PL212616B1 - Eter diarylowy i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten eter - Google Patents

Eter diarylowy i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten eter

Info

Publication number
PL212616B1
PL212616B1 PL376057A PL37605703A PL212616B1 PL 212616 B1 PL212616 B1 PL 212616B1 PL 376057 A PL376057 A PL 376057A PL 37605703 A PL37605703 A PL 37605703A PL 212616 B1 PL212616 B1 PL 212616B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
methyl
minutes
mixture
phenoxy
Prior art date
Application number
PL376057A
Other languages
English (en)
Other versions
PL376057A1 (pl
Inventor
Maria-Jesus Blanco-Pillado
Mark Donald Chappell
La Torre Marta Garcia De
Buezo Nuria Diaz
James Erwin Fritz
William Glen Holloway
James Edward Junior Matt
Charles Howard Mitch
Concepcion Pedregal-Tercero
Steven James Quimby
Miles Goodman Siegel
Dana Rae Smith
Russell Dean Stucky
Kumiko Takeuchi
Elizabeth Marie Thomas
Chad Nolan Wolfe
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL376057A1 publication Critical patent/PL376057A1/pl
Publication of PL212616B1 publication Critical patent/PL212616B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest eter diarylowy wykazujący działanie antagonisty opioidowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten eter.
Powszechnie znane są trzy typy receptorów opioidowych: mu, kappa i delta. W najnowszych badaniach wykazano, że do aktywności opioidowej przyczyniają się również oddziaływania pomiędzy dimerowymi połączeniami receptorów mu, kappa i/lub delta (nazwanymi heterodimerami). Receptory opioidowe, ich prawidłową regulację lub jej brak powiązano ze stanami chorobowymi obejmującymi zespół nadwrażliwości jelita grubego, nudności, wymioty, dermatozy ze świądem, depresję, palenie i uzależnienie od alkoholu, zaburzenia funkcji seksualnych, udar i uraz u zwierząt. Tak więc, nie jest zaskoczeniem, że możliwość antagonistycznego wiązania receptorów opioidowych wywiera łagodzące, zapobiegające i/lub lecznicze działanie u zwierząt, w tym ludzi, dotkniętych jednym lub większą liczbą takich stanów chorobowych.
Ostatnio, stwierdzono, że pewni antagoniści receptorów opioidowych zwiększają zużycie energii metabolicznej i powodują zmniejszenie masy ciała przy zachowaniu masy mięśniowej u otyłych szczurów. Obserwacje te wskazują, że skuteczny antagonista opioidowy może być przydatny w zapobieganiu, leczeniu i/lub łagodzeniu następstw otyłości. Biorąc pod uwagę odsetek populacji z nadwagą w społeczeństwach zachodnich i pośrednie koszty związane z leczeniem następstw i objawów otyłości oraz chorób pokrewnych, nie można przecenić wagi tych obserwacji.
Pomimo tego, że ujawniono wielu antagonistów opioidowych, w dalszym ciągu trwają poszukiwania alternatywnych i/lub ulepszonych lub skuteczniejszych antagonistów przynoszących pacjentowi ogólne korzyści bez lub z niewielką ilością istotnych objawów ubocznych. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 4891379 ujawniono fenylopiperydynowych antagonistów opioidowych przydatnych do leczenia cukrzycy i otyłości. W szczególności, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 4891379 ujawniono związek LY 255582 o strukturze:
Również w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 4191771 ujawniono związki, które są przydatne jako antagoniści opioidowi. W Wentland, i in., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626 opisano wytwarzanie bicyklicznych analogów fenylopiperydyny i ujawniono, że są one antagonistami opioidowymi; patrz także Wentland, i in., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721. Natomiast europejskie zgłoszenie patentowe o numerze EP 1 072592A2 złożone 13 maja 2000 r. ujawnia pochodne fenylopiperydyny o wzorze 1
123 w którym A, D, R1, R2, R3, X i n mają znaczenia podane w opisie, które są przydatne w profilaktyce i w leczeniu chorób, w których pośredniczą receptory opioidowe, takich jak świąd.
PL 212 616 B1
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerze 6140352 i w pokrewnych opisach patentowych ujawniono związek o wzorze 1
w którym X1, Χ2, Χ3, R1, R3, R4, R5 i R6 mają opisane tam znaczenia, jako agonistę receptorów beta adrenergicznych przydatnych do leczenia cukrzycy i otyłości.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 02/078693 A2, opublikowanym 10 października 2002 r., ujawniono związki o wzorze ^2
w którym R1, R2, R3, R4 i mają opisane znaczenia, które przedstawiono jako antagonistów receptora 5-HT6 do leczenia zaburzeń takich jak między innymi zaburzenia poznawcze, zaburzenia związane z wiekiem, zaburzenia nastroju, psychozy, itp.
Bez względu na te i inne ujawnienia związków, które są przydatne jako antagoniści receptorów opioidowych, lub które są przydatne w leczeniu otyłości i/lub cukrzycy na drodze innych mechanizmów, w medycynie w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na bezpieczny, skuteczny i/lub alternatywny środek do leczenia lub profilaktyki chorób związanych z receptorami opioidowymi, szczególnie otyłości i chorób pokrewnych.
Przedmiotem wynalazku jest eter diarylowy wybrany z grupy obejmującej:
6-{4-[(3-metylobutyIoamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
5-{2-fluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
5-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
PL 212 616 B1
6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid
5-(4-{[2-(4-fluorofenyIo)etyloamino]metylo}-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
5-{4-[(4,4-dimetylopentyloamino)metylo]-2-metoksyfenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
5-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
5-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fluorofenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
5-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
PL 212 616 B1
6-{2-metylo-4-[(3-metyIobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid;
5-{2-metylo-4-([2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fluoro-6-metoksyfenoksy}nikotynamid
5-(2-fluoro-4-pentyloaminometyIofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
6-{4-[2-(3,3-dimetylobutyloamino)etylo]-2,6-difluorofenoksy}nikotynamid
PL 212 616 B1
3,5-difluoro-4-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
6-{2,6-difluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie eterem diarylowym jest 6-{4-[(3-metylobutyloamino)metyIo]fenoksy}nikotynamid
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie eterem diarylowym jest 5-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie eterem diarylowym jest 5-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2karboksyamid
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 212 616 B1
Korzystnie eterem diarylowym jest 5-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karooksyamid
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie eterem diarylowym jest 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid;
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie eterem diarylowym jest sól kwasu chlorowodorowego 6-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamidu
Korzystnie eterem diarylowym jest sól kwasu metanosulfonowego 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamidu
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość wymienionego powyżej eteru diarylowego, w połączeniu z nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/lub rozczynnikiem.
Stosowany w opisie termin „otyłość” ma znane powszechnie znaczenie, takie jak „nadmierna ilość tłuszczu” i obejmuje kliniczne znaczenie otyłości określone w piśmiennictwie medycznym i broszurach lub przez organizacje służby zdrowia. Przykładowo, Dorland's Illustrated Medical Dictionary (wydanie 29, W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA.) określa otyłość jako zwiększenie masy ciała, w wyniku nadmiernego nagromadzenia tłuszczu w organizmie, przekraczające granice wymagań fizycznych, i szkieletowych. Ponieważ decyzja o wskazaniach do leczenia pacjenta za pomocą związku (związków) według wynalazku należy do lekarza lub wykwalifikowanego opiekuna, oczywistym, jest, że pacjent uznawany jest za otyłego, czyli posiadającego wskazania do leczenia, przez tego opiekuna.
Stosowany tu termin „pacjent” obejmuje ludzi oraz zwierzęta, takie jak zwierzęta domowe (psy i koty) oraz zwierzęta gospodarskie.
Korzystnie, pacjentem do leczenia, zmniejszania i/lub zapobiegania otyłości i chorobom pokrewnym jest człowiek.
Stosowane tu terminy „leczenie” i „leczyć” obejmują ogólnie znane znaczenia, tj. zapobieganie, ograniczanie, łagodzenie, zmniejszanie, spowalnianie, zatrzymywanie lub odwracanie postępu lub ciężkości przebiegu opisanych tutaj stanów patologicznych lub ich następstw.
PL 212 616 B1
Stosowane tu zamiennie terminy „łagodzenie” „zapobieganie”, „profilaktyka”, „profilaktyczny” i „zapobiegać” odnoszą się do zmniejszania intensywności objawów związanych z otyłością i chorobami pokrewnymi u dotkniętego nimi pacjenta oraz do zmniejszania prawdopodobieństwa, że u osobnika otrzymującego związek według wynalazku rozwinie się jakikolwiek z opisanych tu stanów patologicznych lub ich następstw.
Stosowany tu termin „skuteczna ilość” jest synonimem terminu „skuteczna dawka” i oznacza taką ilość związku według wynalazku, która podana jednorazowo lub więcej razy wystarcza do zapobiegania, łagodzenia lub leczenia opisanych tu schorzeń lub ich szkodliwych skutków, lub taką ilość związku według wynalazku, która wywiera wpływ antagonizujący na receptory opioidowe wystarczający do osiągnięcia celów wyznaczonych przez wynalazek.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny” stosuje się w niniejszym opisie jako przymiotnik i oznacza w znacznym stopniu nieszkodliwy dla pacjenta.
Stosowany tu termin „składnik aktywny” oznacza związek według wynalazku lub połączenie związków według wynalazku.
Termin „preparat”, jak w wyrażeniu preparat farmaceutyczny, lub „kompozycja farmaceutyczna” obejmuje produkt zawierający składnik aktywny (jak zdefiniowano powyżej) i składnik obojętny (składniki obojętne) na które składa się nośnik, lub inne składniki podawanego leku, jak również jakikolwiek produkt, wynikający, bezpośrednio lub pośrednio, z połączenia, utworzenia kompleksu lub agregacji dowolnych dwóch lub większej ilości składników, lub oddzielenia jednego lub większej ilości składników, lub z innych typów reakcji lub oddziaływań jednego lub większej ilości składników. Zgodnie z tym, preparaty farmaceutyczne według wynalazku obejmują dowolne skuteczne kompozycje utworzone przez zmieszanie związku według wynalazku i farmaceutycznego nośnika.
Stosowany tu termin „choroby pokrewne” odnosi się do objawów, chorób lub schorzeń spowodowanych przez, zaostrzanych przez, wywołanych przez lub towarzyszących stanowi otyłości. Takie choroby, schorzenia i/lub objawy obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, zaburzenia odżywiania (bulimia, anoreksja, itp.), cukrzycę, powikłania cukrzycowe, retinopatię cukrzycową, zaburzenia funkcji płciowych/rozrodczych, depresję w związku z otyłością, niepokój w związku z otyłością, napady padaczkowe, nadciśnienie, krwawienie mózgowe, przewlekłą niewydolność serca, zaburzenia snu, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, udar, hiperlipidemię, hipertriglicerydemię, hiperglikemię i hiperlipoproteinemię. Stosowane tu terminy depresja w związku z otyłością i niepokój w związku z otyłością oznaczają stany, odpowiednio, depresji i niepokoju, charakterystyczne dla niektórych otyłych pacjentów i prawdopodobnie wywołane przez świadomość, bądź nieśmiałość wynikającą z własnej otyłości, prawdopodobnie sprzężone z rzeczywistą lub postrzeganą reakcją akceptacji Iub nieakceptacji przez konkretną osobę, grupę osób lub ogólnie pojęte społeczeństwo. Depresję lub niepokój związane z otyłością można na ogół łagodzić lub leczyć tak, jak leczy się i/lub zapobiega stanowi otyłości, za pomocą podawania związku według wynalazku.
Termin „odpowiedni rozpuszczalnik” odnosi się do dowolnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, obojętnych względem przebiegającej reakcji, dostatecznie rozpuszczających reagenty z wytworzeniem środowiska, w którym zachodzi pożądana reakcja.
Termin „wspólny rozpuszczalnik” oznacza rozpuszczalnik, który stosuje się w celu dostatecznego rozpuszczenia dwóch lub więcej składników mieszaniny reakcyjnej oddzielnie przed reakcją lub zmieszaniem, tj. rozpuszczalnik wspólny dla więcej niż jednego z reagentów lub składników mieszaniny.
Termin „C1-C8alkil” obejmuje wszystkie grupy, strukturalne izomery i/lub homologi grup alkilowych, posiadające od 1 do 8 atomów węgla.
Stosowany tu termin „atom fluorowca” obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Stosowany tu termin „alkoksy” odnosi się do O-alkilu, w którym alkil ma uprzednio zdefiniowane znaczenie.
Stosowany tu termin „grupa zabezpieczająca” odnosi się do grup przydatnych do maskowania miejsc reaktywnych w cząsteczce w celu zwiększenia reaktywności innej grupy lub umożliwienia reakcji przy innym pożądanym miejscu lub miejscach, po czym grupę zabezpieczającą można usunąć. Grupy zabezpieczające zazwyczaj stosuje się do zabezpieczania lub maskowania grup obejmujących, lecz nie ograniczonych do nich, -OH, -NH i -COOH. Odpowiednie grupy zabezpieczające są znane w dziedzinie i opisane w publikacji Protecting Groups in Organie Synthesis, wydanie 3, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley i Sons, Nowy York, 1999.
W przypadkach gdy związek według wynalazku ma kwasowe lub zasadowe grupy funkcyjne, można tworzyć różne sole, które są bardziej rozpuszczalne w wodzie i/lub bardziej odpowiednie
PL 212 616 B1 z fizjologicznego punktu widzenia niż macierzysty związek. Reprezentatywne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, takich jak lit, sód, potas, wapń, magnez, glin itp. Sole wytwarza się dogodnie z wolnego kwasu, traktując roztwór kwasu zasadą lub poddając kwas działaniu żywicy jonowymiennej.
Definicja farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmuje względnie nietoksyczne, nieorganiczne i organiczne sole addycyjne z zasadami związków według niniejszego wynalazku, na przykład amoniowe, czwartorzędowe amoniowe oraz aminowe kationy, pochodzące z zasad azotowych o wystarczającej zasadowości, prowadzące do soli związków według wynalazku (patrz, na przykład S. M. Berge, i in., „Farmaceutical Salts”, J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Ponadto, zasadową grupę (grupy) związku według wynalazku można poddać reakcji z odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, z wytworzeniem soli, takich jak octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, biwinian, boran, bromowodorek, kamforosulfonian, węglan, klawulan, cytrynian, chlorek, wersenian, etanodisulfonian, estolan, etanosulfonian, fluorek, fumaran, D-glicero-D-guloheptanian, glukonian, glutaminian, glikoliloarsenilan, heksylorezorcynian, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodowodorek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, malemian, migdalan, mezylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, galaktaran, 2-naftalenosulfonian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, pantotenian, fosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, suboctan, bursztynian, taninian, winian, tosylan, trifluorooctan, trifluorometanosulfonian i walerianian. Dla celów wynalazku korzystnymi solami są: chlorowodorek, bromowdorek, wodorosiarczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, biwinian, octan i cytrynian.
Związek według wynalazku może występować w formie dowolnego spośród jego izomerów pozycyjnych, stereochemicznych lub regioizomerów. Pewne związki według wynalazku mogą posiadać jedno lub więcej centrów chiralnych, a zatem mogą występować w optycznie aktywnych formach. Związki powyższe mogą występować jako izomery R- i S- i ich mieszaniny, obejmujące mieszaniny racemiczne, jak również jako mieszaniny enancjomerów lub izomerów cis- i trans-. W podstawniku takim jak alkil mogą występować dodatkowe asymetryczne atomy węgla. Jeśli pożądany jest indywidualny stereoizomer, to można go wytworzyć metodami dobrze znanymi w dziedzinie, stosując stereospecyficzne reakcje oraz substancje wyjściowe, które zawierają centra asymetrii oraz są już rozdzielone lub, alternatywnie metodami prowadzącymi do mieszaniny stereoizomerów i przez późniejsze rozdzielanie jej znanymi metodami. Na przykład racemiczną mieszaninę można poddać reakcji z pojedynczym enancjomerem pewnego, innego związku, tj. chiralnym środkiem rozdzielającym. Te przemiany racemicznej formy do mieszaniny stereoizomerów i diastereomerów, z uwagi na różne temperatury topnienia, różne temperatury wrzenia i różne rozpuszczalności, można przeprowadzić typowymi metodami, takimi jak krystalizacja.
Etery diarylowe według niniejszego wynalazku są przydatne do zapobiegania i/lub leczenia otyłości i chorób pokrewnych. Etery diarylowe według niniejszego wynalazku wykazują także hamowanie nadmiernego apetytu, a więc są przydatne jako środki zmniejszające łaknienie albo w monoterapii albo w terapii łączonej w połączeniu z ćwiczeniami ruchowymi i innymi skutecznymi lekami hamującymi apetyt lub powodującymi spadek masy ciała.
Skuteczność eterów diarylowych według niniejszego wynalazku wykazano na podstawie ich działania na kilku modelach biologicznych obejmujących test SPA wiązania GTP-gamma (Scintillation Proximity Assay), test wiązania receptorów opioidowych ex-vivo, test otyłości szczurów in vivo i pośrednie badanie kalorymetryczne, w którym zmierzono bilans energetyczny i współczynnik oddechowy. W tych modelach, próbki związków według wynalazku osiągnęły lepsze lub porównywalne wyniki w porównaniu do związków odniesienia. Głównym związkiem odniesienia jest były kandydat do próby klinicznej o dużej sile działania LY 255582 ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4891379, którego opracowywanie przerwano, ze względu na niedostateczną biodostępność przy podawaniu doustnym u ludzi. Wykazano, że doustne podawanie antagonisty receptorów opioidowych LY255582 powoduje gwałtowne zmniejszenie przyjmowania pokarmów w następstwie krótkotrwałego i przewlekłego leczenia u szczurów. Ponadto, przewlekła terapia LY255582 powoduje utrzymujący się ujemny bilans energetyczny prowadząc do zmniejszenia całkowitej masy ciała u otyłych szczurów, u których otyłość wywołano za pomocą diety wysokotłuszczowej. Co ciekawe, stwierdzono, że próbki związków według wynalazku wywołują podobny lub bardziej korzystny wpływ w porównaniu z LY255582. Ponadto, ciekawa jest dodatkowa obserwacja, że badane próbki związków według wynalazku okazały się lepsze niż chlorowodorek Naltreksonu® w przeprowadzonych przez autorów testach.
PL 212 616 B1
Etery diarylowe według wynalazku są przydatne w blokowaniu wpływu agonistów na receptory opioidowe mu, kappa i/lub delta. W opisie przedstawiono sposób blokowania receptora mu, kappa, delta lub połączenia tych receptorów (heterodimer) u ssaka, obejmujący podawanie ssakowi związku według wynalazku blokującej receptor.
Stosowany tu termin „dawka blokująca receptor” oznacza taką ilość związku według wynalazku, jaka jest konieczna do zablokowania receptora mu, kappa, Iub delta lub połączenia tych receptorów (heterodimer), w następstwie podania jej ssakowi wymagającemu blokowania receptora mu, kappa, lub delta lub połączenia tych receptorów (heterodimer).
Związki według wynalazku lub ich połączenia, są skuteczne w szerokim zakresie dawkowania. Przykładowo, dawki dobowe zazwyczaj mieszczą się w zakresie od około 0,05 do około 250 mg/kg masy ciała. W leczeniu ludzi dorosłych, preferuje się zakres od około 0,5 do około 100 mg/kg, w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Jednakże, zrozumiałe jest, że faktycznie podawana ilość związku będzie określana przez lekarza w świetle danych okoliczności, obejmujących leczone schorzenie, podawany związek; wiek, masę ciała i odpowiedź danego pacjenta; ciężkość objawów pacjenta oraz wybrany sposób podawania. Związki można podawać różnorodnymi sposobami, takimi jak podawanie doustne, przezskórne, podskórne, donosowe, domięśniowe i dożylne.
Wykazano, że różnorodne funkcje fizjologiczne zależą od, lub pozostają pod wpływem, receptorów mu, kappa, lub delta lub połączeń receptorów (heterodimery) w mózgu. W związku z tym przyjmuje się, że związki według wynalazku są zdolne leczyć zaburzenia związane z tymi receptorami lub ich połączeniami, takie jak zaburzenia odżywiania, przedawkowanie opioidów, depresja, palenie, alkoholizm, zaburzenia funkcji płciowych, wstrząs, udar, uszkodzenie kręgosłupa i uraz głowy. W wynalazku opisano również że powyższe zaburzenia można leczyć poprzez blokowanie wpływu agonistów na receptory mu, kappa, delta lub połączenia tych receptorów (heterodimer). Stwierdzono, że związki według wynalazku przejawiają bardzo dobre działanie w teście wiązania receptorów opioidowych, który mierzy zdolność związków do blokowania receptorów mu, kappa, delta lub połączeń tych receptorów (heterodimer).
Test wiązania GTP-y-S
Na podstawie poprzednich testów dla związków opioidowych (Emmerson i in., J. Pharm Exp Ther 278 , 1121, 1996; Horng i in., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) i muskarynowych (DeLapp i in., JPET 289, 946, 1999) opracowano test wiązania SPA w oparciu o GTP-y-S.
Błony ponownie zawieszono w 20 mM HEPE3, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT i 1 mM EDTA. Do 96-dołkowych płytek o przejrzystych denkach dodano 50 ml GTP-y-[35S], związek, zawiesinę błon (po 20 mikrogramów/dołek) oraz kulki SPA pokryte aglutyniną kiełków pszenicznych (po 1 mg/dołek). Przed rozmieszczeniem roztworu błon w płytkach, dodano do niego GDP (200 mM). Płytki uszczelniono i inkubowano przez cztery godziny w temperaturze pokojowej, a następnie umieszczono na noc w chłodziarce, aby umożliwić opadnięcie kulek. Stwierdzono, że stabilność sygnału w temperaturze 4oC wynosi > 60 godzin. Płytki ogrzano do temperatury pokojowej i zliczano w liczniku scyntylacyjnym Wallac Mikrobeta. W testach antagonistów, dodawano konkretnych agonistów w następujących stężeniach: (MOR) DAMGO 1 mikromolowe, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) U69593 300 nM. Wartości Kb określono posługując się równaniem Cheng'a-Prusoff'a (patrz Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973). Poniżej, w tablicy i przedstawiono wyniki testu wiązania GTP-y-S otrzymane dla reprezentatywnej próbki związków.
T a b l i c a I in vitro
Antagonizm GTP-y-S
Numer związku Mu (nM) Kb (nM) Kappa Delta (nM)
50 0,843 7,859 17,489
51 0,281 3,378 8,900
52 0,410 4,498 5,779
28 0,200 0,400 4,400
53 0,503 6,855 30,101
24 0,177 2,166 14,121
25 0,068 0,355 0,708
26 0,072 0,894 0,677
PL 212 616 B1
Wiązanie receptora ex-vivo
W celu powiązania powinowactwa do wiązania i siły działania antagonistycznego in vitro z siłą działania i skutecznością in νινο, opracowano test wiązania receptorów ex νινο w mózgu szczura. Test fen służy do pomiaru różnicy w asocjacji (wiązaniu) nieswoistego radioliganda receptora opioidowego o wysokim powinowactwie (3H-diprenorfina) w tkance mózgowej pochodzącej od zwierząt otrzymujących leczenie samym rozczynnikiem lub testowanym związkiem (słabsze wiązanie 3H-diprenorfiny = silniejsza asocjacja związku z receptorami opioidowymi). Badania z zastosowaniem testu wiązania receptorów ex-vivo wykazały dodatnią korelację pomiędzy aktywnością (siłą i czasem trwania działania), co koreluje także z 24-godzinną skutecznością u szczurów, u których otyłość wywołano za pomocą diety.
Metody. Test wiązania receptorów opioidowych ex νινο służy do pomiaru wiązania 3H-diprenorfiny (0,1-0,4 nM radioligandu o powinowactwie do receptorów mu, delta i kappa; w prążkowiu/jądrze półleżącym u szczura; obszarze mózgu, o dużej gęstości receptorów mu, delta i kappa, w następstwie doustnego podawania związków. Doświadczalnie, szczurom podano p.o. orientacyjną dawkę związku lub rozczynnika wynoszącą 7 mg/kg. Sześć godzin po podaniu związku, zwierzęta uśmiercono i wyizolowano prążkowe/jądro półleżące, a następnie homogenizowano w 10 objętościach (wagowo/objętościowo) buforu do wiązania. Następnie, homogenat zastosowano w teście wiązania 3 dla homogenatu przy stosowaniu 3H-diprenorfiny w wysycającym stężeniu przez 30 minut. Homogenizację i test przeprowadzono w temperaturze 4oC, w celu zminimalizowania zmiany rozmieszczenia związku w próbce testowej dla testu wiązania in vitro. Wyniki przedstawiono (tablica 2) jako % hamowania wiązania diprenorfiny, na podstawie różnicy w swoistym wiązaniu pomiędzy zwierzętami, którym podawano związek a zwierzętami kontrolnymi, którym podawano sam rozczynnik.
T a b l i c a 2
% hamowania wiązania [3H]-diprenorfiny ex vivo w 6 godzinie
Związek według przykładu nr 7 mg/kg związku testowego
15 > 65%
32 > 60%
28 > 40%
25 > 40%
54 83%
16 77%
42 75%
49 62%
27 62%
17 59%
48 55%
14 55%
40 55%
45 54%
31 50%
26 40%
29 79%
20 58%
18 38%
LY255582 > 40%
Naltrekson® < 40%
PL 212 616 B1
Test przekarmiania (test otyłości szczurów)
Skuteczność związków według wynalazku zweryfikowano dodatkowo za pomocą wyników testu otyłości szczurów, które przedstawiono w tablicy 3. Wyniki testu wykazują, że związki według wynalazku powodują hamowanie receptorów opioidowych na porównywalnym lub lepszym poziomie niż to, osiągane za pomocą byłego kandydata klinicznego, związku LY255582, ujawnionego i zastrzeganego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4891379.
T a b l i c a 3
Związek z przykładu nr Dawki dla osiągnięcia skutecznego hamowania w pg/kg
30 3
14 0,3
15 0,3
28 0,3
27 < 3
32 < 3
25 < 3
LY255582 1
Naltrekson® > 10
Pośredni test kalorymetryczny
Za pomocą kalorymetrii pośredniej, stosując system dla kalorymetrii w układzie otwartym (Oxymax, Columbus Instruments Int. Corp., USA) zmierzono 24-godzinny wydatek energetyczny (EE) i współczynnik oddechowy (RQ). RQ oznacza stosunek objętości wytwarzanego CO2 (VCO2) do objętości zużywanego CO2 (VCO2). EE obliczono jako iloczyn wartości kalorycznej tlenu (CV) i VO2 na kilogram masy ciała, przy czym CV = 3,815 + 1,232 (RQ) . Aby określić dobowe zużycie składników pokarmowych obliczono całkowite zużycie kalorii. Do obliczenia proporcji białek, tłuszczu i węglowodanów zużywanych w 24-godzinnym okresie, wykorzystano propozycję Flatt'a (patrz, Flatt JP 1991 Assessment of daily and cumulative carbohydrate and fat balances in mice. J Nutr Biochem 2:193202.) i wzory jak również inne wyprowadzone stałe (patrz Elia M, Livesey G 1992 Energy expenditure and fuel selection in biological systems: the theory and practice of calculations based on indirect calorimetry and tracer methods. World Rev Nutr Diet 70:68-131.). Zmierzono także 24-godzinne spożywanie pokarmu. Najmniejszą skuteczną dawkę (MED) hamującą spożywanie pokarmu określono jako najmniejszą dawkę powodującą wyraźnie mniejsze spożywanie pokarmu, względem zwierząt kontrolnych, którym podawano rozczynnik. Poniżej, w tablicy 4 przedstawiono wyniki otrzymane dla próbki związków w teście kalorymetrii pośredniej.
T a b l i c a 4
Związek z przykładu nr Hamowanie przyjmowania pokarmu u szczurów z otyłością wywołaną za pomocą diety Bilans energetyczny* u szczurów z otyłością wywołaną za pomocą diety
najmniejsza skuteczna dawka (MZD) mg/kg, p.o. dawka testowa 3 mg/kg, p.o. kcal/kg/dobę
1 2 3
30 3 -65
14 0,3 -68
15 0,3 -81
28 0,3 -35
27 < 3 -56
32 < 3 -39
PL 212 616 B1 ciąg dalszy Tablicy 4
1 2 3
25 < 3 -19
LY255582 1 -36
Naltrekson® > 10 nie istotne
* Bilans energetyczny = spożywane kalorie minus zużycie (kcal/kg/dobę)
Powyższy test kalorymetrii pośredniej wskazuje, że najmniejsza skuteczna dawka hamująca przyjmowanie pokarmu w znacznie większym stopniu niż ten, osiągany za pomocą dawki rozczynnika w kontroli była porównywalna lub lepsza dla związków według tego wynalazku względem związków odniesienia.
Korzystne jest, aby związek według wynalazku był przygotowywany w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozcieńczalnik lub rozczynnik oraz związek według wynalazku. Takie kompozycje mogą zawierać od około 0,1 procenta wagowo do około 90,0 procent wagowo związku według wynalazku (składnika aktywnego).
W procesie wytwarzania kompozycji według wynalazku, składnik aktywny miesza się zazwyczaj z nośnikiem, lub rozcieńcza za pomocą nośnika, lub otacza nośnikiem, który może występować w postaci kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. W przypadku gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, rolę substancji pomocniczej, podłoża lub medium dla składnika aktywnego może pełnić substancja stała, półstała lub płynna. Tak więc, kompozycja może być w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, torebek, kapsułek z opłatka, eliksirów, emulsji, roztworów, syropów, zawiesin, aerozoli (w postaci stałej lub na podłożu płynnym) oraz miękkich i twardych kapsułek żelatynowych.
Przykłady odpowiednich nośników, substancji pomocniczych i rozcieńczalników obejmują, takie jak laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapnia, alginiany, krzemian wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinyIopirolidon, celuloza, guma tragankowa, żelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesany metylu i propylu, talk, stearynian magnezu, woda i olej mineralny. Preparaty mogą także obejmować środki zwilżające, emulgujące i emulgatory, środki konserwujące, środki słodzące lub środki smakowe. Za pomocą sposobów dobrze znanych w dziedzinie, kompozycje według wynalazku można komponować tak, aby zapewnić szybkie, przedłużone, lub opóźnione uwalnianie aktywnego składnika po podaniu pacjentowi.
Do podawania doustnego, składnik aktywny, związek według wynalazku, można zmieszać z nośnikami i rozcieńczalnikami, a następnie kształtować do postaci tabletek lub umieszczać w kapsułkach żelatynowych.
Korzystne jest, gdy kompozycje komponuje się w jednostkowej postaci dawkowania, przy czym każda dawka zawiera od około 1 do około 500 mg, a częściej, od około 5 do około 300 mg aktywnego składnika. Termin „jednostkowa postać dawkowania” odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek spełniających rolę pojedynczych dawek u człowieka i innych ssaków, przy czym każda jednostka zawiera uprzednio określoną ilość środka aktywnego, obliczoną do wywołania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym.
Aby pełniej zilustrować działanie wynalazku podano następujące przykłady preparatów. Przykłady te mają za zadanie jedynie zilustrować, a nie ograniczać zakres wynalazku. Preparaty te mogą zawierać dowolny ze związków według wynalazku jako składnik aktywny.
Preparat 1
Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się stosując następujące składniki:
Związek Ilość na kapsułkę (mg) Stężenie wagowo (%)
Składnik aktywny 250 55
Osuszona skrobia 200 43
Stearynian magnezu 10 2
Powyższe składniki miesza się i wprowadza do twardych kapsułek żelatynowych w ilości po 460 mg.
PL 212 616 B1
Preparat 2
Kapsułki zawierające po 20 mg leku wytwarza się w następujący sposób:
Związek Ilość na kapsułkę (mg) Stężenie wagowo (%)
Składnik aktywny 20 10
Skrobia 89 44,5
Celuloza mikrokrystaliczna 89 44,5
Stearynian magnezu 2 1
Składnik aktywny, celulozę, skrobię i stearynian magnezu miesza się, przepuszcza przez sito mesh nr 45 (wg Stanów Zjednoczonych Ameryki) i wprowadza do twardej kapsułki żelatynowej.
Preparat 3
Kapsułki zawierające po 100 mg aktywnego składnika wytwarza się następująco:
Związek Ilość na kapsułkę (mg) Stężenie wagowo (%)
Składnik aktywny 100 30
Polioksyetylenowany monooleinian sorbitolu 50 pg 0,02
Skrobia w proszku 250 69,98
Powyższe składniki miesza się starannie i umieszcza w pustej kapsułce żelatynowej. Preparat 4
Tabletki zawierające po 10 mg aktywnego składnika wytwarza się następująco
Związek Ilość na kapsułkę (mg) Stężenie wagowo (%)
Składnik aktywny 10 10
Skrobia 45 45
Celuloza mikrokrystaliczna 35 35
Poliwinylopirolidon (jako10% roztwór w wodzie) 4 4
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 4,5 4,5
Stearynian magnezu 0,5 0,5
talk 1 1
Składnik aktywny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito mesh nr 45 (wg Stanów Zjednoczonych Ameryki) i starannie miesza. Uzyskane proszki miesza się z roztworem poliwinylopirolidonu, a następnie przepuszcza się przez sito mesh nr 14 (wg Stanów Zjednoczonych Ameryki). Tak wytworzony granulat osusza się w temperaturze 50-60oC, a następnie przepuszcza przez sito mesh nr 18 (wg Stanów Zjednoczonych Ameryki) . Następnie do granulek dodaje się sól sodową karboksymetyloskrobi, stearynian magnezu i talk, uprzednio przepuszczone przez sito mesh nr 60 (wg Stanów Zjednoczonych Ameryki), a po wymieszaniu, prasuje się w tabletkarce z wytworzeniem tabletki o masie 100 mg.
Preparat 5
Tabletki wytwarza się następująco:
Związek Ilość na kapsułkę (mg) Procent wagowo (%)
Składnik aktywny 250 38
Celuloza mikrokrystaliczna 400 60
Dymiona krzemionka 10 1,5
Kwas stearynowy 5 0,5
Składniki miesza się i prasuje z wytworzeniem tabletek o masie 665 mg każda.
PL 212 616 B1
Preparat 6
Zawiesiny zawierające po 5 mg leku na 5 ml dawki wytwarza się następująco:
Związek Ilość na 5 ml zawiesiny (ml)
Składnik aktywny 5
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 50
Syrop 1,25
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10
Środek smakowy q.v.
Barwnik q.v.
Woda q.s. do 5 ml
Lek przepuszcza się przez sito mesh nr 45 (wg Stanów Zjednoczonych Ameryki) i miesza z solą sodową karboksymetylocelulozy i syropem z wytworzeniem jednorodnej masy. Roztwór kwasu benzoesowego, środek smakowy i barwnik rozcieńcza się w części wody i mieszając dodaje do masy. Następnie dodaje się wystarczającą ilość wody, aby uzyskać wymaganą objętość.
Preparat 7
Wytwarzany roztwór aerozolu zawiera następujące składniki:
Związek Stężenie wagowo (procenty)
Składnik aktywny 0,25
Etanol 29,75
Propelent 22 (chlorodifluorometan) 70,0
Związek aktywny miesza się z etanolem i tak wytworzoną mieszaninę dodaje się do części propelentu 22, ochładza do temperatury -30°C i przenosi do urządzenia napełniającego. Następnie wymaganą ilość leku wprowadza się do pojemnika ze stali nierdzewnej, a następnie wprowadza się pozostałą ilość propelentu. Następnie na pojemniku zamocowuje się zawór.
Ogólne schematy wytwarzania eterów diarylowych
Według typowej procedury, ewentualnie podstawiony benzonitryl lub pirydynokarboksyamid lub ich synton, z grupą opuszczającą, taką jak atom fluorowca, korzystnie fluoru, bromu lub chloru, lub alkilosuifonyl lub inną odpowiednią grupą opuszczającą, poddaje się reakcji ze związkiem nukleofilowym, takim jak na przykład hydroksyfenylokarboaldehyd lub jego synton albo pochodna
Na przykład według schematu 1:
Schemat 1
PL 212 616 B1 gdzie R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca, C1-C8alkil lub C1-C8alkoksyl, ewentualnie podstawiony 4-fluorobenzonitryl poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym 4-hydroksybenzaidehydem z wytworzeniem eteru, związku 3, w warunkach zasadowych. Warunki zasadowe stwarza zastosowanie zasad wybranych spośród takich jak zasady nieorganiczne i organiczne. Przykładami przydatnych zasad nieorganicznych są, lecz nie ograniczając się do nich, węglan potasu, wodorek sodu, węglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan wapnia i węglan cezu. Przykładami organicznych zasad są, lecz nie ograniczając się do nich, heksametylodisilazydek potasu, n-butylolit, heksametylofosforotriamid, (HMPT), itp. Warunki zasadowe obejmują obecność rozpuszczalnika, korzystnie rozpuszczalnika organicznego. Korzystnie, organiczne rozpuszczalniki obejmują rozpuszczalniki protonowe lub polarne rozpuszczalniki aprotonowe. Najbardziej korzystne rozpuszczalniki obejmują dimetyloformamid, metanol, dimetyloacetamid (DMA), dimetylosulfotlenek. Najbardziej korzystne zasadowe warunki reakcji stwarza zastosowanie węglanu potasu w dimetyloacetamidzie w temperaturach około 60 do 100°C.
Nitryl o wzorze 3 przekształca się do karboksyamidu 4 w wyniku hydrolizy, metodami znanymi w dziedzinie. Na przykład związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z węglanem potasu lub mną odpowiednią zasadą, w obecności nadtlenku wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, tj. DMSO lub DMF. Uzyskany amid 4 poddaje się redukcyjnemu aminowaniu z zastosowaniem odpowiednio podstawionej aminy. Redukcyjne aminowanie można przeprowadzić w dwóch etapach lub w pojedynczym etapie, zależnie od trwałości związku pośredniego. Związek 4 poddaje się reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą (pokazano pierwszorzędową aminę) w metanolu jako rozpuszczalniku. W celu zwiększenia skuteczności reakcji można dodawać sita molekularne. W drugim etapie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się czynnik redukujący, typowo borowodorek sodu lub inny wodorkowy czynnik redukujący. Postęp reakcji można monitorować metodą TLC, HPLC, LC-MS lub mną techniką analityczną znaną w dziedzinie do określania zakończenia każdego etapu i określenia czasu dodania następnego reagenta. Redukcyjne aminowanie związku 4 prowadzi do związku o wzorze 5, który jest związkiem według wynalazku. Analogi związków 3 i 5 posiadające jeden lub więcej podstawników R można wytworzyć stosując odpowiednio podstawione substancje wyjściowe lub poprzez konwersję wewnętrzną grupy funkcyjnej podstawnika. Na przykład wyjściowy podstawnik R można odpowiednio zabezpieczyć i odbezpieczyć w celu osiągnięcia pożądanego podstawnika końcowego R. Alternatywnie, wyjściowy podstawnik, R można przekształcić znanymi 1, 2 lub 3 etapowymi reakcjami do innych pożądanych podstawników R.
Alternatywny sposób postępowania zilustrowany na schemacie 2 wskazuje zastosowanie karboksyamidu jako substancji wyjściowej w celu przygotowania, na przykład związków zawierających pierścień pirydynylowy.
Schemat 2
Zastosowanie karboksyamidu jako substancji wyjściowej jest szczególnie korzystne dla związków, które zawierają pierścień pirydynylowy, pirydazynylowy, pirazynylowy lub pirymidynylowy (pierścień B). Karboksyamid można wprowadzać jako część substancji wyjściowej, gdy odpowiedni środek zastępczy dla pierścienia B jest dostępny na rynku lub można go wytworzyć dla pewnych grup, co omówiono w przykładach. Na przykład, zastosowanie pirydynokarboksyamidu, nikotynamidu lub ich
PL 212 616 B1 podstawionych analogów, prowadzi do podstawionych pochodnych lub analogów związków o wzorze 5a, które są także związkami według wynalazku. Pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy są przydatne w redukcyjnym aminowaniu do przeprowadzenia związku (4a) w związek (5a). Przykłady przydatnych amin obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, takie jak fenetyloamina, 3-metylobutyloamina, propyloamina, izopropyloamina, benzyloamina i izopentyloamina.
Związki wytworzone według ujawnionych tu lub znanych w dziedzinie innych schematów, można następnie poddać konwersji do soli addycyjnej z kwasem, jak pokazano na przykład na schemacie 2A.
Schemat 2A
Schemat 2A wskazuje wytwarzanie chlorowodorku (6a') związku 5a według schematu 2. Związek 5a' rozpuszcza się w etanolu i z nieznacznym nadmiarem (na przykład 1,0 do 1,5 równoważnika molowego) dodaje się 1 N kwas chlorowodorowy w temperaturze w zakresie od około 0°C do temperatury pokojowej. Mieszaninę można pozostawić do krystalizacji, stosując chłodzenie lub bez niego, lub można odparować uzyskując chlorowodorek, który można następnie oczyszczać przez rozcieranie z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak toluen, heksany, eter dietylowy lub ich mieszaniny. Alternatywnie, bezwodny HCl można barbotować przez zimny roztwór związku 5a' aż do zakończenia reakcji lub nasycenia roztworu, a mieszaninę poddać odpowiedniej obróbce. W dziedzinie znane są niuanse i różnorodne techniki przygotowania, oddzielania i oczyszczania soli addycyjnych z kwasami, i powinno się osiągnąć porównywalne wyniki, stosując metody właściwe dla poszczególnego substratu bez dodatkowych doświadczeń.
Zmodyfikowany sposób wytwarzania eterów diarylowych przedstawia schemat 3, zgodnie z którym reakcję nukleofilowego podstawienia z wytworzeniem wiązania eterowego przeprowadza się raczej jako reakcję końcowej syntezy niż wcześniejszą.
PL 212 616 B1
Zgodnie z tym sposobem postępowania odpowiednio podstawiony aminofenol poddaje się redukcyjnemu aminowaniu z zastosowaniem benzaldehydu, który jest ewentualnie odpowiednio podstawiony. Redukcyjne aminowanie przeprowadza się w obecności borowodorku sodu lub innego czynnika redukującego i odpowiedniej zasady. Alternatywnie i korzystnie, diwęglan di-tert-butylu (Boc2O) stosuje się do uzyskania zabezpieczonej wyjściowej wolnej aminy w postaci Boc-zabezpieczonej aminy. Uzyskany związek fenoksylowy 7 poddaje się następnie reakcji ze związkiem dostarczającym jeden z pierścieni eteru diarylowego, takim jak np. fenylo- Iub pirydynokarboksyamid, benzonitryl lub pirydynonitryl albo ich synton. Sprzęganie związków dostarczających oba pierścienie eteru diarylowego przeprowadza się w warunkach zasadowych z wytworzeniem eteru 8a i 8b, według powyższego przykładu. Produkt sprzężenia może występować jako mieszanina izomerów jak w przypadku 8a i 8b, które można rozdzielać Iub użyć bezpośrednio w następnym etacie. W następnym etapie, grupę nitrylową, jeśli występuje jak w omawianym przykładzie, hydrolizuje się do omówionych uprzednio karboksyamidów. Grupę zabezpieczającą można usunąć stosując kwas chlorowodorowy lub trifluorooctowy, metodami znanymi w dziedzinie. Fachowcy w dziedzinie wiedzą, że odpowiednio podstawione analogi związku o wzorze 10a lub 10b można wytworzyć wychodząc z odpowiednio podstawionych substancji wyjściowych lub środków zastępczych, które można przekształcić do pożądanych podstawników.
Związki według wynalazku mające łańcuch alkilowy o różnej długości na bocznym łańcuchu aminowym można wytworzyć przykładowo na drodze karbonylowej reakcji wydłużania. Przykład stanowi zmodyfikowana reakcja typu Wittig'a przedstawiona na schemacie 4.
Schemat 4
Sposób postępowania według schematu 4 i jego znane modyfikacje umożliwiają manipulacje co do zmiany długości bocznego łańcucha aminowego i/lub podstawników. Zgodnie z tym sposobem postępowania, ewentualnie podstawiony 4-hydroksybenzaldehyd, poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym benzonitrylem posiadającym odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład atom fluorowca alkilosulfonyl, itp. Nikotynonitryl 12 lub jego analog poddaje się następnie karbonylowej reakcji wydłużania takiej jak na przykład reakcja Wittig'a i jej odmiany (patrz Organophosporus Agents in Organic Synthesis, J. I. G. Cadogan, Ed., Academic Press London (1979); patrz także, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wydanie 3, Wiley Interscience, Nowy York Nowy York, (1995). Według podanego przykładu, aldehyd 12 poddaje się reakcji z metoksymetylotrifenylofosfiną (dostępna z Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA), stosując mocną zasadę, taką jak na przykład n-butylolit, sec-butylolit itp., w celu wytworzenia wyjściowego karbanionu. Uzyskany eter winylometylowy 13 hydrolizuje się stosując mocny kwas, taki jak kwas p-toluenosulfonowy, HCl lub kwas siarkowy, w celu wytworzenia nowego aldehydu. Aldehyd poddaje sie następnie reakcji z odpowiednią aminą, potem
PL 212 616 B1 redukcji z wytworzeniem produktu redukcyjnego aminowania 14. Szczegóły dotyczące każdego etapu ujawnionego tu na schematach przedstawiono w części doświadczalnej, lub można znaleźć w odsyłaczach do tekstów dotyczących syntezy organicznej lub są one znane w dziedzinie. Pewne reakcje, takie jak tworzenie ylidu dla reakcji Wittig'a i pokrewnych przebiegają lepiej w obniżonych temperaturach, w zakresie od około -10°C do około -70°C. Inne reakcje zachodzą lepiej w podwyższonych temperaturach w zakresie od około 30°C do około 150°C, a jeszcze inne reakcje przebiegają lepiej w temperaturze otoczenia w zakresie od około 15°C do około 30°C.
Inne etery diarylowe można wytwarzać na przykład według schematu 5 lub 6.
Schemat 5
Według schematu 5, redukcyjne aminowanie aldehydu z zastosowaniem aminy przeprowadza się stosując cykliczną aminę o pożądanym wymiarze pierścienia i/lub podstawnikach. Na przykład reakcja ewentualnie podstawionej cyklicznej aminy takiej jak na przykład ewentualnie podstawiona pirolidyna (jak pokazano) z aldehydem 4 prowadzi do powstania związku 16.
Powyższy schemat, wskazuje wytwarzanie pierścienia benzo[d]azepinowego. Jak pokazano, reakcja chlorku 3-metoksyfenacetylu (17) z dimetyloacetalem metyloaminoacetaldehydu prowadzi do powstania związku 18. Związek (18) cyklizuje się do azepin-2-onu 19. Związek 19 redukuje się do tetrahydrobenzo[d]azepin-2-onu, stosując na przykład wodorek litowoglinowy w THF lub 5% pallad na węglu w octanie etylu. Związek następnie odtlenia się i redukuje do tetrahydrobenzo[d]azepiny 20. Związek 20 najpierw zabezpiecza się jako trifluoroacetamid, demetyluje stosując tribromek boru w odpowiednim polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, i następnie poddaje reakcji z 6-chloronikotynamidem, na przykład z wytworzeniem odpowiedniego eteru. Trifluoroacetamidową grupę zabezpieczającą usuwa się metodą zasadowej hydrolizy, tj. stosując amoniak w metanolu, a podstawienie na atomie azotu azepiny prowadzi do związku 22. Takie podstawienia można osiągnąć stosując zasadę, taką jak węglan sodu lub potasu w obecności związku elektrofilowego, tj. halogenku alkilu, benzylu lub arylu. Szczegółowe metody praktycznego postępowania, jak i inne sposoby opisane powyżej, można znaleźć w części doświadczalnej. Także szczegóły dla poszczególnych etapów ujawnionych tu metod postępowania można znaleźć w literaturze lub są znane w dziedzinie.
PL 212 616 B1
Etery diarylowe, które zawierają jako jeden z pierścieni pozycyjny izomer pirydyny można wytworzyć jak pokazano na przykład na schemacie 7.
Schemat 7
Jak pokazano powyżej, diazowanie i późniejsze bromowanie 2-amino-5-fluoropirydyny (23) daje
2-bromo-5-fluoropirydynę 24. 2-bromo-5-fluoropirydynę przekształca się do pochodnej etoksykarbonylowej w reakcji hydroksykarbonylowania oraz estryfikacji wyjściowej grupy karboksylowej. Katalizowana palladem reakcja hydroksykarbonylowania jest znana w dziedzinie i także jest ujawniona w ogólnych odsyłaczach do publikacji chemii organicznej. Odmianę reakcji hyroksykarbonylowania z zastosowaniem trifluorometanosulfonianowej grupy opuszczającej wskazuje Sandro Sacchi i Alessandro Lupi, Pallad Cataluzed Hydroxycarbonylation of Vinyl and Aryl Triflates: Synthesis of α, β-(3-Unsaturated and Aromatic Carboxylic Acids, Tetrahedron Letters, tom 33, nr 27, str. 3939-3942, (1992). Uzyskany ester można zhydrolizować do kwasu, który następnie przekształca się do karboksyamidu w reakcji sprzęgania, której przebieg ułatwia zastosowanie środka sprzęgającego takiego jak na przykład EDCl. Alternatywnie 2-bromo-5-fluoropirydynę można przekształcić do nitrylu na drodze reakcji z cyjankiem miedzi w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku takim jak DMF. Nitryl następnie hydrolizuje się jak omówiono uprzednio z wytworzeniem odpowiedniego karboksyamidu 26. W dziedzinie znany jest fakt, że katalizowane palladem reakcje cyjanowania z zastosowaniem cyjanku miedzi, związku palladu i ligandu można stosować w celu przeprowadzenia omówionej powyżej reakcji cyjanowania z podobnymi lub ewentualnie lepszymi wydajnościami. Karboksyamid 26 poddaje się reakcji z podstawionym lub niepodstawionym 4-hydroksybenzaldehydem zabezpieczonym w postaci acetalu 28. Następnie uzyskany produkt eteryfikacji poddaje się redukcyjnemu aminowaniu z zastosowaniem aminy w obecności borowodorku sodu lub innego odpowiedniego czynnika redukującego, z wytworzeniem związku 29.
Związki według wynalazku, zawierające pierścień pirazynylowy można wytworzyć na przykład według poniższego schematu (8):
Schemat 8
PL 212 616 B1
Etery diarylowe, które zawierają grupę cykliczną, tj. nasycony lub nienasycony monocykliczny karbocykl, można wytworzyć jak pokazano poniżej na schemacie 9. Reakcje według schematu 9 przeprowadza się poddając aminę 33 reakcji wprowadzenia drugiego pierścienia eteru diarylowego, stosując na przykład halogenonikotynamid, 6-chloronikotynamid lub halogenonikotynonitryl z wytworzeniem związku 34.
W przypadku halogenonikotynonitrylu stosuje się ujawnioną uprzednio hydrolizę uzyskanego nitrylu z wytworzeniem pochodnej amidu. Aminę 33 jako taką otrzymuje się przez redukcyjne aminowanie 4-hydroksyfenacetaldehydu i odpowiedniej aminy. Fenacetaldehyd można zakupić lub wytworzyć z odpowiedniego benzaldehydu w reakcjach karbonylowego wydłużenia, zmodyfikowanej reakcji Wittig'a lub zmodyfikowanej reakcji Wittig'a jak omówiono uprzednio.
Alternatywny sposób postępowania pokazano na schemacie 10.
Jak pokazano na schemacie 10, substrat aminowy z jednym z pierścieni eteru diarylowego, tj. 4-hydroksyfenetyloaminę zabezpiecza się przy grupie aminowej stosując na przykład grupę zabezpieczającą Boc lub inne typowe grupy zabezpieczające grupę aminową. Boc-zabezpieczoną aminę 35 sprzęga się ze związkiem z drugim pierścieniem eteru diarylowego, tj. 6-chloronikotynamidem (pokazany) lub nikotynonitrylem lub benzonitrylem albo ich analogiem lub pochodną. Produkt sprzężenia następnie odbezpiecza się i poddaje redukcyjnemu aminowaniu z zastosowaniem cyklicznego ketonu. Według przedstawionego przykładu, tertbutylodimetylosililo (TBDMS) zabezpieczony 3-hydroksycykloheksanon 37 poddaje się reakcji z aminą 36 posiadającą dwa pierścienie eteru diarylowego już we właściwej pozycji, z wytworzeniem pożądanego związku 33 (po destylacji).
Korzystne warunki reakcji dla każdego etapu reakcji lub ujawnionych tu schematów wskazano w części doświadczalnej, Iub są znane w dziedzinie albo sugerowane w literaturze lub mogą być ustalone za pomocą minimalnego rutynowego doświadczenia przez fachowca w dziedzinie, zgodnie z pewnymi lub wszystkimi wskazaniami ujawnionymi i/lub tu przywołanymi. Wskazane na schematach podstawniki podano tylko dla celów ilustracji bez zamiaru ograniczania zakresu liczby i/lub typu podstawników. W dziedzinie wiadomo które rodzaje podstawników i ich odmiany są odpowiednie i/lub możliwe dla poszczególnych pozycji. Na ogół, gdy dany substrat lub związek stosuje sie dla ilustracji, nie ma ograniczenia sugerującego możliwość stosowania poszczególnego schematu dla innych związków w ramach myśli przewodniej wynalazku jeśli nie wskazano inaczej.
PL 212 616 B1
Schemat 11
Ci
Pewne etery diarylowe można także otrzymać metodami wskazanymi na schemacie 11. Na przykład pewne etery diarylowe można łatwiej wytworzyć metodą addycji Michael'a nitrometanu do aldehydu, na przykład aldehydu 39, posiadającego pożądane podstawniki pierścienia. Uzyskany produkt redukuje się z wytworzeniem nasyconej aminy. Gdy R oznacza metyl, produkt 41 odbezpiecza się na drodze reakcji z BBr3, metodami ujawnionymi tu i/lub znanymi w dziedzinie. Uzyskaną hydroksyaminę ewentualnie zabezpiecza się, np. stosując grupę Boc z wytworzeniem związku 42. Zabezpieczoną aminę 42 poddaje się następnie reakcji z odpowiednio podstawionym benzamidem lub nikotynonitrylem albo nikotynamidem z wytworzeniem odpowiedniego eteru diarylowego, po dalszej obróbce jak opisano uprzednio.
P r z y k ł a d I
6-[4-(2-benzyloaminoetylo)fenoksy]nikotynamid
Pb
Etap 1
4-(2-benzyloaminoetylo)fenol
Do mieszanego roztworu tyraminy (10,00 g, 73 mmole) dodano benzaldehyd (7,5 ml, 74 mmole) i bezwodny metanol (90 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez i godzinę, w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodawano tetrahydroboran sodu (2,84 g, 75 mmoli). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie zatężono, stosując wyparkę obrotową. Dodano wodę (100 ml) i mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączono i przemyto wodą, uzyskując 10,11 g (61%) 4-(2-benzyloaminoetylo)fenolu: widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=228,1(M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 9,14(br s, 1H), 7,29-7,18(m, 5H), 6,96(d, 2H), 6,65(d, 2H), 3,69(s, 2H), 2,67-2,60(m, 4H), 2,02(br s, 1H).
PL 212 616 B1
Etap 2
Do mieszanego roztworu 4-(2-benzyloaminoetylo)fenolu (10,10 g, 44,43 mmola), węglanu potasu (15,35 g, 111,1 mmola), dimetyloacetamidu (138 ml) i izooktanu (16 ml) dodano amid kwasu 6-chloronikotynowego (7,03 g, 44,90 mmola). Stosując aparat Dean'a-Stark'a, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu, w atmosferze azotu przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, ciało stałe odsączono i zatężono, odparowując większość rozpuszczalnika w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i dodano 1 N roztwór kwasu chlorowodorowego (200 ml). Całość mieszano przez 15 minut, po czym osad odsączono i przemyto octanem etylu. Ciało stałe rozpuszczono w 400 ml wrzącej mieszaniny metanol/woda 1:1. Do roztworu dodano 5 N roztwór wodorotlenku sodu (35 ml) i roztwór pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej. Odsączono i przemyto wodą, zyskując 19,74 g (83%) 6-[4-(2-benzyloaminoetylo)fenoksy]nikotynamidu: widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=348,1(M-1);
1H NMR (CDCl3): 8,58(d, 1H) , 8,15(dd, 1H), 7,34-7,24(m, 7H), 7,06(d, 2H), 6,93(d, 1H), 6,08(br s, 2H), 3,82(s, 2H), 2,92(t, 2H), 2,84(t, 2H), 1,33(br s, 1H).
Sposobem według przykładu 1 wytworzono następujące związki:
Przykład Nazwa Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z (M+1) 1H NMR (CDCI3)
2 6-(4-{2-[benzylo-(3-fenylopropylo)- amino]etylo}fenoksy)nikotynamid 466,1 8,53(d, 1H), 8,11(dd, 1H), 7,29-7,11(m, 14H), 7,03-7,00(m, 2H), 6,91(d, 1H), 3,63(s, 2H), 2,77-2,68(m, 4H), 2,59-2,52(m, 4H), 1,831,75(m, 2H)
3 6-(4-{2-[benzylo-(3-tiofen-2-ylo- propylo)amino]etylo}fenoksy)- nikotynamid 472,1 8,55(dd, 1H), 8,14(dd, 1H), 7,31-6,72(m, 15H), 3,65(s, 2H), 2,83-2,71(m, 6H), 2,58 (t, 2H), 1,89-1,60(m, 2H)
P r z y k ł a d 4
6-{4-[2-(3-fenylopropyloamino)etylo]fenoksy}nikotynamid
Do mieszanego roztworu 6-(4-{2-[benzylo-(3-fenylopropylo)amino]etylo}fenoksy)nikotynamidu (0,1211 g, 0,2603 mmola) (Przykład 2) i 1,2-dichloroetanu (5 ml) dodano chloromrówczan 1-chloroetylu (0,056 ml, 0,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu, w atmosferze azotu w ciągu 1,5 godziny. Następnie podano metanol (7 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 2 M roztwór amoniaku w metanolu (5 ml), zatężono, stosując wyparkę obrotową z uzyskaniem surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem: 1% stężony wodorotlenek amonu/10% etanol/chloroform, uzyskując 0,0654 g (67%) 6-(4-[2-(3-fenylopropyloamino)etylo]fenoksy}nikotynamidu: HPLC (30/70 do 90/10 ACN/ (0,1% TFA w wodzie), kolumna Zorbax SB-Pnenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 μm: czas retencji: 7,48 minuty, czystość: 99,2%; widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=376,2 (M+1).
Następujący związek wytworzono sposobem według przykładu 4 ze związku wytworzonego w przykładzie 3:
Przykład Nazwa Dane
Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z (M+1) HPLC (30/70 do 90/10 ACN/ (0,1 % roztwór TFA w wodzie), kolumna Zorbax SB-Pnenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 μιτι
czystość czas retencji (minuty)
5 6-{4-[2-(3-tiofen-2-ylopropyloamino)- etylo]fenoksy}nikotynamid 382,1 98,6 5,4
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 6
6-[4-(2-aminoetylo)fenoksy]nikotynamid
Etap 1
Ester tert-butylowy kwasu [2-(4-hydroksyfenylo)etylo]karbaminowego
Do mieszanego roztworu tyraminy (5,00 g, 36,5 mmola) i bezwodnego tetrahydrofuranu dodano diwęglan di-tert-butylu (9,75 g, 44,7 mmola). Całość mieszano w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono, z uzyskaniem surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem: 35% octan etylu/heksany, uzyskując 7,56 g (87%) estru tert-butylowego kwasu [2-(4-hydroksyfenylo)etylo]karbaminowego: widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=236,1 (M-1);
1H NMR (CDCI3): 7,01 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 6,10 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Etap 2
Ester tert-butylowy kwasu {2-[4-(5-karbamoilopirydyn-2-yloksy)fenylo]etylo}karbaminowego
Do mieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu [2-(4-hydroksyfenylo)etylo]karbaminowego (6,40 g, 27,0 mmola) i bezwodnego tetrahydrofuranu (120 ml) dodano tert-butanolan potasu (4,28 g, 36,2 mmola). Całość mieszano przez 30 minut w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Następnie dodano amid kwasu 6-chloronikotynowego (4,27 g, 27,2 mmola) i ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze refluksu przez 18 godzin. Ochłodzono do temperatury pokojowej, mieszaninę wylano do solanki (150 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml). Ekstrakty eterowe osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, stosując wyparkę obrotową z uzyskaniem surowego produktu. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem: 0,7% stężony wodorotlenek amonu/7% etanol/chloroform, uzyskując 4,46 g (46%) estru tert-butylowego kwasu {2-[4-(5-karbamoilopirydyn-2-yloksy)fenylo]etylo}karbaminowego: widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=358,1 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,92-6,89 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,35 (s, 9H).
Etap 3
Do związku według przykładu 5 etap 2 (5,12 g, 14,3 mmola) dodano dichlorometan (60 ml). Do otrzymanej zawiesiny dodano kwas trifluorooctowy (32,0 ml, 415 mmoli) i całość mieszano w atmosferze azotu w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę podzielono na trzy równe próbki i każdą próbkę wprowadzono na 10 g gotowe kolumienki SCX. Przemyto metanolem (200 ml) i produkt wymyto z kolumienki stosując 2 M roztwór amoniaku w metanolu (100 ml). Po połączeniu 2 M roztworu amoniaku z popłuczynami metanolu z trzech kolumienek, mieszaninę zatężono, stosując wyparkę obrotową z uzyskaniem 3,11 g (84%) 6-[4-(2-aminoetylo)fenoksy]nikotynamidu: widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=258,1 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,04(s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,11-7,03 (m, 3H), 2,80-2,63 (m, 4H), 1,89 (br s, 2H).
PL 212 616 B1
Sposobem według przykładu 6 wytworzono następujący związek:
Przykład Nazwa Dane
Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z (M+1) HPLC (30/70 do 90/10 ACN/ (0,1 % roztwór TFA w wodzie), kolumna Zorbax SB-Pnenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 pm
czystość czas retencji (minuty)
7 6-{4-[2-(2-fenoksyetylo]amino)etylo]- fenoksy}nikotynamid 378.J 85,7 4,67
Sposób wytwarzania aldehydów - związków pośrednich 4-cykloheksylobutyroaldehyd
Do mieszanego roztworu 4-cykloheksylo-1-butanolu (2,5 ml, 14,4 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (120 ml) dodano odczynnik Dess'a-Martin'a (7,02 g, 16,6 mmola). Całość mieszano przez 3 godziny w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Następnie dodano eter dietylowy (200 ml) oraz 1 N roztwór wodorotlenku sodu (150 ml) i mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono i ekstrahowano po raz kolejny eterem di etylowym (100 ml). Po połączeniu, ekstrakty eterowe przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu (100 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, stosując wyparkę obrotową z uzyskaniem 2,01 g (90%) 4-cykloheksylobutyroaldehydu:
1H NMR (CDCl3): 9,76 (s, 1H), 2,41-2,37 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 7H), 1,27-1,07 (m, 6H), 0,93 -0,82 (m, 2H).
3-cykloheksylopropionaldehyd
Sposobem podobnym do powyżej przedstawionej metody utleniania alkoholu, stosując 3-cykloheksylo-1-propanol, uzyskano tytułowy związek:
1H NMR (CDCl3): 9,76 (s, 1H), 2,47-2,39 (m, 2H), 1,71-1,49 (m, 7H), 1,27-1,07 (m, 4H), 0,93 -0,84 (m, 2H).
Cykloheksyloacetaldehyd
Sposobem podobnym do powyżej przedstawionej metody utleniania alkoholu, stosując 2-cykloheksyloetanol, uzyskano tytułowy związek:
1H NMR (CDCl3): 9,75 (s, 1H), 2,32-2,21 (m, 2H), 1,93-1,62 (m, 6H), 1,34-0,94 (m, 5H). Cykloheptanokarboaldehyd
Sposobem, podobnym do powyżej przedstawionej metody utleniania alkoholu, stosując cykloheptanometanol, uzyskano tytułowy związek:
1H NMR (CDCl3) : 9,63 (s, 1H), 2,39-2,33 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,83-1,46 (m, 10H).
PL 212 616 B1
Cyklobutanokarboaldehyd
Sposobem podobnym do powyżej przedstawionej metody utleniania alkoholu, stosując cyklobutylometanol, uzyskano tytułowy związek:
1H NMR (CDCl3): 9,73 (s, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,32-1,86 (m, 6H).
Cyklopentanokarboaldehyd
Sposobem podobnym do powyżej przedstawionej metody utleniania alkoholu, stosując cyklopentylometanol, uzyskano tytułowy związek:
1H NMR (CDCl3): 9,60 (s, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 1,87-1,74 (m, 4H), 1,65-1,54 (m, 4H).
Synteza 4-[4-(2-benzyloaminoetylo)fenoksy]-2-fluorobenzamidu (przykład 8) i 2-[4-(2-benzyloaminoetylo)fenoksy]-4-fluorobenzamidu (przykład 9)
P r z y k ł a d 8 Etap 1
4-[4-(2-benzyloaminoetylo)fenoksy]-2-fluorobenzamid
Tyraminę (5,0 g, 36,4 mmola) 1 benzaldehyd (3,8 ml, 37,2 mmola) połączono w MeOH (46 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i dodano NaBH4 (1,44 g, 38,2 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Usunięto większość MeOH, dodano H2O i całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono i białe ciało stałe przemyto wodą. Ciało stałe suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez noc, uzyskując tytułowy związek (7,53 g, 91%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 228, 1H-NMR (metanol-d4, 330 MHz): 7,40-7,20 (m, 5H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,73-6,65 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,85-2,65(m, 4H).
Etap 2
Ester tert-butylowy kwasu benzylo-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]karbaminowego
Produkt z etapu 1 (2,0 g, 8,8 mmola) połączono z diwęglanem di-tert-butylu (2,11 g, 9,6 mmola) w THF (120 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto
PL 212 616 B1 i produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: gradient od czystego heksanu do układu heksan/EtOAc 20/80), uzyskując tytułowy związek (2,0 g, 68%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M-1 = 326, 1H-NMR (metanol-d4 400 MHz): 7,34-7,15 (m, 5H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 2H), 4,40 -4,25 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,65-2,60 (m, 2H), 1,20(s, 9H).
Etap 3
Escer tert-butylowy kwasu benzylo-{2-(4-(4-cyjano-3-fluorofenoksy)fenylo]etylo}karbaminowego i ester tert-butylowy kwasu benzylo-{2-[4-(2-cyjano-5-fluorofenoksy)fenylo]etylo}karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu benzylo-[2-(4-hydroksyfenylo)etylo]karbaminowego (400 mg, 1,23 mmola) i K2CO3 (187 mg, 1,35 mmola) połączono w DMF (6 ml), całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, następnie dodano 2,4-difluorobenzonitryl (188 mg, 1,35 mmola) i ogrzewano w temperaturze 100oC przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto za pomocą wyparki obrotowej. Oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc/ /heksany 15/85), uzyskując mieszaninę obydwu regioizomerów (400 mg, 73%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M-1 = 445, 1H-NMR (CDCI3, 433 MHz, mieszanina dwóch regioizomerów): 7,36 (dd, 1H, J=5,3 i 8,2 Hz), 7,51 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,36-7,13 (m, 17H), 7,01 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J=10,0 Hz), 6,46 (d, 1H, J=10,0 Hz), 4,46-4,34 (m, 4H), 3,48-3,32 (m, 4H), 2,88 -2,73 (m, 4H), 1,53-1,45 (m, 18H).
Etap 4
Ester tert-butylowy kwasu benzylo-{2-[4-(2-karbamoilo-5-fluorofenoksy)fenylo]etylo}karbaminowego i ester tert-butylowy kwasu benzylo-{2-[4-(4-karbamoilo-3-fluorofenoksy)fenylo]etylo}karbaminowego.
Połączono ester tert-butylowy kwasu benzylo-{2-[4-(4-cyjano-3-fluorofenoksy)fenylo]etylo}karbaminowego 1 ester tert-butylowy kwasu benzylo-{2-[4-(2-cyjano-5-fluorofenoksy)fenylo]etylo}karbaminowego, mieszaninę obu regioizomerów, (100 mg, 0,22 mmola), H2O2 (26 μ!) i K2CO3 (16 mg, 0,11 mmola) w DMSO (0,8 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i dodano wodę. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: AcCEt/heksan 40/60), uzyskując mieszaninę regioizomerycznych karboksyamidów (90 mg, 85%). Regioizomery rozdzielono metodą HPLC (kolumna z wypełnieniem krzemionkowym Kromasil, krzemionka o wymiarach cząstek 10 μm, średnica wewnętrzna 5 cm x długość 25 cm. Układ elucyjny: 120 ml/minutę 5/45/50 (IPA/DCM/heksany), zawartość 30 mg w 100% DCM).
Etap 5a
Kolumna z wypełnieniem krzemionkowym Kromasil, średnica wewnętrzna 46 x długość 25 cm. układ elucyjny: 1 ml/minutę 5/45/50 (IPA/DCM/heksany), czas retencji: 6,66 minuty.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8,27 (dd, 1H, J=6,9 i 8,9 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,37-7,13 (m, 7H), 7,04 -6,97 (m, 2H), 6,86 (t, 1H, J=8,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J=10,3 Hz), 5,90 (bs, 1H), 4,45-4,36 (m, 2H), 3,47 -3,30 (m, 2H), 2,88-2,71 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 9H).
PL 212 616 B1
Etap 5b
Kolumna z wypełnieniem krzemionkowym Kromasil 46 średnica wewnętrzna * 25 cm długość. Układ elucyjny: 1 ml/minutę 5/45/50 (IPA/DCM/heksan), czas retencji: 7,68 minuty.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,00 (t, 1H, J=9,7 Hz), 7,30-7,04 (m, 7H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H, J=2,4 i 8,4 Hz), 6,58 (dd, 1H, J=2,4 i 13,9 Hz), 6,52 (m, 1H), 5,69 (bs, 1H), 4,38-4,28 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,79-2,65 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 9H).
Związek według etapu 5b (23 mg, 0,049 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (2 ml) i dodano kwas trifluorooctowy (99 pl, 1,29 mmola), całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono na kolumnie SCX, uzyskując tytułowy związek (18 mg, 99%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 365.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,06 (t, 1H, J=8,4 Hz), 7,35-7,22 (m, 7H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J=2,4 i 8,9 Hz), 6,66 (dd, 1H, J=2,4 i 13,6 Hz), 6,60 (bd, 1H), 6,00 (bd, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,95 -2,90 (m, 2H), 2,87-2,82(m, 2H).
P r z y k ł a d 9
2-[4-(2-benzyloaminoetylo)fenoksy]-4-fluorobenzamid
Tytułowy związek wytworzono ze związku według przykładu 8 etap 5a, stosując opisaną powyżej hydrolizę kwasową.
Jonizacja przez elektrorozpylanie, jon MS M+1 = 365.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,28 (dd, 1H, J=6,6 i 8,0 Hz), 7,55 (bs, 1H), 7,35-7,23 (m, 7H), 7,05 -7,00 (m, 2H), 6,86 (ddd, 1H,,J= 2,2, 8,0 i 10,0 Hz), 6,46 (dd, 1H, J=2,2 i 10,0 Hz), 5,89 (bs, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,88-2,83 (m, 2H).
P r z y k ł a d 10
6-[4-(2-benzyloaminoetylo)-2-metylofenoksy]nikotynamid
Połączono 4-hydroksy-3-metylobenzaldehyd (401 mg, 2,94 mmola), K2CO3 (570 mg, 4,12 mmola) i 6-chloronikotynonitryl (408 mg, 2,94 mmola) w DMF (6 ml) i ogrzewano w temperaturze 100°C. Po 4 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wylano do wody. Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto. Mieszaninę suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C przez noc, uzyskując tytułowy związek (680 mg, 97%).
PL 212 616 B1 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 9,99 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=2,5 i 8,8 Hz), 7,84 (bs, 1H), 7,80 (dd, 1H, J=2,5 i 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,11 (d, 1R J=8,4 Hz), 2,24 (s, 3H).
Etap 2
6-[4-(2-metoksywinylo)-2-metylofenoksy]nikotyno nitryl
Chlorek (metoksymetylo)trifenylofosfiny (1,14 g, 3,34 mmola) zawieszono w THF (11 ml) w atmosferze azotu, mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C, powoli dodano 0,5 M roztwór KHMDS w toluenie (6,7 ml, 3,34 mmola) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C i dodano wytworzony w powyższym etapie 1, roztwór aldehydu (663 mg, 2,78 mmola) w THF (2 ml). Mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano Et2O. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:gradient stężeń EtOAc/heksan od 10/90 do 20/80), uzyskując tytułowy związek (530 mg, 76%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 267.
1H-NMR (CDCI3), 300 MHz, mieszanina izomerów): 8,47-8,45 (m, 2H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,15-6,93 (m, 8H), 6,14 (d, 1H, J=7,1 Hz), 5,79 (d, 1H, J=13,2 Hz), 5,20 (d, 1H, J=7,1 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Etap 3
6-[4-(2-benzyloaminoetylo)-2-metylofenoksy]nikotynonitryl
Połączono związek według przykładu 10, etap 2, (6-[4-(2-metoksywinylo)-2-metylofenoksy]nikotynamid), (125 mg, 0,50 mmola) i p-TsOH (9 mg, 0,05 mmola) w i-PrOH (0,7 ml) i dodano Η2Ο (0,7 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano NaHCO3 (roztwór nasycony) i warstwę wodną ekstrahowano Et2O. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, uzyskując olej (120 mg). Olej rozpuszczono (66 mg) w 1,2-DCE (3,2 ml) i dodano benzyloaminę (40 μ!), AcOH (97 μ!) oraz NaBH(OAc)3 (119 mg), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozcieńczono CH2CI2, dodano nasycony roztwór NaHCO3, warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2, warstwy organiczne połączono i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc/heksan 75/25), uzyskując tytułowy związek (16 mg). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 344.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,45 (d, 1H-J=2,5 Hz), 7,89 (dd, 1H, J=2,5 i 8,9 Hz), 7,35-7,23 (m, 5H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J=7,4 Hz), 2,10 (s, 3H).
Etap 4
Połączono nitryl, 6-[4-(2-benzyloaminoetylo)-2-metylofenoksy]nikotynonitryl (związek według przykładu 9, etap 3) (13 mg, 0,04 mmola), H2O2 (5 μβ i (3 mg, 0,02 mmola) w DMSO (0,2 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: CHCI3/0,5% EtOH/0,05% NH4OH), uzyskując tytułowy związek (7 mg, 52%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 362.
1H-NMR (metanol-d4, 300 MHz): 8,59 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,24 (dd, 1H, J=2,5 i 8,0 Hz), 7,33 -7,21 (m, 5H), 7,15-7,07 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,09 (s, 3H).
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 11
Synteza 6-[2-metylo-4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]nikotynamidu
Synteza 6-(4-formylo-2-metylofenoksy)nikotynamidu
Roztwór 4-hydroksy-3-metylobenzaldenydu (1,3 równoważnik) w DMF (roztwór 0,2 M) potraktowano K2CO3 (1,5 równoważnika) i amidem kwasu 6-chloronikotynowego (1,3 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w piecu mikrofalowym i poddawano działaniu mikrofal w ciągu 5 minut. Następnie mieszaninę ochłodzono, wylano do H2O, ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą oraz solanką. Po osuszeniu ekstraktów nad siarczanem magnezu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ CHCI3:EtOH 7%: NH4OH 0,7%, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego (wydajność 40%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,94 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 191,6, 167,3, 165,3, 157,2, 147,6, 140,0, 134,1, 133,4, 132,2,
129,5, 125,0, 122,7, 111,6, 16,8.
Etap 2
Mieszaninę aldehydu wytworzonego w powyższym etapie 1 (1 równoważnik), fenetyloaminy (1 równoważnik) oraz sit molekularnych o średnicy porów 4A (10% wagowo) w metanolu (0,1 M) mieszano przez noc, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Następnie dodano NaBH4 (5 równoważników) i całość mieszano przez 3 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą MS z jonizacją przez elektrorozpylanie. Mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik odparowano, uzyskując pozostałość, którą następnie oczyszczono metodą SCX lub szybkiej chromatografii (wydajność 99%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,60 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,6,1,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J=17,5 Hz, 3H), 7,22 (d, J=14,2 Hz, 3H), 7,02-6,93 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,85 (s, 4H), 2,12 (s, 3H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,4, 139,5, 139,4, 136,6, 131,2, 130,3, 128,2, 128,1, 127,1, 125,8, 124,3, 121,4, 109,7, 52,2, 49,9, 35,2, 14,9.
MS (APCI): (M++1) 362,2.
P r z y k ł a d 12
Synteza 6-[2-fluoro-4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]nikotynamidu
PL 212 616 B1
Etap 1
Synteza 6-(2-fluoro-4-formylofenoksy)nikotynamidu,
Sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 10 etap 1 oraz stosując 4-hydroksy-3-fluorobenzaldehyd, wytworzono powyższy związek z wydajnością 38%.
1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 9,99 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,6 Hz, 1H).
MS (jonizacja przez elektrorozpylanie): (M++1) 261,1.
Etap 2
Związek według przykładu 10 etap 1, poddano redukcyjnemu aminowaniu, stosując fenetyloaminę, sposobem podobnym do uprzednio opisanego, uzyskując tytułowy związek z wydajnością 8%.
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,57 (dd, J=2,4, 0,3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 -7,14 (m, 9H), 7,08 (dd, J=8,6, 0,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,84(s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168,7, 165,3, 154,9 (d, 1JCF=246,5), 147,6, 139,9, 139,8, 139,2 (d, 3JCF=6,2), 128,7, 128,5, 127,1, 126,3, 124,9 (d, 3JCF=3,4), 123,9, 116,7 (d, 2JCF=18,6), 110,3, 52,4, 50,4, 35,8.
MS (jonizacja przez elektrorozpylanie): (M++1) 366
P r z y k ł a d 13
Synteza 6-[2-chloro-4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]nikotynamidu
Etap 1
Synteza 6-(2-chloro-4-formylofenoksy)nikotynamidu
Wydajność 7,4% 1H NMR (CD3CD, 200 MHz) δ: 9,95 (s, 1H), 8,56 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,34-8,28 (m, 1H), 8,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H).
MS (jonizacja przez elektrorozpylanie): (M++1) 277,2 Etap 2
Związek według przykładu 13 etap 1 poddano redukcyjnemu aminowaniu, stosując fenetyloaminę, sposobem podobnym do uprzednio opisanego, uzyskując tytułowy związek z wydajnością 87%.
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,34-7,18 (m, 8H), 7,05 (dd, J=8,6, 0,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168,6, 165,3, 148,6, 147,6, 140,0, 139,9, 139,0, 130,5, 123,7,
123,6, 128,5, 127,2, 126,3, 125,3, 124,0, 110,5, 52,2, 50,4, 35,7.
MS (APCI): (M++1) 382,1.
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 14
Synteza 6-[2-metylo-4-(3-metylobutyloaminometylo)fenoksy]nikotynamidu
Tytułowy związek wytworzono, stosując aldehyd z przykładu 11 etap 1 oraz 3-metylobutyloaminę zamiast fenetyloaminy (wydajność 99%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,58 (dd, J=2,6, 0,7 Hz, 1H) ; 8,22 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,22 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H); 7,01-6,90 (m, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,63 (d, J=7,7 Hz, 1H); 2,59 (d, J=9,1 Hz, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,67-1,51 (m, 1H); 1,48-1,36 (m, 2H); 0,89 (d, J=6,6 Hz, 6H).
13C NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 166,2, 164,9, 149,4, 146,4, 138,3, 137,0, 130,2, 129,5, 125,9, 122,8, 120,7, 109,4, 52,7, 46,9, 38,2, 25,1, 21,7, 15,3.
MS(APCI): (M++1) 328,1.
P r z y k ł a d 15
Synteza 6-[2-fluoro-4-(3-metylobutyloaminometylo)fenoksy]nikotynamidu
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania, sposobem podobnym do uprzednio opisanego, stosując związek według przykładu 12 etap 1 oraz 3-metylobutyloaminę (wydajność 99%).
1H NMR ;(CD3OD, 200 MHz) δ: 8,58 (dd, J=2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,30 -7,21 (m, 3H), 7,09 (dd, J=8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,49 -1,38 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 7H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168,7, 165,3, 154,9 (d, 1JCF=246,2), 147,7, 139,8, 139,6, 139,4 (d, 3JCF =6,2), 125,4, 124,9 (d, 3JCF =3,4), 123,9, 116,7 (d, 2JCF = 18,9), 110,3, 52,7, 38,6, 26,5, 22,1.
MS (APCI) : (M++1) 332,1
P r z y k ł a d 16
Synteza 6-[2-chloro-4-(3-metylobutyloaminometylo)fenoksy]nikotynamidu
Stosując związek według przykładu 13, etap 1 oraz 3-metylobutyloaminę, tytułowy związek wytworzono z wydajnością 73%.
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,57 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,28 (do, J=8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,62 (t, J=7,8 Hz, 2H), 1,63 (hep, J=6,7 Hz, 1H), 1,49-1,38 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 6H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167,2, 163,9, 147,2, 146,3, 138,4, 137,6, 129,1, 127,1, 123,9,
122,6, 109,1.
MS (APCI): (M++1) 348,1
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 17
Synteza 6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-metylofenoksy}nikotynamidu
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 11 etap 2, stosując związek według przykładu 11 etap 1 oraz 3,3-dimetylobutyloaminę (wydajność 61%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,60 (dd, J=2,4, 0,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29
-7,21 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,51-1,43 (m, 2H), 0,92 (s, 9H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,5, 139,4, 136,7, 131,3, 130,3, 127,1, 124,32, 121,4, 109,6, 52,6, 44,7, 42,7, 29,1, 28,5, 14,9.
P r z y k ł a d 18
Synteza 6-(4-butyloaminometylo-2-metylofenoksy)nikotynamidu
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 11 etap 2, stosując związek według przykładu 11 etap 1 oraz butyloaminę (wydajność 56%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,61 (dd, J=2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,29
-7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,9, 0,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,65-1,46 (m, 2H), 1,41-1,24 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 167,3, 164,6, 149,8, 1446,5, 138,4, 135,9, 130,3, 129,3, 126,2, 123,4, 120,4, 108,7, 51,5, 30,2, 19,2, 14,0, 12,0.
MS(APCI):( M++1) 314,2
P r z y k ł a d 19
Synteza 3-fluoro-4-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]benzamidu
Etap 1
Synteza 3-fluoro-4-(4-formylofenoksy)benzonitrylu
PL 212 616 B1
Tytułowy związek wytworzono w reakcji zasadowego podstawienia, stosując 4-hydroksybenzaldehyd, 3,4-difluorobenzonitryl oraz węglan potasu w bezwodnym DMF, w temperaturze refluksu (wydajność 32%).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 9,92 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,76 (dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 2H).
MS (APCI): (M+-1) 240,0.
Etap 2
Synteza 3-fluoro-4-(4-formylofenoksy)benzamidu
Tytułowy związek wytworzono uprzednio opisanym sposobem, w reakcji hydrolizy związku według etapu 1, stosując nadtlenek wodoru i węglan potasu w DMSO (wydajność 99%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,89 (3, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2H).
MS (APCI) : (M++1) 260,1
Etap 3
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania, stosując związek według Przykładu 19 etap 2 oraz fenetyloaminę (wydajność 47%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 11,68 (dd, J=11,5, 2,0 Hz, 1H), 11,52 (ddd, J=8,5, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 11,03-10,74 (m, 7H), 10,61-10,47 (m, 3H), 5,65 (s, 2H), 4,25 (s, 4H).
13C NMR (CD3OD, 300 MHz) δ; 167,8, 154,4, 152,2 (d, 1JCF=247,0), 146,4 (d, 21JCF=11,4,
138,6, 134,1, 128,9, 128,8, 127,3, 127,2, 124,9, 123,2 (d, 3JCF=3,7), 118,8, 116,9, 115,2 (d, 2JCF=19,7), 51,2, 49,0, 34,2.
P r z y k ł a d 20
Synteza 3-fluoro-4-{2-metylo-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamidu
Etap 1
Synteza 3-fluoro-4-(4-formylo-2-metylofenoksy)benzonitrylu
Wydajność 38%.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,95 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,3,1,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=9,9, 1,9 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,02 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,3 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
13C NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 189,9, 157,4, 152,0 (d, 1JCF=252,1), 146,9 (d, 2JCF=11,0), 132,2, 132,0, 129,0, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (o, 3JCF=1,4), 116,7, 116,3 (0, 3JCF=2,3), 107,1 (d, 2JCF=8,1), 15,0.
PL 212 616 B1
Etap 2
Synteza 3-fluoro-4-(4-formylo-2-metylofenoksy)benzamidu
Wydajność 88%.
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,87 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,14 (t, J=8,0
Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H).
MS (jonizacja przez elektrorozpylanie): (M++1) 274,0
Etap 3
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania, stosując związek według przykładu 20 etap 2 oraz 3-metylobutyloaminę (wydajność 68%).
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,76 (dd, J=11,6, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,89-6,75 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,68-1,51 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 2H), 0,90 (d, J=6,5 Hz, 6H).
13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 167,2 150,8 (d, 1JCF=245,8), 150,9, 146,6 (d, 2JCF11), 134,5, 130,0,127,6, 127,2 (d, 3JCF=5,5), 125,7, 122,5 (d, 3JCF=3,1), 117,2, 116,0, 114,4 (d, 2JCF=19,6), 50,9, 45,2, 36,4, 24,5, 20,0, 13,0.
MS (jonizacja przez elektrorozpylanie): (M++1) 345,4.
P r z y k ł a d 21
4-(4-benzyloaminometylofenoksy)Benzami
4-fluorobenzonitryl (3,96 g, 32,7 mmola), 4-hydroksybenzaldehyd (3,99 g, 32,7 mnola), dimetyloacetamid (100 ml) oraz węglan potasu (6,8 g, 49 mmoli) połączono, mieszano i ogrzewano w temperaturze 130°C. Po 18 godzinach, ochłodzono do temperatury otoczenia, rozpuszczalnik częściowo usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono 100 ml wody. Wodny roztwór ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 150 ml), fazę organiczną przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, z wykorzystaniem układu Biotage Flash 40L, stosując gradient stężeń: od 5:95 heksany/octan etylu do 50:50 heksany/octan etylu, z uzyskaniem tytułowego związku (3,6 g, 49%) w postaci białego ciała stałego:
1H NMR (chloroform-d): 9,95 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,14 (m, 4H).
PL 212 616 B1
Etap 2
4-(4-formylofenoksy)benzamid
Połączono 4-(4-formylofenoksy)benzonitryl (3,6 g, 16,1 mmola), dimetylosulfotlenek (25 ml), węglan potasu (2,1 g, 15,2 mmola) i 3 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru. Całość mieszano przez 18 godzin, w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę rozcieńczono 100 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Fazę organiczną przemyto 100 ml wody i 50 ml solanki, po czym osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, z wykorzystaniem układu Biotage Flash 40L, stosując układ 75:25 heksany/octan etylu jako eluent, uzyskując 3,0 g (77%) tytułowego związku:
1H NMR (chloroform-d): 9,95 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,12 (m, 4 H), 5,29-5,14 (br m, 2H).
Etap 3
Połączono 4-(4-formylofenoksy)benzamid z przykładu 21, etap 2 (0,1 g, 0,41 mmola), benzyloaminę (0,040 g, 0,38 mmola), oraz sita molekularne o średnicy porów 4A (1 g) w metanolu (5 ml) i całość mieszano przez 18 godzin, w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodano tetrahydroboran sodu (0,058 g, 1,52 mmola), po czym roztwór mieszano przez 66 godzin, w temperaturze otoczenia. Przesączono przez 5 g kolumnę SCX, eluując początkowo układem dichlorometan/metanol 1:1. Odrzucono pierwsze popłuczyny, następnie elucję prowadzono układem dichlorometan/2M roztwór amoniaku w metanolu 1:1. Eluat zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono, stosując Chromatotron, na płytkach z 2 mm warstwą krzemionki, eluując układem: dichlorometan/etanol/wodorotlenek amonu 90:10:1, uzyskując tytułowy związek (0,058 g, 46%): widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=333,06 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 7,82 (m, 3H), 7,39-7,18 (m, 8H), 7,02-6,97 (m, 4H), 3,67-3,66 (2s, 4H).
P r z y k ł a d 22
4-(4-fenetyloaminometylofenoksy)Benzami
0'
Połączono 4-(4-formylofenoksy)benzamid (z przykładu 21, etap 2) (0,39 g, 1,6 mmola), fenetyloaminę (0,15 g, 1,2 mmola), 20 ml metanolu, dodano sita molekularne o średnicy porów 3A (2 g) i całość mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu w ciągu 5 godzin. Do mieszaniny dodano tetrahydroboran sodu (0,18 g, 4,8 mmola) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celit i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym. Produkt oczyszczono, stosując Biotage Flash 4CS, eluując układem: chloroform/etanol/wodorotlenek amonu 95:5:0,5, uzyskując 0,27 g (93%) tytułowego związku: widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=347,28 (M+1); HPLC czas retencji: 6,01 minut (parametry HPLC stosowane w tym i w późniejszych doświadczeniach: 5:95-95:5 ACN/0,1% TFA w wodzie w czasie 10 minut, kolumna Zorbax 15 cm, przepływ 1 ml/minutę, detektor UV nastawiony na pomiar przy długości fali 254 nm).
P r z y k ł a d 23
6-[4-(benzyloaminometylo)fenoksy]nikotynamid o
PL 212 616 B1
Etap 1
6-(4-formylofenoksy)nikotynamid
Połączono amid kwasu 6-chloronikotynowego (4,53 g, 28,9 mmola), 4-hydroksybenzaldehyd (3,5 g, 28,9 mmola), węglan potasu (6 g, 43,4 mmola) i dimetyloformamid (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 130oC, w atmosferze azotu i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml wody, ekstrahowano eterem dietylowym (4x100 ml) i dichloroetanem (2x100 ml). Części organiczne połączono i osuszono nad siarczanem magnezu. Przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono, stosując Biotage Flash 40L (eluowano układem: od 50:50 heksany/octan etylu do 100% octanu etylu), uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (3,2 g, 46%):
1H NMR (DMSO-d6): 10,0 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26-3,22 (dd, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,10-7,07 (d, 1H), 6,15-5,65 (br m, 2H).
Etap 2
Połączono 6-(4-formylofenoksy)nikotynamid (0,097 g, 4 mmola) w 5 ml metanolu z benzyloaminą (0,4 mmola) i dodano sita molekularne o średnicy porów 3A (1 g). Całość mieszano przez 18 godzin. Do roztworu dodano tetrahydroboran sodu (0,076 g, 2 mmole) i mieszano przez kolejne 18 godzin. Następnie mieszaninę wprowadzono na kolumnę SCX 5 g, początkowo eluowano układem chloroform/metanol 1:1, następnie po elucji układem chloroform/2M roztwór amoniaku w metanolu 1:1 zebrano eluat. Zebrany materiał zaabsorbowano na krzemionce i oczyszczono, stosując układ ISCO® Combiflash 16x (z zastosowaniem kolumienek z krzemionką 10 g i elucji układem rozpuszczalników chloroform/etanol/wodorotlenek amonu 98:2:2 do 90:10:1).
1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 6 H), 7,20 (m, 1H) 7,02-7,08 (m, 3H), 3,67-3,68 (d, 4H). TLC Rf (90:10:1 chloroform/etanol/ wodorotlenek amonu): 0,31.
Poniższe związki zsyntetyzowano podobnym sposobem do przedstawionego w przykładzie 23:
Przykład Nazwa MS (M+) HPLC czas retencji, minuty % czystość
24 6-{4-[(3-trifluorometylo-benzyloamino)metylo]- fenoksy}nikotynamid 364 0,87 99
25 6-{4-[(2-tiofen-2-yloetyloamino)metylo]fenoksy}- nikotynamid 353 0,78 99
26 6-(4-{[2-(3-fluorofenylo)etyloamino]metylo}- fenoksy)nikotynamid 366 0,83 100
27 6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]fenoksy}- nikotynamid 328 5,87 97,2
28 6-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}- nikotynamid 314 5,79 99
29 6-{4-[(2-cykloheksyloetyloamino)metylo]fenoksy}- nikotynamid 354 6,05 96
Poniższe związki zsyntetyzowano podobnym sposobem do przedstawionego w przykładzie 22:
Przykład Nazwa MS (M+) HPLC czas retencji, minuty % czystość
30 4-(4-pentyloaminometylofenoksy)benzamid 351 0,84 95,5
31 4-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}- fenoksy)benzamid 365 6,02 99,8
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 32
6-{4-([2-cyklopentyloetyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
Połączono 6-(4-formylofenoksy)nikotynamid (0,61 g, 2,54 mmola) z 2-cyklopentyloetyloaminą (0,38 g, 3,3 mmola), dodano sita molekularne o średnicy porów 3A (2 g) i 10 ml metanolu. Całość mieszano przez 18 godzin, w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodano tetrahydroboran sodu (0,5 g, 13,2 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny. Przesączono przez Celit, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę (50 ml) i octan etylu (100 ml). Fazę organiczną osuszono (siarczan sodu), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono, stosując układ ISCO® 100 g (eluując układem: chloroform/etanol/wodorotlenek amonu 95:5:,5 do 90:10:1), uzyskując 0,45 g produktu. HPLC, czas retencji: 5,93 minuty (czystość 98,7%), ESMS (M+): 340.
Ogólne metody i związki pośrednie
Ogólna metoda prowadzenia reakcji substytucji nukleofilowej związków aromatycznych
Odpowiedni aldehyd (1 równoważnik), 6-chloronikotynonitryl (1 równoważnik) i K2CO3 (2,5 równoważnika) rozpuszczono w bezwodnym DMF (0,2 M) i ogrzewano w temperaturze około 110°C, w atmosferze azotu przez około 1 godzinę (postęp reakcji monitorowano metodą TLC). Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (w celu ułatwienia odparowania DMF można dodać toluen). Surową mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując układ heksany/octan etylu (4:1) jako eluent.
6-(2-etoksy-4-formylofenoksy)nikotynonitryl
Wydajność 90%.
1HNMR (CHCl3-d3) δ: 9,95 (s, 1H, CHO), 8,37 (dd, 1H, J=7,6, 0,7 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=8,8, 2,6 Hz), 7,50-7,33 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J=8,8, 0,7 Hz), 4,03 (q, 2H, J=7,0 Hz), 1,14 (t, 3H, J=7,0 Hz).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 190,9, 164,9, 151,3, 151,7, 146,8, 142,1, 135,0, 124,8, 123,1, 116,6, 112,0, 111,6, 104,3, 64,4, 14,3.
6-(2,6-dimetylo-4-formylofenoksy)nikotynonitryl
Wydajność 88%.
1H NMR (CHCl3-d3) δ: 9,93 (s, 1H, CHO), 8,37 (dd, 1H, J=2,4, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 7,64 (s, 2H), 7,09 (dd, 1H, J=8,8, 0,7 Hz), 2,14 (s, 6H).
13C NMR (CHCl3-J3)5: 191,3, 164,2, 154,4, 152,2, 142,5, 134,0, 132,0, 130,4, 116,5, 111,1, 104,3, 16,4.
PL 212 616 B1
6-(5-metoksy-4-formylofenoksy)nikotynonitryl
Wydajność 12%.
1H NMR (CHCI3-d3) δ: 10,38 (s, 1H, CHO), 8,44 (dd, 1H, J=2,7, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=2,7, 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J=8,8, 0,7 Hz), 6,78 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
13C NMR (CHCl3-d3) δ: 187,4, 163,7, 162,2, 157,8, 151,0, 141,6, 129,2, 121,5, 115,4, 112,7, 111,5, 104,2, 104,0, 54,9.
Ogólny sposób: substytucja nukleofilowa aromatyczna amidu kwasu 6-chloronikotynowego Roztwór 4-hydroksy-3-metylobenzaldehydu (1,0 równoważnik) w DMF (roztwór 0,2 M) potraktowano K2CO3 (1,5 równoważnika) i dodano amid kwasu 6-chloronikotynowego (1,0 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w piecu mikrofalowym i poddawano działaniu mikrofal w ciągu 5 minut. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę ochłodzono, wylano do H2O i ekstrahowano octanem etylu, po czym połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą i solanką. Po osuszeniu ekstraktów nad siarczanem magnezu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ CHCl3:EtOH 7%:NH4OH 0,7%, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego.
6-(4-formylo-2,5-dimetylofenoksy)nikotynamid
Wydajność 38%.
1H NMR (MeOH-d4) δ: 9,90 (s, 1H, CHO), 8,51 (dd, 1H, J=2,6, 0,7 Hz), 8,25 (dd, 1H, J=8,8, 2,6 Hz), 7,68 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H, J=8,8, 0,7 Hz), 2,14 (s, 6H).
MS (jonizacja przez elektrorozpylanie): 271,0 (M++1).
Ogólny sposób: redukcyjne aminowanie
Mieszaninę aldehydu (1 równoważnik), aminy (1 równoważnik), sit molekularnych o średnicy porów 4Α (10% wagowo) w metanolu (0,1 M) mieszano przez noc, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Następnie dodano NaBH4 (5 równoważników) i całość mieszano przez 3 godziny. Postęp reakcji monitorowano metodą MS z jonizacją przez elektrorozpylanie. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano, pozostałość oczyszczono metodą SCX Iub szybkiej chromatografii, w zależności od przypadku.
Ogólny sposób: hydroliza nitrylu do karboksyamidu
Roztwór odpowiedniego nitrylu (1,0 równoważnik) w DMSO (roztwór 0,2 M) potraktowano K2CO3 (0,5 równoważnika) i 33% H2O2 (1,0-2,0 równoważników) w temperaturze 0°C. Przebieg reakcji monitorowano metodą TLC i, jeśli to było konieczne, dodano kolejną porcję H2O2. Po 12 godzinach, mieszaninę reakcyjną wylano do H2O, ekstrahowano octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto dwukrotnie wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując odpowiedni eluent (typowo chloroform/etanol/NH4OH, 92,3/7/0,7), uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego.
Ogólny sposób: wytwarzanie metanosulfonianu
Do roztworu odpowiedniego związku organicznego (1,0 równoważnik) w THF (0,1 M roztwór) dodano kwas metanosulfonowy (1 równoważnik), uzyskując po oczyszczaniu pożądany sulfonian.
PL 212 616 B1
Pochodne 3-podstawionej piperydyny
Ogólne sposoby
O ile nie określono tego inaczej, reagenty dostępne w handlu stosowano bez dalszego oczyszczania. Zakupione rozpuszczalniki były bezwodne i stosowano je bez dalszego oczyszczania. Wszystkie reakcje wrażliwe na obecność powietrza i wody prowadzono, z wykorzystaniem osuszonej przez 1 ogrzewanie aparatury szklanej w atmosferze azotu. Widma 1H NMR rejestrowano na spektrometrze Varian przy 400 MHz, stosując CD3OD, CDCI3 lub DMSO-d6. Rozdział chromatograficzny z zastosowaniem preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w układzie faz odwróconych (RP-HPLC) prowadzono, stosując kolumnę Kromasil® (50,8 mm x 25 cm), gradient stężeń układu: wodny roztwór kwasu chlorowodorowego:acetonitryl 95:5 > 20:80, 0,03%, oraz przepływ 10 ml/minutę w czasie 70 minut. Analityczną chromatografię cienkowarstwową prowadzono na płytkach Whatman (2,5x7,5 mm) i wywoływano stosując paraanizoaldehyd lub manganian (VII) potasu oraz ogrzewanie. Rozdział chromatograficzny na żelu krzemionkowym prowadzono, stosując gotowe kolumny wypełnione żelem krzemionkowym firmy Biotage (KP-sil, 60A).
P r z y k ł a d 33
6-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]nikotynamid
Etap A: 4-(fenetyloaminometylo)fenol
Rozpuszczono 4-hydroksybenzaldehyd (1,00 g, 8,12 mmola) w metanolu (40,6 ml). Dodano sita molekularne o średnicy porów 3A i fenetyloaminę (1,02 ml, 8,12 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 17 godzin. Następnie dodano NaBH4 (0,341 g, 9,01 mmola). Po pięciu godzinach mieszaninę przesączono i zatężono. Oczyszczono stosując kolumnę SCX 10 g, przemywając metanolem i eluując układem: 2,0 M roztwór NH3 w metanolu, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego: HRMS obliczone dla C15H18NO 228,1338 (M+H)+, znalezione 228,1387, czas 0,74 minuty, MS TOF ES+ 228,1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR = 1,4 minuty, czystość 100%.
Etap B: ester tert-butylowy kwasu (4-hydroksybenzylo)fenetylokarbaminowego
Zawieszono 4-(fenetyloaminometylo)fenol (0,750 g, 3,30 mmola) w dichlorometanie (10 ml). Dodano roztwór (BOC)2O (1,08 g, 4,95 mmola) w dichlorometanie (6,5 ml). Po 19 godzinach zakończono reakcję dodając 1,0 N roztwór NaOH (75 ml). Ekstrahowano dichlorometanem (2x200 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (1x75 ml), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 20-30% octanu etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek (0,570 g, 52,8%): MS ES+ 328,3 (M+H)+, pik podstawowy ES+ 272,1 (M+2H-C(CH3)3)+, ES- 326, 3 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR = 14,7 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
Etap C: amid kwasu 6-chloronikotynowego
Ν
Zawieszono chlorek amonu (1,16 g, 21,6 mmola) w toluenie (10 ml). Ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano 2,0 M roztwór Al(CH3)3 w toluenie (10,8 ml, 21,6 mmola) (patrz Tetrahedron Lett. 1990, 31(14), 1969-1972). Po zakończeniu wydzielania gazu dodano roztwór 6-chloronikotynonitrylu (1,00 g, 7,22 mmola) w toluenie (52 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc, następnie ochłodzono i powoli wylano do zawiesiny żelu krzemionkowego (40 g) w CHCI3 (200 ml). Całość mieszano przez 10 minut, po czym przesączono. Mieszaninę przesączono i warstwę krzemionki przemyto metanolem (2x100 ml). Przesącz zatężono i oczyszczono na kolumnie SCX 10 g, przemywając metanolem i następnie, eluując 2,0 M roztworem NH3 w metanolu, uzyskując tytułowy związek (0,458 g, 40,8%): MS ES+ 155,9 (M+H)+: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR=1,2 minuty, czystość 97,2%.
Etap D: ester tert-butylowy kwasu [(6-chloropirydyn-3-ylo)iminometylo]karbaminowego cr
Zawieszono amid kwasu 6-chloronikotynowego (0,442 g, 2,84 mmola) w THF (28 ml). Dodano roztwór (BOC)2O (0,620 g, 5,68 mmola) w THF (4 ml). Po upływie 16,5 godziny zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując 10-30% roztworem octanu etylu w dichlorometanie, uzyskując tytułowy związek (0,685 g, 94,3%): MS ES+ 256,0 (M+H)+, pik podstawowy ES+ 199,9 (M+2H-C(CH3)3)+, ES- 254,1 (M-H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR=1,5 minuty, czystość 100%.
Etap E: 6-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]nikotynamid
Rozpuszczono ester tert-butylowy kwasu (4-hydroksybenzylo)fenetylokarbaminowego (0,0900 g, 0,275 mmola), ester tert-butylowy kwasu [(6-chloropirydyn-3-ylo)iminometylo]karbaminowego (0,0703 g, 0,275 mmola) i K2CO3 (0,0950 g, 0,687 mmola) w DMF (2,7 ml). Ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Temperaturę zwiększono do 80°C i ogrzewanie kontynuowano przez 22 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono. Do uzyskanego ciała stałego dodano octan etylu, całość mieszano, przesączono i przesącz zatężono. Do ciała stałego dodano dichlorometan (0,50 ml), następnie TFA (0,42 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Oczyszczono metodą szybkiej chromatografii 40, eluując układem: 70% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w octanie etylu. Produkt wprowadzono na kolumnę SCX 5 g. Przemyto metanolem i eluowano 7,0 M roztworem ΝΗ3 w metanolu, uzyskując tytułowy związek (0,0165 g, 17,3%): MS ES+ 347,0 (M+H)+, pik podstawowy ES+ 243,0 (M+2H-CH2CH2C6H5)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR=4,7 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 34
5-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]pirydyno-2-karboksyamid
N
PL 212 616 B1
Etap A: 2-bromo-5-fluoropirydyna
Do trójszyjnej kolby zaopatrzonej we wkraplacz i termometr dodano 48% HBr (44,4 ml) i ochłodzono do temperatury <0°C w łaźni z układem aceton/CO2. Następnie w ciągu 12 minut dodawano 2-amino-5-fluoropirydynę (10 g, 89,2 mmola). Utrzymując temperaturę <0°C, w ciągu 20 minut dodawano Br2 (13,4 ml, 268 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury <-10°C. Następnie w ciągu 1,5 godziny dodawano roztwór NaNO2 (15,5 g, 223 mmole) w wodzie (50 ml). Całość mieszano jeszcze przez 30 minut, po czym w ciągu 30 minut dodawano roztwór NaOH (33,6 g, 838 mmoli) w wodzie (50 ml). Usunięto łaźnię z układem aceton/CO2 i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury 5°C. Roztwór ekstrahowano eterem (3x150 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (1x75 ml) i solanką (1x75 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowoczerwonego ciała stałego (14,1 g, 89,8%): TOF MS EI+ 176,9 (M+H)+, HRMS obliczone dla C5H3NBrF 174,9433, znalezione 174,9438, czas 2,27 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR=7,9 minuty, czystość 100%.
Etap B: 5-fluoropirydyno-2-karboksyamid
Rozpuszczono 2-bromo-5-fluoropirydynę (0,750 g, 4,26 mmola) i CuCN (0,954 g, 10,7 mmola) w DMF (10,7 ml). Całość ogrzewano w temperaturze refluksu w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 100°C. Dodano roztwór FeCl3.6H2O (0,654 g) w 10% roztworze HCl (30 ml) i mieszano przez 15,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 80°C i przesączono. Dodano 1,0 N roztwór NaOH, do uzyskania odczynu zasadowego mieszaniny i ekstrahowano dichlorometanem (3x200 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (1x75 ml), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,186 g, 31,2%): TOF MS EI+ 140,0 (M)+, pik podstawowy EJ+ 97,0 (M-CONH)+, HRMS obliczone dla C6H5N2OF 140,0386, znalezione 140,0378, czas 3,40 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR=7,5 minuty, czystość 100%.
Etap C: ester tert-butylowy kwasu [4-(6-karbamoilopirydyn-3-yloksy)benzylo]fenetylokarbaminowego
Rozpuszczono ester tert-butylowy kwasu (4-hydroksybenzylo)fenetylokarbaminowego (0,0915 g, 0,279 mola) w DMF (0,090 ml). Dodano NaH (80% w oleju mineralnym) (0,0092 g, 0,307 mmola). Całość mieszano przez 30 minut, po czym dodano 5-fluoropirydyno-2-karboksyamid (0,0391 g, 0,279 mmola). Całość ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na kolumnę 40 do szybkiej chromatografii i eluowano układem: 35% octanu etylu, 3% 2,0 M roztworu ΝΗ3 w metanolu i 62% heksanów, uzyskując tytułowy związek (0,103 g, 82,4%): MS ES+ 448,5 (M+H)+, pik podstawowy ES+ 392,3 (Μ+2Η-Ο(ΟΗ3)3); HRLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut, 95% przez 19,01-25 minut], tR=19,5 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
Etap D: 5-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]pirydyno-2-karboksyamid
Rozpuszczono ester tert-butylowy kwasu; [4-(6-karbamoilopirydyn-3-yloksy)benzylo]fenetylokarbaminowego (0,0979 g, 0,219 mmola) w dichlorometanie (2,2 ml). Następnie dodano TFA (2,2 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na kolumnę SCX, przemyto metanolem i 33% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w metanolu. Eluowano 66% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w metanolu, uzyskując tytułowy związek (0,744 g, 97,9%): TOF MS ES+ 348,2 (M+H)+, pik podstawowy ES+ 227,1 (M-NHCH2CH2C6H5)+, HRMS obliczone dla C21H22N3O2 348,1712 (M+H)+, znalezione 348,1700, czas 0,33 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), roztwór acetonitrylu w wodzie, zawierający 0,01% stężonego HCl, przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=9,0 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 35
5-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]pirazyno-2-karboksyamid
Etap A: 5-chloropirazyno-2-karboksyamid
Zawieszono chlorek amonu (0,465 g, 8,69 mmola) w toluenie (14 ml). Ochłodzono do temperatury 0°C i powoli dodano 2,0 M Al(CH3)3 w toluenie (4,3 ml, 8,69 mmola). Po zakończeniu wydzielania gazu, dodawano ester metylowy kwasu 5-chloropirazyno-2-karboksylowego (0,500 g, 2,89 mmola). Ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie powoli wylano do zawiesiny żelu krzemionkowego (10 g) w CHCl3 (50 ml). Całość mieszano przez 10 minut, po czym przesączono. Warstwę krzemionki przemyto metanolem (2x100 ml) i zatężono. Uzyskane ciało stałe rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą (30 ml) i solanką (40 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując 50% roztworem octanu etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek (0,155 g, 34,0%): TOF MS EI+ 157,0 (M+), HRMS obliczone dla C5H4N3OCl 157,0043 (M+H)+, znalezione 157,0047, czas 4,19 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut, tR=7,1 minuty, czystość 100%.
Etap B: ester tert-butylowy kwasu [4-(5-karbamoilopirazyn-2-yloksy)benzylo]fenetylokarbaminowego
Rozpuszczono 5-chloropirazyno-2-karboksyamid (0,0527 g, 0,334 mmola), ester tert-butylowy kwasu (4-hydroksybenzylo)fenetylokarbaminowego (przykład 33, etap B) (0,110 g, 0,334 mmola) i K2CO3 (0,116 g, 0,836 mmola) w DMF (0,80 ml). Ogrzewano w temperaturze 140°C w ciągu 21,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując 50% roztworem octanu etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek (0,019 g, 12,7%): MS ES+ 448,8 (M+H)+, pik podstawowy MS ES+ 392,8 (M-C(CH3)3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 30-99% przez 19 minut], tR=14,8 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
Etap C: 5-[4-(fenetyloaminometylo)fenoksy]pirazyno-2-karboksyamid
Rozpuszczono ester tert-butylowy kwasu [4-(5-karbamoilopirazyn-2-yloksy)benzylo]fenetylokarbaminowego (0,015 g, 0,0334 mmola) w dichlorometanie (1 ml). Dodano TFA (1 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin. Mieszaninę wprowadzono bezpośrednio na kolumnę SCX (5 g). Kolumnę przemyto metanolem, następnie eluowano 2,0 M roztworem NH3 w metanolu, uzyskując tytułowy związek (11,5 mg, 98%): MS ES+ 348,9 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 :mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=9,4 minuty, czystość 98,4%.
P r z y k ł a d 36
5-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirydyno-2-karboksyamid
Etap A: 5-fluoropirydyno-2-karboksylan etylu
Do wytrząsarki firmy Parr dodano 2-bromo-5-fluoropirydynę (przykład 34, etap A) (7,00 g, 39,8 mmola), NaOAc (13,1 g, 159 mmoli), etanol absolutny (100 ml) oraz kompleks [1,1-bis(difenylofosfino)ferroceno]dichloropallad (II):dichlorometan (1,62 g, 1,99 mmola). Naczynie reakcyjne wypełniono CO pod ciśnieniem 50 psi. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu 18,25 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono i przesączono przez warstwę Celit®. Warstwę przemyto octanem etylu, następnie przesącz zatężono. Produkt oczyszczone metodą szybkiej chromatografii, eluując 25% roztworem octanu etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek (4,62 g, 68,6%): MS ES+ 169,9 (M+H)+, pik podstawowy MS ES+ 141,8 (M+H+CH2CH3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=10,3 minuty, czystość 97,0%.
Etap B: kwas 5-fluoropirydyno-2-karboksylowy
Rozpuszczono 5-fluoropirydyno-2-karboksylan etylu (4,60 g, 27,2 mmola) w THF (34 ml) i metanolu (34 ml).
Dodano 1,0 N roztwór NaOH (32,6, 32,6 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Następnie dodano 1,0 N roztwór HCl (32,6 ml), zmieszano i zatężono. Ciało stałe rozpuszczono w układzie: 20% metanolu, 3% AcOH i 77% dichlorometanu i przesączono przez warstwę krzemionki. Warstwę przemywano powyżej wyszczególnionym rozpuszczalnikiem, do wymycia całego produktu, uzyskując tytułowy związek (3,8 g, 100%): MS ES+ 142,03 (M+H)+,HRMS obliczone dla C6H5NO2F 142,0304 (M+H)+, znalezione 142,0306, czas 0,46 minuty, 0,51; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=6,3 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
Etap C1: 5-fluoropirydyno-2-karboksyamid
Ν
Rozpuszczono kwas 5-fluoropirydyno-2-karboksylowy (3,82 g, 27,1 mmola) w THF (67,7 ml). Dodano N-hydroksysukcynoimid (3,43 g, 29,8 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,71 g, 29,8 mmola). Dodano DMF (15 ml) w celu rozpuszczenia powstałej żywicy. Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano chlorek amonu (2,17 g, 40,6 mmola). Przez pięć minut przez mieszaninę przepuszczano gazowy amoniak. Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i całość mieszano przez noc, po czym zatężono. Ciało stałe rozpuszczono w wodzie (150 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x225 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 25% octanu etylu, 1% (2,0 M roztwór NHb w metanolu) i 74% dichlorometanu, uzyskując tytułowy związek (3,06 g, 80,7%): TOF MS EI+ 140,0 (M)+, TOF MS EI+ 97,0 (M+H-CONH2)+, HRMS obliczone dla C6H5N2OF 140,0386, znalezione 140,0394, czas 3,4 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (153x4,8 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=7,1 minuty, czystość 100%.
Etap C2: 4-[1,3]dioksolan-2-ylofenol
4-hydroksybenzaldehyd (1,23 g, 10,1 mmola), imidazol (1,37 g, 20,2 mmola; i chlorotriizopropylosilan (2,60 ml, 12,1 mmola) zmieszano w DMF (10 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję zakończono, dodając nasycony wodny roztwór NH4CI (50 ml) i ekstrahowano EtOAc (3x100 ml). Warstwy organiczne przemyto H2O i solanką (po 50 ml każdy). Warstwy organiczne połączono, osuszono MqSO4, zatężono i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 2,5% Et2O/heksany, uzyskując 4-triizopropylosililoksybenzaldehyd (2,78 g, 99%).
Mieszaninę aldehydu (2,1033 g, 7,55 mmola), p-TsOH.H2O (14,4 mg, 0,076 mmola) i glikolu etylenowego (4,2 ml, 75,5 mmola) w benzenie (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, usuwając azeotropowo wytworzoną H2O. Mieszaninę ochłodzono i przemyto 10% K2CO3 (2x50 ml) i solanką zawierającą 10% K2CO3 (50 ml). Popłuczyny wodne ekstrahowano benzenem i Et2O (po 100 ml każdy). Połączone warstwy organiczne zatężono i osuszono nad Na2SO4, uzyskując (4-[1,3]dioksolan-2-ylofenoksy)triizopropylosilan.
Produkt rozpuszczono w THF (70 ml) i poddawano reakcji z 1,0 M roztworem fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF) w THF (8,0 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę zatężono, pozostałość rozpuszczono w Et2O (100 ml) i przemyto H2O (2x50 ml) oraz solanką (50 ml). Popłuczyny wodne ekstrahowano (2x100 ml). Warstwy organiczne połączono, osuszono nad MgSO4, zatężono i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 20-30% EtOAc/heksany, uzyskując tytułowy związek (0,9799 g, 78%): HRMS obliczone dla C9H10O3 166,0630 (M)+, znalezione 166,0648, czas 4,69 minuty; IR (cm-1) 3278 (OH); wartości obliczone dla C9H10O3.0,6H2O: C-61,08; H-6,38. Znalezione: C-61,21; H-6,58.
W podobny sposób wytworzono poniższe 2-(podstawione)-4-[1,3]dioksolan-2-ylofenole:
2-chloro-4-[1,3]dioksolan-2-ylofenol: HRMS EI+ obliczone dla C9H9O3Cl 156,00 (M-C2H4O)+, znalezione 156,00, czas 4,69 minuty.
4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenol: HRMS obliczone dla C9H9O3F 184,0536 (M)+, znalezione 184,0525, czas 4,24 minuty; IR (cm-1) 3573 (OH).
4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metoksyfenol: HRMS obliczone dla C10H12O4 196,0736 (M)+, znalezione 196,0727, czas 5,02 minuty; IR (cm-1) 3497 (OH)
PL 212 616 B1
4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenol: HRMS obliczone dla C10H12O3 180,0786 (M)+, znalezione 180,0785, czas 4,97 minuty; IR (cm-1) 3409 (OH)
4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-etoksyfenol: HRMS obliczone C11H14O4 dla 210, 0892 (M)+, znalezione 210,0886, czas 5,20 minuty; IR (cm-1) 3400 (OH).
Etap D: 5-(4-formylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid
Rozpuszczono 4-[1,3]dioksolan-2-ylofenol (etap C2, 0,471 g, 2,85 mmola) w DMF (89,5 ml). Dodano NaH (80% w oleju mineralnym) (0,128 g, 4,28 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez około godzinę, po czym dodano 5-fluoropirydyno-2-karboksyamid (0,400 g, 2,85 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4,5 godziny i zatężono do suchej masy, uzyskując 5-(4-[1,3]dioksoIan-2-ylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid.
Rozpuszczono wytworzony acetal w 88% roztworze kwasu mrówkowego (9,5 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez około 3 godziny i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując 35% roztworem octanu etylu w dichlorometanie, uzyskując tytułowy związek (0,744 g): MS ES+ 242,8 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=11,0 minuty, czystość 89,1%.
Etap E: 5-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirydyno-2-karboksyamid
Zawieszono 5-(4-formylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid (0,0271 g, 0,112 mmola) w metanolu (2,1 ml). Dodano 4-fluorofenetyloaminę (0,015 ml, 0,112 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano NaBH4 (w niewielkim nadmiarze) i mieszano przez dodatkowe 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na kolumnę SCX 5 g. Kolumnę przemyto metanolem i eluowano 2,0 M roztworem ΝΗ3 w metanolu. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 70% octanu etylu, 5% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) i 25% heksany, uzyskując tytułowy związek (0,0370 g, 90,5%): TOF MS ES+ 366,2 (M+H)+, pik podstawowy TOF MS ES+ 227,1 (M-NHCH2CH2C6H4F)+, HRMS obliczone dla C21H21N3O2F 366,1618 (M+H)+, znalezione 366,1621, czas 0,42 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μη), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=10,2 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 37
Metanosulfonian 5-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirydyno-2-karboksyamidu
Zawieszono 5-(4-formylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid 0,0429 g, 0,160 mmola) w metanolu (1,5 ml). Dodano izoamyloaminę (0,0185 ml, 0,112 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano NaBH4 (w niewielkim nadmiarze) i mieszano przez dodatkowe 3 godziny, po czym przesączono. Do przesączu dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3x50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii,
PL 212 616 B1 eluując układem: 5% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu), 70% octanu etylu i 25% heksanów, uzyskując tytułowy związek w postaci wolnej zasady (0,0323 g). Produkt ponownie rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano 1,27 M roztwór metanosulfonianu w THF (0,0298 ml), uzyskując tytułowy związek (0,039 g, 64,6%): MS ES+ 314,0 (M+H)+, pik podstawowy MS ES+ 226,9 (M-NHCH2CH2-CH(CH3)2)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=9,3 minuty, czystość 96,0%.
P r z y k ł a d 38
Metanosulfonian 5-{2-fluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirydyno-2-karboksyamidu
Etap A: 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid
Rozpuszczono 4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenol (przykład 36, etap C2) (0,400 g, 2,14 mmola), 5-fluoropirydyno-2-karboksyamid (przykład 36, etap C) (0,299 g, 2,14 mmola) i K2CO3 (0,514 g, 2,85 mmola) w DMF (5,3 ml). Ogrzewano w temperaturze 100oC przez noc i zatężono do suchej masy. Czarną substancję smolistą rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego. Przemyto warstwę octanem etylu (3x150 ml) i przesącz zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 30-35% octanu etylu w dichlorometanie, do wymycia z kolumny 5-fluoropirydyno-2-karboksyamidu. Następnie eluowano 100% octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,317 g, 48,8%): MS ES+ 305,0 (M+H)+; TLC [żel krzemionkowy 60 F254, 30% octanu etylu w dichlorometanie] Rf=0,16.
Etap B: 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid
Rozpuszczono 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid (0,316 g, 1,04 mmola) w 88% roztworze kwasu mrówkowego (5,2 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,25 godziny, po czym rozcieńczono wodą. Następnie mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2x50 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (1x25 ml), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,269 g, 99,6%): TOF MS ES+ 261,1 (M+H)+, HRMS obliczone dla C13H10N2O3F 261,0675 (M+H)+, znalezione 261,0682, czas 0,37 minuty; HPLC [YMCPack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciąga 23 minut], tR=9,0 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
Etap C: metanosulfonian 5-{2-fluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirydyno-2-karboksyamidu
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 37, stosując 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid (0,0326 g, 0,125 mmola; i izoamyloaminę (0,0145 ml, 0,125 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,0412 g, 69%): TOF MS ES+ 332,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C18H23N3O2F 332,1774 (M+H)+, znaleziono 332,1787, czas 0,39 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=6,7 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 39
Metanosulfonian 5-{2-metylo-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirazyno-2-karboksyamidu
Etap A: 5-chloropirazyno-2-karbonitryl
Rozpuszczono 5-chloropirazyno-2-karboksyamid (przykład 37, etap A) (0,0878 g, 0,557 mmola) w POCl3 (5,6 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 35 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Ciemny olej rozpuszczone w nasyconym wodnym roztworze NaHCO3 (15 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2x25 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (1x15 ml), osuszone nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybciej chromatografii, eluując 10% roztworem octanu etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek (0,0498 g, 64,0%): GC/MS, MS ES+ 139 (M)+, czas 10,6 minuty, % z całkowitych 100%; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=8,2 minuty, czystość 100%.
Etap B: 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenoksy)pirazyno-2-karbonitryl
Rozpuszczono 4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenol (przykład 36, etap C2) (0,288 g, 2,06 mmola), 5-chloropirazyno-2-karbonitryl (0,372 g, 2,06 mmola) i K2CO3 (0,428 g, 3,10 mmola) w DME (13,8 ml). Ogrzewano w temperaturze 100°C przez 45 minut. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 80°C i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 (2x25 ml) i solanką (1x25 ml). Osuszono nad Na2CO3, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, elnując 30% roztworem octanu etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek (0,560 g, 95,58%): TLC [żel krzemionkowy 60 p254, 30% octanu etylu w heksanach] Rf=0,52.
PL 212 616 B1
Etap C: 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Ή
Rozpuszczono 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (0,082 g, 0,305 mmola) i K2CO3 (0,020 g, 0,152 mmola) w DMSO (3,0 ml). Dodano 30% H2O2 (0,090 ml, 0,792 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym reakcję zakończono dodając wodę (10 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (1x10 mi), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując 40% roztworem octanu etylu w dichlorometanie, uzyskując tytułowy związek (0,063 g, 68,6%): MS ES+ 302,0 (M+H)+; TLC [żel krzemionkowy 60 F254, 40% octanu etylu w dichlorometanie] Rf=0,17.
Etap D: 5-(4-formylo-2-metylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Ν
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 38 etap B, w reakcji 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-metylotenoksy)pirazyno-2-karboksyamidu (0,055 g, 0,183 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,047 g, 100%): HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=8,6 minuty, czystość 100%; TLC [żel krzemionkowy 60 F254, 30% octanu etylu w dichlorometanie] Rf =0,22.
Etap E: metanosulfonian 5-{2-metylo-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirazyno-2-karboksyamidu 'Ν
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 37, w reakcji 5-(4-formylo-2-metylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamidu (0,0441 g, 0,171 mmola) i izoamyloaminy (0,020 ml, 0,171 mmola), uzyskując tytułowy związek (0, 0563 g, 77,5%): TOF MS ES+ 329, 2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C18H25N4O2 329, 1978 (M+H)+ znalezione 329,1985, czas 0,39 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=6,4 minuty, czystość 94,1%.
P r z y k ł a d 40
5-(2-fluoro-4-pentyloaminometylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid
W fiolce zmieszano 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirydyno-2-karboksyamid (przykład 38, etap B) (0,040 g, 0,154 mmola), amyloaminę (0,0139 g, 0,154 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Dodano metanol (1,5 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc. Następnie dodano NaBH4
PL 212 616 B1 (w nadmiarze, w dwóch porcjach) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę wprowadzono bezpośrednio na kolumnę SCX 5 g. Przemyto metanolem (10 ml), następnie eluowano 2,0 M roztworem ΝΗ3 w metanolu. Oczyszczono wprowadzając produkt na 5 g nabój, następnie na kolumnę ISCO® 10 g, eluując układem: 50% octanu etylu, 5% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) i 45% heksanów, uzyskując tytułowy związek (0,0387 g, 76,0%): TOF MS ES+ 332,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C18H23N3O2F 332,1774 (M+H)+, znalezione 332,1765, czas 0,39 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=6,9 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 41
6-{2-metoksy-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
Rozpuszczono wanilinę (1,0 g, 6,57 mmola), 6-chloronikotynonitryl (0,911 g, 6,57 mmola) i K2CO3 (1,36 g, 9,86 mmola) w DMF (16,4 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym reakcję zakończono dodając wodę (75 ml). Ekstrahowano dichlorometanem (2x150 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (1x75 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek (1,65 g, 98,8%): TOF MS ES+ 255,1 (M+H)+, HRMS obliczone dla C14H11N2O3 255,0770 (M+H)+, znalezione 255,0776, czas 0,38 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=12,2 minuty, czystość 100%.
Etap B: 6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynamid
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 39 etap C, stosując
6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynonitryl (1,53 g, 6,00 mmola), uzyskując tytułowy związek (1,59 g, 97,5%): MS ES+ 273,0 (M+H)+, MS ES+ 271,1 (M+H)-; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm.,
S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=7,2 minuty, czystość 98,6%.
Etap C: 6-{2-metoksy-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
PL 212 616 B1
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 40, w reakcji 6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynamidu (0,0423 g, 0,155 mmola) i izoamyloaminy (0,020 g, 0,171 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,0162 g, 30,3%): TOF MS ES+ 344,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C19H26N3O3 344,1974 (M+H)+, znalezione 344,1949, czas 0,39 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1%. TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=5,9 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 42
6-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)nikotynamid
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 40, w reakcji 6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynamidu (przykład 41, etap B), (0,050 g, 0,184 mmola) i amyloaminy (0,016 g, 0,184 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,0426 g. 67,3%) TOF MS ES+ 344,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C19H26N3O3 344,1974 (M+H)+, znalezione 344,1963, czas 0,41 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=6,1 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 43
6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylol-2-metoksyfenoksy}nikotynamid
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 40, stosują 6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynamid (przykład 41, etap B) (0,050 g, 0,184 mmola) i 3,3-dimetylobutyloaminę (0,0186 g, 0,184 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,0205 g, 31,3%): TOF MS ES+
358,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C20H28N3O3 358,2131 (M+H)+, znalezione 358,2131, czas 0,41 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/mmutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=6,8 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 44
6-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 40, w reakcji 6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynamidu (przykład 41, etap B) (0,050 g, 0,184 mmola) i 2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloaminy (0,0237 g, 0,184 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,0545 g, 77,0%): TOF MS ES+ 386,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C21H28N3O3 386,2080 (M+H)+, znalezione 386,2076, czas 0,39 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 9150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=4,3 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 45
6-(4-{[2-(2-fluorofenylo)etyloamino]metylo}-2-metoksyfenoksy)nikotynamid
Ν
Związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 40, w reakcji 6-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)nikotynamidu (przykład 41, etap B) (0,050 g, 0,184 mmola; i 2-fluorofenetyloaminy (0,0256 g, 0,184 mmola), uzyskując tytułowy związek (0,0615 g, 84,7%): TOF MS ES+
396,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C22H23N3O3F 396,1723 (M+H)+, znalezione 396,1722, 0,39 minuty; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 20-99% w ciągu 23 minut], tR=6,8 minuty, czystość 98,9%.
P r z y k ł a d 46
5-(2-metylo-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
W fiolce umieszczone 5-(4-formylo-2-metylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 39, etap D) (0,200 g, 0,777 mmola), 2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloaminę (0,100 g, 0,777 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Dodano metanol (3,8 ml) zatkano i całość mieszano przez noc. Dodano NaBH4 (w nadmiarze, w dwóch porcjach) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wstępnie przygotowaną kolumnę ISCO® 5 g. Kolumnę suszono w piecu próżniowym w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono na kolumnie ISCO® 10 g, stosując 2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu, octan etylu i heksany. Po zatężeniu, produkt rozpuszczono w CH2CI2 (25 ml) i przemyto 1,0 N roztworem NaOH (2x10 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,121 g, 42,0%): MS ES+ 371,1 (M+H)+, pik podstawowy 242,0 (M-C7H14NO)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150,x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=7,9 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 47
Metanosulfonian 6-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamidu
Rozpuszczono 6-(2-metoksy-4-{(2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid (przykład 44) (0,612, 1,59 mmola) w THF (4 ml) i kilku kroplach metanolu, uzyskując klarowny roztwór. Dodane 1,27 M kwas metanosulfonowy (1,25 ml, 1,59 mmola) w THF. Całość mieszano przez 10 minut, następnie zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,749 g, około 100%): TOF MS ES+
386,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C21H28N3O4, 386,2080 (M+H)+, znalezione 386,2083, czas 0,62 minuty; HPLC [Waters XTerraTM MS C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 15 minut], tR=6,6 minuty, czystość 100%.
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 48
Metanosulfonian 6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-metoksyfenoksy}nikotynamidu
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 47, stosując 6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-metoksyfenoksy}nikotynanid (przykład 43).
P r z y k ł a d 48A
Metanosulfonian 6-{2-metoksy-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamidu
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 47, stosując 6-{2-metoksy-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid (przykład 41, etap C).
P r z y k ł a d 49
6-(2-fenetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-yloksy)nikotynamid
Etap A: 7-metoksy-2,3,4,5,-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on
Rozpuszczono 4-hydroksytetralon (50 g, 284 mmoli) w kwasie metanosulfonowym (400 ml) i ochłodzono do temperatury 2°C w łaźni lodowej. Dodano azydek sodu (24 g, 369 mmoli) w 3-gramowych porcjach w ciągu 3 godzin, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Zimny roztwór mieszano jeszcze przez jedną godzinę, po czym usuwając łaźnię lodową pozostawiono do stopniowego ogrzania w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez 16 godzin. Następnie mieszaninę wylano do 3 l pokruszonego lodu i dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH o wartości 8. Dodano EtOAc (4 I) i ekstrahowano 3 razy. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując białe ciało stałe. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie Biotage® 75 S (eluent 10:1 heksan/EtOAc), uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego 27,3 g, 50% wydajności teoretycznej).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,90 (br t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,89 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,83 (m, 2H).
PL 212 616 B1
Etap B: 7-metoksy-2,3,4,5,5-tetrahydrobenzo[c]azepina
W atmosferze azotu do THF (50 ml) dodano 7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on wytworzony w powyższym etapie A (10 g, 53 mmole). Całość mieszano, ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni lodowej i dodano kroplami kompleks boran-THF (156 ml, 1,0 M w THF, 156 mmoli). Po zakończeniu dodawania, ogrzewano roztwór w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Reakcję zakończono dodając 1,0 N roztwór HCl. pH roztworu uregulowano do 9 stosując 1,0 N roztwór NaOH i dodano 300 ml EtOAc. Ekstrahowano roztwór, warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, i zatężono uzyskując żółty olej. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie Biotage® 75 S (10% MeOH/DCM), z uzyskaniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (4,2 g, 45% wydajność teoretycznej) 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,00 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). MS (El) 178,2 m/z (M+1)
Etap C: bromowodorek 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-olu
Produkt wytworzony w powyższym etapie B (4,2 g, 22 mmole) rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml) i dodano BBr3 (67 mmoli, 6,4 ml) w CH2CI2 (20 ml) w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze -70°C przez 2 godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Klarowny roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i ostrożnie dodano metanol (15 ml). Roztwór zatężono, uzyskując brunatne ciało stałe, które rozpuszczono w metanolu (50 ml) i dodano CH2CI2 (40 ml). Roztwór zatężono do połowy objętości i dodano heksany (40 ml). Zatężono ponownie do połowy objętości i dodano EtOAc (20 ml). Zatężono do objętości 20 ml i przesączono, uzyskując białe ziarniste ciało stałe (4,2 g, 45% wydajności teoretycznej):
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,70 (br, 2H), 7,19 (d, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
MS (ES) 164,1 m/z (M+1).
Analiza elementarna:
obliczone C 49,19, H 5,78, N 5,55;
znalezione: C 49,43, H 5,78, N 5,55.
Etap D: N-tert-butoksykarbonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-ol
Zmieszano produkt wytworzony w powyższym etapie C (6,50 g, 26 mmoli) z CH2CI2 (100 ml), uzyskując zawiesinę. Dodano trietyloaminę (79 mmol) i zawiesinę ochłodzono do temperatury 5°C w łaźni lodowej. Diwęglan di-tert-butylu rozpuszczono w CH2Cl2 (20 ml) i dodano kroplami do roztworu. Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny. Roztwór zatężono, uzyskując brunatne ciało stałe. Dodano 40 ml roztworu 1:1 CH2Cl2/EtOAc i przesączono. Przesącz zatężono, uzyskując brunatny olej i oczyszczono metodą chromatografii (20% EtOAc/heksany), z uzyskaniem białego ciała stałego (6,3 g, 90% wydajności teoretycznej):
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,52 (br m, 2H), 2,72 (br m, 2H), 1,59 (br m, 2H), 1,33 (s, 9H).
PL 212 616 B1 13C NMR (DMSO-d6) δ 156,24, 142,99, 129,41, 116,41, 111,57, 78,29, 50,95, 49,57, 34,58,
28,02.
Wartości obliczone dla C15H21NO3: C-68,42; H-8,34; N-5,32. Znalezione: C-68,54; H-8,15; N-5,24. Etap E: 6-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-yloksy)nikotynamid
Dodano 80% NaH w oleju mineralnym (28,3 mg, 0,94 mmola) do roztworu benzazepinolu według etapu D (124,3 mg, 0,47 mmola) w bezwodnym DMF (2,0 ml) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie jednorazowo dodano amid kwasu 6-chloronikotynowego (147,8 mg, 0,94 mmola), całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Reakcję zakończono dodając wodę i zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując 40% roztworem CH2CI2 w EtOAc.
Rozpuszczono powyższy produkt w CH2CI2 (2,5 ml) i poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym (2,5 ml) w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Mieszaninę zatężono i oczyszczono na kolumnie SCX, przemywając metanolem, następnie eluowano 2,0 M roztworem ΝΗ3 w MeOH, uzyskując tytułowy związek (109,3 mg, 82% w 2 etapach): MS ES+ 284,0 (M-H)+; HRLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm., S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=6,99 minuty, czystość 100%.
Etap F: 6-(2-fenetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-yloksy)nikotynamid
Zmieszano 6-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[c]azepin-7-yloksy)nikotynamid (etap E, 112,9 mg, 0,40 mmola), K2CO3 (110,1 mg, 0,80 mmola) i bromek fenetylu (82 pi, 0,60 mmola) w DMF (2,0 ml). Całość ogrzewano w temperaturze 70-80°C przez noc. Następnie usunięto DMF destylując azeotropowo z ksylenami. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując układem: 75:19:6 EtOAc/CH2Cl2/2,0 M roztwór ΝΗ3 w MeOH, po czym układem: 60:30:10 EtOAc/heksany/2,0 M roztwór NH3 w MeOH. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii w układzie faz odwróconych, eluując układem: 0-99% 0,1% TFA/acetonitryl i 0,1% TFA/woda, uzyskując tytułowy związek (44,9 mg, 27% wytworzonego w powyższym, etapie D): MS ES+ 284,0 (M-H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% przez 19 minut], tR=9,85 minuty, czystość 100%; wartości obliczone dla C24H25N3O3.0,1H2O.0,1 MeOH: C-73,75; H-6,57; N-10,71. Znalezione: C-73,45; H-6,62; N-10,72.
Związki pośrednie stosowane w wytwarzaniu związków według przykładów 50-53
Związek pośredni 1
3-chloro-4-hydroksybenzaldehyd (2 g, 12,8 mmola), nitrometan (4,68 g, 76,6 mmola) i octan amonu (3,93 g, 51,1 mmola) rozpuszczono w 20 ml kwasu octowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C. Po 3,5 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto solanką. Osuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując heksany:dichlorometan:EtOAc w stosunku 60:35:5, z uzyskaniem 1,26 g (49%) tytułowego związku 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,90 (d, m, J=13,6 Hz), 7,55 (d, mJ=1,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,41 (d, 1H J=8,3 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,3 Hz), 5,92 (s, 1H),
Związek pośredni 2
PL 212 616 B1
Do roztworu glinowodorku litu (0,325 g, 8,55 mmola) w 30 ml THF w temperaturze 0°C dodano trichlorek glina (1,14 g, 8,55 mmola). Po 5 minutach kroplami dodano roztwór związku pośredniego 1 (0,57 g, 2,85 mmola) w 15 ml THF i całość mieszano przez 18 godzin. Następnie dodano 100 ml wody i 10 ml 5N roztworu HCL i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano układem: n-butanol:toluen 3:1. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczono z zastosowaniem chromatografii jonowymiennej SCX, uzyskując 335 mg (68%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1), 1H-NMR (DMSO, 400 MHz): 7,14 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 2,86 (d, 1H, J=7,48, 7,05 Hz), 2,69 (t, 1H, J=7,48, 7,05 Hz), 2,59,(d, 1H, J=7,48, 7,05 Hz), 2,50 (d, 1H, J=7,48, 7,05 Hz).
Związek pośredni 3
Do roztworu związku pośredniego 2 (400 mg, 2,32 mmola) w 15 ml THF dodano diwęglan di-tert-butylu (557 mg, 2,56 mmola) i wodorowęglan sodu (234 mg, 2,79 mmola) Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy EtOAc i solankę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 1M roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Następnie mieszaninę osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5-10% roztwór EtOAc w dichlorometanie, uzyskując 430 mg (68%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1-Boc grupa), 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,14 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6,99 (dd, 1H, J=8,3, 1,9 Hz), 6,94 (d, 1H, J=7,8 Hz), 3,32 (m, 2H), 2,70 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,43(s, 9H).
Związek pośredni 4
Mieszaninę roztworu związk pośredniego 3 (700 mg, 2,57 mmola), 6-chloronikotynonitrylu (392 mg, 2,83 mmola) i wodorku sodu (113 mg, 2,83 mmola) mieszano przez 18 godzin.
Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0-10% roztwór octanu etylu w dichlorometanie, uzyskując 895 mg (93%) tytułowego związku. MS (APCI): (Μ’+1-Boc grupa) 274, 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,42 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 7,32 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,08-7,25 (m, 3H), 4,61(bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=6,84 Hz), 1,43 (s, 9H).
Związek pośredni 5
Do roztworu związku pośredniego 4 (875 mg, 2,34 mmola) w DMSO dodane węglan potasu (161 mg, 1,17 mmola), następnie 30% roztwór nadtlenku wodoru (10 ml) i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, po czym osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując 827 mg (90%) tytułowego związku.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,55-(bs, 1H), 8,21 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,32 (bs, 1H), 7,16 (bs, 2H), 7,04 (d, 1H J=8,8 Hz), 4,63 (bs, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=6,84Hz), 1,44 (s, 9H).
PL 212 616 B1
Związek pośredni 6
Roztwór związku pośredniego 5 (827 mg, 2,11 mmola) w 25% roztworze TFA w chlorku metylenu mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczono, stosując metodę chromatografii jonowymiennej SCX, uzyskując 587 mg (95%) tytułowego związku. MS (APCI): (M+H)+ 292.
1H-NMR (CDCI3 z MeOH (d-4), 400 MHz): 8,49 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=8,3, 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,11 (m, 2H), 8,96 (d, 1H, J=8,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,72 (t, 2H, J=6,8 Hz).
P r z y k ł a d 50
6-[4-(2-benzyloaminoetylo)-2-chlorofenoksy]nikotynamid
Związek pośredni 6 (100 mg, 0,342 mmola) i benzaldehyd (435 mg, 0,411 mmola) rozpuszczono w 5 ml metanolu i mieszano przez 18 godzin. Następnie do mieszaniny dodano NaBH4 (29,4 mg, ,68 mmola) i reakcję prowadzono jeszcze przez 4 godziny. NaBH4 zobojętniono kilkoma kroplami kwasu octowego i w celu oczyszczania, mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na 2 g kolumnę SCX, uzyskując 103 mg (79%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1, M++3) 382, 334.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,53 (d, 1H, J=2,44 Hz), 8,19 (dd, 1H, J=8, 3, 2,4 Hz), 7,29-7,33 (m, 6H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J=8,3 Hz), 3,83 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,83 (m, 2H).
Czystość HPLC: 94%, czas retencji HPLC: 1,745 minuty.
Sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 50, wytworzono następujące związki.
Przykład Nazwa Masa NMR/MS/LC/MS
51 6-{2-chloro-4-[2-(2-metylo- benzyloamino)etylo]fenoksy}- nikotynamid 395 (APCI): (M++1, M++3) 396, 398 Ή -NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,53 (d, 1H, J=2,4 4Hz), 8,19 (dd, 1H, J=8,3, 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J=1,9 5 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 5H), 7,03 (d, 1H, J-7,8 Hz), 3,80 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J=6,8 4 Hz), 2,84 (t, 2H, J= 6,8 4 Hz ), 2,32 (s, 3H). Czystość HPLC: 94,6%. Czas retencji HPLC: 1,842 minuty.
52 6-{2-chloro-4-[2-(3-fluoro- benzyloamino)etylo]fenoksy)- nikotynamid 399 (APCI): (M++1, M++3) 400, 402 1H-NMR (CDCI3 z D4 MeOH, MeOH, 400 MHz): 8,49 (d, 1H, J-2,44Hz), 8,17 (dd, 1H, 1=8,3,2,4 Hz), 6,90 -7,25 (m, 8H), 3,75 (s, 2H), 2,76-2,84 (m, 4H). Czystość HPLC: 93,8%. Czas retencji HPLC: 1,799 minuty.
53 6-{2-chloro-4-[2-(3-chloro- benzyloamino)etyko]feno- ksy}nikotynamid 416 (APCI) : (M+1, M++2) 416, 418 Ή-NMR (CDCI3 z D4 MeOH, 400 MHz): 8,46 (d, 1H, J=1,95Hz), 8,12 (dd, 1H, 1=8,8,2,4 Hz), 7,04-7,22 (m, 7H), 6,88 (d, 1H, J=8,3Hz), 3,68 (s, 2H), 2,73 -2,78 (m, 4H). Czystość HPLC: 93,4%. Czas retencji HPLC: 1,857 minuty.
Warunki HPLC: (10/90 do 90/10 ACN/(0,1% roztwór TFA w wodzie). Kolumna Water's Xterra MS C18 4,6 mm x 50 mm x 5 μm.
PL 212 616 B1
Związki pośrednie stosowane do wytwarzania związku według przykładu 54 Związek pośredni 1
3-chloro-4-hydroksybenzaldehyd (100 mg, 0,64 mmola) i 3,3-dimetylo-1-butyloaminę (56 mg, 0,55 mmola; rozpuszczono w 2 ml metanolu, zawierającym sita molekularne o średnicy porów 3A. Po 18 godzinach do mieszaniny dodano tetrahydroboran sodu (41 mg, 1,28 mmola) i reakcję prowadzono przez kolejne 4 godziny. Reakcję zakończono, dodając kilka kropli kwasu octowego i oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej SCX, uzyskując 50 mg (37,6%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1) 242, 1H-NMR (COCl3, 400 MHz): 7,29 (d, 1H, J=1,95 Hz), 7,10 (dd, 1H, J=8,3,1,95 Hz), 6,87 (d, 1H, J=8,3 Hz), 3,72 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J=8,3 Hz), 1,48 (t, 2H, J=8,8 Hz), 0,89 (s, 9H).
Związek pośredni 2
Do roztworu związku pośredniego 1 (50 mg, 0,2 mmola) w 2 ml THF dodano diwęglan di-tert-butylu (56,5 mg, 0,26 mmola) i wodorowęglan sodu (26 mg, 0,31 mmola). Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy EtOAc i solankę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 1M roztworem kwasu cytrynowego i solanką, po czym osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0-5% roztwór EtOAc w dichlorometanie, uzyskując 34 mg (48%) tytułowego związku 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,21 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (d, 1H, J=8,3 Hz), 5,52 (s, 1H), 4,31 (bs, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,56 (m, 11H), 0,85 (s, 9H).
Związek pośredni 3
Roztwór związku pośredniego 2 (110 mg, 0,32 mmola), 6-chloronikotynonitrylu (49 mg, 0,35 mmola) i wodorku sodu (14,2 mg, 0,35 mmola) mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 0-5% roztwór octanu etylu w mieszaninie heksany:di chlorometan 60:40, z uzyskaniem 23 mg (16%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1-Boc grupa) 344, 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,43 (dd, 1H, J=2,2, 0,88 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=8,37, 2,2 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J=8,8 Hz), 4,40 (bs, 2H), 3,19 (m, 2H), 1,48 (bs, 11H), 0,89 (s, 9H).
Związek pośredni 4
Do roztworu związku pośredniego 3 (244 mg, 0,55 mmola) w 5 ml DMSO dodano węglan potasu (33 mg, 0,275 mmola), po czym 30% roztwór nadtlenku wodoru (2 ml) i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i
PL 212 616 B1
Związek pośredni 4
Do roztworu związku pośredniego 3 (244 mg, 0,55 mmola) w 5 ml DMSO dodano węgla potasu (38 mg, 0,275 mmola), po czym 30% roztwór nadtlenku wodoru (2 ml) i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i solankę, warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując 218 mg (86%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1-Boc grupa) 362.
P r z y k ł a d 54
6-{2-chloro-4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
Roztwór związku pośredniego 4 (218 mg, 0,47 mmola) w 2,5 ml 20% roztworu TFA w chlorku metylenu mieszano przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej SCX i metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5-10% 2N roztworu ΝΗ3 w metanolu w dichlorometanie, uzyskując 151 mg (88%) tytułowego związku. MS (APCI): (M++1) 362, 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,53 (d, 1H, J=2,64 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=8,8, 2,64 Hz), 7,48 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J=8,36, 2,2 Hz), 7,16 (d, 1H, J=7,92 Hz), 7,02 (d, 1H, 0=9,24 Hz), 5,93 (vbs, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (s, 9H).
Czystość: 94,2%, czas retencji: 1,802 minuty.
P r z y k ł a d 55
6-{2,6-difluoro-4-[2-(3-metylobutyloamino)etylo]fenoksy}nikotynamid
Etap 1
2,6-difluoro-4-(2-nitrowinylo)fenol
F
Aldehyd (2,6-difluoro-4-hydroksybenzaldehyd) (2,27 g, 14,4 mmola), nitrometan (4,7 ml, 86,4 mmola) i octan amonu (4,4 g, 57,6 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (22 ml) i całość ogrzewano w temperaturze 110°C, przez 1 godzinę 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwy rozdzielono, osuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: EtOAc/heksan 22/78), uzyskując tytułowy związek (2,05 g, wydajność: 71%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M-1=200.
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,84 (d, 1H, J=13,7 Hz), 7,45 (d, 1H, J=13,7 Hz), 7,19-6,99 (m, 2H).
PL 212 616 B1
Etap 2
4-(2-aminoetylo)-2,6-difluorofenol
Do 1,0 M roztworu glinowodorku litu w eterze (30 ml, 29,8 mmola) w temperaturze 0°C dodano roztwór trichlorku glinu (4,0 g, 29,8 mmola) w THF (40 ml). Po 5 minutach dodano roztwór związku wytworzonego w powyższym etapie 1 (2,0 g, 9,95 mmola) w THF (40 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano wodę i 3N roztwór HCl, warstwę wodną ekstrahowano układem n-butanol/toluen 3/1. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Produkt oczyszczono metodą chromatografii jonowymiennej SCX, uzyskując 1,50 g (87%) tytułowego związku. MS z jonizacją przez elektrorozpylanie Μ+1 jon= 174.
1H-NMR (metanol-d4, 200 MHz): 6,95-6,78 (m, 2H), 3,14 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,86 (t, 2H, J=7,3 Hz).
Etap 3
Ester tert-butylowy kwasu [2-(3,5-difluoro-4-hydroksyfenylo)etylo]karbaminowego
Aminę otrzymaną w etapie 2 (1,5 g, 8,67 mmola) rozpuszczono w suchym THF (22 ml) w atmosferze N2, następnie dodano roztwór diwęglanu di-tertbutylu (1,89 g, 8,67 mmola) w THF (22 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozpuszczalnik usunięto. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (eluent: EtOAc/heksan 1/4 i 1/1), uzyskując pożądany związek (1,40 g).
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 6,85-6,66 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J=6,2 Hz), 2,69 (t, 2H,J=7,0 Hz), 1,44 (s, 9H).
Etap 4
Ester tert-butylowy kwasu {2-[4-(5-cyjanopirydyn-2-yloksy)-3,5-difluorofenylo]etylo}karbaminowego
Mieszaninę fenolu wytworzonego w powyższym etapie 3 (1,31 g, 4,8 mmola), 6-chloronikotynonitrylu (700 mg, 5,04 mmola) i wodorku sodu (290 mg, 7,2 mmola) w DMSO (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie mieszaninę wylano do lodowatej wody i warstwę wodną ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono, rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (EtOAc/teksan 20/80 i 34/66), uzyskując tytułowy związek (950 mg, 51%).
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,41 (dd, 1H, J=0,8 i 2,1 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=2,4 i 8,6 Hz), 7,18 (dd, 1H, J=0,8 i 8,6 Hz), 6,92-6,81 (m, 2H), 3,39 (q, 2H, J=6,9 Hz), 2,81 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,45 (s, 9H).
PL 212 616 B1
Etap 5
Ester tert-butylowy minowego kwasu {2-[4-(5-karbamoilopirydyn-2-yloksy)-3,5-diflurofenylo]etylo}karba-
Związek według etapu 4 poddano reakcji hydrolizy, stosując nadtlenek wodoru i węglan potasu. Sposób prowadzenia reakcji hydrolizy, z wytworzeniem amidu z odpowiedniego nitrylu, wyczerpująco przedstawiono w zgłoszeniu P-15876.
1H-NMR (metanol-d4, 300 MHz): 8,58 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,31 (dd, 1H, J=2,4 i 8,7 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,02-6,98 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J=7,1 Hz),1,44 (s, 9H).
Etap 6
6-[4-(2-aminoetylo)-2,6-difluorofenoksy]nikotynamid
Do roztworu związku według etapu 5 (930 mg, 2,37 mmola) w CH2CI2 (50 ml), dodano kwas trifluorooctowy (4,7 ml, 61,5 mmola). Całość mieszano w temperaturze pokojowej, przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono na kolumnie SCX, uzyskując tytułowy związek (658 mg, 95%). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie M++1 jon: 294.
1H-NMR (metanol- d4, 200 MHz): 8,56 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,30 (dd, 1H, J=2,4 i 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,05-6,95 (m, 2H), 2,96-2,74 (m, 4H).
Etap 7
Połączono 3-metylobutyroaldehyd (26 pl, 0,24 mmola), aminę wytworzoną w powyższym etapie 6 i sita molekularne o średnicy porów 3A (900 mg) w metanolu (3 ml), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie do mieszaniny dodano NaBH4 (45 mg, 1,20 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celit i rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie SCX, uzyskując ciało stałe, które następnie oczyszczono metodą HPLC (kolumna: X-Terra MS C18. A = 10 Mm NH4HCO3 pH8/B=CH3CN, Gradient stężeń: od 30 do 70% B. Szybkość przepływu: 1 ml/minutę), uzyskując tytułowy związek (42 mg). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 364.
1H-NMR (metanol- d4, 300 MHz): 8,60 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,32 (dd, 1H, J=2,2 i 8,5 Hz), 7,19 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,42 (q, 1H, J=7,3 Hz), 0,92 (d, 6H, J=6,5 Hz).
Związek według przykładu 56 wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 55.
P r z y k ł a d 56
6-{4-[2-(3,3-dimetylobutyloamino)etyle]-2,6-difluorofenoksy}nikotynamid
PL 212 616 B1
Oczyszczanie: HPLC (kolumna: X-Terra MS C18. A = 10 Mm NH4HCO3 pH8/B= CH3CN. Gradient stężeń: od 30 do 99% B. Szybkość przepływu: 1 ml/minutę). MS z jonizacją przez elektrorozpylanie, jon M+1 = 378.
1H-NMR (metanol-d4, 300 MHz): 8,48 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, J=2,4 i 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 2,91-2,78 (m, 4H), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,43-1,38 (m, 2H), 0,87 (s, 9H).
Ogólny sposób prowadzenia reakcji redukcyjnego aminowania (przykład 57)
Do mieszaniny aminy (1 równoważnik), aldehydu (1,5 równoważnika) w 5% roztworze AcOH/metanol (0,2 M) dodano NaCNBH4 (5 równoważników) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Postęp reakcji monitorowano metodą MS z jonizacją przez elektrorozpylanie lub TLC. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i całość przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad bezwodnym NaSO4 i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując pozostałość, którą następnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, stosując układ: chloroform/etanol/NH4OH, 94,5/5/3,5), uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego.
P r z y k ł a d 57
3-fluoro-4-{4-[3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania, stosując związek pośredni według przykładu 19 etap 3 i 3-metylobutyloaminę, z wydajnością 96% 1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,76 (dd, J=11,6, 2,2 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,36 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,08-6,97 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 1H), 1,47-1,36 (m, 2H), 0,90 (d, J=6,4 Hz, 6H).
HPLC = 98% @ 6,00 m (5/95 do 95/5 ACX/(0,1% TFA w wodzie) przez 10 minut, Zorbax SB-Fenyl 4,6 mm x 15 cm x 5 μm, λ=254 nm (detektor).
MS(APCI):(M++1) 331,1
P r z y k ł a d 58
3,5-difIuoro-4-{4-(3-metyiobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
Tytułowy związek wytworzono w reakcji zasadowego podstawienia 4-hydroksybenzaldenydu i 3,5-difluorobenzonitrylu, z zastosowaniem węglanu potasu w bezwodnym DMF, w temperaturze wrzenia. Wydajność 76% 1H NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 9,93 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 2H).
PL 212 616 B1 13C NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 189,9, 157,4, 152,0 (d, 1JCF=252,1), 146,9 (d, 2JCF =11,0), 132,2, 132,0 129,0, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (d, 3JCF=1,4), 116,7, 116,3 (d, 3JCF =2,3), 107,1 (d, 2JCF=8,1), 15,0.
Etap 2
3,5-difluoro-4-(4-formylofenoksy)benzamid
Tytułowy związek wytworzono w reakcji hydrolizy związku według etapu 1, z zastosowaniem nadtlenku wodoru i węglanu potasu w DMSO, sposobem uprzednio opisanym, z wydajnością 99%.
1H NMR (DMSO, 200 MHz) δ: 9,89 (s, 1H), 8,15 (brs, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,71 (brs, 1H), 7,18 (d, J=8,8 Hz, 2H).
MS (APCl): (M++1) 278,0 (M+-1) 276,0 Etap 3
3,5-difluoro-4-{4-[3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania związku według etapu 2, z zastosowaniem 3-metylobutyloaminy, z wydajnością 61%.
1H NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 7,66 (d, J=3,9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,60-2,53 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 2H), 0,89 (d, J=6,4 Hz, 6H).
MS (APCI): (M++1) 349,1 P r z y k ł a d 59
Etap 1
4-hydroksybenzaIdehyd (2,94 mola), 2-chloro-5-cyjanopirydynę (2,94 mola) i około 5,7 l dimetyloacetamidu mieszano w atmosferze azotu. Następnie dodano węglan potasu (6,17 mola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze około 100°C, przez około 4 godziny lub do zakończenia reakcji, co można oznaczyć metodą HPLC. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt wytrącono z mieszaniny, dodając lodowatą wodę i oziębiając, jednocześnie mieszając. Produkt odsączono i przepłukano wodą. Po osuszeniu na powietrzu, produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C.
PL 212 616 B1
Etap 2
Produkt według etapu 1 (2,86 mola), węglan potasu (1,42 mola) i DMSO (2,6 l) mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 18°C w łaźni lodowej i wkroplono 30% roztwór nadtlenku wodoru (321 ml, 3,14 mola). Temperaturę mieszaniny, w której zachodziła reakcja egzotermiczna, regulowano do 52°C, powoli dodając nadtlenek oraz zwiększając ilość lodu w łaźni lodowej. Postęp reakcji monitorowano metodą HPLC, do zużycia nitrylu. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, wylano do wody z lodem (około 13 l) i mieszano przez 45 minut. Mieszaninę przesączono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem i przepłukano wodą (2x3 l). Wytworzone ciało stałe suszono w piecu próżniowym, w temperaturze 50°C, przez 3 dni, uzyskując produkt z wydajnością około 80%.
Etap 3
Produkt według etapu 2 (2,28 mola), 672 g aktywowanych sit molekularnych i izopentyloaminę (3,42 mola) połączono w metanolu (12,5 l), w temperaturze pokojowej i mieszano przez noc (około 16 godzin) w temperaturze pokojowej. Po zużyciu aldenydu, co stwierdzono, przeprowadzając analizę HPLC, dodano tetrahydroboran sodu (34,50 g) w postaci ciała stałego, w porcjach po 25 g. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym poddano obróbce sposobem uprzednio opisanym (przeliczając dla większych ilości związku), uzyskując związek według etapu 3 z wydajnością około 93%.
Etap 4
Produkt według etapu 3 (1,66 mola) rozpuszczono w układzie rozpuszczalników EtOH/H2O 95:5. Roztwór ogrzano do temperatury 60°C i w tej temperaturze, w czasie 15 minut, dodawano 1N roztwór HCl (1,66 l). Następnie dodano dodatkowe 500 ml układu etanol/woda 95:5, w celu przemycia roztworu HCl. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C, przez 2 godziny, po czym pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, przesączono i ciało stałe przepłukano 4x500 ml układu etanol/woda 95:5. Ciało stałe suszono przez noc, pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 45°C, do czasu gdy w czasie suszenia występował nieznaczny ubytek masy, uzyskując związek według etapu 4 z wydajnością około 93%.
Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=314,7 (M+1), 1H NMR δ (ppm) 1,03 (d, 6H), 1,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,41-7,50 (m, 5H), 7,82 -7,85 (m, 2H), 9,06-9,08 (m, 1H), 9,23-9,25 (m, 1H).
13C NMR: δ (ppm) 20,56, 25,78, 34,71, 48,06, 51,67, 112,88, 121,58, 125,66, 130,98, 133,30, 140,45, 148,98, 152,17, 161,58, 166,30.
P r z y k ł a d 60
3-chloro-4-{4-[(2-tiofen-2-yloetyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
PL 212 616 B1
Etap 1: 3-chloro-4-(4-formylofenoksy)benzonitryl
W kolbie umieszczono 4-hydroksybenzaldehyd (0,86 g, 7,07 mmola), 3-chloro-4-fluorobenzonitryl (1,00 g, 6,43 mmola), węglan cezu (3,14 g, 9,64 mmola) i dimetyloacetamid (30 ml). Całość ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i wylano do wody (200 ml). Po roztarciu, wytworzone ciało stałe odsączono i osuszono z zastosowaniem pompy próżniowej, uzyskując produkt (1,57 g, 95%).
1H NMR (DMSO-d6) 9,96 (s, 1H), 8,29 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,89 (dd, J=1,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Etap 2: 3-chloro-4-(4-formylofenoksy)benzamid
Roztwór 3-chloro-4-(4-formylofenoksy)benzonitrylu (1,57 g, 6,10 mmola) w dimetylosulfotlenku (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C i dodano węglan potasu (0,42 g, 3,05 mmola) oraz 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (1,83 ml, 6,10 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i całość mieszano w temperaturze pokojowej, przez 3 godziny. Następnie mieszaninę wylano do wody (100 ml) i po roztarciu, wytworzone ciało stałe odsączono, uzyskując produkt (1,40 g, 84%).
1H NMR (DMSO-d6) 9,93 (s, 1H), 8,12 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,95-7,90 (m, 3H), 7,53 (bs, 1H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Etap 3:
Zmieszano 3-chloro-4-(4-formylofenoksy)benzamid (0,20 g, 0,71 mmola), 2-tiofen-2-yloetyloaminę (0,075 ml, 0,64 mmola), tetrahydroboran sodu (0,049 g, 1,29 mmola) i metanol (8 ml). Po przeprowadzeniu reakcji mieszaninę oczyszczano, sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 1, uzyskując produkt (0,24 g, 94%), numer seryjny 2137632. Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=387,1 (M+1);
1H NMR (CDCI3) 7,93 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=2,1 Hz, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,93 (dd, J=3,4 Hz, 5,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,11 (bs, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,05 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,7 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 61
3-chloro-4-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
Tytułowy związek wytworzono w reakcji redukcyjnego aminowania związku według przykładu 60, etap 2 i 3,3,dimetylobutyloaminy, uzyskując 0,21 g, wydajność 98%. Widno masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=361,2 (M+1);
1H NMR (CDCI3) 7,93 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,24 (bs, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,65 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,43 (t, J=6,5 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H).
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 62
6-(2,3-difluoro-4-pentyloaminometylofenoksy)nikotynamid
Do okrągłodennej kolby zaopatrzonej we wlot dla azotu wprowadzono 2,3-difluoro-4-metoksybenzaldehyd (2,76 g, 16,0 mmola) i chlorowodorek pirydyny (18,5 g, 160 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 170°C, przez dwie godziny, po czym ochłodzono do temperatury bliskiej temperaturze otoczenia i rozcieńczono wodą. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x), przemyto 0,1 N wodnym roztworem HCl (2x), wodą (2x) i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan), uzyskując 2,3-difluoro-4-hydroksybenzaldehyd (1,71 g) w postaci żółtego ciała stałego.
1H NMR (CDCl3): 10,18 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,14 (s, 1H).
Etap 2
6-(2,3-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynonitryl
Połączono 2,3-difluoro-4-hydroksybenzaldehyd (patrz kanadyjski patent 1190093) (1,93 g, 12,2 mmola), 6-chloronikotynonitryl (1,69 g, 12,2 mmola), K2CO3 (2,53 g, 18,3 mmola) i DMA (30 ml) w uszczelnionym naczyniu ciśnieniowym. Zawiesinę ogrzewano mikrofalami (600 watów) w temperaturze 180°C, przez pięć minut, po czym ochłodzono do temperatury bliskiej temperaturze otoczenia i wylano do wodnego roztworu NH4CI. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x), przemyto wodą (2x) i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (20% EtOAc/heksan), uzyskując 6-(2,3-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynonitryl (2,07 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCI3): 10,33 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (t, 1H).
Etap 3
6-(2,3-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid
Do zawiesiny 6-(2,3-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynonitrylu (2,07 g, 7,95 mmola), K2CO3 (550 mg, 3,98 mmola) i DMSO (20 ml) mieszanej w łaźni z lodem i wodą dodano 30% wodny roztwór H2O2 (7,95 ml). Po upływie 1 godziny, mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 6-(2,3-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid (1,64 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (DMSO- d6): 10,14 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27(t, 1H).
PL 212 616 B1
Etap 4
Do okrągłodennej kolby zaopatrzonej we wlot dla azotu wprowadzono 6-(2,3-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid (278 mg, 1,00 mmola), n-pentyloaminę (105 mg, 1,20 mmola) oraz MeOH (3 ml) i całość mieszano przez dwie godziny, po czym dodano NaBH4 (57 mg, 1,50 mmola), mieszano jeszcze przez dwie godziny i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto 5% roztworem wodnym KOH i solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (5% (1M roztwór NH3/MeOH)/DCM), uzyskując tytułowy związek (290 mg) w postaci białego ciała stałego. Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=350 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,84 (m, 3H).
P r z y k ł a d 63
6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fluoro-6-metoksyfenoksy}nikotynamid
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 2, stosując 3-fluoro-4-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd (Journal of Organie Chemistry (1986), 51(21), 4072-3.) (2,84 g, 16,7 mmola), 6-chloronikotynonitryl (2,31 g, 16,7 mmola) i K2CO3 (3,46 g, 25,0 mmola), otrzymując 6-(2-fluoro-4-formylo-6-metoksyfenoksy)nikotynonitryl (3,04 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCI3): 9,94 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,87 (s, 3H).
6-(2-fluoro-4-formylo-6-metoksyfenoksy)nikotynonitryl (3,04 g, 11,1 mmola) poddano reakcji hydrolizy, sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 3, uzyskując 6-(2-fluoro-4-formylo-6-metoksyfenoksy)nikotynamid (2,75 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (DMSO-d6): 9,96 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 3,82 (s, 3H).
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 4, stosując 6-(2-fluoro-4-formylo-6-metoksyfenoksy)nikotynamid (250 mg, 0,861 mmola), 3,3-dimetylobutyloaminę (104 mg, 1,03 mmola) i NaBH4 (49 mg, 1,29 mmola), otrzymując tytułowy związek (259 mg) w postaci białego ciała stałego. Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=376 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,51 (t, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,86 (s, 9H).
P r z y k ł a d 64
6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2,6-difluorofenoksy}nikotynamid
PL 212 616 B1
Etap 1
6-(2,6-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 2, stosując 3,5-difluoro-4-hydroksybenzaldehyd (Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5.) (2,50 g, 15,8 mmola), 6-chloronikotynonitryl (2,19 g, 15,8 mmola) i K2CO3 (3,27 g, 23,7 mmola), otrzymując 6-(4-formylo-2,6-difluorofenoksy)nikotynonitryl (2,84 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCI3) 9,95 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,25 (d, 1H).
6-(4-formylo-2,6-difluorofenoksy)nikotynonitryl (3,47 g, 13,3 mmola) poddano reakcji hydrolizy, sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 3, uzyskując 6-(2,6-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid (2,87 g) w postaci białego ciała stałego.
1H NMR (CDCI3): 9,94 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,85 (br. s, 2H).
Etap 2
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 4, stosując 6-(2,6-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid (278 mg, 1,00 mmola), 3,3-dimetylobutyloaminę (105 mg, 1,20 mmola) i NaBH4 (57 mg, 1,50 mmola), otrzymując tytułowy związek (292 mg) w postaci białego ciała stałego. Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=364 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6): 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,86 (s, 9H).
P r z y k ł a d 65
6-{2,6-difluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 64, stosując 6-(2,6-difluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid (przykład 64, etap 1) (139 mg, 0,500 mmola), izoamyloaminę (52 mg, 0,600 mmola) i NaBH4 (28 mg, 0,750 mmola), otrzymując tytułowy związek (148 mg) w postaci białego ciała stałego. Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z = 350 (M+1);
1H NMR (CDCI3): 8,51 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,74 (br. s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,91 (d, 6H).
P r z y k ł a d 66
6-{2,3,6-trifluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
PL 212 616 B1
Do roztworu 2,3,6-trifluorofenolu (5,00 g, 33,7 mmola) w TFA (35 ml), w temperaturze otoczenia, dodano porcjami heksametylenotetraminę (7,10 g, 50,6 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze refluksu w ciągu 15 godzin. Po oziębieniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (60 ml), następnie 50% roztwór wodny H2SO4 (30 ml) i całość mieszano w temperaturze otoczenia, w ciągu 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x) i przemyto 1 N roztworem wodnym HCl (3x) i wodą. Warstwę organiczną ekstrahowano 2 N roztworem wodnym NaOH (2x) i alkaliczne ekstrakty zakwaszono stężonym HCl, oziębiając w łaźni z lodem i wodą. Wytworzone ciało stałe odsączono i osuszono, uzyskując 2,3,5-trifluoro-4-hydroksybenzaldehyd (2,97 g) w postaci białawego ciała stałego.
Etap 2
6-{2,3,6-trifluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynonitryl
Tytułowy związek wytworzono sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 2, stosując 2,3,5-trifluoro-4-hydroksybenzaldehyd (1,00 g, 5,64 mmola), 6-chloronikotynonitryl (782 mg, 5,64 mmola) i K2CO3 (1,17 g, 8,47 mmola), otrzymując 6-(2,3,6-trifluoro-4-formylofenoksy)nikotynonitryl (907 mg), zanieczyszczony substancją wyjściową, 6-chloronikotynonitrylem. Następnie otrzymaną mieszaninę rozpuszczono w MeOH (15 ml) i poddano reakcji z izoamyloaminą (194 mg, 2,23 mmola). Po wymieszaniu w ciągu dwóch godzin, do mieszaniny dodano NaBH4 (105 mg, 2,79 mmola) i całość mieszano jeszcze przez jedną godzinę, po czym oczyszczono sposobem przedstawionym w przykładzie 62, etap 4, uzyskując 6-{2,3,6-trifluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynonitryl (383 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap 3
6-(2,3,6-trifluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynonitryl (383 mg, 1,09 mmola) poddano reakcji hydrolizy, sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie 62, etap 3, otrzymując tytułowy związek (374 mg) w postaci białego ciała stałego. Widmo masowe (jonizacja przez rozpylanie): m/z=368 (M+1);
1H NMR (CDCI3): 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (m, 1H) , 5,83 (br. s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (d, 6H).
P r z y k ł a d 67
5-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Etap A: 5-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
W DMF (23,7 ml) rozpuszczono 5-chloropirazyno-2-karboksyamid (przykład 35, etap A) (0,374 g, 2,34 mmola) i wanilinę (0,361 g, 2,34 mmola), po czym dodano K2CO3 (0,821 g, 8,94 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C, przez 1,5 godziny, po czym zatężono. Uzyskane ciało stałe rozpuszczono w wodzie (50 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3x100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek (0,625 g, 96,4%): TOF MS ES+ 274,1 (M+H)+, HRMS obliczone dla C13H12N3O4 274,0828 (M+H)+, znalezione 274,0829, czas 0,55 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 ąm), 0,1% TFA/acetonitryl
PL 212 616 B1 w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,3 ml/minutę, 5-95 przez 19 minut], tR=10,2 minuty, czystość 98,1%.
Etap B: 5-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 5-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 67, etap A) (0,200 g, 0,732 mmola), amyloaminę (0,0670 g, 0,769 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (3,6 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc. Następnie do mieszaniny dodano NaBH4 (około 3-5 równoważników w dwóch porcjach) i całość mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wstępnie przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono na 40 g kolumnie ISCO®, eluując układem: 60% do 90% (5% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w octanie etylu) w heksanach. Frakcje zawierające produkt zatężono. Ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto 1,0 N roztworem NaOH z uzyskaniem tytułowego związku (0,180 g, 71,7%): TOF MS ES+ 345,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C18H25N4O3 345,1927 (M+H)+, znalezione 345,1926, czas 0,52 minuty; HPLC [Waters XTerraTM C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 5-95% w ciągu 23 minut], tRp=10,4 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 68
5-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloanino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 5-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 67, etap A) (0,200 g, 0,732 mmola), 2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloaminę (0,0993 g, 0,769 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (3,6 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc, po czym dodano NaBH4 (około 3-5 równoważników w dwóch porcjach) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wstępnie przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono na 40 g kolumnie ISCO®, eluując układem: 5% do 20% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt zatężono. Ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto 1,0 N roztworem NaOH, z uzyskaniem tytułowego związku (0,168 g, 59,4%): TOF MS ES+ 387,2031 (M+H)+ HRMS obliczone dla C20H27N4O4 387,2032 (M+H)+ znalezione 387,2031, czas 0,52 minuty; HPLC [Waters XTerraTM C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,1% TFA/acetonitryl w 0,1% TFA/woda at 1,0 ml/minutę, 5-95% w ciągu 23 minut], tR=8,7 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 69
5-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fIuorofenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
Etap A: 3-fluoro-4-triizopropylosilanyloksybenzaldehyd
Do roztworu 3-fluoro-4-hydroksybenzaldehydu (45,01 g, 0,3213 mola; i imidazolu (43,74 g, 0,6425 mola) w DMF (313 ml) w temperaturze 25-29oC, dodawano stałym strumieniem, w ciągu 2 minut, chlorotriizopropylosilan (74,32 g, 0,3855 mola) i następnie DMF (25 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji, co stwierdzono, przeprowadzając
PL 212 616 B1 analizę HPDC (kolumna: 4,6 mmx25 cm Zorbax RX-C8; eluent: 50/50 0,1% TFA:acetonitryl; szybkość przepływu 2 ml/minutę; detektor: 230 nm; temperatura: 22°C; nastrzyk: 10 ąl). Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (1 l) i ekstrahowano eterem (3x1 l). Połączone warstwy eterowe przemyto solanką (2x750 ml), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując żółty olej (106,3 g). Surowy olej oczyszczono na 1 kg żelu krzemionkowego typu 60 z firmy Merck, stosując układ heptan/octan etylu 20:1 (90,14 g, 94,6%).
Etap B: (4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenoksy)triizopropylosilan
Do trójszyjnej kolby o pojemności 5 l, zaopatrzonej w skraplacz i aparat typu Dean'a-Stark'a dodano 3-fluoro-4-triizopropylosilanyloksybenzaldehyd (przykład 69, etap A) (90,14 g, 0,3041 mola), glikol etylenowy (188,75 g, 3,041 mola) i roztwór kwasu p-toluenosulfonowego (0,58 g, 0,003041 mola) w toluenie (3,155 l). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia i ogrzewano w temperaturze refluksu, do zebrania 130 ml H2O (niższa warstwa) w naczyniu Dean'a-Stark'a (5 godzin). Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 10% wodnym roztworem węglanu potasu (2x1 l) oraz solanką (2x1 l), osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując surowy produkt.
Etap C: 4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenol
Do roztworu (4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenoksy)triizopropylosilanu (przykład 7, etap B) (105,9 g, około 0,311 mola; w THF (1,589 l) w temperaturze 23-27°C, bez oziębienia dodawano przez 5 minut, stałym strumieniem, 1,0 M roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF) w THF (311 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę do zakończenia reakcji, co stwierdzono, przeprowadzając analizę TLC (19:1 heptan/octan etylu). Mieszaninę zatężono do czerwonego oleju i podzielono pomiędzy eter (500 ml) i dejonizowaną wodę (1 l). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstranowano eterem (500 ml). Połączone warstwy eterowe przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, uzyskując surowy produkt (92,9 g). Surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono poprzez 400 g żelu krzemionkowego typu 60, przemyto dichlorometanem (frakcje 3x1 l) i połączone eluaty zatężono, otrzymując zanieczyszczony produkt. Produkt krystalizowano z układu dichlorometan/heptan, uzyskując tytułowy związek (29,8 g, 52%). Chromatografia gazowa: czas retencji 15,96 minuty (30 mx0,32 mm średnica kolumna DB-1, film o grubości 0,25 μm; szybkość przepływu 1,2 ml/minutę; stosunek podziału 55:1; profil temperatury: 35°C/3 minuty, wzrost temperatury o 10°C na minutę; 250°C/10,5 minuty).
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,84-3,93 (m, 2H, CH2), 3,93-4,04 (m, 2H, CH2), 5,60 (s, 1H, CH), 6,91 (t, 1H, ArH), 7,06 (dd, 1H, ArH), 7,15 (dd, 1H, ArH), 10,0 (s, 1H, OH).
Etap D: 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Mieszaninę 5-chloropirazyno-2-karboksyamidu (14,18 g, 0,09 mola) (patrz S. Fujii, T. Takagi, S. Toshihisa, M. Seki, Agric. Biol. Chem., 1982, 46, (8), 2169), 4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenolu (przykład 69, etap C) (16,58 g, 0,09 mola) i sproszkowanego węglanu potasu (31,10 g, 0,225 mola) w DMF (213 ml) ogrzewano w temperaturze 100oC, przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do objętości 1 I demonizowaną wodą, przesączono w temperaturze pokojowej i osad na filtrze
PL 212 616 B1 przemyto wodą. Przesącz ekstrahowano eterem (2x1 l) i ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu.
Osad na filtrze oraz ekstrakty eterowe połączono i zatężono do suchej masy, uzyskując ciało półstałe 1 (32,81 g), zawierające pozostałą wodę i DMF (1H NMR). Część produktu krystalizowano z octanu etylu, uzyskując oczyszczoną próbkę: temperatura topnienia 169- 172°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 3,94-4,03 (m, 2H, CH2), 4,03-4,11(m, 2H, CH2), 5,78 (s, 1H, CH), 7,36 (d, 1H, ArH), 7,46 (t, 2H, ArH), 7,73 (s, 1H, HetH), 8,13 (s, 1H, HetH), 8,68 (d, 2H, amid);
13C NMR (DMSO-d6) δ 64,879, 101,364, 114,869, 123,251, 123,762, 132,997, 137,855, 139,454, 140,340, 140,744, 152,019, 154,475, 159,643, 164,135;
MS (ES+): m/z 306,0 (M+H) .
EtapE: 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Połączono kwas mrówkowy (90%, 453 ml) i surowy 5-(4-[1,3]dioksolan-2-ylo-2-fluorofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 69, etap D) (32,81 g, około 0,09 mola) i w temperaturze pokojowej mieszano początkowo klarowny żółty roztwór, który po godzinie przyjął postać gęstej zawiesiny. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji, co stwierdzono, przeprowadzając analizę HPLC. Reakcję zakończono, dodając dejonizowaną wodę (1 l) i ekstrahowano dichlorometanem (4x4 l). Ekstrakty połączono i mieszano z wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym zatężono, stosując wyparkę obrotową z uzyskaniem zawiesiny ciała stałego w wodzie (gdy rozdzielanie warstw nie jest możliwe). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (4x1 l) i połączone ekstrakty zatężono, uzyskując żółte ciało stałe (29,65 g) . Zawiesiny kolejno cztery razy wytworzono z wrzącego metanolu (1 l) i sączono na gorąco. Połączono placki filtracyjne i rozpuszczono we wrzącym metanolu, uzyskując klarowny roztwór. Zatężono roztwór do około 1 litra i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 0°C. Uzyskaną zawiesinę przesączono w temperaturze 0°C i osad osuszono na filtrze pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej z uzyskaniem tytułowego związku (17,79 g, 75,7%).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,70 (t, 1H, ArH), 7,78 (s, 1H, HetH), 7,86-7,93 (m, 2H, ArH), 8,14 (s, 1H, HetH), 8,73 (d, 2H, amid), 10,0 (s, 1H, CHO);
13C (DMSO-d6) δ 116,884, 124,606, 126,980, 133,186, 134,967, 140,765, 144,016, 152,493, 154,974, 159,276, 164,057, 190,777; MS (ES+) m/z 262,3 (M+H).
Etap E: 5-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fluorofenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 69, etap E) (0,350 g, 1,14 mmola), 3,3-dimetylobutyloaminę (0,19 g, 1,41 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (9,7 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc, po czym dodano NaBH4 (0,053 g, 1,41 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną przesączono, następnie zatężono. Produkt oczyszczono na 40 g kolumnie ISCO®, elnując układem: 6% do 30% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w octanie etylu, uzyskując tytułowy związek (0,225 g, 49%): TOF MS ES+ 347,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C18H24N4O2F 347,1883 (M+H)+, znalezione 347,1883, czas 0,53 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 10-20% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut], tR=10,9 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 70
5-{2-fluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 3-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 69, etap E) (0,400 g 1,53 mmola), izoamyloaminę (0,147 g, 1,68 mmola) i sita molekularne o średnicy
PL 212 616 B1 porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (7,7 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc, po czym dodano NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wstępnie przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono na 40 g kolumnie ISCO®, eluując układem: 0% do 15% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w 80% (octan etylu w heksanach), uzyskując tytułowy związek (0,225 g, 50%): TOF MS ES+ 333,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C17H22N4O2F 333,1727 (M+H)+, znalezione 333,1714, czas 0,55 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 10-20% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut], tR=10,1 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 71
5-(2-fluoro-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 69, etap E) (0,400g, 1,53 mmola), amyloaminę (0,147 g, 1,68 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (7,7 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc, po czym dodano NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wstępnie przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczone na 40 g kolumnie ISCO®, eluując układem: 0% do 15% (2,0 M roztwór NH3, w metanolu) w 80% (octan etylu w heksanach), uzyskując tytułowy związek (0,334 g, 66%): TOF MS ES+ 333,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C17H22N4O2F 333,1727 (M+H)+, znalezione 333,1722, czas 0,53 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 1020% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut] tR=10,3 minuty, czystość 96,8%.
P r z y k ł a d 72
5-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 5-(2-fluoro-4-formylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 69, etap E) (0,400 g, 1,53 mmola), 2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloaminę (0,217 g, 1,68 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (7,7 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc, po czym dodano NaBH4 (0,058 g, 1,53 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wstępnie przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczono na 40 g kolumnie ISCO®, eluując układem: 0% do 30% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w 80% (octan etylu w heksanach), uzyskując tytułowy związek (0,385 g, 67%): TOF MS ES+ 375,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C19H24N4O3F 375,1832 (M+H)+, znalezione 375,1847, czas 0,53 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 10-20% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut], tR=8,6 minuty, czystość 95,4%.
PL 212 616 B1
P r z y k ł a d 73
Metanosulfonian 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamidu
Do fiolki wprowadzono 6-(2-fluoro-4-formylofenoksy)nikotynamid (przykład 12, etap 1) (0,700 g, 2,69 mmola), 2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloaminę (0,348 g, 2,69 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (13,5 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc, po czym dodano NaBH4 (0,204 g, 5,38 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjna, przesączono, następnie zatężono. Produkt oczyszczano metodą chromatografii, eluując układem: 0% do 20% (2,0 M roztwór NH3 w metanolu) w octanie etylu, w ciągu 1 godziny, przy przepływie 20 ml/minutę, uzyskując 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid (0,717 g, 71,3%). Związek rozpuszczono w układzie dichlorometan:metanol (10 ml) i dodano 1 równoważnik 0,50 M roztworu kwasu metanosulfonowego w dichlorometanie. Przed zatężeniem roztwór mieszano przez krótki okres czasu, z uzyskaniem tytułowego związku (0,904 g): TOF MS ES+ 374,2 (M+H)+ HRMS obliczone dla C20H25N3O3F 374,1880 (M+H)+, znalezione 374,1881, czas 0,55 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 10-20% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut], tR =8,7 minuty, czystość 100%.
P r z y k ł a d 74
5-{4-[(4,4-dimetylopentyloamino)metylo]-2-metoksyfenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
Do fiolki wprowadzono 5-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 67, etap A) (0,700 g, 2,56 mmola), 4,4-dimetylopentyloaminę (0,310 g, 2,69 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (12,8 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc. Następnie do mieszaniny dodano NaBH4 (0,0969 g, 2,56 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wcześniej przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczano na 40 g kolumnie ISCO®, stosując 5% do 20% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w octanie etylu przez 45 minut. Frakcję zawierającą produkt zatężono, następnie dodano EtOAc (100 ml). Roztwór organiczny przemyto 1,0 N roztworem NaOH 2x25 ml), osuszono nad H2SO4, przesączono i zatężono. Produkt rozpuszczono w mieszaninie eter:dichlorometan (5:1) (25 ml), dodano heksany (20 ml), dodano heksany (20 ml) i następnie zatężono do około jednej czwartej objętości. Osad przesączono z uzyskaniem tytułowego związku (0,356 g, 37,3%): TOF MS ES+ 373,2 (M+H)+ HRMS obliczone dla C20H29N4O3 373,2243 (M+H)+, znalezione 373,2245, czas 3,39 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 μm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda at 1,0 ml/minut, 10-20% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut], tR=12,0 minuty, 98,7% czystość.
P r z y k ł a d 75
5-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
PL 212 616 B1
Do fiolki wprowadzono 5-(4-formylo-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid (przykład 67, etap A) (0,700 g, 2,56 mmola), 4-fluorofenetyloaminę (0,374 g, 2,69 mmola) i sita molekularne o średnicy porów 3A. Do mieszaniny dodano metanol (12,8 ml), fiolkę zatkano i całość mieszano przez noc. Następnie do mieszaniny dodano NaBH4 (0,0969 g, 2,56 mmola) i mieszano do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono bezpośrednio na wcześniej przygotowaną 25 g kolumnę ISCO®. Kolumnę osuszono w piecu próżniowym, w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczano na 40 g kolumnie ISCO®, stosując 5% do 20% (2,0 M roztwór ΝΗ3 w metanolu) w octanie etylu przez 45 minut. Frakcję zawierającą produkt zatężono, następnie dodawano EtOAc (100 ml). Roztwór organiczny przemyto 1,0 N roztworem NaO (2x25 ml), osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Produkt rozpuszczono w mieszaninie eter:dichlorometan (5:1) (25 ml), dodano heksany (20 ml) i następnie zatężono do około jednej czwartej objętości. Osad przesączono uzyskaniem tytułowego związku (0545 g, 53,4%): TOF MS ES+ 397,2 (M+H)+, HRMS obliczone dla C21H22N4O3F 397,1676 (M+H)+, znalezione 397,1689, czas 0,38 minuty; HPLC [YMC-Pro pack C-18 (150x4,6 mm, S-5 pm), 0,05% TFA/acetonitryl w 0,05% TFA/woda przy przepływie 1,0 ml/minutę, 10-20% przez 5 minut, 20-95% przez 18 minut], tR=11,2 minuty, czystość 100%.

Claims (9)

1. Eter diarylowy wybrany z grupy obejmującej:
6-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
5-{2-fluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
5-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid
6-(2,3-difluoro-4-pentyloaminometylofenoksy)nikotynamid
PL 212 616 B1
5-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
5-{4-[(4,4-dimetylopentyloamino)metylo]-2-metoksyfenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
5-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
5-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fluorofenoksy}pirazyno-2-karboksyamid
5-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
6-{2-metylo-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid;
5-(2-metylo-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
PL 212 616 B1
6-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]-2-fluoro-6-metoksyfenoksy}nikotynamid
5-(2-fluoro-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid
3-chloro-4-{4-[(3,3-dimetylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid
6-{4-[2-(3,3-dimetylobutyloamino)etylo]-2,6-difluorofenoksy}nikotynamid
PL 212 616 B1
6-{2,6-difluoro-4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid
3-fluoro-4-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}benzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Eter diarylowy według zastrz. 1, którym jest 6-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Eter diarylowy według zastrz. 1, którym jest 5-(4-{[2-(4-fluorofenylo)etyloamino]metylo}-2-metoksyfenoksy)pirazyno-2-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Eter diarylowy według zastrz. 1, którym jest 5-(2-metoksy-4-pentyloaminometylofenoksy)pirazyno-2-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Eter diarylowy według zastrz. 1, którym jest 5-(2-metoksy-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)pirazyno-2-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 212 616 B1
6. Eter diarylowy według zastrz. 1, którym jest 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamid;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Eter diarylowy według zastrz. 1, albo 2, którym jest sól kwasu chlorowodorowego 6-{4-[(3-metylobutyloamino)metylo]fenoksy}nikotynamidu
8. Eter diarylowy według zastrz. 1, albo 6, którym jest sól kwasu metanosulfonowego 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetrahydropiran-4-ylo)etyloamino]metylo}fenoksy)nikotynamidu
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość eteru diarylowego określonego w zastrz. 1 - 8, w połączeniu z nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/lub rozczynnikiem.
PL376057A 2002-09-19 2003-09-17 Eter diarylowy i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten eter PL212616B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41215802P 2002-09-19 2002-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL376057A1 PL376057A1 (pl) 2005-12-12
PL212616B1 true PL212616B1 (pl) 2012-10-31

Family

ID=32030816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL376057A PL212616B1 (pl) 2002-09-19 2003-09-17 Eter diarylowy i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten eter

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7381719B2 (pl)
EP (2) EP1562595B1 (pl)
JP (1) JP4646628B2 (pl)
KR (1) KR101025633B1 (pl)
CN (1) CN1305852C (pl)
AR (1) AR042423A1 (pl)
AT (1) ATE395915T1 (pl)
AU (1) AU2008246245B2 (pl)
BR (1) BRPI0314308B8 (pl)
CA (1) CA2499690C (pl)
CY (2) CY1108228T1 (pl)
DE (1) DE60321207D1 (pl)
DK (2) DK1562595T3 (pl)
EA (1) EA008861B1 (pl)
EC (1) ECSP055684A (pl)
ES (2) ES2305491T3 (pl)
HK (2) HK1083188A1 (pl)
HR (1) HRP20050253B1 (pl)
MX (1) MXPA05003093A (pl)
MY (1) MY140236A (pl)
NO (1) NO330740B1 (pl)
NZ (1) NZ538459A (pl)
PE (1) PE20050080A1 (pl)
PL (1) PL212616B1 (pl)
PT (2) PT2208727E (pl)
SI (2) SI2208727T1 (pl)
TW (1) TWI287012B (pl)
UA (1) UA80437C2 (pl)
WO (1) WO2004026305A1 (pl)
ZA (1) ZA200502276B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US20030170917A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-11 Roche Diagnostics Corporation Compounds, antibodies, reagent kits, methods of producing antibodies, and methods of detecting analytes
ES2305491T3 (es) * 2002-09-19 2008-11-01 Eli Lilly And Company Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides.
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BR0317483A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzodiazepina para o tratamento de desordens neurológicas
MXPA05009508A (es) 2003-03-07 2005-12-14 Lilly Co Eli Derivados de nicotinamida 6-substituida como antagonistas de receptor opioide.
CN101407471A (zh) 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
ES2754221T3 (es) * 2003-08-29 2020-04-16 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de unirse al receptor de S1P y uso farmacéutico del mismo
EP1697307B1 (en) * 2003-12-12 2014-03-12 Eli Lilly & Company Opioid receptor antagonists
BRPI0417714A (pt) 2003-12-22 2007-03-20 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
CA2558568A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
JP2007528898A (ja) 2004-03-12 2007-10-18 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
WO2005090303A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
WO2005092836A1 (en) * 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060115A1 (es) 2004-07-23 2006-03-23 Basf Ag 2-(piridin-2-il)-pirimidinas como agentes fungicidas
WO2006023852A2 (en) 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
ATE541830T1 (de) 2004-12-13 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Aminocarbonsäurederivat und dessen medizinische verwendung
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
JP4887368B2 (ja) 2005-10-13 2012-02-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規ヘテロ環化合物
CN101365682A (zh) 2005-12-08 2009-02-11 千禧药品公司 具有激酶抑制活性的双环化合物
CA2627630A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2634456A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) * 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
NZ570497A (en) * 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
TW200808773A (en) 2006-06-23 2008-02-16 Abbott Lab Cyclopropyl amine derivatives
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021849A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
US7696201B2 (en) * 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2010502688A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリールエーテル誘導体およびその使用
JP2010509392A (ja) * 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
IL180134A0 (en) * 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
EP2152671A1 (en) * 2007-05-22 2010-02-17 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2009030962A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators
MX2010002760A (es) * 2007-09-12 2010-04-01 Wyeth Llc Derivados de isoquinolinilo e isoindolinilo como antagonistas de la histamina-3.
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
JO2797B1 (en) * 2008-01-22 2014-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Selective opioid receptor antagonist kappa
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
CN104958298A (zh) * 2009-09-18 2015-10-07 阿得罗公司 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途
WO2012064396A2 (en) 2010-08-21 2012-05-18 Georgetown University Novel ezrin inhibitors and methods of making and using
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2012075232A1 (en) * 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
JP5912169B2 (ja) 2011-03-23 2016-04-27 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． オピオイド受容体リガンド並びにそれらの使用方法及び製造方法
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2013086496A2 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Research Triangle Institute 1-substituted 4-arylpiperazine as kappa opioid receptor antagonists
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113791A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
IN2014DN07220A (pl) 2012-02-03 2015-04-24 Basf Se
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2014152536A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR20180093930A (ko) 2015-12-14 2018-08-22 트레베나, 인코포레이티드. 통각과민증을 치료하는 방법
CN106117190B (zh) * 2016-06-21 2019-03-29 山东川成医药股份有限公司 一种倍福普兰的合成方法
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN108299411B (zh) * 2017-01-13 2021-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
CN110446495B (zh) * 2017-02-17 2023-09-05 特维娜有限公司 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
KR20190129867A (ko) 2017-02-17 2019-11-20 트레베나, 인코포레이티드. 5-원 아자-헤테로고리 함유 델타-오피오이드 수용체 조절 화합물, 및 그의 사용 및 제조 방법
US11299488B2 (en) * 2017-07-12 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Five membered-aminoheterocycle and 5,6-or 6,6-membered bicyclic aminoheterocyclic inhibitors of rock for the treatment of heart failure
CN112888479A (zh) * 2018-08-24 2021-06-01 赛尼欧普罗有限责任公司 用于治疗病态状况的芳香型分子
US20220370409A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions And Methods For The Treatment Of Depression
TW202345796A (zh) 2022-03-07 2023-12-01 美商健生醫藥公司 阿替卡普蘭（ａｔｉｃａｐｒａｎｔ）之形式
WO2023179542A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191771A (en) 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
SE417011B (sv) * 1979-03-05 1981-02-16 Saab Scania Ab Malanordning
US4346091A (en) * 1980-05-27 1982-08-24 Shell Oil Company Insecticidal combinations
US4659089A (en) * 1981-09-18 1987-04-21 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4422646A (en) * 1981-09-18 1983-12-27 Tvi Energy Corporation Infrared target for military applications and its use
US4546983A (en) * 1981-09-18 1985-10-15 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
IL86061A (en) * 1987-04-16 1992-07-15 Lilly Co Eli Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4792142A (en) * 1987-11-13 1988-12-20 Davies Robert M Thermal target device
US5065032A (en) * 1990-09-10 1991-11-12 Custom Training Aids Thermal integrated target
US5319213A (en) * 1992-04-06 1994-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal target test board
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
EP0827746B1 (en) * 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5969369A (en) * 1997-08-29 1999-10-19 Fogarty; Charles M. Infrared emissive module
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
SE9802209D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6337475B1 (en) * 2000-02-24 2002-01-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal silhouette target and zeroing technique
PE20020195A1 (es) 2000-07-13 2002-03-12 Lilly Co Eli AGONISTAS ß3 ADRENERGICOS
JP2004513164A (ja) 2000-11-10 2004-04-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
EA007493B1 (ru) 2001-03-29 2006-10-27 Эли Лилли Энд Компани N-(2-арилэтил)бензиламины в качестве антагонистов 5-ht-рецептора
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
ES2305491T3 (es) * 2002-09-19 2008-11-01 Eli Lilly And Company Eteres de diarilo como antagonistas de receptores de opioides.
DE602004016127D1 (de) * 2003-03-07 2008-10-09 Lilly Co Eli Antagonisten der opioidrezeptoren
MXPA05009508A (es) * 2003-03-07 2005-12-14 Lilly Co Eli Derivados de nicotinamida 6-substituida como antagonistas de receptor opioide.
US6767015B1 (en) * 2003-06-05 2004-07-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Thermal target
EP1697307B1 (en) * 2003-12-12 2014-03-12 Eli Lilly & Company Opioid receptor antagonists
BRPI0417714A (pt) * 2003-12-22 2007-03-20 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2558568A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
JP2007528898A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
WO2005090303A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
WO2005092836A1 (en) * 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2499690A1 (en) 2004-04-01
SI2208727T1 (sl) 2012-11-30
ZA200502276B (en) 2006-11-29
MY140236A (en) 2009-12-31
ES2305491T3 (es) 2008-11-01
EP2208727B1 (en) 2012-08-29
EA200500508A1 (ru) 2005-08-25
HK1083188A1 (en) 2006-06-30
WO2004026305A1 (en) 2004-04-01
NO330740B1 (no) 2011-06-27
US7531557B2 (en) 2009-05-12
DE60321207D1 (en) 2008-07-03
US20080269296A1 (en) 2008-10-30
PE20050080A1 (es) 2005-03-12
AU2003269980B2 (en) 2008-10-16
AR042423A1 (es) 2005-06-22
PT1562595E (pt) 2008-07-28
HRP20050253B1 (hr) 2013-11-08
EP1562595B1 (en) 2008-05-21
SI1562595T1 (sl) 2008-10-31
CA2499690C (en) 2011-05-24
BRPI0314308B8 (pt) 2021-05-25
AU2008246245A1 (en) 2008-12-11
AU2008246245B2 (en) 2010-08-19
KR20050043977A (ko) 2005-05-11
ES2392200T3 (es) 2012-12-05
EP1562595A1 (en) 2005-08-17
US7381719B2 (en) 2008-06-03
ATE395915T1 (de) 2008-06-15
EP2208727A1 (en) 2010-07-21
HRP20050253A2 (en) 2005-12-31
DK2208727T3 (da) 2012-09-17
AU2003269980A1 (en) 2004-04-08
JP2006511474A (ja) 2006-04-06
HK1142322A1 (en) 2010-12-03
DK1562595T3 (da) 2008-08-18
ECSP055684A (es) 2005-05-30
JP4646628B2 (ja) 2011-03-09
BR0314308A (pt) 2005-07-05
CN1305852C (zh) 2007-03-21
TWI287012B (en) 2007-09-21
WO2004026305A9 (en) 2004-05-13
PL376057A1 (pl) 2005-12-12
CN1681498A (zh) 2005-10-12
US20080255152A1 (en) 2008-10-16
KR101025633B1 (ko) 2011-03-30
TW200422297A (en) 2004-11-01
NO20051871D0 (no) 2005-04-18
US20060217372A1 (en) 2006-09-28
UA80437C2 (en) 2007-09-25
MXPA05003093A (es) 2005-07-13
BRPI0314308B1 (pt) 2018-06-19
NZ538459A (en) 2008-04-30
PT2208727E (pt) 2012-10-11
CY1108228T1 (el) 2014-02-12
CY1113362T1 (el) 2016-06-22
EA008861B1 (ru) 2007-08-31
US7560463B2 (en) 2009-07-14
NO20051871L (no) 2005-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212616B1 (pl) Eter diarylowy i kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten eter
EP1697307B1 (en) Opioid receptor antagonists
EP1699783B1 (en) Opioid receptor antagonists
CA2326529C (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
EP1730140B1 (en) Opioid receptor antagonists
WO2003087045A1 (en) Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
AU2003269980B8 (en) Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
AU2003269980B9 (en) Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
MXPA06006614A (en) Opioid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification