KR101025633B1 - 오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비만 및 관련 질환의 치료, 예방 또는 개선에 유용한 변수 X1 내지 X10, R3'을 비롯한 R1 내지 R7, E, v, y, z, A 및 B가 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112005014148276-pct01426
오피오이드 수용체, 오피오이드 수용체 안타고니스트, 디아릴 에테르, 길항작용, 비만

Description

오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르 {DIARYL ETHERS AS OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 의약 화학의 분야이다. 본 발명은 구체적으로 오피오이드 안타고니스트로서 유용한 화합물, 그의 처리 방법, 사용 방법, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
오피오이드 수용체의 3 가지 유형인 뮤, 카파, 및 델타 오피오이드 수용체가 일반적으로 보고되어 있다. 최근 증거는 오피오이드 활성에도 기여하는, 뮤, 카파 및(또는) 델타 수용체의 수용체 이량체 조합물 (헤테로이량체라 칭함) 간의 상호작용을 암시한다. 오피오이드 수용체 및 그의 일반 조절 또는 그의 결실은 동물의 과민성 대장 증후군, 욕지기, 구토, 소양성 피부병, 우울증, 흡연 및 알콜 중독, 성기능장애, 발작 및 외상을 포함하는 질환 상태와 관련되어 있다. 따라서, 오피오이드 수용체에 대한 길항적 결합능이 1종 이상의 이들 질환 상태를 앓고 있는 인간을 포함하는 동물에서 개선, 예방 및(또는) 치료 효과를 생성하는 것으로 나타나는 것이 놀랍지 않다.
더 최근에는, 오피오이드 수용체의 특정 안타고니스트는 대사 에너지 소비를 증가시키고, 비만 래트의 체중을 감소시키는 반면 근육 매스는 유지한다는 것이 밝 졌다. 이들 발견은 유효한 오피오이드 안타고니스트가 비만 영향의 예방, 치료 및(또는) 개선에 유용할 것이라는 것을 나타낸다. 서방 사회에서 비만인 인구 백분율 및 비만 증후 및 관련 질환의 영향을 치료하는 것과 관련된 간접 비용을 고려할 때, 이들 발견의 중요성은 과장될 수 없다.
다수의 오피오이드 안타고니스트가 개시되었음에도 불구하고, 부작용이 거의 없거나 또는 대부분 없는, 환자에 전체적 이익을 갖는 변형 및(또는) 개선 또는 더 유효한 안타고니스트에 대한 연구가 계속된다. 미국 특허 제4,891,379호에 당뇨병 및 비만의 치료에 유용한 페닐피페리딘 오피오이드 안타고니스트가 개시되어 있다. 특히, 미국 특허 제4,891,379에는 하기 구조로 나타내어진 화합물 LY255582가 개시되어 있다:
Figure 112005014148276-pct00001
미국 특허 제4,191,771호에 또한 오피오이드 안타고니스트으로서 유용한 화합물이 개시되어 있다. 또한, 문헌 [Wentland, et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626] (또한, 문헌 [Wentland, et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721] 참조)에서 페닐 피페리딘의 비시클릭 유사체가 제조되고, 오피오이드 안타고니스트로서 보고되어 있다. 마지막으로, 2000년 5월 18일자로 출원한 유럽 특허 출원 제EP 1 072592A2호에 오피 오이드 수용체에 의해 매개되는 질환, 예컨대 소양증의 예방 및 치료에 유용한 하기 화학식의 페닐피페리딘 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00002
식 중, A, D, R1, R2, R3, X, 및 n은 명세서에 나타낸 의미를 가진다.
미국 특허 제6,140,352호 및 관련 특허에 당뇨병 및 비만의 치료에 유용한 베타 아드레날린 수용체의 아고니스트로서 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00003
식 중, 변수 X1, X2, X3, R1, R3, R4, R5 및 R6은 그 특허에 기재된 바와 같다.
오피오이드 수용체 안타고니스트로서 유용하거나, 또는 다른 메카니즘에 의해 비만, 및(또는) 당뇨병의 치료에 유용한 화합물의 이들 및 다른 개시 내용에도 불구하고, 오피오이드 수용체와 관련된 질환, 특히 비만 및 관련 질환의 안전하고(거나), 유효하고(거나), 다른 치료 또는 예방에 충족되지 못한 의학적 요구가 남아 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는
6-[4-(3-펜틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(1-메틸-2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-에톡시-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-메틸-4-[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
3-플루오로-4-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
6-(4-알릴아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-(부틸아미노-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코틴아미드,
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-클로로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-(2-클로로-4-(펜틸아미노메틸)페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
4-[5-(이소부틸아미노-메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드,
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
4-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
6-{2-클로로-4-[(3,3-디메틸부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
3-브로모-4-(5-펜틸아미노메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드,
3-브로모-4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
3-메톡시-4-(5-펜틸아미노메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드,
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-3-메톡시-벤즈아미드,
4-{2-메틸-4-(3-메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-벤즈아미드,
4-{3-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-벤즈아미드,
4-{2-에톡시-4-(3-메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-벤즈아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{3-클로로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{3-클로로-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[3-클로로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{2,6-디플루오로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2,6-디플루오로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[3-클로로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{2,6-디플루오로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2,6-디플루오로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(tert-부틸아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시] 니코틴아미드,
6-(4-에틸아미노메틸-2-플루오로-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-플루오로-4-프로필아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-플루오로-4-헥실아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(이소부틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(이소부틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
2-플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-메톡시-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
2-메틸-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-메틸-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-플루오로-4-{4-[3-메틸부틸아미노)-메틸]페녹시}-벤즈아미드,
3-플루오로-4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-3-플루오로-벤즈아미드,
3-플루오로-4-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
3,5-디플루오로-4-{4-[3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-플루오로-4-(4-{[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
3,5-디플루오로-4-(4-{[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-{2-클로로-4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-{2-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(2-클로로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-트리플루오로메틸-페녹시}-벤즈아미드,
3-클로로-4-(3-메톡시-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
3-브로모-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-브로모-4-(3-펜틸아미노메틸-페녹시}-벤즈아미드,
6-(2,3-디플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-6-메톡시-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2,6-디플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{3-[(2-시클로헥실-에틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2-이소프로필-3-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리다진-3-카르복스아미드,
6-(2-메톡시-4-프로필아미노메틸페녹시)니코틴아미드,
6-[4-(이소부틸아미노메틸)-2-메톡시페녹시]니코틴아미드,
6-{4-[(2,2-디메틸프로필아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-헥실아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피리다진-3-카르복스아미드,
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
(6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일-메타논,
N-메틸-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
N-에틸-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
N-이소프로필-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드, 및
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제공한다.
Figure 112010065191580-pct01427
식 중,
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X10은 각각 C, CH, 또는 N이며; 단, 고리 A 또는 B는 각각 2 개 이하의 질소 원자를 가지고;
E는 O 또는 NH이고;
v는 1, 2, 또는 3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, -C1-C10 알킬아릴, 헤테로시클릴, -C1-C10 알킬헤테로시클릭, -아릴헤테로시클릴, -C3-C8 시클로알킬헤테로시클릴, -C1-C8 알킬C(O)C1-C8 알킬, 아릴 C(O)C1-C8 알킬-, C3-C8 시클로알킬C(O)(CH2)n-, -C1-C8 알킬C(O)헤테로시클릭, -C1-C8 알킬C(O)아릴, 아릴옥시C1-C8 알킬-, 벤즈히드릴, 융합된 비시클릭, C1-C8 알킬융합된 비시클릭, 페닐C(O)-, 페닐C(O)C1-C8 알킬-, C1-C8 알콕시C1-C8 알킬-, -CO(O)C1-C8알킬, -SO2C1-C8알킬, -SO2C1-C10 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)mC(O)NR8R8, 및 -(CH2)mNSO2R8로부터 선택되며; 여기서, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 및 아릴 기는 각각 할로, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -SO2C1-C8 알킬, -SO2C1-C8 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)nC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되고; 여기서, R1 및 R2는 서로, 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 원자와 임의로 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소-함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 헤테로시클은 아미노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 할로, 옥소, C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있고; 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 A 고리에 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소-함유 비시클릭 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 비시클릭 헤테로시클은 옥소, 아미노, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 할로, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있고; 여기서, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니며; 단, R1 및 R2 중 하나가 수소인 경우에 다른 하나는 C1-C8 알킬이 아니고; 단, -NR1R2 기는 -NHCH2Ph가 아니고; 추가로 단, R1 또는 R2 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1인 경우에, R6 및 R7은 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬시클로알킬, 및 -C1-C8 알킬아릴로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 티오알킬, 할로, C1-C8 할로알킬, -C1-C8 알콕시할로알킬, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, 또는 -C(O)OC1-C8 알킬, -C1-C8 알킬아미노, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)mC(O)C1-C8 알킬, 및 (CH2)nNR8R8로부터 선택되며, 여기서 R4 또는 R5는 각각 그의 고리 각각에 탄소 원자에만 결합하고, y는 0, 1, 2, 또는 3이고; z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, -SO2C1-C8 알킬, SO2C1-C8 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, C3-C7 시클로알킬, -C1-C6 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8, 및 -(CH2)mNSO2R8로부터 선택되며; 여기서, 알킬, 알케닐, 및 아릴 기는 각각 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, 및 C1-C8 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되고; 여기서, R6 및 R7은 독립적으로 서로, 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2개의 원자와 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소 함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 헤테로시클은 옥소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, -C1-C8 알킬아민, 아미노, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 임의로 가질 수 있고;
R8은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, 또는 -C(O)OC1-C8 알킬이며; 여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m은 1, 2, 또는 3이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는
6-[4-(3-펜틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(1-메틸-2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-에톡시-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-메틸-4-[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
3-플루오로-4-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
6-(4-알릴아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-(부틸아미노-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코틴아미드,
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-클로로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-(2-클로로-4-(펜틸아미노메틸)페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-{2-클로로-4-[(3,3-디메틸부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
4-{2-메틸-4-(3-메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-벤즈아미드,
4-{3-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-벤즈아미드,
4-{2-에톡시-4-(3-메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-벤즈아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{3-클로로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{3-클로로-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[3-클로로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{2,6-디플루오로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2,6-디플루오로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[3-클로로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{2,6-디플루오로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2,6-디플루오로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(tert-부틸아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시] 니코틴아미드,
6-(4-에틸아미노메틸-2-플루오로-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-플루오로-4-프로필아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-플루오로-4-헥실아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(이소부틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(이소부틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
2-플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-메톡시-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
2-메틸-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-메틸-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-플루오로-4-{4-[3-메틸부틸아미노)-메틸]페녹시}-벤즈아미드,
3-플루오로-4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-3-플루오로-벤즈아미드,
3-플루오로-4-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
3,5-디플루오로-4-{4-[3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-플루오로-4-(4-{[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
3,5-디플루오로-4-(4-{[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-{2-클로로-4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-{2-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(2-클로로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-트리플루오로메틸-페녹시}-벤즈아미드,
3-클로로-4-(3-메톡시-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
3-브로모-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
3-브로모-4-(3-펜틸아미노메틸-페녹시}-벤즈아미드,
6-(2,3-디플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-6-메톡시-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2,6-디플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{3-[(2-시클로헥실-에틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-[2-이소프로필-3-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리다진-3-카르복스아미드,
6-(2-메톡시-4-프로필아미노메틸페녹시)니코틴아미드,
6-[4-(이소부틸아미노메틸)-2-메톡시페녹시]니코틴아미드,
6-{4-[(2,2-디메틸프로필아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-헥실아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피리다진-3-카르복스아미드,
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
(6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일-메타논,
N-메틸-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
N-에틸-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
N-이소프로필-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드, 및
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
Figure 112010065191580-pct01428
식 중,
X는 각각 독립적으로 C, CH, 또는 N이며; 단 고리 B는 2 개 이하의 질소 원자를 가지고;
v는 1, 2, 또는 3이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, -C1-C10 알킬아릴, 헤테로시클릴, -C1-C10 알킬헤테로시클릭, -아릴헤테로시클릴, -C3-C8 시클로알킬헤테로시클릴, -C1-C8 알킬C(O)C1-C8 알킬, 아릴 C(O)C1-C8 알킬-, C3-C8 시클로알킬C(O)(CH2)n-, -C1-C8 알킬C(O)헤테로시클릭, -C1-C8 알킬C(O)아릴, 아릴옥시C1-C8 알킬-, 벤즈히드릴, 융합된 비시클릭, C1-C8 알킬융합된 비시클릭, 페닐C(O)-, 페닐C(O)C1-C8 알킬-, C1-C8 알콕시C1-C8 알킬-, -CO(O)C1-C8알킬, -SO2C1-C8알킬, -SO2C1-C10 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)mC(O)NR8R8, 및 -(CH2)mNSO2R8로부터 선택되며; 여기서, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 및 아릴 기는 각각 할로, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -SO2C1-C8 알킬, -SO2C1-C8 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)nC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되고; 여기서, R1 및 R2는 임의로 서로, 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2개의 원자와 임의로 결합되어 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소-함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 헤테로시클은 아미노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 할로, 옥소, C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있고; 여기서, R1 및 R2는 독립적으로 A 고리에 결합되어 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소-함유 비시클릭 헤테로시클을 형성 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 비시클릭 헤테로시클은 옥소, 아미노, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 할로, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있고; 여기서, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니며; 단, R1 및 R2 중 하나가 수소인 경우에 다른 하나는 C1-C8 알킬이 아니고; 단, -NR1R2 기는 -NHCH2Ph가 아니고; 추가로 단, R1 또는 R2 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1인 경우에, R6 및 R7은 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R3'은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬시클로알킬, 및 -C1-C8 알킬아릴로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 티오알킬, 할로, C1-C8 할로알킬, -C1-C8 알콕시할로알킬, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, 또는 -C(O)OC1-C8 알킬, -C1-C8 알킬아미노, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)mC(O)C1-C8 알킬, 및 (CH2)nNR8R8로부터 선택되며, 여기서 R4 또는 R5는 각각 그의 고리 각각에 탄소 원자에만 결합하고, y는 0, 1, 2, 또는 3이고; z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, -SO2C1-C8 알킬, SO2C1-C8 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, C3-C7 시클로알킬, -C1-C6 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8, 및 -(CH2)mNSO2R8로부터 선택되며; 여기서, 알킬, 알케닐, 및 아릴 기는 각각 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, 및 C1-C8 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되고; 여기서, R6 및 R7은 독립적으로 서로, 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2개의 원자와 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소 함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 헤테로시클은 옥소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, -C1-C8 알킬아민, 아미노, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 임의로 가질 수 있고;
R8은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, 또는 -C(O)OC1-C8 알킬이고; 여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m은 1, 2, 또는 3이다.
본 발명은 또한 비만의 증후 및 관련 질환의 예방, 치료 및(또는) 개선이 필요한 환자에게 치료 유효량의 하기 구조로 나타내어진 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만의 증후 및 관련 질환의 예방, 치료 및(또는) 개선 방법을 제공한다.
Figure 112010065191580-pct01429
식 중,
X1', X2', X3', X4', X5', X6', X7', X8', X9' 및 X10'은 각각 C, CH, 또는 N이며; 단, 고리 A' 또는 B'는 각각 2 개 이하의 질소 원자를 가지고;
E'는 O 또는 NH이고;
v는 1, 2, 또는 3이고;
R1' 및 R2'은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C3-C8 시클로알킬, -C1-C10 알킬아릴, 헤테로시클릴, -C1-C10 알킬헤테로시클릭, -아릴헤테로시클릴, -C3-C8 시클로알킬헤테로시클릴, -C1-C8 알킬C(O)C1-C8 알킬, 아릴 C(O)C1-C8 알킬-, C3-C8 시클로알킬C(O)(CH2)n-, -C1-C8 알킬C(O)헤테로시클릭, -C1-C8 알킬C(O)아릴, 아릴옥시C1-C8 알킬-, 벤즈히드릴, 융합된 비시클릭, C1-C8 알킬융합된 비시클릭, 페닐C(O)-, 페닐C(O)C1-C8 알킬-, C1-C8 알콕시C1-C8 알킬-, -CO(O)C1-C8알킬, -SO2C1-C8알킬, -SO2C1-C10 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8, 및 -(CH2)mNSO2R8로부터 선택되며; 여기서, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 및 아릴 기는 각각 할로, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -SO2C1-C8 알킬, -SO2C1-C8 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)OR8, -(CH2)nC(O)R8로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되고; 여기서, R1' 및 R2'은 서로, 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 원자와 임의로 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소-함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 헤테로시클은 아미노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 할로, 옥소, C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있고; 여기서, R1' 및 R2'은 독립적으로 A' 고리에 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소-함유 비시클릭 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 비시클릭 헤테로시클은 옥소, 아미노, -C1-C8 알킬, -C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 할로, 및 C1-C8 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있으며; 단, R1' 및 R2'은 동시에 수소가 아니고; 단, v가 2이고, R3a 및 R3b가 모두 수소 또는 CH3이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, NR1'R2' 기는 -NHCH2페닐이 아니고; 추가로 단, R1' 또는 R2' 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1인 경우에, R6' 및 R7'은 동시에 수소가 아니고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, -C1-C8 알킬시클로알킬, 및 -C1-C8 알킬아릴로부터 선택되고;
R4' 및 R5'은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, -C2-C8 알키닐, -C1-C8 알콕시알킬, C1-C8 티오알킬, 할로, C1-C8 할로알킬, -C1-C8 알콕시할로알킬, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, 또는 -C(O)OC1-C8 알킬, -C1-C8 알킬아미노, -C1-C8 알킬시클로알킬, -(CH2)mC(O)C1-C8 알킬, 및 -(CH2)nNR8R8로부터 선택되며, 여기서 R4' 또는 R5'은 각각 그의 고리 각각에 탄소 원자에만 결합하고, y는 0, 1, 2, 또는 3이고; z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, -C(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, -SO2C1-C8 알킬, SO2C1-C8 알킬아릴, -SO2C1-C8 알킬헤테로시클릭, 아릴, -C1-C8 알킬아릴, C3-C7 시클로알킬, -C1-C6 알킬시클로알킬, -(CH2)nC(O)R8, -(CH2)mC(O)NR8R8, 및 -(CH2)mNSO2R8로부터 선택되며; 여기서, 알킬, 알케닐, 및 아릴 기는 각각 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, 및 C1-C8 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환되고; 여기서, R6' 및 R7'은 독립적으로 서로 함께, 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2개의 원자와 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소 함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소-함유 헤테로시클은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 페닐, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 히드록시, -C1-C8 알콕시, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 추가로 가질 수 있고;
R8'은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, 또는 -C(O)OC1-C8 알킬이며; 여기서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, m은 1, 2, 또는 3이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물을 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 함께 포함한 제약 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 섭식 장애 (병적과식, 신경성 식욕부진 등), 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막병증, 성/생식 장애, 비만 관련 우울증, 비만 관련 불안증, 간질성 경련, 고혈압, 뇌출혈, 울혈성 심부전증, 수면 장애, 아테롬성 동맥경화증, 발작, 고지방혈증, 고중성지방혈증, 고혈당증, 고지방단백혈증, 물질 남용, 약물 과량투여, 강박 행동 장애 (예컨대, 개에서 발 할퀴기), 및 중독성 행동, 예컨대 도박, 및 알콜중독을 포함하는 비만 및 관련 질환의 치료 및(또는) 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 비만 관련 증후 및 관련 질환의 치료, 예방 및(또는) 개선을 위한 의약의 제조에 유용한 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 식욕 억제제로서 유용한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 체중 감소를 달성하는 반면 순수 근육 매스의 유지 또는 그의 손실의 최소화가 필요한 환자에게 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 체중 감소를 달성하는 반면 순수 근육 매스의 유지 또는 그의 손실의 최소화를 달성하는 방법을 제공한다.
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본원에 사용되는 용어 "비만"은 그의 통상적으로 이해되는 의미, 예컨대 "과도한 지방"의 의미를 가지고, 의학 문헌 및 지원 또는 공공 건강 기관의 소책자에 (의해) 정의되는 비만의 임상적 의미를 포함한다. 예를 들면, 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia USA)은 신체에서 지방이 과도하게 축적된 결과 골격 및 육체적 요구의 제한 초과인 체중에서의 상승으로서 비만을 정의한다. 환자에 대해 본 발명의 화합물(들)을 사용하는 환자 치료의 적합성이 자격있는 의사 또는 돌보는 사람에 의해 결정되기 때문에, 환자는 돌보는 사람에 의해 본래 적합하거나 또는 비만으로 간주된다.
본원에 사용되는, 용어 "환자"에는 인간 및 비-인간 동물, 예컨대 반려 동물 (개 및 고양이) 및 가축 동물이 포함된다.
비만 및 관련 질환의 치료, 개선 및(또는) 예방의 바람직한 환자는 인간이다.
본원에 사용되는, 용어 "치료" 및 "치료하다"에는 그의 일반적으로 허용되는 의미, 즉 본원에 기재된 병리학상 상태의 진행 또는 중증도, 또는 그의 후유증을 예방, 방해, 제지, 완화, 개선, 지체, 정지 또는 역전시키는 것이 포함된다.
용어 "개선하기", "예방하기 (preventing)", "~의 예방 (prevention of)", "예방 (prophylaxis)", "예방하는 (prophylactic)" 및 "예방하다 (prevent)"는 호환성있게 본원에서 사용되고, 비만 관련 증후 및 관련 질환을 앓고 있는 환자에서 비만 관련 증후 및 관련 질환의 중증도를 감소시키거나 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 피투여자가 본원에 기재된 임의의 병리학상 상태, 또는 그의 후유증을 초래하거나 또는 발전될 가능성을 줄이는 것을 나타낸다.
본원에 사용되는, 용어 "유효량"은 "유효 투여량"과 동의어이고, 본원에 기재되는 그의 상태 또는 해로운 영향의 예방, 개선 또는 치료를 위해 하나 이상의 투여에 충분한 화학식 I 또는 II의 화합물의 양을 의미하거나, 또는 본 발명의 목적을 달성하기 위해 오피오이드 수용체에 길항작용하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 형용사로서 본원에 사용되고, 피투여자 환자에 대해 실질적으로 해롭지 않다는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "활성 성분"은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 조합물 또는 화학식 I 또는 II의 화합물 및 오피오이드 수용체의 코-안타고니스트의 조합물 또는 기타 유효한 항-비만, 체중 손실 또는 항-당뇨병성 제제 외의 화학식 I 및(또는) II의 화합물의 조합물을 의미한다.
제약 제제에서와 같은 용어 "제제" 또는 "제약 조성물"은 활성 성분 (상기 정의된 바와 같음)을 포함하는 생성물, 및 담체로 이루어진 불활성 성분(들), 또는 투여되는 약물의 기타 성분, 뿐만 아니라 임의의 2종 이상의 구성분의 조합, 복합화 또는 집합으로부터 또는 1종 이상의 구성분의 분리, 또는 1종 이상의 구성분의 반응 또는 상호작용의 기타 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 제제는 본 발명의 화합물 및 제약상 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 유효한 조성물을 포함한다. 본 발명의 제약 제제는 또한 화학식 I 또는 II의 화합물 및 비만 또는 관련 질환의 치료 및(또는) 예방에 유용한 오피오이드 수용체의 제약상 허용되는 코-안타고니스트를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "관련 질환"은 살찐 상태에 의해 유발되거나, 그에 의해 악화되거나, 그에 의해 유도되거나 또는 그로 조정되는 이러한 증후, 질환 또는 상태를 나타낸다. 이러한 질환, 상태 및(또는) 증후에는 섭식 장애 (병적과식, 신경성 식욕부진 등), 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막병증, 성/생식 장애, 비만 관련 우울증, 비만 관련 불안증, 간질성 경련, 고혈압, 뇌출혈, 울혈성 심부전증, 수면 장애, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 발작, 고지방혈증, 고중성지방혈증, 고혈당증, 및 고지방단백혈증이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용되는 용어 비만 관련 우울증 및 비만 관련 불안증은 각각 특정 비만 환자의 증후이고, 가능하게는 비만 상태의 자각 및 자가-의식에 의해 유발되고, 가능하게는 전체에서 특정 개인, 개인들 또는 대중에 의해 허용되거나 또는 인정되지 않는 실제 또는 감지된 반응과 연관된 우울증 및 불안증의 상태이다. 비만 관련 우울증 또는 불안증은 비만 상태가 화학식 I 또는 II의 화합물의 투여에 의해 치료되고(거나) 예방되는 것과 같이 일반적으로 완화되거나 또는 치료될 수 있다.
용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분하게 가용화하여 목적하는 반응을 달성하는 것 내에서 매질을 수득하는 진행 반응에 불활성인 임의의 용매, 또는 용매의 혼합물을 나타낸다.
용어 "상호 용매"는 혼합물의 1종 이상의 제제 또는 성분에 통상적인 용매인, 개별적으로 반응 또는 혼합하기 전에 반응 또는 혼합물의 2종 이상의 성분을 충분하게 용해하기 위해 사용되는 용매를 의미한다.
용어 "질소 함유 헤테로시클"은 고리 크기를 완성하는 탄소 원자에 추가하여 1, 2 또는 3 개의 질소 원소, 또는 고리 크기를 완성하는 적절한 수의 탄소 원자에 추가하여 1 개의 질소 원자 및 산소, 및 황으로부터 선택되는 1, 또는 2 개의 원소의 조합을 함유하는 4, 5, 6, 또는 7 원의 고리인 방향족 또는 비-방향족, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리계를 나타낸다. 본원에 사용되는 질소 함유 헤테로시클은 0, 1, 2 또는 3 개의 이중 결합을 가질 수 있다.
용어 "C1-C8 알킬" 또는 "C1-8 알킬"은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 모든 군, 구조적 이성질체 및(또는) 동족체를 나타내고, 포함한다. 용어 C1-C8 알킬이 또다른 기에 앞서거나 앞에 놓인 경우에, 용어 C1-C8 알킬은 단지 알킬 성분 중의 탄소 원자의 수를 제한한다. 예를 들면, C1-C8 알킬아릴은 C1-C8 알킬아릴기의 탄소 원자 수가 유효하게는 아릴기의 탄소 원자의 수 및 C1-C8 알킬기의 탄소 원자의 수인 것과 같이 C1-C8 알킬기 치환체를 갖는 아릴기를 의미한다. 유사하게, 용어 "C1-C8 알킬시클로알킬"은 C1-C8 알킬 치환체를 갖는 시클로알칸기를 나타내며, 여기서 전체 C1-C8 알킬시클로알칸기는 그 자체로 기재에 대한 알킬기 또는 시클로알킬기에 부착된 치환체일 수 있다. 정의 및 언어 용법이 C1-C8의 다른 동족체 예컨대, C1-C7, C1-C6 등에 동일하게 적용된다. 일반적으로, 필요에 따라 대시 (-)는 명료함을 위해 부착 지점을 나타내기 위해 요구될 수 있는 특정 기에 의해 배치된다.
용어 "시클로알칸" 또는 "시클로알킬"은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸 즉, 시클로프로판 내지 시클로옥탄을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하는 할로겐을 나타낸다.
용어 "할로알칸" 또는 "할로알킬"은 원자가를 고려하여 허용되는 1 내지 8 개의 탄소 원자, 및 1 내지 3 개의 할로겐 원소를 갖는 할로알칸을 의미한다. 예에는 클로로에틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로프로필 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 1 또는 2 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 원자를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 1 또는 2 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 원자를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 "O-알킬"기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 휘켈 (Huckel) 4n+2 pi 전자 배열을 갖는 화합물 또는 기를 나타내고, 예를 들면, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 벤조티오펜 등을 포함하지만, 카르바졸 및 다른 융합된 트리시클릭 고리 구조는 제외한다.
본원에 사용되는 용어 "아록시" 또는 "아릴옥시"는 "O-아릴"기를 나타내며, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "융합된 비시클릭"은 융합된 시클로알칸 고리계를 의미하며, 여기서 각각의 고리는 4 내지 8 개의 탄소 원자를 가지고 (즉, C8-C16 융합비시클릭), 융합된 고리계는 0 내지 3 개의 교두보 탄소 원자를 가진다. 하나 또는 모두의 융합된 고리는 0 또는 1 개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 융합된 비시클릭의 예에는 비시클로[2,2,1]헵틸, 비시클로[2,2,1]헵테닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클"은 호환성있게 사용되고, 그의 일반 의미를 가지고, 달리 나타내지 않는 한 모노, 비 또는 트리시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭기를 포함한다. 본원에 사용되는 헤테로시클은 달리 나타내지 않는 한 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본 발명에 사용가능한 헤테로시클릭기의 예에는 피라닐, 피파라지닐, 피롤리디닐, 아자파닐, 아자플로레닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 티오페네일, 벤즈티오페네일, 옥사졸릴, 모르포를리닐, 티오모르포를리닐, 및 피페리디닐이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 각각의 헤테로시클릭기는 예를 들면, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 정의된 기타의 것으로 특정되는 바와 같이 또는 일치환 또는 이치환될 수 있다. 더욱이, 피페라진, 피롤리딘에서와 같이 1-위치 또는 헤테로원자 또는 탄소 원자 또는 모두에서 치환될 수 있다.
본원에 사용되는, 용어 "보호기"는 또다른 기의 반응성을 증강하거나 또는 또다른 목적하는 부위 또는 보호기가 제거될 후의 부위에 반응을 허용하기 위해 분자의 반응성 부위를 차폐하기에 유용한 기를 나타낸다. 보호기는 -OH, -NH, 및 -COOH를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기를 보호 또는 차폐하는 데 보통 사용된다. 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 문헌 [Protecting in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999]에 기재되어 있다.
본원에 사용되는, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 결정 또는 결정들이 화학론량 또는 비-화학론량의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 용매로부터 형성된 본 발명의 화합물의 형태이다. 전형적인 용매화 용매에는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 디메틸포름아미드가 포함된다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 관능기를 갖는 예에서, 본 발명의 화합물보다 더 수용성이고(거나) 더 생리학적으로 적합한 각종 염이 형성될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 염에는 알칼리 및 알칼리 토 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 염은 용액 중의 산을 염기로 처리하거나 또는 산을 이온-교환 수지에 노출시킴으로써 유리 산으로부터 편리하게 제조된다.
제약상 허용되는 염의 정의 내에는 충분한 염기성의 질소함유 염기로부터 유도되어 본 발명의 화합물과 염을 형성하는 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성, 무기 및 유기 염기 부가 염, 예를 들면 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온이 포함된다 (예를 들면, 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)] 참조). 또한, 본 발명의 화합물의 염기성 기(들)는 적합한 유기 또는 무기 산과 반응하여 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 히드로브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라부라네이트, 시트레이트, 클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 플루오라이드, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 히드로요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 및 발레레이트를 형성시킬 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 바람직한 염에는 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 비술페이트 염, 메탄술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 비타르트레이트, 아세테이트 및 시트레이트 염이 포함된다.
화학식 I 또는 II로 나타내는 본 발명의 화합물은 임의의 하나의 그의 위치 이성질체, 입체화학적 이성질체 또는 위치-이성질체일 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 목적이다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으므로 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우에, 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체성 형태의 가능성이 존재한다. R- 및 S-이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물 또는 시스- 및 트랜스-이성질체를 포함함)은 본 발명에 의해 고려된다. 추가 비대칭 탄소 원자는 치환체 기, 예컨대 알킬기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 특정 입체이성질체가 바람직한 경우에, 특정 입체이성질체는 비대칭 중심을 함유하고 미리 용해된 출발 물질과의 입체특이성 반응을 사용하는 당업계에 잘 공지된 방법 또는 변법으로 공지된 방법으로 입체이성질체의 혼합물 및 차후 분할를 유도하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은 일부 다른 화합물의 단일 거울상이성질체 즉, 키랄 분할제와 반응시킬 수 있다. 이는 라세미 형태를 입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로 변화시키는데, 이는 이들이 상이한 용융점, 상이한 비등점, 및 상이한 용해도를 가지고, 통상의 수단, 예컨대 결정화에 의해 분리될 수 있기 때문이다.
2002년 10월 10일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO 02/078693 A2에는 인지 장애, 연령 관련 장애, 기분 장애, 정신병 등을 비롯한 장애의 치료를 위한 5-HT6 수용체의 안타고니스트로서 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00006
식 중, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 문헌에 기재된 바와 같다. 그러나, 본 발명의 화합물은 비만 및 관련 질환의 치료 및(또는) 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 식욕유발 영향의 억제를 나타내고, 따라서 단독 요법 또는 운동 및 다른 유효한 식욕 억제 또는 체중 손실 의약과 조합하는 병용 요법으로서 식욕 억제제로 유용하다.
본 발명의 화합물의 효능은 섬광 근접 분석 (SPA GTP-감마 결합 분석), 오피오이드 수용체 생체외 결합 분석, 래트 비만 생체내 분석 및 간접 열계량 분석 (에너지 균형 및 호흡 비를 측정함)을 비롯한 몇몇의 생물학적 모델에서 그의 활성에 의해 나타난다. 이들 모델에서, 본 발명의 샘플 화합물은 참조 화합물보다 더 양호하거나 또는 대략 동일하게 수행되었다. 주요 참조 화합물은 개발이 안전한 인간 경구 생체이용성의 결핍으로 중단되고, 미국 특허 제4,891,379에 개시된 매우 효능있는 이전 임상 시험 후보물인 LY255582이다. 오피오이드 수용체 안타고니스트 LY255582의 경구 투여는 래트에서 급성 및 만성 치료 후에 음식 섭취의 강한 감소를 나타내었다. 또한, LY255582를 사용하는 만성 치료는 지속되는 음성 에너지 균형을 생성하여 고 지방 음식이 급식되는 식이요법 유도 비만 래트에서 총 체중의 감소를 유도하였다. 본 발명의 흥미있는 샘플 화합물이 LY255582와 비교하여 유사하거나 또는 더 양호한 유익한 효과를 생성한다는 것으로 밝혀냈다. 또한, 본 발명의 시험 샘플 화합물이 날트텍손 HCL (Naltrexone HCL (등록상표))에 비해 본 발명자들의 시험에서 더 양호하게 수행된 제2 관찰에도 흥미롭다.
발명의 바람직한 실시양태
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 유리 염기 또는 제약상 허용되는 염으로서 존재한다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 히드로클로라이드 염, 비술페이트 염, 메실레이트 또는 옥살산 염이 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태에는 하기에 나타내는 서브구조식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물이 포함된다:
Figure 112005014148276-pct00007
<화학식 Ib>
Figure 112005014266312-pct00008
Figure 112005014148276-pct00009
식 중, 단 R1 및 R2이 동시에 수소가 아니며, 단 v가 2이고, R3 및 R3'은 모두 수소 또는 메틸이고, A 고리는 페닐인 경우에, -NR1R2기는 -NHCH2Ph이 아니다.
R1 및 R2 기의 경우에,
바람직한 R1 및 R2 기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 페닐, 나프틸, 벤조티오펜, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1 및 R2 가 동시에 수소가 아니고, v가 2이고, R3 및 R3'이 모두 수소 또는 CH3이고, A 및 B 고리가 모두 페닐인 경우에, -NR1R2기는 -NHCH2페닐이 아니고; 추가로 단, R1 또는 R2 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A 및 B 고리가 모두 페닐인 경우에, R6 및 R7은 동시에 수소가 아니고;
또한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐,
Figure 112005014148276-pct00010
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 R1 및 R2 기가 바람직하며, 여기서 이들 각각은 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬아미노, 페닐, C1-C8 알킬치환된 페닐, C4-C8 헤테로시클 또는 -C1-C4 알킬헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되거나; 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬아미노, 페닐, C1-C8 알킬치환된 페닐, C4-C8 헤테로시클 또는 C1-C4 알킬 헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환되어 치환되거나 또는 비치환된 비시클 또는 트리시클을 형성하고, n은 바람직하게는 1, 2, 또는 3이며; 단, v가 2이고, R3 및 R3'이 모두 수소 또는 CH3이고, A 및 B 고리가 모두 페닐인 경우에, -NR1R2는 -NHCH2페닐이 아니고; 추가로 단, R1 또는 R2 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A 및 B 고리가 모두 페닐인 경우에, R6 및 R7은 동시에 수소가 아니고; 띄엄띄엄 이어진 (대시로 표시됨) 결합은 기재에 대한 부착 지점을 나타낸다.
또한, 서로 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 원소와 결합하여
Figure 112005014148276-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하며, 여기서 이들 각각은 할로겐, 아미노, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, -C1-C8 알킬아미노, 페닐, C1-C8 알킬치환된 페닐, C4-C8 헤테로시클 또는 -C1-C4 알킬헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환된 R1 및 R2 기가 바람직하다.
바람직한 R3 및 R3' 기
바람직한 R3은 수소이다. 바람직한 R3' 기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.
바람직한 R4 기
바람직한 R4 기는 수소, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시,-C1-C5 알킬아미노, -N(C1-C5 알킬)2, -NHC1-C5 알킬, -C1-C5 알킬 N(C1-C5 알킬)2, -C1-C5 알킬NHC1-C5 알킬, 페닐, -C1-C5 알킬페닐, -C1-C5 알킬시클로알킬, 및 C1-C5 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4 기가 더 바람직하다. 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4 기가 가장 바람직하다.
R4 및 R5 기가 그의 각각의 고리 기재 상에 다중 치환체로서 존재할 수 있지만, 본 발명의 바람직한 실시양태는 R4 및 R5가 각각 그의 각각의 고리 기재 상에서 독립적으로 단일 또는 이중 치환된 화합물을 포함한다.
바람직한 R5 기
바람직한 R5 기는 수소, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시, -C1-C5 알킬아미노, -N(C1-C5 알킬)2, -NHC1-C5 알킬, -C1-C5 알킬N(C1-C5 알킬)2, -C1-C5 알킬NHC1-C5 알킬, 페닐, -C1-C5 알킬페닐, -C1-C5 알킬시클로알킬, 및 C1-C5 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 R5 기가 더 바람직하다. 가장 바람직한 R5 기는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 R6 및 R7 기
수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 이소프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1 또는 R2 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A 및 B 고리가 모두 페닐인 경우에, R6 및 R7는 동시에 수소가 아닌 R6 및 R7 기가 바람직하다.
또한, 서로 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 원소와 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소 함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소 함유 헤테로시클은 옥소, 아미노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 페닐, -C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, -CO(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환체를 가질 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R6 및 R7이 모두 상기 제공된 것을 제외하고 수소인 본 발명의 화합물이 가장 바람직하다.
바람직한 E 기
가장 바람직한 E 기는 산소 원자 (O)이다.
바람직한 A-고리
바람직한 A-고리는 페닐 고리 또는 피리딘 고리이다.
바람직한 B-고리
바람직한 B-고리는 페닐 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리 또는 피리딘 고리이다. 가장 바람직한 B 고리는 페닐, 피라진 또는 피리딘 고리이다.
v, n 및 m에 대한 바람직한 값
v에 대한 바람직한 값은 1 또는 2이다.
n에 대한 바람직한 값은 1, 2 또는 3이다.
m에 대한 바람직한 값은 1 또는 2이다.
R1' 및 R2' 기의 경우에,
바람직한 R1' 및 R2' 기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1' 및 R2'이 동시에 수소가 아니고, v가 2이고, R3a 및 R3b가 모두 수소 또는 CH3이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, -NR1'R2'기는 -NHCH2페닐이 아니고; 추가로 단, R1' 또는 R2' 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, R6' 및 R7'은 동시에 수소가 아니고; 또한 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐,
Figure 112005014148276-pct00012
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 R1' 및 R2' 기가 바람직하며, 여기서 이들 각각은 할 로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬아미노, 페닐, C1-C8 알킬치환된 페닐, C4-C8 헤테로시클 또는 C1-C4 알킬 헤테로시클로부터 선택되는 기로 임의로 치환되거나; 또는 C1-C8 알킬, 할로겐, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬아미노, 페닐, C1-C8 알킬치환된 페닐, C4-C8 헤테로시클 또는 C1-C4 알킬 헤테로시클로부터 선택되는 기와 결합하여 치환되거나 또는 비치환된 비시클 또는 트리시클을 형성하며, 여기서 n은 바람직하게는 1, 2 또는 3이고; 단, v가 2이고, R3a 및 R3b가 모두 수소 또는 CH3이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, -NR1'R2'기는 -NHCH2페닐이 아니고; 추가로 단, R1' 또는 R2' 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 - CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, R6' 및 R7'은 동시에 수소가 아니다.
또한, 서로 또는 질소 원자에 인접한 1 또는 2 개의 원소와 결합하여
Figure 112005014148276-pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하는 R1' 및 R2' 기가 바람직하며, 여기서 이들 각각은 할로 겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 티오알킬, C1-C8 알킬아미노, 페닐, C1-C8 알킬치환된 페닐, C4-C8 헤테로시클 또는 C1-C4 알킬헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의로 치환된다.
바람직한 R3a 및 R3b 기
바람직한 R3a는 수소이다. 바람직한 R3b 기는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 벤질로부터 선택된다.
바람직한 R4' 기
바람직한 R4' 기는 수소, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시, -C1-C5 알킬아미노, -N(C1-C5 알킬)2, -NHC1-C5 알킬, -C1-C5 알킬N(C1-C5 알킬)2, -C1-C5 알킬NHC1-C5 알킬, 페닐, -C1-C5 알킬페닐, -C1-C5 알킬시클로알킬, 및 C1-C5 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 R4' 기가 더 바람직하다. 가장 바람직한 R4' 기는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R4' 및 R5' 기가 그의 각각의 고리 기재 상에 다중 치환체로서 존재할 수 있 지만, 본 발명의 바람직한 실시양태는 R4' 및 R5'이 각각 그의 각각의 고리 기재 상에서 단일 또는 이중 치환된 화합물을 포함한다.
바람직한 R5' 기
바람직한 R5' 기는 수소, 할로, C1-C5 알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C5 알콕시, -C1-C5 알킬아미노, -N(C1-C5 알킬)2, -NHC1-C5 알킬, -C1-C5 알킬N(C1-C5 알킬)2, -C1-C5 알킬NHC1-C5 알킬, 페닐, -C1-C5 알킬페닐, -C1-C5 알킬시클로알킬, 및 C1-C5 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 티오메틸, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 R5' 기가 더 바람직하다. 가장 바람직한 R5' 기는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 R6' 및 R7' 기
수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 이소프로필, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R1' 또는 R2' 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, R6' 및 R7'이 동시에 수소가 아닌 R6' 및 R7' 기가 바람직하다.
또한, R6' 및 R7'이 독립적으로 서로 및 그들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 질소 원자에 인접한 1, 또는 2 개의 원소와 결합하여 4, 5, 6, 또는 7 원의 질소 함유 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 질소 함유 헤테로시클이 옥소, 아미노, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 페닐,-C1-C8 알킬아릴, -C(O)C1-C8 알킬, - CO(O)C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로, 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 임의로 가질 수 있는 화학식 II의 화합물이 바람직하다.
R6' 및 R7'이 모두 수소이며, 단 R1' 또는 R2' 중 하나가 -CH2CH2-임의로 치환된 페닐 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 나프틸, 또는 -CH2CH2-임의로 치환된 5 또는 6 원의 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족이고, v가 1이고, A' 및 B' 고리가 모두 페닐인 경우에, R6' 및 R7'이 동시에 수소가 아닌 화학식 II의 화합물이 가장 바람직하다.
바람직한 E' 기
가장 바람직한 E' 기는 산소 원자 (O)이다.
바람직한 A'-고리
바람직한 A'-고리는 페닐 고리 또는 피리딘 고리이다.
바람직한 B'-고리
바람직한 B'-고리는 페닐 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리 또는 피리딘 고리이다. 가장 바람직한 B' 고리는 페닐, 피라진 또는 피리딘 고리이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-페네틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-헥실-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-헵틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(5-메틸-헥실)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-{벤질-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-시클로헥실-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-o-톨릴-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-티오펜-2-일-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-펜틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-시클로펜틸-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-{벤질-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-페녹시]-니코틴아 미드,
6-[4-(2-디벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-시클로헥실-3-옥소-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[벤질-(3-시클로헥실-3-히드록시-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-페네틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-헥실아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-헵틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(5-메틸-헥실아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-시클로펜틸-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-시클로헥실-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-o-톨릴-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-티오펜-2-일-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-클로로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,4-디클로로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-시아노-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2,6-디플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
6-{4-[2-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-아세틸아미노-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-페녹시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(티오펜-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-옥틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-시클로헥실아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-프로필아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-부틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-이소프로필아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-이소부틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(5-메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(티오펜-3-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-에틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-히드록시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-히드록시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-페닐-프로프-2-이닐아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(푸란-3-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(벤조푸란-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(5-에틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(5-클로로-티오펜-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(4,5-디메틸-푸란-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(티아졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미 드,
6-{4-[2-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-페녹시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-클로로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-시아노-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-페녹시-에틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-플루오로-4-히드록시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(2-부틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(3-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-알릴아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-이미다졸-1-일-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아 미드,
6-{4-[2-(4-메틸-펜트-2-에닐아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(2-피페리딘-1-일-티아졸-5-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-시클로헥실-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-시클로헥실-에틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-클로로-6-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(퀴놀린-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2,6-디클로로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(인단-1-일아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-히드록시-5-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-브로모-4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-시클로옥틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-페녹시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로부틸메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로헵틸메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(2,4-디클로로-티아졸-5-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(2-클로로-티아졸-5-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로펜틸메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(3-페닐-이속사졸-5-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-{[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-아미노}-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(5-p-톨릴-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(3-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[3-(벤질-펜틸-아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(벤질-페네틸-아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{3-[벤질-(3-시클로펜틸-프로필)-아미노]-프로필}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(3-{벤질-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-아미노}-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3-펜틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3-페네틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[3-(3-시클로펜틸-프로필아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페녹시)-니코틴아미드,
(R)-6-[4-(2-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
(R)-6-[4-(2-디벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-벤질아미노-2-메틸-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-메틸-2-펜틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-메틸-2-페네틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-시클로펜틸-프로필아미노)-2-메틸-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(3-벤질아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3-펜틸아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3-프로필아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3-메틸아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3-페네틸아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-부틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{3-[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-부틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{3-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-부틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[3-(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(시클로프로필메틸-아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(4-플루오로-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(3-플루오로-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(3-알릴아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[3-(4-클로로-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(4-메톡시-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[3-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(1R)-6-{4-[3-(1-페닐-에틸아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(1S)-6-{4-[3-(1-페닐-에틸아미노)-부틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-펜틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-프로필아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-메틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-페네틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{2-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{2-[(푸란-2-일메틸)-아미노]-프로필}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-플루오로-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-알릴아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-클로로-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
(1S)-6-{4-[2-(1-페닐-에틸아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
(1R)-6-{4-[2-(1-페닐-에틸아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-벤질아미노-1-메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-펜틸-아미노)-1-메틸-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(1-메틸-2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-벤질아미노-1,1-디메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-1,1-디메틸-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(2-클로로-벤질아미노)-1,1-디메틸-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-1,1-디메틸-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(3-페닐아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2-모르폴린-1-일-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-벤즈히드릴-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{2-[3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-에틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-프로필-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-부틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-시클로프로필메틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-이소부틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-(벤질-(3-메틸-부틸)-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(2-벤조일아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드,
4-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-2-플루오로-벤즈아미드,
2-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-4-플루오로-벤즈아미드,
4-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-2-클로로-벤즈아미드,
6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-에톡시-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-클로로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[3-클로로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-메틸-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-[2-에톡시-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-{4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2-클로로-4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸] -페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-2-에톡시-페녹시}-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[(2-o-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-(2-메틸-4-[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-{2-메틸-4-[(메틸-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
3-플루오로-4-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드,
3-클로로-4-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드,
2-클로로-4-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드,
3-플루오로-4-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(4-벤질아미노-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-페네틸아미노-페녹시)-벤즈아미드,
6-[4-(벤질아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-알릴아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(2-페닐아미노-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-시클로헥실-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-메틸술파닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(6-히드록시-헥실아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-데실아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(2-에틸-헥실아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(2-시클로헥스-1-에닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드,
4-{4-[(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-{4-[(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-{4-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드,
4-{4-[(2-페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-(4-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
4-{4-[(2-o-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-{4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-페녹시]-벤즈아미드,
4-{4-[(2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-{4-[(2,6-디클로로-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드,
4-(4-{[(푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
6-(4-{[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(2-에톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-{4-[(2-o-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-(4-{[2-(2-페녹시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드,
6-[4-((2-티오페닐-에틸아미노)-메틸)-2-에톡시 페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시 페녹시]니코틴아미드 메탄술포네이트 염,
6-[4-((3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시 페녹시]니코틴아미드,
6-[4-(부틸아미노-메틸)-2-에톡시 페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((2-페닐-에틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸 페녹시]니코틴아미드,
6-[4-((2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸)-2-에톡시 페녹시]니코틴아미드 메타노술포네이트 염,
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸 페녹시]니코틴아미드
6-(4-요오도-페녹시)-니코틴아미드,
(±)-6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-벤질-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-시클로헥실메틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-헥실-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1-페네틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[1-(2-시클로헥실-에틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(4-페네틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[4-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
6-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(4-시클로헥실-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(3R)-6-{4-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(3S)-6-{4-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(2-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(2-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드, 염산 염,
(±)-6-[4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(3-페닐-아제판-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(4-페닐-아제판-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(4,4-디페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(3,3-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-[4-(2,2-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(1,2,4,4a,9,9a-헥사히드로-3-아자-플루오렌-3-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[3-(2-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[3-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(3-페네틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(3-펜프로필-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(3-벤질-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[4-(3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드, 염산 염,
(±)-6-{4-[3-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드, 염산 염,
(±)-6-[4-(3-시클로헥실-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드, 염산 염,
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피페리딘-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드, 염산 염 ,
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드, 염산 염,
(±)-6-[2-메틸-4-(4-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-1-{6-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-피리딘-3-일}-에타논,
(±)-5-(1,1-디플루오로-에틸)-2-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-피리딘 염산 염,
(±)-6-[2-플루오로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[2-에톡시-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
(±)-6-[2-클로로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드,
6-(3-페네틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드,
6-(3-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-니코틴아미드,
6-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미딘,
{2-[4-(5-아미노메틸피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}벤질아민,
5-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]피리딘-2-카르복시아미드,
2-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]니코틴아미드,
6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]피리딘-2-카르복스아미드,
2-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]이소니코틴아미드,
N-메틸-{6-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미딘,
5-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]피라진-2-카르복스아미드,
5-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-(4-{[2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{2-메틸-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{2-메톡시-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}피리딘-2-카르복스아미 드 메탄술포네이트,
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-(4-{[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-(4-{[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드 메탄술포네이트,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
5-{2-플루오로-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(2-m-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-(2-플루오로-4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-클로로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-(2-클로로-4-(펜틸아미노메틸)페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-클로로-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-클로로-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
5-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
5-{2-플루오로-4-[(2-o-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(2-나프탈렌-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(2-나프탈렌-1-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
5-{4-[(2-벤조[b]티오펜-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드,
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(2-o-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(2-m-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{2-메톡시-4-[(2-p-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트,
5-(2-메틸-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
5-(4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2-카르복스아미드,
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드,
6-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{2-메톡시-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트,
6-(2-페네틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드,
6-[2-(3-메틸부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴 아미드,
6-[2-(3-메틸펜틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드,
(±)-6-{4-[2-(2-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드,
(±)-(시스)-6-{4-[2-(3-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드,
(±)-(트랜스)-6-{4-[2-(3-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드,
(±)-6-{4-[2-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드,
(±)-6-{4-[2-((트랜스)-2-히드록시시클로펜틸아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드,
4-[5-(페네틸아미노-메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드 디히드로클로라이드,
4-{5-[(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-{5-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-{5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-[5-(이소부틸아미노-메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드,
4-{5-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-(5-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드,
4-(5-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드,
4-(5-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드,
4-[5-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드,
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드,
4-{3-클로로-5-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드, 및
4-(3-클로로-5-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물이다.
또한,
6-[2-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드,
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드,
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드,
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드,
6-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드,
4-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드,
6-(4-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 하나 이상의 상기 화합물의 조합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체성 혼합물이 특히 바람직하다.
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00014
,
5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00015
,
6-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드; 메탄술폰산 염
Figure 112005014148276-pct00016
,
6-(2,3-디플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00017
,
5-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00018
,
6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00019
,
5-{4-[(4,4-디메틸-펜틸아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00020
,
5-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00021
,
5-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-피라진-2-카르복 스아미드
Figure 112005014148276-pct00022
,
5-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00023
,
6-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드; 메탄술폰산 염
Figure 112005014148276-pct00024
,
5-(2-메틸-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00025
,
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-6-메톡시-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00026
,
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00027
,
3-클로로-4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00028
,
6-(4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00029
,
6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00030
,
6-{2-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00031
,
3,5-디플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00032
,
6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00033
,
6-{2,6-디플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00034
,
3-플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체성 혼합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물의 제조
전형적인 프로토콜에서, 이탈기, 예컨대 할로겐, 바람직하게는 플루오로, 브로모, 또는 클로로, 또는 알킬술포닐, 또는 기타 적합한 이탈기를 갖는 임의로 치환된 벤조니트릴 또는 피리딘 카르복스아미드 또는 그의 합성단위체를 친핵성 기, 예컨대 히드록시 페닐카르복스알데히드 또는 그의 합성단위체 또는 유도체와 반응시킨다. 예를 들면, 반응식 1에 따라 임의로 치환된 4-플루오로벤조니트릴을 임의로 치환된 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 화합물 3인 에테르를 기본 조건 하에 수득한다.
Figure 112005014148276-pct00036
기본 조건에는 무기 및 유기 염기로부터 선택되는 염기의 사용이 포함된다. 유용한 무기 염기의 예에는 탄산칼륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기의 예에는 칼륨 헥사메틸 디실아지드, n-부틸 리튬, 헥사메틸포스포로우스트리아미드 (HMPT) 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 기본 조건은 용매, 바람직하게는 유기 용매의 존재에 의해 보완된다. 바람직한 유기 용매에는 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매가 포함된다. 가장 바람직한 용매에는 디메틸포름아미드, 메탄올, 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드가 포함된다. 가장 바람직한 염기성 반응 조건은 약 60 내지 100 ℃의 온도에서의 디메틸아세트아미드 중의 탄산칼륨의 사용을 포함한다.
화학식 3의 니트릴 화합물을 당업자에게 공지된 가수분해 방법에 의해 카르복스아미드 4로 전환시킨다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물을 적합한 유기 용매 즉, DMSO 또는 DMF 중 과산화수소의 존재하에 탄산칼륨 또는 다른 적합한 염기와 반응시킨다. 생성된 아미드 화합물 4를 적합하게 치환된 아민으로 환원적으로 아미노화시킨다. 환원성 아미노화를 중간체 이민의 안정성에 따라 2 단계 또는 단일 단계로 수행할 수 있다. 화합물 4를 용매로서 메탄올 중의 1급 또는 2급 아민 (1급 아민을 나타냄)과 반응시킨다. 분자 체를 첨가하여 이민 형성의 효율을 증강시킬 수 있다. 제2 단계에서 환원제, 전형적으로 수소화붕소나트륨 또는 다른 수소화물 환원제를 반응 혼합물에 첨가한다. 반응의 진행을 TLC, HPLC, LC-MS 또는 당업자에게 공지된 기타 분석 기술에 의해 모니터하여 단계 각각의 실질적 완료 및 차후 시약의 첨가 시간을 결정할 수 있다. 화합물 4의 환원성 아미노화로 인해 본 발명의 화합물인 화학식 5의 화합물이 생성된다. 하나 이상의 치환체 R 기를 갖는 화합물 3 및 5의 유사체를, 적절하게 치환된 출발 물질을 사용하거나 또는 치환체 관능기의 상호-전환에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 개시 치환체 R 기를 보호하고, 적절하게 탈보호하여 목적하는 말단 치환체 R을 달성할 수 있다. 변법으로는, 개시 치환체 R을 공지된 1, 2 또는 3 단계 반응에 의해 다른 목적하는 R 치환체로 전환할 수 있다.
하기 반응식 2에 도시한 다른 프로토콜은 카르복스아미드 출발 물질을 사용하여 예를 들면 피리디닐 B-고리를 갖는 화합물을 제조하는 것을 나타낸다.
Figure 112005014148276-pct00037
카르복스아미드 출발 물질의 용도는 B-고리가 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐 또는 피리미디닐 기인 본 발명의 화합물에 대해 특히 바람직하다. 카르복스아미드는 B-고리에 대한 적절한 대리물이 상업적으로 입수가능하거나 또는 실시예에 논의되는 바와 같이 특정 기에 대해 제조될 수 있는 출발 물질의 부분으로서 도입될 수 있다. 예를 들면, 피리딘 카르복스아미드, 니코틴아미드 또는 그의 치환된 유사체의 사용으로 인해 또한 본 발명의 화합물인 화학식 4a 또는 5a의 화합물의 치환된 유도체 또는 유사체가 생성된다. 1급 및 2급 아민이 화합물 (4a) 내지 화합물 (5a)로 전환시키는 환원성 아미노화에 유용하다. 유용한 아민의 예에는 페네틸아민, 3-메틸부틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 벤질아민 및 이소펜틸아민이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시되거나 또는 당업자에게 공지된 이 반응식 및 다른 반응식에 의해 제조된 화합물은 예를 들면 하기 반응식 2A에 나타내는 바와 같이 산 부가 염으로 추가로 전환될 수 있다.
Figure 112005014148276-pct00038
반응식 2A는 RNH2가 3-메틸부틸아민 또는 다른 아민 기이고, R4 및 R5가 모두 수소인 반응식 2의 화합물 5a의 히드로클로라이드 염 (6a')의 제조를 나타낸다. 화합물 5a'을 에탄올에 용해하고, 다소 과량의 (예컨대, 1.0 내지 1.5 mo.ar 당량) 1N 염산을 약 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서 첨가한다. 혼합물을 냉각과 함께 또는 없이 시간을 초과하여 결정화시킬 수 있거나, 또는 증발시켜 히드로클로라이드 염을 수득할 수 있고, 적합한 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 헥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물로 연화시켜 추가로 정제할 수 있다. 변법으로는, 반응이 완료되거나 또는 용액이 포화될 때까지 무수 HCl을 화합물 5a'의 냉각 용액 내로 버블링시키고, 혼합물을 적절하게 후처리한다. 당업자는 산 부가 염의 제조, 단리 및 정제에 대한 뉘앙스 및 각종 기술을 인식하고, 부적당한 실험 없이 특정 물질에 적절한 방법을 사용하여 필적하는 결과를 달성하여야 한다.
에테르 연결기를 형성하는 친핵성 치환 반응을 초기보다 차라리 합성의 말단쯤에 수행하는 하기 반응식 3에 본 발명의 화합물의 제조를 위해 변경된 프로토콜을 제공한다.
Figure 112005014148276-pct00039
상기 프로토콜 하에, 적절하게 치환된 아미노페놀을 적절하게 임의로 치환된 벤즈알데히드로 환원적으로 아미노화시킨다. 환원성 아미노화를 수소화붕소나트륨 또는 다른 환원제 및 적합한 염기의 존재하에 달성한다. 변법으로, 바람직하게는, 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O)를 사용하여 Boc-보호된 아민으로서 초기 유리 아민의 보호를 제공한다. 생성된 페녹시 화합물 7을 이어서 B 고리 공급원, 예컨대 페닐 또는 피리딘 카르복스아미드, 벤조니트릴 또는 피리디노-니트릴 또는 이들의 합성단위체와 반응시킨다. B 및 A-고리 공급원의 커플링을 기본 조건 하에 수행하여 상기 예에 대한 에테르 8a 및 8b를 제공한다. 8a 및 8b에서와 같이 이성질체의 혼합물로서 존재하는 커플링된 생성물인 이성질체를 분리하거나 또는 다음 단계에 바로 사용할 수 있다. 다음 단계에서, 본 실시예에서와 같이 존재하는 경우에 니트릴 기를 상기 논의한 바와 같이 카르복스아미드로 가수분해한다. 당업자에 게 공지된 방법을 이용하여 염산 또는 트리플루오로아세트산의 사용에 의해 보호기를 제거할 수 있다. 당업자는 화학식 10a 또는 10b의 화합물의 적절하게 치환된 유사체를 적절하게 치환된 출발 물질 또는 목적하는 치환체로 전환될 수 있는 그의 대리물과 함께 출발함으로써 제조할 수 있다는 것을 인식한다.
아미노 측쇄 상의 각종 알킬 쇄 길이를 갖는 화학식 I의 화합물을 일례로 카르보닐 연장 반응에 의해 제조할 수 있다. 하기 반응식 4에 나타낸 예는 변형된 위티그 (Wittig) 유형 반응이다.
Figure 112005014148276-pct00040
반응식 4의 프로토콜 및 공지된 그의 변법은 쇄 길이 및(또는) 치환체에 대한 아미노 측쇄의 제조를 가능하게 한다. 상기 프로토콜 하에, 임의로 치환된 4-히드록시 벤즈알데히드 즉, 화합물 11을 적합한 이탈기, 예컨대 할로, 알킬술포닐 등을 갖는 임의로 치환된 벤조니트릴과 반응시킨다. 니코티노니트릴 12 또는 그의 유사체를 이어서 카르보닐 연장 반응 예컨대, 위티그 반응 및 그의 변법으로 처리 한다. (문헌 [0rganophosporus Agents in Organic Synthesis, J. I. G. Cadogan, Ed., Academic Press London (1979)] 참조; 또한, 문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley Interscience, New York New York, (1995)] 참조). 나타낸 예에서, 알데히드 12를, 강염기, 예컨대 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 등을 사용하여 메톡시메틸트리페닐포스핀 (미국 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴퍼니 (Aldrich chemical Company)로부터 입수가능함)과 반응시켜 초기 카르보 음이온을 생성한다. 생성된 비닐메틸 에테르 13을, 강산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, HCl 또는 황산을 사용하여 가수분해하여 신규 알데히드를 생성한다. 알데히드를 이어서 적합한 아민과 반응시킨 후에, 환원시켜 환원성 아미노화 생성물 14를 수득한다. 본원에 개시된 반응식 중의 단계 각각의 상세한 내용은 실험 부분에서 제공하거나, 또는 참조 유기 합성 교과서에서 알 수 있거나 또는 당업자에게 공지되어 있다. 일부 반응, 예컨대 위티그 및 관련 반응에 대한 일라이드 종의 형성은 약 -10 ℃ 내지 약 -70 ℃의 감소된 온도 범위에서 더 양호하게 수행한다. 다른 반응은 약 30 ℃ 내지 약 150 ℃의 상승된 온도 범위에서 더 양호하게 수행하고, 또다른 반응은 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃의 주위 온도 범위에서 더 양호하게 수행한다.
R1 및 R2 기가 서로 및 질소 원자와 결합하여 질소 함유 헤테로시클을 형성하는 본 발명의 화합물은 예를 들면 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005014148276-pct00041
반응식 5에 따라, 알데히드와 아민과의 환원성 아미노화는 목적하는 고리 크기 및(또는) 치환체를 갖는 시클릭 아민을 사용하여 수행한다. 예를 들면, 알데히드 4와 임의로 치환된 시클릭 아민 예컨대, 임의로 치환된 피롤리딘 (나타낸 바와 같음) 화합물의 반응으로 인해 서로 함께 결합하여 질소 함유 헤테로시클릭 아민을 형성하는 R1 및 R2를 갖는 화합물 16을 형성한다.
R1 또는 R2가 A 고리와 결합하여 질소 함유 헤테로시클을 형성하는 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005014148276-pct00042
상기 반응식은 벤조[d]아제핀 고리의 제조를 대표적인 예로서 나타낸다. 상기 나타낸 바와 같이 3-메톡시펜아세틸 클로라이드 (17)와 메틸아미노 아세트알데 히드 디메틸아세탈과의 반응은 화합물 18을 형성시킨다. 화합물 (18)은 아제핀-2-온 화합물 19로 고리화된다. 예를 들면 THF 중의 수소화알루미늄리튬 또는 에틸 아세테이트 중의 탄소상 5％ 팔라듐을 사용하여 화합물 19를 테트라히드로벤조[d]아제핀-2-온 화합물로 환원시킨다. 상기 화합물을 추가로 탈산소화시키고, 테트라히드로벤조[d]아제핀 화합물 20으로 환원시킨다. 화합물 20을 먼저 트리플루오로아세트아미드로서 보호시키고, 적합한 극성 비양성자성 용매 중에서 보론 트리브로마이드로 탈메틸화시키고, 이어서 6-클로로니코틴아미드와 반응시켜 예를 들면 상응하는 에테르 생성물을 형성시킨다. 트리플루오로아세트아미드 보호기를 염기성 가수분해, 즉 메탄올 중의 암모니아로 제거하고, 아제핀 질소 상에서 치환시켜 본 발명의 화합물 22를 생성시킨다. 이러한 치환을 친전자체 즉 알킬, 벤질 또는 아릴 할라이드의 존재하에 염기 예컨대, 나트륨 또는 탄산칼륨으로 수행할 수 있다. 상기 프로토콜의 수행에 대한 상세한 방법은 상기한 다른 프로토콜과 같이 실험 부분에서 알 수 있다. 또한, 본원에 개시된 프로토콜의 개별 단계에 대한 상세한 내용은 문헌에서 알 수 있거나 또는 당업자에게 공지되어 있다.
B-고리가 피리딘의 위치 이성질체인 화학식 I의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 7에서 나타내는 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005014148276-pct00043
상기 나타낸 바와 같이, 2-아미노-5-플루오로피리딘 (23)의 디아조화, 이어서 브롬화는 2-브로모-5-플루오로피리딘 화합물 24를 제공한다. 2-브로모-5-플루오로피리딘 화합물은 초기 카르복실기의 히드록시카르보닐화 반응, 이어서 에스테르화를 통해 에톡시카르보닐 유도체로 전환시킨다. 팔라듐 촉매화 히드록시카르보닐화 반응은 당업자에게 공지되어 있고, 또한 일반적으로 유기 화학 참조 교과서에 개시되어 있다. 트리플레이트 이탈기를 사용하는 히드록시카르보닐화 반응의 변형에 대해서는 문헌 [Sandro Sacchi and Alessandro Lupi, Palladium Catalyed Hydroxycarbonylation of Vinyl and Aryl Triflates: Synthesis of α,β-Unsaturated and Aromatic carboxylic Acids, Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 27, pp. 3939-3942, (1992)]을 참조한다. 생성된 에스테르를 산으로 가수분해할 수 있고, 이어서 커플링제 예컨대, EDCI에 의해 촉진되는 커플링 반응을 통해 카르복스아미드로 전환시킨다. 변법으로는, 2-브로모-5-플루오로피리딘 화합물을 극성 비양성자성 용매 예컨대, DMF 중의 시안화구리와 반응시켜 니트릴로 전환시킬 수 있다. 니트릴을 상기 논의한 바와 같이 이어서 가수분해시켜 상응하는 카르복스아미드 26을 수득한다. 당업자는 시안화구리, 팔라듐 공급원 및 리간드를 사용하는 팔라듐 촉매 시안화 반응이 상기 논의한, 유사한 또는 가능하게는 개선된 수율을 갖는 시안화 반응을 수행하기 위해 사용가능하다는 것을 인식한다. 카르복스아미드 화합물 26을 아세탈 28로서 보호된, 치환되거나 또는 비치환된 4-히드록시벤즈알데히드와 반응시킨다. 생성된 에테르화 생성물을 수소화붕소나트륨 또는 기타 적합한 환원제의 존재하에 아민으로 환원적으로 아미노화시켜 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물 29를 수득한다.
B 고리가 피라지닐인 화학식 I의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 (8)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112005014148276-pct00044
R1 및(또는) R2가 독립적으로 시클릭기 즉, 포화되거나 또는 불포화된 모노시클릭 카르보시클인 화합물을 하기 반응식 9에 나타내는 바와 같이 제조할 수 있다. A-고리를 혼입한 아민 33을 할로게노-니코틴아미드 예컨대, 6-클로로니코틴아미드 또는 할로게노-니코티노니트릴과 반응시킴으로써 반응식 9를 수행하여 본 발명의 화합물 34를 형성시킨다.
Figure 112005014148276-pct00045
할로게노-니코티노니트릴을 사용하는 경우에, 생성된 니트릴을 가수분해하여 아미드 유도체를 형성하는 것은 상기 개시되어 있다. 4-히드록시 펜아세트알데히드 및 각각의 아민의 환원성 아미노화에 의해 아민 33은 그 자체로 제조된다. 펜아세트알데히드를 그 자체로 구입하거나 카르보닐 연장 반응 즉, 위티그 또는 상기 논의한 바와 같이 변형된 위티그 반응에 의해 상응하는 벤즈알데히드로부터 제조할 수 있다.
다른 프로토콜을 하기 반응식 10에 나타낸다.
Figure 112005014148276-pct00046
반응식 10에 나타낸 바와 같이, A-고리, 즉 4-히드록시페네틸 아민을 갖는 아민 기재를 아민에서 예를 들면 Boc-보호기 또는 다른 전형적인 아미노 보호기로 보호한다. Boc-보호된 아민 35를 B-고리 성분, 즉 6-클로로니코틴아미드 (나타냄) 또는 니코티노니트릴 또는 벤조니트릴 또는 이들의 유사체 또는 유도체에 커플링시 킨다. 커플링된 생성물을 이어서 탈보호하고, 화학식 I의 구조 및 범위 당 목적하는 R1 및(또는) R2 기를 갖는 시클릭 케톤으로 환원적으로 아미노화시킨다. 나타낸 예의 경우에는, 3급 부틸 디메틸 실릴 (TBDMS) 보호 3-히드록시시클로헥사논 37을, 적소에 A 및 B 고리를 이미 갖는 아민 36과 반응시켜 데실릴화에서 목적하는 본 발명의 화합물 38을 형성시킨다.
본원에 개시된 반응 또는 반응식의 단계 각각에 대한 바람직한 반응 조건은 실험 부분에서 제공하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 문헌에 제시되어 있거나 또는 본원에 개시되고(거나) 참조된 일부 또는 모든 교시에 따라 당업자에 의해 최소한의 통상 실험으로 확인할 수 있다. 반응식에 사용되는 치환체, 예컨대 "R" 및 "R"' 기는 단지 설명을 위한 것이지 치환체의 수 및(또는) 유형의 범위를 한정하려는 의도가 아니다. 당업자는 특정 위치에 적합하고(거나) 가능한 치환체-유형 및 그의 다양성을 인식한다. 일반적으로, 특정 기질 또는 화합물은 설명을 위한 것이지 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 범위 내에서 다른 화합물에 대한 특정 반응식의 실행가능성을 제한하려는 의도가 아니다. 당업자는 화학식 II의 화합물을 또한 상기 반응식 및 실험 부분에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다는 것을 인식한다.
Figure 112005014148276-pct00047
본 발명의 특정 화합물을 또한 프로토콜 예컨대, 반응식 11로 입수할 수 있다. 예를 들면, 수소 이외에 "y" 기를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은 알데히드 예컨대, 목적하는 A 고리 치환체를 갖는 알데히드 39 상에서 니트로메탄의 마이클 (Michael) 부가에 의해 더 용이하게 입수할 수 있다. 생성된 생성물을 환원시켜 포화된 아민을 수득한다. R이 메틸인 경우에, 생성물 41은 본원에 개시되고(거나) 당업자에게 공지된 방법에 따라 BBr3과 반응시킴으로써 탈보호시킨다. 생성된 히드록시아민 (hydroxyamine)은 예를 들면 Boc-기를 사용하여 임의로 보호하여 화합물 42를 수득한다. 보호된 아미노 화합물 42를 이어서 적절하게 치환된 벤즈아미드 또는 니코티노니트릴 또는 니코틴아미드와 반응시켜 상기한 추가 프로세싱 후에 화학식 I 또는 II의 화합물을 수득한다.
본 발명의 사용 방법
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 뮤, 카파, 및(또는) 델타 오피오이드 수용체에서 아고니스트의 영향을 블로킹하는 데 유용하다. 이와 같이, 본 발명은 또한 수용체 블로킹 투여량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 뮤, 카파, 델타 수용체 또는 이들의 수용체 조합물 (헤테로이량체)의 블로킹 방법을 제공한다.
본원에 사용되는, 용어 "수용체 블로킹 투여량"은 뮤, 카파, 또는 델타 수용체 또는 이들의 수용체 조합물 (헤테로이량체)의 블로킹이 필요한 포유동물에게 투여에 따른 뮤, 카파, 또는 델타 수용체 또는 이들의 수용체 조합물 (헤테로이량체)의 블로킹에 요구되는 화학식 I 또는 II의 화합물의 양을 의미한다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 조합은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들면, 일일 투여량은 보통 약 0.05 내지 약 250 mg/체중 1 kg의 범위 내에 속할 것이다. 성인의 치료에서, 단일 또는 분할된 투여인 약 0.5 내지 약 100 mg/kg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 화합물의 양이 치료될 상태, 투여될 화합물의 선택, 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증후의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황의 견지에서 의사에 의해 실제로 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다. 따라서, 상기 투여량 범위는 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 상기 화합물은 각종 경로, 예컨대 경구, 경피, 피하, 비내, 근육내 및 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다.
뇌에서 뮤, 카파, 또는 델타 수용체 또는 수용체 조합물 (헤테로이량체)에 의해 처리되거나 영향을 미치는 각종 생리학적 기능이 나타났다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 이들 수용체 또는 이들의 조합물과 관련된 장애, 예컨대 섭식 장 애, 오피오이드 과량투여, 우울증, 흡연, 알콜중독, 성기능장애, 쇼크, 발작, 척수 손상 및 두부 외상의 치료능을 가지는 것으로 여겨진다. 이와 같이, 본 발명은 또한 뮤, 카파, 델타 수용체 또는 이들 수용체 조합물 (헤테로이량체)에 대한 아고니스트의 영향을 블로킹함으로써 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물이 뮤, 카파, 델타 또는 이들의 수용체 결합 (헤테로이량체)을 블로킹하는 화합물의 능력을 측정하는 오피오이드 수용체 결합 분석에서 탁월한 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
GTP-γ-S 결합 분석
SPA-기초 GTP-γ-S 분석 포맷은 이전 오피오이드 [Emmerson et al., J. Pharm Exp Ther 278, 1121, 1996; Homg et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000] 및 무스카린 [DeLapp et al., JPET 289, 946, 1999] 분석 포맷에 기초하여 개발되었다. 막을 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 및 1 mM EDTA에 재현탁하였다. 50 mL의 GTP-γ-[35S], 화합물, 막 현탁액 (20 ㎍/웰), 및 맥아 응집소 코팅 SPA 비드 (1 mg/웰)를 깨끗한 바닥 96 웰 분석 플레이트에 첨가하였다. GDP (200 mM)를 막 용액에 첨가한 후에 분석 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 봉합하고, 4 시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이어서 냉장고에 밤새 두어 비드를 정치시켰다. 60 시간 초과되는 4 ℃에서의 신호 안정성을 측정하였다. 플레이트를 실온으로 가온하고, 왈락 마이크로베타 (Wallac Microbeta) 섬광 계수기로 계수하였다. 안타고니스트 분석의 경우에, 특이성 아고 니스트를 하기 농도에서 첨가하였다: (MOR) DAMGO 1 μM, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) T 969593 300 nM. Kb를 젱-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식으로 측정하였다 (문헌 [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973] 참조). GTP-γ-S 결합 분석에서 본 발명의 화합물의 대표적인 샘플에 대해 수득한 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure 112005014148276-pct00048
생체외에서 수용체 결합
시험관내 결합 친화성 및 안타고니스트 역가 대 생체내 역가 및 효능을 연결하기 위해, 본 출원인은 래트 뇌에서의 생체외 수용체 결합 분석을 개발하였다. 이 분석은 비히클 대 화합물 처리를 받은 동물로부터 단리한 뇌 조직에서의 고 친화성 비-선별적 오피오이드 수용체 방사리간드 (3H-디프레노르핀)의 회합 (결합) 간의 차이를 측정한다 (오피오이드 수용체와의 더 낮은 결합의 3H-디프레노르핀 = 더 높은 화합물 회합). 생체외에서 수용체 결합 분석을 사용하는 연구는 식이요법 유도 비만 래트에서 24 시간 효능에도 상호관련된 활성 (활성의 역가 및 지속) 간의 양성 상호관계를 입증하였다.
방법. 오피오이드 수용체 생체외 결합 분석은 화합물의 경구 투여 후에 래트 선조체/측좌핵 (고밀도의 뮤, 델타 및 카파 수용체를 함유하는 뇌의 영역)에서 3H-디프레노르핀 결합 (뮤, 델타 및 카파 수용체에 대한 0.1 내지 0.4 nM 친화성 방사리간드)을 측정한다. 실험적으로, 스크리닝 투여량 7 mg/kg (구강)의 화합물 또는 비히클을 래트에 투여한다. 화합물 투여 6 시간 후에, 동물을 희생시키고, 선조체/측좌핵을 단리하고, 10 배 용적 (중량/부피)의 결합 완충액에서 균질화한다. 포화 농도의 3H-디프레노르핀을 30 분 동안 사용하여 균질화액을 이어서 균질화액 결합 분석에 사용한다. 균질화 및 분석을 4 ℃에서 수행하여 분석의 시험관내 결합 부분에서 화합물 재분포를 최소화한다. 결과를 화합물 처리 동물 대 비히클 단독으로 처리한 대조군 동물 간의 특이적 결합차에 기초하여 디프레노르핀 결합의 억제율 (％)로서 나타낸다 (표 2).
Figure 112005014148276-pct00049
급성 섭취 분석 (래트 비만 분석)
본 발명의 화합물의 효능을 하기 표 3에 나타내는 래트 비만 분석의 결과에 의해 추가로 입증하였다. 분석 결과는 본 발명의 화합물이 미국 특허 제4,891,379호에 개시되고 청구된 이전 임상 후보 화합물 LY255582로 달성된 것에 필적하거나 또는 더 우수한 수준에서 오피오이드 수용체의 억제를 달성한다는 것을 나타낸다.
Figure 112005014148276-pct00050
간접 열계량 분석
24 시간 에너지 소비 (EE) 및 호흡 비 (RQ)를, 개방 회로 열계량 시스템 (미국의 옥시맥스 (Oxymax), 콜럼버스 인스트러먼츠 인트. 코프. (Columbus Instruments Int. Corp.,))을 사용하여 간접 열계량으로 측정하였다. RQ는 생산된 CO2의 용적 (VCO2) 대 소비된 O2의 용적 (VO2)의 비율이다. EE는 체중 1 kg 당 산소의 열량값 (CV) 및 VO2의 생성으로서 계산되며, 여기서 CV = 3.815 + 1.232 (RQ)이다. 소비된 총 칼로리를 계산하여 식이 연료 사용화를 측정하였다. 24 시간 기간 동안 사용된 단백질, 지방 및 탄수화물의 비율을 계산하기 위해, 본 발명자들은 플라트 (Flatt) 제안 (문헌 [Flatt JP 1991 Assessment of daily and cumulative carbohydrate and fat balances in mice. J Nutr Biochem 2: 193-202] 참조) 및 공식 뿐만 아니라 다른 유도 상수 (문헌 [Elia M, Livesey G 1992 Energy expenditure and fuel selection in biological systems: the theory and practice of calculations based on indirect calorimetry and tracer methods. World Rev Nutr Diet 70: 68-131] 참조). 24 시간 기간에 걸친 음식 소비를 또한 측정하였다. 음식 소비의 억제를 위한 최소 유효한 투여량 (MED)을 비히클 처리 대조군과 유의하게 상이한 음식 소비를 감소시키는 최저 투여량으로서 보고한다. 간접 열계량 분석으로 본 발명의 화합물 샘플에 대해 얻은 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
Figure 112005014148276-pct00051
* 에너지 균형 = 칼로리 섭취 - 사용 (kcal/kg/day)
상기 간접 열계량 분석은 비히클 대조군 투여량으로 달성하는 수준과 유의하게 상이한 수준에서 음식 소비를 억제하는 최소 유효 투여량이 본 발명의 화합물의 경우 참조 화합물에 필적할 정도이거나 더 양호하였음을 나타낸다.
제제화
본 발명의 화합물은 바람직하게는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제의 형태로 존재한다. 이러한 조성물은 약 0.1 중량％ 내지 약 90.0 중량％의 본 발명의 화합물 (활성 성분)을 함유할 것이다. 이와 같이, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분을 보통 담체와 혼합하거나, 담체에 의해 희석하거나, 또는 캡슐제, 사세제, 종이 또는 다른 컨테이너의 형태일 수 있는 담체 내에 동봉할 것이다. 담체를 희석제로서 제공하는 경우에, 담체는 활성 성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 사세제, 카세제, 엘릭서제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 현탁액제, 에어로졸제 (고형물로서 또는 액체 매질 중에), 및 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제, 및 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 트래거캔스, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 물, 및 광유가 포함된다. 제제에는 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제도 포함될 수 있다. 본 발명의 제제는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속, 지속, 또는 지연 방출되도록 제제화할 수 있다.
경구 투여의 경우에, 활성 성분인 본 발명의 화합물을 담체 및 희석제와 혼합하고, 정제 내로 성형하거나 또는 젤라틴 캡슐에 동봉할 수 있다.
상기 조성물을 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제제화하며, 여기서 각각의 투여량은 약 1 내지 약 500 mg, 더 일반적으로 약 5 내 약 300 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 여기서 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 계산된 예비결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약상 담체와 함께 함유한다.
본 발명의 작업을 더 완전히 설명하기 위해, 하기 제제화 예를 제공한다. 하기 예는 단지 설명에 도움이 되는 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 제제화는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물에 적용할 수 있다.
제제화 1
경질 젤라틴 캡슐제는 하기 구성분을 사용하여 제조한다:
화합물 1 캡슐제 당 양 (mg) 중량 당 농도 (％)
활성 성분 250 55
건조 전분 200 43
마그네슘 스테아레이트 10 2
상기 구성분을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 내로 460 mg을 충전한다.
제제화 2
20 mg의 의약을 각각 함유하는 캡슐제를 하기와 같이 제조한다:
화합물 1 캡슐제 당 양 (mg) 중량 당 농도 (％)
활성 성분 20 10
전분 89 44.5
미세결정질 셀룰로오스 89 44.5
마그네슘 스테아레이트 2 1
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 제45호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
제제화 3
100 mg의 활성 성분을 각각 함유한 캡슐제를 하기와 같이 제조한다:
화합물 1 캡슐제 당 양 (mg) 중량 당 농도 (％)
활성 성분 100 30
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 50 mcg 0.02
전분 분말 250 69.98
상기 구성분을 완전히 혼합하고, 빈 젤라틴 캡슐 중에 둔다.
제제화 4
100 mg의 활성 성분을 각각 함유한 정제를 하기와 같이 제조한다:
화합물 1 캡슐제 당 양 (mg) 중량 당 농도 (％)
활성 성분 10 10
전분 45 45
미세결정질 셀룰로오스 35 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10％ 용액으로서) 4 4
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5 0.5
활석 1 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 제45호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 상기 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 제14호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 제18호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 미리 제60호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 이어서 과립에 첨가하고, 혼합한 후에 정제 장치 상에서 압축하여 100 mg의 정제를 수득한다.
제제화 5
규격된 정제를 하기 구성분을 사용하여 제조할 수 있다:
화합물 1 캡슐제 당 양 (mg) 중량％ (％)
활성 성분 250 38
미세결정질 셀룰로오스 400 60
열분해 이산화규소 10 1.5
스테아르산 5 0.5
성분을 블렌딩하고, 압축하여 각각 665 mg의 정제를 형성시킨다.
제제화 6
투여량 5 ml 당 의약 5 mg을 각각 함유한 현탁액제을 하기와 같이 제조한다:
화합물 현탁액제 5 mL 당 양 (ml)
활성 성분 5
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 50
시럽 1.25
벤조산 용액 0.10
향미제 해당 항목 참조
착색제 해당 항목 참조
물 5 mL로 충분량
의약을 제45호 메쉬 U.S. 체로 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 유연한 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 일부 양의 물로 희석하고, 교반하면서 페이스트에 첨가한다. 충분한 물을 이어서 첨가하여 요구된 양을 생성한다.
제제화 7
하기 성분을 함유한 에어로졸 액제를 제조한다:
화합물 중량 당 농도 (％)
활성 성분 0.25
에탄올 29.75
추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.0
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 일부의 추진제 22에 첨가하고, -30 ℃로 냉각하고, 충전 장치로 옮긴다. 요구된 양을 이어서 스테인레스 스틸 컨테이너에 주입하고, 잔존 양의 추진제로 추가로 희석한다. 밸브 유닛을 이어서 컨테이너에 장착한다.
실시예 1
6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00052
단계 1
4-(2-벤질아미노-에틸)-페놀
Figure 112005014148276-pct00053
벤즈알데히드 (7.5 mL, 74 mmol)를 티라민 (10.00 g, 73 mmol) 및 무수 메탄올 (90 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류로 1 시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 서서히 수소화붕소나트륨 (2.84 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과하고, 물로 세척하여 4-(2-벤질아미노-에틸)-페놀 10.11 g (61％)을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분사):
Figure 112005014148276-pct00054
단계 2
6-클로로니코틴아미드 (7.03 g, 44.90 mmol)를 4-(2벤질아미노-에틸)-페놀 (10.10 g, 44.43 mmol), 탄산칼륨 (15.35 g, 111.1 mmol), 디메틸아세트아미드 (138 mL), 및 이소옥탄 (16 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩을 사용하여, 반응물을 환류로 질소 하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 여과해내고, 대부분의 용매를 회전식 증발기 상에서 농축해내었다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해하고, 1N 염산 (200 mL)을 첨가하였다. 15 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 세척하며 침전물을 여과해내었다. 고형물을 비등 메탄올/물 (1:1) 400 mL에 용해하였다. 이 용액에 5N 수산화나트륨 (35 mL)을 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각하였다. 여과하고, 물로 세척하여 6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]니코틴아미드 19.74 g (83％)을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분사):
Figure 112005014148276-pct00055
실시예 2
6-{4-[2-(벤질-페네틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00056
중탄산나트륨 (0.0823 g, .0980 mmol)을 6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.3061 g, .0881 mmol), (2-브로모에틸)벤젠 (0.135 mL, 0.988 mmol), 및 DMF (5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류로 3 시간 동안 질소 하에 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 황산마그네슘을 여과해내었다. 회전식 증발기 상에서 농축하고, 90％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제함으로써 6-{4-[2-(벤질-페네틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드 0.1538 g (39％)을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 452.1 (M+1); 1H NMR (CDCl3): 8.55 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.29-7.11 (m, 14H), 7.01 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.94-2.77 (m, 9H).
실시예 1의 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00057
실시예 2의 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00058
실시예 14
6-[4-(2-디벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00059
실시예 14의 화합물을 실시예 2의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 15A-15E
단계 1
1-(2-브로모-에틸)-3-클로로-벤젠
Figure 112005014148276-pct00060
트리페닐포스핀 (3.90 g, 14.9 mmol)을 3-클로로페네틸 알콜 (2.0 mL, 14.8 mmol), 사브롬화탄소 (4.91 g, 14.8 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (100 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 질소 하에 5 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 100％ 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-브로모-에틸)-3-클로로-벤젠 2.30 g (71％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00061
단계 2
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.2600 g, 1.227 mmol)을 6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.3058 g, 0.8802 mmol), 벤즈알데히드 (0.092 mL, 0.905 mmol), 빙초산 (0.052 mL, 0.908 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (8 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수산화나트륨 (50 mL) 내에 붓고 디에틸 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 75％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[4-(2-디벤질아미노-에틸)-페녹시]-니토틴아미드 0.2501 g (65％)를 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 8.14 분, 순도: 99.7％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 438.0(M+1).
하기 화합물 (실시예 15A-15E)을 출발 알콜이 합성된 실시예 1-(3-브로모-프로필)-2-메틸-벤젠 및 2-(3-브로모-프로필)-티오펜을 제외하고 상응되는 시판 입수가능한 알콜로부터 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00062
실시예 15D를 위한 알콜 출발 물질 제조
3-o-톨릴-프로판-1-올
Figure 112005014148276-pct00063
2-메틸히드로신남산 (18.4 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (100 mL)에 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 서서히 수소화알루미늄리튬 (2.20 g, 58.0 mmol)을 첨가하고 20 분 후에 빙조를 제거하였다. 18 시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 물 (2.2 mL), 15％ 수산화나트륨 (2.2 mL), 및 물 (6.6 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 급랭하였다. 알루미늄 염을 여과하였다. 염수 (100 mL) 및 5 N 수산화나트륨(30 mL)을 여액에 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 3-o-톨릴-프로판-1-올 2.65 g (96％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00064
실시예 15E를 위한 알콜 출발 물질 제조
3-티오펜-2-일-프로판-1-올
Figure 112005014148276-pct00065
실시예 15D와 유사한 방법으로, 3-(2-티에닐)프로판산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00066
실시예 16
6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00067
단계 1
3-트리메틸암모늄-1-페닐-프로판-1-온 요오다이드
Figure 112005014148276-pct00068
진한 염산 (0.090 mL, 1.1 mmol)을 아세토페논 (5.0 mL, 43 mmol), 파라포름알데히드 (2.15 g), 디메틸아민 히드로클로라이드 (4.54 g, 56 mmol), 및 에탄올 (15 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이를 1 N 수산화나트륨 (150 mL) 내에 붓고, 디에틸 에테르 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에탄올 (70 mL) 중에 용해시키고 요오도메탄 (3.2 mL, 51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과하고 에탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척하여 3-트리메틸암모늄-1-페닐-프로 판-1-온 요오다이드 12.56 g (92％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00069
단계 2
3-트리메틸암모늄-1-페닐-프로판-1-온 요오다이드 (0.3612 g, 1.132 mmol)을 6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.3041 g, 0.8753 mmol), 탄산나트륨 (0.1862 g, 1.757 mmol) 및 디메틸포름아미드 (5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 질소를 실온에서 18 시간 동안 반응물을 통해 버블링시켰다. 반응물을 1 N 수산화나트륨 (50 mL) 내에 붓고 디에틸 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다.
디에틸 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 90％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드 0.1910 g (46％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00070
실시예 17
6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00071
단계 1
3-트리메틸암모늄-1-티오펜-2-일-프로판-1-온 요오다이드
Figure 112005014148276-pct00072
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-아세틸티오펜을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00073
단계 2
실시예 16과 유사한 방법으로, 3-트리메틸암모늄-1-티오펜-2-일-프로판-1-온 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00074
실시예 18
6-(4-{2-[벤질-(3-시클로헥실-3-옥소-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00075
단계 1
1-시클로헥실-3-트리메틸암모늄-프로판-1-온 요오다이드
Figure 112005014148276-pct00076
실시예 16과 유사한 방법으로, 시클로헥실 메틸 케톤을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00077
단계 2
실시예 16과 유사한 방법으로, 1-시클로헥실-3-트리메틸암모늄-프로판-1-온 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00078
실시예 19
6-(4-{2-[벤질-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00079
메탄올 (10 mL)를 6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드 (0.1871 g, 0.3901 mmol)에 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 (0.0664 g, 1.756 mmol)을 첨가하고 질소 하에 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (50 mL) 내에 붓고 디에틸 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-{2-[벤질-(3-히드록시-3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드 0.0239 g (13％)을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 8.07 분, 순도: 99.9％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 482.3(M+1).
실시예 20
6-(4-{2-[벤질-(3-히드록시-3-티오펜-2-일-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00080
실시예 19와 유사한 방법으로, 6-(4-{2-[벤질-(3-옥소-3-티오펜-2-일-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 7.93 분, 순도: 99.2％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 488.0(M+1).
실시예 21
6-(4-{2-[벤질-(3-시클로헥실-3-히드록시-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00081
실시예 19와 유사한 방법으로, 6-(4-{2-[벤질-(3-시클로헥실-3-옥소-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 8.49 분, 순도: 99.0％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 488.1(M+1).
실시예 22
6-{4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00082
1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.056 mL, 0.52 mmol)을 6-(4-{2-[벤질-(3-페닐-프로필)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드 (0.1211 g, 0.2603 mmol) (실시예 3) 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 메탄올 (7 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 (5 mL) 중의 2 M 암모니아를 첨가하였다. 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-{4-[2-(3-페닐-프로필아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드 0.0654 g (67％)을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 7.48 분, 순도: 99.2％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 376.2(M+1).
하기 화합물을 실시예 22의 방법에 의해 실시예 2-14에서 제조한 상응하는 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00083
Figure 112005014148276-pct00084
실시예 34
6-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00085
단계 1
[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00086
디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.75 g, 44.7 mmol)을 티라민 (5.00 g, 36.5 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.56 g (87％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00087
단계 2
{2-[4-(5-카바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00088
포타슘 tert-부톡시드 (4.28 g, 36.2 mmol)을 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.40 g, 27.0 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (120 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 질소 하에 30 분 동안 교반하였다. 6-클로로니코틴아미드 (4.27 g, 27.2 mmol)을 첨가하고 질소 하에서 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 염수 (150 mL) 내에 붓고, 디에틸 에테르 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0.7％ 진한 수산화암모늄/7％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 {2-[4-(5-카바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.46 g (46％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00089
단계 3
디클로로메탄 (60 mL)를 실시예 33 단계 2의 화합물 (5.12 g, 14.3 mmol)에 첨가하였다. 이 슬러리에 트리플루오로아세트산 (32.0 mL, 415 mmol)를 첨가하고 1.5 시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 반응물을 3개의 동일한 분취량으로 나누고 각 분취량을 10 g 예비패킹된 SCX 카트리지 상에 적하하였다. 메탄올 (200 mL) 로 세척하고 생성물을 메탄올 (100 mL) 중의 2 M 암모니아로 카트리지로부터 용리하였다. 3 개의 카트리지로부터 얻은 메탄올 중의 2 M 암모니아 세척액을 합하고 회전식 증발기 상에서 농축하여 6-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 3.11 g (84％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00090
실시예 35
6-{4-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00091
3 Å 분자 체를 6-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.1000 g, 0.3887 mmol) (실시예 33의 화합물), 2-메톡시벤즈알데히드 (0.047 mL, 0.39 mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 플랫폼 진탕기 상에서 18 시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 분자 체를 제거하고 반응 혼합물을 10 g 예비패킹된 SCX 카트리지 상에 직접적으로 적하하였다. 메탄올 (150 mL)로 플러싱하고 생성물을 메탄올 (50 mL) 중의 2 M 암모니아로 SCX 카르리지로부터 용리하였다. 회전식 증발기 상에서 농축시켜 6-{4-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드 0.1253 g (85％)를 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x 15 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 4.14 분, 순도: 97.9％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 378.1(M+1).
하기 화합물을 실시예 34의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00092
Figure 112005014148276-pct00093
Figure 112005014148276-pct00094
Figure 112005014148276-pct00095
Figure 112005014148276-pct00096
Figure 112005014148276-pct00097
Figure 112005014148276-pct00098
Figure 112005014148276-pct00099
하기 화합물을 실시예 35의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00100
Figure 112005014148276-pct00101
알데히드 중간체 제조
4-시클로헥실-부틸알데히드
Figure 112005014148276-pct00102
데스-마틴(Dess-Martin) 시약 (7.02 g, 16.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 (120 mL) 중의 4-시클로헥실-1-부탄올 (2.5 mL, 14.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 질소 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (200 mL) 및 1N 수산화나트륨 (150 mL)를 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 디에틸 에테르 (100 mL)로 2번 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 합하고, 1N 수산화나트륨 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 4-시클로헥실-부틸알데히드 2.01 g (90％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00103
3-시클로헥실-프로피온알데히드
Figure 112005014148276-pct00104
상기와 유사한 알콜 산화 방법을 사용하여, 3-시클로헥실-1-프로판올로 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00105
시클로헥실-아세트알데히드
Figure 112005014148276-pct00106
상기와 유사한 알콜 산화 방법을 사용하여, 2-시클로헥실에탄올로 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00107
시클로헵탄카르브알데히드
Figure 112005014148276-pct00108
상기와 유사한 알콜 산화 방법을 사용하여, 시클로헵틸메탄올로 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00109
시클로부탄카르브알데히드
Figure 112005014148276-pct00110
상기와 유사한 알콜 산화 방법을 사용하여, 시클로부틸메탄올로 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00111
시클로펜탄카르브알데히드
Figure 112005014148276-pct00112
상기와 같은 방법을 사용하여, 시클로펜틸메탄올로 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00113
실시예 126
6-(4-{2-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00114
중탄산나트륨 (0.0481 g, 0.573 mmol)을 디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸 (0.054 mL, 0.435 mmol) 및 6-[4-(2-아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.1004 g, 0.390 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 (50 mL) 내에 붓고, 디에틸 에테르 (3 X 50 mL)로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농 축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0.8％ 진한 수산화암모늄/8％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-{2-[(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드 0.0843 g (59％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00115
하기 화합물을 실시예 126의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00116
실시예 132
6-[4-(3-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00117
단계 1
N-벤질-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112005014148276-pct00118
벤질아민 (32.0 mL, 293 mmol)을 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 (7.01 g, 38.9 mmol)에 첨가하고 질소 하에 18 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 5 N 염산 (200 mL) 내에 붓고 에틸 아세테이트 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 5 N 염산 (200 mL)로 세척하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 N-벤질-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드 9.74 g (98％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00119
단계 2
4-(3-벤질아미노-프로필)-페놀
Figure 112005014148276-pct00120
수소화알루미늄리튬 (8.00 g, 211 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (150 mL)에 첨가하고 질소 하에서 0 ℃로 냉각하였다. N-벤질-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드 (9.74 g, 38.2 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (80 mL)에 첨가하고 이 용액을 서서히 캐뉼러를 통해 수소화알루미늄리튬/테트라히드로푸란 혼합물에 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 이 첨가를 완료하면, 빙조를 제거하고 질소 하에 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 물 (200 mL)로 서서히 급랭하였다. 용액의 pH를 4 M 염산으로 pH = 8로 조정하였다. 이 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 4-(3-벤질아미노-프로필)-페놀 9.00 g (98％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00121
단계 3
실시예 1, 단계 2와 유사한 방법으로, 4-(3-벤질아미노-프로필)-페놀을 사용하고 1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: HPLC(30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이 크론: 체류 시간: 3.91 분, 순도: 98.9％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 362.2(M+1).
실시예 133
6-{4-[3-(벤질-펜틸-아미노)-프로필]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00122
실시예 2와 유사한 방법으로, 6-[4-(3-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드 (단계 3, 실시예 131) 및 1-브로모펜탄을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 8.40 분, 순도: 99.8％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 432.3(M+1).
하기 화합물을 실시예 132의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00123
실시예 137
6-[4-(3-펜틸아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00124
실시예 132와 유사한 방법을 사용하여, 펜틸 아민을 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트에 첨가하여 중간체 N-펜틸-3-(4-히드록시페닐)-프로피오네이트를 수득하였다. N-펜틸-3-(4-히드록시페닐)-프로피오네이트를 환원시키고 6-클로로니코틴아미드로 치환시켜 목적하는 생성물을 형성하였다. HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/( 물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론 : 체류 시간: 4.77 분, 순도: 99.5％ ; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 342.3(M+1).
하기 화합물을 실시예 137의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00125
실시예 141
(R)-6-[4-(2-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00126
실시예 2와 유사한 방법으로, (R)-6-[4-(2-아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아 미드 및 브롬화벤질을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다: HPLC(30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 3.46 분, 순도: 97.9％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 362.2(M+1).
실시예 142
(R)-6-[4-(2-디벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00127
실시예 2와 유사한 방법으로, (R)-6-[4-(2-아미노-프로필)-페녹시]니코틴아미드 및 브롬화벤질을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 8.04 분, 순도: 99.8％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 452.4(M+1).
실시예 143
6-[4-(2-벤질아미노-2-메틸-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00128
실시예 2와 유사한 방법으로, 6-[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)페녹시]-니코틴아미드 및 벤질 브로마이드를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x 15 cm x 5 마이 크론: 체류 시간: 3.96 분, 순도: 100％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 376.2(M+1).
하기 화합물을 실시예 142의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00129
실시예 148
(+-)-6-[4-(3-벤질아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00130
단계 1
6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00131
탄산칼륨 (6.31 g, 45.7 mmol)을 디메틸아세트아미드 (60 mL) 및 이소옥탄 (10 mL) 중의 4-(4-히드록시페놀)-2-부타논 (3.00 g, 18.3 mmol), 및 6-클로로니코틴아미드 (2.87 g, 18.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 딘-스타크 트랩을 장착하고 반응물을 질소 하에 6 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과하고, 여액을 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0.7％ 진한 수산화암모늄/7％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-니코틴아미드 3.49 g (67％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00132
단계 2
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.2301 g, 1.086 mmol)을 6-[4-(3-옥소-부틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.2051 g, 0.7214 mmol), 벤질아민 (0.079 mL, 0.723 mmol), 빙초산 (0.045 mL, 0.786 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (7 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1.5 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 g 예비패킹된 SCX 카트리지 상에 직접적으로 적하하였다. 카트리지를 메탄올 (100 mL)로 세척하고 생성물을 메탄올 (50 mL) 중의 2 M 암모니아로 카트리지로부터 용리하였다. 용리액을 회전식 증발기 상에서 농축하여 6-[4-(3-벤질아미노-부틸)-페녹시]-니코틴아미드 0.1863 g (69％)를 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 4.09 분, 순도: 99.9％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 376.4(M+1).
하기 화합물을 실시예 148의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00133
Figure 112005014148276-pct00134
Figure 112005014148276-pct00135
Figure 112005014148276-pct00136
실시예 169
6-[4-(2-벤질아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00137
단계 1
6-[4-(2-옥소-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00138
실시예 148 단계 1과 유사한 방법으로, 4-히드록시페닐아세톤을 사용하고 0.5％ 진한 수산화암모늄/5％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00139
단계 2
실시예 148 단계 2와 유사한 방법으로, 6-[4-(2-옥소-프로필)-페녹시]-니코틴아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다: 질량 스펙트럼 (이온 분사): HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x 15 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 3.47 분, 순도: 99.5％; 질량 스펙트럼(이온 분사): m/z = 362.4(M+1).
하기 화합물을 실시예 169의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00140
Figure 112005014148276-pct00141
Figure 112005014148276-pct00142
실시예 190
6-[4-(2-벤질아미노-1-메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00143
단계 1
N-벤질-2-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드
Figure 112005014148276-pct00144
실시예 132 단계 1과 유사한 방법으로, (4-히드록시페닐)-2-프로판산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00145
단계 2
4-(2-벤질아미노-1-메틸-에틸)-페놀
Figure 112005014148276-pct00146
N-벤질-2-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드 (13.25 g, 51.9 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해하고 캐뉼러를 통해 보란-테트라히드로푸란 착체(테트라히드로푸란 중 1.O M, 300 mL, 300 mmol)에 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에서 18 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 6 M 염산으로 급랭하였다. 테트라히드로푸란을 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 물 (50 mL) 및 테트라히드로푸란 (30 mL)를 조 생성물에 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 pH를 5 N 수산화나트륨으로 pH = 8로 조정하였다. 염수 (200 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 X 200 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0.7％ 진한 수산화암모늄/7％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-벤질아미노-1-메틸-에틸)-페놀 6.55 g (52％)를 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x 15 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 3.08 분, 순도: 99.6％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 242.1(M+1).
단계 3
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 4-(2-벤질아미노-1-메틸-에틸)-페놀을 6-클로로니코틴아미드와 반응시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 0.7％ 진한 수산화암모늄/7％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론: 체류 시간: 4.52 분, 순도: 99.1％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 362.2(M+1).
실시예 191
6-{4-[2-(벤질-펜틸-아미노)-1-메틸-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00147
실시예 3과 유사한 방법으로, 6-[4-(2-벤질아미노-1-메틸-에틸)페녹시]-니코틴아미드 (실시예 190 단계 2) 및 1-브로모펜탄을 사용하여 표제 생성물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x l5 cm x 5 마이크론 : 체류 시간: 8.52 분, 순도: 97.4％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 432.3(M+1).
실시예 192
6-[4-(1-메틸-2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00148
실시예 22와 유사한 방법으로, 6-{4-[2-(벤질-펜틸-아미노)-1-메틸-에틸]-페녹시}-니코틴아미드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다: HPLC (30/70 내지 90/10 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x 15 cm x 5 마이크론 : 체류 시간: 5.31 분, 순도: 100％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 342.2(M+1).
실시예 193
6-[4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00149
단계 1
2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온니트릴
Figure 112005014148276-pct00150
포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (39.90 g, 200 mmol)을 4-플루오로아니솔 (15.0 mL, 133 mmol),이소부티로니트릴 (49.0 mL, 539 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (150 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 질소 하에 환류 로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이를 1 N 염산 (300 mL) 내에 붓고, 디에틸 에테르 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 12.13 g (52％)를 수득하였다: TLC: 10％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf:
Figure 112005014148276-pct00151
단계 2
2-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure 112005014148276-pct00152
무수 디클로로메탄 (400 mL)를 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (11.93 g, 68.1 mmol)에 첨가하고 질소 하에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 이어서 삼브롬화붕소 (33.0 mL, 349 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 제거하고 반응물을 실온으로 가온하였다. 3 시간 동안 교반한 후 반응물을 빙 상에 부었다. 에틸 아세테이트 (2 X 150 mL)로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하 여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 9.79 g (89％)를 수득하였다: TLC: 40％ 에틸 아세테이트/헥산 중 Rf:
Figure 112005014148276-pct00153
단계 3
[2-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00154
수소화알루미늄리튬 (10.00 g, 264 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (250 mL)에 첨가하고 슬러리를 0 ℃로 냉각시켰다. 2-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (9.90 g, 61.4 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중에 용해하고 이 용액을 서서히 캐뉼러를 통해 상기 슬러리에 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 질소 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 환류로 가열하였다. 15 분 후 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 서서히 염화암모늄의 포화 용액으로 급랭하였다. pH를 4 M 염산으로 pH = 8로 조정하고 여과하여 알루미늄 염을 제거하였다. 염수 (300 mL)를 여액에 첨가하고 에틸 아세테이트 (6 X 150 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 이를 1 N 염산 (2 X 150 mL)로 세척하였다. 합하고 1 N 염산 세척액의 pH를 중탄산나트륨으로 pH = 8로 조정한 후 이 용액을 중탄산나트륨으로 포화시켰다. 이어서 포화 중탄산나트륨 용액을 에틸 아세테이트 (5 X 150 mL) 및 클로로포름 (5 X 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물 2.78 g을 수득하였다. 무수 테트라히드로푸란 (150 mL)를 조 생성물에 첨가하였다. 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.00 g, 22.9 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 25％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.86 g (5％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00155
단계 4
{2-[4-(5-카바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-2-메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00156
탄산세슘 (2.15 g, 6.60 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 [2-(4-히드 록시-페닐)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.86 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 질소 하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서 6-클로로니코틴아미드 (0.51 g, 3.26 mmol)을 첨가하고 6 시간 동안 질소 하에 100 ℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수 (100 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 75 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0.7％ 진한 수산화암모늄/7％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 {2-[4-(5-카바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-2-메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.5043 g (40％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00157
단계 5
6-[4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00158
트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26.0 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL) 중의 {2-[4-(5-카바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-2-메틸-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5000 g, 1.297 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응 함유물을 10 g 예비패킹된 SCX 카트리지 상에 직접적으로 적하하고, 메탄올 (200 mL)로 플러싱하고, 생성물을 메탄올 (75 mL) 중의 2 M 암모니아로 용리하였다. 용리액을 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 1.5％ 진한 수산화암모늄/15％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 0.2626 g (71％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00159
실시예 194
6-[4-(2-벤질아미노-1,1-디메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00160
실시예 35와 유사한 방법으로, 6-[4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (실시예 193) 및 벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
HPLC (5/95 내지 95/5 ACN/(물 중 0.1％ TFA) 조르박스 SB-페닐 칼럼 4.6 mm x 15 cm x 5 마이크론 : 체류 시간: 6.01 분, 순도: 95.6％; 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z = 376.1(M+1).
하기 화합물을 실시예 194의 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112005014148276-pct00161
실시예 198
6-[4-(3-페닐아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00162
단계 1
6-[4-(3-히드록시-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00163
탄산칼륨 (2.2821 g, 16.51 mmol)을 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올 (1.0041 g, 6.598 mmol), 6-클로로니코틴아미드 (1.0038 g, 6.411 mmol), 디메틸아세트아미드 (21mL), 및 이소옥탄 (3 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 장비에 딘-스타크 트랩을 장착하고 반응물을 6 시간 동안 질소 하에서 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 여과하였다. 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 1 N 수산화나트륨 (250 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (4 X 100 mL)로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 1.5％ 진한 수산화암모늄/15％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[4-(3-히드록시-프로필)-페녹시]-니코틴아미드 1.5188 g (87％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00164
단계 2
6-[4-(3-옥소-프로필)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00165
6-[4-(3-히드록시-프로필)-페녹시]-니코틴아미드 (0.4051 g, 1.488 mmol)을 트리에틸아민 (0.620 mL, 4.45 mmol) 및 무수 디메틸술폭시드 (4.5 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 삼산화황피리딘 (0.7023 g, 4.413 mmol)을 무수 디메틸술폭시드 (4.5 mL) 중에 용해시키고 이 용액을 캐뉼러를 통해 상기 교반 용액에 질소 하에서 첨가하였다. 질소 하에 1 시간 동안 실온에서 반응물을 교반하였다. 반응물을 빙수 (50 mL) 내에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 100％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[4-(3-옥소-프로필)-페녹시]-니코틴아미드 0.1428 g (36％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00166
단계 3
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.1633 g, 0.7705 mmol)을 6-[4-(3-옥소-프로필)-페녹시]-니코틴아미드 (0.1341 g, 0.4962 mmol), 아닐린 (0.047 mL, 0.5158 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (7 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 (50 mL) 내에 붓고, 디클로로메탄 (3 X 50 mL)으로 추출하고, 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 0.6％ 진한 수산화암모늄/6％ 에탄올/클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[4-(3-페닐아미노-프로필)-페녹시]-니코틴아미드 0.0142 g (8％)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00167
실시예 199
6-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00168
실시예 34의 아민 (50 mg, 0.19 mmol) 및 MeOH(1 mL) 중의 포름알데히드 38％ (260 μL, 3.1 mmol)을 합하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH4 (60 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발기 내에서 증발시키고, 조 생성물을 CH2CI2 중에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 수성층을 CH2C12로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgS04 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 (용리액: CHCl3/10％ EtOH/l％ NH40H) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 58％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00169
실시예 200
6-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00170
단계 1
6-[4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00171
4-(2-히드록시-에틸)-페놀 (2.0 g, 14.5 mmol), 6-클로로니코틴아미드 (2.3 g, 14.5 mmol) 및 DMF (40 mL) 중의 K2CO3 (5.0 g, 36.2 mmol)을 질소 하에서 합하고, 교반하고, 밤새 120 ℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 물 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 수성층을 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 (용리액: CHCl3/7％ EtOH/0.7％ NH40H) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 49％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00172
단계 2
N2 대기 하에서 6-[4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (100 mg, 0.38 mmol)을 건조 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. Et3N(108 μL, 0.77 mmol)을 첨가 한 후 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, MsCl (29 μL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후 피페리딘 (76 μL, 0.77 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고 물 내에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조하였다. 용매를 제거하였다. 실리카 겔 (용리액:CHCl3/5％ EtOH/0.5％ NH40H) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 55％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00173
하기 화합물 (실시예 201-209)를 실시예 200의 방법에 의해 제조하였다. 모든 샘플은 언급된 부분을 제외하고 실시예 200에 기재된 바와 동일한 방법을 따라 정제하였다.
실시예 201
6-[4-(2-모르폴린-1-일-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00174
실시예 202
6-{4-[2-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00175
실시예 203
6-{4-[2-(4-벤조일-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00176
실시예 204
6-{4-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00177
실시예 205
6-{4-[2-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00178
실시예 206
6-{4-[2-(4-벤즈히드릴-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00179
정제 : 4.6 x 50 mm 대칭 칼럼 상의 5-95％ 구배 3 ml/분 ( 6.5 nM NH40Ac 포함 ACN&H2O).
Figure 112005014148276-pct00180
실시예 207
6-{4-[2-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00181
실시예 208
6-(4-{2-[3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00182
정제: 4.6 x 50 mm 대칭 칼럼 상의 5-95％ 구배 3 ml/분 ( 6.5 nM NH40Ac 포함 ACN&H20).
Figure 112005014148276-pct00183
실시예 209
6-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00184
실시예 210
6-{4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00185
실시예 1의 아민 (65 mg, 0.20 mmol), AcOH (70 μL, 1.2 mmol), 포름알데히드 (0.6 mmol) 및 1,2-DCE (2 mL) 중의 NaBH(OAc)3 (0.40 mmol)을 합하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 실리카 겔 (용리액: EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005014148276-pct00186
하기 실시예 211-216의 화합물을 실시예 210의 방법에 의해 제조하였다.
실시예 211
6-{4-[2-(벤질-에틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00187
실시예 212
6-{4-[2-(벤질-프로필-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00188
실시예 213
6-{4-[2-(벤질-부틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00189
실시예 214
6-{4-[2-(벤질-시클로프로필메틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00190
실시예 215
6-{4-[2-(벤질-이소부틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00191
실시예 216
6-{4-[2-(벤질-(3-메틸-부틸)-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00192
실시예 217
6-[4-(2-벤조일아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00193
실시예 34의 아민 출발 물질(100 mg, 0.39 mmol), 염화벤조일 (50 μL, 0.43 mmol), 및, THF (4 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중의 Et3N (120 μL, 0.86 mmol)을 합하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 75/25) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 65％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00194
4-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-2-플루오로-벤즈아미드 (실시예 218)
및 2-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-4-플루오로-벤즈아미드 (실시예 219)
의 합성
실시예 218
4-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-2-플루오로-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00195
단계 1
4-(2-벤질아미노-에틸)-페놀
Figure 112005014148276-pct00196
티라민 (5.0 g, 36.4 mmol), MeOH (46 mL) 중의 벤즈알데히드 (3.8 ml, 37.2 mmol)을 합하고, 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 NaBH4 (1.44 g, 38.2 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 대부분의 MeOH를 제거하고, H2O를 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 백색 고형물을 물로 세척하였다. 고형 침전물을 밤새 40 ℃에서 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 (7.53 g, 91％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00197
단계 2
벤질-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00198
단계 1의 생성물 (2.0 g, 8.8 mmol) 및 THF (120 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.11 g, 9.6 mmol)을 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 (용리액: 헥산에서 헥산/EtOAc 20/80으로의 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 68％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00199
단계 3
벤질-{2-[4-(4-시아노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 벤질-{2-[4-(2-시아노-5-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00200
벤질-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 1.23 mmol) 및 DMF (6 mL) 중의 K2CO3(187 mg, 1.35 mmol)을 합하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후 2,4-디플루오로-벤조니트릴 (188 mg, 1.35 mmol)을 첨가하고, 밤새 100 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고 이를 물 내에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 회전식 증발기 내에서 제거하였다. 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 15/85) 상에서 정제하여 양 위치 이성질체들의 혼합물 (400 mg, 73％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00201
단계 4
벤질-{2-[4-(2-카바모일-5-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 벤질-{2-[4-(4-카바모일-3-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
벤질-{2-[4-(4-시아노-3-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 벤질-{2-[4-(2-시아노-5-플루오로-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 즉 양 위치 이성질체들의 혼합물(100 mg, 0.22 mmol), H202 (26 μL), 및 DMSO (0.8 mL) 중의 K2CO3 (16 mg, 0.11 mmol)을 합하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고 물을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/헥산 40/60)에 의해 정제하여 카르복스아미드 위치 이성질체의 혼합물 (90 mg, 85％)를 수득하였다. 위치 이성질체를 HPLC (크로마실 실리카 칼럼 10 um 실리카 입자 크기, 5 cm id * 25 cm 길이. 용리 시스템이 120 mL/분 5/45/50 (IPA/DCM/헥산)이고, 100％ DCM에 30 mg 적하함)에 의해 분리하였다.
단계 5a
Figure 112005014148276-pct00202
크로마실 실리카 칼럼 46 id * 25 cm 길이. 용리 시스템이 1 mL/분 5/45/50 (IPA/DCM/헥산)이고, 체류 시간: 6.66 분.
Figure 112005014148276-pct00203
단계 5b
Figure 112005014148276-pct00204
크로마실 실리카 칼럼 46 id * 25 cm 길이. 용리 시스템이 1 ml/분 5/45/50 (IPA/DCM/헥산)이고, 체류 시간: 7.68 분.
Figure 112005014148276-pct00205
단계 5b의 화합물(23 mg, 0.049 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (99 μL, 1.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 SCX 칼럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 99％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00206
실시예 219
2-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-4-플루오로-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00207
표제 화합물을 상기 기재된 바와 동일한 산성 가수분해를 따라 실시예 218 단계 5a의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00208
실시예 220
4-[4-(2-벤질아미노-에틸)-페녹시]-2-클로로-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00209
단계 1
벤질-{2-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00210
실시예 218 단계 2의 화합물 (692 mg, 2.12 mmol) 및 DMF (9 mL) 중의 K2CO3 (323 mg, 2.33 mmol)을 합하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 2-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (330 mg, 2.12 mmol)을 첨가하고, 밤새 100 ℃에서 가열 하였다. 주위 온도로 냉각시키고 물 내에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 15/85) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (940 mg, 95％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00211
단계 2
단계 1의 화합물 (95 mg, 0.21 mmol), H202 (25 μl) 및 DMSO (0.8 mL) 중의 K2CO3 (15 mg, 0.10 mmol)을 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 50/50)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (240 μL)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하였다. SCX 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 76％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00212
실시예 221
6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00213
단계 1
6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00214
4-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드 (401 mg, 2.94 mmol), K2CO3 (570 mg, 4.12 mmol) 및 DMF (6 ml) 중의 6-클로로니코티노니트릴 (408 mg, 2.94 mmol)을 합하고, 100 ℃에서 가열하였다. 4 시간 후 주위 온도로 냉각시키고 물 내에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 밤새 45 ℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (680 mg, 97％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00215
단계 2
6-[4-(2-메톡시-비닐)-2-메틸-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00216
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.14 g, 3.34 mmol)을 N2 하에서 THF (11 mL) 중에 현탁하고 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 톨루엔 중의 0.5 M KHMDS (6.7 mL, 3.34 mmol)을 서서히 첨가하고 30 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 냉각시키고 THF (2 mL) 중의 상기 단계 1의 알데히드 용액 (663 mg, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 10/90에서 20/80로의 구배) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (530 mg, 76％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00217
단계 3
6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00218
실시예 221, 단계 2의 화합물 (6-[4-(2-메톡시-비닐)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드) (125 mg, 0.50 mmol), 및, i-PrOH (0.7mL) 및 H2O (0.7 mL) 중의 p-TsOH (9 mg, 0.05 mmol)을 합하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 대략 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3 (포화)를 첨가하고 수성층을 Et2O로 추 출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조하여 오일 (120 mg)을 수득하였다. 오일 (66 mg)을 1,2-DCE (3.2 mL) 중에 용해시키고, 벤질아민 (40 μL), AcOH (97 μL) 및 NaBH(OAc)3 (119 mg)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHC03를 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 75/25) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00219
단계 4
니트릴, 6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코티노니트릴 (실시예 219, 단계 3의 화합물) (13 mg, 0.04 mmol), H202(5 μL) 및 DMSO (0.2 mL) 중의 K2CO3 (3 mg, 0.02 mmol)을 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: CHCl3/0.5％ EtOH/0.05％ NH40H)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 52％)를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00220
실시예 222
6-[2-메틸-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00221
단계 1
6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00222
DMF (0.2 M 용액) 중의 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (1.0 당량)의 용액을 K2CO3 (1.5 당량) 및 6-클로로니코틴아미드 (1.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 내에 두고 5 분 동안 조사하였다. 반응의 완료 시에 혼합물을 냉각시키고, H20 내에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 두번 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에서 증발시킨 후 조 생성물을 CHCl3: EtOH 7％: NH40H 0.7％를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00223
단계 2
상기 단계 1의 알데히드 (1 당량), 페네틸아민 (1 당량), 메탄올 (0.1 M) 중의 4 Å 분자 체 (10％ 중량)의 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 밤새 교반하였다. 다음날 NaBH4 (5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 전기분사 MS에 의해 모니터할 수 있었다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였는데, 이를 SCX 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005014148276-pct00224
실시예 223
6-[2-플루오로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00225
단계 1
6-(2-플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00226
실시예 221 단계 1과 유사한 방법으로, 4-히드록시-3-플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 상기 화합물을 38％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00227
단계 2
실시예 221 단계 1의 화합물을 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 페네틸아민으로 환원적으로 아민화시켜서 8％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다
Figure 112005014148276-pct00228
실시예 224
6-[2-에톡시-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00229
단계 1
6-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00230
실시예 221 단계 1과 유사한 방법으로, 4-에톡시-3-플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 상기 화합물을 35％ 수율로 수득하였다
Figure 112005014148276-pct00231
단계 2
실시예 224 단계 1의 화합물을 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 페네틸아민으로 환원적으로 아민화시켜서 99％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00232
Figure 112005014148276-pct00233
실시예 225
6-[2-클로로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00234
단계 1
6-(2-클로로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00235
단계 2
실시예 225 단계 1의 화합물을 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 페네틸아민으로 환원적으로 아민화시켜서 87％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00236
실시예 226
6-[3-클로로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00237
단계 1
6-(3-클로로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00238
단계 2
실시예 226 단계 1의 화합물을 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 페네틸아민으로 환원적으로 아민화시켜서 51％ 수율로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00239
실시예 227
6-[2-메틸-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00240
실시예 222 단계 1의 알데히드를 사용하고, 페네틸아민 대신에 3-메틸부틸아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00241
실시예 228
6-[2-플루오로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00242
실시예 223, 단계 1의 화합물을 사용하고, 3-메틸부틸아민을 사용하여 표제 화합물을 상기 기재한 바와 같이 환원적 아민화에 의해 제조하였다.
99％ 수율
Figure 112005014148276-pct00243
실시예 229
6-[2-클로로-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00244
실시예 225, 단계 1의 화합물을 사용하고, 3-메틸부틸아민을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00245
실시예 230
6-[2-에톡시-4-(3-메틸-부틸아미노-메틸)-페녹시]니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00246
실시예 224, 단계 1의 화합물을 사용하고, 3-메톡시부틸아민을 사용하여 표제 화합물을 상기 기재한 바와 같이 환원적 아민화에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00247
실시예 231
6-{4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00248
실시예 220, 단계 1의 화합물을 사용하고, 2-시클로펜틸에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 환원적 아민화에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00249
실시예 232
6-{4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00250
2-시클로펜틸에틸아민 및 실시예 223, 단계 1의 화합물의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00251
실시예 233
6-{2-클로로-4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00252
표제 화합물을 2-시클로펜틸아민 및 실시예 225, 단계 1의 화합물의 환원적 아민화에 의해 제조하였다.
67％ 수율.
Figure 112005014148276-pct00253
실시예 234
6-{4-[2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-2-에톡시-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00254
2-시클로펜틸아민 및 실시예 224, 단계 1의 화합물의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00255
실시예 235
6-{2-메틸-4-[2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00256
실시예 222, 단계 2의 방법에 따라 2-티오펜-2-일-에틸아민 및 실시예 222, 단계 1의 화합물의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00257
실시예 236
6-(4-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00258
실시예 222, 단계 1의 화합물을 실시예 222, 단계 2의 방법에 따라 2-(3-플루오로-페닐)-에틸아민으로 환원적으로 아민화시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00259
실시예 237
6-{2-메틸-4-[(2-o-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00260
표제 화합물을 실시예 222, 단계 2의 방법에 따라 실시예 222, 단계 1의 화합물 및 2-o-톨릴-에틸아민의 환원적 아민화 반응으로부터 생성하였다.
Figure 112005014148276-pct00261
실시예 238
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00262
실시예 222, 단계 2의 방법에 따라 실시예 222, 단계 1의 화합물 및 3,3-디메틸-부틸아민의 반응에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00263
실시예 239
6-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00264
실시예 222, 단계 2의 방법에 따라 실시예 222, 단계 1의 화합물 및 3-클로로-페네틸아민의 반응에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00265
실시예 240
6-(4-부틸아미노메틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00266
실시예 222, 단계 2의 방법에 따라 실시예 222, 단계 1의 화합물 및 부틸아민의 환원적 아민화에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00267
실시예 241
6-(2-메틸-4-{[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00268
MeOH (0.2 M 용액) 중의 실시예 227의 용액 (1.0 당량)을 포름알데히드 (5 당량)으로 처리하고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 잔류물을 적절한 용리액 (전형적으로 CHCl3/EtOH 7％/NH40H 0.7％ 혼합)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00269
실시예 242
6-{2-메틸-4-[(메틸-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00270
실시예 220, 단계 1의 화합물과 N-메틸-페네틸아민을 반응시키고, 실시예 222의 방법을 거친 후, 단계 2의 공정을 통해 표제 화합물을 수득하였다.
수율 47％.
Figure 112005014148276-pct00271
실시예 243
3-플루오로-4-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00272
단계 1
3-플루오로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴의 합성
Figure 112005014148276-pct00273
환류 온도에서 무수 DMF 중의 탄산칼륨을 사용하여 4-히드록시 벤즈알데히드와 3,4 디플루오로벤조니트릴을 염기성 치환 반응시켜 상기 화합물을 수득하였다.
수율 32％.
Figure 112005014148276-pct00274
단계 2
3-플루오로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00275
상술된 바와 같이 DMSO 중의 과산화수소와 탄산칼륨을 사용하여 단계 1 화합물을 가수분해하여 상기 화합물을 99％의 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00276
단계 3
환원성 아민화 반응 조건 하에서 페네틸아민과 실시예 243의 단계 2의 화합 물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율 47％.
Figure 112005014148276-pct00277
실시예 244
3-클로로-4-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00278
단계 1
3-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴의 합성
Figure 112005014148276-pct00279
상기 화합물은 실시예 243의 단계 1에 기재된 바와 같은 염기성 조건 하에서 4-히드록시 벤즈알데히드와 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 친핵성 치환 반응시켜 제조하였다. 수율 91％.
Figure 112005014148276-pct00280
단계 2
3-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00281
수율 99％.
Figure 112005014148276-pct00282
단계 3
실시예 242, 단계 2의 화합물을 (상술된 바와 같이) 페네틸아민과 환원성 아민화 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율 48％.
Figure 112005014148276-pct00283
실시예 245
2-클로로-4-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00284
단계 1
2-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴의 합성
Figure 112005014148276-pct00285
무수 DMF(0.2 M) 중의 4-히드록시 벤즈알데히드(1 당량), 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(1 당량) 및 K2CO3(2.5 당량)을 질소 하에 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다(반응은 tlc로 모니터링하였다). 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x50 mL). 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후에 진공 하에서 농축시켰다(DMF의 증발을 돕기 위해 톨루엔을 첨가하였다). 조 혼합물을 용리액이 헥산/에틸 아세테이트(4:1)인 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
수율 84％.
Figure 112005014148276-pct00286
단계 2
2-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00287
DMSO 중의 2-클로로-4-(4-포르밀페녹시)벤조니트릴(1.0 당량) 용액(0.2 M 용액)을 K2CO3(0.5 당량) 및 33％ H2O2로 처리하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 H2O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 2회 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 증발시킨 후, 조 생성물을 적절한 용리액(통상적으로 헥산/에틸 아세테이트 혼합물)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고형물로 수득하였다.
수율 99％.
Figure 112005014148276-pct00288
단계 3
환원성 아민화 반응 조건(상술함) 하에서 페네틸아민을 실시예 245, 단계 2의 화합물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율 34％.
Figure 112005014148276-pct00289
실시예 246
3-플루오로-4-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00290
단계 1
3-플루오로-4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-벤조니트릴의 합성
Figure 112005014148276-pct00291
수율 38％.
Figure 112005014148276-pct00292
단계 2
3-플루오로-4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct00293
수율 88％.
Figure 112005014148276-pct00294
단계 3
환원성 아민화 반응 조건 하에서 3-메틸부틸아민과 실시예 246, 단계 2의 화합물을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
수율 68％.
Figure 112005014148276-pct00295
실시예 247
4-(4-벤질아미노메틸페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00296
단계 1
4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00297
4-플루오로벤조니트릴(3.96 g, 32.7 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드(3.99 g, 32.7 mmol), 디메틸 아세트아미드(100 mL) 및 탄산칼륨(6.8 g, 49 mmol)을 합하여, 교반하고, 130 ℃로 가열하였다. 18 시간 후, 주위 온도까지 냉각시키고, 부분적으로 진공 하에 용매를 제거하여, 100 mL의 물로 희석하였다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고(3 x 150 mL), 유기상을 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 5:95에서 헥산/에틸 아세테이트 50:50으로의 구배를 이용하여 바이오테이지 플래쉬 40L(Biotage Flash 40L) 시스템을 통해 정제하여 표제 화합물(3.6 g, 49％)을 백색 고형물로 수득하였다: 1H NMR(클로로포름-d): 9.95(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.14(m, 4H).
단계 2
4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00298
4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴(3.6 g, 16.1 mmol), 디메틸술폭시드(25 mL), 탄산칼륨(2.1 g, 15.2 mmol), 및 30％ 과산화수소 용액 3 mL를 합하였다. 주위 온도에서 18 시간 교반하였다. 물 100 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 100 mL 및 염수 50 mL로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축하였다. 헥산/에틸 아세 테이트 75:25를 용리액으로 사용하여 바이오테이지 플래쉬 40L 시스템을 통해 정제하여 표제 화합물 3.0 g(77％)을 수득하였다: 1H NMR(클로로포름-d): 9.95(s, 1H), 7.88(m, 4H), 7.12(m, 4H), 5.29-5.14(br m, 2H).
단계 3
메탄올(5 mL) 중에 실시예 247, 단계 2의 4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드(0.1 g, 0.41 mmol), 벤질아민(0.040 g, 0.38 mmol), 4 Å 분자 체(1 g)를 합하여, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.058 g, 1.52 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 66 시간 교반하였다. 5 g SCX 칼럼으로 여과하고, 먼저 디클로로메탄/메탄올 1:1로 용리하였다. 첫 번째 세척물을 버리고, 디클로로메탄/메탄올 중의 2 M 암모니아 1:1로 용리하였다. 용리액을 수집하여 진공 하에 농축시켰다. 2 mm 실리카 판 상에서 디클로로메탄/에탄올/수산화암모늄 90:10:1로 용리하는 크로마토트론으로 정제하여 표제 화합물(0.058 g, 46％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00299
실시예 248
4-(4-페네틸아미노메틸페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00300
(실시예 247, 단계 2의) 4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드(0.39 g, 1.6 mmol), 페네틸아민(0.15 g, 1.2 mmol), 메탄올 20 mL 및 3 Å의 분자 체 2 g을 합하여, 질소 하에 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.18 g, 4.8 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트 (Celite)를 통해 반응 혼합물을 여과하고, 실리카 겔에 흡착시켰다. 클로로포름/에탄올/수산화암모늄 95:5:0.5로 용리하는 바이오테이지 플래쉬 40S를 통해 정제하여 표제 화합물 0.27 g(93％)을 수득하였다: 질량 스펙트럼(이온 분사):m/z = 347.28(M+1); HPLC 체류시간: 6.01 분(본 실험 및 차후 실험들의 HPLC 방법: 15 cm 조르박스(Zorbax) 칼럼 사용, 유량 1 mL/분, 자외선 검출기 254 nM로 설정, 10 분에 걸쳐 ACN/물 중 0.1％ TFA 5:95-95:5).
실시예 249
6-[4-(벤질아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00301
단계 1
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00302
6-클로로니코틴아미드(4.53 g, 28.9 mmol), 4-히드록시벤즈알데히드(3.5 g, 28.9 mmol), 탄산칼륨(6 g, 43.4 mmol), 및 디메틸포름아미드(200 mL)를 합하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 130 ℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL의 물로 희석하고, 디에틸 에테르(4 x 100 mL) 및 디클로로에탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기물들을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카에 흡착시키고, 바이오테이지 플래쉬 40L을 통해 정제(헥산/에틸 아세테이트 50:50에서 에틸 아세테이트 100％로 용리함)하여 표제 화합물(3.2 g, 46％)을 백색 고형물로 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00303
단계 2
메탄올 5 mL 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(0.097 g, 0.4 mmol)를 벤질아민(0.4 mmol) 및 3 Å 분자 체 1 g과 합하였다. 18 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.076 g, 2 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 g SCX 칼럼에 쏟고, 먼저 클로로포름/메탄올 1:1로 세척한 후, 세척물을 클로로포름/메탄올 중의 2 M 암모니아 1:1로 수집하였다. 수집한 물질을 실리카에 흡착시킨 후, ISCO® 콤비플래쉬 16x(ISCO® Combiflash 16x) 시스템을 통해 정제하였다(실리카 카트리지 10 g을 사용하고, 클로로포름/에탄올/수산화암모늄 98:2:2부터 90:10:1로의 구배를 이용하여 용리함).
Figure 112005014148276-pct00304
다음 실시예들은 실시예 249와 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 화합물명 질량 스펙트럼(M+) HPLC 체류시간, 분 순도 ％
250 6-(4-알릴아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드 284 3.87 99
251 6-{4-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 364 0.79 99
252 6-{4-[(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 364 0.87 99
253 6-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 353 0.78 99
254 6-{4-[(3-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 351 0.78 99
255 6-(4-{[푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 324 0.74 100
256 6-(4-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 366 0.83 100
257 6-{4-[(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 418 0.89 99.6
258 6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드 348 5.87 91.2
259 6-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 382 6 98.9
260 6-(4-{[2-(4-술파모일-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 427 5.65 89
261 6-{4-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 362 5.94 99
262 6-{4-[3,3-디페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 438 6.23 98.7
263 6-{4-[{3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 328 5.87 97.2
264 6-(4-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 378 5.91 98.9
265 6-{4-[(2-페닐아미노-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 363 5.87 99.2
266 6-{4-[(2-페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 362 5.94 98.4
267 6-{4-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 349 5.49 98.5
268 6-(4-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 382 5.96 98.7
269 6-{4-[(2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 349 5.47 90.9
270 6-{4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 424 6.16 99
271 6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 314 5.79 99
272 6-{4-[(2-시클로헥실-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 354 6.05 96
273 6-{4-[(2-메틸술파닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 317 5.56 99.6
실시예 화합물명 질량 스펙
트럼(M+)		 HPLC 체류
시간, 분		 순도
％
274 6-{4-[(6-히드록시-헥실아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 344 5.51 99.9
275 6-{4-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 315 5.4 99.9
276 6-(4-데실아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드 384 6.37 98.7
277 6-{4-[(2-에틸-헥실아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 356 6.07 99.7
278 6-(4-{[(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 328 5.54 99.9
279 6-{4-[(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 341 5.41 99.9
280 6-(4-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 356 5.42 99.8
281 6-(4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 338 5.4 99.7
282 6-(4-{[3-(2-메틸-피페리딘-1-일)-프로필아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 383 5.46 99.9
283 6-{4-[(2-디이소프로필아미노-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 371 5.46 99.9
284 6-{4-[(2-시클로헥-1-세닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 352 5.93 99.6
285 6-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드 313 5.94 98
다음 실시예들은 실시예 248과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 화합물명 질량 스펙트럼(M+) HPLC 체류시간, 분 순도 ％
286 4-{4-[(4-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 417 1.02 94
287 4-(4-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 381 0.95 96.7
288 4-{4-[(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 401 0.98 93.4
289 4-{4-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 351 0.84 90
290 4-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드 351 0.84 95.5
291 4-{4-[(2-페닐-프로필아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 361 6.11 97.6
292 4-(4-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 381 6.09 99.1
293 4-(4-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 415 6.2 99.9
294 4-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 365 6.02 99.8
295 4-(4-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 365 6.02 99.9
296 4-(4-{[2-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 365 6.05 99.7
297 4-(4-{[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 407 6.07 99.3
298 4-(4-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드 415 6.2 99.8
299 4-{4-[(2-o-톨릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 361 6.11 99.6
300 4-{4-[(2,2-디페닐-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 423 6.26 99.9
301 4-[4-(3-페닐-프로필아미노)-페녹시]-벤즈아미드 347 1.54 93
302 4-{4-[(2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 339 6.13 97
303 4-{4-[(2,6-디클로로-벤질아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 401 6.02 98.8
실시예 304
Figure 112005014148276-pct00305
메탄올 3 mL 중에 (실시예 247, 단계 2의) 4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드(0.12 g, 0.5 mmol)를 푸란-2-일-메틸아민(0.024 g, 0.25 mmol) 및 3 Å 분자 체 0.5 g과 합하였다. 18 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.046 g, 1.25 mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 5 g SCX 칼럼을 통해, 먼저 클로로포름/메탄올 1:1로 용리하여 세척한 후(세척물은 버림), 클로로포름/MeOH 중의 2 N NH3로 세척하고, 세척물들을 수집하였다. 실리카 겔에 흡착시키고, ISCO® 100 g(10 g 실리카 칼럼)으로 정제하여, 클로로포름/에탄올/수산화암모늄 95:5:0.5로 용리하여 생성물 34 mg을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00306
다음 실시예들은 실시예 304와 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 화합물명 질량 스펙트럼(M+) HPLC 체류시간, 분 순도 ％
305 6-(4-{[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 416 6.06 99.4
306 6-(4-{[2-(2-에톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 392 6.04 99.3
307 6-{4-[(2-o-토릴-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드 362 5.95 99.6
308 6-(4-{[2-(2-페녹시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드 440 6.19 94.7
실시예 309
6-{4-[(2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00307
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(0.61 g, 2.54 mmol)를 2-시클로펜틸-에틸아민(0.38 g, 3.3 mmol), 3 Å 분자 체 2 g, 및 메탄올 10 mL와 합하였다. 질소 하에 18 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.5 g, 13.2 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL)에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨), 여과하여, 진공 하에 농축하였다. 실리카에 흡착시키고, ISCO® 100 g 시스템(클로로포름/에탄올/수산화암모늄 95:5:0.5에서 90:10:1로 용리함) 상에서 정제하여 생성물 0.45 g을 수득하였다. HPLC 체류시간: 5.93 분(순도 98.7％), ESMS(M+): 340.
일반적 방법 및 중간체
친핵성 방향족 치환의 일반적 방법
상응하는 알데히드(1 당량), 6-클로로니코티노니트릴(1 당량) 및 K2CO3(2.5 당량)을 무수 DMF(0.2 M) 중에 용해하여, 질소 하에 약 110 ℃에서 약 1 시간 동안 가열하였다(반응은 tlc로 모니터링하였다). 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 진공 하에 농축하였다(DMF의 증발을 돕기 위해 톨루엔을 첨가할 수 있다). 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 용리액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 조 혼합물을 정제하였다.
6-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00308
수율 90％.
Figure 112005014148276-pct00309
6-(2,6-디메틸-4-포르밀-페녹시)니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00310
수율 88％.
Figure 112005014148276-pct00311
6-(5-메톡시-4-포르밀-페녹시)니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00312
수율 12％.
Figure 112005014148276-pct00313
일반적 방법: 6-클로로니코틴아미드의 친핵성 방향족 치환
DMF 중 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드(1.0 당량)의 용액(0.2 M 용액)을 K2CO3(1.5 당량) 및 6-클로로니코틴아미드(1.0 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 전자레인지에 넣고 5 분 동안 조사하였다. 반응이 종결되면 혼합물을 냉각하여, H2O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기층을 물과 염수로 2 회 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 증발시킨 후, 조 생성물을 CHCl3:EtOH 7％: NH4OH 0.7％를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고형물로 수득하였다.
6-(4-포르밀-2,5-디메틸 페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00314
수율 38％.
Figure 112005014148276-pct00315
일반적 방법: 환원성 아민화
메탄올(0.1 M) 중 알데히드(1 당량), 아민(1 당량), 4 Å 분자 체(1000 중량％) 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 NaBH4(5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응은 전기분사 MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 경우에 따라 SCX 또는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반적 방법: 카르복스아미드로의 니트릴 가수분해
DMSO 중의 상응하는 니트릴(1.0 당량)의 용액(0.2 M 용액)을 0 ℃에서 K2CO3(0.5 당량) 및 33％ H2O2(1.0-2.0 당량)로 처리하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였고, 필요한 경우 추가의 H2O2를 첨가하였다. 12 시간 후, 반응물을 H2O에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하여, 합한 유기층을 물과 염수로 2 회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜, 조 생성물을 적절한 용리액(통상적으로 클로로포름/에탄올/NH4OH, 92.3/7/0.7)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고형물로 수득하였다.
일반적 방법: 메탄술폰산염
THF 중의 상응하는 유기 화합물(1.0 당량)의 용액(0.1 M 용액)을 메탄술폰산(1 당량)으로 처리하여 정제한 후 목적하는 술폰산염을 수득하였다.
실시예 310
6-[4-((2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00316
단계 1
6-[4-((2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00317
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
수율 20％.
Figure 112005014148276-pct00318
단계 2
상술된 바와 같이 니트릴기를 염기성 가수분해하여 아미드를 형성함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 311
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00319
단계 1
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00320
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 정량적 수율로 상기 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00321
단계 2
상술된 방법에 따라 단계 1로 부터의 니트릴의 염기성 가수분해 반응을 통해 표제 아미드를 수득하였다.
실시예 312
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00322
단계 1
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00323
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 정량적 수율로 상기 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00324
단계 2
상술된 방법에 따라 단계 1로부터의 니트릴의 염기성 가수분해 반응을 통해 표제 아미드를 수득하였다.
실시예 313
6-[4-((2-페닐-에틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00325
단계 1
6-[4-((2-페닐-에틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00326
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
정량적 수율.
Figure 112005014148276-pct00327
단계 2
단계 1로부터의 니트릴의 염기성 가수분해 반응을 통해서 표제 아미드를 수득하였다.
정량적 수율.
Figure 112010065191580-pct01462
실시예 314
6-[4-((2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00328
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
수율 94％.
Figure 112005014148276-pct00329
실시예 315
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드 메탄술폰산염
Figure 112005014148276-pct00330
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
정량적 수율.
Figure 112005014148276-pct00331
실시예 316
6-[4-((3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00332
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
정량적 수율.
Figure 112005014148276-pct00333
실시예 317
6-[4-(부틸아미노-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00334
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
정량적 수율.
Figure 112005014148276-pct00335
삭제
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삭제
삭제
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삭제
실시예 319
6-[4-((2-시클로펜틸-에틸아미노)-메틸)-2-에톡시페녹시]니코틴아미드 메타노술폰산염
Figure 112005014148276-pct00338
상술된 적절한 일반적 방법을 따르고 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 상기 화합물을 수득하였다.
수율 89％.
Figure 112005014148276-pct00339
실시예 320
6-[4-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2,5-디메틸페녹시]니코티노아미드
Figure 112005014148276-pct00340
수율 62％.
Figure 112005014148276-pct00341
3-치환된 피페리딘류
일반적 방법
언급이 없는 한 판매원으로부터 얻은 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. 용매는 무수 상태로 구입하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 공기 및 물에 민감한 모든 반응은 질소 분위기 하에 열-건조된 유리기구 중에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 CD3OD, CDCl3, 또는 DMSO-d6를 사용하여 400 MHz 배리언(Varian) 분광계로 기록하였다. 모든 분취용 역상 고성능 크로마토그래피(RP-HPLC)는 크로마실 칼럼(Kromasil® column)(50.8 mm x 25 cm)을 70 분에 걸쳐 10 mL/분 속도로 0.03％ 염산 수용액:아세토니트릴 95:5 → 20:80의 구배를 이용하여 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 와트만 판(Whatman plates)(2.5 x 7.5 mm) 위에서 수행하고, 파라-아니스알데히드(para-anisaldehyde) 또는 과망간산칼륨 착색 후 가 열하여 시각화하였다. 실리카 겔 크로마토그래피는 바이오테이지 예비충전 실리카 겔 칼럼(KP-sil, 60 Å)을 사용하여 수행하였다.
실시예 321
6-[4-(1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00342
단계 1
6-(4-요오도-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00343
4-요오도페놀(6.31 g, 28.7 mmol), 6-클로로-니코틴아미드(4.51 g, 28.8 mmol), 탄산칼륨(10.0 g, 72.4 mmol), 및 디메틸아세트아미드(145 mL)를 합하고, 교반하여, 200 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에, 주위 온도로 냉각하고 물(600 mL)로 희석하여, 여과하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 백색/갈색 고형물로 8.27 g(85％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00344
단계 2
비스(피나콜레이토)디보론(0.437 g, 1.72 mmol), 아세트산칼륨(0.454 g, 4.62 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.0273 g, 0.0492 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(0.0377 g, 0.0461 mmol)과 합하여, 질소로 플러싱하고, 디옥산(10 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 1-벤질-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일 에스테르(문헌[Zheng, Q.; Yang, Y.; Martin, A. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2235-2238] 참조)(0.503 g, 1.56 mmol) 용액으로 처리하여, 교반하고 80 ℃로 가열하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 진공 하에 건조시켰다. 조 보로네이트, 탄산칼륨(0.650 g, 4.70 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물을 디클로로메탄(0.0777 g, 0.0951 mmol)과 합하여, 디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-(4-요오도-페녹시)-니코틴아미드(0.582 g, 1.71 mmol) 용액으로 처리하고, 교반하여, 80 ℃로 가열하였다. 4.5 시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물(30 mL)로 희석하여, 에틸 아세테이트로 추출(3 x 30 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 씻고(1 x), 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10:1로부터 5:1 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.175 g(29％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00345
실시예 322
(±)-6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00346
실시예 321의 생성물(0.0421 g, 0.0998 mmol), 10％ Pd-C(2 약주걱 분량), 및 메탄올(2.0 mL)을 합하였다. 수소 기체가 든 한 풍선을 수용액을 통해 버블링하고 약 1 atm 하에 교반하였다. 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 농축하고, 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0129 g(39％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00347
실시예 323
(±)-6-[4-(1-벤질-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00348
아세토니트릴(2.0 mL)중 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(0.0298 g, 0.101 mmol), 벤즈알데히드(0.0108 mL, 0.106 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.0310 mg, 0.146 mmol)을 합하였다. 메탄올(0.5 mL)을 첨가하여 불용성 출발 물질을 용해하였다. 15 분 후에 벤즈알데 히드(0.0200 mL, 0.197 mmol)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.0083 g, 0.219 mmol)를 첨가하여 10 분 동안 교반하여, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(30:1 에틸 아세테이트:헥산 → 20:1 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0223 g(57％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00349
실시예 324
(±)-6-[4-(1-시클로헥실메틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00350
6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(메탄올 중 0.12 M 모액 0.96 mL, 0.0344 g, 0.116 mmol) 및 시클로헥산카르복스알데히드(0.021 mL, 0.173 mmol)을 합하고, 밤새 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.0108 g, 0.285 mmol)를 첨가하고, 4.5 시간 동안 교반하여, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 → 10:1 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0085 g(19％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00351
실시예 325
(±)-6-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00352
6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(메탄올 중 0.12 M 모액 0.95 mL, 0.0341 g, 0.115 mmol) 및 포름알데히드(수중 37％w/w, 0.014 mL, 0.156 mmol)를 합하여 밤새 교반하였다. 소듐 보로히드라이드(0.0128 g, 0.338 mmol)를 첨가하여 교반하였다. 4.5 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 에틸 아세테이트:메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올)로 정제한 후, 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 2 M 암모니아(메탄올 중 2 M)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.02215 g(60％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00353
실시예 326
(±)-6-[4-(1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00354
실시예 324와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(메탄올 중 0.12 M 모액 0.98 mL, 0.0343 g, 0.115 mmol), 3-플루오로-벤즈알데히드(0.0180 mL, 0.170 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.0102 g, 0.270 mmol)로 백색 발포체인 표제 화합물을 0.0193 g(41％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00355
실시예 327
(±)-6-[4-(1-(2-플루오로-벤질)-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00356
실시예 324와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(0.0305 g, 0.103 mmol), 2-플루오로-벤즈알데히드(0.0160 mL, 0.152 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.0093 g, 0.246 mmol)로 백색 발포체인 표제 화합물을 0.0179 g(43％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00357
실시예 328
(±)-6-[4-(1-헥실-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00358
실시예 324와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(0.0260 g, 0.0874 mmol), 헥산알(0.0195 mL, 0.162 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.0076 g, 0.200 mmol)로 회백색 발포체인 표제 화합물을 0.0100 g(30％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00359
실시예 329
(±)-6-{4-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00360
실시예 324와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(0.0252 g, 0.0847 mmol), 이소발레르알데히드(0.0165 mL, 0.154 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.0082 g, 0.217 mmol)로 회백색 발포체인 표제 화합물을 0.0100 g(32％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00361
실시예 330
(±)-6-[4-(1-페네틸-피페리딘-3-일)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00362
디메틸포름알데히드(0.96 mL) 중에 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물)(0.0237 g, 0.0797 mmol), (2-브로모에틸)벤젠(0.0108 mL, 0.0791 mmol), 및 탄산칼륨(0.0237 g, 0.171 mmol)을 합하여, 15 분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 메탄올 중 2 M 암모니아)로 정제하여 회백색 발포체인 표제 화합물을 0.0204 g(64％) 제공 하였다:
Figure 112005014148276-pct00363
실시예 331
(±)-6-{4-[1-(2-시클로헥실-에틸)-피페리딘-3-일]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00364
디메틸포름아미드(1.0 mL) 중에 6-(4-피페리딘-3-일-페녹시)-니코틴아미드(실시예 322 화합물의 유리 염기)(0.0255 g, 0.0858 mmol), 1-브로모-2-시클로헥실에탄(0.0150 mL, 0.0958 mmol), 및 탄산칼륨(0.0245 g, 0.177 mmol)을 합하여 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올) 및 실리카 겔 크로마토그래피(15:1 → 10:1 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 회백색 발포체인 표제 화합물을 0.0146 g(42％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00365
실시예 332
6-[4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00366
단계 1
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00367
디메틸아세트아미드(190 mL) 중에 4-히드록시 벤즈알데히드(7.201 g, 59.0 mmol), 6-클로로니코틴아미드(9.605 g, 57.5 mmol), 및 탄산칼륨(19.86 g, 143.7 mmol)을 합하였다. 교반하고 130 ℃로 가열하였다. 18 시간 후, 주위 온도로 냉각하고 물(600 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출(3 x 500 mL)하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(1 x) 및 염수(1 x)로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트:헥산 → 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 6.852 g(49 ％, 90％ 순도) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00368
단계 2
6-[4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00369
메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(상기 단계 1로부터)(0.300 g, 1.24 mmol) 및 1-벤질피페라진(0.35 mL, 2.01 mmol)을 합하여 주위 온도에서 교반하였다. 15 시간 후, 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 첨가하고 교반하였다. 1 시간 후, 백색 침전물을 여과하고 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.283 g(57％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00370
실시예 333
6-[4-(4-페네틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00371
실시예 332와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(10 mL) 중 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.304 g, 1.26 mmol), 1-(2-페네틸)피페라진(0.360 g, 1.89 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.109 g, 2.88 mmol)로 표제 화합물을 백색 고형물로 0.246 g 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00372
실시예 334
6-[4-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00373
메탄올(11 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.303 g, 1.25 mmol) 및 1-시클로펜틸 피페라진(0.198 g, 1.28 mmol)을 합하여 교반하였다. 15.5 시간 후, 소듐 보로히드라이드(0.109 g, 2.88 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 → 4:1 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로 0.172 g(36％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00374
실시예 335
(±)-6-{4-[4-(1-페닐-에틸)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00375
실시예 332와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올 (10 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.307 g, 1.27 mmol), 1-(1-페닐에틸)피페라진(0.365 g, 1.92 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 사용하여 1 일 후에 표제 화합물을 백색 고형물로 0.122 g(23％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00376
실시예 336
6-[4-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00377
실시예 334와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.300 g, 1.24 mmol), 1-벤즈히드릴-피페라진(0.470 g, 1.86 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.111 g, 2.93 mmol) 를 사용하여 역상 HPLC를 통한 추가의 정제 이후에, 황색 발포체인 표제 화합물을 0.143 g(24％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00378
실시예 337
6-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00379
메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.299 g, 1.23 mmol), 1-(4-플루오로-페닐)-피페라진, 비스 염산염(0.314 g, 1.24 mmol), 트리에틸아민(0.36 mL, 2.58 mmol)을 합하여 교반하였다. 23 시간 후, 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 1 일 후, 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25:1 → 4:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.107 g(21％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00380
실시예 338
6-[4-(4-페닐-피페라진-1일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00381
실시예 334와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.302 g, 1.25 mmol), 1-페닐-피페라진(0.192 mL, 1.26 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.110 g, 2.91 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0627 g(13％) 제공하였다. 크로마토그래피 용매: 25:1 메틸렌 클로라이드:메탄올.
Figure 112005014148276-pct00382
실시예 339
6-[4-(4-시클로헥실-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00383
실시예 334와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.299 g, 1.23 mmol), 1-시클로헥실-피페라진(0.208 g, 1.24 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.107 g, 2.83 mmol) 를 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.158 g(32％) 제공하였다(크로마토그래피 용매: 20:1 → 10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올).
Figure 112005014148276-pct00384
실시예 340
6-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00385
실시예 334와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.304 g, 1.26 mmol), 1-이소프로필-피페라진(0.161 g, 1.26 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.158 g(32％) 제공하였다(크로마토그래피 용매: 에틸 아세테이트 → 7:3 에틸 아세테이트:메탄올):
Figure 112005014148276-pct00386
실시예 341
(3R)-6-{4-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00387
키랄
실시예 334와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.300 g, 1.24 mmol), (3R)-1-벤질피롤리딘-3일 아민(0.22 mL, 1.27 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 사용하여 백색 발포체인 표제 화합물을 0.154 g(31％) 제공하였다(크로마토그래피 용매: 에틸 아세테이트 → 4:1 에틸 아세테이트:메탄올):
Figure 112005014148276-pct00388
실시예 342
(3S)-6-{4-[(1-벤질-피롤리딘-3-일아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00389
키랄
실시예 334와 유사한 방법을 사용하여, 메탄올(12 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.300 g, 1.24 mmol), (3S)-1-벤질피롤리딘-3일 아민(0.21 mL, 1.22 mmol), 및 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 사용하여 백색 발포체인 표제 화합물을 0.214 g(43％) 제공하였다(크로마토그래피 용매: 에틸 아세테이트 → 19:1 에틸 아세테이트:메탄올):
Figure 112005014148276-pct00390
실시예 343
(±)-6-[4-(2-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00391
메탄올(6.0 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.152 g, 0.628 mmol), 2-페닐-피페리딘 염산염(0.122 g, 0.620 mmol), 트리에틸아민(0.178 mL, 1.28 mmol)을 합하여 교반하였다. 21 시간 후, 소듐 보로히드라이드(0.108 g, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 약 24 시간 후, 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25:1 → 4:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)로 정제한 후, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0047 g(2％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00392
실시예 344
(±)-6-[4-(2-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00393
1,2-디클로로에탄(9.0 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.150 g, 0.619 mmol), 2-페닐-피롤리딘(0.095 g, 0.64 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.194 g, 0.915 mmol), 및 아세트산(0.051 mL, 0.891 mmol)을 합하였다. 약 24 시간 후, 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올)로 정제하고 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 중 용해하고, 디옥산 중 4 N 염산으로 처리하였다. 백색 침전물을 진공 여과를 통해 단리하였다. 고형물은 진공에서 대략 3 분 후에 황색을 띤 시럽이 되었다. 1,4-디옥산 중에 잔류물을 용해하고 농축시켜 백색/황색 발포체인 표제 화합물을 0.0100 g(3.9％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00394
실시예 345
(±)-6-[4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00395
3-페닐-피롤리딘 인산염(0.152 g, 1.03 mmol)을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올)로 유리 염기로 전환하여 농축하였다. 유리 염기를 1,2-디클로로에탄(9.5 mL) 중에 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.150 g, 0.618 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.201 g, 0.948 mmol), 및 아세트산(0.053 mL, 0.891 mmol)과 합하여 주위 온도에서 교반하였다. 1 일 후에, 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 메탄올 중 2 M 암모니아)로 정제하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 0.204 g(88％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00396
실시예 346
6-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00397
실시예 342와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 4-페닐-피페리딘 염산염(0.0823 g, 0.416 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.415 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.136 g, 0.642 mmol), 및 아세트산(0.034 mL, 0.594 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.150 g(94％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00398
실시예 347
(±)-6-[4-(3-페닐-아제판-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00399
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-페닐-아제판 푸마르산염(0.122 g, 0.419 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.415 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.129 g, 0.609 mmol), 및 아세트산(0.034 mL, 0.594 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.154 g(93％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00400
실시예 348
(±)-6-[4-(4-페닐-아제판-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00401
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-페닐-아제판 염산염(0.0874 g, 0.413 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.101 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.131 g, 0.618 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 → 10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0368 g(22％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00402
실시예 349
6-[4-(4,4-디페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00403
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 4,4-디페닐-피페리딘(0.100 g, 0.421 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.102 g, 0.419 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.133 g, 0.627 mmol), 및 아세트산(0.038 mL, 0.664 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0871 g(45％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00404
실시예 350
6-[4-(3,3-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00405
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3,3-디페닐-피롤리딘 염산염(0.107 g, 0.412 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드 (실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.415 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.133 g, 0.628 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.196 g(106％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00406
실시예 351
6-[4-(2,2-디페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00407
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3,3-디페닐-피롤리딘 염산염(0.108 g, 0.416 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.101 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.132 g, 0.623 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0646 g(34％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00408
실시예 352
6-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00409
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 피페리딘(0.041 mL, 0.414 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.413 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.131 g, 0.618 mmol), 및 아세트산(0.036 mL, 0.629 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 → 3:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.114 g(88％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00410
실시예 353
(±)-6-[4-(1,2,4,4a,9,9a-헥사히드로-3-아자-플루오렌-3-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00411
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 4-(1,2,4,4a,9,9a-헥사히드로-3-아자-플루오렌 염산염(0.0866 g, 0.413 mmol), 6-(4- 포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.413 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.131 g, 0.618 mmol), 및 아세트산(0.034 mL, 0.594 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 → 10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.0966 g(58％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00412
실시예 354
(±)-6-{4-[3-(2-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00413
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-(2-클로로-페닐)-피페리딘 푸마르산염(0.128 g, 0.410 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.101 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.129 g, 0.609 mmol), 및 아세트산(0.034 mL, 0.594 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(20:1 → 10:1 메틸렌 클로라이드:메탄올) 및 역상 HPLC를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.109 g(62％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00414
실시예 355
(±)-6-{4-[3-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00415
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-(3-클로로-페닐)-피페리딘 푸마르산염(0.129 g, 0.414 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.413 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.132 g, 0.623 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 역상 HPLC를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.129 g(70％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00416
실시예 356
(±)-6-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미 드
Figure 112005014148276-pct00417
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)피페리딘 염산염(0.110 g, 0.414 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.413 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.130 g, 0.613 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(25:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.142 g(75％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00418
실시예 357
(±)-6-[4-(3-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00419
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-메틸-피페리딘(0.0420 g, 0.423 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.101 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.129 g, 0.610 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 → 7:3 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.0400 g(29％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00420
실시예 358
(±)-6-[4-(3-페네틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00421
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-페네틸-피페리딘(0.0789 g, 0.417 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.101 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.129 g, 0.610 mmol), 및 아세트산(0.038 mL, 0.664 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(25:1 → 8:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.085 g(49％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00422
실시예 359
(±)-6-[4-(3-펜프로필-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00423
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-페닐프로필-피페리딘(0.0993 g, 0.414 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.100 g, 0.413 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.129 g, 0.610 mmol), 및 아세트산(0.038 mL, 0.664 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(15:1 → 8:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.0977 g(55％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00424
실시예 360
(±)-6-[4-(3-펜질-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00425
단계 1
(±)-3-벤질-피페리딘
Figure 112005014148276-pct00426
아세트산(30 mL) 중에 3-벤질-피리딘(0.524 g, 3.10 mmol) 및 탄소상 10％ 팔라듐(0.165 g)을 합하여 60 ℃에서 60 psi의 H2 기압 하에 교반하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올) 및 실리카 겔 크로마토그래피(10:1 → 3:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 0.225 g(42％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00427
단계 2
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-벤질-피페리딘(0.0748 g, 0.427 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.101 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.130 g, 0.613 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(15:1 → 8:1 메틸렌 클로라이드:메탄올)를 거친 후, 백색 발포체인 표제 화합물을 0.0626 g(37％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00428
실시예 361
(±)-6-[4-(3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00429
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(20.0 mL) 중에 3-페닐-피페리딘 염산염(0.413 g, 2.09 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.500 g, 0.417 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.656 g, 3.10 mmol), 및 아세트산(0.172 mL, 3.00 mmol)을 사용하여 역상 HPLC를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.508 g(64％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00430
실시예 362
(±)-6-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00431
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(0.117 g, 0.542 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.111 g, 0.458 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.135 g, 0.637 mmol), 및 아세트산(0.034 mL, 0.594 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(12:1 메틸렌 클로라이드:메탄올) 및 역상 HPLC를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0938 g(51％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00432
실시예 363
(±)-6-{4-[3-(2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00433
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(0.118 g, 0.547 mmol), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.109 g, 0.450 mmol), 소듐 트리아세톡시보로 히드라이드(0.132 g, 0.623 mmol), 및 아세트산(0.035 mL, 0.611 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(12:1 메틸렌 클로라이드:메탄올) 및 역상 HPLC를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0511 g(26％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00434
실시예 364
(±)-6-[4-(3-시클로헥실-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00435
단계 1
(±)-3-시클로헥실-피페리딘
Figure 112005014148276-pct00436
메탄올(50 mL) 중에 3-페닐-피페리딘 염산염(0.206 g, 1.04 mmol) 및 알루미나상 5％ 로듐(0.112 g, 0.0544 mmol)을 합하여 50 ℃에서 60 psi의 H2 기압 하에 교반하였다. 4 일 후, 반응 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX 수지, 메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올)로 정제하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 화 합물을 0.164 g(생성물:출발 물질의 3:1 혼합물) 제공하였다: 질량 스펙트럼 (전기분사): m/z = 168.1 (M+1 - 생성물), 162.1 (M+1 - 출발 물질).
단계 2
실시예 345와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(10.0 mL) 중에 3-시클로헥실-피페리딘 및 3-페닐 피페리딘의 혼합물(상기 단계 1로부터)(3:1, 0.118 g), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드(실시예 332, 단계 1의 화합물)(0.183 g, 0.755 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.247 g, 1.16 mmol), 및 아세트산(0.067 mL, 1.17 mmol)로 역상 HPLC를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.155 g(37％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00437
실시예 365
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피페리딘-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00438
단계 1
6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00439
디메틸아세트아미드(18 mL) 중에 4-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드(0.502 g, 3.69 mmol), 6-클로로-니코티노니트릴(0.510 g, 3.68 mmol), 및 탄산칼륨(1.28 g, 9.26 mmol)을 합하여 100 ℃까지 가열하였다. 1 시간 후, 주위 온도까지 냉각하고, 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하여, 에틸 아세테이트로 추출(3 x 50 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 → 에틸 아세테이트 구배/1.5 L)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고형물로 0.784 g(89％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00440
단계 2
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피페리딘-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00441
3-페닐 피페리딘 염산염(0.652 g, 3.30 mmol)을 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올)를 사용하여 유리 염기로 전환하고 농축하였다. 상기 유리 염기를 1,2-디클로로에탄(33 mL) 중에 6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴(상기 단계 1로부터)(0.748 g, 3.29 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(1.05 g, 4.95 mmol), 및 아세트산(0.30 mL, 5.24 mmol)과 합하여 주위 온도에서 교반하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(aq)으로 세척(2 x 50 mL)하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 → 2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 발포체인 표제 화합물을 0.878 g(70％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00442
단계 3
본원에 여러번 기재된 바와 같이 단계 2의 니트릴을 가수분해하여 최종 생성물인 아미드를 수득할 수 있었다.
실시예 366
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00443
단계 1
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00444
실시예 362와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(50 mL) 중에 3-페닐-피롤리딘 인산염(1.543 g, 6.29 mmol), 6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴(실시예 365, 단계 1의 화합물)(1.499 g, 6.30 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(2.00 g, 9.44 mmol), 및 아세트산(0.58 mL, 10.1 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(19:1 → 1:3 헥산:에틸 아세테이트)를 거친 후, 표제 화합물을 투명 시럽으로 1.65 g(71％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00445
단계 2
다른 니트릴에 대해 상기 논의된 바와 같이 (±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴의 염기성 가수분해는 목적 니코틴아미드 생성물을 수득하는데 유용하였다.
실시예 367
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00446
단계 1
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00447
실시예 365, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(4.0 mL) 중에 3-페닐-아자판(0.0610 g, 0.348 mmol), 6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴(실시예 365, 단계 1의 화합물)(0.0816 g, 0.342 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.110 g, 0.519 mmol), 및 아세트산(0.032 mL, 0.56 mmol)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올) 및 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 → 1:1 헥산:에틸 아세테이트)를 거친 후, 표제 화합물을 황색 오일로 0.0899 g(65％) 제공하였다(수성 후처리 없음): 질량 스펙트럼(전기분사): m/z = 398.2(M+1)
단계 2
상기 니트릴을 염기성 조건 하에 가수분해하여 목적 니코틴아미드 화합물을 수득하였다.
실시예 368
(±)-6-[2-메틸-4-(4-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00448
단계 1
(±)-6-[2-메틸-4-(4-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00449
실시예 365, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(5.0 mL) 중에 3-페닐-아자판(0.0957 g, 0.548 mmol), 6-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴(실시예 365, 단계 1의 화합물)(0.103 g, 0.420 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.110 g, 0.651 mmol), 및 아세트산(0.034 mL, 0.594 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(4:1 → 1:1 헥산:에틸 아세테이트)를 거친 후, 표제 화합물을 황색 오일로 0.144 g(84％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00450
단계 2
상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이, 단계 1의 니트릴 화합물을 염기성 조 건 하에 가수분해하여 상응하는 니트릴을 수득하였다.
실시예 369
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피페리딘-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드 메탄술폰산염
Figure 112005014148276-pct00451
디메틸술폭시드(11.0 mL,) 중에 (±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피페리디닐메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(실시예 365, 단계 2의 화합물)(0.878 g, 2.29 mmol) 및 탄산칼륨(0.159 g, 1.15 mmol)을 합하였다. 혼합물을 30％ 과산화수소 용액(aq)(0.77 mL, 6.79 mmol)으로 처리하여, 주위 온도에서 교반하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출(3 x 30 mL)하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물은 1H NMR 및 역상 HPLC에 의해 순수하였다. 생성물을 테트라히드로푸란(12 mL) 중에 용해하고 메탄술폰산(0.148 mL, 2.28 mmol)으로 처리하였다. 백색 침전물이 형성되었고 3 분 이내에 오일 형태로 전환되었다. 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해하고 농축하였다. 생성물 순도는 역상 HPLC로 82％ 였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 농축하여, 메탄올:디에틸 에테르(2:5, 16 mL)로 재결정하고, 생성물을 진공 여과에 의해 단리하여 표제 화합물을 백색/황갈색 결정으로 0.0941 g(10％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00452
실시예 370
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1일-메틸)-페녹시]-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00453
디메틸술폭시드(10.0 mL) 중에 (±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-피롤리딘-1일-메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(실시예 366 화합물)(0.642 g, 1.74 mmol) 및 탄산칼륨(0.125 g, 0.904 mmol)을 합하고, 30％ 과산화수소 용액(aq)(0.60 mL, 5.3 mmol)으로 처리하여, 주위 온도에서 교반하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출(3 x 25 mL)하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하여 표제 화합물(유리 염기)을 백색 고형물로 0.660 g(98％) 제공하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중에 용해하고 4 N 염산/디옥산(0.47 mL, 1.87 mmol)으로 처리하였다. 일부 분해가 발생하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.184 g(25％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00454
실시예 371
(±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-아제판-1-일 메틸)-페녹시]-니코틴아미드 염산염
Figure 112005014148276-pct00455
디메틸술폭시드(2.0 mL) 중에 (±)-6-[2-메틸-4-(3-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(실시예 367 화합물)(0.0876 g, 0.220 mmol) 및 탄산칼륨(0.0152 g, 0.11 mmol)을 합하여, 30％ 과산화수소 용액(aq)(0.075 mL, 0.66 mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(3 x 10 mL)하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 0.0191 g(19％) 제공하였다: 고해상 질량 스펙트럼(전기분사): C26H30N3O2에 대한 m/z 계산치 416.2338, 실측치 416.2347; 체류 시간: 3.834 분. 유리 염기의 HCl 염은 공지된 프로토콜에 의해 제조되었다.
실시예 372
(±)-6-[2-메틸-4-(4-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00456
실시예 371과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸술폭시드 중에 (±)-6-[2-메틸-4-(4-페닐-아제판-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(실시예 368 화합물)(0.246 g, 0.642 mmol), 탄산칼륨(0.0429 g, 0.310 mmol), 및 30％ 과산화수소 용액(aq)(0.220 mL, 1.94 mmol)으로 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 → 2 M 암모니아/메탄올)를 거친 후, 표제 화합물을 백색 고형물로 0.223 g(87％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00457
실시예 373
(±)-6-[2-플루오로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00458
단계 1
6-(2-플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00459
실시예 365, 단계 1과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸아세트아미드(100 mL) 중에 4-히드록시-3-플루오로-벤즈알데히드(3.00 g, 21.4 mmol), 6-클로로-니코티노니트릴(2.98 g, 21.5 mmol), 및 탄산칼륨(7.40 g, 53.5 mmol)을 사용하여 100 ℃에서 6 시간 지난 후에 표제 화합물을 황색 고형물로 3.77 g(73％) 제공하였다(실리카 겔 크로마토그래피 조건: 19:1 → 1:4 헥산:에틸 아세테이트):
Figure 112005014148276-pct00460
단계 2
(±)-6-[2-플루오로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00461
실시예 365, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(8.0 mL) 중에 3-페닐-피롤리딘(0.169 g, 1.15 mmol), 6-(4-포르밀-2-플루오로-페녹시)-니코티노니트릴(실시예 375, 단계 1의 화합물)(0.200 g, 0.826 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.262 g, 1.24 mmol), 및 아세트산(0.071 mL, 1.24 mmol)을 사용 하여 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸 아세테이트)를 거친 후, 표제 화합물을 투명 시럽으로 0.231 g(75％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00462
단계 3
실시예 371과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸술폭시드(6.0 mL) 중에 (±)-6-[2-플루오로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(실시예 375, 단계 2의 화합물)(0.225 g, 0.603 mmol), 탄산칼륨(0.0425 g, 0.308 mmol), 및 30％ 과산화수소 용액(aq)(0.203 mL, 1.79 mmol)으로 표제 화합물을 백색 고형물로 0.197 g(83％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00463
실시예 374
6-[2-(5-메틸헥실)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00464
DMF(5.3 mL) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코 틴아미드(실시예 447, 파트 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3(0.366 g, 2.65 mmol), 및 1-브로모-5-메틸헥산(0.199 g, 1.05 mmol)을 혼합하였다. 50 ℃에서 밤새 가열한 후, 3.5 시간 동안 온도를 80 ℃까지 올렸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 물(1 X 30 mL) 및 염수(1 X 30 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％에서 15％(메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS ES+ 382.2(M+H)+, C23H31N3O2에 대한 HRMS 계산치 382.2492(M+H)+, 실측치 382.2495, 시간 0.46 분; HPLC [YMC-프로팩 C-18(150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 1.0 mL/분으로 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.4 분, 순도 97.7％.
실시예 375
6-(2-메톡시-4-{[2-(4-메틸시클로헥실)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 메탄술폰산염
Figure 112005014148276-pct00465
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드(실시예 414, 파트 B)(0.100 g, 0.367 mmol), 2-(4-메틸시클로헥실)에틸아민(0.0571 g, 0.404 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 두었다. 메탄올(3.6 mL)을 첨가하고, 뚜껑을 닫은 후, 혼합물을 밤새 교반하였다. NaBH4(2 회로 나누어 대략 3-5 당량)를 첨가하고 가스 분출이 그칠 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g ISCO® 예비 충전된 칼럼에 직접 장입시켰다. 칼럼을 실온의 진공 오븐 중에서 건조하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 에서 15％(메탄올 중 2.0 M NH3)로 10 g ISCO® 칼럼을 통한 용리에 의해 정제하여 6-(2-메톡시-4-{[2-(4-메틸시클로헥실)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드를 수득하였다. 화합물을 디클로로메탄(2.5 mL) 중에 용해하고, 디클로로메탄 중에 0.50 M 메탄술폰산 1 당량을 첨가하였다. 잠깐 동안 용액을 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다: TOF MS ES+ 398.2 (M+H)+, C23H32N3O3에 대한 HRMS 계산치 398.2444(M+H)+, 실측치 398.2440, 시간 0.52 분; C23H31N3O30.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 57.35; H, 7.22; N, 8.36. 실측치: C, 57.33; H, 6.94; N, 8.34.
실시예 376
(±)-6-[2-에톡시-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00466
단계 1
6-(2-에톡시-4-포르밀-페녹시)-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00467
실시예 365, 단계 1과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸아세트아미드(90 mL) 중 3-에톡시-4-히드록시-벤즈알데히드(3.00 g, 18.0 mmol), 6-클로로-니코티노니트릴(2.65 g, 18.0 mmol), 및 탄산칼륨(6.62 g, 45.2 mmol)을 사용하여 100 ℃에서 3 시간 후에(정제 없이), 표제 화합물을 황색/백색 고형물로 4.52 g(93％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00468
단계 2
(±)-6-[2-에톡시-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00469
실시예 365, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(7.5 mL) 중 3-페닐-피롤리딘(0.150 g, 1.02 mmol), 6-(4-포르밀-2-에톡시-페녹시)-니코티노니트릴(0.201 g, 0.749 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.237 g, 1.12 mmol), 및 아세트산(0.064 mL, 1.12 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)를 거친 후, 표제 화합물을 투명 시럽으로 0.182 g(61％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00470
단계 3
Figure 112005014148276-pct00471
실시예 371과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸술폭시드 중 (±)-6-[2-에톡시-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(상기 단계 2), 탄산칼륨(대략 0.5 당량), 및 30％ 과산화수소 용액(aq)(대략 3 몰 당량)을 사용하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 377
(±)-6-[2-클로로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00472
단계 1
Figure 112005014148276-pct00473
실시예 365와 유사한 방법을 사용하여, 디메틸아세트아미드(95 mL) 중 4-히드록시-3-클로로-벤즈알데히드(3.00 g, 19.2 mmol), 6-클로로-니코티노니트릴(2.65 g, 19.1 mmol), 및 탄산칼륨(6.62 g, 47.9 mmol)을 100 ℃에서 4 시간 후에(실리카 겔 크로마토그래피 조건: 19:1 헥산:에틸아세테이트 → 에틸 아세테이트), 1:1 헥산:디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물을 황색 고형물로 2.32 g(47％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00474
단계 2
(±)-6-[2-클로로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00475
실시예 365, 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 1,2-디클로로에탄(10.7 mL) 중 3-페닐-피롤리딘(0.160 g, 1.09 mmol), 6-(4-포르밀-2-클로로-페녹시)-니코티노니트릴(0.250 g, 0.966 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(0.308 g, 1.45 mmol), 및 아세트산(0.090 mL, 1.57 mmol)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)를 거친 후, 표제 화합물을 투명 시럽으로 0.202 g(54％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00476
단계 3
실시예 371과 유사한 방법을 사용하여, 디메틸술폭시드(5.0 mL) 중 (±)-6-[2-클로로-4-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코티노니트릴(상기 단계 2)(0.198 g, 0.508 mmol), 탄산칼륨(0.0337 g, 0.244 mmol), 및 30％ 과산화수소 용액(aq)(0.180 mL, 1.59 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 황색을 띤 시럽으로 0.126 g(61％) 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct00477
실시예 378
6-(3-페네틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00478
단계 1: N-(2,2-디메톡시에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드
Figure 112005014148276-pct00479
포화 수성 NaHC03/CHC13 (4 L/5.5 L)중 (메틸아미노)아세트알데히드 디메틸 아세탈 (365 mL, 2.84 mol, 1.05 당량)을 22 L 반응 플라스크에서 실온에서 용해하였다. 3-메톡시펜아세틸 클로라이드 (500 g, 2.71 mol, 1.0 당량)를 첨가 깔대기를 통해 30 분에 걸쳐 반응 플라스크에 첨가하였다 (탈기를 제어하기에 효율적인 속도로 첨가함). 2상의 혼합물을 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응의 완결은 TLC (헥산/에틸 아세테이트)로 측정하였다. CHCl3 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카 플러그 (1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킴)로 정제하여 N-(2,2-디메톡시에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (용매를 함유하는 생성물)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.26-7.20 (m, 1H); 6.84-6.77 (m, 3H); 4.52 (t, J = 5.6Hz, 0.7H); 4.4.27 (t, J = 5.6 Hz, 0.3H); 3.79 (2 개의 일중항, 총 3H), 3.77 (s, 0.7H); 3.70 (s, 1.3H); 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 1.3H); 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 0.7H); 3.38 (2 개의 일중항, 총 6H) ; 3.05 (s, 2H); 2.99 (s,1H).
단계 2: 8-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로벤조[d]아제핀-2-온
Figure 112005014148276-pct00480
농축된 HCl (3.5 L)을 HOAc (3.5 L) 중에 용해된 N-(2,2-디메톡시에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸아세트아미드 (790 g, 2.709 mol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 4 L로 희석하고 이어서 50％ NaOH (4.0 L)로 2 시간에 걸쳐 천천히 켄칭시켰다. 두 층을 분리하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 회백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 실리카 플러그 (1/1 헥산/에틸 아세테이트)에 통과시켜 생성물을 수득하였다 (화합물 N, 460 g, 84％ 수율).
MS 실측치: 204.1 (M+H)+
단계 3: 8-메톡시-3-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[d]아제핀-2-온
Figure 112005014148276-pct00481
탄소 (100 g) 상 5％ 팔라듐을 칭량하여 적합한 용기에 넣고 질소 블랭킷을 유지하면서 에틸 아세테이트 (2 L)로 촉매를 습윤시켰다. 촉매 슬러리를 10 갤론 오토클레이브에 충전하고 질소 퍼지를 유지하면서 에틸 아세테이트 (1 L)로 용기를 헹궜다. 8-메톡시-3-메틸-1,3-디히드로벤조[d]아제핀-2-온 (920 g, 4.5 mol)을 오토클레이브에 첨가하고 에틸 아세테이트 (4 L)로 헹궜다. 오토클레이브를 질소로 퍼지하고, 오토클레이브를 밀봉하고 800 rpm으로 교반하며 20-30 ℃의 반응 온도를 유지하면서 수소에 의해 50 psi로 가압하였다. 1H NMR에 의해 5 시간 후 반응이 완결되는 것으로 측정되었다. 오토클레이브 내용물을 히플로 (hyflo) 상에서 여과하고 에틸 아세테이트로 헹구고 이어서 여액을 농축하여 생성물 메톡시-3-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[d]아제핀-2-온을 회백색 고형물로서 수득하였다 (868 g, 93％ 수율).
MS 실측치: 206.1 (M+H)+
단계 4: 7-메톡시-3-메틸-2,3,4.5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀
Figure 112005014148276-pct00482
메톡시-3-메틸-1,3,4,5-테트라히드로벤조[d]아제핀-2-온 (375 g, 183 mmol, 1.0 당량)을 THF (2.5 L) 중에 용해시키고 이 용액을 첨가 깔대기를 통해 얼음/아세톤 조에서 냉각시키면서 질소 하에 22 L 반응 용기 내의 에테르/THF (4.5 L/2 L) 중 수소화 리튬 알루미늄 (LAH) (175 g, 457 mmol, 2.5 당량)의 슬러리에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 출발 아미드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응의 완결은 TLC로 측정하였다. 반응 혼합물을 얼음/아세톤 조에서 냉각시키고 연속으로 첨가된 물 (175 mL) 및 5.0 N 수산화 나트륨 용액 (350 mL)으로 2 시간에 걸쳐서 천천히 켄칭시켰다 (탈기, 발열). 슬러리를 여과하고 THF로 고형물을 세척하 였다. 황산나트륨을 여액에 첨가하여 과량의 물을 제거하고, 이어서 여과하였다. 진공 하에 여액을 짙은 오일로 농축시켜서 생성물, 메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (360 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
MS 실측치: 192.1 (M+H)+
단계 5: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct00483
각각 기계적 교반기, 가열 맨틀, 콘덴서 및 질소 버블러가 장착된 22 L 플라스크에서 반응이 이루어졌다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (620 mL, 5.750 mol, 10.0 당량)을 60 ℃에서 질소 하에 22 L 플라스크내의 1,2-디클로로에탄 (8.0 L) 중에 용해된 메톡시-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (110 g, 575 mmol, 1.0 당량)에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액은 다음 2 시간에 걸쳐 짙은 자주색으로 변하였다. 혼합물을 가열하여 환류하고 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결은 TLC로 측정하였다. 반응 플라스크를 냉각시키고 질소 하에 오일로 농축하였다. 메탄올 (4 L) 중에 상기 오일을 용해시키고 22 L 반응 플라스크에 첨가하고 16 시간 동안 실온에서 질소하에 교반하였다. 생성된 용액을 질소 하에 회백색 고형물로 농축하였다 (220 g, 90％ 수율).
단계 6: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-일)에타논
Figure 112005014148276-pct00484
디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해된 트리플루오로아세트산 무수물 (400 mL, 2.780 mol, 1.1 당량)을 0 ℃에서 디클로로메탄 (7.5 L) 및 피리딘 (450 mL, 5.570 mol, 2.2 당량) 중 메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 히드로클로라이드 (541 g, 2.530 mol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응의 완결은 TLC로 측정하였다. 반응을 켄칭시키고 6.0 N HCl (2 × 1 L)로 세척하였다. 유기층을 수집하고 다르코 (Darco, 등록상표) (대략 100g)를 갖는 실리카 플러그 (1 kg)를 사용하여 정제하고 디클로로메탄으로 용리하였다. 용리액을 진공에서 고형물로 농축하였다. 고형물을 실온에서 진공 오븐에서 16 시간 동안 두어 표제 화합물을 수득하였다 (605g, 88％ 수율).
GC/MS (m/e): 273 (M)+
단계 7: 2,2,2-트리플루오로-1-(7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논
Figure 112005014148276-pct00485
2,2,2-트리플루오로-1-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-일)에타논 (10.0 g, 36.6 mmol)을 디클로로메탄 (750 mL) 중에 용해하였다. BBr3 (11.0 mL, 116 mmol)을 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (350 mL)로 켄칭시켰다. 현탁액을 여과하고, 이어서 두 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 × 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (8.62 g, 91％)을 수득하였다: MS ES+ 260 (M+H)+, ES-258 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 8.8 분, 100％ 순도.
단계 8: 6-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00486
2,2,2-트리플루오로-1-(7-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-일)에타논 (0.750 g, 2.89 mmol), 6-클로로니코틴아미드 (0.377 g, 2.41 mmol) 및 K2CO3 (0.833 g, 6.03 mmol)을 딘-스타크 트랩을 갖춘 둥근 바닥 플라스크 플라스크에 첨가하였다. 톨루엔 (6 mL) 및 DMF (18 mL)를 첨가하였다. 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 크실렌과 공비물로서 톨루엔 및 DMF를 제거하였다. 5％ 메탄올/에틸아세테이트 (100 mL) 중에 고형물을 현탁하고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척 하였다. 여액을 농축하고, 이어서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물 (0.312 g, 34.0％)을 수득하였다: MS ES+ 380 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 8.5 분, 순도. 89％
단계 9: 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00487
6-[3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7일옥시]니코틴아미드 (0.306 g, 0.806 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 7.0 M NH3 중에 용해하였다. 둥근 바닥 플라스크를 밀봉하고 교반하지 않고 방치하였다. 3 시간 후, 농축하여 표제 화합물 (0.22 g, 100％)을 수득하였다: MS ES+ 284.1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 1.2 분, 순도. 93％
단계 10: 6-(3-페네틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (0.0500 g, 0.176 mmol) 및 K2CO3 (0.0488 g, 0.353 mmol) 을 DMF (1.0 mL) 중에 취했다. 2-브로모에틸벤젠 (0.0265 mL, 0.194 mmol)을 첨가하고 70 ℃로 밤새 가열하였다. 크실렌과 공비물로서 DMF를 제거하였다. 메탄올로 세척하고 메탄올 중 NH3 2.0 M로 용리시켜 5 g SCX 칼럼으로 정제하였다. 이어서 0 내지 10％ 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS ES+ 388.1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 1.7 분, 100％ 순도.
실시예 379
6-(3-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00488
실시예 378, 파트 J와 유사한 방법을 사용하여, 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H벤조[d]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (파트 I) 및 약간 과량의 벤질 브로마이드를 사용하여 표제 화합물 (0.0291 g, 44.2％)을 수득하였다: TOF ES+ 374.2 (M+H)+, C23H24N302에 대한 HRMS 계산치 374.1869 (M+H)+, 실측치 374.1870, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01 ％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 1.6 분, 100％ 순도.
실시예 380
6-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미딘
Figure 112010065191580-pct01463
파트 A: 4-(페네틸아미노메틸)페놀
Figure 112005014148276-pct00490
4-히드록시벤즈알데히드(1.OO g, 8.12 mmol)를 메탄올 (40.6 mL) 중에 용해하였다. 3 Å 분자 체 및 페네틸아민 (1.02 mL, 8.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (0.341 g, 9.01 mmol)를 첨가하였다. 5 시간 후에, 여과 및 농축하였다. 메탄올로 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하는 10 g SCX 칼럼으로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다: C15H18N0에 대한 HRMS 계산치 228.1388 (M+H)+, 실측치 228.1387, 시간 0.74 분, MS TOF ES+ 228.1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 1.4 분, 100％ 순도.
파트 B: (4-히드록시벤질)페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00491
4-(페네틸아미노메틸)페놀 (0.750 g, 3.30 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 디클로로메탄 (6.5 mL) 중 (BOC)20 (1.08 g, 4.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 19 시간 후에 1.0 N NaOH (75 mL)로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (2 × 200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 × 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 20-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.570 g, 52.8％)을 수득하였다: MS ES+ 328.3 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 272.1 (M+2H-C(CH3)3)+, ES- 326.3 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 14.7 분, 100％ 순도.
파트 C: 6-클로로니코틴아미딘
Figure 112005014148276-pct00492
암모늄 클로라이드 (1.16 g, 21.6 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 0℃로 냉각시키고 톨루엔 (10.8 mL, 21.6 mmol) 중 2.0 M Al(CH3)3을 서서히 첨가하였다 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1990, 31(14), 1969-1972] 참조). 가스 발생 중단 후, 톨루엔 (52 mL) 중 6-클로로니코티노니트릴 (1.00 g, 7.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 CHCl3 (200 mL) 중 실리카 겔의 슬러리에 서서히 부었다. 여과하기 전에 10 분 동안 교반하였다. 여과하고 실리카 플러그를 메탄올 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 메탄올로 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3 을 용리하는 10 g SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (0.458 g, 40.8％)을 수득하였다: MS ES+ 155.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 1.2 분, 순도. 97.2％
파트 D: [(6-클로로피리딘-3-일)이미노메틸]카르밤산 ter-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00493
6-클로로니코틴아미딘 (0.442 g, 2.84 mmol)을 THF (28 mL) 중에 현탁시켰다. THF (4 mL) 중 (BOC)20 (0.620 g, 5.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16.5 시간 후에 농축하였다. 디클로로메탄 중 10-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래 쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.685 g, 94.3％)을 수득하였다: MS ES+ 256.0 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 199.9 (M+2H-C(CH3)3)+, ES- 254.1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 30-99％ 19 분에 걸쳐], tR = 1.5 분, 100％ 순도.
파트 E: 6-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미딘
(4-히드록시벤질)페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.0900 g, 0.275 mmol), [6-클로로피리딘-3-일)이미노메틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.0703 g, 0.275 mmol) 및 K2C03 (0.0950 g, 0.687 mmol)을 DMF (2.7 mL) 중에 취했다. 60 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 추가 22 시간 동안 80 ℃로 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트를 생성된 고형물에 첨가하고 교반 및 여과하였다. 여액을 농축하였다. 디클로로메탄 (0.50 mL)을 고형물에 첨가하고, 이어서 TFA (0.42 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 70％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 플래쉬 40 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 5 g SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올로 세척하고 메탄올 중 7.0 M NH3로 용리하여 표제 화합물 (0.0165 g, 17.3％)을 수득하였다: MS ES+ 347.0 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 243.0 (M+2H-CH2CH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터) 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 30-99％ 19 분에 걸쳐], tR = 4.7 분, 100％ 순도.
실시예 381
6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00494
파트 A: [2-(4-히드록시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00495
티라민 (10.O g, 73.0 mmol)을 THF (200 mL) 중에 현탁시켰다. 0 ℃로 냉각시켰다. THF (43 mL) 중 (BOC)20 (31.8 g, 145 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 20 시간 후에 농축하였다. PrepLC 500A 시스템 상의 두 개의 Waters 500A 칼럼을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS FAB ES+ 238.3 (M+H)+, 기준 피크 182.2 (M+2H-C(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 8.5 분, 100％ 순도.
파트 B: 6-[4-(2-아미노에틸)페녹시]니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00496
[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.00 g, 21.1 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (2.05 g, 14.8 mmol) 및 K2CO3 (5.10 g, 36.9 mmol)를 톨루엔 (37 mL) 및 DMF (111 mL) 중에 취했다. 1.5 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 100 ℃로 냉각하고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 크실렌과 공비물로서 제거하였다.
고형물을 디옥산 (73.8 mL) 중에 현탁시켰다. 디옥산 (73.8 mL) 중 4.0 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 디옥산 (1 × 30 mL), 디옥산 중 50％ 에테르 (1 × 30 mL) 및 에테르 (30 mL)로 세척하였다. PrepLC 500A 시스템 상의 두 개의 Waters 500A를 사용하여 필터 케이크를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: C14H14N3O에 대한 HRMS 계산치 240.1137 (M+H)+, 실측치 = 240.1139, 시간 0.38 분, MS TOF ES+ 240.1 (M+H)+, 기준 피크 223.1 (M-NH2)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 8.5 분, 100％ 순도.
파트 C
6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00497
6-[4-(2-아미노에틸)페녹시]니코티노니트릴 (2.09 g, 8.75 mmol)을 메탄올중에 용해하였다. 3 Å 분자 체 및 벤즈알데히드 (0.89 mL, 8.75 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN (1.10 g)를 첨가하였다. 버블링을 중단한 후에, 여과하였다. 디클로로메탄 중 3％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: C22H20N30에 대한 HRMS 계산치 330.1620 (M+H)+, 실측치 330.1620, 시간 0.39 분, MS TOF ES+ 330.2 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 2.4 분, 100％ 순도.
파트 D: {2-[4-(5-아미노메틸피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}벤질아민
Figure 112005014148276-pct00498
6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]니코티노니트릴 (0.0650 g, 0.197 mmol)을 THF (2.0 mL) 중에 용해하였다. 65 ℃로 가열하고 보레인-디메틸술피드 (0.021mL, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 약 2 시간 동안 계속 가열하였다. 이어서 5.0 N HCl (0.30 mL)을 첨가하였다. 1 시간 20 분 동안 환류 온도로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액이 염기성이 될 때까지 1.0 N NaOH를 첨가하였다. 에테르 (3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3), 메탄올 및 80％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올과 함께 1 g SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올로 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3), 5％ 메탄올 및 85％ 에틸 아세테이트로 용리하는 제 2 플래쉬 40 칼럼을 사용하였다. 생성물을 메탄올과 함께 5 g SCX 칼럼 상에 적재하였다. 칼럼을 메탄올 (4 × 10 mL) 및 메탄올 중 25％ (메탄올 중 2.0 M NH3) (1 × 10 mL)로 세척하였다. 이어서 메탄올 중 50％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하여 표제 화합물 (0.0141 g, 21.7％)을 수득하였다: MS ES+ 334.0 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 227.0 (M-NHCH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 4.8 분, 91.2％ 순도.
파트 E:
6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00499
아미드는 상기 기술한 염기성 가수분해 절차를 따름으로써 앞 단계 C의 니트릴로부터 제조될 수 있다.
실시예 382
5-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]피리딘-2-카르복시아미드
Figure 112005014148276-pct00500
파트 A: 2-브로모-5-플루오로피리딘
Figure 112005014148276-pct00501
적가 깔대기 및 온도계가 장착된 3 목 플라스크에, 48％ HBr (44.4 mL)을 첨가하고 아세톤/CO2 조에서 0 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 2-아미노-5-플루오로피리딘 (10 g, 89.2 mmol)을 12 분에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃ 미만의 온도로 Br2 (13.4 mL, 268 mmol)를 20 분에 걸쳐서 첨가하였다. -10 ℃ 미만으로 반응 혼합물을 냉각시켰다. 물 (50 mL) 중 NaNO2 (15.5 g, 223 mmol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 추가 30 분 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 중 NaOH (33.6 g, 838 mmol)의 용 액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 아세톤/CO2 조를 제거하고 반응 혼합물을 5 ℃로 가온하였다. 상기 용액을 에테르 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (1 × 75 mL) 및 염수 (1 × 75 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 표제 화합물로서 주홍색 고형물 (14.1 g, 89.8％)을 수득하였다: TOF MS EI+ 176.9 (M+H)+, C5H3NBrF에 대한 HRMS 계산치 174.9433, 실측치 174.9438, 시간 2.27 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 7.9 분, 100％ 순도.
파트 B: 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00502
2-브로모-5-플루오로피리딘 (0.750 g, 4.26 mmol) 및 CuCN (0.954 g, 10.7 mmol)을 DMF (10.7 mL) 중에 취했다. 환류 온도로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 냉각시켰다. 10％ HCl 용액 (30 mL) 중 FeCl3ㆍ6H2O (0.654 g)의 용액을 첨가하고 15.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 반응 혼합물이 염기성이 될 때까지 1.0 N NaOH를 첨가하고 디클로로메탄 (3 × 200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 × 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (0.186 g, 31.2％)을 수 득하였다: TOF MS EI+ 140.0(M)+, 기준 피크 EI+ 97.0 (M-CONH)+, C6H5N2OF에 대한 HRMS 계산치 140.0386, 실측치 140.0378, 시간 3.40 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 7.5 분, 100％ 순도.
파트 C:[4-(6-카르바모일피리딘-3-일옥시)벤질]페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00503
(4-히드록시벤질)페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.0915 g, 0.279 mol)를 DMF (0.090 mL) 중에 용해하였다. NaH (광유 중 80％) (0.0092 g, 0.307 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (0.0391 g, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃로 3 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 플래쉬 40 칼럼 상에 적재하고 35％ 에틸 아세테이트, 3％ (메탄올 중 2.0 M NH3) 및 62％ 헥산으로 용리하여 표제 화합물 (0.103 g, 82.4％)을 수득하였다: MS ES+ 448.5 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 392.3 (M+2H-C(CH3)3); HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％, 19.01 내지 25 분에 걸쳐 95％], tR = 19.5 분, 100％ 순도.
파트 D: 5-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]피리딘-2-카르복시아미드
[4-(6-카르바모일피리딘-3-일옥시)벤질]페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.0979 g, 0.219 mmol)를 디클로로메탄 (2.2 mL) 중에 용해하였다. 이어서 TFA (2.2 mL)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올 및 메탄올 중 33％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 세척하였다. 메탄올 중 66％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하여 표제 화합물 (0.744 g, 97.9％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 348.2 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2C6H5)+, C21H22N302에 대한 HRMS 계산치 348.1712 (M+H)+, 실측치 348.1700, 시간 0.33 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중의 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.0 분, 100％ 순도.
실시예 383
2-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시] 니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00504
파트 A: {2-[4-(3-카르바모일피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00505
[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 377, 파트 A) (0.500 g, 2.11 mmol)를 DMF (10.5 mL) 중에 용해하였다. NaH (광유 중 80％) (0.070 g, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-클로로니코틴아미드 (0.330 g, 2.11 mmol)를 첨가하고 100 ℃로 가열하였다. 18¾ 시간 후에 크실렌과 공비물로서 DMF를 제거하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 1.0 N NaOH (75 mL)로 취했다. 두 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (1 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1 × 50 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 중 35-45％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.538 g, 71.4％)을 수득하였다: MS ES+ 358.3 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 302. 1 (M+2H-C(CH3)3)+, MS ES- 356.4(M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중의 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 50-99％], tR = 12.9 분, 100％ 순도.
파트 B:2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00506
{2-[4-(3-카르바모일피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (0.518 g, 1.45 mmol)를 디클로로메탄 (8.4 mL) 중에 용해하였다. TFA (8.4 mL)를 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 생성물을 메탄올로 SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올로 칼럼을 세척하고 이어서 메탄올 중 50％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하여 표제 화합물 (0.38 g, 100％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 258.1(M+H)+, 기준 피크 TOF ES+ 241.1 (M-NH2)+, C14H16N3O2에 대한 HRMS 계산치 258.1243 (M+H)+, 실측치 258.1228, 시간 0.34 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중의 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 13.4 분, 100％ 순도.
파트 C: 2-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00507
2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]니코틴아미드 (0.0555 g, 0.216 mmol)을 메탄올 (2.1 mL) 중에 취했다. 벤즈알데히드 (0.022 mL, 0.216 mmol) 및 3 Å 분자 체를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0082 g, 0.216 mmol)를 첨가하고 6 시간 동안 교반한 후 SCX 칼럼 상에 직접 적재하였다. 칼럼을 메탄올로 세척하고 이어서 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 디클로로메탄 중 4％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.831 g, 79％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 348.2 (M+H)+, C21H22N302에 대한 HRMS 계산치 348.1712 (M+H)+, 실측치 348.1721, 시간 0.35 분 ; TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3)] Rf = 0.20.
실시예 384
6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00508
파트 A: 6-브로모피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112005014148276-pct00509
2,6-디브로모피리딘 (0.500 g, 2.11 mmol) 및 CuCN (0.189 g, 2.11 mmol)을 DMF (5.3 mL) 중에 취했다. 100 ℃로 22 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 × 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 15-40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.108 g, 30.0％)을 수득하였다: GC/MS, MS ES+ 182 (M-H)+, 시간 8.78 분, 총 100％ 중 ％; TLC [실리카 겔 60 F254, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.29.
파트 B: {2-[4-(6-시아노피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00510
실시예 381 파트 A와 유사한 방법을 사용하여, [2-(4-히드록시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.140 g, 0.588 mmol), NaH (광유 중 80％) (0.194 g, 0.647 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-카르보니트릴 (0.107 g, 0.588 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0895 g, 44.8％)을 수득하였다: MS ES+ 340.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 284.0 (M+2H-C(CH3)3)+, MS ES- 338.3 (M-H)-; TLC [실리카 겔 60 F254, 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.24.
파트 C: {2-[4-(6-카르바모일피리딘-2-일옥시)페닐)에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00511
{2-[4-(6-시아노피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.814 g, 0.240 mmol)을 DMSO (4.8 mL) 중에 용해하였다. K2CO3 (0.166 g, 0.120 mmol)를 첨가하고 이어서 30％ H202 (0.071 mL, 0.624 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 (1 × 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (1 × 30 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (68.1 g, 79.5％)을 수득하였다: MS ES+ 357.9 (M+H)+, 기준 피크 ES+ 301.9 (M+2H-C(CH3)3), MS ES- 356.1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중의 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 18.5 분, 94.5％ 순도.
파트 D: 6-[4-(2-아미노에틸)페녹시]피리딘-2-카르복시아미드
Figure 112005014148276-pct00512
실시예 383 파트 B와 유사한 방법을 사용하여, {2-[4-(6-카르바모일피리딘- 2-일옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.0631 g, 0.176 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.055 g 미정제)을 수득하였다: TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)] Rf = 0.13; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중의 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 4.8 분, 100％ 순도.
파트 E: 6-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00513
6-[4-(2-아미노에틸)페녹시]피리딘-2-카르복스아미드 (0.0452 g, 0.176 mmol)를 메탄올 (2.9 mL) 중에 용해하였다. 벤즈알데히드 (0.018 mL) 및 3 Å 분자 체를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0066 g, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 추가 6.5 시간 동안 교반한 후에 여과하고 농축하였다. 0-99％ 0.1％ TFA/아세토니트릴 및 0.1％ TFA/물로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.4 mg, 15.4％)을 수득하였다: : MS ES+ 347.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중의 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 7.6 분, 100％ 순도.
실시예 385
2-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]이소니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00514
파트 A: {2-[4-(4-시아노피리딘-2-일옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00515
실시예 381, 파트 A와 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로이소니코티노니트릴 (0.500 g, 3.61 mmol) 및 [2-(4-히드록시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 377, 파트 A) (0.856 g, 3.61 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.947, 77.6％)을 수득하였다: MS ES+ 340.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 284.0 (M+2H-C(CH3)3))+; TLC [실리카 겔 60 F254, 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.30.
파트 B: 2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]이소니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00516
실시예 382, 파트 D와 유사한 방법을 사용하여, {2-[4-(4-시아노피리딘-2-일 옥시)페닐]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.200 g, 0.589 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.14 g, 100％)을 수득하였다: TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 8％ (메탄올 중 2.0 M NH3)] Rf = 0.32.
파트 C: 2-[4-(2-벤질아미노에틸)페녹시]이소니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00517
2-[4-(2-아미노에틸)페녹시]이소니코티노니트릴 (0.143 g, 0.589 mmol)을 메탄올 (6.0 mL) 중에 용해하였다. 3 Å 분자 체 및 벤즈알데히드 (0.061 g, 0.598 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에 NaBH4 (0.0226 g, 0.598 mmol)를 첨가하였다. 1.0 N NaOH (0.5 mL)로 켄칭시키고 이어서 농축하였다. 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3), 35％ 에틸 아세테이트 및 60％ 디클로로메탄으로 용리하는 플래쉬 40 칼럼으로 정제하였다.
생성물을 DMSO (12 mL) 중에 용해하였다. K2CO3 (0.041 g, 0.299 mmol)를 첨가하고, 이어서 30％ H202 (0.18 mL, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 이어서 50 ℃로 6.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응물을 1.0 N NaOH (30 mL)로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (1 × 75 mL)으로 추출하고, 유기층을 염수 1.0 N NaOH (2:1) (1 × 30 mL)로 세척하고 여과 및 농축하였다. 0.1％ TFA/물 중 30-100％ 0.1％ TFA/아세토니트릴 로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올로 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하여 표제 화합물 (6.4 mg, 6.1％)을 수득하였다: MS ES+ 347.9 (M+H)+, MS ES- 346.2 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분의 속도로 0.1％ TFA/물 중 0.1 ％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 8.3 분, 92.2％ 순도.
실시예 386
N-메틸-{6-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미딘
Figure 112005014148276-pct00518
파트 A: N-메틸-6-클로로니코틴아미딘
Figure 112005014148276-pct00519
실시예 380, 파트 D와 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로니코티노니트릴 (1.00 g, 7.32 mmol), 톨루엔 중 2.0 M Al(CH3)3 (11 mL, 22.0 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (1.48 g, 22.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.952 g, 76.7％)을 수득하였다: MS ES+ 171.8 (M+H)+, MS ES- 168.0 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/ 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 5.0 분, 97.0％ 순도.
파트 B: N-메틸-6-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미딘
Figure 112005014148276-pct00520
N-메틸-6-클로로니코틴아미딘 (0.0552 g, 0.326 mmol), (4-히드록시벤질)페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 380, 파트 B) (0.107 g, 0.326 mmol) 및 K2CO3 (0.225 g, 1.63 mmol)를 DMF (1.6 mL) 중에 취했다. 120 ℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 이어서 추가 20 시간 동안 온도를 140 ℃로 상승시켰다. DMF를 크실렌과 공비물로서 제거하였다. 고형물을 디클로로메탄: 에틸 아세테이트: 메탄올 (3:5:1) 중에 취하고 여과하였다. SCX 칼럼 상에 메탄올과 함께 적재하였다. 메탄올로 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 용리액을 농축하여 N-BOC 보호 생성물을 수득하였다.
생성물을 디클로로메탄 (5.0 mL) 중에 용해하였다. TFA (5 mL)를 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 생성물을 SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올, 메탄올 중 33％ (메탄올 중 2.0 M NH3) 및 메탄올 중 66％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 세척하였다. 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하여 표제 화합물 (0.0587 g, 50.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 361.2 (M+H)+, C22H25N40에 대 한 HRMS 계산치 361.2028 (M+H)+, 실측치 361.2048, 시간 0.47 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 8.1 분, 100％ 순도.; C22H24Cl2N40ㆍ0.9H20에 대한 분석 계산치: C, 70.15; H, 6.90; N, 14.88. 실측치: C, 70.03; H, 6.71; N, 14.91.
실시예 387
5-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00521
파트 A: 5-클로로피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00522
암모늄 클로라이드 (0.465 g, 8.69 mmol)를 톨루엔 (14 mL) 중에 현탁시켰다. 0 ℃로 냉각하고 톨루엔 중 2.0 M Al(CH3)3 (4.3 mL, 8.69 mmol)을 천천히 첨가하였다. 가스 발생 중단 후, 5-클로로피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.500 g, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 50 ℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 CHCl3 (50 mL) 중 실리카 겔 (10 g)의 슬러리에 천천히 부었다. 10 분 동안 교반하고 여과하였다. 실리카 플러그를 메탄올 (2 × 100 mL)로 세척하고 농축하였다. 생성된 고형물을 디클로로메탄 중에 취하고 물 (30 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.155 g, 34.0％)을 수득하였다: TOF MS EI+ 157.0 (M+), C5H4N3OCl에 대한 HRMS 계산치 157.0043 (M+H)+, 실측치 157.0047, 시간 4.19 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 7.1 분, 100％ 순도.
파트 B: [4-(5-카르바모일피라진-2-일옥시)벤질]페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00523
5-클로로피라진-2-카르복스아미드 (0.0527 g, 0.334 mmol), (4-히드록시벤질)페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 380, 파트 B) (0.110 g, 0.334 mmol) 및 K2CO3 (0.116 g, 0.836 mmol)를 DMF (0.80 mL) 중에 취했다. 140 ℃로 21.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 이어서 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.019 g, 12.7％)을 수득하였다: MS ES+ 448.8 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 392.8 (M-C(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 14.8 분, 100％ 순도.
파트 C: 5-[4-(페네틸아미노메틸)페녹시]피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00524
[4-(5-카르바모일피라진-2-일옥시)벤질]페네틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.015 g, 0.0334 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해하였다. TFA (1 mL)를 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. SCX (5 g) 칼럼 상에 직접 적재하였다. 칼럼을 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하여 표제 화합물 (11.5 mg, 98％)을 수득하였다: MS ES+ 348.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.4 분, 98.4％ 순도.
실시예 388
5-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00525
파트 A: 에틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
Figure 112005014148276-pct00526
파르 셰이커에 2-브로모-5-플루오로피리딘 (실시예 382, 파트 A) (7.00 g, 39.8 mmol), NaOAc (13.1 g, 159 mmol), 무수 에탄올 (100 mL) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (Ⅱ): 디클로로메탄 (1.62 g, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 50 psi CO로 충전하였다. 90 ℃로 18.25 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 여액을 농축하였다. 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.62 g, 68.6％)을 수득하였다: MS ES+ 169.9 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 141.8 (M+H-CH2CH3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 10.3 분, 97.0％ 순도.
파트 B: 5-플루오로피리딘-2-카르복실산
Figure 112005014148276-pct00527
에틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (4.60 g, 27.2 mmol)을 THF (34 mL) 및 메탄올 (34 mL) 중에 용해하였다. 1.0 N NaOH (32.6, 32.6 mmol)을 첨가하고 실온에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 이어서 1.0 N HCI (32.6 mL)을 첨가하고, 교반 및 농축하였다. 고형물을 20％ 메탄올, 3％ AcOH 및 77％ 디클로로메탄 중에 취하고 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 앞서 열거한 용매로 모든 생성물이 용리될 때까지 세척하여 표제 화합물 (3.8 g, 100％)을 수득하였다: MS ES+ 142.03 (M+H)+, C6H5NO2F에 대한 HRMS 계산치 142.0304 (M+H)+, 실측치 142.0306, 시간 0.46 분, 0.51; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 6.3 분, 100％ 순도.
파트 C1: 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00528
5-플루오로피리딘-2-카르복실산 (3.82 g, 27.1 mmol)을 THF (67.7 mL) 중에 취했다. N-히드록시숙신이미드 (3.43 g, 29.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필 )-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.71 g, 29.8 mmol)를 첨가하였다. DMF (15 mL)를 첨가하여 형성된 검을 용해하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하고 암모늄 클로라이드 (2.17 g, 40.6 mmol)를 첨가하였다. 암모니아 기체 중에 5 분 동안 버블링하였다. 반응 용기를 밀봉하고 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 농축하였다. 고형물을 물 (150 mL) 중에 취하고 에틸 아세테이트 (4 × 225 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 25％ 에틸 아세테이트, 1％ (메탄올 중 2.0 M NH3) 및 74％ 디클로로메탄으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.06 g, 80.7％)을 수득하였다: TOF MS EI+ 140.0(M)+, TOF MS EI+ 97.0 (M+H-CONH2)+, C6H5N20F에 대한 HRMS 계산치 140.0386, 실측치 140.0394, 시간 3.4 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 7.1 분, 100％ 순도.
파트 C2: 4-[1,3]디옥소란-2-일-페놀
Figure 112005014148276-pct00529
4-히드록시벤즈알데히드 (1.23 g, 10.1 mmol), 이미다졸 (1.37 g, 20.2 mmol), 및 트리이소프로필실릴 클로라이드 (2.60 mL, 12.1 mmol)를 DMF (10 mL) 중에서 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수 (각각 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, MgS04 상에서 건조시키고, 농축하고 2.5％ Et20/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-트리이소프로필실릴옥시벤즈알데히드 (2.78 g, 99％)를 수득하였다.
벤젠 (75 mL) 중의 알데히드 (2.1033 g, 7.55 mmol), p-TsOHㆍH2O (14.4 mg, 0.076 mmol), 및 에틸렌 글리콜 (4.2 mL, 75.5 mmol)을 환류 온도에서 밤새 가열하고, 형성된 H2O 는 공비 혼합물로서 제거하였다. 냉각시키고 10％ K2CO3 (2 × 50 mL) 및 10％ K2CO3를 함유하는 염수 (50 mL)로 세척하였다. 벤젠 및 Et20 (각 100 mL)로 수성층을 역추출하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후에 합한 유기층을 농축하여 (4-[1,3]디옥소란-2-일-페녹시)트리이소프로필실란을 수득하였다.
실릴 에테르를 THF (70 mL) 중에 용해시키고 THF (8.0 mL) 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 농축시키고 잔여물을 Et20 (100 mL) 중에 용해하고 H20 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 수성층을 Et20 (2 × 100 mL)로 역-추출하였다. 유기층을 합하고, MgS04 상에서 건조하고, 농축하고 20-30％ EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.9799 g, 78％)을 수득하였다: C9H10O3에 대한 HRMS 계산 치 166.0630 (M)+, 실측치 166.0648, 시간 4.69 분; IR(cm-1) 3278 (OH); C9H10O3ㆍ0.6H2O에 대한 분석 계산치: C, 61.08; H, 6.38. 실측치: C, 61.21; H, 6.58.
유사한 방법을 사용하여 다음의 2-치환된-4-[1,3]디옥소란-2-일-페놀을 제조하였다:
2-클로로-4-[1,3]디옥소란-2-일-페놀: El+ C9H903Cl에 대한 HRMS 계산치 156.00 (M-C2H4O)+, 실측치 156.00, 시간 4.69 분.
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-플루오로페놀: C9H903F에 대한 HRMS 계산치 184.0536 (M)+, 실측치 184.0525, 시간 4.24 분; IR (cm-1) 3573 (OH).
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메톡시페놀: C10H12O4에 대한 HRMS 계산치 196.0736 (M)+, 실측치 196.0727, 시간 5.02 분; IR (cm-1) 3497 (OH)
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메틸페놀: C10Hl203에 대한 HRMS 계산치 180.0786 (M)+, 실측치 180.0785, 시간 4.97 분; IR (cm-1) 3409 (OH)
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-에톡시페놀: C11H14O4에 대한 HRMS 계산치 210.0892 (M)+, 실측치 210.0886, 시간 5.20 분; IR (cm-1) 3400 (OH).
파트 D: 5-(4-포르밀페녹시) 피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00530
4-[1,3]디옥소란-2-일페놀 (파트 C2, 0.471 g, 2.85 mmol)을 DMF (89.5 mL) 중에 용해하였다. NaH (광유 중 80％) (0.128 g, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 약 1 시간 동안 교반하고 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (0.400 g, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 4.5 시간 동안 가열하고 무수 상태로 농축하여 5-(4-[1,3]디옥소란-2일-페녹시)피리딘-2-카르복스아미드를 형성시켰다.
아세탈 생성물을 88％ 포름산 (9.5 mL) 중에 취했다. 실온에서 약 3 시간 동안 교반하고 농축하였다. 디클로로메탄 중 35％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.744 g)을 수득하였다: MS ES+ 242.8 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 11.0 분, 89.1％ 순도.
파트 E: 5-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00531
5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드(0.0271 g, 0.112 mmol)을 메탄올 (2.1 mL) 중에 현탁시켰다. 4-플루오로페네틸아민 (0.015 mL, 0.112 mmol) 및 3 Å 분자 체를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (약간 과량으로)를 첨가하고 추가 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 5 g SCX 칼럼 상에 적재하였다. 메탄올로 칼럼을 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 70％ 에틸 아세테이트, 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3) 및 25％ 헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0370 g, 90.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+, 기준 피크 TOF MS ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2C6H4F)+, C21H21N302F에 대한 HRMS 계산치 366.1618 (M+H)+, 실측치 366.1621, 시간 0.42 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 10.2 분, 100％ 순도.
실시예 389
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00532
5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0429 g, 0.160 mmol)을 메탄 올 (1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 이소아밀아민 (0.0185 mL, 0.112 mmol) 및 3 Å 분자 체를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (약간 과량으로)를 첨가하고 추가 3 시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 포화 수성 NaHC03 (20 mL)을 여액에 첨가하였다. 디클로로메탄 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3), 70％ 에틸 아세테이트 및 25％ 헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기로서 표제 화합물 (0.0323 g)을 수득하였다. THF (1 mL) 중에 생성물을 재용해하고 THF 중 1.27 M 메탄 술포네이트 용액 (0.0298 mL)을 첨가하여 표제 화합물 (0.039 g, 64.6％)을 수득하였다: MS ES+ 314.0 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 226.9 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.3 분, 96.0％ 순도.
실시예 390
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00533
파트 A: 5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00534
실시예 388 파트 D와 유사한 방법을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388 파트 C) (0.400 g, 2.85 mmol) 및 4-[1,3] 디옥소란-2-일-2-메틸페놀 (실시예 388, 파트 C2) (0.514 g, 2.85 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.259 g)을 수득하였다: TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 30％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.20; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 12.1 분, 73.1％ 순도.
파트 B: 5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00535
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0429 g, 0.160 mmol) 및 이소아밀아민 (0.018 mL, 0.160 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0576 g, 92.1％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 328.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 241.1 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+, Cl9H26N302에 대한 HRMS 계산치 328.2025 (M+H)+, 실측치 328.2015, 시간 0.33 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.9 분, 100％ 순도.
실시예 391
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00536
파트 A : 5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00537
실시예 388 파트 D와 유사한 방법을 사용하여, 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388 파트 C) (0.400 g, 2.85 mmol) 및 4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메톡시페놀 (실시예 386, 파트 C2) (0.560 g, 2.85 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.126 g, 16％)을 수득하였다: MS ES+ 272.9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 11.1 분, 97.2％ 순도.
파트 B: 5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00538
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.043 g, 0.160 mmol) 및 이소아밀아민 (0.018 mL, 0.160 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.055 g, 81.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 257.1 (M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+, Cl9H26N303에 대한 HRMS 계산치 344.1974 (M+H)+, 실측치 344.1978, 시간 0.35 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.5 분, 97.0％ 순도.
실시예 392
5-(4-{[2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복 스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00539
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.0337 g, 0.139 mmol) 및 2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸아민 (0.0263 g, 0.139 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0127 g, 18％)을 수득하였다: MS ES+ 415.9 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 226.9 (M-NHCH2CH2CH(C6H4)CF3)+: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 11.4 분, 100％ 순도.
실시예 393
5-{4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00540
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.033 g, 0.136 mmol) 및 2-(2-티에닐)에틸아민 (0.0208 g, 0.163 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.039 g, 64％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 354.1 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S))+, Cl9H20N302S에 대한 HRMS 계산치 354.1276 (M+H)+, 실측치 354.1298, 시간 0.30 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.5 분, 98.4％ 순도.
실시예 394
5-{2-메틸-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00541
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 390, 파트 A) (0.0349 g, 0.136 mmol)와 2-(2-티에닐)에틸아민 (0.021 mL, 0.163 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0462 g, 73％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 368.1 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 241.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+, C20H22N302S에 대한 HRMS 계산치 368.1433 (M+H)+ , 실측치 368.1436, 시간 0.36 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 10.0 분, 100％ 순도.
실시예 395
5-{2-메톡시-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00542
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 391, 파트 A) (0.0370 g, 0.136 mmol) 및 2-(2-티에닐)에틸아민 (0.021 mL, 0.163 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.025 g, 38％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 384.1 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 257.1 (M-NHCH2CH2(C4H3S)+, C20H22N303S에 대한 HRMS 계산치 384.1382 (M+H)+, 실측치 384.1373, 시간 0.37 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.6 분, 100 ％ 순도.
실시예 396
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00543
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.033 g, 0.138 mmol) 및 2-시클로펜틸에틸아민 (0.0156 g, 0.138 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (0.0308 g, 51％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 340.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 227.1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, C20H26N302에 대한 HRMS 계산치 340.2025 (M+H)+, 실측치 340.2039, 시간 0.39 분; HPLC [YMC- Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐서 20-99％], tR = 7.8 분, 95.9％ 순도.
실시예 397
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00544
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 390, 파트 A) (0.0353 g, 0.138 mmol)와 2-시클로펜틸에틸아민 (0.0156 g, 0.138 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0349 g. 56.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 354.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 241.1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, C21H28N3O2에 대한 HRMS 계산치 354.2182 (M+H)+, 실측치 354.2188, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터). 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 8.5 분, 96.0％ 순도.
실시예 398
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00545
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 391, 파트 A) (0.0375 g, 0.138 mmol)와 2-시클로펜틸에틸아민 (0.0156 g, 0.138 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.034 g, 52.9％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 370.2 (M+H)+, 기준 피크 MS ES+ 257.1 (M-NHCH2CH2(C5H9))+, C21H28N303에 대한 HRMS 계산치 370.2123 (M+H)+, 실측치 370.2155, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 10.5 분, 96.1％ 순도.
실시예 399
5-(4-{[(벤조[b]티오펜-3-일메틸)아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00546
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.037 g, 0.154 mmol)와 벤조[b]티오펜-3-일메틸아민 (메탄올로 세척하고 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하는 1 g SCX 칼럼 상에 유리된 염화수소 염으로부터의) (0.0485 g, 0.297 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0398 g, 53％)을 수득하였다: TOF MS ES+: TIC, 390.1 (M+H)+, C22H20N302S에 대한 HRMS 계산치 390.1276 (M+H)+, 실측치 390.1261, 시간 0.38 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 8.0 분, 100％ 순도.; C22H19N3O2Sㆍ1.5CH4O3S에 대한 분석 계산치: C, 52.89; H, 4.72; N, 7.72. 실측치: C, 52.69; H, 4.56; N, 7.72.
실시예 400
5-(4-{[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00547
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.039 g, 0.159 mmol)와 4-메톡시페네틸아민 (0.023 mL, 0.159 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0241 g, 32％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 378. 2 (M+H)+, C22H24N303에 대한 HRMS 계산치 378.1818 (M+H)+, 실측치 378.1836, 시간 0.39 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로 미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％],tR = 7.2 분, 100％ 순도.; C22H23N303ㆍ1.1CH403Sㆍ0.4H20에 대한 분석 계산치: C, 56.58; H, 5.80; N, 8.52. 실측치: C, 56.18; H, 5.67; N, 8.20.
실시예 401
5-(4-{[2-(3-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00548
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.040 g, 0.164 mmol) 및 3-플루오로페네틸아민 (0.024 mL, 0.181 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.044 g, 58.1％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+, C21H21N3O2F에 대한 HRMS 계산치 366.1618 (M+H)+, 실측치 366.1617, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm,S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.5 분, 100％ 순도.
실시예 402
5-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00549
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.040 g, 0.164 mmol)와 2-플루오로페네틸아민 (0.024 mL, 0.181 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0324 g, 42.8％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 366.2 (M+H)+, C21H2lN302F에 대한 HRMS 계산치 366.1618 (M+H)+, 실측치 366.1623, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.3 분, 100％ 순도.
실시예 403
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00550
파트 A: 5-(4-[1,3]디옥소란-2-일-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00551
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-플루오로페놀 (실시예 388, 파트 C2) (0.400 g, 2.14 mmol), 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 C) (0.299 g, 2.14 mmol) 및 K2CO3 (0.514 g, 2.85 mmol)을 DMF (5.3 mL) 중에 취했다. 100 ℃에서 밤새 가열하고 무수 상태로 농축하였다. 블랙 타르를 디클로로메탄 중에 취하고 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드가 칼럼에서 용리될 때까지 디클로로메탄 중 30-35％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 100％ 에틸 아세테이트로 용리하여 표제 화합물 (0.317 g, 48.8％)을 수득하였다: MS ES+ 305.0 (M+H)+ ; TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 30％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.16.
파트 B: 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00552
5-(4-[1,3]디옥소란-2-일-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.316 g, 1.04 mmol)을 88％ 포름산 (5.2 mL) 중에 취했다. 실온에서 1.25 시간 동안 교 반하고 물로 희석하였다. 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(1 × 25 mL)로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (0.269 g, 99.6％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 261.1 (M+H)+, Cl3H10N203F에 대한 HRMS 계산치 261.0675 (M+H)+, 실측치 261.0682, 시간 0.37 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％],tR = 9.0 분, 100％ 순도.
파트 C: 5-{2-플루오로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00553
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0326 g, 0.125 mmol) 및 이소아밀아민 (0.0145 mL, 0.125 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0412 g, 69％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 332.2 (M+H)+, C18H23N302F에 대한 HRMS 계산치 332.1774 (M+H)+, 실측치 332.1787, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.7 분, 100％ 순도.
실시예 404
5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00554
파트 A: 5-클로로피라진-2-카르보니트릴
Figure 112005014148276-pct00555
5-클로로피라진-2-카르복스아미드 (실시예 389, 파트 A) (0.0878 g, 0.557 mmol)을 POC13 (5.6 mL) 중에 용해하고 환류 온도로 35 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 포화 수성 NaHC03 (15 mL) 중에 다크 오일을 취하고 디클로로메탄 (2 × 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 × 15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.0498 g, 64.0％)을 수득하였다: GC/MS, MS ES+ 139(M)+, 시간 10.6 분, 총 100％ 중 ％; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 8.2 분, 100％ 순도.
파트 B: 5-(4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메틸페녹시)피라진-2-카르보니트릴
Figure 112005014148276-pct00556
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메틸페놀 (실시예 388, 파트 C2) (0.288 g, 2.06 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (0.372 g, 2.06 mmol) 및 K2CO3 (0.428 g, 3.10 mmol)을 DMF (13.8 mL) 중에 취했다. 100 ℃로 45 분 동안 가열하였다. 80 ℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 (2 × 25 mL) 및 염수 (1 × 25 mL)로 세척하였다. NaC03 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.560 g, 95.58％)을 수득하였다: TLC [실리카 겔 60 F254, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.52.
파트 C: 5-(4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00557
5-(4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메틸페녹시)피라진-2-카르보니트릴 (0.082 g, 0.305 mmol) 및 K2CO3 (0.020 g, 0.152 mmol)을 DMSO (3.0 mL) 중에 취했다. 30％ H202 (0.090 mL, 0.792 mmol)을 첨가하고 실온에서 약 1.5 시간 동안 교반하고 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (1 × 10 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.063 g, 68.6％)을 수득하였다: MS ES+ 302.0 (M+H)+ ; TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 40％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.17.
파트 D: 5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00558
(실시예 403, 파트 B)와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-[1,3]디옥소란-2-일-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (0.055 g, 0.183 mmol)의 반응으로 표제 화합물(0.047 g, 100％)을 수득하였다: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐서 20-99％], tR = 8.6 분, 100％ 순도. ; TLC [실리카 겔 60 F254. 디클로로메탄 중 30％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.22.
파트 E: 5-{2-메틸-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아 미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00559
실시예 389와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (0.0441 g, 0.171 mmol)와 이소아밀아민 (0.020 mL, 0.171 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0563 g, 77.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 329.2 (M+H)+, C18H25N402에 대한 HRMS 계산치 329.1978 (M+H)+, 실측치 329.1985, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.4 분, 94.1％ 순도.
실시예 405
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00560
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.040 g, 0.154 mmol), 아밀아민 (0.0139 g, 0.154 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (1.5 mL)을 첨가하고, 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 5g SCX 칼럼 상에 직접 적재하였다. 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 이어서 메탄올 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 생성물을 5 g 적재 카트리지 상에 적재하고 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 칼럼을 통해 50％ 에틸 아세테이트, 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3) 및 45％ 헥산으로 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.0387 g, 76.0％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 332.2 (M+H)+, C18H23N302F에 대한 HRMS 계산치 332.1774 (M+H)+, 실측치 332.1765, 시간 0.39 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.9 분, 100％ 순도.
실시예 406
5-{2-플루오로-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00561
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.040 g, 0.154 mmol) 및 2-(2-티에 닐)에틸아민 (0.0196 g, 0.154 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0344 g, 60.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 372.1 (M+H)+, C19H19N3O2FS에 대한 HRMS 계산치 372.1182 (M+H)+, 실측치 372.1168, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.9 분, 100％ 순도.
실시예 407
5-{2-플루오로-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00562
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.040 g, 0.154 mmol)와 2-(피리딘-3-일)에틸아민 (0.019 g, 0.154 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0463 g, 82.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 367.2 (M+H)+, C20H20N402F에 대한 HRMS 계산치 367.1570 (M+H)+, 실측치 367.1553, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 6.9 분, 100％ 순도.
실시예 408
5-{2-플루오로-4-[(2-m-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00563
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 405, 파트 B) (0.040 g, 0.154 mmol) 및 3-메틸페네틸아민 (0.021 g, 0.154 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0306 g, 52.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 380.2 (M+H)+, C21H23N3O2F에 대한 HRMS 계산치 380.1774 (M+H)+, 실측치 380.1757, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 8.4 분, 100％ 순도.
실시예 409
5-(2-플루오로-4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00564
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.040 g, 0.154 mmol) 및 4-플루오로페네틸아민 (0.021 g, 0.154 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0231 g, 39.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 384.2 (M+H)+, C21H20N302F2에 대한 HRMS 계산치 384.1524 (M+H)+. 실측치 384.1509, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중 0.1 ％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.8 분, 100％ 순도.
실시예 410
5-{2-클로로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00565
파트 A: 5-(2-클로로-4-[1,3]디옥소란-2-일페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00566
실시예 403, 파트 A와 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로-4-[1,3]디옥소란-2-일페놀 (실시예 388, 파트 C2) (0.429 g, 2.14 mmol)과 5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 C) (0.299 g, 2.14 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.264 g, 38.5％)을 수득하였다: MS ES+ 320.9 (M+H)+; TLC [실리카 겔 60 F254, 디클로로메탄 중 30％ 에틸 아세테이트] Rf = 0.19
파트 B: 5-(2-클로로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00567
실시예 403, 파트 B와 유사한 방법을 사용하여, 88％ 포름산 중 5-(2-클로로-4-[1, 3]디옥소란-2-일페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.263 g, 0.820 mmol)의 반응으로 표제 화합물 (0.194 g, 85.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 277.0 (M+H)+, C13H10N2O3Cl에 대한 HRMS 계산치 277.0380 (M+H)+, 실측치 277.0378, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 20-99％ 23 분에 걸쳐], tR = 10.3 분, 100％ 순도.
파트 C: 5-{2-클로로-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00568
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-클로로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0388 g, 0.140 mmol)와 이소아밀아민 (0.012 g, 0.140 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0320 g, 65.6％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 348.1 (M+H)+, C18H23N3O2Cl에 대한 HRMS 계산치 348.1479 (M+H)+, 실측치 348.1466, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.4 분, 100％ 순도.
실시예 411
5-(2-클로로-4-(펜틸아미노메틸)페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00569
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-클로로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0388 g, 0.140 mmol) 및 아밀아민 (0.012 g, 0.140 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0314 g, 64.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 348.1 (M+H)+, C18H23N3O2Cl에 대한 HRMS 계산치 348.1479 (M+H)+, 실측치 348.1456, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.6 분, 100％ 순도.
실시예 412
5-{2-클로로-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00570
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-클로로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0388 g, 0.140 mmol) 및 2-(2-티에닐)에틸아민 (0.018 g, 0.140 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0396 g, 72.8％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 388.1 (M+H)+, C19H19N3O2ClS에 대한 HRMS 계산치 388.0887 (M+H)+, 실측치 388.0866, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.6 분, 100％ 순도.
실시예 413
5-{2-클로로-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00571
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-클로로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.0388 g, 0.140 mmol) 및 2-(피리딘-3-일)에틸아민 (0.017 g, 0.140 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0490 g, 91.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 383.1 (M+H)+, C20H20N402Cl에 대한 HRMS 계산치 383.1275 (M+H)+, 실측치 383.1248, 시간 0.39 분; C20H19ClN4O2ㆍ0.1CH2Cl2에 대한 분석 계산치: C, 61.90; H, 5.06; N, 14.38. 실측치: C, 61.90; H, 5.06; N, 14.38.
실시예 414
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00572
파트 A: 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct00573
바닐린 (1.0 g, 6.57 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (0.911 g, 6.57 mmol) 및 K2CO3 (1.36 g, 9.86 mmol)을 DMF (16.4 mL) 중에 취했다. 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (75 mL)로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (2 × 150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 × 75 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (1.65 g, 98.8％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 255.1 (M+H)+, C14H11N2O3에 대한 HRMS 계산치 255.0770 (M+H)+, 실측치 255.0776, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 12.2 분, 100％ 순도.
파트 B: 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00574
(실시예 404, 파트 C)와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹 시)니코티노니트릴 (1.53 g, 6.00 mmol)로 표제 화합물 (1.59 g, 97.5％)을 수득하였다: MS ES+ 273.0 (M+H)+, MS ES- 271.1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.2 분, 98.6％ 순도.
파트 C: 6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00575
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (0.0423 g, 0.155 mmol)와 이소아밀아민 (0.020 g, 0.171 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0162 g, 30.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, C19H26N3O3에 대한 HRMS 계산치 344.1974 (M+H)+, 실측치 344.1949, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 5.9 분, 100％ 순도.
실시예 415
5-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00576
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.0294 g, 0.113 mmol)와 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.016 g, 0.124 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0187 g, 44.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 374.2 (M+H)+, C20H25N3O3F에 대한 HRMS 계산치 374.1880 (M+H)+, 실측치 374.1863, 시간 0.39 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 5.2 분, 95.2％ 순도.
실시예 416
5-{2-플루오로-4-[(2-o-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00577
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.0294 g, 0.113 mmol) 및 2-메틸페네틸아민 (0.017 g, 0.124 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0276 g, 65.2％)을 수득 하였다: TOF MS ES+ 380.2 (M+H)+, C22H23N3O2F에 대한 HRMS 계산치 380.1774 (M+H)+, 실측치 380.1741, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 8.2 분, 100％ 순도.
실시예 417
5-{4-[(2-나프탈렌-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00578
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.0366 g, 0.151 mmol) 및 2-나프탈렌-2-일에틸아민 (0.0286 g, 0.166 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0302 g, 50.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 398.2 (M+H)+, C25H24N302에 대한 HRMS 계산치 398.1869 (M+H)+, 실측치 398.1833, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 9.2 분, 98.0％ 순도.
실시예 418
5-{4-[(2-나프탈렌-1-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00579
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.0366 g, 0.151 mmol)와 2-나프탈렌-1-일에틸아민 (0.0285 g, 0.166 mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다: TOF MS ES+ 398.2 (M+H)+, C25H24N302에 대한 HRMS 계산치 398.1869 (M+H)+, 실측치 398.1855, 시간 0.39 분; TLC [실리카 겔 60 F254, 에틸 아세테이트 중 4％ (메탄올 중 2.0 M NH3)] Rf = 0.26.
실시예 419
5-{4-[(2-벤조[b]티오펜-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00580
파트 A: 2-벤조[b]티오펜-3-일에틸아민
Figure 112005014148276-pct00581
0 내지 10 ℃에서 1 시간 동안 THF (6.0 mL) 중 1.0 M LAH에 의해 Et20 (6.0 mL) 중 벤조[b]티오펜-3-일-아세토니트릴 (350.9 mg, 2.0 mmol)을 환원시켰다. 피에세르 (Fieser) 후처리를 실행하여 LAH를 제거하였다. 농축하고 SCX 칼럼을 통과시키고, MeOH로 세척하고 이어서 MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 상기 용리액을 농축하고 75:20:5 EtOAc/헥산/MeOH 중 2.0 M NH3 및 이어서 70:20:10 EtOAc/헥산/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는 크로마토그래피로 두 번 정제하여 표제 화합물 (86.5 mg, 24％)을 수득하였다: MS ES+ 178.2 (M+H)+, 161.2 (기준 피크); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 3.32 (br s, 2H), 2.88 (br s, 4H).
파트 B: 5-{4-[(2-벤조[b]티오펜-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 5-(4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 388, 파트 D) (0.0366 g, 0.151 mmol)와 2-벤조[b]티오펜-3-일에틸아민 (0.0295 g, 0.166 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0306 g, 50.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 404.1 (M+H)+, C23H22N302S에 대한 HRMS 계산치 404.1433 (M+H)+, 실측치 404.1423, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 8.9 분, 100％ 순도.
실시예 420
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00582
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 아밀아민 (0.016 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0426 g, 67.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, C19H26N303에 대한 HRMS 계산치 344.1974 (M+H)+, 실측치 344.1963, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.1 분, 100％ 순도.
실시예 421
6-{2-메톡시-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00583
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-(2-티에닐)에틸아민 (0.0234 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0495 g, 70.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 384.1 (M+H)+, C20H22N3O3S에 대한 HRMS 계산치 384.1382 (M+H)+, 실측치 384.1375, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.1 분, 100％ 순도.
실시예 422
6-{2-메톡시-4-[(2-o-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00584
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-메틸페네틸아민 (0.0248 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0584 g, 81.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 392.2 (M+H)+, C23H26N303에 대한 HRMS 계산치 392.1974 (M+H)+, 실측치 392.1966, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.5 분, 97.6％ 순도.
실시예 423
6-{2-메톡시-4-[(2-m-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00585
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 3-메틸페네틸아민 (0.0248 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0568 g, 78.9％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 392.2 (M+H)+, C23H26N303에 대한 HRMS 계산치 392.1974 (M+H)+, 실측치 392.1975, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1 ％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.7 분, 97.6％ 순도.
실시예 424
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00586
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴 아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol) 및 3,3-디메틸부틸아민 (0.0186 g, 0.184 mmol)을 사용하여 표제 화합물 (0.0205 g, 31.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, C20H28N303에 대한 HRMS 계산치 358.2131 (M+H)+, 실측치 358.2131, 시간 0.41 분 ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중 1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.8 분, 100％ 순도.
실시예 425
6-{2-메톡시-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00587
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-(피리딘-3-일)에틸아민 (0.0224 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0406 g, 58.4％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 379.2 (M+H)+, C21H23N403에 대한 HRMS 계산치 379.1770 (M+H)+, 실측치 379.1759, 시간 0.41 분.
실시예 426
6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00588
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 n-부틸아민 (0.0134 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0458 g, 75.7％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 330.2 (M+H)+, C18H24N303에 대한 HRMS 계산치 330.1818 (M+H)+, 실측치 330.1802, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 4.9 분, 100％ 순도.
실시예 427
6-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00589
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-(테트라히드로피란-4-일) 에틸아민 (0.0237 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0545 g, 77.0％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 386.2 (M+H)+, C21H28N304에 대한 HRMS 계산치 386.2080 (M+H)+, 실측치 386.2076, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 4.3 분, 100％ 순도.
실시예 428
6-{2-메톡시-4-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸] 페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00590
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-모르폴린-4-일에틸아민 (0.0224 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0347 g, 49.0％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 387.2 (M+H)+, C20H27N404에 대한 HRMS 계산치 387.2032 (M+H)+, 실측치 387.2023, 시간 0.41 분 ; 1H NMR (DMSO-d6)δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 4H).
실시예 429
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00591
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-에틸부틸아민 (0.0186 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0450 g, 68.6％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, C20H28N3O3에 대한 HRMS 계산치 358.2131 (M+H)+, 실측치 358.2127, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.6 분, 98.8％ 순도.
실시예 430
6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00592
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 4-플루오로페네틸아민 (0.0256 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0689 g, 94.9％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+, C22H23N303F에 대한 HRMS 계산치 396.1723 (M+H)+, 실측치 396.1714, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.1 분, 100％ 순도.
실시예 431
6-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00593
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 2-플루오로페네틸아민 (0.0256 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0615 g, 84.7％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+, C22H23N303F에 대한 HRMS 계산치 396.1723 (M+H)+, 실측치 396.1722, 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20- 99％], tR = 6.8 분, 98.9％ 순도.
실시예 432
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00594
실시예 405와 유사한 방법을 사용하여, 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.050 g, 0.184 mmol)와 헥실아민 (0.0186 g, 0.184 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (0.0479 g, 73.0％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, C20H28N3O3에 대한 HRMS 계산치 358.2131 (M+H)+, 실측치 358.2124, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.4 분, 100％ 순도.
실시예 433
6-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00595
파트 A: 4-메틸펜틸아민
Figure 112005014148276-pct00596
CH2Cl2 (30 mL) 중 4-메틸펜타놀 (2.0 mL, 16.0 mmol), Et3N (4.5 mL, 32.1 mmol), 및 TsCl (3.676 g, 19.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 상기 혼합물을 Et20 (250 mL) 중에 취하고, 2.0 N HCl, H20, 2.0 N NaOH, H2O 및 염수 (각 100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 수성 세척물을 Et20 (200 mL)로 역-추출하였다. 유기층을 합하고, MgS04 상에서 건조하고 농축하였다.
0 ℃에서 수득된 토실레이트를 MeOH (200 mL) 중 7.0 N NH3 중에 용해하였다. 실온으로 가온하면서 5 일 동안 교반하였다. 농축하고 SCX 칼럼 상에서 정제하고, MeOH로 세척하고, 이어서 MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하였다. MeOH 세척물 중에 아민이 관찰되지 않을 때까지 세 번 상기 과정을 반복하였다. 용리액을 합하고 조심스럽게 증류하여 표제 아민 (610.7 mg, 37％)을 수집하였다: bp 90-110 ℃; GCMS 101 (M)+, 4.46 분.
파트 B: 6-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.100 g, 0.367 mmol), 4-메틸펜틸아민 (파트 A, 0.0409 g, 0.404 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 상기 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 칼럼을 통해 에틸 아세테이트 중 (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리함으로써 정제하여 6-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 (0.131 g, 71.8％)를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 용해하고 디클로로메탄 중 0.50 M 메탄술폰산 1 당량을 첨가하였다. 상기 용액을 짧은 시간 동안 교반하고 농축하여 표제 화합물 (0.124 g, ~100％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, C20H28N303에 대한 HRMS 계산치 358.2131 (M+H)+, 실측치 358.2119, 시간 0.39 분; HPLC [Waters XTerra (상표) MS C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 15 분에 걸쳐 5-95％], tR = 8.2 분, 100％ 순도.
실시예 434
6-{2-메톡시-4-[(2-p-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00597
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.100 g, 0.367 mmol), 2-p-톨릴에틸아민 (0.0546 g, 0.404 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 상기 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 칼럼을 통해 에틸 아세테이트 중 (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리함으로써 정제하여 6-{2-메톡시-4-[(2-p-톨릴에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 (0.143 g, 97.8％)을 수득하였다. 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 상기 화합물을 용해하고 디클로로메탄 중 0.50 M 메탄술폰산 1 당량을 첨가하였다. 상기 용액을 짧은 시간 동안 교반하고 농축하여 표제 화합물 (0.168 g, ~100％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 392.1 (M+H)+, C23H26N303에 대한 HRMS 계산치 392.1974 (M+H)+, 실측치 392.1966, 시간 0.39 분; HPLC [Waters XTerra (상표) MS C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 15 분에 걸쳐 5-95％], tR = 8.4 분, 100％ 순도.
실시예 435
5-(2-메틸-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2- 카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00598
5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 404, 파트 D) (0.200 g, 0.777 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.100 g, 0.777 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (3.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 전-적재 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 칼럼을 통해, (메탄올 중 2.0 M NH3), 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하여 정제하였다. 농축 후에, 생성물을 CH2C12 (25 mL) 중에 취하고 1.0 N NaOH 용액 (2 × 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (0.121 g, 42.0％)을 수득하였다: MS ES+ 371.1 (M+H)+, 기준 피크 242.0 (M-C7H14NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트 릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 7.9 분, 100％ 순도.
실시예 436
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메틸페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00599
5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 404, 파트 D) (0.200 g, 0.777 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.100 g, 0.777 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (3.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)을 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 전-적재 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 칼럼을 통하여 (메탄올 중 2.0 M NH3), 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하여 정제하였다. 농축 후에, 생성물을 CH2Cl2 (25 mL) 중에 취하고 1.0 N NaOH 용액 (2 × 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (0.110 g, 41.4％)을 수득하였다: MS ES+ 343.1 (M+H)+, 기준 피크 242.0 (M-C6Hl4N)+ ; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.7 분, 94.3％ 순도.
실시예 437
5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00600
파트 A: 5-(4-포르밀페녹시)피라진-2-카르보니트릴
Figure 112005014148276-pct00601
4-[1,3]디옥소란-2-일-2-페놀 (실시예 388, 파트 C2) (1.70 g, 10.2 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (실시예 404, 파트 A) (1.50 g, 10.7 mmol) 및 K2CO3 (3.71 g, 26.9 mmol)을 DMA (27.0 mL) 및 이소옥탄 (13.4 mL) 중에 용해하였다. 110 ℃로 약 2.25 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 포화 수성 NaHC03 (1 × 50 mL) 및 염수 (1 × 75 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 0-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용리액을 농축하고, 이어서 고형물을 88％ 포름산 (46 mL) 중에 취하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 디클로로메탄 (2 × 100 mL)으로 추출하였다. 추출물 을 포화 수성 NaHC03 (1 × 50 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.88 g, 77.7％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 225.1 (M)+, C12H7N302에 대한 HRMS 계산치 225.0538 (M)+, 실측치 225.0527, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 11.5 분, 100％ 순도.
파트 B :5-(4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00602
5-(4-포르밀페녹시)피라진-2-카르보니트릴 (1.87 g, 8.30 mmol) 및 K2CO3 (0.573 g, 4.15 mmol)을 DMSO (21 mL) 중에 용해하였다. 30％ H202 (2.4 mL, 20.8 mmol)를 첨가하고 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 추가 K2CO3 (0.573 g, 4.15 mmol)를 첨가하고 55 ℃로 약 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하였다. 물 (1 × 100 mL) 및 포화 수성 NaHC03 (1 × 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 중 0-50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.478 g, 23.7％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 244.1 (M+H)+, Cl2Hl0N3O3에 대한 HRMS 계산치 244.0722 (M+H)+, 실측치 244.0709, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 7.2 분, 100％ 순도.
파트 C: 5-{4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
5-(4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (0.150 g, 0.617 mmol), 3-메틸부틸아민 (0.0537 g, 0.617 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이엘에 넣었다. 메탄올 (3.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 상기 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표) 칼럼을 통해 메탄올 중 2.0 M NH3, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 정제하여 표제 화합물 (0.0606 g, 31.2％)을 수득하였다: MS ES+ 315.1 (M+H)+, 기준 피크 228.0 (M-C5H12N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 8.5 분, 96.4％ 순도.
실시예 438
5-(4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00603
5-(4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 437, 파트 B) (0.150 g, 0.617 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.0797 g, 0.617 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (3.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g 이스코(ISCO, 등록상표) 상에 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 상기 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g ISCO (등록상표) 칼럼을 통해 메탄올 중 2.0 M NH3 및 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하였다. 농축 후에, 생성물을 디클로로메탄 (25mL) 중에 취하고 1.0 N NaOH 용액 (2 × 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (0.0819 g, 37.2％)을 수득하였다: MS ES+ 357.1 (M+H)+, 기준 피크 228.0 (M-C7Hl4NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 7.4 분, 100％ 순도.
실시예 439
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct00604
5-(4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 437, 파트 B) (0.150 g, 0.617 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.0624 g, 0.617 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 넣었다. 메탄올 (3.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하고 밤새 교반하였다. NaBH4 (두 분획에서 과량으로)를 첨가하고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5g 이스코 (ISCO, 등록상표) 전-적재 칼럼 상에 직접 적재하였다. 칼럼을 실온에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 10 g 이스코 (ISCO, 등록상표)를 통하여 메탄올 중 2.0 M NH3, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하여 정제하였다. 농축한 후에, 생성물을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 취하고 1.0 N NaOH 용액 (2 × 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (0.0687 g, 33.8％)을 수득하였다: MS ES+ 329.1 (M+H)+, 기준 피크 228.0 (M-C6H15N)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.2 분, 100％ 순도.
실시예 440
6-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00605
6-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 (실시예 427) (0.612, 1.59 mmol)을 THF (4 mL) 및 몇 방울의 메탄올 중에 용해하여 투명한 용액을 형성시켰다. THF 중 1.27 M 메탄술폰산 (1.25 mL, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 이어서 농축하여 표제 화합물 (0.749 g, ~100％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 386.2 (M+H)+, C21H28N304에 대한 HRMS 계산치 386. 2080 (M+H)+, 실측치 386.2083, 시간 0.62 분; HPLC [Waters XTerra (상표) MS C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 15 분에 걸쳐서 5-95％], tR = 6.6 분, 100％ 순도.
실시예 441
6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00606
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-(4-헥실아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 432)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 442
6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00607
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)니코틴아미드 (실시예 420)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 443
6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00608
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-(4-부틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 426)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 444
6-{2-메톡시-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00609
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-{2-메톡시-4-[(2-피리딘-3-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 (실시예 425)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 445
6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00610
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-{4-[(2-에틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 (실시예 429)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 446
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00611
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 (실시예 424)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 446A
6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00612
실시예 440과 유사한 절차를 사용하여, 6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노) 메틸]페녹시}니코틴아미드 (실시예 414, 파트 C)를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 447
6-(2-페네틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00613
파트 A: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-1-온
Figure 112005014148276-pct00614
4-히드록시테트라론 (50 g, 284 mmol)을 메탄술폰산 (400 mL) 중에 용해하고 빙조 중에서 2 ℃로 냉각하였다. 5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 소듐 아자이드 (24 g, 369 mmol)를 3-그램 분획으로 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 추가 시간 동안 차가운 상태에서 교반하고 빙조를 제거함으로써 실온으로 점진적으로 가온하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄 얼음 3 L 중에 붓고 pH가 8이 될 때까지 포화 수성 NaHC03를 첨가하였다. EtOAc (4 L)를 첨가하고 세 번 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 백색 고형물로 농축하였다. 바이오테지 (Biotage, 등록상표) 75 S 칼럼 (용리제 10:1 헥산/EtOAc) 상의 크로마토그래피는 백색 고형물로서 표제 화합물 (27.3 g, 이론치의 50％)을 제공한다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.90 (br t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.59 (t, 2H) 1.83 (m, 2H).
파트 B: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀
Figure 112005014148276-pct00615
단계 A의 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-벤조 [c]아제핀-1-온 (10 g, 53 mmol)을 THF (50 mL) 중에 질소 대기 하에 첨가하였다. 용액을 교반하고 빙조에서 0 ℃로 냉각시키고 보레인-THF 착체 (156 mL, THF 중 1.0 M, 156 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 상기 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 1.0 N HCl 용액으로 켄칭시켰다. 1.0 N NaOH 용액으로 pH를 9로 조정하고 EtOAc 300 mL를 첨가하였다. 용액을 추출하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고 황색 오일로 농축하였다. 바이오테지 (Biotage, 등록상표) 75 S 칼럼 (10％ MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 표제 화합물 (4.2 g; 이론치의 45 ％)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.00 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.59 (dd, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (EI) 178.2 m/z (M+1)
파트 C: 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-올 히드로브로마이드
Figure 112005014148276-pct00616
앞선 단계 B로부터의 생성물 (4.2 g, 22 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해하고 CH2Cl2 (20 mL) 중 BBr3 (67 mmol, 6.4 mL)를 -78 ℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 2 시간 동안 이어서 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 투명한 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 메탄올 (15 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 갈색 고형물로 농축하였다. 메탄올 (50 mL) 중에 고형물을 용해 하고 CH2Cl2 (40 mL)를 첨가하였다. 용액을 절반-부피로 농축하고 헥산 (40 mL)을 첨가하였다. 다시 절반 부피로 농축하고 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 부피를 20 mL로 농축하고 여과하여 백색 과립 고형물 (4.2 g, 이론치의 45％)을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6)δ 9.52 (s, 1H), 8.70 (br, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.58 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). MS (ES) 164.1 m/z (M+1). 원소 분석 계산치 C 49.19, H 5.78, N 5.55 ; 실측치 C 49.48, H 5.78, N 5.55.
파트 D: N-tert-부톡시카르보닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-올
Figure 112005014148276-pct00617
앞선 단계 C로부터의 생성물(6.50 g, 26 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL)와 혼합하여 슬러리를 형성시켰다. 트리에틸아민 (79 mmol)을 첨가하고 슬러리를 빙조에서 5 ℃로 냉각하였다. CH2Cl2 (20 mL) 중에 디-tert-부틸 디카르보네이트를 용해하고 용액에 적가하였다. 빙조를 제거하고 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 갈색 고형물로 농축하였다. 1:1 CH2Cl2/EtOAc 용액 40 mL를 첨가하고 여과하였다. 여액을 갈색 고형물로 농축하고 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)하여 백색 고형물 (6.3 g, 이론치의 90％)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.52 (br m, 2H), 2.72(br m, 2H), 1.59 (br m, 2H), 1.33 (s, 9H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 156.24, 142.99, 129.41, 116.41, 111.57, 78.29, 50.95, 49.57, 34.58, 28.02. Cl5H2lNO3에 대한 분석 계산치: C, 68.42 ; H, 8.04 ; N, 5.32. 실측치: C, 68.54; H, 8.15; N, 5.24.
파트 E: 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00618
광유 중 80％ NaH (28.3 mg, 0.94 mmol)를 무수 DMF (2.0 mL) 중 파트 D 의 벤즈아제피놀 (124.3 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하고 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 6-클로로니코틴아미드 (147.8 mg, 0.94 mmol)를 한꺼번에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하고 이어서 3 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고 농축하였다. EtOAc 중 40％ CH2Cl2로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
위에서 커플링된 생성물을 CH2Cl2 (2.5 mL) 중에 용해하고 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축하고 SCX 칼 럼으로 정제하고, 메탄올로 세척하고 이어서 MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하여 표제 화합물 (109.3 mg, 2 단계의 경우 82％)을 수득하였다: MS ES+ 284.0 (MH)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 6.99 분, 100％ 순도.
파트 F: 6-(2-페네틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (파트 E, 112.9 mg, 0.40 mmol), K2CO3 (110.1 mg, 0.80 mmol), 및 페네틸 브로마이드 (82 uL, 0.60 mmol)를 DMF (2.0 mL) 중에서 혼합하였다. 70-80 ℃로 밤새 가열하였다. 크실렌과 공비물로서 DMF를 제거하였다. 75:19:6 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3 이어서 60:30:10 EtOAc/헥산/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 0-99％ 0.1％ TFA/아세토니트릴 및 0.1％ TFA/물로 용리하는, 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (44.9 mg, 단계 D로부터 27％)을 수득하였다: MS ES+ 284.0 (M-H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 9.85 분, 100％ 순도; C24H25N3O2ㆍ0.1H2Oㆍ0.1MeOH에 대한 분석 계산치: C, 73.75; H, 6.57; N, 10.71. 실측치: C, 73.45 ; H, 6.62 ; N, 10.72.
실시예 448
6-[2-(3-메틸부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00619
6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 파트 E, 50.7 mg, 0.18 mmol), K2CO3 (49.5 mg, 0.36 mmol), 및 이소아밀 브로마이드 (32 uL, 0.27 mmol)를 DMF (1.0 mL) 중에서 혼합하였다. 80 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. SCX 칼럼을 통과시키고 메탄올로 세척하고 이어서 MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하였다. 용리액을 농축하고 70:22:8 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(45.7 mg, 72％)을 수득하였다: MS ES+ 354.0 (M+H)+, C21H28N302에 대한 HRMS 계산치 354.2182 (M+H)+, 실측치 354.2182, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 23 분에 걸쳐 20-99％], tR = 6.39 분, 100％ 순도; C21H27N302ㆍ0.2CH2Cl2ㆍ0.1MeOH에 대한 분석 계산치: C, 69.59 ; H, 5.98 ; N, 11.43. 실측치: C, 69.47 ; H, 6.25 ; N, 11.30.
실시예 449
6-[2-(3-메틸펜틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00620
6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 파트 E, 55.6 mg, 0.20 mmol), K2CO3 (54.2 mg, 0.39 mmol), 및 1-브로모-4- 메틸펜탄 (43 uL, 0.29 mmol)을 DMF (1.0 mL) 중에서 혼합하였다. 80 ℃로 밤새 가열하였다. 크실렌과 공비물로서 DMF를 제거하였다. 70:25:5 EtOAc/CH2Cl2/ MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (43.1 mg, 60％)을 수득하였다: MS ES+ 368.4 (M+H)+, C22H30N302에 대한 HRMS 계산치 368.2338 (M+H)+, 실측치 368.2330, 시간 0.39 분; C22H29N3O2ㆍ0.1CH2Cl2ㆍ0.1MeOH에 대한 분석 계산치: C, 70.32; H, 7.87; N, 11.08. 실측치: C, 70.05; H, 7.52; N, 11.01.
실시예 450
(±)-6-{4-[2-(2-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00621
파트 A: (±)-4-[2-(2-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페놀
Figure 112005014148276-pct00622
(±)-2-아미노시클로헥산올 (1.5227 g, 13.2 mmol), K2CO3 (4.56 g, 33.0 mmol), 및 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠 (2.0 mL, 13.2 mmol)을 DMF (30 mL) 중에서 혼합하였다. 24 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 여과하고 MeOH로 세척하였다. 농축하고, 크실렌과 공비물로서 DMF를 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 및 H20 (각 100 mL) 중에 취했다. 층을 분리하고 수성층을 CH2C12 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 H20 및 염수 (각 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축하고 50:45:5 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시페네틸아미노)시클로헥사놀 (1.38 g, 42％)을 수득하였다.
메톡시 에테르 (505.9 mg, 2.0 mmol) 및 1.0 M BBr3를 CH2C12 (총 10 mL) 중 헵탄 (4.0 mL, 4.0 mmol) 중에 혼합하였다. 혼합물을 0 내지 17 ℃에서 3 시간 동 안 교반하였다. 0 ℃에서 반응물을 포화 수성 NaHC03 (30 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHC03 (30 mL) 및 CH2C12 (30 mL) 중에 취했다. 형성된 침전물을 CH2Cl2 및 소량의 MeOH로 용해하였다. 격렬하게 흔든 후에 층을 분리하였다. 유기층을 1:1 포화 수성 NaHCO3/염수 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 × 50mL) 및 CH2Cl2 중 10％ MeOH (5 ×)로 역-추출하였다. 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축하고 75:15:10 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3 로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (375.8 mg, 79％)을 수득하였다: MS ES+ 236.1 (M+H)+, ES- 234.2 (M-H)-; 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.11 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.55 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (m, 1H).
파트 B : (±)-6-{4-[2-(2-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시} 니코틴아미드
3:1 DMF/톨루엔 (4.0 mL) 중 4-[2-(2-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페놀 (152.6 mg, 0.65 mmol), 6-클로로니코틴아미드 (84.6 mg, 0.54 mmol) 및 K2CO3 (186.7 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 160 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 여과하고 MeOH 및 CH2Cl2로 철저히 세척하였다. 여액을 농축하고 DMF를 크실렌과 공비물로서 제거하였다. 75:15:10 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (56.3 mg, 29％)을 수득하였다: MS ES+ 356.1 (M+H)+, C20H26N303에 대한 HRMS 계산치 356.1974 (M+H)+, 실측치 356.1966, 시간 0.37 분; HPLC [YMC Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.01％ 농축 HCl을 함유한 물 중 아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 30-99％], tR = 1.23 분, 100％ 순도.; Chiralpak AD 225 nm, 60:40 EtOH/헵탄 1.0 mL/분, tR = 5.55 분, 50％ 및 tR = 7.17 분, 50％; C20H25N303ㆍ0.2CH2Cl2ㆍ0.2MeOH에 대한 분석 계산치: C, 64.68; H, 6.97; N, 11.09. 실측치: C, 64.46 ; H, 6.84 ; N, 11.11.
실시예 451
(±)-(시스)-6-{4-[2-(3-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00623
파트 A: 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥사논
Figure 112005014148276-pct00624
새로 증류한 THF (5.0 mL) 중 1,3-시클로헥산디올 (250.9 mg, 2.16 mmol) 및 NaH (광유 중 80％, 71.3 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. THF (총 2.0 mL) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (325.5 mg, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, THF (3.0 mL)를 우유빛 용액에 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, MgS04 상에서 건조시키고, 농축하였다. 30％ Et2O/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 모노-실릴 에테르 (185.5 mg, 37％)를 수득하였다.
PCC (344 mg, 1.6 mmol)을 무수 CH2C12 (10 mL) 중 단일-보호 시클로헥산디올 (183.8 mg, 0.8 mmol)에 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2로 철저히 헹궜다. 여액을 포화 수성 NaHC03 및 염수 (각 30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2C12 (2 × 30 mL)로 역-추출하였다. 유기층을 합하고, MgS04 상에서 건조시키고, 농축하고, 20％ Et20/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150.7 mg, 83％)을 수득하였다: Cl2H2402NaSi에 대한 HRMS 계산치 251.1443 (M+Na)+, 실측치 251.1432, 시간 0.43 분; IR (cm-1) 1711 (C=O).
파트 B: 6-[4-(2-아미노에틸)페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00625
[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (534.3 mg, 2.2 mmol)을 실온에서 무수 DMF (10 mL) 중 NaH (광유 중 80％, 78.0 mg (2.6 mmol))로 30 분 동안 처리하였다. 6-클로로니코틴아미드 (343.8 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 무수상태로 농축하고 크실렌을 사용하여 공비물로서 DMF를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁하고 여과하고 MeOH 및 CH2Cl2로 철저히 헹궜다. 여액을 농축하고 75:15:10 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 실온에서 밤새 1:1 TFA/CH2Cl2 (16 mL)에 의해 BOC기를 제거하였다. 농축하고 MeOH로 세척하고 이어서 MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는 SCX 칼럼으로 정제하였다: MS ES+ 297.9 (M+H+K)+, Cl4H16N302에 대한 HRMS 계산치 258.1243 (M+H)+, 실측치 258.1235, 시간 0.40 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 6.93 분, 100％ 순도.
파트 C: (±)-(시스)- 및 (트랜스)-6-(4-{2-[3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)시클로헥실아미노]에틸}페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00626
6-[4-(2-아미노에틸)페녹시]니코틴아미드 (121.4 mg, 0.472 mmol)를 MeOH (0.48 mL) 및 디클로로에탄 (1.0 mL)중에 용해하였다. 디클로로에탄 (2.0 mL) 중의 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥사논 (151 mg, 0.661 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로에탄 (1.3 mL) 중 NaB(OAc)3H (140 mg, 0.661 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후에 AcOH (27 uL, 0.472 mmol)을 적가하고 밤새 혼합물을 교반하였다. 반응물을 1.0 N NaOH (4.0 mL)로 켄칭하고 혼합물을 Et20 (30 mL) 중에 취했다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et20 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 농축하였다. 55:40:5 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3로 용리하는, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (144.7 mg, 65％)의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였는데, 이는 MeOH/CH2Cl2 중 5-10％ 2.0 M NH3 로 용리하는 반복된 플래쉬 크로마토그래피로 분리 가능하다: MS ES+ 470.1 (M+H)+, ES- 468.2 (M-H)-.
파트 D: (±)-(시스)-6-{4-[2-(3-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
THF (1.0 mL) 중 (±)-(시스)-6-(4-{2-[3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)시클로 헥실아미노]에틸}페녹시)니코틴아미드 (56.8 mg, 0.12 mmol)를 THF 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (0.5 당량)로 1 시간 동안 처리하였다. 1.0 M TBAF 추가 0.5 당량을 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 1.0 M TBAF 1.0 당량을 첨가하고 2.5 일 동안 교반하였다. 농축하고 CH2Cl2 중 10％ (MeOH 중 2.0 M NH3)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 크로마토그래피를 반복하여 표제 화합물 (29.9 mg, 70％)을 수득하였다: MS ES+ 356.0 (M+H)+, C21H28N302에 대한 HRMS 계산치 356.1974 (M+H)+, 실측치 356.1965, 시간 0.41 분; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 × 4.6 mm, S-5 마이크로미터), 1.0 mL/분으로 0.1％ TFA/물 중의 0.1％ TFA/아세토니트릴, 19 분에 걸쳐 5-99％], tR = 7.11 분, 100％ 순도.; C20H25N303ㆍ0.4CH2C12ㆍ0.4MeOH에 대한 분석 계산치: C, 62.11; H, 6.87; N, 10.45. 실측치: C, 61.95; H, 6.88; N, 10.36.
실시예 452
(±)-(트랜스)-6-{4-[2-(3-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00627
THF (1.0 ml) 중 (±)-(트랜스)-6-(4-{2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실아미노]에틸}페녹시)니코틴아미드 (실시예 451, 단계 C, 63.3 mg, 0.13 mmol)를 1 시간 동안 THF (0.5 당량) 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 처리하였다. 1.0 M TBAF 0.5 당량을 더 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 1.0 M TBAF 1.0 당량을 첨가하고 9 일간 교반하였다. 1.0 M TBAF 1.0 당량을 더 첨가하고 4 일간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2 (20 ml)에 용해시키고, H2O (2 × 20 ml), NaHCO3 포화 수용액 및 염수 (각각 20 ml)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (20 ml)로 역추출하였다. 두 H2O 세척액을 농축하고, CH2Cl2 중 15％ (MeOH 중 2.0 M NH3)으로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (42.1 mg, 88％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00628
실시예 453
(±)-6-{4-[2-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00629
단계 A: (±)-(트랜스)-4-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]시클로헥산올
Figure 112005014148276-pct00630
DMF (10 ml) 중 (±)-(트랜스)-4-아미노시클로헥산올 (607 mg, 5.3 mmol), Cs2CO3 (4.300 g, 13.2 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)-4-메톡시벤젠 (0.8 ml)의 혼합물을 19 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (40 ml)으로 켄칭하였다. pH를 알칼리성으로 조정하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 50:40:10 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3에 현탁시키고 1 시간 동안 강력 교반하였다. 상등액을 경사분리하였다. 잔류물을 30 분간 10:90 MeOH 중 2.0 M NH3/CH2Cl2에 현탁시켜 여과하였다. 유기층을 합하여 농축하고, 75:15:10 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3으로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (258.3 mg, 20％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00631
단계 B: (±)-6-{4-[2-((트랜스)-4-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
헵탄 중 1.0 M BBr3 (1.35 ml, 1.35 mmol)을 무수 CH2Cl2 (5.0 ml) 중 (±)-(트랜스)-4-[2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]시클로헥산올 (단계 A, 153.2 mg, 0.61 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 화합물이 침전되었을 때, CH2Cl2 1.0 ml를 더 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 H2O 5 방울로 켄칭하고 농축하였다. 잔류물을 SCX 칼럼 상에서 정제하고 MeOH로 세척한 후, MeOH 중 2.0 M NH3으로 용리시켜 (±)-(트랜스)-4-[2-(4-히드록시시클로헥실아미노)에틸]페놀 (121.2 mg)을 수득하였다.
3:1 DMF/톨루엔 (6.0 ml) 중 페놀 (121.2 mg, 0.52 mmol), 6-클로로니코틴아미드 (121.0 mg, 0.77 mmol) 및 K2CO3 (213.5 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 165 ℃에서 가열하였다. 반응물을 소량의 H2O로 켄칭 및 농축 건조시키고, 크실렌을 사용하여 DMF를 공비 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 75:15:10 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2.0 M NH3으로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (79.1 mg, 43％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00632
실시예 454
(±)-6-{4-[2-((트랜스)-2-히드록시시클로펜틸아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00633
단계 A: 4-[2-(2-히드록시시클로펜틸아미노)에틸]페놀
Figure 112005014148276-pct00634
1.0 N NaOH (20 ml) 중 시클로펜텐 옥시드 (482.0 mg, 5.73 mmol) 및 티라민 (943.2 mg, 6.88 mmol)의 혼합물을 64 시간 동안 실온에서 교반하고, 6 시간 동안 45 내지 55 ℃에서 교반하고, 18 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (40 ml)으로 켄칭하고 EtOAc (50 ml)에 용해시켰다. 진탕시킨 후에 층을 분리하였다. 유기층을 H2O 및 염수 (각각 50 ml)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2, EtOAc 및 CH2Cl2 (각각 50 ml)로 역추출하였다. 합한 수성층의 pH를 알칼리성으로 조정하고 농축하였다. 잔류물을 10:40:50 MeOH 중 2.0 M NH3/CH2Cl2/EtOAc에 현탁시키고 상등액을 경사분리하였다. 잔류 고형물을 H2O에 용해시키고, 이를 10:40:50 MeOH 중 2.0 M NH3/CH2Cl2/EtOAc (100 ml) 및 10:90 MeOH 중 2.0 M NH3/CH2Cl2로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH에 용해시키고, 10:40:50 MeOH 중 2.0 M NH3/CH2Cl2/EtOAc로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 1:3 시스/트랜스 이성질체 혼합물 (566 mg, 45％)로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00635
단계 B: (±)-6-{4-[2-((트랜스)-2-히드록시시클로펜틸아미노)에틸]페녹시}니코틴아미드
1:3 톨루엔/DMF (6 ml) 중 4-[2-(2-히드록시시클로펜틸아미노)에틸]페놀 (210.5 mg, 0.95 mmol), K2CO3 (395 mg, 2.85 mmol) 및 6-클로로니코틴아미드 (223.4 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 165 ℃에서 가열하면서 H2O를 톨루엔으로 공비 제거하였다. DMF를 크실렌으로 공비 제거하고, 잔류물을 H20 (50 ml) 및 CH2Cl2 중 10％ MeOH (50 ml)에 용해시켰다. 진탕하고 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2 중 10％ MeOH (2 × 50 ml) 및 EtOAc 중 10％ MeOH (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4 상에서 건조 및 농축하였다. TLC 분석에 의하면 여전히 생성물을 함유하는 수성층을 농축 건조시키고, 생성물을 MeOH로 추출하였다. 용액을 Na2SO4로 건조 및 여과하고 상기 유기 농축액과 합하였다. 농축하고, MeOH에 재용해시키고, Na2SO4 패드를 통해 여과하였다. 농축하고 10:15:75 MeOH 중 2.0 M NH3/CH2Cl2/EtOAc로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (137.4 mg)을 수득하면서 출발 페놀의 (시스)-이성질체 (59.0 mg)를 회수하였다.
Figure 112005014148276-pct00636
실시예 455
4-[5-(페네틸아미노-메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct00637
단계 1
4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00638
톨루엔 (8 ml) 중에 6-클로로-니코티노니트릴 (1.0 g, 7.22 mmol), 4-히드록시벤즈아미드 (1.09 g, 7.94 mmol) 및 탄산칼륨 (1.49 g, 10.83 mmol)을 합하였다. DMA (24 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 침전물을 물로 세척하면서 여과하였다. 고형물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.63 g, 94％)을 수득하였다.
단계 2
4-(5-아미노메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00639
THF (4 ml) 및 EtOH (4 ml) 중에 4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (202 mg, 0.844 mmol), 5％ Pd/C (80 mg) 및 진한 HCl (0.423 ml)을 합하였다. 밤새 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 반응을 수행하였다. NaOH (5 N, 2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 H20 (5 ml)로 세척하고 CH2Cl2 (3 × 5 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리시켜 SCX 칼럼을 통해 정제하였다. 분획물을 농축하여 표제 화합물 (74 mg, 36％)을 수득하였다.
단계 3
단계 2로부터의 4-(5-아미노메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (70 mg, 0.288 mmol), 메탄올 (1.8 ml), 트리메틸오르토포르메이트 (1.2 ml) 및 페네틸 알데히드 (0.034 ml, 0.288 ml)를 합하였다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후에 나트륨 보로하이드라이드 (13 mg, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반하였다. 암모니아 (메탄올 중 2.0 M)를 사용하여 SCX 칼럼을 통해 정제하여 유리 염기 20 mg (20％)을 수득하였다. 화합물을 에테르 (1 ml) 및 염산 (에테르 중 1 M)과 합하였다. 연화 처리 및 여과하여 표제 화합물 24 mg을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00640
실시예 456
4-{5-[(3-트리플루오로메틸-벤질아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00641
3-트리플루오로-벤즈알데히드 (0.045 ml, 0.339 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (106 mg, 85％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00642
실시예 457
4-{5-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00643
3-페닐-프로필-알데히드 (0.045 ml, 0.339 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (45 mg, 41％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00644
실시예 458
4-{5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00645
4-플루오로-벤즈알데히드 (0.036 ml, 0.339 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (97 mg, 90％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00646
실시예 459
4-[5-(이소부틸아미노-메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00647
이소부틸알데히드 (0.031 ml, 0.339 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (71 mg, 77％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00648
실시예 460
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00649
3,3-디메틸-부티르알데히드 (0.062 ml, 0.493 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (111 mg, 82％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00650
실시예 461
4-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00651
3-메틸-부티르알데히드 (0.053 ml, 0.493 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (102 mg, 79％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00652
실시예 462
4-{5-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00653
단계 1
4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00654
CH2Cl2 (10 ml) 중 4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (501 mg, 2.09 mmol)에 DIBAL-H (헥산 중 1.0 M, 4.2 ml)를 0 ℃에서 적하하여 합하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액에 붓고 밤새 교반하였다. 여과하고, CHCl3/iPrOH (3:1, 10 ml)에 재용해시키고, NaOH(1 N, 7 ml)로 세척하였다. 유기층을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 건조시켜 4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (312 mg, 62％)를 수득하였다.
단계 2
2-티오펜-2-일-에틸아민 (0.027 ml, 0.227 mmol) 및 상기 단계 1로부터의 4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (58 mg, 0.239 mmol)를 사용하여 실시예 455의 단계 3과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (23 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00655
실시예 463
4-(5-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00656
(3-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.026 ml, 0.2 mmol)을 사용하여 실시예 462의 단계 2와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (14 mg, 18％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00657
실시예 464
4-(5-{[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00658
2-메톡시-페닐-에틸아민 (0.033 ml, 0.223 mmol)을 사용하여 실시예 462의 단계 2와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (48 mg, 57％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00659
실시예 465
4-(5-{[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00660
(2-클로로-페닐)-에틸아민 (0.028 ml, 0.198 mmol)을 사용하여 실시예 462의 단계 2와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (42 mg, 55％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00661
실시예 466
(±)-4-[5-(3-페닐-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일옥시]-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00662
단계 1
4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00663
CH2Cl2 (10 ml) 중 4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (501 mg, 2.09 mmol)에 DIBAL-H (헥산 중 1.0 M, 4.2 ml)를 0 ℃에서 적하하여 합하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액에 붓고 밤새 교반하였다. 여과하고, CHCl3/iPrOH (3:1, 10 ml)에 재용해시키고, NaOH (1 N, 7 ml)로 세척하였다. 유기층을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에 건조시켜 4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (312 mg, 62％)를 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2 (5 ml) 중에 4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (100 mg, 0.413 mmol), (±)-3-페닐-피롤리딘 (78 mg, 0.318 mmol), 나트륨 트리아세톡시-보로하이드라이드 (101 mg, 0.477 mmol) 및 AcOH (0.018 ml, 0.318 mmol)를 합하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼에 붓고, 암모니아 (메탄올 중 2M)로 용리시킨 후에 크로마토그래피 [CH2Cl2:암모니아 (메탄올 중 2.0 M) 20:1]하여 표제 화합물 (43 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00664
실시예 467
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00665
실시예 462의 방법에 따라 상응하는 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00666
실시예 468
4-{5-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00667
실시예 455의 단계 3의 방법에 따라 상응하는 아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00668
실시예 469
4-{3-클로로-5-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00669
단계 1
5,6-디클로로-피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112005014148276-pct00670
CH2Cl2 (25 ml) 중에 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올 (3.05 g, 17.11 mmol) 및 이산화망간 (37.2 g, 427.9 mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 × 10 ml)로 세척하면서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.44 g, 48％)을 수득하였다.
단계 2
4-(3-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00671
톨루엔 (10 ml) 및 DMA (30 ml) 중에 5,6-디클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (1.37 g, 7.80 mmol), 4-히드록시-벤즈아미드 (1.18 g, 8.58 mmol) 및 탄산칼륨 (1.62 g, 11.7 mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 ml)에 붓고 Et2O (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 H2O (2 × 100 ml)로 세척하고, 유기상 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (1.09 g, 51％)을 수득하였다.
단계 3
4-(3-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (114 mg, 0.412 mmol) 및 2-티오펜-2-일-에틸아민 (0.048 ml, 0.412 mmol)을 사용하여 실시예 460과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (57 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00672
실시예 470
4-(3-클로로-5-{[2-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00673
4-(3-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 (101 mg, 0.365 mmol) 및 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민 (0.056 ml, 0.402 mmol)을 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (57 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00674
실시예 471 내지 474의 일반적인 방법
5％ AcOH/메탄올 (0.2 M) 중 아민 (1 당량) 및 알데히드 (1.5 당량)의 혼합물에 NaCNBH4 (5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 전기분사 MS 또는 TLC에 의해 모니터할 수 있었다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 NaHC03 포화 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 NaSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물을 클로로포름/에탄올/NH40H (94.5/5/0.5)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 471
6-[2-플루오로-4-((3-메틸-부틸)펜틸아미노메틸)페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00675
상기 기재된 바와 같이 N-펜틸-N-3-메틸부틸아민 및 6-(2-플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드를 환원성 아민화시켜 표제 화합물을 85％의 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00676
Figure 112005014148276-pct00677
실시예 472
6-[2-플루오로-4-((3-메틸-부틸프로필아미노)메틸)페녹시]니코티노나미드
Figure 112005014148276-pct00678
6-[2-플루오로-4-((3-메틸부틸)아미노메틸)페녹시]니코틴아미드를 프로판알데히드로 환원성 아민화시켜 표제 화합물을 86％의 수율로 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00679
실시예 473
6-[4-비스-((3-메틸-부틸아미노)-메틸)-2-플루오로페녹시]니코티노나미드
Figure 112005014148276-pct00680
6-[2-플루오로-4-((3-메틸-부틸)아미노메틸)페녹시]니코틴아미드를 3-메틸부탄알데히드로 환원성 아민화시켜 표제 화합물을 80％의 수율로 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00681
실시예 474
6-[4-1-(2-티오펜-2-일에틸아미노에틸)-페녹시]니코티노나미드
Figure 112005014148276-pct00682
단계 1
(4-아세틸-페녹시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00683
무수 DMF (0.4 M) 중 4-히드록시아세토페논 (1 당량), 6-클로로니코틴아미드 (1 당량) 및 K2CO3 (1.4 당량)을 2.5 일간 150 ℃에서 질소 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물/EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과하고 진공 하에 농축하였다 (톨루엔을 첨가하여 DMF의 증발을 촉진하였음). 조 혼합물을 EtOAc/CH2Cl2/MeOH 중 2 M NH3 (12:7:1)을 용리액으로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 20％의 수율로 정제하였다.
Figure 112005014148276-pct00684
Figure 112005014148276-pct00685
단계 2
THF (0.04 M) 중 케톤 (단계 1) (1 당량) 및 2-티오펜-2-일에틸아민 (1.5 당량)의 혼합물에 티타늄 테트라이소프로폭시드 (2 당량)를 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 다음날, 티타늄 테트라클로라이드 (CH2Cl2 중 1.0 M 용액, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동 안 교반하였다. NaCNBH4 (2 당량)를 첨가하고 2 시간 더 계속 교반하였다. 반응을 전기분사 MS에 의해 모니터할 수 있었다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 희석시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 얻어진 잔류물을 SCX로 정제하였다. 정량적인 수율.
Figure 112005014148276-pct00686
실시예 475 내지 480의 중간체
중간체 1
Figure 112005014148276-pct00687
3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (2 g, 12.8 mmol), 니트로메탄 (4.68 g, 76.6 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (3.93 g, 51.1 mmol)를 아세트산 20 ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 가열하였다. 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조 및 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산:디클로로메탄:EtOAc를 60:35:5 비율로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.26 g (49％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00688
중간체 2
Figure 112005014148276-pct00689
THF 30 ml 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.325 g, 8.55 mmol)의 용액에 알루미늄 트리클로라이드 (1.14 g, 8.55 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, 중간체 1 (0.57 g, 2.85 mmol)을 THF 15 ml에 적가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 물 100 ml 및 5 N HCl 10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 3:1 n-부탄올:톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. SCX 이온-교환 크로마토그래피하여 표제 화합물 335 mg (68％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00690
중간체 3
Figure 112005014148276-pct00691
THF 15 ml 중 중간체 2 (400 mg, 2.32 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (557 mg, 2.56 mmol) 및 중탄산나트륨 (234 mg, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리 하고 1 M 시트르산 및 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 중 5-10 ％ EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 430 mg (68％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00692
중간체 4
Figure 112005014148276-pct00693
중간체 3 (700 mg, 2.57 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (392 mg, 2.83 mmol) 및 수소화나트륨 (113 mg, 2.83 mmol)의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 중 0-10 ％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 895 mg (93％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00694
중간체 5
Figure 112005014148276-pct00695
DMSO 중 중간체 4 (875 mg, 2.34 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (161 mg, 1.17 mmol)을 첨가한 후에 30％ 과산화수소 용액 (10 ml)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 827 mg (90％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00696
중간체 6
Figure 112005014148276-pct00697
염화메틸렌 중 25 ％ TFA 중의 중간체 5 (827 mg, 2.11 mmol)의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 SCX 이온-교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 587 mg (95％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00698
실시예 475
6-[4-(2-벤질아미노-에틸)-2-클로로-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00699
중간체 6 (100 mg, 0.342 mmol) 및 벤즈알데히드 (435 mg, 0.411 mmol)를 18 시간 동안 교반하면서 메탄올 5 ml에 용해시켰다. NaBH4 (29.4 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응을 4 시간 더 계속하였다. NaBH4를 아세트산 몇 방울로 중화시키고, 반응 혼합물을 정제용 2 g SCX 칼럼 상에 직접 로딩시켜 표제 화합물 103 mg (79％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00700
하기 화합물들을 실시예 475의 합성을 위해 개략된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00701
Figure 112005014148276-pct00702
실시예 481 내지 482의 중간체
중간체 1
Figure 112005014148276-pct00703
3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (100 mg, 0.64 mmol) 및 3,3-디메틸-1-부틸아민 (56 mg, 0.55 mmol)을 3 Å 분자 체를 함유하는 메탄올 2 ml에 용해시켰다. 18 시간 후, 나트륨 보로하이드라이드 (41 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고, 반응을 4 시간 더 계속하였다. 아세트산 몇 방울을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, SCX 이온-교환 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 50 mg (37.6％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00704
중간체 2
Figure 112005014148276-pct00705
THF 2 ml 중 중간체 1 (50 mg, 0.2 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (56.5 mg, 0.26 mmol) 및 중탄산나트륨 (26 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 1 M 시트르산 및 염수로 세척한 후, 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 디클로로메탄 중 0-5％ EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 34 mg (48％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00706
중간체 3
Figure 112005014148276-pct00707
중간체 2 (110 mg, 0.32 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (49 mg, 0.35 mmol) 및 수소화나트륨 (14.2 mg, 0.35 mmol)의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 60:40 헥산:디클로로메탄 중 0-5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 23 mg (16％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00708
중간체 4
Figure 112005014148276-pct00709
DMSO 5 ml 중 중간체 3 (244 mg, 0.55 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (38 mg, 0.275 mmol)을 첨가한 후에 30％ 과산화수소 용액 (2 ml)을 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 표제 화합물 218 mg (86％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00710
실시예 481
6-{2-클로로-4-[(3,3-디메틸부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00711
염화메틸렌 중 20％ TFA 2.5 ml 중의 중간체 4 (218 mg, 0.47 mmol)의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, SCX 이온-교환 크로마토그래피에 이어서, 디클로로메탄 중 5-10％ 2 N NH3 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 151 mg (88％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00712
또한, 하기 화합물을 실시예 481의 화합물의 합성을 위해 개략된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00713
실시예 483
3-브로모-4-{5-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct00714
단계 1
6-클로로-피리딘-3-카르브알데히드
Figure 112005014148276-pct00715
6-클로로-니코티노-니트릴 (1.00 g, 7.21 mmol)과 톨루엔 (24 ml)을 합하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 냉각시키고 DIBAL-H (톨루엔 중 1.0 M, 7.58 ml, 7.58 mmol)를 적가하였다. 적색의 반응 용액을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이후, 메탄올 (2 ml)을 첨가한 후에 H2SO4 수용액 (2.0 M, 6 ml)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. CHCl3:이소프로판올 (3/1, 15 ml)을 첨가하고 로첼 (Rochelle) 염 용액 (20 ml)으로 세척한 후에 NaHCO3 (20 ml) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10％)로 정제하여 표제 화합물 (530 mg, 62％)을 수득 하였다.
단계 2
3-브로모-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00716
디메틸아세트아미드 (40 ml) 중에 6-클로로-피리딘-3-카르브알데히드 (1.00 g, 7.09 mmol) 및 3-브로모-4-히드록시-벤조니트릴 (1.48 g, 7.80 mmol)을 합하였다. 탄산칼륨 (1.47 g, 10.64 mmol)을 첨가 및 교반하고, 반응물을 2 시간 동안 130 ℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 형성된 침전물을 물로 세척하면서 여과하여 표제 화합물 (1.55 g, 72％)을 수득하였다.
단계 3
3-브로모-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00717
DMSO (40 ml) 중에 3-브로모-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (1.60 g, 5.28 mmol) 및 탄산칼륨 (365 mg, 2.64 mmol)을 합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시켰다. 과산화수소 (1.59 ml, 5.28 mmol)를 적가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물에 붓고, 교반하면서 연화 처리하여 백색 고 형물을 얻었다. 백색 고형물을 여과 및 건조시켜 표제 화합물 (852 mg, 82％)을 수득하였다.
단계 4
2-티오펜-2-일에틸아민 및 3-브로모-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시) 벤즈아미드 (단계 3)를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (220 mg, 92％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00718
실시예 484
3-브로모-4-(5-펜틸아미노메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00719
펜틸아민 및 실시예 483의 단계 3의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (158 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00720
실시예 485
3-브로모-4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00721
시클로헥실메틸아민 및 실시예 483의 단계 3의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물(168 mg, 66％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00722
실시예 486
3-브로모-4-{5-[(시클로헥실메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00723
시클로헥실메틸아민 및 실시예 483의 단계 3의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물(209 mg, 80％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00724
실시예 487
3-메톡시-4-(5-펜틸아미노메틸-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00725
단계 1
4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-3-메톡시-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00726
4-히드록시-3-메톡시-벤조니트릴 (1.18 g, 7.91 mmol)을 사용하여 실시예 483 (단계 2)과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (1.71 g, 94％)을 수득하였다.
단계 2
4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-3-메톡시-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00727
4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-3-메톡시-벤조니트릴 (1.71 g, 6.74 mmol)을 사용하여 실시예 483 (단계 3)과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (1.107 g, 60％)을 수득하였다.
단계 3
펜틸아민 및 단계 2의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (174 mg, 69％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00728
실시예 488
4-{5-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-3-메톡시-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00729
3,3-디메틸부틸아민 및 실시예 487의 단계 2의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (170 mg, 65％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00730
실시예 489
3-메톡시-4-{5-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct00731
2-티오펜-2-일에틸아민 및 실시예 489의 단계 2의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (188 mg, 67％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00732
실시예 490
4-{5-[(시클로헥실메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일옥시}-3-메톡시-벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct00733
시클로헥실메틸아민 및 실시예 487의 단계 2의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (179 mg, 66％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00734
실시예 491
3-클로로-4-(5-{[2-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct00735
단계 1
3-클로로-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00736
3-클로로-4-히드록시-벤조니트릴 (527 mg, 3.43 mmol)을 사용하여 실시예 483 (단계 2)과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (573 mg, 76％)을 수득하였다.
단계 2
3-클로로-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00737
3-클로로-4-(5-포르밀-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (573 mg, 2.36 mmol)을 사용하여 실시예 483 (단계 3)과 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (404 mg, 62％)을 수득하였다.
단계 3
플루오로페네틸아민 및 단계 2의 벤즈아미드를 사용하여 실시예 462와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 (84 mg, 97％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00738
실시예 492
4-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00739
단계 1
4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00740
3-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드 (1.02 g, 7.49 mmol)를 DMF (1O ml)에 용해시키고, K2CO3 (1.45 g, 10.49 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (906 mg, 7.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 130 ℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 15/85) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제 하여 표제 화합물 (920 mg, 52％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00741
단계 2
4-(4-포르밀-2-메틸-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00742
과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 단계 1의 화합물을 가수분해하였다. 아미드형 니트릴을 형성하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 본원의 다른 곳에 자세히 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00743
단계 3
메탄올 (5 ml) 중에 3-메틸-부틸아민 (93 ㎕, 0.8 mmol), 상기 실시예 492의 단계 2로부터의 알데히드 및 3 Å 분자 체 (1.8 g)를 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaBH4 (149 mg, 4.0 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (190 mg, 73％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00744
실시예 493
4-[2-메틸-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00745
상기 기재된 환원성 아민화 조건을 이용하여 실시예 492의 단계 2에 기재된 알데히드 및 페네틸아민으로부터 화합물 2를 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00746
실시예 494
4-{2-메틸-4-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00747
상기 기재된 환원성 아민화 조건을 이용하여 실시예 492의 단계 2에 기재된 알데히드 및 2-티오펜-2-일-에틸아민으로부터 화합물 3을 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct00748
실시예 495
4-{3-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00749
단계 1
4-(3-클로로-4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00750
2-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (1.09 g, 7.01 mmol)를 DMF (1O ml)에 용해시키고, K2CO3 (1.06 g, 7.7 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (932 mg, 7.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 130 ℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 15/85) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 14％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00751
단계 2
4-{3-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00752
상기 기재된 알데히드를 사용하여 실시예 492의 단계 3에 기재된 조건 하에 환원성 아민화를 수행하였다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20/80)로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 68％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00753
단계 3
과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 단계 2의 화합물을 가수분해하였다. 아미드형 니트릴을 형성하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 본원의 다른 곳에 자세히 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00754
실시예 496
4-[3-클로로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00755
단계 1
4-[3-클로로-4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct00756
화합물 4 (단계 1)에 대해 기재된 알데히드를 사용하여 실시예 492의 단계 3 에 기재된 조건 하에 환원성 아민화를 수행하였다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20/80)로 정제하여 표제 화합물 (101 mg, 59％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00757
단계 2
과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 단계 1의 화합물을 가수분해하였다. 아미드형 니트릴을 형성하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 본원의 다른 곳에 자세히 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00758
실시예 497
4-{2-에톡시-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드 (47J-3179-381, LSN 2120309)
Figure 112005014148276-pct00759
3-에톡시-4-히드록시-벤즈알데히드 (2.57 g, 15.45 mmol)를 DMF (2O ml)에 용해시키고, K2CO3 (2.33 g, 16.86 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (1.70 g, 14.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 130 ℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 15/85) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정 제하여 화합물 2종의 혼합물 (1.45 g)을 얻었다. 이 혼합물 (240 mg)을 화합물 1 (단계 3)에 대해 기재된 환원성 아민화 조건으로 3-메틸-부틸아민을 사용하여 처리하여 화합물 2종의 혼합물을 얻어 본원의 다른 곳에 기재된 조건 하에 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 가수분해하였다. 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 및 CH2Cl2/MeOH 10％)로 정제한 후, 표제 화합물을 HPLC (칼럼: 엑스테라 MS C18 (5 ㎛, 19 × 100 mm). 등용매 방식: 55/45 중탄산암모늄-pH 9-/아세토니트릴. 유속: 1O ml/분)에 의해 단리하였다.
Figure 112005014148276-pct00760
실시예 498
6-{4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00761
단계 1
[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00762
테트라히드로푸란 (7 ml) 중 에틸 클로로 포르메이트 (0.74 ml, 7.7 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 티라민 (1.0 g, 7.3 mmol), 수산화나트륨 (0.7 g, 17.1 mmol) 및 물 (7 ml)의 교반된 용액에 적가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 1 N 염산 수용액에 부어 pH = 1 내지 2로 만들었다. 에틸 아세테이트 (3 × 25 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨/황산마그네슘 상에서 건조 및 여과시키고 회전식 증발기로 농축하여 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 에틸 에스테르 1.3 g (6.2 mmol)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00763
단계 2
4-(2-메틸아미노-에틸)-페놀
Figure 112005014148276-pct00764
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르 (13.0 g, 62.2 mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 테트라히드로푸란 (156 ml) 및 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 18 시간 동안 환류시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭한 후에 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 알루미늄 염을 여과 제거하고, 회전식 증발기로 농축하고, 진공 하에 건조시켜 4-(2-메틸아미노-에틸)-페놀 6.6 g을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00765
단계 3
6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00766
N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중에 4-(2-메틸아미노-에틸)-페놀 (1.O g, 6.6 mmol), 6-클로로니코틴아미드(1.O g, 6.6 mmol) 및 탄산세슘 (4.3 g, 13.2 mmol)을 합하여 18 시간 동안 85 ℃에서 교반 및 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 회전식 증발기로 증발시켜 조 생성물 (1.3 g)을 얻었다. 조 생성물을 1％ 진한 수산화암모늄/클로로포름 중 10％ 에탄올에 이어 에탄올로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (0.4 g, 1.5 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00767
단계 4
[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00768
디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.7 g, 44.5 mmol), 4-(2-메틸아미노-에틸)- 페놀 (5.6 g, 37.1 mmol) 및 테트라히드로푸란 (150 ml)을 합하고 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 회전식 증발기로 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7.7 g, 30.7mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00769
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00770
N,N-디메틸포름아미드 (90 ml) 중에 [2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 19.9 mmol), 6-클로로니코틴아미드 (3.1 g, 19.9 mmol) 및 탄산세슘 (12.9 g, 39.8 mmol)을 합하여 18 시간 동안 85 ℃에서 교반 및 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 회전식 증발기로 증발시켜 조 생성물 (9.5 g)을 얻었다. 조 생성물을 클로로포름 중 (0.5％ 진한 수산화암모늄/5％ 에탄올) 내지 (1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올)로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 {2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.5 g, 17.5 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00771
단계 6
6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00772
디클로로메탄 (1OO ml) 중 트리플루오로아세트산 (30 ml)의 용액을 적하 깔때기를 통해 1,2-디클로로메탄 (400 ml) 중 {2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11.4 g, 30.7 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기로 증발시켜 조질의 트리플루오로아세트산 염을 얻었다. 염을 메탄올 (150 ml) 및 1,2-디클로로메탄 (150 ml)에 용해시킨 후, MP-카르보네이트 수지 (50 g ＠ 2.55 eq/g) (아고너트 테크놀로지스사 (Argonaut Technologies)로부터 입수가능함)와 합하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반 및 여과하고, 수지를 1,2-디클로로메탄 (3 × 75 ml)으로 세척하고, 여액을 회전식 증발기로 증발시켜 6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (8.1 g, 29.9 mmol)를 수득하였다.
단계 7
6-[4-(2-메틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드 (135 mg, 0.5 mmol), 벤즈 알데히드 (53 ㎕, 0.52 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.21 g, 1.O mmol), 아세트산 (30 ㎕, 0.52 mmol), 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 1,2-디클로로에탄 (5 ml)을 합한 후에 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트 (3 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨/황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 회전식 증발기로 농축하여 조 생성물 200 mg을 얻었다. 조 생성물을 클로로포름 중 (0.5％ 진한 수산화암모늄/5％ 에탄올) 내지 (1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올)로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-{4-[2-(벤질-메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드 (106 mg, 0.29 mmol)를 수득하였다: m/z=362.07(M+1);
Figure 112005014148276-pct00773
하기 화합물들을 실시예 498의 방법에 의해 제조하여 명시된 경우를 제외하고는 유리 염기로서 단리하였다:
Figure 112005014148276-pct00774
Figure 112005014148276-pct00775
Figure 112005014148276-pct00776
Figure 112005014148276-pct00777
Figure 112005014148276-pct00778
Figure 112005014148276-pct00779
Figure 112005014148276-pct00780
실시예 545
6-{2-메틸-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00781
단계 1
2-메틸-4-(2-니트로-비닐)-페놀
Figure 112005014148276-pct00782
2-메틸-4-히드록시-벤즈알데히드 (980 mg, 6.3 mmol), 니트로메탄 (2.0 ml, 37.7 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.9 g, 25.1 mmol)를 아세트산 (9 ml)에 용해시 켰다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, Na2SO4로 건조 및 여과시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 20/80 및 30/70)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00783
단계 2
4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-페놀
Figure 112005014148276-pct00784
방법 1: 상기 단계 1에서 얻어진 화합물 (440 mg, 2.46 mmol)을 메탄올 (10 ml)에 용해시키고, Pd/C 10％ (272 mg) 및 진한 HCl (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 수소 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (232 mg, 63％)을 수득하였다.
방법 2: 에테르 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.67 ml, 1.67 mmol)에 THF (2 ml) 중 알루미늄 트리클로라이드 (224 mg, 1.67 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, THF (2 ml) 중 상기 단계 1에서 얻어진 화합물 (100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후에 3 N HCl을 첨가하고, 수성층을 3/1 n-부탄올/톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. SCX 이온-교환 크로마토그래피하여 표제 화합물 71 mg (84％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00785
단계 3
[2-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00786
상기 단계 2에서 얻어진 아민 (289 mg, 1.91 mmol)을 무수 THF (5 ml)에 N2 분위기 하에 용해시키고, THF (5 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (439 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (462 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00787
단계 4
{2-[4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00788
DMSO (10 ml) 중 상기 단계 3에서 얻어진 페놀 (455 mg, 1.1 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (251 mg, 1.81 mmol) 및 수소화나트륨 (87 mg, 2.17 mmol)의 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과시키고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 15/85 및 20/80)로 정제하여 표제 화합물 (358 mg, 57％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00789
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00790
과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 단계 4의 화합물을 가수분해하였다. 상응하는 아미드형 니트릴을 형성하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 상기에 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00791
단계 6
6-[4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00792
CH2Cl2 (20 ml) 중 단계 5의 화합물 (376 mg, 1.01 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.03 ml, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (264 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00793
단계 7
메탄올 (2 ml) 중에 3-메틸-부틸알데히드 (60 ㎕, 0.22 mmol), 상기 단계 6으로부터의 아민 (60 mg, 0.22 mmol) 및 3 Å 분자 체 (670 mg)를 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaBH4 (41 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 상에서 여과하고, 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH 80/20)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 60％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00794
실시예 546 내지 552
실시예 546 내지 552의 화합물을 실시예 545의 방법에 따라 제조하였다. 정제 공정은 각 경우마다 기재되어 있다.
실시예 546
6-{2-메틸-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00795
Figure 112005014148276-pct00796
실시예 547
6-[2-메틸-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00797
Figure 112005014148276-pct00798
실시예 548
6-{4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00799
Figure 112005014148276-pct00800
실시예 549
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00801
Figure 112005014148276-pct00802
실시예 550
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드, 메실레이트 염
Figure 112005014148276-pct00803
실시예 5 (실시예 6의 유리 아민)를 THF에 용해시킨 후, 메타노술폰산 (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00804
실시예 551
6-(4-{2-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-에틸-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00805
Figure 112005014148276-pct00806
실시예 552
6-[4-(2-시클로옥틸아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00807
Figure 112005014148276-pct00808
실시예 553
6-{3-클로로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00809
단계 1
3-클로로-4-(2-니트로-비닐)-페놀
Figure 112005014148276-pct00810
3-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (980 mg, 6.3 mmol), 니트로메탄 (2.0 ml, 37.7 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.9 g, 25.1 mmol)를 아세트산 (9 ml)에 용해시키고, 반응물을 2 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, Na2SO4로 건조 및 여과시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리 액: EtOAc/헥산 20/80 및 30/70)로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 80％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00811
단계 2
4-(2-아미노-에틸)-3-클로로-페놀
Figure 112005014148276-pct00812
에테르 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.50 ml, 1.50 mmol)에 THF (2 ml) 중 알루미늄 트리클로라이드 (201 mg, 1.51 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, THF (2 ml) 중 상기 단계 1에서 얻어진 화합물 (100 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후에 3 N HCl을 첨가하였다. 수성층을 3/1 n-부탄올/톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 농축물을 SCX 이온-교환 크로마토그래피하여 표제 화합물 70 mg (81％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00813
단계 3
[2-(4-히드록시-2-클로로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00814
상기 단계 2에서 얻어진 아민 (620 mg, 3.62 mmol)을 무수 THF (20 ml) 및 DMF (1 ml)에 N2 분위기 하에 용해시키고 THF (10 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (791 mg, 3.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 30/70)로 정제하여 표제 화합물 (670 mg, 68％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00815
단계 4
{2-[4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-2-클로로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00816
DMSO (12 ml) 중 상기 단계 3에서 얻어진 페놀 (650 mg, 2.4 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (333 mg, 2.4 mmol) 및 수소화나트륨 (115 mg, 2.9 mmol)의 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 (약 0 ℃)에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과시키고, 여액을 농축 하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 20/80 및 30/70)로 정제하여 표제 화합물 (810 mg, 90％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00817
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-2-클로로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00818
과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 단계 4의 화합물을 가수분해하였다. 상응하는 니트릴로부터 아미드 동족체를 형성하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 상기에 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00819
단계 6
6-[4-(2-아미노-에틸)-2-클로로-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00820
트리플루오로아세트산을 사용하여 단계 5의 화합물을 가수분해하였다. 보호 기를 제거하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 상기에 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00821
단계 7
메탄올 (2 ml) 중에 단계 6으로부터의 화합물 (60 mg, 0.21 mmol), 3-메틸-부티르알데히드 (24 ㎕, 0.23 mmol) 및 3 Å 분자 체 (670 mg)를 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaBH4 (41 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00822
실시예 554 내지 558
실시예 554 내지 558의 화합물을 실시예 553의 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 정제 공정은 각 경우마다 기재되어 있다.
실시예 554
6-{3-클로로-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00823
Figure 112005014148276-pct00824
실시예 555
6-[3-클로로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00825
Figure 112005014148276-pct00826
실시예 556
6-{3-클로로-4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00827
Figure 112005014148276-pct00828
실시예 557
6-{3-클로로-4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00829
Figure 112005014148276-pct00830
실시예 558
6-(4-{2-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-에틸}-3-클로로-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00831
Figure 112005014148276-pct00832
실시예 559
6-{2,6-디플루오로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00833
단계 1
2,6-디플루오로-4-(2-니트로-비닐)-페놀
Figure 112005014148276-pct00834
3,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (2.27 g, 14.4 mmol), 니트로메탄 (4.7 ml, 86.4 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.4 g, 57.6 mmol)를 아세트산 (22 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 1 시간 30 분 동안 110 ℃에서 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 22/78)로 정제하여 표제 화합물 (2.05 g, 수율: 71％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00835
단계 2
4-(2-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페놀
Figure 112005014148276-pct00836
에테르 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 (30 ml, 29.8 mmol)에 THF (40 ml) 중 알루미늄 트리클로라이드 (4.0 g, 29.8 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, THF (40 ml) 중 상기 단계 1에서 얻어진 화합물 (2.0 g, 9.95 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가한 후에 3 N HCl을 첨가하고, 수성층을 3/1 n-부탄올/톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. SCX 이온-교환 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.50 g (87％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00837
단계 3
[2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00838
상기 단계 2에서 얻어진 아민 (1.5 g, 8.67 mmol)을 무수 THF (22 ml)에 N2 분위기 하에 용해시키고 THF (22 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.89 g, 8.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 1/4 및 1/1)로 정제하여 표적 화합물 (1.40 g)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00839
단계 4
{2-[4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00840
DMSO (25 ml) 중 상기 단계 3에서 얻어진 페놀 (1.31 g, 4.8 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (700 mg, 5.04 mmol) 및 수소화나트륨 (290 mg, 7.2 mmol)의 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조 및 여과시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20/80 및 34/66)로 정제하여 표제 화합물 (950 mg, 51％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00841
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00842
과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 단계 4의 화합물을 가수분해하였다. 상응하는 니트릴로부터 아미드 동족체를 형성하는 가수분해 공정에 대한 세부 사항은 상기에 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00843
단계 6
6-[4-(2-아미노-에틸)-2,6-디플루오로--페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00844
CH2Cl2 (50 ml) 중 단계 5의 화합물 (930 mg, 2.37 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.7 ml, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 SCX 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (658 mg, 95％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00845
단계 7
메탄올 (3 ml) 중에 3-메틸-부틸알데히드 (26 ㎕, 0.24 mmol), 상기 단계 6으로부터의 아민 및 3 Å 분자 체 (900 mg)를 합하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. NaBH4 (45 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 SCX 칼럼으로 처리하여 얻어진 고형물을 HPLC (칼럼: X-테라 MS C18. A=10 Mm NH4HCO3 pH8/B=CH3CN. 구배 방식: 30 내지 70％ B. 유속: 1 ml/분)로 더 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00846
하기 실시예들 (실시예 561 내지 563)을 실시예 559의 방법에 따라 제조하였다. 정제 공정은 각 경우마다 기재되어 있다.
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실시예 561
6-[2,6-디플루오로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00849
Figure 112005014148276-pct00850
실시예 562
6-{4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00851
Figure 112005014148276-pct00852
실시예 563
6-{4-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00853
Figure 112005014148276-pct00854
실시예 564
6-(2-펜틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00855
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 1-브로모펜탄 (0.176 g, 1.16 mmol)을 혼합하였다. 밤새 70 ℃에서 가열한 후에 추가 2 시간 동안 온도를 100 ℃로 높였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 1.0 N NaOH (1 × 50 ml) 및 염수 (1 × 50 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 7％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00856
실시예 565
6-(2-헥실-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00857
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 1-브로모헥산 (0.192 g, 1.16 mmol)을 혼합하였다. 밤새 70 ℃에서 가열한 후에 추가 2 시간 동안 온도를 100 ℃로 높였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 1.0 N NaOH (1 × 50 ml) 및 염수 (1 × 50 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 7％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00858
실시예 566
6-[2-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00859
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (0.217 g, 1.16 mmol)를 혼합하였다. 밤새 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 1.0 N NaOH (1 × 50 ml) 및 염수 (1 × 50 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 아세톤 중 10％ 내지 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00860
실시예 567
6-[2-(3-모르폴린-4-일프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00861
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (0.191 g, 1.16 mmol)을 혼합하였다. 밤새 90 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하였다. 1.0 N NaOH (1 × 50 ml) 및 염수 (1 × 50 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 아세톤 중 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00862
실시예 568
6-(2-헵틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00863
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 1-브로모헵탄 (0.199 g, 1.11 mmol)을 혼합하였다. 밤새 50 ℃에서 가열한 후에 3.5 시간 동안 온도를 80 ℃로 높였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키 고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00864
실시예 569
6-[2-(3-시클로헥실프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00865
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 (3-클로로프로필)시클로헥산 (0.179 g, 1.11 mmol)을 혼합하였다. 밤새 50 ℃에서 가열한 후에 3.5 시간 동안 온도를 80 ℃로 높였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래 쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00866
실시예 570
6-[2-(3,3-디메틸부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00867
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (0.183 g, 1.11 mmol)을 혼합하였다. 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00868
실시예 571
6-[2-(2-에틸부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00869
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 3-브로모메틸펜탄 (0.183 g, 1.11 mmol)을 혼합하였다. 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00870
실시예 572
6-[2-(2-tert-부톡시에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00871
단계 A: 2-tert-부톡시에틸 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct00872
트리에틸아민 (35.4 ml, 254 mmol)을 디클로로메탄 (169 ml) 중 2-tert-부톡시에탄올 (10.0 g, 84.6 mmol) 및 메탄술폰산 클로라이드 (13.1 ml, 169 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석시키고, 이를 물 (1 × 100 ml), 1.0 N HCl (1 × 100 ml) 및 1.0 N NaOH (1 × 100 ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00873
단계 B: 6-[2-(2-tert-부톡시에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00874
DMF (5.3 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니 코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.300 g, 1.06 mmol), K2CO3 (0.366 g, 2.65 mmol) 및 2-tert-부톡시에틸 메탄술포네이트 (0.218 g, 1.11 mmol)를 혼합하였다. 밤새 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00875
실시예 573
6-[2-(4,4,4-트리플루오로부틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00876
DMF (6.2 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.350 g, 1.24 mmol), K2CO3 (0.427 g, 3.09 mmol) 및 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 (0.248 g, 1.30 mmol)을 혼합하였다. 5.5 시간 동안 95 ℃에서 가열한 후에 밤새 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00877
실시예 574
6-(2-부틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00878
DMF (6.2 ml) 중에 6-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일옥시)니코틴아미드 (실시예 447, 단계 E, 0.350 g, 1.24 mmol), K2CO3 (0.427 g, 3.09 mmol) 및 1-브로모부탄 (0.178 g, 1.30 mmol)을 혼합하였다. 5.5 시간 동안 95 ℃에서 가열한 후에 밤새 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하였다. 물 (1 × 30 ml) 및 염수 (1 × 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리시켜 플래쉬 크로마토그 래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00879
실시예 575 내지 578의 중간체
중간체 1A
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure 112005014148276-pct00880
2-(3-메톡시페놀)에틸아민 (10.0 g, 66.13 mmol), 88％ 포름산 및 파라포름알데히드 (2.05 g, 68.25 mmol)를 0 ℃에서 합하였다. 24 시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축하였다. MeOH (80 ml) 중 염화아세틸 (5 ml)을 실온에서 첨가하고 10 분간 교반하였다. 농축한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 연화 처리하고, 실온으로 냉각시키고 여과하여 표제 화합물 (8.76 g, 53.7 mmol, 수율 81％)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00881
중간체 2A
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 NF7-AOO344-183
Figure 112005014148276-pct00882
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (5.0 g, 20.5 mmol) 및 48％ HBr 수용액 (20 ml)을 실온에서 합하였다. 반응물을 24 시간 동안 환류시키면서 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 연화 처리하고 여과하여 표제 화합물 (5.5 g, 20.5 mmol, 수율 99％)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00883
중간체 3A
6-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00884
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (5.5 g, 23.9 mmol), THF (100 ml), Et3N (8.3 ml, 59.8 mmol) 및 BOC-무수물 (8.3 g, 28.7 mmol)을 합하였다. 72 시간 동안 실온에서 질소 하에 교반하고 감압 하에 농축한 후, 1:1 헥산:에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 (3.51 g, 14.1 mmol, 수율 59％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00885
중간체 4A
6-(4-시아노-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00886
딘 스타크 트랩이 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서 6-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.59 g, 6.36 mmol), 톨루엔, 디메틸아세트아미드 (각각 10 ml 및 30 ml), K2CO3 (1.25 g, 9.04 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (0.72 g, 6.04 mmol)을 합하였다. 반응물을 4 시간 동안 질소 분위기 하에 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수층으로부터 생성물을 추출하였다. 생성물인 백색 고형물을 에틸 아세테이트에서 침전시켜 표제 화합물 (1.93 g, 5.5 mmol, 수율 87％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00887
중간체 5A
6-(4-카르바모일-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에 스테르 NF7-AOO344-181
Figure 112005014148276-pct00888
6-(4-시아노-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.93 g, 5.51 mmol), t-부틸 알콜 (50 ml) 및 KOH (1.56 g, 27.6 mmol)를 합하였다. 72 시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축한 후에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수 용액으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축한 후, 표제 화합물 (1.93 g, 2.50 mmol, 수율 95％)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00889
중간체 6A
4-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00890
6-(4-카르바모일-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 10.83 mmol), CH2Cl2 (100 ml) 및 TFA (25 ml)를 실온에서 합하였다. 24 시간 동안 교반한 후에 1.0 M K2CO3 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트/THF로 수 회 세척하면서 수성층으로부터 생성물을 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 5％ AcOH/MeOH로 전처리된 2개의 10 g SCX 칼럼에 첨가하였다. SCX 칼럼을 MeOH로 수 회 세척한 후, 1.0 N NH3-MeOH 용액으로 용리시켜 표제 화합물 (2.08 g, 7.7 mmol, 수율 71％)을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00891
실시예 575
4-(2-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00892
7 ml 들이 바이알 내에서 4-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드 (80.0 mg, 0.30 mmol), DMF (4 ml), Et3N (0.2 ml, 1.32 mmol) 및 펜틸브로마이드 (0.1 ml, 0.66 mmol)를 합하였다. 바이알을 72 시간 동안 70 ℃에서 진탕시킨 후, 에틸 아세테이트를 반응 바이알에 첨가하였다. 물로 세척하고, 10％ LiCl 수용액으로 수 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 혼합물을 농축하고, MeOH 중 2％ 1.0 N NH3, 20％ THF 및 78％ CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 78.0 mg (수율 77％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00893
실시예 576
4-[2-(3-메틸-부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00894
이소아밀브로마이드 (0.1 ml, 0.66 mmol)를 사용하여 실시예 575와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 63.0 mg (수율 62％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00895
실시예 577
4-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00896
벤질브로마이드 (0.1 ml, 0.66 mmol)를 사용하여 실시예 575와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 81.0 mg (수율 75％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00897
실시예 578
4-(5-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct00898
중간체 1A 및 페네틸브로마이드 (0.1 ml, 0.66 mmol)를 사용하여 실시예 575와 유사한 방법에 의해 표제 화합물 81.9 mg (수율 73％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00899
중간체 7A
6-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00900
딘 스타크 트랩이 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에서 6-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.42 g, 21.74 mmol), 톨루엔, 디메틸아세트아미드 (각각 30 ml 및 90 ml), K2CO3 (4.51 g, 32.61 mmol) 및 6-클로로니코틴아미드 (3.40 g, 21.74 mmol)를 합하였다. 반응물을 4 시간 동안 질소 분위기 하에 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수층으로부터 생성물을 추출하였다. 생성물인 백색 고형물을 에틸 아세테이트에서 침전시켜 표제 화합물 (5.8 g, 15.7 mmol, 수율 72％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00901
중간체 8A
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00902
6-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 10.83 mmol), CH2Cl2 (100 ml) 및 TFA (25 ml)를 합하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반하고 1.0 M K2CO3 및 CHCl3을 반응물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축하고, 혼합물을 2개의 10 g SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH로 세척하고, MeOH 중 1.0 N NH3으로 용리시켰다. 농축하여 표제 화합물 (2.91 g, 10.8 mmol, 수율 71％)을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00903
실시예 579
6-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00904
7 ml 들이 바이알 내에서 6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-니코틴아미드 (46.9 mg, 0.17 mmol), DMF (3 ml), Et3N (O.1 ml, 0.77 mmol) 및 페네틸브로마이드 (52 ㎕, 0.38 mmol)를 합하였다. 반응 바이알을 72 시간 동안 70 ℃에서 진탕시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트층을 물, 10％ LiCl로 수 회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 혼합물을 농축하고, 30％ THF, MeOH 중 4％ 1.0 N NH3, 76％ CH2Cl2를 사용하여 표제 화합물 23.2 mg (수율 37％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00905
하기 화합물들을 실시예 579의 방법에 의해 제조하여 유리 염기로서 단리하였다.
Figure 112005014148276-pct00906
Figure 112005014148276-pct00907
Figure 112005014148276-pct00908
Figure 112005014148276-pct00909
Figure 112005014148276-pct00910
Figure 112005014148276-pct00911
중간체 9A
[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00912
2-(3-메톡시페닐)에틸아민 (9.6 mL, 66.1 mmol), THF (300 mL), Et3N (11.0 mL, 78.9 mmol), 및 메틸 클로로포르메이트 (26.0 mL, 339 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기 하에 합하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 혼합물을 물에 첨가하 고, 염수로 세척하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 13.6 g, 65.0 mmol (98％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00913
중간체 10A
8-메톡시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112005014148276-pct00914
180 ℃에서 폴리인산 (30 g) 및 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르 (3.0 g, 14.33 mmol)를 합하였다. 15 분 동안 교반한 후, 얼음의 비이커에 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2 및 CHCl3를 사용하여 물로부터 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 5％ MeOH를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 0.340 g, 1.92 mmol (13％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00915
중간체 11A
8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure 112005014148276-pct00916
8-메톡시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.778 g, 4.40 mmol), THF (20 mL), 및 LiAlH4 (0.333 g, 8.8 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 30 분 후, 2 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 물 및 1.0 M NaOH를 0 ℃에서 첨가함으로써 반응물을 켄칭하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, THF로 용리하였다. 여액을 감압 하에 농축한 후, 혼합물을 5％ AcOH/MeOH로 예비처리된 10 g SCX 칼럼에 첨가하였다. MeOH로 수회 세정한 후, 생성물을 1.0 N NH3-MeOH를 사용하여 용리한 후, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 0.665 g, 4.07 mmol (93％ 수율)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00917
중간체 12A
1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-올
Figure 112005014148276-pct00918
8-메톡시-테트라히드로이소퀴놀린 (665.7 mg, 4.08 mmol) 및 48％ HBr을 실온에서 합하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 생성물을 EtOH 및 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 754.2 mg, 3.28 mmol (80％ 수율)을 황갈색빛 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00919
중간체 13A
8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00920
8-히드록시 테트라히드로이소퀴놀린 HBr 염 (754.2 mg, 3.28 mol), 및 Et3N (2.8 mL, 19.68 mmol), 무수 THF (20 mL), 및 BOC-무수물 (1.14g, 3.94 mmol)을 합하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 수성 후처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축한 후, 4:1 헥산:에틸 아세테이트 용리액을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 249.6 mg, 1.01 mmol (31％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00921
중간체 14A
8-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00922
교반 바인 딘 스타크 트랩 및 환류 응축기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (249.6 mg, 1.01 mmol), 디메틸아세트아미드 (30 mL), 톨루엔(10 mL), K2CO3 (814.74 mg, 5.90 mmol), 및 6-클로로니카틴아미드 (626.28 mg, 4.0 mmol)를 합하였다. 반응물을 질소 하에 5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축한 후, CH2Cl2 중 20％ THF를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 245.1 mg, 0.66 mmol (66％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00923
중간체 15A
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00924
8-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (249.6 mg, 1.01 mmol), CH2Cl2 (25 mL), 및 TFA (10 mL)를 실온에서 질소 분위기 하에 합하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 MeOH에 가용화하고, 2 g SCX 칼럼 (5％ AcOH-MeOH로 예비처리됨)에 첨가하고, MeOH로 수회 세척하고, MeOH 중 1.0 N NH3으로 용리하여 표제 화합물 156.1 mg, 0.58 mmol (57％ 수율)을 수득하였다.
실시예 613
6-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00925
실시예 24와 유사한 방법을 사용하여, 페네틸브로마이드 (40 ㎕, 0.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물 26.9 mg (55％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00926
실시예 614
6-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00927
실시예 24와 유사한 방법을 사용하여, 벤질브로마이드 (0.1 mL, 0.97 mmol)를 사용하여 표제 화합물 45.6 mg (63％ 수율)을 수득하였다.
실시예 615
6-(2-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00928
실시예 24와 유사한 방법을 사용하여, 펜틸브로마이드 (54 ㎕, 0.48 mmol)를 사용하여 표제 화합물 32.5 mg (48％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00929
중간체 16A
1,2-비스-브로모메틸-4-메톡시-벤젠
Figure 112005014148276-pct00930
3,4-디메틸아니솔 (2.72 g, 20.0 mmol), CCl4 (50 mL), NBS (7.12 g, 40.0 mmol), 및 벤조일 퍼옥시드 (40.0 mg, 0.17 mmol)를 합하였다. 반응물을 12 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 4:1 CHCl3:헥산 용리액을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 1.90 g, 6.4 mmol (32％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00931
중간체 17A
2-벤질-5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌
Figure 112005014148276-pct00932
둥근 바닥 플라스크에서, 1,2-비스-브로모메틸-4-메톡시-벤젠 (1.0 g, 3.40 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (73.5 mg, 3.2 mmol), 50％ NaOH (수성)/톨루엔(3.0 mL/14 mL)을 합한 후, 벤질아민 (0.37 mL, 3.39 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축한 후, 혼합물을 10 g SCX 칼 럼에 첨가하고, MeOH로 세척하고, 1.0 N NH3-MeOH로 용리하였다. 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 580.0 mg, 2.42 mmol (71％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00933
중간체 18A
2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-올
Figure 112005014148276-pct00934
2-벤질-5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (580.0 mg, 2.42 mmol) 및 48％ HBr (수성) (20 mL)을 합하였다. 반응물을 5 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 5 g SCX 칼럼에 첨가하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 1.0 N NH3-MeOH로 용리하여 표제 화합물 265.4 mg, 1.17 mmol (49％ 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00935
실시예 616
6-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00936
교반 바 및 딘 스타크 트랩이 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 질소 분위기 하에 2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-올 (265.4 mg, 1.18 mmol), 톨루엔 (10 mL), DMA (30 mL), K2CO3 (244.6 mg, 1.77 mmol), 및 6-클로로니카틴아미드 (184.4 mg, 1.18 mmol)를 합하였다. 반응물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 수회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축한 후, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (5％ 내지 95％ (아세토니트릴 중 0.01％ TFA 완충액)/물)에 의해 정제하여 표제 화합물 333.4 mg, 0.97 mmol (82％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00937
중간체 19A
6-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00938
6-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드 (230.0 mg, 0.67 mmol), EtOH (5 mL), 및 10％ Pd-C (45.0 mg)를 합하고, 수소 벌룬 하에 정치 하였다. 반응물을 실온에서 168 시간 동안 대기압에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 MeOH 용리액을 사용하여 여과한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 2 g SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH로 세척하고, 1.0 N NH3-MeOH를 사용하여 용리하였다. 감압 하에 농축한 후, 10％ 1.0 N NH3-MeOH/DCM 용리액을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 19.2 mg, 0.08 mmol (11％ 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00939
실시예 617
6-(2-페네틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00940
6-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드 (19.2 mg, 0.08 mmol), DMF (3 mL), Et3N (46 ㎕, 0.33 mmol), 및 2-페네틸브로마이드 (23 ㎕, 0.165 mmol)를 합하였다. 반응물을 70 ℃에서 12 시간 동안 진탕기 상에 정치한 후, 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 2 g SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH로 세척한 후, 1.0 N NH3-MeOH로 용리하였다. 혼합물을 농축한 후, 역상 크로마토그래피 (5％ 내지 95％ (아세토니트릴 중 0.001％ TFA 완충액)/물)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.5 mg, 0.03 mmol (33％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00941
실시예 618 내지 636
Figure 112005014148276-pct00942
Figure 112005014148276-pct00943
실시예 618
5-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00944
5-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 8 mmol), 탄산세슘 (5.2 g, 16 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL)를 합하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 6-클로로니코틴아미드 (1.2 g, 8 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 염수로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨/황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물 3 g을 수득하였다. 조 생성물을 클로로포름 중 0.5％ 진한 수산화암모늄/5％ 에탄올로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 n-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.7 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00945
실시예 619
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00946
첨가 깔대기를 통해 디클로로메탄 (25 mL) 중 트리플루오로아세트산 (5.7 mL)의 용액을 디클로로메탄 (75 mL) 중 5-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.1 g, 5.7 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시킨 후, MP-카르보네이트 수지 (7.9 g @; 2.87 당량/g)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하고, 진공 하에 건조시켜 6- (1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-니코틴아미드 (1.5 g, 5.6 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00947
실시예 620
6-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00948
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일옥시)-니코틴아미드 (100 mg, 0.37 mmol), 벤즈알데히드 (39 ㎕, 0.38 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨 (101 mg, 0.48 mmol), 아세트산 (22 ㎕, 0.39 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)을 합한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석한 후, 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 염화나트륨/황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물 45 mg을 수득하였다. 조 생성물을 클로로포름 중 (0.5％ 진한 수산화암모늄/5％ 에탄올) 내지 (1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-벤질-1,2,3,4- 테트라히드로 이소퀴놀린-5-일옥시)-니코틴아미드 (31 mg, 0.09 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00949
실시예 620의 방법에 의해, 하기 화합물을 제조하고, 표시된 경우를 제외하고는 유리 염기로서 단리하였다:
Figure 112005014148276-pct00950
Figure 112005014148276-pct00951
Figure 112005014148276-pct00952
실시예 637
7-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00953
7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 6.8 mmol, 문헌 [J. Med. Chem 1998, 41 (25), 4983-4994] 참조), 탄산세슘 (4.4 g, 13.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL)를 합하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 6-클로로니코틴아미드 (1.1 g, 6.8 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 염수로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 125 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨/황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물 12 g을 수득하였다. 조 생성물을 클로로포름 중 (0.1％ 진한 수산화암모늄/1％ 에탄올) 내지 (1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.3 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00954
실시예 638
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00955
첨가 깔대기를 통해 디클로로메탄 (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 (3.3 mL)의 용액을 디클로로메탄 (50 mL) 중 7-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.3 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 동일한 부분으로 2 내지 10 g SCX 카트리지에 적용시켰다. 각각의 카트리지를 중성 pH가 될 때까지 메탄올로 수회 세척한 후, 생성물을 메탄올 중 2.0 M 암모니아로 용리하였다. 염기성 용리액을 수집하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일옥시)-니코틴아미드 (0.9 g, 3.3 mmol)를 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00956
실시예 639
6-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00957
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일옥시)-니코틴아미드 (94 mg, 0.35 mmol), 벤즈알데히드 (37 ㎕, 0.37 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨 (96 mg, 0.46 mmol), 아세트산 (21 ㎕, 0.37 mmol), 및 1,2-디클로로에탄 (5 mL)을 합하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물 중 5％ 메탄올을 염화나트륨/황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기 상에서 농축하여 조 생성물 100 mg을 수득하였다. 조 생성물을 클로로포름 중 1％ 진한 수산화암모늄/10％ 에탄올로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일옥시)-니코틴아미드 2039910 (30 mg, 0.09 mmol)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct00958
실시예 639의 방법에 의해 하기 화합물을 제조하고, 표시된 경우를 제외하고는 유리 염기로서 단리하였다:
Figure 112005014148276-pct00959
Figure 112005014148276-pct00960
Figure 112005014148276-pct00961
실시예 651
6-{2-메틸-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00962
단계 1
2-메틸-4-(2-니트로-비닐)-페놀
Figure 112005014148276-pct00963
2-메틸-4-히드록시-벤즈알데히드 (980 mg, 6.3 mmol), 니트로메탄 (2.0 mL, 37.7 mmol) 및 아세트산암모늄 (1.9 g, 25.1 mmol)을 아세트산 (9 mL)에 용해시키고, 반응물을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 20/80 및 30/70)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00964
단계 2
4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-페놀
Figure 112005014148276-pct00965
절차 1: 상기 단계 1에서 수득한 화합물 (440 mg, 2.46 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, Pd/C 10％ (272 mg) 및 진한 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 하에 밤새 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. SCX 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (232 mg, 63％)을 수득하였다.
절차 2: 에테르 중 수소화알루미늄리튬 1.0 M (1.67 mL, 1.67 mmol)에 THF (2 mL) 중 삼염화알루미늄 (224 mg, 1.67 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, THF (2 mL) 중 상기 단계 1에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을, 그 후 3 N HCl을 첨가하고, 수성층을 3/1 n-부탄올/톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. SCX 이온-교환 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 71 mg (84％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00966
단계 3
[2-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00967
상기 단계 2에서 수득한 아민 (289 mg, 1.91 mmol)을 N2 분위기 하에 무수 THF (5 mL)에 용해시키고, THF (5 mL) 중 디-tert 부틸 디카르보네이트 (439 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (462 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00968
단계 4
{2-[4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00969
DMSO (10 mL) 중 상기 단계 3에서 수득한 페놀 (455 mg, 1.1 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (251 mg, 1.81 mmol) 및 수소화나트륨 (87 mg, 2.17 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 15/85 및 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물 (358 mg, 57％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00970
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00971
단계 4의 화합물을 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 가수분해하였다. 니트릴로부터 아미드를 형성하는 가수분해 절차의 세부사항은 P-15876의 어딘가에 상세히 기재되어 있다.
Figure 112005014148276-pct00972
단계 6
6-[4-(2-아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00973
CH2Cl2 (20 mL) 중 단계 5의 화합물 (376 mg, 1.01 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.03 mL, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, SCX 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (264 mg, 96％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00974
단계 7
3-메틸-부틸알데히드 (60 ㎕, 0.22 mmol), 상기 단계 6의 아민 (60 mg, 0.22 mmol) 및 3 Å 분자 체 (670 mg)를 메탄올 (2 mL)에서 합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (41 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH 80/20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 60％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00975
실시예 1의 방법에 의해, 하기 실시예 (실시예 2 내지 8)를 제조하였다. 정제 공정이 각각의 경우에 기재되어 있다.
실시예 652
6-{2-메틸-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00976
실시예 653
6-[2-메틸-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00977
실시예 654
6-{4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00978
실시예 655
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00979
실시예 656
6-{4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드, 메실레이트 염
Figure 112005014148276-pct00980
실시예 655 (실시예 656의 유리 아민)를 THF에 용해시킨 후, 메탄술폰산 (1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00981
실시예 657
6-(4-{2-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-에틸}-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00982
실시예 658
6-[4-(2-시클로옥틸아미노-에틸)-2-메틸-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00983
실시예 659
6-{3-클로로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00984
단계 1
3-클로로-4-(2-니트로-비닐)-페놀
Figure 112005014148276-pct00985
3-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드 (980 mg, 6.3 mmol), 니트로메탄 (2.0 mL. 37.7 mmol) 및 아세트산암모늄 (1.9 g, 25.1 mmol)을 아세트산 (9 mL)에 용해시키고, 반응물을 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리 액: EtOAc/헥산 20/80 및 30/70)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 80％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00986
단계 2
4-(2-아미노-에틸)-3-클로로-페놀
Figure 112005014148276-pct00987
에테르 (1.50 mL, 1.50 mmol) 중 수소화알루미늄리튬 1.0 M에 THF (2 mL) 중 삼염화알루미늄 (201 mg, 1.51 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, THF (2 mL) 중 상기 단계 1에서 수득한 화합물 (100 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을, 그 후 3 N HCl을 첨가하고, 수성층을 3/1 n-부탄올/톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. SCX 이온-교환 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 70 mg (81％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00988
단계 3
[2-(4-히드록시-2-클로로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00989
상기 단계 2에서 수득한 아민 (620 mg, 3.62 mmol)을 무수 THF (20 mL) 및 DMF (1 mL)에 N2 분위기 하에 용해시키고, THF (10 mL) 중 디-tert 부틸 디카르보네이트 (791 mg, 3.62 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 30/70)에 의해 정제하여 표제 화합물 (670 mg, 68％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00990
단계 4
{2-[4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-2-클로로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00991
DMSO (12 mL) 중 상기 단계 3에서 수득한 페놀 (650 mg, 2.4 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (333 mg, 2.4 mmol) 및 수소화나트륨 (115 mg, 2.9 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 20/80 및 30/70)에 의해 정제하여 표제 화합물 (810 mg, 90％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00992
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-2-클로로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct00993
단계 4의 화합물을 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 가수분해하였다. 니트릴로부터 아미드를 형성하는 가수분해 절차의 세부사항은 앞에서 기재되었다.
Figure 112005014148276-pct00994
단계 6
6-[4-(2-아미노-에틸)-2-클로로-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00995
단계 5의 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해하였다. 보호기를 제거하는 가수분해 절차의 세부사항은 앞에서 기재되었다.
Figure 112005014148276-pct00996
단계 7
단계 6으로부터의 화합물 (60 mg, 0.21 mmol), 3-메틸-부티르알데히드 (24 □ℓ 0.23 mmol) 및 3 Å 분자 체 (670 mg)를 메탄올 (2 mL)에서 합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (41 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 혼합물을 SCX에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct00997
실시예 9의 방법에 의해 하기 실시예 (실시예 10 내지 14)를 제조하였다. 정제 공정이 각각의 경우에 기재되어 있다.
실시예 660
6-{3-클로로-4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00998
실시예 661
6-[3-클로로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct00999
실시예 662
6-{3-클로로-4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01000
실시예 663
6-{3-클로로-4-[2-(3-플루오로-벤질아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01001
실시예 664
6-(4-{2-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-아미노]-에틸}-3-클로로-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01002
실시예 665
6-{2,6-디플루오로-4-[2-(3-메틸-부틸아미노)-에틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01003
단계 1
2,6-디플루오로-4-(2-니트로-비닐)-페놀
Figure 112005014148276-pct01004
알데히드 (2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드) (2.27g, 14.4 mmol), 니트로메탄 (4.7 mL, 86.4 mmol) 및 아세트산암모늄 (4.4 g, 57.6 mmol)을 아세트산 (22 mL)에 용해시키고, 반응물을 110 ℃에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조물질을 플래쉬 크로 마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 22/78)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.05 g, 수율: 71％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01005
단계 2
4-(2-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페놀
Figure 112005014148276-pct01006
에테르 (30 mL, 29.8 mmol) 중 수소화알루미늄리튬 1.O M에 THF (40 mL) 중 삼염화알루미늄 (4.0 g, 29.8 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 5 분 후, THF (40 mL) 중 상기 단계 1에서 수득한 화합물 (2.0 g, 9.95 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을, 그 후 3 N HCl을 첨가한 후, 수성층을 3/1 n-부탄올/톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. SCX 이온-교환 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 1.50 g (87％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01007
단계 3
[2-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01008
상기 단계 2에서 수득한 아민 (1.5 g, 8.67 mmol)을 N2 분위기 하에 무수 THF (22 mL)에 용해시키고, THF (22 mL) 중 디-tert 부틸 디카르보네이트 (1.89 g, 8.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 1/4 및 1/1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.40 g)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01009
단계 4
{2-[4-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01010
DMSO (25 mL) 중 상기 단계 3에서 수득한 페놀 (1.31 g, 4.8 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (700 mg, 5.04 mmol) 및 수소화나트륨 (290 mg, 7.2 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 수성층을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 20/80 및 34/66)에 의해 정제하여 표제 화합물 (950 mg, 51％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01011
단계 5
{2-[4-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01012
단계 4의 화합물을 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하여 가수분해하였다. 니트릴로부터 아미드를 형성하는 가수분해 절차의 세부사항은 P-15876의 어딘가에 상세히 기재되었다.
Figure 112005014148276-pct01013
단계 6
6-[4-(2-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01014
CH2Cl2 (50 mL) 중 단계 5의 화합물 (930 mg, 2.37 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.7 mL, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, SCX 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (658 mg, 95％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01015
단계 7
3-메틸-부틸알데히드 (26 ㎕, 0.24 mmol), 상기 단계 6으로부터의 아민 및 3 Å 분자 체 (900 mg)를 메탄올 (3 mL)에서 합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH4 (45 mg, 1.20 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 제거하였다. 조물질을 SCX 칼럼에 적용시켜 고형물을 수득하고, 이를 HPLC (칼럼: X-테라 MS C18. A=10 Mm NH4HCO3 pH 8/B=CH2CN. 구배 방법: 30 내지 70％ B. 유속: 1 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01016
실시예 665의 방법에 의해, 하기 실시예 (실시예 666 내지 669)를 제조하였다. 정제 공정이 각각의 경우에 기재되어 있다.
실시예 666
6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01017
실시예 667
6-[2,6-디플루오로-4-(2-펜틸아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01018
실시예 668
6-{4-[2-(시클로헥실메틸-아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01019
실시예 669
6-{4-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01020
일반적 절차: 환원 아민화 (실시예 670 내지 693)
5％ AcOH/메탄올 (0.2 M) 중 아민 (1 당량), 알데히드 (1.5 당량)의 혼합물에 NaCNBH4 (5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 전기분사 MS 또는 TLC에 의해 모니터하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 클로로포름/에탄올/NH4OH (94.5/5/0.5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 670
6-[4-((3-메틸-부틸), 시클로프로필메틸 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01021
표제 화합물을 시클로프로필카르복스알데히드를 사용한 6-[2-플루오로-4-((3-메틸-부틸)아미노메틸)페녹시]니코틴아미드의 환원 아민화에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01022
실시예 671
6-[4-((3-메틸-부틸), 시클로헥실메틸 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01023
표제 화합물을 시클로헥실카르복스알데히드를 사용한 6-[2-플루오로-4-((3-메틸-부틸)아미노메틸)페녹시]니코틴아미드의 환원 아민화에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01024
실시예 672
6-[4-(((3-피리딜에틸), 에틸 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01025
표제 화합물을 아세트알데히드를 사용한 6-[2-플루오로-4-((3-메틸-부틸)아미노메틸)페녹시]니코틴아미드의 환원 아민화에 의해 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01026
실시예 673
6-[4-(시클로프로필 메틸 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01027
표제 생성물을 시클로프로필메틸 아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01028
실시예 674
6-[4-(시클로헥실 메틸 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
표제 생성물을 시클로헥실메틸 아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01029
실시예 675
6-[4-(시클로헵틸아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
표제 생성물을 시클로헵틸아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01030
실시예 676
6-[4-(시클로옥틸아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01031
표제 생성물을 시클로옥틸아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 49％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01032
실시예 677
6-[4-(tert-부틸아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01033
표제 생성물을 tert-부틸아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 12％ 수율로 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01034
실시예 678
6-[4-(2-푸릴메틸 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
표제 생성물을 2-푸릴메틸아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01035
실시예 679
(S)-6-[4-(메틸벤질 아미노 메틸)-2-플루오로페녹시]니코틴아미드
표제 화합물을 (S)-메틸벤질아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화 기술에 따라 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01036
실시예 680
(R)-6-[4-(메틸벤질 아미노 메틸)-2-플루오로 페녹시]니코틴아미드
표제 화합물을 (R)-메틸벤질아민 및 6-(4-포르밀-2-플루오로페녹시)니코틴아미드를 사용한 표준 환원 아민화에 따라 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01037
실시예 681
6-(4-에틸아미노메틸-2-플루오로-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01038
에틸아민 및 2-플루오로-4-포르밀페녹시니코틴아미드를 사용하여 표제 생성물을 72％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01039
실시예 682
6-(2-플루오로-4-프로필아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01040
n-프로필아민 및 2-플루오로-4-포르밀페녹시니코틴아미드를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01041
실시예 683
6-(2-플루오로-4-헥실아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01042
헥실아민 및 2-플루오로-4-포르밀페녹시니코틴아미드를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01043
실시예 684
6-[2-플루오로-4-(이소부틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01044
이소프로필아민 및 2-플루오로-4-포르밀페녹시니코틴아미드를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01045
실시예 685
6-[2-플루오로-4-(이소부틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01046
2,2-디메틸프로필 아민 및 2 플루오로-4-포르밀페녹시니코틴아미드를 사용하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01047
실시예 686
3-플루오로-4-{4-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01048
2-피리디노-2-에틸아민 및 4-포르밀페녹시-3-플루오로벤즈아미드 (실시예 243의 단계 3)를 사용하여 표제 생성물을 52％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01049
실시예 687
2-플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01050
3-메틸부틸아민 및 4-포르밀페녹시-2-플루오로벤즈아미드를 사용하여 표제 생성물을 10％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01051
실시예 688
3-메톡시-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01052
3-메틸부틸아민 및 4-포르밀페녹시-3-메톡시벤즈아미드를 사용하여 표제 생성물을 15％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01053
실시예 689
2-메틸-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01054
3-메틸부틸아민 및 4-포르밀페녹시-2-메틸벤즈아미드를 사용하여 표제 생성물을 71％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01055
실시예 690
3-메틸-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01056
3-메틸부틸아민 및 4-포르밀페녹시-3-메틸벤즈아미드를 사용하여 표제 생성물을 60％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01057
실시예 691
3-플루오로-4-{4-[3-메틸부틸아미노)-메틸]페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01058
실시예 243의 단계 3의 중간체, 및 3-메틸부틸아민을 사용한 환원 아민화에 의해 표제 화합물을 96％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01059
실시예 692
3-플루오로-4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸-페녹시}-3-플루오로-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01060
실시예 243의 단계 3의 중간체, 및 3,3-디메틸부틸아민을 사용한 환원 아민 화에 의해 표제 화합물을 62％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01061
실시예 693
3-플루오로-4-(4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01062
실시예 243의 단계 3의 중간체, 및 펜틸아민을 사용한 환원 아민화에 의해 표제 화합물을 94％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01063
실시예 694
3,5-디플루오로-4-{4-[3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01064
단계 1
3,5-디플루오로-4-(4-포르밀-페녹시)벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct01065
환류 온도에서 무수 DMF 중 탄산칼륨을 사용한 4-히드록시 벤즈알데히드 및 3,5-디플루오로벤조니트릴의 염기성 치환 반응에 의해 상기 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01066
단계 2
3,5-디플루오로-4-(4-포르밀-페녹시)벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01067
앞에서 기재된 바와 같은 DMSO 중 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용한 단계 1의 화합물의 가수분해에 의해 상기 화합물을 99％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01068
단계 3
3,5-디플루오로-4-{4-[3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01069
3-메틸부틸아민을 사용한 단계 2의 화합물의 환원 아민화에 의해 표제 화합물을 61％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01070
실시예 695
3-플루오로-4-(4-{[메틸-3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01071
포름알데히드 및 실시예 691의 화합물을 사용한 환원 아민화에 의해 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01072
실시예 696
3,5-디플루오로-4-(4-{[메틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-벤즈아미드의 합성
Figure 112005014148276-pct01073
포름알데히드 및 실시예 694의 단계 3의 화합물을 사용한 환원 아민화에 의해 표제 생성물을 66％ 수율로 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01074
실시예 697
Figure 112005014148276-pct01075
의 합성
클로로포름 중 실시예 227의 용액에 m-CPBA (1.01 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이를 중탄산나트륨 몇 방울로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 5 g ISCO (등록상표) 칼럼 CHCl3: 30％ (EtOH:NH40H 10％)를 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01076
실시예 698
4-{2-클로로-4-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01077
단계 1: 중간체 1의 제조
4-(2-클로로-4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01078
3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (3.28 g, 20.7 mmol), 4-히드록시벤즈아미드 (3.12 g, 22.7 mmol), 탄산칼륨 (4.29 g, 31.0 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (80 mL)를 플라스크에서 혼합하였다. 반응물을 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 주위 온도 (실온)으로 냉각하고, 물 (200 mL)에 부었다. 분쇄 후, 형성된 고형물을 여과하고, 진공 펌프 상에서 건조시켜 생성물 (5.35 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01079
단계 2:
4-(2-클로로-4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드 (0.19 g, 0.70 mmol), 2-티오펜-2-일-에틸아민 (0.074 mL, 0.63 mmol), 및 메탄올 (8 mL)을 20 mL 바이알에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 가용화시킨 후, 3 Å 분자 체 (0.50 g)를 첨가하고, 8 시간 동안 교반하였다. 빙조에서 10 분 동안 냉각하고, 붕수소화나트륨 (0.048 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 사용한 SCX 칼럼 (5 g) 상에 직접 정치하여 적하함으로써 정제하여 생성물 (0.23 g, 94％), 일련 번호 2136018을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01080
실시예 699
4-{2-클로로-4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01081
실시예 698의 단계 1의 화합물 및 3,3-디메틸부틸아민의 환원 아민화에 의해 표제 생성물 (0.21 g, 99％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01082
실시예 700
4-{2-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01083
실시예 698의 단계 1의 화합물 및 3-메틸부틸아민의 환원 아민화에 의해 표제 생성물 (0.20 g, 92％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01084
실시예 701
Figure 112005014148276-pct01085
단계 1
Figure 112005014148276-pct01086
4-히드록시벤즈알데히드 (2.94 mol), 2-클로로-5-시아노피리딘 (2.94 mol) 및 디메틸아세트아미드 약 5.7 L를 질소 분위기 하에 교반하였다. 탄산칼륨 (6.17 mol)을 첨가하고, 혼합물을 약 100 ℃에서 약 4 시간 동안 또는 HPLC 분석에 의해 측정된 바로 완료될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수를 첨가함으로써 생성물을 침전시키고, 교반하면서 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 습윤 케이크를 물로 세정하였다. 공기 건조시킨 후, 생성물을 진공 하에 50 ℃에서 추가로 건조시켰다.
단계 2
Figure 112005014148276-pct01087
단계 1의 생성물 (2.86 mol), 탄산칼륨 (1.42 mol) 및 DMSO (2.6 L)를 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 빙조에서 18 ℃로 냉각한 후, 30％ 과산화수소 (321 mL, 3.14 mol)를 적가하였다. 관찰된 발열을 저속 퍼옥시드 첨가에 의해 52 ℃로 조절하고, 추가의 얼음을 빙조에 첨가하였다. 반응의 진행을 HPLC로 모니터하였고, 이는 니트릴의 소비를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 빙수 (약 13 L)에 붓고, 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 여과하고, 물 (2 x 3 L)로 세정하였다. 고형물을 진공 오븐에서 50 ℃에서 3 일 동안 추가로 건조시켜 약 80％ 수율로 수득하였다.
단계 3:
Figure 112005014148276-pct01088
단계 2의 생성물 (2.28 mol), 활성화된 분자 체 672 g, 및 이소펜틸아민 (3.42 mol)을 실온에서 메탄올 (12.5 L)에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 (약 16 시간) 교반하였다. HPLC 분석에 의해 측정된 바로 알데히드가 소비되었을 때, 붕수소화나트륨 (34.50 g)을 고형물로서 25 g 부분씩 소비될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 앞에서 기재된 절차에 따라 앞에서 기재된 바와 같이 (보다 많은 양의 화합물을 위해 조정함) 후처리하였다. 단계 3은 약 93％ 수율이었다.
단계 4
Figure 112005014148276-pct01089
단계 3의 생성물 (1.66 mol)을 95:5 EtOH/H2O 용매에 용해시켰다. 용액을 60 ℃로 가열한 후, 1 N HCl 용액 (1.66 L)을 60 ℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 95:5 에탄올/물 추가 500 mL를 첨가하여 모든 HCl 용액을 세정하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합 물을 여과하고, 고형물을 95:5 에탄올/물 4 x 500 mL로 세정하였다. 고형물을 건조 손실을 무시할 수 있을 때까지 진공에서 45 ℃에서 밤새 건조시켰다. 단계 4는 약 93％ 수율이었다.
Figure 112005014148276-pct01090
실시예 702
4-(2-클로로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01091
실시예 698의 단계 1의 화합물 및 펜틸아민의 환원 아민화에 의해 표제 생성물 (0.22 g, 98％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01092
실시예 703
3-클로로-4-{4-[(2-티오펜-2-일-에틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01093
단계 1: 3-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct01094
4-히드록시-벤즈알데히드 (0.86 g, 7.07 mmol), 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴 (1.00 g, 6.43 mmol), 탄산세슘 (3.14 g, 9.64 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (30 mL)를 플라스크에서 혼합하였다. 100 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (200 mL)에 부었다. 분쇄 후, 형성된 고형물을 여과하고, 진공 펌프 상에서 건조시켜 생성물 (1.57 g, 95％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01095
단계 2:
3-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01096
디메틸술폭시드 (50 mL) 중 3-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤조니트릴 (1.57 g, 6.10 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 탄산칼륨 (0.42 g, 3.05 mmol)을, 그 후 30％ 수성 과산화수소 (1.83 mL, 6.10 mmol)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)에 붓고, 분쇄한 후, 형성된 고형물을 여과하여 생성물 (1.40 g, 84％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01097
단계 3:
3-클로로-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드 (0.20 g, 0.71 mmol), 2-티오펜-2-일-에틸아민 (0.075 mL, 0.64 mmol), 붕수소화나트륨 (0.049 g, 1.29 mmol) 및 메탄올 (8 mL)을 사용하여, 실시예 1과 유사한 절차 및 정제법으로 생성물 (0.24 g, 94％), 일련 번호 2137632를 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01098
실시예 704
3-클로로-4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01099
실시예 703의 단계 2의 화합물 및 3,3-디메틸부틸아민의 환원 아민화에 의해 표제 생성물 (0.21 g, 98％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01100
실시예 705
3-클로로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01101
실시예 703과 유사한 방법을 사용한 제조에 의해 생성물 (0.21 g, 93)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01102
실시예 706
4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-트리플루오로메틸-페녹시}-벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct01103
단계 1
4-(4-포르밀-2-트리플루오로메틸-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01104
실시예 703의 단계 2와 유사한 방법을 사용한 제조에 의해 생성물 (2.00 g, 88％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01105
단계 2
실시예 697과 유사한 방법을 사용한 제조에 의해 생성물 (0.17 g, 83％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01106
실시예 707
3-클로로-4-(3-메톡시-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005014148276-pct01107
단계 1:
3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시-페녹시)-벤조니트릴
Figure 112005014148276-pct01108
실시예 703의 단계 1과 유사한 방법을 사용한 제조에 의해 생성물 (1.83 g, 94％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01109
단계 2:
3-클로로-4-(4-포르밀-3-메톡시-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01110
실시예 703의 단계 2와 유사한 방법을 사용한 제조에 의해 생성물 (1.73 g, 89％)을 제조하였다.
Figure 112005014148276-pct01111
단계 3
n-펜틸아민을 사용한 단계 2의 화합물의 환원 아민화에 의해 표제 생성물 (0.18 g, 86％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01112
실시예 708
3-브로모-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01113
단계 1
3-브로모-4-히드록시-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01114
3-브로모-4-히드록시-벤조니트릴 (495 mg, 2.5 mmol)을 98％ H2SO4에 용해시키고, 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이를 빙수에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (450 mg, 83％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01115
단계 2
3-브로모-4-(4-포르밀-페녹시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01116
K2CO3 (1.49 g, 10.8 mmol)을 DMF (20 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (1.16 mL, 10.8 mmol) 및 3-브로모-4-히드록시-벤즈아미드 (1.16 g, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 2/1 및 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.O g, 58％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01117
단계 3
이전 단계에서 수득한 알데히드를 사용하여 앞에서 기재된 일반적 절차에 따라 환원 아민화하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01118
실시예 709
3-브로모-4-(3-펜틸아미노메틸-페녹시}-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01119
n-펜틸브로마이드를 사용하고, 실시예 707과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01120
실시예 710
6-(2,3-디플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01121
단계 1
Figure 112005014148276-pct01122
2,3-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드
2,3-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (2.76 g, 16.0 mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (18.5 g, 160 mmol)를 질소 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 혼합물을 170 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 주위 온도 근처로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc (2x)로 추출하고, 추출물을 0.1 N 수성 HCl (2x), 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여 (20％ EtOAc/헥산) 2,3-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (1.71 g)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01123
단계 2
6-(2,3-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct01124
2,3-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (캐나다 특허 1190093 참조) (1.93 g, 12.2 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (1.69 g, 12.2 mmol), K2CO3 (2.53 g, 18.3 mmol) 및 DMA (30 mL)를 밀봉된 압력 용기에서 합하였다. 현탁액을 180 ℃에서 5 분 동안 마이크로파 (600 W)로 가열하고, 주위 온도 근처로 냉각하고, 수성 NH4Cl에 부었다. 수용액을 EtOAc (2x)로 추출하고, 물 (2x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여 (20％ EtOAc/헥산) 6-(2,3-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코티노니트릴 (2.07 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01125
단계 3
6-(2,3-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01126
30％ 수성 H2O2 (7.95 mL)를 6-(2,3-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코티노니트릴 (2.07 g, 7.95 mmol), K2CO3 (550 mg, 3.98 mmol) 및 DMSO (20 mL)의 현탁액에 얼음/물 조에서 교반하면서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 6-(2,3-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드 (1.64 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01127
단계 4
6-(2,3-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드 (278 mg, 1.00 mmol), n-펜틸아민 (105 mg, 1.20 mmol), 및 MeOH (3 mL)를 질소 유입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 합하고, 2 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (57 mg, 1. 50 mmol)를 첨가하고, 추가의 2 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 농축물을 EtOAc에 용해시키고, 5％ 수성 KOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여 (5％ (1 M NH3/MeOH)/DCM) 표제 화합물 (290 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01128
실시예 711
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-6-메톡시-페녹시}니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01129
단계 1
6-(2-플루오로-4-포르밀-6-메톡시-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01130
실시예 710의 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 3-플루오로-4-히드록시-5-메톡시-벤즈알데히드 (문헌 [Journal of Organic Chemistry (1986), 51(21), 4072-3]) (2.84 g, 16.7 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (2.31 g, 16.7 mmol) 및 K2CO3 (3.46 g, 25.0 mmol)을 사용하여 6-(2-플루오로-4-포르밀-6-메톡시-페녹시)-니코티 노니트릴 (3.04 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01131
실시예 710의 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(2-플루오로-4-포르밀-6-메톡시-페녹시)-니코티노니트릴 (3.04 g, 11.1 mmol)을 가수분해하여 6-(2-플루오로-4-포르밀-6-메톡시-페녹시)-니코틴아미드 (2.75 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01132
단계 2
실시예 710의 단계 4와 유사한 방법을 사용하여, 6-(2-플루오로-4-포르밀-6-메톡시-페녹시)-니코틴아미드 (250 mg, 0.861 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (104 mg, 1.03 mmol), 및 NaBH4 (49 mg, 1.29 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (259 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01133
실시예 712
6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01134
단계 1
6-(2,6-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01135
실시예 710의 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 3,5-디플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5]) (2.50 g, 15.8 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (2.19 g, 15.8 mmol) 및 K2CO3 (3.27 g, 23.7 mmol)를 사용하여 6-(4-포르밀-2,6-디플루오로-페녹시)-니코티노니트릴 (2.84 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 710의 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(4-포르밀-2,6 -디플루오로-페녹시)-니코티노니트릴 (3.47 g, 13.3 mmol)을 가수분해하여 6-(2,6-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드 (2.87 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01136
단계 2
실시예 710의 단계 4와 유사한 방법을 사용하여, 6-(2,6-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드 (278 mg, 1.00 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (105 mg, 1.20 mmol), 및 NaBH4 (57 mg, 1.50 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (292 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01137
실시예 713
6-{2,6-디플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01138
실시예 712와 유사한 방법을 사용하여, 6-(2,6-디플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드 (실시예 712의 단계 1) (139 mg, 0.500 mmol), 이소아밀아민 (52 mg, 0.600 mmol), 및 NaBH4 (28 mg, 0.750 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (148 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01139
실시예 714
6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01140
단계 1
Figure 112005014148276-pct01141
2,3,5-트리플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드
헥사메틸렌테트라민 (7.10 g, 50.6 mmol)을 TFA (35 mL) 중 2,3,6-트리플루오로페놀 (5.00 g, 33.7 mmol)의 용액에 주위 온도에서 일부분씩 나누어 첨가하고, 15 시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로, 그 후 50％ 수성 H2SO4 (30 mL)로 처리하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. EtOAc (2x)로 추출하고, 1 N 수성 HCl (3x) 및 물로 세척하였다. 유기물을 2 N 수성 NaOH (2x)로 추출하고, 알칼리성 추출물을 얼음/물 조에서 냉각하면서 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 고형물을 여과를 통해 수집하고, 건조시켜 2,3,5-트리플루오로-4-히드록시- 벤즈알데히드 (2.97 g)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2
6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코티노니트릴
Figure 112005014148276-pct01142
실시예 710의 파트 2와 유사한 방법을 사용하여, 2,3,5-트리플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (1.00 g, 5.64 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (782 mg, 5.64 mmol) 및 K2CO3 (1.17 g, 8.47 mmol)를 사용하여 출발 물질 6-클로로니코티노니트릴로 오염된 6-(2,3,6-트리플루오로-4-포르밀-페녹시)-니코티노니트릴 (907 mg)을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH (15 mL)에 용해시키고, 이소아밀아민 (194 mg, 2.23 mmol)으로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, NaBH4 (105 mg, 2.79 mmol)를 첨가하고, 추가의 시간 동안 교반하였다. 실시예 710의 단계 4에 기재된 바와 같이 정제하여 6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코티노니트릴 (383 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
실시예 710의 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코티노니트릴 (383 mg, 1.09 mmol)을 가수분해하여 표제 화합물 (374 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01143
실시예 715
6-{3-[(2-시클로헥실-에틸아미노)-메틸]-2-메틸-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01144
단계 1
Figure 112005014148276-pct01145
6-(3-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드
실시예 221의 단계 1과 유사한 방법을 사용하여, 2-메틸-3-히드록시-벤즈알데히드 (유럽 특허 0807621 A1 참조) (965 mg, 6.42 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (890 mg, 6.42 mmol) 및 K2CO3 (1.33 g, 9.63 mmol)을 사용하여 6-(3-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴 (1.40 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01146
실시예 710의 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(3-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코티노니트릴 (1.40 g, 5.55 mmol)을 가수분해하여 6-(3-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드 (1.27 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01147
단계 2
실시예 710의 단계 4와 유사한 방법을 사용하여, 6-(3-포르밀-2-메틸-페녹시)-니코틴아미드 (256 mg, 1.00 mmol), 시클로헥실에틸아민 (문헌 [Synthesis (1983), (5), 388-9]) (190 mg, 1.50 mmol), 및 NaBH4 (57 mg, 1.50 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (325 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01148
실시예 716
6-[2-이소프로필-3-2-(펜틸-아미노-에틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01149
단계 1
Figure 112005014148276-pct01150
2-이소프로필-3-메톡시-벤즈알데히드
1 M DIBAL-H/톨루엔 용액 (122 mmol)을 2 시간에 걸쳐 톨루엔(200 mL) 중 2-이소프로필-3-메톡시-벤조니트릴 (문헌 [JCS 13, 489, (1948)] 참조) (10.7 g, 61.0 mmol)의 용액에 적가하고, 질소 하에 -78 ℃에서 교반하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 2 시간에 걸쳐 가온하고, 0 ℃에서 추가의 2 시간 동안 유지하였다. AcOH (35 mL)를, 그 후 물 (100 mL)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 물 (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기물을 물 (2x) 및 염수로 세척하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 농축한 후, 실리카 겔 상에서 정제하여 (10％ EtOAc/헥산) 2-이소프로필-3-메톡시-벤즈알데히드 (8.81 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01151
단계 2
Figure 112005014148276-pct01152
2-이소프로필-1-메톡시-3-(2-니트로-비닐)-벤젠
실시예 659의 단계 1과 유사한 방법을 사용하여, 2-이소프로필-3-메톡시-벤즈알데히드 (3.56 g, 20.0 mmol), 니트로메탄 (3.25 mL, 60.0 mmol), 아세트산암모늄 (2.00 g, 26.0 mmol) 및 아세트산 (25 mL)을 사용하여 2-이소프로필-1-메톡시-3-(2-니트로-비닐)-벤젠 (3.92 g)을 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01153
단계 3
Figure 112005014148276-pct01154
2-(2-이소프로필-3-메톡시-페닐)-에틸아민
실시예 659의 단계 2와 유사한 방법을 사용하여, 2-이소프로필-1-메톡시-3-(2-니트로-비닐)-벤젠 (3.92 g, 17.7 mmol), LAH (53.1 mmol) 및 AlCl3 (53.1 mmol)을 사용하여 2-(2-이소프로필-3-메톡시-페닐)-에틸아민 (3.4 g)을 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01155
단계 4
[2-(3-히드록시-2-이소프로필-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01156
1 M BBr3/DCM (44.2 mmol)을 DCM (40 mL) 중 2-(2-이소프로필-3-메톡시-페닐)-에틸아민 (3.4 g, 17.7 mmol)의 용액에 40 분에 걸쳐 첨가하고, -78 ℃에서 질소 하에 교반하였다. 첨가를 완료한 후, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각하고, MeOH (25 mL)로 켄칭하고, 농축하였다. 이 조 물질에 THF (50 mL), 1 M 수성 K2CO3 (45 mL) 및 Boc2O (4.24 g, 19.4 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl에 부은 후, EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여 (10％ 내지 40％ EtOAc/헥산) [2-(3-히드록시-2-이소프로필-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.02 g)를 점성 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01157
단계 5
{2-[3-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-2-이소프로필-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01158
실시예 221의 단계 1과 유사한 방법을 사용하여, [2-(3-히드록시-2-이소프로필-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.02 g, 14.4 mmol), 6-클로로니코티노니트릴 (1.99 g, 14.4 mmol) 및 K2CO3 (2.98 g, 21.5 mmol)을 사용하여 {2-[3-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-2-이소프로필-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.11 g)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01159
단계 6
{2-[3-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-2-이소프로필-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01160
실시예 710의 단계 3에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 {2-[3-(5-시아노-피리딘-2-일옥시)-2-이소프로필-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.11 g, 10.7 mmol)를 가수분해하여 {2-[3-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-2-이소프로필-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.30 g)를 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01161
단계 7
6-[3-(2-아미노-에틸)-2-이소프로필-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01162
실시예 651의 단계 6에 기재된 바와 같이 {2-[3-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-2-이소프로필-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.30 g, 10.7 mmol)를 탈보호시켜 6-[3-(2-아미노-에틸)-2-이소프로필-페녹시]-니코틴아미드 (2.72 g)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01163
단계 8
실시예 710의 단계 4와 유사한 방법을 사용하여, 6-[3-(2-아미노-에틸)-2-이소프로필-페녹시]-니코틴아미드 (299 mg, 1.00 mmol), 발레르알데히드 (112 mg, 1.30 mmol), 및 NaBH4 (57 mg, 1.50 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (245 mg)을 무색 유리체로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01164
실시예 717
6-(2-메톡시-4-{[2-(4-메틸시클로헥실)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01165
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414의 파트 B) (0.100 g, 0.367 mmol), 2-(4-메틸시클로헥실)에틸아민 (0.0571 g, 0.404 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 정치하였다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3 내지 5 당량, 2 부분으로)를 첨가하고, 기체 방출이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 5 g ISCO (등록상표) 예비-적하 칼럼 상에 직접 적하하였다. 칼럼을 진공 오븐에서 실온에서 건조시켰다. 10 g ISCO (등록상표) 칼럼을 통해 에틸 아세테이트 중 6％ 내지 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 정제하여 6-(2-메톡시-4-{[2-(4-메틸시클로헥실)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 (0.0958 g, 65.6％)를 수득하였다. 화합물을 디클로로메탄 (2.5 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 중 0.50 M 메탄술폰산 1 당량을 첨가하였다. 용액을 짧은 시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01166
실시예 718
6-(4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01167
THF (25 mL) 중 LiAlH4 (0.417 g, 11.0 mmol)의 슬러리에 THF (10 mL) 중 AlCl3 (1.47 g, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 2,4-디플루오로페닐아세토니트릴 (0.11 g, 6.53 mmol)을 천천히 첨가하였다. 포화 수성 Na2CO3 (10 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 150 mL로 희석하였다. 생성물을 1.0 N HCl (2 x 100 mL)로 추출하였다. 5.0 N NaOH를 염기성이 될 때까지 수성층에 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민을 조 아민으로서 수득하였다.
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414의 파트 B) (0.300 g, 1.10 mmol), 2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 (0.343 g, 2.184 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 정치하였다. 메탄올 (4.4 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3 내지 5 당량, 2 부분으로)를 첨가하고, 기체 방출이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO (등록상표) 예비-적하 칼럼 상에 직접 적하하였다. 칼럼을 진공 오븐에서 주위 온도에서 건조시켰다. 40 g ISCO (등록상표) 칼럼을 통해 에틸 아세테이트 중 2％ 내지 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용 리함으로써 정제하여 6-(4-{[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드를 수득하였다. 화합물을 메탄올 (5.0 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 중 0.50 M 메탄술폰산 1 당량을 첨가하였다. 용액을 짧은 시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01168
실시예 719
5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01169
파트 A: 5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01170
5-클로로피라진-2-카르복스아미드 (실시예 387의 파트 A) (0.374 g, 2.34 mmol) 및 바닐린 (0.361 g, 2.34 mmol)을 DMF (23.7 mL)에 용해시켰다. K2CO3 (0.821 g, 8.94 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 고형물을 물 (50 mL)에 흡수시키고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.625 g, 96.4％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01171
파트 B: 5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719의 파트 A) (0.200 g, 0.732 mmol), 아밀아민 (0.0670 g, 0.769 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알에 정치하였다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고, 캡핑하고, 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3 내지 5 당량, 2 부분으로)를 첨가하고, 기체 방출이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO (등록상표) 예비-적하 칼럼 상에 직접 적하하였다. 칼럼을 진공 오븐에서 실온에서 건조시켰다. 40 g ISCO (등록상표) 칼럼을 통해 헥산 중 60％ 내지 90％ (에틸 아세테이트 중 5％ (메탄올 중 2.0 M NH3))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 흡수시키고, 1.0 N NaOH로 세척하여 표제 화합물 (0.180 g, 71.7％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01172
실시예 720
5-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01173
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.200 g, 0.732 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.0993 g, 0.769 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통과시킴으로써 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH로 세척하여 표제 화합물 (0.168 g, 59.4％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 387.2031 (M+H)+, C20H27N4O4에 대한 HRMS 계산치 387.2032 (M+H)+, 실측치 387.2031, 시간 0.52 분; HPLC [워터스 엑스테라™ C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 23 분에 걸쳐 5-95％], tR = 8.7 분, 100％ 순도.
실시예 721
6-{2-메톡시-4-[3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01174
파트 A: 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트
Figure 112005014148276-pct01175
6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실산 모노히드레이트 (33.0 g, 209 mmol)를 SOCl2 (700 mL) 중에 용해시키고, 2.5 시간 동안 환류하였다. 암용액을 완전 건조시키기 위해 농축하였다. 고형물을 디클로로메탄 (700 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (9.6 mL) 및 트리에틸아민 (54.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플러그 상에 로딩하였다. 상기 플러그를 디클로로메탄 중의 20％ 에틸 아세테이트로 세척하였다. 불순물 분획물을 디클로로메탄 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (29.4 g, 82％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 173.0 (M+H)+, C6H6N2O2Cl에 대한 HRMS 계산치 173.0118 (M+H)+, 실측치 173.0130, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 6.9 분, 100％ 순도.
파트 B: 6-클로로피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01176
메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트 (0.498 g, 2.89 mmol)를 메탄올 (28 mL) 중에 용해시켰다. 아세톤/드라이 아이스 욕조로 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 암모니아를 반응 혼합물로 버블링시키고, 이어서 이를 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온시킨 다음, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.451 g, 99％): TOF MS ES+ 157.0 (M)+, C5H4N3OCl에 대한 HRMS 계산치 157.0043 (M)+, 실측치 157.0010, 시간 4.45 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1 TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 5.2 분, 100％ 순도.
파트 C: 6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01177
5-클로로피라디진-2-카르복스아미드 (실시예 721, 파트 B) (0.502 g, 3.18 mmol) 및 바닐린 (0.484 g, 3.18 mmol)을 DMF (16 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (1.10 g, 7.96 mmol)을 첨가하고, 100 ℃에서 3.6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 고형물을 물 (100 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.824 g, 95％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 274.1 (M+H)+, C13H12N3O4에 대한 HRMS 계산치 274.0828 (M+H)+, 실측치 274.0832, 시간 0.59 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 19 분에 걸쳐 5-95], tR = 11.4 분, 96.3％ 순도.
파트 D: 6-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피리다진-3-카르복스아미드
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리다진-3-카르복스아미드 (실시예 721, 파트 C) (0.200 g, 0.732 mmol), 이소아밀아민 (0.0670 g, 0.769 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 10％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통과시킴으로써 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.112 g, 44％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 345.2 (M+H)+, C18H25N4O3에 대한 HRMS 계산치 345.1927 (M+H)+, 실측치 345.1926, 시간 0.52 분; C18H24N4O3에 대한 분석 계산치: C, 62.77; H, 7.02; N, 16.27. 실측치: C, 62.29; H, 7.01; N, 15.50.
실시예 722
6-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피리다진-3-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01178
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리다진-3-카르복스아미드, (실시예 721, 파트 C) (0.200 g, 0.732 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.0993 g, 0.769 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (3.6 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 10％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.154 g, 54％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 387.2 (M+H)+, C20H27N4O4에 대한 HRMS 계산치 387.2032 (M+H)+, 실측치 387.2024, 시간 0.52 분; C20H26N4O4에 대한 분석 계산치: C, 62.16; H, 6.78; N, 14.50. 실측치: C, 61.58; H, 6.66; N, 14.13.
실시예 723
6-(2-메톡시-4-프로필아미노메틸페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01179
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 프로필아민 (0.060 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.327 g, 84％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 316.2 (M+H)+, C17H22N3O3에 대한 HRMS 계산치 316.1661 (M+H)+, 실측치 316.1671, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 8.3 분, 100％ 순도.
실시예 724
6-[4-(이소부틸아미노메틸)-2-메톡시페녹시]니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01180
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 이소부틸아민 (0.074 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.344 g, 87％): TOF MS ES+ 330.2 (M+H)+, C18H24N303에 대한 HRMS 계산치 330.1818 (M+H)+, 실측치 330.1808, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.2 분, 100％ 순도.
실시예 725
6-{4-[(2,2-디메틸프로필아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01181
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 네오펜틸아민 (0.074 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.339 g, 89％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 344.2 (M+H)+, C19H26N303에 대한 HRMS 계산치 344.1974 (M+H)+, 실측치 344.1963, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.9 분, 99.2％ 순도.
실시예 726
6-(2-메톡시-4-{[(테트라히드로피란-4-일메틸)아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01182
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 4-아미노메틸테트라히드로피란 (0.116 g,1.0l mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15 ％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.375 g,85％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 372.2 (M+H)+, C20H26N3O4에 대한 HRMS 계산치 372.1923 (M+H) 실측치 372.1909, 시간 0.50 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 8.3 분, 100％ 순도.
실시예 727
6-(4-헵틸아미노메틸-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01183
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 헵틸아민 (0.060 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.341 g, 79％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 372.2 (M+H)+, C21H30N3O3에 대한 HRMS 계산치 372.2287 (M+H)+, 실측치 372.2294, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.7 분, 99.0％ 순도.
실시예 728
6-{2-메톡시-4-[(2-피리딘-4-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01184
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 2-피리딘-4-일에틸아민 (0.060 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분할)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼 럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 25％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.339 g, 76％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 379.2 (M+H)+, C21H23N4O3에 대한 HRMS 계산치 379.1770 (M+H)+, 실측치 379.1753, 시간 0.32 분;
Figure 112005014148276-pct01185
실시예 729
6-{2-메톡시-4-[(3-메톡시프로필아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01186
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 3-메톡시프로필아민 (0.090 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.328 g, 82％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 346.2 (M+H)+, C18H24N3O4에 대한 HRMS 계산치 346.1767 (M+H)+, 실측치 346.1766, 시간 0.52 분; HPLC [워터스 엑스테라™ C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 23 분에 걸쳐 5-95％], tR = 7.7 분, 100％ 순도.
실시예 730
6-{4-[(3-에톡시프로필아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01187
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 3-에톡시프로필아민 (0.060 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.325 g, 82％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 360.2 (M+H)+, C19H26N3O4에 대한 HRMS 계산치 360.1923 (M+H)+, 실측치 360.1920, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.3 분, 100％ 순도.
실시예 731
6-{4-[(3-이소프로폭시프로필아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01188
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 3-이소프로폭시프로필아민 (0.060 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.353 g, 84％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 374.2 (M+H)+, C20H28N3O4에 대한 HRMS 계산치 374.2080 (M+H)+, 실측치 374.2080, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.1 분, 100％ 순도.
실시예 732
6-{4-[(2-이소프로폭시에틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01189
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 2-아미노에틸 이소프로필 에테르 (0.060 g, 1.01 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반 하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.333 g, 81％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 360.2 (M+H)+, C19H26N3O4에 대한 HRMS 계산치 360.1923 (M+H)+, 실측치 360.1939, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 이어서 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.7 분, 99.2％ 순도.
실시예 733
6-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01190
파트 A: 3-에틸펜탄니트릴
Figure 112005014148276-pct01191
DMSO (24 mL) 중 시안화나트륨 (3.33 g, 67.8 mmol)의 현탁액에 1-브로모-2-에틸부탄 (10 g, 60.6 mmol)을 60 ℃에서 천천히 첨가하였다. 빙욕조로 즉시 냉각시킴으로써 내부 온도를 55 내지 60 ℃의 온도로 유지하였다. 추가의 DMSO (10 ml)를 첨가하여 슬러리를 지속적으로 교반하였다. 70 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 5.0 N HCl (1 X 25 mL) 및 물 (1 X 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (6.43 g, 96％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01192
파트 B: 3-에틸펜틸아민
Figure 112005014148276-pct01193
에테르 (57 mL) 중 LiAlH4 (4.35 g, 115 mmol)의 슬러리를 0 ℃로 냉각시켰다. 3-에틸펜탄니트릴 (6.38 g, 57.3 mmol)을 첨가하면서 반응 혼합물을 부드럽게 환류하였다. 2 시간 동안 교반한 다음, 1.0 N NaOH로 켄칭시켰다. 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 현탁액을 여과하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 추가 의 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 농축하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01194
파트 C: 6-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 3-에틸펜틸아민 (0.111 g, 0.964 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 및 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.371 g,84％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 372.2 (M+H)+, C21H30N303에 대한 HRMS 계산치 372.2287 (M+H)+, 실측치 372.2271, 시간 0.32 분; HPLC [워터스 엑스테라™ C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토 니트릴, 1.0 mL/분, 23 분에 걸쳐 5-95％], tR =11.9 분, 100％ 순도.
실시예 734
6-2-메톡시-4-[(2-모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01195
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 2-모르폴린-4-일에틸아민 (0.126 g, 0.964 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.350 g, 74％): TOF MS ES+ 387.2 (M+H)+, C20H27N4O4에 대한 HRMS 계산치 387.2032 (M+H)+, 실측치 387.2032, 시간 0.52 분; HPLC [워터스 엑스테라™ C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 23 분에 걸쳐 5-95％], tR = 5.7 분, 100％ 순도.
실시예 735
6-{2-메톡시-4-[(2-티오모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01196
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 2-티오모르폴린-4-일에틸아민 (0.141 g, 0.964 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 25％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합물 (0.356 g, 73％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 403.2 (M+H)+, C20H27N4O3S에 대한 HRMS 계산치 403.1804 (M+H)+, 실측치 403.1801, 시간 0.43 분; HPLC [워터스 엑스테라™ C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 23 분에 걸쳐 5-95％], tR = 6.2 분, 100％ 순도.
실시예 736
6-{2-메톡시-4-[(3-모르폴린-4-일프로필아미노)메틸]페녹시}니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01197
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 414, 파트 B) (0.250 g, 0.918 mmol), 3-모르폴린-4-일프로필아민 (0.139 g, 0.964 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (6.1 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (약 3-5 eq, 2회 분량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.5 M 메탄술폰산 용액을 첨가하고, 농축하여 표제 화합 물 (0.340 g, 74％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 401.2 (M+H)+, C21H29N4O4에 대한 HRMS 계산치 401.2189 (M+H)+, 실측치 401.2178, 시간 0.52 분; HPLC [워터스 엑스테라™ C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 23 분에 걸쳐 5-95％], tR = 5.6 분, 100％ 순도.
실시예 737
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01198
파트 A: 3-플루오로-4-트리이소프로필실라닐옥시벤즈알데히드
Figure 112005014148276-pct01199
트리이소프로필실릴 클로라이드 (74.32 g, 0.3855 mol)에 이어 DMF (25 mL)를 DMF (313 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (45.01 g, 0.3213 mol) 및 이미다졸 (43.74 g, 0.6425 mol)의 용액에 25 내지 29 ℃에서 2 분에 걸쳐 정류로 첨가하였다. HPLC로 측정된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (칼럼: 4.6 mm x 25 cm 조르박스(Zorbax) RX-C8; 용리액: 50/50 0.1％ TFA:아세토니트릴; 유속 2 mL/분; 검출기: 230 nm; 온도: 22 ℃; 주입량: 10 μL). 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (1 L)에 붓고, 에테르(3 x 1 L)로 추 출하였다. 에테르 층을 합하고, 염수 (2 x 750 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 농축하여 황색 오일 (106.3 g)을 수득하였다. 조 오일을 1 kg 머크(Merck) 실리카 겔 등급 60 상에서 20:1 헵탄/에틸 아세테이트 (90.14 g, 94.6％)로 정제하였다.
파트 B: (4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로페녹시)트리이소프로필실란
Figure 112005014148276-pct01200
콘덴서 및 딘-스타크 트랩이 장착된 5 L의 3구 플라스크에 톨루엔 (3.155 L) 중 3-플루오로-4-트리이소프로필실라닐옥시벤즈알데히드 (실시예 737, 파트 A) (90.14 g, 0.3041 mol), 에틸렌 글리콜 (188.75 g, 3.041 mol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.58 g, 0.003041 mol)을 첨가하였다. H2O (보다 저층) 130 mL가 딘-스타크 트랩 중에 수집될 때까지 가열하여 비등시키고 환류하였다 (5 시간). 실온으로 냉각시키고, 10％ 탄산칼륨 수용액 (2 x 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다.
파트 C: 4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로페놀
Figure 112005014148276-pct01201
THF (1.589 L) 중 (4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로페녹시)트리이소프로필 실란 (실시예 93, 파트 B) (105.9 g, 약 0.311 mol)의 용액에 THF (311 mL) 중 1.0 M 플루오르화테트라부틸암모늄 (TBAF)을 23 내지 27 ℃에서 5 분에 걸쳐 정류로 냉각시키지 않으면서 첨가하였다. 반응이 TLC (19:1 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 완료되었음을 측정할 때까지 1 시간 동안 교반하였다. 적색 오일로 농축하고, 에테르 (500 mL)와 탈이온수 (1 L) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르 (500 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 농축하여 조 생성물 (92.9 g)을 수득하였다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실리카 겔 60 400 g을 통해 여과하였다. 디클로로메탄 (3 x 1 L 분획)으로 세척하고, 합한 여액을 농축하여 불순한 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 (29.8 g, 52％)을 수득하였다. 기체 크로마토그래피: 체류 시간 15.96 분 (30 m x 0.32 mm i. d. DB-1 칼럼, 0.25 마이크론 필름 두께; 1.2 mL/분 유속; 55:1 분할 비율; 온도 프로필: 35 ℃/3 분, 분당 10 ℃씩 증온; 250 ℃/10.5 분).
Figure 112005014148276-pct01202
파트 D: 5-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01203
DMF (213 mL) 중 5-클로로피라진-2-카르복스아미드 (14.18 g, 0.09 mol) (문 헌 [S. Fujii, T. Takagi, S. Toshihisa, M. Seki, Agric. Biol. Chem., 1982, 46, (8), 2169] 참조), 4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로페놀 (실시예 737, 파트 C) (16.58 g, 0.09 mol) 및 분말 탄산칼륨 (31.10 g, 0.225 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 탈이온수로 1 L로 희석하고, 실온에서 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 여액을 에테르 (2 x 1 L)로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 필터 케이크 및 에테르 추출물을 합하고, 농축 건조하여 잔류 물 및 DMF를 함유하는 반고형물 (32.81 g)를 수득하였다 (1H NMR 의함). 일부를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제된 샘플을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01204
파트 E: 5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01205
포름산 (90％, 453 mL) 및 조 5-(4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 D) (32.81 g, 약 0.09 mol)를 합하고, 초기에 투명한 황색 용액을 교반하였으며, 이는 실온에서 1 시간 이내에 두꺼운 슬러리가 되었다. HPLC에 의해 반응이 완료되었음이 측정될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 탈이온수 (1 L)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (4 x 4 L)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 중탄산나트륨 수용액과 혼합하였다. 회전식 증발기 상에서 농축하여 물 중 고체 슬러리를 수득하였다 (층 분리가 가능하지 않는 경우). 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 1 L)로 추출하고, 합한 추출물을 황색 고형물 (29.65 g)로 농축하였다. 비등시킨 메탄올 (1 L)로 연속 4회 슬러리를 형성시키고, 가열하면서 여과하였다. 필터 케이크를 합하고, 충분한 비등시킨 메탄올 중에 용해시켜 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 약 1 L로 농축하고, 0 ℃에서 결정화하였다. 생성된 슬러리를 0 ℃에서 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물 (17.79 g, 75.7％)을 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01206
파트 F: 5-{4-[3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.350 g, 1.14 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.19 g, 1.41 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (9.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.053 g, 1.41 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 6％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.225 g, 49％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 347.2 (M+H)+, C18H24N4O2F에 대한 HRMS 계산치 347.1883 (M+H)+, 실측치 347.1883, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.9 분, 100％ 순도.
실시예 738
5-(2-플루오로-4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01207
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 2-플루오로페네틸아민 (0.382 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표 제 화합물 (0.718 g, 75％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 384.2 (M+H)+, C21H2ON3O2F2에 대한 HRMS 계산치 387.2032 (M+H)+, 실측치 387.2032, 시간 0.52 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.4 분, 100％ 순도.
실시예 739
5-{2-플루오로-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01208
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 4-메틸펜틸아민 (실시예 433, 파트 A) (0.278 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.470 g, 55％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 346.2 (M+H)+, C19H25O2F에 대한 HRMS 계산치 346.1931 (M+H)+, 실측치 346.1922, 시간 0.48 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 10-20％ 5 분에 걸쳐, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.6 분, 100％ 순도.
실시예 740
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01209
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.278 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.543 g, 63％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 346.2 (M+H)+, C19H25N302F에 대한 HRMS 계산치 346.1931 (M+H)+, 실측치 346.1921, 시간 0.48 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.3 분, 100％ 순도.
실시예 741
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01210
파트 A: 4,4-디메틸펜탄니트릴
Figure 112005014148276-pct01211
DMSO (34 mL) 중 시안화나트륨 (3.33 g, 67.8 mmol)의 현탁액에 60 ℃에서 1-브로모-3,3-디메틸부탄 (10 g, 60.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 즉시 빙욕조로 냉각시킴으로써 내부 온도를 55 내지 65 ℃로 유지하였다. 70 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 5.0 N HCl (1 X 25 mL) 및 물 (1 X 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (6.66 g, 98％)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01212
파트 B: 4,4-디메틸펜틸아민
Figure 112005014148276-pct01213
에테르 (57 mL) 중 LiAlH4 (4.30 g, 113 mmol)의 슬러리를 -30 ℃로 냉각시켰다. 4,4-디메틸펜탄니트릴 (6.29 g, 56.6 mmol)을 첨가하면서 반응 혼합물을 부드럽게 환류하였다. 추가 45 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1.0 N NaOH로 켄칭시켰다. 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 현탁액을 여과하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 추가의 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 농축하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01214
파트 C: 5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01215
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 4,4-디메틸펜틸아민 (0.317 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하 였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.248 g, 28％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 360.2 (M+H)+, C20H27N302F에 대한 HRMS 계산치 360.2087 (M+H)+, 실측치 360.2076, 시간 0.48 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 10-20％ 5 분에 걸쳐, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.3 분, 98.2％ 순도.
실시예 742
5-4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01216
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 3-에틸펜틸아민 (실시예 733, 파트 B) (0.317 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때 까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.516 g, 58％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 360.2 (M+H)+, C20H27N3O2F에 대한 HRMS 계산치 360.2087 (M+H)+, 실측치 360.2086, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.3 분, 100％ 순도.
실시예 743
5-{4-[(2-시클로펜틸에틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01217
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 2-시클로펜틸에틸아민 (0.792 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼 럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 10％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.0850 g, 10％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 358.2 (M+H)+, C20H25N302F에 대한 HRMS 계산치 358.1931 (M+H)+, 실측치 358.1925, 시간 0.48 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR =11.8 분, 94.2％ 순도.
실시예 744
5-{2-플루오로-4-[(2-티오모르폴린-4-일에틸아미노)메틸]페녹시}피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01218
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 403, 파트 B) (0.650 g, 2.50 mmol), 2-티오모르폴린-4-일에틸아민 (0.402 g, 2.75 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (다소 과량)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.792 g, 81％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 391.2 (M+H)+, C19H24N4O2FS에 대한 HRMS 계산치 391.1604 (M+H)+, 실측치 391.1594, 시간 0.48 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 6.7 분, 100％ 순도.
실시예 745
5-{2-플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01219
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 이소아밀아민 (0.147 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.225 g, 50％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 333.2 (M+H)+, C17H22N4O2F에 대한 HRMS 계산치 333.1727 (M+H)+, 실측치 333.1714, 시간 0.55 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.1 분, 100％ 순도.
실시예 746
5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01220
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 아밀아민 (0.147 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로 써 정제하여 표제 화합물 (0.334 g, 66％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 333.2 (M+H)+, C17H22N4O2F에 대한 HRMS 계산치 333.1727 (M+H)+, 실측치 333.1722, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.3 분, 96.8％ 순도.
실시예 747
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01221
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 4,4-디메틸펜틸아민 (0.194 g, 1.68 mmol) (실시예 97, 파트 B) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유한 분획물을 농축하 였다. 고형물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.314 g, 57％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 361.2 (M+H)+, C19H26N4O2F에 대한 HRMS 계산치 361.2040 (M+H)+, 실측치 361.2042, 시간 0.55 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.0 분, 100％ 순도.
실시예 748
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-플루오로페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01222
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 3-에틸펜틸아민 (0.194 g, 1.68 mmol) (실시예 733, 파트 B) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상 표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.342 g, 62％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 361.2 (M+H)+, C19H26N4O2F에 대한 HRMS 계산치 361.2040 (M+H)+, 실측치 361.2048, 시간 0.57 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.0 분, 96.9％ 순도.
실시예 749
5-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01223
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.217 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.385 g, 67％)을 수득하였 다: TOF MS ES+ 375.2 (M+H)+, C19H24N4O3F에 대한 HRMS 계산치 375.1832 (M+H)+, 실측치 375.1847, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 8.6 분, 95.4％ 순도.
실시예 750
5-(2-플루오로-4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01224
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 4-플루오로페네틸아민 (0.234 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.383 g, 65％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 385.1 (M+H)+, C20H19N4O2F2에 대한 HRMS 계산치 385.1476 (M+H)+, 실측치 385.1480, 시간 0.55 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.1 분, 100％ 순도.
실시예 751
5-{2-플루오로-4-[(2-티오펜-2-일에틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01225
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 2-(2-티에닐)에틸아민 (0.217 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통 해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.100 g, 18％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 373.1 (M+H)+, C18H18N4O2F2S에 대한 HRMS 계산치 373.1135 (M+H)+, 실측치 373.1150, 시간 0.48 분 : HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.3 분, 100％ 순도.
실시예 752
5-(2-플루오로-4-헥실아미노메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01226
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 헥실아민 (0.170 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0 ％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.329 g, 62％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 347.2 (M+H)+, C18H24N4O2F에 대한 HRMS 계산치 347.1883 (M+H)+, 실측치 347.1897, 시간 0.57 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.4 분, 94.8％ 순도.
실시예 753
5-(4-{[2-(3,4-디클로로페닐)에틸아미노]메틸}-2-플루오로페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01227
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 3,4-디클로로페네틸아민 (0.320 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세 테이트) 중 0％에서 15％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.293 g, 44％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 435.1 (M+H)+, C20H18N4O2FCl2에 대한 HRMS 계산치 435.0791(M+H)+, 실측치 435.0815, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.8 분, 100％ 순도.
실시예 754
5-{2-플루오로-4-[(3-이소프로폭시프로필아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01228
5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 737, 파트 E) (0.400 g, 1.53 mmol), 3-이소프로폭시프로필아민 (0.197 g, 1.68 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.058 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까 지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 0％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하였다. 고형물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.395 g, 71％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 363.2 (M+H)+, C18H24N4O3F에 대한 HRMS 계산치 363.1832 (M+H)+, 실측치 363.1821, 시간 0.57 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.8 분, 100％ 순도.
실시예 755
6-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01229
6-(4-{[2-(2-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 431) (0.701, 1.18 mmol)를 메탄올 (4.4 mL) 및 디클로로메탄 (4.4 mL) 중 에 용해시켰다. 디클로로메탄 중 0.5 M 메탄술폰산 (3.54 mL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 이어서 농축하여 표제 화합물 (0.875 g, ~100％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+, C22H23N303F에 대한 HRMS 계산치 396.1723 (M+H)+, 실측치 396.1739, 시간 0.53 분; HPLC [워터스 엑스테라™ MSC-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 15 분에 걸쳐 5-95％], tR = 10.8 분, 100％ 순도.
실시예 756
6-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피리다진-3-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01230
6-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리다진-3-카르복스아미드 (실시예 721, 파트 C) (0.406 g, 1.49 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.216 mL, 1.56 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (7.4 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.060 g, 1.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 이를 농축하였다. 80％ (헥산 중 에틸 아세테이트) 중 6％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼 럼을 통해 용리함으로써 정제하여 표제 화합물 (0.378 g, 71％)을 유리 염기로서 수득하였다. 상기 유리 염기 (0.357, 0.99 mmol)를 메탄올 (2.5 mL) 및 디클로로메탄 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 중 0.5 M 메탄술폰산 (1.99 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 이어서 농축하여 표제 메탄 술폰산 염 (0.476 g, ~100％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 359.2 (M+H)+, C19H27N4O3에 대한 HRMS 계산치 359.2083 (M+H)+, 실측치 359.2099, 시간 0.53 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.7 분, 96.8％ 순도.
실시예 757
6-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01231
6-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)니코틴아미드 (실시예 223, 단계 1) (0.700 g, 2.69 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.348 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (13.5 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.204 g, 5.38 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 이를 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 0％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 크로마토그래피로 1 시간에 걸쳐 20 mL/분으로 정제하여 6-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)니코틴아미드 (0.717 g, 71.3％)를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄:메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.50 M 메탄술폰산을 첨가하였다. 상기 용액을 단시간 동안 교반한 다음, 농축하여 표제 화합물 (0.904 g)을 수득하였다: TOF MS ES+ 374.2 (M+H)+, C20H25N303F에 대한 HRMS 계산치 374.1880 (M+H)+, 실측치 374.1881, 시간 0.55 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 8.7 분, 100％ 순도.
실시예 758
5-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01232
5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 404, 파트 D) (0.600 g, 2.33 mmol), 2-(4-플루오로페닐)에틸아민 (0.325 g, 2.33 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (11.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.088 g, 2.33 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 이를 농축하여 표제 화합물 (0.478 g, 54.0％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 381.2 (M+H)+, C21H22N4O2F에 대한 HRMS 계산치 381.1727 (M+H)+, 실측치 381.1729, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.3 분, 97.8％ 순도.
실시예 759
5-{2-메틸-4-[(2-피리딘-3-일-에틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01233
5-(4-포르밀-2-메틸페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 404, 파트 D) (0.600 g, 2.33 mmol), 2-피리딘-3-일에틸아민 (0.285 g, 2.33 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (11.7 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.088 g, 2.33 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 25％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 이를 농축하여 표제 화합물 (0.315 g, 37.2％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 364.2 (M+H)+, C20H22N502에 대한 HRMS 계산치 364.1773 (M+H)+, 실측치 367.1774, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 6.1 분, 100％ 순도.
실시예 760
6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01234
6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)니코틴아미드 (실시예 430) (8.40 g, 2.12 mmol)를 디클로로메탄:메탄올 (1:1) (4.25 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.50 M 메탄술폰산을 첨가하였다. 상기 용액을 단시간 동안 교반한 다음, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.1.02 g): TOF MS ES+ 396.2 (M+H)+, C22H23N303F에 대한 HRMS 계산치 396.1723 (M+H)+, 실측치 396.1731, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 10.9 분, 100％ 순도.
실시예 761
5-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 메탄술포네이트
Figure 112005014148276-pct01235
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (실시예 391, 파트 A) (0.600 g, 2.20 mmol), 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (0.285 g, 2.20 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (11.0 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0833 g, 2.20 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 이를 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 30％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 용리하는 크로마토그래피에 의해 45 분에 걸쳐 정제하여 5-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로피란-4-일)에틸아미노]메틸}페녹시)피리딘-2-카르복스아미드 (0.6103 g, 71.9％)를 수득하였다. 상기 화합물을 디클로로메탄:메탄올 (3.2 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 1 당량의 0.50 M 메탄술폰산을 첨가하였다. 상기 용액을 단시간 동안 교반한 다음, 농축하여 표제 화합물 (0.775 g)을 수득하였다: TOF MS ES+ 386.2 (M+H)+, C21H28N3O4에 대한 HRMS 계산치 386.2080 (M+H)+, 실측치 386.2078, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.3 분, 100％ 순도.
실시예 762
5-{2-메톡시-4-[(3-메틸부틸아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01236
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 이소아밀아민 (0.234 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.484 g, 54.9％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 345.2 (M+H)+, C18H25N4O3에 대한 HRMS 계산치 345.1927 (M+H)+, 실측치 345.1938, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR =10.1 분, 95.4％ 순도.
실시예 763
5-{2-메톡시-4-[(4-메틸펜틸아미노)메틸]페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01237
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 4-메틸펜틸아민 (실시예 433, 파트 A) (0.272 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 에테르:디클로로메탄 (5:1) (25 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 본래 부피의 약 1/4로 농축하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.335 g, 36.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 359.2 (M+H)+, C19H27N4O3에 대한 HRMS 계산치 359.2083 (M+H)+, 실측치 359.2087, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.3 분, 100％ 순도.
실시예 764
5-{4-[(3,3-디메틸부틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01238
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 3,3-디메틸부틸아민 (0.272 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 에테르:디클로로메탄 (5:1) (25 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 본래 부피의 약 1/4로 농축하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.421 g, 45.9％)을 수득하였 다: TOF MS ES+ 359.2 (M+H)+, C19H27N4O3에 대한 HRMS 계산치 359.2083 (M+H)+, 실측치 359.2093, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.0 분, 98.0％ 순도.
실시예 765
5-{4-[(4,4-디메틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01239
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 4,4-디메틸펜틸아민 (0.310 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 에테르:디클로로메탄 (5:1) (25 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 본래 부피의 약 1/4로 농축하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.356 g, 37.3％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 373.2 (M+H)+, C20H29N4O3에 대한 HRMS 계산치 373.2240 (M+H)+, 실측치 373.2245, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.0 분, 98.7％ 순도.
실시예 766
5-{4-[(3-에틸펜틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01240
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 3-에틸펜틸아민 (실시예 733, 파트 B) (0.310 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 에테르:디클로로메탄 (5:1) (25 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 본래 부피의 약 1/4로 농축하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.302 g, 31.7％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 373.2 (M+H)+, C20H29N4O3에 대한 HRMS 계산치 373.2240 (M+H)+, 실측치 373.2247, 시간 0.39 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 12.0 분, 100％ 순도.
실시예 767
5-(4-{[2-(4-플루오로페닐)에틸아미노]메틸}-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01241
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 4-플루오로페네틸아민 (0.374 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반 하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 에테르:디클로로메탄 (5:1) (25 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 이어서 본래 부피의 약 1/4로 농축하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 (0.545 g, 53.4％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 397.2 (M+H)+, C21H22N4O3F에 대한 HRMS 계산치 397.1676 (M+H)+, 실측치 397.1689, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 11.2 분, 100％ 순도.
실시예 768
5-{4-[(2-이소프로폭시에틸아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01242
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (실시예 719, 파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 2-이소프로폭시에틸아민 (0.278 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.512 g, 55.5％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 361.2 (M+H)+, C18H25N4O4에 대한 HRMS 계산치 361.1876 (M+H)+, 실측치 361.1891, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 9.4 분, 100％ 순도.
실시예 769
5-{2-메톡시-4-[(3-메톡시프로필아미노)메틸]페녹시}피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01243
파트 A: 5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드
Figure 112005014148276-pct01244
5-클로로피라진-2-카르복스아미드 (실시예387, 파트 A) (0.374 g, 2.34 mmol) 및 바닐린 (0.361 g, 2.34 mmol)을 DMF (23.7 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (0.821 g, 8.94 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 고형물을 물 (50 mL)중에 용해시키고, 디클로로메탄 (3 X 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.625 g, 96.4％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 274.1 (M+H)+, C13H12N3O4에 대한 HRMS 계산치 274.0828 (M+H)+, 실측치 274.0829, 시간 0.55 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 19 분에 걸쳐 5-95％], tR = 10.2 분, 98.1％ 순도.
파트 B:
5-(4-포르밀-2-메톡시페녹시)피라진-2-카르복스아미드 (파트 A) (0.700 g, 2.56 mmol), 3-메톡시프로필아민 (0.240 g, 2.69 mmol) 및 3 Å 분자 체를 바이알 중에 위치시켰다. 메탄올 (12.8 mL)을 첨가하고, 캡핑하여 밤새 교반하였다. NaBH4 (0.0969 g, 2.56 mmol)를 첨가하고, 가스 방출이 중지될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g ISCO(등록상표) 프리-로드 칼럼에 바로 로딩하였다. 상기 칼럼을 진공 오븐하에 실온에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트 중 5％에서 20％ (메탄올 중 2.0 M NH3)로 40 g ISCO(등록상표) 칼럼을 통해 용리함으로써 45 분에 걸쳐 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축하고, 이어서 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1.0 N NaOH (2 X 25 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (0.484 g, 54.6％)을 수득하였다: TOF MS ES+ 347.2 (M+H)+, C17H23N4O4에 대한 HRMS 계산치 347.1719 (M+H)+, 실측치 347.1729, 시간 0.38 분; HPLC [YMC-프로 팩 C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 마이크롬), 0.05％ TFA/물 중 0.05％ TFA/아세토니트릴, 1.0 mL/분, 5 분에 걸쳐 10-20％, 18 분에 걸쳐 20-95％], tR = 8.0 분, 100％ 순도.
실시예 770
N-메틸-6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01245
단계 1
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산
Figure 112005014148276-pct01246
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르 (1.5 g, 5.53 mmol), MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 5 N NaOH (aq) (2 mL)를 합하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류하고, 이어서 1 N HCl (aq) (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 로토밥(rotovap) 상에서 농축한 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하여 목적하는 생성물을 침전시켰다. 여과하고, 에틸 아세테이트 여액을 농축하여 표제 화합물 1.14 g (85％ 수율)을 수득하였다: TLC 1:1 헥산:에틸 아세테이트 Rf = 0.01.
단계 2
6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01247
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르 (0.62 g, 2.29 mmol), MeOH (12 mL), 트리메틸오르토포르메이트 (8 mL) 및 페네틸아민 (0.26 mL, 2.06 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소 대기하에 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, NaBH4 (251.0 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하고, 반응 혼합물을 5 g SCX 칼럼에 첨가하였다. 상기 칼럼 을 MeOH로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하여 표제 화합물 854.0 mg (99％ 수율) 을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01248
단계 3
[4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01249
6-{4-[(tert-부톡시카르보닐-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산 (0.097 g, 0.21 mmol), CH2Cl2 (5 mL), EDC (0.048 g, 0.25 mmol), HOBt (0.034 g, 0.25 mmol), 휘니그 염기(Huenig's Base) (92 μL, 0.53 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (0.014 g, 0.21 mmol)를 7 mL 반응 바이알 중에 합하였다. 반응물을 72 시간 동안 진탕하고, 10％ 시트르산에 이어 10％ NaHCO3를 첨가하고, 이어서 유기 혼합물을 셀라이트 칼럼에 첨가하였다. CH2Cl2로 용리하고, 농축하고, 2:1 에틸 아세테이트:헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 55.4 mg (57％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01250
단계 4
N-메틸-6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01251
[4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (55.4 mg, 0.12 mmol), CH2Cl2 (4 mL) 및 TFA 99％ (0.8 mL)를 7 mL 반응 바이알 중에 합하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 진탕기 상에서 진탕한 후에, 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 2 g SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 샘플을 농축하여 표제 화합물 41.2 mg (95％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01252
실시예 771 내지 827
중간체 1
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure 112005014148276-pct01253
2-(3-메톡시페놀)에틸아민 (10.0 g, 66.13 mmol), 88％ 포름산 및 파라포름알데히드 (2.05 g, 68.25 mmol)를 0 ℃에서 합하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하였다. MeOH 중 아세틸 클로라이드 (MeOH 80 ml 중 5 mL)를 실온에서 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 농축한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물 8.76 g, 53.7 mmol (81％ 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01254
중간체 2
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure 112005014148276-pct01255
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (5.0, 20.5 mmol) 및 48％ HBr (aq) 20 ml를 실온에서 합하였다. 반응물을 24 시간 동안 환류한 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물 5.5 g, 20.5 mmol (99％ 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01256
중간체 3
6-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01257
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (5.5 g, 23.9 mmol), THF 100 ml, Et3N (8.3 ml, 59.8 mmol) 및 Boc-무수물 (8.3 g, 28.7 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소하에 실온에서 72 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하고, 이어서 1:1 헥산:에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 3.51 g, 14.1 mmol (59％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01258
중간체 4
6-(4-시아노-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01259
딘 스타크 트랩이 장착된 환저 플라스크 중에 6-히드록시-3,4-디히드로-1H- 이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.59 g, 6.36 mmol), 톨루엔, 디메틸아세트아미드 (각각, 10 ml 및 30 ml), K2CO3 (1.25 g, 9.04 mmol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (0.72 g, 6.04 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소 대기하에서 4 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 물 층으로부터 생성물을 추출하였다. 백색 고형물인 생성물을 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 1.93 g, 5.5 mmol (87％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01260
중간체 5
6-(4-카르바모일-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01261
6-(4-시아노-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.93, 5.51 mmol), t-부틸 알콜 (50 ml) 및 KOH (1.56 g, 27.6 mmol)를 합하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 염수액으로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 감압하에서 농축한 후에, 반응은 표제 화합물 1.93 g, 2.50 mmol (95％ 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다:
Figure 112005014148276-pct01262
중간체 6
4-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01263
6-(4-카르바모일-페녹시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 10.83 mmol), CH2Cl2 (100 mL) 및 TFA (25 mL)를 실온에서 합하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 1 M K2CO3 (aq)를 첨가하고, 수성 층으로부터 생성물을 추출하고, 에틸 아세테이트/THF로 수회 세척하였다. 감압하에서 유기 상을 농축하고, 5％ AcOH/MeOH로 전처리한 2, 10 g SCX 칼럼에 첨가하였다. SCX 칼럼을 MeOH로 수회 세척한 후에, 생성물을 1N NH3-MeOH를 사용하여 용리함으로써 표제 화합물 2.08 g 7.7 mmol (71％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01264
실시예 771
4-(2-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01265
4-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드 (80.0 mg, 0.30 mmol), DMF (4 mL), Et3N (0.2 mL, 1.32 mmol) 및 펜틸브롬화물 (0.1 mL, 0.66 mmol)을 7 mL 바이알 중에 합하였다. 바이알을 70 ℃에서 72 시간 동안 진탕기 상에 위치시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 반응 바이알에 첨가하고, 물 및 10％ LiCl (aq)로 수회 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 혼합물을 농축하고, 2％ 1N NH3 MeOH, 20％ THF, 78％ CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 78.0 mg (77％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01266
실시예 772
4-[2-(3-메틸-부틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시]-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01267
실시예 771과 유사한 방법을 이용함으로써, 이소아밀브롬화물 (0.1 mL, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 63.0 mg (62％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01268
실시예 773
4-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01269
실시예 771과 유사한 방법을 이용함으로써, 벤질브롬화물 (0.1 mL, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 81.0 mg (75％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01270
실시예 774
4-(5-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일 옥시)-벤즈아미드
Figure 112005014148276-pct01271
실시예 771과 유사한 방법을 이용함으로써, 페네틸브롬화물 (0.1 mL, 0.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 81.9 mg (73％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01272
중간체 7
6-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01273
딘 스타크 트랩이 장착된 환저 플라스크 중에 6-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.42 g, 21.74 mmol), 톨루엔, 디메틸아세트아미드 (각각, 30 ml 및 90 ml), K2CO3 (4.51 g, 32.61 mmol) 및 6-클로로니코틴아미드 (3.40, 21.74 mmol)를 합하였다. 질산 대기하에서 4 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 물 층으로부터 생성물을 추출하였다. 백색 고형물인 생성물을 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물 5.8 g, 15.7 mmol (72％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01274
중간체 8
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01275
6-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 10.83 mmol), CH2Cl2 (100 mL) 및 TFA (25 mL)를 합하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후에, 1 M K2CO3 및 CHCl3를 반응물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 혼합물을 2,10 g SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 농축하여 표제 화합물 2.91 g, 10.8 mmol (71％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01276
실시예 775
6-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-니코틴아미드 NF7-AOO855-011
Figure 112005014148276-pct01277
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일옥시)-니코틴아미드 (46.9 mg, 0.17 mmol), DMF (3 mL), Et3N (0.1 mL, 0.77 mmol) 및 페네틸브롬화물 (52 μL, 0.38 mmol)을 7 mL 바이알 중에 합하였다. 반응 바이알을 70 ℃에서 72 시간 동안 진탕기 상에 위치시키고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 물, 10％ LiCl로 수회 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 혼합물을 농축하고, 30％ THF, 4％ 1N NH3 MeOH, 76％ CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 23.2 mg (37％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01278
실시예 775의 방법에 따라, 하기 화합물을 제조하고, 유리 염기로서 단리하였다:
Figure 112005014148276-pct01279
Figure 112005014148276-pct01280
Figure 112005014148276-pct01281
Figure 112005014148276-pct01282
Figure 112005014148276-pct01283
중간체 9
[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01284
메톡시페닐에틸아민 (9.6 ml, 66.1 mmol), THF (300 ml), Et3N (11.0 ml, 78.9 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (26.0 ml, 339 mmol)를 질소 대기하에 0 ℃에서 합하였다. 반응물울 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물에 첨가하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 13.6 g, 65.0 mmol (98％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01285
중간체 10
8-메톡시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure 112005014148276-pct01286
다중인산 (30 g) 및 [2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스테르 (3. 0 g, 14.33 mmol)를 180 ℃에서 합하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 얼음 비이커에 첨가하였다. CH2Cl2 및 CHCl3를 사용하여 물로부터 생성물을 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트 중 5％ MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 0.340 g, 1.92 mmol (13％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01287
중간체 11
8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린
Figure 112005014148276-pct01288
8-메톡시-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.778 g, 4.40 mmol), THF (20 ml) 및 LiAlH4 (0.333 g, 8.8 mmol)를 질소 대기하에 0 ℃에서 합하였다. 30 분 후에, 반응물을 2 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 및 1 M NaOH를 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 켄칭시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 용리하였다. 여액을 감압하에서 농축한 후에, 반응 혼합물을 5％ AcOH/MeOH로 전처리한 10 g SCX 칼럼에 첨가하였다. MeOH로 수회 세정한 후에, 1N NH3-MeOH를 사용하여 생성물을 용리하고, 이어서 감압하에서 농축하여 표제 화합물 0.665 g, 4.07 mmol (93％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01289
중간체 12
1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-올
Figure 112005014148276-pct01290
8-메톡시-테트라히드로이소퀴놀린 (665.7 mg, 4.08 mmol) 및 48％ HBr를 실온에서 합하였다. 반응물을 3 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. EtOH 및 디에틸 에테르로부터 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 754.2 mg, 3.28 mmol (80％ 수율)을 황색을 띈 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01291
중간체 13
8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01292
8-히드록시테트라히드로이소퀴놀린 HBr 염 (754.2 mg, 3.28 mmol), Et3N (2.8 ml, 19.68 mmol), 무수 THF (20 ml) 및 Boc-무수물 (1.14 g, 3.94 mmol)을 합하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 이어서 수성 후처리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 감압하에서 농축한 후에, 4:1 헥산:에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 249.6 mg, 1.01 mmol (31％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01293
중간체 14
8-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01294
교반 막대, 딘 스타크 트랩 및 환류 콘덴서가 장착된 100 ml의 환저 플라스크 중에 8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (249.6 mg, 1.01 mmol), 디메틸아세트아미드 (30 ml), 톨루엔 (10 ml), K2CO3 (814.74 mg, 5.90 mmol) 및 6-클로로니코틴아미드 (626.28 mg, 4.0 mmol)를 합하였다. 반응물을 질소하에서 5 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후에, CH2Cl2 중 20％ THF를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 245.1 mg, 0.66 mmol (66％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01295
중간체 15
6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01296
8-(5-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2카르복실산 tert-부틸 에스테르 (249.6 mg, 1.01 mmol), CH2Cl2 (25 mL) 및 TFA (10 ml)를 질소 대기하에 실온에서 합하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반한 후에, 이어서 감압하에서 농축하였다. 혼합물을 MeOH 중에 안정화시키고, 2 g SCX 칼럼 (5％ AcOH-MeOH로 전처리됨)에 첨가하고, MeOH로 수회 세척하고, 생성물을 1N NH3 MeOH로 용리하여 표제 화합물 156.1 mg, 0.58 mmol (57％ 수율)을 수득하였다.
실시예 809
6-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01297
실시예 786과 유사한 방법을 이용함으로써, 페네틸브롬화물 (40 μL, 0.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 26.9 mg (55％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01298
실시예 810
6-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01299
실시예 786과 유사한 방법을 이용함으로써, 벤질브롬화물 (0.1 mL, 0.97 mmol)을 사용하여 표제 화합물 45.6 mg (63％ 수율)을 수득하였다.
실시예 811
6-(2-펜틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01300
실시예 786과 유사한 방법을 이용함으로써, 펜틸브롬화물 (54 μL, 0.48 mmol)을 사용하여 표제 화합물 32.5 mg (48％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01301
중간체 16
1,2-비스-브로모메틸-4-메톡시-벤젠
Figure 112005014148276-pct01302
3,4-디메틸아니솔 (2.72 g, 20.01 mmol), CCl4 (50 mL), NBS (7.12 g, 40.0 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (40.0 mg, 0.17 mmol)를 합하였다. 반응물을 12 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 4:1 CHCl3:헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 1.90 g, 6.4 mmol (32％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01303
중간체 17
2-벤질-5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌
Figure 112005014148276-pct01304
환저 플라스크 중에 1,2-비스-브로모메틸-4-메톡시-벤젠 (1.0 g, 3.40 mmol), 염화벤질트리에틸암모늄 (73.5 mg, 3.2 mmol), 50％ NaOH (aq)/톨루엔 (3. 0 mL/14 mL)을 합하고, 이어서 벤질아민 (0.37 mL, 3.39 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트에 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후에, 반응 혼합물을 10 g SCX 칼럼에 첨가하였다. MeOH로 세척하고, 1N NH3-MeOH로 용리하였다. 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 580.0 mg, 2.42 mmol (71％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01305
중간체 18
2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-올
Figure 112005014148276-pct01306
2-벤질-5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (580.0 mg, 2.42 mmol) 및 48％ HBr (aq) (20 mL)를 합하였다. 반응물을 5 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 5 g SCX 칼럼에 첨가하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척하고, 1N NH3-MeOH로 용리하여 표제 화합물 265.4 mg, 1.17 mmol (49％ 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01307
실시예 812
6-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드 0
Figure 112005014148276-pct01308
교반기, 딘 스타크 트랩을 장착한 환저 플라스크 중에 2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-올 (265.4 mg, 1.1 8 mmol), 톨루엔(10 ml), DMA (30 mL), K2CO3 (244.6 mg, 1.77 mmol) 및 6-클로로니코틴아미드(184.4 mg, 1.18 mmol)를 질소 대기하에서 합하였다. 반응물을 6 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 수회 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후에, 혼합물을 역상 크로마토그래피 (5％에서 95％로의 아세토니트릴/물 중 0.01％ TFA 완충액)로 정제하여 표제 화합물 333.4 mg, 0.97 mmol (82％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01309
중간체 19
6-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01310
6-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드 (230.0 mg, 0.67 mmol), EtOH (5 mL), 10％ Pd-C (45.0 mg) 및 수소 벌룬을 합하였다. 반응물 을 대기압하에 실온에서 168 시간 동안 교반하였다. MeOH 용리액을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 반응 혼합물을 여과하고 이어서 여액을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 2 g SCX 칼럼에 첨가하였다. MeOH로 세척하고, 1N NH3-MeOH로 용리하였다. 감압하에서 농축한 후에, 10％ 1N NH3-MeOH/DCM 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 혼합물을 정제하여 표제 화합물 19.2 mg, 0.08 mmol (11％ 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01311
실시예 813
6-(2-페네틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01312
6-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-니코틴아미드 (19.2 mg, 0.08 mmol), DMF (3 mL), Et3N (46 μL, 0.33 mmol) 및 2-페네틸브롬화물 (23 μL, 0.165 mmol)을 합하였다. 반응물을 진탕기 상에 70 ℃에서 12 시간 동안 위치시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 2 g SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH로 세척하고, 이어서 1N NH3-MeOH로 용리하였다. 혼합물을 농축한 후에, 역상 크로마토그래피 (5％에서 95％로의 아세토니트릴/물 중 0.001％ TFA 완충액)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 9.5 mg, 0.03 mmol (33％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01313
중간체 20
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01314
교반기, 톨루엔으로 충전된 딘 스타크 트랩, 및 환류 콘덴서를 장착한 환저 플라스크 중에 4-히드록시벤즈알데히드 (2.14 g, 17.5 mmol), K2CO3 (3.63 g, 26.3 mmol), 6-클로로니코틴아미드(3.25 g, 17.5 mmol) 및 DMA:톨루엔 (45:15 mL)을 합하였다. 반응물을 질소 대기하에서 3 시간 동안 환류한 후에, 감압하에서 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 물, 이어 염수로 수회 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후에, 33％ 헥산, 63％ 에틸 아세테이트 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 4.70 g, 17.4 mmol (99％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01315
중간체 21
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산
Figure 112005014148276-pct01316
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르 (1.5 g, 5.53 mmol), MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 5 N NaOH(aq) (2 mL)을 합하였다. 반응물을 18 시간 동안 환류하고, 이어서 1N HCl (aq) (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 로토밥 상에서 농축한 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하여 목적하는 생성물을 침전시켰다. 여과하고, 에틸 아세테이트 여액을 농축하여 표제 화합물 1.14 g (85％ 수율)을 수득하였다: TLC 1:1 헥산:에틸 아세테이트 Rf = 0.01.
중간체 22
4-[5-(피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤즈알데히드
Figure 112005014148276-pct01317
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산 (250.0 mg, 1.03 mmol), EDC (237.0 mg, 1.23 mmol), HOBt (166.2 mg, 1.23 mmol) 및 피페리딘 (0.10 mL, 1.03 mmol)을 CH2Cl2 (6 mL) 중에 합하였다. 반응물을 질소 대기하에 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 로토밥을 이용하여 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 0.1N HCl, 10％ NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 농축한 후에, 2:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 144.1 mg (45％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01318
실시예 814
{6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-피리딘-3-일}-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112005014148276-pct01319
4-[5-(피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤즈알데히드 (72.0 mg, 0.23 mmol), MeOH (2.3 mL), 트리메틸오르토포르메이트 (1.6 mL) 및 페네틸아민 (26 μL, 0.21 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소 대기하에 72 시간 동안 실온에서 교반한 후에, NaBH4 (10.5 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 5 시간 후에, 반응물을 감압하에서 농축하고, 반응 혼합물을 2 g SCX 칼럼에 첨가하였다. MeOH, 이어서 1N NH3 MeOH로 세척하여 표제 화합물 72.2 mg (75％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01320
실시예 815
(6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피리딘-3-일)-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112005014148276-pct01321
실시예 814와 유사한 방법을 이용함으로써, 이소아밀아민 (25 μL, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 63.7 mg (72％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01322
중간체 23
6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01323
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르 (0.62 g, 2.29 mmol), MeOH (12 mL), 트리메틸오르토포르메이트 (8 mL) 및 페네틸아민 (0.26 mL, 2.06 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소 대기하에 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, NaBH4 (251.0 mg, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하고, 반응 혼합물을 5 g SCX 칼럼에 첨가하였다. 상기 칼럼을 MeOH로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하여 표제 화합물 854.0 mg (99％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01324
중간체 24
6-{4-[3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01325
중간체 23과 유사한 방법을 이용함으로써, 이소아밀아민 (0.20 ml, 0.50 mmol)을 사용하여 표제 화합물 854.0 mg (99％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01326
중간체 25
6-{4-[(tert-부톡시카르보닐-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01327
6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴산 에틸 에스테르 (0.854 g, 2.27 mmol), THF (50 mL), 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.68 mmol) 및 Boc-무수물 (0.788 g, 2.72 mmol)을 합하였다. 반응물을 질소 대기하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 NH4Cl (aq), 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 혼합물을 감압하에서 농축하고, 이어서 8:1에서 3:1로의 헥산:에틸 아세테이트 구배를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 333.0 mg (33％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01328
중간체 26
6-(4-{tert-부톡시카르보닐-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01329
중간체 25와 유사한 방법을 이용함으로써, 6-{4-[3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산 에틸 에스테르 (0.854 g, 2.27 mmol)를 사용하여 표제 화합물 311.0 mg (31％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01330
중간체 27
6-{4-[(tert-부톡시카르보닐-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산
Figure 112005014148276-pct01331
6-{4-[(tert-부톡시카르보닐-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산 에틸 에스테르 (0.333 g, 0.72 mmol), MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 2.5 N NaOH (aq) (2 mL)를 합하였다. 반응물을 질소 대기하에서 24 시간 동안 환류한 후에, 감압하에서 농축하였다. 2.5N HCl (aq) (2 mL), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 혼합물을 감압하에서 농축하여 표제 화합물 293.0 mg (91％ 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005014148276-pct01332
중간체 28
6-(4-{tert-부톡시카르보닐-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01333
중간체 27과 유사한 방법을 이용함으로써, 6-(4-{tert-부톡시카르보닐-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴산 에틸 에스테르 (0.311 g, 0.73 mmol)를 사용하여 표제 화합물 273.4 mg (92％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01334
중간체 29
[4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01335
6-{4-(tert-부톡시카르보닐-페네틸-아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴산 (0.097 g, 0.21 mmol), CH2Cl2 (5 mL), EDC (0.048 g, 0.25 mmol), HOBt (0.034 g, 0.25 mmol), 휘니그 염기 (92 μL, 0.53 mmol) 및 메틸아민 염산 (0.014 g, 0.21 mmol)을 7 mL 반응 바이알 중에 합하였다. 반응물을 72 시간 동안 진탕하고, 10％ 시트르산에 이어 10％ NaHCO3를 첨가하고, 이어서 유기 혼합물을 셀라이트 칼럼에 첨가하였다. CH2Cl2로 용리하고, 농축하고, 2:1 에틸 아세테이트:헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 55.4 mg (57％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01336
중간체 30
[4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01337
중간체 29와 유사한 방법을 이용함으로써, MeOH 중 2.0 M 에틸아민 (0.11 mL, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 72.3 mg (72％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01338
중간체 31
[4-카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01339
중간체 29와 유사한 방법을 이용함으로써, 이소프로필아민 (18.0 μL, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 70.6 mg (69％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01340
중간체 32
(3-메틸-부틸)-[4-(5-메틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01341
6-(4-{[tert-부톡시카르보닐-(3-메틸-부틸)-아미노]-메틸]-페녹시)-니코틴산(0.090 g, 0.21 mmol), CH2Cl2 (5 mL), EDC (0.048 g, 0.25 mmol), HOBt(0.034 g, 0.25 mmol), 휘니그 염기 (92 μL, 0.53 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (0.014 g, 0.21 mmol)를 7 mL 반응 바이알 중에 합하였다. 반응물을 72 시간 동안 진탕하고, 10％ 시트르산에 이어 10％ NaHCO3를 첨가하고, 및 이어서 유기 혼합물을 셀라이트 칼럼에 첨가하였다. CH2Cl2로 용리하고, 농축하고, 2:1 에틸 아세테이트:헥산 용리액을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 56.2 mg (63％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01342
중간체 33
[4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-(3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01343
중간체 42와 유사한 방법을 이용함으로써, MeOH 중 2.0 M 에틸아민 (0.11 mL, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 66.7 mg (72％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01344
중간체 34
[4-(5-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-(3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01345
중간체 42와 유사한 방법을 이용함으로써, 이소프로필아민, (18.0 μL, 0.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 66.7 mg (41％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01346
실시예 816
N-에틸-6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01347
실시예 770과 유사한 방법을 이용함으로써, [4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (72.3 mg, 0.15 mmol)를 사용하여 표제 화합물 45.6 mg (80％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01348
실시예 817
N-이소프로필-6-[4-(페네틸아미노-메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01349
실시예 770과 유사한 방법을 이용함으로써, [4-(5-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-페네틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (70.6 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물 64.5 mg (99％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01350
실시예 818
N-메틸-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01351
실시예 770과 유사한 방법을 이용함으로써, (3-메틸-부틸)-[4-(5-메틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (56.2 mg, 0.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 33.9 mg (79％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01352
실시예 819
N-에틸-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01353
실시예 770과 유사한 방법을 이용함으로써, [4-(5-에틸카르바모일-피리딘-2-일옥시)벤질]-(3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (66.7 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 표제 화합물 44.4 mg (86％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01354
실시예 820
N-이소프로필-6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01355
실시예 770과 유사한 방법을 이용함으로써, [4-(5-이소프로필카르바모일-피리딘-2-일옥시)-벤질]-(3-메틸-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (39.6 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 표제 화합물 26.0 mg (84％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01356
중간체 35
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112005014148276-pct01357
에틸 니페코테이트 (9.9 mL, 63.6 mmol), K2CO3 (13.2 g, 95.4 mmol) 및 DMF (300 mL)를 질소 대기하에 실온에서 합하였다. 반응 혼합물을 70 ℃로 30 분 동안 가열하고, 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드 (9.5 mL, 69.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 12 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물 및 이어서 염수로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 14.6 g (82％ 수율)을 수득하였다
Figure 112005014148276-pct01358
중간체 36
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드
Figure 112005014148276-pct01359
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (9.3 g, 33.5 mmol), THF (200 mL) 및 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (4.9 g, 50.3 mmol)를 질소 대기하에 -10 ℃ (아세톤/빙욕조)에서 합하였다. 염화이소프로필마그네슘 (50.3 mL, 100.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 6 시간 동안 교반하고, 이 어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 물로부터 생성물을 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트에 이어 3％ 1N NH3 MeOH를 함유한 1:1 헥산:에틸 아세테이를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 9.13 g (93％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01360
중간체 37
1-[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-프로판-1-온 NF7-AOO855-198
Figure 112005014148276-pct01361
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (416.0 mg, 1.42 mmol) 및 THF (10 mL)를 질소 대기하에 -78 ℃에서 합하였다. 브롬화에틸마그네슘 (0.56 mL, 1.7 mmol)을 적가하였다. 반응물을 12 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 브롬화에틸마그네슘 (0.56 mL, 1.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 물로부터 생성물을 추출 하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 5％ AcOH/MeOH로 전처리한 SCX (5 g) 칼럼에 첨가하였다. MeOH로 세척하고, 1N NH3 MeOH를 사용하여 생성물을 용리함으로써 표제 화합물 280.6 mg (76％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01362
중간체 38
1-(4-메톡시-벤질)-3-프로필-피페리딘
Figure 112005014148276-pct01363
1-[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-프로판-1-온 (277.3 mg, 1.07 mmol) 디에틸렌 글리콜 (10 mL), KOH (178.0 mg, 3.18 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (1.0 mL)을 질소 대기하에 실온에서 합하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안 및 이어서 220 ℃로 4 시간 동안 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, CH2Cl2 중 3％ 1N NH3 MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 105.2 mg (40％ 수 율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01364
실시예 821
6-[4-(3-프로필-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01365
1-(4-메톡시-벤질)-3-프로필-피페리딘 (105.2 mg, 0.43 mmol), 에탄올 (50 mL), 20％ Pd(OH)2/C (75.0 mg) 및 수소를 파르(Parr) 진탕기 상에서 50 내지 60 psi하에 30 ℃에서 12 시간 동안 합하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 5％ AcOH/MeOH (3 mL), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴 (중간체 51) (40.0 mg, 0.31 mmol) 및 NaCNBH3 (83.7 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (2 g)에 첨가하고, 메탄올로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 감압하에서 농축하고, CH2Cl2 중 3％ 1N NH3 MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 19.8 mg (18％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01366
중간체 39
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴
Figure 112005014148276-pct01367
4-히드록시벤즈알데히드 (8.0 g, 65.5 mmol), 6-클로로니코틴니트릴 (9.07 g, 65.5 mmol), 분말 K2CO3 (13.6 g, 98.3 mmol) 및 DMA/톨루엔 (80/240 mL)을 교반기, 환류 콘덴서 및 딘 스타크 트랩을 창착한 500 mL의 RB 플라스크 중에 합하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 수 시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 추출하고, 물 및 이어서 염수로 수회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 농축하고, 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 13.2 g (88％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01368
중간체 40
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01369
6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴 (3.02 g, 13.5 mmol), 분말 K2CO3 (0.93 g, 6.7 mmol) 및 DMSO (100 mL)를 RB 플라스크 중에 합하고, 30 중량％의 수성 H2O2 (4.05 mL, 13.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이를 실온이 되게 하고, 이어서 반응물을 0 ℃에서 물로 천천히 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 물 층으로부터 수회 추출하고, 이어서 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물 2.78 g(95％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01370
중간체 41
2-{1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-프로판-2-올
Figure 112005014148276-pct01371
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (1.36 g, 4.9 mmol) 및 THF (10 mL)를 질소 대기하에 -10 ℃ (아세톤/빙욕조)에서 합하였다. 브롬화메틸마그네슘 (6.5 mL, 19.6 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 물로부터 생성물을 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, CH2Cl2 중 3％ 1N NH3-MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 832.0 mg (65％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01372
중간체 42
3-이소프로필리덴-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘
Figure 112005014148276-pct01373
2-{1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-프로판-2-올 (0.564 g, 2.14 mmol) 및 1:1 Et3SiH:TFA (8 mL)를 실온에서 합하였다. 반응물을 질소 대기하에서 72 시간 동안 환류하고, 이어서 감압하에서 농축하고, CH2Cl2 중 3％ 1N NH3-MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 400.0 mg (76％ 수율)을 수득하였 다:
Figure 112005014148276-pct01374
실시예 822
6-[4-(3-이소프로필-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01375
3-이소프로필리덴-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘 (227.0 mg, 0.92 mmol), 에탄올 (50 mL), 20％ Pd(OH)2/C (75.0 mg) 및 수소를 파르 진탕기 상에서 50 내지 60 psi하에 30 ℃에서 12 시간 동안 합하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 이어서 5％ AcOH/MeOH (3 mL), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴 (중간체 51) (104.0 mg, 0.43 mmol) 및 NaCNBH3 (49.0 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (2 g)에 첨가하고, 메탄올로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 감압하에서 농축하고, CH3CN/H2O 중 5에서 95％로의 0.001％ TFA를 사용하여 역상 크로마토그래피함으로써 37.2 mg (11％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01376
중간체 43
1-[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-부탄-1-온
Figure 112005014148276-pct01377
1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (401.0 mg, 1.37 mmol) 및 THF (10 mL)를 질소 대기하에 0 ℃에서 합하였다. 염화프로필마그네슘 (4.0 mL, 8.22 mmol)을 적가하였다. 반응물을 5 시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 물로부터 생성물을 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, 5％ AcOH/MeOH로 전처리한 SCX (5 g) 칼럼에 첨가하였다. MeOH로 세척하고, 1N NH3-MeOH를 사용하여 생성물을 용리함으로써 표제 화합물 356.0 mg (94％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01378
중간체 44
3-부틸-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘
Figure 112005014148276-pct01379
1-[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-부탄-1-온 (356.0 mg, 0.95 mmol), 디에틸렌 글리콜 (15 mL), KOH (479.0 mg, 8.54 mmol) 및 히드라진-모노히드레이트 (1.8 mL)를 질소 대기하에 실온에서 합하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 2 시간 동안, 이어서 220 ℃로 24 시간 동안 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (aq)에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 농축하고, CH2Cl2 중 3％ 1N NH3 MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 220.7 mg (89％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01380
실시예 822
6-[4-(3-부틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01381
실시예 822와 유사한 방법을 이용함으로써, 3-부틸-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘 (220.7 mg, 0.89 mmol)을 사용하여 표제 화합물 24.6 mg (9％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01382
중간체 45
1-[1-(메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-에탄
Figure 112005014148276-pct01383
중간체 43과 유사한 방법을 이용함으로써, 브롬화메틸마그네슘 (7.4 mL, 22.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.37 g (73％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01384
중간체 46
3-에틸-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘
Figure 112005014148276-pct01385
중간체 44와 유사한 방법을 이용함으로써, 1-[1-(메톡시-벤질)-피페리딘-3-일]-에탄 (1.0 g, 4.03 mmol)을 사용하여 표제 화합물 388.3 mg (42％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01386
실시예 824
6-[4-(3-에틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01387
실시예 822와 유사한 방법을 이용함으로써, 3-에틸-1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘 (388.3 mg, 1.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 45.8 mg (21％ 수율)을 수득 하였다:
Figure 112005014148276-pct01388
실시예 825
6-[4-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01389
5％ AcOH/MeOH (3 mL), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴 (중간체 51) (242.24 mg, 1.0 mmol) 및 NaCNBH3 (113.1 mg, 1.8 mmol)을 합하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (2 g)에 첨가하고, 메탄올로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 감압하에서 농축하고, CH3CN/H2O 중 5에서 95％로의 0.001％ TFA를 사용하여 역상 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 168.0 mg (55％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01390
실시예 826
6-[4-(3-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01391
5％ AcOH/MeOH (3 mL), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴 (중간체 51) (120.0 mg, 0.33 mmol) 및 NaCNBH3 (184.0 mg, 0.46 mmol)를 합하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (2 g)에 첨가하고, 메탄올로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 감압하에서 농축하고, CH3CN/H2O 중 5에서 95％로의 0.001％ TFA를 사용하여 역상 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 46.6 mg (26％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01392
실시예 827
6-[4-(3-스피로-1-(3,4-디히드로)나프탈렌]-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-니코틴아미드
Figure 112005014148276-pct01393
5％ AcOH/MeOH (3 mL), 6-(4-포르밀-페녹시)-니코틴니트릴 (중간체 51) (126.4 mg, 0.52 mmol) 및 NaCNBH3 (65.3 mg, 1.04 mmol)를 합하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 SCX 칼럼 (2 g)에 첨가하고, 메탄올로 세척하고, 1N NH3 MeOH로 용리하였다. 감압하에서 농축하고, CH3CN/H2O 중 5에서 95％로의 0.001％ TFA를 사용하여 역상 크로마토그래피함으로써 표제 화합물 105.2 mg (47％ 수율)을 수득하였다:
Figure 112005014148276-pct01394

Claims (41)

  1. 6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01433
    ,
    5-{2-플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01434
    ,
    5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01435
    ,
    6-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01436
    ,
    6-(2,3-디플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01437
    ,
    5-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01438
    ,
    5-{4-[(4,4-디메틸-펜틸아미노)-메틸]-2-메톡시-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01439
    ,
    5-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01440
    ,
    5-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-페녹시}-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01441
    ,
    5-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01442
    ,
    6-{2-메틸-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드;
    Figure 112010065191580-pct01460
    ,
    5-(2-메틸-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01444
    ,
    6-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-2-플루오로-6-메톡시-페녹시}-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01445
    ,
    5-(2-플루오로-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드
    Figure 112010065191580-pct01446
    ,
    3-클로로-4-{4-[(3,3-디메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
    Figure 112010065191580-pct01447
    ,
    6-(4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01448
    ,
    6-{4-[2-(3,3-디메틸-부틸아미노)-에틸]-2,6-디플루오로-페녹시}-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01449
    ,
    6-{2-클로로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01450
    ,
    3,5-디플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
    Figure 112010065191580-pct01451
    ,
    6-{2,3,6-트리플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01452
    ,
    6-{2,6-디플루오로-4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드
    Figure 112010065191580-pct01453
    , 및
    3-플루오로-4-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-벤즈아미드
    Figure 112010065191580-pct01454
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 6-{4-[(3-메틸-부틸아미노)-메틸]-페녹시}-니코틴아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010065191580-pct01455
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 5-(4-{[2-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-메틸}-2-메톡시-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010065191580-pct01457
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 5-(2-메톡시-4-펜틸아미노메틸-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010065191580-pct01458
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 5-(2-메톡시-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-피라진-2-카르복스아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010065191580-pct01459
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 6-(2-플루오로-4-{[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸아미노]-메틸}-페녹시)-니코틴아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112010065191580-pct01461
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