UA80437C2 - Diaryl ethers as opioid receptor antagonist - Google Patents

Diaryl ethers as opioid receptor antagonist Download PDF

Info

Publication number
UA80437C2
UA80437C2 UAA200502384A UA2005002384A UA80437C2 UA 80437 C2 UA80437 C2 UA 80437C2 UA A200502384 A UAA200502384 A UA A200502384A UA 2005002384 A UA2005002384 A UA 2005002384A UA 80437 C2 UA80437 C2 UA 80437C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenoxy
nicotinamide
methyl
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
UAA200502384A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of UA80437C2 publication Critical patent/UA80437C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується галузі медичної хімії. Конкретно, винахід стосується сполук, корисних як опіоїдні 2 антагоністи, способів лікування, способів їх застосування та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки.
Відомі три загальних типи опіоїдних рецепторів, а саме мю-, каппа- та дельта-опіоїдні рецептори. Останнім часом одержано дані, що взаємодії між комбінаціями димерів мю-, каппа- та/або дельта-рецепторів (які звуться гетеродимерами) також певною мірою беруть участь у дії опіоїдів. Опіоїдні рецептори та їхня нормальна 70 регуляція або її відсутність відіграють певну роль при деяких хворобливих станах, в тому числі при синдромі подразненої кишки, нудоті, блюванні, сверблячих дерматозах, депресії, нікотинізмі та алкоголізмі, сексуальній дисфункції, нападах та травмах у тварин. Отже, нема нічого неочікуваного у виявлених фактах, які свідчать, що здатність до антагоністичного зв'язування опіоїдних рецепторів дозволяє забезпечити полегшення, профілактику та/або лікування у тварин, в тому числі у людей, що уражені одним або кількома згаданими хворобливими 729 станами.
Останнім часом виявлено, що деякі антагоністи опіоїдних рецепторів підвищують метаболічне споживання енергії та спричиняють втрату маси тіла у ожирілих пацюків, при цьому м'язова маса зберігається. Ці спостереження свідчать, що ефективні опіоїдні антагоністи можуть бути корисними для профілактики, лікування та/(або полегшення ефекту ожиріння. Зважаючи на частку населення країн Заходу, яка страждає на ожиріння, та на непрямі витрати, пов'язані з лікуванням наслідків та симптомів ожиріння та захворювань, пов'язаних з ожирінням, важливість цих даних неможливо переоцінити.
Незважаючи на численні віднайдені опіоїдні антагоністи, триває пошук альтернативних та/або вдосконалених або більш ефективних антагоністів, які б мали загальний сприятливий вплив на пацієнта при слабких проявах або зовсім без проявів значних побічних ефектів. (У патенті США Мо4,891,379) описані опіоїдні антагоністи на с основі фенілпіперидину, корисні при лікуванні діабету та ожиріння. Зокрема, (у патенті США Мо4,891,379) Ге) розкрито сполуку І М 255582, яка має таку структуру: у (зе) к ч м «в) г) - « х - . и?
ГУ патенті США Мо4,191,771| також описано сполуки, корисні як опіоїдні антагоністи. Біциклічні аналоги фенілпіперидину були одержані та описані як опіоїдні антагоністи також (у публікаціях Вентланда та ін. (ог) (УУепіЦапа, еї аї., Віогдапіс апа Меадісіпа! Спептівігу І еЧЦеге 11 (2001) 623-626; див. також УУепЦапа, еї аї., о Віоогдапіс апіа Меаісіпа! Спетівігу І ецеге 11 (2001) 1717-1721)). Нарешті, (у заявці на Європейський патент
МОЕР 1 072592А2, поданій 18 травня 2000р.), розкрито похідні фенілпіперидину формули щ» -- о (3 А-О0 п що
Е в2 іме) 60 це з б5 І де А, О, В", В, 23, Х та п мають значення, подані в описі, які є корисними для профілактики та лікування захворювань, опосередкованих опіоїдними рецепторами, наприклад, свербежу.
ЇУ патенті США Моб,140,352) та споріднених патентах розкрито сполуку формули І то о
ХІ
К5 ге з де змінні групи Ху, Хо, Хз, Кі, Кз, К;, Ко та Ке відповідають наведеним в описі визначенням, як агоністи бета-адренергічного рецептора, корисні при лікуванні діабету та ожиріння.
Незважаючи на описані вище та інші сполуки, корисні як антагоністи опіоїдних рецепторів або корисні для лікування ожиріння та/або діабету з використанням інших механізмів, існує незадоволена медична потреба у сч безпечних, ефективних та/або альтернативних засобах для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з дією опіоїдних рецепторів, зокрема, ожиріння та захворювань, пов'язаних з ожирінням. о
Цей винахід пропонує сполуку формули (І) ку й 24 Же МеВ" їй я д в | й ів! со
К дз Мед и Ф з с де . и? кожний із Хі, Хо, Хз, Ху, Хв, Хв, Х7, Хв, Хо та Хо є С, СН або М; за умови, що кожний із циклів А або В містить не більш ніж 2 атоми азоту;
Е - О або МН; о М-1, 2 або 3;
ВЕ! та К2 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, о С.-С-алкініл, арил, Са3-Са-циклоалкіл, С.-С.о-алкіларил, гетероцикліл, -Сб4-С.о-алкілгетероцикліл, ї -арилгетероцикліл, -С3-Св-циклоалкілгетероцикліл, -С41-Св-алкіл-С(О)С4-Св-алкіл, арил-С(О)С.-Св-алкіл-, сю 50 С3-Св-циклоалкіл-«С(ОХСН»)д -С1Св-алкіл-С(О)-гетероцикліл, С.4-Св-алкіл-С(О)-арил, арилокси-С.--Св-алкіл-, бензгідрил, конденсований біцикліл, С.4-Св-алкіл-конденсований біцикліл, феніл-С(0)-, феніл-С(О)С.4-Св-алкіл-, що С.-Св-алкокси-С.4-Св-алкіл-, -СО(0)С.-Св-алкіл, -502554-Св-алкіл, -50504-С4о-алкіларил, -5025С.-Св-алкілгетероцикл, -С4-Св-алкілциклоалкіл,. -««СНозС(0ООВ8, «СНо)пСс(О Ме в та «(СНо)пч802в8; де кожна зі згаданих алкільних, алкенільних, циклоалкільних, гетероциклільних та арильних груп факультативно заміщена одним-п'ятьма замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають галоген,
Ге! С.і-Св-галогеналкіл, С.--Сд-тіосалкіл, С.і-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, арил, -С.4-Сд-алкіларил, -С(0)С.-Св-алкіл, юю -5025С.-Св-алкіл, -505С4-Св-алкіларил, -305С.-Св-алкілгетероцикліл, -С4-Св-алкілциклоалкіл, -««СНозС(ФООВ, -«СНоС(О 8; та де КЕ! та ЕК? можуть факультативно бути з'єднані один з одним або з 1 атомом чи 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому згаданий 60 азотвмісний гетероцикл може додатково бути заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають аміногрупа, С.-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, С.-Св-алкіларил, -О0)С.-Св-алкіл, -СО(0)С1-Св-алкіл, галоген, оксогрупа, С4-Св-галогеналкіл; та де 2 та ВЗ можуть незалежно один від одного бути приєднані до циклу А, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний біциклічний гетероцикл, причому ря згаданий азотвмісний біциклічний гетероцикл може додатково бути заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають оксогрупа, аміногрупа, -С 4-Свд-алкіл, -Со-Св-алкеніл, -Со-Св-алкініл, арил, -С4-Св-алкіларил,
-Щ0)С1-Св-алкіл, -СО(0)С.-Св-алкіл, галоген та С.-Св-галотеналкіл; та де В! і В? не є одночасно атомами водню; та за умови, що коли один із ЕЕ" та ВК: є водень, то інший не є
С.-Св-алкіл; та за умови, що група МАВ: не є -МНОНОРИ; та за додаткової умови, що коли один із 2! або В2 є -СНо.СНо-факультативно заміщений феніл або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил о чи -СНоСНо-факультативно заміщений 5- або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл, та м-1, то 9 та В" не є одночасно атомами водню; кожний із ВЗ та ВУ незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл, 70 С.-Су-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, -С4-Св-алкілциклоалкіл та -С.4-Св-алкіларил; кожний із Б7 та В? незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл, сС.-С-алкеніл, -Со-Св-алкініл, -С4-Св-алкоксіалкіл, С.-Св-тіоалкіл, галоген, С.-Св-галогеналкіл, -С4-Св-алкоксигалогеналкіл, арил, -С1-Св-алкіларил, -ФЩО0)С.-Св-алкіл або -К0)0С.4-Св-алкіл, -С.-Св-алкіламіногрупа, -С4-Св-алкілциклоалкіл, -"СНо)тС(О)С4-Св-алкіл та (СНо)оМв ее, де кожний із В" або ВК? 75 приєднаний до відповідного циклу тільки при атомах вуглецю, та де у-0, 1, 2 або 3; та де 2-0, 1, 2 або 3; кожний із ВУ та Б/ незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл, сС.-С-алкеніл, Со-Св-алкініл, -ЩО0)С.-Св-алкіл, гідроксил, С.4-Св-алкоксигрупа, -50504-Св-алкіл, 5О2С.1-Св-алкіларил, -50504-Св-алкілгетероцикліл, арил, -С1-Св-алкіларил, Са3-С,-циклоалкіл, -С.Св-алкілциклоалкіл, «СНО С(ОВУ, «СНо)пСс(О МеВ та «СНо)юМ8О2в8; де кожна зі згаданих алкільних, алкенільних та арильних груп факультативно заміщена одним-п'ятьма замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають С .-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, арил та С.4-Св-алкіларил; та де КЗ та КЕ" можуть незалежно бути з'єднані один із одним та з атомом азоту, до якого вони приєднані, або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний гетероцикл може бути факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку сч складають оксогрупа, Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, -С4-Св-алкіларил, -С(О)С.-Св-алкіл,ї СО) -СО(0)С1-Св-алкіл, гідроксил, С4-Св-алкоксигрупа, -С4-Св-алкіламіногрупа, аміногрупа, галоген та галогеналкіл;
ВЗ є водень, С.4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, С4-Св-алкіларил, -С(О)С.Св-алкіл або -С(ФО)ОС.-Св-алкіл; та де п -
О, 1, 2, З або 4 та т - 1, 2 або 3; або сполуку, вибрану з групи, яку складають: їм 6-(4-(З-пентиламіно-пропіл)-фенокси |-нікотинамід, 6-І(4-(1-метил-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, со 6-(2-метил-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, « 6-(2-фтор-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-хлор-4-(5-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, | «в) 6-(2-етокси-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, со 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-бутилаліінометил-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-метил-4-Тметил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинамід,
З-фтор-4-і2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, « 20 6-(4-аліламінометил-фенокси)-нікотинамід, ш-в 6-І4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, с 6-І4-(3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинамід, ; в» 6-І4-((3-метил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, 6-І4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, 6-(4-(бутиламіно-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, о 6-І4-((3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси)нікотинамід, 5-4-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, о 5-2-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, їз 5-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-2-фтор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, о 5-2-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, «м 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-2-хлор)-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-(2-хлор-4-(пентиламінометил)фенокси)піридин-2-каРбоксамід, 6-2-метокси-4-(3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинамід, (Ф) 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід,
ГІ 6-4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід, во 6-2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, метансульфонат 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду, 65 6-(4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилІ|-2-метоксифенокси)нікотинамід,
6-2-метокси-4-(3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, 4-І5-(ізобутиламіно-метил)-піридин-2-ілокси|-бензамід, 4-5-((3,3-диметил-бутиламіно)метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід 4-5-(З-метил-бутиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-55-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-5-(З-метил-бутиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід, 6-12-хлор-4-І(3,3-диметилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
З-бром-4-(5-пентиламінометил-піридин-2-ілокси)-бензамід, 70 З-бром-4-(5-((3,3-диметил-бутиламіно)метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід,
З-метокси-4-(5-пентиламінометил-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-5-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-3-метокси-бензамід, 4-2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(3-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(2-етокси-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 6-2-метил-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-метил-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-13-хлор-4-(2-(3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-13-хлор-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(ІЗ-хлор-4-(-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-2,6-дифтор-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2,6-дифтор-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, сч 6-2-метил-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-(2-3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, і) 6-(2-метил-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(ІЗ-хлор-4-(-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-2,6-дифтор-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, М зо 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2,6-дифтор-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, о 6-І(4-(трет-бутиламінометил)-2-фторфенокси|нікотинамід, «г 6-(4-етиламінометил-2-фтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-фтор-4-пропіламінометил-фенокси)-нікотинамід, о 6-(2-фтор-4-гексиламінометил-фенокси)-нікотинамід, со 6-(2-фтор-4-(ізобутиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(2-фтор-4-(ізобутиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід, 2-фтор-4-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід,
З-метокси-4-14-((3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, « 2-метил-4-14-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, з с З-метил-4-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, . З-фтор-4-14-(З-металбутиламіно)-метил|фенокси)-бензамід, и?» З-фтор-4-14-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил-фенокси)-3-фтор-бензамід,
З-фтор-4-(4-пентиламінометріл-фенокси)-бензамід, 3,5-дифтор-4-4-ІЗ-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід,
Го! З-фтор-4-(4-ТЇметил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензамід, 3,5-дифтор-4-(4-Їметил-(3-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензамід, о 4-(2-хлор-4-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, їх 4-(2-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(2-хлор-4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід, о 6-(4-(-2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, "М 4-(А-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-трифторметил-фенокси)-бензамід,
З-хлор-4-(3-метокси-4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід,
З-бром-4-4--(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід,
З-бром-4-(3-пентиламінометил-фенокси)-бензамід, 6-2,3-дифтор-4-пентиламінометил-фенокси)-нікотинамід,
Ф) 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-фтор-б-метокси-фенокси)-нікотинамід, ка 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метиліІ-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід, 6-2,6-дифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, во 6-2,3,6-трифтор-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-3-(2-циклогексил-етиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-ізопропіл-3-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 5-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 6-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метилІ|фенокси)піридазин-3-карбоксамід, 65 6-(2-метокси-4-пропіламінометилфенокси)нікотинамід, 6-І(4-(ізобутиламінометил)-2-метоксифенокси|нікотинамід,
6-4-((2,2-диметилпропіламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метиліІ-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-І2-фтор-4-((4-метилпентиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилі|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-І2-фтор-4-((3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-піразин-2-карбоксамід, 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-(2-фтор-4-гексиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піридазин-3-карбоксамід, 70 5-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метилІ|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метилІ|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід, (6--4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-піридин-3-іл)-піперадин-1-іл-метанон,
М-метил-6-14-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
М-етил-6-4-((З-метил-бутиламіно)-метил)-фенокси)-нікотинамід,
М-ізопропіл-6-14-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(З-етилпентиламіно)метилІ|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метилІ-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(З-етилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід, та 5-4-(З-етилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід; або фармацевтично прийнятну сіль, сольват, енантіомер, рацемат, діастереомер або суміш діастереомерів такої сполуки. сч
Цей винахід також стосується сполуки формули Ір о й - т мА ча в в со « «в) т с
Вус су ве й « де ші с кожний із Х незалежно один від одного є С, СН або М; за умови, що цикл В містить не більше ніж 2 атоми ч азоту; но м-1, 2 або 3;
ВЕ! та К2 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл,
С.-Су-алкіліл, арил, Сз-Св-циклоалкіл, /-С4-С-о-алкіларил, гетероцикліл, -Сб41-Со-алкілгетероцикліл, со -арилгетероцикліл, -С3-Св-циклоалкілгетероцикліл, -С41-Св-алкілІ(О)С.4-Св-алкіл, арил-С(О)С.-Св-алкіл-, (ав) С3-Св-циклоалкілС(Оу СНО), 0 -С4-Св-алкіл-С(О)-гетероцикл, /-С4-Св-алкіл-С(О)-арил, арилокси-С.4-Св-алкіл-, їз бензгідрил, конденсований біцикліл, С.4-Св-алкіл-конденсований біцикліл, феніл-С(0)-, феніл-С(О)С.4-Св-алкіл-,
С.4-Св-алкокси-С.4-Св-алкіл-,-СО(0)С.-Св-алкіл, -502504-Св-алкіл, -50504-С4о-алкіларил, сю 70 -5025С.-Св-алкілгетероцикліл, -С41-Св-алкілциклоалкіл,. -««СНо) (0088, «СНо)пс(О МА еВ та «СНо)ютМ8О0ов8; де «м кожна зі згаданих алкільних, алкенільних, циклоалкільних, гетероциклільних та арильних груп факультативно заміщена одним-п'ятьма замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають галоген,
С.і-Св-галогеналкіл, С.--Сд-тіосалкіл, С.і-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, арил, -С.4-Сд-алкіларил, -С(0)С.-Св-алкіл, вв 7ЗО2С1-Св-алкіл, -502С1-Св-алкіларил, -505С.-Св-алкілгетероцикліл, -С4-Св-алкілциклоалкіл, --снзс(ФООв, -«снНоасС(О в; та де КЕ! та К? можуть факультативно бути з'єднані один із одним або з 1 атомом або 2 атомами,
Ф, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому згаданий ко азотвмісний гетероцикл може додатково бути заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають аміногрупа, С.-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, С.-Св-алкіларил, -О0)С.-Св-алкіл, 6о -СО(0)С.-Св-алкіл, галоген, оксогрупа, С.4-Св-галогеналкіл; та де ЕЕ та в2 можуть незалежно один від одного бути приєднані до циклу А, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний біциклічний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний біциклічний гетероцикл може додатково бути заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають оксогрупа, аміногрупа, -С 4-Свд-алкіл, -Со-Св-алкеніл, -Со-Св-алкініл, арил, -С4-Св-алкіларил, -Щ0)С1-Св-алкіл, -СО(0)С.1-Св-алкіл, галоген та С.-Св-галогеналкіл; 65 та де В! та В2 не є одночасно атомами водню; та за умови, що коли один із ВЕ! та ВБ2 є водень, то інший не є С4-Св-алкіл; та за умови, що група МАВ: не є -МНОНОРИ; та за додаткової умови, що коли один із ЕЕ! або К2 є
-СНоСНо-факультативно заміщений феніл, -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил чи -СНоСН»о-факультативно заміщений 5- або б-ч-ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл та М - 1, то 5 та В" не є одночасно атомами водню; кожний із ВЗ та ВЗ незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл,
С.-Су-алкеніл, Со-Св-алкіліл, арил, -С4-Св-алкілциклоалкіл та -С4-Св-алкіларил; кожний із Б7 та В? незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл,
С.-Сд-алкеніл, -Со-Св-алкініл, -С4-Св-алкоксіалкіл, С.-Св-тіоалкіл, галоген, С.-Св-галогеналкіл, -С4-Св-алкоксигалогеналкіл, арил, -С1-Св-алкіларил, -ФЩО0)С.-Св-алкіл або -К0)0С.4-Св-алкіл, то -С.-Св-алкіламіногрупа, -С4-Св-алкілциклоалкіл, -"СНо)тС(О)С4-Св-алкіл та (СНо)оМв ее, де кожний із В" або ВК? приєднаний до відповідного циклу тільки при атомах вуглецю, таде у - 0, 1,2 або 3; таде 2-0, 1, 2 або 3; кожний із БУ та В" незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл,
С.-Сд-алкеніл, Со-Св-алкініл, -Ф(0)С.-Св-алкіл, гідроксил, С.4-Сз-алкоксигрупа, -5025С41-Св-алкіл, 75 ЗО2С1-Св-алкіларил, -50504-Св-алкілгетероцикліл, арил, -С1-Св-алкіларил, Са3-С,-циклоалкіл, -С.-Св-алкілциклоалкіл,. -"СНозС(ОВ8, (СНо)пСс(ОМе зе та -«(СНо)тМ50288; де кожна зі згаданих алкільних, алкенільних та арильних груп факультативно заміщена одним-п'ятьма замісниками незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають С.-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, арил та Сі-Св-алкіларил; та де ВУта в можуть незалежно бути з'єднані один із одним та з атомом азоту, до якого вони приєднані, чи з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний гетероцикл може бути факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають оксогрупа, С 4-Сд-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, -С4-Свд-алкіларил, -С(О0)С.-Св-алкіл, -СО(0)С1-Св-алкіл, гідроксил, С4-Св-алкоксигрупа, -С4-Свд-алкіламін, аміногрупа, галоген, та галогеналкіл;
ВЗ є водень, С4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Сі-Св-алкіларил, -С(О)С1-Св-алкіл або -С(0О)ОС.-Св-алкіл; тадеп СМ -0,1, 2, З або 4 та т - 1, 2 або 3; о або сполуки, вибраної з групи, яку складають: 6-(4-(З-пентиламіно-пропіл)-фенокси |-нікотинамід, 6-І(4-(1-метил-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(2-метил-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, - 6-(2-фтор-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, с 6-(2-хлор-(З-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-етокси-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, « 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, о 6-(4-бутиламінометил-2-метил-фенокси)-нікотинамід,
Зо 6-(2-метил-4-Тметил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, со
З-фтор-4-і2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 6-(4-аліламінометил-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси)нікотинамід, « 6І4-((З-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинамід, 6-І4-((3-метил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, З с 6-І4-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, "» 6-(4-(бутиламіно-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід, " 6-І4-(3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-(диметилфенокси|нікотинамід, 5-4-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-2-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, со 5-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, о 5-2-фтор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-2-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, ве 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піридин-2-карбоксамід, 2) 20 5-12-хлор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-(2-хлор-4--(пентиламінометил)фенокси)піридин-2-карбоксамід, "М 6-2-метокси-4-(3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинамід, 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід, 59 6-4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід,
ГФ) 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, де 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 6о 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, метансульфонат, 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду, 6-4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилІ|-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-2-метокси-4-(3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, бо 6-12-хлор-4-І(3,3-диметилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
4-2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(3-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(2-етокси-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 6-2-метил-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-метил-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-13-хлор-4-(2-(3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-13-хлор-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 70 6-(ІЗ-хлор-4-(-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-2,6-дифтор-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2,6-дифтор-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-2-метил-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-метил-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(ІЗ-хлор-4-(-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-2,6-дифтор-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2,6-дифтор-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-І4-(трет-бутиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід, 6-(4-етиламінометил-2-фтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-фтор-4-пропіламінометил-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-фтор-4-гексиламінометил-фенокси)-нікотинамід, сч 6-(2-фтор-4-(ізобутиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(2-фтор-4-(ізобутиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід, і) 2-фтор-4-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід,
З-метокси-4-14-((3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 2-метил-4-14-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, М зо З-метил-4-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід,
З-фтор-4-14-(З3-метилбутиламіно)-метил|фенокси)-бензамід, о
З-фтор-4-14-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил-фенокси)-3-фтор-бензамід, «г
З-фтор-4--4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід, 3,5-дифтор-4-4-ІЗ-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, о
З-фтор-4-(4-ТЇметил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензамід, со 3,5-дифтор-4-(4-Їметил-(3-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(2-хлор-4-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(2-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(2-хлор-4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід, « 6-(4-(-2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, з с 4-(А-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-трифторметил-фенокси)-бензамід, . З-хлор-4-(3-метокси-4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід, и?» З-бром-4-4--(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід,
З-бром-4-(3-пентиламінопентил-фенокси)-бензамід, 6-2,3-дифтор-4-пентиламінометил-фенокси)-нікотинамід,
Го! 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-фтор-б-метокси-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метиліІ-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід, о 6-2,6-дифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, їх 6-2,3,6-трифтор-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-3-(2-циклогексил-еттеіаміно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, о 6-(2-ізопропіл-3-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, "М 5-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 6-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метилІ|фенокси)піридазин-3-карбоксамід, 6-(2-метокси-4-пропіламінометилфенокси)нікотинамід, 6-І(4-(ізобутиламінометил)-2-метоксифенокси|нікотинамід, 6-4-((2,2-диметилпропіламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід,
Ф) 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метиліІ-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід, ка 5-І2-фтор-4-((4-метилпентиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилі|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід, во 5-І2-фтор-4-((3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-піразин-2-карбоксамід, 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-(2-фтор-4-гексиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-3-карбоксамід, 5-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метилІ|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 65 5-2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метилІ|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід,
(6--4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-піридин-3-іл)-піперидин-1-іл-метанон,
М-метил-6-14-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
М-етил-6-4-(3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
М-ізопропіл-6-14-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(З-етилпентиламіно)метилІ|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метилІ-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(З-етилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід, 70 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід та 5-4-(З-етилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід; або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, енантіомеру, рацемату, діастереомеру або суміші діастереомерів такої сполуки.
Цей винахід також пропонує спосіб попередження, лікування та/(або полегшення симптомів ожиріння та /5 захворювань, пов'язаних з ожирінням, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули ІІ в організм пацієнта, який потребує такого втручання, де формула ІІ представлена структурою 7 б У вд -сви хх і: і "ИЙ д в , сч 7 х нс о ча ч (7 з Гео) де «І кожний із Хі, Х», Ха, Ха, Хв, Хв, Х7, Хв, Хо та Хлор є С, СН або М; за умови, що кожний із циклів А' або В' містить не більш ніж 2 атоми азоту; о
Е - О або МН; со
МО, 1, 2 або 3;
В та К7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, С 4-Сз-алкіл, Со-Св-алкеніл,
С.-С-алкініл, арил, Са-Св-циклоалкіл, -Сб4-С.о-алкіларил, гетероцикліл, -Сб4-С.о-алкілгетероцикліл, « -арилгетероцикліл, -С3-Св-циклоалкілгетероцикліл, -С41-Св-алкіл-С(О)С.4-Св-алкіл, арил-С(О)С.-Св-алкіл-,
С3-Св-циклоалкіл-ССОХСН»)д-, -С4-Св-алкіл-С(О)-гетероцикліл, -С4-Св-алкіл-С(О)-арил, арилокси-С.-Св-алкіл-, - с бензгідрил, конденсований біцикліл, С.--Св-алкіл-конденсований біцикліл, феніл-С(О), феніл-С(О0)С.-Св-алкіл-, "з С.4-Св-алкокси-С4-Св-алкіл-, -СО(0)С.-Св-алкіл, -502504-Св-алкіл, -50504-С4о-алкіларил, " -5025С.-Св-алкілгетероцикліл, -С.4-Св-алкілциклоалкіл, -«(СНозС(00В88, «(СНО С(ОВУ, «(СНо)пСс(ОМеЗеВ, та -(Сно)тм8О0о8; де кожна зі згаданих алкільних, алкенільних, циклоалкільних, гетероциклільних та арильних груп факультативно заміщена одним-п'ятьма замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку со складають галоген, С.4-Сд-галогеналкіл, С.і-Св-тіоалкіл, Сі-Сд-алкіл, Со-Св-алкеніл, арил, -С4-Св-алкіларил, о -Щ0)С.4-Св-алкіл, -СО(0)С.-Св-алкіл. -505С4-Св-алкіл, -5025С4-Св-алкіларил, -50524-Св-алкілгетероцикліл, їм -С.-Св-алкілциклоалкіл, -«СНо)С(0ООв88, «СНо)С(О)В8; та де Б" та КБ? можуть бути факультативно з'єднані один з одним, або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний со 20 азотвмісний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний гетероцикл може додатково бути заміщений -ч замісниками, вибраними з групи, яку складають аміногрупа, С 4-Св-алкіл, С4і-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил,
С.-Св-алкіларил, -С(О)С.4-Св-алкіл, -«СО(О)С.4-Св-алкіл, галоген, оксогрупа, С41-Св-галогеналкіл; та де В та В? можуть бути незалежно один від одного приєднані до циклу А", утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний біциклічний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний біциклічний гетероцикл може додатково бути заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають оксогругіа, аміногрупа, -С 4-Св-алкіл, -С4-Св-алкеніл,
ГФ) -Со-Св-алкініл, арил, -С4-Свд-алкіларил, -С(0)С.-Св-алкіл, -СО(О)С.-Свд-алкіл, галоген та С.-Св-галогеналкіл; за
ГІ умови, що В" та В2 не є одночасно атомами водню; та за умови, що коли М - 2, та кожний з за та ВЗ є водень або СН, а кожний з циклів А" та В' є феніл, то група -МК! ВК? не є -МНОН»-феніл; та за додаткової умови, що бо Коли один із КЕ" або Кк? є -СНаСНо-факультативно заміщений феніл або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил або -СНоСНо-факультативно заміщений 5- або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл, та м-1, то ВУ та В" не є одночасно атомами водню; кожний із Ба та ВЗ? незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С .4-Св-алкіл,
С.-С-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, -С4-Св-алкілциклоалкіл, арил та -С4-Св-алкіларил; бо кожний із В? та ВУ незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл,
сС.-С-алкеніл, -Со-Св-алкініл, -С4-Св-алкоксіалкіл, С.-Св-тіоалкіл, галоген, С.-Св-галогеналкіл, -С4-Св-алкоксигалогеналкіл, арил, -С1-Св-алкіларил, -ФЩО0)С.-Св-алкіл або -К0)0С.4-Св-алкіл, -С.-Св-алкіламіногрупа, -С4-Св-алкілциклоалкіл, -"СНо)тС(О)С4-Св-алкіл та -«СНо) МеВ, де кожний із Е7 та ВУ приєднаний до відповідного циклу тільки при атомах вуглецю, таде у - 0, 1, 2 або 3; таде 72 -0, 1, 2 або 3; кожний із ВУ та В" незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С 4-Св-алкіл,
С.-Сд-алкеніл, Со-Св-алкініл, -ЩО0)С.-Св-алкіл, гідроксил, С.4-Св-алкоксигрупа, -50504-Св-алкіл, 5О2С.1-Св-алкіларил, -50504-Св-алкілгетероцикліл, арил, -С1-Св-алкіларил, Са3-С,-циклоалкіл, -С.-Св-алкілциклоалкіл. «СНО С(ОВ8, «СНо)пС(О)МеЗе8 та -«(СНо)пМ8Оо83; де кожна зі згаданих алкільних, 70 алкенільних та арильних груп факультативно заміщена одним-п'ятьма замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають С4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, арил та С4-Св-алкіларил; та де КУ та ЕК" можуть незалежно бути з'єднані один з одним та з атомом азоту, до якого вони приєднані, або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому /5 згаданий азотвмісний гетероцикл може додатково бути заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають //С.-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, феніл, -С4і-Сд-алкіларил, /--С(0)С.-Св-алкіл, -СО(0)С1-Св-алкіл, гідроксил, -С4-Св-алкоксигрупа, галоген та галогеналкіл;
ВЗ є водень, С.-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, С41-Св-алкіларил, -С(О)С4-Св-алкіл або -С(ФО)ОС.-Св-алкіл; де п -
О, 1, 2, З або 4, та де т - 1, 2 або 3; або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, енантіомеру, рацемату, діастереомерів або їх сумішей.
Цей винахід також пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або формули ЇЇ у поєднанні з носієм, розріджувачем та/або наповнювачем.
Цей винахід також стосується способу лікування та/або профілактики ожиріння та захворювань, пов'язаних з ожирінням, в тому числі розладів, пов'язаних із прийняттям їжі (булімія, нервова анорексія тощо), діабету, сч ускладнень діабету, діабетичної ретинопатії, статевих/репродуктивних розладів, депресії, пов'язаної з ожирінням, неспокою, страху або тривоги, пов'язаних із ожирінням, епілептичного нападу, підвищеного о кров'яного тиску, крововиливу у мозок, застійної серцевої недостатності, розладів сну, атеросклерозу, інсульту, гіперліпідемії, гіпертриглікемії, гіперглікемії, гіперліпопротеїнемії, алкоголізму або наркоманії, передозування лікарських засобів, компульсивних розладів поведінки (наприклад, лизання лапи собакою) та їм Шкідливих звичок, наприклад, схильності до азартних ігор та зловживання алкоголем, який включає введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або формули І або фармацевтично -(О прийнятної солі, сольвату, енантіомеру, рацемату, діастереомеру або суміші діастереомерів цієї сполуки. «
Цей винахід пропонує сполуку формули (І) або формули (ІІ), придатну для виготовлення лікарського засобу для лікування, попередження та/або полегшення симптомів ожиріння та захворювань, пов'язаних з ожирінням. (ав)
За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуку формули І або формули ІІ або фармацевтично со прийнятну сіль, сольват, енантіомер, рацемат, діастереомер або їхні суміші, придатні як препарат для пригнічення апетиту.
За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб досягнення втрати маси тіла при збереженні або мінімальній втраті "худої" м'язової маси, який включає введення сполуки формули | або формули ІІ чи « 20 фармацевтично прийнятної солі, сольвату, енантіомеру, рацемату, діастереомеру їхніх сумішей, в організм ш-в пацієнта, який потребує такого втручання. с Термін "ожиріння" вживається в цьому описі у його загальноприйнятому значенні, наприклад, як :з» "надлишковий жир", та включає клінічне визначення стану ожиріння, що вживається у медичній літературі та популярних виданнях громадських організацій та органів охорони здоров'я. |Наприклад, в ілюстрованому
Медичному словнику Дорланда (огіапаз ІШивігаєей Меаіїса! Оісбопагу (2917 еайоп, М.В. Зашпдеге Сотрапу,
Го! РПйадеї!рпіа, ОБА)) ожиріння визначається як "збільшення маси тіла, яке перевищує обмеження, зумовлені вимогами скелетного та фізичного характеру, внаслідок надлишкового нагромадження жиру в організмі." о Оскільки рішення про доцільність лікування пацієнта сполукою (сполуками) за цим винаходом має приймати їх кваліфікований лікар або куратор, то мається на увазі, що пацієнт, згідно з висновком куратора, знаходиться у стані, при якому лікування є доцільним, або у стані ожиріння. о У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" охоплює людину та інших тварин, наприклад, хатніх "М тварин (собак та котів) та свійських тварин.
Перевага серед пацієнтів, для яких доцільним є лікування, полегшення та/або попередження ожиріння та захворювань, пов'язаних з ожирінням, віддається людині.
Терміни "лікування" та "лікувати" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплюють їхні загальноприйняті значення, тобто попередження, запобігання, обмеження, полегшення, покращення, сповільнення, припинення (Ф, або зміну напрямку розвитку або тяжкості хворобливих станів чи їх ускладнень, описаних у цьому документі. ка Терміни "полегшення", "попередження", "запобігання", "профілактика", "профілактичний" та "запобігати" вживаються в цьому описі як еквівалентні і стосуються зменшення тяжкості симптомів, що супроводжують бор Ожиріння, та захворювань, пов'язаних з ожирінням, у пацієнта, що страждає на такі захворювання, або зниження ймовірності виникнення або розвитку будь-якого з патологічних станів, описаних у цьому документі, або їх ускладнень у пацієнта, в організм якого вводяться сполуки формули І або формули ІІ.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" є синонімом терміну "ефективна доза" та означає кількість сполуки формули І або формули ІІ, достатню (при одноразовому або багаторазовому введенні 65 В організм) для попередження, полегшення або лікування хворобливого стану, описаного в цьому документі, або його шкідливих ефектів, або кількість сполуки формули І, достатню для антагоністичного впливу на опіоїдні рецептори з метою досягнення цілей цього винаходу.
Термін "фармацевтично прийнятний" вживається в цьому описі як прикметник та означає "практично нешкідливий для пацієнта, в організм якого він вводиться".
Термін "активний інгредієнт" у значенні, вживаному в цьому описі, означає сполуку формули | або формули
П або комбінацію сполук формули | або формули ІІ або комбінацію сполуки формули | або формули І! та допоміжного антагоніста опіоїдних рецепторів, або комбінацію сполуки формули І! та/або формули ЇЇ як додаток до іншого ефективного засобу проти ожиріння, втрати маси тіла або діабету.
Термін "композиція", у значенні "фармацевтична суміш", або "фармацевтична композиція" охоплює продукт, 70 який містить активний інгредієнт (визначений вище) та один або кілька інертних інгредієнтів, які складають носій, або інші компоненти лікарського засобу, який вводиться в організм, а також будь-який продукт, який утворюється прямим або непрямим шляхом внаслідок поєднання, комплексування або агрегації будь-яких двох або кількох вищезгаданих інгредієнтів, або внаслідок дисоціації одного або кількох інгредієнтів, або внаслідок інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні 7/5 Композиції за цим винаходом охоплюють усі ефективні композиції, виготовлені шляхом змішування сполуки за цим винаходом та фармацевтичного носія. Фармацевтичні композиції за цим винаходом охоплюють також комбінації сполуки формули І або формули ІІ та фармацевтично прийнятного допоміжного антагоніста опіоїдних рецепторів, придатні для лікування та/або профілактики ожиріння або захворювань, пов'язаних з ожирінням.
Термін "захворювання, пов'язані з ожирінням" у значенні, вживаному в цьому описі, додаток до відповідної
Кількості атомів вуглецю, що замикають цикл. Азотвмісний гетероцикл за цим визначенням може містити 0, 1, 2 або З подвійних зв'язки.
Термін "С.-Св-алкіл" або "С.-Св-алкіл" означає та охоплює усі групи, структурні ізомери та/або гомологи алкільних груп, які містять від 1 атому до 8 атомів вуглецю. Якщо термін "С /-Св-алкіл" стоїть перед назвою іншої групи або є префіксом такої назви, то термін "С4-Св-алкіл" обмежує тільки кількість атомів вуглецю у сч ов вказаному алкільному компоненті. Наприклад, термін "С4-Св-алкіларил" означає арил, що має як замісник
С.-Св-алкіл, при цьому загальна кількість атомів вуглецю у групі Сі--Св-алкіларил являє собою кількість атомів і) вуглецю у арилі плюс кількість атомів вуглецю у С.і-Св-алкілі. Аналогічно, термін "С.4-Св-алкілциклоалкіл" означає циклоалкан, що має як замісник С.4-Св-алкіл, причому вся група С.-Св-алкілцдиклоалкан може сама бути замісником, приєднаним до решти молекули або через алкіл, або через циклоалкіл. Таке визначення та ї- зо застосування термінів стосується також інших гомологів групи С 4-Св-, наприклад, Сі-С7, Сі--Св тощо. Як правило, в разі необхідності до певних груп додається риска (-) для позначення місця приєднання решти і, молекули. «Е
Термін "циклоалкан" або "циклоалкіл" означає циклоалкани, які містять від З атомів до 8 атомів вуглецю, тобто від циклопропану до циклооктану. о
Термін "галоген" або позначення "паї" у значенні, вживаному в цьому описі, означає галоген, в тому числі со фтор, хлор, бром або йод.
Термін "галогеналкан' або "галогеналкіл" означає галогеналкани, які містять від 1 атому до 8 атомів вуглецю та від 1 атому до З атомів галогену, кількість останніх визначається з міркувань валентності. До прикладів належать хлоретил, трифторметил, 2-хлорпропіл тощо. «
Термін "алкеніл" у цьому описі означає нерозгалужені або розгалужені вуглецеві ланцюги, які містять 1 або з с 2 подвійні зв'язки вуглець-вуглець. . Термін "алкініл" у цьому описі означає нерозгалужені або розгалужені вуглецеві ланцюги, які містять 1 або и?» 2 потрійні зв'язки вуглець-вуглець.
Термін "алкокси(групау, у цьому описі означає групу "О-алкіл", де алкіл відповідає поданому вище
ВИЗНаченню.
Го! Термін "арил" у цьому описі означає сполуки або групи, що мають розташування 4г2 дл-електронів за схемою
Хюккеля (НискКеї), і охоплює, наприклад, феніл, бензил, нафтил, тетрагідронафтил, бензотіофен тощо, але не о включає карбазоли та інші конденсовані трициклічні системи. ї» Термін "арокси(група)" або "арилокси(група), у цьому описі означає групу "О-арил", де арил відповідає 5р поданому вище визначенню. о Термін "конденсований біцикл" у цьому описі означає конденсовану циклічну аліфатичну систему, де кожний "І із циклів містить від 4 атомів до 8 атомів вуглецю (тобто Св-С-і6-конденсований біцикліл) та де конденсована циклічна система містить від О до З передмісточкових атомів вуглецю. Один або обидва конденсовані цикли можуть містити О або 1 подвійний зв'язок. Прикладами конденсованих біциклів є біцикло|2,2,гептил, біцикло|2,2,1)гептеніл, але не тільки ці сполуки.
Терміни "гетероцикліл" або "гетероцикл" застосовуються в цьому описі як взаємозамінні еквіваленти та іФ) мають їх звичайне значення і охоплюють моно-, бі- та трициклічні або спіроциклічні гетероцикліли, якщо не ко вказано інше. Гетероцикли, що згадуються в цьому описі, можуть містити 1, 2 або З гетероатоми, вибрані незалежно один від одного з групи, яку складають азот, кисень та сірка, якщо не вказано інше. Прикладами бо гетероциклічних груп, які можуть бути застосовані в цьому винаході, є піраніл, піперазиніл, піролідиніл, азапаніл, азафлореніл, ізохінолініл, індолініл, тіофеніл, бензтіофеніл, оксазоліл, морфолініл, тіоморфолініл та піперидиніл, але не тільки ці групи. Кожний із гетероциклілів може бути заміщений одним або двома замісниками, згідно зі вказівками, наприклад, поряд з іншими, алкілами, циклоалкілами, арилами, що відповідають поданим вище визначенням. Крім того, згадані замісники можуть бути приєднаними у положенні 1, 65 або до гетероатома, наприклад, у піперазині, піролідині, або до атома вуглецю, або до обох згаданих атомів.
Термін "захисна група" ("трупа захисту") в цьому описі означає групу, придатну для екранування реакційноздатного місця в молекулі з метою підвищення реакційної здатності іншої групи або забезпечення проходження реакції в іншому бажаному місці (або кількох місцях), після чого захисна група може бути видалена. До захисних груп належать групи, які звичайно застосовуються для захисту або екранування функціональних груп, в тому числі (але не тільки) «ОН, -МН та -СООН. Відповідні захисні групи відомі фахівцям та описані в монографії Гріні та Вутса "Групи захисту в органічному синтезі" |Ргоїесііпуд дгоцрз іп Огдапіс зЗупіпезвів, з еайіоп, Сгеепе Т.МУ.; муці Р.О.М., Едв., допп У/іеу апа Бопв, Мем/ ХогК, 1999).
Термін "сольват" в цьому описі означає форму сполуки за цим винаходом, в якій кристал або кристали сполуки за цим винаходом утворені зі стехіометричної або нестехіометричної кількості сполуки формули І або 70 формули ІІ та розчинника. До типових сольватних розчинників належать, наприклад, вода, метанол, етанол, ацетон та диметилформамід.
У випадках, коли сполуки за цим винаходом містять кислотні або основні функціональні групи, з них можна одержати різноманітні солі, які краще розчиняються у воді та/або є більш фізіологічно прийнятними, ніж вихідна сполука. Типовими фармацевтично прийнятними солями є солі лужних та лужноземельних металів, 75 наприклад, літію, натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію тощо, але не тільки такі солі. Солі звичайно одержують із вільних кислот шляхом проведення реакції кислоти в розчині з основою або шляхом дії на кислоту іонообмінною смолою.
Визначення фармацевтично прийнятних солей охоплює відносно нетоксичні солі сполук за цим винаходом із неорганічними та органічними основами, наприклад, солі з катіонами амонію, четвертинного амонію та амінів, які одержують з азотвмісних основ, що мають достатню основність для утворення солей зі сполуками за цим винаходом |див., наприклад, Берж та ін. - 5.М. Вегде, еї аЇ, "Рпаптасешіса! Заї(85, 9. РНаг. Зсі. 66: 1-19 (1977)). Крім того, основну групу (групи) сполуки за цим винаходом можна вводити в реакцію з придатними органічними або неорганічними кислотами з метою одержання солей, наприклад, таких як ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, гідробромід, камсилат, карбонат, су клавуланат, цитрат, хлорид, едетат, едисилат, естолат, есилат, фторид, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрохлорид, гідроксинафтоат, гідройодид, ізотіонат, лактат, о лактобіонат, лаурат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, муконат, напсилат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, пантотенат, фосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат, трифторметансульфонат та валерат. До солей, яким - віддають перевагу для цілей цього винаходу, належать гідрохлорид, гідробромід, бісульфат, метансульфонат, я-толуолсульфонат, бітартрат, ацетат та цитрат. о
Сполуки за цим винаходом, як свідчать формула | або формула ІІ, можуть існувати у формі будь-якого з «І їхніх позиційних ізомерів, стереохімічних ізомерів або регіоізомерів, причому всі ці форми охоплюються цим винаходом. Деякі сполуки за цим винаходом можуть містити один або кілька хіральних центрів і, отже, можуть о існувати в оптично активних формах. Аналогічно, якщо сполуки містять алкенільну або алкеніленову групу, с можливим є існування цис- та транс-ізомерних форм сполуки. Мається на увазі, що К- та 5-ізомери та їх суміші, в тому числі рацемічні суміші, а також суміші енантіомерів або цис- та транс-ізомерів охоплюються цим винаходом. У замісниках, наприклад, в алкілах, можуть бути присутні додаткові асиметричні атоми вуглецю. «
Мається на увазі, що цей винахід охоплює усі такі ізомери, а також їх суміші. Якщо бажаним є конкретний стереоіїзомер, то його можна одержати способами, добре відомими в галузі, застосовуючи стереоспецифічні -- с реакції з вихідними матеріалами, які містять асиметричні центри та вже розділені або, альтернативно, добре ц відомими в галузі способами, в результаті яких утворюються суміші стереоізомерів, із подальшим розділенням "» відомими способами. Наприклад, можна провести реакцію рацемічної суміші з індивідуальним енантіомером якої-небудь іншої сполуки, наприклад, із хіральним розділювальним агентом. Таким чином рацемічну форму перетворюють у суміш стереоізомерів та діастереомерів, оскільки вони мають різні температури плавлення, різні (ее) температури кипіння та різні характеристики розчинності і можуть бути розділені звичайними способами, наприклад, способом кристалізації. о ЇУ міжнародній заявці УУО 02/078693 А2, опублікованій 10 жовтня 2002р.|, описані сполуки формули т Кк с) ла З щ М в ве ра ча ак 1 , , ц ще , , де К., Ко, Кз, Ку та Х відповідають визначенням, поданим у згаданій заявці, як антагоністи рецептора 5-НТІ 6 (Ф; для лікування розладів, в тому числі розладів пізнавальної здатності, вікових розладів, депресивних розладів,
ГІ психозів тощо. Сполуки за цим винаходом, однак, придатні для лікування та/або профілактики ожиріння та захворювань, пов'язаних з ожирінням. Сполуки за цим винаходом спричиняють також інгібування ефектів во підвищення апетиту і, отже, придатні як засоби для пригнічення апетиту або шляхом монотерапії, або у складі комплексної терапії у поєднанні з фізичними навантаженнями та іншими ефективними засобами для пригнічення апетиту та зниження маси тіла.
Ефективність сполук за цим винаходом продемонстровано їхньою дією на різних біологічних моделях, в тому числі у випробуванні спорідненості зі сцинтиляційним детектуванням (випробуванні зв'язування ЗТР-гамма де Методом ЗРА), випробуванні зв'язування опіоїдного рецептора ех мімо. дослідженні ожиріння пацюків іп мімо та непрямому калориметричному дослідженні, при якому вимірюються енергетичний баланс та дихальний коефіцієнт. У цих моделях зразки сполук за цим винаходом виявляли кращу або приблизно однакову ефективність у порівнянні зі сполуками-стандартами. Основною сполукою-стандартом є високоефективний препарат ЇМ 255582, |що описаний у патенті США Мо4,891,379| і запропонований для клінічних випробувань; розроблення цього препарату було припинено з причин незадовільної біодоступності для людини при пероральному застосуванні. Показано, що пероральне введення згаданого антагоніста опіоїдних рецепторів І У 255582 забезпечує значне зменшення споживання їжі після масованого та хронічного застосування на пацюках.
Крім того, постійне лікування препаратом І У 255582 забезпечувало тривалий негативний енергетичний баланс, що спричиняло втрату загальної маси тіла пацюків, у яких ожиріння було викликане харчуванням із високим 7/0 вмістом жирів. Цікаво, що зразки сполук за цим винаходом виявляли сприятливий ефект, аналогічний або кращий за інтенсивністю у порівнянні з ЇМ 255582. Цікавим є також вторинне спостереження, згідно з яким випробувані зразки сполук за цим винаходом у наших випробуваннях виявляли кращі функціональні характеристики у порівнянні з препаратом МаїгехоН НС,
Варіанти здійснення винаходу, яким віддають перевагу
Сполука формули І за варіантом, якому віддають перевагу, знаходиться у вигляді вільної основи або фармацевтично прийнятної солі. Більшу перевагу віддають гідрохлориду, бісульфату, мезилату або оксалату сполуки формули І або формули ІІ.
До варіантів здійснення сполуки формули І, яким віддають перевагу, належать варіанти структури Іа, ІБ та
Іс, зображені нижче: с щі 6) у (зе) « «в) г) - . и? (ее) («в) щ» (95) що іме) 60 б5
ОВ зоютюті А 10 і с Ї в І о ХК 15 щ
Па): 7 в
МАВ а в | сч 25 к сок о і С
Моя о х зо й Н щі й ій (ав) 35 й (2,0) (Т); 4 | з 40 с м ме п ї й в СВ В; в (ав) т» (с): (95) 2
Що за умови, що ВЕ! та 22 не є одночасно атомами водню та за умови, що коли у-2 і кожний із ВЗтав є водень або метил, а цикл А є феніл, то група -МЕ'В2 не є групою -МНСНОРИ.
Щодо груп КЕ" та К2:
Перевагу віддають групам Е! та В, незалежно одна від одної вибраним із групи, яку складають водень, іФ) метил, етил, пропіл, пентил, феніл, нафтил, бензотіофен та ізопропіл, за умови, що ВЕ та В2 не є одночасно іме) атомами водню, та за умови, що коли у- 2, кожний із ВЗ та ВЗ є водень або СН», а кожний із циклів А та В є феніл, то група -МЕ"В? не є групою -МНОН»-феніл; та за додаткової умови, що коли один із В' або В? є 60 -СН.СН.-факультативно заміщений феніл або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил, або -СноСНо-факультативно заміщений 5- або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл, м-1, а кожний із циклів А та В є феніл, то В та В" не є одночасно атомами водню.
Також перевагу віддають групам КЕ! та К-, незалежно одна від одної вибраним із групи, яку складають в метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл та фрагменти ї '
Ге " М ' ! і - о, В й з . | . Ї 1
Бе ех ' -иИ- з рев г ІЛ С, Щи
М
70 . па ї . 0 ї - ; ре очам - ч т (З ч ї хо, гео вх К с , СЕ, , Е
М
/ ях и,
Ех рака С им Ге ШИ ох х ж ра зе 1 1 у з ' Га ' че й М З , є їв т гі о з з ч та з з р ' сч , о кожний з яких факультативно заміщений замісником, вибраним із групи, яку складають галоген, С 1-Св-алкіл,
С.-Св-галогеналкіл, С.-Св-тіоалкіл, С.4-Св-алкіламіногрупа, феніл, С.4-Св-алкіл-заміщений феніл,
С.-Св-гетероцикл або -С.-С,-алкілтетероцикл; або з'єднаний з групою, вибраною з групи, яку складають М 20 С.і-Св-алкіл, галоген, С.і-Св-галогеналкіл, С.-Св-тіоалкіл, С4і-Св-алкіламіногрупа, феніл, С.4-Св-алкіл-заміщений феніл, С/-Св-гетероцикл або С.-С.-алкілтетероцикл, утворюючи заміщену або незаміщену біциклічну або «9 трициклічну структуру, та де за варіантом, якому віддають перевагу, п - 1, 2 або 3; та за умови, що коли М-2, « кожний з КЗ та КЗ є водень або СНз, а кожний із циклів А та В є феніл, то група -МК'Б? не є групою -МНОН,-феніл; та за додаткової умови, що коли один із ВЕ" або В? є -СНоСНо-факультативно заміщений феніл - або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил, або -СНоСНо-факультативно заміщений 5- або б-ч-ленний с моноциклічний ароматичний гетероцикліл, м-1, а кожний із циклів А та В є феніл, то КУ? та БК" не є одночасно атомами водню.
Розірваний зв'язок (позначений пунктирною лінією) вказує місце приєднання до решти молекули. «
Перевагу також віддають групам В! та В, з'єднаним одна з одною або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, з утворенням групи, вибраної з групи, яку складають в) с фр й нд І о
І» Ф Му с гу С є
Ми жо то Ш ШО ле: М й 7 ий з- ж М й ше А (Фе) ї. ав) Кк я ко | (7 ; | я та Ї кожна з яких факультативно заміщена замісником, вибраним із групи, яку складають галоген, аміногрупа, вв Сі-Св-алкіл, С4-Св-галогеналкіл, С.-Св-тіоалкіл, -С4-Св-алкіламіногрупа, феніл, С.-Св-алкіл-заміщений феніл,
С.-Св-гетероцикл або -С.-С.,-алкілгетероцикл. і) Групи ЕЗ та ВУ, яким віддають перевагу їмо) Групою КУ, якій віддають перевагу, є водень. За варіантом, якому віддають перевагу, група БК вибрана з групи, яку складають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, феніл та бензил. бо Групи КЕ, яким віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, група БК 7" вибрана з групи, яку складають водень, галоген,
С.-С-алкіл, Сі-Св-галогеналкіл, С.-Св-алкоксигрупа, -С4-Св-алкіламіногрупа, -М(С.4-Св-алкіл)», -МНО.-Св-алкіл, -Сб.-Св-алкіл МЩ(С4-Св-алкіл)», -С4-Св-алкіл-МН-С.-Св-алкіл, феніл, -С4-Св-алкілфеніл, -С4-Св-алкілциклоалкіл.: та б С.4-С5-тіоалкіл. Більшу перевагу віддають групі В, вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, хлор, фтор, трифторметил, метокси-, етоксигрупа, тіометил, феніл та бензил. Найбільшу перевагу віддають групі в, вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, фтор, хлор, трифторметил, метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропоксигрупа та бензил.
Хоча групи КЕ" та ЕК? можуть являти собою множинні замісники при відповідних циклічних групах, варіант
Здійснення винаходу, якому віддають перевагу, охоплює сполуки, де кожний із Б 7 та КЕ? незалежно від іншого є одинарним або подвійним замісником при відповідних циклічних групах.
Групи Е?, яким віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, група Б Р вибрана з групи, яку складають водень, галоген,
С.-Сь-алкіл, С.-Св-галогеналкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, -С4-Св-алкіламіногрупа, -МЖ(С4-Св-алкіл)», -МНО.-Св-алкіл, то -Сб41-Св-алкілМ(С.-Св-алкіл)», -С4-Св-алкілМНС.-Св-алкіл, феніл, -С4-С5-алкілфеніл, -С.-С5-алкілциклоалкіл та
С.4-С5-тіоалкіл. Більшу перевагу віддають групі в», вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, хлор, фтор, трифторметил, метокси-, етоксигрупа, тіометил, феніл та бензил. Найбільшу перевагу віддають групі Р», вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, фтор, хлор, трифторметил, /5 метокси-, етокси-, трифторметоксигрупа та бензил.
Групи 2? та ВК", яким віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, групи КУ та КБ" незалежно одна від одної вибрані з групи, яку складають водень, метил, етил, пропіл, пентил, ізопропіл, феніл та бензил, за умови, що коли один із В або В2 є -СНоСНо-факультативно заміщений феніл або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил, або -СнНоСНо-факультативно заміщений 5- або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл, м-1, а кожний із циклів А та В є феніл, то 2? та В" не є одночасно атомами водню.
Також перевагу віддають сполукам формули І, де Е9 та КЕ" можуть незалежно бути з'єднані між собою та з атомом азоту, до якого вони приєднані, або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний гетероцикл може бути с факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають оксогрупа, аміногрупа, С 4-Св-алкіл, Ге)
Со-Св-алкеніл, Со-Свд-алкініл, феніл, -Сі-Свд-алкіларил, -С(0)С.-Св-алкіл, -СО(О0)С.-Св-алкіл, гідроксил,
С.4-Св-алкоксигрупа, галоген та галогеналкіл.
Найбільшу перевагу віддають сполукам за цим винаходом, де кожний із 29 та К/ є атомом водню, за винятком випадків, вказаних вище. ге 3о Група Е, якій віддають перевагу со
За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, група Е є атомом кисню (0).
Цикл А, якому віддають перевагу З
За варіантом, якому віддають перевагу, цикл А є феніл або піридин. (ав)
Цикл В, якому віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, цикл В є феніл, піразин, піримідин або піридин. За варіантом, со якому віддають найбільшу перевагу, Цикл В є феніл, піразин або піридин.
Значення для М, п та т, яким віддають перевагу
Значеннями, яким віддають перевагу, для М є 1 або 2. « дю Значеннями, яким віддають перевагу, для п є 1, 2 або 3. з
Значеннями, яким віддають перевагу, для т є 1 або 2. с Щодо груп КЕ" та К2 ;» За варіантом, якому віддають перевагу групи Б та К? незалежно одна від одної вибрані з групи, яку складають водень, метил, етил, пропіл, пентил та ізопропіл за умови, що К' та К? не є одночасно атомами водню, та за умови, що коли у-2, кожний із Б та БЕЗ? є водень або СН, а кожний із циклів А' та В' є феніл, (ее) то група -МК'В? не є групою -МНОН»о-феніл; та за додаткової умови, що коли один із Б' або В? є о -СН.СН.-факультативно заміщений феніл або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил, або -СНо.СНо-факультативно заміщений 5- або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл, м-1, а кожний із ть циклів А" та В' є феніл, то 5 та В" не є одночасно атомами водню; також перевагу віддають групам ЕЕ! та Б2, оз 20 незалежно одна від одної вибраним із групи, яку складають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл та -ч вказані нижче фрагменти:
Ф) іме) 60 б5
. . СН дае, рай М . « -- шк В; Го (.) С З - « - ' ї ' 1 «й ей ' й кйх Ії м , з ме д х ! Є упо то і Коди я раль Хек ь, з х ак тк м сь; сн т, 3. ' / у ч І М ж ч рак и ат й Кор о "єн ' р: н сну 4 . я я я а и ч р й 4. ут б; / 5 « о у. ЦО , Ах та кожний з яких факультативно заміщений замісником, вибраним із групи, яку складають галоген, С 1-Св-алкіл, сч ре С.і-Св-галогеналкіл, С.-Св-тіоалкіл, С.-Св-алкіламіногрупа, феніл, С.-Св-алкіл-заміщений феніл,
С.-Св-гетероцикл або С.-С,-алкілгетероцикл; або з'єднаний з групою, вибраною з групи, яку складають (о)
С.і-Св-алкіл, галоген, С.і-Св-галогеналкіл, С.-Св-тіоалкіл, С4і-Св-алкіламіногрупа, феніл, С.4-Св-алкіл-заміщений феніл, С/-Св-гетероцикл або С.-С,-алкілтгетероцикл, утворюючи заміщену або незаміщену біциклічну або трициклічну структуру, та де за варіантом, якому віддають перевагу, п є 1, 2 або 3; та за умови, що коли у-2, М зр Кожний із КЗа та КЗ? є водень або СНз, а кожний із циклів А'та В'є феніл, то група "МАВ? не є групою -МНОН,-феніл; та за додаткової умови, що коли один із КЕ" або КЕ? є -СНоСНо-факультативно заміщений феніл і. або -СНоСНо-факультативно заміщений нафтил, або -СНоСНо-факультативно заміщений 5- або б-членний «Ж моноциклічний ароматичний гетероцикліл, м-1, а кожний із циклів А" та В' є феніл, то БУ та Б" не є одночасно о атомами водню.
Зо Також перевагу віддають групам В та в2, з'єднаним між собою або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з со атомом азоту, утворюючи групу, вибрану з групи, яку складають вказані нижче фрагменти: с ' ' І ' М 7 с , . и? ї 67 пер МУ У г у та (ав) М , А, ' ' М , с» з кожний з яких факультативно заміщений замісником, вибраним із групи, яку складають галоген, С 4-Св-алкіл,
С.і-Св-галогеналкіл, С.-Св-тіоалкіл, С.-Св-алкіламіногрупа, феніл, С.4-Св-алкіл-заміщений феніл, "і С.-Св-гетероцикл або С.-С,-алкілгетероцикл.
Групи 32 та КЗЄ, яким віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, група Ка є атомом водню. За варіантом, якому віддають перевагу, 29 група ВЗ? вибрана з групи, яку складають водень, метил, етил, пропіл, ізопропіл, феніл та бензил. (ФІ Групи 27, яким віддають перевагу
Ге За варіантом, якому віддають перевагу, група Б 7 вибрана з групи, яку складають водень, галоген,
С.-Сь-алкіл, С.-Св-галогеналкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, -С4-Св-алкіламіногрупа, -МЖ(С4-Св-алкіл)», -МНО.-Св-алкіл, во 00 794-Св-алкіл-М-(С4-Св-алкіл)», -С4-Св-алкіліМмНС-Св-алкіл, феніл, -Сі-Св-алкілфеніл, -С.-Св-алкілциклоалкіл. та
С.4-С5-тіоалкіл. Більшу перевагу віддають групі В, вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, хлор, фтор, трифторметил, метокси-, етоксигрупа, тіометил, феніл та бензил. Найбільшу перевагу віддають групі в, вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, фтор, хлор, трифторметил, метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропоксигрупа та бензил. 65 Хоча групи КЕ? та КУ можуть являти собою множинні замісники при відповідних циклічних групах, варіант здійснення винаходу, якому віддають перевагу, охоплює сполуки, де кожний із К "та в" є одинарним або подвійним замісником при відповідних циклічних групах.
Групи ВУ, яким віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, група Б вибрана з групи, яку складають водень, галоген,
С.-Сь-алкіл, С.-Св-галогеналкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, -С4-Св-алкіламіногрупа, -МЖ(С4-Св-алкіл)», -МНО.-Св-алкіл, -Сб41-Св-алкіл-М(С4-Св-алкіл)», -С4-Св-алкіл-МНО.-Св-алкіл, феніл, -С4-Св-алкілфеніл, -С4-С5-алкілциклоалкіл та
С.-Св-тіоалкіл. Більшу перевагу віддають групі БУ, вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, хлор, фтор, трифторметил, трифторметокси-, метокси-, етоксигрупа, тіометил, феніл та бензил.
Найбільшу перевагу віддають групі КЗ, вибраній з групи, яку складають водень, метил, етил, ізопропіл, фтор, хлор, трифторметил, метокси-, етокси-, трифторметоксигрупа та бензил.
Групи 2? та В", яким віддають перевагу
За варіантом, якому віддають перевагу, групи БУ та ВК" незалежно одна від одної вибрані з групи, яку складають водень, метил, етил, пропіл, пентил, ізопропіл, феніл та бензил, за умови, що коли один із ВЕ або В? 75.5. «СНоСНо-факультативно заміщений феніл або -СНО.СНо-факультативно заміщений нафтил, або -СНо.СНо-факультативно заміщений 5- або б--ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл, м-1, а кожний із циклів А" та В" є феніл, то БУ та В" не є одночасно атомами водню.
Також перевагу віддають сполукам формули ІІ, де 29 та В" можуть незалежно бути з'єднані між собою та з атомом азоту, до якого вони приєднані, або з 1 атомом або 2 атомами, суміжними з атомом азоту, утворюючи 4-, 5-, 6- або 7--ленний азотвмісний гетероцикл, причому згаданий азотвмісний сгетероцикл може бути факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають оксогрупа, аміногрупа, С 4-Св-алкіл,
Со-Св-алкеніл, Со-Свд-алкініл, феніл, -Сі-Свд-алкіларил, -С(0)С.-Св-алкіл, -СО(О0)С.-Св-алкіл, гідроксил,
С.4-Св-алкоксигрупа, галоген та галогеналкіл.
Найбільшу перевагу віддають сполукам формули ІІ, де кожний із КУ та К/ є атомом водню, за умови, що СМ коли один із В або В? є -СНоСНо-факультативно заміщений феніл або -«СНоСНо-факультативно заміщений г) нафтил, або -«СНоСНо-факультативно заміщений 5- або б-ч-ленний моноциклічний ароматичний гетероцикліл,
У1, а кожний із циклів А' та В'є феніл, то 25 та КЕ" не є одночасно атомами водню.
Група Е", якій віддають перевагу
За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, група Е' є атомом кисню (0). -
Цикл А", якому віддають перевагу со
За варіантом, якому віддають перевагу, цикл А" є феніл або піридин.
Цикл В", якому віддають перевагу М
За варіантом, якому віддають перевагу, цикл В''є феніл, піразин, піримідин або піридин. За варіантом, ав якому віддають найбільшу перевагу, цикл В' є феніл, піразин або піридин.
Сполукою за цим винаходом, якій віддають перевагу, є сполука, вибрана з групи, яку складають: со 6-І(4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-(2-(бензил-фенетил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(бензил-(3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, « 6-4-(2-(бензил-гексил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, - 70 6-14-(2-(бензил-гептил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, с 6-(4-42-І(бензил-(5-метил-гексил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, : з» 6-І4-(2-ї-бензил-|2-(3-хлор-феніл)-етил|-аміно)-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-42-І(бензил-(3-циклогексил-пропіл)-аміно|)-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(бензил-(3-о-толіл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(бензил-(З-тіофен-2-іл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, со 6-4-(2-(бензил-пентил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, ав! 6-(4-42-(бензил-(3-дциклопентил-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(2-ї-бензил-|2-(2-фтор-феніл)-етил|-аміно)-етил)-фенокси|-нікотинамід, е 6-(4--2-дибензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, оз 20 6-(4-42-(бензил-(3-оксо-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, . 6-(4-42-І(бензил-(3-оксо-3-тіофен-2-іл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, в 6-(4-42-І(бензил-(3-циклогексил-3-оксо-пропіл)-аміно|)-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(бензил-(З3-гідрокси-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(Ібензил-(З3-гідрокси-3-тіофен-2-іл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(бензил-(3-циклогексил-3-гідрокси-пропіл)-аміно|)-етил)-фенокси)-нікотинамід,
ГФ) 6-4-(2-(3-феніл-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І(4-(2-фенетиламіно-етил)-фенокси |-нікотинамід,
І4-(2-гексиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(2-гептиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 60 6-(4-(-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-І(І2-(5-метил-гексиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-(2-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-І2-(3-циклопентил-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(3-циклогексил-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, бо 6-(4--2-(2-(3-фтор-феніл)-етил аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід,
6-14-(2-(3-о-толіл-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(З-тіофен-2-іл-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І(4-(2-аміно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-14-(2-(2-метокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(3-хлор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(3,4-дихлор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(З-трифторметил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід. 70 6-14-(2-(4-ціано-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(4-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(4-метил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3,5-біс-трифторметил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(2,6-дифтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід 6-(4-(2-(3,5-дифтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(4-ацетиламіно-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(2-трифторметил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(2-метил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(3-метокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-хлор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(4-фенокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-(4-метокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-трифторметил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(3-оксо-2,3-дигідро-Н-ізоіндол-1-іламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, с 6-14-(2-(4-трифторметокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(З3-трифторметокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, (о) 6-(4--2-Ктіофен-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-октиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, - зо 6-(4--2-циклогексиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-(2-(циклогексилметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, Шк 6-(4-(2-пропіламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, чЕ 6-І(4--2-бутиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-І(4-(2-ізопропіламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, о 6-І4-(2-ізобутиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, ее 6-14-(2-(3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-2-((піридин-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-Кпіридин-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-(5-метил-фуран-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, « 6-4-2-((З-метил-тіофен-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, з с 6-(4--2-((5-метил-тіофен-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, й 6-(4--2-Ктіофен-3-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, и?» 6-(4-(2-етиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-14-(2-(4-гідрокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(3-гідрокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, о 6-4-(2-(3-феніл-проп-2-ініламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-Кфуран-з-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-ніхотинамід, ші 6-(4-2-(бензофуран-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, ї5» 6-(4-42-(5-етил-фуран-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-((5-хлор-тіофен-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, і 6-(4-2-(4,5-диметил-фуран-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, "М 6-(4--2-(4-хлор-1-метил-1Н-піразол-3-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-Ктіазол-2-ілметил)-аміно|-етилу-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-(2-метил-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гідрокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(2-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід,
Ф) 6-4-І(2-(3-фенокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, ка 6-4-(2-(2-хлор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(14-(2-(3-ціано-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 60 6-14-(2-(3-метил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід. 6-(4-2-((1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-Кпіридин-3-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(2-фенокси-етиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3-фтор-4-гідрокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 65 6-(4-42-К2-бутил-1Н-імідазол-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-2-Кбензо|)гіофен-3-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід,
6-(4--2-((З-феніл-1Н-піразол-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-аліламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-14-(2-(4-імідазол-1-іл-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-І(З-метил-бензо|б|гіофен-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(4-метил-пент-2-еніламіно)-етил|-фенокси|-нікотинамід, 6-14-(2-(2-трифторметокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-(2-піперадин-1-іл-тіазол-5-ілметил)-аміно|-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-циклогексил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 70 6-4-І(2-(2-циклогексил-етиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(2-хлор-6-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-І(2-(циклопропілметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-Кнафталін-1-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-Кбіцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-2-К(Кнафталін-2-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-К((хінолін-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(2,6-дихлор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-І(І2-(індан-1-іламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(2-гідрокси-5-метокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3-бром-4-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-фтор-2-трифторметил-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3-хлор-4-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-циклооктиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-14-(2-(2-фенокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, сч 6-4-(2--(циклобутилметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(циклогептилметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, і) 6-(4--2-(2-морфолін-4-іл-тіазол-5-ілметил)аміно)|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-((2,4-дихлор-тіазол-5-ілметил)-аміно|-етилу-фенокси)-нікотинамід. 6-(4--2-((2-хлор-тіазол-5-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, М зо 6-4-(2-(циклопентилметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-((3,5-диметил-ізоксазол-4-ілметил)-аміноЗ-етил)-фенокси)-нікотинамід, о 6-(4--2-(5-метил-ізоксазол-3-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, «г 6-(4--2-((З-феніл-ізоксазол-5-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(2-13-(4-хлор-феніл)-(1,2,оксадіазол-5-ілметилі|-аміно)-етил)-фенокси|-нікотинамід, о 6-(4--2-((5-п-толіл-(1,3,оксадіазол-2-ілметил)-аміно|-етилу-фенокси)-нікотинамід, со 6-4-(2-(1-феніл-етиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(3-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-І(З-(бензил-пентил-аміно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-І(З-(бензил-фенетил-аміно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, « 6-(4-13-(бензил-(3-циклопентил-пропіл)-аміно|-пропілу-фенокси)-нікотинамід, з с 6-І4-(3--бензил-|2-(3-фтор-феніл)-етил|-аміно)-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, . 6-(4-(З-пентиламіно-пропіл)-фенокси |-нікотинамід, и?» 6-І4-(З3-фенетиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-ІЗ-(З3-циклопентил-пропіламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-13-(2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-пропіл)-фенокси)-нікотинамід,
Го! (к)-6-І4-(2-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, (к)-6-І4--2-дибензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, о 6-І4-(-2-бензиламіно-2-метил-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, їх 6-(4-(-2-метил-2-пентиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(2-метил-2-фенетиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, о 6-(4--2-(2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-2-метил-пропіл)-фенокси)-нікотинамід, "М 6-4-І2-(3-циклопентил-пропіламіно)-2-метил-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(3-бензиламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4--(З-пентиламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід, 6-І4-(З-пропіламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід, 6-І4--(З-метиламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід,
Ф) 6-І4-(З3-фенетиламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід, ка 6-(4-13-І2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-бутил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-13-(2-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-бутил)-фенокси)-нікотинамід. во 6-(4-13-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-бутил)-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(3-(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-І(З--циклопропілметил-аміно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-І(3-(З-трифторметил-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-І(3-(4-фтор-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 65 6-14-І3-(3-фтор-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(З-аліламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід,
6-14-І(3-(4-хлор-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(3-(4-метокси-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-І(3-(4--рифторметил-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-І(3-(4-трифторметокси-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-І3-(З-трифторметокси-бензиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, (1к)-6-14-І3-(1-феніл-етиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, (15)-6-4-І(3-(1-феніл-етиламіно)-бутил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І(4-(-2-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 70 6-(4-(2-пентиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(2-пропіламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(2-метиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-І4-(-2-фенетиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4--2-І(2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-пропіл)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-(2-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-пропіл)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-пропіл)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-І(2-(циклопропілметил-аміно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(З3-трифторметил-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-фтор-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(3-фтор-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-(2-аліламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-14-(2-(4-хлор-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-трифторметил-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, сч 6-14-(2-(4-метокси-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-трифторметокси-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, і) 6-14-(2-(З-трифторметокси-бензиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, (15)-6-44-(2-(1-феніл-етиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, (1к)-6-14-(2-(1-феніл-етиламіно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід, М зо 6-І(4--2-бензиламіно-1-метил-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-(2-(бензил-пентил-аміно)-1-метил-етил|-фенокси)-нікотинамід, о 6-І(4-(1-метил-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, «г 6-І(4-(2-бензиламіно-1,1-диметил-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-4-(2-(циклогексилметил-аміно)-1,1-диметил-етил|-фенокси)-нікотинамід, о 6-14-(2-(2-хлор-бензиламіно)-1,1-диметил-етил|-фенокси)-нікотинамід, со 6-14-(2-(3-фтор-бензиламіно)-1,1-диметил-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(3З-феніламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(-2-диметиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(2-піперадин-1-іл-етил)-фенокси|-нікотинамід, « 6-І4-(2-морфолін-1-іл-етил)-фенокси|-нікотинамід, з с 6-4-І(І2-(3,4-дигідро-1. Н-ізохінолін-2-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід, . 6-14-(2-(4-бензоїл-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід, и?» 6-4-І(2-(3-метил-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-І(2-(3,5-диметил-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-14-(2-(4-бензгідрил-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід,
Го! 6-4-І(2-(4-феніл-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4--2-ІЗ-фтор-феніл)-піперидин-1-іл|-етил)-фенокси)-нікотинамід, о 6-(4-(2-азепан-1-іл-етил)-фенокси|-нікотинамід, їх 6-4-(2-(бензил-метил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(бензил-етил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, о 6-4-(2-(бензил-пропіл-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, "М 6-4-(2-(бензил-бутил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(бензил-циклопропілметиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(бензил-ізобутил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-(бензил-(3-метил-бутил)-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-(2-бензоїламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід,
Ф) 4-І4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-2-фтор-бензамід. ка 2-І4-(2-бензиламіно-етил)-фенокси1|-4-фтор-бензамід, 4-І4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-2-хлор-бензамід, во 6-І(4--2-бензиламіно.етил)-2-метил-фенокси|-нікотинамід, 6-(2-метил-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-фтор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-етокси-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-хлор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 65 6-ІЗ-хлор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-метил-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід,
6-(2-фтор-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-хлор-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-етокси-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метилі|-2-фтор-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-хлор-4--2-циклопентил-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил|-2-етокси-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 70 6-(4-Ч2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-|(2-о-толіл-етиламіно)-метил|-фенокси|-нікотинамід, 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-Ц2-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-бутиламінометил-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-(2-метил-4-Тметил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-2-метил-4-(метил-фенетил-аміно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
З-фтор-4-(4--фенетиламіно-метил)-фенокси)-бензамід,
З-хлор-4-(4--фенетиламіно-метил)-фенокси)|-бензамід, 2-хлор-4-І4--фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензамід,
З-фтор-4---2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(4-бензиламіно-фенокси)-бензамід, 4-(4-фенетиламіно-фенокси)-бензамід, 6-(4-(бензиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-аліламінометил-фенокси)-нікотинамід, сч 6-4-(4-метокси-бензиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(З-трифторметил-бензиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, і) 6-4-((2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(3-фтор-бензиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-((фуран-2-ілметил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, М зо 6-(4-Ч2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(4-трифторметокси-бензиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, о 6-(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід, «г 6-(4-Ц2-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-(4-сульфамоїл-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, о 6-4-((З-феніл-пропіламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, со 6-4-((3,3-дифеніл-пропіламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-(2-метокси-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-феніламіно-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, « 6-4-(2-феніл-пропіламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, з с 6-(А-(2-піридин-2-іл-етиламіно)-метилі|-фенокси)-нікотинамід, . 6-(4-42-(2-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, и?» 6-4-(2-піридин-3-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-((2,2-дифеніл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід,
Го! 6-4-(2-циклогексил-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-метилсульфаніл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, о 6-4-((6-гідрокси-гексиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, їх 6-4-(2-диметиламіно-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-дециламінометил-фенокси)-нікотинамід, о 6-4-((2-етил-гексиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, "М 6-(4-((«тетрагідро-фуран-2-ілметил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(2-піролідин-1-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-(З-метил-піролідин-2-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-(1Н-імідазол-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-Ї3-(2-метил-піперидин-1-іл)-пропіламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід,
Ф) 6-4-((2-діізопропіламіно-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, ка 6-4-((2-циклогекс-1-еніл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-пентиламінометил-фенокси)-нікотинамід, во 4-А-(4-трифторметокси-бензиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(4-Ч42-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(А-(4-трифторметил-бензиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід. 4-(А-((4-фтор-бензиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід, 65 4-(А-((2-феніл-пропіламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(4-42-(2-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід,
4-(4-42-(2,4-дихлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(4-Ч2-(4-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(4-Ч2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(4-ЩЧ2-(2-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід) 4-(4-42-(2,5-диметокси-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(4-42-(2,6-дихлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, 4-(А-((2-о-толіл-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(А-((2,2-дифеніл-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 70 4-І4-(3-феніл-пропіламіно)-фенокси|-бензамід, 4-4А-((2-циклопентил-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-А-((2,6-дихлор-бензиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід, 4-(4-(фуран-2-ілметил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензамід, 6-(4-Ч2-(3,4-дихлор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-Ц2-(2-етокси-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-4-((2-о-толіл-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, 6-(4-42-(2-фенокси-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, 6-І4-((2-тіофеніл-етиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|-нікотинамід, метансульфонат, 6-І4-((3-метил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|-нікотинаміду, 6-І4-((3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|-нікотинамід, 6-І4-(бутиламіно-метил)-2-етоксифенокси|-нікотинамід, 6-І4-(2-феніл-етиламіно)-метил)-2,5-диметил-фенокси|-нікотинамід, метансульфонат, 6-І4-((2-циклопентил-етиламіно)-метил)-2-етокси-фенокси|-нікотинаміду, 6-І4-((3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметил-фенокси|-нікотинамід, сч 6-(4-йод-фенокси)-нікотинамід, (4)-6-(4-піперидин-З-іл-фенокси)-нікотинамід, і) (-39-6-І4-(1-бензил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-(4-(1-циклогексилметил-піперадин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-І4-(1-метил-піперидин-З-іл)-фенокси|-нікотинамід, ї- (-6-І4-(1-(3-фтор-бензил)-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід, с (3-6-І4-(1-(2-фтор-бензил)-піперадин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-І(4-(1-гексил-піперадин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід, « (у-6-4-(1-(З-метилі-бутил)-піперидин-3-іл|-фенокси)-нікотинамід, о ()-6-І4-(1-фенетил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід,
Зо ()-6-44-(/1-(-2-циклогексил-етил)-піперидин-3-іл|-фенокси)-нікотинамід, со 6-І4-(4-бензил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(4-фенетил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(4-циклопентил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, « ()-6-4-І4-(1-феніл-етил)-піперазин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід, з то 6-І4-(4-бензгідрил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, с 6-4-І4-(4-фтор-феніл)-піперазин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід, ; з 6-(4-(4-феніл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(4-циклогексил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 15 6-І(4-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, со (3к)-6-4-(-бензил-піролідин-3-іламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, (35)-6-14-І(1-бензил-піролідин-3-іламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід, (ав) ()-6-І4-(2-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, гідрохлорид, їз ()-6-І4-(2-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду ()-6-І(4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, о 6-(4-(4-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, "З ()-6-І(4-(З-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-І(4-(4-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(4-(4,4-дифеніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-І4-(3,3-дифеніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-І4-(2,2-дифеніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід,
ІФ) 6-(4-піперідин-1-ілметил-фенокси)-нікотинамід, ко (з)-6-І4-(1,2,4,4а2,9,9а-гексагідро-3-аза-флуорен-3-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-14-І3-(2-хлор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід, 60 ()-6-14-ІЗ3-(З-хлор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід, ()-6-4-ІЗ3-(З-трифторметил-феніл)-піперадин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід, ()-6-(4-(З-метил-піперадин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-І4-(З-фенетил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, (3-6-І4-(3-фенпропіл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, бо (-у-6-І4-(3-бензил-піперадин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід,
()-6-І4-(3-феніл-піперадин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, гідрохлорид (--)-6-14-ІЗ-(4-фтор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинаміду, гідрохлорид (--)-6-14-І3-(2-фтор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинаміду, гідрохлорид (--)-6-І4-(3-циклогексил-піперадин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду, гідрохлорид (-)-6-(2-метил-4-(З-феніл-піперидин-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду, гідрохлорид (-)-6-(2-метил-4-(З-феніл-азепан-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду, ()-6-(2-метил-4-(4-феніл-азепан-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, ()-1-16-(2-метил-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-піридин-3-іл)у-етанон, гідрохлорид (-)-5-(1,1-дифтор-етил)-2-(2-метил-4-(3З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-піридину, ()-6-(2-фтор-4-(3З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-(2-етокси-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, ()-6-(2-хлор-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід, 6-(3З-фенетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|д|азепін-7-ілокси)нікотинамід, 6-(3-бензил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дФЧІазепін-7-ілокси)-нікотинамід, 6-(4-(фенетиламінометил)фенокси|нікотинамідин, 12-(4--5-амінометилпіридин-2-ілокси)феніл|іетил)бензиламін, 5-І4-(фенетиламінометил)фенокси|піридин-2-карбоксіамід, 2-І4-(2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинамід, 6-(4--2-бензиламіноетил)фенокси|піридин-2-карбоксамід, 2-І4-(2-бензиламіноетил)фенокси|ізонікотинамід,
М-метил-16-(4--фенетиламінометил)фенокси|нікотинамідин, 5-(4--фенетиламінометил)фенокси|піразин-2-карбоксамід, сч ре 5-(4-Ц2-(4-фторфеніл)етиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксамід, метансульфонат 5-14-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду, (о) метансульфонат 5-12-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)-піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-12-метокси-4-((3З-метилбутиламіно)метилІфенокси)-піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-(4-Щ2-(З-трифторметилфеніл)етиламіно|метил)-фенокси)піридин-2-карбоксаміду, М 20 метансульфонат 5-14-((2-тіофен-2-шетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-12-метил-4-(2-тіофен-2-ілетиламіно)метилІфенокси)-піридин-2-карбоксаміду, (зе) метансульфонат 5-2-метокси-4-(2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|-фенокси)піридин-2-карбоксаміду, « метансульфонат 5-14-(2-циклопентилетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-14-(2-циклопентилетиламіно)метил/|-2-метил-фенокси)піридин-2-карбоксаміду, (ав) з метансульфонат 5-14-(2-циклопентилетиламіно)метил)|-2-метокси-фенокси|піридин-2-карбоксаміду, со метансульфонат 5-(4-((бензо|б)гіофен-3-ілметил)амінометилуфенокси)-піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-(4-42-(4-метоксифеніл)етиламіно|метил)фенокси)-піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-(4-12-(3-фторфеніл)етиламіно|метил)фенокси)-піридин-2-карбоксаміду, метансульфонат 5-(4-12-(2-фторфеніл)етиламіно|метил)фенокси)-піридин-2-карбоксаміду, « 20 метансульфонат 5-12-фтор-4-((З-метилбутиламіно)метилІфенокси)-піридин-2-карбоксаміду, -в метансульфонат 5-12-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси|-піразин-2-карбоксаміду, с 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піридин-2-карбоксамід, ; з 5-І2-фтор-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-І2-фтор-4-(2-піридин-3-ілетиламіно)метилІфенокси)піридин-2-карбоксамід, 15 5-І2-фтор-4-((2-л«-толілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, со 5-(2-фтор-4-12-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-12-хлор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, (ав) 5-(2-хлор-4--(пентиламінометил)фенокси)піридин-2-карбоксамід, їх 5-12-хлор-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-12-хлор-4-((2-піридин-3-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, (95) 6-2-метокси-4-(3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, «м 5-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідропіран-4-іл)летиламінометилуфенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-І2-фтор-4-((2-о-толілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(2-нафталін-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5 5-4-(2-нафталін-1-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід, 5-4-(2-бензо|б)гіофен-3-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід,
ГФ) 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинамід,
Ге 6-2-метокси-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, 6-2-метокси-4-((2-о-толілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, во 6-2-метокси-4-((2-м-толілетиламіно)метил|фенокси|нікотинамід, 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилІ|-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-2-метокси-4-((2-піридин-3-ілетиламіно)метил|фенокси|нікотинамід, 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-(2-метокси-4-П2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно|метилуфенокси)-нікотинамід, 6-2-метокси-4-((2-морфолін-4-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, б5 й й й 6-4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід,
6-(4-42-(4-фторфеніл)етиламіно)метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-(4-Ч2-(2-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід, 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід, метансульфонат 6-(2-метокси-4-(4-метилпентиламіно)метил|фенокси)-нікотинаміду, метансульфонат 6-(2-метокси-4-((2-п-толілетиламіно)метил|фенокси)-нікотинаміду, 5-(2-метил-4-12-(тетрагідрошран-4-іл)етиламіно|метилуфенокси)-піразин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, 70 5-(4-Ц2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно|метилуфенокси)піразин-2-карбоксамід, 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід, метансульфонат 6-(2-метокси-4-Ц2-(теірагідропіран-4-іл)етиламіно|-метил)фенокси)-нікотинаміду, метансульфонат 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду, метансульфонат 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)-нікотинаміду, метансульфонат 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду, метансульфонат 6-2-метокси-4-(2-піридин-3-ілетиламіно)метил|-фенокси)нікотинаміду, метансульфонат 6-14-(2-етилбутиламіно)метил)|-2-метоксифенокси)-нікотинаміду, метансульфонат 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метокси-фенокси)нікотинаміду, метансульфонат 6-2-метокси-4-(3З-метилбутиламіно)метил|фенокси)-нікотинаміду, 6-(2-фенетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід, 6-(2-(З-метилбутил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|-нікотинамід, 6-(2-(З-метилпентил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|-нікотинамід, ()-6-4-(2-(2-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід, ()-(цис)-6-14-(2-(3-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)-нікотинамід, с ()-(транс)-6-14-(2-(3-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)-нікотинамід, ()-6-4-(2-((транс)-4-гідроксициклогексиламіно)етил| фенокси)-нікотинамід, о ()-6-4-(2-((транс)-2-гідроксициклопентиламіно)етил|фенокси)-нікотинамід, дигідрохлорид 4-І5-«(фенетиламіно-метил)-піридин-2-ілокси|-бензаміду, 4-5-(З-трифторметил-бензиламіно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід, в. 4-(5-(З-феніл-пропіламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід, со 4-(5-(4-фтор-бензиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-І5-(ізобутиламіно-метил)-піридин-2-ілокси|-бензамід, « 4-(5-(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід, о 4-(5-12-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-(5-(2-(2-метокси-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід, с 4-(5-Щ12-(2-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-І5-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-піридин-2-ілокси|-бензамід, 4-55-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід, « 4-5-(З-метил-бутиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід, 4-(3-хлор-5-((2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід, т с 4-(3-хлор-5-12-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід ч та фармацевтично прийнятні солі, сольвати, енантіомери та суміші діастереомерів цієї сполуки. ни Також особливу перевагу віддають сполуці, вибраній з групи, яку складають: 6-(2-хлор-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинамід, 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинамід, (ее) 6-2-метокси-4-(3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід, о 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід, 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилІ|-2-метоксифенокси)нікотинамід, ї- 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піридин-2-карбоксамід, о 20 6-(4-Ч2-(2-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід, 4-(4-Ч2-(4-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-бензамід, "м 6-(4-Ч2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід, комбінація однієї або кількох із перелічених вище сполук та фармацевтично прийнятна сіль, сольват, енантіомер, діастереомер та суміш діастереомерів цієї сполуки.
Найбільшу перевагу віддають сполуці, вибраній з групи, яку складають:
Ге! 5-І2-фтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси|-піразин-2-карбоксамід "но » не м Мои кн, й ом б5 Е 5-(2-метокси-4-пентиламінометил-фенокси)-піразин-2-карбоксамід
Й Ї ни, о мМ о ю "сн, метансульфонат 6-(2-фтор-4-12-(тетрагідро-піран-4-іл)у-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинаміду; що йо ду о М о Е о с 6-(2,3-дифтор-4-пентиламінометил-фенокси)-нікотинамід о не дн тн м ча у
Е ог їй
Е | «в) 5-(4-Ц2-(4-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-2-метокси-фенокси)-піразин-2-карбоксамід г)
Е ї « т н й нн, - с ї- :з» б М о. сн, (ее) о 6-4-(3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід щі р о 50 н с Мн, з що о 5-4-(4,4-диметил-пентиламіно)-метил|-2-метокси-фенокси)-піразин-2-карбоксамід
Ф) іме) н.с ї 2 60 не о о. сн, б5
5-(2-метокси-4-12-(тетрагідро-піран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин-2-карбоксамід й 1
К ЇЇ ки, о М
Ге! 5-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метилі|-2-фтор-фенокси)-піразин-2-карбоксамід сн, пси С мі, ва: 5-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин-2-карбоксамід с
Й 1 о
ІФ - о р « метансульфонат 6-(2-метил-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинаміду; о й ХА й н. Ми, « 9, о Н - с Н сон сн, г» 37 о 15 5-(2-метил-4-12-(тетрагідро-піран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин-2-карбоксамід (ее) («в) й В Ї (95) -- ой 6-4-(3,3-Диметил-бутиламіно)-метил/|-2-фтор-6-метокси-фенокси)-нікотинамід
Ф) ю НЕ мн, сн, Я
ОМ б5 Е 5-(2-фтор-4-пентиламінометил-фенокси)-піразин-2-карбоксамід
І і Х о М
Е то З-хлор-4-14-І(3.3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід но й ж, мн, о в 6-(4-Ц2-(тетрагідро-піран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід й Фі ча щі ей 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід М не і со « ве 2 о
Сн в з о М со
Е
6-12-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід « ші с з нс | Мн, о М (ее) о с т. 3,5-дифтор-4-4-Ї(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід й КД. щ Е.. но оди о
Ф) з 6-2,3,6-трифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід 60 б5
? «тух с м
К
6-2,6-дифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід з «кох гр
З-фтор-4-14-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід с ї з» вав с ?
Е ї- 3о та фармацевтично прийнятній солі, сольвату, енантіомеру, діастереомеру та суміші діастереомерів цієї со сполуки. «
Одержання сполук за винаходом
Згідно з типовою методикою, факультативно заміщений бензонітрил або піридинкарбоксамід (або суміш «з продуктів синтезу такої сполуки), який містить віддеплювану групу, наприклад, галоген, за варіантом, якому со віддають перевагу, фтор, бром, або хлор, або алкілсульфоніл чи іншу придатну відщдеплювану групу, вводять у реакцію зі сполукою, яка містить нуклеофільну групу, наприклад, із гідрокси-фенілкарбоксальдегідом або сумішшю продуктів синтезу, що містить таку сполуку, або з її похідною. Наприклад, за Схемою 1
Схема 1 їх ші що ОМ т їз» Е см но Х шнніе о о кс, ; с до й о с! Кк о Кк ге («в) щ» со о 50 Кк 3 . рмво чі о К-Мн, о о ч-ещи о
О ву мно Мен / о г 2 о ми, і-й в сита 4 5
З : Кк 5 бо потім МавН, 4 факультативно заміщений 4-фторбензонітрил вводять у реакцію з факультативно заміщеним 4-гідроксибензальдегідом у основних умовах, і одержують простий ефір, сполуку 3. Основні умови включають застосування основи, вибраної з неорганічних та органічних основ. Прикладами придатних неорганічних основ є (але ними не обмежуються) карбонат калію, гідрид натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, бо карбонат кальцію та карбонат цезію. Прикладами органічних основ є (але ними не обмежуються)
гексаметилдисилазид калію, н-бутиллітій, гексаметилфосфортриамід (НМРТ) тощо. Основні умови доповнюються присутністю розчинника, за варіантом, якому віддають перевагу, органічного розчинника. До органічних розчинників, яким віддають перевагу, належать протонні розчинники або полярні апротонні
ДВозчиНнНИКИ. До розчинників, яким віддають найбільшу перевагу, належать диметилформамід, метанол, диметилацетамід (ОМА), диметилсульфоксид. Основні умови реакції, яким віддають найбільшу перевагу, включають застосування карбонату калію у диметилацетаміді при температурах від приблизно 602С до 100260.
Нітрил формули З перетворюють у карбоксамід 4 шляхом гідролізу за способами, відомими фахівцям.
Наприклад, сполуку формули З вводять у реакцію з карбонатом калію або іншою придатною основою у 7/0 присутності пероксиду водню у придатному органічному розчиннику, тобто в ОМ5О або ОМЕ. Одержаний амід 4 піддають відновлювальному амінуванню придатним заміщеним аміном. Таке відновлювальне амінування можна здійснювати у дві стадії або в одну стадію, залежно від стабільності проміжного іміну. Одержану сполуку 4 вводять в реакцію з первинним або вторинним аміном (на схемі показано первинний амін), застосовуючи як розчинник метанол. Для підвищення ефективності утворення іміну можна додавати молекулярні сита. На другій 75 стадії до реакційної суміші додають відновлювач, за типовим варіантом боргідрид натрію або інший відновлювальний гідрид. Хід реакції можна контролювати, застосовуючи ТІ С, НРІ С, І С-М5 або інші методи аналізу, відомі фахівцям у відповідній галузі, для визначення моменту практичного завершення кожної стадії та додавання наступного реагенту. Шляхом відновлювального амінування сполуки 4 одержують сполуку формули 5, яка є сполукою за цим винаходом. Аналоги сполук З та 5, які містять один або кілька замісників К, можна 20 одержати із застосуванням придатних заміщених вихідних матеріалів або шляхом перетворення функціональної групи замісника. Наприклад, у початковий замісник К можна відповідно ввести захисну групу та відщепити її з метою одержання бажаного кінцевого замісника К. В альтернативних варіантах початковий замісник К можна перетворити в інші бажані замісники К шляхом проведення відомих одно-, дво- або тристадійних реакцій.
Альтернативну методику ілюструє Схема 2, де показано застосування карбоксаміду як вихідного матеріалу с 25 для одержання, наприклад, сполук, які містять як цикл В піридиніл. о
Схема 2 4 5 4 Кк 5
Кк Кк Кк їм 30 о ОМ о ? Фо сі т но оч хи « х Й У со о
М Мн о з да М Мн, 2 | «в) 35 г) в-Мн. меон сита « 20 потім МавН Ь из с во і . -Мм М / МН со 2
Ба ші Застосуванню карбоксаміду як вихідному матеріалу віддають особливу перевагу при одержанні сполук, в їз яких цикл В є піридиніл, піридазиніл, піразиніл або піримідиніл. Згаданий карбоксамід можна застосовувати як 5р частину вихідного матеріалу у випадках, коли придатна вихідна сполука для циклу В є наявною на ринку або, о для деяких груп, може бути синтезована, як описано у прикладах. Наприклад, застосовуючи піридинкарбоксамід, "І нікотинамід або їх заміщені аналоги, можна одержати заміщені похідні або аналоги сполук формули 4а або 5а, які також є сполуками за цим винаходом. Для відновлювального амінування з метою перетворення сполуки (4а) у сполуку (ба) придатні первинні та вторинні аміни. Прикладами корисних для цієї мети амінів є (але ними не в обмежуються) фенетиламін, З-метилбутиламін, пропіламін, ізопропіламін, бензиламін та ізопентиламін.
Сполуки, одержані за вищенаведеною схемою та іншими схемами, поданими в цьому описі або відомими (Ф, фахівцям у галузі, можна перетворити у солі з кислотами, як показано, наприклад, на Схемі 2А. о Схема 2А 60 о о НС - 24 о- о й стен М М Мн,
М М М н ря; с в юн Но
Ба б5 : : . й
На Схемі 2А показано одержання гідрохлориду (ба) сполуки ба, показаної на Схемі 2, де КМН» є
З-метилбутиламін або інша аміногрупа і обидва В" та Е? є атомами водню. Сполуку Ба! розчиняють в етанолі і додають незначний надлишок (наприклад, 1,0-1,5 молярного еквіваленту) 1-н. хлористоводневої кислоти при температурах в межах від приблизно 09 до кімнатної температури. Суміш можна залишити для поступової
Кристалізації при охолодженні або без нього, або випарити і одержати гідрохлорид, який можна додатково очистити шляхом розтирання з придатним органічним розчинником, наприклад, із толуолом, гексаном, діетиловим ефіром або їх сумішами. За альтернативним способом, через холодний розчин сполуки ба" можна пропускати безводний газоподібний НСІ до завершення реакції або до насичення розчину і відповідним чином обробити одержану суміш. Фахівцям у галузі відомі особливості та різноманітні способи одержання, виділення та 70 очищення солей кислот, і вони можуть досягти аналогічних результатів, застосовуючи способи, які відповідають конкретним сполукам, без зайвих експериментів.
Модифіковану методику одержання сполук за цим винаходом показано на Схемі З, за якою реакцію нуклеофільного заміщення з метою утворення простого ефірного зв'язку проводять не на ранній, а на кінцевій стадії синтезу. щі Схема 3 те он
З РАСНО, мавн, щі 6) йое ге вже " Е Е і те Й шві нн см го р чи и 4 7 онко, шов тх з ї- о
Неві ва сн со « «в)
Вос » 9 й
Мн, її К о пінні Біінінііві ій - зок о Е « чо» 2 47 "т ос ія . "» ві ТРА н й
ГО птн я. риф- « ОЦ, М. -о кн, ть о інь. (ее) о" нн, о За цією методикою придатний заміщений амінофенол піддають відновлювальному амінуванню їх бензальдегідом, який відповідним чином факультативно заміщений. Відновлювальне амінування виконують у 5р присутності боргідриду натрію або іншого відновлювана та придатної основи. Альтернативно, за варіантом, о якому віддають перевагу, застосовують ди-трет-бутиддикарбонат (Вос 20) і забезпечують захист вихідного "М вільного аміну у формі Вос-захищеного аміну. Одержану феноксивмісну сполуку 7, наприклад, феніл або піридинкарбоксамід, бензонітрил або піридиннітрил, або суміш продуктів, що містять таку сполуку, потім використовують у реакції як вихідний матеріал для утворення циклу В. Сполучення вихідних матеріалів, які дв Містять цикли В та А, виконують в основних умовах і одержують прості ефіри ва та 85 (у вищенаведеному прикладі). Якщо продукт сполучення утворюється у вигляді суміші ізомерів (як у випадку ва та 86), то ці
Ф) ізомери можна розділити або безпосередньо застосувати на наступній стадії. На згаданій наступній стадії ка нітрильну групу в разі її присутності, як у розгляданому прикладі, гідролізують у карбоксамід, як описано вище. Захисну групу можна видалити, застосовуючи хлористоводневу кислоту або трифтороцтову кислоту, за во способами, відомими фахівцям. Для фахівця ясно, що придатні заміщені аналоги сполук формули 10а або 10р можна одержати із застосуванням придатних заміщених вихідних матеріалів або їх замінників, які можна перетворити у бажані замісники.
Сполуки формули І, які містять бічні алкільні ланцюги різної довжини при аміногрупі, можна одержати, наприклад, із застосуванням реакцій подовження карбонілвмісного ланцюга. Як приклад на Схемі 4 показано 65 модифіковану реакцію Віттіга.
Схема 4 н 11 он й ДІ
Ге МЕ ко, си Ма сн
Б нан нини ння Й я У о кнмО5 он 12 13 пет С Ї
Тр-тзОН се но, Н р. Ге 4 --- Мн, 2) Бензиламін м вн КСО» 15 А о
Мавн(одс)з от тн
Методика, показана на Схемі 4, та її відомі модифікації дозволяють змінювати довжину бічного ланцюга при їм зо аміногрупі та/або замісники в такому ланцюгу. За цією методикою, факультативно заміщений 4-гідрокси-бензальдегід, тобто сполуку 11, вводять в реакцію з факультативно заміщеним бензонітрилом, який о містить придатну відщеплювану групу, наприклад, галоген, алкілсульфоніл тощо. Одержаний нікотиннітрил 12 « або його аналог потім піддають реакції подовження карбонілвмісного ланцюга, наприклад, реакції Віттіга та її модифікаціям, (див., наприклад, монографію "Фосфорорганічні реагенти в органічному синтезі" під ред. Кадогана 357 Огдапорпозрогив Адепів іп Огдапіс Зупіпевзів, 9.1.5. Садодап, Ед., Асадетіс Ргезз І опдоп (1979); див. також, с
У. Магснй, Адмапсед Огдапіс Спетівігу, З'Я Еайіоп, УМПеу Іпіегесіепсе, Мем/ МогкК Мем ЖогКк, 1995). У наведеному прикладі альдегід 12 вводять у реакцію з метоксиметилтрифенілфосфіном (продукт фірми Аїагісп Спетісаї
Сотрапу, Мім/аиКее, О5А) із застосуванням сильної основи, наприклад, м/-бутиллітію, втор-бутиллітію тощо, і « одержують вихідний карбаніон. Одержаний вінілметиловий простий ефір 13 гідрують із застосуванням сильної
Кислоти, наприклад, п-толуолсульфонової кислоти, НСІ або сірчаної кислоти, і одержують новий альдегід. Цей пе) с альдегід потім вводять у реакцію з відповідним аміном, а потім у реакцію відновлення, і одержують продукт й відновлювального амінування 14. Детальний опис кожної стадії процесів, ілюстрованих наведеними схемами, и? подано в експериментальному розділі, або ж необхідні відомості можна знайти в публікаціях із питань органічного синтезу, на які в цьому описі дано посилання, або ж така інформація відома фахівцям. Деякі реакції, наприклад, одержання ілідів для подальшої реакції Віттіга та аналогічні реакції, доцільно проводити
Го) при знижених температурах, що лежать у межах від приблизно -109С до приблизно -702С. Інші реакції краще о виконувати при підвищених температурах, що лежать у межах від приблизно 302С до приблизно 1502С; ще інші реакції краще виконувати при температурі навколишнього середовища в межах від приблизно 1590 до т» приблизно 302С. с 20 Сполуки за цим винаходом, в яких групи БК ' та К2? з'єднані між собою та з атомом азоту і утворюють азотвмісний гетероцикл, можна одержати, наприклад, за Схемою 5. що
Ф) іме) 60 б5
Схема 5
ОМЕ
Е СМ я но з пін о косо, ої о см 5 в в 4 З Е
Кк но,
КСО,
Н оМ5о0 (в) «ун о о і нд о
М чн меон /й 4 2 о Мн, ; 16 потім МавнН. а
Кк
Згідно зі Схемою 5, відновлювальне амінування альдегіду аміном виконують із застосуванням циклічного сч ре аміну, який містить бажаний цикл та/або бажані замісники. Наприклад, проведенням реакції факультативно заміщеного циклічного аміну, наприклад, факультативно заміщеного піролідину (як показано на схемі) з (о) альдегідом 4 одержують сполуку 16, в якій згадані В та В2 з'єднані між собою і утворюють азотвмісний гетероциклічний амін.
Сполуки формули І, в яких група Б" або КЕ? з'єднана з циклом А і утворює азотвмісний гетероцикл, можна ча одержати, як показано нижче на Схемі 6. со
Схема 6 « ацеталь, - о | «в)
С
Іі мансо, | конц. НСІ Н» Упр со снс ото -- --
НОде І АН, ТНЕ 19 17 18 «
Е - с 1усісо,снеісн, Є 1. Ман й ч СЕ,СО) пл ня 3) ВВ ів; 6-Сі-нікотинамід Ге; 2 СО 20 2 ях, КСО, 22
Го) Вищезгадана схема ілюструє як типовий приклад одержання бензо|д|азепінового циклу. Як показано на схемі, проведенням реакції З-метоксифенацетилхлориду 17 з диметилацеталем метиламіноацетальдегіду одержують - сполуку 18. Цю сполуку 18 піддають реакції замикання циклу, і одержують азепін-2-он 19. Сполуку 19 їз відновлюють до тетрагідробензо|д|азепін-2-ону, застосовуючи, наприклад, алюмогідрид літію у ТНЕ або 595 паладію на вугіллі в етилацетаті. Одержану сполуку потім піддають відщепленню кисню та відновленню до о тетрагідробензо|а|азепіну 20. У сполуку 20 спочатку вводять захисну групу, одержуючи трифторацетамід, "І деметилують трибромідом бору у придатному полярному апротонному розчиннику, а потім вводять у реакцію, наприклад, із б-хлорнікотинамідом, і одержують відповідний простий ефір. Захисну трифторацетамідогрупу потім видаляють гідролізом в основних умовах, тобто аміаком у метанолі, ії шляхом введення замісників при азоті ов азепінового циклу одержують сполуки за цим винаходом (22). Таке введення замісників можна здійснювати із застосуванням основи, наприклад, карбонату натрію або калію, у присутності електрофільної сполуки, тобто (Ф, алкіл-, бензил- або арилгалогеніду. Детальну інформацію про здійснення описаної вище методики, а також інших ка методик, згаданих вище, можна знайти в експериментальному розділі. Подробиці, що стосуються окремих стадій описаних процесів можна знайти також у літературі, або ж вони відомі фахівцям. 60 Сполуки формули І, де цикл В є позиційним ізомером піридину, можна одержати, наприклад, як показано на
Схемі 7. б5
Схема 7
ТЕ меОон
ВИВ;В» со, Мара, том маон 2) Мамо» у воді Етанол, аррг 24 - - 25 3) МаОнН у воді расьснНносі, - ен ль очннунДЬ ВІ 23 МН» ЕОС, ЕМ ги ' , 24 1. Сисм, ! з ТНЕ
ОМЕ
Ї нини нано 9 Що 2.Н2о2 1) ТІРБСЇ, їмід к2сОз 26 2) носн,снон то о. РОН , о 3) ТВА, ТНЕ 28
Е: с 21 я
Ах Н,. СН. ОСН, С, Є 1/К,СО,, ОМЕ с 720 2) В8Ж мурашина кислота 3) ЕМН, МеОН, ЗА 29 26 молекулярні сита, МавнНі
Як показано вище, шляхом діазотування та подальшого бромування 2-аміно-5-фторпіридину (23) одержують с 2-бром-5-фторпіридин (сполуку 24). 2-бром-5-фторпіридин перетворюють в етоксикарбонільну похідну шляхом ге) гідроксикарбонілування з подальшою естерифікацією одержаного карбоксилу. Реакція гідроксикарбонілування із застосуванням паладієвого каталізатора відома фахівцям, а також описана у монографіях із загальної органічної хімії. Один із варіантів реакції гідроксикарбонілування із застосуванням трифлата як відщеплюваної групи описано в роботі Саккі та Лупі (Запаго Засспі апа АїПІеззапаго І црі, РаїЇЇІадішт Саїйаулей Нуагохусагропііайоп - ої Міпуї апа Агу! Ттійа(ев: Зупіпевів ої а,-Опзайшгаєє(й апа Аготаїййс Сагрохуїїє Асіав, Тейапедоп І! ейегв, со
МоІ.33, Мо.27, рр.3939-3942, 19921. Одержаний складний ефір можна гідролізувати до кислоти, яку потім перетворюють у карбоксамід шляхом проведення реакції сполучення, яка полегшується застосуванням агента в сполучення, наприклад, ЕОСІ. За альтернативним варіантом, 2-бром-5-фторпіридин можна перетворити у нітрил (3 дією ціаніду міді у полярному апротонному розчиннику, наприклад, у ОМЕ. Одержаний нітрил потім гідролізують, як описано вище, і одержують відповідний карбоксамід 26. Фахівцям у галузі відомо, що на ринку є наявними со джерела паладію та ліганди для здійснення розглянутих вище реакцій ціанування на паладієвому каталізаторі із застосуванням ціаніду міді з аналогічним або ще кращим виходом. Одержаний карбоксамід 26 вводять у реакцію із заміщеним або незаміщеним 4-гідроксибензальдегідом, захищеним шляхом утворення ацеталю 28. «
Одержаний продукт етерифікації потім піддають відновлювальному амінуванню аміном у присутності боргідриду З натрію або іншого придатного відновлювача, і одержують сполуку за цим винаходом, позначену на схемі як с сполука 29. "» Сполуки формули І, де цикл В є піразиніл, можна одержати, наприклад, за поданою нижче Схемою 8: п
Схема 8 - ве бо АКСНзІ у толуслі о Зексїнех «весМ, о | -Ь---- ой 7 но КСО, ОМ5О т с 2 с зукни,, меон, р з зі мавн, й о за ще КЕ - СОМН» або СМ
Сполуки, у яких В та/"або Б? незалежно один від одного є циклічними групами, тобто насиченими або ненасиченими моноциклічними карбоциклами, можна одержати, як показано нижче на Схемі 9. За цією схемою, проводять реакцію аміну 33, який містить цикл А, з галоген-нікотинамідом, наприклад, із б-хлорнікотинамідом, о або з галоген-нікотиннітрилом, і одержують сполуку 34 за цим винаходом.
Схема 9 іме) 60 м ман М 2 н, в рутини
Оп о 6-СіІ-нікотинамід (та 33 за бо п:0,1
Якщо застосовують галоген-нікотиннітрил, то виконують гідроліз одержаного нітрилу з утворенням аміду.
Згаданий амін 33 одержують шляхом відновлювального амінування 4-гідроксифенацетальдегіду відповідним аміном. Згаданий фенацетальдегід можна придбати на ринку або одержати з відповідного бензальдегіду шляхом подовження карбонілвмісного ланцюга, тобто проведення реакції Віттіга або її модифікованого варіанта, як описано вище.
Альтернативна методика показана на Схемі 10.
Схема 10 он Кк Ман н я
І нн нн і й й й А с Я о 5-Сі-нікотинамід ! 2 з5 Фо з о М п . 1 мав(САсьн ЕЕ Н
ОСЕ, АсОн | 2 " оз 2 ТВАР, ТНЕ ота о 8 37
Як показано на Схемі 10, в аміновмісну сполуку, що містить цикл А, тобто 4-гідроксифенетиламін, вводять групу захисту аміну, наприклад, Вос-групу або іншу типову групу захисту аміну. Захищений Вос-амін 35 с 29 сполучають із компонентом, який містить цикл В, тобто з б-хлорнікотинамідом (як показано на схемі) або Ге) нікотиннітрилом або бензонітрилом, або з аналогами чи похідними таких сполук. Продукт сполучення потім піддають відщепленню захисної групи та відновлювальному амінуванню циклічним кетоном, який містить бажані групи Б" та/або Б, які відповідають структурі та діапазону значень формули І. У показаному прикладі М захищений трет-бутилдиметилсилілом (ТВОМ5) З-гідроксициклогексанон 37 вводять у реакцію з аміном 36, який вже містить цикли А та В, і після відщеплення силільної групи одержують бажану сполуку 38 за цим винаходом. (зе)
Умови реакцій для кожної стадії проведення реакцій та синтезів, описаних або показаних на схемах, поданих « у цьому описі, вказано в експериментальному розділі або вони відомі фахівцям, або описані в літературі, або можуть бути визначені фахівцем при мінімальному об'ємі експериментальної праці з урахуванням деяких або (ав) всіх відомостей, розкритих у цьому описі та/"або у джерелах, на які в цьому описі є посилання. Замісники, со наприклад, групи К та К,, застосовані в схемах, мають лише ілюстративне значення та не призначені для обмеження кількості та/або типу замісників. Фахівцям відомі типи замісників та їх кількості, придатні та/або можливі для конкретних положень. Як правило, з метою ілюстрації застосовано конкретні фрагменти або сполуки, однак не маються на увазі будь-які обмеження стосовно до придатності тієї чи іншої конкретної схеми « дю для одержання інших сполук, які охоплюються цим винаходом, якщо не вказано інше. Фахівцям відомо, що - с сполуки формули І також можна одержати за вищенаведеними схемами та за методиками, розкритими в експериментальному розділі. . и? (ее) («в) щ» (95) що іме) 60 б5
Схема 11 о
М н мо. 0 НОле З дю, м іт Ко до сію в о зо МНИОАє СТО ІАН о а а в соми ут (Ка: Н, Ме) (1. Коли В--Ме, ВВгз) вос см що ж й 3 п оон ее 2івосуо Мансо, 0 ситне - 4
СІ 42 о М 43 сі о о -М М косо, Вос й і М ТРА шт М пет св -- 4 с 45 сі 9) с 0 і о
І пад" ? -- щ
Мавн, 46 он с ї-
Деякі сполуки за цим винаходом можна також одержати за методиками, показаними, наприклад, на Схемі 11. со
Наприклад, сполуки формули І або формули ІІ, де групи "у" не є атомами водню, можна одержати більш простим способом шляхом приєднання нітрометану за Міхаелем (Міснаєї) до альдегіду, який містить бажані замісники « циклу А, наприклад, до сполуки 39. Одержаний продукт відновлюють, і одержують насичений амін. Якщо К - о метил, то від продукту 41 відщеплюють захисну групу шляхом проведення реакції з ВВг з, з подальшими
Зо процедурами, описаними в цьому документі та/(або відомими фахівцям. В одержаний "гідроксиламін со факультативно вводять групу захисту, наприклад Вос-групу, і одержують сполуку 42. Захищений амін 42 потім вводять у реакцію з придатним заміщеним бензамідом, нікотиннітрилом або нікотинамідом і після подальшої переробки, описаної вище, одержують сполуку формули І або формули І. «
Як вказано вище, сполуки за цим винаходом корисні для блокування дії агоністів опіоїдних мю-, каппа- та/їабо дельта-рецепторів. Таким чином, цей винахід пропонує також спосіб блокування мю-, каппа-, в) с дельта-рецепторів або комбінацій (гетеродимерів) згаданих рецепторів у ссавця, який включає введення в "» організм згаданого ссавця сполуки формули І або формули ІІ в дозі, яка блокує рецептори. " Термін "доза, яка блокує рецептори" у значенні, вживаному в цьому описі, означає кількість сполуки формули І або формули ІІ, необхідну для блокування мю-, каппа-, дельта-рецепторів або комбінацій (гетеродимерів) згаданих рецепторів після введення в організм ссавця, який потребує блокування мю-, каппа-, бо дельта-рецепторів або комбінацій (гетеродимерів) згаданих рецепторів. о Сполуки формули І або формули ІІ або їх комбінації ефективні в широкому діапазоні дозування. Наприклад, добові дози звичайно лежать у межах від приблизно 0,05мг/кг маси тіла до приблизно 25Омг/кг маси тіла. При ве лікуванні дорослих людей Перевагу віддають діапазону дозування від приблизно 0,5мг/кг до приблизно 10Омг/кг со 20 у формі однієї дози або кількох часткових доз. Проте слід мати на увазі, що реальну кількість застосовуваної сполуки визначає лікар з урахуванням релевантних обставин, в тому числі хворобливого стану, який підлягає "м лікуванню, добору сполуки, яку слід застосовувати, віку, маси тіла та індивідуальної реакції пацієнта, тяжкості симптомів захворювання у пацієнта та обраного шляху введення в організм. Тому вказані вище діапазони дозування жодним чином не обмежують обсяг винаходу. Згадані сполуки можна вводити в організм 29 різноманітними шляхами, наприклад, пероральним, черезшкірним, підшкірним, назальним, внутрішньом'язовим
Ге) та внутрішньовенним.
Показано, що мю-, каппа-, дельта-рецептори або комбінації (гетеродимери) згаданих рецепторів впливають о на різноманітні фізіологічні функції в мозку. Таким чином, вважається, що сполуки за цим винаходом придатні для лікування захворювань, пов'язаних зі згаданими рецепторами або їх комбінаціями, наприклад, розладів, 60 пов'язаних із прийняттям їжі, передозування опіоїдів, депресії, нікотинізму, алкоголізму, сексуальної дисфункції, шоку, інсульту, пошкоджень спинного мозку та травм голови. Таким чином, цей винахід пропонує також способи лікування вищезгаданих розладів шляхом блокування ефекту агоністів мю-, каппа-, дельта-рецепторів або комбінації (гетеродимерів) згаданих рецепторів. З'ясовано, що сполуки за цим винаходом виявляють високу активність у випробуванні зв'язування опіоїдних рецепторів, при якому вимірюється здатність бо згаданих сполук до блокування мю-, каппа-, дельта-рецепторів або комбінації (гетеродимерів) згаданих рецепторів.
Випробування зв'язування СТР-у-5
Методику випробування СТР-у-З із застосуванням способу ЗРА було розроблено на основі попередніх методик випробувань, описаних Еммерсоном та ін. |Еттегзоп еї аї!., У. Рпагт. Ехр. ТНег. 278, 1121, 1996; Ногпд еїг аї,, Зосіеїу ог Мецгозсіепсе Абрвігасів, 434, 6, 2000) для опіоїдів та Де-Лаппом та ін. |Оеі арр еї аї.,
УРЕТ 289, 946, 1999) для мускаринів. Мембрани повторно суспендували у суміші 20ММ НЕРЕ5, 100мМ Масі, 5ММ Масі», їмМ ОТТ та їмМ ЕОТА. 50мл суміші СтТР-Уу-(3581, випробовуваної сполуки, суспензії мембран (20мкг/лунку) та підігрітих гранул 5РА, покритих аглютиніном зародків пшениці (1Імг/лунку), наносили на 96б-лункові випробувальні планшети з прозорим дном. Перед нанесенням на планшети до розчину мембран 70 додавали СОР (200мММ). Планшети закривали та інкубували протягом 4год. при кімнатній температурі, після чого витримували в холодильнику протягом ночі для осадження гранул. Було визначено, що при 4 9С сигнал залишається стабільним на протязі більше бОгод. Планшети нагрівали до кімнатної температури та підраховували сцинтиляції із застосуванням сцинтиляційного лічильника У/аНас Місгореїа. Для випробування антагоністичної дії додавали специфічні агоністи у таких концентраціях: (МОК) ВАМОО мкм, (ОК) ОРОРЕ 75 ЗОнМ, (КОК) 069593 ЗООНМ. Значення К, визначали із застосуванням рівняння Ченга-Прусоффа |див. Спепад апа
Ргизоїйї, Віоспет. РІагтасої. 22, 3099, 1973). Результати, одержані для типових зразків сполук за цим винаходом при випробуванні зв'язування СТР-у-5 подано нижче в Таблиці 1. сч 25 о ї- 30 со
Випробування зв'язування рецепторів ех мімо
З метою встановлення кореляції між характеристиками спорідненості до зв'язування та антагоністичної « ефективності іп міїго і ефективністю іп мімо заявники розробили методику випробування зв'язування рецепторів о у мозку пацюків ех мімо. При цьому випробуванні вимірюється різниця в асоціації (зв'язуванні) неселективного 35 радіоміченого ліганду (-Н-дипренорфіну), який має високу спорідненість до опіоїдних рецепторів, у мозкових со тканинах, видалених з організму тварин, які одержували випробовувані сполуки (що менше зв'язування ЗН-дипренорфіну, то сильніше асоціація сполуки з опіоїдними рецепторами). Дослідження із застосуванням випробування зв'язування рецепторів ех мімо виявили позитивну кореляцію між характеристиками « з активності (ефективністю та тривалістю дії), які також корелюють із характеристикою 24-годинної ефективності 7 у пацюків з ожирінням, індукованим харчуванням. с Методика. При випробуванні зв'язування рецепторів ех мімо вимірюється зв'язування ЗН-дипренорфіну :з» (радіоміченого ліганду для мю-, дельта- та каппа-рецепторів зі спорідненістю 0,1-04нНМ) у смугастому тілі та прилеглому ядрі мозку пацюків (ця ділянка характеризується високою густиною мю-, дельта- та каппа-рецепторів) після перорального введення випробовуваних сполук. В експерименті пацюки одержували со перорально скринінгову дозу 7мг/кг випробовуваної сполуки або носія. Через бгод. після введення сполуки тварин умертвляли, смугасте тіло з прилеглим ядром видаляли та гомогенізували в буфері зв'язування, взятому (ав) в кількості 10 об'ємів на одиницю маси. Потім одержаний гомогенізат використовували у випробуваннях на їх зв'язування, застосовуючи ЗН-дипренорфін у концентрації насичення протягом ЗОхв. Гомогенізацію та випробування виконували при 42 із метою мінімізації перерозподілу сполуки у частині проби, застосовуваній о при випробуванні зв'язування іп міїго. Результати (подані в Таблиці 2) характеризують виражений у процентах "І ступінь інгібування зв'язування дипренорфіну, визначений з різниці специфічного зв'язування між показниками для тварин, оброблених сполукою, та для контрольних тварин, які одержували тільки носій. 8 о ю во вв 238 5996 о
Випробування з масованим харчуванням (випробування на ожиріння пацюків)
Ефективність сполук за цим винаходом додатково підтверджено результатами випробування на ожиріння пацюків, поданими у Таблиці 3. Результати випробування свідчать, що сполуки за цим винаходом забезпечують інгібування опіоїдних рецепторів на рівні, порівнянному з досягнутим при застосуванні сполуки І 255582, розкритої та заявленої (у патенті США Мо4,891,379), яке було вибрано для клінічних випробувань, або перевищують цей рівень. сч о з зо не «
Випробування методом непрямої калориметрії о
Енергоспоживання за 24год (ЕЕ) та дихальний коефіцієнт (КО) вимірювали методом непрямої калориметрії, застосовуючи калориметричну систему з відкритим циклом (Охутах, Соїштриз Іпвігутепів Іпї. Согр.,, ОБА) БО 00 являє собою відношення об'єму утвореного СО 5 (МСО») до об'єму спожитого О5 (МО»2). ЕЕ розраховували як добуток теплотворної здатності кисню (СМ) та МО» на кілограм маси тіла, де СМ-3,815-1,232(КО). Для визначення добового використання калорійності розраховували кількість витрачених калорій. Для розрахунку « кількості протеїнів, жирів та вуглеводів, спожитих на протязі 24-годинного періоду, ми застосовували пропозицію Флатта |див. Ріай 0.Р., 1991, "Оцінка добового та кумулятивного балансу жирів та вуглеводів в т с організмі мишей", У. Миїг. Віоспет. 2:193-2024 та формули та інші константи, наведені в роботі Еліа та "» Лайвсі (див. ЕЇМПа М., І імезеу 0., 1992, "Енергоспоживання та добір джерела енергії в біологічних системах: " теорія та практика розрахунків на основі методів непрямої калориметрії та трассерів" Муогід Кем. Миїг. Оівї. 70:68-1314. Вимірювали також споживання їжі за 24год. Мінімальну ефективну дозу (МЕО) для інгібування споживання їжі визначено як найменшу дозу, яка викликає значуще зменшення споживання їжі у порівнянні з бо контрольними тваринами, що одержували носій. Результати випробування типових сполук за цим винаходом о методом непрямої калориметрії подано в Таблиці 4. з 7
Пацюки з ожирінням, викликаним харчуванням Пацюки з ожирінням, викликаним харчуванням "м Мінімальна ефективна доза (МЕб)мг/кг, перорально Випробувальна доза Змг/кг, перорально ккал/кг/добу ши Інк нний уй о ю во 65 Випробування методом непрямої калориметрії свідчить, що мінімальна ефективна доза, необхідна для значущого зменшення споживання їжі у порівнянні з контрольними тваринами, що одержували носій, для сполук -А3-
за цим винаходом є порівнянною з відповідним показником для сполуки порівняння або має більш сприятливі значення у порівнянні з цим показником.
Композиції
Сполуки за цим винаходом застосовуються переважно у формі фармацевтичних композицій, які містять фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач та сполуку за цим винаходом. Такі композиції містять від приблизно 0,195 (мас.) до приблизно 90,095 (мас.) сполуки за цим винаходом (активного інгредієнта).
Таким чином, цей винахід пропонує також фармацевтичні композиції, які містять сполуку за цим винаходом та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач для цієї сполуки. 70 При виготовленні композицій за цим винаходом активний інгредієнт звичайно змішують із носієм або розводять носієм, або вміщують у носій, який може мати форму капсули, облатки, паперового пакета або іншого контейнера. Якщо носій виконує функцію розріджувача, то він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як носій, наповнювач або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиція може мати форму таблеток, пілюль, облаток, саше, пакетів, еліксирів, емульсій, розчинів, сиропів, суспензій, /5 аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі) та м'яких і твердих желатинових капсул.
Прикладами придатних носіїв, розріджувачів та наповнювачів є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, акацієва камедь, фосфат кальцію, альгінати, силікат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полівінілпіролідон, целюлоза, трагакант, желатин, сироп, метилцелюлоза, метил- та пропіл-гідроксибензоати, тальк, стеарат магнію, вода та мінеральне масло. Композиції можуть містити також змочувачі, емульгатори та 2о буспензатори, консерванти, підсолоджувачі або ароматизатори. Композиції за цим винаходом можна виготовляти із забезпеченням швидкого, тривалого або відстроченого вивільнення активного інгредієнта після введення в організм пацієнта, застосовуючи способи та процедури, добре відомі в галузі.
Для перорального застосування активний інгредієнт, тобто сполуку за цим винаходом, можна змішувати з носіями та розріджувачами і формувати в таблетки або вміщувати в желатинові капсули. сч
Перевагу віддають виготовленню композицій у вигляді дозованих одиниць, при цьому кожна одиниця містить від приблизно 1мг до приблизно 50Омг, звичайно від приблизно 5мг до приблизно ЗО0Омг активного інгредієнта. (8)
Термін "дозована одиниця" означає фізично дискретну одиницю, придатну для застосування як одинична доза для людей та інших ссавців, при цьому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, в комбінації з відповідним М зо фармацевтичним носієм.
З метою більш повного ілюстрування здійснення винаходу нижче подано приклади фармацевтичних і, композицій. Ці приклади мають лише ілюстративний характер і не призначені для обмеження обсягу винаходу. В «г композиціях можна використати як активний інгредієнт будь-яку сполуку за цим винаходом.
Композиція 1 о
Тверді желатинові капсули виготовляють із застосуванням таких інгредієнтів: со « з о с Вищезгадані інгредієнти змішують і фасують по 46бОмг у тверді желатинові капсули. :з» Композиція 2
Капсули, кожна з яких містить 20мг лікарської речовини, виготовляють, як вказано нижче: що со о двжаю 0001011189000001000м5
Мерофистлння целюлюн| 1 591111 м5 що о 50
Активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують у сухому вигляді, пропускають через "м сито 45 меш за стандартом США (розмір отворів 0,35мММ) і фасують у тверді желатинові капсули.
Композиція З
Капсули, кожна з яких містить 10Омг активного інгредієнта, виготовляють, як вказано нижче: о е 60
Вищезгадані інгредієнти ретельно зміщують і фасують у порожні желатинові капсули.
Композиція 4
Таблетки, кожна з яких містить 10Омг активного інгредієнта, виготовляють, як вказано нижче: вв
Активний інгредієнт 10 10 -дА-
Активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито 45 меш за стандартом США (розмір 70 отворів 0,35ММ) і ретельно змішують. Розчин полівінілпіролідону змішують з одержаними порошками, після чого пропускають через сито 14меш (розмір отворів 1,4мММ). Одержані гранули сушать при 50-60 і пропускають через сито 18меш (розмір отворів 1,0мМ). Потім до гранул додають натрієвий карбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито бомеш (розмір отворів 0,25мММ) і після перемішування пресують суміш на таблетувальному пресі у таблетки масою по 10Омг.
Композиція 5
Суміш для таблеток можна одержати з використанням таких інгредієнтів: 00000 Сполуюа 00 Кількість на одну таблетку (мг) |Масова концентрація (95)
Вищезгадані компоненти змішують у сухому вигляді і пресують у таблетки масою по 6б5мг. сч в Композиція 6
Суспензію зі вмістом 5мг лікарської речовини у дозі 5мл виготовляють, як описано нижче: Го) 11111 полю кількість на Бмл суспенаї (мл)
Натрієва карбокси-метилцелюлога| 00000050 в зо не
Аромативтюр 00000000000000000запотебою у
Ароматизатор за потребою о г)
Лікарську речовину пропускають Через сито 45меш (розмір отворів О0,35мММ) і змішують з натрієвою карбоксиметилцелюлозою та сиропом, одержуючи однорідну пасту. Розчин бензойної кислоти, ароматизатор та барвник розводять деякою кількістю води та додають до пасти при перемішуванні. Потім додають воду в « кількості, достатній для одержання необхідного об'єму. - 70 Композиція 7 с Готують розчин для аерозолю, що містить такі компоненти: . и? со Пропелент 22 (хлордифторметан) 00000700
Активну сполуку змішують з етанолом, і додають одержану суміш до частини пропеленту 22, охолоджують до ї- -3020 і переносять у пристрій для заповнення аерозольних балонів. Потім необхідну кількість суміші вносять у со 20 контейнер із нержавіючої сталі і додатково розводять залишковою кількістю пропеленту. На контейнер встановлюють вузол клапана. "м Приклад 1 6-І(4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід т Н о т су й ом
Стадія 1 4-(2-бензиламіно-етил)-фенол б5
РА. М
Додавали бензальдегід (7,5мл, 74ммоль) до перемішуваного розчину тираміну (10,00г, 7Зммоль) та безводного метанолу (9Омл). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом год. у атмосфері то азоту. Охолоджували реакційну суміш до 09С, та повільно додавали борогідрид натрію (2,84г, 75ммоль).
Перемішували протягом год. при кімнатній температурі і потім концентрували у роторному випарнику. Додавали воду (100мл), та перемішували протягом 1,5год. при кімнатній температурі. Фільтрували та промивали водою, одержуючи 10,11г (61965) 4-(2-бензиламіно-етил)-фенолу: мас-спектр (онне розпилення): т/2-228,1 (Ма1); "Н
ЯМР (ОМ5О-ав): 9,14 (рг 8, 1Н), 7,29-7,18 (т, 5Н), 6,96 (а, 2Н), 6,65 (0, 2Н), 3,69 (в, 2Н), 2,67-2,60 (т,
АН), 2,02 (Бг в, 1Н).
Стадія 2
Додавали б-хлорнікотинамід (7,03г, 44,90ммоль) до перемішуваного розчину 4-(2-бензиламіно-етил)-фенолу (10,10г, 44,4З3ммоль), карбонату калію (15,35г, 111,1ммоль), диметилацетаміду (13в8мл) та ізооктану (1бмл).
Застосовуючи насадку Діна-Старка нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом бгод. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, відфільтровували тверді речовини, та випарювали більшу частину розчинника у роторному випарнику. Розчиняли одержаний осад у етилацетаті (200мл) та додавали 1-н. хлористоводневу кислоту (200мл). Перемішували протягом 15хв, та відфільтровували осад, промиваючи етилацетатом. Розчиняли одержану тверду речовину у 400Омл киплячої суміші (1:1) с об Метанол/вода. До цього розчину додавали 5-н. гідроксид натрію (З5мл), та давали можливість розчину охолодитися до кімнатної температури. Фільтрували та промивали водою, одержуючи 19,74г (83905) о 6-(4-(2-бензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-348,1 (Ма); "Н ЯМР (СОСІз): 8,58 (0, 71), 8,15 (аа, їн), 7,34-7,24 (т, 7Н), 7,06 (а, 2Н), 6,93 (а, 1Н), 6,08 (рг в, 2Н), 3,82 (5, 2Н), 2,92 (І, 2Н), 2,84 (І, 2Н), 1,33 (рг 5, 1Н). ї-
Приклад 2 6-4-(2-(бензил-фенетил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід і.
РА ч «в) о г) - ші с о М . -» Додавали бікарбонат натрію (0,0823Гг, 0,098О0ммоль) до перемішуваного розчину 6-І(4-(2-бензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинаміду (0,3061г, 0,0881ммоль), (2-брометил)бензолу (0,135мл, 0,98в8ммоль) та ОМЕ (5мл). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом Згод. у атмосфері (ее) азоту і потім охолоджували до кімнатної температури. Виливали реакційну суміш у воду (5Омл) та екстрагували о діетиловим ефіром (Зх5Омл). Сушили екстракти діетилового простого ефіру над сульфатом магнію, і потім відфільтровували сульфат магнію. Концентрували у роторному випарнику та очищали неочищений продукт ве флеш-хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 9095 етилацетат/гексан, і одержували 0,1538г (39965) с 20 6-4-(2-(бензил-фенетил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-452,1 (М); 1Н ЯМР (СОСІ»5): 8,55 (а, тн), 8,13 (да, 1), 7,29-7,11 (т, 14Н), 7,01 (а, 2Н), 6,92 (й, 1), 3,71 (в, 1Н), "м 2,94-2,77 (т, 9Н).
За методикою прикладу 1 одержали такі сполуки:
Ф) іме) 60 б5
При- Назва Мас-спектр ІН ЯМР (СОСІ) клал сонне розпидення): щт/: (МІ 3 16-(4-42-|Ібензил-(3- 465,1 8,53 (а, 18), 8,11 (да, 18), 7,29- феніл-пропіл)-аміно|- 7,11 (т, І14Н), 7,03-7,00 (т, 2Н), етил)-фенокси)- 6,91 (4, 18), 3,63 (5, 28), 2,77-2,68 то нікотинамід (т, 4Н), 2,59-2,52 (т, 4Н), 1,83- 1,75 (т, 23 4 |6-44-12-(бензил- 433,1 8,56 (4, 18), 8,13 (84, 18), 7,29- тексил-аміно)-етилі- 7,15 (т, 9Н), 7,01 (й, 2Н), 6,972 (аа, то фенокси)-нікотинамід ІН), 3,62 (5, 2Н), 2,78-2,66 (т, 4Н), 2,48 (1, 2Н), 1,48-1,43 (т, 2Н), 1,30-1,23 (т, 6Н), 0,86 (, ЗН 5 16-44-(2-(бензил- 446,2 8,56 (8, 1Н), 8,13 (84, ІН), 7,31- тептил-аміно)-етилі- 7,15 (т, 7Н), 7,01 (4, 2Н), 6,91 (а, фенокси )-нікотинамід ІН), 5,95 (г 85, 2Н). 3,62 (5, 2Н), 2,78-2,66 (п, 4Н), 2,48 (6 2НУ се ря 1.48-1,45 (т, 2Н), 1,29-1,24 (т, 88), 0,86 (6 ЗН. о 6-(4-12-Ібензил-(5- 446,1 85,55 (ай, ІН), 8,13 (04, ІН), 7,29- метил-гексил)-аміно- 7,16 (т, 9Н), 7,03-6,98 (т, ЗНУ вк етил|-фенокси)- 6,92 (аа, ІН), 3,62 (5, 2Н), 2,78-2,67 нікотинамід (ш, 4Н), 2,48 (0, 28), 1,52-141 (т, 3Н), 1,29-1,21 (т, 2Н), 115-101 стЖ т, 2Н), 0,54 (а, 6Н о зв 7 (6-14-42-ібензил-(2-(3- 486,2 8,53 (44, ІН), 8,14 (84, 19), 7,28-і.. со хлор-феніл)-етилі- 6,91 (т, І6бН), 3,69 (5, 2Н), 2,78- аміноїЇ-етил)- 2,69 (т, 8Н) фенокси|-нікотинамід « рю 6-(4-42-|бензил-(3- 472,2 8,55 (а, 1Н), 8,13 (ад, 18), 7,29--..- с циклогексил-пропіл)- 7,15 (т, 9Н), 7,01 (й, 28), 6,92 (й, . аміно|-етил!- 18), 3,62 (5, 2Н), 2,78-2,67 (т, 4Н),
Б фенокси)-нікотинамід 2,36 (1, 28), 1,67-1,46 (т, 78), 1,19-1,12 (т, 68), 0,87-0,82 (т, 2Н
Фо 6-(4-42-Ібензил-(3-о- 480,0 8,54 (4, 1Н), 8,13 (аа, 18), 7,31- толіл-пропіл)-амікої|- 7,00 (пп, І5Н), 6,93 (8, 18), 3,67 (5, о етилІ-фенокси)- 2НУ, 2,78-2,74 (т, 4Н), 2,62-2,55 т- нікотинамід (т, 4Н), 2,28 (5, ЗНУ, 1,80-1,73 (п, сю 20 2Нн -ч І6 16-(4-42-Ібензил-(3- 472,1 8,55 (аа, 1), 8,14 (ад, 18), 7,31- тіофен-2-ід-пропіл)- 6,72 (ю, 15Н), 3,65 (5, 2Н), 2,83- аміно|-етил)- 2,71 (т, 68), 2,58 (її, 2Н), 1,89-1,60 фенокси)-нікотинамід т, 2Н (Ф)
По) бо б5 -Д7-
За методикою прикладу 2 одержали такі сполуки: дно ОО 0 0202525 |Приклад Назва Мас-спектр НРІ С (від 30/70 до 90/10 (іонне АСМ/(О,15ТЕА у воді) розпилення): Колонка 7логбах 5В-Ррепуї тп/х7 (МА) 4, вмМмх 15сМмх5МКМ 70 Чистота Час затримання хвилини 1100 6-44-(2-(бензил- 415,1 98,0 5,28 пентил-аміно)- етил|-фенокси)- нікотинамід 12 рБ-(4-42-Ібензил-(3- 458,4 8,94 кКлопентил- ропіл)-аміно|- етилІ-фенокси)- ікотинамід 13 6-14-О-ібензил-|2- 470,3 985,0 8,4 сч 2-Фтор-феніл)- 5) етиліІ-аміно)-етил)- фенокси|- нікотинамід М
Приклад 14 со 6-(4--2-дибензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід « «в) га г) й | МН, « - - с о М ;»
Сполуку прикладу 14 одержали за методикою прикладу 2. (ее) Приклади 15А-15Е о Стадія 1 1-(2-бром-етил)-3-хлор-бензол- ни Вг (95) що
СІ
ГФ) Додавали трифенілфосфін (3,90г, 14,9ммоль) до перемішуваного розчину З-хлорфенетилового спирту т (2,О0мл, 14,вммоль), тетраброміду вуглецю (4,91г, 14,8ммоль) та безводного дихлорметану (10Омл).
Перемішували протягом 5год. у атмосфері азоту при кімнатній температурі і потім промивали водою (10Омл) та розсолом (100мл). Сушили дихлорметановий шар над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у бо роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 10095 гексаном, і одержували 2,30г (7195) 1-(2-бром-етил)-З-хлор-бензолу: ТІ С: К; у 10090 гексані: 0,27; "Н ЯМР (СОСІ»5): 7,26-7,11 (т, ЗН), 7,09-7,07 (т, 1Н), 3,54 (І, 2Н), 3,12 (ї, 2Н).
Стадія 2 в5 Додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,2600г, 1,227ммоль) до перемішуваного розчину 6-І(4-(2-бензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинаміду (0,3058г, 0,8802ммоль), бензальдегіду (0,092мл, 0,905ммоль),
льодяної оцтової кислоти (0,052мл, 0,908ммоль) та 1,2-дихлоретану (мл). Перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Виливали реакційну суміш у 1-н. гідроксид натрію (5Омл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл). Промивали екстракти діетилового простого ефіру розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 75905 етилацетат/гексан, одержуючи 0,2501г (6595) 6-І(4-(2-дибензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинаміду: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10
АСМДО,190ТЕА у воді) колонка 2ограх 5В-РНепу! 4,6ммх 15смхомкм: час затримання: 8,14хв., чистота: 99,790; мас-спектр (іонне розпилення): пп/2-438,0 (М 1).
Нижченаведені сполуки (Приклади 15А-15Е) були одержані з відповідних наявних на ринку спиртів, за винятком Прикладів 1-(3-бром-пропіл)-2-метил-бензолу та 2-(3-бром-пропіл)-тіофену, в яких вихідні спирти синтезували: риклад Назва ТІС: Егу ІН ЯМР (СРСІ») тв Мо. 10075 гексані 15А 3-бром-пропіл)- 0,55 3,38 (1, 2Н), 1,89-1,38 (т, ПН, 1,11 опентан 1,02 (т, 2 158 3-бром-пропіл)- 0,55 37 (І, 2Н), 1,87-1,81 (пт, 2Н), 1,69 р ! огексан 1,59 (т, 5Н), 1,31-1,06 (т, 6Н), 0,91 0,83 (т, 2Н 156 1-0-бром-етил)- 730-7,24 (т, ІН), 6,98-6,89 (пі, ЗН) 3-фтор-бензол 3,55 (, 2Н), 315,2 о ЗО 1-(З-бром- 0,22 017-7,12 (т, 4Н), 3,45, 2), 2,78 ДЦ пропіл)-2-метил- ї 2Н), 2,33 (5, ЗНО), 2,17-210 (т) ЦО бензол тк 15Е 2-(3-бром- 0,2 16-7,13 (т, 1Н), 6,95-6,92 (т, ІН) у. з пропіл)-тіофен 5,85-6,83 (т, 1Н), 3,44 (ї, 2Н), 3,02 ї, 2Н), 2,25-2,18 (т, 2Н о
Одержання спирту-вихідного матеріалу для Прикладу 150 «І
З-о-толіл-пропан-1-ол о й воше со «
Додавали 2-метилгідрокоричну кислоту (184ммоль) до безводного тетрагідрофурану (1О00мл) та охолоджували до 02С. Повільно додавали алюмогідрид літію (2,20г, 58,0ммоль), та відстороняли льодяну баню - с через 20хв. Перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 18год. Охолоджували "» реакційну суміш до 02С, та гасили реакцію повільним додаванням води (2,2мл), 1595 гідроксиду натрію (2,2мл) та " води (б,бмл). Відфільтровували солі алюмінію. Додавали розеол (1О0Омл) та 5-н. гідроксид натрію (ЗОмл) до фільтрату та екстрагували етилацетатом (Зх100мл). Сушили етилацетатні екстракти над сульфатом магнію, со 15 фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 2,65г (9696) 3-о-толіл-пропан-1-олу; "Н ЯМР (СОСІ»з): 7,18-7,10 (т, 4Н), 3,72 (ї, 2Н), 2,72-2,69 (т, 2Н), 2,33 (в, ЗН), 1,90-1,83 (т, 2Н), 1,60 (Бг в, 1Н). («в Одержання спирту-вихідного матеріалу для Прикладу 15Е
З-тіофен-2-іл-пропан-1-ол ї» ф р с» он "І 0-
ГФ! Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 150, і використовуючи 3-(2-тієніл)упропіонову кислоту одержали вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІя): 7,12 (да, їн), 6,92 (да, їн), 6,82-6,80 (т, 1Н), о 3,70 (, 2Н), 2,96-2,92 (т, 2Н), 1,98-1,91 (т, 2Н), 1,67 (Брг в, 1Н).
Приклад 16 60 6-(4-42-І(бензил-(3-оксо-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід б5
5 о о Б т Стадія 1
Йодид З-триметиламоній-1-феніл-пропан-1-ону 20
М сч 25 (8)
Додавали концентровану хлористоводневу кислоту (0,090мл, 1,їммоль) до перемішуваного розчину ацетофенону (5,0мл, 4Зммоль), параформальдегіду (2,15г), гідрохлориду диметиламіну (4,54г, 5бммоль) та - 30 етанолу (15мл). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 18год. у атмосфері азоту. с
Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, виливали її у 71-н. гідроксид натрію (150мл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх15О0мл). Сушили екстракти діетилового простого ефіру над сульфатом « магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Розчиняли о неочищений продукт в етанолі (7Омл), та додавали йодометан (3,2мл, 51ммоль). Перемішували реакційну суміш 35 при кімнатній температурі протягом 18год. у атмосфері азоту. Фільтрували та промивали етанолом, а потім со діетиловим ефіром, одержуючи 12,56г (92905) йодиду З-триметиламоній-1-феніл-пропан-1-ону: мас-спектр (іонне розпилення): т/2-193,0 (Ма-1); "Н ЯМР (0М5О-ав): 8,08-8,06 (т, 2Н), 7,72-7,67 (т, 1Н), 7,60-7,55 (т, 2Н), 3,70 (в, АН), 3,14 (в, 6Н), 3,11 (в, ЗН). «
Стадія 2 7 70 Додавали йодид З-триметиламоній-1-феніл-пропан-1-ону (0,3612г, 1,132ммоль) до перемішуваного розчину с 6-(4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-нікотинаміду (0,3041г, 0,8753ммоль), карбонату натрію /(0,1862Гг, з 1,757ммоль) та диметилформаміду (5мл). Барботували азот через реакційну суміш протягом 18год. при кімнатній температурі. Виливали реакційну суміш у 1-н. гідроксид натрію (5Омл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл). Сушили екстракти діетилового простого ефіру над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у со роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 9090 етилацетат/гексан, і одержували 0,1910г (4695) («в») 6-(4-42-І(бензил-(3-оксо-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинаміду: мас-спектр (іонне розпилення): ї» т/2-480,1 (Ма); "Н ЯМР (СОСІв): 8,57 (4, 1), 8,15 (да, їн), 7,90-7,88 (т, 2Н), 7,57-7,53 (т, МН), 50. 7.26-7,42 (т, 2Н), 7,28-7,15 (т, 9Н), 7,04-7,00 (т, 2Н), 6,93 (й, 1Н), 3,71 (8, 2Н), 3,13-3,01 (т, 4Н), 2,78 (в, 4Н). о Приклад 17
І 6-(4-42-І(бензил-(3-оксо-3-тіофен-2-іл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід о З о 60 | 2 ом б5
Стадія 1 -БО0-
Йодид З-триметиламоній-1-тіофен-2-іл-пропан-1-ону бро Ми 70 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 16, і використовуючи 2-ацетилтіофен одержали вказану в заголовку сполуку: мас-спектр (онне розпилення): т/2-199,0 (Ма-1); "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,12-8,04 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 1Н), 3,70-3,61 (т, 4Н), 3,11 (в, 6Н), 3,09 (в, ЗН).
Стадія 2
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 16, і використовуючи йодид
З-триметиламоній-1-тіофен-2-іл-пропан-1ї-ону одержали вказану в заголовку сполуку: мас-спектр (іонне розпилення): т/2-486,3 (Мая1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,57 (4, 1Н), 8,15 (аа, 1Н), 7,63-7,60 (т, 2Н), 7,29-7,01 (т, 12Н), 6,93 (й, 1Н), 3,71 (в, 2Н), 3,04 (в, АН), 2,78 (Бг в, 4Н).
Приклад 18 6-(4-42-І(бензил-(3-циклогексил-3-оксо-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід о сч о М о шві уча 7 ще о М те со «
Стадія 1 о
Йодид 1-циклогексил-З-триметиламоній-пропан-1-он дид о р р У со
МО | їх
Шини | ші с . ,» Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 16, використовуючи циклогексилметилкетон одержали вказану в заголовку сполуку: мас-спектр (онне розпилення): т/2-198,2 (М--1); "Н ЯМР (0М5О-д5): 3,51-3,47 (т, 4Н), 3,11 (в, 6Н), 3,05 (в, ЗН), 2,49-2,42 (т, 1Н), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,73-1,60 (т, ЗН), 1,31-1,12 (т, 5Н). (о) Стадія 2 о Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 16, і використовуючи йодид 1-циклогексил-З3-тгриметиламоній-пропан-1ї-ону одержали вказану в заголовку сполуку. Мас-спектр (іонне о розпилення): т/2-486,1 (Мая1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,58 (4, 1Н), 8,15 (449, 1Н), 7,31-7,15 (т, 9Н), 7,04-7,01 (т, оо 20 2Н), 6,93 (й, 1Н), 3,63 (5, 2Н), 2,87-2,57 (т, ВН), 2,30-2,24 (т, 1Н), 1,81-1,64 (т, 5Н), 1,33-1,15 (т, 5Н).
Приклад 19 "М 6-(4-2-І(бензил-(З3-гідрокси-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід о о іме) бо й | МН. ом б5
Додавали метанол (1Омл) до 6-(4-2-І(Ібензил-(3-оксо-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинаміду (0,1871г, 0,3901ммоль) та охолоджували до 09С. Додавали борогідрид натрію (0,0664г, 1,756бммоль) та перемішували протягом 1,5год. при 09С у атмосфері азоту. Виливали реакційну суміш у розсіл (5Омл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл). Сушили екстракти діетилового простого ефіру над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи 10095 етилацетатом, і одержували 0,0239г (1395) 6-(4-42-Ібензил-(З-гідрокси-3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинаміду: НРІС (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/ЛО,1906ТЕА у воді) колонка 7ограх З5В-Рпепу! 4,6бммх15смхомкм: час затримання: 8,07хв., 70 чистота: 99,995; мас-спектр (онне розпилення): т/2-482,3 (М'-1).
Приклад 20 6-(4-42-І(бензил-(З-гідрокси-3-тіофен-2-іл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід " А
ОО МН
| 2 ом с о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 19, використовуючи 6-(4-42-І(бензил-(3-оксо-3-тіофен-2-іл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід одержали вказану в заголовку сполуку: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,195ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепуї! 4,6бммх15смхомкм: час затримання: 7,93хв., чистота: 99,290; мас-спектр (іонне розпилення): т/2-488,0 (М'-1). о
Приклад 21 со 6-(4-42-І(бензил-(3-циклогексил-3-гідрокси-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід « «в) о г) 4 МН, їх | ші с чо я ом (ее) Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 19, і використовуючи 6-(4-42-І(бензил-(3-циклогексил-3-оксо-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід одержали вказану в заголовку о сполуку: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,195ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепуї! 4,6бммх15смхомкм:
ЧК» час затримання: 8,49хв., чистота: 99,090; мас-спектр (іонне розпилення): т/2-488,1 (М'-1). с 50 Приклад 22 6-4-(2-(3-феніл-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід 5 Ї
М й (Ф, | МН, іме) ще 60
Додавали 1-хлоретилхлорформіат (0,05бмл, 0О,52мМмоль) до перемішуваного розчину 6-(4-42-І(бензил-(3-феніл-пропіл)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинаміду (0,1211г, 0,260Зммоль) (Приклад 3) та 1,2-дихлоретану (мл). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 1,5год. Додавали метанол (7мл) та нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом год. 65 Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури та додавали 2М аміак у метанолі (бмл). Концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 195 концентрований гідроксид амонію/1095 етанол/хлороформ, одержуючи 0,0654г (6790) 6-14-(2-(3-феніл-пропіламіно)-етил|-фенокси)-нікотинаміду: НРІС (градієнт від 30/70 до 90/10
АСМАО,190ТЕА у воді) колонка 7ограх З5В-Рпепу! 4,6бммх15смхомкм: час затримання: 7,48хв., чистота: 99,290; мас-спектр (онне розпилення): т/2-376,2 (М'1).
За методикою прикладу 22 з відповідних сполук, одержаних у Прикладах 2-14, одержали такі сполуки: 2010. Дані
І Назва Мас-спектр | НРІ С (градієнт від 30/70 до /0 (онне 90/10 АСМО,199ТЕА у воді) розпилення): колонка 7ограх 5В-РІепуї т/2 (М-1) 4 бмих ІЗсмх3мМкМ
Чистота | Час затримання
Хвилини 23 б-І4-(2-фенетиламіно- 362,1 98,9 5,28 етил)-фенокси|- нікотинамід о 24 6-(4-(2-тексиламіно- 342,1 99,2 7,01 етил)-фенокси|- нікотинамід б-(4-(2-гептиламіно- 356,2 99,8 8,13 етил)-фенокси|- сч 25 . « ге) ніКкОТИНаМмІД
Приклад 34 6-(4-(2-аміно-етил)-фенокси|-нікотинамід ча о нк й 2 ай МН ч 2 Фо се й ом й
Стадія 1
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти «
Додавали ди-трет-бутилдикарбонат (9,75г, 44,7ммоль) до перемішуваного розчину тираміну (5,00Гг, 36,5ммоль) та безводного тетрагідрофурану. Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом т с 18год. у атмосфері азоту. Концентрували реакційну суміш, одержуючи неочищений продукт. Неочищений ч» продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 35905 етилацетат/гексан, і одержували " 7,56бг (8795) трет-бутилового складного ефіру (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти: мас-спектр (онне розпилення): т/2-236,1 (М-1); "Н ЯМР (СОСІВ): 7,01 (8, 2Н), 6,77 (а, 2Н), 6,10 (Бг 5, 1Н), 4,61 (Ббг в, Н), 3,34-3,32 (т, 2Н), 2,72-2,68 (т, 2Н), 1,44 (в, 9Н). со Стадія 2 о Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-карбамош-піридин-2-ілокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти з. Н о о 50
О.М р. що В.Й і МН. о сх ов о М
ГФ) Додавали трет-бутилат калію (4,28г, 36б,2ммоль) до перемішуваного розчину трет-бутилового складного ефіру (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (6,40г, 27,0ммоль) та безводного тетрагідрофурану де (120мл). Перемішували протягом ЗОхв. у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Додавали б-хлорнікотинамід (4,27г, 27,2ммоль) та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18год. у атмосфері 60 азоту. Охолоджували до кімнатної температури, виливали реакційну суміш у розсіл (150мл), та екстрагували діетиловим ефіром (Зх15Омл). Сушили екстракти діетилового простого ефіру над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0,795 концентрований гідроксид амонію/79о етанол/хлороформ, одержуючи 4 А46бг (4695) трет-бутилового складного ефіру бо 12-І4--5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-етилу-карбамінової кислоти: мас-спектр (іонне розпилення):
т/2-358,1 (Ма1); "Н ЯМР (0М8О-йв): 8,58 (й, 1), 8,22 (да, 1), 8,02 (рг 8, 1Н), 7,46 (рг 5, 1Н), 7,23 (а, 2Н), 7,06-7,02 (т, ЗН), 6,92-6,89 (т, 1Н), 3,17-3,12 (т, 2Н), 2,69 (ї, 2Н), 1,35 (в, 9Н).
Стадія З
Додавали дихлорметан (бОмл) до сполуки прикладу 33 Стадія 2 (5,12г, 14,3ммоль). До цієї суспензії додавали трифтороцтову кислоту (32,0мл, 415ммоль), та перемішували у атмосфері азоту протягом 1,5 год.
Ділили реакційну суміш на три рівні аліквоти, та завантажували кожну аліквоту у картридж, завантажений 10г
ЗСХ. Промивали метанолом (200мл) та елюювали продукт із картриджа 2М аміаком у метанолі (10Омл).
Змішували метанольно-аміачні елюати з трьох картриджів та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 70. З11г (8495) 6-І4-(2-аміно-етил)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-258,1 (Ма-1); "Н ЯМР (0М50-йа5): 8,61 (а, 1Н), 8,25 (аа, 1Н), 8,04 (85, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,30-7,23 (т, 2Н), 7,11-7,03 (т, ЗН), 2,80-2,63 (т, 4Н), 1,89 (Ьг в, 2Н).
Приклад 35 6-14-(2-(2-метокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід й о й | чн. ре; х ом д
Додавали ЗЕ молекулярні сита до перемішуваного розчину 6-І4-(2-аміно-етил)-фенокси|-нікотинаміду о (0,1000г, 0,3887ммоль) (сполука прикладу 33), 2-метоксибензальдегіду (0,047мл, 0,39ммоль) та метанолу (5мл).
Струшували реакційну суміш протягом 18год. на струшувальному пристрої при кімнатній температурі. Додавали борогідрид натрію та струшували протягом год. при кімнатній температурі. Відфільтровувалимолекулярні сита, та завантажували реакційну суміш безпосередньо у картридж, завантажений 10г ЗСХ. Промивали метанолом /їче (150мл), та елюювали продукт із картриджа, завантаженого 5СХ, 2М аміаком у метанолі (5Омл). Концентрували со елюати в роторному випарнику, одержуючи 0,1253г (8590) 6-(4-(2-(2-метокси-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинаміду: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМЛО,19ТРА у 0ч-Е воді) колонка 7ограх З5В-РІепу! 4,6бммх15смх5мкм: час затримання: 4,14хв., чистота: 97,99; мас-спектр (іонне «в) розпилення): т/2-378,1 (М'1).
За методикою прикладу 34 одержали такі сполуки: (ее) ші с ;» (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
200 Дан1111 клад (онне АСМО,1ЖТГА у воді) колонка розпилення): 7юотах 58- Рієпуі 4 бммих І Зсмх3мкм хвилини бензиламіно)-етил|- фенокси)-нікотинамід 37. 6-14-12-(3-хлор- 382,0 99,2 5,72
Ява НИВІ ШИН фенокси)-нікотинамід еюшІ бензиламіно)-етилі- фенокси|-нікотинамід 7 рг739 в-4-(2-(З-трифторметил- | 416,1 991 7,52 бензиламіно)-етилі- фенокси)-нікотинамід 6-14-12-(4-ціано- 373,1 90,8 3,00 см
Я вла фенокси)-нікотинамід 41 6-(4-42-(4-фтор- 366,1 3,76 з бензиламіно)-етилі- ге фенокси)-нікотинамід со 42 6-4-(2-(4-метил- 362,1 98,6 4,92 « во НИВА фенокси)-нікотинамід з» |"Чаз в6-4-12-(3,5-біс- 484,0 98,7 8,30 со рифторметил- бензиламіно)-етилі- « й фенокси)-нікотинамід - й бензиламіно)-етилі- ,» фенокси)-нікотинамід |в-і4-(2-(3,5-дифтор- 3841 985,4 4,25 со 45 бензиламіно)-етил|- фенокси)-ншікотинамід о 45 6-4-12-(4-ацетиламіно- 405,1 99,3 2,12 - бензиламіно)-етилі- оз о фенокси!-нікотинамід бензиламіно)-етилі- фенокси)-нікотинамід
Ф)
По) бо б5
6-44-(2-(2-метил- 362,1 98,7 4,13 бензиламіно)-етил|- фенокси)| нікотинамід 49 6-44--2-(3-метокси- 378,1 98,5 3,70 во БИвЯШНИ фенокси)-нікотинамід бензиламіно)-етилі- фенокси|-нікотинамід 51 6-14-12-(4-фенокси- 440,1 99,4 сш енокКси;-нікотинамід 52 6-14-(2-(4 метокси- 378,1 98,7 3,56 в ЗІБ ШИНИ ух фенокси)-нікотинамід 53 6Б-44-12-(4-трифторметил- 416,1 99,4 7,46 шо Баш фенокси)-нікотинамід т» | 54 6-4-(2-(3-оксо-2,3- 389,1 95,8 2,05 см пигідро- 1Н-ізоїндол- 1- о іламіно)-етил|-фенокси|- нікотинамід : рифторметокси- о бензиламіно)-етилі|- « фенокси)-нікотинамід о 56 6-44-(2-(3- 4321 99,3 7,12 г) рифторметокси- фенокси)-нікотинамід « с ілметил)-аміно |-етил)- . «ренокси)-нікотинамід метил)-аміно|-етил)|- со що фенокси)-нікотинамід о фенокси|-нікотинамій ве 5-14-(2-циклогексиламіно 340,2 90,4 3,04 сю 70 етил)-фенокси|- -ч інікотинамід 61 6-4-2- 354,2 98,7 5,10 (циклогексилметил- аміно)-етилі-фенокси)-
Ф) нікотинамід
По) бо б5
62 І6-14-(2-пропіламіно- 300,1 96,8 2,07 етил)-Фенокси |- нікотинамід фенокси | нікотинамід 64 6Б-14-(2-ізопропіламіно- 300,1 83,0 1,99 0 етил)-фенокси|- вІКОТИНАМІД 65 в-14-(2-ізобутиламіно- 3141 97,0 2,40
Ба ЖВАИ ВІН 18 нікотинамід не 171 бутиламіно)-етилі- фенокси)-нікотинамід ілметил)-аміно!-етил)- фенокси)-нікотинамід 5-(4-42-К(піридин-2- 349,1 84,4 2,07 в етил)-аміно|-стилі- с фенокси)-нікотинамід о 6-(4-42-1(5-метил-фуран- 352,1 98,5 2,98 2-ілметил)-аміної-етил|- ща зо фенокси)-нікотинамід 2-ілметил)-аміної-етилі- « фенокси)-нікотинамід о 2-ілметил)-аміно|-етилі- фенокси)-нікотинамід 72. 6-(4-442-((пофен-3- 354,1 98,5 2,80 « лю ілметил)-аміно|-етил)- З с фенокси)-нікотинамід й - : " фенокси|-нікотинамід ' со вбензиламіно)-етилі|- о фенокси)-нікотинамід 75 6-14-12-(3-тідрокси- 364,2 2,43 мо наван г фенокси)-нікотинамід що 76 6-44-(2-(3-феніл-проп-2- 372,2 6,41 ініламіно)-етил|- -5 фенокси|-нікотинамід
Ф)
По) бо б5
ТО 6Б-(4-2-(фуран-3- 338,2 99,7 2,47 ілметил)-аміної|-етил)- й фенокси)-нікотинамід 78 6Б-(4-42-|((бензофуран-2- 388,2 98,4 5,48 метил)-аміно1-етилі- фенокси)-нікотинамід етил)-аміно|-етил)- фенокси)-нікотинамід 75 стил)-аміно|-етилі- фенокси)-нікотинамід 6-(4-42-((4,5-диметил- 366,2 "99,8 4,51 го етил)-фенокси)- нікотинамід ше ши 1Н-піразол-3-ілметил)- : с дв аміно |-етил)-фенокси)- нікотинамід о 83 е-(А-12-|(тіазол-2- 355,1 87,4 2,02 ілметил)-аміно|-етил)- ща зо фенокси)-нікотинамід 84 Б-(4-42-|О-метил-ІН- 352,2 100,00 о ідазол-4-ілметил)- З аміно |-етил)-фенокси)- о зе нікотинамід со 85 6-44-І2-(3,5-ди-трет- 476,2 88,0 8,77 бутил-4-тідрокси- ю фенокси|-нікотинамід З7З ес 5-44-І12-00-фтор- 366,1 98,3 3,21 «з бензиламіно)-етилі- " фенокси!)-нікотинамід со бензиламіно)-етил|- о фенокси|-нікотинаміл 88 6-4-рр-(2-хлор- 382,0 91,3 4,04 мі нива о фенокси)-нікотинамід що 6-414-412-(3-ціано- 373,1 96,4 3,25 бензиламіно)-етилі- зв фенокси)-нікотинамід (Ф,
По) бо б5
6-44-(2-(3-метил- 362,1 92,8 4,80 бензиламіно)-етил1- й фенокси)-нікотинамід 91 6-(4-42-К1 Н-імідазод-4- 338,1 90,5 1,53 фенокси)-нікотинамід ілметил)-аміно|-етил|-
Фенокси)-нікотинамід 93. 6-44-42-(2-фенокси- 378,1 85,7 4,67
Я «ниБілваш фенокси|-нікотинамід 6-14-(2-(3-фтор-4- 382,0 83,3 2,49 гідрокси-бензиламіно)- уй етил|-Ффенокси)- пікотинамід 95 6-(4-42-((2-бутил-ІН- 394,1 94,2 імідазол-4-ілметил)- зв аміноі|-етил|-фенокси)- с нікотинамід о 3-ілметил)-аміно|-стиліІ- зо фенокси)-нікотинамід т 97. 6Б-(4-42-І(3-феніл-ІН- 4141 99,4 2,96 о піразол-4-ілметил)- - з5 нікотинамід со
Вайт: зай БВ осі НН фенокси |-нікотинаміл
Б-414-(2-(4-імідазол- 1-іл- 4141 98,4 1,58 « лп бензиламіно)-етил|- З с фенокси)-нікотинаміл . 6-(4-42-((3-метил- 418,1 99,5 7,76
Б бензоГБітіофен-2- й метил)-аміно|-етил)- со фенокси)-нікотинамід ; еніламіно)-етилі- е фенокси|- нікотинамід со 7 Г02 в44-2-0- 432,1 92,2 7,13 "м рифторметокси- бБензиламіно)-етилі- фенокси)-нікотинамід
Ф)
По) бо б5
103. 6-(4-42-1(02-ніперидин-1- 438,1 95,8 1,65 йл-тіазол-3-ілметил)- аміноі-етил)-фенокси)- нікотинамід бутиламіно)-етил|- 16 фенокси|-нікотинамід 105. 6-14-(2-(2-циклогексил- 368,2 7,78
Ен фенокси|-нікотинамід бензиламіно)-етил|- фенокси)-нікотинамід 107. 6-4-12- 312,1 2,14 циклопропілметил- аміно)-етилІ-фенокси|- нікотинамід 1085 в-(442-|(нафталін-1- 398,1 92,0 6,42
ШЕ Е фенокси)-нікотинамід о 109 6-(4-2- 3641 97,5 4,63
Кощикло|2,2, Цгепт-3-ен- зо 2-ілметил)-аміноі-етил)- - фенокси)-нікотинаміл Шк 110. 6Б-(442-|(нафталін-2- 398,1 61,2 7,30 « ілметил)-аміно |-етил)|- о з5 фенокси)-нікотинамід со
П1 6б-(4-42-Ї(хнолін-4- 399,1 55,3 1,54 "ше 1
Ффенокси)-нікотинамід « с бензиламіно)-етилі- «з фенокси!-нікотинамід " і13 6-4-(2-Сндан-1-іламіно)- 374,1 4,23
Шини НИНІ со нікотинамід о 114 6-4-12-(2-тідрокси-5- 394,1 94,8 2,81 метокси-бензиламіно)- е я етил|-фенокси)- (95) нікотинамід що 115. 6-44-(2-(3-бром-4-фтор- 446,0 93,9 5,97 бензиламіно)-етилі- зв фенокси)-нікотинамід
Ф)
По) бо б5
116. 6-14-12-(4-фтор-2- 4341 97,7 рифторметил- й бензиламіно)-етил|- фенокси|-нікотинамід бензиламіно)-етилі- о фенокси)-нікотинамід 118 6-І14-(2-циклооктиламіно- 368,2 90,5 5,97
Бі нив нікотинамід бензиламіно)-етилі- фенокси|-нікотинамід
За методикою прикладу 35 одержали такі сполуки: клад (йонне розпилення) т/7 (М-к1 сч 25 1. 4120 БА4А-0- 326,1 я,58 (4, НН), 8,16 (44, 18), 7,27- 5) (пиклобутилметил- 25 (т, 4Н), 7,07 (4, 2Н), 6,96 (й, аміно)-етилі-фенокси|- 1), 2,90-2,82 (т, 4Н), 2,67 (а, нікотинамід Н), 2,48-2,42 (т, ІН), 2,06-1,61 м зо т, 7 НІ) со 121 Б-4-2- 368,2 5,58 4, 18), 8,16 (ча, 18, 7,27- (циклогептилметил- 224 (т, 48), 7,09-7,06 (ті, 2Н), ч аміно)-етил|-фенокси|- 6,99-6,94 (т, 1Н), 2,96-2,75 (ів, о 35 нікотинамід АН), 2,49 (а, 28), 1,74-1,12 (із, со 14 122 Б-(4-42-10-морфолін-4- 4401 5,57 (4, 1Н), 8,16 (да, ІН), 7,26- іл-тіазол-5-ідметил)- 24 (т, 4), 7,07 (а, 2Н), 6,99- «
Й іно|-етил)-фенокси)- ЩІ (т, 2Н), 3,86 (5, 2), 3,82- з с Інікотинамід 3,79 (т, 4Н), 3,44-3,472 (т, 4Н), ч» 2,92 (1, 280), 2,82 (1, 2), 1,25 (5, и 1 | 123 6Б-(4-2-((2,4-дихлор- 423,0 5,57 (й, 1Н), 8,19-8,15 (т, ІН), со іазол-5-ілметил)- -27-7.,24 (т, АН), 7,11-7,07 св, р аміно|-етил)-Фенокси)- 2Н), 6,99-6,96 (пп, 1Н), 3,91 (5, м нкотинамід 290, 2,98-2,93 (т, 2Н), 2,84-2,81 б (пт, 2Н), 1,64 (т 5, ІН
Шо 124 6-(4-2-К2-хлор-тіазол- 389,0 5,57 (а, 1Н), 8,17 (ад, 1Н), 7,34 (5, тм 5-ілметил)-аміно|-етилі- ІН), 7,26-7,24 (пі, 4Н), 7,09-7,07 фенокси)-нікотинамід (т, 2), 6,97 (а, 1Н), 3,94 (а, 28), 2,93 (6 28), 2,82 (0, 201), 1,55 (бг 5. ін о 125 6-14-(2- 340,1 8,58 (а, 1Н), 8,16 (да, ІН), 7,27- (циклопентилметил- 74 (т, 4Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), во аміно)-етил|-фенокси)- 6,95 (а, 18), 2,92-2,81 (гл, 4Н), нікотинамід 2,57 (д, 2Н), 2,04-1,96 (т, ІН), 1,78-1,48 (т, 7Н), 1,16-1,08 (т, зн 65 Одержання проміжних альдегідів
4-циклогексил-бутиральдегід й Н 70 виш
Додавали реактив Десса-Мартіна (7,02г, 16,бммоль) до перемішуваного розчину 4-циклогексил-1-бутанолу (2,5мл, 14, 4ммоль) у безводному дихлорметані (120мл). Перемішували протягом Згод. при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Додавали діетиловий простий ефір (200мл) та 1-н. гідроксид натрію (15Омл) і перемішували 79 протягом 1Охв. Розділяли шари, та екстрагували вдруге діетиловим ефіром (100мл). Змішували екстракти діетилового простого ефіру, промивали 1-н. гідроксидом натрію (10Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 2,01г (9090) 4-циклогексил-бутиральдегіду: ТН яМР (СОС): 9,76 (85, 1Н), 2,41-2,37 (т, 2Н), 1,71-1,58 (т, 7Н), 1,27-1,07 (т, 6Н), 0,93-0,82 (т, 2Н). - - 3-циклогексил-пропіональдегід о сч (8) ча со «
Застосовуючи методику, аналогічну описаній вище методиці окиснювання спирту, і використовуючи 3-циклогексил-1-пропанол одержали вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІв): 9,76 (в, 1Н), 2,47-2,39 о (т, 2Н), 1,71-1,49 (т, 7Н), 1,27-1,07 (т, АН), 0,93-0,84 (т, 2Н). (се)
Циклогексил-ацетальдегід « з А з с ;» з о, (ее) о Застосовуючи методику, аналогічну описаній вище методиці окиснювання спирту, і використовуючи 2-циклогексилетанол одержали вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІ8): 9,75 (в, 1Н), 2,32-2,21 (т, ве 2Н), 1,93-1,62 (т, ЄН), 1,34-0,94 (т, 5Н).
ОО С. у Циклогептанкарбальдегід
НН
Ф) й о 60
Застосовуючи методику, аналогічну описаній вище методиці окиснювання спирту, і використовуючи циклогептилметанол одержали вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІ»): 9,63 (в, 1Н), 2,39-2,33 (т, 1Н), 1,99-1,90 (т, 2Н), 1,83-1,46 (т, 1ОН). б5
Циклобутанкарбальдегід
О
І 7
Застосовуючи методику, аналогічну описаній вище методиці окиснювання спирту, і використовуючи циклобутилметанол одержали вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІв): 9,73 (в, 1Н), 3,20-3,14 (т, 1Н), 2,32-1,86 (т, 6Н).
Циклопентанкарбальдегід " о с й Н о
Застосовуючи описану вище методику і використовуючи циклопентилметанол одержали вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІЗ): 9,60 (в, 1Н), 2,76-2,68 (т, 1Н), 1,87-1,74 (т, 4Н), 1,65-1,54 (т, 4Н). -
Приклад 126 со 6-(4--2-((3,5-диметил-ізоксазол-4-ілметил)-аміно|-етил)-фенокси)-нікотинамід о 5
М «о М г) о « о І - с Додавали бікарбонат натрію (0,0481г, 0,57З3ммоль) до перемішуваного розчину "» 4-(хлорметил)-3,5-диметилізоксазолу (0054мл, 0,4Збммоль) та 6-(4-(2-аміно-етил)-фенокси|-нікотинаміду " (0,1004г, 0,390ммоль) у диметилформаміді (4мл). Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 4 год. Охолоджували до кімнатної температури, виливали реакційну суміш у 1-н. гідроксид натрію (5Омл), екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл), сушили одержані екстракти над сульфатом бо магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений о продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0,895 концентрований гідроксид амонію/89о етанол/хлороформ, одержуючи 0,0843г (5990) ть 6-(4--2-((3,5-диметил-ізоксазол-4-ілметил)-аміно|-етилу-фенокси)-нікотинаміду: мас-спектр (іонне розпилення): (9) 50 т/2-367,1 (Мя1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,57 (44, 1Н), 8,16 (449, 1Н), 7,26-7,22 (т, 4Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 6,96 що (д, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 2,88-2,79 (т, 4Н), 2,33 (8, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 1,50 (рг в, 1Н).
За методикою прикладу 126 одержали такі сполуки:
Ф) іме) 60 б5 клад 17127 Б-(442-І(5-метил-ізоксазол- 8,57 (й, 1Н), 8,16 (44, 18), 7,26-7,24 (т, 4Н) -ілметил)-аміно|-етил|- «09-7,06 (т, 2Н), 6,96 (4, ІН), 5,93 (5, ІН) фенокси)-нікотинамід 3,84 (5, 2Н), 2,93 1, 28), 2,83 (і, 2), 2,40 (а
ЗНО), 1,59 (бх8, 1Н 16 128 в-(4-42-1(3-феніл-ізоксазод- 8,56 (й, 1Н), 8,16 (ад, 18), 7,50-7,76 (т, 2Н) -ілметил)-аміно|-етил)- /46-7,42 (т, 3ЗН), 7,28-7,26 (т, 4Н), 7,10 фенокси)-нікотинамід «08 (т, 2Н), 6,96 (4, ІН), 6,43 (5, 1Н), 3,99 (5, 2Н), 2,99 (І, 2Н), 2,86 (ї, 28), 1,61 (Бг 5
ІН
" Г129 Б-14-02-1І3-(4-хлор-феніл)- 8,564, 18), 8,17 (44, ІН), 8,02 (4, 25), 7,46 (1,2, оксадіазол-5- 4,2), 7,27-7,26 (т, ЗН), 7,09 (4, 2Н), 6,9 ілметил|-аміно)-етил)- (4, 2), 4,14 (5, 28), 3,03-2,88 (т, 4Н), 1,59
М фенокси |-нікотинамід ог 85, ІН 130 6-(4-42-(5-п-толіл- 3,57 (4, ІН), 8,16 (44, ІН), 7,92 (4, 28)
П,3,Цоксадіазол-2- 531-7,25 (т, 6Н), 7,08-7,06 (т, 2Н), 6,95 (й ілметил)-аміно |-етил)- 1Н), 4,12 (5, 28), 3,02 (, 2Н), 2,87 (1, 2Н) в фенокси)-нікотинамід 2,42 (в, ЗН), 1,85 (бгаз, ІН с (8) 131 6-4-(2-(1-Феніл- 5,574, 18), 8.16 (44, ІН), 7,41-7,20 (т, 98) етиламіно)-етилі-фенокси)-/7,04 (й, 2Н), 6,95 (0, 18), 3,83-3,78 (т, 1Н) нікотинамід 2,87-2,68 (т, 4Н), 1,65 (бг 5, 18), 1,36 (й "ча зо ЗА с
Приклад 132 6-І4-(3-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід т о о г)
М -4 Мн,
Н щ «
ОМ
Стадія 1 - с М-бензил-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонамід 2 о оо со Гн! о но т» Додавали бензиламін (32,0мл, 29З3ммоль) до метил-3-(4-гідроксифеніл)пропіонату (7,01г, 38,9ммоль) та нагрівали до 15097 протягом 18год. у атмосфері азоту. Охолоджували до кімнатної температури, виливали о реакційну суміш у 5-н. хлористоводневу кислоту (200мл) та екстрагували етилацетатом (3х15О0мл). Промивали що етилацетатні екстракти 5-н. хлористоводневою кислотою (200мл), сушили одержані екстракти над сульфатом магнію, фільтрували -/ та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 9,74г (9896)
М-бензил-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонаміду: мас-спектр (іонне розпилення): т/2-256,2 (М); ТО яЯМе 52 (0МО-а,): 9,15 (в, 1Н), 8,28 (Її, 1Н), 7,39-6,96 (т, 7Н), 6,66-6,63 (т, 2Н), 4,23 (9, 2Н), 2,72 (, 2Н), 2,37 (І, 2Н).
ГФ) Стадія 2 4-(3-бензиламіно-пропіл)-фенол іме) бо ФМ Ка но
Додавали алюмогідрид літію (8,00г, 211ммоль) до безводного тетрагідрофурану (150мл) та охолоджували до бо 02С у атмосфері азоту. Додавали М-бензил-3-(4-гідрокси-феніл)-пропіонамід (9,74г, 38,2ммоль) до безводного тетрагідрофурану (8Омл), і повільно додавали цей розчин через канюлю до суміші алюмогідрид літію/тетрагідрофуран при 09С у атмосфері азоту. Одразу за завершенням додавання відстороняли льодяну баню та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18год. у атмосфері азоту. Охолоджували реакційну суміш до 09С та повільно гасили водою (200мл). Доводили рН розчину до рН-8, використовуючи. 4М хлористоводневу кислоту. Насичували цей розчин хлоридом натрію, екстрагували етилацетатом (Зх1ООмл), сушили одержані екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 9,00г (9896). 4-(3-бензиламіно-пропіл)-фенолу: мас-спектр (онне розпилення): т/2-242,1 (Ма1); "Н
ЯМР (0М5О-йв): 7,31-7,16 (т, 6Н), 6,95-6,92 (т, 2Н), 6,66-6,62 (т, 2Н), 3,65 (в, 2Н), 2,48-2,43 (т, 5Н), 70. 1,68-1,60 (т, 2Н).
Стадія З
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 1, стадія 2, і використовуючи 4-(3-бензиламіно-пропіл)у-фенол та очищення флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 190 концентрований гідроксид амонію/1095 етанол/хлороформ одержали вказану в заголовку сполуку: НРІС 715 (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМАО,190ТРА у воді) колонка 7ограх З5В-РНепуї! 4, бммх15смх5мкм: час затримання: 3,91хв., чистота: 98,995; мас-спектр (онне розпилення): т/2-362,2 (М'-1).
Приклад 133 6-14-І(З-(бензил-пентил-аміно)-пропіл|-фенокси)-нікотинамід 20 о -- с 25 л о х (о) ча 30 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 2, і використовуючи «У 6-І4-(3-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід (Стадія 3, Приклад 131) та 1-бромпентан одержали вказану в заголовку сполуку: НРІС (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/ЛО,190ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепуї т 4, бммх15смх5мкм: час затримання: 8,4Охв., чистота: 99,895; мас-спектр (онне розпилення): т/2-432,3 (М'-1). (ав) з За методикою прикладу 132 одержали такі сполуки: со
Мас-спектр
При- Назва Сбонне НРІС (градієнт від 30/70 до 90/10 клад розпилення АСМИО,19ТРА у воді) колонка « ю ту/х (МІ) йотрах 5В-Раепу! 4,6ммхі5смх5мкМм| ОЗ с истота зас затримання (хвилини хз» 134 6-34-(3-(бензил- 466,3 99,5 85,50 фенетил-аміно)- пропіл|-фенокси |- со ікотинамід о 134. 6-(4-33-І1бензил-(3- 472,4 97,6 їм І опентил-пропіл)- су аміно|-пропіл|- з ФеноКси)-ніКОоТИинамід 135 6-І4-(3-ібензил-(2-(3-| 484,3 98,9 85,54 фтор-феніл)-етилі- аміно)-пропніл)- о ФеноОоКкси- нкоОотинамід, юю Приклад 137 6-(4-(З-пентиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід 60 о. ї- 65 о М
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 132, і додаючи пентиламін до 3-(4-гідроксифеніл)пропіонату одержували проміжний М-пентил-3-(4-гідроксифеніл)-пропіонат.
М-пентил-3-(4-гідроксифеніл)-пропіонат відновлювали та заміняли б-хлорнікотинамідом, одержуючи бажаний продукт. НРГІС (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,195ТЕА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепу! 4,6бммх 15смхомкм: час затримання: 4,77хв., чистота: 99,590; мас-спектр (іонне розпилення): т/2-342,3 (М'-1).
За методикою прикладу 137 одержали такі сполуки:
При- |Назва Дані ю лад Мас-спектр ІНРІ.С (градієнт від 30/70 до 90/10 дпонне АСМО,19ТРА у воді) колонка розпилення) 7 ограх 58-Ріепуї 4,6ммх ЇІЗсСМхЗМКМ пт/2 (М'Н1 ас затримання (хвилини з | 138 6-І4-(3- 376,3 5,94 фенетиламіно- пропіл)-фенокси |- нікотинамід 139. 6-4-І13-(3- 382,3 97,5 85,20 диклОопентТИил- пропіламіно)- пропіл|-фенокси|- сч ікотинамід о 140 ю-(4-43-І2-(З-фтор-і 394,2 7,02 феніл)-стиламіно! ропіл)-фенокси)- м іні .
ОоТтиНаміІД с
Приклад 141 « (к)-6-І4-(2-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід о (ав) ї г) -4 Мн, -я « лю о - с Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 2, і використовуючи "з (к)-6-І4-(2-аміно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід та бензилбромід одержали вказаний в заголовку продукт: НРІС и (градієнт від 30/70 до 90/10 АСІМЛО,195ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепуї! 4,6ммх15смхомкм: час затримання:
З,46хв., чистота: 97,995; мас-спектр (онне розпилення): т/2-362,2 (М'-1).
Приклад 142 (К)-6-І4-(2-дибензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід (ее) («в) 7 М і й | Мн, ем о Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 2, і використовуючи (к)-6-І4-(2-аміно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід та бензил бромід одержали вказаний в заголовку продукт: НРІ С іме) (градієнт від 30/70 до 90/10 АСІМЛО,195ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепуї! 4,6ммх15смхомкм: час затримання: 8,04хв., чистота: 99,895; мас-спектр (онне розпилення): т/2-452,4 (М 1). 60 Приклад 143 6-І4-(-2-бензиламіно-2-метил-пропіл)-фенокси|-нікотинамід б5
С. й МН се о п" 70 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 2, і використовуючи 6-І(4-(2-аміно-2-метил-пропіл)-фенокси|-нікотинамід та бензилбромід одержали вказаний в заголовку продукт:
НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,190ТЕА у воді) колонка 7ограх 5В-Рпепу! 4,6бммх15смх5мкм: час затримання: З3,96хв., чистота: 10090; мас-спектр (онне розпилення): т/2-376,2 (М'-1).
За методикою прикладу 142 одержали такі сполуки: я ШПри- Назва 001000 Дан ад ас-спектр ІНРІ С (традієнт від 30/70 до іонне 90/10 АСМИО,19ТРА у воді) розпилення): колонка лограх зВ-Рпепуї т/2(М1) й, бммхі5смх5мМкМ истотачас зазримання
Хвилини 144 6-І4-(2-метил-2- 356,3 99,7 5,46 с пентиламіно-пропіл)- о фенокси |-нікотинамід 145 6-(4-02-метил-2- 390,3 97,5 6,94 фенетиламіно-пропіл)- ї- зо фенокси|-нікотинамід со 6-(4-42-12-(3-Фтор- 408,2 982 7,63 ч феніл)-етиламіно|-2- метил-пропілі- о фенокси)-нікотинамід со 147 6-4-(2-(3- 396,3 96,6 8,23 дикКлопентил- «тропіламіно)-2-метил- « пропіл)-фенокси!- в) с нікотинамід :з» Приклад 148 (1-)-6-І4-(3-бензиламіно-бутил)-фенокси|-нікотинамід о (ее) о М ж і МН, їх й Н - о 0 М "і Стадія 1 6-І4-(3-оксо-бутил)-фенокси|-нікотинамід - о о (Ф. с Мн, з і ча во о
Додавали карбонат калію (6,31г, 45,7ммоль) до перемішуваного розчину 4-(4-гідроксифенол)-2-бутанону (3,00г, 18,3ммоль) та б-хлорнікотинаміду (2,87г, 18,3ммоль) у диметилацетаміді (бОмл) та ізооктані (1Омл).
Споряджали реакційну посудину насадкою Діна-Старка, і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником б протягом бгод. у атмосфері азоту. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, відфільтровували тверді речовини, і концентрували одержані фільтрати у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0,795 концентрований гідроксид амонію/795 етанол/хлороформ, одержуючи 3,49г (6795) 6-(4-(3-оксо-бутил)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-285,2 (Мая1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,58 (4, 1Н), 8,16 (аа, 1Н), 7,26-7,22 (т, 4Н), 7,07-7,04 (т, 2Н), 6,95 (й, 1Н), 2,93-2,90 (т, 2Н), 2,81-2,77 (т, 2Н), 2,16 (в, ЗН).
Стадія 2
Додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,2301г, 1,08бммоль) до перемішуваного розчину 6-І4-(3-оксо-бутил)-фенокси|-нікотинаміду (0,2051г, 0,7214ммоль), бензиламіну (0,079мл, 0,72З3ммоль), льодяної оцтової кислоти (0,045мл, 0,78бммоль) та 1,2-дихлоретану (7мл). Перемішували реакційну суміш протягом 70 8год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Додавали метанол (1,5мл), та завантажували реакційну суміш безпосередньо у картридж, завантажений 2г ЗСХ. Промивали картридж метанолом (100мл) та елюювали продукт із картриджа 2М аміаком у метанолі (5Омл). Концентрували елюат у роторному випарнику, одержуючи 0,1863г (6995) 6-(4-(3-бензиламіно-бутил)-фенокси|-нікотинаміду: НРІС (градієнт від 30/70 до 90/10
АСМДО,190ТЕА у воді) колонка 2ограх 5В-РІепу! 4,6бммх15смхо5мкм: час затримання: 4,09хв., чистота: 99,9905; 75 мас-спектр (іонне розпилення): т/2-376,4 (М'-1).
За методикою прикладу 148 одержали такі сполуки: с (8) ча со « «в) г) ші с ;» (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5
101 Дав
При- Назва Мас-спектр | НРІ/С (традієнт від 30/70 до клад (іонне 90/10 АСМ/0О, 15 А у воді) розпилення): колонка лограх 5В-РІпепу! т/»7 (МІ) 4,6ммх І ЗсМхЗ5МКМ / ХВИЛИНИ бутил)-фенокси1- нікотинамід 150. 6-14-(3-пропіламіно- 328,3 82,8 2,52
Бо ИН НИ ШАНИ нікотинамід 151. 6-(4-(3-метиламіно- 300,2 52,2 1,94 бутил)-фенокси|- нікотинамід 152. 16-(4-(3-фенетиламіно- 390,2 97,7 6,48 бутил) фенокси |- сч в нікотинамід 153. 6-(4-(3-(2-(3-фтор- 408,5 100,6 7,69 о феніл)-етиламіно!|- бутил)|-фенокси)- Кк зо нікотинамід 154. 6-(4-43-12-(3-хлор- 4241 99,9 8,01 о феніл)-стиламіно |- ча з5 нікотинамід со 155 6-(4-43-Кфуран-2- 366,4 89,5 89,50
Бі тн Ши фенокси)-нікотинаміл « лю 156. 6-44-13-(2-тіофен-2-іл- 396,5 5,30 - с етиламіно)-бутил|- . фенокси|-нікотинамід з 157 Б-4-|3- 340,2 88,2 2,76 18 циклопропілметил- со аміно)-бутил|- о фенокси)-нікотинамід 158. |6-44-13-(3- 444,2 99,3 7,95 ь рифторметил- що фенокси)|-нікотинамід 159. |6-14-13-(4-фтор- 394,2 99,3 4,92 бензиламіно)-бутил|- фенокси)-нікотинамід то бензиламіно)-бутил|- ю фенокси)|-нікотинамід б5
161 6-14-(3-аліламіно- 326,2 72,6 2,40 бутил)-фенокси |- нікотинамід 162. 6-4-13-(4-хлор- 410,1 92,7 6,78 п І
Ффенокси)-нікотинамід ши бензиламіно)-бутилі-
ФфеноксиІ-нікотинамід 18 рифторметил- бензиламіно)-бутилі- фенокси)-нікотинамід 165. 6-34-І3-(4- 460,2 99,9 8,09 бензиламіно)-бутил|- фенокси)-нікотинамід 6-14-І3-(3- 460,1 100,0 8,09 й рифторметокси- с бензиламіно)-бутилі- о фенокси|-нікотинамід 167. (18)-6-14-43-«1-феніл- 390,22 7,0 5,30 зо етиламіно)-бутил|- ї- фенокси)-нікотинамід о 168 К15)-6-44-І|3-(1-феніл- 390,2 69,3 5,26 - шо ве зв фенокси|-нікотинамід со
Приклад 169 6-І(4-(-2-бензиламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід о «
Н - с а мн, ї» ще о М со 35 Стадія 1 6-І(4-(2-оксо-пропіл)-фенокси|-нікотинамід о о щ» су 20 фії й | МН, " с " о ом
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 148, Стадія 1, і використовуючи о 4-гідроксифенілацетон та очищення флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0,590
Ф! концентрований гідроксид амонію/595 етанол/хлороформ одержали вказану в заголовку сполуку: мас-спектр (онне розпилення): т/2-271,2 (Мя1); "НН ЯМР (СОСІ5): 8,59 (4, 1), 8,18 (ад, 1Н), 7,27-7,24 (т, 4Н), о 7,14-7,10 (т, 2Н), 6,98 (й, 1Н), 3,73 (8, 2Н), 2,21 (в, ЗН).
Стадія 2 бо Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 148, Стадія 2, і використовуючи 6-І(4-(2-оксо-пропіл)-фенокси|-нікотинамід одержали вказану в заголовку сполуку: мас-спектр (іонне розпилення): НРІС (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/ЛО,190ТЕРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНПепуї 4, бммх15смх5мкм: час затримання: 3,47хХв., чистота: 99,595; мас-спектр (онне розпилення): т/2-362,4 (М'-1). дБ За методикою прикладу 169 виготовили нижченаведені сполуки:
Да
При- Назва Мас-спектр | НРІ.С (традієнт від 30/70 до 90/10 клад бонне АСМ/О,19ТРЕА у воді) колонка розпилення): Хотрах 5В-Ріелуі т/х (МІ) 4, бммх ІЗСМХх ЗМКМ хвилини 170. 6-14-(2-пентиламіно- 342,2 99,4 4,67 пропіл)-фенокси|- нікотинамід 18 171 6-14-(2-пропіламіно- 314,2 68,8 2,26 пропіл)-фенокси |- нікотинамід 172 6-(4-(2-метиламіно- 286,1 59,4 1,54 2 пропіл)-фенокси |- нікотинамід 173 6-(4-(2-фенетиламіно- 376,2 98,9 5,35 пропіл)-фенокси|- в нікотинамід сч ії74а 6-(4-2-(2-(3-фтор- 3942 98,6 6,14 т) феніл)-етиламіноі- пропіл!-фенокси)- нікотинамід - 17175 в-(4-42-(2-(3-хлор- аб 52,4 7,63 со феніл)-стиламіно |- « пропіл)-фенокси)- о нікотинамід г) « ші с з ее) о ї» о 50 "м (Ф) о бо б5
176. 6-(4432-(фуран-2- 352,1 77,2 2,49 метил)-аміно|-
Й пропіл|-фенокси)- нікотинамід 177. 6Б-4-2-(2-тіофен-2-ід- 382,1 98,2 4,21 етиламіно)-пропіл|- б іфенокси|-нікотинамід 178 6-44-(2- 326,2 74,6 2,36 (циклопропілметил- аміно)-пропілі(- їй фенокси|-нікотинамід 179. в-14-І2-(3- 430,1 88,4 7,00 рифторметил-
М. фенокси!-нікотинамід 180. 6-44-12-(4-фтор- 380,1 98,3 4,04 ешщ 1 фенокси)-нікотинамід бензиламіно)-пропілі- і9) фенокси|-нікотинамід 152. вБ-14-(2-аліламіно- 312,2 604 2,09
Яні: МНН ШЕ нікотинамід со 183 6-і4-І2-(4-хлор- 396,1 98,5 5,87 с бензиламіно)-пропіл|- о з фенокси)-нікотинамід со 184 6Б-14-(2-4- 392,2 82,2 7,06 бензиламіно)-пропілі- « фенокси|-нікотинамід З . бензиламіно)-пропілі-
Б Ффенокси!-нікотинамід 186. 6-4-(2-(4- 446,1 7,97 о І шенні бензиламіно)-пропіл |- о фенокси|-нікотинамід е 157. 6Б-4-(2-(13- 446,1 100,0 7,93 се 70 рифторметокси- «мч бензиламіно)-пропіл|- фенокси|-нікотинамід етиламіно)-пропілі- о фенокси)-нікотинамід о 189. К1К)-6-44-(2-(1-феніл- 376,2 98,6 4,27 о «"тиламіно)-пропілі- фенокси)-нікотинамід
Приклад 190 6-І(4--2-бензиламіно-1-метил-етил)-фенокси|-нікотинамід б5 о
Н оду 2 ом
Стадія 1 10 М-бензил-2-(4-гідрокси-феніл)-пропіонамід
Н
М
Су о но
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 132, Стадія 1, і використовуючи (4-гідроксифеніл)-2-пропіонову кислоту одержали вказану в заголовку сполуку: мас-спектр (онне розпилення): т/2-256,0 (Ма1); "Н ЯМР (0ОМ5О-йв): 9,23 (в, 1Н), 8,36 (5 1), 7,29-7,05 (т, 7Н), 6,72-6,67 (т, 2Н), 4,23 (9, 2Н), 3,57-3,51 (т, 1Н), 1,30 (4, ЗН).
Стадія 2 4-(2-бензиламіно-1-метил-етил)-фенол с о
Н
М ча со но «
Розчиняли М-бензил-2-(4-гідрокси-феніл)-пропіонамід (13,25г, 51,9ммоль) у безводному тетрагідрофурані ав (100мл) та додавали через канюлю до комплексу боран-тетрагідрофуран (1,0М у тетрагідрофурані, ЗООмл,
Зо ЗООммоль) у атмосфері азоту. Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 18год. у со атмосфері азоту. Охолоджували реакційну суміш до 02С та гасили ЄМ хлористоводневою кислотою. Випарювали тетрагідрофуран у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Додавали воду (5Омл) та тетрагідрофуран (ЗОмл) до неочищеного продукту, та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником « протягом год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і доводили рН до рн-за, 7 70 використовуючи 5-н. гідроксид натрію. Додавали розсіл (200мл) та екстрагували етилацетатом (Зх20Омл). с Сушили етилацетатні екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, :з» одержуючи неочищений продукт. Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0,795 концентрований гідроксид амонію//90 етанол/хлороформ, і одержували 6,55г (5290) 4-(2-бензиламіно-1-метил-етил)-фенолу: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,195ТРА у воді) колонка 7ограх : со ЗВ-Рпепу! 4,бммх15смхомкм: час затримання: З,08хв., чистота: 99,695; мас-спектр (іонне розпилення): т/2-242,1 (М-1). («в) Стадія З їз Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 1, 4-(2-бензиламіно-1-метил-етил)-фенол вводили в реакцію з б-хлорнікотинамідом, одержуючи вказану в заголовку сполуку. Неочищений продукт очищали і95) флеш-хроматографією на силікагел, елююючи сумішшю 0,796 концентрований гідроксид амонію/79о «м етанол/хлороформ, і одержали вказану в заголовку сполуку: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМАО,190ТРА у воді) колонка 7ограх 5В-РІепу! 4,6бммх15смх5мкм: час затримання: 4,52хв., чистота: 99,190; мас-спектр (іонне розпилення): т/2-362,2 (М'1).
Приклад 191 6-4-(2-(бензил-пентил-аміно)-1-метил-етил|-фенокси)-нікотинамід
Ф) іме) 60 б5
І то - -и й МН, я
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу З, і використовуючи 75. 8-(4-(2-бензиламіно-1-метил-етил)-фенокси|-нікотинамід (приклад 190, стадія 2) та 1-бромпентан одержали вказаний в заголовку продукт: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,195ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РПпепуї 4, бммх15смх5мкм: час затримання: 8,52хв., чистота: 974905; мас-спектр (онне розпилення): т/2-432,3 (М'-1).
Приклад 192 6-І(4-(1-метил-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід о таж М 7 МН, сч о в о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 22, і використовуючи 6-4-(2-(бензил-пентил-аміно)-1-метил-етил|-фенокси)-нікотинамід одержали вказану в заголовку сполуку: НРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 АСІМЛО,195ТРА у воді) колонка 7ограх ЗВ-РНепуї! 4,6ммх15смхомкм: час затримання: - 5,31хв., чистота: 10095; мас-спектр (онне розпилення): т/2-342,2 (М--1). со
Приклад 193 6-(4-(2-аміно-1,1-диметил-етил)-фенокси|-нікотинамід - о о
Н М (ее) 2 й МН 2 в « дю о М - с Стадія 1 "» 2-(4-метокси-феніл)-2-метил-пропіонітрил п « о (ее) («в) щ» о 50 що о СМ ю Додавали біс(триметилсиліл)амід калію (39,90г, 200ммоль) до перемішуваного розчину 4-фторанізолу (15,Омл, 13Зммоль), ізобутиронітрилу (49,0мл, 539ммоль) та безводного тетрагідрофурану (15Омл). Нагрівали 60 реакційну суміш зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 72год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, виливали її у 1-н. хлористоводневу кислоту (З0Омл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх1О0Омл). Промивали екстракти діетилового простого ефіру розсолом (100мл), сушили одержані екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю бо 10965 етилацетат/гексан, і одержували 12,13г (5295) 2-(4-метокси-феніл)-2-метил-пропіонітрилу: ТІ С: В, у суміші
1095 етилацетат/гексан: 0,30; "Н ЯМР (СОСІ»): 7,40-7,37 (т, 2Н), 6,92-6,90 (т, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 1,70 (в, 6Н).
Стадія 2 2-(4-гідрокси-феніл)-2-метил-пропіонітрил
Он й СМ
Додавали безводний дихлорметан (400мл) до 2-(4-метокси-феніл)-2-метил-пропіонітрилу (11,93г, 68,1ммоль) та охолоджували до-782С у атмосфері азоту. Потім додавали трибромід бору (33,0мл, 349ммоль) та перемішували при-782С протягом ЗОхв. Відстороняли баню із суміші сухого льоду з ацетоном та давали можливість реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Перемішували протягом Згод. і потім виливали реакційну суміш на лід. Екстрагували етилацетатом (2х150мл), сушили одержані екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 35905 етилацетат/гексан, і одержували с 29 9,79г (8996) 2-(4-гідрокси-феніл)-2-метил-пропіонітрилу: ТІ С: БК, у суміші 4095 етилацетат/гексан: 0,38; НН ЯМР (У (СОСІз): 7,34-7,32 (т, 2Н), 6,86-6,83 (т, 2Н), 5,23 (в, 1Н), 1,70 (в, 6Н).
Стадія З
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-феніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти м со « «в) г) о Г - с а Додавали алюмогідрид літію (10,00г, 264ммоль) до безводного тетрагідрофурану (250мл) та охолоджували "» одержану суспензію до 09С. Розчиняли 2-(4-гідрокси-феніл)-2-метил-пропюнітрил (9,90г, 61,4ммоль) у безводному тетрагідрофурані (10О0мл) та повільно, через канюлю, додавали цей розчин до вищезгаданої суспензії при 02С у атмосфері азоту. Давали можливість реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури (ее) та перемішували протягом 2год. у атмосфері азоту. Потім нагрівали реакційну суміш до кипіння. Через 15хв. о охолоджували реакційну суміш до 02С та повільно гасили насиченим розчином хлориду амонію. Доводили рн розчину до рН-8, використовуючи 4М хлористоводневу кислоту, та відфільтровували солі алюмінію. Додавали пи розсіл (ЗООмл) до фільтрату та екстрагували етилацетатом (бх15Омл). Змішували етилацетатні екстракти та
Га 20 промивали їх 1-н. хлористоводневою кислотою (2х150мл). Змішували та доводили рН елюатів 1-н. хлористоводневої кислоти до рН-8 бікарбонатом натрію, і потім насичували цей розчин бікарбонатом натрію. в Потім екстрагували насичений бікарбонатом натрію розчин етилацетатом (5х15О0мл) та хлороформом (5х15Омл). Змішували органічні екстракти, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 2,78г неочищеного продукту. Додавали безводний тетрагідрофуран (150мл) до неочищеного продукту. Потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (5,00г, 22,9ммоль) до реакційної суміші та
ГФ) перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Концентрували у роторному 7 випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 2595 етилацетат/гексан, і одержували 0,8бг (590) трет-бутилового складного ефіру во (2-(4-гідрокси-феніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти: мас-спектр (онне розпилення): т/2-266,1 (Ма-1); "Н
ЯМР (СОСІЗз): 7,20 (а, 2Н), 6,80 (й, 2Н), 4,31 (ргв, 1Н), 3,28 (9, 2Н), 1,40 (5, ТОН), 1,28 (в, 6Н).
Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір 42-(4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-2-метил-пропіл)-карбамінової кислоти б5
0 мо п й МН, о Бе
Додавали карбонат цезію (2,15г, 6,6бммоль) до перемішуваного розчину трет-бутилового складного ефіру (2-(4-гідрокси-феніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти (0,86бг, 3,24ммоль) у диметилформаміді (20Омл).
Перемішували протягом ЗОхв. у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Потім додавали б-хлорнікотинамід (0,51г, 3,2бммоль) та нагрівали до 1002С у атмосфері азоту протягом 6 год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, виливали у розсіл (10Омл), екстрагували етилацетатом (Зх7бмл), сушили етилацетатні /5 екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0,795 концентрований гідроксид амонію/795 етанол/хлороформ, і одержували 0,5043г (4095) трет-бутилового складного ефіру 42-(4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-2-метил-пропіл/-карбамінової кислоти: мас-спектр (онне розпилення): т/2-386,2 (Мая1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,64 (а, їн), 8,20 (аа, їн), 7,40 (4, 2Н), 7,12 (а, 2Н), 6,98 (й, 1Н), 4,38 (рг 5, 1Н), 3,34 (а, 2Н), 1,75 (Бг 8, 2Н), 1,41 (в, 9Н), 1,34 (в, 6Н).
Стадія 5 6-(4-(2-аміно-1,1-диметил-етил)-фенокси|-нікотинамід с
НМ
2 і о мМ М
Додавали трифтороцтову кислоту (2,О0мл, 26,0ммоль) до перемішуваного розчину трет-бутилового складного со ефіру 12-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-2-метил-пропілу-карбамінової кислоти (0,5000г, 1,297ммоль) у дихлорметані (8мл). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 2,5... год. Завантажували вміст реакційної посудини безпосередньо у картридж, завантажений 10г 5СХ, промивали о метанолом (200мл), та елюювали продукт 2М аміаком у метанолі (/5мл). Концентрували елюат у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, 00 елююючи сумішшю 1,595 концентрований гідроксид амонію/1595 етанол/хлороформ, і одержували 0,2626г (71965) 6-І4-(2-аміно-1,1-диметил-етил)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-286,1 (М1); "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,59 (а, 1Н), 8,23 (аа, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,08-7,02 (т, ЗН), «Ж 3,32 (Бг 5, 2Н), 2,64 (8, 2Н), 1,22 (в, 6Н).
Приклад 194 в) с 6-І4-(2-бензиламіно-1,1-диметил-етил)-фенокси|-нікотинамід . » " о;
СТ в со 4 Мн,
Фо їч чі о М о 50
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу З5, і використовуючи що 6-І4-(2-аміно-1,1-диметил-етил)-фенокси|-нікотинамід (приклад 193) та бензальдегід одержали вказану в заголовку сполуку: НРІС (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/ЛО,190ТРА у воді) колонка 7ограх 5В-РНепуї)! 4, бммх15смх5мкм: час затримання: 6,01хв., чистота: 95,6905; мас-спектр (онне розпилення): т/2-376,1 (М'-1).
За методикою прикладу 194 одержали такі сполуки:
Ф) іме) 60 б5
00000 Дан
При- Назва Мас-спектр | НРІ.С (градієнт від 5/95 до 95/5 й клад (іонне АСМ/(О,1972ТЕА у волі) колонка розпилення): г огбах 5В-Ріепуї т/: (М1) 4,6бммх ІЗСМХхЗМКМ ота Час затримання 70 Хвилини 195. 6-14-(2- 382,1 90,7 (циклогексилметил- аміно)-1,1-диметил-
ІЙ етил|-фенокси)- нікотинамід 196. |6-(4-(2-(2-хлор- 410,0 95,5 6,08 бензиламіно)-1,1- диметил-етил|-
ФенОКсИи;-ніІкотинамід 197. |Б-14-(2-(3-фтор- 394,1 97,5 6,04 бензиламіно)-1,1- сч зв диметил-етил|- фенокси!-нікотинамід о
Приклад 198 6-І4-(3-феніламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинамід Кк
Фі о (з)
М я Мн, дій
Н Фо ще о М (ге)
Стадія 1 6-І4-(З-гідрокси-пропіл)-фенокси|-нікотинамід « о) ші со но 4 Мн, ї» чо
ОО со но Додавали карбонат калію (2,2821г, 16,51ммоль) до перемішуваного розчину 3-(4-гідроксифеніл)-1-пропанолу (1,0041г, 6,598ммоль), б-хлорнікотинаміду (1,0038г, 6,411ммоль), диметилацетаміду (21мл) та ізооктану (Змл). («в) Споряджали реакційний пристрій насадкою Діна-Старка, та нагрівали реакційну суміш зі зворотним їх холодильником у атмосфері азоту протягом бгод. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та відфільтровували тверді речовини. Концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. (95) Розчиняли неочищений продукт у 1-н. гідроксиді натрію (25О0мл), екстрагували етилацетатом (4х100мл), сушили -ч одержані екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 1,596 концентрований гідроксид амонію/1595 етанол/хлороформ, і одержували 1,5188г (87965) 6-І4-(3-гідрокси-пропіл)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (іонне розпилення): т/2-273,2 (М); "НН ЯяЯМР (0М50-й5): 8,61 (а, 1нН), 8,24 (аа, їн), 8,03 (85, 1Н), 7,48 (в, 1), 7,25 (а, 2Н), 7,07-7,03 (т, ЗН), 4,50 (Ф. (Б 1Н), 3,46-3,41 (т, 2Н), 2,63 (Її, 2Н), 1,77-1,70 (т, 2Н). ко Стадія 2 6-І(4-(3З-оксо-пропіл)-фенокси|-нікотинамід 60 о о то 65 о М
Додавали 6-І4-(З-гідрокси-пропіл)-фенокси|-нікотинамід (0,4051г, 1,488ммоль) до перемішуваного розчину триетиламіну (0,620мл, 4,45ммоль) та безводного диметилсульфоксид (4,5мл). Розчиняли комплекс піридину з триоксидом сірки (0,7023г, 4,41Зммоль) у безводному диметилсульфоксиді (4,5мл), та додавали цей розчин
Через канюлю до згаданого вище перемішуваного розчину у атмосфері азоту. Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом год. у атмосфері азоту. Виливали реакційну суміш у охолоджену льодом воду (5Омл), екстрагували етилацетатом (Зх5Омл), сушили етилацетаті екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі елююючи 10095 етилацетатом, і одержували 0,1428г (36905) 70. 8-І4-(3З-оксо-пропіл)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-271,2 (М); "Н ЯМР (СОСІ»): 9,84 (ї тн), 8,58 (а, тн), 8,16 (ад, 1), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 6,95 (а, 1Н), 6,02 (бБг в, 2Н), 2,98 (, 2Н), 2,82 (І, 2Н).
Стадія З
Додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,1633г, 0,770бммоль) до перемішуваного розчину 75 6-І4-(3-оксо-пропіл)-фенокси|-нікотинаміду (0,1341г, 0,4962ммоль), аніліну (0,047мл, 0,5158ммоль) та 1,2-дихлоретану (7мл). Перемішували реакційну суміш протягом 18год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Виливали реакційну суміш у 1-н. гідроксид натрію (5Омл), екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл), сушили дихлорметанові екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0,695 концентрований гідроксид амонію/б95 етанол/хлороформ, і одержували 0,0142г (8905) 6-І4-(З-феніламіно-пропіл)-фенокси|-нікотинаміду: мас-спектр (онне розпилення): т/2-348,1 (Ма); "НН ЯМР (СОСІз): 8,58 (а, їн), 8,16 (да, 1), 7,26-7,18 (т, 7Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), 6,97-6,94 (т, 1Н), 6,79-6,51 (т, 2Н), 3,19 (ї, 2Н), 2,76 (І, 2Н), 2,04-1,97 (т, ЗН).
Приклад 199 се 6-(4--2-диметиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід о о | о ни в -щкплю Я о - зо о м мавн, Ге ШИ с
Змішували амін (5Омг, 0,19ммоль) із Прикладу 34 та формальдегід 3895 (260мл, З, ммоль) у МеоН (Тмл).
Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Додавали Мавн , (бОмг, 1,55ммоль) та т перемішували протягом ночі. Випарювали розчинник у роторному випарнику, розчиняли неочищений продукту («3
СНьоСІо та промивали НоО. Екстрагували водні шари СНоСі». Змішували органічні шари та сушили над Мао5О».
Зо Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: СНСІз/1090 ЕЮН/Т96 МН.ОН), 09 одержуючи вказану в заголовку сполуку (З2мг, 5896). М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мі-1-286, "Н ЯМР (метанол-а,, ЗООМГц): 8,62 (9, 1Н, 9У-2,5Гц), 8,23 (да, 1Н, 9-2,5 та 8,7Гц), 7,31-7,27 (т, 2Н), 7,08-7,04 (т, 2Н), 6,96 (й, 1Н, 2-8,5ГЦ), 2,86-2,78 (т, 2Н), 2,61-2,54 (т, 2Н), 2,32 (в, 6Н). « 20 Приклад 200 | | | -в с 6-(4-(2-піперидин-1-іл-етил)-фенокси|-нікотинамід " С Ї
М та й МН, со се о о М т» Стадія 1 сю 50 6-І4-(2-гідрокси-етил)-фенокси|-нікотинамід о; тм 2 мн о но ува і но сом й МН о он КСО, ом
ГІ Змішували 4-(2-гідрокси-етил)-фенол (2,0г, 14,5ммоль), б-хлорнікотинамід (2,3г, 14,5ммоль) та КСО» (5,0г, 36,2ммоль) у ОМЕ (40мл) у атмосфері азоту, перемішували та нагрівали при 1202С протягом ночі. Охолоджували бо до температури навколишнього середовища та виливали у воду, екстрагували водний шар етилацетатом.
Змішували органічні шари та сушили над Ма»5О). Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: СНСІЗ/796 Е(ОН/О, 790 МН.АОН), одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,8г, 4995). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-259, "Н ЯМР (0М5О-ав5, 400МГц): 8,58 (4, 1Н, 9-2,7Гц), 8,22 (да, 1Н, 9-2,7 та 8,8ГцЦ), 8,00 (рев, 1Н), 7,46 (рв, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,05-7,02 (т, ЗН), 4,65 (Б МН, 9-5,3ГЦ), бе З,63-3,58 (т, 2Н), 2,72 (, 2Н, У-6,9Гц).
Стадія 2
Розчиняли 6-І4-(2-гідрокси-етил)-фенокси|-нікотинамід (100мг, 0,3в8ммоль) у атмосфері азоту у безводному
ОМЕ (4мл). Додавали ЕБМ (1О8мл, 0,77ммоль), потім охолоджували одержану суміш при 02С, додавали МзсІі (29мл, 0,3в8ммоль), давали можливість суміші нагрітися до кімнатної температури. Через год. додавали піперидин (7/бмл, 0,77ммоль), та нагрівали суміш при 902С протягом год. Охолоджували до температури навколишнього середовища та виливали у воду. Екстрагували водні шари Е(Ас. Сушили органічний шар над
МазО). Видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: СНСЇ 5/596. ЕЮН/О,590
МНАОН), одержуючи вказану в заголовку сполуку (бомг, 5590). М5 (іонізація при електророзпилюванні)
Ми1-326, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГЦ): 8,58 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 8,14 (да, їн, 9-2,4 та 8,5Гц), 7,25-7,23 (т, 2Н), 70. 7,07-7,03 (т, 2Н), 6,93 (й, їн, 2-8,5Гц), 6,12 (ре, 2Н), 2,88-2,80 (т, 2Н), 2,68-2,65 (т, 2Н), 2,53-2,44 (т,
АН), 1,67-1,59 (т, 4Н), 1,51-1,43 (т, 2Н).
За методикою прикладу 200 були одержані нижченаведені сполуки (Приклади 201-209). Усі зразки очищали за методикою, описаною для прикладу 200, за винятком тих випадків, коли зазначено інше.
Приклад 201 6-І(4--2-морфолін-1-іл-етил)-фенокси|-нікотинамід щу й МН 2 о с
М (іонізація при електророзпилюванні) М1-328, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,51 (4, ІН, У-2,4Гц), 8,09 о (44, ЯН, 0-24 та 8,8ГЦ), 7,21-7,17 (т, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 6,88 (а, їн, 0Ш-8,8ГЦ), 5,91 (рев, 2Н), 3,72-3,67 (т, 4Н), 2,80-2,74 (т, 2Н), 2,61-2,54 (т, 2Н), 2,52-2,45 (т, 4Н).
Приклад 202 6-4-(2-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід ч- о со
М « де МН, («в) хе г)
М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-374, 1Н ЯМР (СОСІ з, 40О0МГц): 8,52 (а, 1Н, 9-2,4Гу), 8,10 « (да, 1Н, 20-2,4 та 8,8Гц), 7,25-7,22 (т, 2Н), 7,10-6,97 (т, 6Н), 6,89 (а, 1Н, У-8,8Гц), 3,74 (Бр, 2Н), 2,96-2,76 (т, 8Н).
Приклад 203 - с 6-14-(2-(4-бензоїл-пшеридин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід ї» о о (ее) ох (95) о М що
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-430, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,52 (9, 1Н, У-2,4Гц), 8,10 (д4, їн, 20-24 та 8,5Гц), 7,88 (0, 2Н, 9-7,5ГЦ), 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,22-7,19 (т, 2Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,89 (а, їн, 9У-8,5ГЦ), 3,22 (т, 1Н), 3,07-3,00 (т, 2Н), 2,82-2,76 (т, 2Н), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,19-2,09 (т, 2Н), 1,88-1,79 (т, 4Н). (Ф; Приклад 204
Ге 6-4-(2-(3-метил-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід 60 б5
Ф Ї й ом
М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-340, "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц): 8,58 (а, 1Н, 9-2,3Гц), 8,16 (4, їн, 0-24 та 8,2Гц), 7,26-7,24 (т, 2Н), 7,07-7,03 (т, 2Н), 6,95 (а, 1Н, уУ-8,2Гц), 3,48 (а, тн, 9У-6,3Гц), 3,00-2,81 (т, 4Н), 2,62-2,57 (т, 2Н), 1,96-1,87 (т, 1Н), 1,75-1,60 (т, 5Н), 0,88 (9, ЗН, У-6,3ГЦ).
Приклад 205 6-4-(2-(3,5-диметил-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід
І с Ї 4 Мн, сч о зу о
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-354, "Н ЯМР (метанол-а;, 400МГц): 8,61 (4, 1Н, 9-2,7Гу), 8,24 (аа, ЯН, 9-2,7 та 8,5Гц), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,08-7,05 (т, 2Н), 6,96 (а, їн, 9-8,5Гц), 3,02-2,98 (т, м 2Н), 2,90-2,84 (т, 2Н), 2,67-2,61 (т, 2Н), 1,80-1,59 (т, 6Н), 0,91 (ї, 6Н, 9У-6,5ГЦ).
Приклад 206 Гео) 6-14-(2-(4-бензгідрил-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід « «в) г) о « ші - М ї-- со ом о Очищення: 5-9595 градієнт Змл/хв (САМ та НО з 6б,5нМ МН.АОАс) на 4,6х50мм симетричній колонці. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-492, "Н ЯМР (метанол-а;, 400МГц): 8,61 (а, 1Н, 9-2,5Гц), 8,23 (ав, ве 1Н, 9У-2,5 та 8,9ГЦ), 7,34-7,22 (т, ТОН), 7,15-7,10 (т, 2Н), 7,06-7,03 (т, 2Н), 6,95 (а, їн, 2-8,9ГЦ), 3,53 с 20 (й, тн, 0-10,3Гц), 3,07-3,02 (т, 2Н), 2,87-2,82 (т, 2Н), 2,68-2,63 (т, 2Н), 2,31-2,13 (т, ЗН), 1,62-1,57 (т, 2Н), 1,32-1,22 (т, 2Н). "м Приклад 207 6-4-(2-(4-феніл-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-нікотинамід
Ф) їй о 60 М й МН 2 з б5 о М
М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-402, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,51 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 8,10 (да4, їн, 0-24 та 8,7ГЦ), 7,27-7,11 (т, 7Н), 7,02-6,99 (т, 2Н), 6,89 (а, 1Н, 9У-8,7ГЦ), 3,13-3,07 (т, 2Н), 2,86-2,79 (т, 2Н), 2,64-2,57 (т, 2Н), 2,52-2,41 (т, 1Н), 2,14-2,05 (т, 2Н), 1,84-1,75 (т, 4Н).
Приклад 208 6-(4--2-І(ІЗ-фтор-феніл)-піперидин-1-іл|-етил)-фенокси)-нікотинамід
ОО МН
2 с 2 ОМ
Очищення: 5-9595 градієнт Змл/хв. (САМ та Но з 6,5нМ МНАОАс) на 4,6бх50мм симетричній колонці. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-420, "Н ЯМР (метанол-д;, 400МГц): 8,61 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 8,23 (аа, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,33-7,26 (т, 4Н), 7,09-7,00 (т, 4Н), 6,96 (а, їн, О-86ГЦ), 3,28-3,17 (т, 2Н), СІ 2,96-2,81 (т, 5Н), 2,40-2,30 (т, 2Н), 1,97-1,74 (т, ЗН), 1,63-1,52 (т, 1Н). (5)
Приклад 209 6-(4-(2-азепан-1-іл-етил)-фенокси|-нікотинамід о і - м со 4 Мн, чт о п о М с
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-340, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,58 (4, 1Н, У-2,6Гц), 8,16 (д4, їн, 0-26 та 8,8ГЦ), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,07-7,03 (т, 2Н), 6,94 (а, їн, 9У-8,8Гуц), 2,84-2,72 (т, 8Н), « 1,73-1,59 (т, 8Н).
Приклад 210 - с 6-4-(2-(бензил-метил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід "С Ї ясрон, осно с пня м с МН, со ом МаВН(ОАс)з щі о о М" 1» Змішували амін (бо5мг, 0,20ммоль) із Прикладу 1, АСОН (7Омл, 1,2ммоль), формальдегід (О0,бммоль) та
Мавн(ОАс)з (04Оммоль) у 1,2-ОСЕ (2мл). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. (95) 50 Розводили суміш СНьЬСІ» та промивали насиченим МанНсСО»з. Екстрагували водні шари СНосСіо, змішували -ч органічні шари та сушили над Ма»5О5. Очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕЮАс). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-і-1-362, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,58 (й, 1Н, 9У-2,6Гцу), 8,15 (ад, 1Н,
У-2,6 та 8,6ГцЦ), 7,32-7,22 (т, 7Н), 7,06-7,04 (т, 2Н), 6,95 (а, їн, У-8,6ГЦ), 3,61 (рев, 2Н), 2,91-2,84 (т, 2Н), 2,74-2,66 (т, 2Н), 2,32 (в, ЗН).
За методикою прикладу 210 одержали такі сполуки: Приклади 211-216. (Ф; Приклад 211
ГІ 6-14-(2-(бензил-етил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід 60 б5
М
С. й і М ом
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-376, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,58 (4, 1Н, У-2,5Гц), 8,14 (да4, тн, 0-2,5 та 8,7ГЦ), 7,33-7,18 (т, 7Н), 7,04-7,01 (т, 2Н), 6,92 (а, тн, 9-8,7Гц), 6,17 (рв, 2Н), 3,66 (8, 2Н), 2,82-2,72 (т, АН), 2,62 (с, 2Н, 9-7 1Гу), 1,08 (ї, ЗН, 9-7 1Гц).
Приклад 212 6-4-(2-(бензил-пропіл-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід ун. с гв о М (8)
М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-390, "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц): 8,58 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 8,14 (44, ЯН, 0-24 та 8,3ГЦ), 7,35-7,15 (т, 7Н), 7,14-7,00 (т, 2Н), 6,92 (а, тн, -8,3Гц), 3,66 (рев, 2Н), 2,82-2,69 (т, 4Н), 2,49 (ї, 2Н, 9-7,1Гц), 1,52 (т, 2Н), 0,87 (ї, ЗН, 9-7 1ГЦ). м зо Приклад 213 6-14-(2-(бензил-бутил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід со « «в) о г) - | ші с о М ;» " М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-404, "Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 8,58 (4, 1Н, 9-2,4Гц), 8,15 (да, 1Н, 9-24 та 8,3ГЦ), 7,35-7,16 (т, 7Н), 7,05-7,00 (т, 2Н), 6,92 (й, тн, -8,3ГЦ), 3,65 (рев, 2Н), 2,83-2,68 (т, 4Н), 2,52 (, 2Н, 9-7,1Гцу), 1,48 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 0,88 (І, ЗН, 9У-7,1Гц). бо Приклад 214 ав! 6-4-(2-(бензил-циклопропілметиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід щ» о 50 о "І М ча о о М іме)
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-402, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,47 (9, 1Н, У-2,5Гц), 8,05 во (д4, тн, 0-2,5 та 8,7ГЦ), 7,27-7,07 (т, 7Н), 6,96-6,91 (т, 2Н), 6,84 (а, тн, 9-8,7Гц), 3,64 (рв, 2Н), 2,72 (т, 4Н), 2,34 (т, 2Н), 0,80 (т, 1Н), 0,40 (т, 2Н), 0,00 (т, 2Н).
Приклад 215 6-4-(2-(бензил-ізобутил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід б5
С ї ші гр ча о) М
М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-404, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,57 (а, 1Н, 9-2,3Гц), 8,15 (44, ЯН, 9-23 та 86ГЦ), 7,34-7,15 (т, 7Н), 7,04-6,99 (т, 2Н), 6,92 (а, тн, У-86ГЦ), 3,61 (в, 2Н), 2,80-2,64 (т, 4Н), 2,24 (а, 2Н, 9У-7,0Гц), 1,78 (т, 1Н), 0,87 (ї, 6Н, 9-7,0Гц).
Приклад 216 6-4-(2-(бензил-(3-метил-бутил)-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід
Х с Ї. М сч 7 | Мн, о ча зо М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-418, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,51 (9, 1Н, У-2,5Гц), 8,08 - (д4, їн, 20-2,5 та 8,8ГЦ), 7,26-7,15 (т, 5Н), 7,13-7,10 (т, 2Н), 6,97-6,94 (т, 2Н), 6,87 (а, їн, 20-8,8Гцд), «о 3,57 (в, 2Н), 2,74-2,61 (т, 4Н), 2,46 (І, 2Н, 9У-7,4ГцЦ), 1,56-1,46 (т, 1Н), 1,31 (с, 2Н, 9-7 1Гц), 0,79 (а, ЄН, 9-7 1Гц). «
Приклад 217
Синтез 6-(4-(2-бензоїламіно-етил)-фенокси|-нікотинаміду (ав) ни о г) 2
ЯК МН 00 Рнсосі Н о --- 65 ль і! до он й Мне «
Га с о м - с Змішували амін - вихідний матеріал прикладу 34 (10Омг, 0,39ммоль), хлорид бензоїлу (5Омл, 0,4Зммоль) та а ЕБМ (120мл, 0,8бммоль) у ТНЕ (4мл) та ОМЕ (0,5мл). Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом "» Згод. Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: Е(Ас/гексан 75/25), одержуючи вказану в заголовку сполуку (9Омг, 6596). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-362, "Н ЯМР (метанол-а;, 400МГц): 8,62 (9, 1Н, 9-2,8Гц), 8,24 (да, їн, 9-2,8 та 9,0Гц), 7,79-7,76 (т, 2Н), 7,55-7,42 (т, (ее) 5Н), 7,09-7,06 (т, 2Н), 6,96 (а, 1Н, 9У-9,0Гц), 3,62 (6 2Н, 9-7,3Гц), 2,95 (6 2Н, 9-7,3Гц). о Синтез 4-І4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-2-фтор-бензаміду (приклад 218) та 2-І4-(2-бензиламіно-етил)-фенокси|-4-фтор-бензаміду (приклад 219) ї Приклад 218 сю 50 4-І4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-2-фтор-бензамід й СІ в Ї
МН,
Ф) ю о Е во Стадія 1 4-(2-(2-бензиламіно-етил)-фенол б5
Ї Н то он 70 Змішували тирамін (5,0г, 36б,4ммоль), бензальдегід (3, мл, 37,2ммоль) у Меон (46бмл), нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2год. Охолоджували суміш до 02С, та додавали Мавн, (1,44г, 38,2ммоль).
Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли майже весь МеоОН, додавали Н 250 та перемішували протягом 2год. Фільтрували суміш, та промивали одержану білу тверду речовину водою. Сушили твердий осад у вакуумі при 409 протягом ночі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (7,53г, 91965). М5 75 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-228, "Н ЯМР (метанол-а;, ЗООМГц): 7,40-7,20 (т, 5Н), 7,03-6,95 (т, 2Н), 6,73-6,65 (т, 2Н), 3,75 (в, 2Н), 2,85-2,65 (т, 4Н).
Стадія 2
Трет-бутиловий складний ефір бензил-(2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти о о г с 7 Мо і он т
Змішували продукт стадії 1 (2,0г, 8,вдммоль) та ди-трет-бутилдикарбонат (2,11г, 9,бммоль) у ТНЕ (120Омл), і, перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли розчинник та очищали на силікагелі « (елюент: градієнт від гексану до суміші гексан/ЕйОАс 20/80), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,Ог, 6895). М (іонізація при електророзпилюванні) М-1-326, "Н ЯМР (метанол-а;, 400МГц): 7,34-7,15 (т, 5Н), о 7,05-6,90 (т, 2Н), 6,75-6,65 (т, 2Н), 4,40-4,25 (т, 2Н), 3,40-3,25 (т, 2Н), 2,65-2,60 (т, 2Н), 1,20 (в, 9Н). ее)
Стадія З
Трет-бутиловий складний ефір бензил-1/2-І4-(4-ціано-3-фтор-фенокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти та трет-бутиловий складний ефір бензил-/2-І4-(2-ціано-5-фтор-фенокси)-феніл)|-етил)-карбамінової кислоти «
Вос Вос Е 2 с М см М 18 (о) Е о со СМ о Змішували трет-бутиловий складний ефір бензил-(2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (40Омг, їх 1,2Зммоль) та КСО» (187мг, 1,35ммоль) у ОМЕ (бмл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом
ЗОхв., і потім додавали 2,4-дифтор-бензонітрил (188мг, 1,35ммоль), нагрівали при 1002 протягом ночі. о Охолоджували суміш до приблизно кімнатної температури та виливали її у воду. Екстрагували водні шари "І ЕЮАс. Сушили органічний шар над Ма»5О), та видаляли розчинник у роторному випарнику. Очищали на силікагелі (елюент: Е(Ас/гексан 15/85), і одержували суміш обох регіоїзомерів (40Омг, 7390). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-445, "Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГц , суміш двох регіоізомерів): 7,36 (44, 1Н, 9У-5,3 та 82ГЦ), 7,51 (Б ЯН, 9-7,6Гц), 7,36-7,13 (т, 17), 7,01 (а, їн, у-8,2Гц), 6,97 (а, тн, уУ-8,2Гц), 6,83-6,76 (т, 7), 6,68 (а, тн, 9У-10,0Гц), 6,46 (а, тн, 9У-10,0Гц), 4,46-4,34 (т, 4Н), 3,48-3,32 (т, 4Н), 2,88-2,73 (т, о 4Н), 1,50-1,45 (т, 18Н). ко Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір бензил-(2-І(4-(2-карбамоїл-5-фтор-фенокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти 60 та трет-бутиловий складний ефір бензил-/2-(4-(4-карбамоіл-3-фтор-фенокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти
Змішували трет-бутиловий складний ефір бензил-1/2-І4-(4-ціано-3-фтор-фенокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти та трет-бутиловий складний ефір бензил-/2-(4-(2-ціано-5-фтор-фенокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти, суміш обох регіоізомерів, (10Омг, 0,22ммоль), НьО» (2бмл) та КСО» (16бмг, 0,11ммоль) у ОМ5О (0,8мл).
Перемішували суміш при кімнатній температурі протягом З год, та додавали воду. Екстрагували водні шари 65 ЕЮАс. Сушили органічний шар над Мао5О,). Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією (елюент:
АсОгБгексан 40/60), одержуючи суміш регіоїзомерних карбоксамідів (9Омг, 8595). Регіоїзомери розділяли НРІС
(колонка із силікагелем КготавіїЇ із розміром силікагелевих частинок 1Омкм, Ббсмх25см (внутрішній діаметрхдовжина). Елюююча система - 120мл/хв. 5/45/50 ((РА/ОСМ/гексан), проба ЗОмг суміші у 100956 ОСМ).
Стадія ба
СЛ вх
Ів (о! 2
Колонка із силікагелем Кготавії 4бсмх25см (внутрішній діаметрх довжина). Елюююча система - мл/хв. 5/45/50 (ІРА/ОСМ/гексан), час затримання: б, ббхв. ТН ЯМР (СОСІ»з, ЗООМГц): 8,27 (аа, їн, 9У-6,9 та 8,9Гу), 7,55 (р5, 1Н), 7,37-7,13 (т, 7Н), 7,04-6,97 (т, 2Н), 6,86 (Б тн, 2-8,2Гуц), 6,42 (а, їн, 2-10,3Гц), 5,90 (вв, 1Н), 4,45-4,36 (т, 2Н), 3,47-3,30 (т, 2Н), 2,88-2,71 (т, 2Н), 1,53-1,41 (т, 9Н).
Стадія 5р
М сч
Колонка із силікагелем Кготазі! 4бсмх25см (внутрішній діаметрх довжина). Елюююча система-Імл/хв. 5/45/50 .ЙШЛ-Юе (ІРА/ЮСМ/гексан), час затримання: 7,68хв. ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,00 (Б 1Н, 9-9,7Гщ), 7,30-7,04 (т, 7Н), со 6,94-6,90 (т, 2Н), 6,75 (ад, 1Н, 9-2,4 та 8,4Гуц), 6,58 (ад, 1Н, 2-2,4 та 13,9ГЦ), 6,52 (т, 71Н), 5,69 (Брв, 1Н), 4,38-4,28 (т, 2Н), 3,40-3,25 (т, 2Н), 2,79-2,65 (т, 2Н), 1,45-1,35 (т, 9Н). М
Розчиняли сполуку стадії 56 (23мг, 0,049ммоль) у СН»Сі» (2мл) та додавали трифтороцтову кислоту (З9мл, «З 1,29ммоль), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 5год. Видаляли розчинник та очищали на 3о колонці із силікагелем, одержуючи вказану в заголовку сполуку (18мг, 9995). МБ (іонізація при со електророзпилюванні) М--1-365. ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,06 (ї, їн, 2-8,4ГЦ), 7,35-7,22 (т, 7Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,82 (да, їн, 2-24 та 8,9Гц), 6,66 (ай, їн, 0-2,4 та 13,6Гц), 6,60 (ра, тн), 6,00 (вра, тн), 3,82 (5, 2Н), 2,95-2,90 (т, 2Н), 2,87-2,82 (т, 2Н). «
Приклад 219 -о с 70 2-І4-(2-бензиламіно-етил)-фенокси1|-4-фтор-бензамід й СТ в Ї
М
(ее) ій о щ» що о7 М, що
Вказану в заголовку сполуку одержали зі сполуки прикладу 218, стадія 5а, застосовуючи описану вище методику окиснювального гідролізу.
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-365. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,28 (ад, 1Н, У-6,6 та 8,0Гу), 7,55 (р5, 71Н), 7,35-7,23 (т, 7Н), 7,05-7,00 (т, 2Н), 6,86 (даад, їн, 90-2,2, 8,0 та 10,0Гц), 6,46 (ад, 1нН,
Ф, у-2,2 та 10,0Гу), 5,89 (Б5, 1Н), 3,83 (в, 2Н), 2,95-2,90 (т, 2Н), 2,88-2,83 (т, 2Н). ко Приклад 220 4-І4--2-бензиламіно-етил)-фенокси|-2-хлор-бензамід 60 б5
СЯ шві до 70 Стадія 1
Трет-бутиловий складний ефір бензил-12-І4-(3-хлор-4-ціано-фенокси)-феніл|-етил)-карбамінової кислоти
С. сто о
Змішували сполуку з Прикладу 218, стадія 2, (692мг, 2,12ммоль) та К»СО» (32Змг, 2,33ммоль) у ОМЕ (Умл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ЗОхв., потім додавали 2-хлор-4-фтор-бензонітрил (3З3Омг, 2,12ммоль) та нагрівали при 1009 протягом ночі. Охолоджували до температури навколишнього середовища та виливали у воду. Екстрагували водні шари ЕЮАс. Сушили органічний шар над Ма»5О,, та видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: Е(ЮАс/гексан 15/85), одержуючи с вказану в заголовку сполуку (940мг, 95965). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-461, "Н ЯМР (СОСІ», о 400МГц): 7,57 (а, ян, 9-7,8Гц), 7,36-7,13 (т, 7Н), 7,00-6,85 (т, 4Н), 4,44-4,36 (т, 2Н), 3,49-3,32 (т, 2Н), 2,83-2,73 (т, 2Н), 1,51-1,43 (т, 9Н).
Стадія 2
Змішували сполуку стадії 1 (95мг, 0,21ммоль), НьО» (25мл) та КСО» (15мг, О1Оммоль) у ОМ5О (0,8мл), та -Їч« перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, та екстрагували водні шари со
ЕТОАс. Сушили органічний шар над Ма»5О;, та видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (ЕЮОАс/гексан 50/50), одержуючи жовте масло. Розчиняли це масло у СН.оСі» (Змл), додавали трифтороцтову «Ж кислоту (240Омл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 4год. Видаляли розчинник. Очищали о хроматографією на колонці із силікагелем, одержуючи вказану в заголовку сполуку (57мг, 76905). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-381. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 7,82 (4, МН, 9-8,5Гц), 7,35-7,20 (т, 7), 0 6,99-6,95 (т, ЗН), 6,90 (аа, 1Н, 9У-2,5 та 8,5ГЦ), 6,53 (т, 2Н), 3,83 (в, 2Н), 2,95-2,89 (т, 2Н), 2,86-2,81 (т, 2Н).
Приклад 221 6-І(4--2-бензиламіно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинамід « о т - ц . о ОО МН 2 - со о М («в) т» Стадія 1 сю 50 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрил 4 в.
Н ж
ГФ) ше це ОМ 60 Змішували 4-гідрокси-З-метил-бензальдегід (401мг, 2,94ммоль), Ко»СОз (570мг, 4,12ммоль) та б-хлорнікотинонітрил (408мг, 2,94ммоль) у ОМЕ (бмл), нагрівали при 10020. Через 4год. охолоджували до температури навколишнього середовища та виливали у воду. Екстрагували водні шари ЕЮАс. Сушили органічний шар над Ма»зО,, та видаляли розчинник. Сушили у вакуумі при 4523 протягом ночі, і одержували бе вказану в заголовку сполуку (680мг, 9795). "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 9,99 (в, 1Н), 8,43 (а, 1Н, 9-2,5Гц), 7,97 (д4, їн, 9-2,5 та 8,8ГцЦ), 7,84 (р5, 1Н), 7,80 (ад, їн, 90-2,5 та 8,8Гщ), 7,22 (а, їн, 2-84Гу), 7,11 (а, мн,
уУ-8,4Гу), 2,24 (в, ЗН).
Стадія 2 6-І4-(2-метокси-вініл)-2-метил-фенокси|-нікотинонітрил я Мео СМ де ай ом
Суспендували хлорид (метоксиметил)трифенілфосфонію (1,14г, З,ЗА4ммоль) у ТНЕ (11мл) у атмосфері азоту, охолоджували суміш при 02С, додавали повільно 0,5М КНМОЗ5 у толуолі (6б,7мл, З,34ммоль), та перемішували при 02 протягом ЗОхв. Охолоджували суміш при -782С, та додавали розчин альдегіду з вищеописаної стадії 1 (66Змг, 2,78ммоль) у ТНЕ (2мл). Нагрівали суміш повільно до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год. Додавали воду, та екстрагували водні шари ЕБО. Сушили органічний шар над Мо95О,. Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: градієнт від Е(ОАс/гексан 10/90 до 20/80), і одержували вказану в заголовку сполуку (53Омг, 76965). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) Ма-1-267. "Н
ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГуЦ о, суміш ізомерів): 8,47-8,45 (т, 2Н), 7,92-7,86 (т, 2Н), 7,50-7,45 (т, 1Н), 7,15-6,93 (т, 8Н), 6,14 (а, їн, 9-7,1Гц), 5,79 (а, тн, 2-13,2Гщ), 5,20 (ай, тн, 9-7,1ГЦ), 3,78 (в, ЗН), 3,68 (в, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 2,10 (в, ЗН).
Стадія З 6-І(4-(-2-бензиламіно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинонітрил сч
І С. й "-
Я со о, « «в)
Змішували сполуку прикладу 221, стадія 2, (6-(4-(2-метокси-вініл)-2-метил-фенокси|-нікотинамід) (125мг, со
О,5Оммоль) та р-ТзОН (У9мг, ОО0бммоль) у і-РІГОН (0,7мл) та НьО (0,7мл). Нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 4год. Охолоджували реакційну суміш до приблизно кімнатної температури. Додавали
Мансо» (насичений), та екстрагували водні шари ЕБО. Сушили органічний шар над МаЗО), одержуючи масло (120мг). Розчиняли це масло (ббмг) у 1,2-ОСЕ (3,2мл), та додавали бензиламін (40мл), АСОН (97мл) та « дю Мавн(ОдАс)з (119мг), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Розводили СН Сі», та - додавали насичений МансСоО»з, екстрагували водні шари СНосСі», змішували органічні шари та сушили над с Ма»зО). Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: Е(ЮАс/гексан 75/25), :з» одержуючи вказану в заголовку сполуку (1бмг). М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-344,. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,45 (а, 1Н, 9-2,5Гц), 7,89 (ад, їн, 2-2,5 та 8,9Гц), 7,35-7,23 (т, 5Н), 7,13-7,07 (т, 2Н), 7,00-6,94 (т, 2Н), 3,82 (в, 2Н), 2,92 (І, 2Н, 9-7 ,4Гц), 2,82 (І, 2Н, 2-7 ,4Гу), 2,10 (в, ЗН). оо Стадія 4
Змішували нітрил, 6-І4-(2-бензиламіно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинонітрил (сполуку прикладу 219, стадія о З) (1Змг, О,О04ммоль), НьО»о (5мл) та КСО» (Змг, 0,02ммоль) у ОМ5О (0,2мл), та перемішували суміш при їз кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, і екстрагували водні шари Е(ФАс. Сушили органічний шар
Над Ма»зО,, і видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (елюент: СНСІ5/0,5956 ЕОН/О, 0595 МН.ОН), о одержуючи вказану в заголовку сполуку (7мг, 5295). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-362. "Н ЯМР "М (метанол-д;, ЗООМГц): 8,59 (а, 1Н, 9У-2,5Гц), 8,24 (ад, їн, 2-2,5 та 8,0Гц), 7,33-7,21 (т, 5Н), 7,15-7,07 (т, 2Н), 6,98-6,93 (т, 2Н), 3,78 (в, 2Н), 2,83 (8, 4Н), 2,09 (в, ЗН).
Приклад 222
Синтез 6-(2-метил-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду
Ф) іме) 60 б5
І й "ай й 07
Стадія 1
Синтез 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинаміду 2 зв р с о М о зо Розчин 4-гідрокси-З-метилбензальдегіду (1,0екв.) у ОМЕ (0,2М розчин) обробляли К 2СОз3 (1,5бекв.) та - б-хлорнікотинамідом (1,Оекв.). Реакційну суміш уміщували у мікрохвильову піч і потім опромінювали протягом со 5хв. Після завершення реакції суміш охолоджували, виливали у Н 20 та екстрагували етилацетатом, об'єднані « органічні шари промивали двічі водою та розсолом. Після висушування одержаних екстрактів над сульфатом магнію та випарювання у вакуумі неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі використовуючи (КЗ суміш СНСІЗ:ЕЮН 795:МН.ОН 0,795, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. ; г)
Вихід 4095. "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГЦ) 5: 9,94 (в, 1Н), 8,59 (4, 9У-2,2Гц, 1Н), 8,29 (а4, 9У-8,8, 2,6ГЦц, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 7,80 (ад, У-8,4, 1,8Гц, 1Н), 7,22 (а, 9-8,4Гц, 1Н), 7,10 (а, У-8,8Гц, 1Н), 2,22 (в, ЗН). ЗС ЯМР (СО300, 200МГц) « 5: 191,6, 167,3, 165,3, 157,2, 147,6, 140,0, 134,1, 133,4, 132,2, 129,5, 125,0, 122,7, 111,6, 16,8.
Стадія 2 - с Суміш альдегіду з описаної вище стадії 1 (Текв.), фенетиламін (Текв.), 4Амолекулярні сита (1095 (мас.)) У ц метанолі (001М) перемішували протягом ночі у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Наступного дня "» додавали Мавн, (5бекв.), і реакційну суміш перемішували протягом Згод. Хід реакції контролювали засобами М5 з іонізацією електророзпилюванням. Реакційну суміш фільтрували, а розчинник випарювали, одержуючи залишок, який очищали хроматографією на колонці із ХСХ або флеш-хроматографією. (ос) Вихід 9995. о ТН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,60 (9, 9-2,7Ггц, 1), 824(аа, 9-8,9, 2,7Гц, 1), 7,30 (аа, 9-86, 1,6Гц, 2), 7,27 (а, ю0-17,5Гц, ЗН), 7,22 (а, 9-14,2Гц, ЗН), 7,02-6,93 (т, 2Н), 3,77 (8, 2Н), 2,85 (в, АН), 2,12 (в, ЗН). ве Зб ЯМР (СО500, 200МГц) 5: 168,2, 165,5, 150,7, 147,4, 139,5, 139,4, 136,6, 131,2, 130,3, 128,2, 12841,
Га 20. 127,1, 125,8, 124,3, 121,4, 109,7, 52,2, 49,9, 35,2, 14,9. ще М5 (АРСІ): (МІ) 362,2.
Приклад 223
Синтез 6-(2-фтор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду
Ф) іме) 60 б5 щи
М | МН, о -й т Стадія 1
Синтез 6-(2-фтор-4-форміл-фенокси)-нікотинаміду
Н Мн, с
М (о)
Е ї-
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 221, стадія 1, та використовуючи і 4-гідрокси-3-фтор-бензальдегід одержали вказану вище сполуку (вихід 3890). « "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 5: 9,99 (в, 1Н), 8,52 (а, 9У-1,9Гц, їн), 8,25 (да, У-8,6, 24Гц, 1Н), 7,76-7,71 (т, 2Н), 7,47-7,40 (т, 1Н), 7,14 (ад, 2-8,6ГцЦ, 1Н). о
М (іонізація при електророзпилюванні): (М-1) 261,1. (ее)
Стадія 2
Сполуку прикладу 221, стадія 1, піддавали відновлювальному амінуванню фенетиламіном, використовуючи методики, аналогічні вищеописаним, і одержували вказану в заголовку сполуку (вихід 8905). « "ЯН ЯМР (СО300, 200МГц) 5: 8,57 (ад, 9-24, 0,8Гц, їн), 8,27 (аа, 9-86, 2,4ГЦ, 1Н), 7,32-7,14 (т, 9Н), 7,08 (да, -8,6, 0,8Гц, 1Н), 3,79 (з, 2Н), 2,84 (в, 4Н). в с 136 ЯМР (СО300, 200МГц) 5: 168,7, 165,3, 154,9 (а, )се-246,5), 147,6, 139,9, 139,8, 139,2 (а, З)св-6,2), :з» 128,7, 128,5, 127,1, 126,3, 124,9 (а, З)се-3,4), 123,9, 116,7 (9, 7)се-18,6), 110,3, 52,4, 50,4, 35,8.
М (іонізація при елекгророзпилюванні): (М"--1) 366.
Приклад 224 о Синтез 6-(2-етокси-4--фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду о о щ» о 50 4 М | й: Мн, ий о М
Ф) з о
Стадія 1
Синтез 6-(2-етокси-4-форміл-фенокси)-нікотинаміду б5 я
Н | МН, р й ом
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 221, стадія 1, та використовуючи 4-етокси-3-фтор-бензальдегід одержали вказану вище сполуку (вихід 3590).
ТН яЯМР (СО3О0, ЗООМГЦ) 85: 9,97 (в, 1Н), 8,59 (да, 9-24, 0,8Гц, їн), 8,29 (да, 9-8,6, 2,7Гц, 1Н), 7,64-7,61 (т, 2Н), 7,39 (а, У-8,3Гц, 1Н), 7,09 (ад, 9У-8,6, 0,5Гц, 1Н), 4,07 (а, 9-7,0Гц, 2Н), 1,14 (ї, 9-7,0Гц, ЗН).
Стадія 2
Сполуку прикладу 224, стадія 1, піддавали відновлювальному амінуванню фенетиламіном, використовуючи методики, аналогічні вищеописаним, і одержували вказану в заголовку сполуку (вихід 9990). с "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,58 (449, 9У-2,4, О5Гц, 1Н), 8,21 (аа, У-8,6, 2,4ГЦ, 1), 7,32-7,17 (т, 6Н), ге) 7,10-7,05 (т, 2Н), 6,94-6,88 (т, 2Н), 3,94 (а, 9-7,О0ГЦ, 2Н), 3,77 (в, 2Н), 2,84 (в, 4Н), 1,09 (І, У-7,0Гц, ЗН).
ЗС ЯМР (СО5СІ, ЗООМГЦ) 5: 166,5, 165,0, 149,7, 146,2, 140,2, 138,9, 138,0, 137,6, 127,7, 127,5, 1252, 122,8, 121,6, 119,5, 112,8, 109,4, 63,3, 52,5, 49,5, 35,2, 28,7, 13,6. М зо М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 392,2.
М5 (АРСІ): (М'Я1) о
Приклад 225 «І
Синтез 6-(2-хлор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду о
С Ї ,
М Ш-- МН, « | ші с "з - . о М
І
(ее)
Стадія 1 о Синтез 6-(2-хлор-4-форміл-фенокси)-нікотинаміду щ» - о о (95) що о - ю о; М 60
Вихід 7,490. "ЯН ЯМР (СО500, 200МГЦ) 5: 9,95 (з, 1Н), 8,56 (9, 9У-2,9ГЦ, 1Н), 8,34-8,28 (т, 1Н), 8,05 (а, 9-1,8Гц, 1Н), 7,92 (ад, 9-8,4, 1,8Гц, 1Н), 7,46 (а, 2-8,4ГцЦ, 1Н), 7,20-7,15 (т, 1Н). бо М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 277,2.
Стадія 2
Сполуку прикладу 225, стадія 1, піддавали відновлювальному амінуванню фенетиламіном, застосовуючи методику, аналогічну вищеописаній, і одержували вказану в заголовку сполуку (вихід 87965). "ЯН яЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,57 (9, 9-2,4Ггц, 1), 8,27 (аЯа, 9-8,6, 2,4Ггц, їн), 7,49 (а, 9-1,9Гц, МН), 7,34-7,18 (т, 8Н), 7,05 (да, 9-8,6, 0,5ГЦ, 1Н), 3,78 (8, 2Н), 2,83 (в, 4Н). 3С ЯМР (СО50О0, З0ОМГц) 5: 168,6, 165,3, 148,6, 147,6, 140,0, 139,9, 139,0, 130,5, 128,7, 128,6, 128,5, 127,2, 126,3, 125,3, 124,0, 110,5, 52,2, 50,4, 35,7.
М5 (АРСІ): (МІ) 382,1.
Приклад 226
Синтез 6-ІЗ-хлор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду й щи ї | Мн, т
Стадія 1 сч
Синтез 6-(3-хлор-4-форміл-фенокси)-нікотинаміду о ас о о ча
Н й: іди (зе) ч рий о з о Кк! сю
Вихід 7905. "ІН ЯМР (С0500, 200МГу) 5:
М5 (АРСІ): (М'1). «
Стадія 2 З
Сполуку прикладу 226, стадія 1, піддавали відновлювальному амінуванню фенетиламіном, застосовуючи с методику, аналогічну вищеописаній, і одержували вказану в заголовку сполуку (вихід 5196). з "ЯН яЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,62 (аЯ, 9-24, О,БГЦ, 1), 8,27 (аа, 9-86, 24Гц, їн), 7,45 (а, 9У-8,3ГЦ, 1Н), 7,32-7,17 (т, 7Н), 7,11-7,02 (т, 2Н), 3,89 (в, 2Н), 2,86 (в, 4Н). 3С ЯМР (СО50О0, З0ОМГц) 5: 168,1, 165,0, 153,2, 147,2, 139,4, 139,3, 133,9, 133,3, 131,1, 128,2, 12841, о 125,9, 1251, 122,1, 119,8, 110,8, 49,8, 49,5, 35,1.
М5 (АРСІ): (МІ) 382,1. о Приклад 227 «г» Синтез 6-(2-метил-4-(З-метил-бугиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду сю 70 о що
Й | мн,
Ф) р іме) о; М 60
Використовуючи альдегід прикладу 222, стадія 1, та використовуючи 3-метилбутиламін замість фенетиламіну одержали вказану в заголовку сполуку.
Вихід 9995. 65 ТН ЯМР (СО300, 200МГц) 5: 8,58 (ад, 9-26, 0,7Гц, 1Н); 8,22 (да, 9-84, 2,2Гц, 1Н); 7,28 (в, 1Н); 7,22
(аа, 0-8,0, 1,8Гц, 1); 7,01-6,90 (т, 2Н); 3,73 (в, 2Н); 2,63 (а, 9-7,7Гц, 1Н); 2,59 (а, 9-9,1Гц, 1Н); 2,11 (8, ЗН); 1,67-1,51 (т, 1Н); 1,48-1,36 (т, 2Н); 0,89 (а, 2-6,6Гц, 6Н). 13С ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5: 166,2, 164,9, 149,4, 146,4, 138,3, 137,0, 130,2, 129,5, 125,9, 122,8, 120,7, 109,4, 52,7, 46,9, 38,2, 25,1, 21,7, 15,3.
М5 (АРСІ): (М'-1)328,1.
Приклад 228
Синтез 6-(2-фтор-4-(З3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду
І р Ї
М мн,
Використовуючи сполуку прикладу 223, стадія 1, та З-метилбутиламін, вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування як описано вище.
Вихід 9995. сч "ЯН ЯМР (СО300, 200МГц) 5: 8,58 (ад, 9-2,7, 0,8Гц, їн), 8,28 (аа, 9-86, 2,4Гц, 1Н), 7,30-7,21 (т, ЗН), 7,09 (аа, 2-8,9, 0,8ГцЦ, 1), 3,77 (в, 2Н), 2,65-2,57 (т, 2Н), 1,70-1,53 (т, 1Н), 1,49-1,38 (т, 2Н), 0,91 (а, 9-6,4Гц, 7Н). о 136 ЯМР (СОЗО0, 200МГц) 5: 168,7, 165,3, 154,9 (0, ")се-246,2), 147,7, 139,8, 139,6, 139,4 (й, З)св-6,2), 125,4, 124,9 (0, З)се-3,4), 123,9, 116,7 (9, )се-18,9), 110,3, 52,7, 38,6, 26,5, 221.
М5 (АРСІ): (МІ) 332,1. ї-
Приклад 229 со
Синтез 6-(2-хлор-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду о « «в) г)
М МН, - їх ші с о М 2» І со 395 Використовуючи сполуку прикладу 225, стадія 1, та З-метилбутиламін, одержали вказану в заголовку сполуку. (ав) Вихід 73905. ї» ІН ЯМР (СО0О5300, 200МГц) 5: 8,57 (да, 9-24, О,8Гц, 1Н), 8,28 (да, 9-86, 2,4Гц, 1Н), 7,54 (9, 9-2,2ГЦ, 1), 7,36 (ад, 0-8,3, 1,9Гц, 1), 7,22 (а, 0-81Ггу, їн), 7,06 (да, о-8,9, О8ГЦ, л1Н), 3,78 (в, 2Н), 2,62 (ї, і -7,8Гц, 2Н), 1,63 (пер, У-6,7Гц, 1Н), 1,49-1,38 (т, 2Н), 0,91 (а, 2-6,4Гц, 6Н). "І 13С ЯМР (СО3500, ЗООМГЦ) 5: 167,2, 163,9, 147,2, 146,3, 138,4, 137,6, 129,1, 127,1, 123,9, 122,6, 1091.
М5 (АРСІ): (МІ) 348,1.
Приклад 230
Синтез 6-(2-етокси-4-(3-метил-бутиламіно-метил)-фенокси|нікотинаміду
Ф) іме) 60 б5 реч -
М | МН, 170 г) М
Використовуючи сполуку прикладу 224, стадія 1, та З-метоксибутиламін, вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування як описано вище. 20 Вихід 7690. "ЯН ЯМР (С0500, 200МГц) 5: 8,55 (а, 9У-1,9Гц, 1Н), 8,12 (94, 9У-8,3, 2,1ГгЦ, 1Н), 7,10-6,90 (т, 4Н), 6,25 (5, 2Н), 3,96 (а, 9У-7,0ГЦ, 2Н), 3,77 (в, 2Н), 2,69-2,62 (т, 2Н), 1,70-1,53 (т, 1Н), 1,45-1,35 (т, 2Н), 1,11 (Б У-7,оГц, ЗН), 0,88 (а, 9-6,7Гц, 6Н). 3С ЯМР (СО50О0, З0ОМГц) 5: 166,4, 165,0, 149,7, 146,1, 140,1, 138,1, 138,0, 122,8, 121,5, 119,5, 112,9, с 75 1094, 63,3, 53,0, 46,8, 38,2, 25,2, 21,7, 13,6. о
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 358,1.
Приклад 231
Синтез 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил|-2-метил-фенокси|-нікотинаміду м 30 о с « 35 | 2 со о М « 40 ші с :з» Використовуючи сполуку прикладу 220, стадія 1, та 2-циклопентилетиламін, вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування.
Вихід 78905. о "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,60 (аа, 9У-2,4, О5ГЦ, 1Н), 8,24 (аа, У-8,6, 2,4ГЦ, 1Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 7,01 (а, 0-8,1гЦ, 71), 6,94 (да, 0-8,9, 0,8ГЦ, 1), 3,74 (в, 2Н), 2,65-2,57 (т, 2Н), 2,12 (в, ЗН), 1,85-1,68 о (т, 4Н), 1,66-1,50 (т, 7Н). ї» 3 ЯМР (СО500, З0ОМГц) 5: 170,1, 167,4, 152,6, 149,3, 141,3, 138,5, 133,2, 132,2, 129,0, 126,2, 123,3, с 50 111,6, 54,3, 39,8, 37,2, 34,2, 26,5, 16,8.
М5 (АРСІ): (МІ) 354,5. "і Приклад 232
Синтез 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил|-2-фтор-фенокси|-нікотинаміду о
Ф) іме) --к
ІЗ | МН, 60 б5
Відновлювальним амінуванням 2-циклопентилетиламіну та сполуки прикладу 223, стадія 1, одержали вказану в заголовку сполуку.
Вихід 84965. "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,57 (аа, 9-2,4, 08Гц, їн), 8,27 (аа, У-8,6, 2,4ГЦ, 1Н), 7,30-7,17 (т, ЗН), 7,08 (аа, 2-86, 0,5Гц, 1Н), 3,77 (в, 2Н), 2,65-2,57 (т, 2Н), 1,90-1,71 (т, 4Н), 1,63-1,52 (т, 8Н). 13С ЯМР (СО500, ЗООМГЦ) 5: 168,6, 165,3, 154,9 (й, "Осв-246,5), 147,6, 139,8, 139,7 (й, ")се-13,0), 139,3 (а, Мсе-6,0), 125,4, 124,9 (а, ЗОсе-3,4), 123,9, 116,7 (9, 7)се-18,6), 110,3, 52,6, 38,4, 35,9, 32,7, 25.1.
М5 (АРСІ): (МІ) 358,2. 70 Приклад 233
Синтез 6-(2-хлор-4--2-циклопентил-етиламіно)-метил|-фенокси|-нікотинаміду " С
Н | МН, ра
СІ сч 29 Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування 2-циклопентиламіну тасполукиї (У прикладу 225, стадія 1.
Вихід 67905.
ТН яЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,57 (аЯ, 9-2,7, 0,8Гц, 1), 8,27 (аа, 9-86, 24Гц, 1), 7,53 (а, 9-1,9Гц, м 20 1Н), 7,39-7,19 (т, 2Н), 7,05 (аа, 9-8,6, 0,8ГЦ, 7), 3,76 (в, 2Н), 2,69-2,57 (т, 2Н), 1,80-1,74 (т, 5Н), 1,61-1,54 (т, 8Н). со 136 ЯМР (СОзО0, ЗООМГц) 5: 167,2, 164,0, 147,2, 146,3, 138,4, 137,7, 129,1, 127,1, 125,8, 123,9, 122,6, «г 109,1, 51,0, 37,0, 34,5, 31,3, 31,3, 23,7.
Приклад 234 о
Синтез 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метилі|-2-етокси-фенокси|-нікотинаміду со чо «
Шк - с й | чн, 2» р, о М (ее) («в) щ» о 50 що
Відновлювальним амінуванням 2-циклопентиламіну та сполуки прикладу 224, стадія 1, одержали вказану в заголовку сполуку.
Вихід 91905. о "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,57 (аа, 9-2,7, 08Гц, їн), 8,23 (аа, 9-86, 2,4ГЦ, 1Н), 7,14-7,10 (т, 2Н), 7,01 (а, 0-1,9Гц, 1Н), 6,94 (аа, 0-8,6, 0,3ГцЦ, 1), 3,99 (а, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 3,83 (в, 2Н), 2,73-2,65 (т, 2Н), о 1,81-1,76 (т, 4Н), 1,65-1,54 (т, 7Н), 1,11 (5 9У-7,0Гц, ЗН). 136 ЯМР (СОзО0, ЗООМГц) 5: 167,3, 164,9, 149,8, 146,2, 140,4, 138,1, 136.6, 123,3, 121,2, 119,8, 11311, 60 108,7, 63,0, 51,8, 37,0, 34,3, 31,3, 23,7, 12,6.
М5 (АРСІ): (МІ) 384,2.
Приклад 235
Синтез 6-2-метил-4-(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси|-нікотинаміду б5
Ба
М | Мн,
Відновлювальним амінуванням 2-тіофен-2-іл-етиламіну та сполуки прикладу 222, стадія 1, одержали вказану 72 в заголовку сполуку за методикою прикладу 222, стадія 2.
Вихід 30905.
ТН яЯМР (С0О3О0, З00МГц) 5: 8,62 (й, 9-2,2Гц, 1), 8,26 (ад, 9У-8,7, 2,4ГЦ, 1), 7,28-7,21 (т, ЗН), 7,03-6,87 (т, 4Н), 3,78 (в, 2Н), 3,10-3,05 (т, 2Н), 2,90 (ї, 9-7,1Гц, ЗН), 2,13 (в, ЗН). 136 ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 5: 168,2, 165,5, 150,7, 147,4, 141,7, 139,4, 136.7, 131,2, 130,2, 127,1, 1264, 126,2, 124,7, 124,3, 123,1, 121,4, 109,6, 52,1, 50,0, 29,2, 14,9.
М5 (АРСІ): (М'-1) 368,1.
Приклад 236
Синтез 6-(4-Ц2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинаміду с
Е о о - со « ї Ш- МН, о | г) т о М « ші с . . . ! ! ! . Сполуку прикладу 222, стадія 1, піддавали відновлювальному амінуванню 2-(3-фтор-феніл)-етиламіном за а методикою прикладу 222, стадія 2, одержуючи вказану в заголовку сполуку.
Вихід 55905.
ТН яЯМР (С0О3О0, 200МГц) 5: 8,60 (й, 9-2,4ГЦ, М1Н), 8,24 (ад, 9У-8,6, 2,4ГЦ, 1), 7,33-7,18 (т, ЗН), (ее) 7,04-6,87 (т, 5Н), 3,76 (в, 2Н), 2,84 (8, 4Н), 2,10 (в, ЗН). о 136 ЯМР (С0О300, ЗООМГц) 5: 167,3, 164,6, 162,0 (а, св-242,7), 149,8, 146,5, 141,6 (9, З)св-7,4), 138,5, 135,7, 130,3, 129,4, 128,8 (й, З)св-8,3), 126,2, 123,4, 123,2 (0, )се-2,8), 120,5, 114,0 (а, "св -20,8), 111,5 те (а, 2)се-21,1), 108,8, 51,3, 48,6, 34,0 (а, Осе-1,4), 14,0. 0320 М8(АРСІ) (М'1) 380. -Ч Приклад 237
Синтез 6-2-метил-4-|((2-о-толіл-етиламіно)-метил|-фенокси|-нікотинаміду
Ф) іме) 60 б5
І фа
М | МН, й т Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом проведення реакції відновлювального амінування сполуки прикладу 222, стадія 1, та 2-о-толіл-етиламіну за методикою прикладу 222, стадія 2.
Вихід 78905.
ТН ЯМР (СО30О0, ЗООМГц) 5: 8,62 (ад, 9У-1,6, О,6Гц, їн), 8,25 (аа, 9-8,9, 2,6ГЦ, 1Н), 7,27-7,09 (т, 6Н), 7,01 (а, 20-8,3ГцЦ, 1Н), 6,94 (аа, У-8,7, 1,0ГцЦ, 1Н), 3,78 (в, 2Н), 2,88-2,77 (т, АН), 2,30 (5, ЗН), 2,12 (в, ЗН). 136 ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 5: 167,3, 164,6, 149,8, 146,5, 138,5, 136,6, 135,7, 134,8, 130,3, 129,4, 128,9, 127,9, 126,1, 125,0, 124,7, 123,4, 120,5, 108,7, 51,3, 31,7, 17,0, 14,0.
М5 (АРСІ): (МІ) 376,1.
Приклад 238 ес!
Синтез 6-4-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-метил-фенокси|-нікотинаміду (5) ча зо М Ш-- МН, с ч рий о (о) М (ее)
Проведенням реакції сполуки прикладу 222, стадія 1, та З3,3-диметил-бутиламіну за методикою прикладу 222, « дю стадія 2, одержали вказану в заголовку сполуку. Вихід 61905. з с "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 8,60 (аа, 9У-2,4, О,5ГЦц, 1Н), 8,24 (аЯ, 9-8,9, 2,7ГЦ, 1Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 7,01 (а, У-8иГгц, МН), 6,93 (ад, 9-89, 0,8Гц, М1Н), 3,74 (в, 2Н), 2,67-2,59 (т, 2Н), 2,12 (в, ЗН), 1,51-1,43 ;» (т, 2Н), 0,92 (в, 9Н).
ЗС яЯМР (С0О50О0, З0ОМГц) 5: 168,2, 165,5, 150,7, 147,5, 139,4, 136,7, 131,3, 130,3, 127,1, 124,32, 121,4, 109,6, 52,6, 44,7, 42,7, 29,1, 28,5, 14,9. (о) Приклад 239 о Синтез 6-(4-12-(З-хлор-феніл)-етиламіно|-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинаміду г С о 50 "І о о М Ме: Ми, то Н бо о 2 в5 Проведенням реакції сполуки прикладу 222, стадія 1, та З-хлор-фенетиламіну одержали вказану в заголовку сполуку за методикою прикладу 222, стадія 2.
Вихід 55905. "ЯН ЯМР (С0500, 200МГц) 5: 8,60 (аа, 9-2,7, 0,8Гц, 1Н), 8,24 (аа, У-8,6, 2,4ГЦ, 1), 7,31-7,11 (т, 7Н), 7,60 (а, 2-8,3Гц, 1), 6,94 (ад, 2-8,9, 0,8ГцЦ, 1Н), 3,76 (в, 2Н), 2,83 (в, 4Н), 2,12 (в, ЗН). 136 ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 5: 167,3, 164,6, 149,8, 146,5, 141,2, 138,5, 135,8, 132,9, 130,3, 129,4, 128,6, 127,4, 126,2, 125,8, 125,0, 123,4, 120,5, 108,7, 51,3, 48,6, 34,0, 14,0.
М5 (АРСІ): (Мі--н-1) 396,1.
Приклад 240
Синтез 6-(4-бутиламінометил-2-метил-фенокси)-нікотинаміду о й Я: | -к МН, о Ми
Відновлювальним амінуванням сполуки прикладу 222, стадія 1, та бутиламіну за методикою прикладу 222, стадія 2, одержали вказану в заголовку сполуку. сч
Вихід 56905.
ТН ЯМР (СО300, 200МГц) 5: 8,61 (ад, 9-2,7, 0,8Гц, їн), 8,25 (аа, 9-8,9, 2,7Гц, 1Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), о 7,00 (а, 0-8,3Гуц, їн), 6,93 (аа, 9-8,9, 0,8ГЦ, 1Н), 3,73 (в, 2Н), 2,63-2,55 (іп, 2Н), 2,12 (в, ЗН), 1,65-1,46 (т, 2Н), 1,41-1,24 (т, 2Н), 0,93 (ї, 9-7,3Гц, ЗН).
Зб ЯМР (С0О50О0, ЗООМГЦ) 5: 167,3, 164,6, 149,8, 1446,5, 138,4, 135,9, 130,3, 129,3, 126,2, 1234, їх 120,4, 108,7, 51,5, 30,2, 19,2, 14,0, 12,0. М5 (АРСІ): (М 1) 314,2. со
Приклад 241
Синтез 6-(2-метил-4-Іметил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил|-фенокси)-нікотинаміду « о о 7 ре й
М | й: МН, « | р - - ом ;» со Розчин прикладу 227 (1,О0екв.) у МеОН (0,2М розчин) обробляли формальдегідом (бекв.) та перемішували при кімнатній температурі (к.т.) протягом 2год. Додавали борогідрид натрію та перемішували при к.т. протягом о ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі, їх використовуючи придатний елюент (за типовим варіантом суміш СНСІЗ/ЕЮЮН 795/МН.АОН 0,795), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. о Вихід 2096. "І "ЯН ЯМР (СО300, 200МГц) 5: 8,61 (ад, 9-2,7, 0,8Гц, їн), 8,25 (аа, 9-86, 2,4Гц, 1Н), 7,28-7,19 (т, 2Н), 7,01 (а, 0-8,3Гц, тн), 6,95 (аа, о-8,6, 08ГЦ, 1Н), 3,53 (в, 2Н), 2,48-2,41 (т, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 2,13 (в,
ЗН), 1,66-1,53 (т, 1Н), 1,51-1,40 (т, 2Н), 0,91 (а, 2-6,2Гц, 6Н).
Зб ЯМР (СО500, 200МГц) 5: 167,3, 164,6, 150,0, 146,5, 138,5, 134,2, 131,4, 129,2, 127,3, 123,4, 120,3, о 108,8, 60,1, 54,3, 39,95, 34,5, 25,4, 20,7, 13,9.
М5 (АРСІ): (МІ) 342,2 ю Приклад 242
Синтез 6-(2-метил-4-((метил-фенетил-аміно)-метил|-фенокси|-нікотинаміду 60 б5
Ї | Мн, 70 о ча
М-метил-фенетиламін вводили в реакцію зі сполукою прикладу 220, стадія 1, за методикою прикладу 222, стадія 2, і одержали вказану в заголовку сполуку.
Вихід 47905. "ЯН ЯМР (С0500, 200МГц) 5: 8,62-8,59 (т, 1Н), 8,25 (да, 9-8,9, 2,7ГЦ, 1Н), 7,29-7,10 (т, 7Н), 6,95 (аа, -11,0, 8,3Гц, 1Н), 6,92 (й, 2-8,6ГцЦ, 1Н), 3,56 (в, 2Н), 2,87-2,77 (т,2Н), 2,71-2,60 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 2,10 (в, ЗН).
ЗС яЯМР (СОЗО0, З0ОМГЦ) 5: 167,2, 164,6, 150,0, 146,5, 139,0, 138,5, 134,2, 131,3, 129,2, 1274, 127,2, 127,0, 124,7, 123,4, 123,1, 120,3, 108,8, 59,8, 57,6, 39,9, 31,8, 14,0.
М5 (АРСІ): (М'1) 376,2.
Стадія З
Проведенням реакції фенетиламіну та сполуки прикладу 243, стадія 2, в умовах відновлювального с 29 амінування одержали вказану в заголовку сполуку. Вихід 4795. ге)
ТО ЯМР (С0О5О0, 200МГЦ) 5: 11,68 (аЯ, 9-11,5, 2,0ГЦ, ЛН), 11,52 (ада, 9-85, 1,8, 1,0Гц, НН), 11,03-10,74 (т, 7Н), 10,61-10,47 (т, ЗН), 5,65 (8, 2Н), 4,25 (в, 4Н). 13С ЯМР (СО500, ЗООМГЦ) 5: 167,8, 154,4, 152,2 (а, сг-247,0), 146,4 (0, б)св-11,4), 138,6, 134,1, 128,9, М зо 128,8, 127,3, 127,2, 124,9, 123,2 (а, З )се-3,7), 118,8, 116,9, 115,2 (д, 7)се-19,7), 51,2, 49,0, 34,2.
Приклад 244 о
Синтез З3-хлор-4-(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензаміду « о (ав) г) їх Мн, « ші с г» о
І со Стадія 1 («в) Синтез З3-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрилу 2» о о 50 м Н Б о о іме) во С
Вказану вище сполуку одержали шляхом проведення реакції нуклеофільного заміщення 4-гідрокси-бензальдегіду та З-хлор-4-фторбензонітрилу у основних умовах як описано у Прикладі 243, стадія 1.Вихід 9195. "ЯН яЯМР (СОСІї, 200МГц) 5: 9,96 (з, 1Н), 7,91 (аа, 9-6,9, 2,2Ггц, 2), 7,79 (9, 9-1,8Гц, 1Н), 7,56 (ад, бо )е8,4,2,2Гц, 1Н), 7,11-7,07 (т, 2Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М'-1) 258,0.
Стадія 2
Синтез З3-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензаміду о О
Сг. Ще
Вихід 9995.
ТН ЯМР (СО3О0, 200МГц) 5: 9,96 (в, 1), 8,00 (а, 9-2,1гц, 1), 7,89 (а, 9У-8,9ГЦ, 2Н), 7,73 (в, 1Н), 7,15:са, 2-8,6Гц, 1Н), 7,06 (а, 2-8,6Гц, 2Н).
М5 (АРСІ): (М'1) 276,0.
Стадія З
Вказану в заголовку сполуку одержали відновлювальним амінуванням сполуки прикладу 242, стадія 2, (як описано вище) фенетиламіном. Вихід 48905. с
ТН яЯМР (С050О0, 200МГц) 5: 8,04 (9, 9-2,1гц, 1), 7,77 (аа, 9-86, 24ГЦ, 1Н), 7,38-7,18 (т, 7Н), ге) 7,00-6,93 (т, ЗН), 3,80 (в, 2Н), 2,85 (в, 4Н).
Зб ЯМР (СО500, 200МГц) 5: 170,5, 157,5, 157,0, 141,2, 136,7, 132,0, 131,9, 131,5, 130,1, 130,0, 129,3, 127,8, 126,4, 120,4, 53,9, 51,7, 36,8. М зо М5 (АРСІ): (МІ) 381,2.
Приклад 245 о
Синтез 2-хлор-4-(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензаміду «Е в! (ав) г)
М МН, « ші с я о с " Стадія 1
Синтез 2-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрилу о (ее) («в) п (95) що 4-гідрокси-бензальдегід (Текв.), 2-хлор-4-фторбензонітрил (Текв.) та К»СО»з (2,бекв.) у безводному ОМЕ (0,2М) нагрівали при 110920 у атмосфері азоту протягом год. (хід реакції контролювали хроматографією в
Ф) тонкому шарі). Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду та екстрагували о етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували та концентрували у вакуумі (толуол додавали для сприяння випарюванню ОМЕ). Неочищену суміш очищали флеш-хроматографією, 60 використовуючи суміш гексан/етилацетат (4:1) як елюент.
Вихід 84965.
ТН ЯМР (СОСІз, 200МГЦ) 5: 9,99 (з, 1Н), 7,94 (й, 9-84ГЦ, 2Н), 7,65 (9, 9-84ГЦ, 1), 7,19 (в, 1Н), 7,15-7,13 (т, 2Н), 6,99 (аа, 9У-8,4, 2,2Гц, 1Н). 65 М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 258,1.
Стадія 2
Синтез 2-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензаміду
Н 2 сі
Розчин 2-хлор-4-(4-формілфенокси)бензонітрилу (1,0екв-) у ОМ5О (02М розчин) обробляли К 5СО3 (О,Бекв.) та 3395 Н2О». Через 12год. реакційну суміш виливали у НоО та екстрагували етилацетатом. Об'єднані 7/5 органічні шари промивали двічі водою та розсолом. Після висушування одержаних екстрактів над сульфатом магнію та випарювання у вакуумі неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи придатний елюент (звичайно суміші гексан/етилацетат), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини.
Вихід 9995.
ТН ЯМР (СО500, 200МГц) 5: 9,92 (в, 1Н), 7,97-7,92 (т, 2Н), 7,57 (а, 9У-84Гц, 1Н), 7,19-7,15 (т, ЗН), 7,07 (ад, 9-8,4, 2,2Гц, 1Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М'-1) 276,0.
Стадія З
Проведенням реакції фенетиламіну зі сполукою прикладу 245, стадія 2, в умовах відновлювального Ге амінування (описаних вище) одержали вказану в заголовку сполуку. (5)
Вихід 34965.
ТН ЯМР (СО0О5300, 200МГц) 5: 6,12 (а, 9У-8,6Гц, 1Н), 5,99 (й, 9-8,6Гц, 2Н), 5,88-5,79 (т, 5Н), 5,66-5,51 (т, 4Н), 2,42 (в, 2Н), 1,46 (з, 4Н). 136 ЯМР (СО3О0, ЗООМГц) 5: 170,6, 159,8, 155,1, 139,5, 135,3, 132,1, 130,5, 130,3, 128,5, 128,4, 126,2, - 419,8, 118,9, 1161, 52,2, 5011, 35,2. со
М5 (АРСІ): (М'-1) 380,9. -
Приклад 246
Синтез 3З-фтор-4-(2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензаміду | «в) о со ші с г» о со Е о Стадія 1
Синтез З3-фтор-4-(4-форміл-2-метил-фенокси)-бензонітрилу щ» о 50 "І п
Ф) ю о бо Е
Вихід 38905.
ТН яЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 85: 9,95 (в, 1Н), 7,83 (в, 1Н), 7,71 (аа, 9У-8,3, 1,6Гц, 1), 7,53 (аа, 9-99, в 1,9Гц, 1), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,02 (ї, У-8,3ГцЦ, 1Н), 6,93 (а, 9У-8,3ГцЦ, 1Н), 2,37 (8, ЗН). 13 ЯМР (СОСІ5, ЗООМГц) 5: 189,9, 157,4, 152,0 (а, Усв-252,1), 146,9 (0, ?Осе-11,0), 132,2, 132,0, 129,0,
128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (а, З)се-1,4), 116,7, 116,3 (9, З)се-2,3), 107,1 (а, ЖОсе-8,1), 15,0.
Стадія 2
Синтез З3-фтор-4-(4-форміл-2-метил-фенокси)-бензаміду о. о
Н Мн,
Вихід 8895. "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГЦ) 5: 9,87 (в, 1Н), 7,84-7,82 (т, 2Н), 7,77-7,68 (т, 2Н), 7,14 (5 9У-8,0ГЦ, 1Н), 6,87 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 2,37 (в, ЗН).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 274,0.
Стадія З
Проведенням реакції З-метилбутиламіну та сполуки прикладу 246, стадія 2, в умовах відновлювального амінування одержали вказану в заголовку сполуку. с 29 Вихід 6895. Го)
ТН яЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 7,76 (аа, 9-11,6, 1,6Гц, 71Н), 7,61 (9, 9У-8,1гЦ, 1Н), 7,29 (в, 1Н), 7,19 (а,
У-7,8ГЦ, 7Н), 6,89-6,75 (т, 2Н), 3,71 (в, 2Н), 2,64-2,56 (т, 2Н), 2,21 (в, ЗН), 1,68-1,51 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 2Н), 0,90 (а, 2-6,5Гц, 6Н). їч- зо 13С ЯМР (СО500, 200МГцЦ) 5: 167,2, 150,8 (й, сє-245,8), 150,9, 146,6 (й, ?Осе-11), 134,5, 130,0, 127,6, 127,2 (9, З)севе5,5), 125,7, 122,5 (й, У)св-3,1),117,2, 116,0, 114,4 (9, 7)се-19,6), 50,9, 45,2, 36,4, 24,5, 20,0, 13,0. о
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 345 4. «І
Приклад 247 о 4-(4-бензиламінометилфенокси)-бензамід о г)
М «
М ші с ;» о
Стадія 1 со 4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрил о о с) 70 й що 7 8. о Змішували 4-фторбензонітрил (3,96г, 32,7ммоль), 4-гідроксибензальдегід (3,99г, 32,7ммоль), диметил іме) ацетамід (10О0мл) та карбонат калію (6б,8г, 49ммоль), перемішували та нагрівали до 13092. Через 18год. охолоджували до температури навколишнього середовища, частково видаляли розчинник у вакуумі та 60 розводили 100мл води. Екстрагували водний розчин діетиловим ефіром (Зх150О0мл), промивали органічну фазу водою (2х100мл) та розсолом (100мл). Сушили органічну фазу над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою системи Віоїаде Ріазп 401, використовуючи градієнт складу елюенту від 5:95 гексан/етилацетат до 50:50 гексан/"етилацетат, і одержували вказану в заголовку сполуку (3,6г, 4995) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (хлороформ-а): 9,95 (в, 1Н), 7,92 (4, 2Н), 7,68 (4, 2 Н), б5 7,14 (т, 4Н).
Стадія 2 4-(4-форміл-фенокси)-бензамід 70 с
Змішували 4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрил (3,6бг, 16, 1ммоль), диметилсульфоксид (25мл), карбонат калію 75. (2г, 1552ммоль) та Змл 3095 розчину пероксиду водню. Перемішували 18год. при температурі навколишнього середовища. Розводили 100мл води, екстрагували етилацетатом (Зх100мл). Промивали органічну фазу 100мл води та 5О0мл розсолу. Сушили органічну фазу над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Очищали за допомогою системи Віоїаде Ріазп 401, використовуючи суміш 75:25 гексан/етилацетат як елююючий розчинник, і одержували 3,0г (7795) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (хлороформ-4): 9,95 (в, 1Н), 7,88 (т, 4Н), 7,12 (т, АН), 5,29-5,14 (рг т, 2 Н).
Стадія З
Змішували 4-(4-форміл-фенокси)-бензамід із Прикладу 247, стадія 2, (01г, О041ммоль), бензиламін (0,040г,
О,Звммоль), 4Амолекулярні сита (1г) у метанолі (бмл) та перемішували протягом 18год. при температурі навколишнього середовища. Додавали борогідрид натрію (0,058г, 1,52ммоль), струшували ббгод. при су температурі навколишнього середовища. Фільтрували через колонку з 5г БСХ, елююючи спершу сумішшю 1:1 о дихлорметан/метанол. Відкидали перший елюат, промивали, потім елюювали сумішшю 1:1 дихлорметан/2М аміак у метанолі. Збирали елюати та концентрували у вакуумі. Очищали за допомогою пристрою Спготайоїгоп, на 2мм силікагелевій пластині, елююючи сумішшю 90:10:11 дихлорметан/етанол/гідроксид амонію, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,058г, 46905): мас-спектр (онне розпилення): т/2-333,06 (М'Я1); ї-
Приклад 243 в
Синтез З3-фтор-4-І4--фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензаміду « (в) о г)
МН. « - с ' о и? о Стадія 1
Синтез 3-фтор-4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрилу («в) в о су 70 і чн тм о о. іме) 60
Основу видаляли шляхом проведення реакції 4-гідроксибензальдегіду та 3,4-дифторбензонітрилу, використовуючи карбонат калію у безводному ОМЕ при температурі кипіння, і одержували вказану вище сполуку.
Вихід 32905.
ТН яЯМР (СОСІз, 200МГц) 5: 9,92 (в, 1Н), 7,95 (а, У-8,8Гц, 2Н), 7,76 (аа, 9-10,2, 1,8Гц, 1Н), 7,64-7,58 бо (т, 1Н), 7,34 (а, 2-8,4Гц, 1Н), 7,18 (а, У-8,8Гц, 2Н).
М5 (АРСІ): (М7-1) 240,0.
Стадія 2
Синтез З3-фтор-4-(4-форміл-фенокси)-бензаміду о, о; сх С І
Е
Гідролізували сполуку стадії 1, використовуючи пероксид водню та карбонат калію у ОМ5О як описано вище, і одержували вказану вище сполуку (вихід 99965). "ЯН ЯМР (С0О500, 200МГц) 5: 9,89 (з, 1Н), 7,94-7,89 (т, 2Н), 7,84-7,74 (т, 2Н), 7,32-7,23 (т, 1Н), 7,12 (а, -8,8Гц, 2Н).
М5 (АРСІ): (МІ) 260,1. "ІН ЯМР (О0М50О-д5): 7,82 (т, ЗН), 7,39-7,18 (т, 8Н), 7,02-6,97 (т, 4Н), 3,67-3,66 (28, АН).
Приклад 248 с 4-(4-фенетиламінометилфенокси)-бензамід о о ча м со м « «в) г) о
Змішували 4-(4-форміл-фенокси)-бензамід (з Прикладу 247, стадія 2) (0,39г, 1,6бммоль), фенетиламін (0,15г, 1,2ммоль), 20мл метанолу та ЗА молекулярні сита (2г) і перемішували при температурі навколишнього « середовища у атмосфері азоту протягом 5год. Додавали борогідрид натрію (0,18г, 4, вммоль), та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18год. Фільтрували реакційну суміш Через целіт та - с Адсорбували на силікагелі. Очищали за допомогою колонки Віоїаде Ріазп 405, елююючи сумішшю 95:5:0,5 ч» хлороформ/етанол/гідроксид амонію, і одержували 0,27г (9395) вказаної в заголовку сполуки: мас-спектр (іонне " розпилення): т/2-347,28 (Мі-1); НРІС час затримання: б,0їхв. (методика НРІС у цьому експерименті та подальших експериментах: градієнт складу елюенту 5:95-95:5 АСМ/0,195 ТРА у воді протягом 10Ххв., використовуючи 15см колонку 7ограх, швидкість потоку Імл/хв., ультрафіолетовий детектор встановлений на (ее) 254НМ). о Приклад 249 6-(4-(бензиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід ь о о 50 "і М й | х сх, о М о Стадія 1 ко 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід 60 б5
І 2 МН ж о ОМ
Змішували б-хлорнікотинамід (4,53г, 28,О0ммоль), 4-гідроксибензальдегід (3,5г, 28,0ммоль), карбонат калію (бг, 43, 4ммоль) та диметилформамід (200мл). Нагрівали реакційну суміш до 1302С у атмосфері азоту та перемішували протягом 18год. Розводили реакційну суміш 200мл води, екстрагували діетиловим ефіром 75 (айх1О0мл) та дихлоретаном (2х100мл). Змішували органічні фази та сушили над сульфатом магнію. Фільтрували та концентрували у вакуумі. Адсорбували залишок на силікагелі, очищали за допомогою пристрою Віоїаде РіІазп 40! (елююючи з градієнтом від 50:50 гексан/'етилацетат до 10095 етилацетату), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,2г, 46965): "Н ЯМР (0М5О-4в): 10,0 (в, 71Н), 8,59 (4, 1Н), 8,26-8,22 (ад, 1н), 7,98-7,95 (т, 2Н), 7,10-7,07 (д, 1Н), 6,15-5,65 (рг т, 2Н).
Стадія 2
Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (0,097г, О4ммоль) у 5мл метанолу з бензиламіном (0,4ммоль), та 1г ЗА молекулярних сит. Перемішували протягом 18год. Додавали борогідрид натрію (0,076г, 2ммоль), та перемішували протягом 18год. Пронускали реакційну суміш через колонку з 5г ЗСХ, спочатку промивали сумішшю (1:11) хлороформ/метанолу, потім осад промивали сумішшю (1:1) хлороформ/2 М аміак у метанолі «М Адсорбували зібрані матеріали на силікагелі, потім очищали за допомогою системи ІЗСО? Сотрійази 16х о (застосовували картридж із 1Ог силікагелю, та елюювали з градієнтом складу елюенту від 98:2:02 хлороформ/етанол/гідроксид амонію до 90:10:1 хлороформ/етанол/гідроксид амонію). "Н ЯМР (0М5О-ав): 8,58 (д, їн), 8,22 (т, 71Н), 8,0 (в, 1Н), 7,46 (8, 1Н), 7,27-7,38 (т, 6 Н), 7,20 (т, 71Н) 7,02-7,08 (т, З Н), 3,67-3,68 (а, 4Н). ТІ С Кк, (90:10:11 хлороформ/етанол/гідроксид амонію): 0,31. в
Нижченаведені приклади синтезували за методикою, подібною методиці Прикладу 249: со
При- Назва М5(М) ІНРІЄ кот, хво Чистота,| «г клад б о з 250 6-(4-аліламінометил-фенокси)- 284 3,87 со нікотинамід 251. |6-44-І(4-метокси-бензиламіно)- 364 0,79 метилі-фенокси)-нікотинамід « рю 252 -14-Ї(З-трифторметил- 364 0,87 - с бензиламіно)-метил|-фенокси)- . нікотинамід и? (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5
253. БО тіофенгочх етиламіно); 353 0,78 метил|-фенокси|-нікотинамід метил|-Фенокси!-нікотинамід метил)-Фенокси)-нікотинамід етиламіно | метил)-фенокси)- нікотинамід 257. 6-44-Ц4-трифторметокси- 418 0,89
Я сосен нікотинамід фенокси |-нікотинамід 259. 6-(4-412-(3-хлор-феніл)- 382 98,9
ЯВИ нікотинамід 260 6-(4-4(2-(4-сульфамоїл-феніл)- 427 5,65 три и, 29 нікотинамід о метилі-фенокси!-нікотинамід 3о метилі-фенокси)-нікотинамід со метил|-фенокси)-нікотинамід етиламіно|-метил)-фенокси)- со нікотинамід
Борнео метилі-фенокси|-нікотинамід ч с іметил|І-фенокси!-нікотинамід метил|-фенокси|-нікотинамід со е«тиламіно|-метил)-Фенокси)- о нікотинамід метилі-ФЕНОКСИ;-НІКОТИНаМІД "м метилі-фенокси)-нікотинамід дв метил|-Ффенокси)-нікотинамід метил!-фенокси!-нікотинамід з 273 6-14-1(2-метилсульфаніл- 317 5,56 г е тиламіно)-метилі -фенокси|- нікотинамід б5 метилі-фенокси|-нікотинамід метилІі-ФоснОоКси; шкотинамід нікотинамід етил|-фенокси|-нікотинамід 278 Б-(«4-|(тетрагілдро-фуран-2- 328 5,54 ілметил)-аміноіЇ-метил)-фенокси)- 75 нікотинамід оорамнренння | " етиламіно)-метил|-фенокси)- нікотинамід етиламіно|-метил|-фФенокси)- ікотинамід ря етиламіно)-метил)-фенокси)- нікотинамід о 282. 6-(4-13-(2-метил-піперидин- 1-17)- 383 5,46 ди кт, 20 нікотинамід
Шк НИ етиламіно)-метил|-фенокси1- М нікотинамід о "| емюренін | | 71 |М етиламіно)-метил|-фенокси)- нікотинамід
БІЙ Кі еіойлінкя НБН НБСАНИ ПЕД дю нікотинамід 2 с Нижченаведені приклади синтезували за методикою, подібною методиці Прикладу 248: клад М) | к.т., ХВ 4-44-((4-трифторметокси-бензиламіно)- рр
Со метилі-Ффенокси)-бензамід т. метил)-фенокси)-бензамід метилі-фенокси)-бензамід фенокси)-бензамід : о бензамід о) бо б5 фенокси)-бензамід метилі-фенокси)-бензамід метил)-фенокси)-бензамід метилі-фенокси)-бензаміл метилі-фенокси)-бензамід метил)-фенокси)-бензамід етиламіноії-метил|-фенокси)-бензамід метил)-фенокси)-бензамід фенокси)-бензамід
Ффенокси)-бензамід (о) бензамід 302 К-4-(2-циклопентил-стиламіно)- т
КЕ етил!-фенокси|-бензамід со фенокси)-бензамід
Приклад 304 о г) бо на «
М о -
ОО
;» М
Змішували 4-(4-форміл-фенокси)-бензамід (з Прикладу 247, стадія 2) (0,12г, О,бммоль) у Змл метанолу з фуран-2-іл-метиламіном (0,024г, 0,25ммоль), та О,5г ЗА молекулярних сит. Перемішували протягом 18год. со Додавали до цієї суміші борогідрид натрію (0,046г, 1,25ммоль), перемішували протягом 18год. Елюювали через ав! колонку з 5г СХ, спочатку промивали сумішшю (1:1) хлороформ/метанол (відкидали ці елюати), потім сумішшю їх (1:11) хлороформ/2-н. МН у Меон, і збирали одержані елюати. Адсорбували на силікагелі, очищали за допомогою пристрою І5СО? 100д (колонка із 10г силікагелю), елюювали сумішшю 95:5:0,5 (95) 50 хлороформ/етанол/гідроксид амонію, і одержували Замг продукту. ТС К, (95:5:0,5 хлороформ/етанол/гідроксид «м амонію): 0,25. "Н ЯМР (0М5О0-ав): 7,86 (4, 4Н), 7,54 (в, 1Н), 7,36 (4, 2Н), 7,27 (в, 1Н), 7,0 (т, 4Н), 6,37 (85, 1Н), 6,24 (5, 1Н), 3,66 (в, 2Н), 3,64 (в, 2Н).
Нижченаведені приклади синтезували за методикою, подібною методиці Прикладу 304.
Ф) іме) 60 б5
При- Назва М5 (М НРІС ІЧистота, клад К.т., ХВ 96
Й 305 6-(4-42-(3,4-дихлор-феніл)-етиламіноїЇ- 416 99,4 метилІ-пенокси-нікотинамід 306 6-(4-42-(2-ехокси-феніл)-етиламіної- 392 6,04 99,3 етил)-фенокси)-нікотинамід 70 307. 6-14-402-о-толіл-етиламіно)-метил|- 362 3,95 фенокси)-нікотинамід 308 6-4-4412-(2-фенокси-Ффеніл)-етиламіно|- 440) 6,19 94,7 етил|-фенокси)-нікотинамід
Приклад 309 6-4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід | - -М пон о - з
М М сч
Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (0,61г, 2,54ммоль) з 2-циклопентил-етиламіном (0,38Гг, о
З, Зммоль), 2г ЗЕ молекулярних сит та 1Омл метанолу. Перемішували протягом 18год. у атмосфері азоту.
Додавали борогідрид натрію (0,5г, 13,2ммоль) та перемішували протягом 24год. Фільтрували Через целіт, видаляли розчинник у вакуумі. Розподілялли залишок між водою (5Омл) та етилацетатом (10Омл). Сушили органічну фазу (сульфат натрію), фільтрували та концентрували у вакуумі. Адсорбували на силікагелі та ї- очищали на системі ІЗСОЗ 100д (елююючи градієнтом від 95:5:0,5 до 90:10:1 хлороформ/етанол/гідроксид со амонію), і одержували 0,45г продукту. НРІ С час затримання: 5,93хв. (98,79о чистота), ЕЗМ5 (Мет): 340.
Загальні методики та Проміжні сполуки «
Загальна методика для нуклеофільних ароматичних заміщень о
Розчиняли відповідний альдегід (Текв.), б-хлорнікотинонітрил (Текв.) та К»СО» (2,5екв.) у безводному ОМЕ
Зо (0,2М) та нагрівали при приблизно 1102 у атмосфері азоту протягом приблизно год. (хід реакції контролювали со хроматографією в тонкому шарі). Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливали у воду та екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О,, фільтрували та концентрували у вакуумі (можна додавати толуол для сприяння випарюванню ОМЕ). Неочищену суміш очищали « флеш-хроматографією, використовуючи гексан/етилацетат (4:1) як елюент. З с 50 6-(2-етокси-4-форміл-фенокси)нікотинонітрил ;» в СМ со Н й о і щ» ще ом й. 6;
Й
Ф) г Вихід 90905.
ТН ЯМР (СНСІЗ-д3) 85: 9,95 (в, ІН, СНО), 8,37 (да, їн, 9-26, 0,7Гц), 7,90 (аа, їн, 5-88, 2,6Гц), во 7,50-7,33 (т, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,10 (аа, 1Н, У-8,8, 0,7Гцу), 4,03 (ад, 2Н, 9У-7,0Гу), 1,14 (, ЗН, У-7,0Гц). 136 ЯМР (СНСІв-43) 5: 190,9, 164,9, 151,3, 151,7, 146,8, 142,1, 135,0, 124,8, 123,1, 116,6, 112,0, 111,6, 104,3, 64 4, 14,3. 6-2,6-диметил-4-форміл-фенокси) нікотинонітрил б5 щи де. СМ ч. й о М
Вихід 8895. "ЯН ЯМР (СНОЇЗ-43) 5: 9,93 (в, ІН, СНО), 8,37 (да, їн, 9-24, 0,7Гц), 7,92 (аЯ, їн, 9-88, 2,4Гц), 7,64 (5, 2Н), 7,09 (ад, 1Н, у2-8,8, 0,7Гц), 2,14 (в, 6Н). 136 ЯМР (СНСІ»-45) 5: 191,3, 164,2, 154,4, 152,2, 142,5, 134,0, 132,0, 130,4, 116,5, 111,1, 104,3, 16,4. 6-(5-метокси-4-форміл-фенокси) нікотинонітрил оо
СМ сч
Н й | о) о7 М ча
Вихід 1295. о
ТН ЯМР (СНСІз-4з) 5: 10,38 (в, ІН, СНО), 8,44 (ад, 1Н, 9-2,7, 0,7Гц), 7,92 (да, їн, ю-2,7, 8,8Гц), 7,84. (а, тн, о-8,8Гц), 7,05 (ад, 1Н, 2-8,8, 0,7Гц), 6,78 (т, 2Н), 3,89 (в, ЗН). о 136 ЯМР (СНСІз-43) 5: 187,4, 163,7, 162,2, 157,8, 151,0, 141,6, 129,2, 121,5, 1154, 112,7, 111,5, 1042, 104,0, 54,9. со
Загальна методика: Нуклеофільне ароматичне заміщення б-хлорнікотинаміду
Розчин 4-гідрокси-З-метилбензальдегіду (1,0екв.) у ОМЕ (0,2М розчин) обробляли К 2СОз3 (1,5бекв.) та б-хлорнікотинамідом (1,Оекв.). Реакційну суміш уміщували у мікрохвильову піч і потім опромінювали протягом « 5хв. Після завершення реакції суміш охолоджували, виливали у Н 20 та екстрагували етилацетатом, і об'єднані З органічні шари промивали двічі водою та розсолом. Після висушування одержаних екстрактів над сульфатом с магнію та випарювання у вакуумі неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи з» суміш СНСІЗ:ЕЮН 795:МН.ОН 0,795, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. 6-(4-форміл-2,5-диметил-фенокси) нікотинамід в) (ее) о СОМ й 2 » о Н о 50 7 07
Ф, Вихід 3895. ко ТН яЯМР (МеОН-а,/) 5: 9,90 (в, ІН, СНО), 8,51 (аЯ, ІН, 9-26, 0,7Ггц), 8,25 (да, їн, 5-88, 2,6Гц), 7,68 (85, 2Н), 7,10 (ад, 1Н, у-8,8, 0,7ГЦц), 2,14 (в, 6Н). 60 М (іонізація при електророзпилюванні): 271,0 (М 7-1).
Загальна методика: Відновлювальне амінування
Суміш альдегіду (Текв.), аміну (Текв.), 4 Амолекулярних сит (100095 (мас.)) у метанолі (0,1М) перемішували протягом ночі у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Наступного дня додавали МавнН , (5екв.), і реакційну суміш перемішували протягом Згод. Хід реакції контролювали засобами М5 з іонізацією б5 електророзпилюванням. Реакційну суміш фільтрували, і розчинник випарювали, одержуючи залишок, який очищали хроматографією на колонці із ЗСХ або флеш-хроматографією залежно від обставин.
Загальна методика: гідроліз нітрилу до карбоксаміду
Розчин відповідного нітрилу (1,0екв-) у МБО (0,2М розчин) обробляли К 2СОз (0,бекв.) та 3395. НО» (1,0-2,Оекв.) при 02С. Проведення реакції контролювали хроматографією в тонкому шарі, та додавали додаткову
Кількість НО» за необхідності. Через 12год. реакційну суміш виливали у НоО та екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари промивали двічі водою та розсолом. Після висушування над сульфатом натрію та випарювання у вакуумі неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи придатний елюент (за типовим варіантом хлороформ/етанол/мМНаЗонН, 92,3/7/0,7), одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. 70 Загальна методика: метансульфонат
Розчин відповідної органічної сполуки (1,Оекв.) у ТНЕ (0,1М розчин) обробляли метансульфоновою кислотою (Текв.), і після очищення одержували бажаний сульфонат.
Приклад 310 6-І4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід м де СОМ,
Н що с о о
Г -
Стадія 1 со 6-І4-((2-циклопентил-етиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинонітрил « «в)
СМ г)
Ст З с 8. М " о (ее) («в) ї» Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та
Використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
Мамі Вихід 2095. і ТН ЯМР (МеОН-й)) 5: 8,41 (да, їн, 9-21, О5БГц), 8,07 (да, МН, У-8,8, 2,1Гц), 7,15-6,90 (т, 4Н), 4,01 (а, 2Н, У-7,0Гц), 3,77 (в, 2Н), 2,63 (0 2Н, 9У-7,0Гц), 1,80 (т, ЗН), 1,55 (т, ЄН), 1,11 (т, 5Н).
ЗС ЯМР (МеОН-4/) 5: 166,2, 152,0, 151,0, 142,8, 141,3, 1384, 122,5, 121,1, 116,8, 114,3, 1114, 29 104,0, 64,3, 53,2, 49,3, 38,4, 35,7, 32,1, 25,1, 14,0.
ГФ) М (іонізація при електророзпилюванні): 366,5 (М 1). юю Стадія 2
Вказана в заголовку сполука може бути одержана шляхом основного гідролізу нітрильної групи з утворенням аміду як було описано вище. бо Приклад 311 6-І4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід б5
; ра дж- У СОМН, і о о М й
Стадія 1 6-І4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинонітрил
І рак
М й сч
Н | о - ча о і) « «в)
Вказану вище сполуку одержали з кількісним виходом за придатними загальними методиками, описаними с вище, та використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
ТН ЯМР (МеОН-й)) 5: 8,42 (да, їн, 9-08, 2,4Гц), 8,10 (да, їн, 9-86, 2,4Гц), 7,15-6,85 (т, 4Н), 4,01 (а, 2Н, У-7,0Гц), 3,76 (в, 2Н), 2,65 (І, 2Н, У-8,0ГцЦ), 1,43 (ї, 2Н, 9У-8,0Гц), 1,12 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц), 0,91 (в, 9Н). «
Зб ЯМР (МеОН-4)) 5: 165,8, 151,4, 150,5, 142,3, 140,7, 138,3, 122,0, 113,8, 110,9, 103,5, 63,8, 52,9, З 70 484, 44,6, 42,7, 28,5, 13,5. с М (іонізація при електророзпилюванні): 354,2 (М 7-1). :з» Стадія?
Вказаний в заголовку амід може бути одержаний шляхом основного гідролізу нітрилу зі стадії 1 за 15 методиками, описаними вище. со Приклад 312 6-І4-(3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинамід («в) щ» "І М ще о М
Ф) іме)
Стадія 1 60 6-І4-((3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинонітрил б5
Ал их й о М
Вказану вище сполуку одержали з кількісним виходом за придатними загальними методиками, описаними /5 вище, та використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
ТН ЯМР (МеОН-а)) 5: 8,43 (да, їн, 9-24, 0,8Гц), 8,11 (а9, їн, 9-86, 2,4Гц), 7,13-7,05 (т, ЗН), 3,69 (85, 2Н), 2,60 (, 2Н, 9-7,0Гц), 2,05 (в, 6Н), 1,65-1,51 (т, 1Н), 1,51-1,35 (т, 2Н), 0,90 (9, ЄН, У-6,9ГЦ).
ІЗСЯМР (МеОН-й)) 6:164,1, 151,0, 147,7, 141,9, 136,0, 129,3, 127,7, 127,6, 115,3, 109,6, 102,7, 51,6, 47,5, 37,1, 25,1, 20,7, 14,0, 141.
М (іонізація при електророзпилюванні): 324,5 (М 7-1).
Стадія?2
Вказаний в заголовку амід може бути одержаний шляхом основного гідролізу нітрилу зі стадії 1 за методиками, описаними вище.
Приклад 313 с 6-І4-(2-феніл-етиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинамід Ге) ча з де СОМ, со
А | 5 с о й о М о «
Стадія 1 7 с 70 6-І4-(2-феніл-етиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинонітрил ;» щі СЮ (ее)
М а о Н ї - о 50 о М що
Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та 59 використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
ГФ) Кількісний вихід. г) ТН ЯМР (МеОН-й)) 5: 8,43 (да, їн, 9-21, О5БГц), 8,15 (да, їн, 9-86, 2,1Гц), 7,35-7,05 (т, 8Н), 3,71 (5, 2Н), 2,82 (в, 4Н), 2,04 (в, 6Н). во ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 164,9, 151,9, 148,7, 142,8, 139,5, 136,7, 130,3, 128,5, 128,2, 128,1, 125,8, 116,2, 110,5, 103,6, 52,2, 49,9, 35,2, 15,0.
М (іонізація при електророзпилюванні): 358,1 (М 7-1).
Стадія?2
Вказаний в заголовку амід може бути одержаний шляхом основного гідролізу нітрилу зі стадії 1. 65 Приклад 314 6-І4-((2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід т о М
Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
Вихід 9490. "ЯН ЯМР (меОнН-4а)) 5: 8,60 (4, 1Н, 9У-2,2Гц), 8,24 (аа, їн, 9У-8,7, 2,4Гуц), 7,21 (9, їн, 9-5,0Гц), 7,11 (т, 2Н), 7,00-6,90 (т, 4Н), 4,15 (а, 2Н, 9-6,8ГцЦ), 3,80 (в, 2Н), 3,07 (Б 2Н, 9У-7,5ГЦ), 2,90 (ї 2Н, 9-7,5Гц), 1,11 (5 зн, У-6,8ГЦ).
ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 167,4, 164,9, 149,8, 146,2, 140,9, 1381, 137,0, 125,5, 123,8, 123,2, 1222, с 29 121,2, 119,7, 112,9, 108,6, 62,9, 51,6, 49,0, 28,3, 12,6. Ге)
М (іонізація при електророзпилюванні): 398,0 (М 7-1).
Приклад 315
Метансульфонат 6-І4-(3З-метил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси| нікотинаміду м со
СОМн ч й 2
М о | г) о БУ ї « - о о - й Й он ;»
Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та (ее) використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви. о Кількісний вихід.
ТН яЯМР (МеОН-4/) 5: 8,60 (з, 1Н), 8,32 (4 МІН, 9-64, 2,2Гц), 7,35-7,01 (т, 4Н), 4,26 (з, 2Н), 4,06 ве (а, 2Н, У-6,8Гц), 3,14 (ї, 2Н, У-8,0Гц), 2,72 (8, ЗН), 1,80-1,60 (т, ЗН), 1,14 (ї ЗН, 9-6,8Гц), 1,00 (а, ЄН, У-6,0ГЦц). со 20 ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 166,8, 164,1, 150,0, 145,5, 141,8, 138,5, 128,7, 123,4, 121,9, 121,2, 11452, ще 109,0, 63,1, 49,5, 44,7, 37,1, 33,3, 24,7, 20,1, 12,3.
М (іонізація при електророзпилюванні): 358,5 (М 7-1).
Приклад 316 6-І4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил)-2-етоксифенокси)| нікотинамід
Ф) іме) 60 б5
Й ра дя- СОН, ж і о М й
Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
Кількісний вихід.
ТН яЯМР (МеОН-4)) 5: 8,60 (а, їн, у-24Гц), 8,24 (й ЯН, 9-8,6, 2,2ГЦ), 7,15 (т, 2Н), 7,00-6,90 (т, 2Н), 4,01 (ад, 2Н, 2-7,0Гу), 3,78 (в, 2Н), 2,65 (І, 2Н, У-8,0ГЦ), 1,49 (ї, 2Н, 9У-8,0Гц), 1,12 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц), 0,93 (в, 9Н).
ЗС ЯМР (МеОН-й/) 5: 167,3, 164,9, 149,7, 146,2, 140,3, 1381, 137,1, 123,2, 121,2, 119,7, 11311, 108,6, 62,9, 52,0, 43,7, 41,8, 28,2, 27,6, 12,6. с
М (іонізація при електророзпилюванні): 372,3 (М 7-1). Го)
Приклад 317 6-(4-(бутиламіно-метил)-2-етоксифенокси|нікотинамід ри СсоМмн, т зо М п со ч пк о г) « - с Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та :з» використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
Кількісний вихід.
ТН яЯМР (МеОНн-4/) 5: 8,61 (9, їн, у-24Гц), 8,24 (да, їн, 5-86, 2,4Гц), 7,14 (т, 2Н), 7,00-6,90 (т, о 2Н), 4,01 (а, 2Н, 9-7,0ГЦ), 3,78 (в, 2Н), 2,63 (Б 2Н, 9-7,2ГЦ), 1,56 (т, 2Н), 140 (т, 2Н), 1,13 (ї, ЗН,
У-7,0Гу), 0,96 (її, ЗН, 9-7,0Гц). о ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 167,3, 164,9, 149,7, 146,3, 140,3, 138,1, 137,1, 123,3, 121,2, 119,7, 113,0, їх 108,6, 62,9, 51,9, 47,5, 30,2, 19,2, 12,6, 12,0.
М (іонізація при електророзпилюванні): 344,2 (М 1). (95)
Приклад 318 що 6-І4-(2-феніл-етиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинамід
Ф) й СОМ, о 60 -ї б5
Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
Кількісний вихід.
ТН ЯМР (МеОН-а)) 5: 8,61 (да, їн, 9-24, 0,5Гц), 8,24 (а9, їн, 9-86, 2,4Гц), 7,35-7,10 (т, 5Н), 7,04 (85, 2Н), 6,92 (ад, 1Н, У-8,6, 0,5Гу), 3,70 (в, 2Н), 2,82 (8, 4Н), 2,05 (в, 6Н).
ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 167,3, 164,0, 148,0, 146,8, 138,6, 135,6, 129,5, 127,6, 127,2, 124,9, 123,3, 108,0, 51,4, 49,0, 34,3, 14,2.
М (іонізація при електророзпилюванні): 376,1 (М 7-1). 70 Приклад 319
Метаносульфонат 6-(4-(2-циклопентил-етиламіно)-метил)-2-етоксифенокси)| нікотинаміду
А, М СОМ, ва о г -- у ОН й (8)
Вказану вище сполуку одержали за придатними загальними методиками, описаними вище, та м зо використовуючи відповідні проміжні сполуки та реактиви.
Вихід 89965. со
ТН ЯМР (МеОН-а)) 5: 8,53 (да, їн, 9-2,3, 0,5Гц), 8,25 (а9, їн, 9-86, 2,3Гц), 7,28-7,21 (т, 2Н), 7,25 « (аа, ян, 0-83, 1,9Гу), 7,05 (аа, ян, 2-86, 0,5ГЦ), 4,21 (в, 2Н), 4,01 (а, 2Н, 9У-7,0Г3), 3,08 (ї 2Н, у-8,0Гу), 2,69 (в, ЗН), 1,90-1,50 (т, 10ОН), 1,12 (т, 4Н). о
ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 167,2, 164,4, 150,3, 146,0, 142,3, 138,2, 128,5, 123,6, 122,1, 121,2, 11452, Ге) 109,1, 63,2, 49,7, 37,1, 36,3, 31,0, 30,9, 23,6, 12,4.
М (іонізація при електророзпилюванні): 384,2 (М 7-1).
Приклад 320 « 6-І4-(3-метил-бутиламіно)-метил)-2,5-диметилфенокси|нікотинамід - с :» де-. у СОМН, й М й Я
В; М щ» о 50
Вихід 6290 тм ТН ЯМР (МеОН-а)) 5: 8,56 (44, їн, 9-24, О,5Гц), 8,23 (а, їн, 9-86, 2,4ГЦ), 7,11 (в, 2Н), 6,90 (аа, 1Н, 9-86, 0,5ГЦ), 3,70 (в, 2Н), 2,61 (5 2Н, 9-7,5ГЦ), 2,07 (в, 6Н), 1,75-1,51 (т, 1Н), 1,51-1,35 (т, 2Н), ря 0,90 (а, 6Н, У-6,5ГЦ).
З ЯМР (МеОН-й)) 5: 167,3, 164,1, 148,0, 146,6, 138,6, 135,7, 129,5, 127.7, 123,3, 108,1, 51,6, 45,8,
Ф) 37,1, 2571, 20,6, 141. ко М (іонізація при електророзпилюванні): 342,3 (М 7-1).
Ряд З-заміщених піперидинів во Загальні методики
Реактиви, одержані від комерційних постачальників, були використані без додаткового очищення, якщо не обумовлено інше. Розчинники були закуплені як безводні та використані без додаткового очищення. Усі чутливі до повітря та води реакції виконували у висушеному на вогні скляному посуді у атмосфері азоту. "Н ЯМР спектри були записані на спектрометрі Магіап при 400МГц , використовуючи СЮОЗОЮ, СОСІз або ОМ5О-дв. Препаративну 65 високоефективну рідинну хроматографію з оберненою фазою (КР-НРІ С) виконували, використовуючи колонку
Кготавії? (50,8ммх25см) з градієнтом складу елюенту 95:5.520:80 0,0396 водний розчин хлористоводневої кислоти:ацетонітрил при 1Омл/хв. протягом 7Охв. Аналітичну хроматографію в тонкому шарі виконували на планшетах Батмана (МУпайтап) (2,5х7,5мм) та візуалізували, застосовуючи окрашування пара-анісовим альдегідом або перманганатом калію, а потім нагрівання. Хроматографію на силікагелі виконували, застосовуючи вставні колонки із силікагелем Віогаде (КР-зії, бод).
Приклад 321
Гідрохлорид 6-І4-(1-бензил-1,2,5,6-тетрагідро-піридин-3-іл)-фенокси|-нікотинаміду с
С. | Ї
М ай М о, Зм
Стадія 1 6-(4-йод-фенокси)-нікотинамід о
І с фі на | М о 5 м о М со
Змішували 4-йодфенол (6,31г, 28,7ммоль), б-хлор-нікотинамід (4,51г, 28,8ммоль), карбонат калію (10,ОГг, « 72,4ммоль) та диметилацетамід (145мл), перемішували та нагрівали при 20020. Через Згод. охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили водою (б0Омл), фільтрували та сушили у вакуумі, (2 зв одержуючи 8,27г (8590) вказаної в заголовку сполуки у вигляді біло-коричневої твердої речовини: мас-спектр со (іонізація при електророзпилюванні): т/2-341,0 (М--1); "Н ЯМР (метанол-а/): 8,67 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,31 (ад, 1Н, 2-24, 8,3Гуц), 7,82-7,79 (т, 2Н), 7,09 (а, 1Н, У-8,8Гц), 7,03-6,99 (т, 2Н).
Стадія 2
Змішували біс(пінаколато)дибор (0,437г, 1,72ммоль), ацетат калію (0,454г, 4,62ммоль), « 40. 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен (0,0273Гг, 0,0492ммоль), КОМПЛекс пев) с І1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію(!!) з дихлорметаном (0,0377г, 0,0461ммоль), продували . азотом, обробляли розчином 1-бензил-1,2,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілового складного ефіру а трифтор-метансульфонової кислоти |Див. 2пепд О).; Хапд У.; Магіп А.К. Текганедгоп І ек. 1993, 34, 2235-2238) (0,503гГ, 1,5бммоль) у діоксані (1Омл), перемішували та нагрівали при 802. Через 4год. концентрували реакційну суміш та сушили у вакуумі. Змішували неочищений боронат, карбонат калію (0,650г, 4,70ммоль), комплекс
Ге | 1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію(І) із дихлорметаном (0,0777г, 0,0951ммоль), обробляли розчином 6-(4-йод-фенокси)-нікотинаміду (0,582г, 1,71ммоль) у диметилформаміді (1Омл), перемішували та о нагрівали при 802С. Через 4,5год. охолоджували реакційну суміш до температури навколишнього середовища, т» розводили водою (ЗОмл) та екстрагували етилацетатом (ЗхЗОмл). Промивали об'єднані органічні екстракти с 50 розсолом (їх), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищали залишок хроматографією на силікагелі (градієнт складу елюенту від 10:11 до 5:1 етилацетат:метанол), потім НРІС з що оберненою фазою, одержуючи 0,175г (2990) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні) т/2-386,2 (М--1); "Н ЯМР (метанол-а,/): 8,66 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,32 (аа, їн, 2-24, 8,3ГЦ), 7,65-7,52 (т, 5Н), 7,52-7,48 (т, 2Н),7,22 (а, мн, о-88Гц), 7,10 (а, тн, у-8,8ГЦ), 6,41 (т, 1Н), 4,61 (а, 1Н, 92-13,2Гц), 4,52 (а, 1Н, 9У-12,7Гу), 4,22-4,20 (т, 2Н), 3,72-3,67 (т, 1Н), о 3,36-3,31 (т, 1Н), 2,75-2,65 (т, 1Н).
Приклад 322 де Гідрохлорид (--)-6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинаміду 60 б5 й
Змішували продукт прикладу 321 (0,0421г, 0,0998ммоль), 1090 Ра-С (2 порції на кінчику шпателя) та метанол (2,Омл). Барботували одну еластичну камеру газоподібного водню Через розчин, потім перемішували під тиском т приблизно Татм. Через З,б5год. фільтрували реакційну суміш через целіт, концентрували та очищали НРІС з оберненою фазою, одержуючи 0,0129г (3995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-298,1 (М.-1); ІН ЯМР (метанол-а /): 8,86 (з Бг, 1Н), 8,59 (аа, їн, 0-2,0, 8,8Гщ, 7,53 (а, 2Нн, 2-8,3Гц), 7,32 (а, 2Н, -7,8Гц), 7,19 (а, їн, о-8,8Гу), 3,51 (а, МН, -8,ЗГуЦ), 3,25-3,08 (т, ЗН), 2,18-2,08 (т, 2Н), 2,06-1,84 (т, 2Н).
Приклад 323 (-9-6-І4-(1-бензил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід о сч
М (8) м й со о М -
Змішували 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,0298Гг, - О/Л101ммоль), бензальдегід (0,0108мл, О0,10бммоль) та триацетоксиборогідрид натрію (0,031Омг, 0,146бммоль) у Ге) ацетонітрилі (2,О0мл). Додавали метанол (0,5мл) до розчинення нерозчинного вихідного матеріалу. Додавали бензальдегід (0,0200мл, 0,197ммоль) через 15хв., потім перемішували протягом 4год. Додавали борогідрид натрію (0,0083г, 0,219ммоль) та перемішували протягом 1Охв., концентрували та очищали хроматографією на « силікагелі (30:1 етилацетат:гексан-»20:1 етилацетат:метанол), одержуючи 0,0223г (57905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-388,2 (Ма-1); "Н - с ЯМР (СОСІ»з): 8,56 (й, їн, 9У-2,4Гуц), 8,14 (ад, їн, 9-24, 8,8ГЦц), 7,33-7,29 (т, 4Н),7,27-7,22 (т, ЗН), 5,84 а (вбг, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,06-2,83 (т, ЗН), 2,10-1,90 (т, 4Н), 1,80-1,70 (т, 2Н), 1,50-1,37 (т, 1Н). "» Приклад 324 ()-6-І4-(1-циклогексилметил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід ій о («в) т М су 2 ай М 4 -
ГФ) Змішували 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,9бмл 0,12М юю заготовленого розчину у метанолі, 0,0344г, 0,11бммоль) та циклогексанкарбоксальдегід (0,021мл, 0,173ммоль) і перемішували протягом ночі. Додавали борогідрид натрію (0,0108г, О,285ммоль), перемішували протягом 4,5год, потім концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (20:1.510:1 етилацетат:метанол), одержуючи 60 0,0085г (19905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24На2М3О» 394,2495, знайдено 3942488; ІН яЯМР (СОСІз): 8,58 (85, 1), 8,14 (а, їн, 2-7,8Гц), 7,27 (а, 2нН, -8,3Гц), 7,05 (а, 2Н, 2-7,8Гц), 6,93 (а, МН,
У-8,8ГЦ), 5,89 (в Б, 2Н), 2,99-2,77 (т, ЗН), 2,16-2,06 (т, 2Н), 1,97-1,83 (т, ЗН), 1,80-1,59 (т, 7Н), 1,54-1,34 (т, 2Н), 1,29-1,03 (т, 5Н), 0,93-0,77 (т, ЗН). б5
Приклад 325
()-6-І4-(1-метил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід -о
Змішували 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,95мл 0,12М заготовленого розчину у метанолі, 0,0341г, 0,115ммоль) та формальдегід (37905 (мас.) у воді, 0,014мл, 0О,15бммоль), і перемішували протягом ночі. Додавали борогідрид натрію (0,0128г, О,33вммоль) та перемішували.
Через 4,5год. концентрували реакційну суміш та очищали хроматографією на силікагелі (20:1 етилацетат:метанол.- 52М аміак/метанол), потім піддавали іонообмінній хроматографії (смола ЗСХ, метанол-52М аміак (2М у метанолі), одержуючи 0,02215г (6095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для С 8Но2М53О02 312,1712, знайдено 312,1718; "Н ЯМР (метанол-ад): 8,66 (4, МН, 9-2,4Гц), 8,29 (да, їн, 4-24, 8,8Гц), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,16-7,11 (т, 2Н), 7,02 (а, їн, 9-8,8Гц), 3,10-3,02 (т, 2Н), 2,92 (Б ЯН, 9-34, 11,7Гу), 2,43 (в, ЗН), 2,27-2,15 (т, 2Н), 2,02-1,88 (т, 2Н), 1,81 (ді, 1Н, У-3,9, 12,7Гц), 1,57 (ад, 1Н, 9У-3,9, 12,2ГЦ).
Приклад 326 сч в (3-6-І4-(1-(3-фтор-бензил)-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід (8) ча
Е М я М с « о | «в) з ОМ со
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 324, і використовуючи 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,98мл 0,12М заготовленого « розчину у метанолі, 0,0343г, 0,115ммоль), 3-фтор-бензальдегід (0,018О0мл, 0,170ммоль) та борогідрид натрію (0,0102г, 0,270ммоль) одержували 0,0193г (41965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр й с високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24Но5ЕМазО» 406,1931, знайдено ц 406,1917; "Н ЯМР (СОСІв): 8,56 (а, їн, 9-2,4Гц), 8,14 (да, їн, 9-24, 8,8Гц), 7,28-7,21 (т, ЗН), 7,09-7,02 "» (т, 4Н), 6,95-6,88 (т, 2Н), 5,74 (в Б, 2Н), 3,52 (й, 1Н, 9У-13,7Гц), 3,50 (а, 1Н, 9-13,7ГцЦ), 3,00-2,93 (т, 1Н), 2,93-2,80 (т, 2Н), 2,06-1,90 (т, ЗН), 1,80-1,64 (т, 2Н), 1,44 (да, 1Н, 9-44, 12,2Гуц).
Приклад 327 (ее) (-3-6-І4-(1-(2-фтор-бензил)-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід («в) м о о 50 М "І ай | М
Е - о о М о Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 324, і використовуючи 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,0305г, 0,10Зммоль), 6о 2-фтор-бензальдегід (0,01бОмл, 0,152ммоль) та борогідрид натрію (0,0093г, 0,24бммоль) одержували 0,0179г (4395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для С 24НоБЕМа3О» 406,1931, знайдено 406,1936; "Н ЯМР (СОСІв8): 8,56 (4, їн, 9-2,4Гц), 8,14 (да, тн, 20-24, 8,8Гцщ), 7,37 (а ян, 0-1,9, 7,3Гц), 7,27-7,18 (т, ЗН), 7,09 (а, 1Н, 9-1,0, 7,3Гц), 7,06-6,97 (т, ЗН), 6,93 (да, їн, 9-1,0, 8,8ГЦ), 5,71 (в б, 2Н), 3,56 (в, 2Н), 3,04-2,97 (т, 65 1ну 293 (й, ІН, 9-10,7гц), 2,85 (Б. ЯН), 5-34, 11,2ГЦ), 2,12-2,01 (т, 2Н), 1,96-1,88 (т, 1Н) 1,81-1,64
(т, 2Н), 1,41 (ад, 1Н), 9-44, 11,7Гц).
Приклад 328 ()-6-І(4-(1-гексил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід
Й мол. й | М -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 324, і використовуючи 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,0260Ог, 0,0874ммоль), гексанал (0,0195мл, 0,162ммоль) та борогідрид натрію (0,0076г, 0,200ммоль) одержували 0,0100г (3090) вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 253Н32М43Оо 382,2495, знайдено 382,2513; "Н ЯМР (метанол-ду): 8,66 (а, їн, 2-2,0Гуц), 8,29 (да, ян, 2-24, 8,8ГЦ), 7,41-7,35 (т, 2Н), 7,16-7,11 (т, 2Н), 7,02 (а, 1н,
У-8,3ГЦ), 3,23-3,16 (т, 2Н), 2,95 (Б, ЛН, 9-34, 11,7ГЦ), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,35-2,22 (т, 2Н), 2,05-1,90 (т, 2Н), 1,83 (4, 1Н, 9У-3,9, 13,7Гу), 1,70-1,56 (т, ЗН), 1,45-1,30 (т, ЄН), 0,96 (ї, ЗН, 9У-6,3Гц).
Приклад 329 с (у-6-4-(11-(З3-метил-бутил)-піперидин-3-іл|-фенокси)-нікотинамід Ге) ча зо М со й | М « оц, о 7 о М щ
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 324, і використовуючи 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,0252г, 0,0847ммоль), « дю ізовалеріановий альдегід (0,01б65мл, 0,154ммоль) та борогідрид натрію (0,0082г, 0,217ммоль) одержували - с 0,0100г (32906) вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 22НазоМа3О» 368,2338, знайдено 368,2355; ІН яЯМР :з» (метанол-дул): 8,66 (а, тн, У-2,4Гц), 8,29 (аа, їн, 9-24, 8,8Гц), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,03 (4, їн, 9У-8,8ГЦ), 3,28-3,19 (т, 2Н), 2,96 (НН, 7Н, 9-34, 11,7ГЦ), 2,71-2,63 (т, 2Н), 2,43-2,28 (т, 2Н), 2,06-1,92 (т, 2Н), 1,84 (ді, 1Н, 9У-3,9, 13,2Гц), 1,71-1,51 (т, 4Н), 0,99 (9, ЄН, У-6,3ГЦ). оо Приклад 330 ()-6-І4-(1-фенетил-піперидин-3-іл)-фенокси|-нікотинамід («в) їх» о оз 7 М д -ч і М о о М
Змішували 6-(4-піперидин-З-іл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 322) (0,0237г, 0,0797ммоль), (Ф) (2-брометил)бензол (0,0108мл, 0,0791ммоль) та карбонат калію (0,0237г, 0,171ммоль) у диметилформаміді ка (0,96мл) та перемішували протягом 15хв. Потім очищали реакційну суміш іонообмінною хроматографією (смола
ЗСХ, метанол-»2М аміак у метанолі), і одержували 0,0204г (6495) вказаної в заголовку сполуки у вигляді не бо зовсім білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для
СоБНовМаО» 402,2182, знайдено 402,2182; "Н ЯМР (метанол-д,/): 8,66 (9, 1Н, 9У-2,0Гц), 8,28 (да, 1Н, 9-29, 8,3Гц), 7,37 (а, 2Н, 90-7,8ГЦ), 7,33-7,27 (т, 2Н), 7,27-7,18 (т, ЗН), 7,12 (а, 2Н, 9-8,3ГЦ), 7,01 (а, МН,
У-8,8Гц), 3,15 (а, 2Н, 9-11,2Гц), 2,97-2,85 (т, ЗН), 2,73-2,65 (т, 2Н), 2,19 (4, 2Н, 9У-11,2Гц), 2,03-1,74 (т,
ЗН), 1,59 (да, 1Н, 9-44, 12,7ГЦ). 65 Приклад 331 ()-6-4-(/1-(-2-циклогексил-етил)-піперидин-3-іл|-фенокси)-нікотинамід
І М
70 ШИ й
Змішували 6-(4-піперидин-3-іл-фенокси)-нікотинамід (вільна основа сполуки прикладу 322) (0,0255Гг, 0,0858ммоль), 1-бром-2-циклогексилетан (0,015О0мл, 0,0958ммоль) та карбонат калію (0,0245г, 0,177ммоль) у 75 диметилформаміді (1,0мл) та перемішували протягом 1Охв. Очищали реакційну суміш іонообмінною хроматографією (смола СХ, метанол-»2М аміак/метанол) та хроматографією на силікагелі (15:1-510:1 етилацетат:метанол), і одержували 0,0146г (42905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 25НазаМаО» 408,2651, знайдено 408,2661; "Н ЯМР (метанол-д,/): 8,61 (в Б, тн), 8,28 (а, тн, 0-78), 7,36 (а, 2Н, 9-7,8Гу), 207,12 (а, 2н, 0-7,8Гц), 7,01 (а, їн, 0-8,3Гц), 3,07 (й, 2Н, 90-10,2Гц), 2,89 (Б 1Н, 9-11,2Гц), 2,55-2,42 (т, 2Н), 2,15-1,93 (т, 4Н), 1,93-1,64 (т, 8Н), 1,63-1,43 (т, 4Н), 1,40-1,15 (т, 8Н), 1,07-0,86 (т, ЗН).
Приклад 332 6-І(4-(4-бензил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід с з» о і 30 со о М т . | «в)
Стадія 1
Зо 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід со « 40 ші . » п я 8; М со Змішували 4-гідрокси-бензальдегід (7,201г, 59,О0ммоль), б-хлорнікотинамід (9,605г, 57,5ммоль) та карбонат о калію (19,86г, 143,7/ммоль) у диметилацетаміді (19Омл). Перемішували та нагрівали при 1302. Через 18год. охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили водою (б0Омл). Екстрагували водний о шар етилацетатом (З3х50Омл). Послідовно промивали об'єднані етилацетатні екстракти водою (їх) та розсолом со 20 (1х), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищали хроматографією на що силікагелі (1:11 етилацетат:гексан-»етилацетат), і одержували 6,852г (4995, чистота 9095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-243,0 (Ма-1); "Н
ЯМР (метанол-д/): 9,97 (в, 1Н), 8,70 (й, тн, 9-2,4Гц), 8,36 (аа, ян, 2-24, 8,8Гц), 8,06-8,02 (т, 2Н), 7,42-7,37 (т, 2Н), 7,19 (а, 1Н, 9У-9,3Гц).
Стадія 2 (Ф) 6-(4-(4-бензил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід іме) 60 б5 то о І
Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (з описаної вище стадії 1) (0,300г, 1,24ммоль) та 1-бензилпіперазин (0,3Б5мл, 2,01ммоль) у метанолі (12мл) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через 15год. додавали борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль) та перемішували. Через год. 7/5 Відфільтровували білий осад та сушили у вакуумі, одержуючи 0,283г (5775) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24Н27МаО» 403,2134, знайдено 403,2128; ІН ЯМР (ОМ50О-ав): 8,63 (а, 1Н, 9-1,5Гу), 8,27 (аа, 1Н, 2у-2,4, 8,3Гц), 8,05 (в Бг, 1Н), 7,50 (в Бг, 1Н), 7,39-7,23 (т, 7Н), 7,15-7,06 (т, ЗН), 3,48 (т, 4Н), 2,41 (з Бг, 8Н).
Приклад 333 6-(4--4-фенетил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід с в к; й | М о о М те со « «в)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 332, і використовуючи
Зо 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,304г, 1,26бммоль), со 1--2-фенетил)-піперазин (0,360г, 1,869ммоль) та борогідрид натрію (0,109г, 2,88ммоль) у метанолі (1Омл) одержували 0,246г (4795) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 25Н29МаО» 417,2291, знайдено 417,2291; « 1Н ЯМР (0М50-ав): 8,60 (а, їн, 2-2,4Гу), 8,23 (аа, тн, 0-24, 8,8Гщ), 7,32 (0, 2Н, 2-8,8Гц), 7,28-7,21 (т, З т0 2Н), 7,21-7,12 (т, ЗН), 7,08 (а, 2Н, 2-8,8ГЦ), 7,03 (0, їн, У-8,8ГЦ), 345 (в, 2Н), 2,74-2,62 (т, 2Н), с 2,52-2,26 (т, 10Н). з» Приклад 334 6-(4-(4-циклопентил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід 4 о, (ее) («в) » М й М о 50 "М М Бе
Ф, Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,303г, 1,25ммоль) та ко 1-циклопентил піперазин (0,198г, 1,28ммоль) у метанолі (11мл) і перемішували. Через 15,5год. додавали борогідрид натрію (0,109г, 2,8вммоль) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через бо Згод. концентрували реакційну суміш та очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат-»4:1 етилацетат:метанол), одержуючи 0,172г (3695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для С 22Но9М4аО» 381,2291, знайдено 381,2306; "Н ЯМР (0М5О-4в): 8,66 (4, л1Н, 2-24Гуц), 8,30 (44, МН, 9-29, 8,8ГЦ), 7,48-7,43 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,04 (а, тн, 2-7,8Гц), 3,61 (в, 2Н), 3,00-2,25 (т, 9Н), 2,01-1,88 (т, 65 2Н), 1,82-1,69 (т, 2Н), 1,69-1,56 (т, 2Н), 1,53-1,38 (т, 2Н).
Приклад 335
()-6-4-І4-(1-феніл-етил)-піперазин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 332, і використовуючи 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,307г, 1,27ммоль), 1-"1-фенілетил)піперазин (0,365г, 1,92ммоль) та борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль) у метанолі (1Омл), через 1 день одержували 0,122г (23905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 25НооМаО» 417,2291, знайдено 417,2298; "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,62 (4, ІН, 9У-2,0Гц), 8,26 (ад, 1Н, 9У-2,4, 8,8ГЦц), 8,01 (в Бг, 1Н), 7,46 (в Б, 71), 7,36-7,28 (т, 6Н), 7,27-7,21 (т, 71Н), 7,12-7,05 (т, ЗН), 3,42 (в, 2Н), 3,39 (а, МН, -6,8ГЦ), 2,51-2,25 (в Бг, 8Н), 1,29 (а, ЗН, У-6,8ГЦ).
Приклад 336 6-І4-(4-бензгідрил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід с о (о) гтв де | М ча ло - о М со « «в) г)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 334, і використовуючи 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,300г, 1,24ммоль), 1-бензгідрил-піперазин « (0,470г, 1,8бммоль) та борогідрид натрію (0,111г, 2,93ммоль) у метанолі (12мл), після додаткового очищення
НРІ С з оберненою фазою одержали 0,143г (2495) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої піни: мас-спектр в) с високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 50Н5314М4О» 479,2447, знайдено "» 479,2462; "Н ЯМР (метанол-ад): 8,65 (а, 1Н, У-2,0Гц), 8,29 (ад, їн, 9-24, 8,8Гц), 7,49-7,42 (т, 6Н), 7,30 " (6 4Н, 20-7,8ГЦ), 7,23-7,17 (т, 2Н), 7,14 (а, 2Н, о-8,8Гц), 7,03 (а, тн, У-8,8ГЦ), 4,28 (85, 71Н), 3,63 (в, 2Н), 2,72-2,30 (т, 8Н).
Приклад 337 бо 6-4-І4-(4-фтор-феніл)-піперазин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід о о щ» (95) 4 М; й | М моя я
Ф) іме) 60 Е
Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,299г, 1,2З3ммоль), бісгідрохлорид 1-(4-фтор-феніл)-піперазину (0,314г, 1,24ммоль), триетиламін (0,3бмл, 2,58ммоль) у метанолі (12мл) та перемішували. Через 2Згод. додавали борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль). Через 1 день концентрували та очищали залишок хроматографією на силікагелі (25:1-54:1 метиленхлорид:метанол), бо одержуючи 0,107г (2195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для С 23Но4ЕМАО» 407,1883, знайдено
407,1883; "НН ЯМР (метанол-ад): 8,67 (94, МН, 9-24Гц), 8,30 (да, їн, 9-24, 8,8Гц), 7,52-7,47 (т, 2Н), 7,20-7,15 (т, 2Н), 7,05 (а, 1Н, 2-7,8Гу), 7,01 (а, 4Н, 2-6,3ГЦ), 3,66 (в, 2Н), 3,21-3,16 (т, 4Н), 2,74-2,68 (т, 4Н).
Приклад 338 6-(4-(4-феніл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід 70 гом я | М
Мои сх ів ь о М
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 334, і використовуючи 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,302г, 1,25ммоль), 1-феніл-пілеразин (0,192мл, 1,2бммоль) та борогідрид натрію (0,110г, 2,9їммоль) у метанолі (12мл) одержували 0,0627г (13965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини Хроматографічний розчинник: 25:11 метилен хлорид:метанол. Мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для сч гв СозНо5МаО» 389,1978, знайдено 389,1993; "ІН ЯМР (метанол-ад): 8,67 (4, 1Н, 9-2,0Гц), 8,30 (ад, їн, 9-2,9, 8,8Гц), 7,50 (а, 2Н, 2-8,8ГЦ), 7,27 (аа, 2Н, О-7,3, 8,8Гц), 7,20-7,15 (т, 2Н), 7,05 (а, тн, -8,3Гу), о 7,03-6,99 (т, 2Н), 6,88 (ї, 1Н, 9-7,3Гц), 3,67 (в, 2Н), 3,27-3,21 (т, 4Н), 2,74-2,69 (т, 4Н).
Приклад 339 6-(4-(4-циклогексил-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід че
Зо о со « | г) о М « ші с ;» " Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 334, і використовуючи 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,299г, 1,2З3ммоль), 1-циклогексил-піперазин (0,208г, 1,24ммоль) та борогідрид натрію (0,107г, 2,8З3ммоль) у метанолі (12мл) (ее) одержували 0,158г (3295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (хроматографічний о розчинник: 20:1.510:11 метиленхлорид:метанол). Мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 23Н431М4Оо 395,2447, знайдено 395,2461; "Н ЯМР (метанол-д)): о 8.66 (а, МН, 0-2,0Гц), 8,30 (аа, ЯН, 0-24, 8,8ГЦ), 7,48-7,43 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,04 (а, 1н, оо 20 )е8,3ГЦ), 3,61 (з, 2Н), 2,82-2,53 (т, 8Н), 2,39-2,29 (т, 1Н), 2,03-1,96 (т, 2Н), 1,91-1,83 (т, 2Н), 1,73-1,66 (т, 1Н), 1,40-1,15 (т, 5Н). "м Приклад 340 6-І(4-(4-ізопропіл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід св о
Ф) іме)
М й М 60 б5
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 334, і використовуючи 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,304г, 1,2бммоль), 1-ізопропіл-піперазин (0,161г, 1,2бммоль) та борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль) у метанолі (12мл) одержували 0,158г (32965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (хроматографічний розчинник: етилацетат-» 7:3 етилацетат:метанол): мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для
СооНо;МаОо 355,2134, знайдено 355,2140; "Н ЯМР (метанол-дул): 8,67 (9, 1Н, 9У-2,0Гц), 8,30 (аа, 1Н, 9-24, 8,8Гц), 7,48-7,43 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,04 (а, їн, 9-8,3ГЦ), 3,56 (в, 2Н), 2,79-2,52 (т, 9Н), 1,13 (а, 6Н, 9У-6,8Гц). 70 Приклад 341 (3К)-6-(4-(1-бензил-піролідин-3-іламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід
О Хіральна
М до М ве
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 334, і використовуючи 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,300Гг, 1,24ммоль), (3К)-1-бензилпіролідин-3-іл-амін (0,22мл, 1,27ммоль) та борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль) у метанолі (12мл) одержували 0,154г (3195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (хроматографічний розчинник: Га ор; етилацетат-»4:1 етилацетат:метанол): мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): о т/2 обчислено для С 24Н27МАО» 403,2134, знайдено 403,2131; ІН яЯМР (метанол-а/): 8,66 (а, 1Н, 9У-2,4Гу), 8,29 (да, їн, 9-2,9, 8,8Гуц), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,40-7,27 (т, 5Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,02 (д0, 1Н, 2У-9,3Гу), 3,79 (а, тн, 0-13,2Гу), 3,76 (а, тн, 9У-13,7Гу), 3,69 (а, тн, 9-12,7Гуц), 3,67 (а, 1Н, 9У-12,7Гуц), 3,44-3,36 (т, 1), 2,92 (44, їн, 0-7,3, 9,8Гц), 2,69 (5 2Н, 2-6,8Гц), 2,44 (44, їн, 2-6,3, 10,2Гц), 2,25-2,14 (т, тн), ї- 1,77-1,67 (т, 1Н). с
Приклад 342 (35)-6-44-(1-бензил-піролідин-3-іламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід «І
О Хіральна о г)
М Я
М 6 М
ЇЧ ші с 0; а Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 334, та використовуючи "» 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,300Гг, 1,24ммоль), (35)-1-бензилпіролідин-3З-іл-амін (0,2їмл, 1,22ммоль) та борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль) у метанолі (12мл) одержували 0,214г (43905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (хроматографічний розчинник: (ее) етилацетат-»19:1 етилацетат:метанол). мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): о т/2 обчислено для С 24Но7М4О»о 403,2134, знайдено 403,2144; "Н ЯМР (метанол-а/): 8,66 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,29 (да, їн, 9-2,9, 8,8Гуц), 7,48-7,42 (т, 2Н), 7,40-7,27 (т, 5Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,02 (д0, 1Н, 2У-9,3Гу), ве 3,79 (а, тн, 0-13,2Гу), 3,76 (а, тн, 9У-13,7Гу), 3,69 (а, тн, 9-12,7Гуц), 3,67 (а, 1Н, 9У-12,7Гуц), 3,44-3,36 (т, с 20 1Н), 2,92 (аа, ЯН, 9-7,3, 9,8Гц), 2,69 (5 2Н, 9-6,8Гц), 2,44 (аа, 1Н, 9У-6,3, 102Гц), 2,25-2,14 (т, 1Н), 1,77-1,67 (т, 1Н). "м Приклад 343 ()-6-І4-(2-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід
Ф) іме) 60 б5
М у пк
Я ОМ
Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,152г, 0,628ммоль), гідрохлорид 2-феніл-піперидину (0,122г, 0,620ммоль), триетиламін (0,178мл, 1,28ммоль) у метанолі (б,Омл) та перемішували. Через 21год. додавали борогідрид натрію (0,108г, 2,85ммоль). Через приблизно 24год. Концентрували та очищали залишок хроматографією на силікагелі (25:1-54:1 метилен хлорид:метанол), потім
НРІС з оберненою фазою, одержуючи 0,0047г (2905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-388,2 (Ма1); "Н ЯМР (метанол-д/): 8,66 (4, 1Н, 9У-24Гц), 8,29 (аа, їн, 20-24, 8,3Гщ), 7,52 (9, 2Н, 9-7,3Гщ), 7,41 (Б 2Н, 2-7,3ГЦ), 7,37-7,28 (т, ЗН), 7,11 (а, 2Н, 2-8,3Гу), 7,02 (а, їн, 5-8,8Гц), 3,81 (а, 1Н, 9-10,7ГЦ), 3,39 (в, 2Н), 3,20-2,94 (т, 23), 217. ДЦ СЯ (в Бг, 1Н), 1,93-1,61 (т, 4Н), 1,59-1,44 (т, 1Н). о
Приклад 344
Гідрохлорид (--)-6-І4-(2-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду ча со
СІ о; « «в)
М й М (2,0) 1 о М 2 с Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,150г, 0,619ммоль), "з 2-феніл-піролідин (0,095г, 0,б4ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,194г, 0,915ммоль) та оцтову кислоту " (0,051мл, 0,891ммоль) у 1,2-дихлоретані (9,Омл). Через приблизно 24год. очищали реакційну суміш іонообмінною хроматографією (смола ЗСХ, метанол. 52М аміак/метанол) та концентрували. Розчиняли залишок у 1,4-діоксані 49 та обробляли 4-н. хлористоводневою кислотою у діоксані. Виділяли білий осад вакуумним фільтруванням. бо Тверда речовина ставала жовтуватим сиропом через приблизно Зхв. у вакуумі. Розчиняли залишок у 1,4-діоксані ав! та концентрували, одержуючи 0,0100г (3,990) вказаної в заголовку сполуки у вигляді біло-жовтої піни: ї» мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 23Н24Ма3О» 374,1869, знайдено 374,1877; "Н ЯМР (метанол-ад): 8,63 (зв, 1Н), 8,35 (да, їн, 9-1,5, 7,8Гц), 7,64-7,44 (т, 7Н), 7,24 (95) 50 (4, 2Н, о-8,8ГЦ), 7,11 (а, ЯН, 9-8,8Гц), 4,69-4,60 (т, 1Н), 4,28 (в, 2Н), 3,75-3,66 (т, 1Н), 3,58-3,47 (т, -ч 1Н), 2,71-2,60 (т, 1Н), 2,45-2,22 (т, ЗН).
Приклад 345 ()-6-І(4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід о;
Ф) й М -4 М 60 чок б Перетворювали фосфат З-феніл-піролідину (0,152г, 1,03ммоль) у вільну основу іонообмінною хроматографією (смола ЗСХ, метанол-»2М аміак/метанол) і потім концентрували. Змішували вільну основу з
6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамідом (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,150г, 0,618ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,201г, 0,94в8ммоль) та оцтову кислоту (0,053мл, 0,891ммоль) у 1,2-дихлоретані (9,5мл) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через 1 день очищали реакційну суміш іонообмінною хроматографією (смола ЗСХ, метанол- 52М аміак у метанолі) та концентрували, одержуючи 0,204г (8895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 253Но4М3О» 374,1869, знайдено 374,1887; ІН яЯМР (метанол-а,): 8,67 (да, тн, -1,0, 2,4Гц), 8,29 (аа, їн, 2-24, 8,8Гщ), 7,52-7,47 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 4Н), 7,25-7,14 (т, ЗН), 7,03 (аа, їн, -1,0, 8,8Гцщ), 380 (а, тн, 9О-132ГуЦ), 3,77 (а, НН, 9-12,7Гу), 70 3,48-3,38 (т, 1Н), 3,16 (аа, тн, 2-7,8, 9,3ГЦ), 3,00-2,93 (т, 1Н), 2,85-2,77 (т, 1Н), 2,58 (ї, 1Н, 9-8,8Гц), 2,44-2,32 (т, 1Н), 2,02-1,91 (т, 1Н).
Приклад 346 6-І4-(4-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід й о о с (8)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 342, і використовуючи гідрохлорид 4-феніл-піперидину (0,0823г, 0,41бммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0100г, 0,415ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,136бг, 0,642ммоль) та оцтову кислоту (0,0034мМл, (|ч« 0,594ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували 0,150г (9495) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої с твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для
СодНовєМаОо 388,2025, знайдено 388,2039; "Н ЯМР (метанол-ад): 8,67 (94, їн, 9-2,6Гц), 8,30 (аа, їн, 2,6, Ж 8,8Гц), 7,49 (а, 2Н, 2-8,8ГЦ), 7,35-7,25 (т, 4Н), 7,23-7,15 (т, ЗН), 7,05 (а, їн, У-8,8ГЦ), 3,65 (в, 2Н), о 3,12 (а, 2Н, 9-11,9Гцу), 2,65-2,54 (т, 1Н), 2,24 (ДК, 2Н, 2-4,0, 11,0Гу), 1,94-1,78 (т, 4Н).
Приклад 347 (ге) ()-6-І4-(3-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід « й о 7 с ;»
М й М с о ч т» о І о 20 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи фумарат З-феніл-азепану ще (0,122г, 0,419ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,100г, 0,415ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,129г, О0,609ммоль) та оцтову кислоту (0,034мл, 0,594ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,Омл) одержували 0,154г (9395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С о5НовМ3О» 402,2182, знайдено 402,2199; "НН ЯМР (0М5О-йдв): 8,61 (а, МН, 9-1,8Гц), 8,25 (ад, їн, 2-2,6, 8,8Гц), 8,02 (8, 1Н), 7,47 (в,
ГФ) 1), 7,38 (а, 2Н, 0-8,4Гц), 7,27-7,02 (т, 8Н), 3,70 (0, 1Н, 9У-13,5Гуц), 3,64 (а, 1Н, 9У-13,5Гуц), 2,89-2,63 (т, 7 5Н), 1,81-1,59 (т, 6Н).
Приклад 348 во ()-6-І4-(4-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід б5
М щ-
Се то о М
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи гідрохлорид З-феніл-азепану (0,0874г, 0,41Зммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,101г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,131г, 0,618ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, 0,611ммоль) у 7/5 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (201 -10:1 метиленхлорид:метанол), 0,0368г (2290) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С о5НовМаО» 402,2182, знайдено 402,2195; "Н ЯМР (метанол-дд): 8,67 (а, 1Н, 9У-2,0Гц), 8,30 (ад, їн, 9-24, 9,3Гц), 7,52 (а, 2Н,
У-7,3ГЦ), 7,33-7,23 (т, 4Н), 7,22-7,15 (т, ЗН), 7,06 (а, їн, О-8,8ГЦ), 3,84 (в, 2Н), 3,08-2,77 (т, 5Н), 2,05-1,78 (т, 6Н).
Приклад 349 6-(4-(4,4-дифеніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід о сч о ч й ом їй « «в) г)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи 4,4-дифеніл-піперидин (0,100Гг, « 0,421ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,102г, 0,419ммоль), 7 70 триацетоксиборогідрид натрію (0,133г, 0,627ммоль) та оцтову кислоту (0,038мл, 0,6б4ммоль) у 1,2-дихлоретані с (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (20:1 метиленхлорид:метанол), 0,0871г (4590) з вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для СзоНзоМазО» 464,2338, знайдено 464,2357; Щ ЯМР (метанол-ду): 8,67 (4, їн, 9-2,4Гц), 8,29 (да, тн, 9-2,0, 7,8Гц), 7,43 (а, 2Н, 9-7,8Гц), 7,38-7,27 (т, 8Н), 7,19-7,11 (т, 4Н), 395 7,02 (а, 1Н, 2-8,8Гц), 3,55-3,50 (т, 2Н), 2,71-2,51 (т, 8Н). (ее)
Приклад 350 (ав) 6-І4-(3,3-дифеніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід щ»
Фо о що зв М | М
Ф) іме) хх о М 60
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи гідрохлорид
З,3-дифеніл-піролідину (0,107г, 0,412ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0100г, 0,415ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,133г, 0,628ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, бо 0,611ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували 0,196г (10695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для
СооНовіМаО» 450,2182, знайдено 450,2205; "Н ЯМР (метанол-д/): 8,68 (0, 1Н, уУ-2,4Гц), 8,30 (да, 1Н, 9-24, 8,8Гц), 7,46 (а, 2Н, 90-7,3ГЦ), 7,35-7,26 (т, 8Н), 7,21-7,12 (т, 4Н), 7,04 (а, їн, О-8,8ГЦ), 3,75 (в, 2Н), 3,38-3,24 (т, 2Н), 2,98-2,91 (т, 2Н), 2,71-2,64 (т, 2Н).
Приклад 351 6-І(4--2,2-дифеніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід то Ф й С) о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи гідрохлорид
З,3-дифеніл-піролідину (0,108г, 0,41бммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0101г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,132г, 0,62З3ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл,
О,б11ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (20:1 метиленхлорид:метанол), 0,0646бг (3490) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: р» Ммас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 29НовМаО» 450,2182, знайдено 450,2204; "Н ЯМР (метанол-дд): 8,67 (а, 1Н, уУ-2,4Гц), 8,29 (ад, їн, 9у-2,0, 8,3Гц), 7,50 (а, 2Н, і)
У-8,3ГЦ), 7,44-7,35 (т, 8Н), 7,34-7,27 (т, 2Н), 7,15 (а, 2Н, у-8,8Гц), 7,03 (а, їн, 9-7,8ГЦ), 3,30 (в, 2Н), 2,70 (, 2Н, 2-6,8Гц), 2,54-2,45 (т, 2Н), 2,11-1,99 (т, 2Н).
Приклад 352 М зо 6-(4-піперидин-1-ілметил-фенокси)-нікотинамід о ій « «в)
М й | М со с ом їх ші с Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи піперидин (0,041мл, . 0,414ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,100г, 0,41Зммоль), и?» триацетоксиборогідрид натрію (0,131г, О0,618ммоль) та оцтову кислоту (0,03бмл, 0,629ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,Омл) одержували, після хроматографування на силікагелі (10:11 -53:1 метиленхлорид:метанол), 0,114г (88965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при (ее) електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 8Но22МаО» 312,1712, знайдено 312,1722; ІН ЯМР (0М50-ав): 8,63 о (4, тн, 90-2,0Гц), 8,27 (аа, ян, 2-24, 8,8ГЦ), 8,06 (в г, 1Н), 7,50 (в р, 1), 7,35 (а, 2Н, У-8,3Гц), 7,15-7,06 (т, ЗН), 3,44 (в, 2Н), 2,35 (в, 4Н), 1,57-1,48 (т, АН), 1,46-1,36 (т, 2Н). с» Приклад 353 с 50 (з)-6-І4-(1,2,4,4а2,9,9а-гексагідро-3-аза-флуорен-3-ілметил)-фенокси|-нікотинамід -4 о й М 4 М о іме) с во о М
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи гідрохлорид 4-(1,2,4 42,9, За-гексагідро-3-аза-рлуорену (0,0866бг, 0,41Зммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,100г, 0,41З3ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,131г, 0,618ммоль) та оцтову кислоту (0,034мл, 0,594ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,О0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі 65 (20:1-510:1 метиленхлорид:метанолу), 0,096бг (5895) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 25НовМаО» 400,2025,
знайдено 400,2049; "Н ЯМР (0ОМ5О-йв): 8,64 (4, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,27 (ад, 1Н, уУ-2,0, 7,8ГЦц), 8,05 (в Бг, 1Н), 7,50 (в Б, 71Н), 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,27-7,22 (т, 1Н), 7,16-7,06 (т, 6Н), 3,53-3,43 (т, 2Н), 3,13 (ад, 1Н, 3-5,9Гуц), 2,86 (да, їн, 9-68, 15,6Гц), 2,72-2,60 (т, 2Н), 2,58-2,50 (т, 1Н), 2,48-2,39 (т, 2Н), 2,31-2,22 (т, 1Н), 1,76-1,67 (т, 1Н), 1,45-1,34 (т, 1Н).
Приклад 354 ()-6-14-ІЗ3-(2-хлор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи фумарат 3-(2-хлор-феніл)-піперидину (0,128г, 0,41Оммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,101г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,129г, 0,609ммоль) та оцтову кислоту (0,034мл,
О,594ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,О0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (20:11 -510:1 метиленхлорид:метанол) та НРІ С з оберненою фазою, 0,109г (6290) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24НовСІМ53О» сч 422,1635, знайдено 422,1664; "Н ЯМР (метанол-дул): 8,67 (9, 1Н, 9-2,2Гуц), 8,29 (аЯ, 1Н, 9-22, 8,3ГЦ), 7,47 (а, 2Н, ю-8,8Гщ), 7,39 (а, 2Н, 0-7,9ГЦ4), 7,30 (Б ЯН, 0-7,0Гщ3, 7,21 (а ЯН, 00-1,3, 7,5Гц), 7,16 (а, 2Н, о)
У-8,8Гц),7,03 (а, ЯН, 2-8,3ГЦ), 3,71 (а, їн, 2-13,2Гц), 3,67 (а, їн, 9-13,6ГЦ), 3,43 (Б, НН, 9-3,5, 11,9Гу), 3,12-3,03 (т, 2Н), 2,25-2,11 (т, 2Н), 1,98-1,76 (т, ЗН), 1,58 (да, 1Н, 9-48, 11,9Гц).
Приклад 355 чн зо ()-6-14-ІЗ-(З-хлор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід со о - «в)
Ше М -4 М й о М - с Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи фумарат "» 3-(3-хлор-феніл)-піперидину (0,129г, 0,414ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, " стадія 1) (0,100г, 0,41З3ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,132г, 0,62З3ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, 0,611ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,О0мл) одержували, після НРІС з оберненою фазою, 0,129г (7090) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні):
Со т/2 обчислено для С 24НоБСІМаО» 422,1635, знайдено 422,1664; ІН ЯМ (метанол-д,): 8,66 (а, їн, 94-2,6Гу), ав! 8,30 (аа, тн, 0-2,6, 8,8Гц), 7,47 (а, 2нН, 0-8,8ГЦ), 7,34-7,27 (т, 2Н), 7,26-7,19 (т, 2Н), 7,16 (а, 2нН, 3-8,3Гц), 7,05 (а, МН, У-8,3ГЦ), 3,70 (в, 2Н), 3,07 (а, 2Н, Ю-114ГЦ3), 2,89 (Б 1Н, -4,0, 11,9Гу), е 2,29-2,16 (т, 2Н), 2,00-1,72 (т, ЗН), 1,56 (д4а,.1Н, 9-4,0, 12,3Гц). о 250 Приклад 356 що ()-6-4-ІЗ-(З-трифторметил-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинамід о КЕ во Е й
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи гідрохлорид 3-(З-ттрифторметил-феніл)-піперидину (0,110г, О0,414ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу б5 ЗЗ32, стадія 1) (0,100г, 0,41Зммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,130г, 0,61З3ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, 0,611ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (25:1 метиленхлорид:метанол), 0,142г (7595) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С о5НоБЕзМаО»о 456,1899, знайдено 456,1903; "НН ЯМР (метанол-а/): 8,66 (а, НН, -2,4Гц), 8,29 (да, МН, 2-24, 8,3ГЦ), 7,59-7,51 (т, 4Н), 7,49-7,44 (т, 2Н), 7,18-7,12 (т, 2Н), 7,04 (а, 1Н, 9У-9,3Гц), 3,69-3,61 (т, 2Н), 3,08-2,93 (т, ЗН), 2,25-2,13 (т, 2Н), 2,02-1,93 (т, 1Н), 1,91-1,72 (т, 2Н), 1,59 (ад, 1Н, 9-44, 12,2ГЦ).
Приклад 357 (-у-6-(4-(3-метил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід ще
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи З-метил-піперидин (0,0420Гг, 042Зммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,101г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,129г, О0,610ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, 0,611ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,Омл) одержували, після хроматографування на силікагелі (10:1 -»7:3 метиленхлорид:метанол), 0,0400г (2990) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 419Н24Ма3О» 326,1869, знайдено 326,1841; ІН ЯМР (0М5О-ав): 8,6 ДЦ СМ (0, тн, 9у-2,2Гцщ), 8,29 (аа, ЯН, 9-2,5, 8,4ГЦ), 8,06 (в г, 1Н), 7,53 (в Б, 1), 7,38 (а, 2Н, 9У-8,4Гу), о 7,17-7,09 (т, ЗН), 3,38-3,28 (т, 2Н), 2,83-2,70 (т, 2Н), 1,95 (ї, 1Н, У-10,6Гц), 1,74-1,41 (т, 5Н), 0,97-0,79 (т, 4Н).
Приклад 358 (-3-6-І4-(3-фенетил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід ча то о. со «
М а Мо | г)
С о М « 20 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи З-фенетил-піперидин (0,0789г, жу с 0,417ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нжотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,101г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,129г, О0,610ммоль) та оцтову кислоту (0,038мл, 0,6б4ммоль) у 1,2-дихлоретані :з» (8,Омл) одержували, після хроматографування на силікагелі (25:1 -58:1 метиленхлорид:метанол), 0,085г (4990) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С26НЗОМ3О2 416,2338, знайдено 416,2346; ІН ЯМ (метанол-ду): о 8,67 (а, тн, 9-2,0Гц), 8,30 (аа, ЯН, 2-24, 8,8Гц), 7,44 (а, 2Н, 2-8,3ГЦ), 7,30-7,24 (т, 2Н), 7,20-7,13 (т, 5Н), 7,05 (а, тн, 2-7,8Гц), 3,60 (в, 2Н), 3,02-2,90 (т, 2Н), 2,71-2,59 (т, 2Н), 2,05 (й 1, 9-2,0, 11,2Гу), о 1,89 (а, 1Н, 9У-12,2Гу), 1,82-1,69 (т, 2Н), 1,68-1,52 (т, 4Н), 1,00 (да, 1Н, 9У-3,4, 12,2Гц). «їз» Приклад 359 о 50 ()-6-І4-(З-фенпропіл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід що
ІМ й М о й оз 60 й й й й о,
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи З-фенілпропіл-піперидин (0,0993г, 0,414ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,100г, 0,41З3ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,129г, 0,61О0ммоль) та оцтову кислоту (0,038мл, 0,66б4ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (15:1 -8:1 65 метиленхлорид:метанол), 0,0977г (5590) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С о 27Н452Ма3О» 430,2495, знайдено
430,2511; "Н ЯМР (метанол-а,): 8,66 (9, їн, 9-24Гц), 8,31 (а9, їн, 9-24, 8,3Гц), 7,55-7,49 (т, 2Н), 7,31-7,15 (т, 7Н), 7,09 (4, їн, у-88ГЦ), 3,94 (а, їн, 9У-13,2Гц), 3,91 (а, тн, о-12,7Гщ), 318 (а, 2н,
У-11,2Гщ), 2,63 (5 2Н, 2-7,8Гщ), 2,42 (06 ЯН, 0-24, 12,2ГЩ), 2,14 (Б НН, 9-11,7ГЦ), 1,94-1,80 (т, 2Н), 1,80-1,59 (т, 4Н), 1,38-1,26 (т, 2Н), 1,04 (да, 1Н, 4-44, 13,2Гц).
Приклад 360 (-3-6-І4-(3-бензил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід о
М т | М
СО 4 о; М
Стадія 1 2 (-3-3-бензил-піперидин
М с що ще (8)
Змішували З-бензил-піридин (0,524г, З,1Оммоль) та 1095 паладію на вугіллі (0,165г) у оцтовій кислоті (ЗОмл) та перемішували при 6б02С у атмосфері водню під тиском боОфунт/кв.дюйм (0,41МПа). Через бгод. очищали реакційну суміш іонообмінною хроматографією (смола ЗСХ, метанол-»2М аміак/метанол) та ра Ххроматографією на силікагелі (10:1-53:1 метиленхлорид:метанол), одержуючи 0,225г (4290) вказаної в заголовку со сполуки у вигляді жовтого масла: ІН яЯМР (0М5О-ав): 7,28 (6 2Н, 9-7,3ГЦ), 7,22-7,13 (т, ЗН), 3,01 (в Біг, 1Н), 2,87-2,76 (т, 2Н), 2,50-2,34 (ЗН), 2,16 (44, 1Н, 9У-9,3, 11,7Гц), 1,70-1,49 (т, ЗН), 1,29 (4, 1Н, 9-39, Ж 12,7Гуц), 1,03 (ад, 1Н, 9У-3,9, 12,7Гуц). о
Стадія 2
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи 3-бензил-піперидин (0,0748г, 00 0,427ммоль), 56-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,101г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,130г, О0,61З3ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, 0,611ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,Омл) одержували, після хроматографування на силікагелі (15:11 -»8:1 метиленхлорид:метанол), 0,0626г (3790) « вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С оБНовМа3О» 402,2182, знайдено 402,2192; "Н ЯМР (метанол-а)): З с 8,67 (а, їн, 9-2,0Гц), 8,30 (аа, ян, 00-24, 8,3Гщ), 7,42 (а, 2Н, 00-8,8Гщ, 7,28 (5 2Н, 9-7,3Гц), 7,22-7,11 "» (т, 5Н), 7,01 (а, їн, 9-8,3Гцщ), 3,62 (а, їн, 9-12,7Гц), 3,58 (й, ЯН, 9У-12,7Гц), 2,98-2,88 (т, 2Н), 2,55 (а, " 2Н, 9-6,3ГЦ), 2,08 (ї НН, 9-11,7ГЦ), 1,96-1,81 (т, 2Н), 1,80-1,69 (т, 2Н), 1,59 (дб МН, 9-44, 12,7Гу), 1,11-0,98 (т, 1Н).
Приклад 361 бо ()-6-І4-(З-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід («в) з о о 50 що
ІЧ 7 | М с о о М іме)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи гідрохлорид во З-феніл-піперидину (0,413г, 2,09ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,500г, 0,417ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,656г, З,1Оммоль) та оцтову кислоту (0,172мл, З,0О0ммоль) у 1,2-дихлоретані (20,0мл) одержували, після НРІС з оберненою фазою, 0,508г (6495) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-388,1 (Ма-1); "Н
ЯМР (0М50-ав): 8,65 (а, 1Н, 9У-2,2Гц), 8,29 (да, тн, у-2,6, 8,8ГЦ), 8,05 (в Б, 1Н), 7,50 (в бг, 1Н), 7,39 в (Я, 2Н, 9-8,4ГЦ), 7,35-7,17 (т, 5Н), 7,16-7,06 (т, ЗН), 3,55 (в, 2Н), 2,91 (ад, 2Н, У-10,6Гц), 2,80 (5 тн, -11,3Гц), 2,05 (а, 2Н, У-8,4Гцу), 1,86 (а, 1Н, 9У-11,3ГЦ), 1,81-1,56 (т, 2Н), 1,48 (да, 1Н, 9-40, 12,1Гц).
Приклад 362
Гідрохлорид (--)-6-14-(3-(4-фтор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинаміду
Р о 170 М п | ІЧ -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи 3-(4-фтор-феніл)-піперидин (0,117г, 0,542ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,111г, 0,458ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,135г, О0,637ммоль) та оцтову кислоту (0,034мл, 0,594ммоль) у 1,2-дихлоретані (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (12:11 метиленхлорид:метанол) та НРІС з оберненою фазою, 0,0938г (5195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24НоБЕМ5О» 406,1931, знайдено 406,1926; "Н ЯМР (0М50-йв): 8,64 (а, 1Н, уУ-2,2Гц), 8,31 (аа, їн, 9-2,6, 8,8Гц), 8,08 (в Бг, 1Н), 7,68 (а, 2Н, 9уУ-84ГЦ), 7,52 (в г, 1Н), 7,42-7,08 (т, 5Н), 4,33 (85, 2Н), 3,50-3,30 (т, 2Н), 3,30-2,84 (т, ЗН), 2,05-1,79 (т, ЗН), 1,75-1,57 (т, 1Н).
Приклад 363 с
Гідрохлорид (--)-6-14-(3-(2-фтор-феніл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-нікотинаміду Ге)
С ща со
М й М « о
Е ко
Й ОМ 7
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи 3-(4-фтор-феніл)-піперидин (0,118г, 0,547ммоль), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполука прикладу 332, стадія 1) (0,109г, 0,450ммоль), « дю триацетоксиборогідрид натрію (0,132г, 0,623ммоль) та оцтову кислоту (0,035мл, 0,611ммоль) у 1,2-дихлоретані - (8,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (12:11 метиленхлорид:метанол) та НРІС з с оберненою фазою, 0,0511г (2695) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр :з» високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24Но5ЕМаО» 406,1931, знайдено 406,1933; "Н ЯМР (метанол-а,/): 8,66 (9, МН, 9-2,0Гц), 8,36 (а9, їн, 9-24, 8,8Гц), 7,68-7,63 (т, 2Н), 7,45-7,31 (т, 4Н), 7,28-7,22 (т, 1Н), 7,20-7,14 (т, 2Н), 4,47 (а, тн, 2-132Гц), 4,43 (а, тн, -132Гу), о 3,69-3,59 (т, 2Н), 3,52-3,43 (т, 1Н), 3,27 (І, 1Н, 9У-12,2Гу), 3,18-3,09 (т, 1Н), 2,22-2,15 (т, 1Н), 2,10-1,87 (т, ЗН).
Приклад 364 о Гідрохлорид (--)-6-І4-(3-циклогексил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду щ» се 20 СІ о що чок
Ф) о ом
Стадія 1 60 (-)-3-циклогексил-піперидин б5
А
Змішували гідрохлорид З-феніл-піперидину (0,206бг, 1,04ммоль) та 595 родій на окисі алюмінію (0,112г, 0,0544ммоль) у метанолі (Хомл) та перемішували при 502 у атмосфері водню під тиском бофунт/кв.дюйм (0,41МПа). Через 4 дні очищали реакційну суміш іонообмінною хроматографією (смола 5СХ, метанол-»2М аміак/метанол), одержуючи 0,164г суміші продукт:вихідний матеріал (3:1), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-168,1 (Ма-1 - продукт), 162,1 (М.н1 - вихідний матеріал).
Стадія 2
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 345, і використовуючи суміш
З-циклогексил-піперидину та З-феніл-піперидину (з описаної вище стадії 1) (3:11, 0,118Гг), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід (сполуку прикладу 332, стадія 1) (0,183г, 0,755ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,247г, 1,1бммоль) та оцтову кислоту (0,067мл, 1,17ммоль) у 1,2-дихлоретані (10,Омл) одержували, після НРІ С з оберненою фазою, 0,155г (3790) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 24Н32Ма3О» 394,2495, знайдено 394,2478; "Н ЯМР (метанол-д/): 8,68 (а, їн, 9-2,4Гц), 8,38 (аа, їн, 9-24, 8,3Гц), 7,69-7,63 (т, см 2Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,18 (а, їн, У-8,8Гц), 4,42 (а, 1Н, 9У-13,2Гц), 4,34 (й, їн, 7-13,2Гц), 3,62-3,55 (т, ОО 1Н), 3,54-3,47 (т, 1Н), 2,92 (а МН, 20-34, 13,2Гщ), 2,84 (Б 1Н, 9-12,2), 2,08-2,00 (т, 1Н), 2,00-1,92 (т, 1Н), 1,87-1,66 (т, 7Н), 1,39-1,02 (т, 7Н).
Приклад 365 м зо ()-6-(2-метил-4-(3-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід со о « «в)
М й | МН, (ее) ще о М « ші с Стадія 1 м 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрил й о рий М (ее) пай о Н й е сю 20 соя ш ОМ
Змішували 4-гідрокси-3-метил-бензальдегід (0,502г, 3,6б9ммоль), б-хлор-нікотинонітрил (0,510г, З,б8ммоль) та карбонат калію (1,28г, 9,2бммоль) у диметилацетаміді (18мл) та нагрівали до 1009С. Через год.
ІФ) охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили реакційну суміш водою (40мл), та ко екстрагували етилацетатом (З3х5Омл). Промивали об'єднані органічні екстракти водою та розсолом послідовно, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищали залишок хроматографією на 60 силікагелі (градієнт гексан-»етилацетат/1,5л), і одержували 0,784г (8995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-239,0 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІв): 10,01 (в, 1Н), 8,44 (9, їн, 2-2,4ГЦ), 7,99 (да, їн, уУ-2,0, 8,3ГЦ), 7,86 (в, 1Н), 7,81 (аа, 1Н, 20-1,5, 8,3Гуц), 7,23 (а, 1Н, 2-8,3Гу), 7,13 (а, 1Н, У-8,8ГцЦ), 2,25 (в, ЗН).
Стадія 2 65 ()-6-(2-метил-4-(3-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил і де о, М
Перетворювали гідрохлорид З-феніл-піперидину (0,652г, З,Оммоль) у вільну основу, використовуючи іонообмінну хроматографію (метанол-»2М аміак/метанол), та концентрували. Змішували вільну основу з 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрилом (з описаної вище стадії 1) (0,748г, 3,29ммоль), триацетоксиборогідридом натрію (1,05г, 4,95ммоль) та оцтовою кислотою (0,3Омл, 5,24ммоль) у 1,2-дихлоретані (ЗЗмл) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через 17год. промивали реакційну суміш 2о насиченим бікарбонатом натрію (водн.) (2х50мл), сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищали залишок хроматографією на силікагелі (гексан.»2:1 гексан'етилацетат), одержуючи 0,878г (7096) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (СОСІя): 8,46 (а, 1Н, 9У-2,9ГЦ), 7,91 (аа, ян, 0-2,9, 8,8Гц), 7,34-7,19 (т, 7Н), 6,99 (а, 2Н, 9У-8,8ГЦ), 3,52 (8, 2Н), 3,06-2,94 (т, 2Н), 2,86 (В 1Н, 9-3,9, 11,7ГцЦ), 2,13 (в, ЗН), 2,10-1,91 (т, ЗН), 1,84-1,68 (т, 2Н), 1,48 (да, 1Н, 9-4,9, 12,2Гц). с
Стадія З о
Нітрил зі стадії 2 можна гідролізувати до аміду - кінцевого продукту як неодноразово описано у цій заявці.
Приклад 366 (-)-6-(2-метил-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід ча о со «
М ХХ МН, їй | г) ще « ші с Стадія 1 хз ()-6-(2-метил-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил п о ай о 50 "І Фея.
Ф) Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 362, і використовуючи фосфат З-феніл-піролідину ка (1,543г, 6,29ммоль), 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрил (сполука прикладу 365, стадія 1) (1,499Гг, 6,ЗОммоль), триацетоксиборогідрид натрію (2,00г, 9,44ммоль) та оцтову кислоту (0,58мл, 10,1ммоль) у бо 1,2-дихлоретані (50мл), після хроматографування на силікагелі (19:1-»1:3 гексан'етилацетат), одержували 1,65г (7190) вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого сиропу: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-370,1 (М-1); ІН ЯМР (СОСІв): 8,47 (а, їн, 20-2,4Гщ), 7,91 (аа, їн, 9-20, 8,3Гу), 7,32-7,28 (т, 5Н), 7,26-7,17 (т, 2Н), 3,67 (в, 2Н), 3,45-3,35 (т, 1Н), 3,08 (Б МН, У-9,3ГцЦ), 2,93-2,85 (т, 1), 2,72 (9, 1Н, У-5,9, 8,8Гу), 2,53 (да, 1Н, 9У-8,3, 9,3Гц), 2,43-2,32 (т, 1Н), 2,14 (8, ЗН), 1,99-1,88 (т, 1Н). 65 Стадія 2
Застосовували основний гідроліз (ж)-6-(2-метил-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрилу,
як обговорено вище для інших нітрилів, і одержували бажаний продукт - нікотинамід.
Приклад 367 (-3-6-(2-метил-4-(3З-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід т М а чн,
Б-Є
Стадія 1 ()-6-(2-метил-4-(3-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил рий М с де - (о)
С че зо о М Фо «
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365 стадія 2, і використовуючи З-феніл-азепан (0,0610г, 0,348ммоль), 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрил (сполука прикладу 365 стадія 1) (0,0816г, (ее) 0,342ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,110г, 0,519ммоль) та оцтову кислоту (0,032мл, 0О,5бммоль) у 1,2-дихлоретані (4,0мл), (без обробки водою) одержували, після іонообмінної хроматографії (метанол -52М аміак/метанол) та хроматографії на силікагелі (4:1.51:1 гексан'етилацетат), 0,0899г (6590) вказаної в заголовку « сполуки у вигляді жовтого масла: Мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-398,2 (М'-1).
Стадія 2 З с Нітрил з попередньої стадії гідролізували у основних умовах, і одержували цільовий нікотинамід. "» Приклад 368 " ()-6-(2-метил-4-(4-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід о (ее) («в) » М а МН. (95) й ом
Ф! Стадія 1 юю ()-6-(2-метил-4-(4-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил 60 б5
М -й -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365 стадія 2, і використовуючи З-феніл-азепан (0,0957г, 0,548ммоль), 6-(4-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрил (сполука прикладу 365 стадія 1) (0,103Гг, 0,420ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,110г, 0,65іммоль) та оцтову кислоту (0,034мл, 0,594ммоль) у 72 1,2-дихлоретані (5,0мл) одержували, після хроматографування на силікагелі (4:11 -»51:1 гексан:еетилацетат), 0,144г (84965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-398,2 (М-1); ІН ЯМР (СОСІв): 8,47 (а, їн, оО-1,5Г3), 7,91 (аа, їн, 9-1,5, 7,8Гу), 7,33-7,25 (т, 4Н), 7,25-7,21 (т, 2Н), 7,21-7,15 (т, 1Н), 7,03-6,97 (т, 2Н), 3,73-3,67 (т, 2Н), 2,90-2,81 (т, 2Н), 2,79-2,66 (т, ЗН), 2,15 (в, ЗН), 2,01-1,67 (т, 6Н).
Стадія 2
Нітрильну сполуку зі стадії 1 гідролізували у основних умовах, і одержували відповідний нітрил, як описано вище у розділі загальної методології.
Приклад 369 в Метансульфонат (--)-6-(2-метил-4-(3З-феніл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду с сн.,вО,Н о
З 2 о щ со
М й М з о шк с « ! не . ! ! -
Змішували (-)-6-(2-метил-4-(З-феніл-піперидинілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (сполука прикладу 365, с стадія 2) (0,878г, 2,29ммоль) та карбонат калію (0,159г, 1,15ммоль) у диметилсульфоксиді (11,0мл). Обробляли :з» суміш 3095 водним розчином пероксиду водню (0,77мл, 6б,/Уммоль) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через 4год. розводили реакційну суміш водою (2бмл) та екстрагували
Єтилацетатом (ЗхЗОмл). Промивали об'єднані етилацетатні екстракти розсолом, сушили над безводним
Го) сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали засобами "Н ЯМР та НРІС з оберненою фазою. Розчиняли продукт у тетрагідрофурані (12мл) та обробляли метансульфоновою кислотою ші (0,14вмл, 2,28ммоль). Утворювався білий осад, який протягом Зхв. перетворювався у масло. Розчиняли залишок ї» у тетрагідрофурані та концентрували. Чистота продукту становила 8295 за даними НРІ С з оберненою фазою. 5р Очищали залишок НРІС з оберненою фазою. Концентрували фракції що містили чистий продукт, о перекристалізовували із суміші метанол діетиловий ефір (2:5, 1бмл), та виділяли продукт вакуумним "І фільтруванням, одержуючи 0,0941г (1095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді біло-жовто-коричневих кристалів мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С о5НовМ3О» 402,2182, знайдено 402,2172; "Н ЯМР (метанол-дд/): 8,62 (9, МН, 9-2,0Гц), 8,36 (44, їн, 9-24, 8,8ГЦ),
Бо Т,51-7,54 (т, 1Н), 7,48 (аа, тн, 0-1,5, 7,8Гц), 7,43-7,38 (т, 2Н), 7,37-7,30 (т, ЗН), 7,23 (й, 1Н, 9-8,3Гу), 7,16 (а, їн, 0-8,8Гц), 4,45-4,36 (т, 2Н), 3,63 (Б 2Н, 2-14,6ГЦ), 3,22 (Б МН, 9-12,2ГЦ), 3,17-3,07 (т, 2Н),
ІФ) 2,23 (в, ЗН), 2,20-2,13 (т, 1Н), 2,12-2,92 (т, 2Н), 1,86 (да, 1Н, 9У-3,9, 12,2Гц) ко Приклад 370
Гідрохлорид (--)-6-(2-метил-4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинаміду 60 б5
7 о; М
Змішували (-)-6-(2-метил-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (сполука прикладу 366) (0,642г, 1,74ммоль) та карбонат калію (0,125г, 0,904ммоль) у диметилсульфоксиді (10,О0мл), обробляли 3090 водним розчином пероксиду водню (0,бО0мл, 5,3ммоль) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через бгод. розводили реакційну суміш водою (25мл) та екстрагували етилацетатом (З3х25мл).
Промивали об'єднані етилацетатні екстракти розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи 0,66б0Ог (9890) вказаної в заголовку сполуки (вільна основа) у вигляді білої твердої речовини. Розчиняли продукт у метиленхлориді (1Омл) та обробляли сумішшю 4-н. хлористоводнева кислота/діоксан (0,47мл, 1,87ммоль). Відбувалося незначне розкладання. Очищали продукт НРІ С з оберненою фазою, одержуючи 0,184г (2595) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-388,2 (Ма-1); "Н ЯМР (метанол-а/): 8,63 (94, ІН, 9У-1,5Гц), 8,35 (да, ЄМ 1Н, 0-24, 8,8Гц), 7,61 (а, їн, у-8,8Гц), 7,54 (а, їн, 9-8,8Гц), 7,41 (5 4Н, 2-44Гц), 7,38-7,30 (т, 1Н), о 7,23 (а, н, 0-83ГЦ), 7,14 (а, ЯН, У-8,8Гц), 4,59-4,49 (т, 2Н), 3,99-3,72 (т, 2Н), 3,70-3,41 (т, 2Н), 3,48 (Б 1Н, 20-11,7Гц), 2,66-2,51 (т, 1Н), 2,44-2,15 (т, 4Н).
Приклад 371
Гідрохлорид (--)-6-(2-метил-4-(3З-феніл-азепан-1-іл метил)-фенокси|-нікотинаміду в. со « г) о з ом з с ;»
Змішували (-)-6-(2-метил-4-(3-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (сполука прикладу 367) 415 (0,0876г, 0,220ммоль) та карбонат калію (0,0152г, 0,11ммоль) у диметилсульфоксиді (2,0мл), обробляли 3095 о водним розчином пероксиду водню (0,075мл, О,ббммоль) та перемішували при температурі навколишнього середовища. Через 2,5год. розводили реакційну суміш водою (1Омл) та екстрагували етилацетатом (Зх1Омл). о Промивали об'єднані екстракти розсолом, сушили над безводним сульфатом магнію, фільтрували та їх концентрували. Очищали залишок НРІ С з оберненою фазою, одержуючи 0,0191г (1995) вказаної в заголовку вто сполуки у вигляді білої твердої речовини: о мас-спектр високого розрізнення (іонізація при о електророзпилюванні): т/2 обчислено для С26НзоМаз3О» 416,2338, знайдено 416,2347; час затримання: 3,834 хв.
І Гідрохлорид вільної основи одержали за відомими методиками.
Приклад 372 ()-6-(2-метил-4-(4-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід 5 о
Ф) іме) о М а | М б5
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 371, і використовуючи ()-6-(2-метил-4-(4-феніл-азепан-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (сполука прикладу 368) (0,246г, 0,642ммоль), карбонат калію (0,0429г, 0,31О0ммоль) та 3095 водний розчин пероксиду водню (0,22Омл, 1,94ммоль) у диметилсульфоксиді одержували, після іонообмінної хроматографії (метанол-»52М аміак/метанол), 0,223г (8790) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С о5НовМ3О» 402,2182, знайдено 402,2172; ІН яЯМР (метанол-а,): 8,67 (а, тн, 9-2,0Гц), 8,36 (аа, їн, 2-24, 8,8Гц), 7,51 (а, 2Н, у-8,3ГЦ), 7,32-7,22 (т, 4Н), 7,20-7,14 (т, ЗН), 7,04 (й, МН, 2-8,8ГЦ), 3,77 (в, 2Н), 2,97 (ада, їн, 9-34, 6,3, 13,2Гц), 2,92-2,83 (т, 70. ЗН), 2,81-2,72 (т, 1Н), 2,04-1,76 (т, 6Н).
Приклад 373 ()-6-(2-фтор-4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід йо: т
Е сч
Стадія 1 о 6-(2-фтор-4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил о м щ щі -- е ай « о - с
Е « | | | | ші с Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365, стадія 1, і використовуючи 4-гідрокси-3-фтор-бензальдегід (З3,00г, 21,4ммоль), б-хлор-нікотинонітрил (2,98г, 21,5ммоль) та карбонат калію :з» (7,40г, 53,5ммоль) у диметилацетаміді (Л0Омл) через бгод. при 1009 одержували 3,77г (73905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (умови хроматографії на силікагелі: 19:1 -»51:4 гексан'етилацетат): мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-243,0 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв): 10,00 (ее) (а, Н.У 0-2,0Гу), 8,42 (а, тн, 0-1,5Гу), 8,01 (аа, ЯН, у-2,0, 8,3Гц), 7,80-7,72 (т, 2Н), 7,43 (а, 1нН,
У-7,ЗГу), 7,19 (а, 1Н, 2-8,8Гц). («в) й
Стадія 2 г» ()-6-(2-фтор-4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил
Фо» ро М "м й є. с ю о М бо Е
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365, стадія 2, і використовуючи З-феніл-піролідин (0,169г, 1,15ммоль), 6-(4-форміл-2-фтор-фенокси)-нікотинонітрил (сполука прикладу 375, стадія 1), (0,200г, 0,82бммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,262г, 1,24ммоль) та оцтову кислоту (0,071мл, 1,24ммоль) у 65 1,2-дихлоретані (8,О0мл), після хроматографування на силікагелі (3:71 гексан'етилацетат), одержували 0,231г (7590) вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого сиропу: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-374,2 (М-1); "Н яЯМР (СОСІв): 8,40 (а, їн, 00-2,9Гщ), 7,91 (аа, їн, 9-24, 8,3Гу), 7,30-7,24 (т, 2Н), 7,24-7,21 (т, ЗН), 7,20-7,09 (т, ЗН), 7,06 (а, їн, 9-8,8Гц), 3,70-3,61 (т, 2Н), 3,40-3,31 (т, 71), 3,01 (5 ЯН, У-8,8Гц), 2,84-2,77 (т, 1Н), 2,75-2,67 (т, 1Н), 2,53 (да, тн, 9У-7,8, 9,3Гц), 2,39-2,28 (т, 1Н), 1,95-1,84 (т, 1Н).
Стадія З
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 371, і використовуючи ()-6-(2-фтор-4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (сполука прикладу 375, стадія 2) (0,225г, 0,60Зммоль), карбонат калію (0,0425г, 0,30в8ммоль) та 3095 водний розчин пероксиду водню (0,20Змл, 70. 1,79ммоль) у диметилсульфоксиді (б,Омл) одержували 0,197г (8395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/72 обчислено для
СозНозЕМа3Оо 392,1774, знайдено 392,1760; АН ЯМР (метанол-ау/): 8,62 (а, тн, 9У-2,4Гц), 8,32 (а, 1Н, 9-29, 8,8Гц), 7,41-7,25 (т, 7Н), 7,25-7,19 (т, 1), 7,15 (9, їн, У-8,3Гц), 3,83 (а, тн, 2-13,2Гц), 3,80 (а, тн,
У-13,2ГЦ), 3,51-3,41 (т, 1Н), 3,18 (а, ЯН, 9У-9,3Гц), 3,02-2,94 (т, 1Н), 2,86 (а, 1Н, 9У-5,9, 8,8Гц), 2,63 (ї, 75. 1Н,2-8,8Гу), 2,46-2,35 (т, 1Н), 2,05-1,94 (т, 1Н).
Приклад 374 6-(2-(5-метилгексил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси|нікотинамід 7 ще с дО М о ом ча зо Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 1,0бммоль), КСО» (0,366г, 2,65ммоль) та 1-бром-5-метилгексан (0,199г, 1,05ммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали і, при 502С протягом ночі, потім підвищували температуру до 802С протягом З,5год. Охолоджували реакційну « суміш до кімнатної температури та додавали етилацетат (10О0мл). Промивали водою (1хЗОмл), розсолом (1хЗОмл), сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, о елююючи з градієнтом від бо до 1595 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку 00 сполуку: МБ ЕВ" 382,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С »253На1М3О» 382,2492 (МЕН), знайдено 382,2495, час
О,4бхв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,059 ТЕА/ацетонітрил у 0,0596 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, р-12,4хв., 97,790 чистота. «
Приклад 375
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-Ц2-(4-метилциклогексил)етиламіно|метил)фенокси)нікотинаміду о) с з поБа со й | М о т ї» о М 70 -5-о0 4 те
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,100г, 0,367ммоль), 2-(4-метилциклогексил)етиламін (0,0571г, 0,404ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3,бмл), закупорювали, та перемішували суміш протягом ночі. Додавали Мавн у (приблизно 3-бекв. двома (Ф. порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у ко колонку, попередньо завантажену 5г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній печі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСО У з градієнтом від 695 до 1595 (2,0М МНа у метанолі) у 60 етилацетаті, одержуючи 6-(2-метокси-4-12-(4-метилциклогексил)етиламіно|метил)фенокси)нікотинамід.
Розчиняли цю сполуку у дихлорметані (2,5мл), та додавали Текв. О,50М метансульфонової кислоти у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу перед концентруванням, одержуючи вказану в заголовку сполуку: ТОЕ М5 Е5" 398,2 (М-Н)", НКМ5 обчислено для С »23На»2Ма3Оз 398,2444 (МН), знайдено 398,2440, час 0,52хв.; елементний аналіз обчислено для С 23НзіКзОзов Н2О: С, 57,35; Н, 7,22; М, 65 8,36. Знайдено: С, 57,33; Н, 6,94; М, 8,34.
Приклад 376
()-6-(2-етокси-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід йо: с й
Стадія 1 6-(2-етокси-4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил й с й Ге) ко зо о К. В со о - «в) г)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365, стадія 1, та використовуючи
З-етокси-4-гідрокси-бензальдегід (3,00г, 18,Оммоль), б-хлор-нікотинонітрил (2,65г, 18,0ммоль) та карбонат « калію (6,62г, 45,2ммоль) у диметилацетаміді (дФОмл) через Згод. при 1002 (без очищення) одержували 4,52г 70 (93965) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовто-білої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при - с електророзпилюванні): т/2-269,0 (М--1); "Н ЯМР (СОСІв): 9,96 (в, 1Н), 8,39 (а, 1Н, 9-2,0Гц), 7,95 (ад, мн, а -2,0, 8,3ГЦ), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,33 (а, їн, 9-7,8ГЦ), 7,11 (а, їн, 9У-9,3ГЦ), 4,05 (а, 2Н, 9У-6,8Гц), 1,16 ,» (5 ЗН, 4-6,8ГЦ).
Стадія 2 ()-6-(2-етокси-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (ее) к ди щ»
І т 7 що і о о іме) 60
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365, стадія 2, та використовуючи З-феніл-піролідин (0,150г, 1,02ммоль), 6-(4-форміл-2-етокси-фенокси)-нікотинонітрил (0,201г, 0,749ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,237г, 1,12ммоль) та оцтову кислоту (0,0б4мл, 1,12ммоль) у 1,2-дихлоретані (7,бмл), після 65 хроматографування на силікагелі (1:11 гексан'етилацетат), одержували 0,182г (6190) вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого сиропу: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-400,2 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІ»):
8,41 (9, їн, 2-2,0Гц), 7,86 (аа, їн, 9-24, 9,3ГЦ), 7,29-7,26 (т, 4Н), 7,20-7,14 (т, 1Н), 7,07-7,03 (т, 2Н), 6,99 (а, їн, 2-7,8Гц), 6,94 (да, ЯН, 9-2,0, 7,8Гц), 4,01-3,92 (т, 2Н), 3,69 (а, їн, 9-13,2Гу), 3,62 (а, тн,
У-13,2ГцЦ), 3,41-3,31 (т, 71Н), 3,99 (ад, тн, 9-78, 8,8Гц), 2,86-2,78 (т, 1Н), 2,77-2,70 (т, 1Н), 2,54 (аа, йон, 9-73, 9,ЗГц), 2,40-2,29 (т, 1Н), 1,96-1,85 (т, 1Н).
Стадія З " Ос ще я а
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 371, та використовуючи (--6-(2-етокси-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (вищеописана стадія 2), карбонату калію (приблизно О,бекв.) та 3095 водний розчин пероксиду водню (приблизно З молярні еквіваленти) у диметилсульфоксиді одержували вказану в заголовку сполуку.
Приклад 377 се ()-6-(2-хлор-4-(З-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід о ча
М вай М со « -- о о М со
Стадія 1 ч тадія " М 7 .
І» о. со о М («в) » С с 20 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365, стадія 1, та використовуючи 4-гідрокси-3-хлор-бензальдегід (3,00г, 19,2ммоль), б-хлор-нікотинонітрил (2,65г, 19,1ммоль) та карбонат калію "М (6,62г, 47,оммоль) у диметилацетаміді (ббмл) через 4год. при 1002С (умови хроматографії на силікагелі: 19:1 гексан'етилацетат-»етилацетат) та застосовуючи перекристалізацію із суміші 1:1 гексан:діетиловий ефір, одержували 2,32г (4790) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-259,0 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв): 10,01 (а, 1Н, 9-2,0Гц), 8,42 (4, 1Н, 9У-1,5Гу),
ГФ) 8,07-8,00 (т, 2Н), 7,90 (аа, 1Н, 9-1,5, 7,8Гц), 7,42 (а, 1Н, 9У-8,3Гц), 7,21 (а, 1нН, у-8,8Гц). 7 Стадія 2 (1-3-6-(2-хлор-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил 60 б5
Ос ай с
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 365, стадія 2, і використовуючи З-феніл-піролідин 7/5 (0,160г, 1,09ммоль), 6-(4-форміл-2-хлор-фенокси)-нікотинонітрил (0,250г, 0,96бммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,308г, 1,4бммоль) та оцтову кислоту (0,09О0мл, 1,57ммоль) у 1,2-дихлоретані (10,7мл), після хроматографування на силікагелі (7:3 гексан'етилацетат), одержували 0,202г (54905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого сиропу: мас-спектр (іонізація при електророзпилюванні): т/2-390,1 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІ»): 8,41 (а, їн, 0-24Гц), 7,92 (ад, їн, 9-24, 8,8Гу), 7,50 (4, ЯН, -2,0Гц), 7,32 (ад, ЯН, 9-2,0, 8,3Гу), 7,30-7,26 (т, 4Н), 7,21-7,16 (т, тн), 7,13 (а, їн, У-8,3ГЦ), 7,07 (а, тн, 9У-8,3ГЦ), З3,70-3,62 (т, 2Н), 3,42-3,32 (т, 71), 3,03 (Б МН, /-8,8Гщ), 2,87-2,79 (т, 1Н), 2,75-2,68 (т, 1), 2,54 (5 1Н, У-7,8Гу), 2,40-2,29 (т, 1Н), 1,96-1,85 (т, 1Н).
Стадія З
Застосовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 371, та використовуючи су (т)-6-(2-хлор-4-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинонітрил (вищеописана стадія 2) (0,198Гг, о
О,508мМммоль), карбонат калію (0,0337г, 0,244ммоль) та 3095 водний розчин пероксиду водню (0,18Омл, 1,59ммоль) у диметилсульфоксиді (5,0мл) одержували 0,126бг (6195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтуватого сиропу: мас-спектр високого розрізнення (іонізація при електророзпилюванні): т/2 обчислено для С 23НозСІМаО» 408,1479, знайдено 408,1449; "Н ЯМР (метанол-ад): 8,61 (а, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,32 (а, їн, ї- 0-24, 8,8Гщ), 7,61 (а, їн, 9-2,0Гц), 7,44 (аа, ян, 0-2,0, 8,3ГЦ), 7,35-7,29 (т, 4Н), 7,27 (а, ян, у-8,3Гу), со 7,24-7,18 (т, 1), 7,11 (а, їн, 2-8,8Гу), 3,80 (й, їн, 2-13,2Гц), 3,76 (а, 1Н, 9У-13,2Гц), 3,50-3,39 (т, 1Н), 3,15 (ад, ЯН, 9-7,8, 9,3Гц), 2,99-2,91 (т, 1Н), 2,82 (4, їн, 2-6,3, 8,8Гц), 2,60 (Б МН, 9-8,8Гц), 2,45-2,34 Ж (т, 1Н), 2,03-1,92 (т, 1Н). о
Приклад 378
Зо 6-(3-фенетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|4|азепін-7-ілокси)нікотинамід со « ші с з
Стадія 1: М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3-метоксифеніл)-М-метилацетамід ра о СІ ацеталь, МаАНСОУ/СНСЇ, "м р о 50 "м 3З-метоксифенілацетилхлорид
Розчиняли диметилацеталь (метиламіно)ацетальдегіду (З3бомл, 2,84моль, 1,0бекв.) у суміші насиченого водного розчину МансСоз з СНСЇз (4л/5,5л) при кімнатній температурі у реакційній посудині місткістю 22л.
Додавали у реакційну посудину З-метоксифенацетилхлорид (500г, 2,71моль, 1,0екв.) через крапельну лійку
ГФ) протягом ЗОхв., (додавали зі швидкістю, достатньою для регулювання газовиділення). Енергійно перемішували
ГФ одержану двофазну суміш протягом Згод. Завершення реакції визначали шляхом ТІіС (гексан/етилацетат).
Збирали шар СНСІз, сушили над сульфатом натрію та очищали через шар силікагелю (еглююючи сумішшю 1/1 во етилацетат/гексан), і одержували /М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3-метоксифеніл)-М-метилацетамід (продукт з розчинником).
ТН о ЯМР (СОСІВ): 7,26-7,20 (т, 1Н); 6,84-6,77 (т, ЗН); 4,52 (5 у-5бГц, 0,7Н); 44,27 (5 9-5,6ГЦ,
О,3Н); 3,79 (два синглети, разом ЗН); 3,77 (в, 0,7Н); 3,70 (в, 1,333; 3,46 (а, 0-56Гуц, 1,3Н); 3,39 (а, у-5,6Гц, 0,7Н); 3,38 (два синглети, разом 6Н); 3,05 (в, 2Н); 2,99 (в, 1Н). 65 Стадія 2: 8-метокси-3-метил-1,3-дигідробензо|4|азепін-2-он у. о
Додавали концентрований НОСІ (3,5л) до розчину М-(2,2-диметоксіетил)-2-(3-метоксифеніл)-М-метилацетаміду 70. (790г, 2,709моль, 1,0екв.), розчиненого у НОАс (3,5л). Перемішували суміш протягом 1бгод. при кімнатній температурі. Розводили реакційну суміш 4л дихлорметану, і потім гасили повільно 5095 Маон (4,Ол) протягом 2год. Розділяли одержані два шари. Збирали органічний шар, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи не зовсім білу тверду речовину. Цю тверду речовину пропускали через шар силікагелю (1/1 гексан/етилацетат), одержуючи продукт (Сполука М, 46б0Ог, 8495 вихід). 19 М5 знайдено: 204,1 (МАН).
Стадія 3: 8-метокси-3-метил-1,3,4,5-тетрагідробензо|4|азепін-2-он (в;
І во с
Завантажували 595 Ра на вугіллі (100г) у придатний контейнер та зволожували каталізатор етилацетатом (2л) при підтримуванні захисної атмосфери азоту. Завантажували каталітичну суспензію у автоклав місткістю 10 і9) галонів та промивали контейнер етилацетатом (1л) при безперервному продуванні азотом. Додавали 8-метокси-3-метил-1,3-дигідробензо|4|азепін-2-он (920г, 4,5моль) у автоклав та промивали етилацетатом (4л).
Продували автоклав азотом, герметизували автоклав та створювали тиск водню у 50 фунт/кв. дюйм (0,34МПа) при перемішуванні при 800об./хв., та підтримували температуру реакції у діапазоні 20-30. Завершення реакції визначали шляхом "Н ЯМР через Б5год. Фільтрували вміст автоклава через матеріал Нуйо та промивали о етилацетатом, потім концентрували одержані фільтрати, і одержували продукт нь метокси-3-метил-1,3,4,5-тетрагідробензо|4|азепін-2-он у вигляді не зовсім білої твердої речовини (868г, вихід о 9396).
М5 Знайдено: 206,1 (М--Н)". со
Стадія 4: 7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|д)азепін і « - с - ;»
Розчиняли метокси-3-метил-1,3,4,5-тетрагідробензо|д4|азепін-2-он (375г, 183ммоль, 1,О0екв.) у ТНЕ (2,5л) та додавали цей розчин через крапельну лійку протягом год. до суспензії алюмогідриду літію (ГАН) (175г, (ее) 457ммоль, 2,бекв.) у суміші діетиловий ефір/ТНЕ (4,5л/2л) у реакційній посудині місткістю 22л у атмосфері азоту при охолоджуванні на бані лід/(ацетон. Додавали вихідний амід зі швидкістю, достатньою для о підтримування температури реакції нижче за 302С. Перемішували одержану суміш протягом Згод. при кімнатній т» температурі у атмосфері азоту. Завершення реакції визначали шляхом ТІ С. Охолоджували реакційну суміш на бані лід/«ацетон та гасили послідовним повільним додаванням протягом 2год. (газоутворення, екзотермічна реакція) води (175мл) та 5,0-н. розчину МаОН (З5Омл). Фільтрували одержану суспензію, та промивали тверді що речовини ТНЕ. Додавали сульфат натрію до фільтрату для видалення надлишку води, і потім фільтрували.
Концентрували одержані фільтрати у вакуумі до темного масла, одержуючи продукт - метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|4|азепін (ЗбоОг, кількісний вихід).
М5 Знайдено: 192,1 (МАН) 7. о Стадія 5: гідрохлорид 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ф|азепіну
Шк.
Іф; -Нн
СІ бо Реакцію проводили у посудині місткістю 22л, обладнаній механічною мішалкою, нагрівальним кожухом, холодильником та азотним барботером. 1-хлоретил-хлорформіат (6б20мл, 5,75Омоль, 10,О0екв.) додавали протягом Лгод. до метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|Ч|азепіну (110г, 57бммоль, 1,Оекв.), розчиненого у 1,2-дихлоретані (8,0л) при 602С, у атмосфері азоту, у посудині місткістю 22л. Одержаний розчин змінював колір на темно-пурпурний протягом подальших 2год. Нагрівали суміш до кипіння та перемішували протягом 1бгод. у атмосфері азоту. Завершення реакції визначали шляхом ТС. Охолоджували реакційну посудину, та концентрували у вакуумі до утворення масла. Розчиняли це масло у метанолі (4л), завантажували у реакційну посудину місткістю 22л та перемішували протягом 16бгод. при кімнатній температурі у атмосфері азоту.
Концентрували одержаний розчин у вакуумі, одержуючи не зовсім білу тверду речовину (220г, вихід 9095).
Стадія 6: 2,2,2-трифтор-1-(7-метокси-1,2,4,5-тетрагідро-бензо|4|азепін-3-іл)етанон то і і ,
Додавали трифтороцтовий ангідрид (40Омл, 2,78О0моль, 1,1екв.), розчинений у дихлорметані (500мл), до розчину гідрохлориду метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|д|азепіну (541г, 2,530моль, 1,0екв.) у дихлорметані (7,Бл) та піридину (45О0мл, 5,57Омоль, 2,2екв.) при 0С. Перемішували одержаний розчин протягом 16бгод. при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Завершення реакції визначали шляхом ТІС. Гасили реакцію, та промивали 6,0-н. НСІ (2х1л). Збирали органічний шар та очищали, використовуючи шар силікагелю (кг) та Юагсо 8 (приблизно 100г) та дихлорметан як елюент. Концентрували елюат до одержання твердої речовини у вакуумі. с
Завантажували цю тверду речовину у вакуумну сушильну шафу на 16год. при кімнатній температурі одержуючи (3 вказану в заголовку сполуку (605г, вихід 88965).
ОС/М5 (т/е): 273 (М).
Стадія 7: 2,2,2-трифтор-1-(7-гідрокси-1,2,4,5-тетрагідро-бензо|д|)азепін-3-іл)-етанон м со
Е--56 їй «в) о о г)
Розчиняли 2,2,2-трифтор-1-(7-метокси-1,2,4,5-тетрагідро-бензо|д)азепін-З-іл)етанон (10,0г, Зб, бммоль) у дихлорметані (75О0мл). Додавали ВВгз (11,0мл, 11бммоль) та перемішували протягом 4год. Гасили реакційну « суміш водою (З50О0мл). Фільтрували одержану суспензію, потім розділяли одержані два шари. Екстрагували водний шар дихлорметаном (2х300мл). Сушили об'єднані органічні екстракти над М950,, фільтрували та - с концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (8,62г, 9190): М5 ЕВ" 260 (МН)", Е5-258 (М-Н); НРІС "» ГММО-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-омкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,0195, при " 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Її-8,8хв., чистота 100905.
Стадія 8: 6-(3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|4|азепін-7-ілокси|нікотинамід (ее) » М су 70 п -4 о ОМ
Додавали /-2,2,2-трифтор-1-(7-гідрокси-1,2,4,5-тетрагідро-бензо|дФ|азепін-З-іл)летанон (0,750г, 2,89ммоль), б-хлорнікотинамід (0,377г, 2,41ммоль) та КСО» (0,833г, 6,03ммоль) у круглодонну колбу, споряджену насадкою 252 Діна-Старка. Додавали толуол (бмл) та ОМЕ (18мл). Нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2год.
ГФ) Охолоджували реакційну суміш до 1002 та перемішували протягом ночі. Видаляли толуол та ОМЕ у вигляді юю азеотропної суміші з ксилолом. Суспендували цю тверду речовину у суміші 596 метанол/етилацетат (100мл) та фільтрували. Промивали осад на фільтрі етилацетатом. Концентрували одержані фільтрати, потім очищали флеш-хроматографією, елююючи 4095 етилацетатом у дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку бо (0,312г, 34,090): МБ Е5" 380 (МАН); НРІ С (УМО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСЇ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, (8-8,5хв., чистота 89905.
Стадія 9: 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|4|азепін-7-ілокси)нікотинамід б5 й ом то Розчиняли 6-І3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|4|азепін-7-ілокси|нікотинамід (0,306Гг,
О,8Обммоль) у 7,0М МН» у метанолі (10мл). Герметизували круглодонну колбу та залишали без перемішування.
Через Згод. концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,22г, 10095): МБ ЕБ- 284,1 (МАН); НРІС
ГММО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Їв-1,2хв., 9395 чистота.
Стадія 10: 6-(З-фенетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|дФЧ|азепін-7-ілокси)нікотинамід
Розчиняли 6-(2,3,4,5-тетрагідро-ТН-бензо|йОазепін-7-ілокси)нікотинамід (0,0500г, 0,17бммоль) та К 5СО3з (0,0488г, 0,353ммоль) у ОМЕ (1,О0мл). Додавали 2-брометилбензол (0,0265мл, 0,194ммоль) та нагрівали до 709 протягом ночі. Видаляли ОМЕ у вигляді азеотропної суміші з ксилолом. Очищали за допомогою 5г 5СХ колонки, го промиваючи метанолом та елююючи 2,0М МНзу у метанолі. Потім очищали флеш-хроматографією, використовуючи 0-10956 етилацетат та 595 (2,0М МНз у метанолі) у дихлорметані як елюент, і одержували вказану в заголовку сполуку: М5 Е5" 388,1 (МАН); НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, гр-1,7хв., чистота 100905.
Приклад 379 Ге 6-(3-бензил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|д|азепін-7-ілокси)-нікотинамід о ча -М я | МН, р - о М -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 378, стадія у, і використовуючи І ав 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|4|азепін-7-ілокси)нікотинамід (Стадія І) та незначний надлишок бензилброміду со одержали вказану в заголовку сполуку (0,0291г, 44,295): ТОБ Е5'" 374,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для
СНОМ» 374,1869 (МАН)", знайдено 374,1870, час О,41хв.; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Ев-1,6хв., « чистота 100905.
Приклад 380 - с 6-(4-(фенетиламінометил)фенокси|нікотинамідин :» Ф М со 47 М
Ф че » о; М і95) Стадія А: 4--фенетиламінометил)фенол що
Ф) їй о бо Розчиняли 4-гідроксибензальдегід (1,00г, 8,12ммоль) у метанолі (40,бмл). Додавали ЗА молекулярні сита та фенетиламін (1,02мл, 8,12ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 17год. Додавали Мавн у (0,341г, 9,01ммоль). Через 5год. фільтрували та концентрували. Очищали за допомогою колонки із 10г ЗСХ, промиваючи метанолом та елююючи 2,0М МН» у метанолі, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді дБ не зовсім білої твердої речовини: НКМ5 обчислено для С 5НІвМО 228,1388 (МаН)", знайдено 228,1387, час
О,74хв., МО ТОЕ Е5" 228,1 (МАН); НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСЇ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, (8-1,4хв., чистота 100905.
Стадія В: трет-бутиловий складний ефір (4-гідроксибензил)фенетилкарбамінової кислоти
С шві о о
Суспендували 4-(фенетиламінометил)фенол (0,750г, З, ЗОммоль) у дихлорметані (1Омл). Додавали розчин (80С)20 (1,08г, 4,95ммоль) у дихлорметані (б,5мл). Гасили 1,0-н. Маон (75мл) через 19год. Екстрагували дихлорметаном (2х200мл). Промивали органічний шар розсолом (1х75мл), сушили над Ма»5О»), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 20-3095 етилацетатом у гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,570г, 52,890): МБ ЕВ" 328,3 (М.АН)", основний пік Е5" 272,1 (М2Н-С(СНУ»)5), Е5: 326,3 (М-Н)У; НРІС (МО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,019 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, гр-14,7хв., чистота 100905.
Стадія С: б-хлорнікотинамідин с 29 Суспендували амонійхлорид (1,16г, 21,б6ммоль) у толуолі (1Омл). Охолоджували до 02С та повільно додавали (У 2,0М АКСНУі)» у толуолі (10,бмл, 21,бммоль) |див. Тейапедгооп ен. 1990, 31(14), 1969-1972). Після завершення вивільнення газу додавали розчин б-хлорнікотинонітрилу (1,00г, 7,22ммоль) у толуолі (52мл).
Нагрівали до 809С протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш, потім повільно виливали у суспензію силікагелю (40г) у СНСІз (200мл). Перемішували протягом 1Охв., перед фільтруванням. Фільтрували через шар силікагелю і промивали метанолом (2х100мл). Концентрували одержані фільтрати та очищали за допомогою (9 колонки із 10г ЗСХ, промиваючи метанолом і потім елююючи 2,0М МНьз у метанолі, і одержували вказану в « заголовку сполуку (0,458г, 40,890): М Е5Б' 1559 (МАН); НРІС (ММО-Раск Рго С-18 (150Х54,6мм, З-Б5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Ед-1,2хв., о
Зв чистота 97,2905. с
Стадія О: трет-бутиловий складний ефір (б-хлорпіридин-3-іл)імінометилі|карбамінової кислоти « ч- Ха - я ;» сі м со що Суспендували б-хлорнікотинамідин (0,442г, 2,84ммоль) у ТНЕ (28мл). Додавали розчин (В8ОС)2О (0,620Гг, 5,68ммоль) у ТНЕ (4мл). Концентрували через 16,5год. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 10-3090 о етилацетатом у дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,685г, 94,390): МБ Е5" 256,0 (МАН), ї» основний пік Е5Б" 199,9 (Мі2Н-С(СНаі)»), Е5-254,1 (М-Н); НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-Б5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,0195 при 1,О0мл/хв., 30-9995 протягом 19хХві|, Ед-1,5хв.,
Мн чистота 100905. "І Стадія Е: 6-(4-(фенетиламінометил)фенокси|нікотинамідин
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір (4-гідроксибензил)фенетилкарбамінової кислоти (0,0900Гг, 0,275ммоль), трет-бутиловий складний ефір ((б-хлорпіридин-З-іл/іімінометил|карбамінової кислоти (0,0703Гг, 0,275Мммоль) та КоСОУз (0,0950г, 0,687ммоль) у ОМЕ (2,7мл). Нагрівали при б0еС протягом Згод. Потім підвищували температуру до 802 протягом додаткових 22 год. Концентрували реакційну суміш. Додавали о етилацетат до одержаної твердої речовини, перемішували та фільтрували. Концентрували одержані фільтрати. їмо) Додавали дихлорметан (0,5Омл) до цієї твердої речовини, потім ТРА (0,42мл). Перемішували протягом З,5год. при кімнатній температурі. Концентрували реакційну суміш. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 7095 60 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті. Завантажували продукт у колонку з 5г 5СХ. Промивали метанолом та елюювали 7,0М МНаз у метанолі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0165г, 17,395): М5 Е5' 347,0 (МАН), основний пік Е5" 243,0 (М2Н-СНОСНоСеНь); НРІС (МоС-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-Бмкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Ер-4,7хв., чистота 100905. бо Приклад 381
6-(4--2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинамід й С дк СОоМмН шві / ФІ й о М
Стадія А
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідроксифеніл)етилІкарбамінової кислоти й муто
Суспендували тирамін (10,0г, 73,О0ммоль) у ТНЕ (200мл). Охолоджували до 02С. Додавали розчин (ВОС)ЬО (31,8г, 145ммоль) у ТНЕ (4Змл). Давали можливість реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Через 20год. концентрували. Очищали через дві колонки У/аїеге 500А на системі Ргері С 5О00А, одержуючи вказану в заголовку сполуку: МЗ БГАВ Е5" 238,3 (М.-Н)", основний пік 182,2 (М-2Н-С(СНІ)5); НРІС с
ГММО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Їк-8,5хв., чистота 100905. о
Стадія В 6-(4-(2-аміноетил)фенокси|нікотинонітрил ча зо до дО о « ом їй - я ді , ! ! . г)
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідроксифеніл)етилІкарбамінової кислоти (5,00г, 21,1ммоль), б-хлорнікотинонітрил (2,05г, 14,8ммоль) та К»СО»з (5,10г, 3б,Уммоль) у толуолі (З/мл) та ОМЕ (111мл).
Нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5год. Потім охолоджували до 1009 та перемішували протягом ночі при 1002. Видаляли розчинники у вигляді азеотропної суміші з ксилолом. « 20 Суспендували цю тверду речовину у діоксані (73,8мл). Додавали 4,0М НОЇ у діоксані (73,9мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом трьох діб. Відфільтровували осад. Промивали осад на фільтрі діоксаном с . (ІхЗОмл), 5095 діетиловим ефіром у діоксані (1хЗОмл) та діетиловим ефіром (ЗОмл). Очищали осад на фільтрі, «» використовуючи дві колонки УУаїеге 50О0А на системі Ргері С 500А, і одержували вказану в заголовку сполуку:
НЕМ5 обчислено для С445Н44М3О 240,1137 (МаН)", знайдено-240,1139, час 0,3вхв., МБ ТОЕ Е5" 240,1 (МН), основний пік 223,1 (М-МН.)"; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (15054,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила (ее) НОЇ їз концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, г5-1,6хв., чистота 100905. о Стадія С 6-І4--2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинонітрил щ» о 50 Н М -4 М д- шві / ва дк о М (Ф) Розчиняли 6-І4-(2-аміноетил)фенокси|нікотинонітрил (2,09г, 8,7бммоль) у метанолі. Додавали З А
ГІ молекулярні сита та бензальдегід (0,89мл, 8,75ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали МавньсСМ (1,10г). Після припинення виділення газу фільтрували. Очищали во флеш-хроматографією, елююючи 395 (2,0М МН» у метанолі) у дихлорметані, одержуючи вказану в заголовку сполуку: НЕМ5 обчислено для СооНооМаО 330,1620 (М.-Н)", знайдено 330,1620, час 0,3Охв., МО ТОБ ЕВ" 330,2 (МАН); НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСЇІ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, (5-2,4хв., чистота 10096.
Стадія Ю 6Е 12-(4--5-амінометилпіридин-2-ілокси)феніл|іетил)бензиламін ом то Розчиняли 6-І4-(2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинонітрил 0,0650г, 0,197ммоль) у ТНЕ (2,Омл). Нагрівали до 659 перед додаванням комплексу борану з диметилсульфідом (0,021мл, 0,217ммоль). Продовжували нагрівання протягом приблизно 2год. Потім додавали 5,0-н. НСІ (0,ЗОмл). Нагрівали зі зворотним холодильником протягом год. 20хв., після чого охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1,0-н. МаонН до досягнення основної реакції розчину. Екстрагували діетиловим ефіром (Зх25мл). Концентрували органічний шар, потім очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 1095 (2,0М МНьз у метанолі), 1095 метанолу та 80905 етилацетату. Завантажували продукт у колонку з 1г СХ з метанолом. Промивали метанолом та елюювали 2,0М
МН» у метанолі. Запускали другу колонку Пазп-40, елююючи сумішшю 10905 (2,0М МН» у метанолі), 5956 метанолу та 8595 етилацетату. Завантажували продукт у колонку з 5г ЗСХ з метанолом. Промивали цю колонку метанолом (4х10мл) та 2595 (2,0М МН» у метанолі) у метанолі (1х10мл). Потім елюювали 5095 (2,0М МН» у метанолі) у метанолі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0141г, 21,795): МБ ЕВ 334,0 (МЕН), основний пік Е5" 227,0 (М-МНСНьЬСеНь)"; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,019о при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, (у-4,8хв., чистота 91,2905.
Стадія Е: са 6-І(4-(2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинамід (5)
СТ. н СОоМН ь- 3о й 2 р « ч о М о
Зо Амід може бути одержаний з нітрилу з попередньої стадії С за методиками основного гідролізу, описаними со вище.
Приклад 382 5-І4-(фенетиламінометил)фенокси|піридин-2-карбоксіамід « - с . и? и ІЧ
Ї, со о З («в) й .
Стадія А: 2-бром-5-фторпіридин » 7 Ж (95) що 52 У З-горлу колбу, споряджену крапельною лійкою та термометром, додавали 4895 НВг (44,4мл) та
Ф! охолоджували до температури нижче за 09 у бані ацетон/СОо-Додавали 2-аміно-5-фторпіридин (10Гг, 89,2ммоль) протягом 12хв. При температурі нижче за 02С додавали Вго (13,4мл, 268ммоль) протягом 2Охв. іме) но .
Охолоджували реакційну суміш до температури нижче за-109С. Додавали розчин Мамо» (15,5г, 22З3ммоль) у во воді (5Омл) протягом 1,5год. Перемішували протягом додаткових ЗОхв. Додавали розчин. маон (33,6г, 83в8ммоль) у воді (5БОмл) протягом ЗОхв. Видаляли баню ацетон/СО 5, та давали можливість реакційній суміші нагрітися до 59. Екстрагували одержаний розчин діетиловим ефіром (Зх15Омл). Промивали органічний шар водою (1х7Ббмл) та розсолом (1х75мл). Сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді оранжево-червоної твердої речовини (14,1г, 89,895); ТОР М5 ЕІ!" 176,9 (М.Н), 65 НКМЗ обчислено для С 5НаМВІЕ 174,9433, знайдено 174,9438, час 2,27хв.;; НРІС |(/МО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕРА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.),
ів-7,9хв., чистота 100905.
Стадія В: 5-фторпіридин-2-карбоксамід | ех
М 4
Розчиняли 2-бром-5-фторпіридин (0,750г, 4,2бммоль) та СиИСМ (0,954г, 10,7ммоль) у ОМР (10,7мл). Нагрівали зі зворотним холодильником протягом БбБгод. Охолоджували реакційну суміш до 100 9С. Додавали розчин
Ресіз 6Н2О (0,654г) у 1095 розчин НС (ЗОмл) та перемішували протягом 15,5год. Охолоджували реакційну суміш 75 до 809С та фільтрували. Додавали 1,0-н. МаОнН доти, доки реакційна суміш не ставала основною, та екстрагували дихлорметаном (З3х200мл). Промивали органічний шар розсолом (1х75мл), сушили над Мазо,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,186г, 31,295): ТОЕ М5 Е!І" 140,0 (М)", основний пік ЕІ" 97,0 (М-СОМН)", НЕМ5 обчислено для СеНьМоОЕ 140,0386, знайдено 140,0378, час 3,4Охв.;
НРІГС (УМо-Раск Рго С-18 (150Х4 бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НОСІ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9996 протягом 19хв.), Їн-7,5хв., чистота 10095.
Стадія С: трет-бутиловий складний ефір (|4-(б-карбамоїлпіридин-3-ілокси)бензилІфенетилкарбамінової кислоти с (8) ч зо шві З о о о « «в) г)
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір (4-гідроксибензил)фенетилкарбамінової кислоти (0,0915Гг, 0,279моль) у ОМЕ (0,090мл). Додавали Ман (8095 у мінеральному маслі) (0,0092г, 0,307ммоль). Перемішували протягом ЗОхв., перед додаванням 5-фторпіридин-2-карбоксаміду (0,0391г, 0,279ммоль). Нагрівали при 80 С « протягом З діб. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку Пазп 40 та елюювали сумішшю 3590 етилацетату, 395 2,0М МН» у метанолі та 6295 гексану, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,103г, 82,496): -й с М5 Е8" 448,5 (М.--Н)", основний пік Е5" 392,3 (Мі2Н-С(СНЗІ)5); НРІ С (УМО-Раск Рго С-18 (150х4,6мм, 5-Бмкм), "з ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв., 95906 протягом " 19,01-25хв.), Ї8-19,5хв., чистота 10096.
Стадія 0: 5-І4-(фенетиламінометил)фенокси|піридин-2-карбоксіамід
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір (|4-(б-карбамоїлпіридин-3-ілокси)бензилІфенетилкарбамінової (ее) кислоти (0,0979г, 0,219ммоль) у дихлорметані (2,2мл). Потім додавали ТЕА (2,2мл). Перемішували при кімнатній о температурі протягом 5 год. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку із ЗСХ. Промивали метанолом та 3395 (2,0М МНьз у метанолі) у метанолі Елюювали 6ббУю (2,0М МН»з у метанолі) у метанолі, ве одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,744г, 97,995): ТОЕ М Е5Б" 348,2 (МН)", основний пік ЕВ" 2271
Ге) 20 (М-МНСНЬСН»оСеНь)", НКМ5 обчислено для С24Но»МаО» 348,1712 (М-Н)", знайдено 348,1700, час 0,3Зхв.; НРІ С
ГММО-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,0195 при в 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, (5-9,Охв., чистота 10090.
Приклад 383 ря 2-І4-(2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинамід
Ф) іме) 60 б5
4 ї. сте М
Стадія А: трет-бутиловий складний ефір 72-І4-(3-карбамоїлпіридин-2-ілокси) феніліетил)ікарбамінової кислоти мтс іщ о
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідроксифеніл)етилІкарбамінової кислоти (Приклад 377, с
Стадія А) (0,500г, 2,11ммоль) у ОМЕ (10,5мл). Додавали Ман (8095 у мінеральному маслі) (0,070г, 2,32мМмоль). (5)
Перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Додавали 2-хлорнікотинамід (0,330г, 2,11ммоль) та нагрівали до 10020. Видаляли ОМЕ у вигляді азеотропної суміші з ксилолом через 18 год. Розчиняли цю тверду речовину етилацетатом (15О0мл) та 1,0-н. Масон (75мл). Розділяли одержані два шари. Екстрагували водний шар етилацетатом (1х15О0мл). Промивали об'єднані органічні шари розсолом (ї1х5Омл), сушили над Ма»5о,, - фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 35-4595 етилацетату у дихлорметані, со і одержували вказану в заголовку сполуку (0,538г, 71,495): М5 Е8' 358,3 (МАН), основний пік Е5" 302,1 (Маі2н-С(СН»)з), М ЕЕ: 356,4 (М-Н)7; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-бмкм), ацетонітрил у воді, що З містила НОСІ із концентрацією 0,019 при 1,Омл/хв., 50-9995 протягом 19Ххв.|, Їв-12,9хв., чистота 10095. Стадія В: о 2-ІД-(2-аміноетил)фенокси|нікотинамі щ )ф І д со
Го) - с . » ' М о
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(3-карбамоїлпіридин-2-ілокси)феніл| етил)карбамінової о кислоти (0,518г,1,45ммоль) у дихлорметані (8,4мл). Додавали ТРА (8,44мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Концентрували реакційну суміш. Завантажували продукт у колонку із ЗСХ з о метанолом. Промивали цю колонку метанолом, потім елюювали 5095 (2,0М МНьз у метанолі) у метанолі, «» одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,38г, 10095): ТОЕ М5 Е8" 258,1 (Ма-Н)", основний пік ТОЕ Е5" 241,1 о 50 (М-МН»)", НЕМ5 обчислено для С44Нів6М302 258,1243 (М.--Н)", знайдено 258,1228, час 0,34хв.; НРІ С (УМО-Раск
Рго С-18 (150Хх4,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 5-9590 що протягом 19Ххв.|, Їк-13,4хв., чистота 100905.
Стадія С: 2-І(4--2-бензиламіноетил)фенокси|нікотинамід о М ко М шт 60 с б5 М (0)
Розчиняли 2-І4-(2-аміноетил)фенокси|нікотинамід (0,0555г, 0,21бммоль) у метанолі (2,1мл). Додавали бензальдегід (0,022мл, 0,216ммоль) та ЗА молекулярні сита. Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Мавн, (0,0082г, 0,21бммоль) та перемішували протягом бгод. перед завантажуванням безпосередньо у колонку із БЄСХ. Промивали цю колонку метанолом, потім елюювали 2,0М МНаз у метанолі.
Очищали флеш-хроматографією, елююючи 4905 (2,0М МН» у метанолі) у дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,831г, 7995): ТОЕ М5 Е5" 348,2 (М--Н)", НЕМ5 обчислено для С24НооМаО» 348,1712 (МАН), знайдено 348,1721, час О,З5хв.; ТІ С Ісилікагель 60 Ровд, 595 (2,0М МН» у метанолі) у дихлорметані) К,0,20.
Приклад 384 6-І(4-(2-бензиламіноетил)фенокси|піридин-2-карбоксамід
С м ом
Стадія А: б-бромпіридин-2-карбонітрил
Ве с с
Й
- г)
ІЙ ц
М со
Розчиняли 2,6-дибромпіридин (0,500г, 2,11ммоль) та СиСМ (0,189г, 2,11ммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 1009С протягом 22год. Охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (5Омл) та екстрагували М етилацетатом (З3х100мл). Промивали органічний шар розсолом (1х75мл), сушили над Ма»5О), фільтрували та «з концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 15-4095 етилацетату у гексані, і одержували вказану со в заголовку сполуку (0,108г, 30,095): ЗС/М5, М5 Е5Б" 182 (М-Н)", час 8,78хв., загальний вихід 10095; ТІ С
Ісилікагель 60 ГРова, З09о етилацетат у гексані| К0,29.
Стадія В: трет-бутиловий складний ефір 72-І4-(6-ціанопіридин-2-ілокси)феніл|етил)ікарбамінової кислоти « дО З с "з п " о М с
М со 45 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 381, Стадія А, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідроксифеніл)етилІкарбамінової кислоти (0,140г, 0,588ммоль), Ман (8095 у мінеральному ав) маслі) (0,194г, 0,647ммоль) та 6-бромпіридин-2-карбонітрил (0,107г, О,58в8ммоль) одержали вказану в заголовку ї» сполуку (0,0895г, 44,895): М Е5" 340,2 (МН)", основний пік МБ Е5Б" 284,0 (М2Н-С(СН»)зї), М5 Е5-338,3 20 (М-Н) 7; ТІ С |силікагель 60 Рову, 4095 етилацетат у гексані)| К.0,24. о Стадія С: трет-бутиловий складний ефір 42-(4-(6-карбамоїлпіридин-2-ілокси)феніл|іетил)карбамінової кислоти з о шві зм | 9 о в) з М во Розчиняли трет-бутиловий складний ефір 412-І4-(6-ціанопіридин-2-ілокси)феніл|етил)ікарбамінової кислоти (0,814г, 0,240ммоль) у ОМО (4,8мл). Додавали КСО» (0,166бг, 0,120ммоль) і потім 30956 НьО» (0,071мл, 0,624ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Гасили реакційну суміш водою (ЗОмл).
Екстрагували етилацетатом (1хбОмл). Промивали органічний шар водою (1хЗОмл), сушили над Мазо,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (68,1г, 79,595): МБ ЕВ" 357,9 (МАН), 65 основний пік Е5" 301,9 (М-2Н-С(СНУ)5), М5 Е5-356,1 (М-Н); НРІ С (УМО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НОСІ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, Ер-18,5х8в.,
чистота 94,5905.
Стадія 0: 6-І4-(2-аміноетил)фенокси|піридин-2-карбоксіамід сей ом
М
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 383 Стадія В, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(б-карбамоїлпіридин-2-ілокси)феніл|Іетил)/карбамінової кислоти (0,0631г, 0,17бммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (0,055г, неочищений): ТС (|силікагель бО Говла, 1095 (2,0М МНз у 79 Мметанолі) у дихлорметані! К0,13; НРІС (УМОС-Раск Рго С-18 (150х4,6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСЇ із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, (5-4,8хв., чистота 100905.
Стадія Е: 6-І(4--2-бензиламіноетил)фенокси|піридин-2-карбоксамід
Й С. сч
І ще 5 о
Розчиняли 6-І(4-(-2-аміноетил)фенокси|піридин-2-карбоксамід (0,0452г, 0,17бммоль) у метанолі (2,9мл). те
Додавали бензальдегід (0,018мл) та ЗА молекулярні сита. Перемішували при кімнатній температурі протягом (зе) ночі. Додавали Мавн, (0,0066бг, О0,17бммоль). Перемішували протягом додаткових 6б,5год. перед фільтруванням « та концентруванням. Очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи сумішшю 0-9995 0,195
ТЕА/ацетонітрил та 0,195 ТЕА/вода, і одержували вказану в заголовку сполуку (9,4мг, 15,495): МБ ЕБ" 347,9 о
Зв (МЕН); НРІ СО (УМо-Раск Рго С-18 (150Х4,6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією о 0,0195 при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 19Ххв.), в-7 бхв., чистота 100905.
Приклад 385 2-І4-(2-бензиламіноетил)фенокси|ізонікотинамід « ші с х» ЇЧ й ій о
Стадія А: трет-бутиловий складний ефір 72-І4-(4-ціанопіридин-2-ілокси)феніл|етил)ікарбамінової кислоти щ» о 50 Ї що їй р вай и о о в т ОМ во Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 381, Стадія А, і використовуючи 2-хпорізонікотинонітрил (0,500Г, З,бІммоль) та трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідроксифеніл)етилІкарбамінової кислоти (Приклад 377, Стадія А) (0,856г, З3,61ммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (0,947, 77,695): М Е8Б" 340,2 (МН)", основний пік МБ Е5" 284,0 (М-2Н-С(СНУ)85)); ТІ С
Ісилікагель 60 ГРова 4090 етилацетат у гексані| 20,30. 65 Стадія В: 2-І(4-(2-аміноетил)фенокси|ізонікотинонітрил й що Бех
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 382, Стадія ЮО, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір 12-(4-(4-ціанопіридин-2-ілокси)феніл|етилікарбамінової кислоти (0,200г, 0,589ммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (0,14г, 100905): ТІ С І|силікагель 60 Рзова, 895 (2,0М МНуз у метанолі) у дихлорметані) /75 0,32.
Стадія С: 2-І(4--2-бензиламіноетил)фенокси|ізонікотинамід 7 Сх то се Га о о
Розчиняли 2-|4-(2-аміноетил)фенокси|ізонікотинонітрил (0,143г, О0,589ммоль) у метанолі (6б,Омл). Додавали ЗА молекулярні сита та бензальдегід (0,061г, 0,598ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого додавали Мавн у (0,0226г, О0,598ммоль). Гасили 1,0-н. Маон (0,5мл), потім концентрували. Очищали М зо на колонці йазі 40, елююючи сумішшю 595 (2,0М МН» у метанолі), 359о етилацетату та 6095 дихлорметану.
Розчиняли продукт у МБО (12мл). Додавали К 2СО»з (0,041г, 0,299ммоль), потім З095 НьО» (0,18мл, і, 1,55ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 1 доби. Потім нагрівали при 502С протягом «г б,бгод. Давали можливість реакційній суміші охолоджуватися до кімнатної температури протягом ночі. Гасили реакцію 1,0-н. Маон (ЗОмл). Екстрагували дихлорметаном (1х75мл), промивали органічний шар розсолом: 1,0-н. -
Ммаон (2:1) (1ІхЗОмл), фільтрували та концентрували. Очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи з. 0 градієнтом 30-10095 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода. Завантажували продукт у колонку із ЗСХ.
Промивали метанолом та елюювали 2,0М МНз у метанолі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (б,4мг, 6,195): М5 ЕБ" 347,9 (МН)", М5 Е5' 346,2 (М-Н); НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 «
ТЕА/ацетонітрил у 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, (8-8,Зхв., 92,29о чистота.
Приклад 386 т с М-метил-16-(4--фенетиламінометил)фенокси|нікотинамідин ;» со М й М
Ф ІН те (о) о 50
Стадія А: М-метил-б-хлорнікотинамідин що -
Ф) в бо Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 380, Стадія 0, і використовуючи 2-хлорнікотинонітрил (1,00г, 7,32ммоль), 2,0М АК(СНЗз)з у толуолі (1їмл, 22,0ммоль) та гідрохлорид метиламіну (1,48г, 22,О0ммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (0,952г, 76,795): М5 Е5" 171,8 (М-Н)", М5 Е5' 168,0 (М-Н); НРІС
ГУМОо-Раск Рго С-18 (150Хх4,бмм, 5-о5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.1, Їв-5,Охв., 97,0905 чистота. бо Стадія В: М-метил-6-І4-(фенетиламінометил)фенокси|нікотинамідин то Розчиняли М-метил-б-хлорнікотинамідин (0,0552г, 0,32бммоль), трет-бутиловий складний ефір (4-гідроксибензил)фенетилкарбамінової кислоти (Приклад 380, Стадія В) (0,107г, 0,32бммоль) та К СО» (0,225г, 1,63ммоль) у ОМЕ (1,бмл). Нагрівали при 1202С протягом 2,5год. Потім підвищували температуру до 1402 протягом додаткових 20год. Видаляли ЮОМЕ у вигляді азеотропної суміші з ксилолом. Розчиняли цю тверду /5 Вечовину У суміші дихлорметан:етилацетат:метанол (3:5:1) та фільтрували. Завантажували у колонку із ЗСХ з метанолом. Промивали метанолом та елюювали 2,0М МНаз у метанолі. Концентрували елюат, одержуючи захищений М-ВОС продукт.
Розчиняли продукт у дихлорметані (5,О0мл). Додавали ТРА (5мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом бгод. Концентрували реакційну суміш. Завантажували продукт у колонку із ЗСХ. Промивали го метанолом, З39о (2,0М МН» у метанолі) у метанолі та 6690 (2,0М МН» у метанолі) у метанолі. Елюювали 2,0М МНз у метанолі, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,0587г, 50,295): ТОБ М5 Е5Б" 361,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для С 22Но5М.О 361,2028 (МН)", знайдено 361,2048, час 0,47хв.; НРІС (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, ідв-8,1хв., чистота 10095; елементний аналіз обчислено для С 22НоСі»М4О.0,9 НьЬО: С, 70,15; Н, 6,90; М, 14,88. са
Знайдено: С, 70,03; Н, 6,71; М, 14,91. о
Приклад 387 5-(І4-(фенетиламінометил)фенокси|піразин-2-карбоксамід ча со ря М « о о м с
Стадія А: 5-хлорпіразин-2-карбоксамід ші с М :» си (ее) Суспендували амонійхлорид (0,465г, 8,69ммоль) у толуолі (14мл). Охолоджували до 09С та повільно о додавали 2,0М АКСН»)з У толуолі (4,Змл, 8,69ммоль). Після завершення вивільнення газу додавали метиловий складний ефір 5-хлорпіразин-2-карбонової кислоти (0,500г, 2,89ммоль). Нагрівали при 5092С протягом ночі. т» Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, потім повільно виливали у суспензію силікагелю (10г) сю 50 у СНОЇз (5Омл). Перемішували протягом 1Охв., перед фільтруванням. Промивали шар силікагелю метанолом (2х100мл) перед концентруванням. Розчиняли одержану тверду речовину у дихлорметані та промивали водою "м (ЗОмл) та розсолом (40мл). Сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 5095 етилацетату у гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,155г, 34,095): ТОЕ М5 Еї- 157,0 (МУ), НЕМ5 обчислено для С 5НАМЗОСсІ 157,0043 (М-Н)", знайдено 157,0047, час 4,19хв.; НРІ С (ММо-РаскК Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв.,
ГФ) 5-9595 протягом 19Ххв.|, Їд-7,1хв., чистота 10090. юю Стадія В: трет-бутиловий складний ефір (|4-(5-карбамоїлпіразин-2-ілокси)бензил|фенетилкарбамінової кислоти 60 б5
А о
Розчиняли 5-хлорпіразин-2-карбоксамід (0,0527г, 0,334ммоль), трет-бутиловий складний ефір 19 (д-гідроксибензил)фенетилкарбамінової кислоти (Приклад 380, Стадія В) (0,110г, 0,3З4ммоль) та К 5СО5 (0,116г, О0,83бммоль) у ОМЕ (0,вОмл). Нагрівали при 1402 протягом 21,5год. Концентрували реакційну суміш, потім очищали флеш-хроматографією, елююючи 5095 етилацетатом гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,019г, 12,795): МО Е5" 448,8 (М.-Н)", основний пік М5 Е5" 392,8 (М-С(СНЗ)з); НРІ С (УМо-Раск Рго
С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕРА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19хв.1, Їгс-14,8хв., чистота 10090.
Стадія С: 5-І4-(фенетиламінометил)фенокси|піразин-2-карбоксамід с
А о ше у М в) со
Розчиняли трет-бутиловий складний ефір (|4-(5-карбамоїлпіразин-2-ілокси)бензил|фенетилкарбамінової кислоти (0,015г, 0,0334ммоль) у дихлорметані (1мл). Додавали ТЕА (1Імл). Перемішували при кімнатній - температурі протягом бгод. Завантажували безпосередньо у колонку із 5СХ (5г). Промивали цю колонку о метанолом, потім елюювали 2,0М МН» у метанолі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (11,5мг, 9890): МБ Е5" со 348,9 (МАН); НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х54,6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, (8-9,4хв., 98,4 чистота.
Приклад 388 5-(4-Ц2-(4-фторфеніл)етиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксамід « з Е о, с ;» о о «їз» Стадія А: етил 5-фторпіридин-2-карбоксилат о 50 "І раль я о | ро
Ф) ко У струшувач Парра завантажували 2-бром-5-фторпіридин (Приклад 382, Стадія А) (7,00г, 39, вммоль), МаОАс (13,1г, 159ммоль), абсолютний етанол (100мл) та во 0 М1-біс(ідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладію(ІІ):;дихлорметан (1,62г, 1,99ммоль). Заповнювали реакційну посудину СО під тиском 5О0фунт/кв.дюйм (0,34МПа). Нагрівали при 902 протягом 18,25год. Охолоджували реакційну суміш, після чого фільтрували через шар целіту. Промивали цей шар етилацетатом, потім концентрували одержані фільтрати. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 2595 етилацетату у гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (4,62г, 68,695): М Е5" 169,9 (МаАН)", основний пік М5 ЕВ" 141,8 бо (МнН-СНЬСНУ); НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-бмкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.|, (К-10,Зхв., чистота 97,0.
Стадія В: 5-фторпіридин-2-карбонова кислота
Розчиняли етил-5-фторпіридин-2-карбоксилат (4,60г, 27,2ммоль) у ТНЕ (З4мл) та метанолі (З4мл). Додавали 1,0о-н. Маон (32,6г, 32,б6ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,3год. Концентрували реакційну суміш. Потім додавали 1,0-н. НСІ (32,бмл), перемішували та концентрували. Розчиняли цю тверду речовину у суміші 2095 метанолу, 396 АсОН та 77956 дихлорметану та фільтрували через шар силікагелю.
Промивали шар розчинником, вказаним вище, до повного елюювання продукту, і одержували вказану в заголовку сполуку (3,8г, 10095): М5 Е5" 142,03 (МАН)", НАМ5 обчислено для С 6НьМОоЕ 142,0304 (М-Н)", знайдено 142,0306, час 0,4бхв., 0,51; НРІ С (уМО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 19Ххв.), гв-6,Зхв., чистота 100905.
Стадія С1: 5-фтортридин-2-карбоксамід с (8) со -- М «
Розчиняли 5-фторпіридин-2-карбонову кислоту (3,82г, 27,ммоль) у ТНЕ (67,7мл). Додавали ав)
М-гідроксисукцинімід (3,43г, 29,8ммоль) та гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (5,71г,
Зо 29,в8ммоль). Додавали ОМЕ (15мл) до розчинення смолоподібної речовини. Перемішували протягом Згод. при со кімнатній температурі перед додаванням хлориду амонію (2,17г, 40,бммоль). Барботували газоподібний аміак протягом бхв. Герметизували реакційну посудину та перемішували реакційну суміш протягом ночі перед концентруванням. Розчиняли цю тверду речовину у воді (15Омл) та екстрагували етилацетатом (4 х225мл). «
Сушили органічний шар над Ма»зО,, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи - 1 о о П о с сумішшю 25905 етилацетату, 195 (2,0М МН» у метанолі) та 7495 дихлорметану, одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,06бг, 80,790): ТОЕ М5 ЕІ" 140,0 (М)", ТОЕ М5 ЕІ!" 97,0 (МАН-СОМН»)", НКМ5 обчислено для СеНьМоОг :з» 140,0386, знайдено 140,0394, час З,4хв.; НРІ С (ММоО-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, Їд-:7,1хв., чистота 10096.
Стадія С2: 4-(1,3)діоксолан-2-іл-фенол со о («в) е о о 50 "І о
Змішували 4-гідроксибензальдегід (1,23г, 10, ммоль), імідазол (1,37г, 20,2ммоль), та 5Б триізопропілсилілхлорид (2,6Омл, 12,1ммоль) у ОМЕ (1Омл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Гасили реакцію насиченим водним розчином МНАСІ (5Омл) та екстрагували ЕЮАс (З3х10О0мл). Промивали
Ф) органічні шари НоО та розсолом (50мл кожного). Змішували органічні шари, сушили над Мо5О,, концентрували ко та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 2,590 ЕБбО/гексан, і одержували 4-триізопропілсилілоксибензальдегід (2,78г, 9995). во Нагрівали зі зворотним холодильником суміш альдегіду (2,1033г, 7,55ммоль), р-ТзОННьЬО ((14,4мг, 0,07бммоль) та етиленгліколю (4,2мл, 75,5ммоль) у бензолі (/бмл) протягом ночі, видаляючи воду, що утворюється, азеотропною дистиляцією. Охолоджували та промивали 1095 К 2СО»з (2х50мл) та розсолом, який містив 1095 К»СО» (5Омл). Екстрагували водні шари бензолом та ЕБО (100мл кожного). Концентрували об'єднані органічні шари після висушування над Ма»зО,, і одержували (4-(/1,3|діоксолан-2-іл-фенокси)триізопропілсилан. 65 Розчиняли силіловий простий ефір у ТНЕ (7Омл) та обробляли 1,0М фторидом тетрабутиламонію (ТВАБЕ) у
ТНЕ (8,О0мл) при кімнатній температурі протягом Тгод. Концентрували, розчиняли залишок у ЕС 20 (100мл) та промивали НоО (2х5Омл) та розсолом (5Омл). Екстрагували водні шари ЕСО (2х100мл). Змішували органічні шари, сушили над М9503, концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 20-3090
ЕЮОАс/гексан, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,9799г, 78965): НКМ5 обчислено для СоНлоОз 166,0630 (М)", знайдено 166,0648, час 4,6Охв.; ІВ (см") 3278 (ОН); елементний аналіз обчислено для СеНтоОзовНьго: С, 61,08; Н, 6,38. Знайдено: С, 61,21; Н, 6,58.
Перелічені нижче 2-заміщені-4-(1,3|діоксолан-2-іл-феноли були одержані аналогічним чином: 2-хлор-4-(1,3)|діоксолан-2-іл-фенол: НЕМ5 ЕЇ!" обчислено для СоНеОзсі 156,00 (М-СьН.0)", знайдено 156,00, час 4,69Ххв. 4-11,3)діоксолан-2-іл-2-фторфенол: НЕМ5 обчислено для С оНоОзЗЕ 184,0536 (М), знайдено 184,0525, час 4,24хв.; ІЧ (см) 3573 (ОН). 4-11,3)діоксолан-2-іл-2-метоксифенол: НКМ5 обчислено для С.40оН4і20О4 196,0736 (М)", знайдено 196,0727, час 5,02хв; ІЧ (см"") 3497 (ОН) 75 4-11,3)діоксолан-2-іл-2-метилфенол: НАМ обчислено для С .40Н412О5 180,0786 (М)", знайдено 180,0785, час 4,97хв.; ІЧ (см"") 3409 (ОН) 4-(1,3)|діоксолан-2-іл-2-етоксифенол: НЕМ5 обчислено для С44Н4404 210,0892 (М)", знайдено 210,0886, час 5,20хв.; ІЧ (см"") 3400 (ОН).
Стадія 0: 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід й Ї. М сч о і о
Розчиняли 4-(/1,3|діоксолан-2-ілфенол (Стадія С2, 0,471г, 2,85ммоль) у ОМЕ (89,5мл). Додавали Ман (8095 у мінеральному маслі) (0,128г, 4,28ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно год. - перед додаванням 5-фторпіридин-2-карбоксаміду (0,400г, 2,865ммоль). Нагрівали при 802 протягом 4,5год, с потім концентрували досуха, і одержували 5-(4-(1,3|діоксолан-2-ілфенокси)піридин-2-карбоксамід.
Розчиняли цей ацеталь у 8895 мурашиній кислоті (9,5мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом - приблизно Згод. і потім концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 3595 етилацетату у о дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,744г): М5 Е5" 242,8 (МАН)"; НРІ С (УМО-Раск Рго
Зо с-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 5-95906 протягом 19Ххв.|, со
І8-11,Охв., 89,190 чистота.
Стадія Е: 5-(4-Ч2-(4-фторфеніл)етиламіно|ІметилІфенокси)піридин-2-карбоксамід
Е « - с
Із» ші шу М со ол у, о Суспендували 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0271г, 0,112ммоль) у метанолі (2,1мл). «їз» Додавали 4-фторфенетиламін (0,015мл, 0,112ммоль) та ЗАмолекулярні сита. Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Мавн у (із незначним надлишком) та перемішували протягом додаткових о Згод. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку з 5г ЗСХ. Промивали цю колонку метанолом та "І елюювали 2,0М МНьз у метанолі. Очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 7095 етилацетату, 590 (2,0М МН» у метанолі) та 2595 гексану, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,0370г, 90,595): ТОЕ М5 ЕВ" 366,2 (МаеН)", основний пік ТОЕ М5 Е5" 227,1 (М-МНСНЬСНЬСеНаг)", НАМ обчислено для С 24Н24М53Оовг оо 366,1618 (МаН)", знайдено 366,1621, час 042хв.; НРІС (УМОС-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,196 (ФІ ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, 8-10 2хв., чистота 100905. юю Приклад 389
Метансульфонат 5-14-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду 60 б5 ке
Суспендували 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0429г, 0,160О0ммоль) у метанолі (1,5мл).
Додавали ізоаміламін (0,0185мл, 0,112ммоль) та ЗА молекулярні сита. Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Мавн , (із незначним надлишком) та перемішували протягом додаткових Згод, після чого фільтрували. Додавали до фільтрату насичений водний розчин МанНсСоО» (20мл). Екстрагували дихлорметаном (Зх5Омл). Сушили органічний шар над Ма»5О), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 595 (2,0М МНаз у метанолі), 7095 етилацетату та 2595 гексану, і одержували вказану в заголовку сполуку як вільну основу (0,0323г). Повторно розчиняли продукт у ТНЕ (мл) та додавали розчин 1,27М метансульфонату у ТНЕ (0,0298мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,039Г, 64,695): М ЕВ" 314,0 (Ма-Н)", основний пік М5 Е5" 226,9 (М-МНСНЬСНЬСН(СНУ)2)7; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, с 29 їв9,Зхв., 96,095 чистота. о
Приклад 390
Метансульфонат 5-12-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду ча со
М я М « хо («в»)
У ре; о г) 7, дю Стадія А: 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піридин-2-карбоксамід - с 2» - (ее) ча р о щ»
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 388, Стадія ОО, і використовуючи о 5-фторпіридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія С) (0,400г, 2,85ммоль) та 4-/1,3|діоксолан-2-іл-2-метилфенол "І (Приклад 388, Стадія С2) (0,514г, 2,85ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,259Гг): ТІ С І|силікагель бО Ровла, З095 етилацетат у дихлорметані|! К-О,20; НРІС (УМО-Раск Рго 0-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9596 протягом 19Ххв.|, гв-12,1хв., 73,190 чистота.
Стадія В: метансульфонат 5-(2-метил-4-(З-метилбутиламіно)метил|-фенокси)піридин-2-карбоксаміду
Ф) іме) 60 б5 чо ри і
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0429г, 0,16О0ммоль) та ізоаміламін (0,018мл, 0,16Оммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0576г, 92,195): ТОЕ М5 ЕБ- 328,2 (М.-Н)", основний пік М5 Е5" 241,1 (М-МНСНЬСНоСН(СНУ)2)", НКМ5 обчислено для С .49Нов6МаО» 328,2025 (МН)", знайдено 328,2015, час 0,33Зхв.;
НРІ С (Мо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕРА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.1, (8-9,9хв., чистота 10090.
Приклад 391
Метансульфонат 5-(2-метокси-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду ре с
М "ь
М о » О оно с й ць 57 Н. Гео) но з о З
Стадія А: 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридин-2-карбоксамід г) о | М « ші с й ' о и? рий й й й й со Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 388, Стадія ОО, і використовуючи 5-фторпіридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія с) (0,400г, 2,85мММОолЬ) та (ав) 4-11,3)діоксолан-2-іл-2-метоксифенол (Приклад 386, Стадія С2) (0,560г, 2,85ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,126г, 1690): М5 Е5Б" 272,9 (М-Н)"; НРІ С (УМО-Раск Рго С-18 (15054,б6мм, 5-5мкм), 0,190 щ»
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, 8-11, 1хв., чистота 97,290. о Стадія В: метансульфонат 5-2-метокси-4-(3З-метилбутиламіно)метил|-фенокси)піридин-2-карбоксаміду що ш Ї (Ф, жМ о о о; о. 50 7 ОН сн. "- че
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи бо 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридин-2-карбоксамід (0,043г, 0,16Оммоль) та ізоаміламін (0,018мл, 0,16Оммоль),
одержали вказану в заголовку сполуку (0,055г, 81,295): ТОЕ М5 Е58" 344,2 (М-Н)", основний пік М5 ЕВ" 257,1 (М-ЧНСНоСНоСН(СНУІ)2), НАМ5 обчислено для Сч9НовМа3Оз 344,1974 (МАН), знайдено 344,1978, час 0,35Бхв.;
НРІ С (Мо-Раск Рго С-18 (150Х54,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕРА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 5-95965 протягом 19Ххв.|, (5-9,5хв., чистота 97,090.
Приклад 392
Метансульфонат 5-(4-12-(3-трифторметилфеніл)етиламіно|метил)-фенокси)піридин-2-карбоксаміду 70 Е ще де с (8)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія 0) (0,0337г, 013Оммоль) та 2-(З-трифторметилфеніл)етиламін (0,0263г, 0,139ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0127г, 1890): ча
М5 ЕВ5" 415,9 (Ма-Н)", основний пік М5 ЕВ" 226,9 (М-МНСНоСНоСН(СьНА)СЕз5); НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 со (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|,
Ів-11,4хв., чистота 10095. «
Приклад 393 о
Метансульфонат 5-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду / г) | ші с нт г» о о со р: о о шк Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи со 20 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія Ю) (0,033г, О,13бммоль) та 2-(2-тієніл)етиламін «мч (0,0208г, 0,163ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,039г, 6495): ТОБ М5 Е5Б'" 354,1 (МЕН), основний пік М5 Е5" 227,1 (М-МНСНьЬСНІ(СаНа5)), НАМ обчислено для С 19Ноо0М3О25 354,1276 (МЕН), знайдено 354,1298, час 0,3Охв.; НРІ С (ММо-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.|, г8-9,5хв., чистота 98,4905.
Приклад 394 (Ф) Метансульфонат 5-2-метил-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду іме) 60 б5
СК ол" 2» ОН сн, н ст 37 о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію /5 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 390, Стадія А) (0,0349г, 0,13бммоль) та 2-(2-тієніл)/етиламіну (0,021мл, 0,163ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0462г, 7395): ТОЕ М5 Е5" 368,1 (М-Н)", основний пік М5 Е5" 241,1 (М-МНСНЬСНо(С.Нь5), НКМ5 обчислено для С20Но2МаО»85 368,1433 (МАН)", знайдено 368,1436, час 0,36бхв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 19Ххв.), г8-10,Охв., чистота 10090.
Приклад 395
Метансульфонат 5-2-метокси-4-(2-тюфен-2-ілетиламіно)метил|-фенокси)пірвдин-2-карбоксаміду с
Ще й ря М о їм й ке о їй
АК В З в їй ! ! ! г)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 391, Стадія А) (0,0370г, 0,13бммоль) та 2-(2-тієніл)летиламін (0,021мл, О0,16З3ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,025г, 3895): ТОБ М5 ЕБ5Б' 384,1 (МН), основний пік М5 Е5Б' 2571 « (М-ЧНСНОСН(Са На), НЕМ5 обчислено для С»29Но2М3Оз5 384,1382 (МАН), знайдено 384,1373, час 0,37хХ8.; шву с НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., а 5-9595 протягом 19Хв.|, (8-9,бхв., чистота 100905. "» Приклад 396
Метансульфонат 5-14-(2-циклопентилетиламіно)метил|фенокси)-піридин-2-карбоксаміду (ее) («в) о 50 и щ о ке,
З їх о о іме)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, та використовуючи во 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія 0) (0033г, 0,138ммоль) та 2-циклопентилетиламін (0,0156г, О,138ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0308г, 51950): ТОЕ М5
ЕВ 340,2 (МН), основний пік МОЗ Е5" 227,1 (М-МНСНоСНо(СьНе)), НЕМУЗ обчислено для С 20Нов6Ма3О» 340,2025 (МН), знайдено 340,2039, час 0,3Охв.; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-Бмкм), 0,196
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23ЗХв.|, Їв-7,8хв., чистота 95,9905. 65 Приклад 397
Метансульфонат 5-4-((2-циклопентилетиламіно)метил|-2-метилфенокси)піридин-2-карбоксаміду о"
У -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію 79. 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 390, Стадія А) (0,0353г, 0,138ммоль) та 2-циклопентилетиламіну (0,0156г, 0,138ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0349г, 56,395): ТОЕЄ М
ЕВ" 354,2 (МАН), основний пік М5 Е5" 241,1 (М-ЧМНСНЬСНАІ(СьНе)), НАМ обчислено для С 24Нов8М3О»2 354,2182 (МяАН)", знайдено 354,2188, час 0О,38вхв.; НРІС (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-999о протягом 23Ххв.|, Їв-8,5хв., чистота 96,090.
Приклад 398
Метансульфонат 5-4-((2-циклопентилетиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піридин-2-карбоксаміду чо о о
М | й: М ол Х що и се ра З- «І со о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію (ее) 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 391, Стадія А) (0,0375г, 0,13в8ммоль) та 2-циклопентилетиламіну (0,0156г, О,13в8ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,034г, 52,9965): ТОЕ М
ЕВ" 370,2 (МяН)", основний пік М5 Е5" 257,1 (М-МНСНЬСНІ(СьНе)), НЕМ5 обчислено для С 24НовМаОз « 370,2123 (МАН)", знайдено 370,2155, час 0,3вхв.; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, З-Бмкм), 0,195 З 70 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, 8-10,5хв., 96,195 чистота. с Приклад 399 "з Метансульфонат 5-(4-|(бензо|бІтіофен-3-ілметил)аміно|метил)фенокси)піридин-2-карбоксаміду о 2 с М о (95) -4 о ке ра: 4 о (Ф) Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію
ГІ 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 388, Стадія 0) (0,037г, 0154ммоль) та бензо|бІгіофен-3-ілметиламіну (з гідрохлориду вивільненого на колонці з 1г ЗСХ при промиванні метанолом та во елююванні 2,0М МНуз у метанолі) (0,0485г, О0,297ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0398г, 53905):
ТОЕ М5 ЕЗАТІС, 390,1 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С22НооМ3025 390,1276 (М-Н)", знайдено 390,1261, час
О,Звхв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-омкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,0мл/хв., 20-9995 протягом 23хв.|, Ер-8,Охв., чистота 10090; елементний аналіз обчислено для С 22Н419М530255 1,5СН.О55: С, 52,89; Н, 4,72; М, 7,72. Знайдено: С, 52,69; Н, 4,56; М, 7,72. 65 Приклад 400
Метансульфонат 5-(4-12-(4-метоксифеніл)етиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксаміду щи о ек М де ра: г!
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 388, Стадія 0) (0,039г, 0159ммоль) та 4-метоксифенетиламіну (0,02Змл, О,159ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0241г, 32950): ТОЕ М
ЕБ8" 378,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С »22Но«МаОз 378,1818 (М.Н), знайдено 378,1836, час 0,3Охв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.)|, д-7,2хв., чистота 10090; елементний аналіз обчислено для С 22НозМа3Оз/4,1С2НОз35.0,4Нь0О: С, 56,58; Н, 5,80; М, 8,52. Знайдено: С, 56,18; Н, 5,67; М, 8,20.
Приклад 401 с
Метансульфонат 5-(4-12-(3-фторфеніл)етиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксаміду Ге) ува ч-
Е М | Ше І со «
М о о їй в -О с 7 «
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи 409 5Б-(д-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія 0) (0,040г, 0,164ммоль) та З-фторфенетиламін З «О24мл, 0,181ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,044г, 58,190): ; нн, с (0,024 0,181 ) (0,044г, 58,195): ТОЕ М5 Е5" 366,2 (М-Н)", НЕМ5 :з» обчислено для С 24Н24М3ОоЕ 366,1618 (МН), знайдено 366,1617, час 0,38хв.; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, іІв-7,охв., чистота 100905. со Приклад 402
Метансульфонат 5-(4-ЩЧ2-(2-фторфеніл)етиламіно|метилуфенокси)-піридин-2-карбоксаміду («в) щ» о 50 що | Ше
Е дм 4; о Чо о р х бо о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 388, Стадія 0) (0,040г, 0,16б4ммоль) та 2-фторфенетиламіну (0,024мл, 0,181ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0324г, 42,890): ТОЕ М5 ве ЕВ" 366,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С24Н24Ма3О2Е 366,1618 (Ма-Н)", знайдено 366,1623, час 0,38хв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.1, Їв-7,Зхв., чистота 100905.
Приклад 403
Метансульфонат 5-2-фтор-4-(З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду реч фе Е ра: о
Стадія А: 5-(4-11,3|діоксолан-2-іл-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід шо. Ї, с го) о
Розчиняли 4-П1,3)|діоксолан-2-іл-2-рторфенол (Приклад 388, Стадія С2) (0400г, 2,14ммоль), М зо 5-фторпіридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія С) (0,299г, 2,14ммоль) та К»СО» (0,514г, 2,85ммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 1002 протягом ночі, потім концентрували досуха. Розчиняли одержану чорну смолу у о дихлорметані, та фільтрували через шар силікагелю. Промивали цей шар етилацетатом (Зх15Омл). «І
Концентрували одержані фільтрати. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 30-35956 етилацетату у дихлорметані до повного елюювання 5-фторпіридин-2-карбоксаміду з колонки. Потім елюювали 10095 о етилацетату, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,317г, 48,890): М5 ЕБ" 305,0 (МАН); ТІ/С (|силікагель 0 60 Рова, З09о етилацетат у дихлорметані) К.0,16.
Стадія В: 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід ші с й М 2» -- Ж о (ее)
Розчиняли 5-(4-/1,3)діоксолан-2-іл-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,316бг, 1,04ммоль) у 8890 т» мурашиній кислоті (5,2мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом 1,25 год, після чого розводили сю 50 водою. Екстрагували дихлорметаном (2х5О0мл). Промивали органічний шар розсолом (1х25мл), сушили над
Ма»5О), фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,269г, 99,690): ТОЕ М5 Е8" "м 261,1 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 45Н410М2О3Е 261,0675 (МАН), знайдено 261,0682, час 0,37хв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.1, Їв-9,Охв., чистота 100905. 99 Стадія С: метансульфонат 5-12-фтор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксаміду
Ф) іме) 60 б5 реч | й: о" ю о, -У
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і використовуючи /5 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0326г, 0,125ммоль) та ізоаміламін (0,0145мл, 0,125ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0412г, 6995): ТОЕ М5 Е5" 332,2 (МН)", НКМ5 обчислено для
С.вНогМаОо 332,1774 (М--Н)", знайдено 332,1787, час 0,39хв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23хв.|, Їв-6,7хв., чистота 100905.
Приклад 404
Метансульфонат 5-2-метил-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксаміду
ХА Ме сч | о о ке, в со х о «
Стадія А: 5-хлорпіразин-2-карбонітрил ав
Шия г) « те ю СИМ 2 с ! ! ! ц Розчиняли 5-хлорпіразин-2-карбоксамід (Приклад 389, Стадія А) (0,0878г, 0,557ммоль) У РОСІ з (5,бмл), та "» нагрівали зі зворотним холодильником протягом 35 хв. Концентрували реакційну суміш. Розчиняли одержане темне масло у насиченому водному розчині МансСОз (15мл) та екстрагували дихлорметаном (2х25мл).
Промивали органічний шар розсолом (1х15мл), сушили над Ма»5О,, фільтрували та концентрували. Очищали (ее) флеш-хроматографією, елююючи 1095 етилацетатом у гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку о (0,0498г, 64,095): ЗС/М5, М5 Е5Б" 139 (М)", час 10,бхв., загальний вихід 10095; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, о іІв-8,2хв., чистота 100905. г) 20 Стадія В: 5-(4-І/1,3)діоксолан-2-іл-2-метилфенокси)піразин-2-карбонітрил що не о дм о що з о 60
Розчиняли 4-11,3|діоксолан-2-іл-2-метилфенол (Приклад 388, Стадія С2) (0,288г, 2,0бммоль), 5-хлорпіразин-2-карбонітрил (0,372г, 2,0бммоль) та КьсСоО» (0,428г, 3, 1О0ммоль) у ОМЕ (13,8мл). Нагрівали при 1002 протягом 45хв. Охолоджували до 802С та перемішували протягом ночі. Розводили реакційну суміш дихлорметаном (100мл). Промивали органічний шар насиченим водним розчином МанНсСо» (2х25мл) та розсолом бо (1х25мл). Сушили над Ма»СОз, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 3090 етилацетату у гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,560г, 95,58905): ТІ С |силікагель 60 Розвал, ЗО090 етилацетат у гексані| К.20,52.
Стадія С: 5-(4-1,3|дюксолан-2-ш-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід то "а су"
Розчиняли 5-(4-(/1,3|діоксолан-2-іл-2-метилфенокси)піразин-2-карбонітрил (0,082г, 0,305ммоль) та К 5СО53 (0,020г, 0,152ммоль) у ОМ5О (3, Омл). Додавали 3095 НьО (0,090мл, 0,792ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5год, після чого гасили водою (1Омл). Екстрагували етилацетатом (5Омл).
Промивали органічний шар водою (1х1Омл), сушили над Ма»5О,), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 4095 етилацету у дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,063г, 68,690): МБ ЕВ" 302,0 (МАН); ТІ С Ісилікагель 60 Ева, 4095 етилацетат у дихлорметані) К0,17.
Стадія 0: 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід с о ре м- о со «
Застосовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 403, Стадія В, і вводячи в реакцію о 5-(4-І1,3)дюксолан-2-іл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід (0,055г, 0,18З3ммоль), одержали вказану в
Зо заголовку сполуку (0,047г, 10095): НРІ С (ММОС-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-Бмкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил. у со суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Ххв.|, гр-8,бхв., чистота 10095; ТІ С |силікагель 60 ГРову,
З09о етилацетат у дихлорметані) К0,22.
Стадія Е: метансульфонат 5-72-метил-4-((З-метилбутиламіно)метилі| фенокси)піразин-2-карбоксаміду « ші с ;з | Ме М 4 й о о ке; щ»
Я о о що Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 389, і проводячи реакцію 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксаміду (0,0441г, 0,171ммоль) та ізоаміламіну (0,02Омл, 0,171ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0563г, 77,595): ТОЕ М5 Е5Б" 3292 (МН), НЕМ5 22 обчислено для С 18Н25МаО» 329,1978 (М-Н)", знайдено 329,1985, час 0,3Охв.; НРІС (ММО-Раск Рго С-18
ГФ) (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, з ів-6б,4хв., 94,190 чистота.
Приклад 405 о 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піридин-2-карбоксамід б5 о
Е
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,040Гг,
О,154ммоль), аміламін (0,0139г, 0,154ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (1,5мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн уд (двома порціями), та перемішували /5 до завершення вивільнення газів. Завантажували безпосередньо у колонку з 5г ЗСХ. Промивали метанолом (ІОмл), потім елюювали 2,0М МНз у метанолі. Очищали шляхом завантажування продукту у попередньо заповнений картридж (5г) та елюювання через колонку із 10г ІЗЄСО? сумішшю 5095 етилацетату, 595 (2,0М МНа у метанолі) та 45905 гексану, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,0387г, 76,090: ТОБ М Е5Б' 332,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С8НозМаОоєг 332,1774 (МаН)", знайдено 332,1765, час 0,3Охв.; НРІ С (УМО-Раск
Ріо С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23хв.1, (8-6,9хв., чистота 100905.
Приклад 406 5-І2-фтор-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід с /й о не же - о ик со «
Е о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи "ду 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,040г, 0,154ммоль) та 2-(2-тієніл)/етиламін (0,0196г, 0,154ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0344г, 60,295): ТОЕ М5 Е5" 372,1 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С 9Н419М502Е5 372,1182 (МН)", знайдено 372,1168, час 0,3Охв.; НРІС «
ГУМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Хв.|, (8ї-6,9хв., чистота 100905. - с Приклад 407 ц 5-І2-фтор-4-((2-піридин-3-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід » п ій М о -х ее е о 50 о ие що
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 403, Стадія В) (0,040г, 0,154ммоль) та (Ф) 2-(піридин-3-іл)етиламіну (0,019г, 0,154ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0463г, 82,290): ТОЕ М5 ка ЕВ" 367,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С29оНооМАО»оє 367,1570 (М--Н)", знайдено 367,1553, час 0,3Охв.; НРІС
ГУМОо-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-о5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 бо протягом 19Ххв.), (8-6,9хв., чистота 100905.
Приклад 408 5-І2-фтор-4-((2-т-толілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід б5 о
Е
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 405, Стадія В) (0,040г, 0,154ммоль) та
З-метилфенетиламін (0,021г, О0,154ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0306г, 52,596): ТОЕ М5 Е8" 380,2 (МАН)", НАМ обчислено для С 24НозМаОог 380,1774 (МН), знайдено 380,1757, час 0,3Охв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.1, Їн-8,4хв., чистота 100905.
Приклад 409 5-(2-фтор-4-12-(4-фторфеніл)етиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксамід ве
М й: с | о о
Е - со
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,040г, 0,154ммоль) та « 4-фторфенетиламін (0,021г, О0,154ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0231г, 39,295): ТОЕ М5 Е5" Га») 384,2 (МН)", НЕМ5 обчислено для С 24Но0М3О2Ео 384,1524 (М-Н)", знайдено 384,1509, час 0,3Охв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 со протягом 23Ххв.1, Їв-7,8хв., чистота 100905.
Приклад 410 5-12-хлор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід « ші с . а М | Ше те со о щі сі ве Стадія А: 5-(2-хлор-4-І1,3|діоксолан-2-ілфенокси)піридин-2-карбоксамід о 50 що о
Ф, о ж іме) 60
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 403, Стадія А, і проводячи реакцію 2-хлор-4-(1,3)діоксолан-2-ілфенолу (Приклад 388, Стадія Сг) (0,429г, 2,14ммоль) та 5-фторпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 388, Стадія С) (0,299г, 2,14ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,264г, 38,590): М5 Е8' 320,9 (МаН)"; ТІ С (Ісилікагель 60 Рова, 3090 етилацетату у дихлорметані) 65 КоАО,19.
Стадія В: 5-(2-хлор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід де
І
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 403, Стадія В, і проводячи реакцію 5-(2-хлор-4-(1,3|діоксолан-2-ілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (0,263г, 0,820ммоль) у 8895 мурашиній кислоті, одержали вказану в заголовку сполуку (0,194г, 85,590): ТОЕ М5 ЕВ" 277,0 (МАН), НКМ5 обчислено для
С.8НіоМ2ОзсІ 277,0380 (МАН)", знайдено 277,0378, час 0,38хв.; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Зхв.|, Їг-10,3хв., чистота 100905.
Стадія С: 5-(2-хлор-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід 7 р се - сч
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію їч- 5-(2-хлор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (0,0388г, 0,14О0ммоль) та ізоаміламіну (0,012г, 0,14Оммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0320г, 65,695): ТОЕ М5 Е5" 348,1 (МАН), НАЕМ5 обчислено для і,
С.вНозМзО»сІ 348,1479 (МАН)", знайдено 348,1466, час 0,3Охв.; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), «І 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Ххв.|, Їв-7 4хв., чистота 100905. о
Приклад 411 5-(2-хлор-4-(пентиламінометил)фенокси)пірвдин-2-карбоксамід (ее) вера чат ч
ІМ ех - с :» о 2
СІ
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи (ав) 5-(2-хлор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0388г, 0,140ммоль) та аміламін (0,012г, 0,14Оммоль), їз одержали вказану в заголовку сполуку (0,0314г, 64,395): ТОЕ М5 Е5" 348,1 (МАН), НАЕМ5 обчислено для
С.вНозіМ3Оь СІ 348,1479 (МАН)", знайдено 348,1456, час 0,39хв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), о 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Ххв.|, Їв-7 бхв., чистота 100905. "І Приклад 412 5-12-хлор-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід / о щЕ с 6о о т
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи бо 5-(2-хлор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0388г, 0,140О0ммоль) та 2-(2-тієніл)етиламін (0,018Гг,
0,140ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0396г, 72,895): ТОЕ М5 Е5Б" 388,1 (МАН), НЕМ5 обчислено для С 19Н49М502СІ5 388,0887 (МА-Н)", знайдено 388,0866, час 0,3Охв., НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, о їВ7,бхв., чистота 100905.
Приклад 413 5-12-хлор-4-((2-піридин-3-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід о ше
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи 5-(2-хлор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,0388г, 0,140ммоль) та 2-(піридин-З-іл)иетиламін (0,017г, 0,140ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0490г, 91,295): ТОЕ М5 Е5" 383,1 (МАН), НЕМ5 обчислено для С 20Н20М402СІ 383,1275 (МаН)", знайдено 383,1248, час 0,39хв.; елементний аналіз обчислено для СгоНлоСІМАО».0,1СНьоСІ»: С, 61,90; Н, 5,06; М, 14,38. Знайдено: С, 61,90; Н, 5,06; М, 14,38. сч
Приклад 414 6-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід о реч й - » М | М о п. « о М о г) -
Стадія А: 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинонітрил « и, де т с й ї» жо
ОМ
(ее) о т ї5» Розчиняли ванілін (1,0г, 6,57ммоль), б-хлорнікотинонітрил (0,911г, 6,57ммоль) та К»СО»з (1,36г, 9,8бммоль) 50. У ОМЕ (16,4мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім нагрівали при 1009 протягом о Згод. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, після чого гасили водою (75мл). Екстрагували "З дихлорметаном (2х150мл). Промивали органічний шар розсолом (1х75мл), сушили над МаоЗО,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,65г, 98,890): ТОЕ М Е5Б' 2551 (М-Нн)", НЕМЗ обчислено для С 44Н44М2Оз 255,0770 (МАН), знайдено 255,0776, час О,З38Вхв.; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 го (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Ххв.1,
ГФ) ів-12,2хв., чистота 100905. з Стадія В: 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід 60 б5 й М оз 7
Застосовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 404, Стадія С), і використовуючи 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинонітрил (1,53г, 6,00ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (1,59Г, 97,590): МБ Е5Б" 273,0 (МАН), М Е58-271,1 (М-НУ; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150Х54,6мм, 5-бБмкм), 0,190
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.|, Їв-7,2хв., чистота 98,690.
Стадія С: 6--2-метокси-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід
АЖ су" о; сч о -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (0,0423г, 0,155ммоль) та ізоаміламіну (0,020г, 0,171ммоль), |че одержали вказану в заголовку сполуку (0,0162г, 30,395): ТОЕ М5 Е5" 344,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для с
С. еНовімзОз 344,1974 (МАН)", знайдено 344,1949, час 0,3Охв.; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Ххв.|, Їн-5,9хв., чистота 100905. в
Приклад 415 о 5-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідропіран-4-іл)летиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксамід со с М « | ші с и ря
І» о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію (ав) 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 403, Стадія В) (0,0294г, 0,11З3ммоль) та їх 2-(тетрагідропіран-4-іл)оетиламіну (0,016бг, 0,124ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0187тг, 44,296): ТОЕ М5 Е5" 374,2 (М-Н)", НАЕМ5 обчислено для С »20Но5МзОзЕ 374,1880 (МА-Н)", знайдено 374,1863, о час 0,3Охв.; НРІ С (ММО-РаскК Рго С-18 (150х4,бмм, 5-омкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при "З 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, г8-5,2хв., чистота 95,2905.
Приклад 416 5-І2-фтор-4-((2-о-толілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід
Ф) 60 "ше б5 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи
5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,0294г, 0,11З3ммоль) та 2-метилфенетиламін (0,017г, 0,124ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0276г, 65,290): ТОЕ М5 ЕВ" 380,2 (МАН)", НАМ обчислено для С 22НозМаОог 380,1774 (МН), знайдено 380,1741, час 0,3Охв.; НРІС
ЇММО-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-омкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 30-9990 протягом 19Ххв.), Їн-8,2хв., чистота 100905.
Приклад 417 5-4-(2-нафталін-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід 70 Фф ( ж
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 388, Стадія 0) (0,0366бг, 0151ммоль) та 2-нафталін-2-ілетиламін (0,0286г, О,16бммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0302г, 50,396): ТОЕЄ М
ЕВ" 398,2 (МАН)", НАМ обчислено для Со5НоМа3О» 398,1869 (М-Н)", знайдено 398,1833, час 0,3Охв.; НРІС с
ЇУМО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-омкм), 0,190 ТРА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 30-9990 протягом 19Ххв.|, Їв-9,2хв., чистота 98,090. і9)
Приклад 418 5-4-(2-нафталін-1-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід ча со « «в) г) о ші с Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію ц 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 388, Стадія 0) (0,036бг, 0151ммоль) та "» 2-нафталін-1-ілетиламіну (0,0285г, О,16бммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0160Ог, 26,796): ТОЕ М
ЕВ" 398,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С »о5Но«Ма3О» 398,1869 (МАН)", знайдено 398,1855, час 0,3Охв.; ТІ С |силікагель 60 Рзвд, 4905 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті)| К20,26. (ее) Приклад 419 о 5-4-(2-бензо|б)гіофен-3-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід с о 50 й ох ШИ о - (Ф, Стадія А: 2-бензо|б|гіофен-3-ілетиламін ді М с 65 5
Відновлювали бензо|Б|гіофен-3-іл-ацетонітрил (350,Омг, 2,0ммоль) у ЕБО (6б,Омл) з 1,0М ГАН у ТНЕ (6б,Омл) при 0-10 протягом Тгод. Обробляли за методом Фізера до витрачання ГАН. Концентрували та пропускали через колонку із БСХ, промиваючи Меон і потім елююючи 2,0М МНьз у Меон. Концентрували елюат та очищали двічі хроматографією, елююючи сумішшю 75:20:5 ЕЮАс/гексан/2,0М МНз у Меон і потім сумішшю 70:20:10
ЕЮАс/гексан/2,0М МН» у Меон, і одержували вказану в заголовку сполуку (86,5мг, 2495): МБ Е5" 178,2 (МН), 161,2 (основний пік; "Н ЯМР (0М5О0-йв) 5 7,94 (а, 9-7,3ГЦ, 1Н), 7,81 (9, 9-7,8ГЦ, 1Н), 7,40-7,33 (т, ЗН), 3,32 (Бг 5, 2Н), 2,88 (Брг в, 4Н).
Стадія В: 5-4-(2-бензо|б)гіофен-3-ілетиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 5-(4-формілфенокси)піридин-2-карбоксаміду (Приклад 388, Стадія 0) (0,036бг, 0151ммоль) та 2-бензо|БІгіофен-3З-ілетиламіну (0,0295г, 0,16бммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0306г, 50,290):
ТОЕ М5 ЕБА 404,1 (М-Н)", НКЕМ5 обчислено для С 23Но2М3025 404,1433 (МаАН)", знайдено 404,1423, час
О,ЗОхв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х54,бмм, 5-омкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9996 протягом 23Ххв.|, Її-8,9хв., чистота 100905.
Приклад 420 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинамід
І о, - с (8) - щ
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, О,184ммоль) та аміламіну (0,016Гг, со
О,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0426г, 67,595): ТОЕ М5 Е5Б" 3442 (МН), НЕМ5 «г обчислено для С 419Но6МаОз 344,1974 (МАН), знайдено 344,1963, час 041хв.; НРІС |(УМОС-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, о веб, 1хв., чистота 100905. (ее)
Приклад 421 6-2-метокси-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід / « р З с Ш-ек г» є ол ій о о - 1» Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та о 2-(2-тієніл)/етиламіну (0,0234г, О0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0495г, 70,390): ТОЕ М5 ЕВ" «м 384,1 (МАН)", НАМ обчислено для С 20Н22МаОз5 384,1382 (МН), знайдено 384,1375, час 0,3Охв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.1, Їв-6,1хв., чистота 100905.
Приклад 422 6-2-метокси-4-((2-о-толілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід
Ф) іме) 60 б5 й ок Ше М о о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та 75 2-метилфенетиламіну (0,0248г, О,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0584г, 81,290): ТОЕ М
ЕВ" 392,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С2зНовМаОз 392,1974 (МН)", знайдено 392,1966, час 0,3Охв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.І, Їв-7,5хв., чистота 97,690.
Приклад 423 6-2-метокси-4-((2-т-толілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід с | чх М о ол щ о со --
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію З 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та (ав)
З-метилфенетиламіну (0,0248г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0568г, 78,996): ТОЕ М5 со
ЕВ" 392,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С2зНовМаОз 392,1974 (МаН)", знайдено 392,1975, час 0,41хв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.І, Їр-7,7хв., чистота 97,690. «
Приклад 424 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід з с й ра
М
(ее)
Ше («в) о М щ» оз 7 о що Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і використовуючи 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та 3,3-диметилбутиламін (0,0186г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0205г, 31,390): ТОЕЄ М ЕБ 7 358,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 20НовМаОз 358,2131 (МАН)", знайдено 358,2131, час 0,41хв.; НРІС
ГУМо-Раск Рго С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990
Ф) протягом 23Ххв.1, Їн-6,8хв., чистота 100905. ю Приклад 425 6-2-метокси-4-((2-піридин-3-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід 60 б5 с ск | Ше: ше ом о те
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та 2-(піридин-3-іл)етиламіну (0,0224г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0406г, 58495): ТО
М5 Е8" 379,2 (МАН)", НАМ обчислено для С24НозМаОз 379,1770 (М.Н), знайдено 379,1759, час 0,41хв.
Приклад 426 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід що о М ся о -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та н-бутиламіну - 3о (0,0134г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0458гГ, 75,795): ТОЕ М5 Е5" 330,2 (МН), НЕМ5 «со обчислено для С 418Н24Ма3О3 330,1818 (МАН), знайдено 330,1802, час 0,3Охв.; НРІС |(УМОС-Раск Рго С-18 « (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, і8-4,9хв., чистота 100905. о
Приклад 427 со 6-(2-метокси-4-(2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно|метилуфенокси)нікотинамід а З ші 2» ре (ее) я
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію т» 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0050г, 0,184ммоль) та сю 50 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіну (0,0237г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0545Гг, 77095): ТОЕ М5 Е5" 386,2 (МН)", НКЕМ5 обчислено для С24НовМаО. 386,2080 (МН)", знайдено 386,2076, час "ч О,ЗОхв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х54,бмм, 5-омкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9996 протягом 23Ххв.|, Їн-4,З3хв., чистота 100905.
Приклад 428 6-2-метокси-4-((2-морфолін-4-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід
Ф) іме) 60 б5 о -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та 75. 2-морфолін-4-ілетиламіну (0,0224г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0347г, 49095): ТОЕГ
М5 Е58" 387,2 (МААН)", НЕМ5 обчислено для С20Но7МаОА 387,2032 (МН)", знайдено 387,2023, час 0,41хв.; тн
ЯМР (0М50-4д5) 5 8,51 (а, 9-2,0Гц, 71Н), 8,19 (да, 9-88, 2,4ГЦ, 1Н), 7,98 (в, 2Н), 7,43 (в, 1Н), 7,11 (а,
У-1,95Гц, 1), 7,06 (а, 0-8,3Гц, 1), 6,98 (а, 9-8,3Гц, 1Н) 6,91 (аа, 0-81, 1,7ГЦц, 71Н) 3,72 (в, 2Н), 3,66 (5, ЗН), 3,55 (Її, У-4,6Гц, 4Н), 2,63 (ї, У-6,6Гц, 2Н), 2,41 (ї, У-6,93ГцЦ, 2Н), 2,34 (в, 4Н).
Приклад 429 6-4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід с й я й о М ї- о со -к -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію ав) 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та 2-етилбутиламіну со (0,0186г, О,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0450г, 68,695): ТОЕ М5 Е5" 358,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 20НовМ3Оз 358,2131 (МАН), знайдено 358,2127, час О041хв.; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, « ів-6,бхв., чистота 98,80.
Приклад 430 - с 6-(4-Ч2-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід зл 2 я. ж ще ОМ що -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (00507, 0184ммоль) та о 4-фторфенетиламіну (0,0256г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0689г, 94,995): ТОЕ МБ ЕВ" 396,2 (МАН)", НАМ обчислено для С 22НозМаОзЕ 396,1723 (МН), знайдено 396,1714, час 0,41їхв.; НРІС ко ГУМо-Раск Рго С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9990 протягом 23Ххв.1, Їв-7,хв., чистота 100905. 6о0 Приклад 431 6-(4-Ч2-(2-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід б5 о, с
Е о М -
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та 75 2-фторфенетиламіну (0,0256г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0615г, 84,795): ТОЕ М5 Е8" 396,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для Со2НозМ3О35Е 396,1723 (М-АН)", знайдено 396,1722,хв, 0,39; НРІ С (УМО-Раск
Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23хв.|, (8-6,8хв., чистота 98,995.
Приклад 432 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід пли -- с
М М
(6)
ОМ ча я со
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 405, і проводячи реакцію « 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинаміду (Приклад 414, Стадія В) (0,050г, 0,184ммоль) та гексиламіну (0,0186г, 0,184ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (0,0479г, 73,095): ТОЕ М5 Е5" 358,2 (М-н)", НЕМ5 о обчислено для С 20НовМаОз 358,2131 (МАН)", знайдено 358,2124, час 0,41хв.; НРІС |(УМОС-Раск Рго С-18 с (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 2ЗХхв.|, іІв-7,4хв., чистота 100905.
Приклад 433 «
Метансульфонат 6-2-метокси-4-(4-метилпентиламіно)метил|фенокси)-нікотинаміду ші с . з» тром де М со -- ом («в) ї в й й (95) Стадія А: 4-метилпентиламін що
Ф) ко Перемішували суміш 4-метилпентанолу (2, О0мл, 16б,О0ммоль), ЕБМ (4,5мл, 32,ммоль) та Т8СІ (3,676г, 19,2ммоль) у СНоСІ» (ЗОмл) при кімнатній температурі протягом 2 діб. Гасили реакцію НО, розчиняли суміш у во ББО (250мл) та промивали послідовно 2,0-н. НС, НьО, 2,0-н. МаОН, НьО та розсолом (100мл кожного).
Екстрагували водні фази ЕСО (200мл). Змішували органічні шари, сушили над Мао5зО, та концентрували.
Розчиняли тозилат, одержаний у 7,0-н. розчині МНз у МеонН (200мл) при 02С. Перемішували протягом 5 діб, даючи можливість нагрітися за цей час до кімнатної температури. Концентрували та очищали на колонці з ЗСХ, промиваючи Меон, потім елююючи 2,0М МНз у Меон. Повторювали цю процедуру тричі до відсутності аміну У 65 промивному Меон. Змішували елюати та обережно дистилювали, збираючи вказаний в заголовку амін (610,7мг, 3796): точка кипіння 90-1102С; ЗСМ5 101 (М), 4,46хв.
Стадія В: метансульфонат 6-(2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метил|-фенокси)нікотинаміду
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,100г, 0,367ммоль), 4-метилпентиламін (Стадія А, 0,0409г, 0,404ммоль) та ЗАмолекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3З,бмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн ; (двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 5г ІЗСО?, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСО У з (200М МНа у метанолі) у етилацетаті, і одержували 6-2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метил|фенокси)нікотинамід (0,131г, 71,895). Розчиняли цю сполуку у 70 дихлорметані (2,5мл) та додавали Текв. О0,50М метансульфонової кислоти у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу і потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,124г, 710095): ТОЕ М5 Е5Б" 358,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С 20НовМазОз 358,2131 (МН)", знайдено 358,2119, час 0,3О9хв.; НРІ С (Май(егв ХТеїтатм МБ С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мМкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 15хв.), г8-8,2хв., чистота 100905.
Приклад 434
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((2-р-толілетиламіно)метил|фенокси)-нікотинаміду ве на сч о
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,100г, 0,367ммоль), їч- 2-п-толілетиламін (0,0546г, 0,404ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3,бмл), со закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн, (двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо чу завантажену 5г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали о елююванням через колонку із 70г ІЗСО 9 (20М МНа у метанолі) у етилацетаті, і одержували
Зо 8-12-метокси-4-((2-п-толілетиламіно)метил|фенокси)нікотинамід (0,143г, 97,890). Розчиняли цю сполуку у со дихлорметані (2,5мл) та додавали Текв. 0,50М метансульфонової кислоти у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу і потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,168г, 710090): ТОЕ М5 Е8Б" 392,1 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С »23НобМа3Оз 392,1974 (МН), знайдено « 392,1966, час 0,3О9хв.; НРІ С (Май(егв ХТеїтатм МБ С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 З 50 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 15хв.), г5-8,4хв., чистота 100905. с Приклад 435 ; з» 5-(2-метил-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно|метил)фенокси)піразин-2-карбоксамід (ее) о на М е і о 50 о що
Завантажували 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 404, Стадія 0) (0,200Гг,
О,т7/ ммоль), 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,100г, 0,777ммоль) та ЗАмолекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3,8мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн уд (двома порціями) і) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, іме) попередньо завантажену 5г ІЗСОУ, Сушили цю попередньо завантажену колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСО 9 (200М МНа у метанолі), 60 етилацетатом та гексаном. Концентрували і потім розчиняли продукт у СН Сі» (25мл) та промивали 1,0-н. розчином Маон (2х1О0мл). Сушили органічний шар над Ма»5О,), фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,121г, 42,095): МБ Е5Б" 371,1 (МеН)", основний пік 242,0 (М-С,НІМО)"; НРІС
ГУМОо-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-о5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.), Їв-7,Охв., чистота 100905. бо Приклад 436
5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід
Завантажували 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 404, Стадія 0) (0,200г, 0,777ммоль), З,З-диметилбутиламін (0,100г, 0,777ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3З3,8мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн ; (двома порціями) та 75 перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 5г ІЗСОУ, Сушили цю попередньо завантажену колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСО 9 (200М МНа у метанолі), етилацетатом та гексаном. Концентрували, і потім розчиняли продукт у СН Сі» (25мл) та промивали 1,0-н. розчином Маон (2х1О0мл). Сушили органічний шар над Ма»5О,), фільтрували та концентрували, одержуючи 20 вказану в заголовку сполуку (0,110г, 41,495): М5 Е5Б" 343,1 (МН)", основний пік 242,0 (М-СеНМ); НРІС
ГУМОо-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-о5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.1, Їв-9,7хв., чистота 94,390.
Приклад 437 сч в 5-4-((З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід
А (о)
М м м- 30 со
У о М а
Стадія А: 5-(4-формілфенокси)піразин-2-карбонітрил (ав) 35 г)
М пк 40 п - с о М :з» Розчиняли 4-11,3)діоксолан-2-іл-2-фенол (Приклад 388, Стадія Сг) (1,7Ог, 10, 2ммоль), 5-хлорпіразин-2-карбонітрил (Приклад 404, Стадія А) (1,50г, 10,7ммоль) та К»сСоО» (3,71г, 26,9ммоль) у ОМА 15 (27,Омл) та ізооктані (13,4мл). Нагрівали при 1109 протягом приблизно 2,25год. Охолоджували до кімнатної о температури та гасили водою (10Омл). Екстрагували дихлорметаном (Зх10О0мл). Промивали одержані екстракти насиченим водним розчином МансСоО»з (ї1х5Омл) та розсолом (1х75мл). Сушили органічний шар над Ма»5о,, о фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 0-3095 етилацетату у гексані. їх Концентрували елюат, потім розчиняли одержану тверду речовину у 8895 мурашиній кислоті (4бмл) та 5р перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Розводили реакційну суміш водою (5Омл). Екстрагували о дихлорметаном (2х100мл). Промивали одержані екстракти насиченим водним розчином МансСо»з (1х5Омл), "І сушили над Ма»зО), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 3090 етилацетату у гексані, і одержували вказану в заголовку сполуку (1,88г, 77,790): ТОЕ М5 Е5" 2251 (М), НЕМ5 обчислено для С.2Н7УМаО» 225,0538 (М)", знайдено 225,0527, час 0,З8хв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4 бмм, 55 З-5МКМ), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Хв.1|, ЕЕ в-11,5хв., о чистота 100905.
Стадія В: 5-(4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід іме) 60 | я ук о М
Розчиняли 5-(4-формілфенокси)піразин-2-карбонітрил (1,87г, 8,3О0ммоль) та К 2СОз (0,573г, 4,15ммоль) у
ОМ5О (21мл). Додавали 3095 НьО» (2,4мл, 20,8ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 22год. Додавали додаткову кількість К»СО»з (0,573г, 4,15ммоль) та нагрівали при 559 протягом приблизно 2,5 год. Охолоджували реакційну суміш та розводили СНосСі» (200мл). Промивали водою (1х100мл) та насиченим водним розчином МансСоОз (1х100мл). Сушили органічний шар над Ма»5О), фільтрували та концентрували.
Очищали флеш-хроматографією, елююючи 0-5095 етилацетату у дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,478г, 23,795): ТОЕ М5 Е5" 244,1 (МАН), НЕМ5 обчислено для С 42НіоМаОз 244,0722 (М-Н)", знайдено 244,0709, час 0,38хв.; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Ххв.|, Їв-7,2хв., чистота 10090. 70 Стадія С: 5-4-(3З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід
Завантажували 5-(4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (0,150г, 0,617ммоль), З-метилбутиламін (0,0537тг, 0,617ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн, (двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів.
Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 5г ІЗСО?У, Сушили колонку у то вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСО З 2,0М
МН» у метанолі, етилацетатом та гексаном, і одержували вказану в заголовку сполуку (0,0606г, 31,295): МО ЕВ" 315,1 (МАН), основний пік 228,0 (М-С5Н.а2М); НРІС (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,6мм, 5-Бмкм), 0,195
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.), Їд-8,5хв., чистота 96,496.
Приклад 438 5-(4-Ц2-(тетрагідропіран-4-іл)уетиламіно|метилуфенокси)піразин-2-карбоксаміл 1 о й щі М в)
КС о М те
Зо Завантажували 5-(4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 437, Стадія В) (0,150г, 0,617ммоль), со 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,0797г, 0,617ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол « (3З3,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн ; (двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, (ав)
Зз5 попередньо завантажену 5гІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. со
Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСОЗ 2,0М МН» у метанолі та етилацетатом. Концентрували, потім розчиняли продукт у дихлорметані (25мл) та промивали 1,0-н. розчином Маон (2х10Омл). Сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0819г, 37,295): М ЕВ" « 357,1 (МН), основний пік 228,0 (М-С7НІаМО)"; НРІС (ММО-Раск Рго С-18 (150х4,б6мм, 5-Бмкм), 0,195 40 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, Їв-7 ,4хв., чистота 100905. З с Приклад 439 у з» 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід 45
Со А ї» м с 50 (о.
Завантажували 5-(4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 437, Стадія В) (0,150г, 0,617ммоль), "м 3,З-диметилбутиламін (0,0624г, 0,617ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали надлишок Мавн, (двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 5г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали
ГФ) елююванням через колонку із 10г ІЗСО?9 2,0 М МН» у метанолі, етилацетатом та гексаном. Концентрували, потім
ГФ розчиняли продукт у дихлорметані (25мл) та промивали 1,0-н. розчином Маон (2х1Омл). Сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0687г, 33,895): МО Е5" во 3291 (МН), основний пік 228,0 (М-СеНі5М); НРІС (УМОС-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-Бмкм), 0,190
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.|, Ї8-9,2хв., чистота 100905.
Приклад 440
Метансульфонат 56-(2-метокси-4-ПЦ2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно)метилуфенокси)нікотинаміду б5 ви су" !
Розчиняли 6-(2-метокси-4-2-(тетрагідропіран-4-іллетиламіно|метилІфенокси)нікотинамід (Приклад 427) (0,612, 1,59ммоль) у ТНЕ (4мл) та декількох краплях метанолу, і одержували прозорий розчин. Додавали 1,27М метансульфонову кислоту (1,25мл, 1,59ммоль) у ТНЕ. Перемішували протягом 10хв., потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,749г, 710095): ТОЕ М5 Е5Б" 386,2 (М-Н)", НКМ5 обчислено для
С.АНовімзОА 386,2080 (МН), знайдено 386,2083, час О,б2хв.; НРІС (М/айегз ХТегпатм М5 С-18 (150Х4,бмм,
З-5мМкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-959о протягом 15хв.|, р-6,бхв., чистота 10096.
Приклад 441
Метансульфонат 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду сч (8) - о о М о - 5
Ш- ав! г)
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи 6-(4-гексиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 432) одержали вказану в заголовку сполуку.
Приклад 442 «
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинаміду - с з ни ль де (ее) ок, о о М 2 - 8-0 і о 50 що
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи 6-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)нікотинамід (Приклад 420) одержали вказану в заголовку сполуку.
Приклад 443 о Метансульфонат 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду іме) 60 б5 ом -
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи 6-(4-бутиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 426) одержали вказану в заголовку сполуку.
Приклад 444
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((2-піридин-3З-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинаміду й а дк | М о с - 5-5 - і)
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи - 6-2-метокси-4-((2-піридин-З-ілетиламіно)метил|феноксизнікотинамід (Приклад 425) одержали вказану в с заголовку сполуку.
Приклад 445 «І
Метансульфонат 6-14-((2-етилбутиламіно)метил)|-2-метоксифенокси)нікотинаміду о г)
Й У й « с о М ;» ри -о3 - (ее) (ав) Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи 1» 6-4-(2-етилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 429) одержали вказану в заголовку сполуку. (95) 50 Приклад 446 -ч Метансульфонат 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинаміду
А ЕЕ ю іме) х- 60 ! б5
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи
6-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 424) одержали вказану в заголовку сполуку.
Приклад 446А
Метансульфонат 6-72-метокси-4-(3З-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинаміду оз
Ї -
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для прикладу 440, і використовуючи 6-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метил|фенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія С) одержали вказану в заголовку сполуку.
Приклад 447 6-(2-фенетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід с о ча зо МН 2 со « о о
Стадія А: 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-бензо|с|азепін-1-он (ее)
М - с "со
Розчиняли 4-гідрокситетралон (50г, 284ммоль) у метансульфоновій кислоті (40О0мл) та охолоджували до 22 бо на льодяній бані. Додавали азид натрію (24г, З3б9Уммоль) З-грамовими порціями протягом Згод, підтримуючи о температуру нижче ніж 52С. Перемішували одержаний холодний розчин протягом додаткової год, відстороняли льодяну баню та давали можливість поступово нагрітися до кімнатної температури. Перемішували одержаний шк розчин протягом 16бгод. Виливали суміш у Зл здрібненого льоду, та додавали насичений водний розчин МансСоО»з о 20 доки рівень рН не досяг 8. Додавали ЕЮАс (4л) та екстрагували З рази. Сушили органічний шар над Мо5О, та -ч концентрували, одержуючи білу тверду речовину. Хроматографували на колонці Віоїаде? 75 5 (елюент 10:1 гексан/ЕТОАс), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (27,3г, 5090 теоретично). "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 7,90 (рг Її, 1Н), 7,48 (4, 1), 6,89 (т, 2Н), 3,72 (з, ЗН), 2,90 (т, 2 Н), бо 299 (І, 2Н) 1,83 (т, 2Н).
Стадія В: 7-метокси-2,3,4,5,5-тетрагідро-бензо|с|азепін
Ф) ю М 60 х
Додавали 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-бензо|сІазепін-1-он зі стадії А (10г, 5Зммоль) до ТНЕ (5Омл) у бо атмосфері азоту. Перемішували та охолоджували одержаний розчин до 09С на льодяній бані, і додавали краплями комплекс боран-ТНЕ (15бмл, 1,0М у ТНЕ, 15бммоль). Після завершення додавання нагрівали одержаний розчин зі зворотним холодильником протягом 2год, і потім охолоджували до кімнатної температури.
Гасили реакцію 1,0-н. розчином НОСІ. Доводили рН до 9 1,0-н. розчином МаоН, та додавали ЗОбмл ЕЮАс. Екстрагували одержаний розчин, сушили органічний шар над МозО, та концентрували, одержуючи жовте масло.
Хроматографували на колонці Віоїаде? 75 5 (10956 МеонН/ОСМ), одержуючи вказану в заголовку сполуку У вигляді білої твердої речовини (4,2г; 4595 теоретично). ІН ЯМР (0М50О-ав) 6 7,00 (а, 1Н), 6,63 (в, 1Н), 6,59 (да, 1), 3,69 (8, 2Н), 3,67 (в, ЗН), 3,02 (ї, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 1,55 (т, 2Н). М5 (ЕЇ) 178,2 т/2 (М.-1).
Стадія С: Гідробромід 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-олу
І
Вг й о
Розчиняли продукт з описаної вище стадії В (4,2г, 22ммоль) у СНоСі» (5Омл) та додавали до ВВг. (б/7ммоль, бамл) у СНЬСІ» (20мл) при -782С у атмосфері азоту. Перемішували реакційну суміш при-702С протягом 2год. і потім при кімнатній температурі протягом 1бгод. Охолоджували одержаний прозорий розчин до -782С, та обережно додавали метанол (15мл). Концентрували розчин, одержуючи коричневу тверду речовину. Розчиняли цю тверду речовину у метанолі (5Омл), і додавали СНоСІі» (40мл). Концентрували одержаний розчин до половини об'єму, та додавали гексан (40мл). Концентрували знову до половини об'єму, та додавали ЕЮАс (20мл). С Концентрували до об'єму у 20мл та фільтрували, одержуючи білу гранульовану тверду речовину (4,2г, 4595 о теоретично); "Н ЯМР (0М5О-йв) 5 9,52 (з, 1Н), 8,70 (Бг, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 6,58 (т, 2Н), 4,23 (в, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н). М5 (ЕБ5) 164,1 т/2 (М--1). Елементний аналіз: обчислено С 49,19, Н 5,78, М 5,55; знайдено С 49,48, Н 5,78, М 5,55.
Стадія 0: М-трет-бутоксикарбоніл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ол - со « о; о ) о. г) 70 в о) вФ но ;» Змішували продукт із попередньої стадії С (6,50г, 2хбммоль) з СНьЬСІ» (100мл), і одержували суспензію.
Додавали триетиламін (7Уммоль), та охолоджували одержану суспензію до 59С на льодяній бані. Розчиняли ди-трет-бутилдикарбонат у СНоСіо (20мл), та додавали краплями у одержаний розчин. Відстороняли льодяну о баню та перемішували одержаний розчин при кімнатній температурі протягом 4год. Концентрували розчин, одержуючи коричневу тверду речовину. Додавали 4Омл розчину (1:11) СН.оОСІЛ/ЕЮЗАс та фільтрували. о Концентрували одержані фільтрати, одержуючи коричневе масло, та хроматографували (2095 ЕЮАс/гексан), ї одержуючи білу тверду речовину (6,3г, 9095 теоретично): "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) 5 9,15 (в, 1Н), 6,97 (49, 1Н), 6,60 с 50 (в, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 4,23 (з, 2Н), 3,52 (рг т, 2Н), 2,72 (рг т, 2Н), 1,59 (Бг т, 2Н), 1,33 (5, 9Н). ЗС ЯМР (0М50-45) 5 156,24, 142,99, 129,41, 116,41, 111,57, 78,29, 50,95,49,57, 34,58, 28,02. Елементний аналіз обчислено для
Що. Сі5БН» Моз: С, 68,42; Н, 8,04; М, 5,32. Знайдено: С, 68,54; Н, 8,15; М, 5,24.
Стадія Е: 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід 5 о
М о бу М 60 ом
Додавали 8095 Ман у мінеральному маслі (28,3мг, 0,94ммоль) до розчину бензазепінолу зі Стадії О (124,Змг, в 0,47ммоль) у безводному ОМЕ (2,Омл) та перемішували протягом ЗОхв., при кімнатній температурі. Додавали б-хлорнікотинамід (147 ,вмг, 0,94ммоль) однією порцією, перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і потім нагрівали при 809С протягом Згод. Гасили реакцію водою та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 4095 СНоСі» у ЕОАс.
Розчиняли одержаний продукт у СН Сі» (2,5мл) та обробляли трифтороцтовою кислотою (2,5мл) при
Кімнатній температурі протягом год. Концентрували суміш та очищали хроматографією на колонці із ЗСХ, промиваючи метанолом і потім елююючи 2,0М МНз у Меон; одержували вказану в заголовку сполуку (109,Змг, вихід 8295 по 2 стадіях); М5 Е5Б ' 284,0 (М-Н)7; НРІС (ММОС-Раск Рго С-18 (150Х4,6мм, 5-бмкм), 0,190
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.1, Ї8-6,99хв., чистота 100905.
Стадія Е: 6-(2-фенетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси)нікотинамід (Стадія Е, 112,9мг, О,4Оммоль), К»СОз (110,1мг, О0,60ммоль) та фенетил бромід (82мкл, О0,бОммоль) у ОМЕ (2,Омл). Нагрівали при 70-80 протягом ночі. Видаляли ОМЕ азеотропною дистиляцією з ксилолом. Очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 75:19:6 ЕЮАсС/СНЬСІ/2,0М МНУз у Меон і потім сумішшю 60:30:10 ЕЮАс/гексан/2,0М МНз у Меон. Очищали хроматографією з оберненою фазою, елююючи з градієнтом складу елюенту 0-9995 0,195 ТЕА/ацетонітрил та 79. 0,195 ТЕА/вода, і одержували вказану в заголовку сполуку (44,9мг, 27905 зі стадії 0): МБ Е5" 284,0 (М-Н)"; НРІС
ГУМОо-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-о5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.), Їд-9,65хв., чистота 100906; елементний аналіз обчислено для С 24Но5Ма3О»о41Н2О.0,1 Меон: С, 73,75; Н, 6,57; М, 10,71. Знайдено: С, 73,45; Н, 6,62; М, 10,72.
Приклад 448 6-(2-(З-метилбутил)-2,3,4,5-теірагідро-1Н-бензої|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід с о я МН, ян - з» ом со
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 50,7мг,
О,18ммоль), КСО» (49,5мг, 0,З3бммоль) та ізоамілбромід (32мкл, 0,27ммоль) у ОМЕ (1,Омл). Нагрівали при 802С М протягом бгод. Пропускали через колонку із ЗСХ, промиваючи метанолом і потім елююючи 2,0М МНз у МеОонН. (2
Концентрували елюат та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 70:22:8 ЕЮДАс/СНьСІШІ2,0М МН»з у
Меон, і одержували вказану в заголовку сполуку (45,7мг, 7290): М5 ЕБ" 354,0 (МАН)", НЕМ5 обчислено для со
С.4НовМа3О»2 354,2182 (МАН)", знайдено 354,2182, час 0,3Охв.; НРІ С (УМоО-Раск Рго С-18 (150х4,6мм, 5-5мкм), 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 20-9995 протягом 23Зхв.|, їн-6,39хв., чистота 10090; елементний аналіз обчислено для С 24Н27М5О202СНоСі»го-Меон: С, 69,59; Н, 5,98; М, 11,43. Знайдено: С, « ло б9АТ; Н, 6,25; М, 11,30. й й шо с Приклад 449 з» 6-(2-(З-метилпентил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси| нікотинамід я (ее) («в) о 50 т щ о
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 55,бмг, 0О,20ммоль), КСО» (54,2мг, 0,39ммоль) та 1-бром-4-метилпентан (4З3мкл, 0,29ммоль) у ОМЕ (1,Омл). Нагрівали 29 при 802 протягом ночі. Видаляли ОМЕ азеотропною дистиляцією з ксилолом. Очищали флеш-хроматографією,
ГФ) елююючи сумішшю 70:25:5 ЕЮАс/СНоСІ»2,О0М МН» у мМеон, і одержували вказану в заголовку сполуку (43,1мг, з 6095): МО ЕВ" 368,4 (МН), НКМ5 обчислено для С 22НзоМаО»о 368,2338 (М-Н)", знайдено 368,2330, час
О,39хв.; елементний аналіз обчислено для С 22НоеМа3О» о01СН»оСі» о Меон: С, 70,32; Н, 7,87; М, 11,08. Знайдено: во С, 70,05; Н, 7,52; М, 11,01.
Приклад 450 ()-6-4-(2-(2-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід б5
ІМ й 7 МН ж й о ом
Стадія А: ()-4-(2-(2-гідроксициклогексиламіно)етил|фенол
М о .о.;
Змішували (-)-2-аміноциклогексанол (1,5227тг, 13,2ммоль), КСО» (4,56г, 33,О0Ммоль) та 1-(2-хлоретил)-4-метоксибензол (2,0мл, 13,2ммоль) у ОМЕ (ЗОмл). Нагрівали при 1009 протягом 24год.
Охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, промиваючи фільтр МеоН. Концентрували та видаляли ОМЕ азеотропною дистиляцією з ксилолом. Розчиняли залишок у СН 5Сі» та НО (100мл кожного).
Розділяли шари та екстрагували водні шари СН Сі» (2х100мл). Промивали органічні шари НьО та розсолом (10О0мл кожного). Сушили об'єднані органічні шари над Мо50О,, концентрували та очищали Є флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 50:45:55 Е(Ас/СН.СІ»2,0М МНз у Меон, і одержували (5) 2-(4-метоксифенетиламіно)циклогексанол (1,38г, 4290).
Змішували простий метоксіефір (505,9мг, 2,Оммоль) та 1,0М ВВг"» у гептані (4,О0мл, 4,0ммоль) у СНоСІ» (1Омл разом). Перемішували суміш при 0-176С протягом Згод. Гасили реакцію насиченим водним розчином
Мансо» (ЗОмл) при 02С. Розчиняли суміш у суміші насиченого водного розчину Мансо з (20мл) та СНьЬСІ» в. (ЗОмл). Розчиняли осад утворений СН Сі» та невеликою кількістю МеонН. Розділяли шари після енергійного со струшування. Промивали органічний шар сумішшю (1:11) насиченого водного розчину Мансо уз із розсолом (5Омл). Екстрагували водні шари СНоСі» (2х5Омл) та 1096 МеОнН у СНоСІ» (5х). Сушили об'єднані органічні шари « над МазО,, концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 75:15:10 ЕЮФАс/СНьСІг/2,0М о
МНаз у МеОН (375,8мг, 79965): МЗ ЕВ" 236,1 (МАН), Е5 "234,2 (М-Н); "Н ЯМР (0М5О-дв) 5 9,11 (з, 1Н), 6,97 (а,
У-8,3Гц, 2Н), 6,93 (а, 9-8,3Гц, 2Н), 4,41 (а, 0-4,4ГЦ, 71Н), 3,32 (85, 71Н), 3,03 (в, 1Н), 2,76 (т, 1Н), 2,55 со (т, ЗН), 2,14 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,54 (т, 2Н), 1,13 (т, ЗН), 0,86 (т, 1Н).
Стадія В: (-)-6-4-(2-(2-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід
Нагрівали суміш 4-(2-(2-гідроксициклогексиламіно)етил|фенолу (152,бмг, 0,б5ммоль), б-хлорнікотинаміду « 20 (84,бмг, О,54ммоль) та КСО» (186,7 мг, 1,35ммоль) у суміші (3:1) ОМЕ/голуол (4,Омл) при 16023 протягом 2год. з
Охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, ретельно промиваючи МеонН та СНесСі». с Концентрували одержані фільтрати та видаляли ЮОМЕ азеотропною дистиляцією з ксилолом. Очищали ;» флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 75:15:10 Е(Ас/СНоСІ»/2,0М МН» у Меон (56,3 мг, 2995). М Е5" 356,1 (МАН)", НКМ5 обчислено для С 20Но6МаОз 356,1974(Мя-Н)", знайдено 356,1966, час 0,37хв.; НРІС (|ММО-Раск Рго 0-18 (150х4,бмм, 5-омкм), ацетонітрил у воді, що містила НСІ із концентрацією 0,0195 при (ее) 1,О0мл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.Ї, Ев-1,23хв., чистота 10095; Спігадрак АЮ 225нМ, 60:40 ЕЮН/гептан при о 1,Омл/хв., Ів-5,55Ххв., БО та ів-7,17хв., 5090; елементний аналіз обчислено для
СооНо5МаОз о02СНоСНоСІ» о02Ммеон: с, 64,68; Н, 6,97; М, 11,09. Знайдено: С, 64,46; Н, 6,84; М, 11,11. с» Приклад 451 Щ с 50 ()-(цис)-6-14-(2-(3-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід що я | н,
Ф) с юю о М 60 в;
Стадія А: 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексанон б5 й Фі з о о
Перемішували суміш 1,3-циклогександіолу (250,9мг, 2,1бммоль) та Ман (8095 у мінеральному маслі, 71,Змг, 2,3в8ммоль) у свіжодистильованому ТНЕ (5,0мл) протягом ЗОхв. Додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид 70 (325,5мг, 2,16ммоль) у ТНЕ (2,Омл разом). Перемішували протягом 2год, додавали ТНЕ (З3,Омл) до одержаного молочного розчину та перемішували протягом ночі. Гасили реакцію розсолом та екстрагували Е(ОАс (З3хЗОмл).
Змішували екстракти, сушили над МозО, та концентрували. Піддавали флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 3096 ЕБбО/гексан, і одержували моно-силіловий простий ефір (185,5мг, 37905).
Додавали РОСС (344мг, 1,6ммоль) до моно-захищеного циклогександіолу (183,8мг, О,вммоль) у безводному 75 СНосСІ» (1О0мл) при кімнатній температурі, та перемішували протягом ночі. Фільтрували через шар целіту, ретельно промиваючи фільтр СНЬСІ». Промивали одержані фільтрати насиченим водним розчином МансСоО» та розсолом (ЗОмл кожного). Екстрагували водні шари СНьСіІ» (2хЗ3Омл). Змішували органічні шари, сушили над
Ма9ЗоО,, концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 2095 ЕбО/гексан, і одержували вказану в заголовку сполуку (150,7мг, 8395): НАЕМ5 обчислено для С 412Н24О2оМаві 251,1443 (МіМа)", знайдено 251,1432, час 0,4Зхв.; ІЧ (см") 1711 (С-0).
Стадія В: 6-(4-(2-аміноетил)фенокси|нікотинамід с
М ай Н о 2 й 8) - со
Змішували трет-бутиловий складний ефір
І2-(4-гідроксифеніл)етил|карбамінової кислоти (534,3мг, 2,2ммоль) з Ман (8095 у мінеральному маслі, 78,0мг Ж (2,бммоль) у безводному ОМЕ (1Омл) при кімнатній температурі протягом ЗО0хв. Додавали б-хлорнікотинамід о (343,вмг, 2,2ммоль), та нагрівали суміш при 802С протягом ночі. Гасили реакцію НоО та концентрували досуха,
Зо використовуючи ксилол для видалення ЮОМЕ у вигляді азеотропу. Суспендували залишок у МеоН та со фільтрували, ретельно промиваючи фільтр МеоН та СНьСІіІ». Концентрували одержані фільтрати та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 75:15:10 ЕФАс/СНьСІ»/2,0М МН» у Меон. Відщеплювали групу ВОС дією суміші (1:11) ТЕА/СНьЬСІ» (1бмл) при кімнатній температурі протягом ночі. Концентрували та очищали « хроматографією на колонці із ЗСХ, промиваючи МеонН і потім елююючи 2,0М МНз у МеонН: М5 ЕВ" 297,9 З 70 (МАНЯК)", НЕМ5 обчислено для С.44НівМаО» 258,1243 (М.-Н)", знайдено 258,1235, час 0,4Охв.; НРІ С (УМО-Раск с Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-омкм), 0,190 ТЕРА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом :з» 19хв.1, їн-6,93хв., чистота 10095.
Стадія с: ( )-(цис)-та (транс)-6-(4-2-ІЗ-«трет-бутилдиметил-силілокси)циклогексиламіно|етилуфенокси)нікотинамід (ее) що М з й Мн с) | 2 з ом ч- о 5 о іме)
Розчиняли 56-(4-(2-аміноетил)фенокси|нікотинамід (121,4мг, 0,472ммоль) у Меон (0,48мл) та дихлоретані бо (,Омл). Додавали 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)циклогексанон (151мг, 0,6біммоль) у дихлоретан (2,Омл).
Додавали суміш до розчину Мав(ОАс)»нН (14Омг, 0,6біммоль) у дихлоретані (1,3мл). Через 10хв, додавали краплями АСОН (27мкл, 0,472ммоль), та перемішували суміш протягом ночі. Гасили реакцію дією 1,0-н. масон (4 Омл), та розчиняли суміш у ЕСО (ЗОмл). Розділяли шари, і екстрагували водні шари ЕСО (Зх20мл). Промивали органічні шари розсолом (40мл) сушили над Мо5О, та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, 65 елююючи сумішшю 55:40:5 ЕФАс/СНоСІ»/2,0М МНз у Меон, і одержували діастереомерну суміш продукту (144,7мг, 6590), яку розділяли повторним флеш-хроматографуванням, елююючи з градієнтом складу елюенту
5-1095 2,0М МНа у Меон/СНьоСіІ»: М5 Е5" 470,1 (М--Н)", Е5-468,2 (М-Н).
Стадія 0: (-)-(цис)-6-4-(2-(З-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід
Обробляли ( )-(цис)-6-(4-2-ІЗ-«трет-бутилдиметил-силілокси)-циклогексиламіно|етилуфенокси)нікотинамід (56,вмг, 0,12ммоль) у ТНЕ (1,0мл) 1,0М фторидом тетрабутиламонію (ТВАР) у ТНЕ (0,бекв.) протягом 1 год.
Додавали ще 0О,бекв. 1,0М ТВАЕ та перемішували протягом 4 год. Додавали 1,Оекв. 1,0М ТВАЕ та перемішували протягом 2,5 діб. Концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи 1095 (2,0М МН з у Меон) у
СНЬСІ». Повторювали хроматографування, і одержували вказану в заголовку сполуку (29,9мг, 7095): М5 ЕВ" 356,0 (МА-Н)", НКМ5 обчислено для С 24НовМ3О» 356,1974 (МН), знайдено 356,1965, час 0,41хв.; НРІС
ГУМОо-Раск Рго С-18 (150Х4,бмм, 5-о5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9990 протягом 19Ххв.1, Їд-7,11хв., чистота 10095; елементний аналіз обчислено для С 20Но5Ма3Озо4СНоСі»о-мМеон: с, 62,11; Н, 6,87; М, 10,45. Знайдено: С, 61,95; Н, 6,88; М, 10,36. Щ Щ
Приклад 452 18 (3-(транс)-6-14-(2-(3-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід
М яке н, о
Обробляли ( з)-(транс)-6-(4-2-ІЗ-"-трет-бутилдиметил-силілокси)циклогексиламіно|етилуфенокси)нікотинамід (Приклад 451, Стадія С, 63,Змг, 0,1Зммоль) у ТНЕ (1,0мл) 1,0М фторидом тетрабутиламонію (ТВАР) у ТНЕ о) (0О0,бекв.) протягом 1 год. Додавали ще О0,бекв. 1,0М ТВАЕ та перемішували протягом 4год. Додавали 1,Оекв. 1,0М
ТВАР та перемішували протягом 9 діб. Додавали ще 1,О0екв. 1,0М ТВАРЕ та перемішували протягом 4 діб.
Концентрували, розчиняли суміш у СН 5Сі» (20мл) та промивали НоО (2х20мл), насиченим водним розчином їм зо МансоО»з та розсолом (20мл кожного). Екстрагували водні шари СНоСІ» (20мл). Концентрували одержані два водні елюати та очищали флеш-хроматографією, елююючи 1595 (2,0М МНз у Меон) у СНоСІ», і одержували і, вказану в заголовку сполуку (42,1мг, 8890): МБ ЕВ" 356,4 (МАН), НЕМ5 обчислено для С24НовМзОо 356,1974 «Ж (М-н)", знайдено 356,1979, час 0,41хв.; НРІ С (УМо-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у о суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9990 протягом 19Ххв.|, Їв-7,11хв., чистота 100905.
Приклад 453 (ее) ()-6-4-(2-((транс)-4-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід «
С шві й Н 2 с | 2 "в ме зо п о о М со 45 Стадія А: ()-(транс)-4-(2--4-метоксифеніл)етиламіно|циклогексанол («в) щ» ме тм Нагрівали суміш (-)-(транс)-4-аміноциклогексанолу (607мг, 5,Зммоль), С8в»СО»з (4,300г, 13, 2ммоль) та 1--2-хлоретил)-4-метоксибензолу (0,вмл) у ОМЕ (1Омл) при 1002 протягом 19год. Гасили реакцію насиченим Водним розчином МНАСІ (40мл). Доводили рН розчину до основного та концентрували досуха. Суспендували залишок у суміші 50:40:10 ЕЮАс/СНЬСІЮ/2,0М МНз у Меон та перемішували енергійно протягом год. (Ф) Декантували надосадову рідину. Суспендували залишок у суміші (10:90) 2,0М МНуз у Меон/Сньсі» протягом
ГІ ЗОхв, та фільтрували. Змішували органічні шари, концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 75:15:10 ЕюФАс/СНьСІ»/2,0М МН» у Меон, і одержували вказану в заголовку сполуку (258,3мг, 2095): М5 во ЕВ" 250,0 (МАН), НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150Х4,6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НОСІ із концентрацією 0,019 при 1,Омл/хв., 30-9995 протягом 19Ххв.|, (5-1,96хв., чистота 100905.
Стадія В: (-)-6-14-(2-((транс)-4-гідроксициклогексиламіно)етил|фенокси)нікотинамід
Додавали краплями 1,0М ВВг «з у гептані (1,35мл, 1,35ммМолЬь) до суспензії (-(транс)-4-(2-(4-метоксифеніл)етиламіно|циклогексанолу (Стадія А, 153,2мг, 0,6бїммоль) у безводному СН 2Сі» 65 (55О0мл) при 09С. Додавали ще 1,0мл СНьСі», коли сполука випадала в осад. Перемішували суміш при 09 протягом ЗОхв, та при кімнатній температурі протягом 2год. Гасили реакцію доданням 5 крапель Н 250 та концентрували. Очищали залишок на колонці з ЗСХ, промиваючи Меон і потім елююючи 2,0М МНз у Меон, і одержували (-)-(транс)-4-(2-(4-гідроксициклогексиламіно)етил|фенол (121,2 мг).
Нагрівали суміш фенолу (121,2мг, 0,52ммоль), б-хлорнікотинаміду (121,Омг, 0,77ммоль) та КСО» (213,5мг,
Т,5оммоль) у суміші З3:1 ОМЕ/голуол (6б,Омл) при 16523 протягом Згод. Гасили реакцію невеликою кількістю НО, та концентрували досуха, використовуючи ксилол для видалення ОМЕ азеотропною дистиляцією. Розчиняли залишок у МеОН та фільтрували. Концентрували одержані фільтрати та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 75:15:10 ЕЮАсС/СНьСІІ2,0М МН»ь у Меон, і одержували вказану в заголовку сполуку (79,1мг, 4390): М5 ЕБ" 356,0 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 20Нов6МаОз 356,1974 (МН)", знайдено 356,1959, час 70 О0,За4хв.; НРІ С (ММО-Раск Рго С-18 (150х4 бмм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0195 при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 19Ххв.), гв-5,81хв., чистота 10090.
Приклад 454 ()-6-4-(2-((транс)-2-гідроксициклопентиламіно)етил|фенокси)нікотинамід ай
СГ Ше "о о --
Стадія А: 4-(2-(2-гідроксициклопентиламіно)етилІфенол
М с о о) м
Перемішували суміш циклопентеноксиду (482,Омг, 5,7З3ммоль) та тираміну (943,2мг, 6,88ммоль) у 1,0-н. мМмаон. (20мл) при кімнатній температурі протягом б4год, при 45-552С протягом бгод. та при 1002 протягом 18год. «
Гасили реакцію насиченим водним розчином МНАСІ (40Омл) та розчиняли у ЕЮАс (5Омл). Розділяли шари після струшування. Промивали органічний шар Н.О та розсолом (5О0мл кожного). Екстрагували водні шари СНесСі», о
ЕЮАс та СНоОСІ» (5омл кожного). Доводили рН об'єднаних водних шарів до основного та концентрували. со
Суспендували залишок у суміші 10:40:50 2,0М МНаз у МеоОн/СНоСІО/Е(ОАс та декантували надосадову рідину.
Розчиняли залишкову тверду речовину у Н 20 та екстрагували її сумішшю 10:40:50 2,00М МНз у
Меон/сньсІЯЕЮАс (100мл) та сумішшю 10:90 2,0М МНз у Меон/СнНьсСі». Змішували всі органічні шари та концентрували. Розчиняли залишок у невеликій кількості МеоН та очищали флеш-хроматографією, елююючи « бумішшю 10:40:50 2,0М МНз у МеонН/СНЬСІУЕЮАс, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді суміші Ше) с (1:3) цис-і транс-ізомерів (56бмг, 4590): М5 Е5" 222,0 (МАН), НРІ С (УМоО-Раск Рго С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), ц ацетонітрил у воді, що містила НС із концентрацією 0,0190 при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 19Ххв.|,їв-4,72хв., 7690 ,» та 6,52хв., 2496.
Стадія В: (-)-6-4-(2-((транс)-2-гідроксициклопентиламіно)етил|фенокси)нікотинамід
Нагрівали суміш 4-(2-(2-гідроксициклопентиламіно)етил|фенолу (210,5мг, О,95ммоль), КоСОз (395 мг, (ее) 2,85ммоль) та б-хлорнікотинаміду (223,4мг, 1,4Зммоль) у суміші (1:3) толуол/ЮОМЕ (бмл) при 1659 протягом о 2год, до видалення НоО азеотропною дистиляцією з толуолом. Видаляли ОМЕ азеотропною дистиляцією з ксилолом, та розчиняли залишок у НО (5Омл) та 10906 МеОоН у СНоСІ» (5О0мл). Струшували та розділяли шари. ї Екстрагували водні шари 1095 МеОнН у СНоСІ» (2х5Омл) та 10965 МеОН у ЕОАс (50Омл). Змішували органічні шари, с 20 сушили над М950, та концентрували. Концентрували водний шар, який за даними ТІ/С ще містив продукт, досуха, та екстрагували продукт МеоН. Сушили одержаний розчин над Ма»5О), фільтрували та змішували зі "м згаданими вище концентратами. Концентрували, повторно розчиняли у МеОН та фільтрували через шар
Ма»ЗзО). Концентрували та очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 10:15:75 2,0М МНз у
Меон/сСнН.ьсІЇЕЮЗАс, і одержували вказану в заголовку сполуку (137,4мг) разом з (цис)-ізомером 22 регенерованого вихідного фенолу (59,0мг): МО ЕВ" 342,0 (МАН)", НЕМ5 обчислено для Сл9НодМа3Оз 342,1818
ГФ) (МАН)", знайдено 342,1812, час 0,34хв.; НРІ С (УМО-Раск Рго С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), ацетонітрил у воді, що
ГФ містила НС із концентрацією 0,01905 при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 19Ххв.), Їд-16,76бхв., чистота 10095; елементний аналіз обчислено для С 19Н2зМз3Оз 01 СН»СІ» о ЕЮАс: С, 65,29; Н, 6,74; М, 11,71. Знайдено: С, 65,35; Н, 6,61;
М, 11,98. бо Приклад 455
Дигідрохлорид 4-І5-«фенетиламіно-метил)-піридин-2-ілокси|-бензамід б5 ща м | Мн, 70 рай
Стадія 1 4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-бензамід ех МН 2 ий
М со сч о
Змішували б-хлор-нікотинонітрил (1,0г, 7,22ммоль), 4-гідроксибензамід (1,09г, 7,94ммоль) та карбонат калію (1,49г, 10,83ммоль) у толуолі (дмл). Додавали ОМА (24мл) до реакційної суміші. Нагрівали реакційну суміш протягом 1,5год. при 1202С. Давали реакційній суміші охолодитися до кімнатної температури. Виливали реакційну суміш у воду, та відфільтровували осад, промиваючи водою. Сушили цю тверду речовину у вакуумі, ря одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,63г, 9490)
Стадія 2 і, 4-(5-амінометил-піридин-2-ілокси)-бензамід «І о о г) 2 | 2 « рий що с М о; ;» " Змішували 4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-бензамід (202мг, 0,844ммоль), 595 Ра/сС (8Омг) та концентровану НОСІ (0,423мл) у ТНЕ (4мл) та ЕЮН (4мл). Проводили реакцію у атмосфері водню (Татм.) при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Маон (5-н., 2мл), та фільтрували реакційну суміш через целіт. Концентрували одержані бо фільтрати. Промивали залишок НоьО (мл) та екстрагували СНьЬСіІ» (Зхомл). Змішували органічні шари та ав) очищали на колонці з БСХ, елююючи 2М аміаком у метанолі. Концентрували одержані фракції, одержуючи вказану в заголовку сполуку (74мг, 3690). шк Стадія З
ОО 20 Змішували 4-(5-амінометил-піридин-2-ілокси)-бензамід (7Омг, 0,288ммоль) зі стадії 2, метанол (1,8мл), ще триметилортоформіат (1,2мл) та фенетилальдегід (0,034мл, 0,288мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом 4год, потім додавали борогідрид натрію (1Змг, 0,34бммоль). Перемішували протягом 4год. Очищали на колонці з ЗСХ, використовуючи аміак (2,0М у метанолі), і одержували 20мг (2095) вільної основи. Змішували сполуку з діетиловим ефіром (1мл) та хлористоводневою кислотою (1М у діетиловому ефіру). Розтирали та 55... . , ша Що фільтрували, одержуючи 24мг вказаної в заголовку сполуки. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-348,0 (Ма1); "НН
ГФ) ЯМР (СОСІв): 8,02 (а, о-8гц, 1), 7,77 (а, о-8,6Гц, 2), 7,62 (да, 0-2,1гц, 8,6ГЦ, Л1Н), 7,25-7,19 (т, 7 2Н), 7,16-7,08 (т, 5Н), 6,85 (а, 9-8,3Гц, 1Н), 6,18-5,72 (рт, 2Н), 3,69 (в, 2Н), 2,83 (5 9-6,4Гц, 2Н), 2,75 (56 9-6,4ГцЦ, 2Н), 1,85-1,51 (ре, 1Н). во Приклад 456 4-5-(З-трифторметил-бензиламіно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід б5
ЕЕ М - МН
Р Н | ? -к то М о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія З, і використовуючи
З-трифтор-бензальдегід (0,045мл, 0,339ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (10бмг, 8590). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-401,9 (Мт); ІН яЯМР (0М5О-ав): 8,08 (а, 9-2,4Гц, 1Н), 7,97-7,93 (ре, 1Н), 7,90 (а, 75 98,7Гц, 2Н), 7,85 (аа, У-24Гц, 8,5ГЦ, 1), 7,69 (в, 1Н), 7,63 (а, 9-7,6Гц, 1Н), 7,58-7,50 (т, 2Н), 7,33 (в, 1), 7,12 (а, 20-8,7Гц, 2Н), 7,03 (9, 9-8,5ГЦ, 1Н), 3,76 (в, 2Н), 3,66 (в, 2Н).
Приклад 457 4-(5-((З-феніл-пропіламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід ю о
М МН. (с
Н о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія З, і використовуючи -
З-феніл-пропіл-альдегід (0,045мл, 0,339ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (45мг, 4190). Мас-спектрй со (онне розпилення): т/2-361,9 (Мя1); "Н ЯМР (0М5О-ав): 8,07 (а, 9-2,1гц, МН), 7,94 (рве, 1Н), 7,90 (а, «
У-8,7Гц, 2Н), 7,82 (аа, 9-2,5Гц, 8,3ГЦц, 71Н), 7,33 (рв, 1Н), 7,24 (5 9-74ГЦ, 2Н), 7,17-7,11 (т, 5Н), 7,02 (9, 9-8,3ГцЦ, 1Н), 3,64 (в, 2Н), 2,58 (Її, 9-7,6Гц, 2Н), 2,46 (ї, 9У-7,6ГцЦ, 2Н), 1,69 (квінтет, У-7,6ГцЦ, 2Н). (ав)
Приклад 458 со 4-5-(4-фтор-бензиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід « де ші с М МН . Н 2 и? - зе М я о о Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія 3, і використовуючи 4-фтор-бензальдегід (0,0З3бмл, 0,339ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (97мг, 9095). Мас-спектр (іонне розпилення): - т/2-351,9 (Ма-1); "ЯН ЯМР (0М5О-йв): 8,07 (9, 9-2,3ГЦ, 1), 7,95 (рв, 1Н), 7,90 (а, У-9,0Гц, 2Н), 7,84 (аа, с 50 3у4-2,5Гц, 8,4Гц, 1Н), 7,37-7,32 (т, ЗН), 7,14-7,08 (т, 4Н), 7,03 (а, 2-8,6ГЦ, 1Н), 3,64 (8, 2Н), 3,63 (в, 2Н).
Приклад 459 "м 4-І5-(ізобутиламіно-метил)-піридин-2-ілокси|-бензамід
Ф) ю М й | МН, бо й
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія 3, і використовуючи ізобутилальдегід (0,031мл, О,339ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (71мг, 7790). Мас-спектр (іонне розпилення): бо т/2-300,0 (Ма-1); "ЯН ЯМР (0М5О-йв): 8,07 (9, 9-2,4ГЦ, 1), 7,94 (рв, 1Н), 7,89 (а, 9У-8,7Ггц, 2Н), 7,82 (аа,
У-2,4Гц, 82ГЦ, 71Н), 7,32 (р85, 1), 7,12 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 7,03 (а, 9-8,2ГЦ, 1), 3,64 (в, 2Н), 2,26 (а, 5-6,6ГЦ, 2Н), 1,64 (септет, 9У-6,6Гц, 1Н), 0,84 (а, У-6,6Гц, 6Н).
Приклад 460 4-5-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід о ра 4 | Мн. --
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія З, і використовуючи 3,3-диметил-бутиральдегід (0,062мл, 0,49З3ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (111мг, 82905).
Мас-спектр (онне розпилення): т/2-327,9 (Ма1); " Н ЯМР (0ОМ5О-йв): 8,06 (а, 9-2,5ГЦ, 1Н), 7,93 (рв, 1Н), 7,88 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 7,81 (аа, 9-2,5Гц, 8,5ГЦ, 1Н), 7,31 (р5, 1Н), 7,11 (а, У-8,5Гц, 2Н), 7,02 (а, 9-8,5Гц, 1), 3,63 (в, 2Н), 2,46 (І, 5-8,7Гц, 2Н), 1,98 (ре, 1Н), 1,33 (ї, У-8,7Гц, 2Н), 0,84 (з, 9Н).
Приклад 461 4-5-(З-метил-бутиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід о сч о
М МН, ча щу с м со їй
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія З, і використовуючи
З-метил-бутиральдегід (0,05З3мл, 0,49З3ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (102мг, 7990). Мас-спектр о (іонне розпилення): т/2-313,9 (Мя1); "Н ЯМР (0М5О-ав): 8,06 (а, -2,5Гц, 1Н), 7,93 (рв, 1Н), 7,88 (а, 00
У-8,7Гц, 2Н), 7,81 (да, 0-2,5Гц, 84ГЦ, 7), 7,31 (р5, 71Н), 7,11 (а, 9-8,7Гц, 2), 7,02 (а, 9-8,4ГцЦ, МН), 3,63 (в, 2Н), 2,45 (5 9-7,3ГЦ, 2Н), 2,02 (р5, 1Н), 1,59 (септет, У-6,7ГЦ, 1Н), 1,28 (а, У-6,9Гц, 2Н), 0,82 (а, 9-6,7Гц, 6Н). «
Приклад 462 4-(5-(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід - - 5 о .
І» / ря о Н їз у ще м' со "М Стадія 1 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід їй о; о
Ф) іме)
Н й: МН, 60 р
Додавали краплями 4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-бензамід (501мг, 2,09ммоль) у СН 5Сі» (1Омл) при 02С до бо ДІВАІ-Н (1,0М у гексані, 4,2мл). Перемішували реакційну суміш протягом 5год. Виливали реакційну суміш у водний розчин МН.СІ та перемішували протягом ночі. Фільтрували, повторно розчиняли у суміші СНСЇ з/РТОН (311, ТОмл) та промивали Маон (1-н., 7мл). Екстрагували органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та сушили у вакуумі, одержуючи 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід (312мг, 6290).
Стадія 2
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 455, стадія З, і використовуючи 2-тіофен-2-іл-етиламін (0,027мл, 0,227ммоль) та 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід (58мг, 0,239ммоль) зі стадії 1 (вище), одержали вказану в заголовку сполуку (23мг, 2790). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-353,9 (Ма1); "ЯН ЯМР (0М50-ав): 8,08 (а, 9-2,1гц, їн), 7,93 (рв, 1Н), 7,89 (4, 9У-8,7гц, 2Н), 7,82 (а9, 9У-2,3ГЦ, 70 8,3ГЦ, 1Н), 7,31 (р5, 1Н), 7,27 (да, 9-1,0Гц, 52Гц, тн), 7,12 (а, у-8,7Гц, 2), 7,02 (а, 9-8,3Гц, 1Н), 6,90 (аа, 9-3,5Гц, 5,2Гц, 1Н), 6,84 (9, 9У-3,3ГцЦ, 1Н), 3,68 (8, 2Н), 2,91 (ї, 9-7 ,1Гц, 2Н), 2,72 (9-7 1Гц, 2Н), 2,25 (рев, М-Н).
Приклад 463 4-(5-Ц2-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід
Е й б
М мА, я сч о о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, стадія 2, і використовуючи
З-фтор-феніл)-етиламін (0,02бмл, 0,2ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (14мг, 1895) Мас-спектр т 3о (онне розпилення): т/2-365,9 (Ма-1); "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,06 (р5, 1Н), 7,93 (ре, 1Н), 7,88 (4, У-8,6Гц, «о 2Н), 7,79 (а, 90-8,2ГцЦ, 1), 7,32-7,24 (т, 2Н), 7,11 (а, 2-8,2Гц, 2Н), 7,05-6,93 (т, 5Н), 3,67 (в, 2Н), 2,76-2,64 (т, 4Н). «
Приклад 464 4-(5-(2-(2-метокси-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід і «в) зв ОМе со ще « ші с М а Мн, ;» Н п т 15 М о со Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, стадія 2, і використовуючи о 2-метокси-феніл-етиламін (0,03Змл, 0,22З3ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (48мг, 5790). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-377,9 (Мя1); "Н ЯМР (0М5О0-ав): 8,06 (а, 9-2,1гц, МН), 7,93 (рве, 1Н), 7,89 (а, ве У-8,6Гц, 2), 7,79 (аа, 9-24Гц, 82ГЦ, 1), 7,31 (р5, 1Н), 7,17-7,09 (т, 4Н), 7,01 (а, 2-84Гц, 1Н), 6,90 со 250 (ад, 9-8,1Гц, 1Н), 6,82 (ї, 9У-7,5ГцЦ, 1Н), 3,73 (в, ЗН), 3,66 (в, 2Н), 2,71-2,60 (т, 4Н), 2,16 (рв, М-Н). . Приклад 465 в 4-(5-Щ12-(2-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід о;
Ф) м М ХО | чн, ше Зм то
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, стадія 2, і використовуючи 2-хлор-феніл)-етиламін (0,028мл, 0,198ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (42мг, 5590). Мас-спектр бо (онне розпилення): т/2-381,8 (Мя-1); "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,06 (р5, 1Н), 7,93 (рев, 1Н), 7,88 (4, У-8,7Гц,
2), 7,80 (а, 9-8,3ГЦ, 1), 7,40-7,29 (т, ЗН), 7,26-7,17 (т, 2Н), 7,11 (а, 9-8,3Гц, 2Н), 7,01 (а, о-8,3Гц, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 2,82 (І, 9-6,6Гц, 2Н), 2,68 (І, 9-6,6Гц, 2Н), 2,27 (рв, М-Н).
Приклад 466 (--4-І5-(3-феніл-піролідин-1-ілметил)-піридин-2-ілокси|-бензамід о М -4 МН 2 ко
Стадія 1 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід
Н МН, сч -й о
Додавали краплями 4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-бензамід (501мг, 2,09ммоль) у СН 5Сі» (1Омл) при 09С до
РІВАІ-Н (1,0М у гексані, 4,2мл). Перемішували реакційну суміш протягом бгод. Виливали реакційну суміш у т водний розчин МН.СІ та перемішували протягом ночі. Фільтрували, повторно розчиняли у суміші СНСІЗ/ЛРОН со (311, ТОмл) та промивали Маон (1-н., 7мл). Екстрагували органічний шар, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та сушили у вакуумі, одержуючи 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід (312мг, 6290). З
Стадія 2 о
Змішували 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід (100мг, 0,41Зммоль), (-)-З-феніл-піролідин (78мг, 0,318ммоль), триацетокси-борогідрид натрію (101мг, 0,477ммоль), АСОН (0,018мл, 0,318ммоль) у СНЬСІ» (5мл). со
Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Виливали реакційну суміш у колонку із ХЄСХ, елююючи аміаком (2М у метанолі), а потім хроматографували |СНоСі»:аміак (2,0М у метанолі) 20:11), одержуючи вказану в заголовку сполуку (4Змг, 3696). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-373,9 (М--1); "Н ЯМР (0М5О-ав): 8,09 (а, « 20 З-Огц, 1), 7,93 (Б85, 1Н), 7,89 (а, У-8,6Гц, 2Н), 7,82 (аа, 9У-2,2Гу, 8,6Гц, 1Н), 7,30 (р, 1Н), 7,27-7,24 - с (т, 4Н), 7,17-7,12 (т, ЗН), 7,03 (а, 9У-8,3Гц, 1), 3,61 (аа, 9-13,1Гу, 19,5ГцЦ, 2Н), 3,33-3,24 (т, 1Н), 2,88 (Б 9У-8,3ГЦ, 1Н), 2,66 (Її, У-7,О0ГцЦ, 2Н), 2,42 (ї, 9-8,3ГЦ, 1Н), 2,28-2,18 (т, 1Н), 1,79-1,70 (т, 1Н). :з» Приклад 467 4-5-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід о (ее) («в) » М т МН, о 50 Н "І дя
Вказану в заголовку сполуку одержали за методикою прикладу 462, використовуючи відповідний амін.
Мас-спектр (онне розпилення): т/2-327,9 (Ма-1); "Н ЯМР (0М5О0-ав): 8,06 (9, 9-2,5ГЦ, 1Н), 7,93 (р, 1Н), (Ф. 7,88 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 7,81 (аа, 9-2,5Гц, 8,5ГЦ, 1Н), 7,31 (р5, 1Н), 7,11 (а, У-8,5Гц, 2Н), 7,02 (а, 9-8,5Гц, ко 1Н), 3,63 (в, 2Н), 2,46 (ї, У-8,7Гц, 2Н), 1,98 (рев, 1Н), 1,33 (ї, 9У-8,7Гц, 2Н), 0,84 (в, 9Н).
Приклад 468 60 4-5-(З-метил-бутиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензамід б5 ї | ? - т М о;
Вказану в заголовку сполуку одержали за методикою прикладу 455, стадія 3, використовуючи відповідний амін. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-313,9 (Ма-1); "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,06 (а, 9-2,5Гц, 1Н), 7,93 (Бв, 1), 7,88 (а, ю9-8,7гц, 2), 7,81 (аа, 0-2,5Гц, 84ГЦ, 71), 7,31 (б5, 1), 7,11 (а, 0-8,7Гц, 2Н), 7,02 (а, 75 98,А4АГЦ, 1Н), 3,63 (в, 2Н), 2,45 (5 9-7,3ГцЦ, 2Н), 2,02 (р5, 1Н), 1,59 (септет, 9У-6,7Гц, 1Н), 1,28 (а,
У-6,9Гц, 2Н), 0,82 (а, 9У-6,7Гц, 6Н).
Приклад 469 4-(3-хлор-5-((2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід
І во » | чн, д - і)
Стадія 1 рч- 5,6-дихлор-піридин-3-карбальдегід р о ч
СІ о н Ше со рай « и М С но с Змішували (5,6-дихлор-піридин-3-іл)-метанол (З3,05г, 17,11ммоль) та діоксид марганцю (37,2г, 427 УЗммоль) у з» СНоСІ» (25мл). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Фільтрували реакційну суміш через целіт, промиваючи СНьсСіІ» (2х1Омл). Концентрували одержані фільтрати та сушили у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,44г, 48905). : со Стадія 2 4-(3-хлор-5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід («в) о о щ»
Фо ж С ан | МН. -- о М' о т Змішували 5,6-дихлор-піридин-3-карбальдегід (1,37г, 7,8Оммоль), 4-гідрокси-бензамід (1,18г, 8,58ммоль), карбонату калію (1,62г, 11,/ммоль) у толуолі (1Омл) та ОМА (ЗОмл). Перемішували реакційну суміш при 1002 во протягом 1 год. Виливали реакційну суміш у НО (100мл) та екстрагували ЕБО (100мл). Промивали органічний шар НьО (2х10О0мл), сушили органічні екстракти над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (1,09г, 51905).
Стадія З
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 460, і використовуючи ве 4-(3-хлор-5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід (114мг, 0,412ммоль) та 2-тіофен-2-іл-етиламін (0,048мл, 0,412ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (57мг, 3695). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-387,9
(Ме7); "Н ЯМР (ОМ5О-йв): 8,37 (р8в, 1Н), 8,21 (0, 9-1,9ГЦ, 1Н), 7,99 (рев, 1Н), 7,93 (4, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,39 (аа, 9-1,2Гц, 5,0Гц, 1), 7,36 (Бв, 1Н), 7,21 (а, 9-8,9ГцЦ, 2Н), 6,99-6,94 (т, 2Н), 4,16 (в, 2Н), 3,26-3,11 (т, 4Н).
Приклад 470 4-(3-хлор-5-12-(3-хлор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензамід 70 г пе СИ ї | ? й й Мм' со
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи 4-(3-хлор-5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід (10їмг, 0,3бб5ммоль) та 2-(3-хлор-феніл)-етиламін (0,056бмл, 0,402ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (57мг, 3695). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-415,9 (Мат); "Н ЯМР (СОСІВ): 7,93 (а, 9-1,7Гу, їн), 7,86 (9, 9-8,7гц, 2Н), 7,77 (а, 9-1,7ГЦ, 1Н), 7,22-7,17 (т, 4Н), 7,07 (а, 90-7,О0ГцЦ, 1), 6,12 (Б5, 2Н), 3,74 (в, 2Н), 2,87 (ї, У-6,8Гц, 2Н), 2,78 (, 9-6,8ГцЦ, 2Н), 1,42 (Б, 1Н).
Загальна методика для Прикладів 471-474
До суміші аміну (Текв.), альдегіду (1,5екв.) у суміші 596 АсОН/метанол (0,2М) додавали МасмМмВвн, (5екв.), і одержану реакційну суміш перемішували протягом 2год. у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Хід реакції СМ контролювали засобами М5 з іонізацією електророзпилюванням або ТІ С. Додавали до реакційної суміші о етилацетат, та промивали двічі насиченим водним розчином МанНсСоО». Органічний шар відділяли, сушили над безводним МазоОо,, і розчинник випарювали, одержуючи залишок, який очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюент хлороформ/етанол/МмН ОН, 94,5/5/0,5), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. в.
Приклад 471 со 6-(2-фтор-4-((3-метил-бутил) пентиламінометил)фенокси|нікотинамід « «в) з м де У СОМН, со
Н т | « » ОМ з с і нн "» Е (ее) о Відновлювальним амінуванням М-пентил-М-З3-метилбутиламіну та 6-(2-фтор-4-форміл-фенокси)-нікотинаміду, т» як описано вище, одержали вказану в заголовку сполуку, вихід 8690. сю 50 "ЯН яЯМР (СНОІЗ-43) 5: 8,56 (а, їн, 9-2,4Гц), 8,17 (99, їн, 9-85, 2,4Гуц), 7,28-7,10 (т, ЗН), 7,02 (9, ІН, 3-8,7Гц), 6,21 (65, 2Н), 3,54 (в, 2Н), 2,42 (а 4Н, -8,ИГЦ), 1,65-1,53 (т, 1Н), 1,53-140 (т, 2Н), "м 1,40-1,20 (т, ЄН), 0,86 (ї, ЗН, 9У-7,0Гц), 0,85 (9, ЄН, У-6,5ГЦ). 1З3С ЯМР (СНОСЇІщ-43) 5: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,4, 139,7, 124,8, 123,5, 117,3, 117,1, 111,0, 58,2, 54,2, 52,3, 36,3, 30,0, 27,0, 26,6, 23,1, 23,0, 14,5. 59 М (іонізація при електророзпилюванні): 402,2 (М 7-1).
ГФ) Приклад 472 т 6-(2-фтор-4-((3-метил-бутилпропіламіно)метил)фенокси|нікотинамід 60 б5 чок ю о І
Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування 19. 6-(2-фтор-4-«((З3-метил-бутил)амінометил)фенокси|нікотинаміду пропанальдегідом (вихід 8695).
ТН ЯМР (СЕСІв-4з) 5: 8,56 (0, 1Н, 9-2,4Гц), 8,17 (да, 1Н, 9-85, 2,4Гц), 7,28-7,10 (т, ЗН), 7,02 (а, 1Н, 3У-8,5ГЦ), 6,24 (р5, 2Н), 3,54 (в, 2Н), 1,65-1,55 (т, 1Н), 1,55-1,40 (т, 2Н), 1,40-1,30 (т, 2Н), 0,86 (ї, ЗН,
У-7,0Гу), 0,85 (а, 6Н, 9У-6,5Гц).
Зб ЯМР (СНСІЗ-й3) 5: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5, 139,7, 124,8, 123,5, 117,3, 117,1, 111,0, 582, 56,3, 52,3, 36,3, 26,6, 23,1, 20,6, 12,3.
М (іонізація при електророзпилюванні): 374,2 (М 7-1).
Приклад 473 6-І4-біс-((З-метил-бутиламіно)-метил)-2-фторфенокси|нікотинамід с ро Я | со се « о; М о
Е г)
Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування « дю 6-(2-фтор-4-((3З-метил-бутил)амінометил)фенокси|нікотинаміду З-метилбутанальдегідом. Вихід 80905. з с "ЯН яЯМР (СНСІЗ-43) 5: 8,55 (а, їн, 9-2,4Гц), 8,17 (99, їн, 9-85, 2,4Гуц), 7,28-7,10 (т, ЗН), 7,02 (9, ІН,
У-8,7ГЦ), 6,25 (рв, 2Н), 3,53 (в, 2Н), 2,44 ( 4Н, 2-7,3ГЦ), 1,58 (верб; 2Н, 9У-7,3Гщ), 1,35 (а 4Н, з -7,3Гу), 0,85 (ад, 6Н, 9У-6,7Гц). 1З3С ЯМР (СНОСЇІщ-43) 5: 167,6, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5, 139,7, 124,8, 123,5, 117,4, 117,1, 111,0, 58,2, 52,3, 36,3, 26,6, 23,1. (ее) М (іонізація при електророзпилюванні): 402,2 (М 7-1). о Приклад 474 6-І4-1-(2-тіофен-2-ілетиламіноетил)-фенокси|нікотинамід щ» сю 20 /й бот де У СОМН, зв Н г нн ю о М
Стадія 1 60 (4-ацетил-фенокси) нікотинамід б5
; ддк-- У СОМН, й то о М 4-гідроксіацетофенон (Текв.), б-хлорнікотинамід (Т1екв.) та КоСО»з (1,4екв.) у безводному ОМЕ (04 М) нагрівали при 1502С у атмосфері азоту протягом 2,5 діб. Після охолодження до кімнатної температури додавали толуол, а розчинники випарювали. Залишок розподіляли між водою та ЕТОАс. Водний шар повністю 7/5 екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О), фільтрували та концентрували у вакуумі (толуол додавали для сприяння випарюванню ОМЕ). Неочищену суміш очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміш ЕЮАс/СНьСІ»2М МН» у МеОнН (12:7:1) як елюент (вихід 2095).
ТН яЯМР (МеОНн-й)) 5: 8,63 (4, 1Н, 9-2,7ГЦ), 8,30 (да, їн, 9-86, 2,7Гц), 8,06 та 7,25 (система АА'ВВ', 4Н), 7,10 (а, 1Н, 2-8,6Гу), 2,61 (в, ЗН). 13С ЯМР (МеОнН-а,) 5: 196,2, 165,1, 163,4, 156,8, 146,9, 139,2, 132,9, 129,7, 125,3, 120,6, 110,8, 26,1.
М (іонізація при електророзпилюванні): 257,0 (М 7-1).
Стадія 2
До суміші кетону (стадія 1) (Текв.) та 2-тіофен-2-ілетиламіну (1,5екв.) у ТНЕ (0,04М) додавали тетраіїзопропоксид титану (2екв.) при 02С, і одержаний розчин перемішували протягом ночі у атмосфері азоту с 29 при кімнатній температурі. Наступного дня додавали тетрахлорид титану (1,0М розчин у СН Сі», 2екв.), і. (У реакційну суміш перемішували протягом 2,5год. Додавали МасмМвнН ; (2екв.) та перемішували протягом додаткових 2год. Хід реакції контролювали засобами М5 з іонізацією електророзпилюванням. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МансСоО»з та розводили Е(Ас. Реакційну суміш фільтрували, і одержані фільтрати випарювали, одержуючи залишок який очищали хроматографією на ЗСХ. Кількісний вихід. -
ТН яЯМР (МеОНн-4/) 5: 8,61 (9, їн, -2,4ГЦц), 8,23 (9, МН, 9У-8,7, 2,4ГЦ), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,20-7,005 «о (т, ЗН), 7,00-6,75 (т, ЗН), 3,82 (а, 1Н, 9-7,5Гц), 2,95 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,34 (й, ЗН, 2-7,5Гц). «
ЗС ЯМР (МеОН-йа)) 5: 167,2, 164,7, 151,6, 146,4, 146,3, 140,9, 1384, 126,9, 125,5, 123,7, 1221, 120,0, 109,5, 56,2, 36,0, 28,3, 21,4. о
М (іонізація при електророзпилюванні): 368,2 (М 7-1). (ее)
Проміжні сполуки для Прикладів 475-480
Проміжна сполука 1 « п МО, о, с ;» со Сі о З-хлор-4-гідроксибензальдегід (2г, 12,8ммоль), нітрометан (4,68г, 76,бммоль) та ацетат амонію (3,93Гг, їх 51,1ммоль) розчиняли у 20мл оцтової кислоти, і реакційну суміш нагрівали при 11020. Через 3,5год. реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, а залишок розподіляли між Е(ОАс та водою. Розділяли шари, і о промивали органічний шар розсолом. Сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під "І зниженим тиском. Хроматографія на силікагелі, з використанням суміші гексанідихлорметан: ЕЮАс у співвідношенні 60:35:5, дала 1,26г (4995) вказаної в заголовку сполуки, "ІН ЯМР (СОСІз, 400МГц): 7,90 (а, тн, -13,6Гц), 7,55 (9, 1Н, У-1,8Гц), 7,49 (а, 1Н, 9-13,6Гц), 7,41 (а, 1н, У-8,3Гц), 7,09 (а, 1Н, 9У-8,3Гц), 5,92 (в, 1Н).
Її
Проміжна сполука 2
Ф) їм МО, 60 бо До розчину алюмогідриду літію (0,325г, 8,55ммоль) у ЗОмл ТНЕ при 02С додавали трихлорид алюмінію (1,14"г,
8,55ммоль). Через 5хв. проміжну сполуку 1 (0,57г, 2,85ммоль) додавали краплями у 15мл ТНЕ, та перемішували реакційну суміш протягом 18год. Додавали 1О0О0мл води та 1Омл 5-н. НСІЇ, і реакційну суміш екстрагували сумішшю (3:1) н-бутанол:толуол. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію та концентрували. Після іонообмінної хроматографії на ЗСХ одержали ЗЗ5мг (68905) вказаної в заголовку сполуки.
М5 (АРСІ): (М"1), "Н ЯМР (0М5О, 400МГц): 7,14 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 2,86 (а, 1Н, 9У-7,48, 7,05Гц), 2,69 (Її, 1Н, 9-7,48, 7,05Гц), 2,59 (а, 1Н, 9У-7,48, 7,05Гц), 2,50 (а, 1Н, 9-7 48, 7,05Гц).
Проміжна сполука. 3
МНнНВОос з но
До розчину проміжної сполуки 2 (400мг, 2,32ммоль) у 15мл ТНЕ додавали ди-трет-бутилдикарбонат (557мгГ, 2,5б6ммоль) та бікарбонат натрію (234мг, 2,7У9ммоль) Через 18год. реакційну суміш розподіляли між ЕЮАс та розсолом. Органічний шар відділяли та промивали 1М лимонною кислотою та розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Хроматографування на силікагелі з використанням 5-1090
Ес у дихлорметані дало 43ЗОмг (6896) вказаної в заголовку сполуки. М5 (АРСІ): (М"-1-Вос група), "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 7,14 (а, 1Н, 9-1,5Гц), 6,99 (да, їн, о-8,3, 1,9Гц), 6,94 (а, їн, 2-7,8ГЦ), 3,32 (т, 2Н), 2,70 (1, 2Н, 2-6,8Гц), 1,43 (в, 9Н). сч : (8)
Проміжна сполука 4
Н ї- " воб7й де РОМ о с | «в) о М со
Розчин проміжної сполуки З (7О0Омг, 2,57ммоль), б-хлорнікотинонітрилу (392мг, 2,83ммоль) та гідриду натрію « 40. 11Змг, 2,83ммоль) перемішували протягом 18год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та розсолом. з с Органічний шар відділяли, промивали водою та розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та . концентрували. Хроматографування на силікагелі з використанням 0-1096 етилацетату у дихлорметані дало "» 895Мг (9396) вказаної в заголовку сполуки. М5 (АРСІ): (М'-1-Вос група) 274, "Н ЯМР (СОСІ»5, 400МГц): 8,42 (а, 1Н, 2-1,9Гуц), 7,94 (ад, їн, у-8,8, 24Гц), 7,32 (й, тн, 90-1,5Гц), 7,08-7,25 (т, ЗН), 4,61 (рев, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 2,81 (, 2Н, У-6,84ГЦ), 1,43 (в, 9Н). (Фе) - ій Проміжна сполука 5 » о о 50 М 0000 Во й М чок о. М о сі о До розчину проміжної сполуки 4 (875мг, 2,34ммоль) у ОМ5О додавали карбонат калію (161мг, 1,17ммоль), а потім додавали 3095 розчин пероксиду водню (1Омл), і реакційну суміш перемішували протягом 18год. Реакційну 60 суміш розподіляли між етилацетатом та розсолом. Органічний шар промивали водою та розсолом, після чого сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, і одержували 827мг (9095) вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 8,55 (рв, 1Н), 8,21 (449, 1Н, 9-8,8, 2,4ГЦ), 7,32 (рев, 1Н), 7,16 (рв, 2Н), 7,04 (а, їн, 2-8,8Гц), 4,63 (5, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 2,81 (ї, 2Н, У-6,84ГЦ), 1,44 (в, 9Н). б5
Проміжна сполука 6 й ,о; 2 й М ом ї5 СІ
Розчин проміжної сполуки 5 (827мг, 2,11ммоль) у 2595 ТЕА у метиленхлориді перемішували протягом 18год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та очищали, використовуючи іонообмінну хроматографію на СХ, і одержували 587мг (9596) вказаної в заголовку сполуки. МЗ (АРСІ): (М"--1) 292. "Н ЯМР (СОСІз з МеоН 2о (а-4), 400мМГц): 8,49 (а, їн, у-24Гу), 8,21 (аа, їн, 9У-8,3, 2,4ГЦ), 7,27 (й, 1Н, 9-1,5Гц), 7,11 (т, 2Н), 6,96 (ад, тн, 2-8,8Гц), 2,92 (, 2Н, У-6,9Гц), 2,72 (, 2Н, 2-6,8Гц).
Приклад 475 6-І4--2-бензиламіно-етил)-2-хлор-фенокси|-нікотинамід с
І С. її й й М а 30 і о М о « сі о 35 Проміжну сполуку 6 (10Омг, 0,342ммоль) та бензальдегід (435мг, 0,411ммоль) розчиняли у 5мл метанолу при со перемішуванні протягом 18год. Додавали Мавн ,; (29,4мг, 0,б8ммоль), і реакцію продовжували протягом додаткових 4год. Нейтралізували Мавн, декількома краплями оцтової кислоти, реакційну суміш завантажували безпосередньо у колонку із 2г 5СХ для очищення, і одержували 10Змг (79905) вказаної в заголовку сполуки. М5 (АРСІ): (М'Я1, М'-3) 382, 384. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,53 (9, 1Н, 9-2,44Гц), 8,19 (ад, 1Н, У-8,3, 2,4ГЦ), « 4200 729-7,33 (т, 6Н), 7,14-7,16 (т, 2Н), 7,03 (а, 7ТН, 9У-8,3Гц), 3,83 (5, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 283 (т, 2Н). 7" З с НРГІ С Чистота: 9496, "7 НРІ С час затримання: 1,745х8в.
За методикою, описаною для синтезу прикладу 475, одержали такі сполуки. ;» " Приклад Назва Мол. ЯМР / М5 / 1С/М5 маса со 476 6-42-хлор-4-|2-(2-метил- | 395 (АРСІ): (М'У--1, М --3) 396, 398 о бензиламіно)-етилі- ІН ЯМР (СОСІ;, 400 МГ): 8,53 фенокси)-нікотинамід (4, 1Н, 7-2,44 Гц), 8,19 (ад, ІН, то 1-8,3, 2,4 Гі), 7,34 (а, ІН, о 1-1,95 Гц), 7,26 (т, 18), 7,12- ще 7,18 (т, 5Н), 7,03 (4, ІН, 1-7,8 Гц), 3,850 (5, 2Н), 2,97 (І, 2Н, 1-6,84 Гц), 2,84 (1, 2Н, 1-6,84 Гц), 2,32 (в, ЗН).
Ф) "УНРІ С чистота: 94,696 юю "«НРІС час затримання: 1,842 хв во | 477 6-12-хлор-4-12-0- 449. Г(АРСІ): (МІ) 450 трифторметил- "««НРІС чистота: 80,895 бензиламіно)-етил |- еНРІС час затримання: фенокси)-нікотинамід 2,197 хв б5
478 6-(2-хлор-4-|2-(3-фтор- 399 2 |(АРСІ) (МІ, М" 3) 400, 402 бензиламіно)-етилі- ІН ЯМР (СОС; з Ю., Мен, фенокси)-нікотинаміл 400 МГц: 5,49 (й, ІН, 3т-2,44 Гі), 8,17 (ай, 1Н, 28,3, 2,4 Гі), 6,90-7,25 (т, 88), 3,75 (5, 2Н), 2,76-2,84 (т, 48). ««НРІС чистота: 93,896 то "НРІС час затримання: 1,799 хв. 79 6-(2-хлор-4-12-(3-хлор- |416 | (АРСІ: (МУ, М-2) 416, 418 бензиламіно)-етилі- ІН ЯМеР (СОСІ; з р. Меон, й фенокси)-нікотинамід 400 МГц): 8,46 (4, ІН, 1-1,95 Го), 8,12 (44, ІН, 7-88, 2,4 Г1ю), 7,04-7,22 (т, 7Н), 6,88 (4, 1Н, 2-8,3 Гі), 3,68 (8, 28), 720 2,73-2,78 (пт, 4Н). "«ЖНРІС чистота: 93,496 чНРІС час затримання: 1,857 хв сч | 480 6-і2-хлор-4-|2-(3- 449 | (АРСІ)У (МІ) 450 о трифторметил- «ЖНРІС чистота: 81,996 бензиламіно)-етил|- еНнРІС час затримання: ренокси!-нікотинамід 2,275 хв м я Метолиха НРІ С (від 10/90 до 90/10 АСМ/О,1 УТ ЕА у воді), колонка со
Уасег5 Хістта М5 С18 4,6 ммх50 ммх5 мкм. «
Проміжні сполуки для Прикладів 481-482 о » Проміжна сполука 1 со « ші с М з о со СІ о З-хлор-4-гідроксибензальдегід (10Омг, 0,б4ммоль) та 3,3-диметил-1-бутиламін (5бмг, О,55ммоль) розчиняли у 2мл метанолу, що містив ЗАмолекулярні сита. Через 18год. додавали борогідрид натрію (41мг, 1,28ммоль), і о реакцію продовжували протягом додаткових 4год. Реакцію гасили додаванням декількох крапель оцтової
Га 20 кислоти, очищали іонообмінною хроматографією на 5ЗСХ, і одержували 5Омг (37,695) вказаної в заголовку . сполуки. М5 (АРСІ): (М'1) 242, "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГц): 7,29 (а, 1Н, 9-1,95Гц), 7,10 (а9, їн, 9-8,3, 1,95 і Гц), 6,87 (а, 1Н, У-8,3Гц), 3,72 (в, 2Н), 2,67 (І, 2Н, 9-8,3Гц), 1,48 (І, 2Н, У-8,8Гц), 0,89 (в, 9Н). 5 Проміжна сполука 2
Ф) іме) 60 М
Бос о б5 СІ
До розчину проміжної сполуки 1 (5Омг, О0,2ммоль) у 2мл ТНЕ додавали ди-трет-бутилдикарбонат (56,5мг, 0,2бммоль) та бікарбонат натрію (2бмг, О0,3іммоль). Через 18год. реакційну суміш розподіляли між ЕЮАс та розсолом. Органічний шар відділяли та промивали 1М лимонною кислотою та розсолом, після чого його сушили
НаД сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Хроматографували на силікагелі, використовуючи 0-59
Ес у дихлорметані, і одержали Замг (4895) вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 7,21 (в, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 6,96 (а, 1Н, У-8,3ГЦ), 5,52 (8, 1Н), 4,31 (рв, 2Н), 3,14 (т, 2Н), 1,56 (т, 11Н), 0,85 (в, 9Н). е 5і
Проміжна сполука 3 шо я.
І
Вос о М
Розчин проміжної сполуки 2 (110мг, 0,32ммоль), б-хлорнікотинонітрилу (49мг, О,35ммоль) та гідриду натрію (14,2мг, О,35ммоль) перемішували протягом 18год. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та розсолом.
Органічний шар відділяли, промивали водою та розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Хроматографували на силікагелі, використовуючи градієнт складу елюенту 0-595 етилацетатуу СМ 29 суміші 60:40 гексан:дихлорметан, і одержали 2Змг (1695) вказаної в заголовку сполуки. МЗ (АРСІ); (М'я1-Вос (9 група) 344, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 8,42 (да, їн, 9-22, 0,88Гц), 7,95 (ад, 1Н, 9-8,37, 2,2ГЦ), 7,36 (в, 1Н), 7,15-7,20 (т, 2Н), 7,09 (а, 1Н, У-8,8Гц), 4,40 (рве, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 1,48 (рев, 11Н), 0,89 (в, 9Н).
Проміжна сполука 4 м со о; - ре Фо
ІМ / ФІ МН. со
Вос о М «
СІ - с До розчину проміжної сполуки З (244мг, О,55ммоль) у бмл ОМ5БО додавали карбонат калію (З8мг, и 0,275ммоль), а потім 3095 розчин пероксиду водню (2мл), і реакційну суміш перемішували протягом 18год. "» Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та розсолом. Органічний шар промивали водою та розсолом, після чого сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, і одержували 218мг (8695) вказаної в заголовку сполуки. М5 (АРСІ): (М"-1-Вос група) 362. (о) Приклад 481 о 6-2-хлор-4- |((3,3-диметилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід гч о о 50 ра й М Мн, чок ря о М
ІФ) С ко Розчин проміжної сполуки 4 (218мг, О0,47ммоль) у 2,5мл 2095 ТРА у метиленхлориді перемішували протягом 18год. Потім реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, піддавали іонообмінній хроматографії на 5СХ, 60 потім хроматографували на силікагелі, використовуючи градієнт складу елюенту 5-10906 2-н. МНз метанолу у дихлорметані, і одержали 151мг (8895) вказаної в заголовку сполуки. М5 (АРСІ): (М"-1) 362, "Н ЯМР (СОС, 400мМГц): 8,53 (а, тн, 9-2,64Гу), 7,95 (аа, їн, о-8,8, 2,64Гуц), 7,48 (а, їн, 0-2,2Гц), 7,29 (ад, тн, .-8,36, 2,2Гц), 7,16 (а, їн, 9-7,92Гу), 7,02 (а, їн, уУ-9,24ГЦ), 5,93 (мр5, 2Н), 3,80 (в, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 1,45 (т, 2Н), 0,91 (в, 9Н). Чистота: 942906, час затримання: 1,802хв. б5 Вказану нижче сполуку також одержали за методикою, описаною для синтезу сполуки прикладу 481.
Приклад Назва Мол. ЯМР / 1 С/М5 маса 482 |6-і12-хлор-1-(О-тіофен- | 387 |М5 (АРСІ: (МІ) 388 2-іл-етиламіно)- ІН ЯМР (СОСІ;, 400 МГц): 8,51 (8, метилі|-фенокси)- 1Н), 8,19 (аа, 1Н, 7/-8,3, 1,95 Гц), нікотинамід 7,43 (65, І Гц), 6,81 - 7,24 7,29 (т, 6Н), 3,79 (5, 2Н), 3,03 (т, 2Н), 2,91 70 (т, 2Н).
Чистота: 87,196
Час затримання: 1,696 хв
Приклад 483
Дигідрохлорид 3-бром-4-15-|(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метилі|-піридин-2-ілокси)-бензаміду
З м й: МН 2
Н к-т сч
М о «2 НОЇ щі
Стадія 1 - б-хлор-піридин-3-карбальдегід с о й «в)
Н ек г) ру « ші 7. М' СІ "» Змішували б-хлор-нікотино-нітрил ((1,00г, 7,21ммоль) та толуол (24мл). Охолоджували одержаний розчин при " 0гС, та додавали краплями ОІВАГ-Н (1,0М у толуолі, 7,58мл, 7,58ммоль). Перемішували одержаний червоний розчин при 02С протягом год. Потім додавали метанол (2мл), а потім Н»ЗО, (водн. 2,0М, бмл). Перемішували протягом год. при кімнатній температурі. Додавали суміш СНСЇ з:ізопропанол (3/1, 15мл) та промивали со розчином сегнетової солі (20мл), а потім МансСО»з (20мл) та розсолом. Сушили об'єднані органічні шари над ав! сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією (ЕЮАс/гексан 10965), одержуючи вказану в заголовку сполуку (53О0мг, 62905). ть Стадія 2 оз 20 З-бром-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензонітрил . О т о Н | та іме) р бо М о;
Змішували б-хлор-піридин-З-карбальдегід (1,00г, 7,09ммоль), З-бром-4-гідрокси-бензонітрил /(1,48Гг, 65 7,8О0ммоль) у диметилацетаміді (40мл). Додавали карбонат калію (1,47г, 10,64ммоль), і нагрівали реакційну суміш при 1302С протягом 2год. при перемішуванні. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури та виливали у воду. Відфільтровували одержаний осад, промиваючи водою, і одержували вказану в заголовку сполуку (1,55Г, 7290)
Стадія З
З-бром-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід " Н ів: МН 2 рий
І М о;
Вг
Змішували 3-бром-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензонітрил (1,60г, 5,28ммоль) та карбонат калію (З36б5мг, 2ба4ммоль) у МО (40мл). Охолоджували реакційну суміш при 02С. Додавали краплями пероксид водню (1,59мл, 5,28ммоль), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Виливали у воду та розтирали, одержуючи білу тверду речовину при перемішуванні. Фільтрували одержану білу тверду речовину та сушили, одержуючи (852мг, 8295) вказану в заголовку сполуку.
Стадія 4 с
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи 2-тіофен-2-ілетиламін та
З-бром-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)бензамід (стадія 3) одержали вказану в заголовку сполуку (220мг, 9290). о
Мас-спектр (онне розпилення): т/2-433,9 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,11 (а, 9-2,2Гц, 1Н), 8,05 (а, 9У-2,2ГЦ, 1), 7,76 (а, у-8,4Гц, 2), 7,22 (а, ю0-8,4Гц, 1Н), 7,14 (а, 0-51Ггу, тн), 7,00 (а, о-84Гц, їн), 6,93 (ав,
У-3,2Гц, 5, 1Гц, їн), 6,83 (а, 9-32ГЦ, 71Н), 6,14 (р5, 7Н), 5,7 (р5, 1Н), 3,77 (в, 2Н), 3,04 (5 9-6,ИГЦ, їх- 2Н), 2,93 (ї, 9-6,7Гц, 2Н). со
Приклад 484
З-бром-4-(5-пентиламінометил-піридин-2-ілокси)-бензамід ч;Е о о г) ї | ? «
Н шля ші с М о 2» В 75 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи пентиламін та бензамід бо п П о Й . рикладу 483, стадія З, одержали вказану в заголовку сполуку (158мг, 65965). Мас-спектр (іонне розпилення): («в) т/2-394,0 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,09 (9, 9-2,2Гц, 1Н), 8,04 (9, 9д-2,1Ггц, 1Н), 7,75 (а, У-8,6Гц, 2Н), 7,17 їх (а, 2-8,6Гц, 1), 6,98 (а, 9У-8,3ГЦ, 71Н), 6,59 (ре, 1Н), 6,34 (рев, 71Н), 3,73 (в, 2Н), 2,59 (ї 9-6,8Гц, 2Н), 1,52-1,44 (т, ЗН), 1,31-1,25 (т, 4Н), 0,86 (ї, У-6,8Гц, ЗН). (95) Приклад 485 «м З-бром-4-(5-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензамід
Ф)
М Ме МН т | | 2 бо н рий
Вг б5 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи циклогексилметиламін та бензамід Прикладу 483, стадія З, одержали вказану в заголовку сполуку (168мг, 6690). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-408,0 (Мя-1); "НН ЯМР (0М5О-йв): 8,19 (в, 1Н), 8,07 (рв, 1Н), 8,00 (з, 1Н), 7,90 (4,
У-8,6Гц, 1Н), 7,83 (а, 9-8,5ГЦц, 71Н), 7,48 (р, 1Н), 7,28 (а, ю9-8,5Гц, тн), 7,08 (а, 9-8,5ГЦ, МН), 3,63 (в, 2Н), 2,46 (І, 9-7,8Гц, 2Н), 2,04 (Бв, 1Н), 1,33 (Її, У-7,8Гц, 2Н), 0,84 (в, 9Н).
Приклад 486
З-бром-4-(5-І(циклогексилметил-аміно)-метил/|-піридин-2-ілокси)-бензамід ї | 2
Н шт
Вг
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи циклогексилметиламін та бензамід Прикладу 483, стадія З, одержали вказану в заголовку сполуку (209мг, 8090). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-418,2 (Мя1); "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,18 (з, 1Н), 8,07 (ре, 1Н), 7,99 (в, 1Н), 7,89 (а,
З-8,4Гц, 1Нн), 7,83 (а, 2-8,4ГЦ, 71Н), 7,48 (рв, 1Н), 7,28 (а, ю0-8,4Гц, тн), 7,08 (а, 9-8,4ГЦ, МН), 3,62 (в, 2Н), 2,28 (а, 2-6,5Гц, 2Н), 1,76-1,57 (т, 5Н), 1,40-1,30 (т, 1Н), 1,22-1,06 (т, ЗН), 0,88-0,77 (т, 2Н). сч
Приклад 487 Ге)
З-метокси-4-(5-пентиламінометил-піридин-2-ілокси)-бензамід ча й мли: шк ій
М МН « 2
Н - їй » М' со 7
ОМе «
Стадія 1 - с 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-3-метокси-бензонітрил
І» 6) М й. щі ї т о М о що
ОМе
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 483 (стадія 2), і використовуючи 4-гідрокси-3-метокси-бензонітрил (1,18г, 7,91ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (1,7 1г, 9496). (Ф)
Стадія 2 іме) 4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-3-метокси-бензамід 60 б5 ши ше ся МН що то М о;
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 483 (стадія 3) і використовуючи 75 4-(Б-форміл-піридин-2-ілокси)-3-метокси-бензонітрил (1,71г, 6,74ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (1,107г, 6О09б).
Стадія З
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи пентиламін та бензамід стадії 2, одержали вказану в заголовку сполуку (174мг, 69965). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-344,3 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІз): 8,02 (а, 9-1,9Гц, їн), 7,69 (аа, о-21гу, 8бГу, 71), 7,53 (а, 9-1,7гц, 1), 7,32 (аа, 9-1,7Гц, 8,1гц, 71), 7,10 (а, 0-81гу, 1), 6,92 (а, 9-8,6ГЦ, 1Н), 6,51 (р5, 1Н), 6,25 (ре, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,71 (5, 2Н), 2,58 (ї, 9У-7,6Гц, 2Н), 1,51-1,43 (т, ЗН), 1,31-1,24 (т, 4Н), 0,86 (ї, У-6,6Гц, ЗН).
Приклад 488 4-(5-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-3-метокси-бензамід с й о о ча з рда | - МН, м
Н р дій
М о ій г)
ОМе
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи 3,3З-диметилбутиламін та « 20 бензамід Прикладу 487, стадія 2, одержали вказану в заголовку сполуку (17Омг, 6590). Мас-спектр (іонне з с розпилення): т/2-358,3 (М-1); "Н ЯМР (ОМ5О-йв): 7,98 (рв, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 7,75 (а, 9-8,2Гц, 1Н), 7,59
Й (5, 1), 7,49 (й, 2-8,5ГЦ, 1), 7,36 (р5, 1Н), 7,14 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н), 6,94 (а, 2-8,5ГЦ, 7), 3,71 (в, ЗН), а 3,61 (в, 2Н), 2,45 (ї, У-8,4ГцЦ, 2Н), 1,32 (І, У-8,4Гц, 2Н), 0,84 (в, 9Н).
Приклад 489
Дигідрохлорид З3-метокси-4-(5-|(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-піридин-2-ілокси)-бензаміду о / о ій 0» З сю М ех МН. й
Н - «НОЇ о ОМе де Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи 2-тіофен-2-ілетиламін та бензамід Прикладу 489, стадія 2, одержали вказану в заголовку сполуку (188мг, 6790). Мас-спектр (іонне 60 розпилення): т/2-384,2 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,01 (в, 1Н), 7,67 (а, 9У-8,3Гц, 1Н), 7,54 (в, 1Н), 7,34 (а,
У-7,9ГЦ, 1Н), 7,13-7,08 (т, 2Н), 6,94-6,86 (т, 2Н), 6,81 (5, 1Н), 6,67 (рев, 1Н), 6,42 (рев, 1Н), 3,79-3,71 (т, 5Н), 3,05-2,98 (т, 2Н), 2,93-2,86 (т, 2Н).
Приклад 490
Дигідрохлорид 4-05-|((циклогексилметил-аміно)-метил|/|-піридин-2-ілокси)-3-метокси-бензаміду б5
М
Н ко о М о
ОМе
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи циклогексилметиламін та 72 бензамід Прикладу 487, стадія 2, одержали вказану в заголовку сполуку (179мг, 6695). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-370,3 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,01 (а, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,69 (да, У-2,2Ггц, 82Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-1,8Гц, 1), 7,32 (аа, о0-1,8Гц, 8,2Гц, 1), 7,09 (а, 9У-8,0Гц, їн), 6,91 (а, 9-8,4ГцЦ, 1Н), 6,52 (рев, 1Н), 6,27 (р85, 1Н), 3,76 (в, ЗН), 3,69 (в, 2Н), 2,41 (а, 9-6,6ГЦ, 2Н), 1,74-1,60 (т, 5Н), 1,46-1,36 (т, 2Н), 1,26-1,09 (т, ЗН), 0,92-0,81 (т, 2Н).
Приклад 491
Дигідрохлорид З-хлор-4-(5-12-(3-фтор-феніл)-етиламіно|-метил)-піридин-2-ілокси)-бензаміду
О сч о
І | ших
Н т со
М о «
С г)
Стадія 1
З-хлор-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензонітрил о « рих М т с п ;» Н й о (ее)
ЇМ о («в) не СІ о Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 483 (стадія 2), і використовуючи «м З-хлор-4-гідрокси-бензонітрил (527мг, 3,4Зммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (57Змг, 76905).
Стадія 2
З-хлор-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензамід
Ф) іме) 60 б5
- 7 М о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 483 (стадія 3) і використовуючи
З-хлор-4-(5-форміл-піридин-2-ілокси)-бензонітрил (57Змг, 2,3бммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (404 мг, 6296).
Стадія З
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 462, і використовуючи фторфенетиламін та бензамідин стадії 2, одержали вказану в заголовку сполуку (84мг, 9790). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-400,2 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІВ) 8,01 (в, 1Н), 7,93 (4, 9У-2,0ГЦц, 1), 7,73-7,68 (т, 2Н), 7,24-7,19 (т, 2Н), 6,99-6,86 (т, 4Н), 6,51 (рев, 1Н), 6,33 (ре, 1Н), 3,74 (в, 2Н), 2,87 (І, 9-6,6Гц, 2Н), 2,79 (І, У-6,6Гц, 2Н).
Приклад 492 4--2-метил-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід с
М МН, щ со о « «в)
Стадія 1
Зо 4-(4-форміл-2-метил-фенокси)-бензонітрил со
См « ші - о; ;»
Розчиняли З-гідрокси-3-метил-бензальдегід (1,02г, 7,4Оммоль) у ОМЕ (1Омл), додавали К 5СО»з (1,45г, со 45 10,49ммоль) та 4-фторбензонітрил (90бмг, 7,49ммоль), нагрівали суміш при 1302 протягом ночі. Додавали воду, та екстрагували водні шари Е(ОАс. Змішували органічні шари, та сушили над Ма»зО,). Видаляли розчинник (ав) та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: ЕЮдАс/гексан 15/85), одержуючи вказану в заголовку ї» сполуку (920мг, 5296). ТІ. С: Б; у ЕЮАс/гексан 20/80: 0,32. "Н ЯМР (СОСІ», 200МГц): 9,96 (в, 1Н), 7,84-7,61 (т,
АН), 7,05-6,98 (т, ЗН), 2,31 (в, ЗН). (95) Стадія 2 «м 4-(4-форміл-2-метил-фенокси)-бензамід о; о
Нн МН
ГФ) 2 е о 60
Сполуку стадії 1 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці методики гідролізу з утворенням аміду з нітрилу описані повністю у іншому місці цього документу.
ТН ЯМР (СОСІ», 200МГЦ): 9,94 (в, 1Н), 7,87-7,65 (т, 4Н), 7,04-6,95 (т, ЗН), 5,92 (в, 2Н), 2,34 (в, ЗН). 65 Стадія З
Змішували З-метил-бутиламін (9Змл, 0,8ммоль), альдегід з Прикладу 492, попередня стадія 2, та З А молекулярні сита (1,8г) у метанолі (бмл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали Мавн, (149мг, 4,0ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували суміш через целіт, та видаляли розчинник. Очищали неочищену суміш хроматографією на колонці із ЗСХ, і одержували вказану в заголовку сполуку (190мг, 7390). М5 (іонізація при електророзпилюванні). М-1-327. тн
ЯМР (СОСІз, 200МГц): 7,87-7,80 (т, 2Н), 7,32-7,20 (т, 2Н), 6,96-6,85 (т, ЗН), 3,76 (в, 2Н), 2,68-2,60 (т, 2Н), 2,16 (в, ЗН), 1,69-1,39 (т, ЗН), 0,91 (а, 6Н, 2-7,0Гц).
Приклад 493 4-(2-метил-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензамід щі Ї
М Мн, (8)
Сполуку 2 одержали з альдегіду, описаного у Прикладі 492, стадія 2, та фенетиламіну, застосовуючи умови відновлювального амінування, описані вище. МУ (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-361. "НН ЯМР (СОСІ,, 200МГу): 7,87-7,80 (т, 2Н), 7,31-7,15 (т, 7Н), 6,93-6,83 (т, ЗН), 3,76 (8, 2Н), 2,84 (в, 4Н), 2,14 (в, ЗН).
Приклад 494 4-2-метил-4-((2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід с
І С Ї Й
З М Мн, ч со о; « «в)
Сполуку З одержали з альдегіду, описаного у Прикладі 492, стадія 2, та 2-тіофен-2-іл-етиламіну, (ее) застосовуючи умови відновлювального амінування, описані вище. М5 (іонізація при електророзпилюванні)
М1-367. "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 7,85-7,81 (т, 2Н), 7,26-7,17 (т, ЗН), 6,95-6,85 (т, 5Н), 3,76 (в, 2Н), 3,10-3,02 (т, 2Н), 2,91-2,84 (т, 2Н), 2,15 (в, ЗН). «
Приклад 495 4-(3-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід З с й о "» р уй м Мн, (ее) о ман о пи Стадія 1 о 70 4-(3-хлор-4-форміл-фенокси)-бензонітрил що н
Ф) т сі о
Розчиняли 2-хлор-4-гідрокси-бензальдегід (1,09г, 7,01ммоль) у ОМЕ (1Омл), додавали К 5СО»з (1,06г, 60 7,7ммоль) та 4-фторбензонітрил (932мг, 7,7ммоль), нагрівали суміш при 1302С протягом ночі. Додавали воду, та екстрагували водні шари ЕЮАс. Змішували органічні шари, та сушили над Ма»5О,). Видаляли розчинник, та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: Е(ОАс/гексан 15/85), одержуючи вказану в заголовку сполуку (240мг, 1495). "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц): 10,40 (в, 1), 7,98 (а, їн, 9-8,6Гц), 7,74-7,71 (т, 2Н), 7,17-7,00 (т, 4Н). бо Стадія 2
4-(3-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензонітрил
ЕМ
АХА й - С
Виконували відновлювальне амінування в умовах, описаних у Прикладі 492, стадія З, використовуючи альдегід, описаний вище. Неочищену суміш очищали флеш-хроматографією (Е(Ас/гексан 20/80), одержуючи вказану в заголовку сполуку (105мг, 6895). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-329. "Н ЯМР (СОСІ», 200МГц): 7,64-7,59 (т, 2Н), 7,45 (а, тн, У-8,3ГЦ), 7,09-6,92 (т, 4Н), 3,8 (в, 2Н), 2,67 (5 2Н, 9У-7,5Гц), 1,75-1,56 (т, 1Н), 1,43 (а, 1Н, У-7,5Гц), 0,90 (а, ЄН, 2-6,8Гц).
Стадія З
Сполуку попередньої стадії 2 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонату калію.
Подробиці методики гідролізу з утворенням аміду з нітрилу описані повністю у іншому місці цього документу. "ЯН ЯМР (СОСІ5, 200МГц): 7,92-7,89 (т, 2Н), 7,47 (а, 1Н, 9-8,3ГЦ), 7,11-6,98 (т, 4Н), 3,86 (з, 2Н), 2,64 (Б 2Н, 9-7,7Гц), 1,66-1,55 (т, 1Н), 1,44 (4, 2Н, 9У-7,7Гц), 0,91 (9, 6Н, 9У-6,6Гц). С ЯМР (СОСІз, ЗО0МГЦ): 167,6, 157,4, 153,5, 131,9, 129,9, 129,0, 127,0, 126,3, 117,5, 115,3, 115,1, 471, 35,5, 23,5, 19,1.
Приклад 496 4-ІЗ-хлор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензамід о с о ча зо сі о Як
Стадія 1 « 4-ІЗ-хлор-4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-бензонітрил «в) ро М г) р в З | о ші с С з» Виконували відновлювальне амінування в умовах, описаних у Прикладі 492, стадія З, використовуючи альдегід, описаний для сполуки 4 (стадія 1). Неочищену суміш очищали флеш-хроматографією (Е(ОАс/гексан 20/80), одержуючи вказану в заголовку сполуку (101мг, 59965). М5 (іонізація при електророзпилюванні) 75 Мин-363, "Н ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ): 7,64-7,59 (т, 2Н), 7,42-7,20 (т, 6Н), 7,07-6,89 (т, 4Н), 3,89 (в, 2Н), (ее) 2,99-2,81 (т, 4Н). (ав) Стадія 2 1» Сполуку попередньої стадії 1 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію.
Подробиці методики гідролізу з утворенням аміду з нітрилу описані повністю у іншому місці цього документу. о М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-381. "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 7,92-7,85 (т, 2Н), 7,39 (4, «м 1Н,2-8,3Гц), 7,30-7,12 (т, 5Н), 7,06-6,91 (т, 4Н), 3,84 (8, 2Н), 2,83 (в, 4Н).
Приклад 497 4-(2-етокси-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід (472-3179-381, І М 2120309) о (Ф. р т М Мн. 60 о 65 Розчиняли З-етокси-4-гідрокси-бензальдегід (2,57г, 15,45ммоль) у ЮОМЕ (20мл), додавали К 2СО»з (2,33Гг, 16,86бммоль) та 4-фторбензонітрил (1,70г, 14,05ммоль), нагрівали суміш при 1302 протягом ночі. Додавали воду, і екстрагували водні шари Е(ЮАс. Змішували органічні шари та сушили над Ма»зО,. Видаляли розчинник та очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: Е(ОАс/гексан 15/85), і одержували суміш двох сполук (1,45г). Цю суміш (24Омг) піддавали відновлювальному амінуванню в умовах, описаних для сполуки 1 (стадія 3),
Використовуючи З-метил-бутиламін, і одержували суміш двох сполук, яку піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію в умовах, описаних в іншому місці цього документу. Цю суміш очищали флеш-хроматографією (Е(ФАс та СНоОСІ./Меон 10595), потім вказану в заголовку сполуку виділяли після НРІ С (колонка: ХТетптаме С18 (5мкм, 19х10О0мм). Ізократичний спосіб: 55/45 амонію бікарбонат-рНоО-/ацетонітрил.
Швидкість потоку: Т1Омл/хв.). 70 "ЯН яЯМР (СОСІз. 200МГц): 7,82-7,78 (т, 2Н), 7,14-6,83 (т, 5Н), 4,01 (д, 2Н, 9У-6,8Гц), 3,76 (в, 2Н), 2,66-2,58 (т, 2Н), 1,70-1,39 (т, ЗН), 1,17 (ї, ЗН, У-7,0Гц), 0,91 (а, 6Н, У-6,7Гц). С ЯМР (СОСІз, ЗО0МГЦ): 172,2, 163,6, 152,8, 144,4, 139,4, 130,8, 128,6, 123,8, 122,8, 116,9, 116,3, 65,9, 54,6, 39,8, 27,9, 23,4, 15,3.
Приклад 498 6-4-(2-(бензил-метил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід о у- )-о БУ р сч
Стадія 1 о
Етиловий складний ефір(2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти ча й рай їй о Мм' о ч «в) г)
Додавали краплями через крапельну лійку розчин етилхлорформіату (0,74мл, 7,7ммоль) у тетрагідрофурані (7мл) до перемішуваного розчину тираміну (1,0Ог, 7,3ммоль), гідроксиду натрію (0,7г, 17,1ммоль) та води (7мл).
Перемішували при кімнатній температурі протягом 18год., потім виливали реакційну суміш у 1-н. водний розчин « хлористоводневої кислоти до одержання рН-1-2. Екстрагували етилацетатом (З х25мл). Сушили об'єднані З т0 етилацетатні екстракти над сумішшю хлорид натрію/сульфат магнію, фільтрували та концентрували у роторному с випарнику, одержуючи 1,3г, 6б,2ммоль етилового складного ефіру (|2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової :з» кислоти: "Н ЯМР (СОСІз, 300,00МГц): 7,01 (4, 2Н); 6,78 (ад, 2Н); 6,26 (з, 1Н); 4,78 (в, 1Н); 4,14-4,09 (т, 2Н); 3,40-3,38 (т, 2Н); 2,74-2,69 (т, 2Н); 1,24-1,19 (т, ЗН). 15 Стадія 2 со 4-(2-метиламіно-етил)-фенол о й » 0 о 50 що Додавали краплями через крапельну лійку розчин метилового складного ефіру (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (13,0г, 62,2ммоль) у тетрагідрофурані (10О0мл) при 09С до перемішуваного розчину 1,0М алюмогідриду літію у тетрагідрофурані (15бмл) та тетрагідрофурану (250мл). Нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18год., охолоджували до 09С, гасили насиченим водним
ГФ! розчином хлориду амонію, потім перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Відфільтровували солі алюмінію, концентрували у роторному випарнику, та сушили у вакуумі одержуючи 6б,6бг о 4-(2-метиламіно-етил)-фенолу: "Н ЯМР (0М5О-йв, 300,00МГц): 6,97 (а, 2Н); 6,65 (а, 2Н); 2,65-2,55 (т, 4Н); 2,28 (в, ЗН). 6о Стадія З 6-(4-(-2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід б5 я у )-9 й
М "
Змішували 4-(2-метиламіно-етил)-фенол (1,0г, б,бммоль), б-хлорнікотинамід (1,0г, б,бммоль) та карбонат /5 цезію (4,3г, 13,2ммоль) у М,М-диметилформаміді (ЗОмл), перемішували та нагрівали при 8593 протягом 18год.
Охолоджували до кімнатної температури та випарювали у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт (1,3г). Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю 195 концентрованого гідроксиду амонію і 1095 етанолу у хлороформі, потім етанолом, і одержували 6-І4-(2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід (0,4г, 1,5ммоль): "Н ЯМР (0М5О-ав, 300,00МГц): 8,58 (4, 1Н); го 822 (аа, 1Н); 7,26-7,23 (т, 2Н); 7,05-7,02 (т, ЗН); 8,32 (Вб 2Н); 2,69 (т, 5Н); 2,29 (т, 4Н); т/2-271,87 (МАТ); НРІ С-9990 (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,190ТЕА у воді) протягом 10хв., колонка 7ограх ЗВ-РНепуї 4,бммх15смх5мкКм, Х-254НМ.
Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-метил-карбамінової кислоти с
Й - й 2-4 ч 7 о со р ч «в)
Змішували ди-трет-бутилдикарбонат (9,7г, 44,5ммоль), 4-(2-метиламіно-етил)-фенол (5,6бг, 37,1ммоль) та
Зо тетрагідрофуран (150Омл), і перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Концентрували у роторному со випарнику, одержуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи 2595 оетилацетату у гексані, і одержували трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-метил-карбамінової кислоти (7,7г, 30,7ммоль): "Н ЯМР (СОСІЗ, 300,00МГц): 7,00 (а, « 2Н); 6,76 (й, 2Н); 6,39 (в, 1Н); 3,40 (Її, 2Н); 2,81 (в, ЗН); 2,73 (І, 2Н); 1,42 (в, 9Н). : -
Стадія 5 с Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-етил)-метил-карбамінової кислоти г» о (ее) ій -« о 4 г щ» о ко ю 4 о "І р
Змішували трет-бутиловий складний ефір (|2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-метил-карбамінової кислоти (5,Ог, 19,9ммоль), б-хлорнікотинамід (З3,1г, 19,9ммоль) та карбонат цезію (12,9г, 39,в6ммоль) у М,М-диметилформаміді (9Омл), перемішували та нагрівали при 859 протягом 18год. Охолоджували до кімнатної температури та (Ф. випарювали у роторному випарнику, одержуючи неочищений продукт (9,5г). Неочищений продукт очищали ка флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи із градієнтом від (0,596 концентрований гідроксид амонію/59ю етанол) до (195 концентрований гідроксид амонію/1095 етанол) у хлороформі, і одержували 60 трет-бутиловий складний ефір 412-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-етил)у-метил-карбамінової кислоти (б,5г, 17,5ммоль): "Н ЯМР (СОСІЗ, 300,00МГц): 8,60 (в, 1Н); 8,18-8,14 (т, 1Н); 7,24-7,24 (т, 2Н); 7,07 (а, 2Н); 6,94 (й, 1Нн); 5,98 (Бг, 2Н); 3,47-3,42 (т, 2Н); 2,85-2,85 (т, 5Н); 1,42 (в, 9Н).
Стадія 6 6-(4-(-2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід б5 пай | М о "М М
Додавали краплями через крапельну лійку розчин трифтороцтової кислоти (ЗОмл) у дихлорметані (100мл) при ОС до перемішуваного розчину трет-бутилового складного ефіру 12-І4--5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-феніл|-етил)-метил-карбамінової кислоти (11,4г, З30,7мМмоль) у 1,2-дихлорметані (400О0мл). Нагрівали суміш до кімнатної температури та перемішували протягом 18год.
Випарювали у роторному випарнику, одержуючи неочищену сіль трифтороцтової кислоти. Розчиняли одержану сіль у метанолі (15Омл) та 1,2-дихлорметані (15О0мл), потім змішували з МР-карбонатною смолою (50Гг, 2,5Бекв./г) (наявний у продажу від Агдопаці Тесппоіодіез). Перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі, фільтрували, промивали смолу 1,2-дихлорметаном (Зх75мл), та випарювали одержані фільтрати у роторному випарнику, одержуючи 6-(4--2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід (8,1г, 29,9ммоль).
Стадія 7
Змішували 6-(4-(2-метиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід (135мг, 0О,бммоль), бензальдегід (5Змл, 0,52ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (0,21г, 1,0ммоль), оцтову кислоту (ЗОмл, 0,52ммоль), тетрагідрофуран (мл) та 1,2-дихлоретан (5мл), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. сч 29 Розводили реакційну суміш насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (3 (Зх5Омл). Сушили об'єднані етилацетатні екстракти над сумішшю хлорид натрію/сульфат магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 200мг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи із градієнтом від (0,596 концентрований гідроксид М 20 амонію/59ю етанол) до (195 концентрований гідроксид амонію/1095 етанол) у хлороформі, і одержували 6-4-(2-(бензил-метил-аміно)-етилІ-фенокси)-нікотинамід (10бмг, 0,29ммоль): т/2-362,07(М-1); "Н ЯМР (СОСІ», о
З00,00МГц): 8,58 (85, 1Н); 8,16 (аа, З,ОГц, 1); 7,33-7,22 (т, 7Н); 7,05 (а, 2Н); 6,95 (а, 1Н); 5,86 (бБг в, «т 2Н); 3,63 (в, 2Н); 2,89-2,72 (т, 4Н); 2,34 (в, ЗН), НРІ С-100965 (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,190ТЕА у воді) протягом 10хв., 7ограх? ЗВ-РІепуї 4,6бммх15смх5мкм, 5,-254НМ. о
За методикою прикладу 498 одержали нижченаведені сполуки, виділені у вигляді вільної основи за винятком с тих випадків, коли обумовлено інше: ші с ;» (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5
При: Шазва т Да 2 2 0 «ПОЗ пад Мас-спектр ІНРІ С(градієнт від 5/95 до 95/35 (онне АСМО1ХТЕА у воді) розпилення)! протягом 10 хв, 7ограх 58- т/2 (МІ) Рієлу! 4,6ммх і5смМмх5мМкм,
Ае254 НМ п а ай хвилини 499. |6-44-|2-(метил-тіофен-2- 367,95 5,86 ілметил-аміно)-етил|- фенокси);-нікотинамід бутил)-аміно|-етил)- фенокси)-нікотинамід 51 6-4-І2-(ізобутил-метил- 3274 97 5,73 аміно)-етилІ-фенокси)- пкотинамід, 302 |6-14-2- 378,5 6,03 сч (біцикло!2,2,1)гепт-5-ен- 2-ілметил-метил-аміно)- о тил|-фенокси)- нікотинамід Кк 503 6-4-12- 368,5 100 6,04 (пиклогексилметил-метил- о аміно)-етилі-фецокси)- в ікотинамід о зв | ЗО 6-(4-42-|метил-(2- 454,5 6,32 со фенокси-бензил)-аміно|- етил)-фенокси)- нікотинамід « с бензил)-аміно|-етилі- з» фенокси)-нікотинамід " 506 |6-(4-42-((3-хлор-бензил)- 395,9 6,02 15 метил-аміно|-етил)- Щі
Со фенокси)-нікотинамід о 7 комор 395,9 100 5,96 їч етил-аміно|-етилі- фенокси)-нікотинамід о 508 6-(4-42-(4-фтор-2- 448,4 100 6,05 що рифторметил-бензил)- метил-аміно|-етилі- зв фенокси)-нікотинамід 509. 16-(4-42-|О-бром-4-фтор- 458,3 100 6,04 о бдензил)-метил-аміно |- по етил)-фенокси)- о ікотинамід б5
УЮ 16-(4-442-|((2-хлор-6-фтор- 413,9 100 5,93 бензил)-метил-аміно1- етилі-фенокси)- ікотинамід 511 6-4-12-(циклотексил- 354,5 100 5,89 п о фенокси)-нікотинаміл 512. |6-(4-42-|метил-(2- 446,4 6,13 рифторметокси-бензил)- аміно|-етил)-фенокси)- ікотинамід 313. 16-(4-42-1(3-фтор-бензил)- 380,4 5,90
БИ
Ііфенокси)-нікотинамід р 514. 6-(4-42-|Іметил-(3-феніл- 428,5 100 5,79
ІН-піразол-4-ілметил)- аміно|-етил)-фенокси)- нікотинамід 515. 6-(4-2-1(01,5а2,6,9,92,965- 460,3 76 6,28 см 25 . ексагідро-4Н- (о) пибензофуран-4а- ілметил)-метил-аміно|- зо етил|-фенокси)- - нікотинамід о 516 6-(4-12-Гметил-(2,4,6- 408,6 76 6,26 « риметил-циклотекс-3- о зв енілметил)-аміно)-етил)- со фенокси)-нікотинамід 517. 6-(442-(5-хлор-1-метил- 467,9 100 5,94
З-трифторметил- ІН- « іразол-4-ілметил)-метил- - с 70 аміноі-етил)-фенокси)- й нікотинамід ня 518 6-14-Ї2-(циклогекс-3- 366,3 5,94 енілметил-метил-аміно)- со но етил|-фенокси|- ікотинамід » ть аміно)-етилі-фенокси|- сю 70 нікотинамід що 520. |6-(4-42-|Іметил-(2-феніл- 402,5 100 6,10 бут-2-еніл)-аміно|-етил|)- зв фенокси)-нікотинамід (Ф,
По) бо б5
521. 16-(4-442-1(3-фуран-2-іл-2- 454,5 54 6,23 феніл-аліл)-метил-аміної- етилу-фенокси)- ікотинамід 522 |6-(4-42-1(2-метокси- 392,2 5,99 бензил)-метил-аміно |- ю етил)-фенокси)- нікотинамід 523. |6-(4-42-1(3-хлор-4-фтор- 414,5 6,03 бензил)-метил-аміно |- 18 етил)-фенокси)- нікотинамід бензил)-аміно|-етил)-
М фенокси)-ніакотинамід 525 |(6-(4-42-|метил-(3- 430,18 6,07 аміно|-етил)-фенокси)- ікотинамід сч 7 7526 16-(4-02-(0О,6-лифтор- 398,17 100 5,58 о бензил)-метил-аміно |- етил)-фенокси)- ікотинамід - 17527. 6-(4-42-|метил-(3-метил- 382,17 5,93 со 1офен-2-ілметил)-аміно- « етил)-фенокси)- о ікотинамід 1 528 16-(4-2-Іметил-(3- 454,21 6,28 со фенокси-бензил)-аміно|- етил)-фенокси)- « нікотинамід
Ї ше І с рифторметил-бензил)- ;» аміно!-етилі-Фенокси)- нікотинамід 530. |6-44-І2-(метил-тіофен-3- 368,13 100 6,85 со ілметил-аміно)-етил |- о фенокси|-нікотинамід ї» 531 6-4-02- 354,2 100 5,93 сю 70 (пиклопентилметил- -ч «етил-аміно)-етил|- фенокси!-нікотинамід (Ф,
По) бо б5
532 65-(4-12-|(5-хлор-1,3- 414,18 97 5,71 диметил- і П-піразол-4- й етил)-метил-аміно |- етилІі-фенокси)- нікотинамід 333 |6-(4-42-102,5-біс- 498,13 6,23 ю рифторметил-бензил)- гетил-аміно|-етил)- іфенокси)-нікотинамід 534 6-(4-42-4(3- 476,24 6,18 18 циклопентидокси-4- метокси-бензил)-метил- аміно!-етил|- фенокси)- нікотинамід
М 535 6-(4-2-І(2-фтор-6- 448,16 10 6,02 рифторметил-бензил)- етил-аміноі|-етилі- фенокси)-нікотинамід в 536 6-(4-42-Іметил-(4- 422,21 0 6,04 с рифторметил- о) иклогексил)-аміно|- етилІі-фенокси)- ікотинамід т 2017537. |6-(442-|((4-хлор-3- 464,13 100 6,17 со рифторметил-бензил)- « метил-аміно|-етил)- о фенокси)-нікотинамід 538 І6-(4-42-(метил-(6-метил- 380,22 6,05 со пиклогекс-3-енілметил)- аміно|-етил)-фенокси)- « ії 'коОотинамід тя (7539 6-4-І2-(циклогекс-і- 366,2 84 5,98 не с егнілметил-метил-аміно)- ;» етилі-фенокси!|- нікотинамід 540 етиловий складний ефір 427,22. 100 5,79 со 4-(42-14-(5-карбамоїл- о піридин-2-ілокси)-Ффенілі- нт етилі-метил-аміно)- с) 70 піперидин- 1-карбонової це Кислоти (Ф,
По) бо б5
541 6-(4-42-|О-фтор-4- 448,16 100 61 рифторметил-бензил)- етид-аміно!-етилі- фенокси)-нікотинамід 542. 16-(4-12-|(3,4-диметил- 382,26 6,11 диклогексил)-метил- о аміно|-стил|-фенокси)- ікотинамід 543 іб-(4-42-|метил-(тетрагідро- 358,16 5,74 іофен-3-іл)-аміно!-етилі- фенокси)-нікотинамід т | 544 6-14-І2- 364,5 5,82 (біцикло|2,2, ЦЧгепт-5-ен- 2-іл-метил-аміно)-етилі|- фенокси)-нікотинамід
Приклад 545 6-2-метил-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід
Н с
М о ча о М со «
Стадія 1 о 2-метил-4-(2-нітро-вініл)-фенол г)
ОМ
« ші с Он ;»
Розчиняли 2-метил-4-гідрокси-бензальдегід (98Омг, б,Зммоль), нітрометан (2,О0мл, 37,7ммоль) та ацетат амонію (1,9г, 25,1ммоль) у оцтовій кислоті (дФмл). Нагрівали реакційну суміш при 11092 протягом 2год. (ее) Концентрували реакційну суміш під зниженим тиском, та розподіляли залишок між діетиловим ефіром та водою.
Розділяли шари, та сушили над Ма250), фільтрували та концентрували під зниженим тиском, і одержували о я - ; . неочищений продукт. Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(Ас/гексан 20/80 та ї- 30/70), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,0г). "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 7,94 (а, 1Н, 9-13,4Гц), 7,50 с 20 (а, 1н, 0-13,6Гц), 7,34-7,27 (т, 2Н), 6,82 (й, 1Н, У-8,1Гц), 2,28 (в, ЗН).
Стадія 2 "м 4-(2-аміно-етил)-2-метил-фенол
НАМ
Ф) " он 60
Методика 1: Розчиняли сполуку, одержану на попередній стадії 1 (44Омг, 2,4бммоль), у метанолі (1Омл) та додавали Ра/С 1095 (272мг) та концентровану НСІ (1мл). Перемішували суміш при кімнатній температурі у атмосфері водню протягом ночі. Фільтрували суміш через целіт, випарювали розчинник, і одержували бо неочищений продукт. Очищали неочищений продукт хроматографією на колонці із «СХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (232мг, 6390).
Методика 2: До алюмогідриду літію 1,0М у діетиловому ефірі (1,67мл, 1,67ммоль) при 0 додавали розчин трихлориду алюмінію (224мг, 1,67ммоль) у ТНЕ (2мл). Через б5хв. додавали розчин сполуки, одержаної на попередній стадії 1 (100мг, О,5бммоль), у ТНЕ (2мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду і потім З-н. НОСІ, водний шар екстрагували сумішшю (3/1) м/-бутанол/толуол. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Після іонообмінної хроматографії на ЗСХ одержали 71мг (8490) вказаної в заголовку сполуки. Ме (іонізація при електророзпилюванні) М-1-152. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 6,89 (ре, 1Н), 6,82 (да, 1Н, 9-8,3 та 2,4Гу), 70 6,64 (й, 1Н, У-8,1Гц), 2,80 (ї, 2Н, 9-6,7Гц), 2,61 (6 2Н, 9-7,0Гц), 2,15 (в, ЗН).
Стадія З
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-3-метил-феніл)-етил|-карбамінової кислоти
Розчиняли амін, одержаний на попередній стадії 2 (289мг, 1,9ммоль) у безводному ТНЕ (5мл) у атмосфері азоту, додавали розчин ди-трет-бутил дикарбонату (439мг, 2,0ммоль) у ТНЕ (бмл), перемішували суміш при є кімнатній температурі протягом ночі. Випарювали розчинник, одержуючи вказану в заголовку сполуку (462мг, о 9696). Т/с Р, (ЕЮАс/гексан 20/80): 0,27. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 6,88 (ре, 1Н), 6,82 (4, 1Н, 9У-8,3Гцу), 6,63 (а, 1Н, 9-8,1Гц), 3,17 (6 2Н, 9-6,7Гц), 2,60 (6 2Н, 9-7,0Гу), 2,14 (8, ЗН), 1,50 (в, 9Н).
Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір 2-І4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-3-метил-фенілі|-етил|-карбамінової кислоти - р М со
ВоснМ лд- й « «в) - | (2,0) « ші с Розчин фенолу, одержаного на попередній стадії З (455мг, 1,1ммоль), б-хлорнікотинонітрилу (251мг, "» 1,8ммоль) та гідриду натрію (87мг, 2,17ммоль) у ЮМ5О (1Омл) перемішували при кімнатній температурі " протягом 18год. Виливали суміш у охолоджену льодом воду, та екстрагували водні шари Е(Ас. Сушили органічний шар над Ма»5О,), фільтрували та концентрували одержані фільтрати, і одержували неочищений продукт. Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією на колонці (елюент: Е(ЮАс/гексан 15/85 та 20/80), со о дя покрх ' одержуючи вказану в заголовку сполуку (358мг, 5790). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М'-1-Вос група: (ав) 298. "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 8,42 (49, 1Н, 9-05 та 2,4Гуц), 7,90 (44, 1Н, 9-2,4 та 8,6Гц), 7,11-6,94 (т, їх 4Н), 3,37 (а, 2Н, 9-7,0Гуц), 2,77 (Б 2Н, 9У-7,2ГЦ), 2,10 (8, ЗН), 1,43 (в, 9Н).
Стадія 5 (95) Трет-бутиловий складний ефір /12-(4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3-метил-феніл|-етил|-карбамінової -Ч кислоти
ВоснМ й о МН, м с » ом
Сполуку стадії 4 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці 65 методики гідролізу для одержання аміду з відповідного нітрилу описано вище.
ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 8,58 (а, МН, у-2,4Гуц), 8,17 (49, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,09-6,90 (т, 4Н), 3,38
(а, 2Н, У-6,7Гц), 2,77 (6 2Н, 9-7,0ГЦ), 2,11 (8, ЗН), 1,43 (в, 9Н).
Стадія 6 6-(4-(2-аміно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинамід о ж д 70 | МН, -
До розчину сполуки стадії 5 (37бмг, 1,01ммоль) у СНЬСІ» (20мл) додавали трифтороцтову кислоту (2,0З3мл, 26,4ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Видаляли розчинник, та очищали хроматографією на колонці із БХСХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (264мг, 9690). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М"--1 іон: 272. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,58 (94, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,24 (аа, тн, у-2,7 та 8,9ГЦ), 7,17-6,94 (т, 4Н), 2,94-2,86 (т, 2Н), 2,78-2,71 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН).
Стадія 7
Змішували З-метил-бутилальдегід (бОмл, 0,22ммоль), амін із попередньої стадії 6 (бОмг, 0,22ммоль) та ЗА молекулярні сита (67О0мг) у метанолі (2мл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. с
Додавали Мавн, (41мг, 1,10ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували Ге) суміш через целіт, концентрували одержані фільтрати, одержуючи неочищений продукт. Очищали неочищену суміш флеш-хроматографією (елюент: СНЬСІ./Меон 80/20), і одержували вказану в заголовку сполуку (45мг, 6095). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-342. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,59 (да, 1Н, 9У-0,8 та м зо 2,7Гц), 8,24 (аа, їн, 9-24 та 8,6Гц), 7,19-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 2,93-2,76 (т, 4Н), 2,70-2,62 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН), 1,71-1,36 (т, ЗН), 0,91 (а, 6Н, 2-6,4Гц). Го)
Приклади 546-552 «
Сполуки прикладів 546-552 були одержані за методикою прикладу 545. Методика очищення описана у кожному випадку. (ав)
Приклад 546 со 6-2-метил-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід ц « ші с й МН, » о 4 ,0; М (ее) («в) ї- Очищення: колонка з СХ. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-356. "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГЦц): с 50 8,59 (а, тн, 0-24Гу), 8,24 (аа, їн, 20-24 та 8,6Гц), 7,18-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,94 (т, 2Н), 2,92-2,78 (т,
АН), 2,69-2,60 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН), 1,48-1,39 (т, 2Н), 0,93 (в, 9Н). "і Приклад 547 6-(2-метил-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід зв Н о » М о ри й МН 2 60 ко б5
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН оСІ//ЕЮАс/Меон:МНз 2М 35/60/5). М5 (іонізація при електророзпилюванні). М--1-342. ІН яЯМР (метанол-а;, 200МГц): 8,59 (аа, їн, 9-05 та 2,3Гц), 8,24 (аа, тн, 5-2, та 8,8Гц), 7,17-7,08 (т, 2Н), 6,98-6,92 (т, 2Н), 2,88-2,75 (т, 4Н), 2,65-2,57 (т, 2Н), 2,09 (в, ЗН), 1,59-1,25 (т, 6Н), 0,91 (ії, ЗН, У-6,4Гц).
Приклад 548 6-4-(2-(циклогексилметил-аміно)-етил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід
І С в
МН, -
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН 5Сі/Меон 90/10). М5 (іонізація при електророзпилюванні)
МА1-368. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,59 (а, 1Н, уУ-2,4Гц), 8,24 (да, їн, 9У-2,7 та 8,6Гц), 7,18-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 2,85 (рев, 4Н), 2,50 (а, 2Н, У-6,4Гц), 2,10 (в, ЗН), 1,77-0,84 (т, 11Н).
Приклад 549 с 6-14-(2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід г) ча
Й о й
Н «І
М о й | МА, 09 ом їх ші с ;» " Очищення: колонка з ЗСХ. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-380. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,59 (да, 1Н, 9У-0,5 та 2,4Гц), 8,24 (ад, 1Н, 92-24 та 8,6Гц), 7,38-6,92 (т, 8Н), 3,79 (в, 2Н), 2,82 (в, 4Н), 2,09 (в, ЗН).
Приклад 550 со Мезилат 6-4-(2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-2-метил-фенокси)-нікотинаміду
Ф Е щ» о 50 о "І Н | 2 рай З
Ф) ре м ом 60 й - й :
Приклад 5 (вільний амін прикладу б) розчиняли у ТНЕ, потім додавали метансульфонову кислоту (1,Оекв.), суміш перемішували протягом год., Її видаляли розчинник, одержуючи вказану в заголовку сполуку. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-380. "НН ЯМР (метанол-а;,, ЗООМГц): 8,59 (рев, 1Н), 8,28 (аа, 1Н, 3-1,4 та 8,7Гц), 7,56-7,02 (т, 8Н), 4,30 (в, 2Н), 3,36 (ї, 2Н, 9У-7,3Гц), 3,06 (І, 2Н, 9У-7,3ГЦ), 2,72 (8, ЗН), 2,14 (в, ЗН). 65 Приклад 551 6-(4-42-Кбіцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-ілметил)-аміно|-етил)-2-метил-фенокси)-нікотинамід
І де ж щ о; М
Очищення: НРІ С (колонка: Х-Тегга М5 С18. А-10мм МН.АНСО» рНе/В-СНьЬСМ. Градієнтній режим: от 3095 до 9996 В. Швидкість потоку: Тмл/хв). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-378. "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГц): 8,59 (а, ЯН, У-2,6ГЦ), 8,24 (ай, тн, 9-24 та 8,6ГцЦ), 7,16-6,91 (т, 4Н), 6,16-5,88 (т, 2Н), 2,81-1,81 (т, 9Н), 2,09 (в, ЗН), 1,65-0,99 (т, ЗН), 0,57-0,48 (т, 1Н).
Приклад 552 6-(4-(-2-циклооктиламіно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинамід 7 о
М с й | МН. о - о М м со
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН 5СІ2/Меон 70/30). М5 (іонізація при електророзпилюванні) «
М1-382. "Н ЯМР (метанол-а;, 200МГц): 8,59 (а, 1Н, 9-2,4Гуц), 8,24 (да, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,18-6,92 (т, о
АН), 2,95-2,77 (т, 5Н), 2,12 (т, 1Н), 2,10 (в, ЗН), 1,89-1,46 (т, 13Н).
Зо Приклад 553 со 6-13-хлор-4-І2-(3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід ц о; «
М ші с . й Мч ;» | 2 со С о М о Стадія 1 їх З-хлор-4-(2-нітро-вініл)-фенол се 70 О.М де що д сі он
З-хлор-4-гідрокси-бензальдегід (98Омг, 6б,Зммоль), нітрометан (2,О0мл, 37,7ммоль) та ацетат амонію (1,9Гг, де 25,1ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (УОмл), і реакційну суміш нагрівали при 1102 протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляли між діетиловим ефіром та водою. 60 Розділяли шари та сушили над Ма 250), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(ОАс/гексан 20/80 та 30/70), і одержали вказану в заголовку сполуку (1,0г, 80905). "ІН яЯМР (СОСІз, 200МГц): 8,34 (а, їн, 9-13,4Гу), 7,82 (а, їн, 9-13,4Гу), 7,71 (да, тн, 2-8,6Гу), 6,94 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 6,80 (да, 1Н, 9-2,4 та 8,6Гц).
Стадія 2 бо 4-(2-аміно-етил)-3-хлор-фенол
До 1,0М алюмогідриду літію у діетиловому ефірі (1,5Омл, 1,50ммоль) додавали при 02С розчин трихлориду 70 алюмінію (201мг, 1,51ммоль) у ТНЕ (2мл). Через 5хв. додавали розчин сполуки, одержаної на попередній стадії 1 (100мг, О,5Оммоль), у ТНЕ (2мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали воду і потім 3З-н. НС1. Екстрагували водні шари сумішшю (3/1) н-бутанол/толуол. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Ці концентрати піддавали іонообмінній хроматографії на
ЗСХ, і одержали 7Омг (8196) вказаної в заголовку сполуки. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-172. "Н 2 ЯМР (метанол-а,, 200МГц): 7,06 (а, 1Н, У-8,3Гц), 6,79 (а, 1Н, У-2,4Гу), 6,65 (да, 1Н, 9-2,4 та 8,3ГЦ), 2,82 (т, 4Н).
Стадія З
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-2-хлор-феніл)-етил|-карбамінової кислоти мі
С ОН й о
Розчиняли амін, одержаний на попередній стадії 2 (620мг, 3,62ммоль), у безводному ТНЕ (20мл) та ОМЕ (Імл) у атмосфері азоту, додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (791мг, 3,62ммоль) у ТНЕ (1Омл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Концентрували суміш, одержуючи неочищений продукт, очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(ОАс/гексан 30/70), і одержували |ч« вказану в заголовку сполуку (67Омг, 68965). ТС В, (ЕІЮАс/гексан 20/80): 0,27. "Н ЯМР (метанол-а;, 200МГц): с 7,06 (а, Мн, 0-8,3Ггу), 6,78 (а, ЯН, 9-2,6Гц), 6,65 (ад, їн, 92-24 та 8,3ГцЦ), 3,21 (Б 2Н, 9У-6,7Гц), 2,78 (Ь 2Н, 9-7,5ГЦ), 1,41 (в, 9Н). «
Стадія 4 о
Трет-бутиловий складний ефір 12-(4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-2-хлор-феніл|-етил|-карбамінової кислоти р. М г)
ВоснМ й - « | ші с о :» СІ Ф) М
Розчин фенолу, одержаного на попередній стадії З (6б5О0мг, 2,4ммоль), б-хлорнікотинонітрилу (З3ЗЗмгГг, 2.4ммоль) та гідриду натрію (115мг, 2,9ммоль) у ОМЗО (12мл) перемішували при кімнатній температурі протягом о 18год. Виливали суміш у холодну воду (приблизно 02С), та екстрагували водні шари Е(Ас. Сушили органічний о шар над Ма»5О), фільтрували та концентрували одержані фільтрати, і одержували неочищений продукт.
Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(ОАс/гексан 20/80 та 30/70), одержуючи вказану т» в заголовку сполуку (810мг, 9095). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М "-1-Вос група: 318. "Н ЯМР сю 50 (СОСІ., 200МГц): 8,46 (аа, 1Н, 9У-0,5 та 2,2Гц), 7,94 (9, Т1Н, уУ-24 та 8,6Гц), 7,31-7,18 (т, 2Н), 7,06-6,98 (т, 2Н), 3,41 (ад, 2Н, У-6,7Гу), 2,95 (ї, 2Н, 9У-7,3ГЦ), 1,44 (в, 9Н). "ч Стадія 5
Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-2-хлор-фенілі|-етил|-карбамінової кислоти зв о
Ф) м БВоОосАМ й МН 60 | 2 як бо Сполуку стадії 4 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці методики гідролізу для одержання аналогічних амідів із відповідного нітрилу описано вище. "ІН ЯМР (метанол-а;, 200МГц): 8,62 (44, ІН, 9-0,8 та 2,7Гц), 8,27 (494, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,34 (а, 1Н,
У-8,3Гу), 7,22 (а, 1Н, 92-2,4Гц), 7,07-7,02 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 2,92 (Б 2Н, 9-7,3ГЦ), 1,42 (в, 9Н).
Стадія 6 6-(4-(2-аміно-етил)-2-хлор-фенокси|-нікотинамід 170 Н М ? 4 МН 2 сх
СІ о М
Сполуку стадії 5 піддавали гідролізу, використовуючи трифтороцтову кислоту. Подробиці методики гідролізу для видалення захисної групи описано вище. МУЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-292. "НН ЯМР (метанол-а,, 200МГц): 8,60 (аа, їн, 0-0,8 та 2,7Гц), 8,28 (й4, ЯН, 0-2,7 та 8,9Гц), 7,38 (й, МН, 9-8,3Гц), 7,24 (а, 1н, 20-2,4Гц), 7,09-7,03 (т, 2Н), 2,94 (в, 4Н).
Стадія 7
Змішували сполуку зі стадії 6 (бОмг, 0,21ммоль), З-метил-бутиральдегід (24мл, 0,2Зммоль) та ЗА молекулярні сита (67Омг) у метанолі (2мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Мавн (41мг, 1,10ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували суміш через целіт. сч
Концентрували фільтрат, і одержували неочищений продукт. Очищали неочищений продукт, застосовуючи (3 колонку із ЗСХ, і одержували вказану в заголовку сполуку. М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мі-1-362. "Н
ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,61 (аа, їн, 90-0,8 та 2,7ГЦ), 8,27 (ад, їн, 9-2,4 та 8,6Гц), 7,38 (й, тн,
У-8,6ГЦ), 7,22 (а, їн, 9-2,4ГЦ), 7,07-7,03 (т, 2Н), 3,03-2,81 (т, 4Н), 2,70-2,62 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), їм 1,48-1,37 (т, 2Н), 0,92 (9, ЄН, У-6,5ГЦ).
Приклади 554-558 со
Сполуки прикладів 554-558 були одержані за методиками, аналогічними методиці прикладу 553. Методика « очищення описана у кожному випадку.
Приклад 554 (ав) 6-13-хлор-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід со
М « с о МН з с | 2 :» о
Го! Очищення: колонка з СХ. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-376. "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГЦц): 8,61 (да, МН, 9-0,5 та 2,4ГцЦ), 8,27 (да, їн, 9-2,7 та 8,9Гц), 7,38 (а, їн, 20-8,3Гц), 7,22 (9, 1Н, 9-24Гу), о 7,09-7,03 (т, 2Н), 3,02-2,81 (т, 4Н), 2,69-2,61 (т, 2Н), 1,49-1,40 (т, 2Н), 0,93 (в, 9Н). їх Приклад 555 6-ІЗ-хлор-4-(-2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід 7 о "І Н 5 ри уча -е р МН є. | | 2 ке - ж 60
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН 5Сі/Меон 90/10). М5 (іонізація при електророзпилюванні)
Ма1-362. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,61 (аа, їн, У-0,8 та 2,4Гц), 8,27 (да, їн, У-2,4 та 8,6Гц), 7,38 (4, ян, 90-8,3Гц), 7,23 (й, їн, 9-2,4ГЦ), 7,09-7,03 (т, 2Н), 3,03-2,81 (т, 4Н), 2,68-2,61 (т, 2Н), 1,61-1,47 (т, 2Н), 1,37-1,28 (т, 4Н), 0,93 (ї, ЗН, У-6,7 ГЦ). бо Приклад 556
6-(3-хлор-4-(2-(циклогексилметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід | | Н кі
Очищення: Колонка з СХ. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-388. "Н ЯМР (метанол-ду, ЗООМГц): 8,63 (а, тн, 2-1,8Гц), 8,28 (ад, їн, 2-2,4 та 8,5Гцщ), 7,37 (й, їн, 0-8,2Гщ), 7,22 (а, ЯН, 9-2,2Гц), 7,07-7,03 (т, 2Н), 3,01-2,81 (т, 4Н), 2,49 (ай, 2Н, 9-6,7ГЦ), 1,79-1,68 (т, 5Н), 1,61-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,17 (т, ЗН), 0,99-0,85 (т, 2Н).
Приклад 557 6-13-хлор-4-І2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід
Е й | о сч
ІН о ін» с со
С 0; М з
Очищення: колонка з СХ. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-400. "Н ЯМР (метанол-ду;, ЗО0МГЦ): о з5 8,63(а,1Н, 27-22 Гу), 8,27 (да, 1Н, 9-24 та 8,7Гц), 7,36-6,95 (т, 8Н), 3,82 (в, 2Н), 3,01-2,81 (т, 4Н). (се)
Приклад 558 6-(4-42-Кбіцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-ілметил)-аміно|-етил)-3-хлор-фенокси)-нікотинамід о ч
Ні ші - М ї» й МН 2 со сх о С о М «г» Очищення: колонка з СХ. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-398. "Н ЯМР (метанол-ді, 200МГЦц): 8,61 (ад, 1Н, 9У-0,5 та 2,4Гуц), 8,26 (ай, їн, 0-2,4 та 8,6Гц), 7,40-7,03 (т, 4Н), 6,18-5,92 (т, 2Н), 3,01-2,66
Мамі (т, 6Н), 2,40-2,18 (т, 2Н), 1,95-1,83 (т, 1Н), 1,64-1,11 (т, ЗН), 0,60-0,50 (т, 1Н). "І Приклад 559 6-2,6-дифтор-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід й Н 6;
Ф) ю М Е -4 Мн, 60 65 Е
Стадія 1 2,6-дифтор-4-(2-нітро-вініл)-фенол 2 й ю он 3,5-дифтор-4-гідроксибензальдегід (2,27г, 14,4ммоль), нітрометан (4,7мл, 86б,4ммоль) та ацетат амонію 75. (44г, 57,бммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (22мл), і реакційну суміш нагрівали при 11092 протягом год.
ЗОхв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляли між діетиловим ефіром та водою. Одержані шари розділяли, і органічний шар сушили над Ма 550,3. Органічну суміш фільтрували, одержані фільтрати концентрували під зниженим тиском, і одержували неочищений продукт.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці (елюент: Е(Ас/гексан 22/78), одержуючи вказану в заголовку сполуку (2,05г, вихід: 7195). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-200. "Н ЯМР (СОСІ,, 200МГц): 7,84 (а, 1Н, У-13,7Гц), 7,45 (а, 1Н, У-13,7Гц), 7,19-6,99 (т, 2Н).
Стадія 2 4-(2-аміно-етил)-2,6-дифтор-фенол с ж НМ Е ій ча он со
Е «
До 1,0М алюмогідриду літію у діетиловому ефірі (ЗОмл, 29,8ммоль) при 09 додавали розчин трихлориду алюмінію (4,0г, 29,8ммоль) у ТНЕ (40мл). Через 5хв. додавали розчин сполуки, одержаної на попередній стадії 7 00 (2,0г, 9,95ммоль), у ТНЕ (40мл), і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали воду і потім З-н. НСІ, водний шар екстрагували сумішшю 3/1 н-бутанол/толуол. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Після іонообмінної хроматографії на ЗСХ одержали 1,50г « (8795) вказаної в заголовку сполуки. МУЗ (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-174. "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГц): 6,95-6,78 (т, 2Н), 3,14 (ї, 2Н, 9-7,0Гц), 2,86 (ї, 2Н, 9-7,3ГЦ). в с Стадія З "з Трет-бутиловий складний ефір (2-(3,5-дифтор-4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти п
ВОоснМ Е (ее) («в) » ОН о 50 -4 Е
Розчиняли амін, одержаний на попередній стадії 2 (1,5г, 8,67ммоль), у безводному ТНЕ (22мл) у атмосфері азоту, додавали розчин ди-трет-бутил дикарбонату (1,89г, 8,67ммоль) у ТНЕ (22мл), перемішували суміш при 29 кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (елюент:
ГФ) ЕЮОАс/гексан 1/4 та 1/1), одержуючи бажану сполуку (1,40г). "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 6,85-6,66 (т, 2Н), 3,31 (а, 2Н, У-6,2Гц), 2,69 (ї, 2Н, 9У-7,0ГЦ), 1,44 (з, 9Н). іме) .
Стадія 4 во Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-3,5-дифтор-феніл|-етил|-карбамінової кислоти б5
Воснм Е ОО ай й
Розчин фенолу, одержаного на попередній стадії З (1,31г, 4,вммоль), б-хлорнікотинонітрилу (7ООмг, 5,04ммоль) та гідриду натрію (290мг, 7,2ммоль) у ЮОМБО (25мл) перемішували при кімнатній температурі 75 протягом 18год. Виливали суміш у охолоджену льодом воду, та екстрагували водні шари ЕЮАс. Сушили органічний шар над Ма»5О), фільтрували, та видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (ЕЮАс/гексан 20/80 та 34/66), і одержували вказану в заголовку сполуку (950мг, 5196). "Н ЯМР (СОСІз, 200МГЦ): 8,41 (да, їн, 2-0,8 та 2,1Гцщ), 7,97 (да, ІН, 92-24 та 8,6Гц), 7,18 (ад, їн, 92-0,8 та 8,6Гц), 6,92-6,81 (т, 2Н), 3,39 (а, 2Н, 9У-6,9Гу), 2,81 (ї, 2Н, У-6,7Гу), 1,45 (в, 9Н).
Стадія 5
Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,5-дифтор-феніл)|-етилі-карбамінової кислоти о сч о
ВоснМ Е де 2 ча ее с о «
Е (ав) й . . ! . Фо
Сполуку стадії 4 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці методики гідролізу для одержання аналогічних амідів з відповідного нітрилу описано вище.
ПН ЯМР (метанол-д;, ЗООМГц): 8,58 (а, МН, у-24Гц), 8,31 (а, ЯН, 9-24 та 8,7Ггц), 7,19 (9, МН, -8,7Гу), 7,02-6,98 (т, 2Н), 3,35-3,30 (т, 2Н), 2,81 (ї, 2Н, 9-7,1Гу), 1,44 (в, 9Н). «
Стадія 6 з с 6-(4-(2-аміно-етил)-2,бдифтор-фенокси|-нікотинамід
Н.М Е со й МА, о їх - сю 70 Ф, М "І Е
До розчину сполуки стадії 5 (93ЗОмг, 2,37ммоль) у СНЬСІ» (5О0мл), додавали трифтороцтову кислоту (4,7мл, ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Видаляли розчинник, та 815 ). п і їй і і їй і 2 в
ГФ) очищали хроматографією на колонці із БХСХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (658мг, 9590). М5 (іонізація кю при електророзпилюванні) М"--1 іон: 294. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,56 (94, ІН, уУ-2,4Гц), 8,30 (аа, 1Н, 4-24 та 8,9Гц), 7,18 (а, 1Н, У-8,9Гц), 7,05-6,95 (т, 2Н), 2,96-2,74 (т, 4Н).
Стадія 7 бо Змішували З-метил-бутилальдегід (2бмл, 0,24ммоль), амін з попередньої стадії б та ЗА молекулярні сита (900мг) у метанолі (Змл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Мавн у (45мг, 1,20ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували суміш через целіт, та видаляли розчинник. Очищали неочищений продукт на колонці із СХ, одержуючи тверду речовину, яку додатково очищали шляхом НРІС (колонка: Х-Тета МБ С18. А-10мм МН АНСО»з рнНаВ/В-СНаСМ. Градієнтній бо режим: від 3095 до 7095 В. Швидкість потоку: Тмл/хв), і одержували вказану в заголовку сполуку (42мг). М5
(іонізація при електророзпилюванні) Ма-1-364. "Н ЯМР (метанол-а;, ЗООМГц): 8,60 (а, 1Н, 9У-2,0Гц), 8,32 (ав, 1Н, 2-22 та 8,5Гц), 7,19 (а, 1Н, 9У-8,7Гц), 7,01-6,98 (т, 2Н), 2,85 (т, 4Н), 2,63 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,42 (а, 1Н, У-7,3Гу), 0,92 (а, 6Н, 9-6,5Гц).
За методикою прикладу 559 були одержані сполуки, перелічених нижче Прикладів (Приклади 560-563).
Методика очищення описана у кожному випадку.
Приклад 560 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід о у о
МН,
У
Е
Очищення: НРІ С (колонка: Х-Тегга МБ С18. А-10мм МН.АНСО» рнНав/В8-СНьСМ. Градієнтній режим: від З095 до 9995 В. Швидкість потоку: мл/хв). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-378. "Н ЯМР (метанол-д,,
ЗООМГц): 8,48 (4, ЯН, 0-2,4Гц), 8,23 (04, їн, 9-24 та 8,5ГЦ), 7,12 (а, МН, 9-8,5Гц), 7,00-6,93 (т, 2Н), 2,91-2,78 (т, 4Н), 2,67-2,61 (т, 2Н), 1,43-1,38 (т, 2Н), 0,87 (з, 9Н). сч
Приклад 561 Го) 6-(2,6-дифтор-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід
Н -
Й р й май МН їй « 2 «в) й ом й
Е « ші чищення: колонка: Х-Тегта - А10мм МН. зр СНаАСМ. Градієнтній режим: від о до с (в) НРІС( х-т М С18. А-10мм МНАНСО» рнН8в/8-СНЬСМ. Граді їй ід 2595 ц 7095 В. Швидкість потоку: мл/хв). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-364. "Н ЯМР (метанол-а,, "» ЗООМГц): 8,59 (й, ЯН, 9У-2,4Гц), 8,32 (да, ЯН, 9-2,4 та 8,7Гуц), 7,19 (а, 1Н, 9-8,7Гц), 7,02-7,00 (т, 2Н), 2,88 (т, 4Н), 2,65 (, 2Н, 9-7,3Гц), 1,55 (т, 2Н), 1,35 (т, 4Н), 0,93 (І, ЗН, У-6,7 ГЦ).
Приклад 562 (ее) 6-4-І(2-(циклогексилметил-аміно)-етилІ-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід ій о т Н о 50
М Е в. й МН 2 ко о .6; М й Е 60
Очищення: НРІ С (колонка: Х-Тегга М5 С18. А-10мм МНАНСО» рнНав/В8-СНЗСМ. Градієнтній режим: від З095 до 9995 В. Швидкість потоку: Імл/хв.). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-390. "Н ЯМР (метанол-ад,,
ЗООМГц): 8,48 (й, ЯН, 9-2,4Гц), 8,23 (да, ЯН, 9У-2,4 та 8,9Гуц), 7,11 (а, 1Н, У-8,8Гц), 6,99-6,92 (т, 2Н), 2,83 (т, 4Н), 2,47 (а, 2Н, У-6,9Гц), 1,72-1,59 (т, 5Н), 1,55-1,41 (т, 1Н), 1,31-1,05 (т, ЗН), 0,94-0,81 (т, 2Н). 65 Приклад 563 6-4-І(2-(циклопропілметил-аміно)-етилІ|-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід чо т 0, М /5 Очищення: НРІ С (колонка: Х-Тета М5 С18. А-10мм МН.НСО» рна/Вв-Меон. Градієнтній режим: від 3595 до 8095 В. Швидкість потоку: мл/хв). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-348. "Н ЯМР (метанол-а,,
ЗООМГц): 8,59 (4, ЯН, 2-2,4Гц), 8,32 (да, їн, 9-24 та 8,7Гц), 7,19 (а, МН, 9-8,7Гц), 7,02-7,00 (т, 2Н), 2,93-2,83 (т, 4Н), 2,50 (а, 2Н, 9У-6,9Гц), 1,10-0,90 (т, 1Н), 0,55-0,49 (т, 2Н), 0,20-0,15 (т, 2Н).
Приклад 564 6-(2-пентил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси)нікотинамід с (8) ча шт М со - ом їй , . о, . . ! со
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 1,0бммоль), К»СО»з (0,366г, 2,65ммоль) та 1-бромпентан (0,176г, 1,1бммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 7092 протягом ночі і потім підвищували температуру до 1002 протягом додаткових 2год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (15О0мл). Промивали 1,0-н. Маон (1х5Омл), розсолом « 40. (хбОмл), сушили органічний шар над Ма»ЗО), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, й с елююючи з градієнтом від 7956 до 1590 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку и сполуку: МБ ЕВ" 354,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С 24НовМ3О» 354,2182 (МАН)", знайдено 354,2188, час "» 0О,53хв.; елементний аналіз обчислено для С 24Н27МаО»: С, 71,36; Н, 7,70 М, 11,89. Знайдено: С, 71,14; Н, 7,60; М, 11,79.
Приклад 565 (ее) 6-(2-гексил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід («в) щ» о 50 що
Ф) 60 ом
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро 1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія ЕЕ, 0,300Гг, 1,0бммоль), КСО» (0,366г, 2,65ммоль) та 1-бромгексан (0,192г, 1,1бммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 702 бо протягом ночі, потім підвищували температуру до 1002 протягом додаткових 2год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (15О0мл). Промивали 1,0-н. Маон (1х5Омл), розсолом (Іх5Омл), сушили органічний шар над Ма»5О54, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи з градієнтом від 7956 до 1590 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку: М5 ЕВ" 368,2 (МіН)", НКМ5 обчислено для С 22НаоМа3О» 368,2338 (МН), знайдено 368,2334, час
О,5Зхв.; НРІ С (УМСО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-омкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв, 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, р-11,6бхв., 97,89о чистота.
Приклад 566 6-(2-(2-морфолін-4-ілетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід
Фо 5 м 20 во а
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 1,0бммоль), КаСО»з (0,366г, 2,65ммоль) та гідрохлорид 4-(2-хлоретил)морфоліну (0,217г, 1,1бммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 902С протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, додавали «М 259 етилацетат (150мл). Промивали 1,0-н. Маон (1х5Омл), розсолом (1х5Омл), сушили органічний шар над Ма»5О),, о фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від 1095 до 2095 (2,0-М
МН» у метанолі) у ацетоні, і одержували вказану в заголовку сполуку: МЗ ЕВ" 397,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С 22НооМаОз 397,2240 (МН)", знайдено 397,2223, час 048хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,бмм, м 30 З-омкм), 0,0590 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв, 10-20956 протягом 5бхв., 20-95906 протягом 18хв.1, Ї6-5,бхв., чистота 99,095. Ге)
Приклад 567 « 6-(2-(З-морфолін-4-ілпропіл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід «в) й у Й й М « 40 | ші - зм :» о
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300ОГг, 1,0бммоль), КСО» (0,366бг, 2,65ммоль) та 4-(3-хлорпропіл)уморфолін (0,191г, 1,1бммоль) у ОМЕ (5,Змл). со Нагрівали при 902С протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (150мл). Промивали 1,0-н. Маон (1х5Омл), розсолом (1х5Омл), сушили органічний шар над Ма»5О,, о фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи 1095 (2,0М МНуз у метанолі) у «їз» ацетоні, і одержували вказану в заголовку сполуку: М5 Е5" 411,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С 25Н41М4Оз о 50 411,2396 (МАН)", знайдено 411,2389, час 0,48хв.; НРІС (ММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-Бмкм), 0,0596
ТЕА/ацетонітрил у 00596 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, Є д-5,7хв., що чистота 100965.
Приклад 568 6-(2-гептил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід
Ф) іме) 60 б5
А й во Фа
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 19 1,06бммоль), КСО» (0,366г, 2,65ммоль) та 1-бромгептан (0,199г, 1,11ммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 502 протягом ночі, потім підвищували температуру до 809С протягом З3,5год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і додавали етилацетат (10О0мл). Промивали водою (1хЗОмл), розсолом (1хЗОмл), сушили органічний шар над Ма»зоО,, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від бо до 1595 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, і одержували вказану в заголовку сполуку: М5
ЕВ" 382,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С25На»2МаО» 382,2495 (МаН)", знайдено 382,2489, час 0,46бхв.; НРІС
ГИМО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-омкм), 0,05906 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2090 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.|, (к-12,6хв., чистота 98,690.
Приклад 569 с 6-(2-(3-циклогексилпропіл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід о дя їм и со ч ом зі | | ше | | | г)
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 1,0бммоль), К»СО»з (0,366г, 2,65ммоль) та (З-хлорпропіл)уциклогексан (0,179г, 1,1їммоль) у ОМЕ (5,Змл).
Нагрівали при 502 протягом ночі, потім підвищували температуру до 802 протягом З,5год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (100мл). Промивали водою (1хЗОмл), « розсолом (1хЗОмл), сушили органічний шар над Ма»5О), фільтрували та концентрували. Очищали й с флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від бю до 15956 (2,0М МНьз у метанолі) у етилацетаті, і "з одержували вказану в заголовку сполуку: М5 Е5Б" 408,3 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С о5НаМаО»о 408,2651 " (М-н)", знайдено 408,2652, час 0,4бхв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,05965 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв, 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, (5-13,3хв., чистота 10090.
Приклад 570 со 6-(2-(3,3-диметилбутил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси| нікотинамід («в) щ» о 50 "І Ех М о о о
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, ді 1,0бммоль), КоСОз (0,366бг, 2,65ммоль) та 1-бром-3,3-диметилбутан (0,183г, 1,11ммоль) у ОМЕ (5,Змл).
Нагрівали при 702С протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали 60 етилацетат (100мл). Промивали водою (їхЗОмл) та розсолом (1хЗОмл). Сушили органічний шар над Ма»бО», фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від бо до 1595 (2,0М
МН» у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку: М5 Е5" 368,2 (МАН)", НЕМЗ обчислено для С 22Нз30М3О» 368,2338 (Ма-Н)", знайдено 368,2321, час 0,5Зхв.; НРІ С (ММОС-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 65 З-омМкм), 0,0590 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, ів-11,хв., чистота 96,80.
Приклад 571 6-(2-(2-етилбутил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід о
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 1,0бммоль), КСО» (0,366г, 2,65ммоль) та З-бромметилпентан (0,183г, 1,11ммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 7022 протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (100мл). Промивали водою (їхЗОмл) та розсолом (1хЗОмл). Сушили органічний шар над Ма»зО,, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від бо до 1595 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку: М5 Е5" 368,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для С2оНаоМаО» 368,2338 (МН), знайдено 368,2324, час 0,5Бхв.; НРІС (ММОС-Рго раск С-18 (150Хх4,бмм, 5-5Бмкм), 0,0595
ТЕА/ацетонітрил у 0,05956 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-95956 протягом 18хв.|, Е вк-10,9хв., с 29 чистота 100905. о)
Приклад 572 6-(2-(2-трет-бутоксіетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід ча со о « «в) г) - с ом . "» Стадія А: 2-трет-бутоксіетил метансульфонат со ой
Г/л ть о і При 02С додавали триєетиламін (35,4мл, 254ммоль) до перемішуваного розчину 2-трет-бутоксіетанолу (10,Ог, "З 84,бммоль) та метансульфонхлориду (13,1мл, 169ммоль) у дихлорметані (169мл). Давали можливість реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури протягом ночі. Розводили реакційну суміш дихлорметаном (200мл) та промивали її водою (1х1ООмл), 1,0-н. НСІ (1х10Омл) та 1,0-н. Маон (1х10О0мл). Сушили органічний шар над
МазоО,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СНСІз-ав). 4,33 (ї, о 2Н), 3,62 (І, 2Н), 3,06 (в, ЗН), 1,21 (5, 9Н); ОС/М5, гр-13,7хв., загальний вихід 92,990.
Стадія В: 6-(2-(2-трет-бутоксіетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси|нікотинамід іме) 60 б5 ії д- оз
Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,300Гг, 1,0бммоль), К»СО»з (0,366г, 2,65ммоль) та метансульфонат 2-трет-бутоксіетилу (0,218г, 1,11ммоль) у ОМЕ (5,Змл). Нагрівали при 709 протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (100мл). Промивали водою (1хЗОмл) та розсолом (1хЗОмл). Сушили органічний шар над
Ма»зО), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від 695 до 1590 (2,0М МН»Уз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку: МО Е5Б" 384,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для С 22На0Ма3Оз 384,2287 (МН)", знайдено 384,2276, час 0,5Бхв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 сч ов протягом 18хв.), Ї8-10,5хв., чистота 97,70.
Приклад 573 і) 6-(2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси|нікотинамід
Е м со
Е « й М о | г) ом 20 Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,350г, з 1,24ммоль), К»СОз (0,427г, З,09ммоль) та 4-бром-1,1,1-трифторбутан (0,248г, 1,3О0ммоль) у ОМЕ (6,2мл). с Нагрівали при 952С протягом 5,5год., потім при 502 протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної :з» температури та додавали етилацетат (100мл). Промивали водою (1хЗОмл) та розсолом (1хЗОмл). Сушили органічний шар над Ма»зоО,, фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від 675 до 2095 (2,0М МНз У метанолі) у етилацетаті, Її одержували вказану в заголовку сполуку: М5 (ее) ЕВ" 394,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для СооНозМаО»о Р» 394,1742 (Ма-Н)", знайдено 394,1733, час 0,5Зхв.; НРІ С о ГИМО-Рго раск С-18 (150Х4,бмм, 5-омкм), 0,05906 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2090 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.1), (в-10,1хв., чистота 10090. с» Приклад 574 с 50 6-(2-бутил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|с|азепін-7-ілокси)нікотинамід "| шо й о й т 8) во Змішували 6-(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо|сІазепін-7-ілокси)нікотинамід (Приклад 447, Стадія Е, 0,350г, 1,24ммоль), КСО» (0,427г, З3,09ммоль) та 1-бромбутан (0,178г, 1,30ммоль) у ОМЕ (6б,2мл). Нагрівали при 952С протягом 5,5год., потім при 502С протягом ночі. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, та додавали етилацетат (100мл). Промивали водою (1хЗОмл) та розсолом (1хЗОмл). Сушили органічний шар над
Ма»зО), фільтрували та концентрували. Очищали флеш-хроматографією, елююючи із градієнтом від 69о до 2090 65 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, і одержували вказану в заголовку сполуку: МБ Е5" 340,2 (М-Нн)", НЕМ5 обчислено для С 20НовМ3аОо 340,2025 (МАН), знайдено 340,2019, час 0,5Зхв.; НРІС (ММСОС-Рго раск С-18
(150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.1, їе-9,бхв., 98,395 чистота.
Проміжні сполуки для Прикладів 575-578
Проміжна сполука ТА б-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін
М
70 о
Змішували 2-(3-метоксифенол)етиламін (10,0г, 66,1З3ммоль), 8890 мурашину кислоту та параформальдегід (2,05г, 68,25ммоль) при 02С. Перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. та концентрували під зниженим тиском. Додавали ацетилхлорид (бмл) у МеонН (8Омл) при кімнатній температурі та перемішували протягом 1Охв. Потім концентрували, розтирали реакційну суміш з етилацетатом, охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, і одержували 8,76бг, 53,7ммоль (8190 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: ІН яЯМР (50оМГц, 203500); 3,05-13,15 (2Н, т), 3,45-3,55 (2Н, т), 3,70 (ЗН, в), 4,30 (2Н, 5), 4,8-5,0 (1Н, бБг 5), 6,8-6,9 (2Н, т), 7,1-7,2 (1Н, т); М5 т/з2 163 (М7).
Проміжна сполука 2А б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін. МЕ7-АОО344-183 с щі вві 6)
Змішували б-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін (5,0г, 20,5ммоль) та 4895 водн. НВг (20мл) при кімнатній температурі. Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 24год., охолоджували реакційну т суміш до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Розтирали з етилацетатом та «з фільтрували, і одержували 5,5г, 20,5ммоль (вихід 9995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (500МГц, ОМ5О-йв); 2,8-2,9 (2Н, т), 3,3-3,4 (2Н, т), 4,1 (2Н,8), 6,5-6,7 (2Н, З т), 6,9-7,1(1Н, т), 8,8-9,0 (2Н, бБг 5), 9,4-9,5 (1Н, в). | «в)
Проміжна сполука ЗА со
Трет-бутиловий складний ефір б-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти о
АХ « о М - с з о
Змішували б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (5,5г, 23,9ммоль), ТНЕ (100мл), ЕБМ (8,З3мл, 59,8ммоль) та й й й їм й й со ВОсС-ангідрид (8,3г, 28,7ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. у атмосфері азоту, концентрували під зниженим тиском і потім піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (1:1) о гексан:етилацетат як елюент, і одержували 3,51г, 14,1ммоль (вихід 5995) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР їз (50ОМГц, СОС); 1,5 (9Н, бБго8), 2,7-2,8 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 44(2Н, 5), 6,5-6,8 (2Н, т), 6,9-7,0 (ІН, т); М пт/2 150 (М--1-СО4-Ви). о Проміжна сполука 4А «М Трет-бутиловий складний ефір 6-(4-ціано-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти о р
А 4 пом
Ф) їй | о 60
Змішували у круглодонній колбі, спорядженій насадкою Діна-Старка, трет-бутиловий складний ефір б-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,59г, 6,3бммоль), толуол, диметилацетамід (1Омл та ЗОмл відповідно), КоСО»з (1,25г, 9,04ммоль) та 4-фторбензонітрил (0,72г, 6б,04ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 4год., потім охолоджували до кімнатної б5 Температури. Додавали воду до реакційної суміші, та екстрагували продукт із водного шару, використовуючи етилацетат. Продукт, білу тверду речовину, осаджували з етилацетату, і одержували 1,93г, 5,5ммоль (8790 вихід)
вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (БООМГц, СОСІв); 1,5 (ОН, в), 2,75-2,85 (2Н, т), 3,6-3,7 (2Н,т), 4,5 (2Н, в), 6,8-6,9 (2Н, т), 6,9-7,0 (2Н, т), 7,1-7,2 (1Н, т), 7,5-7,6 (2Н, т); М5 т/2 249 (М-СОЯ-Ви).
Проміжна сполука 5А
Трет-бутиловий складний ефір 6-(4-карбамоїл-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти
МЕ7-АОО344-181
І Ї в су
Змішували трет-бутиловий складний ефір 6-(4-ціано-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,93г, 5,51ммоль), трет-бутиловий спирт (5Омл) та КОН (1,56г, 27,бммоль). Перемішували протягом 72год. при кімнатній температурі концентрували під зниженим тиском, потім додавали етилацетат. Промивали етилацетатний розчин розсолом, та сушили органічний шар над Ма»5О). Концентрували органічний шар під зниженим тиском, і одержували 1,93г, 2,50ммоль (вихід 9595) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІВ); 1,5 (9Н, 8), 2,75-2,85 (2Н, т), 3,6-3,7 (2Н,т), 4,5 (2Н, в), 6,8-6,9 (2Н, т), 6,9-7,0 (2Н, т), 7,1-7,2 (1Н, т), 7,7-7,9 (2Н, т); ТІ С, 2:1 гексан'етилацетат як елюент, К.0,5.
Проміжна сполука бА 4-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-бензамід сч
МН о
М - со
Й Й | Й | п Ж
Змішували трет-бутиловий складний ефір 6-(4-карбамоїл-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (4,0г, 10,83ммоль), СНьЬСІі» (100мл) та ТРА (25мл) при кімнатній температурі. Перемішували протягом о 24год., а потім додавали 1,0М КоСоО» (водн.) та екстрагували продукт з водного шару декількома промиваннями со сумішшю етилацетат/ТНЕ. Концентрували органічну фазу під зниженим тиском та завантажували у дві колонки із 10г СХ, попередньо оброблені 595 АСОН/Меон. Після декількох промивань Меон колонок із БСХ, елюювали 1,0-н. розчином МНа-Меон, і одержували 2,08г, 7,7ммоль (7195 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді « білої піни: "Н ЯМР (500МГц, ОМ5О-йв); 2,9-3,1 (2Н, т), 3,10-3,25 (1ІН, т), 3,3-3,5 (2Н, т), 4,1-4,3 (2Н, т), 4007,0-7,2 (ЗН, т), 7,2-7,4 (1Н, т), 7,4-7,6 (ІН, т), 8,0-8,1 (ІН, т), 8,2-8,4 (ІН, т), 8,5-8,65 (ІН, т), - с 9,2-9,4 (2Н, т);М5 т/: 269 (М'-1). ц Приклад 575 и"? 4-(2-пентил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-бензамід (ее) о М щ» с) 70 М о що 25 Змішували 4-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-бензамід (80,0мг, О0,3Оммоль), ОМЕ (4мл), ЕБМ (0,2мл,
Ге! 1,32ммоль) та пентилбромід (0,1мл, О0,6бммоль) у 7мл пробірці. Уміщували пробірку у струшувач при 7092С на 72год., а потім додавали етилацетат у реакційну пробірку. Промивали водою та декілька разів 1095 ГІСІ (водн.) о і сушили над Ма»5зО). Концентрували органічну суміш та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 290 1,0-н. МНз у МеонН, 20905 ТНЕ, 78965 СН»Сі», і одержували 78,Омг (7790 вихід) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР 60 (БООМГЦ, СОСІ5); 0,9-1,0 (ЗН, т), 1,3-1,4 (4Н, т), 1,5-1,7 (2Н, т), 24-26 (2Н, т), 2,7-2,8 (2Н, т), 2,8-3,0 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 6,8-6,8 (2Н, т), 6,9-7,1 (ЗН, т), 7,7-7,9 (2Н,т); М т/2 339 (М'1).
Приклад 576 4-(2-(3-метил-бутил)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси|-бензамід б5
70 й , о)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 575, і використовуючи ізоамілбромід (0,1мл,
О,ббммоль) одержали 63,Омг (вихід 6295) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 0,9-1,0 (6Н, т), 1,4-1,8 (ЗН, т), 2,5-2,6 (2Н, т), 2,7-2,8 (2Н, т), 2,9-3,0 (2Н, т), 3,6-3,8 (2Н, т), 6,8-7,1 (5Н, т), 15.7,71-71,9 (2Н,т); М5 т/: 339 (М'н1).
Приклад 577 4-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б6-ілокси)-бензамід а
М в; сч о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 575, і використовуючи бензилбромід (0О,їмл, ї-
О,вбммоль), одержали 81,0мг (вихід 7595) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв); 2,6-2,8 (2Н, с т), 2,8-3,0 (2Н, т), 3,5-3,7 (4Н, т), 5,6-6,1 (2Н, Бг в), 6,7-6,8 (2Н, т), 6,8-7,0 (ЗН, т), 7,2-7,4 (5Н, т), 7,1-1,9 (2Н,т); М5 т/: 359 (М'-1). -
Приклад 578 о 4-(5-фенетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б6-ілокси)-бензамід г)
М « ші с " в Й о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 575, і використовуючи проміжну сполуку ТА та о фенетилбромід (0,1мл, 0,ббммоль), одержали 81,Омг (вихід 7396) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, їз СОСІ5); 2,7-3,0 (7Н, т), 3,6-3,8 (ЗН, т), 5,8-6,2 (2Н, Бг 8), 6,8-7,1 (5Н, т), 7,2-7,4 (5Н, т), 7,7-7,9 (2Н, т); М5 т/2 373 (М--1). о Проміжна сполука 7А «м Трет-бутиловий складний ефір 6-(5-карбамоїл-тридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти о о о о Ж. й о М Мн, бо о ще
У круглодонній колбі, спорядженій насадкою Діна-Старка, змішували трет-бутиловий складний ефір 65 б-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (5,42г, 21,74ммоль), толуол, диметилацетамід (ЗОмл та 9Омл відповідно), К»СОз (4,51г, 32,61ммоль) та б-хлорнікотинамід (3,40г, 21,74ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 4год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду до реакційної суміші, та екстрагували продукт із водного шару, використовуючи етилацетат. Продукт, білу тверду речовину, осаджували з етилацетату, і одержували 5,8г, 15,7ммоль (вихід 72965) вказаної в заголовку сполуки: ТН яЯМР (Б00МГЦц, ОМ5О-йв); 1,4 (9Н, 8), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 4,4-4,6 (2Н, т), 6,9-7,0 (2Н, т), 7,0-7,1 (1Н, т), 7,2-7,3 (1Н, т), 7,5 (Ш, 5), 8,1 (1Н, в), 8,2-8,3 (1Н, т), 8,6 (1Н, т).
Проміжна сполука ВА 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-нікотинамід
НМ рон, -й о. М
Змішували трет-бутиловий складний ефір 6-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (4,0г, 10,8Зммоль), СН»осСі» (100мл) та ТРА (25мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. та додавали 1,00М КьСО» та
СНСІЗз до реакційної суміші. Відділяли органічний шар, промивали розсолом та сушили над Ма 550,.
Концентрували під зниженим тиском та завантажували суміш у дві колонки із 10г 5СХ, промивали Меон та елюювали 1,0-н. МНз у Меон. Концентрували, і одержували 2,91г, 10,вммоль (вихід 7195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (500МГЦ, ОМ5О-ав); 2,9-3,1 (2Н, т), 3,2-3,5 (2Н, т), 4,2-4,4 (2Н, т), 6,9-7,2 (ЗН, т), 7,2-7,4 (1Н, т), 7,4-7,6 (1ІН, т), 7,9-8,1 (1ІН, т), 8,2-8,4 (1Н, т), 8,5-8,7 (1Н, т), 8,2-9,4 (2Н, т); М т/2 269 (М--1). сч
Приклад 579 Ге) 6-(2-фенетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-нікотинамід ча о со «
М й МН, о | со
ЗМ
Змішували 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-нікотинамід (46,9мг, О,17ммоль), ОМЕ (Змл), ЕБМ (ОДмл, « 9,7Тммоль) та фенетилбромід (52мкл, 0,Звммоль) у 7мл пробірці. Уміщували реакційну пробірку у струшувач при ств) с 702 на 72год., і потім додавали воду та етилацетат. Промивали етилацетатний шар декілька разів водою, 1095 й ПС та сушили над Ма»5О,). Концентрували органічну суміш та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи и"? ЗОдо ТНЕ, 4905 1,0-н. МНз у МеОН, 7695 СНоСІі», і одержували 23,2мг, (вихід 3790) вказаної в заголовку сполуки:
М5 т/2 374 (М--1).
За методикою прикладу 579 одержали та виділили у вигляді вільної основи такі сполуки: (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5 о й ом
Ме | хх Назвакінцевоїсполуки.ї | Дані 580 |бензил 6-(2-бензил-1,2,3,4- Мас-спектр (йоюнне то тетрагідро-ізохінолін-б- Ірозпилення): пі/2-360 ілокси)-нікотинамід (М1); ІН ЯМ (500 МГц, (СОСІ») 2,7-3,0 (4Н, т), 3,6-3,8 (4Н, т), їз 6,8-7,1 (ЗН, пу, 7,2-7,5 (4Н, т), 8,1-8,2 (1Н, т), 8,5-8,7 (ІН, 5 581 |пентил 6-(2-пентил-1,2,3,4- Мас-спектр (іонне тетрагідро-ізохінолін-6- |розпилення): т/7-340 ілокси)-нікотинамід (МА); ІН ЯМ (500 МГц, «(СОСІ5). 0,8-1,0 (ЗН, т), 1,2-1,4 (4Н, т), сч 1,5-1,7 (СН, т), 2,4-2,6|ї.ЙЦ у
ОН, т), 2,7-2,8 Он, т), 2,8-3,0 (2Н, т), 3,6-3,7
ОН, т), 5,8-6,3 (1Н, Бг| Кк а), 6,8-7,1 (4Н, т), 8,1-8,2і Йо
ІН, т), 8,5-8,7 «ІН, 5 - 582 І2-18Н-їндол-3-іл- 6-І2-(2-1Н-індол-3-іл- Мас-спектр (іонне етил етил)-1,2,3,4-тетрагідро- |розпилення): т/х-413Ї ізохінолін-6б-ілокси|- (МА) со нікотинамід 583 |2-(3-хлор-бензил)|6-|(2-(3-хлор-бензил)- Мас-спектр (онне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/7-394 « ізохінолін-6-ілокси|- (М) в) с нікотинамід
І» 584 |2-(2-карбамоїл- /|6-(2-(2-карбамоїл-етил)- |Мас-спектр (іонне етил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/7-341 ізохінолін-6-ілокси|- (М'К1) со нікотинамід о 585 1|2-(2- 6-(2-(2-фенілсульфаніл- |Мас-спектр (іонне їх фенілсульфаніл- етил)-1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/-406 с» 70 етил) ізохінолін-6-ілокси|- (МА) це нікотинамід
Ф)
По) бо б5
586 12-(3-метил-бутил)|6-(2-(3-метил-бутил)- Мас-спектр (онне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/х-340 й ізохінолін-6-ілокси|- (МА) нікотинамід 387 2-(4- 6-І2-(4-трифторметил- Мас-спектр йонне трифторметил- |бензил)-1,2,3,4-тетрагідро-Ірозпилення): п/жнт428 бензил) ізохінолін-6б-ілокси1- (МА) то нікотинамід 588 2-(3-хлор-бензил)|6-12-(3-хлор-бензил)- Мас-спектр (онне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ту/х- 394 ізохінолін-б-ілокси!1- (МІ) 12 нікотинамід 589 12-(3-феніл-аліл) |6-12-(3-феніл-аліл)- Мас-спектр йонне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/й- 386 ізохінолін-6-ілокси|- (МІ) 20 нікотинамід 590. 12-(5-хлор- 6-12-(5-хлор- Мас-спектр (онне бензо(б|піофен- 3- |бензоїбітіофен-3-ілметил- Ірозпилення): пі/х-450 ілметил 1,2,3,4-тетрагідро- (МА) сч 25 ізохінолів -6-ілокси)- нікотинамід о 591 2-циклопропіл- |6-(2-циклопропілметил- |Мас-спектр (іонне метил 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/2-324 з ізохінолін-6-ілокси)- (МА - нікотинамід со 592. 12-(3,5-01с- 6-(2-43,5-біс- Мас-спектр (іонне « трифторметил- |грифторметил-бензил)- розпилення): пту/-496 о бензил) 1,2,3,4-техрагідро- (Ма 35 ізохінолін-6-ілокси|- со нікотинамід 593 |2-(3-бром- 6-|2-(бром-бензил)- Мас-спектр (онне бензил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): пі/;-438 « 40 ізохінолін-6-ілокси|- (М) ш с нікотинамід » 594 2-(4-метил- 6-12-(4-метил-бензил)- Мас-спектр (Чонне бензил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/2х-2374 ізохінолін-6-ілокси|- (М)
Со нікотинамід я сли, бензил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/й-378 е ізохінолін-б-ілокси1- (МІ) се 70 нікотинамід м 596 юю |2-(3-метокси- 6-(2-(3-метокси-бензил)- |Мас-спектр (онне бензил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/же390 ізохінолін-б-ілокси|- (МІ) 59 нікотинамід
Ф) 597 12-(18- 6-|2-(1Я-бензоїмідазод-2- |Мас-спектр (юнне 9) бензоіїмідазол-2- Плметиял)-1,2,3,4- розпилення): т/2-:400 ілметил) тетрагідро-ізохінолін-6- (МІ) 60 ілокси |-нікотинамід б5
598. |2-(5-хлор-тіофен- 16-І2-(5-хлор-тіофен-2- Мас-спектр (іонне 2-ілметил) ілметил)-1,2,3,4- розпилення): т/2-400 тетрагідро-ізохінолін-б6- (Мі) ілокси|-нікотинамід 3599. |2-(2,6-дихлор- 6-(2-(2,6-дихлор-бензил)- |Мас-спектр йонне бензил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): пух-428 / ізохінолін-6-ілокси|- (М) нікотинамід 2-(3-фтор- 6-(2-(3-фтор-бензил)- Мас-спектр (йонне бензил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення); т/ле378 ізохінолін-6б-ілокси|- (М) нікотинамід 601 |12-12-(4-метокси- /|6-12-12-(4-метокси-феніл)- |Мас-спектр (онне феніл)-етил) етил|-1,2,3,4-тетрагідро- |розпилення): п/7-404 ізохінолін-6-ілокси|- (МАЮ нікотинамід 602 ІЗ-пропіонова 3-І16-(5-карбамоїл- Мас-спектр йонне кислота піридин-2-ілокси)-3,4- розпилення): т/7-:342 сч дигідро-1 Н-ізохінолін-2- (М'Н1) о ілі-пропонова кислота 603 2-(З-піперидин- |6-12-(3-піперидин-і-іл- |Мас-спектр (йонне 1-іл-пропіл) пропніл)-1,2,3,4-тетрагілро- розпилення): т/7-395 м зо ізохінолін-6-ілокси|- (МА) нікотинамід о 604 |2-пент-4-ініл 6-(2-пент-4-ініл-1,2,3,4- ІМас-спектр (іонне З тетрагідро-ізохінолін-б6- Ірозпилення): т/7-336 о ілокси)-нікотинамід МІ со 605 2-02-піперидин- )/6-(2-(2-піперидин-і-іл- |Мас-спектр (іонне 1-іл-етил) етил)-1,2,3,4-тетрагідро- Ірозпилення): пі/2-381 ізохінолін-6-ілокси|- (М; « нікотинамід 2 с 2-0- 6-(2-(2-діізопропіламіно- |Мас-спектр (іонне з» діізопропіламіно- Іетил)-1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/й-397 етил) ізохінолін-6-ілокси!|- (МІ) нікотинамід со 607 |2-(3,3,4,4- 6-42-(3,3,4,4-тетрафтор- |Мас-спектр йонне о тетрафтор-бутил) І(бутил)-1,2,3,4-тетрагідро- Ірозпилення): пт/2-398 їз ізохінолін-6б-ілокси1- (Ма су нікотинамід 608 012- 6-(2-циклобутилметил- Мас-снектр (онне тм циклобутилметил 11,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/75-338 ізохінолін-6-ілокси)- (МА!) нікотинамід і ШИ юю бутил) 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/7-354 ізохінолін-б-ілокси|- (М) бо нікотинамід Я б5
2-(3,4 .4-трифтор- |6-(2-(3,4,4-трифтор-бут-3- |Мас-спектр (іонне бут-3-еніл) еніл)-1,2,3,4-тетратідро- |розпилення): пту/й-375 й ізохінолін-б-ілокси|- (МІ) нікотинамід 2-(2-метокси- 6-(2-42-метокси-бензил)- |Мас-спектр (іонне бензил) 1,2,3,4- розпилення): пі/7-:390 0 тетрагідроізохінолін-6- (МА) ілокси|-нікотинамід 612 (2-піридин-3- 6-(2-піридин-3-ілметил- |Мас-спектр (бонне ілметил 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): т/2-:361 ізохінолін-6-ілокси)- (МІ) нікотинамід
Проміжна сполука ЗА
Метиловий складний ефір (2-(3З-метокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти то с о у ч со -- АЖ о о ч
Змішували 2-(3-метоксифеніл)етиламін (9, бмл, 6б, ммоль), ТНЕ (З0Омл), ЕБМ (11,0мл, 78, 9ммоль) та о метилхлорформіат (26,0мл, З3Оммоль) при 09 у атмосфері азоту. Перемішували при кімнатній температурі со протягом 18год., додавали суміш у воду, промивали розсолом, та сушили органічний шар над Ма25054, а потім концентрували під зниженим тиском. Піддавали флеш-хроматографії використовуючи суміш (2:1) гексан:етилацетат, і одержували 13,6г, 65,О0ммоль (вихід 9895) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ, «
СОСІв); 2,8 (2Н, 6 9-6,7, 7,0ГЦ), 3,41-346 (2Н, т), 3,7 (ЗН, 5), 3,8 (ЗН, 5), 4,6-4,8 (1Н, Бг в), 6,7-6,8 40. (ЗН, т), 7,2-7,3 (АН, т); М5 т/: 210 (М--1). - с Проміжна сполука 10А ц 8-метокси-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он й о 07 (ее) о М щ» о 50
І Змішували поліфосфорну кислоту (ЗОг) при 18026 та метиловий складний ефір (2-(З-метокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (3,0г, 14,3З3ммоль). Перемішували протягом 15хв., потім завантажували у хімічну склянку льоду. Екстрагували продукт із води, використовуючи СНоСі» та СНСІз. Сушили дв Органічний шар над Ма»зО); і потім концентрували під зниженим тиском. Піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 596 Меон у етилацетаті, і одержували 0,340г, 1,92ммоль (вихід 1395) вказаної в заголовку і) сполуки: "Н ЯМР (Б00МГц, СОСІв); 2,92 (2Н, ї, 9-6,4Гц), 343-347 (2Н, т), 3,85 (ЗН, в), 6,2-6,3 (1Н, Бг іме) 8), 6,8-6,9 (2Н, т), 7,3-7,4 (1Н, т), 7,5-7,6 (2Н, т); М5 т/2 178 (М.н1).
Проміжна сполука 11А 60 8-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін б5 о со
Змішували 8-метокси-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он (0,778г, 4,4Оммоль), ТНЕ (2Омл) та ГіАІЇМ (0,333Гг, 70 8,бммоль) при 02С у атмосфері азоту. Через ЗОхв. реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Гасили реакцію, додаючи воду та 1,0М Маон при 02С ії перемішуючи протягом 12год. при кімнатній температурі. Фільтрували реакційну суміш через целіт та елюювали ТНЕ. Концентрували одержані фільтрати під зниженим тиском, після чого завантажували суміш у колонку із 10г СХ, попередньо оброблену 595 АСОН/Меон. Промивали декілька разів Месон, а потім елюювали 12 продукт, використовуючи 1,0-н. МНА-Меон, після чого концентрували під зниженим тиском, і одержували 0,665г, 4,07ммоль (вихід 9395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовто-коричневого масла: "Н ЯМР (500МГЦ,
СОСІЩ); 71,7-2,0 (ІН, Б 8), 2,77 (2Н, 6 9-586Гц), 3,09 (2Н, 6 9-5,86Г4), 3,8 (ЗН, 5), 3,95 (2Н, 5), 6,6-6,8 (2Н, т), 7,0-7,15 (1Н, т); ТС 596 МеОН:етилацетат К.0,1.
Проміжна сполука 12А 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ол с о ча со «
Змішували 8-метокси-тетрагідроізохінолін (665,7мг, 4,08ммоль) та 4895 НВг при кімнатній температурі.
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом Згод., і потім охолоджували до кімнатної о температури. Перекристалізовували продукт з ЕЮН та діетилового ефіру, і одержували 754,2мг, 328ммоль о (вихід 8096) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтувато-коричневато-білої твердої речовини: "НН ЯМР (50ОМГц, ОМ5О-ав); 2,9 (2Н, Б -6,16, 5,6ГЩ), 3,2-3,4 (2Н, т), 4,0 (2Н, в), 6,6-68 (2Н, т), 7,0-7,1 (ІН, т), 8,8-9,1 (2Н, Ьг т), 9,9 (1Н, в); М5 т/з: 148 (М-1). «
Проміжна сполука 13А
Трет-бутиловий складний ефір 8-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти - с о о й Х о (ее) («в) ї Змішували гідробромід 8-гідрокситетрагідроізохіноліну (754,2мг, 3,28ммоль) та ЕБМ (2,8мл, 19,68ммоль), сю 50 безводний ТНЕ (20мл) та ВОсС-ангідрид (1,14г, З, 94ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 72год., а потім відділяли водний шар. Промивали органічний шар розсолом та сушили над що Ма»5О). Концентрували органічний шар під зниженим тиском, а потім піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (4:1) гексан"етилацетат як елюент, і одержували 249,бмг, 1,0їммоль (вихід 3195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв8); 1,5 (9Н, в), 2,73-2,79 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 4,45-4,61 (2Н, Б 5), 6,6-6,9 (2Н, т), 6,9-7,2(1Н, т); ТІ С (4:1) гексан: етил ацетат, К,-0,13. о Проміжна сполука 14А
Трет-бутиловий складний ефір 8-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової о кислоти 60 б5 й | М щ- 70 шо
У круглодонній колбі місткістю 1ООмл, спорядженій мішалкою, насадкою Діна-Старка та зворотним холодильником, змішували трет-бутиловий складний ефір 8-гідрокси-3,4-диддро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (249,бмг, 1,01ммоль), диметилацетамід (ЗОмл), толуол (1Омл), КоСОз (814,74мг, 5,ж0ммоль) та б-хлорнікотинамід (626,28мг, 4,0ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері го азоту протягом 5год. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші додавали воду, і екстрагували продукт, використовуючи етилацетат. Промивали органічний шар розсолом та сушили над
Ма»зО). Після концентрування під зниженим тиском піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 2095 ТНЕ у
СНЬСІ», і одержували 245,1мг, 0,ббммоль (вихід 6696) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОзОБ); 1,8-1,5 (9Н, т), 2,8-2,9 (2Н, т), 3,5-3,7 (2Н, т),3,85 (2Н, 8), 6,9-7,0 (ІН, т), 7,1-7,2 (ІН, т), 72-73 «с (ІН, т), 7,5-7,6 (1Н, т), 8,2-8,3 (1Н, т), 8,6-8,7 (1Н, Бг в), 8,8 (1Н, 5); М5 т/2 370 (М.--1).
Проміжна сполука 15А і9) 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід ча най М со « щи о М о | г) 70 Змішували трет-бутиловий складний ефір 8 с 8-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (249,бмг, 1,0їммоль), СНьоСі» з» (25мл) та ТРА (1Омл) при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Перемішували протягом 12год., потім концентрували під зниженим тиском. Розчиняли суміш у МеоОН та завантажували у колонку із 2г ЗСХ (попередньо обробленою 595 АСОН-МеонН), промивали декілька разів МеонН, та елюювали 1,0-н. МНз у МеОнН, одержуючи 156,1мг, 0,58ммоль (5790 вихід) вказаної в заголовку сполуки. бо Приклад 613 ав! 6-(2-фенетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід ї» о о 50 й -4 М с 5 о М
Ф) юю М 60
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 24, і використовуючи фенетилбромід (4Омкл, 0,28ммоль) одержали 26,9мг (вихід 55965) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 1,8-2,1 (4Н, т), 2,7-3,0 (6Н, т), 5,9-6,3 (2Н, Бг а), 6,8-7,4 (1ОН, т), 8,1-8,3 (1Н, т), 8,5 (1Н, 5); М5 т/2 374 (М--1).
Приклад 614 бо 6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід
7 | М ом
Фе
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 24, і використовуючи бензилбромід (0,1мл, 0,97ммоль) одержали 45,бмг (6395 вихід) вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 615 6-(2-пентил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід о с о М (о) ча со
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 24, і використовуючи пентилбромід (54мкл, «г
О,48ммоль) одержали 32,5мг (вихід 4895) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (5Х00МГЦц, СОзОБ); 0,8 (ЗН, 0, 1,2-1,3 (4Н, т), 14-1,6(2Н, т), 2,3-2,5 (2Н, т), 2,7 (2Н, 9, 2,9-3,0 (2Н, т), 3,5 (2Н, в), 6,8-7,2 (5Н, т), о 8,1-8,2 (1Н, т), 8,6 (1Н, 5); М5 т/2 340 (М.-1). с
Проміжна сполука 16А 1,2-біс-бромметил-4-метокси-бензол
Вг « ші с 2» - со Вг о Змішували 3,4-диметиланізол (2,72г, 20,О0ммоль), ССІ/ (5Омл), МВ (7,12г, 40,Оммоль) та пероксид бензоїлу (40,Омг, 0,17ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12год. і потім ї- охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Піддавали о 20 флеш-хроматографії, використовуючи суміш (4:11) СНСІ»:гексан як елюент, і одержували 1,90г, б. 4ммоль (вихід 3296) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (Б00МГц, СОСІ5); 3,8 (ЗН, в), 4,6 (2Н, 8), 4,7 (2Н, в), 6,8-6,9 "м (2Н, т), 7,1-7,4 (ІН, т); ТІ С (41) СНСІз:гексан КеО,67.
Проміжна сполука 17А 2-бензил-5-метокси-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол
Ф) іме) 60 М то
Змішували у круглодонній колбі 1,2-біс-бромметил-4-метокси-бензол (1,0г, 3,4Оммоль), хлорид бензилтриетиламонію (73,5мг, З,2ммоль), 5095 Маон (водн.)толуол (3,Омл/14мл), і потім краплями додавали бо бензиламін (0,37мл, 3,39ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом Згод.,
додавали до етилацетату, промивали водою, розсолом та сушили над Ма»зО). Після концентрування під зниженим тиском завантажували суміш у колонку із 10г ЗСХ, промивали Меон та елюювали 1,0-н. МНз-меон.
Піддавали флеш-хроматографії використовуючи суміш (3:11) гексан'етилацетат, і одержували 580,Омг, 2,42ммоль (вихід 71905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневого масла: ТН ЯМР (500МГц, СОСІ з);
З,7 (ЗН, 5), 3,9-4,0 (6Н, т), 6,7-6,8 (2Н, т), 7,1 (1Н, а), 7,3-7,5 (5Н, т); М т/2 2395 (М-1).
Проміжна сполука 18А 2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-5-ол
І ра, в
Змішували 2-бензил-5-метокси-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол (580,0мг, 2,42ммоль) та 4895 НВг (водн.) (20мл).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5бгод. і потім охолоджували до кімнатної температури. Концентрували реакційну суміш під зниженим тиском, потім завантажували у колонку із 5г 5СХ.
Промивали цю колонку МеОН та елюювали МНаі-Меон, одержуючи 265,4мг, 1,17ммоль (вихід 49905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (500МГц, СО5О0); 3,8-3,9 (4Н, т), 3,91 (2Н, 5), 6,6-6,7 (2Н, т), 7,0 (1Н, 9), 7,2-7,5 (5Н, т); М т/2 226 (М.-1).
Приклад 616 сч 6-(2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід о (8)
М й - | М со с
М о З
Змішували у круглодонній колбі, спорядженій мішалкою та насадкою Діна-Старка, у атмосфері азоту (ав) 2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-5-ол (2654мг, 1,18ммоль), толуол (1Омл), ОМА (ЗОмл), К»СО»з (244,бмг, со 1,77ммоль) та б-хлорнікотинамід (184,4мг, 1,18ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом бгод. і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат, промивали етилацетатний шар декілька разів водою, розсолом та сушили над Ма»зО). Після концентрування під зниженим тиском очищали суміш хроматографією з оберненою фазою (від 595 до 9595 (0,0195 ТЕА буфер у ацетонітрилі)/вода), і « одержували 333,4мг, 0,97ммоль (8295 вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (500МГЦ, з с СсО3О0р); 4,6-4,8 (6Н, т), 7,0 (1Н, а), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,4-7,6 (6Н, т), 8,2 (1Н, а), 8,6 (1Н, 5); М5 т/2 346 (М--1). . Проміжна сполука 19А и? 6-(2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід (ее) о М Ж | М
ЧК» ще сю 20 М о "М Змішували 6-(2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід (230,О0мг, О,б7ммоль), ЕН (5мл) та 1096 Ра-С (45,Омг), і завантажували у камеру з воднем. Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 168год. при атмосферному тиску. Фільтрували реакційну суміш через шар целіту, використовуючи дв Меон як елюент, і потім концентрували одержані фільтрати під зниженим тиском. Завантажували суміш у колонку із 27 ЗСХ, промивали Меон та елюювали, використовуючи 1,0-н. МНі-Меон. Після концентрування під
Ф) зниженим тиском очищали суміш флеш-хроматографією, використовуючи 1095 1,0-н. МН-А-МеОнН/ОСМ як елюент, ко і одержували 19,2мг, 0,08ммоль (вихід 1195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н
ЯМР (5О00МГц, СО500); 4,1-4,3 (4Н, рг т), 6,9-7,1 (ЗН, т), 7,3-7,4 (ІН, т), 8,2-8,3 (ІН, т), 8,6 (1Н, 5); бо М5 т/з2 254 (М-1).
Приклад 617 6-(2-фенетил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід б5
Мт у -й 70 Змішували 6-(2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід (19,2мг, О,О08ммоль), ОМЕ (Змл), ЕБ6М (4бмкл, 0О,ЗЗммоль) та 2-фенетилборомід (2Змкл, 0,165ммоль). Уміщували реакційну посудину у струшувач на 12год. при 709 С, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Завантажували суміш у колонку із 2г ЗСХ, промивали Меон, і потім елюювали 1,0-н. МНз-МеонН. Суміш концентрували, потім очищали, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою (від 595 до 9595 (0,00195 ТРА буфер у 75 ацетонітриліувода), і одержували 9,5мг, 0,0Зммоль (3395 вихід) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ,
СО3О0); 2,8-3,2 (4Н, т), 4,1-4,2 (АН, т), 6,8-7,1 (ЗН, т), 7,2-7,4 (6Н, т), 8,2 (1Н, а), 8,6 (1Н, 5); М5 т/2 358 (М-1).
Приклади 618-636
Кк ч юю М о гу о см с та Як ом о
Ї о М
М. 22 ча
М со
Приклади 618-625 Приклади 626-639 «т
Приклад 618 ав)
Трет-бутиловий складний ефір 5-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової со кислоти ре ре - с о М ;» (ее) щі о, ї п о 50 о М
ГФ Змішували трет-бутиловий складний ефір 5-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (2,Ог, ммоль), карбонат цезію (5,2г, 1бммоль) та М,М-диметилформамід (бОмл), перемішували при кімнатній во температурі протягом 30 хв. Додавали б-хлорнікотинамід (1,2г, вммоль) та нагрівали при 1002 протягом 2 діб.
Охолоджували до кімнатної температури, розводили розсолом і потім екстрагували етилацетатом (Зх15Омл).
Сушили етилацетатні екстракти сумішшю хлорид натрію/сульфат магнію, фільтрували, потім концентрували у роторному випарнику, одержуючи Зг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю 0,595 концентрований гідроксид амонію/595 дв етанол у хлороформі, і одержували трет-бутиловий складний ефір 5-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (2,1г, 5,ммоль); "Н ЯМР
(0М50-45, З00,00МГцЦ): 8,54 (5, 1Н); 8,30-8,23 (т, 1Н); 8,02-7,93 (т, 1Н); 7,48 (в, 1Н); 7,23 (а, тн); 7,09-6,95 (т, 1Н); 4,54 (в, 2Н); 3,48-3,36 (т, 4Н); 2,87-2,71 (т, 2Н); 1,39 (в, 9Н).
Приклад 619 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-5-ілокси)-нікотинамід їв о о с
Додавали краплями через крапельну лійку розчин трифтороцтової кислоти (5,7мл) у дихлорметані (25мл) до г) перемішуваного розчину трет-бутилового складного ефіру 5-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (21, 5,7/ммоль) у дихлорметані (/бмл) при 09С. Нагрівали до кімнатної температури, та перемішували протягом 18год.
Випарювали у роторному випарнику, розчиняли залишок у метанолі (бОмл) та дихлорметані (5Омл), і потім - додавали МР-карбонатну смолу (7,9г, 2,87екв./у. Струшували протягом 2год., фільтрували, концентрували у со роторному випарнику та сушили у вакуумі, одержуючи 5-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-5-ілокси)-нікотинамід (1,5г, 5бммоль): НРІС-8595 (від 50/50 до 90/10 АСМ/ЛО,190ТРА у воді), ограх 5В-РІепуї в 4,6ммх1Бсмхбмкм, Х-254нм). "Н ЯМР (0М5О-ав, 300,00МГц): 8,55 (а, 1Н), 8,23 (да, 1), 8,01 (в, 1Н), 7,46 Й «с«Ф (85, 1Н), 6,95 (т, 5Н), 3,90 (в, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н). г)
Приклад 620 6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-5-ілокси)-нікотинамід « ші с М ;» (ее) о Ол щ» о о "І М ри
М о Змішували 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-5-ілокси)-нікотинамід (10Омг, 0,37ммоль), бензальдегід (ЗОмл, іме) О,Звммоль), триацетоксиборогідрид натрію (10їмг, 0,48ммоль), оцтову кислоту (22мл, 0,39ммоль) та 1,2-дихлоретан (5мл), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Розводили реакційну суміш бо насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (Зх25мл). Сушили об'єднані дихлорметанові екстракти над сумішшю хлорид натрію/сульфат магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 45мг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи із градієнтом від (0,596 концентрований гідроксид амонію/59ю етанол) до (190 концентрований гідроксид амонію/1095 етанол) у хлороформі, одержуючи бо /6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-5-ілокси)-нікотинамід (Зімг, О,09ммоль): т/2-360,1 (М); ІН яЯМеР (0М50-45, 300,00МГц): 8,56 (85, 1Н); 8,16-8,12 (т, 1Н); 7,38-7,15 (т, 6Н); 6,94-6,89 (т, ЗН); 6,17 (в, 2Н);
3,74-3,61 (т, 4Н); 2,69-2,66 (т, 4Н), НРІС-9995 (градієнт від 30/70 до 90/10 АСМ/О,190ТЕА у воді), 2ограх
ЗВ-РІепуї 4,6бммх 15смх5мкм, Х-254нм).
За методикою прикладу 620 нижченаведені сполуки одержали та виділили у вигляді вільної основи за винятком тих випадків, коли обумовлено інше:
При- Назва Дані клад Мас-спектр ІНРІ С (градієнт від 30/70 до 90/10 (онне АСМ/О,195 ТРА у воді), Яограх 70 розпилення): 58-РНепуї! 4,6 ммх15 смх5 мкм, а-54 НМ
Хвилини 621 Б-(2-бутил-1,2,3,4- 326,16 2,55 етрагідро-ізохінолін-5- окси)-нікотинамід 622 6-(2-(3-метил-бутил)- 340,17 3,16 1,2,3,4-тетрагідро- ізохінолін-5-1ілокси1|- нікотинамід 623 16-(2-тіофен-2-ілметил- 366,07 7,57 сч 1,2,3,4-тетрагідро- ізохінолін-5-ілокси)- о ікотинамід 624 Б-(2-фенетил-1,2,3,4- 374,14 100 4,19 ща зо етрагідро-ізохінолін-5- ілокси)-нікотинамід о 625 |Б-(2-гексил-1,2,3,4- 354,2 94 « етрагідро-ізохінолін-5- о зе ілокси)-нікотинамід со « - с з (ее) (ав) чї» о 50 "і
Ф) ко бо 65
626 6-(2-ізопропіл-1,2,3,4- 312,13 етрагідро-ізохінолін-3- й ілокси)-нікотинамід 627 6-(2-пропіл-1,2,3,4- 312.15 7 1,94 пЕш ілокси)-нікотинамід "| шен 11 етрагідро-ізохінолін-5- ілокси)-нікотинамід 629 (|6-(2-пентил-1,2,3,4- 340,17 3,20 ! етрагідро- ізохінолін-3- окси)-нікотинамід 630 |6-(2-фуран-2-ілметил- 350,11 2,17 1,2,3,4-тетрагідро-
М ізохінолін-5-ілокси)- ікотинамід 631 |6-(2-циклогексил- 352,16 2,76 1,2,3,4-тетрагідро- в ізохінолін- 5-ілокси)- сч нікотинамід і) 632 |6-(2-піридин-2- 361,13 76 1,95 ілметил-1,2,3,4- зо етрагідро-ізохінолін-5- ге окси)- нікотинамід (3) 6335 6-(2-шридин-3- 361,13 1,53 «У ілметил-1,2,3,4- о з ! етрагідро-ізохінолін-3- со ілокси)-нікотинамід 634 6-(2-піридин-4- 361,13 1,57 ілметил-1,2,3,4- « естрагідро-ізохінолін-3- - с 70 ілокси)-нікотинамід . 635 в-(02- 366,18 94 4,19 "» щдиклогексилметил- 1,2,3,4-тетрагідро- со 75 ізохінолін- 5-1ЛоКси)- вшкотинамід о 636 6-(2-(3-феніл-пропіл)- 388,16 94 5,60 е 1,2,3,4-тетрагідро- о) 70 ізохінолін- 5-ілокси|- «мч нікотинамід
Приклад 637
Трет-бутиловий складний ефір /7-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової о Кислоти т бо б5 и М ра Д Бе 70 о о М в в,
Змішували трет-бутиловий складний ефір 7-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,7г, б,вммоль, |Посилання: /. Мей. Спет. 1998, 41 (25), 4983-4994)), карбонат цезію (4,4г, 13,бммоль) та
М,М-диметилформамід (75мл), і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Додавали б-хлорнікотинамід (1,1г, б,бммоль) та нагрівали при 1009С протягом 2 діб. Охолоджували до кімнатної температури, розводили розсолом, потім екстрагували етилацетатом (З3х125мл). Сушили етилацетатні екстракти над сумішшю хлорид натрію/сульфат магнію, фільтрували, потім концентрували у роторному випарнику, одержуючи 12г неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи із градієнтом від (0,195 концентрований гідроксид амонію/195 етанол) до (195. «СУ концентрований гідроксид амонію/1095 етанол) у хлороформі, одержуючи трет-бутиловий складний ефір о 7-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,2г, З,Зммоль); "Н ЯМР (СОСІ), З00,00МГц): 8,59 (в, 1Н); 8,17 (а, 1Н); 7,20-7,17 (т, 2Н); 6,98-6,89 (т, 2Н); 5,97 (8, 2Н); 4,57 (в, 2Н); 3,68-3,66 (т, 2Н); 2,83 (Її, 2Н); 1,48 (в, 9Н).
Приклад 638 - 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-ілокси)-нікотинамід со о. « де (ав) й М со о М - вщ М ;» со Додавали краплями через крапельну лійку розчин трифтороцтової кислоти (3,Змл) у дихлорметані (1Омл) до о перемішуваного розчину трет-бутилового складного ефіру 7-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,2г, З,ЗмМмоль)) у ве дихлорметані (5Омл) при 020. Нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 18год. Випарювали со 20 у роторному випарнику, розчиняли залишок у метанолі, і потім завантажували рівними частинами у два картриджі із 10г 5СХ. Промивали кожний картридж метанолом до одержання нейтрального рН, потім елюювали "М продукт 2,0М аміаком у метанолі. Збирали основний елюент та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 656-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-ілокси)-нікотинамід (0,9г, З,Зммоль): ІН ЯМ (СОСІз, 300,00МГц): 8,57 (в, 1Н); 8,15 (й, 1); 7,15-7,13 (т, 1Н); 6,96-6,89 (т, 2Н); 6,80 (в, 1Н); 5,87 (г, 2Н); 4,01 (в, 2Н); 25 3,17-3,13 (т, 2Н); 2,82-2,78 (т, 2Н); 1,73 (Бг, 1Н).
ГФ) Приклад 639 юю 6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-ілокси)-нікотинамід 60 б5 уча й ом а У
Змішували 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-ілокси)-нікотинамід (94мг, 0,35ммоль), бензальдегід (З37мл, 0,37ммоль), триацетоксиборогідрид натрію (Обмг, 0,4бммоль), оцтову кислоту (21мл, 0,37ммоль) та 1,2-дихлоретан (5мл), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Розводили реакційну суміш насиченим водним розчином бікарбонату натрію та екстрагували 595 метанолу у дихлорметані (Зх25мл). Сушили об'єднані екстракти 595 метанолу у дихлорметані над сумішшю хлорид натрію/сульфат магнію, фільтрували та концентрували у роторному випарнику, одержуючи 100мг неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, елююючи сумішшю 195 концентрований гідроксид амонію/10905 ре етанол у хлороформі, і одержували 6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-7-ілокси)-нікотинамід 2039910 (ЗОмг, О0,09ммоль): т/2-360,12 (М-1); "Н ЯМР (СОСІз, 300,00МГц): 8,50 (4, 1); 8,09-8,05 (т, 1Н); 7,34-7,20 о (т, 5Н); 7,09 (а, 1Н); 6,87-6,82 (т, 2Н); 6,71 (а, 1Н); 5,80 (в, 2Н); 3,63-3,57 (т, 4Н); 2,87-2,69 (т, 4Н),
НРІС-9695 та 2,98м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/0О,190ТЕРА у воді) протягом 1Охв., 7ограх ЗВ-РІепуї! 4,бммх15смх5мкм, Х-254нМм). ч-
За методикою прикладу 639 нижченаведені сполуки одержали та виділили у вигляді вільної основи за винятком тих випадків, коли обумовлено інше: о « «в) г) ші с ;» (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5
При- Назва клад Мас-спектр | НРІ.С (градієнт від 5/95 до 95/5 (онне |АСМИО,15ТЕА у воді) протягом розпилення): 10 хв, Хограх 58- Рієпуїі т/х (МАНІ) |4,6 ммхі5 смх5 мкм, Х-254 НМ ю ХВИЛИНИ 640 |6-(2-пропіл-1,2,3,4- 312,1 94 6,08
Еш ілокси)-нікотинамід тв 1 541 Ю6-(2-циклотексил- 352,1 6,32 1,2,3,4-тетрагідро- зохінолін- 7-ілокси)- нікотинамід р. 642 рБ-(2-(3-циклогексил- 394,2 6,84 пропіл)-1,2,3,4- етрагідро-ізохінолін-7- окси |-нікотинамід етрагідро-ізохінолін- /- о ілокси)-нікотинамід 644 |6-(2-циклогексилметил- 366,1 6,45 зо 1,2,3,4-тетрагідро- ї- ізохінолін- 7-ілокси)- о чікотинамід « 645 ю-(2-фенетил-1,2,3,4- 374,1 6,46 о
ОшШ ілокси)-нікотинамід 646 5-12-(3-феніл-пропіл)- 388,1 6,53 1,2,3,4-тетрагідро- « ізохінолін- 7-ілокси|- - є - с нікотинамід . 647 |6-(2-піридин-3-ілметил- 361,1 5,8 о 1,2,3,2-тетрагідро- зохінолін- /-ІЛоКсСи)-
Фо нікотинамід о пи м 648 І6-(2-тіофен-2-ілметил- 366 6,24 5 1,2,3,4-тетрагідро- о ізохінолін-7-ілокси)- що нікотинамід
ШО ЗД
1,2,3,4-тетрагідро- 55 . - , - зохінолін-7-ілокси)- (Ф) нікотинамід де; 650. 6-|2-(3-хлор-бензил)- 394 6,47 1,2,3,4-тетрагідро- бо ізохінолін- 7-ілокси|- нікотинамід
Приклад 651 6-2-метил-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід б5
М д ваш що: | 2 7 ,о; М
Стадія 1 2-метил-4-(2-нітро-вініл)у-фенол
ОМ с 29 2-метил-4-гідрокси-бензальдегід (98Омг, 6б,Зммоль), нітрометан (2,О0мл, 37,7ммоль) та ацетат амонію (1,9Гг, Ге) 25,1ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (УОмл), і реакційну суміш нагрівали при 1102 протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляли між діетиловим ефіром та водою.
Розділяли шари та сушили над Ма 2503, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Очищали М 20 неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(ОАс/гексан 20/80 та 30/70), і одержали вказану в заголовку сполуку (1,ОГг). ІН ЯМР (СОС, 200МГц): 7,94 (а, тн, 0-13,4Гу), 7,50 (а, тн, 9-13,6ГЦ), 7,34-7,27 о (т, 2Н), 6,82 (й, 1Н, 9У-8,1Гц), 2,28 (в, ЗН). «
Стадія 2 4-(2-аміно-етил)-2-метил-фенол о з НМ со 2
Н ші с 0, ;»
Методика 1: Розчиняли сполуку, одержану на попередній стадії 1 (44Омг, 2,4бммоль) у метанолі (1Омл) та додавали Ра/С 1095 (272мг) та концентровану НСІ (мл). Перемішували суміш при кімнатній температурі у (ее) атмосфері водню протягом ночі. Фільтрували через целіт та видаляли розчинник. Очищали хроматографією на о колонці із ЗХСХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (232мг, 6390).
Методика 2: До 1,0М алюмогідриду літію у діетиловому ефірі (1,67мл, 1,67ммоль) при 0 додавали розчин т» трихлориду алюмінію (224мг, 1,67ммоль) у ТНЕ (2мл). Через 5хв. додавали розчин сполуки, одержаної на сю 50 попередній стадії 1 (100мг, 0О,5бммоль), у ТНЕ (2мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду і потім З-н. НСІ, екстрагували водний шар сумішшю (3/1) що н-бутанол/толусол. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Іонообмінна хроматографія на 5СХ дала 71мг (84905) вказаної в заголовку сполуки. М5 (іонізація при електророзпилюванні)
Ма1-152. "Н ЯМР (метанол-а;, 200МГц): 6,89 (ре, 1Н), 6,82 (44, 1Н, 9-8,3 та 2,4Гц), 6,64 (й, 1Н, У-81Гц), 2,80 (1, 2Н, 9-6,7Гц), 2,61 (ї, 2Н, 9-7,0Гц), 2,15 (в, ЗН). о Стадія З
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-3-метил-феніл)-етил|-карбамінової кислоти іме) 60 б5
ВоснМ
Розчиняли амін, одержаний на попередній стадії 2 (289мг, 1,9ммоль), у безводному ТНЕ (5мл) у атмосфері азоту, додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (439мг, 2,0ммоль) у ТНЕ (5мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли розчинник, одержуючи вказану в заголовку сполуку (462мг, 96965). 75 ТІ С Вк (Е(Юдс/гексан 20/80): 0,27. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 6,88 (ре, 1Н), 6,82 (4, 1Н, У-8,3Гц), 6,63 (ад, тн, 2-8,1Гц), 3,17 (6 2Н, 9У-6,7Гц), 2,60 (6 2Н, 9-7,0ГЦ), 2,14 (в, ЗН), 1,50 (з, 9Н).
Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір 2-І4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-3-метил-фенілі|-етил|-карбамінової кислоти ВоснМ ай сч - о ча
Розчин фенолу, одержаного на попередній стадії З (455мг, 1,1ммоль), б-хлорнікотинонітрилу (251мг, «9 1,8ммоль) та гідриду натрію (87мг, 2,17ммоль) у ЮМ5О (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Виливали суміш у охолоджену льодом воду, та екстрагували водні шари Е(Ас. Сушили М органічний шар над Ма»5О), фільтрували та видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (елюент: ав
ЕЮАс/гексан 15/85 та 20/80), і одержували вказану в заголовку сполуку (З358мг, 5790). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М"-1-ВОС група: 298. "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 8,42 (494, ІН, 9У-0,5 та 2,4Гц), 7,90 со (да, 1Н, 20-2,4 та 8,6Гц), 7,11-6,94 (т, 4Н), 3,37 (а, 2Н, 9-7,0Гц), 2,77 (1, 2Н, 9-7,2ГЦ), 2,10 (8, ЗН), 1,43 (в, 9Н).
Стадія 5
Трет-бутиловий складний ефір //42-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3-метил-феніл)-етил|-карбамінової « кислоти -о с о . » п
ВоснМ й я МН. са (ав) й гх о; М о 50 "М Сполуку стадії 4 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці методики гідролізу з утворенням аміду з нітрилу вичерпно описано у іншому місці у Р-15876.
ТН яЯМР (СОСІЗ, 200МГц): 8,58 (а, МН, у-2,4Гуц), 8,17 (49, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,09-6,90 (т, 4Н), 3,38 25 (а, 2Н, У-6,7Гц), 2,77 (6 2Н, 9-7,0ГЦ), 2,11 (8, ЗН), 1,43 (в, 9Н).
ГФ) Стадія 6 кю 6-(4-(2-аміно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинамід 60 б5
НМ
- МН о ю о
До розчину сполуки стадії 5 (37бмг, 1,01ммоль) у СНЬСІ» (20мл), додавали трифтороцтову кислоту (2,03Змл, 26,4ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Видаляли розчинник, та й :. о. й очищали хроматографією на колонці із БХСХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (264мг, 9690). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М"--1 іон: 272. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,58 (94, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,24 (аа, тн, у-2,7 та 8,9ГЦ), 7,17-6,94 (т, 4Н), 2,94-2,86 (т, 2Н), 2,78-2,71 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН).
Стадія 7
Змішували З-метил-бутилальдегід (бОмл, 0,22ммоль), амін із попередньої стадії 6 (бОмг, 0,22ммоль) та ЗА молекулярні сита (67Омг) у метанолі (2мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали Мавн, (41мг, 1,10ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували суміш через целіт, та видаляли розчинник. Очищали неочищену суміш флеш-хроматографією (елюент:
СНоОСІ./Меон 80/20), одержуючи вказану в заголовку сполуку (45мг, б0О9б). Ме (іонізація при сч електророзпилюванні). М--1-342. ІН яЯМР (метанол-а;, 200МГц): 8,59 (аа, їн, 9-08 та 2,7Гц), 8,24 (аа, тн, 3-24 та 8,6Гц), 7,19-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 2,93-2,76 (т, 4Н), 2,70-2,62 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН), і) 1,71-1,36 (т, ЗН), 0,91 (9, ЄН, У-6,4ГЦц).
За методикою прикладу 1 були одержані перелічені нижче Приклади (Приклади 2-8). Методика очищення описана у кожному випадку. ї- зо Приклад 652 6-2-метил-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід о о, ч
Н о
М де (ее) 2 - « » ом ? с ;»
Очищення: колонка із СХ. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-356. "Н ЯМР (метанол-ауд, 200МГц): 859 (04, тн, 9-24Гу), 8,24 (ад, їн, 9-24 та 8,6Гц), 7,18-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,94 (т, 2Н), 2,92-2,78 (т,
Ме АН), 2,69-2,60 (т, 2Н), 2,10 (в, ЗН), 1,48-1,39 (т, 2Н), 0,93 (в, 9Н). ав! Приклад 653 6-(2-метил-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід щ» зо о й Н
В р и
МН,
Ф. о ю о М 60
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН оСІ//ЕЮАс/Меон:МНз 2М 35/60/5). М5 (іонізація при електророзпилюванні). М--1-342. ІН яЯМР (метанол-а;, 200МГц): 8,59 (аа, їн, 9-05 та 2,3Гц), 8,24 (аа, тн, 5-2, та 8,8Гц), 7,17-7,08 (т, 2Н), 6,98-6,92 (т, 2Н), 2,88-2,75 (т, 4Н), 2,65-2,57 (т, 2Н), 2,09 (в, ЗН), 1,59-1,25 (т, 6Н), 0,91 (ї, ЗН, 9У-6,4Гц). бо Приклад 654
6-4-(2-(циклогексилметил-аміно)-етил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід й | | НН о
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН 5СІ2/Меон 90/10). М5 (іонізація при електророзпилюванні)
МА1-368. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,59 (а, 1Н, уУ-2,4Гц), 8,24 (да, їн, 9У-2,7 та 8,6Гц), 7,18-7,10 (т, 2Н), 7,00-6,93 (т, 2Н), 2,85 (рев, 4Н), 2,50 (а, 2Н, У-6,4Гц), 2,10 (в, ЗН), 1,77-0,84 (т, 11Н).
Приклад 655 6-14-(2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід і » ц Ї о о
М - й | М н, со й « о М о г)
Очищення: колонка із СХ. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-380. "Н ЯМР (метанол-ауд, 200МГц): 8,59 (да, 1Н, 9У-0,5 та 2,4Гц), 8,24 (ад, 1Н, 92-24 та 8,6Гц), 7,38-6,92 (т, 8Н), 3,79 (в, 2Н), 2,82 (в, 4Н), 2,09 (в, ЗН). «
Приклад 656 з с 70 Мезилат 6-4-(2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-2-метил-фенокси)-нікотинаміду ;» о шкі Н о М д чн о 50 і -4 о М
Сполуку Прикладу 655 (вільний амін прикладу 656) розчиняли у ТНЕ, потім додавали метансульфонову кислоту (1,О0екв.), суміш перемішували протягом 1год., та видаляли розчинник, одержуючи вказану в заголовку
Ф, сполуку. МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-380. "Н ЯМР (метанол-а;, ЗООМГц): 8,59 (рв, 1Н), 8,28 ко (дО, МН, 90-1,4 та 8,7Гц), 7,56-7,02 (т, 8Н), 4,30 (в, 2Н), 3,36 ( 2Н, -7,3ГцЦ), 3,06 (Б 2Н, 24-7,3Гуц), 2,72 (85, ЗН), 2,14 (в, ЗН). во Приклад 657 6-(4-42-Кбіцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-ілметил)-аміно|-етил)-2-метил-фенокси)-нікотинамід б5 й М а МН ча б ,6 М
Очищення: НРІ С (Колонка: Х-Теіта М5 С18. А-10мм МН.АНСО» рНе/В-СНЗСМ. Градієнтній режим: від 3095 до 9995 В. Швидкість потоку: Тмл/хв.). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-378. "Н ЯМР (метанол-а», 75 200МГц): 8,59 (й, 1Н, 2-2,6Гц), 8,24 (да, ЯН, 9-2,4 та 8,6ГЦ), 7,16-6,91 (т, 4Н), 6,16-5,88 (т, 2Н), 2,81-1,81 (т, 9Н), 2,09 (в, ЗН), 1,65-0,99 (т, ЗН), 0,57-0,48 (т, 1Н).
Приклад 658 6-(4-(-2-циклооктиламіно-етил)-2-метил-фенокси|-нікотинамід х Н о о - ча со
Очищення: флеш-хроматографія (елюент: СН Сі2/Меон 70/30). М5 (іонізація при електророзпилюванні)
Ма1-382. "Н ЯМР (метанол-д;і, 200МГц): 8,59 (а, 1Н, уУ-2,4Гц), 8,24 (да, їн, 9-24 та 8,6Гц), 7,18-6,99 (т, ч«Ж
АН), 2,95-2,77 (т, 5Н), 2,12 (т, 1Н), 2,10 (в, ЗН), 1,89-1,46 (т, 13Н). «в)
Приклад 659 6-13-хлор-4-І2-(3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід (ее) 4 « й МН 3 с | 2 ;»
Й СІ ОМ
(ее) Стадія 1 о З-хлор-4-(2-нітро-вініл)-фенол » ОМ 2 й (95) що 59 З-хлор-4-гідрокси-бензальдегід (98Омг, 6б,Зммоль), нітрометан (2,О0мл, 37,7ммоль) та ацетат амонію (1,9Гг,
ГФ) 25,1ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (УОмл), і реакційну суміш нагрівали при 1102 протягом 2год. Реакційну
Ге суміш концентрували під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляли між діетиловим ефіром та водою.
Розділяли шари та сушили над Ма 2503, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Очищали во неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(ОАс/гексан 20/80 та 30/70), і одержали вказану в заголовку сполуку (1,0г, 80905). "Н яЯМР (СОСІз, 200МГц): 8,34 (а, їн, 9-13,4Гу), 7,82 (а, їн, 9-13,4Гу), 7,71 (да, тн, 2-8,6Гу), 6,94 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 6,80 (да, 1Н, 9-2,4 та 8,6Гц).
Стадія 2 4-(2-аміно-етил)-3-хлор-фенол б5
70 До 1,0М алюмогідриду літію у діетиловому ефірі (1,5О0мл, 1,50ммоль) при 0 додавали розчин трихлориду алюмінію (201мг, 1,51ммоль) у ТНЕ (2мл). Через 5хв. додавали розчин сполуки, одержаної на попередній стадії 1 (100мг, О,5Оммоль), у ТНЕ (2мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали воду і потім 3-н. НСІ, водний шар екстрагували сумішшю (3/1) н-бутанол/толуол. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Іонообмінна хроматографія на 5СХ дала 7Омг (81905) 75 вказаної в заголовку сполуки. М5 (іонізація при електророзпилюванні) Ма-1-172. "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГЦ): 7,06 (а, 1Н, 2-8,3Гц), 6,79 (й, 1Н, У-2,4Гц), 6,65 (ай, 1Н, 92-24 та 8,3Гц), 2,82 (т, 4Н).
Стадія З
Трет-бутиловий складний ефір (2-(4-гідрокси-2-хлор-феніл)-етил|-карбамінової кислоти ші с з с он о
Розчиняли амін, одержаний на попередній стадії 2 (620мг, 3,62ммоль), у безводному ТНЕ (20мл) та ОМЕ (Імл) у атмосфері азоту, додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (791мг, 3,62ммоль) у ТНЕ (1Омл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли розчинник, та очищали неочищений м зо продукт флеш-хроматографією (елюент: Е(Ас/гексан 30/70), одержуючи вказану в заголовку сполуку (67Омг, 6895). ТС (ЕЮАс/гексан 20/80): К0,27. "Н ЯМР (метанол-а;, 200МГц): 7,06 (4, їн, уУ-8,3Гц), 6,78 (а, їн, со у-2,6Гу), 6,65 (аа, 1Н, 9-24 та 8,3Гц), 3,21 (, 2Н, 9-6,7Гц), 2,78 (І, 2Н, 9-7,5ГЦ), 1,41 (в, 9Н). «
Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір 12-(4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-2-хлор-феніл|-етил|-карбамінової кислоти (ав) р М г) восниМ д й « - о) с - сі ом " Розчин фенолу, одержаного на попередній стадії З (6б5О0мг, 2,4ммоль), б-хлорнікотинонітрилу (З3ЗЗмгГг, 2,А4ммоль) та гідриду натрію (115мг, 2,9уммоль) у ОМ5О (12мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Виливали суміш у охолоджену льодом воду, та екстрагували водні шари Е(Ас. Сушили органічний шар бо над Ма»зО,, фільтрували та видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (елюент: ЕЮАс/гексан 20/80 (ав) та 30/70, і одержували вказану в заголовку сполуку (810мг, 90965). М5 (іонізація при електророзпилюванні) ї» М"-1-Вос група: 318. "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 8,46 (да, 1Н, 9У-0,5 та 2,2Гц), 7,94 (да, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,31-7,18 (т, 2Н), 7,06-6,98 (т, 2Н), 3,41 (ад, 2Н, 9-6,7Гц), 2,95 (Її, 2Н, 9-7,3ГЦ), 1,44 (в, 9Н). (9) 20 Стадія 5 -ч Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-2-хлор-фенілі|-етил|-карбамінової кислоти
ВоснМ о 4 чн ю | 2
Й ом
Сполуку стадії 4 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці методики гідролізу з утворенням аміду з нітрилу описано вище. бо ТН ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,62 (ад, 1Н, 9У-0,8 та 2,7Гц), 8,27 (да, 1Н, 9-24 та 8,6Гц), 7,34 (4, МН,
У-8,3Гу), 7,22 (а, 1Н, 92-2,4Гц), 7,07-7,02 (т, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 2,92 (Б 2Н, 9-7,3ГЦ), 1,42 (в, 9Н).
Стадія 6 6-(4-(2-аміно-етил)-2-хлор-фенокси|-нікотинамід о 7 7 МН 70 | 2 ж
Сполуку стадії 5 піддавали гідролізу, використовуючи трифтороцтову кислоту. Подробиці методики гідролізу для видалення захисної групи описано вище. МУЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-292, "Н ЯМР (метанол-а,, 200МГц): 8,60 (аа, їн, 0-0,8 та 2,7Гц), 8,28 (й4, ЯН, 0-2,7 та 8,9Гц), 7,38 (й, МН, 9-8,3Гц), 7,24 (а, 1н, 20-2,4Гц), 7,09-7,03 (т, 2Н), 2,94 (в, 4Н).
Стадія 7
Змішували сполуку зі стадії 6 (бОмг, 0,21ммоль), З-метил-бутиральдегід (24мл, 0,2Зммоль) та ЗА молекулярні сита (67Омг) у метанолі (2мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали Мавн (41мг, 1,10ммоль), та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували суміш Через целіт, та видаляли розчинник. Очищали неочищену суміш хроматографією на 5СХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-362. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,61 (да, їн, 5-08 «с та 2,7Гц), 8,27 (да, їн, 0-24 та 8,6Гуц), 7,38 (а, їн, 0-8,6Гуц), 7,22 (а, їн, 9-2,4Гц), 7,07-7,03 (т, 2Н), о 3,03-2,81 (т, 4Н), 2,70-2,62 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,48-1,37 (т, 2Н), 0,92 (а, 6Н, 9У-6,5Гц).
За методикою прикладу 9 були одержані сполуки, перелічених нижче Прикладів (Приклади 10-14). Методика очищення описана у кожному випадку.
Приклад 660 - 6-13-хлор-4-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід со
Н ї й
М (ав) ше, «
Й сі ом 5 с Очищення: колонка із ЗСХ. М5 (іонізація при електророзпилюванні) Ма-1-376. "Н ЯМР (метанол-аз, 200МГц): "з 8,61 (да, МН, 9-0,5 та 2,4ГцЦ), 8,27 (да, їн, 9-2,7 та 8,9Гц), 7,38 (а, їн, 20-8,3Гц), 7,22 (9, 1Н, 9-24Гу), " 7,09-7,03 (т, 2Н), 3,02-2,81 (т, 4Н), 2,69-2,61 (т, 2Н), 1,49-1,40 (т, 2Н), 0,93 (в, 9Н).
Приклад 661 6-І(З-хлор-4--2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід ій о щі Н ть тт М сю 70 й МН 2 що й ов СІ о М чищення: флеш-хроматографія (елюент: 2Сі/Ме . іонізація при електророзпилюванні о (в) ф фія ( сн с умМеон 90/10). М (іонізаці ї)
Ма1-362. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,61 (аа, їн, У-0,8 та 2,4Гц), 8,27 (да, їн, У-2,4 та 8,6Гц), 7,38 о (4, ян, 90-8,3Гц), 7,23 (й, їн, 9-2,4ГЦ), 7,09-7,03 (т, 2Н), 3,03-2,81 (т, 4Н), 2,68-2,61 (т, 2Н), 1,61-1,47 (т, 2Н), 1,37-1,28 (т, 4Н), 0,93 (ї, ЗН, У-6,7 ГЦ). 60 Приклад 662 6-(3-хлор-4-(2-(циклогексилметил-аміно)-етил|-фенокси)-нікотинамід б5
" сі ом
Очищення: колонка із СХ. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-388. "Н ЯМР (метанол-а;, ЗО0МГЦц): 8,63 (а, тн, 2-1,8Гц), 8,28 (ад, їн, 2-2,4 та 8,5Гцщ), 7,37 (й, їн, 0-8,2Гщ), 7,22 (а, ЯН, 9-2,2Гц), 7,07-7,03 75 (т, 2Н), 3,01-2,81 (т, 4Н), 2,49 (ай, 2Н, 9-6,7ГЦ), 1,79-1,68 (т, 5Н), 1,61-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,17 (т, ЗН), 0,99-0,85 (т, 2Н).
Приклад 663 6-13-хлор-4-І2-(3-фтор-бензиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід
Н с
М о 2 ча о йуЄ со «
Очищення: колонка із 5СХ. М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-400. "Н ЯМР (метанол-ау, ЗООМГц): о 8,63 (а, 1Н, 9-2,2Гуц), 8,27 (да, 1Н, 9-24 та 8,7Гц), 7,36-6,95 (т, 8Н), 3,82 (в, 2Н), 3,01-2,81 (т, 4Н).
Приклад 664 (ее) 6-(4-42-Кбіцикло|2,2,1|гепт-5-ен-2-ілметил)-аміно|-етил)-3-хлор-фенокси)-нікотинамід нн «
М ші "з | 2 п со СІ о М о Очищення: колонка із ЗСХ. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-398. "Н ЯМР (метанол-аз, 200МГц): їз 8,61 (аа, 1Н, 9У-0,5 та 2,4Гуц), 8,26 (аа, 1Н, 92-2,4 та 8,6Гц), 7,40-7,03 (т, 4Н), 6,18-5,92 (т, 2Н), 3,01-2,66 (т, 6Н), 2,40-2,18 (т, 2Н), 1,95-1,83 (т, 1Н), 1,64-1,11 (т, ЗН), 0,60-0,50 (т, 1Н). (65) Приклад 665 «м 6-2,6-дифтор-4-(2-(З3-метил-бутиламіно)-етил|-фенокси)-нікотинамід 7 М Е (Ф, ай МН ю | 2
Й ом 65 Стадія 1 2,6-дифтор-4-(2-нітро-вініл)-фенол
ОМ Р
Е
Альдегід (2,6-дифтор-4-гідроксибензальдегід) (2,27г, 14,4ммоль), нітрометан (4,/7мл, 86б,4ммоль) та ацетат амонію (4,4г, 57,бммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (22мл), і реакційну суміш нагрівали при 1102 протягом 1год. ЗОхв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляли між 75 діетиловим ефіром та водою. Розділяли шари, та сушили над Ма 25043, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Очищали неочищений продукт флеш-хроматографією (елюент: ЕАс/гексан 22/78), і одержали вказану в заголовку сполуку (2,05г, вихід: 71965). М (іонізація при електророзпилюванні) М-1-200. "Н
ЯМР (СОСІ», 200МГЦ): 7,84 (й, 1Н, 9-13,7Гц), 7,45 (а, 1Н, 9-13,7Гц), 7,19-6,99 (т, 2Н).
Стадія 2 4-(2-аміно-етил)-2,6-дифтор-фенол 2 с (8)
Е - со
До 1,0М алюмогідриду літію у діетиловому ефірі (ЗОмл, 29,8ммоль) при 09 додавали розчин трихлориду алюмінію (4,0г, 29,вммоль) у ТНЕ (40мл). Через 5хв. додавали розчин сполуки, одержаної на попередній стадії 1 «І (2,0г, 9,95ммоль), у ТНЕ (40мл), та перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. о
Додавали воду і потім 3-н. НСІ, водний шар екстрагували сумішшю (3/1) н-бутанол/толуол. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Після іонообмінної хроматографії на ЗСХ одержали 1,560г..Ц о (8796) вказаної в заголовку сполуки. М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-174. "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГц): 6,95-6,78 (т, 2Н), 3,14 (1, 2Н, 9У-7,0Гц), 2,86 (І, 2Н, У-7,3ГЦ).
Стадія З «
Трет-бутиловий складний ефір (2-(3,5-дифтор-4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти - со ВоснНи Е ;» (ее)
Фів! («в) ь Е о 50
Розчиняли амін, одержаний на попередній стадії 2 (1,5г, 8,67ммоль), у безводному ТНЕ (22мл) у атмосфері "І азоту, додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (1,89г, 8,67ммоль) у ТНЕ (22мл), перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (елюент:
ЕЮдАс/гексан 1/4 та 1/1), одержуючи бажану сполуку (1,40г). "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 6,85-6,66 (т, 2Н), 3,31 (а, 2Н, 9-6,2Гц), 2,69 (ї, 2Н, 9-7,0ГЦ), 1,44 (в, 9Н). о Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір 42-І4-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-3,5-дифтор-феніл|-етил|-карбамінової кислоти іме) 60 б5
Воснию Е де -й й
Розчин фенолу, одержаного на попередній стадії З (1,31г, 4,8ммоль), б-хлорнікотинонітрил (7ООмг, 5,04ммоль) та гідрид натрію (29Омг, 7,2ммоль) у ОМ5О (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 75 18год. Виливали суміш у охолоджену льодом воду, та екстрагували водний шар Е(Ас. Сушили органічний шар над Ма»зО), фільтрували, та видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (ЕЮАс/гексан 20/80 та 34/66), і одержували вказану в заголовку сполуку (950мг, 5195). "Н ЯМР (СОСІз, 200МГц): 8,41 (аа, 1Н, уУ-0,8 та 2,1Гщ), 7,97 (ай, тн, 0-2,4 та 8,6Гуц), 7,18 (аа, їн, 2-08 та 8,6Гц), 6,92-6,81 (т, 2Н), 3,39 (а, 2Н, 5-6,9Гу), 2,81 (І, 2Н, 9У-6,7ГЦ), 1,45 (в, 9Н).
Стадія 5
Трет-бутиловий складний ефір 12-(4-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,5-дифтор-фенілі|-етил|-карбамінової кислоти о сч о " й 7 о о 0; М - «в)
Е г)
Сполуку стадії 4 піддавали гідролізу, використовуючи пероксид водню та карбонат калію. Подробиці методики гідролізу з утворенням аміду з нітрилу вичерпно описано у іншому місці у Р-15876.
ТН ЯМР (метанол-д;, ЗООМГц): 8,58 (а, їн, 9-2,4Гц), 8,31 (аа, МН, 9-24 та 8,7Гц), 7,19 (а, /1Н, « -8,7Гу), 7,02-6,98 (т, 2Н), 3,35-3,30 (т, 2Н), 2,81 (ї, 2Н, 9-7,1Гу), 1,44 (в, 9Н). -о й
Стадія 6 с 6-(4-(2-аміно-етил)-2,бдифтор-фенокси|-нікотинамід г» 0; щ» су 20 в о М що
До розчину сполуки стадії 5 (93ЗОмг, 2,37ммоль) у СНЬСІ» (5О0мл), додавали трифтороцтову кислоту (4,7мл, о 61,5ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 2год. Видаляли розчинник та очищали хроматографією на колонці із БХСХ, одержуючи вказану в заголовку сполуку (658мг, 9590). М5 (іонізація де при електророзпилюванні) М"--1 іон: 294. "Н ЯМР (метанол-д;, 200МГц): 8,56 (94, ІН, уУ-2,4Гц), 8,30 (аа, 1Н, 4-24 та 8,9Гц), 7,18 (а, 1Н, У-8,9Гц), 7,05-6,95 (т, 2Н), 2,96-2,74 (т, 4Н). бо Стадія 7
Змішували З-метил-бутилальдегід (2бмл, 0,24ммоль), амін з попередньої стадії б та ЗА молекулярні сита (900мг) у метанолі (Змл), і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали. Мавн у (45мг, 1,20ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Фільтрували суміш через целіт, та видаляли розчинник. Очищали неочищений продукт на колонці із СХ, одержуючи тверду речовину, яку б5 додатково очищали шляхом НРІС (колонка: Х-Тета МБ С18. А-10мм МН НСО»з рнНаВ/В-СНаСМ. Градієнтній режим: від 3095 до 7095 В. Швидкість потоку: Тмл/хв), і одержували вказану в заголовку сполуку (42мг). М5
(іонізація при електророзпилюванні) Ма-1-364. "Н ЯМР (метанол-а;, ЗООМГц): 8,60 (а, 1Н, 9У-2,0Гц), 8,32 (ав, 1Н, 2-22 та 8,5Гц), 7,19 (а, 1Н, 9У-8,7Гц), 7,01-6,98 (т, 2Н), 2,85 (т, 4Н), 2,63 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,42 (а, 1Н, У-7,3Гу), 0,92 (а, 6Н, 9-6,5Гц).
За методикою прикладу 665 були одержані сполуки, перелічених нижче Прикладів (Приклади 666-669).
Методика очищення описана у кожному випадку.
Приклад 666 6-14-(2-(3,3-диметил-бутиламіно)-етил/)-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід о н о
МН,
Е
Очищення: НРІ С (колонка: Х-Тегга МБ С18. А-10мм МН.АНСО» рнНа/В-СНЗСМ. Градієнтній режим: від З095 до 9995 В. Швидкість потоку: Тмл/хв.). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-378. "Н ЯМР (метанол-а»,
ЗОоМгц): 8,48 (4, МН, 9-2,4Гц), 8,23 (а9, МН, 9-24 та 8,5Гц), 7,12 (а, їн, 9У-8,5Гц), 7,00-6,93 (т, 2), СМ 2,91-2,78 (т, 4Н), 2,67-2,61 (т, 2Н), 1,43-1,38 (т, 2Н), 0,87 (в, 9Н). о
Приклад 667 6-(2,6-дифтор-4-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід о "
М Е їй а (ее)
Е « ші чищення: колонка: Х-Тегта . А 10мм А зр СНаАСМ. Градієнтній режим: від о ДО с (в) НРІС( х-т М С18. А-10мм МНАНСО» рнв/8-СНаАСМ. Граді їй ід 2596 ц 7095 В. Швидкість потоку: Тмл/хв.). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М--1-364. "Н ЯМР (метанол-а», "» ЗООМГц): 8,59 (й, ЯН, 9У-2,4Гц), 8,32 (да, ЯН, 9-2,4 та 8,7Гуц), 7,19 (а, 1Н, 9-8,7Гц), 7,02-7,00 (т, 2Н), 2,88 (т, 4Н), 2,65 (, 2Н, 9-7,3Гц), 1,55 (т, 2Н), 1,35 (т, 4Н), 0,93 (І, ЗН, У-6,7 ГЦ).
Приклад 6683 (ее) 6-4-І(2-(циклогексилметил-аміно)-етилІ-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід щі о т Н
ФУ М Е
2 -к о о, М й Е 60
Очищення: НРІ С (колонка: Х-Теіта М5 С18. А-10мм МНАНСО» рНав/В-СНЗСМ. Градієнтній режим: від 3095 до 9995 В. Швидкість потоку: Імл/хв.). МЗ (іонізація при електророзпилюванні) М-1-390. "Н ЯМР (метанолч-а,,
ЗООМГц): 8,48 (й, ЯН, 9-2,4Гц), 8,23 (да, ЯН, 9У-2,4 та 8,9Гуц), 7,11 (а, 1Н, У-8,8Гц), 6,99-6,92 (т, 2Н), 2,83 (т, 4Н), 2,47 (а, 2Н, У-6,9Гц), 1,72-1,59 (т, 5Н), 1,55-1,41 (т, 1Н), 1,31-1,05 (т, ЗН), 0,94-0,81 (т, 2Н). 65 Приклад 669 6-4-І(2-(циклопропілметил-аміно)-етилІ|-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід
, год Е з чн о й ом
Очищення: НРІ С (колонка: Х-Тета М5 С18. А-10мм МН.НСО» рна/Вв-Меон. Градієнтній режим: від 3595 до 75 ВО В. Швидкість потоку: Тмл/хв.). М5 (іонізація при електророзпилюванні) М-1-348. "Н ЯМР (метанол-а»,
ЗООМГц): 8,59 (4, ЯН, 2-2,4Гц), 8,32 (да, їн, 9-24 та 8,7Гц), 7,19 (а, МН, 9-8,7Гц), 7,02-7,00 (т, 2Н), 2,93-2,83 (т, 4Н), 2,50 (а, 2Н, 9У-6,9Гц), 1,10-0,90 (т, 1Н), 0,55-0,49 (т, 2Н), 0,20-0,15 (т, 2Н).
Загальна методика; Відновлювальне амінування (Приклади 670-693) До суміші аміну (Текв.), альдегіду (1,бекв.) у суміші 595 АсОН/метанол (0,2М) додавали МасмМВвн.; (Ббекв.), і одержану реакційну суміш перемішували протягом 2год. у атмосфері азоту при кімнатній температурі. Хід реакції контролювали засобами
М5 з іонізацією електророзпилюванням або ТІ С. Додавали до реакційної суміші етилацетат та промивали двічі насиченим водним розчином МансСоз. Органічний шар відділяли, сушили над безводним Мазо у, і розчинник випарювали, одержуючи залишок, який очищали флеш-хроматографією, використовуючи суміш хлороформ/етанол/МН ОН, 94,5/5/0,5) як елюент, і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді білої с твердої речовини. Ге)
Приклад 670 6-І4-((3-метил-бутил)-циклопропілметиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід ча
СОМ їй
М а 2 ій о
С г)
Е « ші с Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування ц 6-(2-фтор-4-((3-метил-бутил)амінометил)фенокси|нікотинаміду циклопропілкарбоксальдегідом. "» Вихід 8396. Т.пл. 94-955С. "ЯН яЯМР (СНСІЗ-43) 5: 8,55 (а, 1Н, 9-2,4Гц), 8,15 (аа, їн, 9-85, 2,4Гуц), 7,28-7,10 (т, ЗН), 6,98 (4, 1Н, 3-8,5ГЦ), 6,53 (рве, 2Н), 3,62 (в, 2Н), 2,56 (5 2Н, 9-7,4Гц), 2,33 (а, 2Н, -7,4ГЦ), 1,65-1,55 (т, 1Н), бо 1,55-1,40 (т, 2Н), 0,85 (а, НААН, У-6,5Гц), 0,47 (т, 2Н), 0,53 (т, 2Н). о 1З3С ЯМР (СНОСЇІщ-43) 5: 167,9, 165,4, 156,4, 153,1, 147,6, 139,7, 139,3, 125,0, 123,5, 117,3, 110,9, 59,0, їз 58,0, 52,3, 36,2, 26,6, 23,1, 8,9, 4,3. М5 (іонізація при електророзпилюванні): 386,2 (М -1).
Приклад 671 (95) 50 6-І4-((3-метил-бутил)-циклогексилметиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід що
М п 2 о іме) в бо о М 65 Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування 6-(2-фтор-4-((3-метил-бутил)амінометил)фенокси|нікотинаміду циклогексилкарбоксальдегідом.
Вихід 7195. Т.пл. 110-11126. "ЯН яЯМР (СНСІЗ-43) 5: 8,55 (а, 1Н, 9-2,3Гц), 8,15 (аа, їн, уУ-8,6, 2,3ГЦ), 7,28-7,10 (т, ЗН), 6,98 (4, 1Н,
У-8,6ГЦ), 6,37 (р85, 2Н), 3,49 (в, 2Н), 2,40 (5 2Н, 2-7,2Гщш, 2,15 (а, 2Н, 9-7,2ГЦ), 1,75-1,10 (т, 1ЗН), 1,55-1,40 (т, 2Н), 0,83 (а, 6НАТН, У-6,6Гц).
Зб ЯМР (СНСЇІз-4а3) 5: 167,8, 165,5, 156,4, 153,1, 147,5, 139,7, 139,1, 124,9, 123,5, 117,2, 110,9, 690, 61,8, 58,9, 52,9, 43,0, 36,5, 32,2, 29,9, 26,5, 23,0.
М (іонізація при електророзпилюванні): 428,4 (М 7-1).
Приклад 672 70 6-І4-((З-піридилетил)-етиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід пай р о, Є
Е сч
Вказану в заголовку сполуку одержали шляхом відновлювального амінування о 6-(2-фтор-4-((3-метил-бутил)амінометил)фенокси|нікотинаміду ацетальдегідом.
Вихід 51905. "ЯН яЯМР (СНСІз-аз) 5: 8,58 (р5, 1Н), 8,40 (рв, 2), 8,20 (аЯ4, їн, 7-89, 24Гуц), 7,45 (9, МН, 9У-7,7Гц), 7,25 (аа, ян, -7,9, 3,8ГЦ), 7,15-7,00 (т, 4Н), 6,80 (р5, 71Н), 6,20 (ре, 1Н), 3,59 (в, 2Н), 2,70 (т, 4Н), - 2,55 (с, 2Н, 9-7,0ГЦ), 1,04 (ї, ЗН, У-7,0ГЦц). со 13С ЯМР (СНСІщ-43) 5: 167,7, 165,3, 156,4, 153,1, 150,3, 147,6, 139,8, 139,5, 139,4, 139,3, 136,8, 136,4, 125,0, 124,7, 123,6, 116,9, 110,9, 57,6, 57,7, 47,7, 31,3, 12,2. ч
М (іонізація при електророзпилюванні): 395,4 (М 7-1). (ав)
Приклад 673 со 6-(4-(циклопропілметиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід ц дже- У бОМН, 4 є Н | з с чо ;» о М
Е со - ! !
Вказаний в заголовку продукт одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, о використовуючи циклопропілметиламін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід. їз Вихід 5895. Т.пл. 128-12926. с 50 "ЯН ЯМР (меОнН-4а)) 5: 8,60 (4, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,27 (аа, їн, 9У-8,7, 2,4Гуц), 7,33-7,18 (т, ЗН), 6,98 (4, 1Н, у-8,7ГЦ), 3,81 (в, 2Н), 2,44 (а, 1Н, 9-6,7Гц), 1,00 (т, 1Н), 0,51 (т, 2Н), 0,16 (т, 2Н). що ЗС ЯМР (МеОН-а)) 5: 170,0, 166,6, 157,9, 154,6, 149,1, 141,0, 140,7, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,8, 55,2, 53,7, 11,8, 4,5.
М (іонізація при електророзпилюванні): 316,1 (М 7-1). 29 Приклад 674
Ф! 6-(4-(циклогексилметиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід
Вказаний в заголовку продукт одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, о використовуючи циклогексилметиламін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід. 60 б5 м де У СОМН, ; Н й 70 Е
Вихід 5896. Т.пл. 152-153960. "ЯН ЯМР (меОнН-а,) 5: 8,60 (4, 1Н, 9-2,2Гц), 8,26 (ад, їн, 9-85, 2,2Гц), 7,35-7,15 (т, ЗН), 7,01 (а, 1Н, у-8,7Гу), 3,78 (в, 2Н), 2,45 (д, 1Н, У-6,7Гц), 1,90-1,65 (т, 5Н), 1,55 (т, 1Н), 1,45-1,15 (т, ЗН), 1,00-0,80 (т, 2Н).
ЗС ЯМР (МеОН-й/) 5: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,2, 140,8, 126,8, 126,3, 125,3, 1182, 111,7, 57,0, 54,1, 39,2, 32,9, 28,1, 27,5.
М (іонізація при електророзпилюванні): 358,1 (М 7-1).
Приклад 675 6-(4-(циклогептиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід
Вказаний в заголовку продукт одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, використовуючи циклогептил амін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід. с о
М д СОМ,
Н | й т, со о; М ч «в)
ЕЕ г)
Вихід 69905. "ЯН ЯМР (меОнН-4а)) 5: 8,59 (4, 1Н, 9У-2,2Гц), 8,26 (44, їн, 9-85, 2,2Гц), 7,34-7,18 (т, ЗН), 7,10 (а, 1Н, у-8,7Гу), 3,80 (в, 2Н), 2,75 (рев, 1Н), 1,85-1,70 (т, 5Н), 1,70-1,35 (т, 7Н). «
С ЯМР (МеОН-4/) 5: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 1491, 141,2, 126,8, 126,4, 126,3, 125,3, 118,3, ЩО с 111,7, 58,3, 34,9, 28,6, 27,4, 25,8. ч М (іонізація при електророзпилюванні): 358,1 (М 7-1). и?
Приклад 676 6-(4-(циклооктиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід (ее) («в) щ»
З СОМ
М 7 ? "І Н - о М
Ф) м Е
Вказаний в заголовку продукт одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, 60 використовуючи циклооктил амін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід.
Вихід 4995. "ЯН ЯМР (меОнН-4а)) 5: 8,59 (4, 1Н, 9У-2,4Гц), 8,26 (аа, їн, 9У-8,7, 2,4Гуц), 7,40-7,20 (т, ЗН), 7,08 (а, 1Н, -8,7Гу), 3,78 (в, 2Н), 2,68 (рв, 1Н), 2,00-1,85 (т, 2Н), 1,80-1,40 (т, 14Н). в5 ЗС ЯМР (МеОН-а)) 5: 170,0, 166,7, 157,9, 154,6, 149,1, 141,1, 140,9, 126,8, 126,3, 125,3, 118,2, 111,7, 59,6, 51,4, 38,8, 35,6, 29,7, 26,0.
М (іонізація при електророзпилюванні): 372,3 (М 7-1).
Приклад 677 6-І(4-(трет-бутиламіно метил)-2-фтор фенокси|-нікотинамід м де У СОМН, я Н й
Е
Вказаний в заголовку продукт одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, використовуючи трет-бутиламін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід.
Вихід 12905.
ТН ЯМР (МеОнН-4,) 5: 8,58 (0, 1Н, 9-2,4Гц), 8,27 (а9, їн, 9-8,7, 2,4Гц), 7,35-7,20 (т, ЗН), 7,10 (а, тн, уУ-8,7ГуЦ), 3,75 (8, 2Н), 1,22 (в, 9Н).
ЗС ЯМР (МеОН-а)) 5: 170,1, 166,7, 157,6, 154,6, 149,0, 141,6, 141,5, 126,8, 126,4, 125,3, 11854, 111,6, 52,4, 47,5, 29,1.
М (іонізація при електророзпилюванні): 318,1 (М 7-1). с
Приклад 678 о 6-(4--2-фурилметиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід
Вказаний в заголовку продукт одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, використовуючи 2-фурилметиламін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід. ча о М ЕЕ СОМ, со хе - о о М г) «
Вихід 27905.
ТН яЯМР (МеОН-4/) 5: 8,60 (4, їн, 9-2,0Гц), 8,26 (аа, МН, 9У-8,7, 2,0Гц), 7,46 (рв, 1Н), 7,30-7,15 (т, в с ЗН), 7,08 (9, 1Н, У-8,5Гц), 6,37 (ре, 1Н), 6,29 (ре, 1Н), 3,77 (в, 4Н). з ЗС ЯМР (МеОН-а)) 5: 170,0, 166,7, 158,0, 154,8, 1491, 143,7, 141,2, 140,5, 140,4, 126,8, 1264, 126,3, 125,3, 118,3, 111,7, 109,1, 52,9, 46,0.
М (іонізація при електророзпилюванні): 342,1 (М 7-1). со Приклад 679 (5)-6-(4-(метилбензиламінометил)-2-фторфенокси|-нікотинамід о Вказану в заголовку сполуку одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, їх використовуючи (5)-метилбензиламін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід. с) 70 х "І : ц дж- А СОМН,
Н
Ф) ьо ю о М 60 Е
Вихід 5095.
ТН яЯМР (МеОНн-4/) 5: 8,59 (9, їн, у-2,0Гц), 8,30 (аа, їн, 9-85, 2,0Гц), 7,40-7,30 (т, 4Н), 7,28 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 3,81 (с, 1Н, У-6,7Гц), 3,60 (система АВ, 2Н), 1,39 (а, ЗН, 9У-6,7Гц). 65 ЗС ЯМР (МеОН-й/) 5: 170,1, 166,7, 157,9, 154,6, 149,0, 1464, 141,2, 130,0, 128,4, 127,2, 126,8,
126,3, 126,2, 125,2, 118,1, 111,7, 58,9, 51,7, 24,5.
М (іонізація при електророзпилюванні): 366,1 (М 7-1).
Приклад 680 (к)-6-(4--«метилбензил аміно метил)-2-фторфенокси|-нікотинамід
Вказану в заголовку сполуку одержали за стандартною методикою відновлювального амінування, використовуючи (К)-метилбензиламін та 6-(4-форміл-2-фторфенокси)нікотинамід. м де А СОМН, й ом
Вихід 39965.
ТН яЯМР (мМеОН-4)) 5: 8,59 (й, їн, 9-2,0Гц), 8,30 (да, їн, 9-85, 2,0Гц), 7,40-7,30 (т, 4Н), 7,28 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,09 (т, 2Н), 3,81 (с, 1Н, У-6,7Гц), 3,60 (система АВ, 2Н), 1,39 (а, ЗН, 9У-6,7Гц).
ЗС ЯМР (МеОН-й)) 5: 170,1, 166,7, 157,9, 154,6, 149,0, 1464, 141,2, 130,0, 128,4, 127,2, 126,8, сч 126,3, 126,2, 125,2, 118,1, 111,7, 58,9, 51,7, 24,5. М5 (іонізація при електророзпилюванні): 366,1 (М 7-1). о
Приклад 681
Синтез 6-(4-етиламінометил-2-фтор-фенокси)-нікотинаміду о. щ со
М й: МН. « «в)
М со
Е « т0 Використовуючи етиламін та 2-фтор-4-формілфеноксинікотинамід, одержали вказаний в заголовку продукт. 8 с Вихід 7295. :з» ТН ЯМР (0М5О, ЗО0МГц) 5: 8,54 (да, 9У-1,8, 1Н), 8,27 (ад, 9-7,4, 1,6ГЦ, 1Н), 8,00 (рг в, 1Н), 7,46 (Бг 8, 1Н), 7,3-7,1 (т, 4Н), 3,68 (в, 2Н), 2,49 (а, 2Н), 1,02 (І, 9-4,6Гц, ЗН).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 290,2 о Приклад 682
Синтез 6-(2-фтор-4-пропіламінометил-фенокси)-нікотинаміду з о щ» я мол ч М | й: МН» - о о М й Е бо Використовуючи н-пропіламін та 2-фтор-4-формілфеноксинікотинамід, одержали вказаний в заголовку продукт.
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 304,2 (М'7-1) 302,3.
НРІС-9095 та 5,6бм (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї в5 4,бммх15смх5мкм, Х-254нм.
Приклад 683
Синтез 6-(2-фтор-4-гексиламінометил-фенокси)-нікотинаміду
М | МН» ня
Використовуючи гексиламін та 2-фтор-4-формілфеноксинікотинамід, одержали вказаний в заголовку продукт.
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 346,2 (М'-1) 3444.
НРІ С-98595 та 5,98 м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТРЕА у воді) протягом 10Охв., 2ограх ЗВ-РПепуї 4,бммх15смх5мкКм, 5-254нм.
Приклад 684
Синтез 6-(2-фтор-4-(ізобутиламіно-метил)-фенокси|-нікотинаміду с о
М | МН. м ї- й ОМ ій «
Е о
Зо Використовуючи ізопропіламін та 2-фтор-4-формілфеноксинікотинамід, одержали вказаний в заголовку со продукт.
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 318,2.
НРІС-94965 та 5,72м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї « 4,бммх15смх5мкКм, 5-254нм. -
Приклад 685 с Синтез 6-(2-фтор-4-(ізобутиламіно-метил)-фенокси|-нікотинаміду . - О (ее) Ж о М | МН» щ» с) 70 же о М що
Використовуючи 2,2-диметилпропіламін та 2-фтор-4-формілфеноксинікотинамід, одержали вказаний в о заголовку продукт.
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 332,2 (М'7-1) 330,4. ко НРІС-9995 та 5,79м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї 4,бммх15смх5мкКм, 5-254нм. 60 Приклад 686
Синтез З-фтор-4-14-((2-піридин-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензаміду б5
2 ща
М Мне
Й о т Використовуючи 2-піридино-2-етиламін та 4-формілфенокси-3-фторбензамід (Приклад 243, стадія 3), одержали вказаний в заголовку продукт. Вихід 5290.
ТН яЯМР (СО3О0, З00МГц) 85: 8,41 (а, 9-1,8, 1), 8,37 (да, 9-48, 1,5Гц, 1), 7,78 (а, 9-1,8, МН), 7,74-7,64 (т, 2Н), 7,38-7,33 (т, ЗН), 7,07-6,97 (т, ЗН), 3,77 (в, 2Н), 2,85 (в, 4Н).
НРІС-9495 та 5,56м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї 4,бммх15смх5мкКм, 5-254нм.
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 366,1 (М'7-1) 364,3.
Приклад 687
Синтез 2-фтор-4-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензаміду Ге
А Ї Й ча
Й М МН. со о є й «в)
Використовуючи З-метилбутиламін та 4-формілфенокси-2-фторбензамід, одержали вказаний в заголовку со
Зо продукт. Вихід 10905. "ЯН ЯМР (СО3О0, З0ОМГц) 5: 7,82 (т, 1), 7,42 (а, 9-8,7Ггц, 2Н), 7,07 (а, 9-8,7Гц, 2Н), 6,83 (ад, 9-69, 2,1гц, 7), 6,72 (ад, 9-12,6, 2,1ГЦ, 71Н), 3,77 (в, 2Н), 2,65-2,59 (т, 2Н), 1,66-1,57 (т, 1Н), 1,47-1,40 (т, 2Н), 0,91 (а, 2-6,6Гц, 6Н). «
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 331,2 шщ с Приклад 688 й Синтез З-метокси-4-14-І(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензаміду щ о (ее) о М МН» щ» м о що й
Використовуючи З-метилбутиламін та 4-формілфенокси-3-метоксибензамід, одержали вказаний в заголовку
Ф) продукт. Вихід 15905. ко "ЯН ЯМР (СО5О0, З0ОМГЦ) 5: 7,62 (а, 9-2,4ГгЦ, 1), 7,46 (аа, 9-81, 1,8Гц, 1Н), 7,30 (а, 9-87, 2Н), 6,96 (а, 9-8,1, їн), 6,88 (а, 9-84, 2Н), 3,77 (в, 2Н), 2,62-2,57 (т, 2Н), 1,65-1,56 (т, 1Н), 1,46-1,38 (т, 6о 2), 0,90 (9, 2-6,6Гц, 6Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 343,25.
НРІС-9895 та 5,95м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї 4,бммх15смх5мкКм, 5-254нм.
Приклад 689 б5 Синтез 2-метил-4-14-(3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензаміду
? р
М шві МА» й о
Використовуючи З-метилбутиламін та 4-формілфенокси-2-метилбензамід, одержали вказаний в заголовку продукт. Вихід 71905. 75 "ЯН ЯМР (С0О500, З0ОМГц) 5: 7,42 (9, У-84ГЦц, 1Н), 7,36 (а, У-6,6Гц, 2Н), 6,97 (а, 9-84, 2Н), 6,67-6,83 (т, 2Н), 3,74 (8, 2Н), 2,65-2,58 (т, 2Н), 2,40 (в, ЗН), 1,63-1,59 (т, 1Н), 1,47-1,39 (т, 2Н), 0,91 (9, У-6,6Гц, 6Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 341,3 (М"-1) 239,4.
НРІС-9195 та 6,07м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї 4,бммх15смх5мкм, Х-254нм.
Приклад 690
Синтез З-метил-4-14-(3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензаміду с о
М МН». ча й о со « «в)
Використовуючи З-метилбутиламін та 4-формілфенокси-3-метилбензамід, одержали вказаний в заголовку со продукт. Вихід бОбро.
ТН яЯМР (С0О3О0, З00МГц) 85: 7,81 (4, 9-0,9Гц, МН), 7,68-7,64 (т 1Н), 7,35 (а, 9У-6,6, 2Н), 6,92 (й, 3-6,6, 2Н), 6,81 (а, 9-66, 1Н), 3,75 (в, 2Н), 2,64-2,60 (т, 2Н), 2,31 (в, ЗН), 1,64-1,60 (т, 1Н), 1,47-1,41 (т, 2Н), 0,92 (а, У-6,6Гц, 6Н). «
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 327,2 шщ с Приклад 691 й З-фтор-4-14-(З-метилбутиламіно)-метил|фенокси |-бензамід "» о (ее) о М Мн, щ» що о що
Шляхом відновлювального амінування, використовуючи проміжну сполуку прикладу 243 (стадія З) та
З-метилбутиламін, одержали вказану в заголовку сполуку. Вихід 96965.
ІФ) ТН яЯМР (СО3О0, 200МГЦ) 5: 7,76 (да, 9-11,6, 2,2ГЦ, 1Н), 7,69-7,63 (т, 1), 7,36 (а, 9-6,7Гц, 2Н), іме) 7,08-6,97 (т, ЗН), 3,73 (в, 2Н), 2,65-2,55 (т, 2Н), 1,67-1,53 (т, 1Н), 1,47-1,36 (т, 2Н), 0,90 (а, 2-6,4Гц, 6Н).
НРІС-9895 та 6б,00м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї 60 4, бммх15смхомкм, 5-254нм. М5 (АРСІ): (МТ) 331,1
Приклад 692
З-фтор-4-14-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси|-3-фтор-бензамід б5
ЗК
М МН, о
Шляхом відновлювального амінування, використовуючи проміжну сполуку прикладу 243 (стадія З) та 72 З3,3-диметилбутиламін, одержали вказану в заголовку сполуку. Вихід 6295.
ТН ЯМР (СО3О0, 200МГЦ) 5: 7,76 (да, 9-11,6, 2,2ГЦ, 1), 7,74-7,64 (т, 1), 7,36 (а, 9-6,7Гц, 2Н), 7,08-6,97 (т, ЗН), 3,73 (в, 2Н), 2,64-2,56 (т, 2Н), 1,49-1,41 (т, 2Н), 2,1(в, 9Н). М5 (АРСІ): (МІ) 345,2.
Приклад 693
З-фтор-4--4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід о мив с в С МН. г) о; їм со
Е «
Шляхом відновлювального амінування, використовуючи проміжну сполуку прикладу 243 (стадія З) та о пентиламін, одержали вказану в заголовку сполуку. Вихід 9490.
Зо ТН ЯМР (СО500, 200МГЦ) 8: 7,77 (аа, 9-11,6, 2,2Ггц, 1), 7,74-7,69 (т, 1Н), 7,36 (а, 9--6,7Ггц, 2), 00 7,08-6,97 (т, ЗН), 3,73 (в, 2Н), 2,60-2,53 (т, 2Н), 1,57-1,50 (т, 2Н), 1,39-1,29 (т, 4Н), 0,91( 9У-6,7Гц, ЗН).
М5 (АРСІ): (М -1) 331,1.
Приклад 694 « 3,5-дифтор-4-4-(ІЗ-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси|-бензамід З . » г 5 М мн, со нн («в) ї» о о 50 -ч Е
Стадія 1 3,5-дифтор-4-(4-форміл-фенокси)бензонітрил оно Е СМ
Ф) іме) 60 о бо Основу видаляли шляхом проведення реакції 4-гідроксибензальдегіду та 3,5-дифторбензонітрилу,
використовуючи карбонат калію у безводному ОМЕ при температурі кипіння, і одержували вказану вище сполуку.
Вихід 7690.
Т"Н ЯМР (СОСІВ, 200МГЦ) 5: 9,93 (з, 1Н), 7,87 (а, У-8,8Гц, 2Н), 7,38 (а, У-6,6Гц, 2Н), 7,04 (а, У-8,4Гц, 2Н). 136 ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 5: 189,9, 157,4, 152,0 (д, Осе-252,1), 146,9 (д, 7)се-11,0), 132,2, 132,0, 1290, 128,7, 128,6, 120,3, 120,0, 119,9 (а, З)се-1,4), 116,7, 116,3 (9, З)сев-2,3), 107,1 (а, 7)се-8,1), 15,0.
Стадія 2 3,5-дифтор-4-(4-форміл-фенокси)бензамід о
Мн,
Е
Гідролізували сполуку стадії 1, використовуючи пероксид водню та карбонат калію у ОМ5О, як описано вище, і одержували вказану вище сполуку (вихід 99965).
ТН яЯМР (0М5О, 200МГц) 5: 9,89 (в, 1Н), 8,15 (Бгв, 1), 7,90 (4, у-8,8Гц, 2Н), 7,80 (а, уУ-8,8Гц, 2Н), в 7,71 (Бгв, 1Н), 7,18 (а, У-8,8ГцЦ, 2Н). сч
М5 (АРСІ): (М'1) 278,0 (М7-1) 276,0. о
Стадія З 3,5-дифтор-4-4-|3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси|-бензамід о ї- со
Е - м МН. о г) «
Е - с Відновлювальним амінуванням сполуки стадії 2 З-метилбутиламіном одержали вказану в заголовку сполуку "з сполуку. Вихід 6195. " ІН ЯМР (СО0О300, 200МГц) 5: 7,66 (4, 9У-8,9Гц, 2Н), 7,31 (й, у-8,6Гц, 2Н), 6,91 (а, 9У-8,6Гц, 2Н), 3,70 (в, 2Н), 2,60-2,53 (т, 2Н), 1,66-1,49 (т, 1Н), 1,46-1,35 (т, 2Н), 0,89(4, 9-6,4Гц, 6Н). М5 (АРСІ): (МІ) 349,1. со 45 Приклад 695
Синтез З3-фтор-4-(4-метил-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензаміду щі о щ» о 50 - ї МН» о о й Р 60
Шляхом відновлювального амінування, використовуючи формальдегід та сполуку прикладу 691, одержали вказаний в заголовку продукт.
ТН ЯМР (С0О500, З0ОМГц) 5: 7,76 (аа, 9-11,4, 1,8Гц, 1), 7,68-7,65 (т, 1Н), 7,34 (а, 9-66, 2Н), 7,08 (т, 7), 7,00 (а, 92-66, 2Н), 3,51 (в, 2Н), 2,44-2,39 (т, 2Н), 2,20 (в, ЗН), 1,60-1,55 (т, 1Н), 1,47-1,39 (т, 65 2Н), 0,90 (а, У-6,6Гц, 6Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М --1) 345,2 (М'-1) 343,3.
Приклад 696
Синтез 3,5-дифтор-4-(4-Їметил-(3-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-бензаміду 2 р
Ї МН»
Шляхом відновлювального амінування, використовуючи формальдегід та сполуку прикладу 694, стадія 3, одержали вказаний у заголовку продукт. Вихід 6695.
ТН ЯМР (С0О500, З0ОМГЦ) 5: 7,66 (а, У-9,0Ггц, 2Н), 7,28 (а, у-8,4ГЦц, 2), 6,90 (а, 9-84ГЦц, 2Н), 3,47 (8, 2Н), 2,41-2,36 (т, 2Н), 2,17 (в, ЗН), 1,60-1,50 (т, 1Н), 1,45-1,39 (т, 2Н), 0,88 (а, У-6,6Гц, 6Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 363,2 (М'7-1) 361,3.
Приклад 697
Синтез р о сч х ня З (о) 4 Й. о; М с « . й но . й | «в)
До розчину прикладу 227 у хлороформі додавали т-СРВА (1,0Текв.), і реакційну суміш перемішували протягом бгод. при кімнатній температурі. Реакцію гасили декількома краплями бікарбонату натрію. Органічну (ее) фазу відділлли та сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержуючи білу тверду речовину. Очищали елююванням СНСЇІ з через колонку із 5г ІЗСО?: 3096 (ЕЮН:МНАОН 1095), і одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. «
Вихід 2095.
ТН яЯМР (С0О3О0, ЗООМГц) 5: 8,59 (да, 9-1,8, 0,9Гц, 1Н), 8,28-8,25 (т, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 7,46 (49, З с У-84,гц, 1), 7,11 (а, 9-81 гц, 1), 7,03 (а, 9-8,7ГЦ, 1Н), 4,37 (а, 2Н), 3,12-3,07 (т, 2Н), 2,99 (в, ЗН), з» 2,17 (в, ЗН), 2,00-1,80 (т, 1Н), 1,81-1,70 (т, 1Н), 1,69-1,60 (т, 1Н), 0,98 (да, 2-66, 1,2Гц, 6Н).
М (іонізація при електророзпилюванні): (М"--1) 358,1 (М'-1) 356,3. 15 НРІС-9095 та 5,94м (градієнт від 5/95 до 95/5 АСМ/О,195ТЕА у воді) протягом 1Охв., 2ограх 5В-РНепуї о 4,бммх15смх5мкм, Х-254нм.
Приклад 698 о 4-(2-хлор-4-((2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід ть / 5 о о 50 р ї М МН. о о с іме)
Стадія 1: Одержання Проміжної сполуки 1 во 4-(2-хлор-4-форміл-фенокси)-бензамід б5 са су 170 СІ
Змішували З-хлор-4-фторбензальдегід (3,28г, 20,7ммоль), 4-гідроксибензамід (3,12г, 22,7ммоль), карбонат калію (4,29г, 31,0ммоль) та диметилацетамід (8Омл) у колбі. Нагрівали реакційну суміш до 10022 протягом Згод.
Охолоджували до температури навколишнього середовища (кімнатної температури) та виливали у воду (200мл). 75 Розтирали, а потім фільтрували цю тверду речовину та сушили у вакуум-насосі, одержуючи продукт (5,35г, 9496). "ЯН ЯМР (0ОМ5О-йв) 9,94 (з, 1Н), 8,13 (а, 9-1,7Гц, 1), 7,98 (рв, 1), 7,94 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 7,88 (да,
У-,7Гц, 8,5Гц, 1Н), 7,36 (в, 1Н), 7,21 (а, 9-8,5Гц, 1Н), 7,14 (а, 2-8,5Гц, 2Н).
Стадія 2
Змішували 4-(2-хлор-4-форміл-фенокси)-бензамід (0,19г, 0,7Оммоль), 2-тіофен-2-іл-етиламін (0,074мл, 0,6Зммоль) та метанол (8мл) у пробірці місткістю 2Омл. Реакційну суміш розчиняли, потім додавали
ЗАмолекулярні сита (0,50г), та перемішували протягом 8год. Охолоджували на льодяній бані протягом 1Охв. та додавали борогідрид натрію (0,048г, 1,27ммоль). Відстороняли льодяну баню та перемішували протягом 2год.
Очищали шляхом завантаження безпосередньо у колонку із 5СХ (5г), використовуючи метанол для завантажування та промивання і 2 М МН» у СНЗОН як елюент, і одержували продукт (0,23г, 9490), реєстраційнийї «с номер 2136018. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-387,2 (М); "Н ЯМР (0М5О-йв) 7,89 (рез, 1Н), 7,86 (49, о
У-8,5ГЦ, 2Н), 7,57 (в, 1Н), 7,34 (а, 9-8,5ГЦ, 1Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,16 (а, 9О-8,8Гц, 1Н), 6,95-6,84 (т,
АН), 3,74 (в, 2Н), 2,94 (ї, 9-7 1Гц, 2Н), 2,75 (9-7 1ГЦц, 2Н).
Приклад 699 4-(2-хлор-4-((3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід - о со
МА ій
М МН. (ав)
Н г)
С «
Відновлювальним амінуванням сполуки прикладу 698, Стадія 71, та 3,З-диметилбутиламіну одержали - с вказаний в заголовку продукт (0,21г, 99965). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-361,3 (М--1); "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) "» 7,89 (рев, 1Н), 7,86 (а, 9-7,7ГЦ, 2Н), 7,56 (в, 1Н), 7,33 (а, 9-8,2ГцЦ, 71), 7,28 (р5, 1), 7,16 (а, І-7,7Гц, " 1Н), 6,89 (а, 9-7,7Гц, 2Н), 3,69 (в, 2Н), 2,49 (ї, 9-7,7Гц, 2Н), 1,35 (Її, 9-7,7Гц, 2Н), 0,85 (в, 9Н).
Приклад 700 4-(2-хлор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід ій а; ій ру щ» 20 що: МН що Н "І о й СІ
ГФ! Відновлювальним амінуванням сполуки прикладу 698, Стадія 1, та З-метилбутиламіну одержали вказаний в юю заголовку продукт (0,20г, 9295). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-347,3 (М--1); "Н ЯМР (0М5О-йв) 7,90 (бБв, 1Н), 7,86 (а, 9-8,3ГЦ, 2Н), 7,55 (в, 1Н), 7,33 (а, 9-8,3ГЦц, 1Н), 7,28 (рев, 1Н), 7,15 (а, 9-8,3Гц, тн), 6,89 (а, о-8,3Гц, 2), 3,67 (а, 9-6,7Гц, 2Н), 2,46 (5 9-7,8ГЦ, 2Н), 1,61 (септет, У-6,7ГцЦ, 1Н), 1,30 (а, 9У-6,7ГцЦ, 60 2Н), 0,83 (а, 9-6,7Гц, 6Н).
Приклад 701 б5 х | ? о ом й "Неї
Стадія 1 й фі С с 4-гідроксибензальдегід (2,94моль), 2-хлор-5-ціанопіридин (2,94моль) та приблизно 5,7л диметилацетаміду о перемішували у атмосфері азоту. Додавали карбонат калію (6,17моль), і суміш нагрівали при приблизно 1009 протягом приблизно 4год. або до завершення реакції за даними НРІ С аналізу. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Продукт осаджували шляхом додавання охолодженої льодом води та залишали для охолодження при перемішуванні. Продукт фільтрували, і вологий осад промивали водою. Після - сушіння на відкритому повітрі продукт додатково сушили у вакуумі при 5026. с
Стадія 2 о дій «в) з ОНнС со 2 5 ші е ом "» Продукт стадії 1 (2,8бмоль), карбонат калію (142моль) та ЮОМ5БО (2,бл) перемішували при кімнатній " температурі. Суміш охолоджували до 182С на льодяній бані, а потім краплями додавали 3095 пероксид водню (321мл, 3,14моль). Вивільнення тепла реакції, що спостерігалося, стримували до 52 «С шляхом повільного додавання пероксиду та додаванням додаткової кількості льоду у льодяну баню. Хід реакції спостерігали
Со шляхом НРІ С, яка показала витрачання нітрилу. Суміші давали можливість нагрітися до кімнатної температури, о виливали у охолоджену льодом воду (приблизно 1Зл) та перемішували протягом 45хв. Суміш піддавали вакуум-фільтрації та промивали водою (2хЗл). Цю тверду речовину додатково сушили у вакуумній сушильній е шафі при 502С протягом З діб, і одержували вихід приблизно 8090. (9) 20 Стадія З
І ро Ї о М 7 МН, ьо бо 8; М
Продукт стадії 2 (2,28моль), 672г активованихмолекулярних сит та ізопентиламін (3,42моль) перемішували у метанолі (12,5л) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі (приблизно 16бгод.) при кімнатній температурі. Після витрачання альдегіду за даними НРІ С аналізу, додавали борогідрид натрію (34,50г) у вигляді твердої речовини порціями по 25г до витрачання. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній бо температурі та обробляли, як описано вище (пристосовуючи для більшої кількості сполуки) за методиками,
описаними вище. На стадії З одержували вихід приблизно 9390.
Стадія 4 ра ї МН. й
Продукт стадії З (1,6бмоль) розчиняли у суміші розчинників (95:5) ЕЮН/Н2О. Одержаний розчин нагрівали до 802С, а потім додавали 1-н. розчин НСІ (1,6бл) протягом 15хв. при 609С. Додавали ще 500мл суміші (95:5) етанол/вода для промивання усього розчину НСІ. Одержану суміш перемішували при 60 «С протягом 2год.
Суміші давали можливість охолодитися до кімнатної температури. Суміш фільтрували, і одержану тверду речовину промивали сумішшю (95:5) етанол/вода (4х500мл). Цю тверду речовину сушили у вакуумі протягом ночі при 452С доки втрати від сушіння не ставали такими, якими нехтуємо. Вихід Стадії 4 був приблизно 9396. с
Мас-спектр (онне розпилення): т/2-314,7 (Ма-1), "Н ЯМР 5 (млн.") 1,03 (4, 6Н), 1,78 (в, ЗН), 3,40 (в, о 2Н), 4,54 (в, 2Н), 7,41-7,50 (т, 5Н), 7,82-7,85 (т, 2Н), 9,06-9,08 (т, 1Н), 9,23-9,25 (т, 1Н).
ІЗСЯМР: 5 (млн) 20,56, 25,78, 34,71, 48,06, 51,67, 112,88, 121,58, 125,66, 130,98, 133,30, 140,45, 148,98, 152,17, 161,58, 166,30. "а
Приклад 702 4-(2-хлор-4-пентиламінометил-фенокси)-бензамід со о « м мн й 7 ко і й сі їх ші с Відновлювальним амінуванням сполуки прикладу 698, Стадія 1, та пентиламіну одержали вказаний в й заголовку продукт (0,22г, 9895). Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-347,3 (М--1); "Н ЯМР (0М5О-йв) 7,89 (бБв, "» 1Н), 7,86 (а, 9У-8,9ГЦ, 2Н), 7,55 (в, 1Н), 7,33 (а, 9-8,4ГЦ, 1Н), 7,27 (рев, 1Н), 7,15 (а, у-84ГцЦ, тн), 6,89 (9, 9-8,9Гц, 2Н), 3,67 (в, 2Н), 2,45 (І, 9-6,7Гц, 2Н), 1,45-1,37 (т, 2Н), 1,28-1,23 (т, 4Н), 0,87-0,82 (т, ЗН).
Приклад 703 о З-хлор-4-14-І(2-тіофен-2-іл-етиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід о / З о ї щи о) 70 М мно -ч Н
СІ іФ) Стадія 1: З3-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрил іме) 60 б5
«с, го, то СІ
Змішували 4-гідрокси-бензальдегід (0,86бг, 7,07ммоль), З-хлор-4-фтор-бензонітрил (1,00г, 6,4Зммоль), карбонат цезію (3,14г, 9,6б4ммоль) та диметилацетамід (ЗОмл) у колбі. Нагрівали до 1009 протягом 4год.
Охолоджували до кімнатної температури, та виливали у воду (200мл). Розтирали, потім відфільтровували 75 тверду речовину, і сушили у вакуум-насосі, одержуючи продукт (1,57г, 95965). "Н ЯМР (0ОМ5О-йдв) 9,96 (з, 1Н), 8,29 (а, 9-1І,8Гц, 1), 7,97 (а, У-8,6Гц, 2Н), 7,89 (ад, 9-1,68Гц, 8,6Гц, 1Н), 7,35 (а, 9-8,6Гц, 1Н), 7,23 (а, 2-8,6Гц, 2Н).
Стадія 2
З-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензамід
М о о
Н МН» с о о
Охолоджували розчин З-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензонітрилу (1,57г, 6,10ммоль) у диметилсульфоксиді м (БОмл) до 092. Додавали карбонат калію (0,42г, З, 05ммоль), а потім 3095 водний розчин пероксиду водню (1,8Змл, 6,1О0ммоль). Відстороняли охолоджувальну баню, і перемішували при кімнатній температурі протягом Ге)
Згод. Виливали у воду (100мл), потім розтирали, відфільтровували тверду речовину, одержуючи продукт (1,40г, « 8495). "ЯН ЯМР (0М50-йв6) 9,93 (в, 1Н), 8,12 (а, 9-І2Гц, 71Н), 8,10 (р5, 1Н), 7,95-7,90 (т, ЗН), 7,53 (вв, 1Н), 7,34 (а, 2-8,6Гц, 1), 7,13 (9, 9-8,6Гц, 2Н). о
Стадія З со
Застосовували З3-хлор-4-(4-форміл-фенокси)-бензамід (0,20г, 0,71ммоль), 2-тіофен-2-іл-етиламін (0,075мл, 0О,б4ммоль), борогідрид натрію (0,049г, 1,29ммоль) та метанол (8мл) у методиці і очищенні, подібних описаним для прикладу 71, і одержували продукт (0,24г, 9495), реєстраційний номер 2137632. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-387,1 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв) 7,93 (4, І-2,1Ггц, 1), 7,62 (да, 9У-2,1Ггц, 8,7Гц, 1Н), 7,31 (а, « 420 -8,5Гц, 2Н), 7,14 (а, 9-52Гц, 1Н), 6,97 (а, У-8,3Гц, 2Н), 6,93 (да, уУ-34Гц, 51Гц, 1Н), 6,88 (а, 9У-8,игц, У с 1Н), 6,84 (а, 9-3,1ГцЦ, 1Н), 6,11 (5, 2Н), 3,81 (в, 2Н), 3,05 (ї, 9У-6,7Гц, 2Н), 2,95 (6 9У-6,7Гц, 2Н). . Приклад 704 а З-хлор-4-14-І(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід (ее) о М МН» ї» Н сю о "І СІ
Відновлювальним амінуванням сполуки прикладу 703, Стадія 2, та 3,З-диметилбутиламшу одержали вказаний в заголовку продукт (0,21г, 98965). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-361,2 (М--1); "Н ЯМР (СОСІв) 7,93 (в, 1Н), 7,61 (а, 9-7,9Гц, 1), 7,33 (а, 9-7,5Гц, 2), 6,97 (а, ю-7,5Гц, 2Н), 6,87 (а, 9У-8,3ГЦ, 1), і) 6,24 (65, 2Н), 3,78 (в, 2Н), 2,65 (І, 9-6,5ГцЦ, 2Н), 1,43 (І, 9У-6,5Гц, 2Н), 0,89 (в, 9Н). ко Приклад 705
З-хлор-4-І4--((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід 60 б5 ін
С
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 703, одержали продукт (0,21г, 93. Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-347,2 (Мя1); "Н ЯМР (СОСІзЗ) 7,93 (в, 1Н), 7,61 (а, 9У-84Гц, 1), 7,31 (й, 9-8,4ГЦц, 2Н), 6,95 (а, 9У-84Гц, 2Н), 6,85 (а, 2-86ГЦ, 1Н), 6,49 (р5, 2Н), 3,76 (в, 2Н), 2,63 (5 9-7,3ГцЦ, 2Н), 1,61 (септет, /-6,5ГцЦ, 1Н), 1,39 (а, У-7,3Гц, 2Н), 0,87 (а, У-6,8Гц, 6Н).
Приклад 706
Гідрохлорид 4-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метилІ|-2-трифторметил-фенокси)-бензаміду ро ї Мо о не сч о
Сг
Стадія 1 4-(4-форміл-2-трифторметил-фенокси)-бензамід м зо о о щі « ї МН» і о г)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 703, стадія 2, одержали продукт (2,00г, 88905). ТН яЯМР - то (0М50-45) 10,02 (85, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 8,14 (а, 0-8,6Гц, 1), 8,00 (р5, 1Н), 7,97 (а, 9-8,6Гц, 2Н), 7,39 с (р5, 1Н), 7,22 (а, У-8,6Гц, 2Н), 7,19 (а, У-8,6Гц, 1Н). :з» Стадія 2
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 697, одержали продукт (0,17г, 8395). Мас-спектр (іонне 415 розпилення): т/2-395,2 (М); "Н ЯМР (СОСІв) 7,79 (9, 9-8,2ГЦ, 2Н), 7,66 (в, 1Н), 7,48 (а, У-8,4Гц, 1Н), о 7,00-6,94 (т, ЗН), 6,33 (рев, 2Н), 3,81 (в, 2Н), 2,65 (ї, 9У-8,2Гц, 2Н), 1,43 (ї, 9-8,2Гц, 2Н), 0,89 (в, 9Н).
Приклад 707 о Гідрохлорид З3-хлор-4-(3-метокси-4-пентиламінометил-фенокси)-бензаміду з» (о; о 50 -ч вві Мн, о о
Ф) | сі іме)
Стадія 1 во З-хлор-4-(4-форміл-3-метокси-фенокси)-бензонітрил б5
Н то о 170 СІ
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 703, стадія 1, одержали продукт (1,83г, 94905). ІН яЯМР (0М50-45) 10,24 (в, 1Н), 8,26 (в, 1Н), 7,87 (аа, ю9-2,0Гц, 8,5ГцЦ, 1), 7,72 (а, 9-8,5Гц, 7), 7,33 (а, -8,5ГЦ, 1Н), 6,98 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 6,61 (а, У-8,5ГцЦ, 1Н), 3,88 (в, ЗН).
Стадія 2
З-хлор-4-(4-форміл-3-метокси-фенокси)-бензамід
НН Мне ке о с
СІ о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 703, стадія 2, одержали продукт (1,7Зг, 89905). ІН яЯМР (0М50-45) 10,22 (в, 1), 8,11 (а, 9-ОГц, 71), 8,1 (р5, 1), 7,90 (аа, 9-1,9Гц, 8,5Гц, тн), 7,70 (а, -8,7ГЦ, 1Н), 7,54 (рев, 1Н), 7,32 (а, 9У-8,5ГцЦ, 1Н), 6,91 (а, 9-2,0Гц, 1Н), 6,49 (ад, 2-2,0Гц, 8,7Гц, 1Н), 3,88 (в, ЗН).
Стадія З -
Відновлювальним амінуванням сполуки стадії 2 н-пентиламіном одержали вказаний в заголовку продукт с (0,18г, 8695). Мас-спектр (онне розпилення): т/2-377,2 (Ма1); "Н ЯМР (СОСІї) 7,93 (а, 9-2,0ГЦц, МН), 7,61 (аа, 9-2,1гу, 8,7Гц, 71), 7,20 (а, 0-82Гц, їн), 6,89 (а, 9У-8,7Гц, 1), 6,59 (й, 9-2,1Гц, 7), 6,51 (аа, З
Ук2,1Ггц, 8,2Гц, 1Н), 6,33 (рв, 1Н), 6,17 (р5, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,74 (в, 2Н), 2,59 (5 9У-72Гц, 23), о 1,54-1,46 (т, 2Н), 1,33-1,25 (т, 4Н), 0,89 (ї, У-6,8Гц, ЗН).
Приклад 708 со
З-бром-4-4--(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід « ші с Н МН, ;» (ее)
Вг о Стадія 1 «» З-бром-4-гідрокси-бензамід су 2 о що
МН, о но іме)
Вг 60 З-бром-4-гідрокси-бензонітрил (495мг, 2,5ммоль) розчиняли у 9895 НьЗО,, нагрівали одержаний розчин при 802 протягом год. Охолоджували суміш при кімнатній температурі та виливали її у охолоджену льодом воду.
Екстрагували водні шари ЕЮАс. Сушили органічний шар над Ма»5О,у. Видаляли розчинник, одержуючи вказану в заголовку сполуку (450мг, 8395). "Н ЯМР (метанол-ду, 200МГц): 8,04 (а, 1Н, У-2,0Гц), 7,70 (ад, 1Н, 9У-2,0 та 8,4Гу), 6,93 (а, 1Н, У-8,6Гц) б5 й
Стадія 2
З-бром-4-(4-форміл-фенокси)-бензамід
Вг
Додавали КоСОз (1,49г, 10,бммоль) до розчину 4-фторбензальдегіду (1,1бмл, 10,8ммоль) та
З-бром-4-гідрокси-бензаміду (1,16г, 54ммоль) у ОМЕ (20мл). Нагрівали суміш у атмосфері азоту протягом ночі.
Охолоджували суміш при кімнатній температурі та виливали її у охолоджену льодом воду. Екстрагували водні шари ЕТАс. Сушили органічний шар над Ма»5О). Видаляли розчинник. Очищали флеш-хроматографією (елюент: ЕЮдс/гексан 2/1 та 4/1), і одержували вказану в заголовку сполуку (1,0г, 5895). "Н ЯМР (метанол-ау,
ЗООМГц): 9,84 (в, 1Н), 8,18 (а, 1Н, У-2,0Гцу), 7,88-7,83 (т, ЗН), 7,13 (а, 1Н, У-8,5Гц), 7,04-7,01 (т, 2Н).
Стадія З
Бажану сполуку одержали шляхом відновлювального амінування, використовуючи альдегід, одержаний на попередній стадії, за загальними методиками, описаними вище. с
М5 (іонізація при електророзпилюванні) Мя-1-391. "Н ЯМР (метанол-а,, ЗООМГц): 8,13 (4, 1Н, 9-2,4Гц), г) 7,73 (аа4, ЯН, 0-2,0 та 8,5Гц), 7,33-7,31 (т, 2Н), 6,93-6,90 (т, 2Н), 6,83 (а, їн, 9-8,5Гц), 3,69 (в, 2Н), 2,57-2,51 (т, 2Н), 1,61-1,30 (т, ЗН), 0,83 (а, 6Н, 9-6,4Гц).
Приклад 709
З-бром-4-(3-пентиламінометил-фенокси)-бензамід - 0; Фо « ви: о й ші МА. со о ч ші - Вг ;» " За методиками, аналогічними описаним для прикладу 707, і використовуючи и-пентилбромід одержали вказану в заголовку сполуку.
М (іонізація при електророзпилюванні) М--1-391. "Н ЯМР (метанол-а;, ЗООМГц): 8,12 (4, 1Н, 9У-2,0Гу),
Ме 7,73 (аа4, ЯН, 0-2,0 та 8,5Гц), 7,33-7,30 (т, 2Н), 6,93-6,90 (т, 2Н), 6,83 (а, їн, 9-8,5Гц), 3,69 (в, 2Н), ав) 2,54-2,49 (т, 2Н), 1,52-1,23 (т, 6Н), 0,84 (ї, ЗН, 9-6,4Гц).
Приклад 710 е 6-(2,3-дифтор-4-пентиламінометил-фенокси)-нікотинамід о 50 га! що щ- о Е ом їй Е бо Стадія 1 2,3-дифтор-4-метокси-бензальдегід б5
07 ши: о
Змішували 2,3-дифтор-4-метокси-бензальдегід (2,76г, 16,0ммоль) та гідрохлорид піридину (18,5г, 16Оммоль) 70 у круглодонній колбі, спорядженій впускним клапаном для азоту. Нагрівали суміш при 1702 протягом 2год., охолоджували до температури навколишнього середовища та розводили водою. Екстрагували водний шар
ЕЮДАс (2х), промивали екстракти 0,1-н. водн. НСІ (2х), водою (2х) та розсолом, сушили (М950,4) та концентрували. Очищали на силікагелі (20956 ЕАс/гексан), одержуючи 2,3-дифтор-4-гідрокси-бензальдегід 75 (1,71г) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»4): 10,18 (з, 1Н), 7,59 (ї, 1Н), 6,90 (ї, 1Н), 6,14 (в, 1Н).
Стадія 2 6-(2,3-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил
М й 2-7 --
Е ом сч
Е в)
Змішували 2,3-дифтор-4-гідрокси-бензальдегід |див. патент Канади 1190093| (1,93г, 12,2ммоль), б-хлорнікотинонітрил (1,69г, 12,2ммоль), КСО» (2,53г, 18,3ммоль) та ОМА (ЗОмл) у герметизованому автоклаві.
Нагрівали одержану суспензію при 1802 С протягом бхв. у мікрохвильовій печі (600Вт), охолоджували до ч- температури навколишнього середовища та виливали у водний розчин МН./СІ. Екстрагували водний шар ЕЮАс (2х), промивали водою (2х) та розсолом, сушили (Ма9а5О)) та концентрували. Очищали на силікагелі (2090 о
ЕЮАс/гексан), одержуючи 6-(2,3-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (2,07г) у вигляді білої твердої чЕ речовини. "Н ЯМР (СОСІ»): 10,33 (в, 1Н), 8,42 (з, 1Н), 8,02 (а, 1Н), 7,73 (ї, 1Н), 7,20 (9, 1Н), 7,15 (і, 1Н). о
Стадія З 6-2,3-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід (ее) ! « т | М - с чі
І» Е о М е (ее)
Додавали 3095 водн. розчин НьОо (7,95мл) до суспензії 6-(2,3-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинонітрилу («в) (2,07г, 7,95ммоль), КСО» (550мг, 3,98ммоль) та ОМ5О (20мл) при перемішуванні на бані лід/вода. Через 1год. їх виливали реакційну суміш у воду та екстрагували Е(Ас. Промивали одержані екстракти водою та розсолом, потім сушили (Ма5ЗО)) та концентрували, одержуючи 6-(2,3-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід (1,64г) у о вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (0М50О-ав): 10,14 (в, 1Н), 8,58 (в, 1Н), 8,33 (а, 1Н), 8,07 (в, 1Н), "м 7,74 (Б, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 7,33 (а, 1Н), 7,27 (6 1Н).
Стадія 4
Змішували 6-(2,3-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід (278мг, 1,00ммоль), н-пентиламін (1О5мг, 1,20ммоль) та Меон (Змл) у круглодонній колбі, спорядженій внускним клапаном для азоту, та перемішували протягом 2год. Додавали Мавн ; (57мг, 1,50ммоль), перемішували протягом додаткових 2год. і потім (Ф. концентрували. Розчиняли концентрати у ЕЮАс та промивали 595 водн. КОН та розсолом, сушили (Ма»ЗОд) та ко концентрували. Очищали на силікагелі (596 (1М МНз/Меон)уюЮсСмМ), одержуючи вказану в заголовку сполуку (290мг) у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-350 (М--1); "Н ЯМР (0М5О-д»): бо 8,55 (в, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 8,03 (в, 1Н), 7,50 (8, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,22 (90, 1), 7,15 (т, 1Н), 3,73 (в, 2Н), 2,48 (, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,25 (т, 4Н), 0,84 (т, ЗН).
Приклад 711 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метил|-2-фтор-б6-метокси-фенокси)-нікотинамід б5 зм 170 Е
Стадія 1 6-(2-фтор-4-форміл-б6-метокси-фенокси)-нікотинамід | ц й | М ще о М
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 2, і використовуючи сч
З-фтор-4-гідрокси-5-метокси-бензальдегід (дЧоцгпа! ої Огдапіс СПпетівігу (1986), 51(21), 4072-3) (2,864г, 16,7ммоль), б-хлорнікотинонітрил (2,31г, 16,7ммоль) та КСО» (3,46г, 25,О0ммоль) одержали (8) 6-(2-фтор-4-форміл-б-метокси-фенокси)-нікотинонітрил (3,04г) у вигляді білої твердої речовини. 'Н ЯМР (СОСІ,): 9,94 (в, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 7,98 (й, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,20 (а, 1Н), 3,87 (в, ЗН).
Гідролізом 6-(2-фтор-4-форміл-б-метокси-фенокси)-нікотинонітрилу (3,04г, 11,1ммоль) за методикою, їч-е аналогічною описаній для Прикладу 710, Стадія З, одержали со 6-(2-фтор-4-форміл-б6-метокси-фенокси)-нікотинамід (2,75г) у вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (0МО-а,): 9,96 (в, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 8,28 (й, 1Н), 8,01 (в, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,48 (в, 1Н), 7,26 (а, 1Н), 3,82 (в, ЗН). «
Стадія 2 о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 4, і використовуючи 8в-(2-фтор-4-форміл-б-метокси-фенокси)-нікотинамід (250мг, 0,8б1ммоль), 3,З-диметил-бутиламін (104мг, со 1,03ммоль) та Мавн, (49мг, 1,29ммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (259мг) у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-376 (М-1); "Н ЯМР (0ОМ5О-йв): 8,50 (в, 1Н), 8,23 (4, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,13 (а, 1Н), 6,96 (з, 1Н), 6,89 (а, 1), 3,71 (5, ЗН), 3,68 (з, 2Н), 2,51 (, .«Х 2Н), 1,37 (, 2Н), 0,86 (з, 9Н). З
Приклад 712 с 6-4-(3,3-диметил-бутиламіно)-метиліІ-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинамід ;» ЯК о
Е
- пе » о М о 50 Е
Що Стадія 1 6-(2,6-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід 9 о о Е т а | М 60 ЗМ
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 2, і використовуючи 65 3,5-дифтор-4-гідрокси-бензальдегід (дойгпа! ої Меадісіпа! СПпетівігу (1989), 32(2), 450-5) (2,50г, 15,вммоль), б-хлорнікотинонітрил (2,19г, 15,8ммоль) та КСО» (3,27г, 23,7ммМоль) одержали
6-(4-форміл-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинонітрил (2,84г) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ8): 9,95 (85, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 8,02 (9, 1Нн), 7,58 (а, 2Н), 7,25 (49, 1Н).
Гідролізом 6-(4-форміл-2,6-дифтор-фенокси)-нікотинонітрилу (3,47г, 13,3ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Прикладу 710, Стадія З, одержали 6-(2,6-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід (2,87г) у вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (СОСІ3): 9,94 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,25 (а, 1), 7,57 (а, 2Н), 7,20 (а, 1Н), 5,85 (бБг. в, 2Н).
Стадія 2
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 4, і використовуючи 70. 8-(2,6-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід (278мг, 1,00ммоль), 3,3-диметилбутиламін (1О05мг, 1,20ммоль) та
Мавн, (57мг, 1,50ммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (292мг) у вигляді білої твердої речовини.
Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-364 (Ма1); "Н ЯМР (0М5О-дв): 8,54 (в, 1Н), 8,30 (4, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 7,29 (а, 1Н), 7,22 (9, 2Н), 3,71 (в, 2Н), 2,49 (І, 2Н), 1,36 (т, 2Н), 0,86 (з, 9Н).
Приклад 713 6-2,6-дифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід
М | М зм с
Е о
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 712, і використовуючи 6-(2,6-дифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинамід (Приклад 712, Стадія 1) (139мг, О,500ммоль), ізоаміламін (52мг, 0,б0О0ммоль) та Мавн; (28мг, 0,750ммоль) одержали вказану в заголовку сполуку (148мг) у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-350 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,51 (в, 1Н), 8,21 (4, 1Н), - 307,14 (д, 1Н), 7,03 (9, 2Н), 5,74 (Бг. 8, 2Н), 3,79 (в, 2Н), 2,65 (ї, 2Н), 1,66 (т, 1Н), 1,41 (т, 2Н), 0,91 (4, 6Н). со
Приклад 714 6-2,3,6-трифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід « ру Ї й
Е г)
М а М їх « о ші с Е ;з» Стадія 1 2,3,5-трифтор-4-гідрокси-бензальдегід
Е со о («в) ї» Е о; о 50 Е що
Додавали частинами гексаметилентетрамін (7,10г, 50,бммоль) до розчину 2,3,б--трифторфенолу (5,00Гг, 33,7ммоль) у ТЕА (З5мл) при температурі навколишнього середовища та нагрівали зі зворотним холодильником ов протягом 15год. Після охолодження обробляли реакційну суміш водою (бОмл), а потім 5095 водн. Н.О, (ЗОмл) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ЗОхв. Екстрагували ЕЮАс (2 х) та іФ) промивали 1-н. водн. НСІ (Зх) та водою. Екстрагували органічні шари 2-н. водн. Маон (2х) та підкислювали ко одержаний основний екстракт концентрованою НС! протягом охолоджування на бані лід/вода. Збирали одержану тверду речовину фільтруванням та сушили, одержуючи 2,3,5-трифтор-4-гідрокси-бензальдегід (2,97г) у бор вигляді не зовсім білої твердої речовини.
Стадія 2 6-2,3,6-трифтор-4-(3-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинонітрил б5
М
" чо
Е
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 2, і використовуючи 2,3,5-трифтор-4-гідрокси-бензальдегід (1,00г, 5,64ммоль), б-хлорнікотинонітрил (782мг, 5,64ммоль) та К»СО»з (1,17г, 8,47ммоль), одержали 56-(2,3,6-трифтор-4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (907мг), забруднений вихідним б-хлорнікотинонітрилом. Розчиняли цю суміш у Меон (15мл) та обробляли ізоаміламіном (194мг, 2,2З3ммоль). 75 Після перемішування протягом 2год. додавали Мавн у (105мг, 2,79ммоль) і перемішували протягом додаткової год. Очищали, як описано у Прикладі 710, Стадія 4, і одержали 6-2,3,6-трифтор-4-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинонітрил (38Змг) у вигляді безбарвного масла.
Стадія З
Гідролізом 6-12,3,6-трифтор-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинонітрилу (38Змг, 1,09ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Прикладу 710, Стадія 3, одержали вказану в заголовку сполуку (374мГг) у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-368 (Ма-1); "Н ЯМР (СОСІв): 8,50 (в, 1Н), 8,23 (а, 1), 7,16 (а, 1), 7,08 (т, 71Н), 5,83 (Б. 85, 2Н), 3,87 (в, 2Н), 2,66 (ї, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 1,41 (т, 2Н), 0,90 (а, 6Н).
Приклад 715 с 6-3-(2-циклогексил-етиламіно)-метил|-2-метил-фенокси)-нікотинамід о
ОО М ї- зо | со
М а о М ч «в) г)
Стадія 1 6-(3-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинамід о « ші :» ох ом (ее) ав! Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 221, Стадія 1, і використовуючи 2-метил-3-гідрокси-бензальдегід |див. ЕР 0807621 А1| (96б5мг, 6,42ммоль), б-хлорнікотинонітрил (89Омг, е б,42ммоль) та КоСО»з (1,33г, 9,6Зммоль), одержали 6-(3-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрил (1,40г). у (95) 50 вигляді білої твердої речовини. "ІН яЯМР (СОСІ5): 10,30 (5, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 7,96 (а, тн), 7,78 (а, 1н), ще 7,45 (ї, 1Нн), 7,30 (а, 1Н), 7,10 (й, 1Н), 2,45 (в, ЗН).
Гідролізом 6-(3З-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинонітрилу (1,40г, 5,55ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Прикладу 710, Стадія З, одержали 6-(3-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинамід (1,27г) у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІ5): 10,31 (85, 1Н), 8,52 (в, 1), 8,21 (а, 1), 7,76 (а, тн), 7,44 (6 1Н), 7,32 (й, 1Н), 7,04 (а, 1Н), 5,77 (рг. в, 2Н), 2,47 (в, ЗН). (Ф; Стадія 2
ГІ Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 4, і використовуючи 6-(3-форміл-2-метил-фенокси)-нікотинамід (256бмг, 1,00ммоль), циклогексилетиламін (Зупіпезіз (1983), (5), во 388-9) (190мг, 1,5О0ммоль) та Мавн, (57мг, 1,5О0ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (325мг) у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр (онне розпилення): т/2-368 (М--1); "Н ЯМР (0М5О-д»в): 8,54 (зв, 1Н), 8,21 (д, їн), 7,98 (в, 71Н), 7,43 (в, 1Н), 7,22-7,14 (т, 2Н), 7,00 (й, 1Н), 6,92 (а, 1Н), 3,65 (в, 2Н), 2,53 (ї, 2Н), 2,00 (в, ЗН), 1,66-1,55 (т, 5Н), 1,35-1,27 (т, ЗН), 1,20-1,06 (т, ЗН), 0,84 (т, 2Н).
Приклад 716 65 6-(2-ізопропіл-3-(2-пентиламіно-етил)-фенокси|-нікотинамід
У | М ера а -
Стадія 1 2-ізопропіл-3-метокси-бензальдегід о - ах
Додавали краплями розчин 1М ОІВАЇ-Н/толуол (122ммоль) протягом 2год. до розчину 2-ізопропіл-З-метокси-бензонітрилу Ідив. УС5 13, 489, (1948)), (10,7г, 61,0ммоль) у толуолі (200Омл), при перемішуванні у атмосфері азоту при -782С. Після завершення додавання давали можливість реакційній суміші с нагрітися до 02 протягом 2год. та витримували при 02С протягом додаткових 2год. Гасили реакційну суміш Го) шляхом додання краплями АсСОН (З5мл), а потім води (1ООмл), і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Розводили додатковою кількістю води (1О0Омл), розділяли шари, екстрагували водний шар ЕОАс (2х), та промивали об'єднані органічні шари водою (2х) та розсолом. Після висушування м зо (Ма»5О)) та концентрування очищали неочищений продукт на силікагелі (1095 Е(Ас/гексан), одержуючи 2-ізопропіл-3-метокси-бензальдегід (8,81г) у вигляді жовтого масла. ІН ЯМ (СОСІ5): 10,45 (в, 1Н), 7,42 (а, Ге) 1Н)У, 7,27 (Б, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,85 (в, ЗН), 1,39 (а, 6Н). -
Стадія 2 «в)
Щ со
ОО -
МО о ші с 2-ізопропіл-1-метокси-3-(2-нітро-вініл)-бензол "з Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 659, Стадія 1, і використовуючи к 2-ізопропіл-3-метокси-бензальдегід (3,56г, 20,О0ммоль), нітрометан (3,25мл, 60,Оммоль), ацетат амонію (2,00ОГг, 26,0ммоль) та оцтову кислоту (2б5мл), одержали 2-ізопропіл-1-метокси-3-(2-нітро-вініл)-бензол (3,92г). У вигляді в'язкого масла. "Н ЯМР (СОСІв): 8,48 (а, 1), 7,38 (а, 1), 7,20 (Б тн), 7,02-6,96 (т, 2Н), 3,84 со (5, ЗН), 3,41 (т, 1Н), 1,36 (а, ЄН). о Стадія З щ» о 50 -7 "І М о
Ф! 2-(2-ізопропіл-3-метокси-феніл)-етиламін
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 659, Стадія 2, і використовуючи о 2-ізопропіл-1-метокси-3-(2-нітро-вініл)-бензол (3,92г, 17,7ммоль), ГАН (53,їммоль) та АЇ!Сіз (53,1ммоль), одержали 2-(2-ізопропіл-3-метокси-феніл)-етиламін (3,4г) у вигляді в'язкого масла. "Н ЯМР (СОСІВ): 7,08 (і, 60 1Н), 6,77-6,73 (т, 2Н), 3,80 (85, ЗН), 3,22 (т, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 1,32 (4, 6Н).
Стадія 4
Трет-бутиловий складний ефір (2-(3-гідрокси-2-ізопропіл-феніл)-етил|-карбамінової кислоти б5 й ХД
Додавали краплями 1М ВВг ЗзОосСМ (44,2ммоль) протягом 4Охв. до розчину 70. 2-(2-ізопропіл-З-метокси-феніл)-етиламіну (3,4г, 17,7ммоль) у ОСМ (40мл) при перемішуванні при -782С у атмосфері азоту. Після завершення додавання перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2год. Охолоджували реакційну суміш до -78 С, гасили МеонН (25мл) та концентрували. До цього неочищеного матеріалу додавали ТНЕ (5Омл) 1М водн. КоСОз (45мл) та ВосьО (4,24г, 19,4ммоль) і перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Виливали реакційну суміш у водн.
МНАСІ, потім екстрагували Е(ОАс, промивали екстракти розсолом, сушили (Ма»зО)) та концентрували. Очищали неочищений продукт на силікагелі (від 1095 до 4095 ЕАс/гексан), одержуючи трет-бутиловий складний ефір (2-(З-гідрокси-2-ізопропіл-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (4,02г) у вигляді в'язкого бурштинового масла. "Н
ЯМР (СОСІв): 6,97 (Б 1Н), 6,70 (0, 1Н), 6,58 (й, 1), 4,58 (Бг. 5, 1Н), 3,30 (т, 2Н), 3,23 (т, 1Н), 2,83 (6 2Н), 1,44 (5, 9Н), 1,37 (4, 6Н). й
Стадія 5
Трет-бутиловий складний ефір 12-І3-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-2-ізопропіл-феніл|-етил)-карбамінової кислоти
ДМ с о 7 | о ща х ча со
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 221, Стадія 1, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір (2-(З-гідрокси-2-ізопропіл-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (4,02г,14 4ммоль), - б-хлорнікотино-нітрил (1,99г, 14,4ммоль) та КоСО» (2,98г, 21,5ммоль), одержали трет-бутиловий складний ефір су 12-І3-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-2-ізопропіл-фенілІ-етил)-карбамінової кислоти (4,11г) у вигляді жовтої піни. "Н 32 ЯМР (СОСІв): 8,50 (5, 1), 7,92 (9, 1), 7,17 (Б МН), 7,06 (а, тн), 7,01 (а, тн), 6,86 (а, їн), 4,63 (рг. со 8, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,27 (т, 1Н), 2,91 (І, 2Н), 1,44 (в, 9Н), 1,24 (а, 6Н).
Стадія 6
Трет-бутиловий складний ефір 42-І3-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-2-ізопропіл-феніл|-етил)-карбамінової « кислоти ші с о . » п о 7 ї М в А Ж й о М о М («в) щ» о 20 Гідролізом трет-бутилового складного ефіру ще 12-ІЗ3-(5-ціано-піридин-2-ілокси)-2-ізопропіл-феніл|-етил)-карбамінової кислоти (4,11г, 10,7ммоль) за методикою, аналогічною описаній для Прикладу 710, Стадія З, одержали трет-бутиловий складний ефір 12-ІЗ3-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-2-ізопропіл-феніл|-етил)-карбамінової кислоти (4,30г) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (СОСІв): 8,63 (в, 1Н), 8,18 (а, 1), 7,15 (5 1Н), 7,03 (а, 71Н), 6,95 (а, їн), 6,86 (а, 1н), 5,98 (бБг. 8, 2Н), 4,67 (рг. 8, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,26 (т, 1Н), 2,90 (ї, 2Н), 1,44 (в, 9Н), 1,26 (4, ЄН).
ГФ) Стадія 7
ГФ 6-ІЗ3-(2-аміно-етил)-2-ізопропіл-фенокси|-нікотинамід 60 б5 й М ше
Відщепленням захисної групи від трет-бутилового складного ефіру 12-ІЗ3-(5-карбамоїл-пірвдин-2-ілокси)-2-ізопропіл-феніл|-етилу-карбамінової кислоти (4,30г, 10,7ммоль), як описано у Прикладі 651, Стадія б, одержали 6-І3-(2-аміно-етил)-2-ізопропіл-фенокси|-нікотинамід (2,72г) У 75 вигляді білої піни. "Н ЯМР (0М5О-йв): 8,59 (в, 1Н), 8,23 (0, 1Н), 8,01 (85, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 7,11 (ї, тн), 7,03-6,98 (т, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 2,71 (т, 4Н), 1,72 (Бг. 85, 2Н), 1,17 (4, 6Н).
Стадія 8
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 710, Стадія 4, і використовуючи 6-ІЗ-(2-аміно-етил)-2-ізопропіл-фенокси|-нікотинамід (299мг, 1,00ммоль), валеральдегід (112мг, 1,30ммоль) та
Мавн. (57мг, 1,560ммоль), одержали вказану в заголовку сполуку (245мг) у вигляді безбарвного скла.
Мас-спектр (іонне розпилення): т/2-370 (Мая1); "Н ЯМР (0М5О-дв): 8,59 (в, 1Н), 8,22 (й, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,44 (8, 1), 7,10 (Б 1), 7,01 (т, 2Н), 6,80 (й, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 2,63 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,25 (т, 4Н), 1,16 (а, 6Н), 0,84 (І, ЗН). с
Приклад 717
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((2-(4-метилциклогексил)етиламіно|-метил)фенокси)нікотинаміду о ча
Зо д со « ом їй о г) - «
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,100г, 0,367ммоль), з с 2-(4-метилциклогексил)етиламін (0,0571г, 0,404ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол . (3,бмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн, (приблизно 3-б5екв. двома порціями) та а перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 5г ІЗСО?, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку із 10г ІЗСО З з градієнтом від 695 до 1595 (2,0М МНаз у метанолі) у (ее) етилацетаті, одержуючи 6-(2-метокси-4-2-(4-метилциклогексил)етиламіно|метил)фенокси)нікотинамід (0,0958Гг, о 65,690). Розчиняли сполуку у дихлорметані (2,5мл) та додавали Текв. О0,5О0М метансульфонової кислоти. у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу і потім концентрували, одержуючи ї- вказану в заголовку сполуку: ТОЕ М5 ЕБ- 398,2 (МАН)", НАМ обчислено для С25На2МаОз 398,2444 (МН), о 50 знайдено 398,2440, час 0,52хв.; елементний аналіз обчислено для С 23НзяКзОзов5Н2гО: С, 57,35; Н, 7,22; М, 8,36. Знайдено: С, 57,33; Н, 6,94; М, 8,34. "м Приклад 718
Метансульфонат 6-(4-|2-(2,4-дифторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинаміду
Ф) іме) 60 б5 о че - о -
До суспензії ГІАТН, (0,417г, 11,0ммоль) у ТНЕ (25мл) додавали АЇСіз (1,47г, 11, О0ммоль) у ТНЕ (1Омл).
Охолоджували реакційну суміш до 02 та повільно додавали 2,4-дифторфенілацетонітрил (0,11г, 6,5З3ммоль).
Гасили насиченим водним розчином Ма».СОз (1Омл) та фільтрували через шар целіту. Розводили одержані фільтрати до 150мл дихлорметаном. Екстрагували продукт 1,0-н. НСІ (2х10О0мл). Додавали 5,0-н. Маон до водного шару доки реакція не ставала основною. Екстрагували водний шар дихлорметаном (2х1О00мл), сушили органічний шар над Ма»5О,, фільтрували та концентрували, і одержували 2-(2,4-дифторфеніл)етиламін у вигляді неочищеного аміну.
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,300г, 1,10ммоль), 2-(2,4-дифторфеніл)етиламін (0,343г, 2,184ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (4,4мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. с Додавали МавНу; (приблизно 3-Бекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. о
Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО 9 з градієнтом від 290 до 2090 (2,;0М МАН у метанолі) у етилацетаті, одержуючи м 6-(4-42-(2,4-дифторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід. Розчиняли сполуку у метанолі (5,Омл) та додавали Текв. 0,50М метансульфонової кислоти у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин «У протягом короткого часу і потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку: ТОЕ М5 ЕВ" 414,2 « (МАН)", НЕМ5 обчислено для С22Но»МаОзЕ»о 414,1629 (МН)", знайдено 414,1613, час 0,52хв.; НРІ С |(ММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-омкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом о
Зз5 ОХВ., 20-959о протягом 18хв.І, Їд-11,6бхв., чистота 10090. с
Приклад 719 5-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід дм - й зм (ее) о те їз Стадія А: 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід о 50 що дм М
Х
Ф) ко о во Розчиняли 5-хлорпіразин-2-карбоксамід (Приклад 387, Стадія А) (0,374г, 2,34ммоль) та ванілін (0,361г, 2,34ммоль) у ОМЕ (23,7мл). Додавали КСО» (0,821г, 8,94ммоль) та нагрівали при 100922 протягом 1,5год.
Концентрували реакційну суміш. Розчиняли цю тверду речовину у воді (5Омл) та екстрагували дихлорметаном (З3х100О0мл). Сушили органічний шар над Ма»5О4, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,625г, 96,495): ТОЕ М5 Ебж 274,1 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 43Н42М3О4 274,0828 (МН), 65 знайдено 274,0829, час 0,55хв.; НРІ С (УМСО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95 протягом 19Ххв.|, Ї8-10,2хв., чистота 98,190.
Стадія В: 5-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,200Гг, 0,732ммоль), аміламін (0,0670г, 0,769ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (З3,бмл), Закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 60965 до 9096 (596 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті) у гексані. Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли цю тверду речовину у 70 етилацетаті (5Омл) та промивали 1,0-н. МасонН, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,180г, 71,790): ТОЕЄ М
ЕВ" 345,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для Сч8Но5МаОз 345,1927 (М-Н)", знайдено 345,1926, час 0,52хв.; НРІС
ГМУаетв ХТеїтатм С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9590 протягом 23ЗХхв.1, 8-10 4хв., чистота 100905.
Приклад 720 5-(2-метокси-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)летиламінометилуфенокси)піразин-2-карбоксамід ом с - о
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,200Гг, 0,732ммоль), 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,0993г, 0,769ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. м
Додавали метанол (3,бмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн, (приблизно 3-5екв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш со безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?У, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при « кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСОЗ? з градієнтом від 595 до 2095 (2,0М МА у метанолі) у етилацетаті. Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли цю тверду речовину о зв У етилацетаті (5Омл) та промивали 1,0-н. Маон, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,168г, 59,496): ТОЕЄ М со
ЕВ" 387,2031 (МАН)", НЕМЗ обчислено для С 20Н27МаО; 387,2032 (МН)", знайдено 387,2031, час 0,52хв.;
НРІ С (ММай(егв ХТеїтатм С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 23Ххв.1, Їд-8,7хв., чистота 10090. «
Приклад 721 6-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридазин-3-карбоксамід - с ;» рух со я о о з щ» о 50 ще Стадія А: метил 6б-хлорпіридазин-3-карбоксилат о й: ю си ОМ
Розчиняли моногідрат 6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбонової кислоти (33,0г, 209ммоль) у БОСІ» (700мл) та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2,5год. Концентрували темний розчин досуха. Розчиняли цю тверду речовину у дихлорметані (7/0Омл), охолоджували до 09С та додавали метанол (9,бмл) та триетиламін 65 (54,5мл). Давали можливість реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі. Завантажували реакційну суміш у коротку колонку із силікагелем. Промивали цю коротку колонку 2095 етилацетатом у дихлорметані. Очищали неочищені фракції хроматографією, елююючи 5095 етилацетату у дихлорметані, і одержували вказану в заголовку сполуку (29,4г, 8290): ТОБ М5 ЕБ" 173,0 (МАН), НЕМЗ обчислено для С 56НеМ»О2сСІ 173,0118 (М-Н)", знайдено 173,0130, час 0,5Зхв.; НРІС |(УМО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0005906 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18), ї8-6,О9хв., чистота 10090.
Стадія В: б-хлорпіридазин-3-карбоксамід се тв СЇ
Розчиняли метил-б-хлорпіридазин-3З-карбоксилат (0,498г, 2,89ммоль) у метанолі (28мл). Охолоджували одержаний розчин до 02С на бані ацетон/сухий лід. Барботували аміаком реакційну суміш, давали можливість нагрітися до 02С протягом год. і потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,451г, 9996):
ТОЕ М5 Е5" 157,0 (М)", НЕМ5 обчислено для С5НАМзОСсІ 157,0043 (М)", знайдено 157,0010, час 4,4Бхв.; НРІ С
ГММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,1 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2090 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18Ххв.|, Їв-5,2хв., чистота 100905.
Стадія С: 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридазин-3-карбоксамід с (8) о со « - «в)
Розчиняли 5-хлорпіридазин-2-карбоксамід (Приклад 721, Стадія В) (0,502г, 3,18ммоль) та ванілін (0,484г, со
З, З8ммоль) у ОМЕ (1бмл). Додавали КоСОз (1,10г, 7,9бммоль) та нагрівали при 1009С протягом З,бгод.
Концентрували реакційну суміш. Розчиняли цю тверду речовину у воді (10Омл) та екстрагували дихлорметаном (З3х100О0мл). Сушили органічний шар над МозО,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку « сполуку (0,824г, 9595): ТОЕ М5 Е5" 274,1 (МАН)", НКЕМ5 обчислено для С43Н42М83Оу 274,0828 (МАН)" знайдено 274,0832, час 0,59хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТРА/ацетонітрил у суміші 0,190 - с ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95 протягом 19Ххв.|, р-11,4хв., чистота 96,390. "з Стадія 0: 6-12-метокси-4- (З-метилбутиламіно)метил|фенокси)піридазин-3-карбоксамід " Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридазин-3-карбоксамід (Приклад 721, Стадія С) (0,200г, 0,732ммоль), ізоаміламін (0,0670г, 0,769ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (3,бмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та (ее) перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, о попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО У з градієнтом від 1095 до 2095 (2,0М МНз у метанолі) у шк етилацетаті. Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли цю тверду речовину у етилацетаті со 20 (5Омл) та промивали 1,0-н. МаонН (2х10мл). Сушили органічний шар над Ма»з5О,, фільтрували та концентрували, «м одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,112г, 4495): ТОЕ М5 Е5" 3452 (МАН), НЕМ5 обчислено для
С.вНоБМОз 345,1927 (МаН)", знайдено 345,1926, час 0,52хв.; елементний аналіз обчислено для С 18Но2Му4Оз:
С, 62,77; Н, 7,02;, М, 16,27. Знайдено: С, 62,29; Н, 7,01; М, 15,50.
Приклад 722 о 6-(2-метокси-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)летиламінометилуфенокси)піридазин-3-карбоксамід іме) 60 б5
95 а ге о о, -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридазин-3-карбоксамід (Приклад 721, Стадія С) (0,200г, 0,732ммоль), 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,0993г, 0,769ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. 75 Додавали метанол (3,бмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн,. (приблизно 3-Бекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?У, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСОЗ з градієнтом від 1095 до 20965 (2,0М МНз у метанолі) у етилацетаті. Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли цю тверду речовину у етилацетаті (5Омл) та промивали 1,0-н. Масон (2х10мл). Сушили органічний шар над Ма»бО,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,154г, 5495): ТОЕ М5 ЕБ" 387,2 (МНн)", НЕМЗ обчислено для С290Но;М.О,у 387,2032 (МН)", знайдено 387,2024, час 0,52хв.; елементний аналіз обчислено для
СооНовМаО,у: С, 62,16; Н, 6,78; М, 14,50. Знайдено: С, 61,58; Н, 6,66; М, 14,13. сч ре Приклад 723
Метансульфонат 56-(2-метокси-4-пропіламінометилфенокси)нікотинаміду (о) вера й ї-
М | М со п, «І - о о М о г) -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), « пропіламін (0,060г, 1,01ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6б,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та перемішували до шщ с завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо ц завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали я елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 1595 (2,0М МНз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку бо (0,327г, 8490); ТОБ М5 Е5Б" 316,2 (МеН)", НКМ5 обчислено для С 47Н22Ма3Оз 316,1661 (МН), знайдено о 316,1671, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18Ххв.|, г8-8,З3хв., чистота 10090. ве Приклад 724
Га 50 Метансульфонат 56-І4-(ізобутиламінометил)-2-метоксифенокси|нікотинаміду що тр а | М
Ф) ще юю і о М 60 ЇЇ о -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), ізобутиламін (0,074г, 1,01ммоль) та ЗЕ молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), закупорювали та 65 перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-Ббекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 1595 (2,0М МНз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчин метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,344г, 8790); ТОБ М5 ЕВ" 330,2 (МН)", НКМ5 обчислено для С 18Н24М3Оз 330,1818 (МН), знайдено 330,1808, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150х4,бмм, 3-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18Ххв.), ї8-9,2хв., чистота 10090.
Приклад 725
Метансульфонат 56-4-((2,2-диметилпропіламіно)метил)|-2-метоксифенокси)нікотинаміду ів с ом - -а
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), неопентиламін (0,074г, 1,01ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у; (приблизно З-5екв. двома порціями) та перемішували до с 29 завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо Ге) завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 5956 до 2095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М ча зо розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,339г, 8990): ТОБ М ЕВ" 344,2 (МеН)", НКМ5 обчислено для С 19Но6М3Оз 344,1974 (МН), знайдено і, 344,1963, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190 «І
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18Ххв.), 8-9,9хв., чистота 99,296.
Приклад 726 о
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((тетрагідропіран-4-ілметил)аміно|метил)фенокси)нікотинаміду ее « и дю М М - с х
І» о М ш- (ее) о Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), їз 4-амінометилтетрагідропіран (0,116г, 1,0їммоль) та ЗЕ молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), 5ор Закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та о перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, "І попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 15965 (2,0М МНаз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в о заголовку сполуку (0,375г, 8590): ТОБ М Ебж 372,2 (МН)", НКМ5 обчислено для С 20Нов6МаО; 372,1923 (МАН), знайдено 372,1909, час 0,5Охв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у о суміші 0,190 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18Хх8.|, Е вк-8,3хв., чистота 10096. бо Приклад 727
Метансульфонат 6-(4-гептиламінометил-2-метоксифенокси)нікотинаміду б5 ом -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), гептиламін (0,060г, 1,01ммоль) та ЗЕ молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6б,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та перемішували до 72 завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 1595 (2,0М МНз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,341г, 7990): ТОБ М ЕВ" 372,2 (МеН)", НКМ5 обчислено для С 24Нао0Ма3Оз 372,2287 (МяН)", знайдено 372,2294, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,190 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,190
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18Ххв.), Їд-12,7хв., чистота 99,0905.
Приклад 728 с
Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((2-піридин-4-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинаміду о
С
| со о й шк -о («в») - г)
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), 2-піридин-4-ілетиламін (0,060г, 1,01ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), « закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали МавВнН ; (приблизно 3-Бекв. двома порціями) та 7 70 перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, с попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. з Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 2595 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали 1екв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в
Ге | заголовку сполуку (0,339г, 7695): ТОЕ М5 Е5" 379,2 (М--Н)", НЕМ5 обчислено для С21НозМаОз 379,1770 (МАН), о знайдено 379,1753, час 0,32хв.; ІЧ (КВг) 3418 (М-Н), 1194 (О-СН»з), 1668 (С-О), 1610 (НМСО-) см".
Приклад 729
ЧК» Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((З-метоксипропіламіно)метил|фенокси)нікотинаміду о 50 що о о іме) о - 60
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль),
З-метоксипропіламін (0,090г, 1,0їммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6б,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали МавВнН ; (приблизно 3-Бекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, бо попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 15965 (2,0М МНаз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі, та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,328г, 8295): ТОЕ М5 Е5" 346,2 (МАН)", НКЕМ5 обчислено для Сі8Но«М3О4 346,1767 (МАН), знайдено 346,1766, час 0,52хв.; НРІ С |МУа(егтв ХТегтатм С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил. у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95 протягом 23Ххв.|, (р-:7,7хв., чистота 100905.
Приклад 730
Метансульфонат 6-14-(З-етоксипропіламіно)метил/|-2-метоксифенокси)нікотинаміду ен де о не - 5-0 | -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль),
З-етоксипропіламін (0,06бОг, 1,01ммоль) та ЗЕ молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-Бекв. двома порціями), та Ге перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, (5) попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 15965 (2,0М МНаз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в - заголовку сполуку (0,325г, 8290): ТОЕ М5 Е5" 360,2 (МАН)", НАЕМ5 обчислено для С49НовМа3О, 360,1923 (МН), со знайдено 360,1920, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18хв.|, Ї5-9,Зхв., чистота 100905. З
Приклад 731 (ав)
Метансульфонат 6-14-((З-ізопропоксипропіламіно)метил/|-2-метоксифенокси)нікотинаміду со р « - с ;» -5-59 а; т- (ее)
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), - З-ізопропоксипропіламін (0,060г, 1,01ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), їз закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали МавВнН ; (приблизно 3-Бекв. двома порціями) та 5ор перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку,
Мамі попередньо завантажену 25г ІЗСОЗУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. що Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 1595 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в 25 заголовку сполуку (0,353г, 8495): ТОЕ М5 Е5" 374,2 (МіН)", НКЕМ5 обчислено для СооНовМм3О4 374,2080 (МАН), о знайдено 374,2080, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150Хх4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18хв.|, 8-10,1хв., чистота 10090. о Приклад 732
Метансульфонат 6-4-((2-ізопропоксіетиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинаміду 60 б5
! ом -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), 2-аміноетилізопропіловий простий ефір (0,060г, 1,01ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6б,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома 72 порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО У з градієнтом від 595 до 1596 (2,0М МНз У метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,333г, 8195): ТОЕ М5 Е5" 360,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С 9НовМ3О.; 360,1923 (МАН)", знайдено 360,1939, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго Раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., потім 20-9595 протягом 18хв.|, Ї в-9,7хв., 99,290 чистота. с
Приклад 733 о
Метансульфонат 6-4-|(З-етилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)нікотинаміду в і дО М о « 1 о їй г) -
Стадія А: З-етилпентаннітрил «
М ші с /й ;» о До суспензії ціаніду натрію (3,33г, 67/, 8ммоль) у ОМ5БО (24мл) при 609С, повільно додавали о 1-бром-2-етилбутан (10г, 60,бммоль). Підтримували внутрішню температуру в інтервалі 55-609С шляхом періодичного охолоджування на льодяній бані. Додавали додаткову кількість ОМ5О (1Омл) при перемішуванні
ЧК» одержаної суспензії. Нагрівали при 709С протягом 2год, потім охолоджували до кімнатної температури. сю 50 Розводили реакційну суміш водою (100мл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл). Промивали органічні екстракти 5,0-н. НСІ (їх25мл) та водою (1х25мл). Сушили органічний шар над Мо950,, фільтрували та тм концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,43г, 9695): "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 2,34 (а,
У-6,2ГЦ, 2Н), 1,56 (т, 1Н), 1,46 (т, 4Н), 0,93 (ї, У-7,3Гц, 6Н).
Стадія В: З-етилпентиламін
Ф) іме) 60 Охолоджували суспензію ГІАТН, (4,35г, 115ммоль) у діетиловому ефірі (57мл) до 02С. Давали можливість реакційній суміші спокійно кипіти протягом додавання З-етилпентаннітрилу (6,38г, 57,3ммоль). Перемішували протягом 2год., після чого гасили 1,0-н. МасоН. Фільтрували одержану суспензію через шар целіту. Розділяли одержані два шари, та промивали органічний шар додатковою кількістю 1,0-н. МасонН (2х25мл), сушили його над в5 Ма»5О,, фільтрували та обережно концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (0050-дв, 400МГц) 5 2,50 (ї, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 1,24 (т, 7Н), 0,080 (ї, У-7,ОГц, 6Н).
Стадія С: метансульфонат 6-14-((З-етилпентиламіно)метилі|-2-метоксифенокси)нікотинаміду
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль),
З-етилпентиламін (0,111г, 0,9б4ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), Закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 1595 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та 70 дихлорметані та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,371г, 8495): ТОБ М5 Е5" 372,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для
С.А НаоМаО з 372,2287 (М-Н)", знайдено 372,2271, час 0,32хв.; НРІ С |(Маїегв ХТеїгтатм С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,196 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 23Ххв.|, (8-11,9хв., чистота 100905.
Приклад 734 19 Метансульфонат 6-(2-метокси-4-((2-морфолін-4-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинаміду й ОКА, де о зм -0 сч - (8)
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), 2-морфолін-4-ілетиламін (0,126г, 0,964ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), їч- зо Закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-бекв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, о попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. «г
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 3095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та о додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказанув о заголовку сполуку (0,350г, 7490): ТОЕ М5 Е5" 387,2 (МАН)", НАМ5 обчислено для СгоНо;М.О,у 387,2032 (МН), знайдено 387,2032, час 0,52хв.; НРІ С |МУа(егв ХТегтатм С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил. у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95 протягом 23Ххв.|, р-5,7хв., чистота 100905. «
Приклад 735
Метансульфонат 6-2-метокси-4-(2-тіоморфолін-4-ілетиламіно)метил|фенокси)нікотинаміду - с им шт з о с
К «Д. ом о 50 - що
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль), 2-тіоморфолін-4-ілетиламін (0,141г, 0,964ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (приблизно 3-5екв. двома порціями) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку,
ІФ) попередньо завантажену 25г ІЗСОЗУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. ко Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 2595 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та 60 додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,356г, 7395): ТОЕ М5 Е5" 403,2 (М-Н)", НАМ5 обчислено для С 20Н27МаО35 403,1804 (МАН)", знайдено 403,1801, час 0,4Зхв.; НРІ С (Магегв ХТеїгтатм С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,196 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 23хв.|, (8-6,2хв., чистота 10096.
Приклад 736 бо Метансульфонат 6-2-метокси-4-((З-морфолін-4-ілпропіламіно)метил|фенокси)нікотинаміду
; рт 4 ГО -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 414, Стадія В) (0,250г, 0,918ммоль),
З-морфолін-4-ілпропіламін (0,139г, 0,9б4ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (6,1мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали МавВнН ; (приблизно 3-Бекв. двома порціями) та 72 перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку з 40г ІЗСО З з градієнтом від 595 до 30965 (2,0М МНаз у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу. Розчиняли продукт у метанолі та додавали Текв. 0,5М розчину метансульфонової кислоти у дихлорметані. Концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,340г, 7490): ТОЕ М5 Е5" 401,2 (МАН)", НАМ5 обчислено для С24НооМ4О,у 401,2189 (МН), знайдено 401,2178, час 0,52хв.; НРІ С |МУа(егв ХТегтатм С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,195 ТЕА/ацетонітрил. у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95905 протягом 23Ххв.|, їв-5,бхв., чистота 100905.
Приклад 737 с 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилІ|-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід о ро м. со чо 0 « «в) , , , , , г)
Стадія А: З3-фтор-4-триізопропілсиланілоксибензальдегід о І « » ві щі с о7 ;» со 75 Додавали триізопропілсилілхлорид (74,32г, 0,3855моль), а потім ОМЕ (25мл) до розчину
З-фтор-4-гідроксибензальдегіду (45,01г, 0,321Змоль) та імідазолу (43,74г, 0,6425моль) у ОМЕ (31Змл) при (ав) 25-29 безперервним струменем протягом 2хв. Перемішували протягом год. при кімнатній температурі до їз завершення реакції, підтвердженого шляхом НРІ С (колонка: 4,6мм х25см 7ограх КХ-С8; елюент: 50/50 0,190 20 ТРА:ацетонітрил; швидкість потоку 2мл/хв.; детектор: 23О0нм; температура: 222С; введення проби: 1Омл). о Виливали реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію (1л) та екстрагували діетиловим ефіром "М (Зх1л). Змішували ефірні шари, промивали розсолом (2х750мл) та сушили над сульфатом натрію. Фільтрували та концентрували, одержуючи жовте масло (106,3г). Очищали одержане неочищене масло на кг силікагелю
Мегеск 60 сумішшю 20:1 гептан/етилацетат (90,14г, 94696).
Стадія В: (4-П1,3)|діоксолан-2-іл-2-фторфенокси)триізопропілсилан о о ко а бо ві ре
ОТ х- б5
У З-горлу колбу місткістю бл, споряджену холодильником та насадкою Діна-Старка, додавали
З-фтор-4-триізопропілсиланілоксибензальдегід (Приклад 737, Стадія А) (90,14г, 0,3041моль), етиленгліколь (188,75г, З3,041моль) та п-толуолсульфонову кислоту (0,58г, 0,003041моль) у толуолі (3,155л). Нагрівали до кипіння та нагрівали зі зворотним холодильником доки 1З30мл Н 20 (нижній шар) не було зібрано насадкою
Діна-Старка (5год.). Охолоджували до кімнатної температури, промивали 1095 водним розчином карбонату калію (д2х1л) та розсолом (2хіл) і сушили над сульфатом натрію. Фільтрували та концентрували, одержуючи неочищений продукт.
Стадія С: 4-П1,З)|діоксолан-2-іл-2-фторфенол /
ОН
До розчину (4-П1,3)|діоксолан-2-іл-2-фторфенокси)триізопропілсилану (Приклад 93, Стадія В) (105,9Гг, го приблизно 0,31їмоль) у ТНЕ (1,589л) додавали 1,0М фторид тетрабутиламонію (ТВАР) у ТНЕ (З11мл) безперервним струменем протягом Ббхв. при 23-27 «С без охолоджування. Перемішували протягом год. до завершення реакції за даними ТІ С (19:11 гептан/етилацетат). Концентрували, одержуючи червоне масло, яке розподіляли між діетиловим ефіром (50Омл) та деіонізованою водою (1л). Розділяли шари, та екстрагували водні шари діетиловим ефіром (500мл). Змішували ефірні шари, промивали розсолом та сушили над сульфатом су натрію. Фільтрували та концентрували, одержуючи неочищений продукт (92,9г). Розчиняли неочищений продукт о у дихлорметані та фільтрували через 400г силікагелю 60. Промивали дихлорметаном (Зхіл частинами) та концентрували об'єднані фільтрати, одержуючи забруднений продукт. Кристалізували із суміші дихлорметан/гептан, одержуючи вказану в заголовку сполуку (29,8г, 5295). Газова хроматографія: час затримання 15,96хв. (колонка ОВ-1 ЗОм х0,32мм (внутрішній діаметр), товщина плівки О0,25мкм; швидкість потоку че 1,2мл/хв.; коефіцієнт розділення 55:11; температурний режим: 35 2С/Зхв., підвищення температури 10 2С/хв.; с 2502С/10,Б5хв.). "ЯН ЯМР (0М5О0-йв) 5 3,84-3,93 (т, 2Н, СН»), 3,93-4,04 (т, 2Н, СНО»), 5,60 (в, 1Н, СН), 6,91 (ї, 1Н, АгН), 7,06 (да, 1Н, АгН), 7,15 (ад, 1Н, АгН), 10,0 (5, 1Н, ОН). З
Стадія 0: 5-(4-І1,3)діоксолан-2-іл-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід о о г) ( м. 8) Ї ре. « т - с о М ;»
Нагрівали суміш 5-хлорпіразин-2-карбоксамід (14,18г, 0,09моль) |див. 5. Еції, Т. ТаКаді, 5. Товзпініза, 745 М. Векі, Адгіс. Віої. Спет., 1982, 46, (8), 21691, 4-11,3|діоксолан-2-іл-2-фрторфенол (Приклад 737, Стадія С) бо (16,58г, О,09моль) та подрібнений карбонат калію (31,10г, 0,225моль) у ОМЕ (21Змл) при 1002С протягом 2год. ав) Розводили реакційну суміш до 1л деіонізованою водою, фільтрували при кімнатній температурі, і промивали ї» одержаний осад на фільтрі водою. Екстрагували одержані фільтрати діетиловим ефіром (2х1л), та сушили одержані екстракти над сульфатом натрію. Змішували осад на фільтрі та екстракти простого ефіру та (95) 50 концентрували досуха, одержуючи напівтверду речовину (32,81г), що містила залишкову воду та ОМЕ (за «м даними "Н ЯМР). Перекристалізацією частини продукту з етилацетату одержали очищений зразок: т.пл. 169-1722С; "Н ЯМР (0М50-йв) 5 3,94-4,03 (т, 2Н, СН»), 4,03-4,11 (т, 2Н, СН»), 5,78 (з, ІН, СН), 7,36 (а, 1Н,
АгГН), 7,46 (І, 2Н, АгН), 7,73 (в, 1Н, Неї), 8,13 (5, 1Н, Неїн), 8,68 (4, 2Н, амід); ЗС ЯМР (0М5О-дв) 5 64,879, 101,364, 114,869, 123,251, 123,762, 132,997, 137,855, 139,454, 140,340, 140,744, 152,019, 154475, 159643,
Ге) 164,135; М5 (Е5"): т/2 306,0 (МАН). юю Стадія Е: 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід 60 б5 о
М й о и МН, ом
Змішували мурашину кислоту (9090, 453мл) та неочищений 5-(4-11,3)|діоксолан-2-іл-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія 0) (32,81г, приблизно 0,09моль) та перемішували початково прозорий жовтий розчин, який ставав густою суспензію за год. при 72 кімнатній температурі. Перемішували протягом ночі при кімнатній температурі до завершення реакції за даними
НРІ С. Гасили реакцію деіонізованою водою (1л) та екстрагували дихлорметаном (4х4л). Змішували одержані екстракти та змішували з водним розчином бікарбонату натрію. Концентрували у роторному випарнику, одержуючи суспензію твердої речовини у воді (яку розділити на шари неможливо). Екстрагували суміш етилацетатом (4х1л) та концентрували об'єднані екстракти, одержуючи жовту тверду речовину (29,65Гг).
Утворювали суспензії послідовно чотири рази з киплячим метанолом (1л) та фільтрували у гарячому стані.
Змішували осади на фільтрі та розчиняли у достатній кількості киплячого метанолу, одержуючи прозорий розчин.
Концентрували одержаний розчин до приблизно ї7л та давали можливість кристалізуватися при 0 2С.
Фільтрували одержану суспензію при 09С, та сушили осад на фільтрі у вакуумі при кімнатній температурі, ов одержуючи вказану в заголовку сполуку (17,79г, 75,796). "Н ЯМР (0ОМ8О-йв) 5 7,70 (ї, 1Н, АгН), 7,78 (в, 1Н, с
Негін), 7,86-7,93 (т, 2Н, АгН), 8,14 (з, 1Н, НеїН), 8,73 (4, 2Н, амід), 10,0 (з, ІН, СНО); ЗС ЯМР (0М50О-д») 5 і) 116,884, 124,606, 126,980, 133,186, 134,967, 140,765, 144,016, 152,493, 154,974, 159,276, 164,057, 190,777;
М5 (Е5") т/2 262,3 (М.Н).
Стадія Е: 5-4-((3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід -
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,350г, 1,14ммоль), 3,3-диметилбутиламін (0,19г, 1,4їммоль) та ЗЕ молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол о (9,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,053г, 1,41ммоль) та перемішували «Ж до завершення вивільнення газів. Фільтрували реакційну суміш, потім концентрували. Очищали елююванням о через колонку з 40г ІЗСОЗ з градієнтом від 695 до 3095 (2,0М МН у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану 39 в заголовку сполуку (0,225г, 4990): ТОЕ М5 Е5" 347,2 (МН), НАМ5 обчислено для С 18Но4МАЕ 347,1883 со (М-н)", знайдено 347,1883, час 0,5Зхв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,05965 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2090 протягом 5хв., 20-9595 протягом 181, (5-10,9хв., чистота 10090.
Приклад 738 « дю 5-(2-фтор-4-12-(2-фторфеніл)етиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксамід - с ;» я со «А о о щ» о 50
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, що 2,5О0ммоль), 2-фторфенетиламін (0,382г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (незначний надлишок) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?З, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали
Ф! елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 0956 до 1095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, т одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,718г, 7595): ТОЕ М5 Е5'" 384,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для
С.АНооіМаОо о 387,2032 (М--Н)", знайдено 387,2032, час 0,52хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,бмм, 5-5мкм), во 00595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|,
Ів-11,4хв., чистота 10095.
Приклад 739 5-2-фтор-4-(4-метилпентиламіно)метил|фенокси)піридин-2-карбоксамід б5
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, 2,5О0ммоль), 4-метилпентиламін (Приклад 433, Стадія А) (0,278г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку.
Додавали метанол (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (незначний /5 надлишок) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?У, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 10956 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,470г, 5590): ТОЕ М Е5" 346,2 (МАН)", НЕМЗ обчислено для С 49Но5МаОог 346,1931 (МаН)", знайдено 346,1922, час 048хв.; НРІС (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.), Ї8-11,6хв., чистота 10096.
Приклад 740 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метилІ-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід сч
Й А 7 - 3о о ж р «
Е о
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, ее 2,5О0ммоль), 3,3-диметилбутиламін (0,278г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (незначний надлишок) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо « завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 095 до 1095 (2,0М МНаз у метанолі) у етилацетаті, о, с одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,543г, 6395): ТОБ М5 Е5" 346,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для "з С.оНоБМаОо 346,1931 (МаА-Н)", знайдено 346,1921, час 0,48хв.; НРІ С (ММС-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 00595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, ів-11,3хв., чистота 100905. со Приклад 741 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метилІ|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід («в) щ» сю 70 ЕЕ що
Ф)
ГФ Стадія А: 4,4-диметилпентаннітрил ж М бо й
До суспензії ціаніду натрію (3,33г, 67/, 8ммоль) у ОМ5БО (З4мл) при 609С, повільно додавали 65 1-бром-3,3-диметилбутан (10г, 60,бммоль). Підтримували внутрішню температуру у діапазоні 55-65 шляхом періодичного охолоджування на льодяній бані. Нагрівали при 70 2 С протягом 1,5год., потім охолоджували до кімнатної температури. Розводили реакційну суміш водою (1О0Омл) та екстрагували діетиловим ефіром (Зх5Омл).
Промивали органічні екстракти 5,0-н. НСІ (1х25мл) та водою (1х25мл). Сушили органічний шар над Мо5зоО,, фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (6,66г, 9895): "Н ЯМР (СОСІ5, 400МГЦ) 5 52,29 (1, 9-81ГЦ, 2Н), 1,63 (ї, У-8,1ГцЦ, 2Н), 0,94 (з, 9Н).
Стадія В: 4,4-диметилпентиламін
Ж м
Охолоджували суспензію ГіІАТН, (4,30г, 113ммоль) у діетиловому ефірі (57мл) до -309С. Давали можливість реакційній суміші спокійно кипіти протягом додавання 4,4-диметилпентаннітрилу (6,29г, 56,б6ммоль). Нагрівали зі зворотним холодильником протягом додаткових 45бхв. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, після чого гасили 1,0-н. МасоН. Фільтрували одержану суспензію через шар целіту. Розділяли одержані два шари, та промивали органічний шар додатковою кількістю 1,0-н. МасонН (2х25мл), сушили його над
Ма»5О,, фільтрували та обережно концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку: "Н ЯМР (СОСІ», 40ОМГц) 5 2,68 (т, 2Н), 2,17 (рве, 2Н), 1,44 (т, 2Н) 1,18 (5. 9-11,0Гцу, 2Н), 0,88 (в, 9Н).
Стадія С: 5-4-((4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід 7 М , сч о ж о ча зо Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, 2,5О0ммоль), 4,4-диметилпентиламін (0,317г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол і) (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (незначний надлишок) та перемішували « до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали - елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 10956 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, с одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,248г, 2895): ТОЕ М5 Е5'" 360,2 (МАН), НЕМ5 обчислено для
Сооно;МаОо 360,2087 (МАН)", знайдено 360,2076, час 0,48хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 00595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, «
Ів-12,3хв., чистота 98,2905.
Приклад 742 в с 5-4-(З-етилпентиламіно)метилІ-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід ;» со ній М («в) ї о ех о 50 що
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, 2,5О0ммоль), З-етилпентиламін (Приклад 733, Стадія В) (0,317г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ,; (незначний надлишок) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у
ІФ) колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?У, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній ко температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 10956 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,516г, 5890): ТОЕ М5 Е5" 360,2 (МАН)", НЕМЗ 60 обчислено для С 20Н27МаОоЕ 360,2087 (МАН), знайдено 360,2086, час 0,5Зхв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.), Її-12,3хв., чистота 10096.
Приклад 743 дБ 5-4-(2-циклопентилетиламіно)метил/|-2-фторфенокси)піридин-2-карбоксамід
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, 2,5О0ммоль), 2-циклопентилетиламін (0,792г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (незначний надлишок) та перемішували 72 до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 1095 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,0850г, 1095): ТОЕ М5 Еб- 358,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для
СооНовБІМзОо 358,1931 (МАН)", знайдено 358,1925, час 0,48хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 00595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|,
Ів-11,8хв., чистота 94296.
Приклад 744 5-І2-фтор-4-((2-тіоморфолін-4-ілетиламіно)метил|Іфенокси)піридин-2-карбоксамід Га
І їі й
М 4 М м що со о « «в)
Зо Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 403, Стадія В) (0,650Гг, со 2,5О0ммоль), 2-тіоморфолін-4-ілетиламін (0,402г, 2,75ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (12мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (незначний надлишок) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, « дю попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. з с Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 096 до 30956 (2,0М МНа у метанолі) у . етилацетаті, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,792г, 8190): ТОЕ М5 Е5" 391,2 (МАН)", НКМ5 обчислено и"? для С 19Н24МАО2Е5 391,1604 (МаН)", знайдено 391,1594, час 048хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,бмм,
З-омМкм), 0,0590 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, івВЕб,7хв., чистота 100905. (ее) Приклад 745 о 5-(2-фтор-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-піразин-2-карбонової кислоти амід щ» о 50 я що М со о
Ф)
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), ізоаміламін (0,147г, 1,6вммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,7мл), 60 закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 1595 (2,0М МНаз у метанолі) у 80905 суміші 65 (етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,225г, 5096): ТОЕ М5 Е5" 333,2 (МЕН)", НЕМ5 обчислено для С 47Но2МаОог 333,1727 (МН), знайдено 333,1714, час 0,5Ббхв.; НРІС (ММО-Рго раск С-18
(150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.1, 8-10, 1хв., чистота 100905.
Приклад 746 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід ом
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), аміламін (0,147г, 1,68ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 1595 (2,0М МНаз у метанолі) у 8095 суміші (етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,334г, 6690): ТОЕ М5 Е5" 333,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для С 47Н22М4ОоЕ 333,1727 (МН), знайдено 333,1722, час 0,5Зхв.; НРІС |(ММОС-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 с 29 протягом 18хв.|, Їг-10,3хв., чистота 96,890. Го)
Приклад 747 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід ча со
М | «І «в) ж. о М со
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, « 1,5Зммоль), 4,4-диметилпентиламін (0,194г, 1,68ммоль) (Приклад 97, Стадія В) та З А молекулярні сита у -о ! : : пробірку. Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн , (0,058Гг, с 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у :з» колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?У, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 15956 (2,0М МНа у метанолі) у 8095 суміші (етилацетат у гексані). Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли о одержану тверду речовину у дихлорметані (10Омл) та промивали 1,0-н. МаонН (2х25мл), одержуючи вказану в о заголовку сполуку (0,314г, 5795): ТОЕ М5 Е8" 361,2 (МіН)", НАМ обчислено для С 49Но6МАОоЕ 361,2040 (М-н)", знайдено 361,2042, час 0,5Бхв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,05965 ТЕА/ацетонітрил ї у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, Ї5-12,Охв., чистота 100905. сю 50 Приклад 748 5-4-(З-етилпентиламіно)метил|-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід що щі ОДА ю іме) о з 60
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), З-етилпентиламін (0,194г, 1,6в8ммоль) (Приклад 733, Стадія В) та ЗА молекулярні сита у пробірку. 65 Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн а (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку,
попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі.
Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО У із градієнтом від 095 до 1595 (2,0М МН» у метанолі) у 8090 суміші (етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,342г, 6295): ТОЕ М5 Е5" 361,2 (МЕН),
НЕМ5 обчислено для Сл9НовМа02Е 361,2040 (МН), знайдено 361,2048, час 0,57хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 протягом 18хв.|, Її-12,0хв., чистота 96,990.
Приклад 749 о 5-(2-фтор-4-Ц2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно|метилуфенокси)піразин-2-карбоксамід
Й ба гу» ом
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,217г, 1,68ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,/7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн , (0,058г, 1,53ммоль) та сч ря перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. (8)
Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 095 до 3096 (2,0М МН у метанолі) у 8095 суміші (етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,385г, 6790): ТОЕ М5 Е5" 375,2 (МН),
НЕМ5 обчислено для С19Н24М4ОзЕ 375,1832 (МН)", знайдено 375,1847, час 0,5Зхв.; НРІ С (ММСО-Рго раск С-18 її. (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0005906 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 с протягом 18хв.), Їр-8,бхв., чистота 95,490.
Приклад 750 « 5-(2-фтор-4-12-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)фенокси)піразин-2-карбоксамід о пе . дм М « | - с о хх. ;»
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г,
Ме 1,5Зммоль), 4-фторфенетиламін (0,234г, 1,6вммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол ав) (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо е завантажену 25г ІЗСОЯ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали о 20 елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 0956 до 1595 (2,0М МНа у метанолі) у 80965 суміші «М (етилацетат у гексані). Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли одержану тверду речовину у дихлорметані (10Омл) та промивали 1,0-н. Масон (2х25мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,383г, 6595): ТОЕ М5 Е5" 385,1 (МАН), НЕМ5 обчислено для С 20Н49МаО»обо 385,1476 (МеН)", знайдено З385,1480, час 0,55хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-омкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0590 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., 20-9596 протягом 18хв.|, ге-11,1хв., чистота 10096. о Приклад 751 ко 5-(2-фтор-4-((2-тіофен-2-ілетиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід 60 б5
Ба ол
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), 2-(2-тієніл)етиламін (0,217г, 1,68ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували 72 до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 1595 (2,0М МНаз у метанолі) у 80905 суміші (етилацетат у гексані). Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли одержану тверду речовину у дихлорметані (10Омл) та промивали 1,0-н. Масон (2х25мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,100г, 18905): ТОЕ М5 Е5" 373,1 (МА-Н)", НЕМ5 обчислено для С ч8НівМ.О2ЕЗ 373,1135 (МАН)", знайдено 373,1150, час 0,48хв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,05906 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2090 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.), г5-10,3хв., чистота 10090.
Приклад 752 с 5-(2-фтор-4-гексиламінометилфенокси)піразин-2-карбоксамід о ака ДМ м щ | со о «І «в) г)
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), гексиламін (0,170г, 1,6вммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо « 70 завантажену 25г ІЗСО?З, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі Очищали ШО с елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 095 до 1595 (2,0М МНаз у метанолі) у 80905 суміші "» (етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,329г, 6290): ТОЕ М5 Е5" 347,2 (МіНн)", НЕМ5 " обчислено для С /8Н24МаОог 347,1883 (МаН)", знайдено 347,1897, час 0,57хв.; НРІС |(ММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕРА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9590 со 45 протягом 18хв.|, Їв-11,4хв., чистота 94,890.
Приклад 753 («в 5-(4-4Ц2-(3,4-дихлорфеніл)етиламіно|метил)-2-фторфенокси)піразин-2-карбоксамід ї» СІ о 50 що 5 ув о о іме) во Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), 3,4-дихлорфенетиламін (0,320г, 1,68ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,058г, 1,53ммоль), та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали 65 елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 095 до 15965 (2,0М МНаз у метанолі) у 80905 суміші (етилацетат у гексані). Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли одержану тверду речовину у дихлорметані (10Омл) та промивали 1,0-н. Масн (2х25мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,293г, 4495): ТОЕ М Е5" 4351 (МаН)", НЕМ5 обчислено для С »20НівМАО»ЕСіІ» 435,0791 (МеН)", знайдено 435,0815, час 0,53хв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-омкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, Її-12,8хв., чистота 100905.
Приклад 754 5-І2-фтор-4-((3-ізопропоксипропіламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід то Х ль х дк
С ї5 о М
Завантажували 5-(2-фтор-4-формілфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 737, Стадія ЕЕ) (0,400г, 1,5Зммоль), З-ізопропоксипропіламін (0,197г, 1,6вммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,058г, 1,53ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 096 до 3095 (2,0М МНа у метанолі) у 80965 суміші (етилацетат у гексані). Концентрували одержані фракції, що містили продукт. Розчиняли цю тверду речовину у с дихлорметані (100мл) та промивали 1,0-н. МаонН (2х25мл), одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,395г, Ге) 7195): ТОЕ М5 Е5" 363,2 (М--Н)", НЕМ5 обчислено для Сі8Но4МаОзЕ 363,1832 (МАН)", знайдено 363,1821, час
О,57хв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕА/ацетоштрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, в-9,8хв., чистота 10090. М
Приклад 755 6-(4-42-(2-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід метансульфонат (зе) « «в) де М со ом їх о - с з
Розчиняли 6-(4-|2-(2-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 431) (0,701, 1,18ммоль) у метанолі (44мл) та дихлорметані (4,4мл). Додавали О0,5М метансульфонову кислоту (3,54мл, (ее) 1,18ммоль) у дихлорметані. Перемішували протягом 10хв., потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку о сполуку (0,875г, вихід приблизно 10095): ТОЕ М5 Е5" 396,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для Со2НозМаОзЕ 396,1723 (МАН), знайдено 396,1739, час 0,5Зхв.; НРІС (МУаїеге ХТептпатм М5 С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,195 шк ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-9595 протягом 15хв.1, 8-10, 8хв., чистота 100905. оз 20 Приклад 756 -ч 6-4-(3,3-диметилбугиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піридазин-3-карбоксаміду метансульфонат най М о І, юю о З бо ----оО -
Завантажували 6-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридазин-3-карбоксамід (Приклад 721, Стадія С) (0,406г, 65 1,49ммоль), 3,3-диметилбутиламін (0,216мл, 1,5бммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (7 4мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,060г, 1,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Фільтрували реакційну суміш, потім концентрували її. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСОЗ з градієнтом від 695 до 3095 (2,0М МНа у метанолі) у 8096 суміші (етилацетат у гексані), одержуючи вказану в заголовку сполуку як вільну основу (0,378г, 71905). Розчиняли цю вільну основу (0,357, 0,99ммоль) у метанолі (2,5мл) та дихлорметані (2,5мл). Додавали 0,5М метансульфонову кислоту (1,99мл, О0,99ммоль) у дихлорметані. Перемішували протягом 10хв., потім концентрували, одержуючи вказаний в заголовку метансульфонат (0,476г, вихід приблизно 10095): ТОЕ М5 Е5" 359,2 (МАН)", НАМ5 обчислено для
С.е9Н2? МАО 359,2083 (М--Н)", знайдено 359,2099, час 0,5Зхв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 00595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, 70 з1ве10,7хв., чистота 96,895.
Приклад 757
Метансульфонат 56-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідропіран-4-іл)уетиламіно|метил)фенокси)нікотинаміду
Й ва г дО М
Ї г) М ---0 с
Завантажували 6-(2-фтор-4-формілфенокси)нікотинамід (Приклад 223, стадія 1) (0,700г, 2,6б9ммоль), г) 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,348г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (13,5мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,204г, 5,3вммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Фільтрували реакційну суміш, потім концентрували її. Очищали хроматографією, елююючи градієнтом від 095 до 2095 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті протягом год. при - 20мл/хв., одержуючи 6-(2-фтор-4-Ч2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламіно|метил)фенокси)нікотинамід (0,717, «о 71,396). Розчиняли цю сполуку у суміші дихлорметан:метанол (1Омл) та додавали Текв. 0,50М метансульфонової кислоти у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу і потім концентрували, - одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,904г): ТОЕ М5 Е5" 374,2 (МН)", НКМ5 обчислено для СооНо5МаОзЕ ав 374,1880 (МяН)", знайдено 374,1881, час 0,5Бхв.; НРІС (ММОС-Рго раск С-18 (150х4,6мм, 5-5мкм), 0,0596 со
ТЕА/ацетонітрил у 00596 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, Є д-8,7хв., чистота 100905.
Приклад 758 5-(4-Ц2-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід « зі ЕЕ - с ;» м я І, шкі Х о в) щ» сю 50 Завантажували 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 404, стадія Ю) (0,6О00Гг, 2,3Зммоль), 2-(4-фторфеніл)етиламін (0,325г, 2,3Зммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол "м (11,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,088г, 2,33ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали 22 елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 596 до 2095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті. (ФІ Концентрували фракції, що містили продукт, потім розчиняли у ЕЮАс (100мл). Промивали одержаний органічний юю розчин 1,0-н. Масон (2х25мл), сушили його над Ма»5О, та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,478г, 54,095): ТОЕ М5 ЕВ" 381,2 (Мен), НКМ5 обчислено для С 24Н22М4О2Е 381,1727 (МЕН), во знайдено 381,1729, час 0,3Охв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., 20-95905 протягом 18Ххв.), гр-11,3хв., чистота 978905.
Приклад 759 5-2-метил-4-((2-піридин-3-іл-етиламіно)метилІфенокси)піразин-2-карбоксамід б5 ее у д ц дм М
А
Завантажували 5-(4-форміл-2-метилфенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 404, стадія Ю) (0,6О00Гг, 2,3Зммоль), 2-піридин-3-ілетиламін (0,285г, 2,33ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (11,7мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн, (0,088г, 2,3З3ммоль) та перемішували /5 до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 596 до 2595 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті.
Концентрували фракції, що містили продукт, потім розчиняли у ЕЮАс (100мл). Промивали одержаний органічний розчин 1,0-н. Масн (2х25мл), сушили його над Ма»5О) та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,315г, 37,290): ТОБ М5 Е5Б" 364,2 (МН)", НКМ5 обчислено для С 20Н22М5О» 364,1773 (МАН)", знайдено 367,1774, час 0,3Охв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., 20-95905 протягом 18хв.), гв-6б,1хв., чистота 100905.
Приклад 760
Метансульфонат 6-(4-12-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинаміду с ча й М со « о о ри -43 ее)
Розчиняли 6-(4-12-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)нікотинамід (Приклад 430) (8,40Гг, « 2,/12ммоль) у суміші дихлорметан:метанол (1:1) (4,25мл) та додавали Текв. 0,50М метансульфонової кислоти у - с дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу і потім концентрували, одержуючи "» вказану в заголовку сполуку (1,02г): ТОЕ М5 Е5" 396,2 (МіН)", НКМ5 обчислено для СооНозМаОзЕ 396,1723 " (МАН)", знайдено 396,1731, час 0,39хв.; НРІ С (ММСО-Рго раск С-18 (150Хх4,бмм, 5-5мкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, Ї5-10,9хв., чистота 100905.
Приклад 761 бо Метансульфонат 5-(2-метокси-4-Ц2-(тетрагідропіран-4-іл)уетиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксаміду («в) щ» о 50 4 М я о (ФІ Дн п іінінний сх ОВ т й. во Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піридин-2-карбоксамід (Приклад 391, Стадія А) (0,6О0Гг, 2,20ммоль), 2-(тетрагідропіран-4-іл)етиламін (0,285г, 2,20ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (11,О0мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн ; (0,0833г, 2,20ммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Фільтрували реакційну суміш, потім концентрували її. Очищали хроматографією, елююючи сумішшю з градієнтом від 595 до 3095 (2,0М МН» у метанолі) у етилацетаті протягом 65 4ОХВ., одержуючи 5-(2-метокси-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)уетиламіно|метилуфенокси)піридин-2-карбоксамід (0,6103г, 71,990). Розчиняли сполуку у суміші дихлорметан:метанол (3,2мл) та додавали Лекв. 0,50М метансульфонової кислоти у дихлорметані. Перемішували одержаний розчин протягом короткого часу і потім концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,775г): ТОЕ М5 Е5" 386,2 (МАН)", НАМ5 обчислено для С 24НовМ3О; 386,2080 (М-Н)", знайдено 386,2078, час 0,3Охв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Х4,бмм,
З-5МКМм), 00590 ТЕРА/ацетонітрил у 00590 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., 20-95906 протягом 18хв.)|, ів-9,3хв., чистота 100905.
Приклад 762 5-2-метокси-4-((3-метилбутиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід
І А пу
Ще а
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг, 2,5бммоль), ізоаміламін (0,234г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол (12,8мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн (0,0969г, 2,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОУ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали с елююванням через колонку із 40г ІВЗСО 9 із градієнтом від 595 до 2096 (2,0М МНУз у метанолі) у етилацетаті протягом 45хв. Концентрували фракції, що містили продукт, та розчиняли їх у ЕЮАс (10Омл). Промивали о одержаний органічний розчин 1,0-н. МаонН (2х25мл), сушили його над Ма»5О,), фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,484г, 54,995): ТОЕ М5 Е5" 345,2 (Ма-Н)", НЕМ5 обчислено для
С.вНоБМаОз 345,1927 (М--Н)", знайдено 345,1938, час 0,38хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), і - 0,059 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕРА/вода при 1,Омл/хв., 10-20956 протягом 5бхв., 20-9595 протягом 18хв.|, со ів-10,хв., чистота 95,490.
Приклад 763 « 5-2-метокси-4-((4-метилпентиламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід о г) « вк - о, м » " -
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг,
Го) 2,5бммоль), 4-метилпентиламін (Приклад 433, Стадія А) (0,272г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку.
Додавали метанол (12,8мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн . (0,0969Гг, - 2,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у ьч колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній сю 50 температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 595 до 20965 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті протягом 45хв. Концентрували фракції, що містили продукт, потім розчиняли у ЕЮАс що (100мл). Промивали одержаний органічний розчин 1,0-н. МаонН (2х25мл), сушили його над Ма»5О,, фільтрували та концентрували. Розчиняли продукт у суміші діетиловий ефір:дихлорметан (5:1) (25мл), додавали гексан (20мл), і потім концентрували до приблизно чверті об'єму. Фільтрували осад, одержуючи вказану в заголовку 22 сполуку (0,335г, 36,590): ТОБ М5 Еб- 359,22 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 19Н27МаОз 359,2083 (МН),
Ф! знайдено 359,2087, час 0,38хв.; НРІ С (ММС-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.1, в-11,3хв., чистота 10090. о Приклад 764 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід 60 б5
АХА ДМ о б
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг, 2,5бммоль), 3,3-диметилбутиламін (0,272г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол 15. (12,вмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,0969г, 2,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 596 до 2095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті протягом 45хв. Концентрували фракції, що містили продукт, потім розчиняли у ЕЮАс (10Омл). Промивали одержаний органічний розчин 1,0-н. МаонН (2х25мл), сушили його над Ма»ЗО,4, фільтрували та концентрували.
Розчиняли продукт у суміші діетиловий ефіргдихлорметан (5:11) (25мл), додавали гексан (20мл), і потім концентрували до приблизно чверті об'єму. Фільтрували осад, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,421г, 45,9965): ТОЕ М5 Е5" 359,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С419Н27М4Оз 359,2083 (М-ААН)", знайдено 359,2093, час
О,З8хв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,059 ТЕА/ацетонітрил у 0,0596 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., с 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, г5-11,Охв., 98,095 чистота. о
Приклад 765 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід ча со «в) о (ее) - «
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг, 2,56бммоль), 4,4-диметилпентиламін (0,310г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол - с (12,вмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн , (0,0969г, 2,5бммоль) та перемішували "з до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо " завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 596 до 2095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті протягом 45 хв. Концентрували фракції, що містили продукт, потім додавали ЕЮАс (100мл). Промивали со одержаний органічний розчин 1,0-н. МасонН (2х25мл), сушили його над Ма»5О), фільтрували та концентрували. ав | Розчиняли продукт у суміші діетиловий ефіргдихлорметан (5:11) (25мл), додавали гексан (20мл), і потім ї» концентрували до приблизно чверті об'єму. Фільтрували осад, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,356Гг, 37,395): ТОЕ М5 Е5" 373,2 (МАН)", НКМ5 обчислено для СооНооМаОЗ 373,2240 (М-Н)", знайдено 373,2245, час (9) 50 О,ЗОхв.; НРІ С (УМО-Рго раск С-18 (150Х4,б6мм, 5-5мкм), 0,059 ТЕА/ацетонітрил у 0,0596 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., «м 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, г8-12,Охв., чистота 98,7905.
Приклад 766 5-4-(З-етилпентиламіно)метил|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід
Ф) іме) 60 оз б5 -
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг,
2,5бммоль), З-етилпентиламін (Приклад 733, Стадія В) (0,310г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку.
Додавали метанол (12,8мл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн . (0,0969Гг, 2,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у Колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 595 до 20965 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті протягом 45хв. Концентрували фракції, що містили продукт, потім додавали ЕЮАс (100мл). Промивали одержаний органічний розчин 1,0-н. МаонН (2х25мл), сушили його над Ма»5О,, фільтрували та концентрували. Розчиняли продукт у суміші діетиловий ефір:дихлорметан (5:11) (25мл), додавали гексан 70. (2Омл), і потім концентрували до приблизно чверті об'єму. Фільтрували осад, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,302г, 31,790): ТОЕ М5 ЕБж 373,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для С 20Н29МаОз 373,2240 (МЕН), знайдено 373,2247, час 0,3Охв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,б6мм, 5-бмкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595
ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-20905 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.), г8-12,Охв., чистота 100905.
Приклад 767 5-(4-Ц2-(4-фторфеніл)етиламіно|метил)-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід
Е пе су" о сч о -
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг, 2,5бммоль), 4-фторфенетиламін (0,374г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол - (12,вмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн у (0,0969г, 2,5бммоль) та перемішували с до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСО?, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі Очищали Ж елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 595 до 2095 (2,0М МНз у метанолі) у етилацетаті су протягом 45 хв. Концентрували фракції що містили продукт, потім додавали ЕЮАс (100мл). Промивали одержаний органічний розчин 1,0-н. Маон (2х25мл), сушили його над Ма»5О,., фільтрували та концентрували. со
Розчиняли продукт у суміші діетиловий ефірідихлорметан (5:11) (25мл), додавали гексан (2О0мл) і потім концентрували до приблизно чверті об'єму. Фільтрували осад, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,545Гг, 53,495): ТОЕ М5 Е5" 397,2 (МН)", НАМ обчислено для С»24Но22МОзЕ 397,1676 (МаН)", знайдено 397,1689, « дю час 0,38хв.; НРІ С Г(УМО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,0590 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при з 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.|, Їр-11,2хв., чистота 100905. с Приклад 768 ; з» 5-4-(2-ізопропоксіетиламіно)метил)|-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід о т М ть щ-- с» 70 о що -
Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Приклад 719, Стадія А) (0,700Гг, 2,56бммоль), 2-ізопропоксіетиламін (0,278г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол о (12,вмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн , (0,0969г, 2,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо о завантажену 25г ІЗСОЯ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали елююванням через колонку із 40г ІЗСО З із градієнтом від 596 до 2095 (2,0М МНа у метанолі) у етилацетаті 60 протягом 45хв. Концентрували фракції, що містили продукт, потім розчиняли у ЕЮАс (100мл). Промивали одержаний органічний розчин 1,0-н. МасонН (2х25мл), сушили його над Ма»5О), фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,512г, 55,590): ТОЕ М5 Ебж- 361,2 (МАН)", НЕМ5 обчислено для
С.вНоБМа ОА 361,1876 (М--Н)", знайдено 361,1891, час 0,38хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150Хх4,бмм, 5-5Бмкм), 65 00595 ТЕА/ацетонітрил у 0,0595 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18хв.|, і8-9,4хв., чистота 100905.
Приклад 769 5-2-метокси-4-(3-метоксипропіламіно)метил|фенокси)піразин-2-карбоксамід ал м | М -- 70 о М - /5 Стадія А: 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід о с » - (о)
Розчиняли 5-хлорпіразин-2-карбоксамід (Приклад 387, Стадія А) (0,374г, 2,34ммоль) та ванілін (0,361г, 2,34ммоль) у ОМЕ (23,7мл). Додавали КСО» (0,821г, 8,94ммоль) та нагрівали при 100922 протягом 1,5год.
Концентрували реакційну суміш. Розчиняли одержану тверду речовину у воді (5Омл) та екстрагували ча дихлорметаном (Зх100мл). Сушили органічний шар над Ма»5О), фільтрували та концентрували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,625г, 96,495): ТОЕ М5 ЕВ" 274,1 (МАН)", НКМ5 обчислено для С 45Н42М504 о 274,0828 (МН)", знайдено 274,0829, час 0,5Бхв.; НРІС (ММО-Рго раск С-18 (150х4,6мм, 5-5Бмкм), 0,196 «
ТЕА/ацетонітрил у суміші 0,195 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 5-95 протягом 19Ххв.|, в-10,2хв., чистота 98,190. о
Стадія В: Завантажували 5-(4-форміл-2-метоксифенокси)піразин-2-карбоксамід (Стадія А) (0,700г,
Зо 2,Ббммоль), З-метоксипропіламін (0,240г, 2,69ммоль) та ЗА молекулярні сита у пробірку. Додавали метанол со (12,вмл), закупорювали та перемішували протягом ночі. Додавали Мавн , (0,0969г, 2,5бммоль) та перемішували до завершення вивільнення газів. Завантажували реакційну суміш безпосередньо у колонку, попередньо завантажену 25г ІЗСОЗ, Сушили колонку у вакуумній сушильній шафі при кімнатній температурі. Очищали « елююванням через колонку із 40г ІЗСО 9 із градієнтом від 595 до 2095 (2,0М МНУз у метанолі) у етилацетаті з в : : протягом 45хв. Концентрували фракції, що містили продукт, потім розчиняли у ЕЮАс (10Омл). Промивали с одержаний органічний розчин 1,0-н. МасонН (2х25мл), сушили його над Ма»5О), фільтрували та концентрували, з одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,484г, 54,695): ТОЕ М5 Е5" 347,2 (М-Н)", НЕМ5 обчислено для
С.7НозМаОА 347,1719 (М.--Н)", знайдено 347,1729, час 0,38хв.; НРІ С (ММО-Рго раск С-18 (150х4,бмм, 5-5мкм), 0,0595 ТЕА/ацетонітрил у 005906 ТЕА/вода при 1,Омл/хв., 10-2095 протягом 5хв., 20-9595 протягом 18Ххв.), (о) іІв-8,Охв., чистота 100905. о Приклад 770
М-метил-6-(І4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід щ» о 50 що ре нй й З М
Ф) виш сне Са; 60 я о
Стадія 1
Як вихідну речовину використовували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинову кислоту б5
5. ЖН 7 | о с 70 Змішували етиловий складний ефір 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинової кислоти (1,5г, 5,53ммоль), Меон (5мл),
ТНЕ (5мл) та 5-н. Маон (водн.) (2мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником 18Ггод., і потім додавали 1-н. НСІ (водн.) (2мл). Концентрували реакційну суміш у роторному випарнику, після чого додавали етилацетат до осаду бажаного продукту. Фільтрували та концентрували етил ацетатні фільтрати, і одержували 1,14г (вихід 8595) вказаної в заголовку сполуки: ТІ С (1:1) гексан'етилацетат К0,01.
Стадія 2
Етиловий складний ефір 6-(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинової кислоти 2 оч д | о лу ом
І . . І І І . с
Змішували етиловий складний ефір 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинової кислоти (0,62г, 2,29ммоль), Меон (12мл), триметилортоформіат (8мл) та фенетиламін (0,2бмл, 2,0бммоль). Реакційну суміш перемішували при і) кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом З,5год, після чого додавали Мавн уд (251,0мг, 2,75мМмоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год., після чого концентрували під зниженим тиском та завантажували суміш у колонку із 5г ЗСХ. Промивали цю колонку МеоОН та елюювали 1-н. М. зо МНа Меон, одержуючи 854,Омг (вихід 9995) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІ»); 2,8 (2Н, 9, 2,8-3,0 (4Н, т), 3,8 (2Н, в), 3,9 (ЗН, 5), 6,9 (1Н, а), 7,1-7,4 (9Н, 1Н), 8,3 (1Н, 49), 8,8 (1Н, 5); М5 т/2 377 (М--1). о
Стадія З «І
Трет-бутиловий складний ефір (4-(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил|-фенетил-карбамінової кислоти о х со ю М Хе. 2 с х» о ОО з не со о
Змішували 6-4-(трет-бугоксикарбоніл-фенетил-аміно)-метил|-фенокси)-нікотинову кислоту (0,097г, о 0,21ммоль), СНоСІ» (бмл), ЕОС (0,048г, О0,25ммоль), НОВІ (0,034г, О0,25ммоль), основа Хюніга (Нипід) (92мкл, «г» 0,5Зммоль) та гідрохлорид метиламіну (0,014г, 0,21ммоль) у реакційній пробірці місткістю 7мл. Реакційну суміш струшували протягом 72год., після чого додавали 1095 лимонну кислоту, а потім 1095 МанНсо з, і потім о завантажували органічну суміш у колонку із целітом. Елюювали СНьоСі», концентрували, і піддавали "І флеш-хроматографії, використовуючи суміш (2:1) етилацетат:гексан як елюент, і одержували 55,4мг (вихід 5790) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 1,4 (ОН, 5), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,0 (ЗН, в), 42-44 (2Н, т), 4,3-4,5 (2Н, т), 6,3-6,4 (1Н, Бг 5), 6,9 (1ТН, а), 7,0-7,4 (9Н, т), 8,1 (ІН, а), 8,6 (ІН, 5); М5 т/: 362 (М-100, Вос). о Стадія 4
М-метил-6-(І4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід іме) 60 б5
"М тм
І-Ш: о о т Змішували трет-бутиловий складний ефір
І4-«(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил|-фенетил-карбамінової кислоти (55,4мг, 0,12ммоль), СНоСі» (4мл) та ТЕА 9995 (0,8мл) у реакційній пробірці місткістю 7мл. Реакційну суміш струшували на струшувачі при кімнатній температурі протягом 24год., після чого концентрували під зниженим тиском. Завантажували реакційну суміш у колонку із 2г СХ, промивали Меон та елюювали 1-н. МНз у Меон. Концентрували зразок, і одержували 41,2мг (вихід 9595) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 1,5 (ІН, Бг от), 2,7-3,0 (7Н, т), 3,7 (2Н, 8), 6,2 (ТН, Бг 5), 6,9 (1Н, а), 7,0-7,4 (9Н, т), 8,0 (1Н, 49), 8,4 (1Н, 5); М5 т/2 363 (М'-1).
Приклади 771-827
Проміжна сполука 1 сч б-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін о ві т - о со
Змішували 2-(3-метоксифенол)етиламін (10,0г, 66,1З3ммоль), 8890 мурашину кислоту та параформальдегід (2,05г, 68,25ммоль) при 09С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год., « концентрували під зниженим тиском. Додавали ацетилхлорид у МеОН (мл у 8Омл Меон) при кімнатній о температурі та перемішували протягом 1Охв. Концентрували реакційну суміш, після чого розтирали її з
Зо етилацетатом, охолоджували до кімнатної температури та фільтрували, і одержували 8,76г, 53,7ммоль (вихід со 8196) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (500МГц, а-меон); 3,05-13,15 (2Н, т), 3,45-3,55 (2Н, т), 3,70 (ЗН, в), 4,30 (2Н, 5),4,8-5,0 (1Н, Бг в), 6,8-6,9 (2Н, т), 7,1-7,2 (1Н, т); М5 т/2 163 (М7).
Проміжна сполука 2 « б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін 20 др рагідр -о з М з со о («в) їз Змішували б-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін, (5,0г, 20,5ммоль) та 4895 НВг (водн.) (2Омл) при кімнатній температурі. Нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 24год., після чого (9) 50 охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Розтирали з етилацетатом, «мч фільтрували, і одержували 5,5г, 20,5ммоль (вихід 9995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовто-коричневої твердої речовини: ТН яЯМР (БООМГц, ОМ50); 2,8-2,9 (2Н, т), 3,3-3,4 (2Н, т), 4,1 (2Н,5), 6,5-6,7 (2Н, т), 6,9-7,1(1Н, т), 8,8-9,0 (2Н, бБг в), 9,4-9,5 (1Н, в). 5 Проміжна сполука З
Трет-бутиловий складний ефір б-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти о в! й ХД
І Ї ві бо Змішували б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін (5,5г, 23,9ммоль), ТНЕ (10Омл), ЕБМ (8,Змл, 59,8ммоль) та
Вос-ангідрид (8,3г, 28,7ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. у атмосфері азоту, після чого концентрували під зниженим тиском і потім піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (1:1) гексан"етилацетат як елюент, і одержували 3,51г, 14, 1ммоль (вихід 5995) вказаної в заголовку сполуки: ТН ЯМР (Б0ОМГЦц, СОСІв); 1,5 (9Н, Бг 5), 2,7-2,8 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 4,4(2Н, з), 6,5-6,8 (2Н, т), 6,9-7,0 (1Н, т); М5 т/з2 150 (МУ.
Проміжна сполука 4
Трет-бутиловий складний ефір 6-(4-ціано-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 70 нт М -- С в І о
Змішували трет-бутиловий складний ефір б-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (1,59Г, б,Збммоль), толуол, диметилацетамід (їОмл та ЗОмл відповідно), КоСОз (1,25г, 9,04ммоль) та 4-фторбензонітрил (0,72г, 6,04ммоль) у круглодонній колбі, спорядженій насадкою Діна-Старка. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 4год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду до реакційної суміші, та екстрагували продукт із водного шару, використовуючи етилацетат. Продукт, білу тверду речовину, осаджували з етилацетату, і одержували 1,93г, 5,5ммоль (8790 вихід) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (50О0МГЦц, СОСІв); 1,5 (9Н, 5), 2,75-2,85 (2Н, т), 3,6-3,7 (2Н,т), 4,5 (2Н, 5),6,8-6,9 (2Н, т), 6,9-7,0 (2Н, т), 7,1-7,2 (ІН, т), 7,5-7,6 (2Н, т); М5 т/з2 249 (МУ. с
Проміжна сполука 5 о
Трет-бутиловий складний ефір 6-(4-карбамоїл-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти
А й о о М Ї й о 5 а! | «в) г)
Змішували 6-(4-ціано-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти трет-бутиловай складний ефір (1,93, 5,51ммоль), трет-бутиловий спирт (5Омл) та КОН (1,56г, 27,б6ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 72год. при кімнатній температурі, після чого концентрували під зниженим тиском, і потім додавали « етилацетат. Промивали етилацетат розсолом, та сушили органічний шар над Ма»5О,. Концентрували органічний шар під зниженим тиском, і одержували 1,93г, 2,50ммоль (вихід 95965) вказаної в заголовку сполуки у - с вигляді білої твердої речовини: "Н яЯМР (БООМГц, СОСІв); 1,5 (9Н, 8), 2,75-2,85 (2Н, т), 3,6-3,7 (2Н,т), 4,5 "з (2Н, 8),6,8-6,9 (2Н, т), 6,9-7,0 (2Н, т), 7,1-7,2 (ІН, т), 7,7-7,9 (2Н, т); ТС КеО,5, елюент - суміш (2:1) " гексан:етилацетат.
Проміжна сполука 6 4-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-бензамід са М («в) сю М о (95) "І о
Змішували трет-бутиловий складний ефір 6-(4-карбамоїл-фенокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (4,0г, 10,8З3ммоль), СНоСі» (100О0мл) та ТЕА (25мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш
Ге! перемішували протягом 24год., а потім додавали 1М КСО» (водн.), екстрагували продукт із водного шару декількома промиваннями сумішшю етилацетат/ТНЕ. Концентрували органічну фазу під зниженим тиском, та ко завантажували у 2 колонки із 10г СХ, попередньо оброблені 595 АСОН/Меон. Після декількох промивань МЕеОН колонок із БЄСХ, елюювали продукт, використовуючи 1-н. розчин МНЗ у Меон, і одержували 2,08г, 7,/мМмоль 60 (вихід 7195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: ІН ЯМР (5Б0ОМГц, ОМ5О); 2,9-3,1 (2Н, т), 3,10-3,25 (ІН, т), 3,3-3,5 (2Н, т), 4,1-4,3 (2Н, т), 7,0-7,2 (ЗН, т), 7,2-7,4 (1Н, т), 7,4-7,6 (ІН, т), 8,0-8,1 (1Н, т), 8,2-8,4 (1Н, т), 8,5-8,65 (1Н, т), 9,2-9,4 (2Н, т); МБ т/2 269 (М.-1).
Приклад 771 4-(2-пентил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-бензамід б5
У ІЧ
Змішували 4-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-бензамід (80,0мг, О0,3Оммоль), ОМЕ (4мл), ЕБМ (0,2мл, 1,32ммоль) та пентилбромід (0,1мл, 0,ббммоль) у пробірці місткістю 7мл. Струшували пробірку на струшувачі 75 при 7092 протягом 72год., і потім додавали етилацетат у реакційну пробірку, промивали водою та декілька разів 1095 ГіСІ (водн.), сушили над Ма»5О). Концентрували органічну суміш та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 290 1-н. МНз у Меон, 2095 ТНЕ, 78906 СНоСіІ», і одержували 78,Омг (вихід 7790) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІ5); 0,9-1,0 (ЗН, т), 1,93-1,4 (4Н, т), 1,5-1,7 (2Н, т), 2,4-2,6 (2Н, т), 2,7-2,8 (2Н, т), 2,8-3,0 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 6,8-6,8 (2Н, т), 6,9-7,1 (ЗН, т), 7,7-7,9 (2Н,т); МБ т/х 339 (М.н1).
Приклад 772 4-(2-(3-метил-бутил)-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси|-бензамід с
М (8)
М о); т- со о «
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 771, і використовуючи ізоамілбромід (0,1мл, о
О,ббммоль), одержали 63,Омг (вихід 62905) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (50О0МГц, СОСІв); 0,9-1,0 (6Н, 39 т), 1,4-1,8 (ЗН, т), 2,5-2,6 (2Н, т), 2,7-2,8 (2Н, т), 2,9-3,0 (2Н, т), 3,6-3,8 (2Н, т), 6,8-7,1 (БН, т), со 7,1-1,9 (2Нт); М т/2 339 (М'-1).
Приклад 773 4-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б6-ілокси)-бензамід « ші с 2» М со М о («в) е о (95) 50 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 771, і використовуючи бензилбромід (0,1мл,
І О,ббммоль), одержали 81,Омг (вихід 75905) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (500МГц, СОСІ»в); 2,6-2,8 (2Н, т), 2,8-3,0 (2Н, т), 3,5-3,7 (4Н, т), 5,6-6,1 (2Н, рг 5), 6,7-6,8 (2Н, т), 6,8-7,0 (ЗН, т), 7,2-7,4 (5Н, т), 7,1-1,9 (2Нт); МБ т/2 359 (М'-1).
Приклад 774 4-(5-фенетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б6-ілокси)-бензамід
Ф) іме) 60 б5
У Ї
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 771, і використовуючи фенетилбромід (0,1мл,
О,ббммоль), одержали 81,9мг (вихід 73905) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (500МГц, СОСІ»в); 2,7-3,0 (7Н, 75 т), 3,6-3,8 (ЗН, т), 5,8-6,2 (2Н, Бг в), 6,8-7,1 (5Н, т), 7,2-7,4 (5Н, т), 7,7-7,9 (2Н,т); М5 т/: 373 (М'-1).
Проміжна сполука 7
Трет-бутиловий складний ефір 6-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти
ЗК
А пн с в» ОМ ГМмн, 0; о я
Змішували трет-бутиловий складний ефір б-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (5,42г, ї- 21,74ммоль), толуол, диметилацетамід (ЗОмл та ОУОмл відповідно), КоСОз (4,51г, 32,6ммоль) та со б-хлорнікотинамід (3,40г, 21,74ммоль) у круглодонній колбі, спорядженій насадкою Діна-Старка. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 4год., потім охолоджували до кімнатної « температури. Додавали до реакційної суміші воду, та екстрагували продукт із водного шару, використовуючи о етилацетат. Продукт, білу тверду речовину, осаджували з етилацетату, і одержували 5,8г, 15,7ммоль (вихід 7295) 32 вказаної в заголовку сполуки: ІН яЯМР (5Б0О0МГц, МО); 1,4 (9Н, 8), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 4,4-4,6 со (2Н, т), 6,9-7,0 (2Н, т), 7,0-7,1 (1Н, т), 7,2-7,3 (1Н, т), 7,5 (1Н, в), 8,1 (1Н, в), 8,2-8,3 (1Н, т), 8,6 (1Н, т).
Проміжна сполука 8 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-нікотинамід « о ші с ;» п
НМ Ж МН. (ее) що о о М ве Змішували трет-бутиловий складний ефір 2) 20 6-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (4,0г, 10,8Зммоль), СН»осСі» (100мл) та ТРА (25мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год., після чого до "М реакційної суміші додавали 1М КоСО» та СНСЇІз. Відділяли органічний шар, промивали розсолом та сушили над
Ма»зО). Концентрували під зниженим тиском та завантажували суміш у дві колонки із 10г ЗСХ, промивали
Меон, та елюювали 1-н. розчином МНЗ у Меон. Концентрували, і одержували 2,91г, 10,вммоль (вихід 71905) 29 вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н яЯМР (5Б0ОМГц, МО); 2,9-3,1 (2Н, т), 3,2-3,5 (2Н, т),
ГФ) 4,2-4,4 (2Н, т), 6,9-7,2 (ЗН, т), 7,2-7,4 (1Н, т), 7,4-7,6 (1Н, т), 7,9-8,1 (1ІН, т), 8,2-8,4 (1Н, т), 8,5-8,7 7 (ІН, т), 8,2-9,4 (2Н, т); М5 т/2 269 (М 1).
Приклад 775 6-(2-фенетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-нікотинамід. МЕ7-АОО855-011 60 б5
Ф З о
М й МН п
Змішували 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-б-ілокси)-нікотинамід (46,9мг, 0,17ммоль), ОМЕ (Змл), ЕБМ (0,Тмл, 0,77ммоль) та фенетилбромід (52мкл, 0,3вммоль) у пробірці місткістю 7мл. Струшували реакційну пробірку у 75 струшувачі при 702С протягом 72год., і потім додавали воду та етилацетат. Екстрагували етилацетат декілька разів водою, 1095 Г ІСІ та сушили над Ма»зО). Концентрували органічну суміш та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи З09о ТНЕ, 495 1-н. МНз у Меон, 7696 СНоСІ», і одержували 23,2мг, (вихід З7Уо) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ, СОСІ5); 1,1-1,2 (1Н, т), 1,6-2,1 (7Н, т), 2,6-3,0 (9Н, т), 3,6-4,0 (6Н, т), 5,7-5,8 (1Н, т), 6,8-7,3 (9Н т), 8,0-8,2 (1Н, т), 8,5-8,6 (1Н, т); М т/2 374 (М.-1).
За методикою прикладу 775 одержали нижченаведені сполуки, виділені у вигляді вільної основи: с (8) ча со « «в) г) « ші с з (ее) («в) щ» о 50 що
Ф) іме) 60 б5 о 9 хто «дере 77 |Нвекнекісеє! | ля 776 | бензил 6-(2-бензил-1,2,3,4- Мас-спектр (іонне тетрагідро-ізохінолін-б- розпилення): 18 ілокси)-нікотинаміл тп/7-360 (МА);
ІН ЯМР
(500 МГ, о (СОС) 2,7-3,0 (4Н, пт), 3,6-3,5 (4Н, т), зв 6,8-7,1 (ЗН, пт), о 7.2-7,5 (АН, п), 8,1-8,2 (ІН, т), з 8,5-8,7 (ІН, 5) й 777 пентил 6-(2-пентил-1,2,3,4- Мас-спектр (онне - тетрагідро-ізохінолін-6- розпилення): о 35 ілокси)-нікотинамід т/2-340 (МІ); о тн ЯМЕ (500 МГц, « 40 (СОСЬ) - с 0,8-10 (ЗН, т), г» 12-14 (4Н, т), 1,5-1,7 (2Н, п), бо 2,4-2,6 ОН, т), о 2,1-2,8 (ОН, т), ще 2,8-3,0 (2Н, т), ще 3,6-3,7 (ОН, т), 5,8-6,3 (ІН, бг а), 6,8-7,1 (4Н, п), о 85,1-85,2 (ПН, п), юю 8,5-8,7 (ІН, 8) бо б5
778 12-1Н-індол-3-іл- 6-12-(3-Феніл-пропіл)- Мас-спектр (онне етил 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ізохінолін-6-ідокси|- пух 413 (МА) нікотинамід 779 | 2-(3-хлор-бензил) 6-(2-(З-хлор-бензил)- Мас-спектр (іонне то 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ізохінолін-б-ілокси- т/ул-е388 (МА) нікотинамід 1780 | 2-(2-карбамоїл-етил) І 6-12-(2-карбамоїл-етил)- Мас-спектр (іонне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ізохінолін-6-ілокси|)- т/х-341 (МІ) нікотинамід 781 12-0- 6-412-(2-фенілсульфаніл- Мас-спектр (іонне етил) ізохінолін-6б-ілокси|- ту/г- 406 о нікотинамід (М--1) 782 | 2-(3-метил-бутил) 6-(2-(3-метил-бутил)- Мас-спектр (онне Кк 1,2,3,4-тетрагілро- розпилення): с ізохінолін-б-ілокси|- т/2-:340 (МА) « зе 1783 |2-(4-трифторметил- | 6-12-(4-трифторметил- Мас-спектр (онне со бензил) бензил)-1,72,3,4- розпилення): тетрагідро-ізохінолін-6б- пт/х-428 (МН) « ілокси|-нікотинамід що - 784 | 2-3-хлор-бензил) 6-І2-(З-хлор-бензил)- Мас-спектр (онне що 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ізохінолін-б-їілокси|- т/ж-394 (МА) щі 78571 5-(3-феніл-аліл) 6-15-«З-феніл-аліл)- Мас-спектр (онне : | шаль -4 ізохінолін-6-ілокси|- т/г22386 (МН) нікотинамід | 786 | бензоГбіпофен-3- 6-(2-бензо|їріпофен-3- Мас-спектр (іонне (Ф) ілметил ілметил-1,2,3,4- розпилення): ді тетрагідро-ізохінолін-6б- т/-459 (М-1) во ілокси)-нікотинамід б5
787 | 2-циклопроцілметил | 6-(2-циклопропілметил- Мас-спектр (іонне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): 9 ізохінолін-б-ілокси)- т/х-324 (МІ) ніКОТИНаміД 788 | 2-(3,5-біс- 6-І12-(3,5-0іс- Мас-спектр (іонне то трифторметил- трифторметил-бензил)- розпилення): бензил) 1,2,3,4-тетрагілро- т/2--496 («М ізохінолін-б-ілокси1- й нікотинаміл 789 | 2-(3-бром-бензил) 6-(2-«(бром-бензил)- Мас-спектр (іонне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): 7 ізохінолін-6-ілокси|- т/2-438 (М) нікотинамід 790 |2-(4-метил-бензил) | 6-|2-(4-метил-бензил)- Мас-спектр (юнне с 7 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): о ізохінолін-б-ілокси|- т/хе 374 (М1) нікотинамід ї- 7 791 | 2-(2-фтор-бензил) 6-(2-(2-фтор-бензил)- Мас-спектр йПонне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): З й пи ЧЕ » нікотинамід 792 | 2-(3-метокси- 6-І12-(3-метокси- Мас-спектр (юнне дю бензил) бензил)-1,2,3,4- розпилення): їх с тетрагідро-ізохінолін-6б- п/х 390 ;» ілокси|- нікотинамід (МА) 18 793 12-11 8- 6--2-(18-бензоїмідазол- Мас-спектр (іонне со бензоїмідазол-2- 2-ілметил)-1,2,3,4- розпилення): о ілметил) тетрагідро-ізохінолін-6- тух-:400 (МА) ть я ілокси|-нікотинамід 7 794 | 2-(5-хлор-тіофен-2- | 6-(2-(5-хлор-тюфен-2- Мас-спектр (іонне ілметил) ілметил)-1,2,3,4- розпилення): й ше и о ілокси |-нікотинамід (МІ)
По) 60 б5
795 | 2-(2,6-дихлор- 6-12-(2,6-дихлор- Мас-спекто (йонне бензил) бензил)-1,2,3,4- розпилення): й тетрагілро-ізохінолін-6- т/х-428 (М) ілокси |- нікотинамід 796 | 2-(3-фтор-бензил) 6-12-(3-фтор-бензил)- Мас-спектр (онне 7 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ізохінолін-6-ілокси|- т/2-378 нікотинамід (М) щ 797 |2-12-(4-метокси- 6-4і2-(2-(4-метокси- Мас-спектр (юнне феніл)-етил| феніл)-етилі-1,2,3,4- розпилення): тетрагідро-ізохінолін-6б- т/х-404 7 ілокси)-нікотинамід (М) 798 | З-пропіонова 3-І6-(5-карбамоїіл- Мас-спектр йонне в кислота піридин-2-ілокси)-3,4- розпилення): с дигідро- 1 Н-ізохінолін-2- т/х-342 о іл|І-пропіонова кислота (МІ) зо 799 | 2-(3-піперидин-1-іл- | 6-І2-(3-тпіперидин- 1-іл- Мас-спектр (онне проніл) пропіл)-1,2,3,4- розпилення): о тетрагідро-ізохінолін-6б- т/25-395 у з5 ілокси|-нікотинамід (МА1) ій 800 | 2-пент-4-ініл 6-(2-Пент-4-ініл- Мас-спектр (онне ю ізохінолін-6-ілокси)- т/7-336 - с нікотинамід (МА) г» 801 ) 2-(2-піперидин- 1-іл- | 6-(2-(2-піперидин- 1-іл- Мас-спектр (йонне етил) етил)-1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): со ізохінолін-б-ілокси|- пі/2-2:381 о нікотинамід (М) є - 802 12-0- 6-12-0- Мас-спектр (онне -4 дизопропіламіно- дізопропіламіно-етил)- розпилення): етил) 1,2,3,4-тетрагілро- ту/й-397 ізохінолін-6-ілокси|- (Ми)
ГФ! нікотинамі
По) 60 б5
803 1 2-(3,3,44- 6-(2-(3,3,4,4-тетрафтор- Мас-спектр Оонне тетрафтор-бутил) бутил)-1,2,3,4- розпилення): 9 тетрагідро-ізохінолін-6- т/х-398 ілокси|-нікотинамід (МІ) 804 | 2-циклобутилметил І 6-(02-циклобутилметил- Мас-спектр (онне - 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): ізохінолін-6-1локКси)- пт/х- 338 нікотинамід (МА) я 805 |2-(3,3-диметил- 6-12-(3,3-диметил- Мас-спектр (Юнне бутил) бутил)-1,2,3,4- розпилення): тетрагідро-ізохінолін-6- т/2-:354 - . - ілокси |-нікотинамід (М) 806 | 2-(3,4,4-трифтор- 6-12-(3,4,4-трифтор-бут- Мас-спектр Яонне бут-3-еніл) 3З-еніл)-1,2,3,4- розпилення): см тетрагідро-ізохінолін-6- т/2378 о ілокси | нікотинамід (М1) 807 | 2-(2-метокси- 6-(2-(2-метокси- Мас-спектр (іонне бензил) бензил)-1,2,3,4- розпилення): о - , . . « тетрагідроізохінолін-6- т/2-390 зв ілокси|- нікотинамід (МА) со 808 1 2-піридин-3-ілметил | 6-(2-піридин- 3-ілметил- Мас-спектр (іонне 1,2,3,4-тетрагідро- розпилення): « п ізохінолін-б-ілокси)- т/-:361 - с нікотинамід (М) "» Проміжна сполука 9
Метиловий складний ефір (2-(З-метокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (ее) о - ї» о с 50 щ М
ГФ) Змішували метоксифенілетиламін (9У,бмл, б6б ммоль), ТНЕ (ЗО0Омл), ЕБ6БМ (11,0мл, 78,9ммоль) та метилхлорформіат (26,Омл, З3З9ммоль) при 02С у атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній о температурі протягом 18год., після чого виливали суміш у воду, промивали розсолом та сушили органічний шар над Ма»зО,, а потім концентрували під зниженим тиском. Піддавали флеш-хроматографії, використовуючи бо суміш (2:1) гексан'етилацетат, і одержували 13,6г, 65,0ммоль (вихід 9896) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (50О0МГц, СОС); 2,8 (2Н, Б 9-6,7, 7,0ГЦ), 3,41-3,46 (2Н, т), 3,7 (ЗН, 8), 3,8 (ЗН, в), 4,6-4,8 (ІН, Б 5), 6,7-6,8 (ЗН, т), 7,2-7,3 (1Н, т); М5 т/: 210 (М-н1).
Проміжна сполука 10 в5 8-метокси-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он о 07 со
Змішували поліфосфорну кислоту (ЗОг) при 18026 та метиловий складний ефір (2-(З-метокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти (З3,0г, 14,33ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15хв., після чого додавали у хімічну склянку льоду. Екстрагували продукт із води, використовуючи СН оСіо та
СНІ. Сушили органічний шар над Ма»5О, і потім концентрували під зниженим тиском. Піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 590 МеоОН у етилацетаті, і одержували 0,340г, 1,р92ммоль (вихід 13905) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв8); 2,92 (2Н, 6 9-64), 3,43-3,47 (2Н, т), 3,85 (ЗН, 5), т 6,2-6,3 (1Н, Б 5), 6,8-6,9 (2Н, т), 7,3-7,4 (1Н, т), 7,5-7,6 (2Н, т); М5 т/: 178 (М--1).
Проміжна сполука 11 8-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін о со см о
Змішували 8-метокси-3,4-дигідро-2Н-ізохінолін-1-он (0,778г, 4,4Оммоль), ТНЕ (2Омл) та ГАІН, (0,333Гг, 8,8ммоль) при 09С у атмосфері азоту. Через ЗОхв. реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2год. і потім охолоджували до кімнатної температури. Гасили реакцію, додаючи воду та 1М Маон м зо при 02 та перемішуючи протягом 12год. при кімнатній температурі. Фільтрували реакційну суміш через целіт та елюювали ТНЕ. Концентрували одержані фільтрати під зниженим тиском, після чого завантажували суміш у со колонку із 10г СХ, попередньо оброблену 595 АСОН/Меон. Промивали декілька разів Месон, а потім елюювали « продукт, використовуючи 1-н. розчин МНз у Меон, а потім концентрували під зниженим тиском, і одержували 0,665г, 4,07ммоль (вихід 9395) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовто-коричневого масла: "Н ЯМР о зе (З00МГц, СОС); 1,7-2,0 (ІН, Б 8), 2,77 (2Н, 6 9-5,86), 83,09 (2Н, 6 9-5,86), 3,8 (ЗН, 8), 3,95 (2Н, 8), (з 6,6-6,8 (2Н, т), 7,0-7,15 (1Н, т); ТІ С 5956 Меон: етилацетат К0,1.
Проміжна сполука 12 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ол « ші - м ;» со Змішували 8-метокси-тетрагідроізохінолін (665,7мг, 4,08ммоль) та 4895 НВг при кімнатній температурі. о Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом Згод. і потім охолоджували до кімнатної температури. Перекристалізовували продукт з ЕН та діетилового ефіру, і одержували 754,2мг, 3,28ммоль е (вихід 8095) вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтувато-коричневато-білої твердої речовини: "Н ЯМР со 20 (БООМГЦц, ОМ); 2,9 (2Н, 5, 9-6,16, 5,86), 3,2-3,4 (2Н, т), 4,0 (2Н, 8), 6,6-6,8 (2Н, т), 7,0-7,1 (1Н, т), -ч 8,8-9,1 (2Н, Б т), 9,9 (1Н, в); М т/з: 148 (М).
Проміжна сполука 13
Трет-бутиловий складний ефір 8-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти яв ; о о р а о о її
Змішували гідрохлорид 8-гідрокси-тетрагідроізохіноліну (754,2мг, 3, 28ммоль) та ЕБМ (2,вмл, 19,68ммоль),
ТНЕ безводного (20мл) та Вос-ангідрид (1,14г, 3,94ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній бо температурі протягом 72год., а потім відділяли водний шар. Промивали органічний шар розсолом та сушили над
Ма»5О). Концентрували органічний шар під зниженим тиском, а потім піддавали флеш-хроматографії,
використовуючи суміш (4:1) гексан"етилацетат як елюент, і одержували 249,бмг, 1,0їммоль (вихід 3195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв); 1,5 (9Н, в), 2,73-2,79 (2Н, т), 3,5-3,6 (2Н, т), 4,45-4,61 (2Н, Б 5), 6,6-6,9 (2Н, т), 6,9-7,2 (1Н, т); ТІ С, суміш (4:1) гексан: етилацетат К.0,13.
Проміжна сполука 14
Трет-бутиловий складний ефір 8-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти ще
Ж 7 а
Змішували трет-бутиловий складний ефір 8-гідрокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (249,6мг, 1,01ммоль), диметилацетамід (ЗОмл), толуол (1Омл), КоСОз (814,74мг, 5,90ммоль) та б-хлорнікотинамід (626,28мг, 4,0ммоль) у круглодонній колбі місткістю 100мл, спорядженій мішалкою, насадкою сч
Діна-Старка та дефлегматором. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом бгод. Після охолодження до кімнатної температури до реакційної суміші додавали воду, та о екстрагували продукт, використовуючи етилацетат. Промивали органічний шар розсолом та сушили над
Ма»зОу. Концентрували під зниженим тиском, після чого піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 2090
ТНЕ у СНоСІ», і одержували 245,1мг, 0,ббммоль (вихід 66965) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ, ч- зо 4-Меон); 1,3-1,5 (9Н, т), 2,8-2,9 (2Н, т), 3,5-3,7 (2Н, т),3,85 (2Н, 8), 6,9-7,0 (ІН, т), 7,1-7,2 (ІН, т), 7,2-7,3 (1Н, т), 7,5-7,6 (1Н, т), 8,2-8,3 (ІН, т), 8,6-8,7 (1Н, Б 5), 8,8 (1Н, 5); М5 т/2 370 (М--1). і,
Проміжна сполука 15 «г 6-(1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід о | «в) г) ай | М - « о М - с
І» М (ее) о Змішували трет-бутиловий складний ефір 8-(5-карбамоїл-піридин-2-ілокси)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти (249,бмг, 1,01ммоль), СНьсСі»
Її (25мл) та ТРА (1Омл) при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували протягом с 50 12год., після чого концентрували під зниженим тиском. Розчиняли суміш у Мен та додавали у колонку із 2г ЗСХ (попередньо оброблену 595 АсОН-Меон), промивали декілька разів МеоН та елюювали продукт 1-н. розчином що МН» у Меон, і одержували 156,1мг, 0,58ммоль (вихід 57905) вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 809 6-(2-фенетил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід
Ф) іме) 60 б5 ай | М щ- й
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 786, і використовуючи фенетилбромід (4Омкл,
О,28ммоль), одержали 26,9мг (вихід 55905) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (500МГц, СОСІ»в); 1,8-2,1 (4Н, т), 2,7-3,0 (6Н, т), 5,9-6,3 (2Н, Бг а), 6,8-7,4 (1ОН, т), 8,1-8,3 (1Н, т), 8,5 (1Н, 5); М5 т/2 374 (М--1).
Приклад 810 6-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід о дО М сч с о
М - со «
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 786, і використовуючи бензилбромід (0,1мл, о 0,97ммоль), одержали 45,бмг (вихід 63905) вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 811 (ге) 6-(2-пентил-1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-8-ілокси)-нікотинамід « й М ші с й ом («в) щ» оз 20 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 786, і використовуючи пентилбромід (54мкл, -ч О,48ммоль), одержали 32,5мг (вихід 4895) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, а-меонН); 0,8 (ЗН, 9, 1,2-1,3 (4Н, т), 14-1,6(2Н, т), 2,3-2,5 (2Н, т), 2,7 (2Н, 9, 2,9-3,0 (2Н, т), 3,5 (2Н, в), 6,8-7,2 (5Н, т), 8,1-8,2 (1Н, т), 8,6 (1Н, 5); МБ т/2 340 (М'1).
Проміжна сполука 16 1,2-біс-бромметил-4-метокси-бензол о Вг іме) 60 зо б5 Вг
Змішували 3,4-диметиланізол (2,72г, 20,О0ммоль), ССІ/ (5Омл), МВ (7,12г, 40,Оммоль) та пероксид бензоїлу (40,Омг, 0,17ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12год. і потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (4:1) СНСІз:гексан як елюент, і одержували 1,90г, 6б,4ммоль (вихід 3296) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (Б00МГц, СОСІ5); 3,8 (ЗН, в), 4,6 (2Н, 8), 4,7 (2Н, в), 6,8-6,9 (2Н, т), 7,1-7,4 (ІН, т); ТС 41 СНеСІз:гексан К.О,67.
Проміжна сполука 17 2-бензил-5-метокси-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол ра;
М
Зо
Змішували у круглодонній колбі 1,2-біс-бромметил-4-метокси-бензол (1,0г, 3,4Оммоль), хлорид бензилтриетиламонію (73,5мг, З,2ммоль), 5095 Маон(водн.)/толуол (З3,Омл/14мл), і потім краплями додавали бензиламін (0,37мл, З,З9ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом Згод., і потім додавали до етилацетату, промивали водою, розсолом і сушили над Ма»зО,). Концентрували під зниженим тиском, після чого завантажували суміш у колонку із 10г СХ, промивали Меон та елюювали 1-н. розчином МН з у Меон. Піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (3:1) гексан'етилацетат як елюент, і одержували 580,Омг, 2,42ммоль (вихід 7195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневого масла: "Н ЯМР см (500МГц, СОС»); 3,7 (ЗН, 5), 3,9-4,0 (6Н, т), 6,7-6,8 (2Н, т), 7,1 (1Н, а), 7,3-7,5 (5Н, т); М т/: 238 (М). о
Проміжна сполука 18 2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол-5-ол ча со «
М о (з (ге)
Змішували 2-бензил-5-метокси-2,3-дигідро-1Н-ізоїндол (580,0мг, 2,42ммоль) та 4895 НВг (водн.) (20мл).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5бгод. і потім охолоджували до кімнатної температури. Концентрували реакційну суміш під зниженим тиском, потім завантажували у колонку із 5г 5СХ. «
Промивали цю колонку МеОнН, елюювали 1-н. розчином МНз у Мен, ії одержували 265,4мг, 1,17ммоль (вихід Ше) с 4995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (500МГЦ, д-метанол); 3,8-3,9 й (АН, пі), 3,91 (2Н, в), 6,6-6,7 (2Н, т), 7,0 (1Н, а), 7,2-7,5 (4Н, т); М5 т/2 226 (М.--1). и"? Приклад 812 6-(2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід со о («в) ї М ж ю | м (95) о щ м'со
Змішували 2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ол (265,4мг, 1,18ммоль), толуол (1О0мл), ОМА (ЗОмл), КоСОз (244,б6мг, 1,77ммоль) та б-хлорнікотинамід (184,4мг, 1,18ммоль) у атмосфері азоту у круглодонній колбі, спорядженій мішалкою і насадкою Діна-Старка. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом бгод. і потім охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат. Промивали етилацетатний шар
Ф, декілька разів водою, розсолом та сушили над Ма»зО,). Концентрували під зниженим тиском, після чого очищали ко суміш хроматографією з оберненою фазою (з градієнтом від 595 до 9595 0,0195 ТРА буфер у суміші ацетонітрил/вода), і одержували 333,4мг, 0,97ммоль (вихід 8295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої 60 піни: "-Н ЯМР (500МГЦ, а-метанол); 4,6-4,8. (6Н, т), 7,0 (1Н, а), 7,1-7,2 (2Н, т), 7,4-7,6 (5Н, т), 8,2 (1Н, а), 8,6 (1Н, 5); МБ т/2 346 (М'1).
Проміжна сполука 19 6-(2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід б5 чі
Змішували 6-(2-бензил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід (230,О0мг, О,б7ммоль), ЕН (Бмл), 1095 70 ва-с (45,0мг) та еластичну камеру водню. Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 168год. при атмосферному тиску. Фільтрували реакційну суміш через шар целіту, використовуючи Меон як елюент, і потім концентрували одержані фільтрати під зниженим тиском. Додавали суміш у колонку із 2г З5СХ, промивали м/йй Меон та елюювали, використовуючи 1-н. розчин МНз у Меон як елюент. Концентрували під зниженим тиском, після чого очищали суміш флеш-хроматографією, використовуючи 1095 1-н. МН з--меон/люсмМ 72 як елюент, і одержували 19,2мг, 0,08ммоль (вихід 1195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини: "Н яЯМР (5БООМГцЦ, а-метанол); 4,1-4,3 (4Н, Бг т), 6,9-7,1 (ЗН, т), 7,3-7,4 (1Н, т), 8,2-8,3 (1Н, т), 8,6 (1Н, 5); МБ т/2 254 (М).
Приклад 813 6-(2-фенетил-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід о
М й м о пе (8)
Змішували 6-(2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-ілокси)-нікотинамід (19,2мг, О,О08ммоль), ОМЕ (Змл), ЕБ6М (4бмкл, 0О,ЗЗммоль) та 2-фенетилборомід (2Змкл, 0,165ммоль). Уміщували реакційну посудину у струшувач на 12год. при - 702С, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Додавали сумішу «З колонку із 2г 5СХ, промивали Меон, і потім елюювали сумішшю 1-н. МНз3 у МеонН. Концентрували одержану « суміш, потім очищали, застосовуючи хроматографію з оберненою фазою (з градієнтом від 595 до 9595 0,00190
ТЕА буфер у ацетонітрилі/вода), і одержували 9,5мг, 0,0Зммоль (вихід 33965) вказаної в заголовку сполуки: "Н | «в) з ЯМР (500МГЦ, а-метанол); 2,8-3,2 (4Н, 1Н), 4,1-4,2 (4Н, 1Н), 6,8-7,1 (ЗН, 1Н), 7,2-7,4 (6Н, 1Н), 82 (1Н, 9), со 8,6 (1Н, 5); МБ т/2 358 (М).
Проміжна сполука 20
Етиловий складний ефір 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинової кислоти « - с аль й Н т | о и? щи о М (ее) Змішували 4-гідроксибензальдегід (2,14г, 17,5ммоль), КСО» (3,63г, 26,3ммоль), б-хлорнікотинамід (3,25г, о 17,5ммоль) та розчин ОМА:толуол (45:15мл) у круглодонній колбі, спорядженій мішалкою, насадкою Діна-Старка, заповненою толуолом, та дефлегматором. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері ї азоту протягом Згод., після чого концентрували під зниженим тиском і потім додавали етилацетат. Промивали сю 50 органічний шар декілька разів водою, потім розсолом та сушили над Ма»5О,). Концентрували під зниженим тиском, після чого піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш 3390 гексану, 6395 етилацетату як "м елюент, і одержували 4,70г, 17, 4ммоль (вихід 9995) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (50оМГц, СОСІв); 1,4 (ЗН, 09, 4,3-44 (2Н, т), 7,1 (ІН, а), 7,3-7,4 (2Н, т), 7,9-8,0 (2Н, т), 8,3 (ІН, а), 9,9 (1Н, в); ТІ С, елюент - суміш (2:1) гексан"етилацетат, Ке0,55. 29 Проміжна сполука 21
ГФ! 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинова кислота ю о о во Н й і о о чі 65 Змішували етиловий складний ефір 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинової кислоти (1,5г, 5,53ммоль), Меон (5мл),
ТНЕ (5мл) та 5-н. Маон (водн.) (2мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18Ггод., і потім додавали 1-н. НСІ (водн.) (2мл). Концентрували реакційну суміш у роторному випарнику, після чого додавали етилацетат для осадження бажаного продукту. Фільтрували та концентрували етил ацетатні фільтрати, і одержували 1,14г (вихід 8590) вказаної в заголовку сполуки: ТС, елюент - суміш (1:71)
Гексан'етилацетат, Кео,01.
Проміжна сполука 22 4-І5-(піперидин-1-карбоніл)-піридин-2-ілокси|-бензальдегід
Н 7 М о ще
Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинову кислоту (250,0мг, 1,0З3ммоль), ЕОС (237,Омг, 1,2З3ммоль), НОВІ (166,2мг, 1,2Зммоль) та піперидин (0,1Омл, 1,0З3ммоль) у СНЬСІ» (бмл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 24год., після чого концентрували реакційну суміш, застосовуючи роторний випарник, додавали етилацетат та промивали 0,1-н. НСІ, 1095 Мансо»з, розсолом і го сушили над Ма»зО). Концентрували реакційну суміш, після чого піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (2:1) етилацетаттексан як елюент, і одержували 144, 1мг (вихід 4595) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв); 1,5-1,8 (6Н, т), 3,3-3,8 (4Н, т), 7,0-7,1 (1ІН, т), 7,3-7,4 (2Н, т),7,8-8,0 (ЗН, т), 8,3 (1Н, т), 9,9 (1Н, в); М5 т/2 311 (М--1).
Приклад 814 Га 16-(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-піридин-3-іл)-піперидин-1-іл-метанон о ча | со ом ій
Змішували 4-(5-(піперидин-1-карбоніл)-піридин-2-ілокси|-бензальдегід (72,0мг, 0,2З3ммоль), Меон (2,Змл), триметилортоформіат (1,бмл) та фенетиламін (2бмкл, 0,21ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом г) 72год. при кімнатній температурі у атмосфері азоту, після чого додавали Мавн у (10,5мг, 0,28ммоль). Через
Бгод. концентрували реакційну суміш під зниженим тиском та завантажували її у колонку із 2г БЄСХ. Промивали
Меон і потім 1-н. розчином МНаз у МеОН, і одержували 72,2мг (вихід 7596) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР « (50ОМГц, СОС); 1,5-1,8 (6Н, т), 2,8-3,0 (4Н, т), 3,3-3,8 (4Н, т), 3,85 (2Н, 5), 6,8 (1Н, а), 7,1-7,4 (9Н, т),8,0 (1Н, 49), 8,2 (ІН, 5); МБ т/2 416 (М-н1). З с Приклад 815 "» (6--4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-піридин-3-іл)-піперидин-1-іл-метанон о що реч
Ф як ни о М о Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 814, і використовуючи ізоаміламін (25мкл, 0,21ммоль), "А одержали 63,7мг (вихід 7290) вказаної в заголовку сполуки: ІН яЯМР (50ОМГц, СОСІв); 0,9-1,0 (6Н, т), 1,3-1,4 (ЗН, т), 1,4-18 (8Н, Бг от), 2,6 (2Н, 9, 3,3-3,8 (4Н, Бг т), 3,85 (2Н, 5), 6,8 (ІН, 49), 7,1 (2Н, 4), 7,4 (2Н, а), 7,8 (1Н, а), 8,2 (1Н, 5); МБ т/2 382 (М-н1).
Проміжна сполука 23 о Етиловий складний ефір 6-(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинової кислоти 7 М І о ом 65 Змішували етиловий складний ефір 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинової кислоти (0,62г, 2,29ммоль), Меон (12мл), триметилортоформіат (8мл) та фенетиламін (0,2бмл, 2,0бммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом З,5год., після чого додавали Мавн у (251,0мг, 2,75мМмоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год., після чого концентрували під зниженим тиском та завантажували суміш у колонку із 5г «СХ. Промивали цю колонку МеОнН та елюювали 1-н. розчином МНз у МеонН, і одержували 854,Омг (вихід 9990) вказаної в заголовку сполуки: "ЯН ЯМР (500МГЦ,
СОСІЩ) 2,8 (2Н, 0, 2,8-3,0 (4Н, т), 3,8 (2Н, 8), 3,9 (ЗН, 8), 6,9 (ІН, а), 7,1-7,4 (9Н, т), 8,3 (ІН, а), 8,8 (1Н, 5); М5 т/2 377 (М--1).
Проміжна сполука 24
Етиловий складний ефір 6-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинової кислоти
І ру Ї о як
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 23, використовуючи ізоаміламін (0,20мл,
О,5Оммоль), одержали 854,Омг (вихід 9990) вказаної в заголовку сполуки: "ІН ЯМР (50оМГц, СОСІ5); 0,8-0,9 (6Н, 9, 1,4-1,7 (ЗН, т), 2,8-3,0 (2Н, т), 3,8 (2Н, 5), 3,9 (ЗН, 8), 6,9 (1Н, 4), 7,1-7,4 (4Н, т), 8,3 (1Н, а), 8,8 (1Н, 5); МБ т/2 343 (М'1).
Проміжна сполука 25
Етиловий складний ефір 6-14-Ктрет-бутоксикарбоніл-фенетил-аміно)-метил|-фенокси)-нікотинової кислоти о сч
А ри з о о - со
М т о я со -то7то «
Змішували етиловий складний ефір 6-І(4-(фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинової кислоти (0,854г, с 2,27ммоль), ТНЕ (5Омл), триетиламін (0О0,вмл, 5,6в8ммоль) та Вос-ангідрид (0,788г, 2,72ммоль). Реакційну суміш ц перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 2,5год., після чого концентрували під "» зниженим тиском. Додавали етилацетат та промивали насиченим водним розчином МНАСІ, розсолом, і потім сушили над Ма»зО,. Концентрували органічну суміш під зниженим тиском і потім піддавали флеш-хроматографіїї, використовуючи градієнт від 8:11 до З:1 гексан'етилацетат, і одержували 333,О0мг (вихід 3390) вказаної в (ее) заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІз); 1,4 (9Н, 8), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,3-3,5 (2Н, т), 3,9 (ЗН, зв), о 4,3-4,4 (2Н, т), 6,9 (1Н, 49), 7,1-7,4 (9Н, т), 8,3 (1Н, а), 8,8 (1Н, 5); МБ т/2 363 (М-100, Вос).
Проміжна сполука 26
Її Етиловий складний ефір 6-(4-трет-бутоксикарбоніл-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинової о 50 Кислоти о "м Зк р о о іме) бо 7 о 65 -то о
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 25, і використовуючи етиловий складний ефір 6-4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинової кислоти (0,854г, 2,27ммоль), одержали 311,0мг (вихід 31905) вказаної в заголовку сполуки: ІН яЯМР (50ОМГц, СОСІ5); 0,8-0,9 (б6Н, т), 1,3-1,6 (12Н, т),
З3,0-3,3 (2Н, т), 3,8 (ЗН, в), 42-44 (2Н, т), 6,9 (ІН, а), 7,0-7,3 (5Н, т), 8,2 (ІН, а), 8,7 (1Н, 5); ТІ С, елюент - суміш (3:1) гексан"етилацетат, К.0,34.
Проміжна сполука 27 6-4-(трет-бутоксикарбоніл-фенетил-аміно)-метил|-фенокси)-нікотинова кислота
Й А АК з о
М но о о сч
Змішували етиловий складний ефір 6-14-Ктрет-бутоксикарбоніл-фенетил-аміно)-метил|-фенокси)-нікотинової о кислоти (0,333г, 0,72ммоль), Меон (5мл), ТНЕ (5мл) та 2,5-н. Маон (водн.) (2мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту протягом 24год., після чого концентрували під зниженим тиском.
Додавали 2,5-н. НСІ (водн.) (2мл), етилацетат та промивали водою, розсолом, а потім сушили над Ма»б5О»,.
Концентрували органічну суміш під зниженим тиском, і одержували 293,0мг (вихід 9195) вказаної в заголовку Ме сполуки у вигляді білої піни: "Н ЯМР (50О0МГЦц, СОСІв); 1,4 (9Н, в), 2,6-2,8 (2Н, т), 3,2-3,4 (2Н, т), 4,2-44 со (2Н, т), 4,3-4,4 (2Н, т), 6,9 (1Н, а), 7,0-7,3 (9Н, т), 8,3 (1Н, 49), 8,8 (1Н, 5); М5 т/2 349 (М-100, Вос).
Проміжна сполука 28 « 6-(4-Чтрет-бутоксикарбоніл-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинова кислота о й А Х ра з Й 5 о ші с ;» п М р яй со Зх («в) що оо о 50
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 27, і використовуючи етиловий складний що ефір 6-(4--трет-бутоксикарбоніл-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинової кислоти (0,311г, 0О,7Зммоль), одержали 273,4мг (вихід 9290) вказаної в заголовку сполуки: ІН яЯМР (50оМГц, СОСІ5); 0,8-0,9 (6Н, т), 1,3-1,6 (12Н, т), 3,0-3,3 (2Н, т), 3,8 (ЗН, в), 4,3-4,5 (2Н, 1Н), 6,9 (1Н, 4), 7,0-7,4 (5Н, т), 8,3 (1Н, а), 8,8 (ТН, 5); М5 т/2 315 (М-100, Вос).
Ге! Проміжна сполука 29
Трет-бутиловий складний ефір|4-(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил|-фенетил-карбамінової кислоти іме) 60 б5
М мо о М
І ч- 6)
Змішували 6-4-Ктрет-бутоксикарбоніл-фенетил-аміно)-метил|-фенокси)-нікотинову кислоту (0,097г, 0,21ммоль), СНоСІ» (5мл), ЕС (0,048г, 0,25ммоль), НОВЕ (0,034г, О,25ммоль), основу Хюніга (92мкл, т 0,5Зммоль) та гідрохлорид метиламіну (0,014г, 0,21ммоль) у реакційній пробірці місткістю 7мл. Реакційну суміш струшували протягом 72год., після чого додавали 10956 лимонну кислоту, а потім 1095 Мансо з, і потім додавали органічну суміш у колонку із целітом. Елюювали СН.оЬсСіІ», концентрували та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (2:1) етилацетат:гексан як елюент, і одержували 55,4мг (вихід 5790) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 1,4 (ОН, 5), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,0 (ЗН, в), 42-44 (2Н, т), 4,3-4,5 (2Н, т), 6,3-6,4 (1Н, Бг 5), 6,9 (1ТН, а), 7,0-7,4 (9Н, т), 8,1 (ІН, а), 8,6 (ІН, 5); М5 т/: 362 (М-100, Вос).
Проміжна сполука 30
Трет-бутиловий складний ефір (4-(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси|-фенетил-карбамінової кислоти сч
Кк (8)
М М о со « о и: (ав) ж о г)
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 29, і використовуючи 2,0М розчин етиламіну у МеОнН (0,11мл, 0,21ммоль) одержали 72,Змг (вихід 7295) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР « (50ОМГц, СОСІ5); 0,2 (ЗН, 9, 1,4 (9Н, т), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,3-3,5 (4Н, т), 4,2-4,4 (2Н, т), 6,2 (1Н, Бг в),6,9(1Н, а), 7,0-7,4 (9Н, т), 8,1 (1Н, 9), 8,6 (1Н, 5); М5 т/2 376 (М-100, Вос). З с Проміжна сполука 31 "» Трет-бутиловий складний ефір (|4-(5-ізопропілкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил| -фенетил-карбамінової " кислоти (ее) о С щи о; в А о 50 М М о що о 7 М -- о
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 29, і використовуючи ізопропіламін о (18,Омкл, 0,21ммоль), одержали 70,бмг (вихід 6995) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (50ОМГц, СОС); 1,2 (6Н, 4), 1,4 (9Н, 5), 2,6-2,8 (2Н, 1Н), 3,2-3,4 (2Н, т), 4,2-4,4 (ЗН, т), 5,9 (ІН, ав), 6,8 (1Н, а), 6,9-7,0 60 (9Н, т), 8,0 (1Н, а), 8,4 (1Н, 5); МБ т/2 390 (М-100, Вос).
Проміжна сполука 32
Трет-бутиловий складний ефір (З-метил-бутил)-І(4--5-метилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил|-карбамінової кислоти б5
М 7 М
Змішували 6-(4-Ітрет-бутоксикарбоніл-(З-метил-бутил)-аміно|-метил)-фенокси)-нікотинову кислоту (0,090Гг, 0,21ммоль), СНоСІ» (5мл), ЕС (0,048г, 0,25ммоль), НОВЕ (0,034г, О,25ммоль), основу Хюніга (92мкл, 75 0,53ммоль) та гідрохлорид метиламіну (0,014г, 0,21ммоль) у реакційній пробірці місткістю 7мл. Реакційну суміш струшували протягом 72год., після чого додавали 10956 лимонну кислоту, а потім 1095 Мансо з, і потім додавали органічну суміш у колонку із целітом. Елюювали СН.оЬСі», концентрували та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (2:1) етилацетаттексан як елюент, і одержували 56,2мг (вихід 63905) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 0,9 (БН, а), 1,3-1,6 (12Н, т), 3,0 (ЗН, в), 3,1-3,3 (2Н, т), 4,3-4,5 (2Н, т), 6,3 (ІН, Бг 5), 6,9 (ІН, а), 7,1 (2Н, а), 7,2-7,4 (2Н, т), 8,1 (ІН, а), 8,5 (ІН, 8); М5 т/2 328 (М-100, Вос).
Проміжна сполука 33
Трет-бутиловий складний ефір (|4-(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензиліІ-(З-метил-бутил)-карбамінової кислоти с й -ї- о ме о с (ав) о) ІЧ г)
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 42, і використовуючи етиламін, 2,0М у
Меон (0/11мл, 0,21ммоль), одержали 66,7мг (вихід 7295) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (5О00МГЦ,
СОСІ3); 0,9 (6Н, а), 1,2 (ЗН, 9, 1,9-1,6 (12Н, т), З,1-3,9 (2Н, т), 3,4-3,5 (2Н, т), 4,5-4,5 (2Н, т), 62 « 20 (ІН, рг 5), 6,9 (1Н, 9), 7,1 (2Н, а), 7,2-7,4 (2Н, т), 8,1 (1Н, 4), 8,5 (1Н, 5); М5 т/2 328 (М-100, Вос). -о с Проміжна сполука 34
Трет-бутиловий складний ефір :з» І4-(5-ізопропілкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензилі-(З-метил-бутил)-карбамінової кислоти (ее) ий щ ОМ | М ї» т ри су о М що
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 42, і використовуючи ізопропіламін (18,Омкл, 0,21ммоль), одержали 66,7мг (вихід 4195) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (50ОМГц, СОС); 0,9 (б6Н, 4), 1,3 (6Н, а), 1,3-1,6 (12Н, т), 3,1-34 (2Н, т), 4,2-4,3 (1Н, т), 4,3-4,5 (2Н, т), 5,9 (2Н, Бг 5), (Ф, 6,9 (1Н, а), 7,1 (2Н, а), 7,2-7,4 (ЗН, т), 8,1 (1Н, а), 8,5 (1Н, 5); МБ т/2 328 (М-100, Вос). ка Приклад 816
М-етил-6-І4-"-фенетиламіно-метил)-фенокси| -нікотинамід 60 б5 у р й в) М . о : й й У У й
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 770, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір
І4-(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси|-фенетил-карбамінової кислоти (72,3мг, 0,1бммоль), одержали 45,бмг (вихід 8095) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 1,2 (ЗН, |, 2,8-3,0 (4Н, т), 3,4-3,6 (2Н, т), 3,8 (2Н, 8), 6,1 (1Н, Бг 5), 6,9 (1Н, а), 7,0-7,4 (9Н, т), 8,1 (1Н, 49), 8,5 (1Н, 5); МБ т/2 376 (М.-1).
Приклад 817
М-ізопропіл-6-(4--фенетиламіно-метил)-фенокси|-нікотинамід с
Х 7 ї- они са ій « г)
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 770, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір
І4-(5-ізопропілкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил|-фенетил-карбамінової кислоти (70,бмг, 0,14ммоль) одержали 64,5мг (вихід 99965) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 1,3 (6Н, а), 2,8-3,0 (4Н, тн), 3,8 « (2Н, 5), 4,2-4,4 (АН, т), 5,9 (1Н, 45), 6,9 (1Н, а), 7,0-7,4 (9Н, т), 8,1 (1Н, 49), 8,5 (1Н, 5); М5 т/2 390 (М'1).
Приклад 818 о) с М-метил-6-і4-(З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід й р
М
(ее) ій о щ» о 50 М 2 -ч й о тм7зо іме) й . й - - .
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 770, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір во (З-метил-бутил)-І(4-(5-метилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил|-карбамінової кислоти (56,2мг, 0О,1Зммоль), одержали 33,9мг (вихід 7995) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (Б00МГц, СОСІз); 0,9 (6Н, а), 1,3-1,5 (2Н, т), 1,5-1,8 (2Н, Бг т), 2,7 (2Н, 9, 2,9-3,0 (4Н, т), 3,8 (2Н, 5), 6,2 (1Н, Бг 5), 6,9 (ІН, а), 7,1 (2Н, а), 7,2-7,4 (2Н, т), 8,1 (1Н, 4), 8,5 (1Н, 5); МБ т/2 328 (М-н1).
Приклад 819 65 М-етил-6-4-(3З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід щи Фі
М пи --
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 770, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір
І4-(5-етилкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензил/|-(З-метил-бутил)-карбамінової кислоти (66,7мг, О,15ммоль), одержали 44,4мг (вихід 8695) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (5О00МГц, СОСІв); 0,9 (Є6Н, а), 1,2 (ЗН, 9, 1,8-1,5 (2Н, т), 1,6-1,7 (ІН, т), 2,6 (2Н, 9, 3,4-3,6 (2Н, т), 3,8 (2Н, 5), 6,2 (1ІН, бБг 5), 6,9 (ІН, а), 7,1 (2Н, 9), 72-74 (2Н, т), 8,1 (1Н, а), 8,5 (1Н, 8); МБ т/2 342 (М.н1).
Приклад 820
М-ізопропіл-6-14-((З-метил-бутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід с й ром й ча о со «
М о | г) де
А їх
У М о; з с Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 770, і використовуючи трет-бутиловий складний ефір з» І4-(5-ізопропілкарбамоїл-піридин-2-ілокси)-бензилі-(З-метил-бутил)-карбамінової кислоти (39,бмг, 0,09ммоль), одержали 26,0мг (вихід 8495) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (БО0МГц, СОСІз); 0,9 (6Н, а), 1,3 (6Н, а), 1,4-1,5 (2Н, т), 1,5-1,7 (2Н, т), 2,7 (2Н, 9, 3,8 (2Н, 8), 4,2-4,3 (ІН, т), 5,9 (1ІН, бБг в), 6,9 (1Н, а), со 15 7,1 (2Н, 9), 72-74 (ЗН, т), 8,1 (1Н, а), 8,5 (1Н, 8); МБ т/2 356 (М'1).
Проміжна сполука 35 (ав) Етиловий складний ефір 1-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-карбонової кислоти ї» о о 50 -Ч Її.
М
Ф) іме) 60 о
Змішували етилніпекотат (9,Умл, 63,бммоль), К»СОз (13,2г, 954ммоль) та ЮМЕ (З0Омл) при кімнатній температурі у атмосфері азоту. Нагрівали реакційну суміш до 702 протягом ЗОхв., потім додавали хлорид б5 й но ; ; 4-метоксибензилу (9У,5мл, 69, 9ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом бгод. при 70 9С, потім охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 12 год.
Додавали до реакційної суміші етилацетат та екстрагували водою і потім розсолом. Сушили органічний шар над
Ма»зО). Концентрували під зниженим тиском та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш (3:1) гексан'етилацетат як елюент, і одержували 14,6бг (вихід 827905) вказаної в заголовку сполуки: "ІН ЯМР (500МГЦ,
СОСІв); 1,2 (ЗН, 0, 1,4-16 (2Н, т), 1,6-1,7 (ІН, т), 1,9-2,1 (2Н, т), 2,2 (ІН, 9, 1,5-1,8 (2Н, т), 2,9 (ІН, 49), 3,5 (2Н, 4), 3,8 (ЗН, в), 4,1 (2Н, асд), 6,8 (2Н, а), 7,2 (2Н, 4); М5 т/: 278 (М.-1).
Проміжна сполука 36
Метокси-метил-амід 1-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-карбонової кислоти 70 о чо й "с сч
Змішували етиловий складний ефір 1-(4-метокси-бензил)-піперидин-З-карбонової кислоти (9,3г, 33,5ммоль), (9
ТНЕ (200мл), гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну (4,9г, 50,3ммоль) при -102С (баня ацетон/лід) у атмосфері азоту. Додавали краплями хлорид ізопропілмагнію (50,3мл, 100,бммоль). Перемішували реакційну суміш протягом бгод., дозволяючи реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури. Гасили реакційну суміш м насиченим водним розчином МНАСІ, та екстрагували продукт із води, використовуючи етилацетат. Промивали органічний шар розсолом, і потім сушили над Ма»5О). Концентрували під зниженим тиском, та піддавали «9 флеш-хроматографії використовуючи як елюент суміш (1:11) гексанеетилацетат і потім суміш (1:1) « гексан'етилацетат з Зо 1-н. розчином МНз у МеонН, одержуючи 9,13г (вихід 93905) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (БООМГЦ, СОСІз); 1,4-1,7 (ЗН, т), 1,8 (ІН, 4), 1,9 (ІН, 0, 2,1 (ІН, 0, 2,8-3,0 (ЗН, т), Ф 3,1 (ЗН, 5), 3,5 (2Н, а), 3,6 (ЗН, 5), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, 9), 7,2 (2Н, 4); МБ т/2 293 (М.-1). с
Проміжна сполука 37 1-(1-«(4-метокси-бензил)-піперидин-3-іл|-пропан-1-он. МЕ7-АОО855-198 ші с 2» М (ее) («в) щ о о 50 і що
Змішували метокси-метил-амід 1-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-карбонової кислоти (416,Омг, 1,42ммоль) та
ТНЕ (1Омл) при -782С у атмосфері азоту. Краплями додавали бромід етилмагаїю (0,5бмл, 1,7ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом 12год., дозволяючи реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури, і потім додавали ще додаткову кількість броміду етилмагнію (0,5бмл, 1,7ммоль) при кімнатній (Ф, температурі. Реакційну суміш перемішували протягом Тгод., після чого гасили реакційну суміш насиченим ка водним розчином МНАСІ, та екстрагували продукт із води, використовуючи етилацетат. Промивали органічний шар розсолом і потім сушили над Ма»5О). Концентрували під зниженим тиском та завантажували у колонку з 6о ЗСХ (5г), попередньо оброблену 5956 АСОН/Меон. Промивали Меон та елюювали продукт, використовуючи 1-н. розчин МНз у МеОН, і одержували 280,бмг (вихід 7696) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, 4-меонН); 0,9 (ЗН, а), 1,2-14 (ІН, т), 1,5-1,7 (1ІН, т), 1,7-1,8 (ІН, т), 1,9 (ІН, а), 1,9-2,1 (2Н, т), 2,4-2,5 (2Н, т), 2,6-2,7 (1Н, т), 2,8 (1Н, а), 2,9 (1Н, а), 3,5 (2Н, 5), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, а), 7,2 (2Н, а); М5 т/» 262 (М.-1).
Проміжна сполука 38 65 1-(4-метокси-бензил)-З-пропіл-піперидин о
Фі
Змішували 1-(1-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-іл|- пропан-ї-он (277,3мг, 1,07ммоль), діетиленгліколь 75 (10мл), КОН (178,Омг, 3,18ммоль) та гідразин-моногідрат (1,0мл) при кімнатній температурі у атмосфері азоту.
Нагрівали реакційну суміш до 1202С протягом 2год. і потім до 2202С протягом 4год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і потім виливали її у насичений водний розчин МНАСІ. Екстрагували етилацетатом, промивали розсолом та сушили над Ма»5О,). Концентрували під зниженим тиском та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 395 1-н. МНз у МеОН у СНоСІ», одержуючи 105,2мг (вихід 40905) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІя); 0,9 (ЗН, Ю, 1,1-1,4 (4Н, т), 1,5-1,7 (ЗН, т), 1,7 (ІН, а), 1,9 (ІН, ю), 2,7-2,9 (2Н, т), 3,5 (2Н, ав), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, а), 7,2 (2Н, 4); М5 т/: 248 (М.-1).
Приклад 821 6-І4-(З-пропіл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід сч (8) ча
М со « «в) г) «
М й: о с и -щ и? со м'со мішували 1-(4-метокси-бензил)-З-пропіл-піперидин мг, 0,4Зммоль), етанол МЛ), о 2. о Змі 1-4 б 3-3 іл-пі (105,2 0,43 ) (5Омл), 2096. РОН) їх (75,Омг) та водень при 302С під тиском 50-ббфунт на кв. дюйм (0,34-0,41МПа) протягом 12год. у струшувані 5р Парра. Фільтрували реакційну суміш, і потім додавали 590 Асон/Меон (Змл), о 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (Проміжна сполука 51) (40,О0мг, 0О,Зіммоль) та МасмМмВНаз (83,7мг, "І 0О,За4ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 72год. і потім концентрували її під зниженим тиском. Завантажували реакційну суміш у колонку із СХ (2г), промивали метанолом, та елюювали 1-н. розчином МНз у МеонН. Концентрували під зниженим тиском та піддавали флеш-хроматографії, вв Використовуючи Зо 1-н. розчин МНз у МеОН у СНоСІ», одержуючи 19,8мг (вихід 1875) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 0,8-0,9 (4Н, т), 1,0-1,4 (5Н, т), 1,5-1,8 (4Н, т), 1,9-2,1 (1Н, Бг зв), і) 2,8-3,0 (2Н, Бг 5), 3,4-3,7 (2Н, Бг а), 6,9 (1Н, 49), 7,1 (2Н, а), 7,3-7,5 (2Н, т), 8,1 (1Н, 49), 8,6 (1Н, 5); М5 т/2 354 (М.-1). ко Проміжна сполука 39 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил 60 б5 і "с
М Ше
Змішували 4-гідроксибензальдегід (8,0г, 65,5ммоль), б-хлорнікотинонітрил (9,07г, 65,5ммоль), подрібнений
К»СО.У (13,6г, 98,3ммоль) та ОМА/толуол (80/240мл) у ВВ колбі місткістю 50Омл, спорядженій мішалкою, дефлегматором та насадкою Діна-Старка. Нагрівали зі зворотним холодильником реакційну суміш протягом декількох годин у атмосфері азоту, потім охолоджували до кімнатної температури та гасили насиченим МН.АСІ (водн.). Додавали етилацетат для екстрагування продукту та промивали декілька разів водою і потім розсолом.
Сушили органічний шар над Ма»зоО,). Концентрували та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи суміш с 29 (21) гексангетилацетат як елюент, і одержували 13,2г (вихід 8895) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР Ге) (50ОМГц, СОС»); 7,1(1Н, а), 7,3-7,4 (2Н, т), 7,9-8,0 (ЗН, т), 8,5 (1Н, а), 10,0 (1Н, 5); М5 т/2 225 (М'к1).
Проміжна сполука 40 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинамід о ч- со
Н « «в) о г)
МО « | р 2 с ;» , , , , , й о Змішували 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (3,02г, 13,5ммоль), подрібнений КоСО»з (0,93г, 6б,7ммоль) та ОМ5О (100мл) у КВ колбі та додавали краплями Н 205, 3095 (мас.) водн. (4,05мл, 13,5ммоль), при 0260. о Перемішували реакційну суміш протягом Згод., даючи їй можливість нагрітися до кімнатної температури, потім їх повільно гасили реакцію при 09 водою. Екстрагували продукт із водного шару етилацетатом декілька разів і 5р потім промивали розсолом. Сушили над Ма»зО,4 та концентрували під зниженим тиском, одержуючи 2,78г (вихід о 9590) вказаної в заголовку сполуки: ТН яЯМР (5БООМГц, ОМ5О); 7,2 (1Н, а), 7,3-7,4 (2Н, т), 7,5 (1Н, Бг в), "і 7,9-8,0 (2Н, т), 8,1 (1Н, Бг 5), 8,3 (1Н, 4), 8,7 (1Н, в), 10,0 (1Н, 5); МБ т/2 243 (М.-1).
Проміжна сполука 41 2-(1-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-іл|-пропан-2-ол
Ф) іме) 60 б5 ух с
Змішували етиловий складний ефір 1-(4-метокси-бензил)-пшеридин-3-карбонової кислоти (1,36г, 4,9ммоль) та ТНЕ (10мл) при -102С (баня ацетон/лід) у атмосфері азоту. Краплями додавали бромід метилмагнію (6,5мл, 19,б6ммоль). Перемішували реакційну суміш протягом Згод. при кімнатній температурі, і потім гасили реакційну суміш насиченим МНАСІ (водн.), та екстрагували продукт із води, використовуючи етилацетат. Промивали органічний шар розсолом і потім сушили над Ма»5О). Концентрували під зниженим тиском та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 395 1-н. МНз-МеонН у СНоСІ», і одержували 832,Омг (вихід 6595) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (50оМГц, а-меон); 1,1 (6Н, а), 1,4-1,7 (2Н, т), 1,7-2,0 (4Н, т), 2,8 (ІН, 9), 3,1 (ІН, а), 3,4 (1Н, 5), 3,5 (2Н, 9), 3,8 (2Н, в), 4,8 (ЗН, 5), 6,8 (2Н, 49), 7,2 (2Н, 4); МБ т/2 264 (М.1). с
Проміжна сполука 42 о
З-ізопропіліден-1-(4-метокси-бензил)-піперидин дит ч- со «
М о г)
Ге - о « | ші с ц Змішували 2-11-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-іл|-пропан-2-ол (0,564г, 2,14ммоль) та суміш (1:11) ЕБЗІН:"ТЕРА ,» (вмл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 72год. у атмосфері азоту, потім концентрували під зниженим тиском та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи 3965 1-н. МНА-МеОН у СНоСІ», і одержували 400,Омг (вихід 7695) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ, (ее) СОСІ5); 1,5-1,66 (8Н, 4), 2,2 (2Н, 9, 2,5 (2Н, рг 58), 3,0 (2Н, рг 8), 3,5 (2Н, Бг 5), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, о а), 7,2 (2Н, 4); М5 т/: 246 (М--1).
Приклад 822 т. 6-І4-(3-ізопропіл-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід о 50 що
Ф) іме) 60 б5 ту "сх
Мо
Ши
Змішували З-ізопропіліден-1-(4-метокси-бензил)-піперидин (227,0мг, 0,92ммоль), етанол (Б5Омл), 2095 «М
РОН) /С (75,0мг) та водень при 302С під тиском 50-ббфунт на кв. дюйм (0,34-0,41МПа) протягом 12год. у о струшувачі Парра. Фільтрували реакційну суміш, потім додавали 595 АсОон/Меон (Змл), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (Проміжна сполука 51) (104,0мг, 0,4Зммоль) та МасМмВНаз (49,Омг, 0,7в8ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 72год., і потім концентрували її під зниженим тиском. Завантажували реакційну суміш у колонку із ЗСХ (2г), промивали метанолом та елюювали її 1-н. розчином МНз у МеонН. Концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією з оберненою с фазою, використовуючи градієнт від 596 до 9595 0,00196 ТРА у СНУСМ/Н2О, і одержували 37,2мг (вихід 11965) вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (50оМГу, а-меон); 0,9 (6Н, аа), 0,9-1,1 (ІН, т), 1,3-1,6 (ЗН, т), - 1,7-1,9 (ЗН, т), 1,9-2,0 (ІН, т), 2,9 (ІН, а), 3,0 (ІН, 4), 3,5 (2Н, аа), 6,9 (ІН. а), 7,1 (2Н, а), 7,4 (2Н, о а), 8,2 (1Н, 4), 8,6 (1Н, 5); М5 т/2 354 (М--1).
Зо Проміжна сполука 43 со 1-(1-«(4-метокси-бензил)-піперидин-3-іл|-бутан-1-он « ші с 2» М (ее) («в) щі о с "м Змішували метокси-метил-амід 1-(4-метокси-бензил)-піперидин-3-карбонової кислоти (401,Омг, 1,37ммоль) та
ТНЕ (10мл) при 02С у атмосфері азоту. Краплями додавали хлорид пропілмагнію (4,0мл, 8,22ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5год., потім охолоджували її до кімнатної температури, 22 гасили реакційну суміш насиченим МНАСІ (водн.), та екстрагували продукт із води, використовуючи етилацетат.
ГФ) Промивали органічний шар розсолом, а потім сушили над Ма»ЗзО,. Концентрували під зниженим тиском та завантажували у колонку із ЗСХ (5г), попередньо оброблену 596 АСОН/Меон. Промивали Меон та елюювали ді продукт, використовуючи 1-н. розчин МНз у Меон, і одержували 356,О0мг (вихід 9495) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (БО0МГц, СОСІя); 0,8 (ЗН, О, 1,3 (ІН, ад), 1,4-1,5 (ЗН, т), 1,6-1,8 (ІН, т), 1,9 (ІН, 60 ад), 2,0 (ІН, 4), 2,1 (ІН, 9, 24 (2Н, 9, 2,5-2,6 (ІН, т), 2,7 (ІН, а), 2,9 (ІН, а), 3,4 (2Н, ав), 3,8 (ЗН, 5), 6,8 (2Н, а), 7,2 (2Н, а); ТІ С, елюент 4965 1-н. МНз у МеоНн:СНоСІ», Ке0,42.
Проміжна сполука 44
З-бутил-1-(4-метокси-бензил)-піперидин б5 о "с
Змішували / 1-(І1-(4-метокси-бензил)-піперидин-З-іл|-Сутан-ії-он (356б,О0мг, 0,9бммоль), діетиленгліколь 75 (1Бмл), КОН (479,Омг, 8,54ммоль) та гідразин-моногідрат (1,8мл) при кімнатній температурі у атмосфері азоту.
Нагрівали реакційну суміш до 1202С протягом 2год. і потім до 2202С протягом 24год. Охолоджували реакційну суміш до кімнатної температури, і потім виливали її у насичений водний розчин МНАСІ. Екстрагували етилацетатом, промивали розсолом та сушили над Ма»5О,). Концентрували під зниженим тиском та піддавали флеш-хроматографії, використовуючи ЗУ 1-н. МНз у Меон у СНоСІ», і одержували 220,7мг (вихід 89965) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГц, СОСІв); 0,7-0,9 (ЗН, т), 1,1-1,4 (4Н, т), 1,5-1,7 (4Н, т), 1,7 (ІН, 9), 1,9 (1Н, 9, 2,8 (2Н, 9, 3,4 (2Н, ад), 3,6-3,7 (ЗН, т), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, а), 7,2 (2Н, 4); М5 т/: 262 (М--1).
Приклад 822 6-І4-(3-бутил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід сч о ча со «
М о г) о зо « ші с й МО "» й (ее) о М о шк ! ! !
Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 822, і використовуючи і З-бутил-1-(4-метокси-бензил)-піперидин (220,7мг, О0,89ммоль), одержали 24,бмг (вихід 995) вказаної в заголовку "З сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв); 0,8-0,9 (4Н, т), 1,1-1,4 (6Н, т), 1,5-1,7 (4Н, т), 1,8 (ІН, 4), 1,9 (ІН, 9, 2,9-3,0 (2Н, т), 3,5 (2Н, аа), 5,9-62 (2Н, Бг 8), 6,9 (ІН, а), 7,1 (2Н, а), 7,3-74 (2Н, т), 8,2 (1Н, а), 8,5 (1Н, 5); МБ т/2 368 (М'1).
Проміжна сполука 45 1-1-(метокси-бензил)-піперидин-3-іл|-етанон
Ф) іме) 60 б5 ні
Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 43, і використовуючи бромід метилмагнію (7,4мл, 22,16ммоль), одержали 1,37г (вихід 73965) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦ,
СОСІв); 1,4 (ІН, ад), 1,5-1,6 (ІН, т), 1,6-1,7 (ІН, т), 1,8-1,9 (ІН, т), 2,0 (ІН, 4), 2,1 (ЗН, в), 2,5-2,6
АН, т), 2,7 (2Н, а), 2,9 (ІН, а), 3,5 (2Н, аа), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, 4), 7,2 (2Н, 4); М5 т/2 248 (М--1).
Проміжна сполука 46
З-етил-1-(4-метокси-бензил)-піперидин с (8) ча со о « («в)
Зо Застосовуючи методику, аналогічну описаній для Проміжної сполуки 44, і використовуючи со 1-(1-(метокси-бензил)-піперидин-3-іл|І-етанон (1,0г, 4,0Зммоль), одержали 388,З3мг (вихід 4290) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв); 0,8-0,9 (4Н, т), 1,1-1,2 (2Н, т), 1,4-1,6 (4Н, т), 1,7 (1Н, о), 1,9 (ІН, (а), 2,8 (2Н, 9, 3,4 (2Н, ад), 3,8 (ЗН, в), 6,8 (2Н, а), 7,2 (2Н, 4); М5 т/2 234 (М-1). «
Приклад 824 з й й й й с 6-(4-(З-етил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід з ТО со є. («в)
МОЗ щі с 50 Ши що 59 Застосовуючи методику, аналогічну методиці прикладу 822, і використовуючи
ГФ) З-етил-1-(4-метокси-бензил)-піперидин (388,3мг, 1,6бммоль) одержали 45,8мг (вихід 2190) вказаної в заголовку юю сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІв); 0,8-0,9 (4Н, т), 1,1-1,3 (2Н, т), 1,4-1,6 (4Н, т), 1,7 (ІН, 4), 1,9 (ІН, 9, 2,8 (2Н, 9, 3,5 (2Н, ач), 60-62 (2Н, рг 8), 6,9 (ІН, а), 7,1 (2Н, а), 7,3-7,4 (2Н, т), 8,2 (1Н, а), 8,5 (1Н, 5); М5 т/2 340 (М--1). бо Приклад 825 6-(4-(3,3-диметил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід б5 ту й "с ее» нт
Змішували 59560АсОН/Меон (Змл), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (Проміжна сполука 51) (242,24мгГ, 1,0ммоль) та МасмюмВнН» (113,1мг, 1,8ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом. СМ
Згод., і потім концентрували її під зниженим тиском. Завантажували реакційну суміш у колонку із ЗСХ (2г), о промивали метанолом та елюювали 1-н. розчином МНз у Меон. Концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 595 до 9595 0,001956 ТРА у
СНУСМ/НоО, і одержували 168,Омг (вихід 5595) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (Б500МГц, СОСІз); 0,9 (6Н, 8), 1,2-1,3 (2Н, т), 1,1,5-1,8 (4Н, т), 2,0-2,1 (2Н, т), 2,2-2,4 (2Н, т), 34-3,5 (2Н, т), 6,9 (ІН. 4), ї-
ТЛИН, а), 7,2 (1Н, а), 7,4 (1Н, а), 7,5 (1Н, а), 8,2 (1Н, а), 8,6 (ІН, 9); М5 т/2 340 (М.н1). со
Приклад 826 6-(4-(З-трифторметил-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід «
Е Е о су (в)
М « ші с ;» о (ее) о ее » -ї (95) що оо Змішували 590АсСОН/Меон (Змл), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (Проміжна сполука 51) (120,Омг,
Ге! О,ЗЗммоль) та МасмМВНа (184,Омг, 0,4бммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 12год., а потім концентрували Її під зниженим тиском. де Завантажували реакційну суміш у колонку із ЗСХ (2г), промивали метанолом та елюювали 1-н. МНз3 у МЕОН.
Концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією з оберненою фазою, використовуючи градієнт 60 від 595 до 95956 0,00195 ТРА у СНЗСМ/НоО, і одержували 46,бмг (вихід 26905) вказаної в заголовку сполуки: 1Н
ЯМР (500МГЦц, а-меон); 1,2-1,4 (1Н, т), 1,5-1,7 (1Н, т), 1,7-1,9 (ІН, т), 1,9-2,1 (2Н, т), 2,3-2,5 (1Н, т), 2,9 (1Н, 9), 3,1 (1Н, а), 3,6 (2Н, 8), 6,9 (1Н, а), 7,1 (2Н, а), 7,4 (2Н, а), 8,2 (1Н, 4), 8,6 (ІН, 4); МБ т/2 380 (М'1).
Приклад 827 6-І4-(З-спіро-(1-(3,4-дигідро)нафталін|-піперидин-1-ілметил)-фенокси|-нікотинамід б5 й й
Шин
М
М о
Змішували 595 АсОнН/Меон (Змл), 6-(4-форміл-фенокси)-нікотинонітрил (Проміжна сполука 51) (126,4мг, 0О,52ммоль) та МасмюмВнН» (65,Змг, 1,04ммоль). Перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 12год., а потім концентрували її під зниженим тиском. Завантажували реакційну суміш у колонку із ЗСХ (2г), сч ов промивали метанолом та елюювали 1-н. МНз у МеОН. Концентрували під зниженим тиском та очищали хроматографією з оберненою фазою, використовуючи градієнт від 596 до 9595 0,00195 ТРА у СНЗСМ/НОО, і і) одержували 105,2мг (вихід 4795) вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (500МГЦц, 4-МеонН); 1,5-1,8 (5Н, т), 1,9-2,0 (2Н, т), 2,1-2,2 (2Н, т), 2,3-2,4 (1Н, т), 2,5-2,8 (ЗН, т), 2,9 (ІН, а), 3,3-3,4 (2Н, т), 3,5-3,6 (ІН, т), 6,9-7,2 (7Н, т), 7,3-7,5 (2Н, т), 8,2 (1Н, а), 8,6 (ІН, 4); МБ т/2 428 (М.н1). - со

Claims (1)

  1. Формула винаходу ч
    1. Сполука, вибрана з групи, яку складають: о 6-4-(3-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід со с ,
    С. Ї зр ІЧ ох ща ново, : со взає З с 5-І2-фтор-4-((З-метилбутиламіно)-метилі|-фенокси)-піразин-2-карбоксамід з СН а , І І 33 не н | С | ї со доза («в) о 5-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)-піразин-2-карбоксамід а ОО , не М "і Пт ти но то Н щі | Її МН, не (8) М о, по 6-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід Й 11 Її. пово; Н с зом 65 Е
    6-(2,3-дифтор-4-пентиламінометилфенокси)-нікотинамід о , насе І шо ах | В С | МН; Н с вн татом Е 70 5-(4-Ц2-(4-фторфеніл)-етиламіно|-метил)-2-метоксифенокси)-піразин-2-карбоксамід Е о С М І І | Ше щ | МН, н дя - о М о СНУ 5-4-(4,4-диметилпентиламіно)-метил/|-2-метоксифенокси)-піразин-2-карбоксамід НУ с (8) , АК Не ут | я | МН, Н я - не Го) М с зл (8) СНУ 5-(2-метокси-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин- 2-карбоксамід (8) , рч- шк ц ІЧ со м й й М Н | Є | з з --о п а М («в) о (се) сн 5-4-(3,3-диметилбутиламіно)-метил/|-2-фтор-фенокси)-піразин-2-карбоксамід насе о , « М Ті ші орли ях шт | мн, що мин ще се з "з (8) І Е 5-(2-фтор-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин-2-карбоксамід (ее) о а 1, Ї «їз» З Ше 8 щ (95) 50 й | ше с 7 (8) М "І Е 6-2-метил-4-((З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід; сіль метансульфонової кислоти с , Ну а о Же Ше ЩІ М Ше- з то Ніс Н|і и МН, й - КУ (8) ІМ 7 З в--он ве х сн, о 5-(2-метил-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин-2-карбоксамід б5
    Х, т Зіни М ЩІ ІЧ с - Н щ | ДІЇ у МН, - (8) М сн, 70 6-4-(3,3-диметилбутиламіно)-метил|/|-2-фтор-6-метоксифенокси)-нікотинамід СНУ , СНУ | о (8) С Н тт С у 7 і5З с Н -- й; о МІ Е 5-(2-фтор-4-пентиламінометилфенокси)-піразин-2-карбоксамід о , не М С Шана Ше що мн; но, оч с Е о З-хлор-4-14-І(3,3-диметилбутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід не ІВ) , Не поря ше й: ще - МІ ІЧ и о « С «в) 6-(4-Ц2-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід о , со 1 ща М Шщ- дк | мн, но || щі « я то тм ші с 6-14-(2-(3,3-диметилбутиламіно)-етилІ-2,6-дифторфенокси)-нікотинамід ц о , ,» нс Н І М Еш не | МН, по (ее) ст ЩВ МІ («в) Е їх 6-12-хлор-4-((З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід се 70 р Її. , т сту Ше з Не М | Мн, ні 2 а ІЧ СІ (Ф) 3,5-дифтор-4-4-|(З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід ГІ СНУ (8) , у Ше но Я, | мн, ні ЕЕ о Е в 6-2,3,6-трифтор-4-((З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід
    СНУ о , шо не М С | Мн, с ст Е о МІ Е 6-2,6-дифтор-4-((З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід 70 СНУ о , шо не М С | Мн, т о МІ Е З-фтор-4-14-((З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-бензамід СН о ХА я з С го не М | | МНЬ дн де Е та фармацевтично прийнятні солі та сольвати цих сполук. с
    2. Сполука за п. 1, яка являє собою 6-4-|(З-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинамід г) СН о рр -щ-ж и вано; : дет М с або фармацевтично прийнятну сіль або сольват цієї сполуки. «г
    3. Сполука за п. 1, яка являє собою 5-(4-Ц2-(4-фторфеніл)-етиламіно|-метил)-2-метоксифенокси)-піразин-2-карбоксамід о й ще Ї й м. мини ши ІЙ Ще гак Бе « 4 ші с "ен І» й або фармацевтично прийнятну сіль або сольват цієї сполуки.
    4. Сполука за п. 1, яка являє собою амід 5-(2-метокси-4-пентиламінометилфенокси)-піразин-2-карбонової со 75 кислоти (В) о не м С т Н | |. 2 оз 7 по атм " о і - сн, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват цієї сполуки. 59 5. Сполука за п. 1, яка являє собою ГФ) 6-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинамід
    Й 1. Ї Зв 60 МІ хе У ЩІ но || Фе мн, шо т (8) М Е 65 або фармацевтично прийнятну сіль або сольват цієї сполуки.
    б. Сполука за п. 1, яка являє собою
    5-(2-метокси-4-12-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-піразин-2-карбоксамід що ! ра М ЩІ й 7 5 Н Її мн, ть - (8) М о, СН, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват цієї сполуки.
    7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид, метансульфонат, гідробромід, бісульфат або тартрат.
    8. Сполука за п. 1 або 2, яка являє собою гідрохлорид й й й 6-4-(3-метилбутиламіно)-метил|-фенокси)-нікотинаміду с . ро Ї зни аа р не Н | | МН, - щ-о о МІ на
    9. Сполука за п. 1 або 5, яка являє собою метансульфонат 6-(2-фтор-4-Щ2-(тетрагідропіран-4-іл)-етиламіно|-метил)-фенокси)-нікотинаміду с в: з Ш-- шт ща ни р а КО к І о ІЧ с не - - 8-- Е з Г ан « в) о
    10. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. со 1-9 у поєднанні з носієм, розріджувачем та/або наповнювачем.
    11. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження ожиріння та захворювань, що мають відношення до ожиріння.
    12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або « полегшення симптомів ожиріння та захворювань, що мають відношення до ожиріння. в с 13. Застосування за пп. 11 або 12, яке відрізняється тим, що захворювання, що має відношення до ожиріння, вибране з групи, яку складають діабет, ускладнення діабету, діабетична ретинопатія, атеросклероз, . и?» гіперліпідемія, гіпертриглікемія, гіперглікемія та гіперліпопротеїнемія.
    14. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що лікарський засіб призначений для лікування або попередження ожиріння. Го! 15. Застосування сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9, у нетерапевтичних процедурах, спрямованих на зменшення маси тіла. о 16. Застосування сполуки, визначеної у будь-якому з пп. 1-9, для виготовлення лікарського засобу для ї5» зменшення маси тіла. оз 7 ИН , , , ще Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних "М мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
UAA200502384A 2002-09-19 2003-09-17 Diaryl ethers as opioid receptor antagonist UA80437C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41215802P 2002-09-19 2002-09-19
PCT/US2003/026300 WO2004026305A1 (en) 2002-09-19 2003-09-17 Diaryl ethers as opioid receptor antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80437C2 true UA80437C2 (en) 2007-09-25

Family

ID=32030816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200502384A UA80437C2 (en) 2002-09-19 2003-09-17 Diaryl ethers as opioid receptor antagonist

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7381719B2 (uk)
EP (2) EP1562595B1 (uk)
JP (1) JP4646628B2 (uk)
KR (1) KR101025633B1 (uk)
CN (1) CN1305852C (uk)
AR (1) AR042423A1 (uk)
AT (1) ATE395915T1 (uk)
AU (1) AU2008246245B2 (uk)
BR (1) BRPI0314308B8 (uk)
CA (1) CA2499690C (uk)
CY (2) CY1108228T1 (uk)
DE (1) DE60321207D1 (uk)
DK (2) DK1562595T3 (uk)
EA (1) EA008861B1 (uk)
EC (1) ECSP055684A (uk)
ES (2) ES2392200T3 (uk)
HK (2) HK1083188A1 (uk)
HR (1) HRP20050253B1 (uk)
MX (1) MXPA05003093A (uk)
MY (1) MY140236A (uk)
NO (1) NO330740B1 (uk)
NZ (1) NZ538459A (uk)
PE (1) PE20050080A1 (uk)
PL (1) PL212616B1 (uk)
PT (2) PT1562595E (uk)
SI (2) SI2208727T1 (uk)
TW (1) TWI287012B (uk)
UA (1) UA80437C2 (uk)
WO (1) WO2004026305A1 (uk)
ZA (1) ZA200502276B (uk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US20030170917A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-11 Roche Diagnostics Corporation Compounds, antibodies, reagent kits, methods of producing antibodies, and methods of detecting analytes
EP1562595B1 (en) * 2002-09-19 2008-05-21 Eli Lilly And Company Diaryl ethers as opioid receptor antagonists
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2423353C1 (ru) 2002-12-20 2011-07-10 Глэксо Груп Лимитед Новые производные бензазепина
ES2294475T3 (es) * 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
MXPA06002310A (es) * 2003-08-29 2006-05-25 Ono Pharmaceutical Co Compuesto capaz de enlazarse al receptor s1p y uso farmaceutico del mismo.
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
ES2456705T3 (es) 2003-12-12 2014-04-23 Eli Lilly & Company Antagonistas de receptores opioides
BRPI0417714A (pt) * 2003-12-22 2007-03-20 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4958560B2 (ja) 2003-12-24 2012-06-20 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒ受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体
WO2005090337A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CA2558568A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005090303A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
US7378448B2 (en) 2004-03-15 2008-05-27 Eli Lilly And Company Diphenylether amide derivatives as opioid receptor antagonists
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060115A1 (es) 2004-07-23 2006-03-23 Basf Ag 2-(piridin-2-il)-pirimidinas como agentes fungicidas
MX2007002033A (es) 2004-08-19 2007-04-26 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
ATE541830T1 (de) 2004-12-13 2012-02-15 Ono Pharmaceutical Co Aminocarbonsäurederivat und dessen medizinische verwendung
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2007047397A2 (en) 2005-10-13 2007-04-26 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
US8110687B2 (en) 2005-12-08 2012-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
US20090005363A1 (en) * 2005-12-20 2009-01-01 Ralf Glatthar Organic Compounds
EP1973543A2 (en) * 2005-12-22 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
JP2009527568A (ja) 2006-02-22 2009-07-30 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
CA2642649A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ611323A (en) 2006-06-23 2014-10-31 Abbvie Bahamas Ltd Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN101500565A (zh) * 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
WO2008021849A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
CN101553231A (zh) * 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CA2660974A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20090051778A (ko) * 2006-09-08 2009-05-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 다이아릴 에터 유도체 및 이의 용도
EP2084127A1 (en) * 2006-11-13 2009-08-05 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
IL180134A0 (en) * 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
US8278442B2 (en) 2007-05-22 2012-10-02 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2009030962A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators
CN101848896A (zh) * 2007-09-12 2010-09-29 惠氏有限责任公司 作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
JP5345637B2 (ja) 2008-01-22 2013-11-20 イーライ リリー アンド カンパニー κ選択的オピオイド受容体アンタゴニスト
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
JP5797655B2 (ja) * 2009-09-18 2015-10-21 アドラー・コーポレーション 消化管障害のためのオピオイド受容体アンタゴニストの使用
WO2012064396A2 (en) 2010-08-21 2012-05-18 Georgetown University Novel ezrin inhibitors and methods of making and using
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2012075232A1 (en) * 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
LT2688403T (lt) * 2011-03-23 2017-07-25 Trevena, Inc. Opioidų receptorių ligandai ir jų panaudojimo bei gamybos būdai
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2013086496A2 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Research Triangle Institute 1-substituted 4-arylpiperazine as kappa opioid receptor antagonists
WO2013113791A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
BR112014018909A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Basf Se Compostos, processo para a preparação dos compostos, composição agroquímica, método para o combate dos fungos, utilização dos compostos e semente
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EP2968265A4 (en) * 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
KR20180093930A (ko) 2015-12-14 2018-08-22 트레베나, 인코포레이티드. 통각과민증을 치료하는 방법
CN106117190B (zh) * 2016-06-21 2019-03-29 山东川成医药股份有限公司 一种倍福普兰的合成方法
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN108299411B (zh) * 2017-01-13 2021-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
BR112019016827A2 (pt) 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
BR112019016775A2 (pt) 2017-02-17 2020-03-31 Trevena, Inc. Compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 7 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
ES2894128T3 (es) * 2017-07-12 2022-02-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
MA53430A (fr) * 2018-08-24 2021-06-30 Xeniopro GmbH Nouveaux composés
US20220370409A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions And Methods For The Treatment Of Depression
TW202345796A (zh) 2022-03-07 2023-12-01 美商健生醫藥公司 阿替卡普蘭（ａｔｉｃａｐｒａｎｔ）之形式
WO2023179542A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191771A (en) * 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
SE417011B (sv) * 1979-03-05 1981-02-16 Saab Scania Ab Malanordning
US4346091A (en) * 1980-05-27 1982-08-24 Shell Oil Company Insecticidal combinations
US4422646A (en) * 1981-09-18 1983-12-27 Tvi Energy Corporation Infrared target for military applications and its use
US4546983A (en) * 1981-09-18 1985-10-15 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4659089A (en) * 1981-09-18 1987-04-21 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
AR245933A1 (es) * 1987-04-16 1994-03-30 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 4-(3-hidroxifenil)metil-3-alquil-n-alquilpiperidina y sus sales.
US4891379A (en) 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
US4792142A (en) * 1987-11-13 1988-12-20 Davies Robert M Thermal target device
US5065032A (en) * 1990-09-10 1991-11-12 Custom Training Aids Thermal integrated target
US5319213A (en) * 1992-04-06 1994-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal target test board
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
EP0827746B1 (en) * 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5969369A (en) * 1997-08-29 1999-10-19 Fogarty; Charles M. Infrared emissive module
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6337475B1 (en) * 2000-02-24 2002-01-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal silhouette target and zeroing technique
PE20020195A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-12 Lilly Co Eli AGONISTAS ß3 ADRENERGICOS
ATE329901T1 (de) 2000-11-10 2006-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindolderivate als beta-3- agonisten
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
JP2004532209A (ja) 2001-03-29 2004-10-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ６受容体の拮抗薬としてのｎ−（２−アリールエチル）ベンジルアミン
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
EP1562595B1 (en) * 2002-09-19 2008-05-21 Eli Lilly And Company Diaryl ethers as opioid receptor antagonists
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
US7396943B2 (en) 2003-03-07 2008-07-08 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US6767015B1 (en) * 2003-06-05 2004-07-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Thermal target
ES2456705T3 (es) 2003-12-12 2014-04-23 Eli Lilly & Company Antagonistas de receptores opioides
BRPI0417714A (pt) 2003-12-22 2007-03-20 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
CA2558568A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005090337A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7378448B2 (en) 2004-03-15 2008-05-27 Eli Lilly And Company Diphenylether amide derivatives as opioid receptor antagonists
WO2005090303A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
DE60321207D1 (en) 2008-07-03
WO2004026305A1 (en) 2004-04-01
NO20051871D0 (no) 2005-04-18
AR042423A1 (es) 2005-06-22
EA008861B1 (ru) 2007-08-31
HRP20050253A2 (en) 2005-12-31
CA2499690C (en) 2011-05-24
BRPI0314308B8 (pt) 2021-05-25
EP1562595B1 (en) 2008-05-21
ES2305491T3 (es) 2008-11-01
US7560463B2 (en) 2009-07-14
AU2003269980B2 (en) 2008-10-16
NO20051871L (no) 2005-04-18
DK1562595T3 (da) 2008-08-18
CY1108228T1 (el) 2014-02-12
EP1562595A1 (en) 2005-08-17
NZ538459A (en) 2008-04-30
JP4646628B2 (ja) 2011-03-09
HK1083188A1 (en) 2006-06-30
NO330740B1 (no) 2011-06-27
US7531557B2 (en) 2009-05-12
DK2208727T3 (da) 2012-09-17
PL212616B1 (pl) 2012-10-31
US20060217372A1 (en) 2006-09-28
PE20050080A1 (es) 2005-03-12
HK1142322A1 (en) 2010-12-03
US20080269296A1 (en) 2008-10-30
MXPA05003093A (es) 2005-07-13
CY1113362T1 (el) 2016-06-22
BRPI0314308B1 (pt) 2018-06-19
TW200422297A (en) 2004-11-01
JP2006511474A (ja) 2006-04-06
SI2208727T1 (sl) 2012-11-30
CA2499690A1 (en) 2004-04-01
EP2208727A1 (en) 2010-07-21
SI1562595T1 (sl) 2008-10-31
EA200500508A1 (ru) 2005-08-25
ECSP055684A (es) 2005-05-30
ATE395915T1 (de) 2008-06-15
HRP20050253B1 (hr) 2013-11-08
CN1305852C (zh) 2007-03-21
PT2208727E (pt) 2012-10-11
AU2003269980A1 (en) 2004-04-08
AU2008246245A1 (en) 2008-12-11
AU2008246245B2 (en) 2010-08-19
ES2392200T3 (es) 2012-12-05
KR101025633B1 (ko) 2011-03-30
EP2208727B1 (en) 2012-08-29
ZA200502276B (en) 2006-11-29
MY140236A (en) 2009-12-31
PL376057A1 (en) 2005-12-12
US20080255152A1 (en) 2008-10-16
CN1681498A (zh) 2005-10-12
WO2004026305A9 (en) 2004-05-13
US7381719B2 (en) 2008-06-03
PT1562595E (pt) 2008-07-28
KR20050043977A (ko) 2005-05-11
TWI287012B (en) 2007-09-21
BR0314308A (pt) 2005-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80437C2 (en) Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
TW201536768A (zh) 作為鈉通道抑制劑的雙環磺醯胺化合物
WO2002040485A1 (fr) Medicaments preventifs ou therapeutiques contre le diabete, contenant des composes a heterocycle fusionne ou leurs sels
CN105658642A (zh) 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
CN103242192A (zh) 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
CN102164917A (zh) 选择性调节cb2受体的磺酰基化合物
CN101790313A (zh) 化合物
AU2014310404B2 (en) Amide derivatives as lysophosphatidic acid receptor antagonists
EP2486014A1 (en) Modulators of g protein-coupled receptor 88
CN101137616A (zh) 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
CN103261165A (zh) 胰高血糖素受体调节剂
AU740813B2 (en) Pharmaceutical agents
CA2853006A1 (en) Substituted benzylamine compounds, their use in medicine, and in particular the treatment of hepatitis c virus (hcv) infection
TW202225153A (zh) 新穎聯芳基衍生物及其作為針對二醯基甘油醯基轉移酶２之抑制劑之用途
CN103917523A (zh) 被胺取代的甲磺酰胺衍生物作为类香草素受体配体
JP2002212076A (ja) 縮合複素環化合物またはその塩を含有する糖尿病の予防または治療薬
AU2003269980B9 (en) Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
CN103172631A (zh) 作为trpv3调节剂的稠合嘧啶衍生物
EP1095026A1 (en) Pharmaceutical agents