫莫耳）、2-環戊基乙胺（0.792克，2.75毫莫耳） 及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12毫升），加蓋，並 攪拌過夜。添加NaBH4(稍微過量），並攪拌直到氣體停止釋 出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之管柱 上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過40克ISCO® 管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至1〇% (甲醇中之2·〇 Μ NH3)溶 離而純化，獲得標題化合物（〇·〇85〇克，1〇% ): TOF MS ES+358.2 (M+H)+，對 C2〇H25N302F 之 HRMS 計算值 358.1931 (M+H)+，實測值 358.1925,時間 0.48 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米， S-5微米），0·05% TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分 鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.8分鐘， 94.2%純度。 實例744 87653 -550- 1287012 5_{2_氟基-4-[(2_硫代嗎福啉冬基乙胺基）甲基]苯氧基p比啶-2_ 羧醯胺
將5-(2•氟基-4_甲醯基苯氧基）,比啶冬羧醯胺（實例403部份B) (0.650克’ 2·50毫莫耳）、2-硫代嗎福啉_4_基乙胺(〇 4〇2克，2.75 毫莫耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12毫升）， 加蓋’並攪拌過夜。添加NaBH4 (稍微過量），並攪拌直到氣 體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISC〇®預裝 填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇 克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之〇%至3〇% (甲醇中之 2·0 MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物（〇·792克，81% ): TOFMSES+391.2(M+H)+，對 C19H24N402FS 之 HRMS 計算值 391.1604 (M+H)+，實測值 391.1594，時間 0.48 分鐘；11?1^[¥]^〇 Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%， 歷經18分鐘]，tR= 6.7分鐘，100%純度。 實例745 5-{2-氟基-4·[(3-甲基·丁基胺基）-甲基]•苯氧基比哨 -2·叛酸酿胺
將5-(2-氟基-4-甲龜基苯氧基）峨p井-2-幾酿胺（實例737部份E) 87653 -551· 1287012 (0.400克’ 1·53φ莫耳）、異戊胺（〇147克，168毫莫耳）及3a分 子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7·7毫升），加蓋，並攪拌 過夜。添加NaBH4(0.058克，1.53毫莫耳），並攪拌直到氣體停 止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISC〇®預裝填之 管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISC〇® 管柱’經由以80% (己烷中之醋酸乙酯）中之〇%至15% (甲醇 中之2.0 Μ NH3)溶離而純化，獲得標題化合物（〇 225克，5〇% ) :TOFMSES+333.2(M+H)+，對 c17H22N402F 之 HRMS 計算值 333.1727 (M+H)+，實測值 333.1714，時間 〇·55 分鐘；11?1^：[¥^1〇 Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S_5 微米），〇·〇5% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，10_2〇%，歷經5分鐘，20_95%， 歷經18分鐘]，tR= 10_1分鐘，1〇〇%純度。 實例746 5-(2_氟基-4-戊基胺基甲基苯氧基）吡畊_2_叛醯胺
將5-(2•氟基-4-甲酸基苯氧基 >比喷-2-幾醯胺（實例737部份E) (0.400克，1.53毫莫耳）、戊胺（0.147克，1·68毫莫耳）及3人分子 篩放置在小玻瓶中。添加曱醇（7.7毫升），加蓋，並攪摔過 夜。添加NaBH4 (0.058克，1·53毫莫耳），並攪拌直到氣體停止 釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之管 柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇克ISC〇® 管柱，經由以80% (己烷中之醋酸乙酯）中之〇%至15% (甲醇 87653 -552- 1287012 中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合物（〇·334克，66%) :TOFMSES+333.2(M+H)+，對 C17H22N402F 之 HRMS 計算值 333.1727 (M+H)+，實測值 333.1722,時間 0.53 分鐘；11?1^[¥]^(：-Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米，S_5 微米），〇_〇5% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%， 歷經18分鐘]，tR= 10.3分鐘，96.8%純度。 實例747 5-{4-[(4,4-二甲基戊基胺基）甲基;|_2_氟基苯氧基比畊1羧醯胺
將5-(2-氟基_4_甲醯基苯氧基）P比啡_2_羧醯胺（實例737部份E) (0-400克，1.53毫莫耳）、4,4_二甲基戊基胺(〇·ΐ94克，1.68毫莫 耳）（貫例97邵份B)及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7.7 毫升），加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(0O58克，l53毫莫耳） ’並攪拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填 於25克ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘 柏中乾燥。經過40克ISCO®管柱’經由以80% (己燒中之醋酸 乙酯）中之0%至15% (甲醇中之2·〇ΜΝΗ3)溶離而純化。使含 有產物之溶離份濃縮。使固體溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中， 並以l_ONNaOH(2X25毫升）洗滌，而得標題化合物（〇·314克， 57%) : TOFMSES+361.2(M+H)+，對 C19H26N402F 之 HRMS計算值 361.2040 (M+H)+,實測值 361.2042,時間 0.55 分鐘；11?1^[¥]^(：-PropackC-18 (150 χ4·6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中 87653 -553 - 1287012 歷經5分鐘，2〇_95% 之乙如/水，在1·0毫升/分鐘下，1〇_2〇%， 歷118分鐘;I，tR= 12 〇分鐘，1〇〇%純度。 實例748 544-[(3-乙基戊基胺基）甲基]_2_氟基苯氧基}吡畊1叛醯胺
將5_(2_氟基_4_甲醯基笨氧基风畊丨羧醯胺（實例737部份的 (0.400克，1.53毫莫耳）、3_乙基戊基胺（〇 194克，丨68毫莫耳X 實例733部份B)及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（77 *升）’加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(〇 〇58克，153毫莫耳） ’並攪拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填 於25克ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘 箱中乾燥。經過40克ISCO®管柱，經由以80% (己烷中之醋酸 乙酯）中之0%至15%(甲醇中之2·〇 MNH3)溶離而純化，獲得 標題化合物（0.342 克，62% ) : TOFMSES+361.2(M+H)+，對 Ci9H26N402F 之 HRMS 計算值 361.2040 (M+H)+，實測值 361.2048,時 間 0.57 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05 % TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫升/分鐘下，10-20%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 12.0分鐘，96.9%純度。 實例749 5_(2_氟基_4-{[2-(四氫喊喃-4_基）乙胺基]甲基}苯氧基）叶b 17井-2- 幾醯胺 87653 -554- 1287012
將5_(2_氟基斗甲醯基苯氧基）批畊-2-羧醯胺（實例737部份E) (0.400克，ι·53毫莫耳）、2_(四氫哌喃-4_基）乙胺（〇·2ΐ7克，1.68 毫莫耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7 7毫升）， 加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4 (0.058克，1.53毫莫耳），並攪 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以80% (己燒中之醋酸乙酯） 中之0%至30% (甲醇中之2·〇ΜΝΗ3)溶離而純化，獲得標題化 合物（0.385 克，67%): TOFMSES+375.2(M+H)+，對 C19H24N403F 之HRMS計算值375_1832 (M+H)+，實測值375.1847,時間0.53分鐘； HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05 % TFA中之乙腈/水，在L0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘， 20-95%，歷經18分鐘]，tR =8.6分鐘，95.4%純度。 實例750 5-(2-氟基-4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}苯氧基)吡畊_2_羧醯胺
將5-(2-氟基_4_甲醯基苯氧基风畊-2_羧醯胺（實例737部份E) (0.400克，1.53毫莫耳）、4_氟基苯乙胺（〇·234克，1·68毫莫耳） 87653 - 555 - 1287012 及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7.7毫升），加蓋， 並攪拌過夜。添加NaBH4 (0.058克，1.53毫莫耳），並攪拌直到 氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預 裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經 過40克ISCO®管柱，經由以80% (己烷中之醋酸乙酯）中之〇% 至15%(甲醇中之2·〇ΜΝΗ3)溶離而純化。使含有產物之溶離 份濃縮。使固體溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中，並以10NNa〇H (2 X 25毫升）洗滌，而得標題化合物（〇·383克，65% ): TOF MS ES+ 385·1 (M+H)' 對 C2GH19N402F2 之 HRMS 計算值 385·1476 (M+H)+，實 測值 385.1480,時間 〇·55 分鐘；HPLC[YMC-Pr〇pack018(150x4.6 毫 米，8-5微米），0.05%11^/0.05%1^八中之乙腈/水，在1〇毫升 /分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.1分 鐘，100%純度。 實例751 5-{2_氟基_4_[(2_喧吩-2-基乙胺基）甲基]苯氧基p比p井羧酿胺
將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基 >比畊_2_羧醯胺（實例737部份E) (0.400克，1·53毫莫耳）、2-(2-嘧吩基）乙胺（0.217克，1.68毫莫 耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7·7毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.058克，1.53毫莫耳），並攪拌直 到氣fa停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克isco® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 87653 -556- 1287012 經過40克ISCO®管柱，經由以80% (己烷中之醋酸乙酯）中之〇 %至15% (甲醇中之2.〇ΜΝΗ3)溶離而純化。濃縮含有產物之 溶離份。使固體溶於二氯甲燒（1〇〇毫升）中，並以1·〇Ν NaOH (2 X 25毫升）洗滌，而得標題化合物（〇·ι〇〇克，is% ): TOF MS ES+ 373.1 (M+H)+，對 q 8¾ 8N402FS 之 HRMS 計算值 373.1135 (M+H)+，實 測值 373.1150,時間 〇·48 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4.6 毫 米，S-5微米），〇·〇5% TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升 /分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 10.3分 鐘，100%純度。 實例752 5-(2-氟基-4-己基胺基甲基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺
將5-(2•氟基-4-甲醯基苯氧基 >比畊_2·幾醯胺（實例737部份E) (0.400克，1_53毫莫耳）、己胺（0.170克，1.68毫莫耳）及3A分子 篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7.7毫升），加蓋，並攪拌過 夜。添加NaBHU (0.058克，1.53毫莫耳），並攪拌直到氣體停止 釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®預裝填之管 柱上。於室溫下’使管柱在真空洪箱中乾燥。經過4〇克ISCO® 管柱’經由以80% (己中之醋酸乙酯）中之〇%至μ% (甲醇 中之IOMNH3)溶離而純化，獲得標題化合物（〇·329克，62%) • TOF MS ES+ 347.2 (Μ+Η)，對 Ci 8 H2 4 N4 〇2 F 之 HRMS 計算值 347·1883 (Μ+Η)+，實測值 347.1897,時間 〇·57 分鐘； 87653 557· 1287012
Pro pack C_18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05% TFA 中 之乙腈/水，在1·0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95% , 歷經18分鐘]，tR= 11.4分鐘，94.8%純度。 實例753 5-(4-{[2-(3,4-二氯苯基）乙胺基]甲基卜2_氟基苯氧基比啡_2-羧醯胺
將5-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）说畊-2-羧醯胺（實例737部份E) (0.400克，1.53毫莫耳）、3,4-二氯苯基乙基胺（0.320克，1·68毫 莫耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7·7毫升），加 蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.058克，1.53毫莫耳），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以80% (己烷中之醋酸乙酯）中之〇 %至15% (甲醇中之2·〇ΜΝΗ3) 溶離而純化。濃縮含有產物之溶離份。使固體溶於二氯甲 烷（100毫升）中，並以l.〇NNaOH(2X25毫升）洗滌，而得標題 化合物(0.293 克，44% ): TOF MS ES+ 435· 1 (M+H)+，對 QoH! 8 N4 02 FC12 之HRMS計算值435·〇791 (M+H)+，實測值435.0815,時間0·53分鐘； HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05 % TFA中之乙腈/水，在1·〇毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘， 20-95%，歷經18分鐘],tR= 12.8分鐘，100%純度。 87653 -558 - 1287012 實例754 5_{2-氟基-4-[(3-異丙氧基丙胺基）甲基]苯氧基丨吡畊_2·羧醯胺
將5-(2_氟基-4-甲驗基苯氧基比畊-2-幾醯胺（實例737部份Ε) (0.400克，L53毫莫耳）、3-異丙氧基丙胺（〇·ΐ97克，1.68毫莫 耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（7.7毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.058克，1.53毫莫耳），並攪掉直 到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以80% (己燒中之醋酸乙酯）中之〇 %至30% (甲醇中之2.0MNH3)溶離而純化。濃縮含有產物之 溶離份。使固體溶於二氯甲烷（100毫升）中，並以L〇NNaOH (2X25毫升）洗滌，而得標題化合物（0.395克，71%): TOF MS ES+ 363.2 (M+H)+，對 C18H24N403F 之 HRMS 計算值 363.1832 (M+H)+，實 測值 363.1821，時間 〇·57 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack 018 (150 X 4.6 毫 米，S-5微米），0.05% TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升 /分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 9.8分 鐘，100%純度。 實例755 6-(4-{[2-(2-氟苯基）乙胺基]甲基}_2_甲氧基苯氧基）於鹼醯胺甲 燒績酸鹽 87653 -559- 1287012
使6-(4-{[2-(2-氟苯基）乙胺基]甲基卜2_甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺 (實例431)(0.701 ’ 1.18毫莫耳）溶於甲醇（4.4毫升）與二氯甲燒 (4.4毫升）中。添加二氯甲燒中之〇·5Μ甲貌績酸（3_54毫升，1.18 毫莫耳）。攪拌10分鐘，然後濃縮，而得標題化合物（0 875克 -100% ) : TOF MS ES+ 396.2 (Μ+Η)+，對 c2 2 Η2 3 Ν3 03 F 之 HRMS 計算 值 396.1723 (Μ+Η)+，實測值 396.1739,時間 0.53 分鐘；HPLC [Waters XTerraTMMSC-18 (150x4.6 毫米，S-5 微米），〇·1% TFA/0.1% TFA 中 之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，5-95%，歷經15分鐘]，tR= 10.8 分鐘，100%純度。 實例756 6-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]-2-甲氧基苯氧基丨塔畊—3-羧醯 胺甲烷磺酸鹽
將6-(4-甲酸基-2-甲氧基苯氧基）塔畊-3-幾醢胺（實例721部份 C)(0.406 克，1.49 毫莫耳）、3,3-二甲基丁胺（0.216 毫升，1.56 毫 莫耳）及3人分子篩放置在小玻瓿中。添加甲醇（7·4毫升），加 蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4 (0.060克，1.56毫莫耳），並攪拌 87653 -560- 1287012 直到氣體停止釋出為止。過濾反應混合物，然後使其濃縮 。經過40克ISCO®管柱，經由以80% (己烷中之醋酸乙酯）中 之6%至30% (甲醇中之2.0MNH3)溶離而純化，獲得標題化合 物，為自由態鹼（0.378克，71% )。使自由態鹼（0_357，0.99毫 莫耳）溶於甲醇（2.5毫升）與二氯甲烷(2·5毫升）中。添加二氯 甲烷中之0.5Μ甲烷磺酸（1.99毫升，0.99毫莫耳）。攪拌1〇分鐘 ’然後濃縮，而得標題甲烷磺酸鹽（0.476克，〜1〇〇% ): TOFMSES+359.2(M+H)+，對 C19H27N403 之 HRMS 計算值 359.2083 (M+H)' 實測值 359.2099,時間 0.53 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack 〇 18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微米），〇·〇5% TFA / 0.05% TFA 中之乙腈 / 水，在1·0毫升/分鐘下，1〇_2〇%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分 鐘]，tR= 10.7 分鐘，96.8% 純度。 實例757 6-(2-氟基-4-{[2-(四氫哌喃_4·基）乙胺基]甲基}苯氧基）菸鹼醯胺 甲烷磺酸鹽
將6-(2-氟基-4-甲醯基苯氧基）於鹼醯胺（實例223步驟1)(〇.7〇〇 克’ 2.69毫莫耳）、2·(四氫哌喃-4-基）乙胺（〇·348克，2.69毫莫 耳）及3人分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（13·5毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.204克，538毫莫耳），並攪拌直 到氣體停止釋出為止。過濾反應混合物，然後使其濃縮。 87653 -561 - 1287012 藉層析純化，於20毫升/分鐘下，以醋酸乙酯中之〇%至2〇 % (甲醇中之2·0ΜΝΗ3)溶離，歷經1小時，獲得6-(2-氟基-4-{[2-( 四氫哌喃_4_基）乙胺基]甲基}苯氧基）於鹼醯胺(〇·717克，71.3%) 。使化合物溶於二氯甲烷：甲醇（10毫升）中，並添加丨當量 二氯甲烷中之0·50 Μ甲烷磺酸。於濃縮前，將溶液短時間攪 拌，而得標題化合物（0.904克）：TOFMSES+374.2(M+H)+，對 C20H25N3 03F 之 HRMS 計算值 374.1880 (M+H)+，實測值 374.1881，時 間 〇·55 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack 018 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），〇.〇5 % TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下，10_20%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 8.7分鐘，1〇〇%純度。 實例758 5-(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}-2-甲基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺
將5_(4_甲醯基-2-甲基苯氧基风啡-2-羧醯胺（實例404部份D) (0.600克，2.33毫莫耳）、2-(4_氟苯基）乙胺（〇·325克，2.33毫莫
耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（η;/毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.088克，2.33毫莫耳），並攪拌直 到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至20% (甲醇 中之2.0 MNH3)溶離而純化。使含有產物之溶離份濃縮，然 後使其溶於EtOAc (100毫升）中。將有機溶液以1〇NNaC)H 87653 -562- 1287012 (2 X 25毫升）洗滌，使其以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮，而得 標題化合物（0.478 克，54.0% ) : TOFMSES+381.2(M+H)+，對 C2iH22N402F 之 HRMS 計算值 38U727 (M+H)+，實測值 381.1729,時 間 0.39 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05 % TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在1.〇毫升/分鐘下，10-20%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.3分鐘，97_8%純度。 實例759 5-{2-甲基-4-[(2-吡啶-3-基-乙胺基）甲基]苯氧基㈣啡_2_羧醯胺
將5-(4-甲醢基-2_甲基苯氧基;^比畊-2-羧酸胺（實例404部份D) (0.600克，2.33毫莫耳）、2-吡啶-3_基乙胺(0.285克，2.33毫莫耳） 及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（ιι·7毫升），加蓋， 並擺拌過夜。添加NaBH：4 (0.088克，2.33毫莫耳），並攪拌直到 氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO®· 裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經 過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至25% (甲醇中 之2.0 Μ NH3 )溶離而純化。使含有產物之溶離份濃縮，然後 使其溶於EtOAc(100毫升）中。將有機溶液以l.〇NNaOH(2X25 毫升）洗滌，使其以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得標題化 合物（0.315 克，37.2% ) : TOFMSES+364.2(M+H)+，對 C20H22N5O2 之HRMS計算值364.1773 (M+H)+，實測值367.1774,時間〇·39分鐘； HPLC [YMC_Pro pack 018 (150 X 4.6 毫米，S_5 微米），0.05% TFA / 0.05 87653 - 563 - 1287012 % TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫升/分鐘下，10_2〇%，歷經5分鐘， 20_95%，歷經18分鐘]，4==6.1分鐘，100%純度。 實例760 6-(4-{[2-(4·氟苯基）乙胺基]甲基卜2-甲氧基苯氧基）菸鹼醯胺甲 烷磺酸鹽
使6_(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}·2-甲氧基苯氧基）癸鹼醯胺 (實例430)(8.40克，2·12毫莫耳）溶於二氯甲烷：甲醇（1: 1)(4.25 毫升）中，並添加1當量二氯甲烷中之0.50 Μ甲烷磺酸。於濃 縮前，將溶液短時間攪拌，而得標題化合物（0.1.02克）： TOF MS ES+ 396.2 (Μ+Η)+，對 C2 2 Η2 3 Ν3 03，F 之 HRMS 計算值 396.1723 (M+H)+，實測值 396.1731，時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-PropackC_18 (150x4.6毫米，S-5微米），0.05%丁卩八/0.05%丁卩八中之乙腈/水， 在1.0毫升/分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20·95%，歷經18分鐘]， tR= 10.9 分鐘，100% 純度。 實例761 5-(2-甲氧基_4-{[2-(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基Η啶-2_ 羧醯胺甲烷磺酸鹽
87653 -564- 1287012 將5-(4-甲醯基_2_甲氧基苯氧基）吡啶冬羧醯胺（實例39i部份 Α)(0·600克，2.20晕莫耳）、2_(四氫哌喃-4-基）乙胺（0.285克，2.20 耄莫耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（11〇毫升）， 加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.0833克，2·20毫莫耳），並 攪拌直到氣體停止釋出為止。過濾反應混合物，然後使其 濃縮。藉層析純化，以醋酸乙酯中之5%至3〇% (甲醇中之2〇M NH3)溶離，歷經45分鐘，獲得5-(2-甲氧基冰{[2·(四氫哌喃-4-基）乙胺基]甲基}苯氧基风淀-2-叛醯胺（0.6103克，71.9%)。使 化合物溶於二氯甲烷：甲醇（3·2毫升）中，並添加1當量二氣 甲烷中之0·50 Μ甲烷磺酸。於濃縮前，將溶液短時間攪拌， 而得標題化合物（0.775 克）：TOFMSES+386.2(M+H)+，對 C2iH28N3〇4 之 HRMS 計算值 386.2080 (M+H)+，實測值 386.2078,時 間 0.39 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4·6 毫米，S-5 微米），〇·〇5 % TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫升/分鐘下，10_20%， 歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 9.3分鐘，100%純度。 實例762 5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基胺基）甲基]苯氧基}u比ρ井-2-羧酿胺
將5-(4-甲醯基_2·甲氧基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺（實例719部份 Α)(0·700克，2.56毫莫耳）、異戊胺（0.234克，2.69毫莫耳）及3A 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12.8毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (0.0969克，2.56毫莫耳），並攪拌直到氣 87653 -565 - 1287012 體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克isc〇®預裝 填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。經過40 克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至20% (甲醇中之 2.0MNH3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含有產物之溶離份 濃縮，並使其溶於EtOAc (100毫升）中。將有機溶液以L〇NNa〇H (2 X 25愛升）洗〉條，使其以灿2 SO#脫水乾燥，過滤，及濃縮 ’而得標題化合物（0.484 克，54.9% ) : TOF MS ES+345.2 (M+H)+， 對 C18H25N403 之 HRMS 計算值 345.1927 (M+H)+，實測值 345.1938, 時間 0·38 分鐘，· HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 x 4·6 毫米，S-5 微 米），0·05% TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在L0毫升/分鐘下， 10-20%，歷經 5 分鐘，20-95%，歷經 18 分鐘]，tR= 10.1 分鐘，95.4% 純度。 實例763 5_{2-甲氧基-4-[(4-甲基戊基胺基）甲基]苯氧基丨吡畊_2-羧醯胺
將5_(4_甲醯基-2-甲氧基苯氧基）吡啡_2_羧醯胺（實例719部份 Α)(0·700克，2.56毫莫耳）、4-甲基戊基胺（實例433部份AX0.272 克’ 2·69毫莫耳）及3A分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12·8 耄升）’加蓋’並攪拌過夜。添加NaBH4(〇〇969克，2·56毫莫 耳）’並攪拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝 填於25克ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空 烘箱中乾燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5% 87653 -566 - 1287012 至20% (甲醇中之2·〇 MNH3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含 有產物之溶離份濃縮，然後使其溶於EtOAc (100毫升）中。將 有機溶液以l.〇NNaOH(2X25毫升）洗滌，使其以Na2S04脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使產物溶於醚：二氯甲烷（5 ·· 1)(25毫 升）中，添加己烷（20毫升），接著濃縮至約體積四分之一。 過濾沉澱物，而得標題化合物（0.335克，36.5%): TOF MS ES+ 359.2 (M+H)+，對 q 9 H2 7 N4 03 之 HRMS 計算值 359.2083 (M+H)+，實測 值 359.2087,時間 〇·38 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack C_18 (150 X 4.6 毫米 ，S-5微米），〇·〇5% TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/ 分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.3分鐘， 100%純度。 實例764 5-{4-[(3,3-二甲基丁基胺基）甲基]_2-甲氧基苯氧基}说畊-2-羧醯胺
將5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）吡啡_2_羧醯胺（實例719部份 Α)(0·700 克，2.56 毫莫耳）、3,3-二甲基丁胺（0.272 克，2.69 毫莫 耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12·8毫升），加蓋 ，並攪拌過夜。添加NaBH4(0.0969克，2·56毫莫耳），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克ISCO® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至2〇% (甲醇 中之2.0ΜΝΗ3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含有產物之溶 87653 -567- 1287012 離份濃縮，然後使其溶於EtOAc (100毫升）中。將有機溶液以 1.0NNaOH(2X25毫升）洗滌，使其以NadO4脫水乾燥，過遽 ，及濃縮。使產物溶於醚··二氯甲烷（5 : 1)(25毫升）中，添 加己烷（20毫升），接著濃縮至約體積四分之一。過滤沉澱物 ，而得標題化合物（0.421 克，45.9% ) : TOF MS ES+359.2 (M+H)+， 對 Ci 9H27N4〇3 之 HRMS 計算值 359.2083 (M+H)+，實測值 359.2093, 時間 0.38 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C_18 (150 χ 4·6 毫米，S-5 微 米），0·05% TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在丨.0毫升/分鐘下， 10-20%，歷經 5 分鐘，20_95%，歷經 18 分鐘]，tR= ΐι·〇 分鐘，98.0% 純度。 實例765 5-{4-[(4,4-二甲基戊基胺基）甲基]_2_甲氧基苯氧基}说畊|幾醯胺
將5·(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）峨畊-2-羧醯胺（實例719部份 Α)(0·700克，2.56毫莫耳）、4,4_二甲基戊基胺（〇·31〇克，2 69毫 莫耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（丨2·8毫升），加 盍，並攪拌過夜。添加NaBH4 (0.0969克，2.56毫莫耳），ϋ授 拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克 ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾 燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之至20% ( 甲醇中之2.0ΜΝΗ3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含有產物 之落離份濃縮，然後添加Et0Ac (1〇〇毫升）。將有機溶液以 87653 -568 - 1287012 1.0NNaOH(2X25毫升）洗滌，使其以Na2S04脫水乾燥，過濾 ，及濃縮。使產物溶於醚：二氯甲烷（5 : 1)(25毫升）中，添 加己烷（20毫升），接著濃縮至約體積四分之一。過濾沉澱物 ，而得標題化合物（0.356 克，37.3% ) : TOF MS ES+373·2 (M+H)+， 對 C2〇H29N4〇3 之 HRMS 計算值 373.2240 (M+H)+，實測值 373.2245， 時間 0.39 分鐘；HPLC [YMC_Pro pack C-18 (150 x 4.6 毫米，S-5 微 米），〇.〇5%TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘下， 1〇_2〇%，歷經5分鐘，2〇_95%，歷經18分鐘]，tR= 12·0分鐘，98.7% 馨 純度。 實例766 5-{4-[(3-乙基戊基胺基）甲基]_2•甲氧基苯氧基㈣畊_2-羧醯胺
將5-(4-甲醯基冬甲氧基苯氧基 > 比畊丨羧醯胺（實例719部份 _ AX0.700克，2.56毫莫耳）、3-乙基戊基胺（實例733部份Β)(0·31〇 克2.69見莫耳）及3Α分子師放置在小玻瓶中。添加甲醇（I) $ 耄升）’加蓋，並攪拌過夜。添加NaBH4(〇〇969克，2·56毫莫 耳），並攪拌直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝 填於25克ISCO®預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空 烘相中乾燥。經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5% % (甲醇中之2·0 Μ ΝΗ3)溶離而純化，歷經45分鐘。使本 有產物之溶離份濃縮，然後添加EtOAc (100毫升）。將有機溶 87653 -569- 1287012 液以1.0NNaOH(2X25毫升）洗滌，使其以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使產物溶於醚··二氯甲烷（5 : 1)(25毫升）中 ’添加己虎（20毫升），接著濃縮至約體積四分之一。過滤沉 澱物，而得標題化合物（0.302 克，31.7% ): TOF MS ES+373.2 〇νΐ+ϋ)+3 對 C2〇Η29Ν4〇3 之 HRMS 計算值 373.2240 (Μ+Η)+，實測值 373.2247, 時間 0.39 分鐘；HPLC[YMC-PropackC-18 (150x4.6 毫米，S_5 微 米），〇·〇5% TFA/ 0.05% TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫升/分鐘下， 1〇_20%，歷經5分鐘，20_95%，歷經18分鐘]，tR= 12.0分鐘，100%純 度0 實例767 5-(4-{[2-(4-氟苯基）乙胺基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)吡畊_2_羧醯胺
將5_(4_甲醯基-2_甲氧基苯氧基）吡畊_2_羧醯胺（實例719部份 Α)(0·700克，2.56毫莫耳）、4-氟基苯乙胺（0.374克，2.69毫莫耳）
及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12·8毫升），加蓋， 並攪拌過夜。添加NaBH4(0.0969克，2.56毫莫耳），並攪拌直 到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於％克isc〇® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISC0®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至2〇%(甲醇 中之2.0MNH3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含有產物之溶 離份濃縮，然後添加EtOAc (100毫升）。將有機溶液以1〇NNa〇H 87653 -570- 1287012 (2X25毫升）洗滌，使其以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮 。使產物溶於醚：二氯甲烷（5: 1)(25毫升）中，添加己烷（2〇 毫升），接著濃縮至約體積四分之一。過濾沉澱物，而得標 題化合物(0.545 克，53.4% ): TOF MS ES+ 397.2 (M+H)+，對 C21H22N403 F 之HRMS計算值397.1676 (M+H)+，實測值397.1689,時間0.38分鐘； HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4.6 毫米，S-5 微米），0.05% TFA / 0.05 % TFA中之乙腈/水，在L0毫升/分鐘下，1〇-2〇%，歷經5分鐘， 20-95%，歷經18分鐘]，tR= 11.2分鐘，100%純度。 實例768 5_{4_[(2_異丙氧基乙胺基）甲基]_2_甲氧基苯氧基比p井_2_幾酿胺
將5-(4-甲醯基_2_甲氧基苯氧基）吡畊_2_羧醯胺（實例719部份 Α)(0·700克’ 2.56耄莫耳）、2_異丙氧基乙胺（0.278克，2·69毫莫 耳）及3Α分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（128毫升），加蓋 ’並攪拌過夜。添加NaBH4 (0.0969克，2.56毫莫耳），並攪拌 直到氣體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克isc〇® 預裝填之管柱上。於室溫下，使管柱在真空烘箱中乾燥。 經過40克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至2〇% (甲醇 中之IOMNH3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含有產物之溶 離份濃縮，然後使其溶於EtOAc(100毫升）中。將有機溶液以 1.0NNaOH(2X25毫升）洗滌，使其以他23〇4脫水乾燥，過濾 ，及k縮’而得標題化合物（0.512克，55.5% ) : TOF MS ES+ 87653 -571- 1287012 361 ·2 (M+H)+，對 q 8 H2 5 N4 04 之 HRMS 計算值 361 · 1876 (M+H)+，實測 值 361.1891，時間 0.38 分鐘；HPLC [YMOPro pack C-18 (150 x 4.6 毫米 ，8-5微米），0.05%1^/0.05%丁卩八中之乙腈/水，在1.0毫升/ 分鐘下，10-20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 9.4分鐘， 100%純度。 實例769 5-{2_甲氧基-4-[(3-甲氧基丙胺基）甲基]苯氧基}吡畊-2-羧醯胺
部份A : 5-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基）吡畊-2-羧醯胺
使5-氯基吡畊-2-羧醯胺（實例387部份Α)(0·374克，2.34毫莫 耳）與香草醛（0.361克，2.34毫莫耳）溶於DMF (23.7毫升）中。 添加K2CO3(0.821克，8·94毫莫耳），並於l〇〇°C下加熱1.5小時 。濃縮反應混合物。使固體溶於水（50毫升）中，並以二氯甲 烷（3X100毫升）萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而得標題化合物（0.625克，96.4% )·· TOF MS ES+274.1 (M+H)+，對 C13H12N304 之 HRMS 計算值 274.0828 (M+H)+，實測值 274.0829,時間 0·55 分鐘；HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150 X 4·6 毫米， S-5微米），〇·1% TFA / 0.1% TFA中之乙腈/水，在1.0毫升/分鐘 下，5-95%，歷經19分鐘]，tR= 10.2分鐘，98.1%純度。 1287012 部份B : 將5-(4-甲醯基·2-甲氧基苯氧基）吡畊-2_羧醯胺（部份a)(〇7〇〇 克，2·56毫莫耳）、3-甲氧基丙胺（〇·24〇克，2.69毫莫耳）及3人 分子篩放置在小玻瓶中。添加甲醇（12·8毫升），加蓋，並攪 拌過夜。添加NaBH4 (0.0969克，2.56毫莫耳），並攪拌直到氣 體停止釋出為止。將反應混合物直接裝填於25克isc〇®預裝 填之管柱上。於室溫下’使管柱在真空烘箱中乾燥。經過4〇 克ISCO®管柱，經由以醋酸乙酯中之5%至20% (甲醇中之 2.0 Μ NH3)溶離而純化，歷經45分鐘。使含有產物之溶離份 濃縮，然後使其溶於EtOAc(100毫升）中。將有機溶液以1〇Ν NaOH (2 X 25毫升）洗條，以使其Na2 S04脫水乾燥，過滤，及 濃縮，而得標題化合物（0.484 克，54.6% ): TOF MS ES+ 347.2 (M+H)+， 對 C17H23N404 之 HRMS 計算值 347.1719 (M+H)+，實測值 347.1729, 時間 0.38 分鐘；HPLC[YMC-PropackC-18 (150x4.6 毫米，S-5 微 米），0.05% TFA / 0.05% TFA中之乙腈/水，在ΐ·〇毫升/分鐘下， 10_20%，歷經5分鐘，20-95%，歷經18分鐘]，tR= 8·0分鐘，1〇〇%純 度0 實例770 Ν-甲基-6-[4-(苯乙基胺基-甲基)_苯氧基】_菸鹼醯胺
步騾1 87653 - 573 - 1287012
自6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼酸開始將卜(4_甲醯基苯氧基）_於 鹼酸乙酯（1.5克，5.53毫莫耳）、Me0H (5毫升）、THF (5毫升） 及5 N NaOH (水溶液）(2耄升）合併。使反應物回流18小時，然 後添加1NHC1(水溶液）(2毫升）。使反應物於旋轉蒸發器上濃 縮後，添加醋酸乙酯，以使所要之產物沉澱析出。過濾， 並使醋酸乙酯濾液濃縮，而得U4克（85%產率）標題化合物 • TLC 1 · 1 己 ·醋酸乙酿 Rf : = 0.01. 步騾2 6-[4-(苯乙基胺基-甲基）_苯氧基]_菸鹼酸乙酯
將6-(4-甲醯基苯氧基）-於驗酸乙酯（〇·62克，2.29毫莫耳）、 MeOH (12毫升）、原甲酸三甲酯（8毫升）及苯乙胺（〇·26毫升， 2.06毫莫耳）合併。將反應物於室溫及氮大氣下攪拌3·5小時 後，添加NaBH4 (251.0毫克，2.75毫莫耳）。將反應物於室溫下 攪拌12小時後，在減壓下濃縮，並將混合物添加至5克sex 管柱中。將管柱以MeOH洗滌，並以1 NNH3MeOH溶離，而得 854.0 毫克（99% 產率）標題化合物：iHNMRpOOME^CDClO ; 2.8 (2H?t), 2.8-3.0 (4H, m), 3.8 (2¾ s)5 3.9 (3H? s)5 6.9 (1H? d)5 7.1-7.4 (9H, m)? 8·3 (1H，d)，8.8 (1H，s) ; MS m/z 377 (M+l). 87653 -574- 1287012 步驟3 [4-(5-乙基胺甲醯基-峨啶-2-基氧基）-苄基]•苯乙基-胺甲基酸 第三-丁酯
將6-{4-[(第三-丁氧羰基-苯乙基-胺基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼酸 馨 (0.097 克，0.21 毫莫耳）、CH2C12(5 毫升）、EDC(0.048 克，〇·25 毫莫耳）、HOBt (0.034克，0.25毫莫耳）、Hunig氏鹼（92微升0.53 毫莫耳）及甲胺鹽酸鹽（0.014克，0.21毫莫耳）在7毫升反應小 玻瓶中合併。使反應物振盪72小時後，添加10%檸檬酸，接 著是10%NaHCO3，然後將有機混合物添加至矽藻土管柱中。 以CH2C12溶離，濃縮，且急騾式層析，使用2 : 1醋酸乙酿： 己烷溶離劑，而得55.4毫克（57 %產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz，CDC13); 1.4 (9H，s)，2.7-2.9 (2H，m)，3.0 (3H，s)，4.2-4.4 # (2H，m)，4.3-4.5 (2H，m)，6·3-6_4 (1H，br s)，6·9 (1H，d)，7.0-7.4 (9H，m)，8.1 (1H，d)，8.6 (1H，s) ; MS m/z 362 (M-100, Boc). 步驟4 N-甲基-6-[4-(苯乙基胺基-甲基）-苯氧基]-芬驗酸胺
〇 87653 -575- 1287012 將[4-(5-乙基胺甲醯基^比啶·2-基氧基）_苄基]_苯乙基_胺甲基 酸第三·丁酯（55.4毫克，0.12毫莫耳）、CH2C12(4毫升）及TFA99 % (〇·8毫升）在7毫升反應小玻瓶中合併。使反應物於振盪器 上’在室溫下振盛24小時後，於減壓下濃縮。將反應混合 物添加至2克SCX管柱中，以MeOH洗滌，並以1 NNH3MeOH 溶離。濃縮試樣，而得41.2毫克（95%產率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13); 1·5 (1Η，br m)，2.7-3.0 (7Η，m)，3·7 (2Η，s)，6·2 (1Η，br s)， 6.9 (1H，d)，7.0-7.4 (9H，m)，8-0 (1H，d)，8·4 (1H，s) ; MS m/z 363 (M+l)· 實例 771-827 中間物1 6_甲氧基-1，2,3,4-四氮-異p奎p林
將2-(3-甲氧基酚）乙胺（10.0克，66.13毫莫耳）、88%甲酸及聚 甲醛（2·05克，68.25毫莫耳）於0°C下合併。將反應物於室溫下 攪拌24小時後，在減壓下濃縮。於室溫下添加MeOH中之氯 化乙醯（5毫升，在80毫升MeOH中），並攪拌10分鐘。於濃縮 後，將反應混合物以醋酸乙酯研製，冷卻至室溫，及過濾 ，而得8.76克，53.7毫莫耳（81%產率）標題化合物，為白色固 體：iHNMR(500MHz，d-MeOH); 3.05-13.15 (2H，m)，3.45-3.55 (2H，m)， 3.70 (3H，s)，4.30 (2H，s)，4.8-5.0 (1H，br s)，6.8-6.9 (2H，m)，7.1-7.2 (1H，m); MS m/z 163 (M+). 中間物2 6_羥基-1，2,3,4-四氫·異喹啉 87653 -576- 1287012
將6-甲氧基-1，2,3,4-四氫異4 p林（5·〇，20.5毫莫耳）與48% HBr ( 水溶液）20毫升於室溫下合併。使反應物回流24小時後，使 反應物冷卻至室溫’及在減壓下濃縮。以醋酸乙酯研製， 並過濾，而得5.5克，20.5毫莫耳（99%產率）標題化合物，為 黃褐色固體：iHNMRGOOMHiDMSO); 2.8-2.9 (2H，m)，3.3_3.4(2H， m)，4.1 (2H，s)，6.5-6.7 (2H，m)，6·9_7_1 (1H，m)，8.8-9.0 (2H，br s)，9·4·9·5 (1H， s). 中間物3 6-羧基-3,4_二氫-1H_異p奎淋_2_叛酸第三—丁酯
將6-羥基_1，2,3,4_四氫·異喳啉（5.5克，23.9毫莫耳）、THF 100 毫升、Et3N(8.3毫升，59_8毫莫耳）及Boc-酐（8.3克，28.7毫莫 耳）合併。將反應物於室溫及氮氣下攪拌72小時後，在減壓 下濃縮，然後急騾式層析，使用1 : 1己烷：醋酸乙酯溶離 劑，而得3.51克，14.1毫莫耳（59%產率）標題化合物：^NMR (500 MHz，CDC13); 1·5 (9H，br s)，2·7-2·8 (2H，m)，3·5-3·6 (2H，m)，4·4 (2H，s)， 6.5-6.8 (2Η, m)5 6.9-7.0 (1H, m) ； MS m/z 150 (M+). 中間物4 6-(4-氰基-苯氧基)-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯 87653 -577- 1287012
於裝有Dean Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，將6-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（1.59克，6·36毫莫耳），甲苯、二甲 基乙醯胺（個別為10毫升與30毫升）、K2C〇3(1.25克，9.04毫 莫耳）及4-氟基苯甲腈（0.72克，6.04毫莫耳）合併。使反應物 於氮大氣下回流4小時，然後冷卻至室溫。將水添加至反應 混合物中，並使用醋酸乙酯自水層萃取產物。白色固體產 物係自醋酸乙酯沉澱析出，而得1·93克，5.5毫莫耳（87%產率） 標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13 ); 1·5 (9Η，s)，2.75-2.85 (2Η，m)， 3.6-3.7 (2H，m)，4·5 (2H，s)，6.8-6.9 (2H，m)，6.9-7.0 (2H，m)，7.1-7.2 (1H，m)， 7.5-7.6 (2H, m) ； MS m/z 249 (M+). 中間物5 6-(4-胺甲醯基-苯氧基）·3,4_二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯
將6-(4-氰基-苯氧基）-3,4-二氫_1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯 (1·93，5.51 毫莫耳）、第三-丁基醇（50 毫升）&κ〇Η(1·56 克，27.6 毫莫耳）合併。將反應物於室溫下攪拌72小時後，在減壓下 濃縮，然後添加醋酸乙酯。以鹽水溶液洗滌醋酸乙酯，並 使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥。於減壓下濃縮有機層後，反應 提供1.93克，2.50毫莫耳（95%產率）標題化合物，為白色固體 87653 -578- 1287012 :iHNMRpOOMHACDCld; 1·5(9Η，s)，2.75-2.85 (2H，m)，3.6-3.7 (2H， m)，4.5 (2H，s)，6.8-6.9 (2H，m)，6.9-7.0 (2H，m)，7.1-7.2 (1H，m)，7.7-7.9 (2H， m) ; TLC Rf = 0.52 : 1己烷：醋酸乙酯· 中間物6 4-(l，2,3,4-四氫-異喳啉·6-基氧基）_苯甲醯胺
將6-(4-胺甲醯基-苯氧基）-3,4_二氫-1H_異喹啉·2·羧酸第三-丁 酯（4·0克，10.83毫莫耳）、CH2C12(100毫升）及TFA(25毫升）於 室溫下合併。將反應物攪拌24小時，接著添加1MK2C03(水 溶液）後，以醋酸乙酯/ THF洗滌數次，將產物萃取出水層 。於減壓下濃縮有機相，並添加至2個以5% AcOH/MeOH預處 理之10克SCX管柱中。將SCX管柱以Me〇H洗滌數次後，使 用1 NNIVMeOH溶液溶離產物，而得2 〇8克，7 7毫莫耳（71% 產率）標題化合物，為白色泡沫物：iHNMR(500MHz，DMSO) ;2.9-3.1 (2H，m)，3·10-3·25 (1H，m)5 3.3-3.5 (2H，m)，4.1-4.3 (2H，m)，7.0-7.2 (3H，m)，7.2-7.4(lH，m)，7.4-7.6(lH，m)，8.0-8.1(lH，m)，8.2-8.4(lH，m)，8.5· 8·65 (1H，m)，9·2-9·4 (2H，m) ; MS m/z 269 (M+l). 實例771 4-(2-戊基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基氧基)_苯甲醯胺
〇 87653 -579- 1287012 將4-(l，2,3,4-四鼠-兴p奎p林-6-基氧基）-苯甲龜胺（80.0毫克，0.30 毫莫耳）、DMF (4毫升）、Et3N(0.2毫升，1.32毫莫耳）及溴化 戊烷（0.1毫升，0·66毫莫耳）在7毫升小玻瓶中合併。將小玻 瓶於振盪器上，在70°C下放置72小時，然後，將醋酸乙酯添 加至反應小玻瓶中，以水洗滌，並以10% LiCl (水溶液）洗滌 數次，以NazSO4脫水乾燥。使有機混合物濃縮，並急騾式層 析，使用 2% lNNH3MeOH、20% THF、78% CH2C12，而得 78.0 毫克（77% 產率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13) ; 0.9-1.0 (3H，m)，1.3-1.4(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.8-3·0 (2H，m)，3.5-3.6 (2H，m)，6.8-6.8 (2H，m)，6.9-7.1 (3H，m)，7·7-7·9 (2H，m) ；MSm/z339 (M+l). 實例772 4-[2-(3·甲基-丁基）_1，2,3,4-四氫·異喹啉_6·基氧基]•苯f醯胺
使用類似實例771之方法，使用溴化異戊烷（〇1毫升，〇·66 毫莫耳），獲得63.0毫克（62%產率）標題化合物·· iHNMR (500 MHz，CDC13); 0.9-1.0 (6H，m)，1.4-1.8 (3H，m)，2.5-2.6 (2H，m)，2·7_2.8 (2H，m)，2.9-3.0 (2H，m)，3.6-3.8 (2H，m)，6.8-7.1 (5H，m)，7.7-7.9 (2H，m); MS m/z 339 (M+l). 實例773 4-(2-苄基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氧基）-苯甲醯胺 87653 -580- 1287012
使用類似實例771之方法，使用溴化芊（0.1毫升，0.66毫莫 耳），獲得81.0毫克（75%產率）標題化合物：iHNMR^OOMHz， CDC13) ； 2.6-2.8 (2H，m)，2.8-3.0 (2H，m)，3.5-3.7 (4H，m)，5.6-6.1 (2H，br s)， 6.7-6.8 (2H，m)，6·8-7_0 (3H，m)，7·2-7·4 (5H, m)，7.7-7.9 (2H，m) ; MS m/z 359 (M+l). 實例774 4·(5-苯乙基_1，2,3,4_四氫-異喹啉-6·基氧基）-苯甲醯胺
使用類似實例771之方法，使用溴化苯乙烷（0.1毫升，0_66 毫莫耳），獲得81.9毫克（73%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz，CDC13 ) ; 2·7_3·0 (7H，m)，3·6_3·8 (3H，m)，5.8-6.2 (2H，br s)，6.8, 7·1 (5H，m)，7.2-7.4 (5H，m)，7.7-7.9 (2H，m) ; MS m/z 373 (M+l)· 中間物7 6-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 第三-丁酯
87653 -581 - 1287012 於裝有Dean Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，將6-羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（5·42克，21.74毫莫耳），甲苯、二甲 基乙醯胺（個別為30毫升與90毫升）、K2C03 (4.51克，32.61毫 莫耳）及6-氯基菸鹼醯胺（3.40克，21·74毫莫耳）合併。使反應物 於氮大氣下回流4小時，然後冷卻至室溫。將水添加至反應 混合物中，並使用醋酸乙酯，自水層萃取產物。白色固體 產物係自醋酸乙酯沉澱析出，而得5.8克，15.7毫莫耳（72%產 率）標題化合物·· 1H NMR (500 MHz，DMSO); 1.4 (9Η，s)，2.7-2.9 (2Η，m)， 3.5-3.6 (2H，m)，4·4-4·6 (2H，m)，6·9-7·0 (2H，m)，7.0-7.1 (1H，m)，7.2-7.3 (1H， m)，7·5 (1H，s)，8·1 (1H，s)，8.2-8.3 (1H，m)，8.6 (1H，m). 中間物8 6-(1，2,3,4_四氫異口奎口林-6-基氧基)-於驗醯胺 Ο
將6-(5-胺甲醯基·吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第 三-丁酯（4.0 克，10.83 毫莫耳）、CH2C12(100 毫升）及 TFA(25 毫 升）合併。於室溫下將反應物攪拌12小時後，將1 M K2C03與 chci3添加至反應物中。分離有機層，以鹽水洗滌，並以Na2 s〇4 脫水乾燥。於減壓下濃縮，並將混合物添加至2，10克SCX管 柱中，以MeOH洗條，且以1 N NH3 MeOH溶離。濃縮，而得2.91 克’ 1〇·8毫莫耳（71%產率）標題化合物，為白色泡沫物：lfiNMR (500 MHz，DMSO) ; 2.9-3.1 (2H，m)，3.2-3.5 (2H，m)，4.2-4.4 (2H，m)，6.9-7.2 (3H，m)5 7·2-7·4 (1H，m)，7.4-7.6 (1H，m)，7.9-8.1 (1H，m)，8.2-8.4 (lH，m)，8.5- 87653 -582- 1287012 8·7 (1H，m)，8.2-9.4 (2H，m) ; MS m/z 269 (M+l). 實例775 6-(2-苯乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基氧基）-菸鹼醯胺NF7_ AOO855-011
將6-(l，2,3,4-四氫·異喹啉-6-基氧基）-菸鹼醯胺（46·9毫克，0.17 毫莫耳）、DMF (3毫升）、Et3N(0.1毫升，0.77毫莫耳）及溴化 苯乙烷（52微升，0.38毫莫耳）在7毫升小玻瓶中合併。將反 應小玻瓶加至振盪器，於70°C下72小時，然後添加水與醋酸 乙酯。將醋酸乙酯以水、10% LiCl萃取數次，並以Na2S04脫 水乾燥。使有機混合物濃縮，並急驟式層析，使用30% THF 、4% 1 NNH3MeOH、76% CH2C12，而得 23.2 毫克（37% 產率）標 題化合物：iHNMRpOOMH^CDCls); U-1.2(lH，m)，L6-2.1(7H，m)， 2.6-3.0 (9H，m)，3.6-4.0 (6H，m)，5.7-5.8 (1H，m)，6.8-7.3 (9H，m)，8.0-8.2 (1H， m)，8.5-8.6 (1H，m) ; MS m/z 374 (M+l). 藉由實例775之方法，製備下列化合物，以自由態鹼分離：
87653 -583 - 1287012 編號： X， 最後化合物 之名稱 數據 776 苄基 6-(2-苄基-l，2,3,4-四氯_異p奎p林_6-基乳基）-於驗酸 胺 質譜（離子喷霧） • m/z = 360 (M+1); 1H NMR (500 MHz， (CDC13 )2.7-3.0 (4H，m)，3.6-3.8 (4H， m)，6.8-7.1 (3H，m)， 7.2-7.5 (4H? m)5 8.1-8·2 (1H，m)，8.5-8.7 (1¾ s). 111 戊基 6-(2-戊基-1，2,3,4· 四氯"異？奎ρ林 基氧基 >菸鹼醯 胺 質譜（離子噴霧） ：m/z = 340(M+l); !HNMR (500 MHz, (CDCI3 )0.8-1.0 (3H，m)，1·2·1·4(4Η， m)，1.5-1.7 (2H，m)， 2.4- 2.6(2H，m)，2.7-2·8 (2H，m)，2.8-3.0 (2H，m)，3·6-3·7 (2H， m)，5.8-6.3 (1H， brd)，6·8-7·1 (4H， m)，8.1-8.2 (lH，m)， 8.5- 8.7 (1H，s)· 778 2-1H-吲哚-3-基- 乙基 6-[2-(3-苯基-丙基 )-1，2,3,4-四氫-異 峻ρ林-6-基氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 413(M+l); 87653 -584- 1287012 779 2-(3-氯-苄基） 6-[2-(3-氯-爷基)-1，2,3,4-四氫異p奎 淋-6·基氧基]-於 鹼醯胺 質譜（離子喷霧） • m/z = 388 (M+1); 780 2-(2-胺甲醯基-乙基） 6-[2-(2-胺甲醯基-乙基）-1，2,3,4-四 氯-異峻p林-6_基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 341 (M+1)； 781 2-(2-苯基硫基-乙基） 6-[2-(2-苯基硫基· 乙基)，1，2,3,4_四 鼠-異p奎琳_6基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子喷霧） • m/z = 406 (M+1); 782 2_(3_甲基-丁基） 6-[2-(3-甲基-丁基 )-1，2,3,4-四氫-異 p奎琳-6-基氧基]_ 於驗酸胺 質譜（離子噴霧） ：m/z = 340 (M+1); 783 2-(4-三氟甲基- 苄基） 6-[2-(4-三氟甲基-爷基)-1，2,3,4_四 氫-異峻琳-6_基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子喷霧） • m/z = 428 (M+1); 784 2-(3-氯-苄基） 6-[2-(3-氯-苄基)_ 1，2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基氧基]_菸 鹼醯胺 質譜（離子噴霧） ：m/z = 394(M+l); 785 2-(3-冬基-缔两 基） 6-[2-(3-苯基·埽丙 基)-1，2,3,4_四氫- 異p奎淋-6-基氧基 ]-於驗酸胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 386 (M+1); 87653 -585 · 1287012 786 苯并 3-基甲基4,2,3斗 四氫-異喳啉_6_ 基氧基 >菸鹼醯 胺 基甲基 質譜（離子喷霧） ·· m/z = 450(M+l); 787 2-環丙基甲基 / o / 丙基甲基_ 1’2,3,4-四氫_異喳 啉_6_基氧基)_菸 驗酿胺 質譜（離子喷霧） • m/z = 324 (M+1); 788 2-(3,5-雙-三氟 甲基-节基） 6-[2<3^ΐ^ 甲基_爷基)- 1，2,3,4_四氫_異口奎 啉-6-基氧基]_菸 驗si胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 496(M+l); 789 2-(3-溴-苄基） 6-〇(澳；基)_ 1，2,3,4_四氫-異口套 琳各基氧基]-菸 驗醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 438(M)； 790 —~----- 2_(4呷基-字基） 6-[2-(4·甲基-苄基 )-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-6-基氧基]_ 於驗醯胺 質譜（離子噴霧） ：m/z = 374(M+l); 791 ------- 792 1—- 2_(2_氟-芊基） 6-[2-(2•氟-爷基)_ 1，2,3,4·四氫-異喹 琳-6-基氧基]_菸 鹼醯胺 質譜（離子噴霧） ：m/z = 378 (M+l); 2_(3呷氧基-爷 基） 6-[2-(3-甲氧基-苄 基）-1，2,3,4-四氫· 異喳啉_6_基氧基 ]-终驗醯胺 質譜（離子噴霧） :m/z = 390(M+l);
87653 -586 - 1287012 793 2_(1H_苯并味 唑-2-基甲基） 6-[2-(1Η-苯并咪 唑-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫-異口奎 琳-6-基氧基]-於 驗酸胺 質譜（離子喷霧） • m/z = 400 (M+1); 794 2-(5-氯塞吩-2-基甲基） 6-[2_(5-氯-p塞吩-2-基甲基)-1，2,3,4-四氫·異p奎琳-6-基氧基]-於驗醯 胺 質譜（離子噴霧） ·· m/z = 400(M+l); 795 2-(2,6-二氯一爷 基） 6·[2-(2,6-二氯-爷 基）_1，2,3,4_四氫-異喹啉-6_基氧基 ]-於驗酸胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 428 (m)； 796 2-(3-氟-爷基） 6_[2-(3·氟-苄基）_ 1，2,3,4_四氫-異口奎 啉-6-基氧基]•菸 鹼醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 378 (M+l); 797 2-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基] 6-{2-[2-(4-甲氧基-麥基）-乙基]_ 1，2,3,4-四氫-異口奎 琳-6-基氧基}-於 鹼醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 404(M+l); 798 3-丙酸 3-[6·(5-胺甲醯基-外匕淀-2-基氧基）_ 3,4_二氫-1Η-異喹 ρ林-2基]-丙酸 質譜（離子喷霧） ：m/z = 342(M+l); 799 2-(3-六氫峨淀-1-基-丙基） 6-[2-(3-六氫吡啶-1-基-丙基）·1，2,3,4- 四氯異峻ρ林-6-基 氧基]-於驗酸胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 395 (M+l); 87653 -587 - 1287012 800 2-戊決基 6-(2-戊-4-块基_ 1，2,3,4-四氫-異口奎 p林-6-基乳基）-於 鹼醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 336(M+l); 801 2-(2-六氫峨淀-1-基-乙基） 6-[2_(2-ττ 風 p比淀-1-基-乙基）_1，2,3,4_ 四氮異？奎?林-6-基氧基]-於驗酿 胺 質譜（離子喷霧） :m/z = 381(M+l); 802 2-(2-二異丙基 胺基-乙基） 6-[2-(2-二異丙基 胺基-乙基）_ 1，2,3,4-四氯異p奎 啉-6-基氧基]-菸 鹼醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 397(M+l); 803 2-(3,3,4,4-四氟-丁基） 6_[2-(3,3,4,4·四氟· 丁基）-1，2,3,4_ 四 氫·異峻淋-6-基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子噴霧） :m/z = 398(M+l); 804 2-環丁基甲基 6-(2-環丁基甲基· 1，2,3,4_四氯-異口奎 淋-6-基氧基）-於 驗醯胺 質譜（離子噴霧） • m/z = 338 (M+l); 805 2-(3,3-二甲基 _ 丁基） 6_[2-(3,3-二甲基-丁基 H，2,3,4-四 氫·異p奎p林-6-基 氧基]-菸鹼醯胺 質譜（離子噴霧） • m/z = 354 (M+1); 806 2-(3,4,4-三氟叮 -3-烯基） -— 6-[2-(3,4,4_三氟· 丁 _3_烯基）_1，2,3,4_ 四氫-異喳啉_6_ 基氧基]_菸鹼醯 胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 378 (M+l); 87653 -588- 1287012 807 2-(2-甲氧基-爷 基） 6-[2-(2·甲氧基-爷 基）-1，2,3,4-四氫 異π奎琳-6-基氧基 ]-於驗醯胺 質譜（離子喷霧） ：m/z = 390(M+l); 808 2-ρ比淀-3-基甲 基 6-(2-峨淀-3-基甲 基-1，2,3,4-四氫· 異喹啉_6_基氧基 )-菸鹼醯胺 質譜（離子噴霧） ：m/z = 361 (M+1); 中間物9 [2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-胺甲基酸甲酯
將甲氧苯基乙胺（9.6毫升，66.1毫莫耳）、THF (300毫升）、Et3N (11.0毫升，78.9毫莫耳）及氯甲酸甲酯（26·〇毫升，339毫莫耳） ，於0°C及氮大氣下合併。將反應物於室溫下攪拌18小時後 ，將混合物添加至水中，以鹽水洗滌，且使有機層以Na2s〇4 脫水乾燥’接著在減壓下濃縮。急驟式層析，使用2 : 1己 烷：醋酸乙酯，而得13.6克，65.0毫莫耳（98%產率）標題化合 物：iHNMR(500 MHz，CDC13); 2.8 (2H,t，J = 6/75 7·0Ηζ)，3.41-3.46 (2H， m)，3.7 (3H，s)，3_8 (3H，s)，4.6-4.8 (1H，bs)，6.7-6.8 (3H，m)，7.2-7.3 (1H，m); MS m/z 210 (M+l). 中間物10 8-甲氧基-3,4-二氫-2H_異p奎p林小酮 87653 -589- 1287012
於180°C下，將多磷酸(30克）與[2-(3-甲氧基-苯基）-乙基]-胺甲 基酸曱酯（3.0克，14.33毫莫耳）合併。將反應物攪拌15分鐘 後，接著添加至一燒杯之冰中。使用CH2C12與CHC13，自水 萃取產物。使有機層以Na2S04脫水乾燥，接著於減壓下濃縮 。急騾式層析，使用醋酸乙酯中之5% MeOH，而得0.340克， 1.92毫莫耳（13%產率）標題化合物：iHNMR(500MHz，CDa3); 2.92 (2H，t，J = 6.4)，3.43-3.47 (2H，m)，3.85 (3H，s)，6·2-6·3 (1H，bs)，6·8-6·9 (2Η，m)，7.3-7.4 (1Η，m)，7.5-7.6 (2Η，m) ; MS m/z 178 (M+l)· 中間物11 8-甲氧基-1，2,3,4·四氫-異峻琳
將8·甲氧基·3,4_二氫-2H-異喹啉-1_酮（0.778克，4.40毫莫耳）、 THF (20毫升）及LiAlH4(0.333克，8·8毫莫耳），於(TC及氮大氣 下合併。30分鐘後’使反應物回流2小時，然後冷卻至室溫 。於0°C下，藉由添加水與1 MNaOH使反應淬滅，並在室溫 下攪拌12小時。經過矽藻土過濾反應物，並以THF溶離。於 減壓下濃縮濾液後，將混合物添加至1〇克以5% Ac0H/Me0H 預處理之SCX管柱中。以MeOH沖洗數次後，使用1 NNH3-MeOH 溶離產物’接著在減壓下濃縮，而得〇·665克，4 〇7毫莫耳（93 %產率）標題化合物，為黃褐色油·· iHNMR(5〇〇MHz，CDCl3); 87653 -590- 1287012 1.7-2.0 (1H，bs)，2.77 (2H，t，J = 5.86)，3.09 (2H，t，J = 5.86)，3.8 (3H，s)，3.95 (2H，s)，6.6-6.8 (2H，m)，7.0-7.15 (1H，m) ; TLC 5% MeOH :醋酸乙酯 Rf · = 0· 1 中間物12 1，2,3,4_四氫-異喳啉-8-醇
將8_甲氧基-四氫異喹啉（665.7毫克，4.08毫莫耳）與48% HBr 在室溫下合併。使反應物回流3小時，然後冷卻至室溫。使 產物自EtOH與乙醚再結晶，而得754.2毫克，3.28毫莫耳（80% 產率）標題化合物，為黃褐色白色固體PHNMR^OOME^DMSO) ；2.9 (2H, t5 J = 6.16, 5.86), 3.2-3.4 (2H, m)5 4.0 (2H, s)5 6.6-6.8 (2H, m)5 7.0-7.1 (1H，m)，8·8-9·1 (2H，b m)，9·9 (1H，s) ; MS m/z 148 (M+)· 中間物13 8-#至基-3,4-二氫-1H_異峻琳·2·叛酸第三丁酯
將8-羥基四氫異喹啉HBr鹽（754.2毫克，3.28毫莫耳）與Et3N (2·8毫升，19_68毫莫耳）、無水THF(20毫升）及Boo酐（1.14克， 3.94毫莫耳）合併。將反應物於室溫下攪拌72小時，接著是 水溶液處理。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。 使有機層於減壓下濃縮後，急騾式層析，使用4 ·· 1己燒： 醋酸乙酯溶離劑，而得249.6毫克，1.01毫莫耳（31%產率）標 87653 -591- 1287012 題化合物，為白色泡沫物：1HNMR(500MHz，CDC13); 1.5(9H，s), 2.73-2.79 (2H? m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.45-4.61 (2H, b s), 6.6-6.9 (2H, m)5 6.9-7.2(lH，m) ; TLC4 : 1 己燒··醋酸乙酯 Rf : =0.13 中間物14 8-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸 第三-丁酯
於裝有攪拌棒、Dean Stark集氣瓶及回流冷凝管之100毫升 圓底燒瓶中，將8·羥基-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_羧酸第三·丁酯 (249.6毫克，1.01毫莫耳）、二甲基乙醯胺（30毫升）、甲苯（10 毫升）、K2C03(814.74毫克，5.90毫莫耳）及6-氯基菸鹼醯胺 (626.28毫克，4.0毫莫耳）合併。使反應物於氮氣下回流5小 時。於冷卻至室溫後，將水添加至反應混合物中，並使用 醋酸乙酯萃取產物。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2S04脫水 乾燥。於減壓下濃縮後，急騾式層析，使用CH2C12中之20% THF，而得245.1毫克，0.66毫莫耳（66%產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz，d-MeOH); 1.3-1.5 (9H，m)，2.8-2.9 (2H，m)，3.5-3.7 (2H， m)，3.85 (2H，s)，6.9-7.0 (1H，m)，7.1-7.2 (1H，m)，7.2-7.3 (1H，m)，7.5-7.6 (1H， m)，8.2-8.3 (1H，m)，8·6-8·7 (1H，bs)，8.8 (1H，s) ; MS m/z 370 (M+l)· 中間物15 6-(l，2,3,4_四氫-異喳啉各基氧基）-菸鹼醯胺 87653 -592- 1287012
於室溫及氮大氣下，將8-(5-胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-3，Φ二 氫_1Η-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（249.6毫克，1·〇1毫莫耳）、 CH2C12(25毫升）及TFA(10毫升）合併。將反應物攪拌12小時後 ，然後於減壓下濃縮。使混合物溶於MeOH中，並添加至2 克SCX管柱（以5% AcOH-MeOH預處理）中，以MeOH洗滌數次 ，且以1 NNH3MeOH溶離產物，而得156.1毫克，0·58毫莫耳（57 %產率）標題化合物。 實例809 6_(2-苯乙基·1，2,3,4·四氮-異p奎淋-8-基氧基)-於驗酿胺
使用類似實例786之方法，使用溴化苯乙烷（40微升，0.28 毫莫耳），獲得26.9毫克（55%產率）標題化合物：iHNMR (500MHz，CDCl3);1.8-2.1(4H，m)，2.7-3.0(6H，m)，5.9-6.3(2H，brd)，6.8-7.4 (10H，m)，8.1-8.3 (1H，m)，8.5 (1H，s) ; MS m/z 374 (M+l). 實例810 6-(2-爷基·1，2,3,4-四氫異〃奎淋-8_基氧基)-於驗酿胺 87653 -593- 1287012
使用類似實例786之方法，使用溴化苄（0·1毫升，0.97毫莫 耳），獲得45.6毫克（63%產率）標題化合物。 實例811 6-(2•戊基-1，2,3,4·四氫·異喹啉冬基氧基)_菸鹼醯胺
使用類似實例786之方法，使用溴化戊烷（54微升，0.48毫 莫耳），獲得32.5毫克（48%產率）標題化合物：1H NMR (500 ΜΗζ， d-MeOH) ; 0.8 (3Η，t)，1·2-1·3 (4Η，m)，1.4-1.6 (2Η，m)，2.3-2.5 (2Η，m)，2·7 (2H，t)，2.9-3.0 (2H，m)，3.5 (2H，s)，6.8-7.2 (5H，m)，8.1-8.2 (1H，m)，8.6 (1H，s) ；MSm/z340(M+l). 中間物16 1，2-雙-溴基甲基-4-甲氧基·苯
將3,4-二甲基甲苯醚(2.72克，20.0毫莫耳）、CC14(50毫升）、 NBS (7.12克’ 40.0毫莫耳）及過氧化二苯甲醯（4〇〇毫克，〇17 87653 -594- 1287012
毫莫耳）合併。使反應物回流12小時，然後冷卻至室溫，及 在減壓下濃縮。急騾式層析，使用4 : 1 CHCl3 ••己烷溶離劑 ’而得1.90克，6.4毫莫耳（32%產率）標題化合物：iHNMR (500MHz，CDCl3);3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，4.7(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.4(lH，m); TLC4: 1CHC13 :己烷Rf ·· =〇·67 中間物17 2-苄基-5-甲氧基-2,3-二氫_1H_異啕哚
於圓底燒瓶中，將1，2-雙-溴基甲基-4-甲氧基-苯（1·〇克，3.40 毫莫耳）、苄基三乙基氯化銨（73.5毫克，3.2毫莫耳）、50% NaOH(水溶液）/甲苯（3·〇毫升/ 14毫升）合併，然後逐滴添加 苄胺（〇·37毫升，3.39毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌3小時 ，接著添加至醋酸乙酯中，以水、鹽水洗滌，及以Na2 s〇4脫 水乾燥。於減壓下濃縮後，將混合物添加至1〇克scx管柱中 ，以MeOH洗滌，並以1 NNH3_Me〇H溶離。急騾式層析，使 用3 : 1己烷：醋酸乙酯，而得580 0毫克，2·42毫莫耳（71%產 率）標題化合物，為褐色油：iHNMR(500MHz，CDC13); 3.7(3Η， s)，3.9-4.0 (6Η，m)，6.7-6.8 (2Η，m)，7·1 (1Η，d)，7.3-7.5 (5Η，m) ; MS m/z 238 (M). 中間物18 2-爷基_2,3_二氫-1H-異Θ丨嗓-5-醇 87653 -595 - 1287012
將2-芊基-5-甲氧基-2,3-二氫-1H_異吲哚（580.0毫克，2.42毫莫 耳）與48% HBr(水溶液)(20毫升）合併。使反應物回流5小時， 然後冷卻至室溫。於減壓下濃縮反應混合物，接著添加至5 克SCX管柱中。以MeOH洗滌管柱，並以lNNH3-MeOH溶離， 而得265.4毫克，1.17毫莫耳（49%產率）標題化合物，為褐色 固體：1H NMR (500 MHz, d·甲醇）；3.8-3.9 (4H，m)，3.91 (2H，s)，6·6-6·7 (2Η，m)，7·0 (1Η，d)，7·2_7·5 (4Η，m) ; MS m/z 226 (M+l)· 實例812 6-(2-苄基_2,3_二氫-1H-異啕哚-5_基氧基)-菸驗醯胺
於裝有攪拌棒、Dean Stark集氣瓶及氮大氣之圓底燒瓶中， 將基-2,3-二氫-1H_異⑼嗓·5-醇（265.4毫克，1·18毫莫耳）、 甲苯（10毫升）、DMA(30毫升）、k2C03(244.6毫克，1.77毫莫 耳）及6-氯基菸鹼醯胺（184.4毫克，U8毫莫耳）合併。使反應 物回流6小時，然後冷卻至室溫，並添加醋酸乙酯。將酷酸 乙酯層以水、鹽水洗滌數次，並以NhSO4脫水乾燥。於減壓 下濃縮後，使混合物藉逆相層析（在乙腈/水中之5%至％% 0·01% TFA緩衝劑）純化，而得333·4毫克，〇.97毫莫耳（82%產 率）標題化合物，為白色泡沫物：iHNMR(500MHz，d-甲醇）； 87653 -596- 1287012 4.6-4.8 (6H，m)，7·0 (1H，d)，7.1-7.2 (2H，m)，7.4-7.6 (5H，m)，8.2 (1H，d)，8.6 (1H，s) ; MS m/z 346 (M+l). 中間物19 6_(2,3_二氫-1Η-異Θ丨嗓-5·基氧基）-於驗酸胺
將6-(2-爷基-2,3-二氫-1H-異㈤嗓-5-基氧基）-於驗醯胺（230.0毫 克，0.67毫莫耳）、EtOH(5毫升）、10%Pd-C(45.0毫克）及氫氣 瓶合併。將反應物於室溫及大氣壓力下攪拌168小時。經過 矽藻土墊，使用MeOH溶離劑，過濾反應混合物，然後使濾 液於減壓下濃縮。將混合物添加至2克SCX管柱中，以MeOH 洗滌，並使用1 NNH3-MeOH溶離。在減壓下濃縮後，使混合 物藉急騾式層析純化，使用10% 1 NNH3-MeOH/DCM溶離劑， 而得19.2毫克，0.08毫莫耳（11%產率）標題化合物，為白色固 體：1H NMR (500 MHz，d-甲醇）；4.1-4.3(411，1^111)56.9-7.1(311，111)，7.3· 7.4 (1H，m)，8.2-8.3 (1H，m)，8·6 (1H，s) ; MS m/z 254 (Μ). 實例813 6-(2-苯乙基-2,3-一氮_1H_異丨嗓-5-基氣基)_芬驗酿胺
將6·(2,3-二氫-1H-異吲哚-5·基氧基）-菸鹼醯胺（19.2毫克，〇 〇8 毫莫耳）、DMF (3毫升）、Ets Ν (46微升，〇·33毫莫耳）及厶漠化 冬乙燒（23微升’ 0.165晕莫耳）合併。將反應物於振盖哭上， 87653 •597- 1287012 在70°C下放置12小時，然後冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。 將混合物添加至2克SCX管柱中，以MeOH洗滌，接著以 1 NNH^MeOH溶離。使混合物濃縮後，使用逆相層析（乙腸 /水中之5%至95% 0.001% TFA缓衝劑）純化，而得9·5毫克，〇 〇3 毫莫耳（33%產率）標題化合物：iHNMRpOOMHid·甲醇）；28_ 3·2 (4H，m)，4·1-4·2 (4H，m)，6.8-7.1 (3H，m)，7.2-7.4 (6H，m)，8·2 (1H，d)，8.6 (1H, s) ； MS m/z 358 (M). 中間物20 6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼酸乙酯
於裝有攪拌棒、裝滿甲苯之Dean Stark集氣瓶及回流冷凝管 之圓底燒瓶中，將4-羥基苯甲醛(2.14克，17.5毫莫耳）、K2C〇3 (3.63克，26·3毫莫耳）、6-氯基菸鹼醯胺(3.25克，17.5毫莫耳） 及DMA ·甲苯之落液（45 : 15愛升）合併。使反應物於氮大氣 下回流3小時後，在減壓下濃縮，然後添加醋酸乙酯。將有 機層以水，接著以鹽水洗滌數次，並以Na2S〇4脫水乾燥。於 減壓下濃縮後，急驟式層析，使用33%己烷、63%醋酸乙酯 溶離劑，而得4.70克，17.4毫莫耳（99%產率）標題化合物： 1H NMR (5〇〇 MHz，CDC13) ; 1.4(3H，t)，4.3-4.4(2H，m)，7.1(lH，d)，7.3- 7·4 (2H，m)，7.9-8.0 (2H，m)，8·3 (1H，d)，9.9 (1H，s) ; TLC 2 : 1 己燒：醋 酸乙酯Rf : =0.55. 中間物21 87653 -598- 1287012 6-(4-甲醯基苯氧基)-菸鹼酸
將6-(4-甲醯基苯氧基）·於驗酸乙酉旨（ι·5克’ 5.53毫莫耳）、 MeOH (5毫升）、THF (5毫升）及5 NNaOH (水溶液)(2毫升）合併 。使反應物回流18小時，然後添加1 NHC1 (水溶液）(2毫升） 。於旋轉蒸發器上濃縮反應物後，添加醋酸乙酯，以使所 要之產物沉澱。過濾，並濃縮醋酸乙酯濾液，而得114克（85 %產率）標題化合物：TLC 1 : 1己烷：醋酸乙酯Rf : = 0.01. 中間物22 4-[5-(ττ氮p比淀-1-幾基）-p比淀-2-基氧基]-苯甲駿
將6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼酸(250.0毫克，1·03毫莫耳）、EDC (237.0毫克，1·23毫莫耳）、HOBt (166.2毫克，1.23毫莫耳）及六 氫吡啶（0.10毫升，1.03毫莫耳），在CH2C12(6毫升）中合併。 將反應物於室溫及氮大氣下攪拌24小時後，使用旋轉蒸發 器濃縮反應混合物，添加醋酸乙酯，並以0.1 NHC卜10% NaHC03 、鹽水洗務，及以Na2 S04脫水乾燥。在使反應混合物濃縮後 ，急驟式層析，使用2 : 1醋酸乙酯：己烷，而得144.1毫克（45 %產率）標題化合物，為白色泡沫物：iHNMRpOOMHACDCld ;1.5-1.8 (6H，m)，3.3-3.8 (4H，m)，7.0-7.1 (1H，m)，7.3-7.4 (2H，m)，7.8-8.0 87653 -599- 1287012 (3H，m)，8·3 (1H，m)，9·9 (1H，s) ; MS m/z 311 (M+l)· 實例814 {6·【4-(苯乙基胺基-甲基)-苯氧基】比淀-3_基}_六氫u比淀-1-基·甲嗣
將氣ρ比淀-1-談基）-峨咬-2-基氧基]-苯甲酸（72.0毫克， 0.23毫莫耳）、MeOH (2.3毫升）、原甲酸三甲酯（ι·6毫升）及苯 乙胺（26微升，0.21毫莫耳）合併。將反應物於室溫及氮大氣 下攪拌72小時後，添加NaBH4(10_5毫克，〇·28毫莫耳）。5小 時後，於減壓下濃縮反應物，並將混合物添加至2克SCX管 柱中。以MeOH，然後以1 NNH3MeOH洗滌，而得72.2毫克（75 % 產率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13 ) ; 1.5-1.8 (6H，m)， 2.8-3.0 (4H, m), 3.3-3.8 (4H, m)5 3.85 (2H, s), 6.8 (1H, d), 7.1-7.4 (9H5 m)5 8.0 (1H，d)，8·2 (1H，s) ; MS m/z 416 (M+l). 實例815 (6-{4_[(3_甲基-丁基胺基)_甲基】_苯氧基卜峨啶基 >六氫吡啶小 基_甲酮
使用類似實例814之方法，使用異戊胺（25微升，〇 21毫莫 耳），獲得63.7毫克（72%產率）標題化合物^HNMR(5〇〇MHz， CDC13) , 0.9-1.0 (6H? m)5 1.3-1.4 (3H, m)3 1.4-1.8 (8H5 brm)5 2.6 (2H, t)5 3.3-87653 -600- 1287012 3.8 (4H，br m)，3·85 (2H，s)，6.8 (1H，d)，7·1 (2H，d)，7·4 (2H，d)，7·8 (1H，d)， 8.2 (1H, s) ； MS m/z 382 (M+l). 中間物23 6-[4-(苯乙基胺基-甲基)-苯氧基]-菸鹼酸乙酯
將6-(4-甲醯基苯氧基）-菸鹼酸乙酯（〇·62克，2.29毫莫耳）、 MeOH (12毫升）、原甲酸三甲酯（8毫升）及苯乙胺（〇·26毫升， 2.06毫莫耳）合併。將反應物於室溫及氮大氣下攪拌3.5小時 後，添加NaBH4 (251.0毫克，2·75毫莫耳）。將反應物於室溫下 攪拌12小時後，在減壓下濃縮，並將混合物添加至5克sex 管柱中。將管柱以MeOH洗滌，並以1 NNH3MeOH溶離，而得 854.0 毫克（99% 產率）標題化合物：iHNMReOOMHACDClJ ; 2.8 (2H5t)5 2.8-3.0 (4H5 m), 3.8 (2H5 s)5 3.9 (3H, s)? 6.9 (1H5 d)? 7.1-7.4 (9H5 m)5 8·3 (1H，d)，8.8 (1H，s) ; MS m/z 377 (M+l). 中間物24 6_{4-[3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}-菸鹼酸乙酯
使用類似中間物23之方法，使用異戊胺（0.20毫升，0.50毫 莫耳），獲得854·0毫克（99%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz，CDC13) ; 0.8-0.9 (6H，t)，1.4-1.7 (3H，m)，2.8-3.0 (2H，m)，3.8 (2H， 87653 • 601 - 1287012 S)，3·9 (3H，s)，6.9 (1H，d)，7·1-7·4 (4H，m)，8·3 (1H，d)，8·8 (1H，s) ; MS m/z 343 (M+l). 中間物25 6-{4-[(第三-丁氧羰基·苯乙基-胺基）_甲基]_苯氧基}_菸鹼酸乙酯
將6-[4-(苯乙基胺基，甲基）-苯氧基]•於驗酸乙酯（〇·854克，2.27 毫莫耳）、THF (50毫升）、三乙胺(0.8毫升，5.68毫莫耳）及Boc-酐（0.788克，2.72毫莫耳）合併。將反應物於室溫及氮大氣下 攪拌2.5小時後，在減壓下濃縮。添加醋酸乙酯，並以飽和 NH4C1 (水溶液）、鹽水洗滌，然後以Na2S04脫水乾燥。使有 機混合物於減壓下濃縮，接著急驟式層析，使用8 : 1至3 : 1己烷：醋酸乙酯梯度液，而得333.0毫克（33%產率）標題化 合物·· 1H NMR (500 MHz，CDC13); 1.4 (9H，s)，2.7-2.9 (2H，m)，3.3-3.5 (2H， m)，3.9 (3H，s)，4·3-4·4 (2H，m)，6.9 (1H，d)，7.1-7.4 (9H，m)，8·3 (1H，d)，8·8 (1H，s) ; MS m/z 363 (M-100, Boc)· 中間物26 6-(4-{第三·丁氧羧基-(3-甲基-丁基）-胺基]-甲基卜苯氧基）_ 菸鹼酸乙酯 87653 -602- 1287012
使用類似中間物25之方法，使用6-{4-[3-甲基-丁基胺基）-甲 基]-苯氧基卜菸鹼酸乙酯（0.854克，2.27毫莫耳），獲得311.0毫 克（31% 產率）標題化合物：1 η NMR (500 MHz，CDC13) ; 0·8_0.9 (6H， m)，1.3-1.6 (12Η，m)，3.0-3.3 (2Η，m)，3·8 (3Η，s)，4.2-4.4 (2Η，m)，6·9 (1Η，d)， 7.0-7.3 (5H，m)，8·2 (1H，d)，8_7 (1H，s) ; TLC 3 : 1 己烷：醋酸乙酯 Rf= 0.34. 中間物27 [(弟二-丁氧羰基-苯乙基-胺基）-甲基]-苯氧基卜於鹼酸
將6-{4-[(第三_丁氧羰基·苯乙基-胺基）_甲基]-苯氧基卜於鹼酸 乙酯（0.333克，0.72毫莫耳）、MeOH(5毫升）、THF(5毫并）及 2.5NNaOH(水溶液)(2毫升）合併。使反應物於氮大氣下回流24 小時後，在減壓下濃縮。添加2.5 NHC1 (水溶液)(2毫升）、醋 酸乙酯，並以水、鹽水洗滌，然後以Na〗SO4脫水乾燥。於滅 壓下濃縮有機混合物，而得293.0毫克（91%產率）標題化合物 87653 -603 - 1287012 ，為白色泡沫物：1H NMR (500 MHz，CDC13); 1.4 (9H，s)，2·6·2·8 (2H， m)，3·2_3·4 (2H，m)，4·2_4_4 (2H，m)，4·3-4·4 (2H，m)，6.9 (1H，d)，7.0-7.3 (9H， m)，8.3 (1H，d)，8·8 (1H，s) ; MS m/z 349 (M-100, Boc). 中間物28 6-(4-{[第三·丁氧羰基_(3_甲基-丁基 >胺基]-甲基}_苯氧基）_菸鹼酸
使用類似中間物27之方法，使用6-(4-{第三-丁氧羰基-(3-甲 基-丁基）-胺基]-甲基卜苯氧基）-菸鹼酸乙酯（0.311克，〇·73毫莫 耳），獲得273.4毫克（92%產率）標題化合物：iHNMR^OOMHz， CDC13) ; 0.8-0.9(6H，m)，1.3-1.6(12H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.8(3H，s)，4.3-4.5 (2H，m)，6.9 (1H，d)，7·0-7·4 (5H，m)，8·3 (1H，d)，8.8 (1H，s) ; MS m/z 315 (M_100, Boc)· 中間物29 [4-(5-乙基胺甲醯基-吡啶_2_基氧基 >芊基]•苯乙基·胺甲基酸 第三-丁酯
將6-{4-[(第三-丁氧羰基·苯乙基·胺基甲基]_苯氧基卜菸鹼酸 1287012 (0.097 克，0.21 毫莫耳）、CH2C12(5 毫升）、EDC(0.048 克，0·25 毫莫耳）、HOBt (0.034克，0·25毫莫耳）、Hunig氏鹼（92微升，0.53 毫莫耳）及甲胺鹽酸鹽（〇_〇14克，0.21毫莫耳），在7毫升反應 小玻瓶中合併。使反應物振盪72小時後，添加1〇%擰檬酸， 接者是10% NaHC〇3 ’然後將有機混合物添加至碎藥土管柱中 。以CH2 Cl2溶離，濃縮，及急驟式層析，使用2 : 1醋酸乙酯 :己烷溶離劑，而得55.4毫克（57%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz5 CDC13) ； 1.4 (9H? s)5 2.7-2.9 (2H5 m), 3.0 (3H, s), 4.2-4.4 (2H, m)5 · 4.3-4.5 (2H，m)，6.3-6.4 (1H，br s)，6.9 (1H，d)，7·0·7·4 (9H，m)，8.1 (1H，d)，8.6 (1H，s) ; MS m/z 362 (M-100, Boc)· 中間物30 [4-(5-乙基胺甲醯基-吡啶-2-基氧基]-苯乙基-胺甲基酸第三-丁酯
使用類似中間物29之方法，使用MeOH中之乙胺2.0 M(0.11 毫升，0.21毫莫耳），獲得72·3毫克（72%產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz, CDC13) ； 〇·2 (3H，t)，1 ·4 (9H，m)，2.7-2.9 (2H，m)，3·3- 3.5 (4H? ml 4.2-4.4 (2H5 m)5 6.2 (1H, br s)? 6.9 (1H? d)5 7.0-7.4 (9H, m)? 8.1 (1H，d)，8·6 (1H，s) ; MS m/z 376 (M-100, Boc)· 中間物31 [4-(5-異丙基胺甲醯基-咐啶·2-基氧基)-芊基]-苯乙基-胺甲基酸 第三-丁酯 87653 -605- 1287012
使用類似中間物29之方法，使用異丙胺（18.0微升，〇·21毫 莫耳），獲得70.6毫克（69%產率）標題化合物：iHNMR(500MHz， CDC13); 1·2 (6H，d)，1·4 (9H，s)，2.6-2.8 (2H，m)，3.2-3.4 (2H，m)，4.2-4.4 (3H， m)，5.9 (1H，ds)，6.8 (1H，d)，6.9-7.0 (9H，m)，8·0 (1H，d)，8·4 (1H，s) ; MS m/z 390 (M-100, Boc)· 中間物32 (3-甲基-丁基）-[4-(5-甲基胺甲醯基_峨啶-2-基氧基)-苄基]-胺甲基 酸第三-丁酯
將6-(4-{[第三-丁氧羰基-(3-曱基-丁基）-胺基]-甲基卜苯氧基）_ 菸鹼酸（0.090 克，0.21 毫莫耳）、CH2C12(5 毫升）、EDC (0.048 克 ，0·25 毫莫耳）、HOBt(0.034 克，0.25 毫莫耳）、Hunig 氏鹼（92 微升，0.53毫莫耳）及甲胺鹽酸鹽（0.014克，0.21毫莫耳），在 7毫升反應小玻瓶中合併。使反應物振盪72小時後，添加1〇 %檸檬酸，接著是10% NaHC03，然後將有機混合物添加至梦 藻土管柱中。以CI^Cl2溶離，濃縮，及急騾式層析，使用2 :1醋酸乙酯：己烷溶離劑，而得56.2毫克（63%產率）標題化 87653 -606- 1287012 合物：1H NMR (500 MHz，CDC13); 〇·9 (6H，d)，1.3-1.6 (12H，m)，3.0 (3H，s)， 3.1-3.3 (2H，m)，4.3-4.5 (2H，m)，6·3 (1H，br s)，6·9 (1H，d)，7·1 (2H，d)，7.2-7.4 (2H，m)，8·1 (1H，d)，8·5 (1H，s) ; MS m/z 328 (M-100，Boc)· 中間物33 [4_(5_乙基胺甲醯基·吡啶-2-基氧基）_苄基]-(3-甲基-丁基）_胺甲基 酸第三-丁酯
使用類似中間物42之方法，使用MeOH中之乙胺2.0 Μ (0.11 毫升，0·21毫莫耳），獲得66·7毫克（72%產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz, CDC13) ； 0.9 (6H, d), 1.2 (3H, t), 1.3-1.6 (12H, m), 3.1- 3·3 (2H，m)，3.4-3.5 (2H，m)，4.3-4.5 (2H，m)，6.2 (1H，br s)，6.9 (1H，d)，7.1 (2H，d)，7.2-7.4 (2H，m)，8·1 (1H，d)，8.5 (1H，s) ; MS m/z 328 (M-100, Boc). 中間物34 [4-(5•異丙基胺甲醯基·峨啶·2_基氧基)_苄基K3-甲基·丁基）-胺甲 基酸第三·丁酯
使用類似中間物42之方法，使用異丙胺（18.0微升，0.21毫 莫耳），獲得66.7毫克（41%產率）標題化合物：1hNMR(500MHz， CDC13 )； 0.9 (6H? d)5 1.3 (6H, d)? 1.3-1.6 (12H, m), 3.1-3.4 (2H? m), 4.2-4.3 (1H, m)，4.3-4.5 (2H，m)，5·9 (2H，br s)，6.9 (1H，d)，7·1 (2H，d)，7·2_7·4 (3H，m)，8.1 87653 -607- 1287012 (1H，d)，8·5 (1H，s) ; MS m/z 328 (M-100, Boc). 實例816 Ν·乙基-6_[4-(苯乙基胺基-甲基)_苯氧基】菸鹼醯胺
使用類似實例770之方法，使用[4-(5-乙基胺甲醯基-吡啶-2-基氧基]_苯乙基-胺甲基酸第三-丁酯（72_3毫克，0·15毫莫耳） ，獲得45·6毫克（80%產率）標題化合物：iHNMRpOOMHz'DCls) ;1.2 (3H，t)，2.8-3.0 (4H，m)，3.4-3.6 (2H，m)，3.8 (2H，s)，6·1 (1H，br s)，6.9 (1H，d)，7.0-7.4 (9H，m)，8·1 (1H，d)，8·5 (1H，s) ; MS m/z 376 (M+l). 實例817 N-異丙基_6-[4_(苯乙基胺基·甲基)-苯氧基】-於驗酿胺
使用類似實例770之方法，使用[4-(5-異丙基胺甲醯基-峨啶-2-基氧基）-苄基]-苯乙基-胺甲基酸第三-丁酯（70.6毫克，0.14毫 莫耳），獲得64.5毫克（99%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz， CDC13); 1·3 (6H，d)，2.8-3.0 (4H，m)，3·8 (2H，s)，4.2-4.4 (1H，m)，5·9 (1H，ds)， 6·9 (1H，d)，7.0-7.4 (9H，m)，8·1 (1H，d)，8.5 (1H，s) ; MS m/z 390 (M+l). 實例818 87653 -608 - 1287012 Ν·甲基_6-{4·【(3-甲基-丁基胺基)-甲基卜苯氧基}_菸鹼醯胺
使用類似實例770之方法，使用（3-甲基-丁基）-[4-(5-甲基胺甲 酿基比淀-2-基氧基）-爷基]-胺甲基酸第三-丁酉旨（56.2毫克，0.13 毫莫耳），獲得33.9毫克（79%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz, CDC13 )； 0.9 (6H, d)5 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.8 (2H5 br m)5 2.7 (2H51)5 2.9-3.0 (4H，m)，3·8 (2H，s)，6·2 (1H，br s)，6.9 (1H，d)，7· 1 (2H，d)，7·2-7·4 (2H， m)，8·1 (1H，d)，8.5 (1H，s) ; MS m/z 328 (M+l)· 實例819 N-乙基-6_{4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基】·苯氧基}_菸鹸醯胺
使用類似實例770之方法，使用[4-(5-乙基胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）·卞基]-(3·甲基·丁基）-胺甲基酸第三-丁酉旨（66.7毫克， 0.15毫莫耳），獲得44·4毫克（86%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz，CDC13) ; 0.9 (6H，d)，1.2 (3H，t)，1.3-1.5 (2H，m)，1.6-1.7 (1H，m)， 2·6 (2H，t)，3.4-3.6 (2H，m)，3.8 (2H，s)，6.2 (1H，br s)，6·9 (1H，d)，7.1 (2H，d)， 87653 -609- 1287012 7.2-7.4 (2H，m)，8·1 (1H，d)，8·5 (1H，s) ; MS m/z 342 (M+l)· 實例820 N-異丙基-6-{4-[(3-甲基-丁基胺基)-甲基】-苯氧基}-於驗酿胺
使用類似實例770之方法，使用[4-(5-異丙基胺甲醯基-吡啶-2-基氧基）-芊基]-(3-甲基-丁基）-胺甲基酸第三-丁酯（39.6毫克， 〇·〇9毫莫耳），獲得26.0毫克（84%產率）標題化合物：iHNMR (500 MHz，CDC13); 0·9 (6H，d)，1.3 (6H，d)，1.4-1 ·5 (2H，m)，1·5-1 ·7 (2H，m)， 2.7 (2H，t)，3·8 (2H，s)，4·2_4·3 (1H，m)，5·9 (1H，br s)，6·9 (1H，d)，7·1 (2H，d)， 7.2-7.4 (3H，m)，8·1 (1H，d)，8.5 (1H，s) ; MS m/z 356 (M+l). 中間物35 1-(4-甲氧基-苄基）-六氫吡啶-3-羧酸乙酯
將六氫菸鹼酸乙酯（9.9毫升，63.6毫莫耳）、Κ20)3(13·2克， 95·4毫莫耳）及DMF (300毫升），於室溫及氮大氣下合併。將 反應混合物加熱至7(TC，歷經30分鐘，然後添加4-甲氧基氯 化苄（9.5毫升，69.9毫莫耳）。將反應物於70°C下攪拌5小時， 87653 -610- 1287012 接著使反應混合物冷卻至室溫，且再攪拌12小時。將醋酸 乙酯添加至反應混合物中，並以水，然後以鹽水萃取。以 Naz SO*使有機層脫水乾燥。於減壓下濃縮，並急驟式層析， 使用3 : 1己烷：醋酸乙酯，獲得14.6克（82%產率）標題化合 物·· 1H NMR (500 MHz，CDC13); 1·2 (3H，t)，1.4-1.6 (2H，m)，1·6·1·7 (1H，m)， 1·9-2·1 (2H，m)，2·2 (1H，t)，1.5-1.8 (2H，m)，2.9 (1H, d)，3.5 (2H，q)，3·8 (3H，s)， 4.1 (2H，dd)，6.8 (2H，d)，7·2 (2H，d) ; MS m/z 278 (M+l). 中間物36 1-(4-甲氧基-芊基）-六氫吡啶-3-羧酸甲氧基甲基-醯胺
將1-(4·甲氧基-芊基）·六氫吡啶-3-羧酸乙酯（9.3克，33.5毫莫 耳）、THF (200毫升）、N，0_二甲基羥基胺鹽酸鹽（4.9克，50_3 毫莫耳），於-l〇°C (丙酮/冰浴）及氮大氣下合併。藉由逐滴 添加方式，添加異丙基氯化鍰（5〇·3毫升，100·6毫莫耳）。將 反應物攪拌6小時，使反應混合物溫熱至室溫。以飽和NH4C1 ( 水溶液）使反應混合物淬滅，並使用醋酸乙酯自水萃取產物 。將有機層以鹽水洗滌，然後以Na2S〇4脫水乾燥。於減壓下 濃縮，並急驟式層析，使用1 : 1己烷：醋酸乙酯，接著是1 ·· 1己烷··具有3% 1 NNH3MeOH之醋酸乙酯，而得9.13克（93 % 產率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13) ; 1·4_1·7 (3H，m)， 87653 -611 - 1287012 1·8 (1H，d)，1·9 (1H，t)，2·1 (1H，t)，2.8-3.0 (3H，m)，3.1 (3H，s)，3.5 (2H，d)，3·6 (3H，s)，3·8 (3H，s)，6·8 (2H，d)，7_2 (2H，d) ; MS m/z 293 (M+l)· 中間物37 l-[l-(4-甲氧基苄基）-六氫吡啶-3-基]•丙-l-酮NF7-A00855_198
將1-(4-甲氧基-爷基）-六氫p比違-3-叛酸甲氧基-甲基-醯胺 (416.0毫克，1.42毫莫耳）與THF (10毫升）於-78°C及氮大氣下合 併。藉由逐滴添加方式，添加溴化乙基鎂（0.56毫升，1.7毫 莫耳）。將反應物攪拌12小時，使反應混合物溫熱至室溫， 然後在室溫下，添加另外之溴化乙基鎂（0.56毫升，1.7毫莫 耳）。將反應物攪拌1小時後，以飽和NH4C1 (水溶液）使反應 混合物淬滅，並使用醋酸乙酯，自水萃取產物。將有機層 以鹽水洗滌，接著以Na2 S〇4脫水乾燥。於減壓下濃縮，並添 加至以5% AcOH/MeOH預處理之SCX(5克）管柱中。以MeOH洗 滌，並使用1 NNH3MeOH溶離產物，而得280.6毫克（76%產率） 標題化合物：1H NMR (500 MHz，Dd-MeOH); 0.9 (3H，q)，1.2-1.4 (1H，m)， 1.5- 1.7 (1H，m)，1.7-1.8 (1H，m)，1.9 (1H，d)，1.9-2.1 (2H，m)，2.4-2.5 (2H，m)， 2.6- 2.7 (1H，m)，2.8 (1H，d)，2·9 (1H，d)，3.5 (2H，s)，3·8 (3H，s)，6.8 (2H，d)， 7.2 (2H5 d) ； MS m/z 262 (M+l). 中間物38 1-(4-甲氧基-爷基）-3-丙基-六氫外1：淀 87653 •612- 1287012
將l-[l-(4-甲氧基-亨基）-六氫吡啶-3-基]-丙小酮（277.3毫克，1·07 毫莫耳）、二乙二醇（1〇毫升）、K〇H (178.0毫克，3·18毫莫耳） 及肼-單水合物（1·〇毫升），於室溫及氮大氣下合併。將反應 混合物加熱至120°C，歷經2小時，然後220°C，歷經4小時。 使反應物冷卻至室溫，接著將反應混合物傾倒於飽和NH4C1 ( 水溶液）上。以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以Na2S04脫 水乾燥。於減壓下濃縮，並急騾式層析，使用CH2C12中之3 % 1 NNH3MeOH，獲得105.2毫克（40%產率）標題化合物： 1H NMR (500 MHz，CDC13); 0.9 (3H，t)，1.1-1.4 (4H，m)，1.5-1.7 (3H，m)，1.7 (1H，d)，1·9 (1H，td)，2·7_2·9 (2H，m)，3·5 (2H，dd)，3·8 (3H，s)，6·8 (2H，d)，7.2 (2H，d) ; MS m/z 248 (M+l)· 實例821 6-[4-(3-丙基-六氫吡啶-1_基甲基)-苯氧基】-菸鹼醯胺
87653 613- 1287012 將1-(4-甲氧基-爷基）-3-丙基·六氫叶b淀（105·2毫克，〇·43毫莫 耳）、乙醇（50毫升）、20% Pd(OH)2/C (75.0毫克）及氫，於3〇°C 及50-60 psi下，在帕爾振盪器上合併，歷經12小時。過濾反 應混合物，然後添加5% AcOH/MeOH(3毫升）、6-(4-甲醯基苯 氧基）-菸鹼腈（中間物51)(40.0毫克，0.31毫莫耳）及NaCNBH3 (83.7毫克，0·34毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌72小時， 接著在減壓下濃縮反應混合物。將反應混合物添加至SCX管 柱（2克）中，以甲醇洗滌，並以1 NNH3MeOH溶離。於減壓下 濃縮，及急騾式層析，使用CH2C12中之3% 1 NNH3MeOH，而 得19.8毫克（18%產率）標題化合物：iHNMRpOOMHiCDC^); 0.8-0.9 (4H，m)，1.0-1.4 (5H，m)，1·5·1·8 (4H，m)，1.9-2.1 (1H，br s)，2·8-3·0 (2H，br s)，3·4·3·7 (2H，br d)，6.9 (1H，d)，7.1 (2H，d)，7.3-7.5 (2H，m)，8·1 (1H， d)，8·6 (1H，s) ; MS m/z 354 (M+l). 中間物39 6-(4-甲醯基苯氧基)-菸鹼腈
N 將4-羥基苯甲醛（8.0克，65.5毫莫耳）、6-氯基菸鹼腈（9·07 克，65·5毫莫耳）、粉末狀K2C03(13.6克，98·3毫莫耳）及DMA /甲苯（80/240毫升），在裝有攪拌棒、回流冷凝管及Dean Stark 集氣瓶之500毫升RB燒瓶中合併。使反應混合物於氮大氣下 87653 -614- 1287012 回流數小時’然後冷卻至室溫’並以飽和nh4C1(水溶液）使 反應淬滅。添加醋酸乙酯以萃取產物，並以水，接著以鹽 水洗滌數次。以NaaSO4使有機層脫水乾燥。濃縮，並急驟式 層析，使用2 ·· 1己烷：醋酸乙酯，獲得13·2克（88%產率）標 題化合物：11^]^(500]\4抱，〇〇(：13);7.1(111，(1)，7.3-7.4(211，111)，7.9- 8·0 (3Η，m)，8·5 (1Η，d)，10·0 (1Η，s) ; MS m/z 225 (Μ+1). 中間物40 6-(4-甲醯基苯氧基）-於驗醯胺
將6-(4-甲醯基苯氧基驗腈(3.02克，13·5毫莫耳）、粉末狀 Κ2〇)3(0·93克，6.7毫莫耳）及DMSO (100毫升）在RB燒瓶中合 併，並於0°C下，藉由逐滴添加方式，添加Η2Ο230重量％水 溶液(4.05毫升，13.5毫莫耳）。將反應混合物攪拌3小時，使 其回復至室溫，然後慢慢地在〇°C下以水使反應淬滅。以醋 酸乙酯將產物自水層萃取出數次，接著以鹽水洗滌。以Na2S04 脫水乾燥，並於減壓下濃縮，而得2_78克（95%產率）標題化 合物：iHNMR (500 MHz，DMSO); 7.2 (lH，d)，7.3-7.4 (2H，m)，7.5 (1H， br s)，7·9-8·0 (2H，m)，8.1 (1H，br s)，8.3 (1H，d)，8.7 (1H，s)，10·0 (1H，s); MS m/z 243 (M+l). 中間物41 87653 -615- 1287012 2-{l-(4-甲氧基-苄基）-六氫吡啶-3-基]-丙醇
將1-(4-甲氧基·亨基）_六氫吡啶各羧酸乙酯（1.36克，4.9毫莫 耳）與THF (10毫升），於_i〇°c (丙酮/冰浴）及氮大氣下合併。 藉由逐滴添加方式，添加溴化甲基鎂（6.5毫升，19.6毫莫耳） 。將反應物於在室溫下攪拌3小時，然後以飽和NH4C1 (水溶 液）使反應混合物淬滅，並使用醋酸乙酯，自水萃取產物。 將有機層以鹽水洗滌，接著以Na2S04脫水乾燥。於減壓下濃 縮，及急騾式層析，使用CH2C12中之3% 1 NNH3-MeOH，獲得 832.0 毫克（65% 產率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，d_MeOH); 1·1 (6H，d)，1.4-1.7 (2H，m)，1.7-2.0 (4H，m)，2.8 (1H，d)，3·1 (1H，d)，3.4 (1H， s)，3·5 (2H，d)，3·8 (2H，s)，4.8 (3H，s)，6.8 (2H，d)，7·2 (2H，d) ； MS m/z 264 (M+l). 中間物42 3-亞異丙基-1-(4-甲氧基卞基）·ττ氯ρ比淀
將2-{l-(4-甲氧基_爷基）-六氫吡啶-3-基]-丙-2-醇（0.564克，2.14 87653 -616- 1287012 毫莫耳）與1 ·· lEt3SiH: TFA(8毫升）於室溫下合併。使反應物 於氮大氣下回流72小時，然後在減壓下濃縮，並急騾式層 析，使用CH2C12中之3% 1 NNH3-MeOH，而得400.0毫克（76%產 率）標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13 ); 1.5-1.6 (8H，d)，2.2 (2H，t)， 2.5 (2H5 br s), 3.0 (2H5 br s)? 3.5 (2H? br s)5 3.8 (3H5 s), 6.8 (2H, d)5 7.2 (2H? d) ;MS m/z 246 (M+l)· 實例822 6-[4-(3-異丙基-穴氣〃比淀_ι·基甲基)_苯氧基】-於驗酿胺
將3-亞異丙基小(4-甲氧基·爷基）_六氫吡啶（227·〇毫克，0.92 毫莫耳）、乙醇（50毫升）、20%Pd(OH)2/C(75.0毫克）及氫，於30 C及50-60 psi下’在帕爾振盪器上合併，歷經12小時。過濾 反應混合物，然後添加5% Ac〇H/Me〇H(3毫升）、6_(4_甲醯基 本氧基)-於驗腈（中間物51)(1〇4.〇毫克，〇·43毫莫耳）及NaCNBH3 (49_0笔克，〇·78毫莫耳）。將反應物於室溫下揽拌72小時， 接著使反應混合物在減壓下濃縮。將反應混合物添加至scx 管柱(2克）中，以甲醇洗滌，並以1 NNH3MeOH溶離。於減壓 下濃縮，並藉逆相層析，使用CH3CN/H2〇中之5至95%〇〇〇1% TFA、、’屯化，獲得37.2耄克（11 %產率）標題化合物：i H NMR 87653 -617- 1287012 (500 MHz，d-MeOH) ; 0·9 (6H，dd)，0.9-1.1 (1H，m)，1.3-1.6 (3H，m)，1.7-1.9 (3H，m)，1.9-2.0 (1H，m)，2.9 (1H，d)，3·0 (1H，d)，3·5 (2H，dd)，6·9 (1H，d)，7.1 (2H，d)，7·4 (2H，d)，8.2 (1H，d)，8.6 (1H，s) ; MS m/z 354 (M+l)· 中間物43 1-[1-(4·甲氧》基-字基）-六氮p比淀-3-基]-丁 -1-酉同
將1-(4-甲氧基-苄基）-六氫吡啶-3-羧酸甲氧基_甲基-醯胺 (401.0毫克，1.37毫莫耳）與THF(10毫升），於0°C及氮大氣下 合併。藉由逐滴添加方式，添加丙基氯化鎂（4.0毫升，8.22 毫莫耳）。使反應物回流5小時，然後使反應物冷卻至室溫 ，並以飽和NH4C1 (水溶液）使反應混合物淬滅，且使用醋酸 乙酯自水萃取產物。將有機層以鹽水洗滌，接著以Na2S04脫 水乾燥。於減壓下濃縮，並添加至以5% AcOH/MeOH預處理 之SCX(5克）管柱中。以MeOH洗滌，並使用lNNH3MeOH溶離 產物，而得356.0毫克（94%產率）標題化合物·· iHNMR^OOMHz， CDC13); 0.8 (3H，t)，1·3 (1H，qd)，1.4-1.5 (3H，m)，1.6-1.8 (1H，m)，1·9 (1H，dd)， 2·0 (1H，td)，2· 1 (1H，t)，2·4 (2H，t)，2.5-2.6 (1H，m)，2·7 (1H，d)，2·9 (1H，d)， 3·4 (2H，dd)，3·8 (3H，s)，6·8 (2H，d)，7·2 (2H，d) ; TLC 4% 1 N NH3 MeOH : CH2 CI2 Rf= 0.42. 中間物44 87653 -618- 1287012 3-丁基-1·(4-甲氧基-爷基）-六氬p比淀
於室溫及氮大氣下，將1-[1-(4-甲氧基-字基）-六氫吡啶-3-基]-丁小酮（356.0毫克，〇·95毫莫耳）、二乙二醇（15毫升）、KOH (479.0 毫克，8.54毫莫耳）及肼-單水合物（L8毫升）合併。將反應混 合物加熱至120°C，歷經2小時，然後220°C，歷經24小時。使 反應物冷卻至室溫，接著將反應混合物傾倒於飽和NH4C1 ( 水溶液）上。以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，並以Na2S04脫 水乾燥。於減壓下濃縮，並急騾式層析，使用CH2C12中之3 % 1 NNH3MeOH，獲得220.7毫克（89%產率）標題化合物： ^NMRCSOOMHz, CDC13)； 0.7-0.9 (3H5m)5 1.1-1.4 (4H5m)5 1.5-1.7 (4H? m)5 1.7 (1H, d)3 1.9 (1H? t), 2.8 (2H, t), 3.4 (2H, dd)5 3.6-3.7 (3H5 m)5 3.8 (3H, s)5 6.8 (2H，d)，7.2 (2H，d) ; MS m/z 262 (M+l). 實例823 6-[4-(3•丁基-六氫吡啶-1_基甲基)-苯氧基卜菸鹼醯胺
87653 -619- 1287012 使用類似實例822之方法，使用3-丁基-1-(4-甲氧基·爷基）-六 氫吡啶（220.7毫克，0.89毫莫耳），獲得24·6毫克（9%產率）標 題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13); 0.8-0.9 (4Η，m)，1.1-1.4 (6Η，m)， 1.5-1.7 (4H, m)? 1.8 (1H? d)5 1.9 (1H, t)5 2.9-3.0 (2H? m), 3.5 (2H, dd)5 5.9-6.2 (2H，br s)，6·9 (1H，d)，7.1 (2H，d)，7.3-7.4 (2H，m)，8·2 (1H，d)，8·5 (1H，s); MS m/z 368 (M+l). 中間物45 l-[l-(甲氧基-爷基）-六氫p比淀-3-基]-乙酮
使用類似中間物43之方法，使用溴化甲基鎂（7.4毫升，22.16 毫莫耳），獲得1.37克（73%產率）標題化合物：iHNMRGOO MHz， CDC13) ; 1.4 (lH，qd)，1.5-1.6 (lH，m)，1.6-1.7 (lH，m)，1.8-1.9 (lH，m)，2.0 (1H，td)，2·1 (3H，s)，2.5-2.6 (1H，m)，2·7 (2H，d)，2·9 (1H，d)，3·5 (2H，dd)，3.8 (3H，s)，6·8 (2H，d)，7·2 (2H，d) ; MS m/z 248 (M+l). 中間物46 3-乙基-1-(4-甲氧基-爷基）-六氫p比症
87653 -620- 1287012 使用類似中間物44之方法，使用1-[1-(甲氧基-爷基）_六氫吡 啶-3-基]-乙酮（ΐ·〇克，4.03毫莫耳），獲得388.3毫克（42%產率） 標題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13 ); 0.8-0.9 (4Η，m)，1.1-1.2 (2Η，m)， 1.4-1.6 (4H，m)，1.7 (1H，d)，1·9 (1H，td)，2·8 (2H，t)，3.4 (2H，dd)，3.8 (3H，s)， 6.8 (2H, d), 7.2 (2H5 d) ； MS m/z 234 (M+l). 實例824 6-[4-(3-乙基_六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基】·菸鹼醯胺
使用類似實例822之方法，使用3-乙基小(4-甲氧基苄基）-六 氫吡啶（388.3毫克，1.66毫莫耳），獲得45.8毫克（21%產率）標 題化合物：1H NMR (500 MHz，CDC13 ); 0.8-0.9 (4H，m)，U-1.3 (2H，m)， 1.4-1.6 (4H? m), 1.7 (1H5 d)5 1.9 (1H, t)5 2.8 (2H, t)? 3.5 (2H, dd), 6.0-6.2 (2H, br s)，6·9 (1H，d)，7·1 (2H，d)，7.3-7.4 (2H，m)，8.2 (1H，d)，8.5 (1H，s); MS m/z 340 (M+l). 實例825 6·[4-(3,3_二甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基】-菸鹼醯胺
87653 -621 - 1287012 將5% AcOH/MeOH (3毫升）、6-(4·甲醯基苯氧基)-菸鹼腈（中間 物51)(242.24毫克，1.0毫莫耳）及NaCNBH3 (113.1毫克，1.8毫莫 耳）合併。將反應物於室溫下攪拌3小時，然後使反應混合 物在減壓下濃縮。將反應混合物添加至SCX管柱（2克）中， 以甲醇洗滌，並以1 NNHsMeOH溶離。於減壓下濃縮，並藉 逆相層析，使用CH3CN/H20中之5至95% 0.001% TFA純化，而 得168.0毫克（55%產率）標題化合物：iHNMR(500MHz，CDCl3) ;0.9 (6H，s)，1·2-1·3 (2H，m)，1·1·5-1·8 (4H，m)，2.0-2.1 (2H，m)，2.2-2.4 (2H， m)，3.4-3.5 (2H，m)，6·9 (1H，d)，7.1 (1H，d)，7·2 (1H，d)，7·4 (1H，d)，7·5 (1H，d)， 8-2 (1H，d)，8·6 (1H，d) ; MS m/z 340 (M+l)· 實例826 6-【4-(3-二氣甲基氣峨淀-l_基甲基)·苯氧基】-於驗·酿胺
將5% AcOH/MeOH (3毫升），6-(4-甲醯基苯氧基）·菸鹼腈（中間 物51)(120.0毫克，0.33毫莫耳）及NaCNBH3 (184.0毫克，0.46毫莫 耳）合併。將反應物於室溫下攪拌12小時，然後在減壓下濃 縮反應混合物。將反應混合物添加至SCX管柱（2克）中，以 甲醇洗滌，並以1 NNH3MeOH溶離。於減壓下濃縮，並藉逆 87653 -622- 1287012 相層析，使用CH3CN/H20中之5至95% 0.001% TFA純化，獲得 46.6 毫克（26% 產率）標題化合物：iHNMR(500MHz，d-MeOH); 1.2-1.4(lH，m)，1.5-1.7(lH，m)，1.7-1.9(lH，m)，1.9-2.1 (2H，m)，2.3-2.5 (1H， m)，2.9 (1H，d)，3·1 (1H，d)，3·6 (2H，s)，6·9 (1H，d)，7.1 (2H，d)，7.4 (2H，d)，8·2 (1H，d)，8·6 (1H，d) ; MS m/z 380 (M+l). 實例827 6_【4_(3_螺-[l-(3,4-二氫)萘卜六氫吡啶+基甲基)-苯氧基】-菸鹼醯胺
將5% AcOH/MeOH (3毫升），6-(4-甲醯基苯氧基)·菸鹼腈（中間 物51)(126.4毫克，0.52毫莫耳）及NaCNBH3 (65.3毫克，1.04毫莫 耳）合併。將反應物於室溫下攪拌12小時，然後使反應混合 物在減壓下濃縮。將反應混合物添加至SCX管柱（2克）中， 以甲醇洗滌，並以1 NNH3MeOH溶離。於減壓下濃縮，並藉 逆相層析純化，使用CH3CN/H20中之5至95% 0.001% TFA，而 得 105.2 毫克（47% 產率）標題化合物：1 η NMR (500 MHz，d_MeOH) ;1.5-1.8 (5H，m)，1.9-2.0 (2H，m)，2·1·2·2 (2H，m)，2.3-2.4 (1H，m)，2·5-2·8 (3H，m)，2.9 (1H，d)，3.3-3.4 (2H，m)，3.5-3.6 (1H，m)，6.9-7.2 (7H，m)，7.3-7.5 (2H，m)，8.2 (1H，d)，8.6 (1H，d) ; MS m/z 428 (M+l). 87653 -623 -

Claims (1)

  1. |ls3l25729號專利申請案 申請專利範圍替換本(96年6月） 慕…申請專利範園： 1· 一種化合物，其係選自包括： 6-{4-[(3-甲基-丁基胺基）_甲基]—苯氧基}_菸鹼醯胺
    5-{2-氟-4-[(3_甲基-丁基胺基）-甲基]_苯氧基p比畊_2_叛醯胺
    F 5-(2-甲氧基-4_戊基胺基甲基-苯氧基）_吡畊-2-羧醯胺
    6-(2•氟-4-{〇(四氫-哌喃_4_基）-乙基胺基]-甲基卜苯氧基)-菸鹼 醯胺
    F ， 6-(2,3-二氟-4-戊基胺基甲基_苯氧基）_菸鹼醯胺 νη2 Η 一呢。於 F y 5-(4-{[2-(4-氟-苯基）_乙基胺基]-甲基卜2-甲氧基-苯氧基)-吡啩 87653-2-960629.doc 1287012 -2-羧醯胺
    NH0 5-{4-[(4,4-二甲基·戊基胺基曱基]_2·曱氧基-苯氧基}_吡畊-2- 羧醯胺
    NH0 5-(2-甲氧基冰{[2-(四氫-喊喃-4-基）-乙基胺基]-甲基}-苯氧基）_ 外匕啡-2-叛醯胺
    5-{4-[(3,3_一甲基-丁基胺基)-甲基]_2_氟-苯氧基卜吨Ρ井_2_羧醯胺 ch3 h3c^V^ on hK/nH2 5-(2-氟冰{[2-(四氫哌喃-4-基）-乙基胺基]甲基苯氧基）·吡畊 -2-羧醯胺
    87653-2-960629.doc -2 - 1287012 6-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺甲 磺酸鹽
    NH, Ο 5-(2-甲基-4-{[2-(四氣p底喃-4-基）-乙基胺基]•甲基}-苯氧基）-外b 畊-2-羧醯胺 〇
    NH, 6-{4-[(3,3-二T基-丁基胺基)-甲基]-2-氟-6-甲氧基-苯氧基}-於 鹼醯胺 ch3 ch3 ο 5-(2-氣-4-戊基胺基甲基-苯氧基比喷-2-叛酿胺 %。於 3-氯-4-{4-[(3,3-二甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}-苯甲酸胺
    NH. 87653-2-960629.doc 1287012 6-(4-{1>(四氫哌喃外基）_乙基胺基]_甲基卜苯氧基）_於鹼醯胺
    6-{4-[2_(3,3-二甲基_丁基胺基)_乙基]_2,6_二氟_苯氧基}_菸鹼 醯胺 h3cn h3c〆 6-{2-鼠-4_[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]_苯氧基卜於驗醯胺 Cl ch3 η3(Τ ΑΧ 3,5-二氟-4-{4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜苯甲醯胺
    酿胺 6-{2,3,6-二氣-4-[(3_甲基_丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜於驗 〇Ρ〇ζ/ΝΗ2 CH, H3c〆 6_{2,6_二氟-4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基卜於驗醯胺 ，及 87653-2-960629.doc -4- 1287012
    3-氟-4-{4-[(3-甲基-丁基胺基）-甲基]-苯氧基}-苯甲醯胺，
    及其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為6-{4_[(3-甲基-丁 基胺基 > 甲基]-苯氧基卜菸鹼醯胺
    〇h3 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為5_(4_{[2_(4_氟_苯 基）_乙基胺基]_甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-吡畊-2-羧醯胺
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為甲氧基斗 戊基胺基甲基·苯氧基)-p比呼-2-叛酿胺 87653-2-960629.doc 1287012
    或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為6_(2_氟_4-{[2-(四 氫"辰喃基）_乙基胺基]-甲基}-苯氧基）-菸鹼醯胺
    nh2
    F 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 6·根據申請專利範園第1項之化合物，其係為孓甲氧基 四氫哌喃冰基）_乙基胺基]•甲基}_苯氧基）-吡畊_2•羧醯 胺
    或其菜學上可接受之鹽或溶劑合物。
    •根據申請專利範園第丨至6項中任一項之化合物，其中該藥 學上可接爻之鹽為鹽酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、酸性硫 酸鹽或酒石酸鹽。 •根據申請專利範圍第142項之化合物，其係為6—{4_[(3·甲基 -丁基胺基）-甲基]_苯氧基菸鹼醯胺之鹽酸鹽 87653-2-960629.doc 1287012
    9·根據申請專利範圍第！或5項之化合物，其係為6_(2•氟斗 四氫哌喃斗基）_乙基胺基>甲基}_苯氧基）_菸鹼醯胺甲烷磺 酸鹽
    〇 讥一種用於治療、預防及改善肥胖及相關疾病之醫藥組合物 ’其包含治療上有效量之根據申請專利範圍第1至9項中任 一項I化合物，及載劑、稀釋劑及/或賦形劑。 1 1 · 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項化合物之用途 ’其係用於製造治療或預防肥胖及相關疾病之醫藥品。 ^一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項化合物之用途 ’其係用於製造治療及/或改善與肥胖及相關疾病有關聯 之病徵之醫藥品。 13.根據_請專利範園第丨丨或^項之用途，其中肥胖相關疾病 係選自由糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病患者之視網膜病 、動脈粥狀硬化、高血脂症、高血甘油三酯症、高血糖症 及高血脂蛋白症。 87653-2-960629.doc 1287012 14. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中該醫藥品係用於治 療或預防肥胖。 15. —種根據申請專利範圍第1至9項中任一項化合物之用途 ，其係用於製造減輕體重之醫藥品。 87653-2-960629.doc
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