CN101790313A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为非核苷反转录酶抑制剂的化合物以及制备和使用所述化合物的方法。准确地讲，本发明包括使用所述化合物治疗人免疫缺陷病毒感染的方法。

Description

化合物
发明领域
本发明涉及作为非核苷反转录酶抑制剂的化合物以及所述化合物在治疗人免疫缺陷病毒感染等病毒感染中的用途。
发明背景
人免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)及其前身艾滋病相关综合征(AIDS-related complex，“ARC”)的病原体，获得性免疫缺陷综合征是一种以免疫系统、特别是CD4+T细胞遭破坏并随之易感机会感染为特征的疾病，艾滋病相关综合征是一种以持续性全身淋巴结病、热病和体重减轻等症状为特征的综合征。HIV是一种反转录病毒，通过反转录酶的作用实现其RNA向DNA的转化。抑制反转录酶功能的化合物能抑制感染细胞内的HIV复制。这类化合物可用于预防或治疗人类HIV感染。
除核苷反转录酶抑制剂(NRTI)以外，非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)已在HIV-1感染治疗中取得了决定性地位。NNRTI与HIV-1反转录酶中同NRTI结合位点密切相关但又截然不同的特异性位点发生相互作用。然而，由于NNRTI结合位点周围的氨基酸突变，因此NNRTI以快速诱导出抗性而著称(E.De Clercq，II Famaco 54，26-45，1999)。NNRTI长期功效的缺乏通常与出现抗药性病毒毒株有关(J.Balzarini，Biochemical Pharmacology，第58卷，1-27，1999)。此外，反转录酶中出现的突变常常导致对其它反转录酶抑制剂的敏感性降低，这就导致了交叉抗性。
WO 02/070470、WO 01/17982和US 2006/0025480A1公开了某些二苯甲酮类化合物作为非核苷反转录酶抑制剂。由于在治疗和预防HIV感染中的抗病毒应用持续不断，因此预期新抗性毒株的出现将会增加。因此不断需要新的反转录酶抑制剂，所述新的反转录酶抑制剂具有针对各种突变型的不同作用模式。
发明概述
本发明包括下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure GPA00001018122900021
其中m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
A为C5-C12芳基或C5-C12杂环；
Q为氢或C1-C4烷基；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、-C(O)N(R5)2、-R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中m为2。本发明的特征在于式(I)化合物，其中n为2。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为氢，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3NC(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为C1-C8烷基，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中n为2，每个R2为卤素。本发明的特征还在于式(I)化合物，其中m为2，一个R1为卤素，另一个R1为-CN。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中m为2，n为2，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Z选自以下基团：
Figure GPA00001018122900041
其中x为1、2或3；
每个R8独立地为氢、卤素、N(R15)2、OR15、SR15、C(O)N(R15)2、C(O)OR15、CF3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或-CN，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基、C1-C8烷氧基、-N(R15)C(O)R15、-N(R15)C(O)R13N(R15)2、-N(R15)2或-R13N(R15)C(O)R15；
R13为C1-C6亚烷基；
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R11为氢或C1-C6烷氧基；和
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、N(R15)2、OR15、SR15、C(O)N(R15)2、C(O)OR15或-N(O)2，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
本发明的特征还在于下式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure GPA00001018122900051
其中m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
A为C5-C12芳基或C5-C12杂环；
Q为氢或C1-C4烷基；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、-C(O)N(R5)R(5)2、-R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
本发明的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的衍生物：
(1)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-2-甲基-4-(甲基氧基)苯甲酰胺；
(2)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(3)4-(氨基磺酰基)-2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
(4)3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐；
(5)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-2，4-双(甲基氧基)苯甲酰胺；
(6)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(7)2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
(8)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(9)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(10)4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯；
(11)4-(氨基磺酰基)-2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)苯甲酰胺；
(12)4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯；
(13)2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
(14)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-4-(甲基氧基)苯甲酰胺；
(15)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
(16)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(17)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(18)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(19)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(20)(2R)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氧基]甲基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯；
(21)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(2R)-2-吗啉基甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(22)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(2R)-2-吗啉基甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐；
(23)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(24)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(三氟甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(25)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(26)5-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(27)5-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(28)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(29)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(30)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(31)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(32)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺；
(33)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(34)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(35)3-氯-5-[(6-氯-2-氟-3-{[6-(甲基氧基)-1-氧代-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]甲基}苯基)氧基]苯甲腈；
(36)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(37)5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(38)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(39)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-3-吡啶甲酰胺；
(40)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(41)N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7，8-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚-2，6(3H)-二甲酰胺；
(42)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(43)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(44)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(45)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(46)5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(47)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(48)5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(49)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(50)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(51)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(52)3，6-二氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(53)3-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(54)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(55)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(56)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(57)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；
(58)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(59)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(60)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(61)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(62)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲硫基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(63)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(64)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(65)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(66)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
(67)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(68)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(69)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(70)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(71)6-[(乙酰氨基)甲基]-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(72)3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(73)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-[(二乙氨基)磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(74)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(75)6-乙酰基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(76)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(77)5-乙酰基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(78)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-乙基-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(79)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-(甲基氧基)-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-甲酰胺5-氧化物三氟乙酸盐；
(80)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(81)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(82)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-吡啶甲酰胺；
(83)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲硫基)-3-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐；
(84)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-吡嗪甲酰胺三氟乙酸盐；
(85)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(86)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐；
(87)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺；
(88)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺；
(89)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；
(90)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-异噁唑甲酰胺；
(91)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐；
(92)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(93)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(94)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
(95)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(96)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺；
(97)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐；
(98)5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶甲酰胺；
(99)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[3-(二甲氨基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(100)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(101)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(102)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(103)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(3-羟基丁基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(104)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(105)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(106)5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(107)6-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(108)5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(109)(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；
(110)7-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(111)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(4-吡啶基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(112)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(3-吡啶基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(113)5-(β-丙氨酰基氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(114)(2S)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯；
(115)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(L-脯氨酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(116)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(N-甲基甘氨酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(117)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甘氨酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(118)5-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(119)6-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(120)6-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(121)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺；
(122)5-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺；
(123)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(二甲氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(124)5-[双(环丙基甲基)氨基]-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(125)3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(126)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(127)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
(128)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(129)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(130)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(131)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(132)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(133)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(134)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(135)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(136)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(137)2-丁基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(138)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(139)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
本发明的化合物还包括下列化合物及其药学上可接受的衍生物：
(1)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(2)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(3)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(4)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(5)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(6)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(7)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(8)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(9)6-[(乙酰氨基)甲基]-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐；
(10)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐；
(11)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(12)3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(13)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(14)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
(15)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(16)N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺。
本发明的一个方面包括任一实施例提到的基本如上定义的化合物。
本发明的一个方面包括包含一种或多种本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的一个方面包括用作活性治疗物质的一种或多种本发明的化合物。
本发明的特征在于用于药物疗法、例如用于治疗HIV感染和相关疾病的本发明化合物。
本发明的特征还在于本发明的化合物在制备用于治疗病毒感染和相关疾病(例如治疗HIV感染和相关疾病)的药物中的用途。
本发明的特征在于用于治疗病毒感染和相关疾病(例如HIV感染和相关疾病)的方法，该方法包括给予本发明的化合物。
发明详述
术语在其公认的含义范围内使用。下列定义旨在明确但不限制所定义的术语。
本文所用的术语“烷基”单用或与其它任何术语联用时，是指含有1-12个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃基。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异戊基、正戊基、正己基等。
正如本说明书全文中所用的一样，碳原子等原子优选的数目用例如术语“Cx-Cy烷基”表示，这是指如本文定义的含有规定碳原子数的烷基。同样的命名法也适用于其它优选的术语和范围。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃基，碳-碳三键可出现在链中的任何稳定位置上。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指优选具有1-10个碳原子(除非另有说明)的任选取代的直链或支链二价烃基。本文所用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。优选的取代基包括CN-C8烷基、羟基或氧代。
本文所用的术语“亚烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键、优选具有2-10个碳原子(除非另有说明)的直链或支链二价烃基。实例包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基或2-亚丙烯基等。
本文所用的术语“亚炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键、优选具有2-10个碳原子(除非另有说明)的直链或支链二价烃基。实例包括但不限于亚乙炔基等。
本文所用的术语“环烷基”是指任选取代的非芳族环状烃环。除非另有说明，否则环烷基由3-8个碳原子组成。示例性的“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文所用的术语“环烷基”包括任选取代的稠合多环饱和烃环和芳族环系，即小于最大非累积双键数的多环烃基，例如其中饱和烃环(例如环戊环)与芳族环(本文亦称“芳基”，例如苯环)稠合形成例如茚满等基团。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和C1-C8烷基氨基。
本文所用的术语“环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的任选取代的非芳族环状烃环，该环任选包括环烯基可与之连接的亚烷基连接基。示例性的“环烯基”包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和C1-C8烷基氨基。
本文所用的术语“亚环烷基”是指任选取代的二价非芳族环状烃环。示例性的“亚环烷基”包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和C1-C8烷基氨基。
本文所用的术语“亚环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的任选取代的二价非芳族环状烃环。示例性的“亚环烯基”包括但不限于亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基和亚环庚烯基。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和C1-C8烷基氨基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指任选取代的单环或多环环系，任选具有一个或多个不饱和度，而且还含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。更优选杂原子为N。
杂环优选为3-12元，除非另有说明，且是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和度。这类环可与一个或多个其它“杂环”、环烷基环或芳环任选稠合。“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷和四氢噻吩。杂环基包括杂芳基。要了解的是，如果杂环具有取代基，则取代基可与环中的任何原子连接，不论是杂原子还是碳原子，只要结果是产生了稳定的化学结构。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和C1-C8烷基氨基。
本文所用的术语“芳基”是指含有规定碳原子数、优选为6-14个碳原子或6-10个碳原子的任选取代的碳环芳族部分(例如苯基或萘基)。术语芳基也指任选取代的环系，例如蒽、菲或萘环系。“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基等。除非另有说明，否则术语芳基还包括芳烃基各种可能的位置异构体，例如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基等。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和C1-C8烷基氨基。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-7元(除非另有说明)任选取代的单环芳环或含有2个这类芳环的任选取代的稠合二环芳族环系。这些杂芳环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物是容许的杂原子取代。优选杂原子为N。
本文所用的“杂芳基”的实例包括但不应限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺基、氨基和烷基氨基。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基被至少一个卤素取代。用于本发明的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但不限于被一个或多个卤素(例如氟、氯、溴和碘)独立取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应解释为包括诸如全氟烷基等这类取代基。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团-OR’，其中R’是上文定义的烷基。合适烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“环烷氧基”是指基团-OR’，其中R’是本文定义的环烷基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指例如以下基团：
其中R’表示本文定义的烷基。
本文所用的术语“芳氧基羰基”是指例如以下基团：
Figure GPA00001018122900221
其中Ay表示本文定义的芳基。
本文所用的术语“硝基”是指基团-NO2。
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“叠氮基”是指基团-N3。
本文所用的术语氨基是指基团-NR’R”，其中R’和R”独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。同样，术语“烷基氨基”包括氨基与之连接的亚烷基连接基。
本文所用的术语“酰胺基(amide)”是指基团-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
本说明书全文所使用的术语“任选取代的”或其变体是指被一个或多个取代基任选取代，包括多个取代度。该术语不应解释为本文具体描述或说明的取代形式不精确或重叠。相反，本领域普通技术人员应了解，本发明包括该术语以供修改，所述修改也包括在所附权利要求书的范围内。
本发明的化合物可以一种以上形式结晶，是一种称为多晶现象的特征，这类多晶型物(“polymorphic form/polymorph”)都落入本发明的范围内。多晶现象一般在响应温度、压力或两者的变化时发生。结晶过程的变化也可导致多晶现象。多晶型物可通过本领域已知的各种物理性质予以分辨，例如X射线衍射图、溶解度和熔点。虽然一般优选晶型的本发明化合物，但是本发明也包括通过本领域已知方法制备的非晶形化合物(例如喷雾干燥、研磨、冷冻干燥等等)。
本文所述的某些化合物含有一个或多个手性中心，又或者能够以多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映异构体或者富含对映异构体和/或非对映异构体的混合物。本发明的范围内还包括本发明化合物的各个异构体，及其任何完全均衡或部分均衡的混合物。本发明还包括由上式表示的化合物的各个异构体作为与其中一个或多个手性中心被反转的异构体的混合物。本发明还包括由上式表示的化合物的各个互变异构体。例如，其中由下式(III)表示的Z、由下式(IV)表示的互变异构体也包括在本发明的范围内。
Figure GPA00001018122900231
本文所用的术语“溶剂化物”是指由溶质(本发明中为本发明的化合物或其盐或其它药学上可接受的衍生物)与溶剂形成的具有可变化学计量关系的络合物。对于本发明，这类溶剂不应妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的非限制性实例但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、三氟乙酸和乙酸。优选所用溶剂为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选所用溶剂为水。
本文所用的术语“药学上可接受的衍生物”是指任何药学上可接受的本发明化合物的盐、酯、酯的盐、醚、酰胺或其它衍生物，当其给予接受者时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残余物。特别有利的衍生物和前药是当这类化合物给予哺乳动物时，提高本发明化合物的生物利用度(例如使口服给予的化合物相对于母体类化合物更容易吸收进入血液)，或者促进母体化合物递送到生物区室(例如脑或淋巴系统)的化合物。
本发明的特征在于下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure GPA00001018122900241
其中m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
A为C5-C12芳基或C5-C12杂环；
Q为氢或C1-C4烷基；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、氧代、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：羟基、C1-C8烷基、-C(O)OR5、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、-C(O)NR(5)2、-R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C4-C12芳基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为氢，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为C1-C8烷基，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C2Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Q为甲基，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中n为2，每个R2为卤素。本发明的特征在于式(I)化合物，其中m为2，每个R1为卤素。本发明的特征在于式(I)化合物，其中m为2，第一R1为卤素，第二R1为-CN。本发明的特征在于式(I)化合物，其中m为2，每个R1位于间位。本发明的特征在于式(I)化合物，其中n为2，每个R2位于醚键的邻位。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中m为2，n为2，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于下式(I)化合物，其中Z选自以下基团：
Figure GPA00001018122900271
其中x为1、2或3；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、-CF3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或-CN，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基、C1-C8烷氧基、-N(R15)C(O)R15、-N(R15)C(O)R13N(R15)2、-N(R15)2或-R13N(R15)C(O)R15；
R13为C1-C6亚烷基；
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R11为氢或C1-C6烷氧基；和
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15或-N(O)2，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
本发明的特征在于式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Z选自以下基团：
Figure GPA00001018122900281
其中x为1或2；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、C1-C4烷基或-CN；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基或C1-C6烷氧基；
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、C(O)OR15或-N(O)2；和
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
本发明的特征还在于下式(II)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure GPA00001018122900282
其中m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
A为C5-C12芳基或C5-C12杂环；
Q为氢或C1-C4烷基；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、C(O)N(R5)2、R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C4-C12芳基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为氢，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为C1-C8烷基，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Q为甲基，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中n为2，每个R2为卤素。本发明的特征在于式(II)化合物，其中m为2，每个R1为卤素。本发明的特征在于式(II)化合物，其中m为2，第一R1为卤素，第二R1为-CN。本发明的特征在于式(II)化合物，其中m为2，每个R1位于间位。本发明的特征在于式(II)化合物，其中n为2，每个R2位于醚键的邻位。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中m为2，n为2，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
本发明的特征在于下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure GPA00001018122900311
其中m为1、2或3；
n为1、2或3；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN、-R3Het、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
Q为氢；
Y为-C(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基烷基、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5、氧代或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C10亚炔基、C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基、卤素或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、C(O)N(R5)2、R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中m为2，n为2，每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-OR5、-R3CN、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)2、-OR5、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OCF3、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3R5或-C(O)R5；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基、卤素或C1-C8烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C5烷基、卤代烷基或C1-C8烷氧基。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Z选自以下基团：
其中x为1、2或3；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、-CF3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或-CN，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基、C1-C8烷氧基、-N(R15)C(O)R15、-N(R15)C(O)R13N(R15)2、-N(R15)2或-R13N(R15)C(O)R15；
R13为C1-C6亚烷基；
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R11为氢或C1-C6烷氧基；和
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-S(O)2N(R15)2、-S(O)2R15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15或-N(O)2，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
本发明的特征在于式(II)化合物，其中Y为-C(O)-，Z选自以下基团：
Figure GPA00001018122900341
其中x为1或2；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、C1-C4烷基或-CN；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基或C1-C6烷氧基；
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、卤代烷基、羟基烷基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-S(O)2NR15、-S(O)2R15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15或-N(O)2；和
每个R16独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
本发明的特征在于选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
(1)3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(2)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(3)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(4)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(5)4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(6)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(7)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(8)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(9)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(10)N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(11)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(12)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(13)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(14)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(15)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙烯基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(16)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(17)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(18)2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(19)2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(20)N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(21)N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(22)4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(23)4-溴-N-({4，5-二溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(24)2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(25)2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(26)2-氨基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(27)2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(28)2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(29)N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(30)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(31)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(32)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(33)2-氨基-4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(34)4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(35)2-氨基-4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(36)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(37)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-环丙基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(38)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-甲基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(39)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙烯基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(40)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-环丙基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(41)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(42)4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(43)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(44)4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(45)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(46)N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(47)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(48)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-5-氰基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(49)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(50)4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(51)2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(52)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(53)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(54)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(55)4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(56)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(57)4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(3R)-3-羟基-1-丁炔-1-基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(58)2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(59)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(60)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(乙氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(61)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(62)2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(63)3-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈；
(64)4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(65)4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。
本发明的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。溶剂化形式和非溶剂化形式都包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以各种形式和/或溶剂化物的混合物或者作为非晶态与一种或多种形式和/或溶剂化物的混合物存在。一般而言，所有物理形式都落入本发明的范围内。可以通过各种本领域已知的物理性质(例如X射线衍射图、溶解度和熔点)来分辨各种形式。
本领域的技术人员可按照本说明书的教导结合本领域有关知识，使用易于合成或市售的试剂，制备本发明的其它化合物。
可通过本领域技术人员已知方法制备本发明化合物的盐。例如，在合适的溶剂中，用合适的碱或酸处理本发明的化合物可得到相应的盐。
本发明的盐通常但并非总是药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”范围内的盐是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、重酒石酸盐、硼酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、依西酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、黏酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、三氟乙酸盐、三甲铵盐和戊酸盐。其它不是药学上可接受的盐可用于制备本发明的化合物，应将这些盐视为构成本发明的又一个方面。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱衍生的盐。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸(例如草酸)，虽然它们本身不是药学上可接受的，但是可用于制备用作中间体的盐，以得到本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
本领域的技术人员可按照本说明书的教导结合本领域有关知识，使用易于合成或市售的试剂，制备本发明的其它化合物。
当提及上述的任何化合物时，还包括其药学上可接受的盐。
本发明化合物的酯独立选自下列基团：(1)通过羟基酯化获得的羧酸酯，其中成酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基等任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯，和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可被例如C1-20醇或其反应衍生物或被2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
在这类酯中，除非另有说明，否则任何存在的烷基部分最好含有1-18个碳原子，特别为1-6个碳原子，更特别为1-4个碳原子。存在于这类酯中的任何环烷基部分最好含有3-6个碳原子。存在于这类酯中的任何芳基部分最好含有苯基。
本发明化合物的醚包括但不限于甲基醚、乙基醚、丁基醚等。
本文所用的术语“有效量”是指由研究人员或临床医师所确定的药物或药剂在组织、系统、动物或人中引发生物反应或药物反应的量。术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受治疗者相比，导致疾病、病症的治疗、治愈、预防或缓解或者副作用得到改善、或者疾病或病症的发展速度降低的任何量。该术语的范围还包括有效提高正常生理机能的量。
本文所用的术语“调节剂”往往包括拮抗剂、激动剂、逆激动剂、部分激动剂或部分拮抗剂、抑制剂和激活剂。
本文所用的术语“治疗”是指在受治疗者中减轻指定疾病、消除或减轻疾病症状、减缓或消除疾病进程以及预防或延迟疾病的最初发作或者使之前已患病的受治疗者恢复。
本发明的特征在于用于药物疗法、例如用于治疗(包括预防)病毒感染(例如HIV感染和相关疾病)的本发明化合物。本发明的化合物可用作野生型和突变型HIV反转录酶的抑制剂。本发明的化合物尤其用于治疗艾滋病及其相关临床疾病，例如艾滋病相关综合征(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、血小板减少性紫癜、艾滋病相关性神经病(例如艾滋病痴呆综合征)、多发性硬化或热带性下身轻瘫(tropical paraperesis)、抗HIV抗体阳性疾病和HIV阳性疾病，包括无症状患者中的这类疾病。
本发明还提供用于治疗患者(例如包括人在内的哺乳动物)的临床疾病的方法，所述临床疾病包括上文已论述的疾病，该方法包括用药物有效量的本发明化合物治疗所述患者。本发明还包括用于治疗(包括预防)任何上述疾病或病症的方法。
根据另一方面，本发明提供用于治疗或预防受感染患者(例如包括人在内的哺乳动物)的病毒感染症状或作用的方法，该方法包括给予所述患者药物有效量的本发明化合物。根据本发明的一个方面，病毒感染是反转录病毒感染，特别是HIV感染。
本发明还包括本发明化合物在制备给予受治疗者以治疗病毒感染(特别是HIV感染)的药物中的用途。
本发明的化合物在HIV感染或HIV相关症状或作用(例如卡波西肉瘤)的治疗时还可用于辅助疗法。本文提及治疗时应延伸为预防以及治疗已确定的疾病、病症和感染、其症状和相关临床疾病。本发明的上述化合物及其药学上可接受的衍生物可与用于治疗上述感染或疾病的其它治疗药联用。本发明的联合疗法包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和另一种药用活性剂。活性成分和药用活性剂可以相同或不同的药物组合物或同时给予(即共同)或以任何顺序序贯给予。可以选择活性成分和药用活性剂的量以及给药的相对时机，以达到所需要的联合治疗效果。
对于治疗应用，可作为未加工的化学物质给予治疗有效量的本发明化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物。而且，活性成分可作为药物组合物呈现。
因此，本发明还提供包括有效量的本发明化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物如本文中定义。从与制剂的其它成分相容和对药物组合物接受者无害的意义上来说，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。
根据本发明的另一个方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明的化合物或其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明化合物的治疗有效量将取决于多种因素。例如，接受者的物种、年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药途径都是要考虑的因素。最终的治疗有效量应由主治医生或兽医斟酌决定。无论如何，用于治疗虚弱病人的本发明化合物的有效量的范围一般应为0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天。有效量的范围更常常为0.1-10mg/kg体重/天。因此，对于70kg成年哺乳动物，每天实际用量的一个实例常常为7-700mg。可按每天单剂量或者按使每天多次(例如2、3、4、5次以上)分剂量给予此量，使得每日总剂量相同。可按本发明化合物本身有效量的一定比例，确定本发明化合物的盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物的有效量。同样的剂量应当适合用于治疗本文所述的其它疾病。
药物制剂可呈单位剂型，每单位剂量含有预定量的活性成分。以非限制性实例为例，这种单位可含有0.5mg至1g式(I)化合物，这取决于需要治疗的疾病、给药途径及患者年龄、体重和一般状况。优选的单位剂量制剂是这样的制剂，它含有本文列举的每日剂量或分剂量或其适当分数的活性成分。这类药物制剂可通过制药领域熟知的任何方法制备。
药物制剂可适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)途径。这类制剂可通过制药领域已知的任何方法制备，例如将活性成分与载体或赋形剂混合。作为实例但并非是对本发明的限制，就相信本发明化合物对之有益的某些疾病或病症而言，某些途径必将优于另外的途径。
适于口服给药的药物制剂可呈独立单位，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；各自与含水液体或无水液体的溶液剂或混悬剂；食用泡沫剂或起泡制剂(whip)；或者水包油乳液剂或油包水乳液剂。例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，可将活性药物组分与药学上可接受的口服用无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)混合。一般可通过将化合物粉碎成适当微细大小，并与合适的药用载体(例如淀粉或甘露醇等食用糖)混合，来制备散剂。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备粉末、液体或悬浮混合物，并用明胶或某些其它合适的外壳材料包封，来制备胶囊剂。可在包封之前，将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)加到混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高胶囊剂消化时药物的可利用性。此外，需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶)或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括而不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
例如通过制备粉状混合物，制粒或预压片，添加润滑剂和崩解剂后，压制成片，来制备片剂。可通过将适当粉碎的化合物与稀释剂或上述基质混合，来制备粉状混合物。任选的成分包括粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)。粉状混合物可用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维材料或聚合材料溶液)进行湿法造粒并加压过筛。作为制粒的替代法，可将粉状混合物通过压片机，结果是成形不佳的小片破碎成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可对颗粒进行润滑以防止粘在压片冲模上。然后，将润滑的混合物压制成片。本发明的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤而直接压制成片。可提供透明或不透明的保护性包衣材料，所述包衣材料由紫胶封闭包衣、糖衣或聚合材料和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成。可向这些包衣材料中加入染料以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂(例如溶液剂、糖浆和酏剂)可按单位剂型制备，使得指定量含有预定量的化合物。糖浆可通过例如将化合物溶于适当调味的水溶液来制备，而酏剂则使用无毒醇溶媒制备。混悬剂一般可通过将化合物分散在无毒溶媒中来配制。也可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如欧薄荷油或天然甜味剂、糖精或其它人工甜味剂)等。
适当时，可将口服给药的剂量单位制剂装入微胶囊。也可通过例如给颗粒物质包衣或将颗粒物质包埋在聚合物、蜡等中，来制备延长或持续释放的剂型。
还可以小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体等脂质体递送系统的形式，给予本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物。可由胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱等多种磷脂形成脂质体。
还可使用单克隆抗体作为化合物分子与之偶联的独特载体来递送本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物。
所述化合物也可与可溶性聚合物偶联作为寻靶药物载体。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与用于实现药物控释的一类生物可降解聚合物偶联，例如聚乳酸、聚ε己酸内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可呈单独的贴剂以期与接受者表皮保持长时间的紧密接触。例如，可通过离子透入法由贴剂递送活性成分(一般参见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)，该文献中有关这类递送系统的部分通过引用结合到本文中)。
适于局部给药的药物制剂可配成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油制剂。
对于治疗眼或者其它外部组织(例如口和皮肤)，制剂可用作局部软膏剂或乳膏剂。当配成软膏剂时，活性成分可与石蜡混溶或与水混溶的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油乳膏剂基质或油包水基质一起配制成乳膏剂。
适于局部给予眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶于或悬浮于合适载体、尤其是水溶剂中。
适于局部给予口腔的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于给予鼻且其中载体为固体的药物制剂包括粒径范围为例如20-500微米的粗粉剂。粉剂以采取鼻吸的方式给予，即将粉剂从贴近鼻子的容器通过鼻道快速吸入。其中载体为液体的用作鼻喷雾剂或滴鼻剂的合适制剂包括活性成分的水溶液剂或油溶液剂。
适于通过吸入给药的药物制剂包括可通过不同类型的各种计量压缩气雾器、雾化器或吹入器产生的细小颗粒撒粉(fine particle dust)或细雾(mist)。
适于直肠给药的药物制剂可呈栓剂或灌肠剂。
适于阴道给药的药物制剂可呈阴道栓、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫制剂或喷雾剂。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂以及水性和非水性无菌注射混悬剂，所述溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预期接受者血液等渗的溶质；所述混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可装入单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在临用前加入无菌液体载体(例如注射用水)。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
除上述特别提及的成分以外，制剂可包括本领域常用的有关所述制剂类型的其它物质。例如，适于口服给药的制剂可包括矫味剂或着色剂。
本发明的特征在于用于药物疗法、特别是用于治疗病毒感染(例如HIV感染)的本发明化合物。本发明的化合物具有针对HIV感染的活性，尽管这些化合物也可具有针对HBV感染的活性。
本发明的化合物特别适于治疗HIV感染和相关疾病。本文提及治疗时，延伸到治疗已确定感染、症状和相关临床疾病，例如艾滋病相关综合征(ARC)、卡波西肉瘤和AIDS痴呆。
本发明通过给予哺乳动物(特别是人)治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的衍生物，以提供治疗具有NNRTI抗药性的HIV突变型病毒的方法。具体地讲，本发明的化合物可用于治疗野生型HIV-1以及K103N、V106A或Y181C等若干抗性突变型。
本发明提供用于治疗受感染动物(例如包括人在内的哺乳动物)的病毒感染的症状或作用的方法，该方法包括用治疗有效量的本发明化合物治疗所述动物。根据本发明这一方面的一个具体实施方案，病毒感染是反转录病毒感染，特别是HIV感染。本发明另一个方面包括用于治疗HBV感染的症状或作用的方法。
本发明的化合物在治疗HIV感染或HIV相关症状或作用(例如卡波西肉瘤)时还可用于辅助疗法。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物可单用或与其它治疗药联用。本发明的化合物和任何其它药用活性剂可以同时或分开给予，当分开给药时，可以任何顺序同时或序贯给药。为了达到所需要的联合治疗效果，可以选择本发明化合物和其它药用活性剂的量和给药的相对时机。本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物与其它治疗药的联合给药可以组合药物的形式共同给予：(1)包括两种化合物的单一药物组合物；或(2)各自包括一种化合物的独立药物组合物。或者，可以序贯方式分开给予组合药物，其中先给予一种治疗药，其次再给予第二种，反之亦然。这类序贯给药的相距时间可近可远。
本发明可以与一种或多种用于预防或治疗HIV的药物合用。这类药物的实例包括：
核苷酸反转录酶抑制剂，例如齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、阿巴卡韦(abacavir)、司他夫定(stavidine)、阿德福韦(adefovir)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、福齐夫定替酯(fozivudine todoxil)、恩曲他滨(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫西他滨(elvucitabine)和类似药物；
非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉(oltipraz)等)，例如奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)、洛韦胺(loviride)、immunocal、奥替普拉、卡普韦林(capravirine)、TMC-278、TMC-125、依曲韦林(etravirine)和类似药物；
蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、氨普那韦(amprenavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、布瑞那韦(brecanavir)、雷特格韦(raltegravir)、阿扎那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)和类似药物；
进入抑制剂，例如恩夫韦肽(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似药物；
整合酶抑制剂，例如L-870,810和类似药物；
出芽抑制剂(Budding inhibitor)，例如PA-344和PA-457及类似药物；和
CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如维立韦罗(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(maraviroc)(UK 427,857)、TAK449，以及WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740和PCT/US03/39732中公开的药物和类似药物。
本发明化合物与HIV药物的组合药物的范围不限于上述提及的这些药物，而是原则上包括与用于治疗HIV的任何药物组合物的任何组合。如上所述，本发明的化合物和其它HIV药物的这类组合药物可分开或联合给予。另外，一种药物可在其它药物之前、同时或之后给予。
本发明的化合物可用于治疗多种疾病和病症，因此，本发明的化合物可与多种其它用于治疗(包括预防)这些疾病或病症的合适治疗药联用。
应当了解的是，除上文中特别提及的成分以外，本发明的药物组合物可包括常用于本领域的与上述药物组合物类型有关的其它成分，例如，适于口服给药的药物可包括诸如甜味剂、增稠剂和矫味剂等其它成分。
可以按照下面的反应流程和实施例或其改进方法，使用易获得的原料、试剂和常规合成方法，来制备本发明的化合物。在这些反应中，也有可能利用本领域普通技术人员已知的变通方法。
在下述所有实施例中，如有需要，可根据合成化学的普通原理，采用敏感基团或反应性基团的保护基。保护基按照有机合成标准方法进行操作。在化合物合成的适当阶段，应用对于本领域技术人员而言是显而易见的方法脱去这些基团。方法步骤和反应条件及其实施顺序的选择应顺应本发明化合物的制备。
本领域技术人员应当了解本发明的化合物是否存在立构中心。因此，本发明的范围包括所有可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，而且还包括各个对映异构体。如果需要单一对映异构体的化合物，则可通过本领域已知的立体有择合成、通过最终产物或任何合适中间体的拆分、或者通过手性色谱方法，来获得这些化合物。最终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域任何合适的已知方法进行。
实验部分
缩略语：
本文所采用的用于这些方法、流程和实施例中的符号和习惯用法与现代科技文献中所采用的一致，例如Journal of the AmericanChemical Society(美国化学学会杂志)或Journal of BiologicalChemistry(生物化学杂志)。准确地讲，下列缩略语可用于实施例和本说明书全文中：
g(克)；                   mg(毫克)；
L(升)；                   mL，ml(毫升)；
μL(微升)；               psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔浓度)；             mM(毫摩尔浓度)；
Hz(赫兹)；                MHz(兆赫)；
mol(摩尔)；               mmol(毫摩尔)；
RT(室温)；                h(小时)；
min(分钟)；               TLC(薄层色谱法)；
mp(熔点)；                RP(反相)；
Tr(保留时间)；            TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；             THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；        CD3OD(氘代甲醇)；
CDCl3(氘代氯仿)；         DMSO(二甲亚砜)；
SiO2(二氧化硅)；          atm(大气压)；
EtOAc(乙酸乙酯)；         CHCl3(氯仿)；
HCl(盐酸)；               Ac(乙酰基)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；  Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)；          EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；                tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇)                p-TsOH(对甲苯磺酸)；
NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)     NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；
AIBN(2，2′-偶氮二异丁腈) EDC(乙基碳二亚胺盐酸盐)；
DMAP(4-二甲氨基吡啶)      NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)；
DCM(二氯甲烷)        DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
MP-TsOH  (得自Argonaut Technologies公司的结合等量p-TsOH的聚苯乙烯树脂)；
HATU  (六氟磷酸1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物)；
DIPEA  (N，N-二异丙基乙胺)；
PS-三苯基膦   (结合等量三苯基膦的聚苯乙烯树脂)；
(Boc)2O  (碳酸二叔丁酯)；
TBDMS-Cl  (叔丁基二甲基氯硅烷)；
PS-DMAP  (聚合物支持的二甲氨基吡啶)。
除非另有说明，否则所有温度都用℃(摄氏度)表示。全部反应都在室温下进行，除非另有说明。
用Varian UnityINOVA 400MHz分光计、Varian Mercury VX 400MHz分光计或Varian UnityINOVA 500MHz分光计记录1H-NMR谱。化学位移用百万分之几(ppm，δ单位)表示。耦合常数的单位为赫兹(Hz)。裂解形式记录了表观峰裂数，并称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。在得自Waters Corporation，Milford，MA的Waters Corporation ZQ、ZMD、Quattro Micro或SQD质谱仪中，使用大气压化学电离(APCI)或电喷雾电离(ESI)，获得质谱。
除非另有说明，否则采用分析型薄层色谱法证实无法分离或太不稳定以致无法充分表征的中间体的纯度，并跟踪反应过程。
化合物的绝对构型可通过从头计算法(Ab Initio)振动圆二色性(VCD)光谱确定。采用Bomem Chiral RTM VCD分光计，在CDCl3中于2000-800cm-1之间操作，可获得实验VCD谱。可运用Gaussian 98Suite计算程序计算模型VCD谱。将该实验谱与计算得出的具有(R)构型或(S)构型的模型结构VCD谱进行比较，可获得立体化学定位。
可通过下面流程1中所表示的反应来制备式(I)化合物。例如，在偶合试剂(例如HATU)存在下，使适当取代的苄型胺与羧酸偶合，得到所需的酰胺产物(Y为C(O))。苄型胺还可在弱碱存在下与酰氯偶合，得到酰胺产物。另外，适当取代的羧酰胺可与苄基溴偶合，得到所需的酰胺产物。
对于其中Y为SO2的化合物，适当取代的苄型胺可在弱碱存在下与磺酰氯偶合，得到磺酰胺产物。
流程1：
实施例1：3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(中间体)
Figure GPA00001018122900522
步骤A：2-氯-5-甲基苯基甲基醚
将2-氯-5-甲基苯酚(5.0g，35.0mmol)溶于50％CH2Cl2/甲醇(100mL)，滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，25mL)直到观察到黄色不改变为止。搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂，粗产物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(3.0g，55％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.25(d，1H)，6.95(d，1H)，6.74(dt，1H)，3.81(s，3H)，2.28(s，3H)。
步骤A(替代方法)：2-氯-5-甲基苯基甲基醚
在0℃、氮气氛下，将氢化钠(60％分散体，3.0g，77mmol)分三批加到2-氯-5-甲基苯酚(10.0g，70.1mmol)的DMF(100mL)溶液中。加入甲基碘(5.0mL，77mmol)，使溶液升温至室温。1小时后，加入10％柠檬酸水溶液(200mL)和EtOAc(1.0L)。分离各层，水层用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(12g，100％)。
步骤B：2-{[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于CCl4(200mL)的2-氯-5-甲基苯基甲基醚(12.0g，76mmol)溶液中加入NBS(215.0g，83.6mmol)和AIBN(0.63g，3.8mmol)。将反应混合物置于85℃油浴中并搅拌2～4小时。使反应物冷却至室温，过滤后，固体用CCl4洗涤。滤液蒸发后，将所得固体溶于DMF(200mL)，然后加入邻苯二甲酰亚胺钾(35.0g，192mmol)。将反应混合物置于60℃油浴中并搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，然后加入10％柠檬酸(200mL)，混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机萃取物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(15.0g，65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.78-7.88(m，4H)，7.30(d，1H)，7.09(d，1H)，6.81(dd，1H)，4.72(s，2H)，3.80(s，3H)。MS：m/z 324.0(M+23)。
步骤C：2-[(4-氯-3-羟基苯基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GPA00001018122900541
将2-{[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(7.0g，23mmol)溶于CH2Cl2(25mL)后，冷却至0℃。慢慢加入三溴化硼(1.0M溶液，46mL)，然后使溶液升温至室温后，搅拌4小时。使反应物冷却至0℃，加入冰水(100mL)和EtOAc(200mL)。水层经分离后，用EtOAc(2×200mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发后，用己烷研磨，得到标题化合物(6.5g，97％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.15(s，1H)，7.87(d，2H)，7.87(ddd，2H)，7.25(d，1H)，6.88(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.66(s，2H)。MS：m/z 286.0(M-1)。
步骤C(替代方法)：2-({[(4-氯-3-羟基苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸
Figure GPA00001018122900542
将2-{[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(7.0g，23mmol)溶于CH2Cl2(25mL)后，冷却至0℃。慢慢加入三溴化硼(1.0M溶液，46mL)，然后使溶液升温至室温后，搅拌4小时。使反应物冷却至0℃，加入冰水(100mL)和EtOAc(200mL)。水层经分离后，用EtOAc(2×200mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。将固体溶于EtOAc，用1N NaOH洗涤。合并水层，用10％柠檬酸酸化后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(3.0g，42％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.87(br.s.，1H)，10.06(s，1H)，8.82(t，1H)，7.74(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.45(d，1H)，7.23(d，1H)，6.94(d，1H)，6.80(dd，1H)，4.30(d，2H)。MS：m/z 306.2(M+1)。
步骤D：3-氯-5-({2-氯-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈
Figure GPA00001018122900551
将2-[(4-氯-3-羟基苯基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.50g，2.3mmol)、3-氯-5-氯苯甲腈(0.54g，3.5mmol)、K2CO3(1.0g，7.0mmol)和NMP(5.0mL)加到圆底烧瓶中。将反应混合物置于110℃油浴中并搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温后，加入10％柠檬酸水溶液(25mL)和EtOAc(25mL)。再加入10％柠檬酸水溶液直到pH～4-5，分离各层，水层用EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.47g，81％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.81-7.92(m，4H)，7.79(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29(d，1H)，7.23(dd，1H)，4.77(s，2H)。MS：m/z 444.9(M+23)。
步骤D(替代方法)：3-氯-5-({2-氯-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈
Figure GPA00001018122900552
3-氯-5-({2-氯-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈按本文所述的同样方法，由2-({[(4-氯-3-羟基苯基)甲基]氨基}羰基)苯甲酸(3.0g，10.4mmol)、3-氯-5-氟苯甲腈(2.5g，15.6mmol)、K2CO3(4.3g，31.0mmol)和NMP(25.0mL)制备。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.0g，24％)，为固体。
步骤E：3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将3-氯-5-({2-氯-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(1.0g，2.3mmol)溶于甲醇(25mL)，加入一水合肼(0.3mL，5.9mmol)。将反应物搅拌4小时。再加入一水合肼(0.3mL，5.9mmol)后，搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.5g，72％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.77(t，1H)，7.53(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(t，1H)，7.19-7.29(m，2H)，3.68(s，2H)，1.89(br.s.，2H)。MS：m/z 292.9(M+1)。
步骤E(替代方法)：3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将3-氯-5-({2-氯-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.40g，0.94mmol)和一水合肼(0.11mL，2.3mmol)溶于甲醇(10mL)。将反应物在60℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，粗产物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.26g，94％)，为固体。
取代苄基胺与羧酸的偶合：
实施例2：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-2-甲基-4-(甲 基氧基)苯甲酰胺
将3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.15g，0.51mmol)、2-甲基-4-(甲基氧基)苯甲酸(0.6g，0.25mmol)、HATU(0.21g，0.56mmol)和DIPEA(0.11mL，0.60mmol)溶于乙腈(3mL)和DMF(1mL)，然后搅拌过夜。加入EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3(10mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.05g，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.63(s，1H)，7.82(d，1H)，7.59(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.26(t，2H)，7.16(d，1H)，6.73-6.78(m，2H)，4.38(d，2H)，3.73(s，3H)，2.25(s，3H)。MS：m/z 441.0(M+1)。
实施例3：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-6-(甲基氧 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure GPA00001018122900571
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.17mmol)、6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(0.035g，0.18mmol)、HATU(0.1g，0.25mmol)、DIPEA(0.05mL，0.25mmol)、乙腈(3mL)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.06g，75％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.33(br.s.，1H)，8.39(s，1H)，7.93(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77(d，1H)，7.58(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.27(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.88(d，1H)，6.71(dd，1H)，4.43(d，2H)，3.74(s，3H)。MS：m/z 466.0(M+1)。
实施例4：4-(氨基磺酰基)-2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯 基}甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900581
将3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.17mmol)、4-(氨基磺酰基)-2-氯苯甲酸(0.6g，0.25mmol)(按照WO2004054581中所述方法制备，其中涉及该制备法的内容通过引用结合到本文中)、HATU(0.1g，0.25mmol)和DIPEA(0.05mL，0.25mmol)溶于DMF(3mL)后，搅拌过夜。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.03g，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.06-9.18(m，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.62(dd，2H)，7.58(s，2H)，7.48(s，1H)，7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(d，1H)，4.46(d，2H)。MS：m/z 509.9(M+1)。
实施例5：3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯 基}甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
3-(氨基磺酰基)-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.17mmol)、3-(氨基磺酰基)-4-氯苯甲酸(0.6g，0.25mmol)、HATU(0.1g，0.25mmol)、DIPEA(0.05mL，0.25mmol)和DMF(3mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.06g，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.33(t，1H)，8.46(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，1H)，7.69(s，2H)，7.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.36(t，1H)，7.27(d，2H)，4.48(d，2H)。MS：m/z 509.9(M+1)。
取代苄基胺与酰氯的偶合：
实施例6：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-2，4-双(甲基 氧基)苯甲酰胺
Figure GPA00001018122900591
将3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.17mmol)、2，4-双(甲基氧基)苯甲酰氯(0.046g，0.25mmol)和DIPEA(0.05mL，0.25mmol)溶于乙腈(3mL)后，搅拌过夜。蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，然后加入EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3(10mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.045g，57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.57(t，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.77(m，1H)，7.58(d，1H)，7.44(s，1H)，7.36(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.12-7.22(m，1H)，6.59(d，1H)，6.62(s，1H)，4.46(d，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)。MS：m/z 457.0(M+1)。
羧酸酯一锅法水解为相应的酸并随后与取代苄基胺偶合：
实施例7：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-6-(甲基氧 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900592
将6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.025g，0.13mmol)溶于THF∶甲醇∶水/1∶1∶1(3mL)，加入氢氧化锂(0.01g，0.38mmol)。搅拌反应物1小时，届时再加入一份氢氧化锂(0.01g，0.38mmol)。搅拌反应物1小时，用10％柠檬酸水溶液酸化至pH 4-5后，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。向粗制中间体中加入3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.085mmol)、DIPEA(0.025mL，0.13mmol)和DMF(1mL)，然后搅拌过夜。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，26％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.38(d，1H)，8.88-8.93(m，1H)，7.77(d，1H)，7.59(d，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.35(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.04(d，1H)，6.84(d，1H)，6.66(dd，1H)，4.47(d，2H)，3.73(s，3H)。MS：m/z 466.2(M+1)。
实施例8：2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-4-(甲基 磺酰基)苯甲酰胺
2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.085mmol)、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.03g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、DIPEA(0.025mL，0.13mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.030g，69％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.20(t，1H)，8.02(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.69(d，1H)，7.62(d，1H)，7.48(d，1H)，7.41(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.23(d，1H)，4.46(d，2H)，3.30(s，3H)。MS：m/z 508.9(M+1)。
实施例9：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-5-硝基-1H- 吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900611
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.085mmol)、5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、DIPEA(0.025mL，0.13mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，36％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.36(s，1H)，9.34(t，1H)，8.67(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.76(t，1H)，7.60(d，1H)，7.55(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.41(s，1H)，7.35(t，1H)，7.28(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.50(d，2H)。MS：m/z 481.0(M+1)。
实施例10：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-5-(甲基氧 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900612
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.085mmol)、5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、DIPEA(0.025mL，0.13mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.42(d，1H)，8.98(t，1H)，7.76(d，1H)，7.59(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.23(d，1H)，7.03(dd，2H)，6.80(dd，1H)，4.48(d，2H)，3.72(s，3H)。MS：m/z 466.1(M+1)。
实施例11：4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基} 苯甲酸甲酯
Figure GPA00001018122900621
4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯按本文描述的同样方法，由3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.17mmol)、4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(0.05g，0.25mmol)和DIPEA(0.05mL，0.25mmol)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，中和后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.035g，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.22(s，1H)，7.98-8.06(m，2H)，7.92-7.98(m，2H)，7.80(s，1H)，7.60(d，1H)，7.45(s，1H)，7.38(t，1H)，7.25(s，1H)，7.23(d，1H)，4.47(d，2H)，3.86(s，3H)。MS：m/z 455.0(M+1)。
实施例12：3-氯-5-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]苯甲腈(中间体)
Figure GPA00001018122900622
步骤A：3-氯-5-(甲基氧基)苯甲腈
Figure GPA00001018122900631
将3，5-二氯苯甲腈(52.93g，307.7mmol)溶于无水DMF(300mL)后，在冰浴中冷却至0℃。加入固体甲醇钠(18.28g，338.5mmol)，使混合物升温至室温后，搅拌过夜。将反应混合物倒入10％HCl和冰的混合物中。过滤所形成的固体，用水洗涤后，干燥过夜。将固体溶于EtOAc和DCM，过滤除去不溶性物料。该溶液用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(46.48g，90％)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.20(t，1H)，7.10(t，1H)，7.03(dd，1H)，3.82(s，3H)。
步骤B：3-氯-5-羟基苯甲腈
Figure GPA00001018122900632
在氮气氛下，将3-氯-5-(甲基氧基)苯甲腈(46.48g，277mmol)和无水LiI(60.77g，454.4mmol)悬浮于无水2，4，6-三甲基吡啶(200mL)中，加热至185℃达8小时。使反应混合物冷却至室温后，静置固化。将固体破碎并加到10％HCl和冰的混合物中。该溶液用EtOAc(3×200mL)萃取，经MgSO4干燥后蒸发。将固体在己烷和EtOAc中研磨，得到灰白色固体，由滤液得到第二批产物。合并的产物经真空干燥，得到标题化合物(32.40g，76％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.69(s，1H)，7.37(t，1H)，7.09-7.13(m，2H)。MS：m/z 152.1(M-1)。
步骤B(替代方法)：3-氯-5-羟基苯甲腈
向LiCl(84g，1980mmol)与DMF(500mL)的搅拌溶液中加入3-氯-5-(甲基氧基)苯甲腈(167g，1000mmol)。将反应混合物加热至180℃达12小时。将反应混合物倒入冰(300g)中后，加入EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥后蒸发至干。固体用EtOAc和石油醚(1∶5)重结晶，得到标题化合物(130g，67％)，为固体。
步骤C：3-氯-5-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]苯甲腈
Figure GPA00001018122900641
将3-氯-5-羟基苯甲腈(20.0g，130mmol)溶于无水THF(500mL)后，冷却至0℃。加入氢化钠(60％的油分散体，4.81g，125mmol)，搅拌30分钟。加入2，3，4-三氟硝基苯(23.06g，130mmol)，使反应物升温至室温。继续搅拌直到TLC显示无原料残留为止。将反应混合物倒入10％HCl和冰的混合物中。加入乙酸乙酯，分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。所得油状物用己烷和Et2O研磨，得到固体。收集洗涤物，蒸发后，用己烷研磨。合并产物，得到标题化合物(30g，74％)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.98(ddd，1H)，7.43(t，1H)，7.34(ddd，1H)，7.21(t，1H)，7.08(dd，1H)。
实施例13：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(中间体)
Figure GPA00001018122900642
步骤A：{3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)
将氢化钠(60％的油分散体，2.16g，54.1mmol)加到无水THF(50mL)中后，在氮气氛下冷却至0℃。滴加丙二酸二叔丁酯(4.65g，24.8mmol)后，搅拌反应混合物15分钟后，使之升温至室温。使反应物冷却至0℃，滴加3-氯-5-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]苯甲腈(7.0g，22.5mmol)的极少量THF溶液。使反应物升温至室温后搅拌3小时，然后加入10％柠檬酸水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.13(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，5.10(s，1H)，1.40(s，18H)。MS：m/z 507.2(M+1)。
步骤B：{3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}乙酸
Figure GPA00001018122900652
将粗产物{3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)溶于CH2Cl2(25mL)和TFA(25mL)后，加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温后蒸发。加入水(50mL)和EtOAc(50mL)，分离各层，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.03(d，1H)，7.81(s，1H)，7.50-7.62(m，3H)，3.84(s，2H)。MS：m/z 349.1(M-1)。
步骤C：3-氯-5-[(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)氧基]苯甲腈
Figure GPA00001018122900661
将粗产物{3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}乙酸溶于CH3CN(50mL)后，加入Cu2O(0.65g，4.5mmol)。连接冷凝器后，将非均匀混合物加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土(Celite)过滤后，蒸发溶剂。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(6.0g，87％)，其静置时固化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.98(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.60(d，2H)，7.52(t，1H)，2.37(d，3H)。
步骤D：3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈
Figure GPA00001018122900662
将溶于水(66mL)的连二亚硫酸钠(10.2g，58.7mmol)滴加到溶于THF(33mL)的3-氯-5-[(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)氧基]苯甲腈(3.0g，9.78mmol)的剧烈搅拌溶液中。搅拌反应物1小时，然后加入EtOAc(100mL)，分离各层。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(2.5g，92％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.68(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.16(t，1H)，6.85(t，1H)，6.51(dd，1H)，5.17(d，2H)，2.06(d，3H)MS：m/z 277.2(M+1)。
步骤E：3-氯-5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈
Figure GPA00001018122900671
向烘干烧瓶中加入CuCl2(2.5g，18.0mmol)。将烧瓶置于高真空下，用氮气吹扫后，加入乙腈(10mL)。滴加亚硝酸叔丁酯(2.7mL，22.5mmol)。在轻缓的氮气流下，将搅拌的溶液置于50℃油浴中，滴加溶于乙腈(15mL)的3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈。将反应物搅拌0.5小时，冷却至室温后，倒入冰冷的HCl水溶液(0.5N，100mL)中。加入EtOAc(100mL)，分离各层。水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.8g，67％)，为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.79(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44(t，1H)，7.41(d，1H)，7.31(t，1H)，2.27(d，3H)。
步骤F：3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
Figure GPA00001018122900672
将3-氯-5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(1.8g，6.1mmol)溶于CCl4(200mL)。加入NBS(1.2g，6.7mmol)和AIBN(0.63g，3.8mmol)，将反应混合物置于85℃油浴中，并搅拌4小时。反应物用TLC监测，必要时加入更多的AIBN和NBS。使反应物冷却，过滤后，固体用CCl4洗涤。蒸发溶剂。用柱色谱法进行纯化(洗脱液为己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.8g，79％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.81(s，1H)，7.49-7.59(m，3H)，7.47(d，1H)，4.73(s，2H)。GC-MS，372.9(M)。
步骤G：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.0g，2.6mmol)溶于CH2Cl2(5mL)后，滴加到氨的甲醇溶液(7N，25mL)中。搅拌反应混合物2小时，然后蒸发溶剂。所得油状物用柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(0.7g，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.79(s，2H)，7.45-7.56(m，4H)，7.42(t，1H)，3.75(s，2H)。MS：m/z 311.1(M+1)。
或者，3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈通过下列两步方法制备：
步骤H：3-氯-5-({6-氯-3-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2-氟苯基}氧基)苯甲腈
Figure GPA00001018122900682
将3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.8g，4.8mmol)溶于DMF(50mL)，加入邻苯二甲酰亚胺钾(2.25g，12.0mmol)。将反应混合物置于60℃油浴中并搅拌2～3小时。使反应混合物冷却至室温后，蒸发溶剂。用柱色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(1.9g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.70-7.98(m，6H)，7.39-7.49(m，2H)，7.35(dd，1H)，4.81(s，2H)。MS：m/z 463.2(M+23)。
步骤I：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
Figure GPA00001018122900691
将3-氯-5-({6-氯-3-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2-氟苯基}氧基)苯甲腈(1.9g，4.3mmol)溶于MeOH(50mL)，加入一水合肼(0.63mL，12.9mmol)。将反应混合物置于60℃油浴中并搅拌2小时。加入另一份一水合肼(0.63mL，12.9mmol)，搅拌反应物1小时。用柱色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(11g，82％)。
实施例14：4-(氨基磺酰基)-2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2- 氟苯基}甲基)苯甲酰胺
Figure GPA00001018122900692
将3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、4-(氨基磺酰基)-2-氯苯甲酸(0.034g，0.145mmol)(按照WO2004054581中所述方法制备)、HATU(0.055g，0.145mmol)和DIPEA(0.025mL，0.145mmol)溶于DMF(2mL)后，搅拌过夜。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和后，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.025g，49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.17(t，1H)，7.86(d，1H)，7.80(d，2H)，7.64(d，1H)，7.58(br.s.，2H)，7.48-7.55(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，4.50(d，2H)。MS：m/z 528.1(M+1)。
实施例15：4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基] 羰基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001018122900701
4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(0.030g，0.151mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)和CH3CN(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.02g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.23(t，1H)，7.94-8.07(m，4H)，7.80(s，1H)，7.42-7.52(m，3H)，7.38(t，1H)，4.53(d，2H)，3.86(s，3H)。MS：m/z 473.2(M+1)。
实施例16：2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure GPA00001018122900702
2-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.034g，0.145mmol)、HATU(0.055g，0.145mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.028g，55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.21(br.s.，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.81(s，1H)，7.71(d，1H)，7.37-7.59(m，4H)，4.51(d，2H)，3.30(br.s.，3H)。MS：m/z 527.1(M+1)。
实施例17：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基 -4-(甲基氧基)苯甲酰胺
Figure GPA00001018122900711
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-4-(甲基氧基)苯甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、2-甲基-4-(甲基氧基)苯甲酸(0.025g，0.145mmol)、HATU(0.055g，0.145mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.032g，72％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.66(t，1H)，7.80(s，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.44(s，1H)，7.38(t，1H)，7.34(d，1H)，6.70-6.83(m，2H)，4.44(d，2H)，3.74(s，3H)，2.30(s，3H)。MS：m/z 459.2(M+1)。
实施例18：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲 基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、6-(甲基氧基)-1H-吲哚-3-甲酸(0.025g，0.131mmol)、HATU(0.055g，0.145mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.010g，21％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.39(br.s.，1H)，8.43(s，1H)，7.92(d，2H)，7.80(s，1H)，7.34-7.54(m，4H)，6.89(d，1H)，6.72(dd，1H)，4.48(d，2H)，3.74(s，3H)。MS：m/z 484.1(M+1)。
实施例19：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900721
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.15g，0.48mmol)、5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.12g，0.58mmol)、HATU(0.23g，0.60mmol)、DIPEA(0.10mL，0.60mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.18g，75％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.38(s，1H)，9.29(t，1H)，8.71(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.45(d，1H)，7.41(t，1H)，4.58(d，2H)。MS：m/z 499.2(M+1)。
实施例20：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲 基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.131mmol)、HATU(0.055g，0.145mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.010g，21％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.45(br.s.，1H)，8.98(t，1H)，7.81(s，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.39(t，1H)，7.30(d，1H)，7.07(s，2H)，6.82(dd，1H)，4.55(d，2H)，3.74(s，3H)。MS：m/z 484.1(M+1)。
实施例21：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲 基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900732
将6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.025g，0.131mmol)溶于THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，3.0mL)，然后加入氢氧化锂粉(0.02g，0.76mmol)，搅拌反应混合物2小时。该溶液用10％柠檬酸水溶液酸化至pH 4-5后，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发后置于高真空下1小时。加入3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、HATU(0.055g，0.145mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)和DMF(2mL)后，搅拌反应混合物过夜。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和后，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.030g，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.40(br.s.，1H)，8.91(t，1H)，7.77(d，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.36(d，1H)，7.07(t，1H)，6.83(d，1H)，6.65(dd，1H)，4.51(d，2H)，3.70-3.75(m，3H)。MS：m/z 506.1(M+23)。
实施例22：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[3- 羟基-2-(羟甲基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900741
步骤A：5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.50g，2.82mmol)溶于MeOH∶CH2Cl2(1∶1，15mL)，滴加三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，～5.0mL)直到所形成的黄色不改变为止，搅拌反应混合物0.5小时。向该溶液中加入乙酸(0.5mL)后，蒸发溶剂。用柱色谱法进行纯化(CH2Cl2∶MeOH)，得到标题化合物(0.55g，99％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.59(br.s.，1H)，8.88(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.85-6.96(m，2H)，6.77(dd，1H)，3.81(d，3H)。MS：m/z 192.2(M+1)。
步骤B：(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇
Figure GPA00001018122900743
将2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(1.0g，9.4mmol)、2，2-双(甲基氧基)丙烷(2.3mL，18.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.09g，0.5mmol)溶于THF，搅拌～60小时。向该溶液中加入三乙胺(1.0mL)后，蒸发溶剂。用柱色谱法进行纯化(CH2Cl2∶MeOH)，得到标题化合物(0.6g，44％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 4.52(t，1H)，3.80(dd，2H)，3.59(dd，2H)，3.36(dd，2H)，1.63-1.72(m，1H)，1.28(d，6H)。
步骤C：5-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.10g，0.5mmol)、三苯基膦(0.28g，1.0mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.18g，1.0mmol)和(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲醇(0.15g，1.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)后，搅拌混合物过夜。蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.15g，90％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.74(br.s.，1H)，7.29(d，1H)，7.09(d，1H)，7.01(d，1H)，6.88(dd，1H)，3.92-4.01(m，4H)，3.81(s，3H)，3.72(dd，2H)，1.97-2.08(m，1H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)。MS：m/z 342.2(M+23)。
步骤D：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺按照本文所述的同样方法如下制备：水解5-{[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.035g，0.11mmol)和氢氧化锂粉(0.015g，0.62mmol)的THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，3.0mL)溶液，接着用3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(2mL)进行酰胺偶合。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，导致丙酮化合物脱保护，得到标题化合物(0.017g，38％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.45(s，1H)，9.00(t，1H)，7.79(s，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.37(t，1H)，7.28(d，1H)，7.06(s，2H)，6.81(dd，1H)，4.51(dt，4H)，3.93(d，2H)，3.51(t，4H)，1.95(dt，1H)。MS：m/z 558.1(M+1)。
实施例23：(2R)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氧基]甲基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙 酯
步骤A：5-{[((2R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吗啉基)甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122900762
5-{[((2R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吗啉基)甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯按本文描述的同样方法，由5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.10g，0.5mmol)、三苯基膦(0.28g，1.0mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.18g，1.0mmol)、(2R)-2-(羟甲基)-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯(0.23g，1.0mmol)和CH2Cl2(5mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.15g，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.76(s，1H)，7.30(d，1H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H)，6.89(dd，1H)，3.94(d，2H)，3.81(s，3H)，3.78-3.92(m，2H)，3.59-3.73(m，2H)，3.35-3.46(m，1H)，2.76-2.97(m，2H)，1.36(s，9H)MS：m/z 391.2(M+1)。
步骤B：(2R)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氧基]甲基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122900771
(2R)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氧基]甲基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯按照本文所述的同样方法如下制备：水解5-{[((2R)-4-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-吗啉基)甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.045g，0.11mmol)和氢氧化锂粉(0.015g，0.62mmol)的THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，3.0mL)溶液，接着用3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(2mL)进行酰胺偶合。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.025g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.48(br.s.，1H)，9.00(t，1H)，7.81(d，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.38(t，1H)，7.30(d，1H)，7.08(d，2H)，6.84(dd，1H)，4.55(d，2H)，3.97(m，3H)，3.79-3.87(m，1H)，3.69(d，2H)，3.37-3.51(m，1H)，2.82-2.95(m，2H)，1.37-1.41(m，9H)。MS：m/z 667.1(M-1)。
实施例24：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[(2R)-2-吗啉基甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900781
将三氟乙酸(2mL)和CH2Cl2(2mL)加到(2R)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氧基]甲基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙酯(0.02g，0.03mmol)中，搅拌混合物1小时。蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，88％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(br.s.，1H)，9.00(t，1H)，7.74-7.89(m，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.33-7.44(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.01-7.13(m，2H)，6.72-6.92(m，1H)，4.49-4.60(m，2H)，3.85-4.02(m，4H)，3.59-3.71(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.98-3.08(m，1H)，2.77-2.97(m，2H)。MS：m/z 569.1(M+1)。
实施例25：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[(2R)-2-吗啉基甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺盐酸盐
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(2R)-2-吗啉基甲基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.01g，0.02mmol)溶于MeOH(1mL)，加入1N HCl的乙醚溶液(2mL)，搅拌5分钟。蒸发溶剂后，固体用MeOH/乙醚重结晶，得到标题化合物(0.010g，94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.52(br.s.，1H)，9.23(br.s.，2H)，9.03(t，1H)，7.81(d，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.40(t，1H)，7.31(d，1H)，7.09(dd，2H)，6.85(dd，1H)，4.55(d，2H)，4.01-4.10(m，4H)，3.73-3.84(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，2.94-3.05(m，2H)。MS：m/z 569.1(M+1)。
实施例26：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-羟基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900791
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.032g，85％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.32(br.s.，1H)，8.95(t，1H)，8.83(br.s.，1H)，7.82(s，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.39(t，1H)，7.23(d，1H)，6.98(d，1H)，6.87(d，1H)，6.73(dd，1H)，4.55(d，2H)。MS：m/z 470.1(M+1)。
实施例27：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(三 氟甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900801
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(三氟甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-[(三氟甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.047g，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.93(s，1H)，9.18(t，1H)，7.82(t，1H)，7.66(s，1H)，7.46-7.57(m，4H)，7.41(t，1H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，4.58(d，2H)。MS：m/z538.1(M+1)。
实施例28：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-[[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.16mmol)、吲哚-2-甲酸(0.040g，0.24mmol)、HATU(0.090g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.052g，71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.65(s，1H)，9.10(t，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.46-7.59(m，3H)，7.34-7.46(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.04(t，1H)，4.58(d，2H)。MS：m/z 454.1(M+1)。
实施例29：5-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900811
5-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(0.030g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.014g，32％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(br.s.，1H)，9.19(t，1H)，7.83(d，2H)，7.46-7.56(m，3H)，7.36-7.46(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.17(s，1H)，4.57(d，2H)。MS：m/z 532.1，534.0(M+1)。
实施例30：5-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900812
5-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.030g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.027g，57％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.67(br.s.，1H)，9.11(t，1H)，7.79(t，1H)，7.64(d，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.39(t，1H)，7.13(d，1H)，7.10(d，1H)，4.55(d，2H)，2.47(s，3H)。MS：m/z 546.1(M+1)。
实施例31：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-硝基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900821
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.032g，80％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.46(br.s.，1H)，9.38(t，1H)，8.34(d，1H)，7.79-7.96(m，3H)，7.47-7.57(m，3H)，7.43(t，1H)，7.37(d，1H)，4.61(d，2H)。MS：m/z 499.2(M+1)。
实施例32：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-羟基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900831
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、7-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.025g，66％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.09(br.s.，1H)，9.49(br.s.，1H)，9.00(t，1H)，7.79(d，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.39(t，1H)，7.00-7.11(m，2H)，6.83(t，1H)，6.56(d，1H)，4.55(d，2H)。MS：m/z470.2(M+1)。
实施例33：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-氟 -7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900832
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-氟-7-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.030g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.022g，50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.91(br.s.，1H)，9.52(t，1H)，7.95(d，1H)，7.82(s，1H)，7.64(d，1H)，7.30-7.58(m，5H)，4.60(d，2H)，2.50(s，3H)。MS：m/z 550.1(M+1)。
实施例34：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲 基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、4-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.031g，80％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.64(br.s.，1H)，9.02(t，1H)，7.82(s，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.40(t，1H)，7.27(s，1H)，7.10(t，1H)，7.01(d，1H)，6.51(d，1H)，4.56(d，2H)，3.87(s，3H)。MS：m/z 484.1(M+1)。
实施例35：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900842
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.16mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲酸(0.04g，0.24mmol)、HATU(0.09g，0.24mmol)、DIPEA(0.04mL，0.24mmol)和DMF(2mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.035g，48％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.57(t，1H)，7.82(t，1H)，7.57-7.72(m，2H)，7.54(d，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.41(t，1H)，7.30(dd，2H)，4.58(d，2H)。MS：m/z 455.0(M+1)。
实施例36：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900851
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.02g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.021g，55％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.15(s，1H)，9.14(s，1H)，8.80(t，1H)，7.77(s，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.34(d，2H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.53(dd，1H)，4.50(d，2H)。MS：m/z 470.1(M+1)。
实施例37：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-硝基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900861
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.008g，20％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.38(br.s.，1H)，9.53(t，1H)，8.15-8.32(m，2H)，7.81(s，1H)，7.38-7.57(m，5H)，7.33(t，1H)，4.60(d，2H)。
实施例38：3-氯-5-[(6-氯-2-氟-3-{[6-(甲基氧基)-1-氧代-1，3，4，9，-四氢 -2H-β-咔啉-2-基]甲基}苯基)氧基]苯甲腈
Figure GPA00001018122900862
步骤A：6-(甲基氧基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122900863
将6-(甲基氧基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-1-酮(0.10g，0.45mmol)、Boc2O(0.1g，0.45mmol)和DMAP(0.01g，0.08mmol)溶于THF(3.0mL)后，搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.075g，51％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.83(d，1H)，7.79(t，1H)，7.20(d，1H)，7.07(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.41-3.50(m，2H)，2.85(t，2H)，1.55(s，9H)。
步骤B：2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122900871
将7-(甲基氧基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.075g，0.23mmol)溶于THF(2mL)后，冷却至0℃。加入氢化钠(60％的油分散体，0.01g，0.25mmol)，搅拌混合物15分钟。加入3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.09g，0.23mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。加入10％柠檬酸水溶液和EtOAc。分离各层，水层用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.034g，24％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.83(s，1H)，7.81(d，1H)，7.52(d，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.34(t，1H)，7.20(d，1H)，7.07(dd，1H)，4.79(s，2H)，3.79(s，3H)，3.71(t，2H)，2.94(t，2H)，1.48(s，9H)。MS：m/z 632.2(M+23)。
步骤C：3-氯-5-[(6-氯-2-氟-3-{[6-(甲基氧基)-1-氧代-1，3，4，9-四氢-2H-β-咔啉-2-基]甲基}苯基)氧基]苯甲腈
Figure GPA00001018122900872
将2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-9H-β-咔啉-9-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.03g，0.05mmol)溶于CH2Cl2(1.0mL)，滴加TFA(1.0mL)。搅拌反应混合物1小时后，蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.02g，80％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.50(br.s.，1H)，7.80(s，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.39(t，1H)，7.27(d，1H)，7.04(d，1H)，6.86(dd，1H)，4.76(s，2H)，3.75(s，3H)，3.66(t，2H)，2.97(t，2H)。MS：m/z510.2(M+1)。
实施例39：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900881
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.28(br.s.，1H)，8.52(t，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，1H)，7.41-7.53(m，4H)，7.35(d，1H)，7.18(t，1H)，7.01(t，1H)，4.55(d，2H)，2.5(s，3H)。MS：m/z 468.0(M+1)。
实施例40：5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(br.s.，1H)，8.58(t，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.40-7.52(m，5H)，7.18(d，1H)，4.55(d，2H)，2.44(s，3H)。MS：m/z 502.0(M+1)。
实施例41：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-氟 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900892
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.012g，32％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(br.s.，1H)，9.08(s，1H)，7.80(t，1H)，7.44-7.53(m，2H)，7.35-7.41(m，4H)，7.14(d，1H)，7.02(td，1H)，4.55(d，2H)。MS：m/z 472.0(M+1)。
实施例42：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲 基氧基)-3-吡啶甲酰胺
Figure GPA00001018122900901
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甲基氧基)-3-吡啶甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、6-(甲基氧基)-3-吡啶甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.039g，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(t，1H)，8.71(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.83(t，1H)，7.52(dd，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.39(t，1H)，6.91(d，1H)，4.53(d，2H)，3.91(s，3H)。MS：m/z 446.0(M+1)。
实施例43：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(苯 基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900902
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、6-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.030g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.029g，64％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(s，1H)，9.04(t，1H)，7.82(s，1H)，7.43-7.58(m，5H)，7.39(t，3H)，7.33(d，2H)，7.19(d，1H)，7.09(d，1H)，6.92(dd，1H)，5.09(s，2H)，4.56(d，2H)。MS：m/z 560.0(M+1)。
实施例44：N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7，8- 二氢吡咯并[3，2-e]吲哚-2，6(3H)-二甲酰胺
N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7，8-二氢吡咯并[3，2-e]吲哚-2，6(3H)-二甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、6-(氨基羰基)-3，6，7，8-四氢吡咯并[3，2-e]吲哚-2-甲酸(0.030g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.020g，46％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(br.s.，1H)，9.02(t，1H)，7.93(d，1H)，7.82(t，1H)，7.47-7.55(m，3H)，7.41(t，1H)，7.16(d，1H)，7.03(d，1H)，6.10(s，2H)，4.56(d，2H)，3.96(t，2H)，3.25(t，2H)。MS：m/z 538.1(M+1)。
实施例45：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基 -1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900921
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.030g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.030g，80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.08(t，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.43(t，1H)，7.28(t，1H)，7.17(s，1H)，7.11(t，1H)，4.54(d，2H)，3.99(s，3H)。MS：m/z 468.0(M+1)。
实施例46：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲 基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900922
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法如下制备：水解5-(甲基氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.010g，0.045mmol)(按照文献所述方法制备：J.Org.Chem，1978，38，1824)和氢氧化锂粉(0.005g，0.22mmol)的THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，1.5mL)溶液，接着用3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.015g，0.045mmol)、HATU(0.020g，0.054mmol)、DIPEA(0.010mL，0.054mmol)和DMF(1mL)进行酰胺偶合。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(纯度80％，0.020g，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.01(br.s.，1H)，9.29(t，1H)，8.42(s，1H)，7.75-7.90(m，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.39(t，1H)，7.09(d，2H)，4.56(d，2H)，3.85(s，3H)。MS：m/z 485.0(M+1)。
实施例47：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并 呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1-苯并呋喃-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.024g，65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.32(t，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.66(d，1H)，7.59(s，1H)，7.44-7.55(m，4H)，7.41(t，1H)，7.34(t，1H)，4.55(d，2H)。MS：m/z 455.0(M+1)。
实施例48：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基 -1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.020g，53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.14(t，1H)，7.80(t，1H)，7.73(d，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.38(t，1H)，7.32(dd，1H)，4.50(d，2H)，2.51(s，3H)。MS：m/z 469.0(M+1)。
实施例49：5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐
5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-氯-1-苯并呋喃-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.025g，63％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.36(t，1H)，7.86(d，1H)，7.80(t，1H)，7.68(d，1H)，7.55(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.38(t，1H)，4.52(d，2H)。MS：m/z 488.9(M+1)。
实施例50：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基 -1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900942
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-硝基-1-苯并呋喃-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.018g，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.49(t，1H)，8.77(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，2H)，7.49(dd，3H)，7.40(t，1H)，4.54(d，2H)。MS：m/z 500.0(M+1)。
实施例51：5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900951
5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、5-氯-1-苯并噻吩-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.018g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.42(t，1H)，8.02-8.15(m，3H)，7.83(s，1H)，7.52(d，5H)，4.56(d，2H)。MS：m/z 504.9(M+1)。
实施例52：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5- 二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900961
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、3，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.008g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.02(br.s.，1H)，8.36(t，1H)，7.80(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.39-7.48(m，2H)，7.34(s，1H)，7.24(d，1H)，7.02(s，1H)，4.54(d，2H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)。MS：m/z 482.1(M+1)。
实施例53：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122900962
3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺按本文描述的同样方法如下制备：水解3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.025g，0.11mmol)和氢氧化锂粉(0.025g，0.96mmol)的THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，3.0mL)溶液，接着用3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.16mmol)、HATU(0.090g，0.24mmol)、DIPEA(0.040mL，0.24mmol)和DMF(1mL)进行酰胺偶合。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，中和，用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.017g，29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.0(br.s.，1H)，8.58(t，1H)，7.80(s，1H)，7.40-7.58(m，6H)，7.30(m，1H)，7.18(m，1H)，4.62(m，2H)。MS：m/z 531.9(M+1)。
实施例54：3-溴-N-({4-氯-3-[(3氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900971
步骤A：3-溴-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122900972
将3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.070g，0.30mmol)和氢氧化锂粉(0.073g，3.0mmol)溶于1∶1∶1 THF/MeOH/水混合物(3.0mL)中，将该溶液在室温下搅拌4.5小时。蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.042g，67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.09(br.s.，1H)，7.50(d，1H)，7.43(d，1H)，7.30(t，1H)，7.15(t，1H)。MS：m/z 240.1(M+1)。
步骤B：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900973
3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.065g，0.20mmol)、3-溴-1H-吲哚-2-甲酸(0.040g，0.16mmol)、HATU(0.080g，0.20mmol)、DIPEA(0.040mL，0.20mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.046g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.03(s，1H)，8.55(t，1H)，7.82(d，1H)，7.44-7.55(m，6H)，7.30(t，1H)，7.18(t，1H)，4.63(d，2H)。MS：m/z 531.9(M+1)。
步骤B(替代方法)：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
或者：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按照本文所述的同样方法如下制备：水解3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.050g，0.22mmol)和氢氧化锂粉(0.025g，0.96mmol)的THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，1.5mL)溶液，接着用3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.10g，0.32mmol)、HATU(0.125g，0.32mmol)、DIPEA(0.06mL，0.32mmol)和DMF(1mL)进行酰胺偶合。用反相HPLC进行纯化。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.006g，11％)，为白色固体。
实施例55：3，6-二氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900981
3，6-二氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法如下制备：水解3，6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.050g，0.19mmol)和氢氧化锂粉(0.025g，0.96mmol)的THF∶MeOH∶水(1∶1∶1，1.5mL)溶液，接着用3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.090g，0.29mmol)，HATU(0.110g，0.29mmol)，DIPEA(0.050mL，0.29mmol)和DMF(1mL)进行酰胺偶合。经Na2SO4干燥，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.003g，3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.09(br.s.，1H)，8.58(t，1H)，7.80(t，1H)，7.58(d，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.46(d，2H)，7.41(t，1H)，7.18(dd，1H)，4.60(d，2H)。MS：m/z 522.0(M+1)。
实施例56：3-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122900991
3-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.018g，0.058mmol)、3-(乙酰氨基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.024g，0.096mmol)、HATU(0.035g，0.096mmol)、DIPEA(0.017mL，0.096mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.006g，16％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.34(br.s.，1H)，9.63(br.s.，1H)，8.26(t，1H)，7.80(s，1H)，7.45-7.54(m，3H)，7.40(t，1H)，7.26(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(d，1H)，4.56(d，2H)，3.72(s，3H)，2.05(s，3H)。MS：m/z 541.0(M+1)。
实施例57：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901001
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(0.013g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和后，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.015g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(br.s.，1H)，8.57(t，1H)，7.82(s，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.31-7.39(m，1H)，6.87(d，2H)，6.09(s，1H)，4.49(d，2H)。MS：m/z 404.0(M+1)。
实施例58：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901002
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.018g，0.058mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(0.012g，0.096mmol)、HATU(0.035g，0.096mmol)、DIPEA(0.017mL，0.096mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，将所需流分冻干，得到标题化合物(0.0075g，25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(br.s.，1H)，8.56(t，1H)，7.83(t，1H)，7.50(m，3H)，7.35(t，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，5.87-6.17(m，1H)，4.49(d，2H)。MS：m/z404.0(M+1)。
实施例59：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901011
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1H-咪唑-2-甲酸(0.015g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，将所需流分冻干，得到标题化合物(0.017g，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.05(t，1H)，7.83(s，1H)，7.43-7.56(m，3H)，7.36(t，1H)，7.21(s，2H)，4.51(d，2H)。MS：m/z404.9(M+1)。
实施例60：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901012
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1H-咪唑-2-甲酸(0.015g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。所需流分用饱和NaHCO3中和后，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物(0.020g，61％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.01(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.33(t，1H)，7.27(s，1H)，7.04(s，1H)，4.48(d，2H)。MS：m/z 405.0(M+1)。
实施例61：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901021
步骤A：3-溴-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901022
将6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.10g，0.49mmol)溶于DMF(2mL)，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.095g，0.53mmol)，搅拌反应物38小时。蒸发溶剂后，反应混合物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.075g，54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.08(s，1H)，7.41(d，1H)，6.82-6.89(m，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)。MS：m/z 284.0(M+1)。
步骤B：3-溴-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901023
将3-溴-6-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.075g，0.26mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，在氮气氛下冷却至0℃，滴加BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，1.6mL，1.6mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。加入冰冷的水(1mL)和EtOAc(5mL)。分离各层，水层用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.005g，7％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.06(br.s.，1H)，11.63(br.s.，1H)，9.55(s，1H)，7.30(d，1H)，6.78(d，1H)，6.70(dd，1H)。MS：m/z 256.13(M+1)。
步骤C：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901031
3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.009g，0.029mmol)、3-溴-6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.005g，0.02mmol)、HATU(0.010g，0.029mmol)、DIPEA(0.005mL，0.029mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.009g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.57(s，1H)，9.47(br.s.，1H)，8.29(t，1H)，7.80(s，1H)，7.39-7.51(m，4H)，7.25(d，1H)，6.76(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.58(d，2H)。MS：m/z 548.2(M+1)。
实施例62：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901032
将3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.017g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)加到烧瓶中，搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂后，反应混合物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.006g，17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.80(br.s.，1H)，7.83(s，1H)，7.68(t，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.38(t，1H)，5.67(s，1H)，4.48(d，2H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)。MS：m/z 432.1(M+1)。
实施例63：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901041
将3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.15g，0.48mmol)、3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.055g，0.038mmol)、HATU(0.183g，0.48mmol)、DIPEA(0.070mL，0.48mmol)和DMF(5mL)加到烧瓶中，搅拌该溶液过夜。蒸发溶剂后，加入饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×15mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。反应混合物用EtOAc重结晶来纯化，得到标题化合物(0.040g)，为白色固体。滤液用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.042g，合并后48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.8(br.s.，1H)，7.82(t，1H)，7.67(t，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.38(t，1H)，5.66(d，1H)，4.48(d，2H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)。MS：m/z 432.0(M+1)。
实施例64：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901051
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.015g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.030g，71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.90(t，1H)，8.29(s，1H)，7.84(d，2H)，7.45-7.56(m，3H)，7.34(t，1H)，4.51(d，2H)，3.77(s，3H)。MS：m/z 419.2(M+1)。
实施例65：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲 硫基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901052
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲硫基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、2-(甲硫基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.050g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.035g，63％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.60(t，1H)，7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.11-7.36(m，17H)，4.45(d，2H)，2.56(s，3H)。MS：m/z 449.2(M-243)。
实施例66：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲 硫基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901061
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲硫基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐(0.030g，0.04mmol)溶于CH2Cl2(2mL)和三氟乙酸(2mL)后，搅拌2小时。蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.017g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.57(t，1H)，7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.30(t，1H)，4.45(d，2H)，2.55(s，3H)。MS：m/z 451.0(M+1)。
实施例67：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901062
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.015g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.035g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.13(t，1H)，8.62(br.s.，1H)，7.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.38(t，1H)，4.48(d，2H)，3.90(s，3H)。MS：m/z 419.0(M+1)。
实施例68：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基 -1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、4-硝基-1H-咪唑-5-甲酸(0.019g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.0065g，14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(t，1H)，7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.42-7.53(m，4H)，4.54(d，2H))。MS：m/z 450.0(M+1)。
实施例69：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901072
4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、4-溴-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(0.028g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.023g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.02(t，1H)，7.80(s，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.37-7.47(m，2H)，4.55(d，2H)。MS：m/z 528.2(M+1)。
实施例70：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基 -1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸(0.028g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.003g，8％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(t，1H)，7.94(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.50(m，4H)，7.39(t，1H)，4.51(d，2H)。MS：m/z447.4(M-1)。
实施例71：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氰基 -3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901082
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、4-氰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.020g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.015g，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.87(br.s.，1H)，8.07(t，1H)，7.83(s，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.39(t，1H)，4.50(d，2H)，2.29(d，6H)。MS：m/z 457.2(M+1)。
实施例72：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基 -1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901091
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.08mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(0.015g，0.12mmol)、HATU(0.045g，0.12mmol)、DIPEA(0.020mL，0.12mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.028g，65％，纯度80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.05(t，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，1H)，7.43-7.55(m，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.01(s，1H)，4.44(d，2H)，3.91(s，3H)。MS：m/z 419.2(M+1)。
实施例73：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901101
4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.13mmol)、4-溴-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.023g，0.08mmol)、HATU(0.050g，0.13mmol)、DIPEA(0.022mL，0.13mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.016g，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.81(s，1H)，9.15(t，1H)，7.80(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.35-7.41(m，2H)，7.02-7.16(m，2H)，4.53(d，2H)，3.81(s，3H)。MS：m/z562.0(M+1)。
实施例74：6-[(乙酰氨基)甲基]-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2- 氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901102
6-[(乙酰氨基)甲基]-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.046g，0.15mmol)、6-[(乙酰氨基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.023g，0.10mmol)、HATU(0.056g，0.15mmol)、DIPEA(0.026mL，0.15mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.033g，63％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.59(br.s.，1H)，9.01(t，1H)，8.35(t，1H)，7.83(s，1H)，7.47-7.59(m，4H)，7.41(t，1H)，7.30(s，1H)，7.15(d，1H)，6.95(d，1H)，4.57(d，2H)，4.31(d，2H)，1.86(s，3H)。MS：m/z 525.1(M+1)。
实施例75：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901111
3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.057g，0.18mmol)、3-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.024g，0.18mmol)、HATU(0.070g，0.18mmol)、DIPEA(0.032mL，0.18mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.015g，25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.93(br.s.，1H)，8.52(t，1H)，7.80(s，1H)，7.55(d，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.28(t，1H)，7.15(t，1H)，4.61(d，2H)。MS：m/z 487.9(M+1)。
实施例76：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-[(二 乙氨基)磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901112
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-[(二乙氨基)磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.16mmol)、4-[(二乙氨基)磺酰基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.026g，0.11mmol)、HATU(0.060g，0.16mmol)、DIPEA(0.028mL，0.16mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.032g，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.35(br.s.，1H)，8.81(t，1H)，7.80(s，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.32(d，1H)，7.35(t，1H)，7.13(s，1H)，4.47(d，2H)，3.02(q，4H)，1.04(t，6H)。MS：m/z 539.1(M+1)。
实施例77：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901121
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.066g，0.21mmol)、4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸(0.025g，0.14mmol)、HATU(0.060g，0.21mmol)、DIPEA(0.040mL，0.21mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.070g，84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.15(t，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.36(t，1H)，4.53(d，2H)，2.60(q，2H)，1.18(t，3H)。MS：m/z 467.0(M+1)。
实施例78：6-乙酰基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901122
6-乙酰基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.032g，0.10mmol)、6-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸(0.014g，0.07mmol)、HATU(0.040g，0.10mmol)、DIPEA(0.018mL，0.10mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.029g，85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 2.05(br.s.，1H)，9.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56-7.76(m，3H)，7.44-7.55(m，2H)，7.38(t，1H)，7.23(s，1H)，4.57(d，2H)，2.58(s，3H)。MS：m/z 496.1(M+1)。
实施例79：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-氰基 -1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901131
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.032g，0.10mmol)、6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(0.013g，0.07mmol)、HATU(0.040g，0.10mmol)、DIPEA(0.019mL，0.10mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.020g，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.22(br.s.，1H)，9.27(t，1H)，7.86(s，2H)，7.80-7.85(m，1H)，7.47-7.58(m，3H)，7.35-7.47(m，2H)，7.31(s，1H)，4.60(d，2H)。MS：m/z 478.9(M+1)。
实施例80：5-乙酰基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901141
5-乙酰基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.034g，0.11mmol)、5-乙酰基-1H-吲哚-2-甲酸(0.015g，0.07mmol)、HATU(0.042g，0.11mmol)、DIPEA(0.020mL，0.11mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.025g，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.00(br.s.，1H)，9.16(t，1H)，8.36(s，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.51(s，2H)，7.47(t，2H)，7.39(t，1H)，7.33(d，1H)，4.56(d，2H)，2.58(s，3H)。MS：m/z 496.1(M+1)。
实施例81：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-乙基 -5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901142
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-乙基-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.17mmol)、3-乙基-5-(甲基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.025g，0.11mmol)、HATU(0.065g，0.17mmol)、DIPEA(0.030mL，0.17mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.023g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.99(br.s.，1H)，8.40(t，1H)，7.83(s，1H)，7.43-7.55(m，4H)，7.29(d，1H)，7.05(d，1H)，6.86(dd，1H)，4.56(d，2H)，3.78(s，3H)，3.01(q，2H)，1.15(t，3H)。MS：m/z512.0(M+1)。
实施例82：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-(甲 基氧基)-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-甲酰胺5-氧化物三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901151
N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-(甲基氧基)-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-甲酰胺5-氧化物三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.018g，0.058mmol)、7-(甲基氧基)-1H-吡咯并[2，3-d]哒嗪-2-甲酸5-氧化物(0.018g，0.096mmol)、HATU(0.035g，0.096mmol)、DIPEA(0.017mL，0.096mmol)和DMF(1mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干，得到标题化合物(0.003g，8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.34(t，1H)，8.66-8.94(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，4.60(d，2H)，3.98(s，3H)。MS：m/z 500.9(M)。
实施例83：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-(三 苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122901152
步骤A：1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
Figure GPA00001018122901161
按照文献方法制备1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(J.Med.Chem.2001，44，1268)。将1H-咪唑-4-甲酸(0.50g，4.5mmol)和三苯甲基氯(1.35g，4.9mmol)加到DMF(30mL)和吡啶(15mL)溶液中后，搅拌过夜。加入水和EtOAc。分离各层，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。油状物用EtOAc研磨，得到标题化合物(1.5g，95％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.40(br.s.，1H)，7.42(t，9H)，7.17-7.35(m，2H)，7.10(d，6H)。MS：m/z 111(M-243)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122901162
将3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.100g，0.30mmol)、1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.140g，0.40mmol)、HATU(0.150g，0.40mmol)和DIPEA(0.070mL，0.40mmol)溶于DMF(5mL)后，搅拌过夜。蒸发溶剂。加入水和EtOAc。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.150g，72％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.70(s，1H)，7.81(t，1H)，7.55(d，1H)，7.40-7.51(m，12H)，7.30-7.36(m，2H)，7.12(dd，6H)，4.45(d，2H)。MS：m/z 649.2(M+1)。
实施例84：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901171
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.145g，0.22mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，加入TFA(3mL)。搅拌该溶液2.5小时。蒸发溶剂后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.070g，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.01(br.s.，1H)，8.53(br.s.，1H)，7.94(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.54(m，4H)，7.38(t，1H)，4.54(d，2H)。MS：m/z 405.0(M+1)。
实施例85：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-吡啶 甲酰胺
Figure GPA00001018122901172
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25.0mg，0.080mmol)和2-吡啶甲酸(9.89mg，0.080mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(30.6mg，0.080mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入DIPEA(0.014mL，0.080mmol)，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.017g，39.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.94(t，1H)，8.57-8.65(m，1H)，8.10-8.18(m，1H)，8.00(td，1H)，7.63(t，1H)，7.58(ddd，1H)，7.35-7.49(m，4H)，4.73(d，2H)。LCMS m/z 415.6(M+1)。
实施例86：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲 硫基)-3-吡啶甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901181
在1打兰小瓶(1 dram vial)中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和2-(甲硫基)-3-吡啶甲酸(13.60mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.021g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.51(dd，1H)，8.18(br.s.，1H)，7.84(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.54(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.13(dd，1H)，4.65(d，2H)，2.46(s，3H)。LCMS m/z 461.9(M+1)。
实施例87：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-吡 嗪 甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901182
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和2-吡嗪甲酸(9.97mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.0223g，52.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm9.26(d，1H)，8.95(br.s.，1H)，8.83(d，1H)，8.64-8.68(m，1H)，7.63(t，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.42(d，1H)，7.37-7.41(m，2H)，4.75(d，2H)。LCMS m/z 416.9(M+1)。
实施例88：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(4- 吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901191
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酸(16.57mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.019g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 9.01(br.s.，2H)，8.92(t，1H)，8.50-8.59(m，2H)，8.47(d，1H)，7.63(t，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，4.74(d，2H)。LCMS m/z 499(M+1)。
实施例89：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-吡啶 甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901192
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和4-吡啶甲酸(9.89mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.011g，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.95(d，2H)，8.83(br.s.，1H)，8.15(d，2H)，7.61-7.67(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.40(t，1H)，7.36-7.39(m，1H)，4.73(d，2H)。LCMS m/z 415.9(M+1)。
实施例90：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1，2，3- 噻二唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122901201
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和1，2，3-噻二唑-4-甲酸(10.46mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.016g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 9.55(s，1H)，8.94(br.s.，1H)，7.63(t，1H)，7.53(t，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.37-7.41(m，2H)，4.79(d，2H)。LCMS m/z 422.8(M+1)。
实施例91：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲基 -1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901202
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(11.58mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.014g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.50(br.s.，1H)，7.64(t，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，4.68(d，2H)，2.81-2.86(m，3H)。LCMS m/z 436.8(M+1)。
实施例92：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲 基磺酰基)苯甲酰胺
Figure GPA00001018122901211
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和4-(甲基磺酰基)苯甲酸(16.09mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.016g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.59(t，1H)，8.11-8.18(m，2H)，8.00-8.07(m，2H)，7.63(t，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，4.70(d，2H)，3.16(s，3H)。LCMS m/z 494.9(M+1)。
实施例93：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-异噁 唑甲酰胺
Figure GPA00001018122901212
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和5-异噁唑甲酸(9.09mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.015g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm8.65(br.s.，1H)，8.57(d，1H)，7.63(t，1H)，7.46-7.53(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，6.99(d，1H)，4.69(d，2H)。LCMSm/z 405.9(M+1)。
实施例94：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-吡啶 甲酰胺三氟乙酸盐
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和3-吡啶甲酸(9.89mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.022g，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 9.23(br.s.，1H)，8.90(d，1H)，8.74(br.s.，1H)，8.61(dt，1H)，7.84(dd，1H)，7.63(t，1H)，7.53(t，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，4.72(d，2H)。LCMS m/z 415.9(M+1)。
实施例95：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 吡唑-3-甲酰胺
Figure GPA00001018122901231
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和1H-吡唑-3-甲酸(9.01mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.016g，50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm8.11(br.s.，1H)，7.79(d，1H)，7.62(t，1H)，7.36-7.46(m，4H)，6.75(d，1H)，4.59-4.69(m，2H)。LCMS m/z 404.9(M+1)。
实施例96：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲基 -2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901232
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸(16.33mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.021g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.53(t，1H)，7.99-8.08(m，2H)，7.63(t，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.49(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，4.70(d，2H)，2.58(s，3H)。LCMS m/z 495.9(M+1)。
实施例97：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(14.16mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.007g，14％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 9.37(d，1H)，8.15-8.24(m，1H)，8.09(d，1H)，7.86-7.95(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.58(t，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.41(t，1H)，7.37-7.39(m，1H)，4.78(d，2H)，2.82(s，3H)。LCMSm/z 468.9(M+1)。
实施例98：N-({4-氯-3-[(-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(3- 吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901242
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酸(16.57mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.021g，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.40(br.s.，1H)，8.75-8.86(m，1H)，8.58(d，1H)，8.34(s，1H)，7.89(t，1H)，7.81(dd，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.33(t，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.16(t，1H)，6.99(s，1H)，4.75(d，2H)。LCMS m/z498.9(M+1)。
实施例99：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-苯基 -1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901251
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(16.57mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.015g，35％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.51(br.s.，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.63(t，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.38-7.45(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，4.65(d，2H)。LCMS m/z 498.9(M+1)。
实施例100：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基-2-氟苯基}甲基)-1H- 吡唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和1H-吡唑-4-甲酸(9.01mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.013g，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm8.09(br.s.，2H)，8.00(br.s.，1H)，7.63(t，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，5.63(br.s.，1H)，4.60(d，2H)。LCMS m/z 404.9(M+1)。
实施例101：5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶甲酰胺
Figure GPA00001018122901261
在1打兰小瓶中，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25mg，0.080mmol)、DIPEA(0.014mL，0.080mmol)和5-氯-2-(甲硫基)-4-嘧啶甲酸(16.44mg，0.080mmol)溶于DMF(1mL)。加入HATU(30.6mg，0.080mmol)后，搅拌该溶液过夜。反应混合物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.017g，38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.73-8.81(m，2H)，7.63(t，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，4.69(d，2H)，2.56(br.s.，3H)。LCMS m/z 496.9(M+1)。
实施例102：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[3-(二甲氨基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901262
在24孔Bohdan板(Bohdan block)中，将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.487mmol)、3-(二甲氨基)-1-丙醇(0.126g，1.22mmol)和PS-三苯基膦(406mg，1.22mmol)溶于THF(1mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.22M的THF溶液，1mL)，将该板振荡过夜。使该反应板(reactor block)流入第二Bohdan板，用THF漂洗。加入1N LiOH(1mL)，将该反应板在室温下振荡6小时。加入1N HCl(1mL)，使该反应板流入24孔板，用THF漂洗后，蒸发溶剂。将残余物溶于DMF，过滤脱盐。向DMF溶液中加入3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.161mmol)，接着加入HATU(61.1mg，0.161mmol)和DIPEA(30μL，0.222mmol)，搅拌反应混合物过夜。所得溶液用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.008g，3％)，为玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δppm 9.26(br.s.，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.25-7.27(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.13(t，1H)，6.95-7.00(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.73-6.78(m，1H)，4.69(d，2H)，4.01(t，2H)，3.68-3.75(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，2.68(s，6H)。LCMS m/z 555.2(M+1)。
实施例103：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[2-(4-吗啉基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901271
在24孔Bohdan板中，将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.487mmol)、2-(4-吗啉基)乙醇(0.160g，1.22mmol)和PS-三苯基膦(406mg，1.22mmol)溶于THF(1mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.22M的THF溶液，1mL)，将该板振荡过夜。使该反应板流入第二Bohdan板，用THF漂洗。加入1N LiOH(1mL)，将该反应板在室温下振荡6小时。加入1N HCl(1mL)，使该反应板流入24孔板，用THF漂洗后，蒸发溶剂。将残余物溶于DMF，过滤脱盐。向DMF溶液中加入3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.161mmol)，接着加入HATU(61.1mg，0.161mmol)和DIPEA(30μL，0.222mmol)，搅拌反应混合物过夜。所得溶液用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.003g，1％)，为玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.05-9.11(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.34(s，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.05(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.79(d，1H)，6.50-6.57(m，1H)，4.73(d，2H)，4.13-4.18(m，2H)，3.72-3.79(m，4H)，2.82-2.90(m，2H)，2.60-2.69(m，4H)。LCMS m/z 583.1(M+1)。
实施例104：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901281
在24孔Bohdan板中，将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.487mmol)、2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙醇(0.157g，1.22mmol)和PS-三苯基膦(406mg，1.22mmol)溶于THF(1mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.22M的THF溶液，1mL)，将该板振荡过夜。使该反应板流入第二Bohdan板，用THF漂洗。加入1N LiOH(1mL)，将该反应板在室温下振荡6小时。加入1N HCl(1mL)，使该反应板流入24孔板，用THF漂洗后，蒸发溶剂。将残余物溶于DMF，过滤脱盐。向DMF溶液中加入3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.161mmol)，接着加入HATU(61.1mg，0.161mmol)和DIPEA(30μL，0.222mmol)，搅拌反应混合物过夜。所得溶液用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.007g，2％)，为玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.50(br.s.，1H)，7.22-7.39(m，4H)，7.13-7.18(m，1H)，7.05-7.12(m，1H)，6.95-7.03(m，2H)，6.84-6.91(m，2H)，4.66-4.75(m，2H)，4.07-4.17(m，1H)，3.91-4.00(m，1H)，3.27-3.41(m，1H)，2.76-2.91(m，4H)，2.39-2.51(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.16(br.s.，2H)，1.91-2.08(m，3H)。LCMS m/z 581.1(M+1)。
实施例105：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
在24孔Bohdan板中，将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.487mmol)、2-(二甲氨基)乙醇(0.109g，1.22mmol)和PS-三苯基膦(406mg，1.22mmol)溶于THF(1mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.22M的THF溶液，1mL)，将该板振荡过夜。使该反应板流入第二Bohdan板，用THF漂洗。加入1N LiOH(1mL)，将该反应板在室温下振荡6小时。加入1N HCl(1mL)，使该反应板流入24孔板，用THF漂洗后，蒸发溶剂。将残余物溶于DMF，过滤脱盐。向DMF溶液中加入3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.161mmol)，接着加入HATU(61.1mg，0.161mmol)和DIPEA(30μL，0.222mmol)，搅拌反应混合物过夜。所得溶液用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.008g，3％)，为玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.28(s，1H)，7.31-7.38(m，3H)，7.29(d，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.73(t，1H)，4.72(d，2H)，4.19(t，2H)，3.04(t，2H)，2.59(s，6H)。LCMS m/z 541.1(M+1)。
实施例106：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(3- 羟基丁基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901301
在24孔Bohdan板中，将5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.487mmol)、1，3-丁二醇(0.110g，1.22mmol)和PS-三苯基膦(406mg，1.22mmol)溶于THF(1mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.22M的THF溶液，1mL)，将该板振荡过夜。使该反应板流入第二Bohdan板，用THF漂洗。加入1N LiOH(1mL)，将该反应板在室温下振荡6小时。加入1N HCl(1mL)，使该反应板流入24孔板，用THF漂洗后，蒸发溶剂。将残余物溶于DMF，过滤脱盐。向DMF溶液中加入3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.161mmol)，接着加入HATU(61.1mg，0.161mmol)和DIPEA(30μL，0.222mmol)，搅拌反应混合物过夜。所得溶液用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.016g，6％)，为玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.42(br.s.，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.16(t，1H)，7.05(d，1H)，7.00-7.03(m，1H)，6.92-6.98(m，1H)，6.80(d，1H)，6.69(t，1H)，4.72(d，2H)，4.07-4.24(m，3H)，1.89-2.02(m，2H)，1.29(d，3H)。LCMS m/z 540.3(M-1)。
实施例107：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901302
步骤A：5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122901311
向5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(24.91g，84mmol)的THF溶液中加入PS-DMAP(9.37g，16.87mmol)和BOC2O(23.50mL，101mmol)，将反应物在室温下搅拌直到无5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(24.91g，84mmol)残留为止。过滤树脂状物后，蒸发溶剂。用柱色谱法进行纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(33.9g，＞99％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.86(d，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.38(t，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.11-7.19(m，2H)，5.12(s，2H)，4.29(q，2H)，1.54(s，9H)，1.29(t，3H)。LCMSm/z 294.6(M-100)。
步骤B：5-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122901312
向5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(33.92g，86mmol)溶液中加入甲酸铵(54.1g，858mmol)和Pd/C(1.00g，0.470mmol)。搅拌混合物直到TLC显示原料耗尽。将混合物通过硅藻土过滤后蒸发。残余物用DCM和水进行分配，用盐水洗涤，经MgSO4干燥后，蒸发到硅胶上。用柱色谱法进行纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(25.03g，96％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.36(s，1H)，7.75(d，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.26(q，2H)，1.52(s，9H)，1.27(t，3H)。LCMS m/z 304.8(M-1)。
步骤C：5-({2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氧基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
向5-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.50g，1.638mmol)的DCM溶液中加入2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]乙醇(0.287g，1.965mmol)、PS-三苯基膦(0.546g，1.64mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(0.377g，1.64mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌过夜。将混合物倒入水和EtOAc中。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发到硅胶上。用柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.167g，24％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.94(d，1H)，6.96-7.08(m，3H)，4.34(q，2H)，4.29(t，1H)，4.06-4.17(m，3H)，3.64(t，1H)，1.97-2.10(m，2H)，1.59(s，9H)，1.40(s，3H)，1.32-1.39(m，6H)。
步骤D：5-({2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氧基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901322
向5-({2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氧基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(167mg，0.385mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1N LiOH(0.58mL)。出现沉淀后，加入THF(2mL)。搅拌该溶液直到TLC显示原料耗尽为止。反应混合物用1N HCl(0.58mL)猝灭后蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc，用1N NaOH萃取。水层用浓HCl酸化直到形成沉淀，然后用EtOAc进行分配。分离有机层，经MgSO4干燥后蒸发溶剂。粗产物无需进一步纯化即可直接使用。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(3S)-3，4-二羟基丁基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901331
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(25.0mg，0.080mmol)、5-({2-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基}氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(24.53mg，0.080mmol)和DIPEA(0.014mL，0.080mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(30.6mg，0.080mmol)。2小时后，将反应混合物倒入EtOAc和水中。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发溶剂。残余物用MeOH稀释成2mL。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.019g，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 10.67(br.s.，1H)，8.31(t，1H)，7.60(t，1H)，7.46(d，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.07(d，1H)，7.04(d，1H)，6.88(dd，1H)，4.67(d，2H)，4.04-4.17(m，2H)，3.82-3.91(m，1H)，3.51-3.58(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)。LCMS m/z 558.0(M+1)。
实施例108：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-7-甲 基-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.072g，0.19mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.13mmol)、7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.033g，0.19mmol)和DIPEA(0.033mL，0.19mmol)的DMF(1mL)溶液中。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到粘性固体，将其用甲醇研磨后，真空干燥，得到标题化合物(0.035g，57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.38(s，1H)，8.99(t，1H)，7.81(s，1H)，7.26-7.63(m，5H)，7.15(d，1H)，6.68-7.06(m，2H)，4.57(d，2H)，2.21-2.69(s，3H)。MS：m/z 468(M+1)。
实施例109：5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901341
将HATU(91mg，0.24mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.16mmol)、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(50mg，0.24mmol)和DIPEA(0.042mL，0.24mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。过滤沉淀的固体，用甲醇研磨后，真空干燥，得到标题化合物(0.045g，57％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.82(s，1H)，9.10(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.35-7.44(m，2H)，7.11-7.21(m，2H)，4.56(d，2H)。MS：m/z 488(M+1)。
实施例110：6-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901342
将HATU(91mg，0.24mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.16mmol)、6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.050g，0.24mmol)和DIPEA(0.042mL，0.24mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.033g，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.76(s，1H)，9.09(t，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，1H)，7.45-7.54(m，3H)，7.36-7.44(m，2H)，7.19(s，1H)，7.04(dd，1H)，4.56(d，2H)。MS：m/z 488(M+1)。
实施例111：5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901351
步骤A：5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122901352
向5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.43mmol)的5mL无水乙醇悬浮液中加入5％披钯碳(0.045g，0.021mmol)。将混合物抽真空后，用氮气吹扫，然后在50psi下充入氢气。3小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤后，蒸发滤液，得到标题化合物(0.053g，60％)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.33(s，1H)，7.10(d，1H)，6.78(d，1H)，6.58-6.69(m，2H)，4.70(br.s.，2H)，4.25(q，2H)，1.27(t，3H)。MS：m/z 205(M+1)。
步骤B：5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901361
将二碳酸二叔丁酯(0.133g，0.61mmol)加到5-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.050g，0.245mmol)和三乙胺(0.1mL，0.73mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，得到5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.149g)，为浅褐色固体。将粗产物溶于THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(1.5mL)，加入氢氧化锂(0.059g，2.45mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，用1N HCl水溶液酸化。所得悬浮液用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.035g，两个步骤52％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.46(s，1H)，9.11(s，1H)，7.73(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.15-7.23(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，1.46(s，9H)。MS：m/z 275(M-1)。
步骤C：(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122901362
将HATU(0.064g，0.168mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.035g，0.112mmol)、5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.032g，0.116mmol)和DIPEA(0.030mL，0.168mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水和EtOAc。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.038g，60％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.67(s，1H)，7.75(s，1H)，7.17-7.37(m，4H)，7.14(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.94-7.02(m，2H)，6.80(m，1H)，6.60(s，1H)，4.69(d，2H)，1.52(m，9H)。MS：m/z 569(M)。
步骤D：5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901371
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.038g，0.066mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂后，残余物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.017g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.85(s，1H)，9.57(br.s.，2H)，9.07(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41-7.57(m，5H)，7.32-7.41(m，1H)，7.17(s，1H)，6.99-7.13(m，1H)，4.53(s，2H)。MS：m/z 469(M+1)。
实施例112：(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨 基]羰基}-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122901372
步骤A：7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122901373
在Fisher-Porter容器中，将氧化铂(IV)(0.024g，0.107mmol)加到7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.10g，0.30mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中。将混合物抽真空后，用氮气吹扫3次，用氢气(60psi)吹扫后，抽真空3次，然后充入氢气(60psi)。30分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液后，残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.324g，74％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.60(s，1H)，7.22(d，1H)，7.19(d，1H)，6.94-7.03(m，1H)，6.66(d，1H)，4.43(q，2H)，1.44(t，3H)。MS：m/z 205(M+1)。
步骤B：7-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(0.389g，1.78mmol)加到7-氨基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.303g，1.48mmol)和三乙胺(0.41mL，2.97mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在室温下搅拌过夜，反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.271g，60％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 10.30(s，1H)，7.46(d，1H)，7.21(d，1H)，6.98-7.09(m，1H)，6.93(d，1H)，6.82(s，1H)，4.42(q，2H)，1.53-1.58(m，9H)，1.42(t，3H)。MS：m/z 305(M+1)。
步骤C：7-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901382
将氢氧化锂(0.196g，8.18mmol)加到7-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.249g，0.818mmol)的THF∶MeOH∶水/3∶1∶1(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于水，用6N HCl水溶液酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.206g，90％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.36(s，1H)，9.29(s，1H)，7.28-7.53(m，2H)，7.14-7.28(m，2H)，6.97-7.13(m，1H)，1.41-1.80(m，9H)。MS m/z 277(M+1)。
步骤D：(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122901391
将HATU(0.055g，0.145mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、7-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.026g，0.096mmol)和DIPEA(0.025mL，0.145mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水和乙酸乙酯萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.027g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.59(s，1H)，9.32(s，1H)，9.07(t，1H)，7.81(s，1H)，7.67-7.77(m，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.39(t，1H)，7.27(d，1H)，7.17(d，1H)，6.96(t，1H)，4.57(d，2H)，1.5(s，9H)。MS：m/z 569(M)。
实施例113：7-氨基-N-({4-氯-3-[(2-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901401
将三氟乙酸(0.028mL，0.369mmol)加到(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-7-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.021g，0.037mmol)的二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.009g，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.46(s，1H)，9.07(s，1H)，7.81(s，1H)，7.43-7.58(m，3H)，7.32-7.43(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，6.82-6.97(m，1H)，6.62-6.75(m，1H)，4.58(s，2H)，4.20(br s，2H)。MS：m/z 469(M+1)。
5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚 -2-甲酰胺的酰胺衍生物的通用制备法
将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.065g，0.257mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.050g，0.086mmol)、甲酸(0.086mmol)和DIPEA(0.075mL，0.429mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc)，用甲醇研磨纯化，或者用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))。
实施例114：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(4- 吡啶基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照通用方法所描述的同样方法，由5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、4-吡啶甲酸(0.013g，0.103mmol)、DIPEA(0.090mL，0.514mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.079g，0.309mmol)制备标题化合物(0.020g，收率34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.64(s，1H)，10.39(s，1H)，8.90-9.22(m，1H)，8.76(d，8.09(s，1H)，7.86(d，2H)，7.81(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.36-7.43(m，2H)，7.16(d，1H)，4.56(d，2H)。MS：m/z 574(M+1)。
实施例115：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(3- 吡啶基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901411
按照通用方法所描述的同样方法，由5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.050g，0.086mmol)、3-吡啶甲酸(0.011g，0.086mmol)、DIPEA(0.075mL，0.43mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.065g，0.257mmol)制备标题化合物(0.011g，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.66(s，1H)，10.38(s，1H)，9.16(s，2H)，8.80(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，7.72-7.97(m，1H)，7.32-7.97(m，7H)，7.19(s，1H)，4.58(d，2H)。MS：m/z 574(M+1)。
实施例116：5-(β-丙氨酰基氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧 基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901412
按照通用方法所描述的同样方法，将5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.100g，0.213mmol)用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-β-丙氨酸(0.040g，0.213mmol)、DIPEA(0.19mL，1.07mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.163g，0.639mmol)处理，得到粗产物{3-[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-3-氧代丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为黄色固体。将该粗产物(0.027g，0.042mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，用三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)在室温下处理1小时。蒸发溶剂后，残余物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.017g，62％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.59(s，1H)，10.01(s，1H)，9.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63-7.79(m，2H)，7.44-7.57(m，2H)，7.31-7.44(m，1H)，7.22-7.31(m，1H)，7.11(s，1H)，4.57(s，2H)，2.94-3.19(m，2H)，2.62-2.77(m，2H)。MS：m/z 540(M+1)。
实施例117：(2S)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基 乙酯
Figure GPA00001018122901421
按照本文通用方法所述，将5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)用1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-脯氨酸(0.022g，0.103mmol)、DIPEA(0.090mL，0.514mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.079g，0.309mmol)处理。粗产物用硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.035g，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.51(s，1H)，9.77(s，1H)，8.95(s，1H)，7.88-7.98(m，1H)，7.77(s，1H)，7.44(s，3H)，7.33-7.40(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.07(s，1H)，4.52(s，2H)，4.15(m，1H)，3.24-3.45(m，2H)，2.14(m，1H)，1.62-1.92(m，3H)，1.36(s，3H)，1.23(s，6H)。MS：m/z 666(M+1)。
实施例118：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(L- 脯氨酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)加到(2S)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(0.013g，0.020mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.013g，98％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.67(s，1H)，10.38(s，1H)，9.24(s，1H)，9.02(s，1H)，8.66(s，1H)，7.95(s，1H)，7.81(s，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.15(d，1H)，4.57(s，2H)，4.30(m，1H)，3.28(m，2H)，1.75-2.14(m，4H)。MS：m/z 566(M)。
实施例119：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-[(N-甲基甘氨酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901432
按照本文所述通用方法，由5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.0103mmol)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸(0.019g，0.103mmol)、DIPEA(0.090mL，0.514mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.079g，0.309mmol)制备{2-[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}1H-吲哚-5-基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。用硅胶色谱法进行纯化(己烷/乙酸乙酯)。将{2-[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}1H-吲哚-5-基)氨基]-2-氧代乙基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.027g，0.042mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液在室温下用三氟乙酸(0.25mL，3.24mmol)处理。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.027g，98％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.61(s，1H)，10.31(s，1H)，8.98(s，1H)，8.75(s，2H)，7.91(s，1H)，7.78(d，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.31-7.40(m，2H)，7.23(d，1H)，7.11(s，1H)，4.53(d，2H)，3.87(s，2H)，2.60(s，3H)。MS：m/z 539(M+1)。
实施例120：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甘 氨酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901441
按照本文所述的同样方法，将5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.0103mmol)用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甘氨酸(0.018g，0.103mmol)、DIPEA(0.090mL，0.514mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.079g，0.309mmol)处理，得到粗产物{2-[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.031g)，为灰白色固体。该产物用三氟乙酸(0.30mL，3.89mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.011g，40％)，为白色固体。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δppm 11.60(s，1H)，10.23(s，1H)，8.97(s，1H)，8.04(m，3H)，7.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.54(m，2H)，7.29-7.40(m，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.10(s，1H)，4.60(s，2H)，3.72(s，2H)。MS：m/z526(M+1)。
实施例121：5-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901451
步骤A：5-硝基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(1.86g，8.55mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.52g，4.27mmol)加到5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，4.27mmol)的二氯甲烷(30mL)和THF(8mL)悬浮液中。在室温下搅拌2小时，加入0.2M HCl/饱和氯化钠水溶液(80mL)。然后混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.05g，74％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.51(d，1H)，8.23-8.29(m，1H)，8.10-8.20(m，1H)，7.16(d，1H)，4.38(q，2H)，1.62(s，9H)，1.39(t，3H)。MS：m/z 335(M+H)。
步骤B：5-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122901461
在Fisher-Porter容器中，将氧化铂(IV)(0.0034g，0.015mmol)加到5-硝基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.1g，0.299mmol)的乙醇(4mL)悬浮液中。将混合物抽真空后，用氮气吹扫3次，用氢气(60psi)吹扫后，抽真空3次，然后充入氢气(60psi)。45分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤。使滤液浓缩，得到标题化合物(91mg)，为黄色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.85(d，1H)，6.92(s，1H)，6.76-6.85(m，2H)，4.35(q，2H)，3.64(s，2H)，1.60(s，9H)，1.37(t，3H)。MS：m/z 305(M+H)。
步骤C：5-(乙酰氨基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122901462
将乙酰氯(0.019mL，0.269mmol)加到5-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.082g，0.269mmol)和三乙胺(0.075mL，0.539mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中。15分钟后，反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.041g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.87-7.97(m，2H)，7.61(s，1H)，7.27(d，1H)，6.98(s，1H)，4.34(q，2H)，2.14(s，3H)，1.58(s，9H)，1.35(t，3H)。MS：m/z 347(M+1)。
步骤D：5-(乙酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901471
将氢氧化锂(0.028g，1.184mmol)加到5-(乙酰氨基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.041g，0.118mmol)的THF∶MeOH∶水/3∶1∶1溶液中。将反应混合物在50℃下加热1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于水，用6N HCl水溶液酸化后，用二氯甲烷萃取。水层中形成的固体经过滤收集后干燥，得到标题化合物(0.011g，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.85(s，1H)，11.63(s，1H)，9.79(s，1H)，7.97(s，1H)，7.22-7.38(m，2H)，7.01(s，1H)，2.01(s，3H)。MS：m/z 219(M+1)。
步骤E：5-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.023g，0.062mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.013g，0.041mmol)、5-(乙酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.009g，0.041mmol)和DIPEA(0.011mL，0.062mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(0.009g，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.50(s，1H)，9.74(s，1H)，8.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.28(s，1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.06(s，1H)，4.53(s，2H)，1.98(s，3H)。MS：m/z 511(M+1)。
实施例122：6-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901481
步骤A：6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901482
将硫酸(1mL，18.76mmol)加到6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.5g，2.425mmol)的甲醇(5mL)悬浮液中。将混合物加热回流2小时。使反应混合物冷却至室温，倒入冰/水中，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.433g，81％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.31(s，1H)，8.41(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.29(s，1H)，3.70-4.24(m，3H)。MS：m/z 221(M+1)。
步骤B：6-硝基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901483
将二碳酸二叔丁酯(0.425g，1.948mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.238g，1.948mmol)加到6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.429g，1.948mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.455g，73％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.87-9.13(m，1H)，8.08-8.18(m，1H)，7.68(d，1H)，7.07(s，1H)，3.93(s，3H)，1.70(s，9H)。MS：m/z 321(M+1)。
步骤C：6-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901491
将氧化铂(IV)(0.016g，0.069mmol)加到6-硝基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.443g，1.383mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中。将混合物抽真空后，用氮气吹扫3次，用氢气(50Psi)吹扫后，抽真空3次，然后充入氢气(50psi)。1小时后，加入乙酸乙酯，将混合物通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.373g，93％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δppm 7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，7.04(s，1H)，6.65(dd，1H)，3.88(s，3H)，1.55(s，9H)。MS：m/z291(M+1)。
步骤D：6-(乙酰氨基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901492
将乙酰氯(0.027mL，0.379mmol)加到6-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.100g，0.344mmol)和三乙胺(0.096mL，0.689mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。30分钟后，反应混合物用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.089g，94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.33(s，1H)，7.52(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(s，1H)，7.07(s，1H)，3.91(s，3H)，2.21(s，3H)，1.60(s，9H)。MS：m/z332(M)
步骤E：6-(乙酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901501
将氢氧化锂(0.063g，2.65mmol)加到6-(乙酰氨基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.088g，0.265mmol)的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(3.5mL)溶液中。将混合物在50℃下加热1小时。蒸发溶剂。将残余物溶于水，用1N HCl水溶液酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.033g，54％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.72(s，1H)，11.57(s，1H)，9.92(s，1H)，7.99(s，1H)，7.50(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.96-7.00(m，1H)，2.12(s，3H)。MS：m/z 219(M+1)。
步骤F：6-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.086g，0.227mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.047g，0.151mmol)、6-(乙酰氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.033g，0.151mmol)和DIPEA(0.040mL，0.227mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。所得油状物用二氯甲烷∶甲醇研磨。所得固体经过滤收集后，真空干燥，得到标题化合物(0.024g，31％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.46(s，1H)，9.85(s，1H)，9.01(m，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40-7.53(m，4H)，7.35(t，1H)，7.11(m，2H)，4.51(d，2H)，2.00(s，3H)。MS：m/z 511(M+1)。
实施例123：6-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901511
步骤A：6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901512
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到6-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.150g，0.517mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.175g，81％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.86(s，1H)，8.89(br.s.，2H)，7.61(d，1H)，7.16(s，1H)，7.12(d，1H)，6.85(dd，1H)，3.84(s，3H)。MS m/z 191(M+1)。
步骤B：6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将二碳酸二叔丁酯(0.089g，0.406mmol)和三乙胺(0.170mL，1.219mmol)加到6-氨基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.170g，0.406mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥后蒸发，得到标题化合物(0.134g，＞99％)，为浅粉色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.75(s，1H)，7.81(s，1H)，7.55(d，1H)，7.15(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.59(s，1H)，3.93(s，3H)，1.55(s，9H)。MS：m/z 289(M-1)。
步骤C：6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901521
将氢氧化锂(0.095g，3.96mmol)加到6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.115g，0.396mmol)与3∶1∶1 THF∶甲醇∶水混合物(2mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于水后，用1N HCl水溶液酸化。所得悬浮液用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.115g，＞99％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.18(s，1H)，9.21(s，1H)，7.70(s，1H)，7.37(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.74(s，1H)，1.46(s，9H)。MS：m/z 275(M-1)。
步骤D：(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将HATU(0.104g，0.272mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.056g，0.182mmol)、6-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.050g，0.182mmol)和DIPEA(0.048mL，0.272mmol)的DMF(1.5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.056g，48％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.74(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(d，1H)，7.27-7.37(m，2H)，7.21(dd，1H)，7.08-7.13(m，1H)，6.98(d，1H)，6.74-6.86(m，3H)，6.63(s，1H)，4.66(d，2H)，1.50(s，9H)。MS：m/z 569(M+1)。
步骤E：6-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901531
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-6-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.046g，0.081mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.037g，74％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.73(s，1H)，9.35(br.s.，2H)，9.04(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.38(t，1H)，7.27(s，1H)，7.17(s，1H)，6.88(d，1H)，4.55(d，2H)。MS：m/z 548(M+1)。
实施例124：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝 基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901532
步骤A：5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸
Figure GPA00001018122901533
将2，2，2-三氯乙亚氨酸甲酯(0.73g，4.09mmol)和三氟乙酸(0.63mL，8.17mmol)加到4-硝基苯二胺(0.50g，3.27mmol)与2∶3二氯甲烷/乙醚混合物(40mL)的悬浮液中。在室温下搅拌3小时，将反应混合物过滤。过滤器中的残余物用1∶1 二氯甲烷∶乙醚混合物洗涤。合并滤液后，与1.5N的氢氧化钠水溶液(40mL)一起振荡。除去有机层，加入1∶1甲醇/乙醚混合物(40mL)后，将混合物在室温下搅拌过夜。沉淀的黄色固体经过滤收集，悬浮于水中后，混合物用6N HCl水溶液酸化。沉淀经过滤收集后，真空干燥过夜，得到标题化合物(0.331g，49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，8.20(d，1H)，7.79(d，1H)。MS：m/z 208(M+H)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901541
将HATU(0.055g，0.145mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸(0.020g，0.096mmol)和DIPEA(0.025mL，0.145mmol)的DMF溶液中。在室温下搅拌过夜，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到0.028g黄色油状物。重复进行反应，得到0.038g相同产物。合并粗产物，用甲醇研磨后，真空干燥，得到标题化合物(0.012g，合并后25％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.76(s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(d，1H)，7.69-7.88(m，2H)，7.44-7.55(m，3H)，7.34-7.44(m，1H)，4.58(d，2H)。MS：m/z 499.9(M+H)。
实施例125：5-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901551
步骤A：5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯
将二碳酸二叔丁酯(2.107g，9.66mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(1.180g，9.66mmol)加到5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸(1.00g，4.83mmol)(按照文献方法制备：Heterocycles 2006，67，769)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中。观察到气体猛烈放出。2小时后，将反应混合物过滤。浓缩滤液后，残余物进行柱色谱法处理(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.149g)，为白色固体。再加入1g原料，分离出所需叔丁酯和N，N-二甲氨基吡啶的混合物。将该产物溶于乙酸乙酯后，用1N HCl水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥后浓缩，再得到标题化合物(0.359g，合并后39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.72(s，1H)，8.30(dd，1H)，7.78(d，1H)，1.68(s，9H)。MS：m/z 262(M-1)。
步骤B：5-氨基-1H-苯并咪唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122901553
在压力容器中，将氧化铂(IV)(0.020g，0.090mmol)加到5-硝基-1H-苯并咪唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.472g，1.793mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中。将混合物抽真空后，用氮气吹扫，抽真空后，用氢气(50Psi)吹扫。1小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤。使滤液浓缩，残余物经真空干燥后，得到标题化合物(0.359g，69％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 10.03(s，1H)，7.66(d，1H)，6.49-6.90(m，2H)，3.77(br.s.，2H)，1.64(s，9H)。MS：m/z 234(M+1)。
步骤C：5-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure GPA00001018122901561
使5-氨基-1H-苯并咪唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.147g，0.630mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液在冰浴中冷却。加入吡啶(0.076mL，0.945mmol)和乙酸酐(0.059mL，0.630mmol)。反应混合物经过滤后，收集的固体用二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.160g，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.06(s，1H)，10.05(s，1H)，8.14(s，1H)，7.61(m，1H)，7.24(m，1H)，2.04(s，3H)，1.55(s，9H)。MS：m/z 276(M+1)。
步骤D：5-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到5-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.155g，0.563mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中。在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.166g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.17(s，1H)，8.19(d，1H)，7.61(d，1H)，7.40(dd，1H)，2.1(s，3H)。MS：m/z 218(M-1)。
步骤E：5-(乙酰氨基)-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901563
将HATU(0.092g，0.241mmol)加到5-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-2-甲酸(0.035g，0.161mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.031g，0.241mmol)的DMF(1mL)溶液中。在室温下搅拌过夜，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.007g，8.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.03(s，1H)，9.48(s，1H)，8.11(m，1H)，7.74-7.90(m，1H)，7.43-7.67(m，4H)，7.35-7.44(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，4.55(s，2H)，2.05(s，3H)。MS：m/z512(M+1)。
实施例126：N-({4-氯-3-[(-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(二 甲氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901571
将三乙胺(0.036mL，0.257mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.171mmol)的二氯乙烷(4mL)悬浮液中。向该悬浮液中加入甲醛(37％水溶液)(0.019mL，0.257mmol)、乙酸(0.049mL，0.857mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(145mg，0.686mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH约为8-9。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到标题化合物(0.035g，41％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.23(s，1H)，8.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41-7.58(m，3H)，7.30-7.40(m，1H)，7.18-7.29(m，1H)，6.96(s，1H)，6.81(s，2H)，4.52(s，2H)，2.81(s，6H)。MS：m/z 497(M+1)。
实施例127：5-[双(环丙基甲基)氨基]-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧 基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将三乙胺(0.049mL，0.355mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.207g，0.355mmol)的二氯乙烷(5mL)悬浮液中。向所得溶液中加入环丙烷甲醛(0.027mL，0.355mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.188g，0.887mmol)。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物(0.075g，37％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.23(d，1H)，8.89(t，1H)，7.80(d，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.33-7.41(m，1H)，7.24(d，1H)，6.86-7.00(m，3H)，4.54(d，2H)，3.16(d，4H)，0.75-1.05(m，2H)，0.21-0.57(m，4H)，-0.05-0.26(m，4H)。MS：m/z 577(M+1)。
实施例128：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901582
步骤A：3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901583
将5-甲基-3，4-二氢-2H-吡咯(1.00g，12.0mmol)溶于四氯化碳。向该溶液中加入固体NCS(12.85g，96mmol)，将反应混合物加热至85℃后，搅拌过夜。使混合物冷却至0℃，滤出沉淀后，蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇，加入甲醇钠(3.90g，72.2mmol)。将所得悬浮液加热回流并搅拌3小时。甲醇经蒸发后，将残余物悬浮于Et2O中。滤出固体，使乙醚蒸发。将残余物溶于DCM，加入2M HCl。搅拌两相溶液直到无SM残留。分离各相，有机层经MgSO4干燥，蒸发成橙色油状物。使粗制油状物吸附到硅胶上，使EtOAc和己烷流过40g硅胶，得到标题化合物，为橙色固体(0.2958g，1.854mmol，收率15.41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.54(br.s.，1H)，6.80(s，1H)，6.17(s，1H)，3.83(s，3H)。MS：m/z 160.0(M+1)。
步骤B：3-氯-1H-吡咯-2-甲酸
Figure GPA00001018122901591
将1M LiOH溶液(7.415mL，7.415mmol)加到溶于甲醇(4mL)的3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.2958g，1.854mmol)中。向该溶液中加入THF(4mL)，将所得混合物加热至60℃达4小时。混合物用1M HCl酸化后，用EtOAc进行分配。有机相经MgSO4干燥后蒸发，得到标题化合物(0.2331g，86％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 11.01(br.s.，1H)，7.03(t，1H)，6.23(t，1H)。MS：m/z 146.2(M+1)。
步骤C：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.061g，0.16mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.16mmol)和3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(0.023g，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中。加入DIPEA(0.021g，0.16mmol)，搅拌该溶液2小时。使混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用15％NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥后，蒸发EtOAc。残余物用硅胶纯化(EtOAc和己烷)，得到标题化合物(0.0187g，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 10.93(br.s.，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.37-7.48(m，4H)，7.02(t，1H)，6.23(t，1H)，4.72(d，2H)。MS：m/z 438.1(M+1)。
实施例129：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N- 甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901601
步骤A：3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈
Figure GPA00001018122901602
将3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.04g，2.77mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液滴加到2M MeNH2(13.9mL，27.73mmol)的THF溶液中。溶液变成浅黄色，给烧瓶加瓶塞后，在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)和饱和NaHCO3溶液(150mL)。分离有机层，用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.81g，90％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.30-7.33(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，6.98(dd，1H)，3.81(s，2H)，2.45(s，3H)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901611
将HATU(0.16g，0.43mmol)加到3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.10g，0.30mmol)和1H-吡咯-2-甲酸(0.05g，0.43mmol)的DMF(3mL)溶液中，将该溶液在室温下搅拌过夜。16小时后，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.042g，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.77(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.17(t，1H)，7.01-7.05(m，1H)，6.99(d，1H)，6.28(d，1H)，4.85(br.s.，2H)，3.33(br.s.，3H)。
实施例130：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N- 甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901612
将HATU(0.16g，0.43mmol)加到3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.10g，0.30mmol)和1H-咪唑-2-甲酸(0.05g，0.43mmol)的DMF(3mL)溶液中，将该溶液在室温下搅拌过夜。16小时后，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.025g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.82(s，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.27-7.37(m，2H)，7.18(s，1H)，5.57(s，1H)，4.77(s，1H)，3.53(s，1.5H)，2.98(s，1.5H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-75.19(s，1F)。LCMS m/z 418(M-1)。
实施例131：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901621
步骤A：4-氯-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901622
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.318g，2.4mmol)加到1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.300g，2.4mmol)与CH3CN(16mL)的搅拌溶液中。避光搅拌反应混合物12小时，然后浓缩。将白色残余物溶于EtOAc，加入饱和Na2S水溶液(10mL)，搅拌该溶液15分钟。有机层经分离后，干燥(Na2SO4)，浓缩，粗产物用柱色谱法纯化(20-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.061g，16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.05(br.s.，1H)，7.85(s，1H)，3.81(s，3H)。ES-LCMS：m/z 160.9，162.9(M+1)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901623
将4-氯-1H-咪唑-5-甲酸甲酯溶液(0.061g，0.4mmol)与MeOH(2mL)、二噁烷(2mL)和2N NaOH(1.9mL，3.8mmol)的溶液在室温下搅拌4天。然后加入1M HCl(20mL)使反应混合物酸化后，用EtOAc萃取。有机萃取物经干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，得到4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.0523g，94％)，为白色固体，无需进一步纯化即可使用。
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.054g，0.17mmol)、4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.026g，0.17mmol)、HATU(0.086g，0.23mmol)、DIPEA(0.039mL，0.23mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.008g，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.16(br.s.，1H)，8.24(br.s.，1H)，7.82(s，1H)，7.78(s，1H)，7.45-7.54(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，4.54(s，2H)。ES-LCMS：m/z 439.0，441.0(M+1)。
实施例132：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901631
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.057g，0.17mmol)、4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.026g，0.17mmol)、HATU(0.086g，0.23mmol)、DIPEA(0.039mL，0.23mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.005g，11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.44-7.58(m，3H)，7.30-7.40(m，1H)，4.74(s，2H)，3.00(br.s.，3H)。ES-LCMS：m/z 453.0，455.0(M+1)。
实施例133：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901641
步骤A：4-溴-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901642
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.900g，5.0mmol)加到1H-咪唑-4-甲酸甲酯(0.630g，5.0mmol)与CH3CN(50mL)的搅拌溶液中。避光搅拌反应混合物12小时，然后在硅胶存在下浓缩。吸附的粗产物用柱色谱法纯化(20-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.708g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.00(br.s.，1H)，7.81(s，1H)，3.81(s，3H)。ES-LCMS：m/z 204.9，206.9(M+1)。
步骤B：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901643
将4-溴-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.708g，3.5mmol)在MeOH(20mL)和2N NaOH(20mL，40mmol)的溶液中于40℃下搅拌4小时，然后再加入2N NaOH(20mL，40mmol)，将反应混合物在40℃再保持1小时。然后加入1M HCl(100mL)使反应混合物酸化后，用EtOAc萃取。有机萃取物经干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，得到粗产物4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(0.156g，24％)，为白色固体，无需进一步纯化即可使用。
4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.062g，0.20mmol)、4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(0.038g，0.20mmol)、HATU(0.091g，0.24mmol)、DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.010g，8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(br.s.，1H)，7.82(s，2H)，7.44-7.54(m，3H)，7.38(t，1H)，4.51(d，2H)。ES-LCMS：m/z 482.9，484.9，486.9(M+1)。
实施例134：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901651
步骤A：4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛
Figure GPA00001018122901652
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.900g，5.0mmol)加到2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.500g，5.0mmol)与CH3CN(50mL)的搅拌溶液中。避光搅拌反应混合物3天，然后在硅胶存在下浓缩。吸附的粗产物用柱色谱法纯化(5-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.334g，35％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.34(br.s.，1H)，9.48(s，1H)，2.31(s，3H)。ES-LCMS：m/z 189.2，191.2(M+1)。
步骤B：4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure GPA00001018122901653
将亚氯酸钠(1.6g，17.8mmol)和磷酸二氢钠一水合物(1.5g，10.6mmol)的水(3.9mL)溶液加到4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.334g，1.8mmol)、2-甲基-2-丁烯(11mL，2M的THF溶液，22.0mmol)和叔丁醇(1.3mL)与THF(5.5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。分离水相后，用EtOAc(4×10mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.316g，87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.91(br.s.，1H)，2.27(s，3H)。ES-LCMS：m/z 205.2，207.3(M+1)。
步骤C：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901661
4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.062g，0.20mmol)、4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.041g，0.20mmol)、HATU(0.091g，0.24mmol)、DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.066g，69％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.20(br.s.，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.31-7.41(m，1H)，4.50(d，2H)，2.27(s，3H)。ES-LCMS：m/z 496.9，498.9，500.9(M+1)。
实施例135：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure GPA00001018122901671
将苄氧基乙醛(1.5g，10.0mmol)滴加到氰化钠(0.61g，12.4mmol)和氯化铵(0.79g，14.8mmol)与25％氢氧化铵(5mL)的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后用CH2Cl2(20mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤。将2-甲基丙酸(0.90g，10.2mmol)、EDC(2.85g，14.9mmol)和DMAP(0.305g，2.5mmol)加到滤液中，将该溶液在室温下搅拌12小时。加入水(10mL)，分离有机相，用1N HCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.60g，65％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.44(m，5H)，6.13(d，1H)，5.06-5.13(m，1H)，4.64(ABq，2H)，3.69(ABq，2H)，2.32-2.45(七重峰，1H)，1.17(t，6H)。ES-LCMS：m/z 247.1(M+1)。
步骤B：4-氯-2-(1-甲基乙基)-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑
Figure GPA00001018122901672
将N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-2-甲基丙酰胺(1.60g，6.5mmol)、三苯基膦(4.2g，16.0mmol)和四氯化碳(1.6mL，16.6mmol)的乙腈(65mL)溶液在45℃下加热4.5小时。使反应物浓缩，将残余物在CH2Cl2(70mL)和0.5N NaOH(60mL)中搅拌10分钟。有机层经分离后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(0.710g，41％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.69(br.s.，1H)，7.28-7.36(m，5H)，4.51(s，2H)，4.48(s，2H)，2.92(七重峰，1H)，1.24(d，6H)。
步骤C：4-氯-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛
Figure GPA00001018122901681
将4-氯-2-(1-甲基乙基)-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑(0.710g，2.7mmol)和甲磺酸(6.8mL，105mmol)的氯仿(14mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(～50g)中，加入5N NaOH中和溶液直到pH为10。该溶液依次用甲基叔丁基醚(2×40mL)和正丁醇(3×20mL)萃取。使合并的正丁醇萃取物浓缩，与甲苯共沸后，真空干燥，得到粗产物[4-氯-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-基]甲醇，为褐色固体。将该固体和二氧化锰(1.5g，17.0mmol)的CH2Cl2(8mL)和1，4-二噁烷(4mL)溶液在回流下加热6小时。使反应混合物冷却至室温后，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2充分洗涤。浓缩滤液后干燥，得到标题化合物(0.165g，37％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm11.82(br.s.，1H)，9.60(s，1H)，3.12(七重峰，1H)，1.34(d，6H)。ES-LCMS：m/z 173.0(M+1)。
步骤D：4-氯-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酸
将亚氯酸钠(0.92g，10.2mmol)和磷酸二氢钠一水合物(0.81g，5.9mmol)的水(2.2mL)溶液加到4-氯-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.165g，1.0mmol)、2-甲基-2-丁烯(6.2mL，2M的THF溶液，12.4mmol)和叔丁醇(0.8mL)与THF(3.1mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。分离水相后，用EtOAc(4×10mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.173g，92％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(br.s.，1H)，12.82(br.s.，1H)，2.95(七重峰，1H)，1.20(d，6H)。ES-LCMS：m/z 189.0(M+1)。
步骤E：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901691
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.093g，0.30mmol)、4-氯-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.057g，0.30mmol)、HATU(0.137g，0.36mmol)、DIPEA(0.063mL，0.36mmol)和DMF(3mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.084g，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(t，1H)，7.82(s，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.37(t，1H)，4.53(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，1.21(d，6H)。ES-LCMS：m/z 481.0，483.0(M+1)。
实施例136：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}环丙烷甲酰胺
Figure GPA00001018122901693
将苄氧基乙醛(1.5g，10.0mmol)滴加到氰化钠(0.61g，12.4mmol)和氯化铵(0.79g，14.8mmol)与25％氢氧化铵(5mL)的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后用CH2Cl2(20mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤。将滤液冷却至0℃后，依次加入吡啶(1.3mL，16.1mmol)和环丙烷甲酰氯(1.1g，10.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入水(10mL)，分离有机相，用1NHCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.84g，75％)，为半透明固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.44(m，5H)，6.33(d，1H)，5.07-5.15(m，1H)，4.66(s，2H)，3.71(ABq，2H)，1.33-1.42(m，1H)，0.97-1.09(m，2H)，0.79-0.90(m，2H)。ES-LCMS：m/z245.1(M+1)。
步骤B：4-氯-2-环丙基-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑
Figure GPA00001018122901701
将N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}环丙烷甲酰胺(1.84g，7.5mmol)、三苯基膦(4.8g，18.3mmol)和四氯化碳(1.9mL，19.7mmol)的乙腈(74mL)溶液在45℃下加热6小时。使反应物浓缩，将残余物在CH2Cl2(80mL)和0.5N NaOH(70mL)中搅拌10分钟。有机层经分离后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.02g，52％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.90(br.s.，1H)，7.26-7.36(m，5H)，4.50(s，2H)，4.47(s，2H)，1.74-1.84(m，1H)，0.81-0.95(m，4H)。
步骤C：4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲醛
Figure GPA00001018122901702
将4-氯-2-环丙基-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑(1.02g，3.9mmol)和甲磺酸(9.7mL，149mmol)的氯仿(22mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(～50g)中后，加入5N NaOH中和溶液直到pH为10。该溶液依次用甲基叔丁基醚(2×40mL)和正丁醇(3×20mL)萃取。使合并的正丁醇萃取物浓缩，与甲苯共沸后，真空干燥，得到粗产物(4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇，为褐色固体。将该固体和二氧化锰(2.1g，24.8mmol)的CH2Cl2(12mL)和1，4-二噁烷(6mL)溶液在回流下加热6小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用CH2Cl2充分洗涤。浓缩滤液后干燥，得到标题化合物(0.282g，41％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm11.05(br.s.，1H)，9.49(s，1H)，1.95-2.04(m，1H)，1.09-1.17(m，2H)，1.03-1.09(m，2H)。ES-LCMS：m/z 171.0(M+1)。
步骤D：4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure GPA00001018122901711
将亚氯酸钠(1.5g，16.6mmol)和磷酸二氢钠一水合物(1.3g，9.4mmol)的水(3.7mL)溶液加到4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲醛(0.282g，1.6mmol)、2-甲基-2-丁烯(10mL，2M的THF溶液，20.0mmol)和叔丁醇(1.2mL)与THF(5.0mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。分离水相后，用EtOAc(4×10mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.285g，95％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.95(br.s.，1H)，1.90-2.00(m，1H)，0.89-0.98(m，2H)，0.82-0.89(m，2H)。ES-LCMS：m/z 187.0(M+1)。
步骤E：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901721
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.093g，0.30mmol)、4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸(0.056g，0.30mmol)、HATU(0.137g，0.36mmol)、DIPEA(0.063mL，0.36mmol)和DMF(3mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.050g，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.05-8.11(m，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.32-7.39(m，1H)，4.53(d，2H)，1.89-1.99(m，1H)，0.91-0.97(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)。ES-LCMS：m/z 479.0，481.0(M+1)。
实施例137：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901722
步骤A：N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}乙酰胺
将苄氧基乙醛(1.5g，10.0mmol)滴加到氰化钠(0.61g，12.4mmol)和氯化铵(0.79g，14.8mmol)与25％氢氧化铵(5mL)的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后用CH2Cl2(20mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤。将滤液冷却至0℃，依次加入吡啶(1.3mL，16.1mmol)和乙酰氯(1.1mL，15.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。加入水(10mL)，分离有机相，用1N HCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.60g，65％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33-7.44(m，5H)，6.14(br.s.，1H)，5.05-5.12(m，1H)，4.65(ABq，2H)，3.69(ABq，2H)，2.04(s，3H)。
步骤B：4-氯-2-甲基-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑
将N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}乙酰胺(1.64g，7.5mmol)、三苯基膦(4.9g，18.8mmol)和四氯化碳(1.8mL，18.8mmol)的乙腈(75mL)溶液在45℃下加热6小时。使反应物浓缩，将残余物在CH2Cl2(80mL)和0.5N NaOH(70mL)中搅拌15分钟。有机层经分离后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-70％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物，为黄色固体，因无法分离氧化三苯基膦而为假定的定量收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.28-7.37(m，5H)，4.50(s，2H)，4.48(s，2H)，2.37(s，3H)。
步骤C：4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure GPA00001018122901732
将4-氯-2-甲基-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑(1.78g，7.5mmol)和甲磺酸(18.5mL，285mmol)的氯仿(39mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(～70g)中，加入5N NaOH中和溶液直到pH为10。该溶液依次用甲基叔丁基醚(2×60mL)和正丁醇(3×40mL)萃取。合并的正丁醇萃取物用盐水洗涤，浓缩后真空干燥，得到粗产物(4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇，为褐色固体。将该固体和二氧化锰(2.0g，23.0mmol)的CH2Cl2(12mL)和1，4-二噁烷(6mL)溶液在回流下加热6小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将其用CH2Cl2充分洗涤。浓缩滤液后干燥，得到粗产物4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛，为黄色固体(0.308g，28％)，无需进一步纯化即可使用。
将亚氯酸钠(1.4g，15.3mmol)和磷酸二氢钠一水合物(1.2g，8.7mmol)的水(3.3mL)溶液加到4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(0.308g，2.1mmol)、2-甲基-2-丁烯(9.3mL，2M的THF溶液，18.6mmol)和叔丁醇(1.2mL)与THF(4.7mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。分离水相后，用EtOAc(4×10mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.168g，50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.98(br.s.，1H)，12.88，(br.s.，1H)，2.26(s，3H)。ES-LCMS：m/z 160.9(M+1)。
步骤D：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901741
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.062g，0.20mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.032g，0.20mmol)、HATU(0.091g，0.24mmol)、DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.051g，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.77(br.s.，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.36(t，1H)，4.49-4.56(m，2H)，2.26(s，3H)。ES-LCMS：m/z 453.0，454.0(M+1)。
实施例138：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}丙酰胺
将苄氧基乙醛(3.0g，20.0mmol)滴加到氰化钠(1.22g，24.9mmol)和氯化铵(1.58g，29.5mmol)与25％氢氧化铵(9.6mL)的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后用CH2Cl2(40mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤。将丙酸(1.5g，20.0mmol)、EDC(5.7g，30.0mmol)和DMAP(610mg，5mmol)加到滤液中，将该溶液在室温下搅拌12小时。加入水(20mL)，分离有机相，用1N HCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(0-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(3.62g，78％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.32-7.43(m，5H)，6.09(br.s.，1H)，5.08-5.13(m，1H)，4.59-4.69(ABq，2H)，3.66(ABq，2H)，2.25(qd，2H)，1.17(t，3H)。ES-LCMS：m/z 233.0(M+H)。
步骤B：4-氯-2-乙基-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑
Figure GPA00001018122901753
将N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}丙酰胺(3.62g，15.6mmol)、三苯基膦(10.2g，39.0mmol)和四氯化碳(3.8mL，39.0mmol)的乙腈(150mL)溶液在45℃下加热4.5小时。使反应物浓缩，将残余物在CH2Cl2(170mL)和0.5N NaOH(150mL)中搅拌15分钟。有机层经分离后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(2.51g，64％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.38(m，5H)，4.52(s，2H)，4.50(s，2H)，2.65(q，2H)，1.26(t，3H)。ES-LCMS：m/z 250.6，252.9(M+H)。
步骤C：(4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure GPA00001018122901761
将4-氯-2-乙基-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-1H-咪唑(2.51g，10.0mmol)和甲磺酸(25mL，385mmol)的氯仿(56mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(～100g)中，加入5N NaOH中和溶液直到pH为10。该溶液依次用甲基叔丁基醚(2×100mL)和正丁醇(3×100mL)萃取。使合并的正丁醇萃取物浓缩，与甲苯共沸后，真空干燥，得到标题化合物，定量收率，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.10(br.s.，1H)，5.10(br.s.，1H)，4.32(s，2H)，2.54(q，2H)，1.15(t，3H)。
步骤D：4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛
Figure GPA00001018122901762
将(4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-基)甲醇(1.60g，10.0mmol)和二氧化锰(5.5g，63.3mmol)的CH2Cl2(30mL)和1，4-二噁烷(15mL)溶液在回流下加热6.5小时。使反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，将其用CH2Cl2充分洗涤。浓缩滤液后干燥，得到标题化合物(0.763mg，48％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.66(s，1H)，2.84(q，2H)，1.38(t，3H)。
步骤E：4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure GPA00001018122901771
将亚氯酸钠(4.41g，48.8mmol)和磷酸二氢钠一水合物(3.9g，28.3mmol)的水(11mL)溶液加到4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醛(0.763g，4.81mmol)、2-甲基-2-丁烯(30mL，2M的THF溶液，60mmol)和叔丁醇(3.7mL)与THF(15mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。分离水相后，用EtOAc(4×40mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.715g，85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86(br.s.，2H)，2.59(q，2H)，1.17(t，3H)。ES-LCMS：m/z 174.9，176.9(M+H)。
步骤F：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901772
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.713g，2.29mmol)、4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸(0.400g，2.29mmol)、HATU(1.133g，2.98mmol)、DIPEA(0.520mL，2.98mmol)和DMF(12mL)制备。用硅胶色谱法进行纯化(0-5％MeOH(2M NH3)/CH2Cl2)，得到标题化合物(0.622g，58％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.09(br.s.，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.45-7.47(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，4.54(d，2H)，2.60(q，2H)，1.18(t，3H)。ES-LCMS：m/z 467.0，469.0(M+H)。
实施例139：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901781
步骤A：N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}丁酰胺
Figure GPA00001018122901782
将苄氧基乙醛(1.5g，10.0mmol)滴加到氰化钠(0.61g，12.4mmol)和氯化铵(0.79g，14.8mmol)与25％氢氧化铵(5mL)的搅拌溶液中。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后用CH2Cl2(20mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后过滤。将滤液冷却至0℃后，依次加入吡啶(1.3mL，16.1mmol)和丁酰氯(1.56mL，15.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。加入水(10mL)，分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-35％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(1.99g，81％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.32-7.43(m，5H)，6.09(d，1H)，5.08-5.14(m，1H)，4.64(ABq，2H)，3.71(ABq，2H)，2.20(t，2H)，1.62-1.73(m，2H)，0.96(t，3H)。ES-LCMS：m/z 247.2(M+1)。
步骤B：4-氯-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-2-丙基-1H-咪唑
Figure GPA00001018122901783
将N-{1-氰基-2-[(苯基甲基)氧基]乙基}丁酰胺(1.60g，6.5mmol)、三苯基膦(4.3g，16.3mmol)和四氯化碳(1.6mL，16.3mmol)的乙腈(65mL)溶液在42℃下加热12小时。然后使反应物浓缩，将残余物在CH2Cl2(70mL)和0.5N NaOH(60mL)中搅拌15分钟。有机层经分离后，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(5-40％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体，因无法分离氧化三苯基膦而为假定的定量收率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.40(m，5H)，4.52(s，4H)，2.58-2.68(m，2H)，1.68-1.82(m，2H)，0.97(t，3H)。
步骤C：(4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇
Figure GPA00001018122901791
将4-氯-5-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-2-丙基-1H-咪唑(1.72g，6.5mmol)和甲磺酸(16mL，247mmol)的氯仿(36mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰(～70g)中，加入5N NaOH中和溶液直到pH为10。该溶液依次用甲基叔丁基醚(2×60mL)和正丁醇(3×40mL)萃取。使合并的正丁醇萃取物浓缩，用盐水洗涤，真空干燥后，得到标题化合物(0.927g，82％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.09(br.s.，1H)，5.10(br.s.，1H)，4.31(s，2H)，2.45-2.51(m，2H)，1.60(六重峰，2H)，0.87(t，3H)。
步骤D：4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛
Figure GPA00001018122901792
将(4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.927g，5.3mmol)和二氧化锰(2g，23.0mmol)的CH2Cl2(12mL)和1，4-二噁烷(6mL)溶液在回流下加热6小时。使反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，用CH2Cl2充分洗涤。浓缩滤液后干燥，得到标题化合物(0.541g，59％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm11.61(br.s.，1H)，9.63(s，1H)，2.80(t，2H)，1.83(六重峰，2H)，0.99(t，3H)。ES-LCMS：m/z 173.0(M+1)。
步骤E：4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸
Figure GPA00001018122901801
将亚氯酸钠(2.9g，32.1mmol)和磷酸二氢钠一水合物(2.5g，18.1mmol)的水(7.2mL)溶液加到4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲醛(0.541g，3.1mmol)、2-甲基-2-丁烯(19.3mL，2M的THF溶液，38.6mmol)和叔丁醇(2.3mL)与THF(10mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。分离水相后，用EtOAc(4×40mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.587g，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(br.s.，1H)，12.88，(br.s.，1H)，2.55(t，2H)，1.63(六重峰，2H)，0.86(t，3H)。ES-LCMS：m/z 189.0(M+H)。
步骤F：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901802
4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.062g，0.20mmol)、4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酸(0.038g，0.20mmol)、HATU(0.091g，0.24mmol)、DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.062g，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.73(br.s.，1H)，8.12(br.s.，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.37(t，1H)，4.53(d，2H)，2.55(t，2H)，1.64(六重峰，2H)，0.87(t，3H)。ES-LCMS：m/z481.0，483.0(M+1)。
实施例140：2-丁基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901811
步骤A：2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
Figure GPA00001018122901812
将亚氯酸钠(2.0g，21.6mmol)和磷酸二氢钠一水合物(1.8g，12.9mmol)的水(4.8mL)溶液加到4-氯-2-丁基-1H-咪唑-5-甲醛(0.400g，2.1mmol)、2-甲基-2-丁烯(13.4mL，2M的THF溶液，26.8mmol)和叔丁醇(1.6mL)与THF(6.7mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。分离水相后，用EtOAc(4×40mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(0.411g，95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.99(br.s.，1H)，12.88，(br.s.，1H)，2.58(t，2H)，1.59(五重峰，2H)，1.20-1.31(六重峰，2H)，0.87(t，3H)。ES-LCMS：m/z 203.1(M+H)。
步骤B：2-丁基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122901813
2-丁基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐按本文描述的同样方法，由3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(甲氨基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(0.062g，0.20mmol)、2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.041g，0.20mmol)、HATU(0.091g，0.24mmol)、DIPEA(0.042mL，0.24mmol)和DMF(2mL)制备。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.080g，65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.13(br.s.，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.33-7.40(m，1H)，4.53(d，2H)，2.58(t，2H)，1.60(五重峰，2H)，1.27(六重峰，2H)，0.87(t，3H)。ES-LCMS：m/z 495.2，497.3(M+1)。
实施例141：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901821
步骤A：6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901822
将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液加到6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(0.500g，2.82mmol)的MeOH溶液中，直到溶液保持黄色。将该溶液在室温下搅拌直到TLC证实原料耗尽。使反应混合物在水和EtOAc之间分配，然后分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。用柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.464g，收率86％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 10.55(br.s.，1H)，8.32(s，1H)，7.50(d，1H)，7.09(d，1H)，6.95(d，1H)，6.74(dd，1H)，3.85(s，3H)。MS m/z＝191.9(M+1)。
步骤B：6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901831
将TBDMS-Cl(0.544g，3.61mmol)和DIPEA(0.840mL，4.81mmol)加到6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.460g，2.40mmol)的DCM(10mL)和THF(5mL)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.426g，58％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm10.64(br.s.，1H)，7.54(d，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.73(dd，1H)，3.86(s，3H)，1.00(s，9H)，0.22(s，6H)。
步骤B(替代方法)：6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将TBDMS-Cl(6.83g，45.3mmol)和DBU(3.41mL，22.6mmol)加到6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.33g，22.65mmol)的THF(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。使残余物吸附在硅胶上后，用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(4.93g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 8.82(br.s.，1H)，7.52(d，1H)，7.16(s，1H)，6.85(s，1H)，6.74(d，1H)，3.94(s，3H)，1.01(s，9H)，0.23(s，6H)。Ms m/z 306(M+1)。
步骤C：3-溴-6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901841
将NBS(0.670g，3.77mmol)加到6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.15g，3.77mmol)的DMF(6mL)溶液中后，搅拌过夜。使反应物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。使残余物吸附在硅胶上后，用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.246g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 9.31(br.s.，1H)，7.48(d，1H)，6.76-6.84(m，2H)，3.98(s，3H)，0.99(s，9H)，0.21(s，6H)。
步骤D：3-溴-6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901842
将DIPEA(0.224mL，1.28mmol)、(Boc)2O(0.157g，0.768mmol)和PS-DMAP(0.043g，0.064mmol)加到3-溴-6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.246g，0.640mmol)的THF溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌直到TLC证实原料耗尽。滤出树脂状物后蒸发溶剂，得到油状物。使残余物吸附在硅胶上后，用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.293g，94％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.57(s，1H)，7.40(d，1H)，6.86(d，1H)，3.95(d，3H)，1.60(s，9H)，0.99(s，9H)，0.22(d，6H)。
步骤E：3-溴-6-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901851
将氟化铯(0.455g，2.99mmol)加到3-溴-6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.290g，0.599mmol)的5mL DMF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌直到TLC证实原料耗尽。将反应混合物倒入EtOAc和水中，分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩后吸附到硅胶上。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.256g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 8.89(s，1H)，7.63(d，1H)，7.42(d，1，H)，6.98(dd，1，H)，3.94(s，3H)，1.61(s，9H)。MS m/z 368(M-1)。
步骤F：3-溴-6-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
Figure GPA00001018122901852
将碳酸铯(0.275g，0.844mmol)加到3-溴-6-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.156g，0.422mmol)和(2-溴乙基)(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.151g，0.633mmol)的DMF溶液中。搅拌2小时后，TLC显示完全转换成产物后，使反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.145g，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.63(s，1H)，7.42(d，1H)，6.96(d，1H)，4.10(t，2H)，3.99(t，2H)，3.94(s，3H)，1.59(s，9H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。
步骤G：3-溴-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure GPA00001018122901861
将LiOH(1N，4mL，4mmol)加到3-溴-6-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.145g，0.274mmol)的THF(4mL)和甲醇(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发后，使残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后蒸发，得到固体。该固体用DCM研磨后过滤，得到标题化合物(0.081g，98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.06(br.s.，1H)，11.82(s，1H)，7.35(d，1H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，4.84(t，1H)，3.95(t，2H)，3.70(q，2H)。MS m/z 300(M+1)。
步骤H：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901862
将HATU(0.061g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)加到3-溴-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.048g，0.161mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使混合物在水和EtOAc之间分配，接着有机层用15％Na2CO3溶液洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥。使EtOAc蒸发，得到残余物后，在丙酮中研磨，得到标题化合物(0.059g，59％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.78(s，1H)，8.37(t，1H)，7.80(s，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.35(d，1H)，6.87(s，1H)，6.82(d，1H)，4.86(t，1H)，4.59(d，2H)，3.97(t，2H)，3.72(q，2H)。MS m/z 592(M+1)。
实施例142：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2- 羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901871
步骤A：6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
将PS-DMAP(0.387g，0.697mmol)和Boc2O(0.342g，1.67mmol)加到6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸甲基(0.426g，1.39mmol)的THF溶液中，在室温下搅拌反应物。滤出PS-DMAP树脂，浓缩所得溶液。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.343g，60％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.57(s，1H)，7.40(d，1H)，7.04(s，1H)，6.79(dd，1H)，3.87(s，3H)，1.60(s，9H)，0.99(s，9H)，0.22(s，6H)。MS m/z 428(M+23)。
步骤B：6-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
将氟化铯(2.76g，18.1mmol)加到6-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(3.68g，9.07mmol)的20mL DMF溶液中，将反应物在室温下搅拌直到TLC证实原料耗尽。将反应物倒入EtOAc和水中，分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后浓缩到硅胶上。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.458g，93％)u24780-129-1，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.59(d，1H)，7.43(d，1H)，7.08(s，1H)，6.84(dd，1H)，5.92(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，1.59(s，9H)。MS m/z 290(M-1)。
步骤C：6-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯
将DBU(0.052mL，0.34mmol)加到6-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.100g，0.343mmol)和[(2-溴乙基)氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.082g，0.34mmol)的DMF溶液中。将反应混合物在90℃下加热1小时。将反应混合物倒入EtOAc和水中，分离有机层，经MgSO4干燥后，浓缩到硅胶上。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.129g，84％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.61(s，1H)，7.44(d，1H)，7.06(s，1H)，6.89(d，1H)，4.10(t，2H)，3.99(t，2H)，3.88(s，3H)，1.60(s，9H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。MS m/z 350(M+23)。
步骤D：6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸
将LiOH(1N，4mL)加到6-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸甲酯(0.129g，0.288mmol)的甲醇溶液中。反应物变混浊后，加入THF以溶解沉淀。将反应物加热至70℃直到TLC证实原料耗尽。将反应混合物倒入EtOAc和水中，分离水层，用浓HCl酸化。水层用EtOAc萃取，经MgSO4干燥后浓缩，得到标题化合物(0.041g，64％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δppm 10.62(br.s.，1H)，7.52(d，1H)，7.11(s，1H)，6.99(s，1H)，6.68-6.82(m，1H)，4.06(t，2H)，3.88(t，2H)。MS m/z 220(M-1)。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122901892
将HATU(0.070g，0.186mmol)和DIPEA(0.024mL，0.186mmol)加到6-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.041g，0.186mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.057g，0.186mmol)的DMF溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时。使混合物在水和EtOAc之间分配，分离有机层，用15％Na2CO3溶液洗涤，经MgSO4干燥后过滤。蒸发EtOAc，得到的残余物用EtOAc研磨，得到标题化合物(0.041g，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.38(s，1H)，8.88(t，1H)，7.80(s，1H)，7.43-7.53(m，4H)，7.37(t，1H)，7.08(s，1H)，6.85(s，1H)，6.68(d，1H)，4.83(t，1H)，4.53(d，2H)，3.94(t，2H)，3.71(q，2H)。MS m/z 512(M-1)。
实施例143：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901901
步骤A：3-溴-5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈
将6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(8.03g，50.0mmol)和18-冠-6(7.7g，29.1mmol)溶于无水DMSO(100mL)中，用20％叔丁醇钾/THF(28.1g，50.0mmol)在室温下处理15分钟。一次性加入3-溴-5-氟苯甲腈(10g，50.0mmol)，将反应混合物在125℃下加热20小时，届时LC-MS显示转化＞90％。使反应混合物冷却至环境温度后，加入水，得到粗产物，为黑色沉淀，将其滤出，用水洗涤后，风干。将粗产物溶于DCM，经MgSO4干燥，经45g硅胶塞过滤后，将硅胶塞用500mL DCM洗脱。使滤液浓缩成琥珀色油状物，加入IPA(100mL)后结晶。使沉淀在冰浴中冷却后过滤，得到3-溴-5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(10.7g，31.4mmol，收率62.8％)，为黄褐色固体，LCMS测得纯度＞90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，7.28-7.45(m，2H)，2.28(s，3H)。
步骤B：3-溴-5-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}苯甲腈
将3-溴-5-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(6.05g，17.76mmol)和NBS(3.16g，17.76mmol)在四氯化碳(100mL)和催化量的AIBN(0.146g，0.888mmol)中混合，在回流下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用硅胶纯化(用0-10％Et2O/己烷洗脱)，得到3-溴-5-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}苯甲腈(4.5g，10.73mmol，收率60.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-7.95(m，1H)，7.52-7.61(m，4H)，4.75(s，2H)。
步骤C：3-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈
将3-溴-5-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}苯甲腈(2.25g，5.36mmol)和叠氮化钠(0.349g，5.36mmol)在DMSO(10mL)中混合后，在25℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到3-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(2.04g，5.35mmol，收率100％)，为透明油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(t，1H)，7.48-7.63(m，4H)，4.60(s，2H)。
步骤D：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈
将溶于THF(30mL)的3-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(2.04g，5.35mmol)在25℃搅拌的同时，依次用三苯基膦(2.10g，8.02mmol)和水(0.482g，26.7mmol)处理16小时。将反应混合物浓缩至干后，用硅胶纯化(依次用EtOAc(以除去氧化三苯基膦)和梯度100％EtOAc～10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(1.12g，3.15mmol，收率58.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(t，1H)，7.46-7.57(m，4H)，3.77(s，2H)，1.91(br.s.，2H)。LC-MS(ES+)m/z 354.92，356.91，358.88[M+H]。
步骤E：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.70g，1.969mmol)与乙烯基三氟硼酸钾(0.396g，2.95mmol)、二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)·二氯甲烷络合物(1∶1)(0.058g，0.079mmol)和TEA(0.412mL，2.95mmol)的正丙醇(10mL)溶液混合后，在微波反应器中于120℃加热30分钟。将反应混合物通过CeliteTM过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用硅胶纯化(用0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈(0.52g，1.718mmol，收率87％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.04(d，1H)，5.43(d，1H)，3.77(s，2H)，2.05(br.s.，2H)。LC-MS(ES+)m/z 303.32，305.30[M+H]。
步骤F：2-溴-4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
在0℃下，将2-溴-4，5-二氯-1H-咪唑(2.16g，10mmol)的THF(25mL)溶液滴加到NaH(440mg，60％的矿物油悬浮液，11mmol)的THF(20mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，冷却至0℃后，滴加{2-[(氯甲基)氧基]乙基}(三甲基)硅烷(1.9mL，11mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，水层用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，用硅胶色谱法纯化(0-50％CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物(3.26g，95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.26(2H，s)3.55-3.61(2H，m)0.88-0.94(2H，m)，-0.02(9H，s)。LCMS：m/z 346(M+1)。
步骤G：4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
在-78℃、氮气氛下，将nBuLi(1.27mL，1.57M的己烷溶液，2.00mmol)滴加到2-溴-4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.69g，2.0mmol)的THF(40mL)溶液中。搅拌反应混合物20分钟后，滴加TMSCl(0.25mL，2.00mmol)。撤掉冷却浴，使反应混合物升温至室温。在室温下4小时后，使溶液冷却至-78℃，滴加nBuLi(1.27mL，1.57M的己烷溶液，2.00mmol)。30分钟后，加入DMF(1.0mL，12.91mmol)，将反应物在室温下搅拌20分钟。将饱和NH4Cl水溶液加到反应物中后，用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到两种化合物的混合物。依次加入THF(5mL)、tBuOH(1.21mL)和2-甲基-丁烯(9.8mL，2M的THF溶液，19.5mmol)。加入NaClO2(1.4g，15.6mmol)和NaH2PO4·H2O(1.29g，9.4mmol)的水(4mL)溶液，将该溶液在室温下搅拌过夜。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到0.43g(77％)标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.43(br.s.，1H)，8.10(s，1H)，5.60(s，2H)，3.48(t，2H)，0.82(t，2H)，-0.06(s，9H)。
步骤H：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈(0.076g，0.251mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.069g，0.251mmol)和DIPEA(0.088mL，0.502mmol)在THF(2mL)中混合后，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.105g，0.276mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干后，在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用XTerraTM C-18柱纯化(用5-90％CH3CN/H2O(0.2％NH4OH缓冲液)洗脱)。合并合适的流分，浓缩至干，用乙醇追赶(chase)两次后，用甲苯追赶两次以除去残留水分，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.040g，0.093mmol，收率36.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.2(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，7.80(s，1H)，7.77(s，1H)，7.26-7.53(m，4H)，6.75(dd，1H)，6.04(d，1H)，5.44(d，1H)，4.53(d，2H)。LC-MS(ES-)m/z 429.08，431.11，433.00[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 430.97，432.95，434.95[M+H]。
实施例144：4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901941
步骤A：2-[(3-溴-2，5-二氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯
将6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(3.3g，20.55mmol)和18-冠-6(1.086g，4.11mmol)溶于无水DMSO(50mL)，在室温下用20％叔丁醇钾的THF溶液(11.50g，20.55mmol)处理15分钟。一次性加入1-溴-2，5-二氯-3-氟苯(7.21g，29.6mmol)后，将反应混合物在110℃下加热3天，届时LC-MS显示苯酚几乎完全耗尽，并形成新的主要产物。将水加到反应混合物中，得到树胶状褐色油状物，将其用EtOAc萃取。分离有机相，用盐水洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到褐色糖浆状物。将该产物通过45g硅胶塞过滤，硅胶塞用500mL DCM洗脱。使滤液浓缩成琥珀色油状物后，用EtOH和几滴水结晶。将该混合物在冰浴中冷却，过滤，沉淀用三份冷EtOH洗涤，得到2-[(3-溴-2，5-二氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(4.0g，10.40mmol，收率50.6％)，为乳膏状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(s，1H)，7.29-7.47(m，2H)，6.81(s，1H)，2.29(s，3H)。
步骤B：2，5-二氯-3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈
将2-[(3-溴-2，5-二氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(2.0g，5.20mmol)与氰化锌(dicyanozinc)(0.305g，2.60mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.601g，0.520mmol)混合，在惰性气氛下，在微波反应器中于120℃加热60分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用120g硅胶纯化(依次用100％己烷和0-10％EtOAc/己烷洗脱)，得到2，5-二氯-3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(1.01g，3.06mmol，收率58.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(d，J＝2.20Hz，1H)，7.31-7.47(m，2H)，7.24(d，J＝1.83Hz，1H)，2.29(d，J＝1.74Hz，3H)。
步骤C：3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈
2，5-二氯-3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(1.01g，3.06mmol)和NBS(0.544g，3.06mmol)在四氯化碳(30mL)和催化量的AIBN(0.025g，0.153mmol)中混合后，在回流下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用80g硅胶色谱谱纯化(用0-10％Et2O/己烷洗脱)，得到3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(0.647g，1.580mmol，收率51.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(d，J＝2.20Hz，1H)，7.53-7.64(m，2H)，7.29(d，J＝1.92Hz，1H)，4.75(s，2H)。
步骤D：3-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈
将3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(0.65g，1.587mmol)和叠氮化钠(0.114g，1.746mmol)在DMSO(7mL)中混合后，在25℃下搅拌过夜。将水加到反应混合物中，得到白色沉淀。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，过滤，用水洗涤后风干，得到3-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(0.565g，1.521mmol，收率96％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(d，J＝2.20Hz，1H)，7.50-7.63(m，2H)，7.31(d，J＝1.74Hz，1H)，4.61(s，2H)。
步骤E：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈
将3-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(0.565g，1.521mmol)溶于THF(5mL)，在25℃搅拌的同时，依次用三苯基膦(0.598g，2.281mmol)和水(0.137g，7.60mmol)处理3天。将反应混合物浓缩至干后，用40g硅胶纯化(依次用EtOAc(以除去氧化三苯基膦)和梯度100％EtOAc～10％CH3OH/DCM洗脱)，得到所需产物3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(0.487g，1.409mmol，收率93％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(d，J＝2.20Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.19(d，J＝1.83Hz，1H)，3.77(s，2H)，1.94(br.s.，2H)。LC-MS(ES+)m/z 344.89，346.89，348.89[M+H]。
步骤F：4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(0.062g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.05g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理6小时。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理16小时。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用沸腾的EtOH重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.067g，0.141mmol，收率78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18(br.s.，1H)，8.27(s，1H)，8.02(d，J＝2.06Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.53(d，J＝8.38Hz，1H)，7.40(t，J＝7.69Hz，1H)，7.25(d，J＝1.65Hz，1H)，4.53(d，2H)。LC-MS(ES-)m/z471.01，473.00，474.99[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 472.91，474.92，476.90[M+H]。
实施例145：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901971
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-甲基苯甲腈
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.200g，0.562mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.065g，0.056mmol)在THF(4mL)中混合，在惰性气氛下搅拌的同时，用二甲锌(1M的庚烷溶液)(1.125mL，1.125mmol)处理。将反应混合物加热至65℃后，搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于CH3OH，通过StratoSpheresTM PL-Thiol MP SPE+柱体进行重力过滤。使滤液在冰浴中冷却后，滤出所得沉淀，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-甲基苯甲腈(0.023g，0.079mmol，收率14.07％)，为白色固体。使母液浓缩至干后，用40g硅胶纯化(依次用EtOAc和10％CH3OH/DCM洗脱)，得到第二批3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-甲基苯甲腈(0.072g，0.248mmol，收率44.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45-7.53(m，2H)，7.42(s，1H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，3.76(s，2H)，2.33(s，3H)，1.99(br.s.，2H)。LC-MS(ES-)m/z 289.99，291.15[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 290.98，293.00[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-甲基苯甲腈(0.053g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用沸腾的IPA重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.043g，0.103mmol，收率56.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.17(br.s.，1H)，8.25(m，1H)，7.78(s，1H)，7.50(m，1H)，7.44(s，1H)，7.36(t，J＝8.03Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.13(s，1H)，4.54(d，J＝5.36Hz，2H)，2.33(s，3H)。LC-MS(ES-)m/z 417.04，419.01[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 418.79，420.06[M+H]。
实施例146：4-溴-N-({4-氯-3-[(-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122901981
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-甲基苯甲腈(0.046g，0.158mmol)、4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.032g，0.158mmol)和DIEA(0.055mL，0.316mmol)在THF(3mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用EDC(0.061g，0.316mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干后，在EtOAc和水之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.052g，0.109mmol，收率68.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1滴D2O)δppm 7.38-7.49(m，2H)，7.31(t，J＝7.90Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.11(s，1H)，4.47(s，2H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)。LC-MS(ES-)m/z 475.07，477.03，479.03[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 477.11，479.09，481.07[M+H]。
实施例147：4-氯-N-({4-氯-3-[(3，5-二氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：5-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-1，3-苯二甲腈
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.355g，0.998mmol)与氰化锌(0.100g，0.852mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.115g，0.100mmol)的DMF(3mL)溶液混合，在惰性气氛下，在微波反应器中于120℃加热25分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次后，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于CH3OH，通过StratoSpheresTM PL-Thiol MPSPE+柱体进行重力过滤。使滤液浓缩至干后，用40g硅胶纯化(依次用EtOAc和10％CH3OH/DCM洗脱)，得到5-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-1，3-苯二甲腈(0.200g，0.663mmol，收率66.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(s，1H)，7.91(s，2H)，7.46-7.57(m，2H)，3.77(s，2H)，1.90(br.s.，2H)。LC-MS(ES+)m/z302.27，304.19[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3，5-二氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-1，3-苯二甲腈(0.054g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用沸腾的IPA重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3，5-二氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.056g，0.130mmol，收率72.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.19(br.s.，1H)，8.20-8.36(m，2H)，7.94(d，J＝0.82Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.33-7.55(m，2H)，4.54(d，J＝3.43Hz，2H)。LC-MS(ES-)m/z 428.03，430.02[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 430.27，431.98[M+H]。
实施例148：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902001
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙基苯甲腈
3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.400g，1.125mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.130g，0.112mmol)在THF(7mL)中混合，在惰性气氛下搅拌的同时，用二乙基锌(1M的庚烷溶液)(2.250mL，2.250mmol)处理。将反应混合物加热至70℃，并搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干后，在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(依次用EtOAc和10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙基苯甲腈(0.213g，0.699mmol，收率62.1％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.44-7.54(m，3H)，7.12-7.20(m，2H)，3.76(s，2H)，2.64(q，J＝7.60Hz，2H)，1.90(br.s.，2H)，1.15(t，J＝7.55Hz，3H)。LC-MS(ES-)m/z 303.25，305.16[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 305.01，306.98[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙基苯甲腈(0.055g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用沸腾的IPA重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.021g，0.048mmol，收率26.8％)，为白色固体。使母液浓缩至干后，用XTerraTM C-18柱纯化(用5-75％CH3CN/H2O(0.2％NH4OH缓冲液)洗脱)。合并合适的流分，浓缩至干，用乙醇追赶两次后，用甲苯追赶两次以除去残留水分，得到额外的4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.043g，0.099mmol，收率54.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.19(br.s.，1H)，8.30(br.s.，1H)，7.76(s，1H)，7.43-7.54(m，2H)，7.29-7.42(m，1H)，7.18(m，2H)，4.53(d，J＝5.22Hz，2H)，2.64(q，J＝7.23Hz，2H)，1.15(t，J＝7.48Hz，3H)。LC-MS(ES-)m/z 431.16，433.15[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 433.08，435.07[M+H]。
实施例149：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902011
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙基苯甲腈(0.053g，0.174mmol)、4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.036g，0.174mmol)和DIEA (0.061mL，0.348mmol)混合，在25℃搅拌的同时，用EDC(0.067g，0.348mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干后，在EtOAc和水之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.054g，0.110mmol，63.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+1滴D2O)δppm 7.40-7.51(m，2H)，7.32(t，J＝7.83Hz，1H)，7.14(d，J＝6.73Hz，2H)，4.47(s，2H)，2.62(q，J＝7.51Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.12(t，J＝7.49Hz，3H)。LC-MS(ES-)m/z 488.97，490.93，492.87[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 491.10，493.10，495.07[M+H]。
实施例150：N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲 基)-4-氯 -1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902021
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.193g，0.542mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.150g，0.542mmol)和DIPEA(0.189mL，1.084mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.227g，0.596mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，用TFA(2.5mL)在25℃下处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用EtOH重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.195g，0.403mmol，收率74.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.18(br.s.，1H)，8.26(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.37(t，J＝7.69Hz，1H)，4.53(d，J＝2.47Hz，2H)。LC-MS(ES-)m/z481.04，483.07[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 482.94，484.92[M+H]。
实施例151：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902031
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯甲腈(比率为1∶6)
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.400g，1.125mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.130g，0.112mmol)在THF(7mL)中混合，在惰性气氛下搅拌的同时，用二异丙基锌和二正丙基锌的表观混合物(1M的甲苯溶液，Aldrich 568112)(2.250mL，2.250mmol)处理。将反应混合物加热至70℃后，搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(依次用EtOAc和10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯甲腈混合物(比率为1∶6)(0.198g，0.621mmol，收率55.2％)，为透明油状物。NMR脂族区域的鉴定峰如下所示，观察到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈与3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯甲腈之比约为1∶6。3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.95(七重峰，J＝6.82Hz，1H)，1.19(d，J＝6.87Hz，6H)。3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯甲腈：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.58(t，J＝7.55Hz，2H)，1.49-1.63(m，2H)，0.85(t，J＝7.33Hz，3H)。LC-MS(ES-)m/z 317.12，319.14[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 318.99，320.99[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-丙基苯甲腈的混合物(比率为1∶6，0.058g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用沸腾的IPA重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到异丙基和正丙基异构体的混合物(0.034g，0.076mmol，收率42.1％)，为白色固体。使母液浓缩至干后，用XTerraTM C-18柱纯化(用5-75％CH3CN/H2O(0.2％NH4OH缓冲液)洗脱)。合并所选择的流分，浓缩至干，用乙醇追赶两次后，用甲苯追赶两次以除去残留水分，得到异丙基和正丙基异构体的混合物。同样合并其它所选择的流分后浓缩，得到＞90％的正丙基异构体即4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.015g，0.034mmol，收率18.56％)，为透明玻璃状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.20(br.s.，1H)，8.29(br.s.，1H)，7.78(s，1H)，7.09-7.55(m，5H)，4.52(d，J＝4.67Hz，2H)，2.58(t，J＝7.42Hz，2H)，1.49-1.63(m，2H)，0.85(t，J＝7.21Hz，3H)。LC-MS(ES-)m/z 445.13，447.19[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 447.08，449.12[M+H]。
实施例152：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902051
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈(0.109g，0.361mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.100g，0.361mmol)和DIPEA(0.126mL，0.723mmol)在THF(3mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.151g，0.397mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于EtOAc后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用20-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.16g，0.285mmol，收率79％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(t，J＝5.63Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.37-7.54(m，3H)，7.25(s，1H)，6.75(dd，J＝17.67，11.08Hz，1H)，6.05(d，J＝17.67Hz，1H)，5.51(s，2H)，5.44(d，J＝10.99Hz，1H)，4.50(d，J＝5.59Hz，2H)，3.40(t，J＝8.10Hz，2H)，0.76(t，J＝8.06Hz，2H)，-0.07(s，9H)。LC-MS(ES-)m/z 559.13，561.19[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 561.14，563.12[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
在0℃冷却搅拌的同时，向30％KOH水溶液(30mL)和乙醚(30mL)的混合物中一次性加入N-甲基-N-亚硝基脲(0.264g，2.56mmol)，将反应混合物在此温度下保持20分钟。分离有机相，经KOH颗粒干燥后，在0℃冷却搅拌的同时，滴加到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.144g，0.256mmol)和乙酸钯(II)(5.8mg，0.026mmol)的乙醚(30.0mL)溶液中。将DCM(20mL)加到反应混合物中以完全溶解，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，届时LC-MS显示完全转化成所需产物。将水和少量乙酸加到反应物混合物中，在室温下剧烈搅拌1小时。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用20-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.132g，0.230mmol，收率90％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(t，J＝5.68Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.36-7.54(m，2H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，7.05(s，1H)，5.51(s，2H)，4.50(d，J＝5.68Hz，2H)，3.40(t，J＝8.10Hz，2H)，1.92-2.05(m，1H)，0.95-1.05(m，2H)，0.71-0.82(m，4H)，-0.07(s，9H)。LC-MS(ES-)m/z575.13，575.05[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 575.11，577.12[M+H]。
步骤C：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.132g，0.230mmol)溶于DCM(3mL)，用TFA(3mL)在25℃下处理3天。将反应混合物浓缩至干后，在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.0705g，0.158mmol，收率68.8％)，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.19(br.s.，1H)，8.26(br.s.，1H)，7.78(s，1H)，7.31-7.55(m，2H)，7.27(br.s.，1H)，7.09(s，2H)，4.53(d，J＝1.39Hz，2H)，1.91-2.07(m，1H)，0.99(m，2H)，0.77(m，2H)。LC-MS(ES-)m/z 443.18，445.11[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 445.07，447.08[M+H]。
实施例153：N-({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4- 氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯
将6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(9.96g，62.0mmol)和18-冠-6(4.5g，17.03mmol)溶于无水DMSO(100mL)，用20％叔丁醇钾的THF溶液(34.8g，62.0mmol)在室温下处理15分钟。一次性加入5-溴-2-氯-1，3-二氟苯(14.11g，62.0mmol)，将反应混合物在130℃下加热3天。将反应混合物通过CeliteTM过滤，冷却至环境温度后，加入水，得到粗产物，为黑色沉淀，将其滤出，用水洗涤，风干。将粗产物溶于DCM，经MgSO4干燥，经45g硅胶塞过滤后，硅胶塞用500mL DCM洗脱。使滤液浓缩成琥珀色油状物，加入EtOH(150mL)结晶出来。使沉淀在冰浴中冷却后过滤，得到2-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(8.7g，23.64mmol，收率38.1％)，为白色固体。将母液浓缩至干后，用IPA(70mL)结晶出来，得到第二批所需产物(4.55g，12.36mmol，收率19.93％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.61(dd，J＝8.56，1.97Hz，1H)，7.30-7.47(m，2H)，6.74(s，1H)，2.29(d，J＝1.56Hz，3H)。
步骤B：2-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯
将2-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(13.25g，36.0mmol)和NBS(6.41g，36.0mmol)在四氯化碳(150mL)和催化量的AIBN(0.296g，1.800mmol)中混合，在回流下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用330g硅胶色谱法纯化(用0-10％Et2O/己烷洗脱)，得到所需产物2-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(10.04g，22.47mmol，收率62.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.53-7.67(m，3H)，6.78(s，1H)，4.75(s，2H)。
步骤C：1-(叠氮基甲基)-3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯
将2-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(10.04g，22.47mmol)和叠氮化钠(1.461g，22.47mmol)在DMSO(50mL)中混合后，在25℃下搅拌3天。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到1-(叠氮基甲基)-3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯(8.3g，20.29mmol，收率90％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.49-7.66(m，3H)，6.80(s，1H)，4.61(s，2H)。
步骤D：({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺
在25℃搅拌的同时，将溶于THF(100mL)的1-(叠氮基甲基)-3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯(8.3g，20.29mmol)依次用三苯基膦(7.98g，30.4mmol)和水(1.828g，101mmol)处理2天。将反应混合物浓缩至干后，用330g硅胶纯化(依次用EtOAc(以除去氧化三苯基膦)和0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(5.73g，14.96mmol，收率73.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.48-7.63(m，3H)，6.71(s，1H)，3.77(s，2H)，1.90(s，2H)。LC-MS(ES-)m/z 380.00，381.97，384.06[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 381.84，383.83，385.87[M+H]。
步骤E：N-({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
将({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(0.069g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用EtOH重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到N-({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.048g，0.094mmol，收率51.9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.17(br.s.，1H)，8.27(br.s.，1H)，7.78(s，1H)，7.63(dd，J＝8.52，1.79Hz，1H)，7.53(d，J＝8.52Hz，1H)，7.39(m，1H)，6.76(s，1H)，4.54(d，2H)。LC-MS(ES-)m/z 507.94，509.95，511.94[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 509.88，511.87，513.88[M+H]。
实施例154：4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-5-氰基-3-氟苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902091
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-4-氯-5-氟苯甲腈
将({3-[(5-溴-2-氯-3-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(3.00g，7.83mmol)与氰化锌(0.460g，3.92mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.453g，0.392mmol)的正丙醇(15mL)溶液混合，在惰性气氛下，在微波反应器中于120℃加热25分钟。加入DMF(8mL)，再将反应混合物在微波反应器中于120℃加热90分钟，届时LC-MS显示完全转化。将反应混合物浓缩以除去正丙醇，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤4次，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用80g硅胶纯化(依次用EtOAc和0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-4-氯-5-氟苯甲腈(1.16g，3.52mmol，收率45.0％)，为浅黄色油状物，静置时结晶。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δpp
Figure GPA00001018122902101
7.92(dd，J＝8.65，1.51Hz，1H)，7.47-7.58(m，2H)，7.25(s，1H)，3.77(s，2H)，1.93(br.s.，2H)。LC-M，S(ES-)m/z 326.96，329.05[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 329.00，330.96[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-5-氰基-3-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-4-氯-5-氟苯甲腈(0.059g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.05g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理过夜。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用EtOH重结晶，在冰浴中冷却后过滤，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-5-氰基-3-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.041g，0.090mmol，收率49.6％)，为白色固体。使母液浓缩至少量体积，用IPA稀释，搅拌30分钟后过滤，得到第二批4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-5-氰基-3-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.011g，0.024mmol，收率13.31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.17(br.s.，1H)，8.25(t，J＝5.56Hz，1H)，7.88-7.99(m，1H)，7.78(s，1H)，7.37-7.57(m，2H)，7.30(s，1H)，4.55(d，J＝5.49Hz，2H)。LC-MS(ES-)m/z 455.10，457.03[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 456.99，459.87[M+H]。
实施例155：4-氯-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902111
步骤A：2-氯-6-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-4-吡啶甲腈
将6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(4.73g，29.5mmol)和18-冠-6(1.558g，5.90mmol)混合，用20％叔丁醇钾的THF溶液(16.54g，29.5mmol)在25℃下在THF中处理并搅拌15分钟。将2，6-二氯-4-吡啶甲腈(5.1g，29.5mmol)加到反应物混合物中，在环境温度下搅拌4天。由反应物混合物中滤出微细的白色沉淀，用少量DMSO洗涤。使该产物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，分离各相，水相用EtOAc萃取两次。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到2-氯-6-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-4-吡啶甲腈(3.88g，13.06mmol，收率44.3％)，为白色固体。DMSO滤液用水和饱和NaHCO3水溶液处理，得到紫色沉淀，将其滤出，用水洗涤，风干。将该产物溶于DCM，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干，得到紫色固体。残余物用EtOH研磨，在冰浴中冷却，过滤后风干，得到第二批所需产物(3.65g，12.28mmol，收率41.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.96(d，J＝0.82Hz，1H)，7.93(d，J＝0.73Hz，1H)，7.28-7.43(m，2H)，2.28(d，J＝1.74Hz，3H)。LC-MS(ES+)m/z 296.95，298.88[M+H]。
步骤B：2-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈
将2-氯-6-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-4-吡啶甲腈(3.65g，12.28mmol)和NBS(2.187g，12.28mmol)在四氯化碳(100mL)和催化量的AIBN(0.101g，0.614mmol)中混合后，在回流下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用120g硅胶色谱法纯化(用0％-10％Et2O/己烷洗脱)，得到所需产物2-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(2.64g，7.02mmol，收率57.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)，7.96(s，1H)，7.50-7.62(m，2H)，4.75(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 374.98，377.01，379.03[M+H]。
步骤C：2-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈
将2-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(2.00g，5.32mmol)和叠氮化钠(0.346g，5.32mmol)在DMSO(10mL)中混合后，在25℃下搅拌16小时，届时TLC显示完全转化(10％Et2O/己烷)。加入水(150mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)，剧烈搅拌混合物30分钟。滤出所得沉淀，用水洗涤，风干，得到2-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(1.76g，5.21mmol，收率98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(d，JJ＝0.73Hz，1H)，7.96(d，J＝0.73Hz，1H)，7.48-7.60(m，2H)，4.60(s，2H)。
步骤D：2-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈
将溶于THF(10mL)的2-{[3-(叠氮基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(0.402g，1.189mmol)，依次用三苯基膦(0.468g，1.783mmol)和水(0.107mL，5.94mmol)在25℃下搅拌处理。将反应混合物浓缩至干后，用40g硅胶纯化(依次用EtOAc(以除去氧化三苯基膦)和0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到2-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(0.161g，0.516mmol，收率43.4％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，7.44-7.55(m，2H)，3.77(s，2H)，1.94(br.s.，2H)。LC-MS(ES+)m/z312.29，314.28[M+H]。
步骤E：4-氯-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将2-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(0.056g，0.181mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.05g，0.181mmol)和DIPEA(0.063mL，0.361mmol)在THF(2mL)中混合，在25℃搅拌的同时，用HATU(0.076g，0.199mmol)处理6小时。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM(2.5mL)，在25℃下用TFA(2.5mL)处理16小时。将反应混合物浓缩至干，溶于DCM后，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。所得固体用沸腾的IPA研磨，在冰浴中冷却后过滤，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.069g，0.157mmol，收率87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18(br.s.，1H)，8.28(br.s.，1H)，7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，J＝8.38Hz，1H)，7.30-7.41(m，1H)，4.46-4.61(m，2H)。LC-MS(ES-)m/z 438.02，440.05，442.05[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 439.93，441.90，443.94[M+H]。
实施例156：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.300g，0.844mmol)、烯丙基三丁基锡(0.414mL，1.350mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.097g，0.084mmol)在DMF(7mL)中混合，用氮气吹扫后，在微波反应器于160℃加热30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc稀释后，用稀NaHCO3水溶液洗涤4次。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(依次用EtOAc和0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈(0.145g，0.458mmol，收率54.3％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45-7.53(m，2H)，7.42(s，1H)，7.22(s，1H)，7.13(s，1H)，5.87-6.00(m，1H)，5.04-5.14(m，2H)，3.76(s，2H)，3.41(d，J＝6.59Hz，2H)，2.18-2.46(br.s.，2H)。LC-MS(ES-)m/z 315.20，317.08[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 317.31，319.31[M+H]。
步骤B：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈(0.113g，0.358mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.099g，0.358mmol)和DIEA(0.125mL，0.715mmol)在THF(4mL)中混合后，在25℃下搅拌过夜。再将4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.049g，0.179mmol)、EDC(0.069g，0.358mmol)和THF(4.00mL)加到反应混合物中，在50℃下搅拌过夜。使反应混合物浓缩至干后，在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用20-70％EtOAc/己烷洗脱)，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.088g，0.153mmol，收率42.7％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(t，J＝5.81Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.36-7.52(m，3H)，7.20(s，1H)，7.17(s，1H)，5.86-6.01(m，1H)，5.51(s，2H)，5.10(d，J＝5.49Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.50(d，J＝5.77Hz，2H)，3.40(m，4H)，0.77(t，J＝8.10Hz，2H)，-0.07(s，9H)。LC-MS(ES-)m/z 573.22，575.17[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 575.15，577.16[M+H]。
步骤C：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
在25℃搅拌的同时，将溶于DCM(2.5mL)的4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.034g，0.059mmol)用TFA(2.5mL)处理3天。将反应混合物浓缩至干后，残余物用SunFire prepC-18柱质量导向HPLC(mass-directed HPLC)纯化(用30-85％CH3CN/H2O(0.1％甲酸缓冲液)洗脱)。合并合适的流分，浓缩至干，用乙醇和甲苯分别追赶两次以除去残留水分，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.022g，0.049mmol，收率84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.19(br.s.，1H)，8.28(br.s.，1H)，7.78(s，1H)，7.50(d，J＝8.52Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.35(t，J＝7.62Hz，1H)，7.25(br.s.，1H)，7.15(br.s.，1H)，5.85-6.03(m，1H)，5.09(d，J＝6.46Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.53(d，J＝4.39Hz，2H)，3.41(d，J＝6.46Hz，2H)。LC-MS(ES-)m/z 443.10，445.17[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 445.05，447.08[M+H]。
实施例157：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902151
步骤A：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
在0℃冷却搅拌的同时，向30％KOH水溶液(11mL)和乙醚(11mL)的混合物中一次性加入N-甲基-N-亚硝基脲(0.097g，0.938mmol)后，将反应混合物在此温度下保持20分钟。分离有机相，经KOH颗粒干燥后，在0℃冷却搅拌的同时滴加到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.054g，0.094mmol)和乙酸钯(II)(2.106mg，9.38μmol)的乙醚(11.00mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后使之升至室温后，搅拌过夜，届时LC-MS显示完全转化成所需产物。将水和少量乙酸加到反应混合物中，在室温下剧烈搅拌1小时。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用20-60％EtOAc/己烷洗脱)，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.027g，0.046mmol，收率48.8％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(t，J＝5.49Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.40(t，J＝7.87Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.17(s，1H)，5.51(s，2H)，4.50(d，J＝5.49Hz，2H)，3.40(t，J＝8.06Hz，2H)，2.54(d，2H)，0.90-1.02(m，1H)，0.77(t，J＝8.01Hz，2H)，0.46(d，J＝7.14Hz，2H)，0.19(d，J＝4.40Hz，2H)，-0.07(s，9H)。LC-MS(ES-)m/z 587.16，589.16[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 589.16，591.16[M+H]。
步骤B：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
在25℃搅拌的同时，将溶于DCM(3mL)的4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.027g，0.046mmol)用TFA(3mL)处理过夜。将反应混合物浓缩至干后，残余物用SunFire prep C-18柱质量导向HPLC纯化(用30-85％CH3CN/H2O(0.1％甲酸缓冲液)洗脱)。合并合适的流分，浓缩至干，用乙醇和甲苯分别追赶两次以除去残留水分，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.016g，0.035mmol，收率76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.31(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.20-7.36(m，4H)，7.14(s，1H)，6.87(s，1H)，4.72(d，J＝5.91Hz，2H)，2.56(d，J＝6.96Hz，2H)，0.84-1.03(m，1H)，0.53-0.63(m，2H)，0.14-0.27(m，2H)。LC-MS(ES-)m/z 457.14，459.12[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 459.09，461.07[M+H]。
实施例158：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙烯基)苯基]氧基}-2- 氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902171
步骤A：异丙烯基三氟硼酸钾
在25℃下，向硼酸三甲酯(16.72mL，150mmol)的THF(62mL)溶液中滴加异丙基溴化镁(0.5M THF溶液，100mL，50.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时，在冰浴中冷却后，用HCl水溶液(1N，125mL，125mmol)处理。混合物用乙醚萃取3次，合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤后真空浓缩成褐色半固体。该产物用乙醚研磨，滤出白色固体后弃之。将滤液浓缩至干，得到粗制硼酸(3.9g，45mmol)，为黄褐色固体，快速变暗成为褐色。将该产物溶于乙醚(62.0mL)，用二氟化氢钾(13.67g，175mmol)处理，随后在1小时内慢慢滴加水(5.40mL，300mmol)。将反应混合物浓缩至干，用甲苯追赶两次以除去残留水分。残余物用丙酮研磨，滤出无机物。将滤液浓缩至～50mL，加入乙醚以沉淀产物。滤出沉淀物，得到异丙烯基三氟硼酸钾(3.88g，26.2mmol，收率52.4％)，为白色微细固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.61-4.80(m，2H)，1.53(s，3H)。
步骤B：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙烯基)苯甲腈
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.41g，1.153mmol)与异丙烯基三氟硼酸钾(0.189g，1.268mmol)、二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(0.034g，0.046mmol)和TEA(0.241mL，1.730mmol)在正丙醇(10mL)中混合后，在微波反应器中于120℃加热90分钟。将另外的异丙烯基三氟硼酸钾(0.086g，0.577mmol)加到反应混合物中，再在微波反应器中于120℃加热30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤后浓缩至干。将残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用40g硅胶纯化(用0-10％CH3OH/DCM洗脱)，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙烯基)苯甲腈(0.140g，0.442mmol，收率38.3％)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(s，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，7.21(s，1H)，5.57(s，1H)，5.25(s，1H)，3.77(s，2H)，2.10(s，3H)，1.99(br.s.，2H)。LC-MS(ES+)m/z 317.19，319.17[M+H]。
步骤C：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙烯基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙烯基)苯甲腈(0.068g，0.215mmol)、4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.040g，0.273mmol)和DIPEA(0.075mL，0.429mmol)在THF(6mL)中混合，用EDC(0.082g，0.429mmol)在50℃下处理3天。将反应混合物浓缩至干后，在EtOAc和盐水之间分配。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用40g硅胶纯化(用40-100％EtOAc/己烷洗脱)，得到含杂质的产物。该产物用SunFire prep C-18柱质量导向HPLC再次纯化(用30-85％CH3CN/H2O(0.1％甲酸缓冲液)洗脱)。合并合适的流分，浓缩至干，用乙醇和甲苯分别追赶两次以除去残留水分，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙烯基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.013g，0.029mmol，收率13.60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.20(br.s.，1H)，8.30(br.s.，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.50(d，J＝8.52Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.36(t，J＝7.76Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.57(s，1H)，5.25(s，1H)，4.52(d，J＝5.36Hz，2H)，2.10(s，3H)。LC-MS(ES-)m/z 443.08，445.16[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 445.07，447.07[M+H]。
实施例159：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902191
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈
在氢气氛(1大气压)、25℃下，将溶于乙醇(10mL)的3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙烯基)苯甲腈(0.067g，0.212mmol)用氧化铂(IV)(0.050g，0.220mmol)处理4小时。LC-MS显示～90％转化，但存在多种杂质。将反应混合物通过硅藻土过滤后浓缩，得到粗产物3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈，为琥珀色油状物，无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(ES+)m/z 319.24[M+H]。
步骤B：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(1-甲基乙基)苯甲腈(0.068g，0.213mmol)、4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.040g，0.273mmol)和DIPEA(0.075mL，0.427mmol)在THF(6mL)中混合，用HATU(0.089g，0.235mmol)在25℃下处理过夜。将反应混合物浓缩至干后，在DCM和水之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤后浓缩至干。残余物用SunFire prep C-18柱质量导向HPLC纯化(用30-85％CH3CN/H2O(0.1％甲酸缓冲液)洗脱)。合并合适的流分，浓缩至干，用乙醇和甲苯分别追赶两次以除去残留水分，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.0205g，0.046mmol，收率21.49％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.15(br.s.，1H)，8.23(br.s.，1H)，7.77(s，1H)，7.43-7.55(m，2H)，7.36(t，J＝7.71Hz，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.13(br.s.，1H)，4.54(d，J＝4.99Hz，2H)，2.95(七重峰，1H)，1.18(d，J＝6.96Hz，6H)。LC-MS(ES-)m/z 445.09，447.18[M-1]。LC-MS(ES+)m/z 447.08，449.06[M+H]。
实施例160：N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲 基)-4-氯-2- 乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902201
步骤A：{3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)
将氢化钠(60％的油分散体，3.95g，98.6mmol)加到无水THF(100mL)中后，在氮气氛下冷却至0℃。滴加丙二酸二叔丁酯(9.79g，45.3mmol)的THF(20mL)溶液，搅拌反应混合物30分钟。滴加2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-3，4-二氟-1-硝基苯(15.0g，41.1mmol)的THF(50mL)溶液，使反应物升温至室温后，搅拌90分钟。使反应物冷却至0℃，加入饱和NaHSO4水溶液(200mL)，含水混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.48(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(s，1H)，3.82-3.80(m，1H)，1.35(s，18H)。
步骤B：{3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}乙酸
将粗产物{3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)溶于CH2Cl2(100mL)和TFA(50mL)，加热至40℃达3小时。使反应混合物冷却至室温后浓缩。加入水(200mL)和EtOAc(100mL)，分离各层，水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到标题化合物，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.17(br s，1H)，8.01(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，3.84(s，2H)。
步骤C：2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-3-氟-4-甲基-1-硝基苯
将粗产物{3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-2-氟-4-硝基苯基}乙酸溶于CH3CN(150mL)，加入Cu2O(1.18g，8.22mmol)。连接冷凝器后，将不均匀的混合物加热回流达3小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤后，蒸发溶剂。粗制的褐色油状物用柱色谱法纯化(5％-70％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(13.0g，三个步骤后88％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.94-7.91(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.22(s，1H)，7.14(s，1H)，2.34(s，3H)。
步骤D：{2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-3-氟-4-甲基苯基}胺
将溶于水(200mL)的连二亚硫酸钠(37.7g，216mmol)滴加到溶于THF(100mL)的2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-3-氟-4-甲基-1-硝基苯(13.0g，36.1mmol)的剧烈搅拌溶液中。将反应物在40℃下搅拌16小时。分离各层，水相用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗制油状物用柱色谱法纯化(5％-100％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(5.0g，42％)，为浅黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.39-7.38(m，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.90-6.85(m，2H)，6.54-6.52(m，1H)，2.08(s，3H)。
步骤E：2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯
向烘干烧瓶中加入CuCl2(4.06g，30.2mmol)。将烧瓶置于高真空下，用氮气吹扫后，加入乙腈(30mL)。滴加亚硝酸叔丁酯(4.50mL，37.8mmol)。在温和的氮气流下，将搅拌溶液置于50℃油浴中，加热5分钟，滴加{2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-3-氟-4-甲基苯基}胺的乙腈(40mL)溶液。搅拌反应物0.5小时，在冰浴中冷却后，倒入冰冷的HCl水溶液(1N，125mL)中。加入EtOAc(100mL)，分离各层。水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发。粗产物用柱色谱法纯化(0％-25％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(3.2g，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.48-7.47(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.11-7.10(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，2.27(s，3H)。
步骤F：2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯
在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(1.95g，10.94mmol)加到2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(3.20g，9.12mmol)的CCl4(300mL)溶液中。在氮气氛下，将该溶液加热至90℃达5分钟后，加入AIBN(0.070g，0.46mmol)。4小时后，再次加入AIBN(0.070g，0.46mmol)，将该溶液在90℃下再加热2小时。使该溶液冷却至0℃，通过硅藻土过滤后，浓缩。黄色油状物用柱色谱法纯化(0％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(3.2g，60％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.58-7.49(m，3H)，7.13-7.12(m，1H)，7.06-7.05(m，1H)，4.73(s，2H)。另外，还得到2.25g(48％)二溴化产物2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-1-氯-4-(二溴甲基)-3-氟苯，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.72-7.68(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.47(s，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.11(t，1H)。
步骤G：({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺
向2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(2.0g，4.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氨/甲醇(7N，100mL)。搅拌反应混合物4小时后浓缩。所得粗产物用水研磨，得到标题化合物(1.55g，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.57-7.49(m，3H)，7.12-7.11(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，5.99(br s，2H)，3.95(s，2H)。
步骤H：N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(296mg，0.81mmol)、HATU(418mg，1.10mmol)和DIPEA(0.26mL，1.46mmol)溶于DMF(2mL)后搅拌过夜。反应物用水(20mL)稀释后，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(5％-80％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(320mg，84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.26-7.13(m，3H)，6.91(s，1H)，6.80(s，1H)，4.67-4.66(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，1.35-1.29(m，3H)。MS：m/z522.0(M+1)。
实施例161：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(60mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4mg，0.006mmol)、CuI(1mg，0.0036mmol)和环丙基乙炔(51μL，0.60mmol)的三乙胺(1mL)和DMF(0.5mL)溶液在密封管中于90℃加热3小时。反应物冷却后，粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(45mg，61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.13-8.08(m，1H)，7.45(d，1H)，7.29(t，1H)，7.15-7.14(m，1H)，7.00-6.99(m，1H)，6.72-6.71(m，1H)，4.48(d，1H)，2.55(q，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.13(t，3H)，0.86-0.81(m，2H)，0.71-0.67(m，2H)。MS：m/z 506，508(M+1)。
实施例162：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902241
将N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(240mg，0.46mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(122mg，0.92mmmol)、PdCl2(dppf)-DCM(15mg，0.0184mmol)和三乙胺(0.13mL，0.92mmol)的n-PrOH(5mL)溶液。将反应物在100℃下加热6小时，冷却至室温后，加入水(20mL)。含水混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(5％-100％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(177mg，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.14(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.01(s，1H)，6.81(d，1H)，6.72-6.64(m，2H)，5.92(d，1H)，5.35(d，1H)，4.51(d，2H)，2.58(q，2H)，1.16(t，3H)。
实施例163：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2- 氟苯基]甲基}-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902242
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(80mg，0.17mmol)、四氧化锇(2.5％的tBuOH溶液，35μL，0.003mmol)、高碘酸钠(109mg，0.51mmol)的THF(1mL)和水(2mL)溶液在室温下搅拌4小时。使反应物浓缩成墨绿色油状物，用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到产物，为三氟乙酸盐。将该盐溶于EtOAc(20mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到标题化合物(45mg，61％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.90(s，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.72(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.24(s，1H)，4.52(d，2H)，2.57(q，2H)，1.14(t，3H)。
步骤B：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
使二乙基膦酰乙腈(diethylphosphonoacetonitrile)(15μL，0.094mmol)的THF(1mL)溶液在冰浴中冷却至5℃后，滴加叔丁醇钾(1M的THF溶液，94μL，0.094mmol)。将反应物在5℃下搅拌30分钟，滴加4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(40mg，0.085mmol)的THF(1mL)溶液。将反应物在5℃下搅拌30分钟，升至室温后，再搅拌60分钟。反应物用水(1mL)猝灭，浓缩成黄色油状物。粗产物用柱色谱法纯化(10％-100％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(32mg，76％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.69(s，1H)，8.05(t，1H)，7.58(d，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.31(t，1H)，7.23(s，1H)，7.00(s，1H)，6.58(d，1H)，4.49(d，2H)，2.55(q，2H)，1.13(t，3H)。MS：m/z 493，495(M+1)。
实施例164：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902251
在室温、氮气氛下，在20分钟内将0.068M重氮甲烷的DCM溶液(25mL，1.71mmol)滴加到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.080g，0.17mmol)和Pd(acac)2(0.005g，0.02mmol)的Et2O(15mL)溶液中。将反应物在氮气氛下搅拌24小时。混合物通过硅藻土过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))3次，得到标题化合物(17mg，21％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.72(br s，1H)，8.10(t，1H)，7.47(d，1H)，7.31(t，1H)，6.84(s，1H)，6.67(s，1H)，6.61(s，1H)，4.52(d，2H)，2.58(t，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.16(t，3H)，0.96-0.92(m，2H)，0.70-0.67(m，2H)。MS：m/z 481.75，483.75(M+1)。
实施例165：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-吡 啶甲酰胺1-氧化物
Figure GPA00001018122902261
向N-[4-氯-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-2-氟苄基]吡啶-2-甲酰胺(0.064g，0.154mmol)的4mL二氯甲烷溶液中加入mCPBA(0.026g，0.154mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用15％Na2CO3洗涤，分离有机层后蒸发。将该固体溶于DMF，用MeOH稀释为2mL体积。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.006g，9％)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.74-11.85(m，1H)，8.44(dd，1H)，8.26-8.30(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.16(t，1H)，7.01-7.04(m，1H)，4.74(d，2H)。LCMS：m/z 431.9(M+1)。
实施例166：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902271
步骤A：5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将PS-DMAP(9.37g，16.8mmol)加到5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(24.9g，84mmol)的THF溶液中，接着加入BOC2O(23.5mL，101mmol)，将反应物在室温下搅拌直到TLC显示无原料残留为止。滤出树脂状物后蒸发溶剂，得到油状物。用硅胶柱色谱法进行纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(33.92g，定量)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.86(d，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.38(t，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，5.12(s，2H)，4.29(q，2H)，1.54(s，9H)，1.29(t，3H)。LCMS：m/z 294.6(M-Boc)。
步骤B：5-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将甲酸铵(54.1g，858mmol)和10％Pd/C(1.00g，0.470mmol)加到5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(33.9g，86mmol)的乙醇溶液中。将混合物在室温下搅拌直到TLC显示原料耗尽。将混合物通过硅藻土过滤后，蒸发乙醇，得到油状物。使残余物在DCM和水之间分配。有机层用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发到硅胶上，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(25.03g，96％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(s，1H)，7.75(d，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.26(q，2H)，1.52(s，9H)，1.27(t，3H)。LCMS：m/z 204.5(M-Boc)。
步骤C：5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将2-(甲硫基)乙醇(0.285mL，3.28mmol)加到5-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.500g，1.63mmol)的DCM溶液中，接着加入三苯基膦(0.859g，3.28mmol)和TBAD(0.754g，3.28mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌1小时。将混合物倒入水和EtOAc中，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发到硅胶上，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.512g，82％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96(d，1H)，6.95-7.05(m，3H)，4.36(q，2H)，4.16(t，2H)，2.88(t，2H)，2.20(s，3H)，1.60(s，9H)，1.37(t，3H)。
步骤D：5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.500g，1.31mmol)的THF溶液用4M HCl/二噁烷处理并搅拌5小时。使溶剂蒸发成油状物，将残余物溶于DCM，加入TFA，搅拌直到TLC证实无原料残留为止。使混合物蒸发成固体后，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.228g，61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.21-9.37(m，1H)，7.32(d，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.09(d，1H)，7.00(dd，1H)，4.42(q，2H)，4.19(t，2H)，2.91(t，2H)，2.22(s，3H)，1.42(t，3H)。LCMS：m/z＝279.9(M+1)。
步骤E：5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸
5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.099g，0.356mmol)的甲醇溶液用1N LiOH(4mL)处理。反应混合物变得混浊，加入THF直到混浊消失为止。将反应物加热至70℃直到TLC显示原料耗尽。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离碱层。碱层用浓HCl酸化后，用EtOAc萃取，分离各层，使EtOAc蒸发，得到标题化合物(0.037g，41％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δppm10.74(br.s.，1H)，7.44(d，1H)，7.17(d，1H)，7.11(s，1H)，6.96(dd，1H)，4.19(t，2H)，2.88(t，2H)，2.20(s，3H)。LCMS：m/z＝251.9(M-1)。
步骤F：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
将固体HATU(0.055g，0.145mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.045g，0.145mmol)、5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸(0.036g，0.145mmol)和DIPEA(0.025mL，0.145mmol)的DMF(1mL)溶液中。2小时后，将反应混合物倒入EtOAc和水中，分离各层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.041g，52％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.64(br.s.，1H)，8.28(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.33-7.51(m，5H)，7.00-7.13(m，2H)，6.89(dd，1H)，4.66(d，2H)，4.15(t，2H)，2.85(t，2H)，2.17(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 544.4[M+H]。
实施例167：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2，3- 二氢-7H-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-e]吲哚-8-甲酰胺
Figure GPA00001018122902291
步骤A：2，3-二氢-7H-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-e]吲哚-8-甲酸乙酯
将NCS(0.048g，0.358mmol)加到5-{[2-(甲硫基)乙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.358mmol)的DMF(2mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过周末。使反应混合物在水和EtOAc之间分配，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发到硅胶上，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.067g，71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.38(br.s.，1H)，7.11(s，1H)，7.04(d，1H)，6.85(d，1H)，4.35-4.47(m，4H)，3.16-3.24(m，2H)，1.41(t，3H)。LCMS：m/z＝264(M+1)。
步骤B：2，3-二氢-7H-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-e]吲哚-8-甲酸
2，3-二氢-7H-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-e]吲哚-8-甲酸乙酯(0.067g，0.25mmol)的甲醇溶液用1N LiOH(4mL)处理。反应混合物变得混浊，加入THF直到混浊消失为止。将反应物加热至70℃直到TLC显示原料耗尽。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离碱层。碱层用浓HCl酸化后，用EtOAc萃取，分离各层，使EtOAc蒸发，得到标题化合物(0.047g，80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.85(br.s.，1H)，7.19(d，1H)，7.01(s，1H)，6.82(d，1H)，4.37-4.46(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)。LCMS：m/z＝235.9(M+1)。
步骤C：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2，3-二氢-7H-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-e]吲哚-8-甲酰胺
将固体HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)、2，3-二氢-7H-[1，4]氧硫杂环己二烯并[3，2-e]吲哚-8-甲酸(0.038g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(1mL)溶液中。2小时后，将反应混合物倒入EtOAc和水中，分离有机层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.032g，38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.76(br.s.，1H)，8.36(t，1H)，7.64(t，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.20(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.70(d，2H)，4.38-4.43(m，2H)，3.23-3.28(m，2H)。LCMS：m/z＝528.0(M+1)。
实施例168：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(2- 羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902311
步骤A：5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将碳酸铯(0.534g，1.63mmol)和[(2-溴乙基)氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(0.351mL，1.63mmol)加到5-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.500g，1.63mmol)的DMF(10mL)溶液中。将反应混合物在45℃下搅拌6小时后，倒入EtOAc和水中。有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.635g，84％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，1H)，6.94-7.07(m，3H)，4.33(q，2H)，4.02(t，2H)，3.94(t，2H)，1.58(s，9H)，1.35(t，3H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H)。LC-MS(ES+)m/z 363.1[M-Boc]。
步骤B：5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸
5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.200g，0.431mmol)的甲醇溶液用1N LiOH(4mL)处理。形成沉淀后，加入THF以使产物再次溶解。将反应物加热至70℃直到原料耗尽为止，在EtOAc和水之间分配后，分离各层。碱性水层用浓HCl酸化后，用EtOAc萃取。用硅胶柱色谱法进行纯化(0-100％EtOAc/己烷，用MeOH汽提)，得到标题化合物(0.015g，16％)和5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.0114g，7％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.73(br.s.，1H)，7.43(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.07(t，2H)，3.88(t，2H)。
步骤C：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.026g，0.069mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.022g，0.069mmol)、5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.015g，0.069mmol)和DIPEA(0.012mL，0.069mmol)的DMF(1mL)溶液中。搅拌反应混合物2小时，倒入EtOAc和水中后，分离各层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.013g，37％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.44(s，1H)，8.96(t，1H)，7.80(s，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.37(t，1H)，7.28(d，1H)，7.05(s，2H)，6.83(dd，1H)，4.80(t，1H)，4.54(d，2H)，3.94(t，2H)，3.70(q，2H)。
实施例169：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[3-(甲硫基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902321
步骤A：5-{[3-(甲硫基)丙基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将三苯基膦(0.859g，3.28mmol)和TBAD(0.754g，3.28mmol)加到5-羟基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.50g，1.638mmol)和3-(甲硫基)-1-丙醇(0.348g，3.28mmol)的DCM溶液中。将所得混合物在45℃下搅拌1小时。将混合物倒入水和EtOAc中，分离各层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发到硅胶上，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.488g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90-7.99(m，1H)，6.95-7.04(m，3H)，4.35(q，2H)，4.07(t，2H)，2.69(t，2H)，2.10(s，3H)，2.05-2.10(m，2H)，1.60(s，9H)，1.37(t，3H)。LCMS：m/z＝392.0(M-1)。
步骤B：5-{[3-(甲硫基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸
5-{[3-(甲硫基)丙基]氧基}-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.488g，1.24mmol)的甲醇溶液用1N LiOH(4mL)处理。反应混合物变得混浊，加入THF使沉淀物再次溶解后，将混合物加热至70℃。当TLC证实无原料残留时，使反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离水层，用浓HCl酸化。水层用EtOAc萃取，蒸发有机层，得到标题化合物(0.263g，80％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.73(br.s.，1H)，7.43(d，1H)，7.14(d，1H)，7.09-7.13(m，1H)，6.96(dd，1H)，4.09(t，2H)，2.68(t，2H)，2.08(s，3H)，2.04(t，2H)。LCMS：m/z＝264.1(M-1)。
步骤C：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[3-(甲硫基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
将固体HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)、5-{[3-(甲硫基)丙基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸(0.043g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(1mL)溶液中。搅拌2小时后，将反应混合物倒入EtOAc和水中，分离各层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.045g，50％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.45(s，1H)，8.96(t，1H)，7.80(s，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.37(t，1H)，7.28(d，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.82(dd，1H)，4.54(d，2H)，4.00(t，2H)，2.61(t，2H)，2.04(s，3H)，1.89-2.01(m，2H)。LCMS：m/z 558.1(M+1)。
实施例170：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902341
步骤A：5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.389g，0.840mmol)的THF(4mL)溶液用1N HCl(0.840mL，0.840mmol)处理，在室温下将反应混合物搅拌数小时。TLC显示原料消耗和2个产物点。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM(4mL)，加入TFA(0.25mL，3.24mmol)。TLC显示一个产物点。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.224g，96％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.74(br.s.，1H)，7.41(d，1H)，7.32(s，1H)，7.12(d，1H)，7.06(d，1H)，6.94(dd，1H)，4.32(q，2H)，4.05(t，2H)，3.88(t，2H)，1.32(t，3H)。LCMS：m/z 204.2(M-45)。
步骤B：5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将DBU(0.203mL，1.34mmol)加到5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.224g，0.899mmol)和TBDMS-Cl(0.203g，1.34mmol)的THF(6mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌直到TLC证实无原料残留。蒸发THF，使残余物在DCM和水之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发到硅胶上，用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.255g，78％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.82(br.s.，1H)，7.29(d，1H)，7.12(s，1H)，7.08(s，1H)，6.96-7.04(m，1H)，4.39(q，2H)，4.06(t，2H)，3.95-4.02(m，2H)，1.40(t，3H)，0.91(s，9H)，0.10(s，6H)。
步骤C：3-溴-5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将NBS(0.137g，0.771mmol)加到溶于DMF(2mL)的5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.255g，0.701mmol)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法进行纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.121g，39％)，为油性固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(br.s.，1H)，7.27(d，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.01(s，1H)，4.43(q，2H)，4.11(t，2H)，4.00(t，2H)，1.43(t，3H)，0.91(s，9H)，0.11(d，6H)。LC-MS(ES+)m/z 442.2[M+H]。
步骤D：3-溴-5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸
将LiOH(1N的水溶液，4mL，4mmol)加到3-溴-5-[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.121g，0.275mmol)的THF(4mL)和甲醇(4mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物蒸发成残余物，并在EtOAc和1NHCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成粗制固体，得到标题化合物(0.081g，89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.14-13.33(m，1H)，11.97(s，1H)，7.34(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.86(s，1H)，4.83(t，1H)，3.99(t，2H)，3.71(q，2H)。LC-MS(ES+)m/z 301[M+H]。
步骤E：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-溴-5-[(2-羟乙基)氧基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.048g，0.161mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液搅拌过夜后，在水和EtOAc之间分配。有机物用15％Na2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥后过滤。蒸发EtOAc，在丙酮中研磨，得到标题化合物(0.049g，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.91(s，1H)，8.49(t，1H)，7.77-7.89(m，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.37(d，1H)，6.96(ddd，1H)，6.89(s，1H)，4.86(t，1H)，4.62(d，2H)，4.02(t，1H)，3.69-3.82(m，1H)。LCMS：m/z＝592.2(M+1)。
实施例171：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902361
步骤A：3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在氮气氛下，使DMF(0.579mL，1.48mmol)冷却至0℃。将POCl3(0.647mL，6.93mmol)加到冷DMF中，在0℃下搅拌后，形成固体。将二氯乙烷(2mL)加到该固体中，接着加入3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.00g，6.26mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟后，加热回流直到TLC证实已无原料为止。使反应混合物冷却，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发EtOAc。用硅胶柱色谱法进行纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.319g，27％)和3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.320g，27％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm11.83(br.s.，1H)，9.89(s，1H)，7.72(s，1H)，3.86(s，3H)。LCMS：m/z＝188.2(M+1)。
步骤B：3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸
将LiOH(1N的水溶液，2mL，2mmol)加到3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.050g，0.26mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到残余物，使之在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发成固体，得到标题化合物(0.038g，83％)，为粗产物，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 11.76(br.s.，1H)，9.90(s，1H)，7.72(d，1H)。LCMS：m/z＝174.2(M+1)。
步骤C：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸(0.028g，0.161mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配，接着有机层用15％Na2CO3溶液洗涤，经MgSO4干燥。滤出固体后，蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到橙色薄膜状物，将其在丙酮中研磨，得到标题化合物(0.014g，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.66(br.s.，1H)，9.75(s，1H)，8.27(t，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.73(s，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.44(t，1H)，7.36(t，1H)，4.54(d，2H)。LCMS：m/z＝464.3(M-1)。
实施例172：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902371
步骤A：3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将DMF(0.579mL，1.48mmol)在氮气氛下冷却至0℃。将POCl3(0.647mL，6.93mmol)加到冷DMF中，在0℃下搅拌后形成固体。将二氯乙烷(2mL)加到该固体中，接着加入3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.00g，6.26mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟后，加热回流直到TLC证实已无原料为止。使反应混合物冷却，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发EtOAc。用硅胶柱色谱法进行纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.320g，27％)和3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.319g，27％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm11.95(br.s.，1H)，9.72(s，1H)，7.02(s，1H)，3.87(s，3H)。LCMS：m/z188.1(M+1)。
步骤B：3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸
将LiOH(2mL，2mmol)加到3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.050g，0.26mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发成固体，得到标题化合物(0.0517g)，为粗产物，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 11.87(br.s.，1H)，9.72(s，1H)，7.02(s，1H)。LCMS：m/z 174.2(M+1)。
步骤C：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸(0.028g，0.161mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用15％Na2CO3溶液洗涤，经MgSO4干燥。滤出固体后，蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到橙色薄膜状物，将其在丙酮中研磨，得到标题化合物(0.012g，15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.88(s，1H)，9.57(s，1H)，8.53-8.71(m，1H)，7.74-7.86(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.04(s，1H)，4.52(d，1H)。LCMS：m/z 466.2(M+1)。
实施例173：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 5 -(2-羟乙基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902391
步骤A：4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸
将KMnO4(2.53g，16.0mmol)溶于丙酮和水，在2小时时间内滴加到3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.50g，8.00mmol)的丙酮(250mL)溶液中。搅拌4小时后，将该溶液倒入NaHSO3的1N HCl溶液中。该溶液用EtOAc萃取，有机层用水洗涤。有机层经MgSO4干燥后蒸发，得到标题化合物(1.33g，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.15(br.s.，1H)，12.75(br.s.，1H)，6.78(d，1H)，3.77(s，3H)。LCMS：m/z203.9(M+1)。
步骤B：3-氯-5-(氯羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将草酰氯(0.430mL，4.91mmol)加到4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.500g，2.45mmol)的DCM(50mL)溶液中。将DMF(9.51μL，0.123mmol)加到反应混合物中，搅拌所得悬浮液过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物，为粗产物(0.804g)，无需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.02(s，1H)，7.11(d，1H)，3.97(s，3H)。
步骤C：3-氯-5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将乙醇胺(0.175mL，2.90mmol)加到3-氯-5-(氯羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.150g，0.580mmol)的THF溶液中，搅拌所得溶液直到TLC证实无原料为止。用硅胶柱色谱法进行纯化(30-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.082g，57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.37(br.s.，1H)，8.42(t，1H)，6.80(s，1H)，4.75(t，1H)，3.78(s，3H)，3.46(q，2H)，3.27(q，2H)。LCMS：m/z 245.4(M-1)。
步骤D：3-氯-5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸
将LiOH(2mL，2mmol)加到3-氯-5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.082g，0.33mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，使残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到极少的固体。使水层蒸发成残余物后，该盐用甲醇萃取。蒸发甲醇，得到标题化合物(0.042g，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.16(br.s.，1H)，8.40(t，1H)，6.61-7.10(m，1H)，3.45(t，2H)，3.26(q，2H)。
步骤E：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
将HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-氯-5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸(0.037g，0.161mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用15％Na2CO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。使残余物进行硅胶柱色谱法处理(EtOAc/己烷)，得到含杂质的固体。用反相HPLC进行第二次纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.014g，15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 11.00(br.s.，1H)，7.86(d，1H)，7.63(s，1H)，7.33-7.52(m，3H)，6.86(d，1H)，4.71(d，1H)，3.65(t，1H)，3.39-3.57(m，5H)。LCMS：m/z 525.3(M+1)。
实施例174：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902411
步骤A：5-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将氨水(5.8mL，2.9mmol)加到3-氯-5-(氯羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.15g，0.58mmol)的THF溶液中，搅拌所得溶液直到TLC证实无原料为止。蒸发溶剂后，用硅胶柱色谱法进行纯化(30-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.060g，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.47(br.s.，1H)，6.80(s，1H)，3.77(s，3H)。LCMS：m/z 201.4(M-1)。
步骤B：5-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸
将LiOH(1N的水溶液，2mL，2mmol)加到5-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.0602g，0.297mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中，将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物蒸发成残余物后，用EtOAc和1N HCl进行分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成固体，得到标题化合物(0.057g，77％)，为黄褐色固体，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.07(br.s.，1H)，7.80(br.s.，1H)，7.43(br.s.，1H)，6.57-6.89(m，1H)。
步骤C：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
将HATU(0.061g，0.161mmol)加到5-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(0.030g，0.161mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用15％Na2CO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.023g，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.08(br.s.，1H)，8.48-8.74(m，1H)，7.72-7.98(m，2H)，7.27-7.62(m，5H)，6.83(d，1H)，4.48(d，2H)。LCMS：m/z 481.0(M+1)。
实施例175：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 5 -环丙基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902421
步骤A：3-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
将环丙胺(0.166g，2.90mmol)加到3-氯-5-(氯羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.150g，0.580mmol)的THF溶液中，搅拌所得溶液直到TLC证实无原料为止。蒸发溶剂后，用硅胶柱色谱法进行纯化(30-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.099g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 10.81(br.s.，1H)，7.71(br.s.，1H)，6.78(s，1H)，3.84(s，3H)，2.79-2.92(m，1H)，0.73(d，2H)，0.57(d，2H)LCMS：m/z 243.1(M+1)。
步骤B：3-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸
将LiOH(1N的水溶液，2mL，2mmol)加到3-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.0992g，0.409mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中，将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物蒸发成残余物后，在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成固体，得到标题化合物(0.072g，77％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.08(s，1H)，12.05(br.s.，1H)，8.32(d，1H)，6.73(d，1H)，2.71-2.81(m，1H)，0.62-0.72(m，2H)，0.42-0.53(m，2H)。LCMS：m/z 229.2(M+1)。
步骤C：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5-环丙基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
将HATU(0.061g，0.161mmol)加到3-氯-5-[(环丙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸(0.037g，0.161mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.028mL，0.161mmol)的DMF(2mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。有机层用15％Na2CO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发。使残余物进行硅胶柱色谱法处理(EtOAc/己烷)，得到含杂质的固体。用反相HPLC进行第二次纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.0098g，11％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10-8.26(m，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.39-7.62(m，5H)，7.33(d，1H)，6.35(br.s.，1H)，4.42(br.s.，2H)，2.62-2.79(m，1H)，0.61(d，2H)，0.45(br.s.，2H)。LCMS：m/z 521.2(M+1)。
实施例176：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902431
步骤A：3-氯-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
使甲基(三苯基)溴化鏻(3.97g，11.1mmol)的20mL THF悬浮液冷却至-78℃。加入正丁基锂(1.6M的己烷溶液，6.93mL，11.1mmol)，搅拌所得黄色溶液20分钟。加入3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.522g，2.78mmol)的THF溶液，使反应物升温至室温。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层。有机层经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂，用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.210g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm11.05(br.s.，1H)，6.62(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.83(d，1H)，5.25(d，1H)，3.79(s，3H)。LCMS：m/z＝184.6(M-1)。
步骤B：3-氯-5-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸
3-氯-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.100g，0.539mmol)与THF(5mL)的搅拌溶液用9-BBN(5.39mL，2.15mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1mL 1N NaOH和1mL 30％H2O2搅拌处理。使反应混合物在EtOAc和焦亚硫酸钠溶液之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成残余物。将残余物溶于1N LiOH(1mL)、MeOH(1mL)和THF(1mL)中，加热直到TLC观察形成酸为止。使反应物蒸发，酸化后用EtOAc萃取。分离有机层后，经MgSO4干燥，得到3-氯-5-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.028g，27％)，为固体。LCMS：m/z＝188.0(M-1)。
步骤C：3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.057g，0.15mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.047g，0.15mmol)、3-氯-5-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(0.028g，0.15mmol)和DIPEA(0.026mL，0.150mmol)的DMF(2mL)溶液中。搅拌所得溶液2小时，然后在水和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成残余物。残余物用反相HPLC纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.0016g，2％)，为薄膜状物。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 7.60-7.68(m，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，6.03(d，1H)，4.69(d，2H)，3.78(t，2H)，2.82(t，2H)。LCMS：m/z＝479.9(M-1)。
实施例177：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 5 -[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902451
步骤A：3-氯-5-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
3-氯-5-(氯羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.100g，0.387mmol)的4mL DCM溶液用[2-(1-吡咯烷基)乙基]胺(0.110g，0.967mmol)处理。1小时后，加入饱和NaHCO3，振荡混合物。分离DCM层，经MgSO4干燥后，蒸发到硅胶上。用硅胶进行纯化(0-10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(0.080g，69％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(t，1H)，6.80(d，1H)，3.78(s，3H)，3.32(q，2H)，2.52(t，2H)，2.45(br.s.，4H)，1.65(br.s.，4H)。LCMS：m/z 298.2(M-1)。
步骤B：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
将3-氯-5-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}羰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.080g，0.268mmol)溶于THF和MeOH(各2mL)。将氢氧化钾(2mL，1N)加到该溶液中，加热至60℃。搅拌过夜后，不再观察到任何反应。加入LiOH(2mL，1N)，将反应物在60℃下搅拌过夜。使反应混合物蒸发成固体后，在EtOAc和1N HCl之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤后蒸发成固体。将固体加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和DIPEA(0.031mL，0.241mmol)的DMF(2mL)溶液中。将HATU(0.092g，0.241mmol)加到混合物中后，搅拌反应物2小时。使反应混合物在EtOAc和水之间分配，分离各层。有机层用15％Na2CO3洗涤，经MgSO4干燥后蒸发。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.008g， 9％)，为固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 7.81-7.95(m，2H)，7.64(t，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.39(d，2H)，6.77(s，1H)，4.72(d，2H)，3.51(q，2H)，2.72-2.78(m，2H)，2.59-2.69(m，4H)，1.71-1.80(m，4H)。LCMS：m/z 577.9(M+1)。
实施例178：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲 基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122902461
将HATU(0.092g，0.241mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)、5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸(0.022g，0.177mmol)和DIPEA(0.042mL，0.241mmol)的DMF(2mL)溶液中。搅拌所得溶液过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成残余物。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.0191g，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.51(s，1H)，7.79(d，1H)，7.69(t，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.44(d，1H)，7.30(t，1H)，4.36(d，2H)，2.15(s，3H)。LCMS：m/z 420.0(M+1)。
实施例179：5-乙酰基-3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902462
步骤A：5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下，将3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.100g，0.627mmol)的DCE(3mL)溶液加到SnCl2(0.238g，1.25mmol)和3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.100g，0.627mmol)的DCE(3mL)悬浮液中。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在2小时内升温至室温。将反应混合物倒入水和EtOAc中，分离有机层，然后用1N氢氧化钠洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发成残余物。用硅胶进行纯化(EtOAc和己烷)，得到标题化合物(0.034g，26％，固体)及4-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.047g，37％，固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.90(br.s.，1H)，6.79(s，1H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H)。LCMS：m/z 200.0(M-1)。
步骤B：5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸
将5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.034g，0.169mmol)溶于THF(1mL)、甲醇(1mL)和1N LiOH(1mL)中。将反应混合物加热至60℃并搅拌。将反应混合物蒸发后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.030g，76％)，为含杂质的产物，无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z 186.0(M-1)。
步骤C：5-乙酰基-3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.092g，0.241mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)、5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(0.030g，0.161mmol)和DIPEA(0.042mL，0.241mmol)的DMF(2mL)溶液中。搅拌所得溶液过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成残余物。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.0127g，16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 3.29(s，3H)4.48(d，J＝5.36Hz，2H)7.10(s，1H)7.36-7.56(m，4H)7.80(s，1H)8.71(t，J＝5.22Hz，1H)12.31(br.s.，1H)。LCMS：m/z 477.9(M-1)。
实施例180：4-乙酰基-3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902481
步骤A：4-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下，将3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.100g，0.627mmol)的DCE(3mL)溶液加到SnCl2(0.238g，1.25mmol)和3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.100g，0.627mmol)的DCE(3mL)悬浮液中。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在2小时内升温至室温。将反应混合物倒入水和EtOAc中。分离有机层，用1N氢氧化钠洗涤，经MgSO4干燥，过滤后蒸发成残余物。用硅胶进行纯化(EtOAc和己烷)，得到标题化合物(0.034g，26％，固体)及4-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.047g，37％，固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.19(br.s.，1H)，7.34-7.84(m，1H)，3.90(s，3H)，2.52(s，3H)。LCMS：m/z 200.0(M-1)。
步骤B：4-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸
将5-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.034g，0.169mmol)溶于THF(1mL)、甲醇(1mL)和1N LiOH(1mL)中。将反应混合物加热至60℃并搅拌。将反应混合物蒸发后，用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.033g，67％)，为含杂质的产物，无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z 187.9(M+1)。
步骤C：4-乙酰基-3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.092g，0.241mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)、4-乙酰基-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(0.030g，0.161mmol)和DIPEA(0.042mL，0.241mmol)的DMF(2mL)溶液中。搅拌所得溶液过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成残余物。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.0065g，7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm ppm 11.46(br.s.，1H)，7.88(br.s.，1H)，7.79(s，1H)，7.63(s，1H)，7.36-7.50(m，4H)，4.73(d，2H)，2.41(s，3H)。LCMS：m/z 480.0(M+1)。
实施例181：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1，4- 二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902491
步骤A：1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1，4-二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-甲酸乙酯
将1H-咪唑-4-甲醛(1.05g，10.9mmol)分批加到NaH(0.437g，10.9mmol)的15mL DMF搅拌悬浮液中。1小时后，在10分钟内滴加SEM-Cl(1.93mL，10.9mmol)的3mL DMF溶液。将所得溶液在室温下搅拌3小时。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后蒸发成黄色油状物。用硅胶柱色谱法进行纯化(40-100％EtOAc/己烷)，得到SEM保护的咪唑甲醛(1.8g，7.9mmol)，为区域异构体(regioisomer)的混合物。将混合物溶于5mL乙醇，加入叠氮乙酸酯(azidoacetate)(7.8g，15.1mmol)。在-20℃下，将该溶液加到乙醇钠溶液(8.91mL，23.86mmol)中。加完后，将该溶液在-10℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙醚2×100mL萃取。合并萃取物，经MgSO4干燥，过滤后蒸发成油状物。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)，得到(1.111g，收率41％)，为黄色油状物。将该油状物溶于二甲苯，加热回流3小时。真空蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷)。收集的流分含有多种产物，将其合并。用反相HPLC进行第二次纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.088g，3％)，为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm10.80(d，1H)，8.77(s，1H)，6.97(s，1H)，5.71(s，2H)，4.38(q，2H)，3.41-3.84(m，2H)，1.39(t，3H)，0.83-1.11(m，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤B：1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1，4-二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-甲酸
将1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1，4-二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-甲酸乙酯(0.088g，0.284mmol)溶于THF和MeOH。将LiOH(1mL，1mmol)加到该溶液中，将反应物加热至60℃。当TLC证实不再有原料时，使反应物蒸发，得到标题化合物(0.123g，77％)，白色固体。无需进一步纯化即可使用。LCMS：m/z＝280.0(M-1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1，4-二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将HATU(0.092g，0.241mmol)加到溶于DMF(2mL)的DIPEA(0.042mL，0.241mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.161mmol)和1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1，4-二氢吡咯并[2，3-d]咪唑-5-甲酸(0.045g，0.161mmol)溶液中。搅拌所得溶液过夜。使反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥后，蒸发成残余物。用反相HPLC进行纯化(水/乙腈(含0.1％TFA))，得到残余物，使之溶于DCM和TFA。搅拌直到LCMS显示完全脱去SEM基团。蒸发溶剂和酸后，所得固体用DCM和丙酮洗涤，得到标题化合物(0.0052g，6％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(s，1H)，7.55(t，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.27(t，1H)，7.20(dd，1H)，6.95(s，1H)，4.63(s，2H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)δppm-77.52(s，3F)，-133.01(s，1F)。LCMS：m/z＝442.0(M-1)。
实施例182：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-4-(甲基氧 基)苯磺酰胺
Figure GPA00001018122902511
将3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.025g，0.085mmol)、4-(甲基氧基)苯磺酰氯(0.025g，0.13mmol)和DIPEA(0.05mL，0.25mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液搅拌过夜。浓缩溶剂后，用RP-HPLC进行纯化(水/乙腈/0.1％TFA)。将所需流分冻干后，加入EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3(10mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-4-(甲基氧基)苯磺酰胺(0.030g，75％)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.03(t，1H)，7.80(d，1H)，7.66(d，2H)，7.51(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.32(t，1H)，7.15(dd，1H)，6.99-7.10(m，3H)，3.96(d，2H)，3.78(s，3H)。MS：m/z485(M+23)。
实施例183：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲 基氧基)苯磺酰胺
Figure GPA00001018122902512
将3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)、4-(甲基氧基)苯磺酰氯(0.034g，0.145mmol)和DIPEA(0.025mL，0.145mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液搅拌过夜。浓缩溶剂后，用RP-HPLC进行纯化(水/乙腈/0.1％TFA)。将所需流分冻干后，加入EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3(10mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(甲基氧基)苯磺酰胺(0.020g，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.12(s，1H)，7.79(s，1H)，7.68(m，2H)，7.23-7.48(m，4H)，7.05(m，2H)，4.00(d，2H)，3.80(s，3H)。MS：m/z 481.1(M+1)。
实施例184：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902521
向4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.022g，0.144mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.034g，1.44mmol)，将该溶液在室温下搅拌2小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.034g，0.145mmol)、DIPEA(0.025mL，0.145mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.096mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.012g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.12(br.s.，1H)8.42(t，J＝5.40Hz，1H)7.79(d，1H)7.49(d，1H)7.43-7.47(m，2H)7.31(t，1H)6.61(d，2H)4.44(d，2H)1.99(s，3H)。MS：m/z 418.2(M+1)。
实施例185：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902531
向4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.030g，0.144mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.034g，1.44mmol)，将该溶液在室温下搅拌2小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.144mmol)、DIPEA(0.025mL，0.144mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.030g，0.144mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.009g，13％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.74-8.91(m，1H)7.86-8.02(m，1H)7.80(d，1H)7.48(s，2H)7.44(s，1H)7.30-7.42(m，1H)4.47(d，2H)。MS：m/z 473.2(M+1)。
实施例186：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902532
向1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(0.025g，0.131mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.031g，1.31mmol)，将该溶液在室温下搅拌2小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.144mmol)、DIPEA(0.050mL，0.26mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.128mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.002g，2.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.64(s，1H)9.05(s，1H)8.30(d，1H)8.21(d，1H)7.80(s，1H)7.46-7.54(m，4H)7.42(t，1H)6.51(br.s.，2H)4.61(br.s.，2H)。MS：m/z 455.3(M+1)。
实施例187：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902541
向3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酸(0.019g，0.079mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入HATU(0.045g，0.011mmol)、DIPEA(0.021mL，0.011mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.037g，0.011mmol)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺(0.008g，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.76-8.88(m，2H)8.17-8.27(m，1H)7.80(s，1H)7.48(d，5H)4.60(d，2H)。MS：m/z 533.2(M+1)。
实施例188：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-乙 基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902551
步骤A：3-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将苯肼(1.0g，6.92mmol)的无水乙醇(50mL)溶液置于连接回流冷凝器的60℃油浴中。滴加2-氧代戊酸乙酯(1.0g，6.94mmol)(按照文献方法制备：Singh，J；Kissick，T.P.；Mueller，R.H.OrganicPreparations and Procedures International(1989)，21(4)，501-4)。将反应混合物加热回流后搅拌过夜。使该溶液冷却至室温后，浓缩溶剂。用柱色谱法进行纯化(己烷∶EtOAc)，得到3-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.625g，41％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.45(s，1H)7.66(d，1H)7.41(d，1H)7.25(t，1H)7.05(t，1H)4.34(q，2H)3.05(q，2H)1.35(t，3H)1.19(t，3H)。MS：m/z 218.0(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向3-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.025g，0.108mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.026g，1.08mmol)，将该溶液在室温下搅拌3小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.131mmol)、DIPEA(0.025mL，0.131mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.033g，0.131mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.021g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.14(s，1H)8.46(t，1H)7.83(s，1H)7.63(s，1H)7.53(d，2H)7.44-7.50(m，2H)7.38(d，1H)7.20(t，1H)7.05(t，1H)4.57(d，2H)3.02(q，2H)1.15(t，3H)。MS：m/z 482.3(M+1)。
实施例189：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-丙 基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902561
步骤A：3-丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将苯肼(1.0g，6.92mmol)的无水乙醇(50mL)溶液置于连接回流冷凝器的60℃油浴中。滴加2-氧代己酸乙酯(1.0g，6.33mmol)(按照文献方法制备：Singh，J；Kissick，T.P.；Mueller，R.H.OrganicPreparations and Procedures International(1989)，21(4)，501-4)。将反应混合物加热回流并搅拌18小时。加入水(25mL)和EtOAc(25mL)后，分离各层。水层用EtOAc(2×25mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。研磨粗产物(9∶1己烷/EtOAc)，得到3-丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.850g，58％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.46(s，1H)7.65(d，1H)7.40(d，1H)7.25(d，1H)7.04(t，1H)4.33(q，2H)3.02(t，2H)1.56-1.67(m，2H)1.35(t，3H)0.91(t，3H)。MS：m/z 232.0(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
向3-丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.025g，0.108mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.026g，1.08mmol)，将该溶液在室温下搅拌2小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.131mmol)、DIPEA(0.025mL，0.131mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.033g，0.131mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.021g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.18(s，1H)8.49(s，1H)7.86(d，1H)7.63(d，1H)7.55(d，2H)7.46-7.52(m，2H)7.41(d，1H)7.22(t，1H)7.06(t，1H)4.60(d，2H)3.02(t，2H)1.56-1.63(m，2H)0.87(t，3H)。MS：m/z 496.3(M+1)。
实施例190：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-(1- 甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902571
步骤A：3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将苯肼(1.0g，6.92mmol)的无水乙醇(50mL)溶液置于连接回流冷凝器的60℃油浴中。滴加4-甲基-2-氧代戊酸乙酯(1.0g，6.33mmol)(按照文献方法制备：Singh，J；Kissick，T.P.；Mueller，R.H.OrganicPreparations and Procedures International(1989)，21(4)，501-4)。将反应混合物加热回流并搅拌18小时。加入水(25mL)和EtOAc(25mL)后，分离各层。水层用EtOAc(2×25mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。用柱色谱法(己烷/EtOAc)和RPHPLC进行纯化。中和后，所需流分用EtOAc萃取，得到3-丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.250g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.39(s，1H)7.82(d，1H)7.42(d，1H)7.22(t，1H)7.01(t，1H)4.33(q，2H)4.01-4.09(m，1H)1.39(d，6H)1.35(t，3H)。MS：m/z 232.0(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.025g，0.108mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.026g，1.08mmol)，将该溶液在室温下搅拌3小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(2×5mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.131mmol)、DIPEA(0.025mL，0.131mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.033g，0.131mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.021g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.11(s，1H)8.53(br.s.，1H)7.80(d，1H)7.74(d，1H)7.49-7.55(m，2H)7.41-7.49(m，2H)7.36(d，1H)7.15(t，1H)6.97(t，1H)4.52(d，2H)3.87-3.97(m，1H)1.33(d，6H)。MS：m/z 496.3(M+1)。
实施例191：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲 基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902581
步骤A：3-羟基-3-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]脯氨酸乙酯
向3-丁烯-2-酮(4.75mL，58.3mmol)的THF(100mL)溶液中加入N-[(4-甲基苯基)磺酰基]甘氨酸乙酯(15.0g，58.3mmol)和DBU(19.0mL，128.3mmol)。搅拌混合物过夜。加入水(50mL)、乙醚(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)并搅拌。分离各层，水层用乙醚(100mL)萃取。合并有机层，用5％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到3-羟基-3-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]脯氨酸乙酯的非对映异构体混合物(0.053g，60％)，为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.63-7.77(m，2H)7.28(t，2H)4.09-4.24(m，1H)3.97-4.03(m，1H)3.68-3.75(m，1H)3.50-3.64(m，1H)3.31-3.43(m，1H)2.35-2.43(m，3H)2.02-2.14(m，1H)1.82(dt，1H)1.71(dt，1H)1.20-1.29(m，5H)。MS：m/z 326.0(M-1)。
步骤B：3-氯-3-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]脯氨酸乙酯
将磷酰氯(11mL，118mmol)滴加到3-羟基-3-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]脯氨酸乙酯(15.0g，45.8mmol)的吡啶(100mL)溶液中。搅拌反应混合物36小时，倒入冰(200mL)中，用乙醚(2×100mL)萃取。合并有机层和用冰冷的5％HCl(100mL)、水(50mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到3-氯-3-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]脯氨酸乙酯的非对映异构体混合物(15.0g，95％)，为白色固体。1H NMR(氯仿-d)δppm 7.69-7.83(m，2H)7.31(d，2H)5.38-5.53(m，1H)4.96-5.26(m，1H)4.51-4.92(m，1H)4.11-4.31(m，4H)4.02-4.12(m，1H)3.60(td，1H)3.34(dt，1H)2.62-2.80(m，1H)2.26-2.50(m，3H)1.19-1.33(m，2H)。MS：m/z346.1(M+1)。
步骤C：3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将DBU(15.0mL，100mmol)滴加到3-氯-3-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]脯氨酸乙酯(15g，43mmol)的THF(100mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(100mL)和冰冷的5％HCl(100mL)，分离各层。有机层再次用冰冷的5％HCl(100mL)和水(50mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(5.6g，84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.42(br.s.，1H)6.84(t，1H)6.00(t，1H)4.21(q，2H)2.25(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 153.9(M+1)。
步骤D：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
向3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.025g，0.163mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.040g，1.63mmol)，将该溶液在室温下搅拌3小时。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.075g，0.196mmol)、DIPEA(0.035mL，0.196mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.163mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.023g，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.04(br.s.，1H)7.80(d，2H)7.43-7.50(m，3H)7.37(d，1H)6.76(br.s.，1H)5.92(s，1H)4.47(d，2H)2.23(s，3H)。MS：m/z 418.2(M+1)。
实施例192：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122902601
向4-氯-1H-吡唑-5-甲酸(0.025g，0.170mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入HATU(0.077g，0.205mmol)、DIPEA(0.035mL，0.205mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.064g，0.205mmol)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.060g，80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.61(br.s.，1H)8.83(t，1H)8.11(s，1H)7.82(s，1H)7.46-7.54(m，3H)7.35(t，1H)4.47(d，2H)。MS：m/z441.0(M+1)。
实施例193：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，4，5- 三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902611
向3，4，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.020g，0.110mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.025g，1.10mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.132mmol)、DIPEA(0.025mL，0.132mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.132mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，4，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.0035g，7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.63(s，1H)7.82(s，1H)7.71(t，1H)7.43-7.53(m，3H)7.37(t，1H)4.47(d，2H)2.15(s，3H)2.09(s，3H)1.82(s，3H)。MS：m/z 446.1(M+1)。
实施例194：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，4- 二乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902621
向3，4-二乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.020g，0.102mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.025g，1.10mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.045g，0.123mmol)、DIPEA(0.020mL，0.123mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.038g，0.123mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，4-二乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.010g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.87(br.s.，1H)7.97(t，1H)7.82(s，1H)7.44-7.53(m，3H)7.38(t，1H)6.63(s，1H)4.48(d，2H)2.68(q，2H)2.35(q，2H)1.11(t，3H)1.01(t，3H)。MS：m/z 460.1(M+1)。
实施例195：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲 酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902631
步骤A：5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，使装有DMF(0.556mL，7.19mmol)的烧瓶冷却至0℃，在15分钟内滴加磷酰氯(0.655mL，7.19mmol)。使该溶液升温至室温后，用二氯乙烷(3mL)稀释。使反应混合物冷却至0℃后，在1小时内滴加溶于二氯乙烷(5mL)的3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.0g，6.53mmol)。使反应混合物在15分钟内升温至室温后，置于90℃油浴中并加热15分钟。使反应混合物冷却至室温，再搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入乙酸钠水溶液(5g，6mL)。加入二氯甲烷(20mL)，将混合物剧烈搅拌15分钟。分离有机层，用饱和碳酸氢钠(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。用乙醇重结晶，得到白色固体(0.40g)。浓缩滤液后，用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(共0.60g，51％)和4-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.065g，5.5％)，为白色固体。
5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.64(br.s.，1H)9.66(s，1H)6.80(s，1H)4.29(q，2H)2.28(s，3H)1.32(t，3H)。MS：m/z 182.3(M+1)。
4-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.28(br.s.，1H)9.80(s，1H)7.68(d，1H)4.25(q，2H)2.48(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 182.3(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
向5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.02g，0.11mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.025g，1.04mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.050g，0.131mmol)、DIPEA(0.025mL，0.131mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.128mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.026g，34％)，为白色固体，其中一部分用甲醇重结晶。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.17(br.s.，1H)9.55(s，1H)8.63(t，1H)7.82(s，1H)7.38-7.55(m，4H)6.85(s，1H)4.52(d，2H)2.25-2.34(m，3H)。MS：m/z 446.0(M+1)。
实施例196：N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3- 甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
步骤A：5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
向5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.25g，1.38mmol)的t-BuOH(50mL)溶液中加入2M 2-甲基丁烯溶液(24mL，48.3mmol)。在独立烧瓶中，将磷酸二氢钠一水合物(1.3g，9.42mmol)和亚氯酸钠(1.1g，12.2mmol)溶于水(30mL)。将该含水溶液滴加到含醇反应混合物中并搅拌3小时。该溶液用1N HCl水溶液酸化至pH～4后，加入EtOAc(100mL)。分离各层，水层用EtOAc(5×25mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后减少体积(～50mL)。加入乙酸乙酯(100mL)，该溶液用饱和碳酸氢钠(5×25mL)萃取，合并水层，用1N HCl酸化至pH～4-5，用NaCl饱和后，用EtOAc(5×25mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.196g，72％，白色固体)及3-氯-5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.87(br.s.，1H)6.56(s，1H)4.14-4.24(m，2H)2.20(s，3H)1.25(t，3H)。MS：m/z 196.2(M-1)。
3-氯-5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.32(br.s.，1H)4.24(q，2H)2.19(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 232.1(M-1)。
步骤B：5-(氨基羰基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.040g，0.203mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入草酰氯(0.020mL，0.223mmol)，搅拌反应混合物15分钟。减压除去溶剂，将DMF(1mL)和氨气通入该溶液达5分钟。反应物用橡胶隔片密封后，搅拌10分钟。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。所需流分经收集后冻干，得到5-(氨基羰基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，25％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 11.53(br.s.，1H)7.76(br.s.，1H)7.29(br.s.，1H)6.61(s，1H)4.24(d，2H)2.24(s，3H)1.30(t，3H)。MS：m/z197.5(M+1)。
步骤C：N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
向5-(氨基羰基)-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，0.051mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.012g，0.50mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.024g，0.063mmol)、DIPEA(0.012mL，0.063mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.019g，0.063mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺(0.005g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.54(br.s.，1H)8.61(t，1H)7.82(d，1H)7.71(br.s.，1H)7.44-7.56(m，3H)7.41(t，1H)7.21(br.s.，1H)6.63(s，1H)4.48(d，2H)2.26(s，3H)。MS：m/z 461.0(M+1)。
实施例197：3-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基) 氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
Figure GPA00001018122902661
步骤A：5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
使装有DMF(0.556mL，7.19mmol)的烧瓶在氮气氛下冷却至0℃，在15分钟内滴加磷酰氯(0.655mL，7.19mmol)。使该溶液升温至室温后，溶于二氯乙烷(3mL)。使反应混合物冷却至0℃，在45分钟内滴加溶于二氯乙烷(5mL)的4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.0g，6.53mmol)。使反应混合物在15分钟内升温至室温后，置于90℃油浴中并加热15分钟。使反应混合物冷却至室温，再搅拌30分钟，然后冷却至0℃，加入乙酸钠水溶液(1g，5mL)。加入二氯甲烷(20mL)，将混合物剧烈搅拌15分钟。分离各层，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠(3×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体(0.40g)。浓缩滤液后，用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(共0.60g，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.6(br.s.，1H)。9.79(s，1H)6.70(s，1H)4.28(q，2H)2.29(s，3H)1.29(t，3H)-2.31(br.s.，1H)。MS：m/z 180.5(M-1)。
步骤B：4-氯-5-[(乙基氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.40g，2.21mmol)的t-BuOH(25mL)溶液中加入2M 2-甲基丁烯溶液(38mL，76.0mmol)。在独立烧瓶中，将磷酸二氢钠一水合物(2.1g，15.2mmol)和亚氯酸钠(1.8g，19.9mmol)溶于水(25mL)。将该含水溶液滴加到含醇反应混合物中并搅拌3小时。再加入溶于水(10mL)的磷酸二氢钠一水合物(1.05g，7.73mmol)和亚氯酸钠(0.9g，9.95mmol)，再搅拌反应混合物2小时。该溶液用5％HCl水溶液酸化至pH～4后，用EtOAc(3×25mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发溶剂。用柱色谱法纯化两次，得到4-氯-5-[(乙基氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.10g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.32(br.s.，1H)4.24(q，2H)2.19(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 232.1(M+1)。
步骤C：3-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向4-氯-5-[(乙基氧基)羰基]-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.10g，0.507mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(0.192g，0.507mmol)、DIPEA(0.090mL，0.507mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.157g，0.507mmol)，搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到3-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.075g，28％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.18(s，1H)8.79(t，1H)7.83(d，1H)7.50-7.56(m，2H)7.48(d，1H)7.43(t，1H)4.51(d，2H)4.31(q，2H)2.22(s，3H)1.31(t，3H)。MS：m/z 523.9(M+1)。
实施例198：N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 5 ，N 5 ，3-三甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902681
步骤A：5-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.160g，0.812mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.140mL，0.790mmol)。搅拌反应混合物后，将该溶液分成4等份，将其中一份加到有搅拌棒的玻璃小瓶中。向该小瓶中加入2M二甲胺的THF溶液(0.10mL，0.2mmol)和HATU(0.075g，0.197mmol)后，搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。所需流分经收集后冻干，得到5-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，22％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.45(br.s.，1H)6.37(d，1H)4.22(q，2H)3.10(br.s.，3H)2.97(br.s.，3H)2.26(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 225.5(M+1)。
步骤B：N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5，N5，3-三甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
向5-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，0.045mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.012g，0.45mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.020g，0.053mmol)、DIPEA(0.010mL，0.033mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.017g，0.053mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5，N5，3-三甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺(0.010g，46％)，为白色非晶形固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.48(br.s.，1H)8.60-8.76(t，1H)7.79(s，1H)7.48(m，3H)7.39(d，1H)6.43(s，1H)4.45(d，2H)3.14(s，3H)3.13(s，3H)2.25(s，3H)。MS：m/z 489.0(M+1)。
实施例199：N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 5 -(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
步骤A：5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.160g，0.812mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.140mL，0.790mmol)。搅拌反应混合物后，将该溶液分成4等份，将其中一份加到有搅拌棒的玻璃小瓶中。向该小瓶中加入乙醇胺(0.012mL，0.2mmol)和HATU(0.075g，0.197mmol)后，搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。所需流分经收集后冻干，得到5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，48％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.63(br.s.，1H)8.25-8.42(m，1H)6.61(s，1H)4.25(q，2H)3.48(t，2H)3.28(q，2H)2.25(s，3H)1.30(t，3H)。MS：m/z 241.4(M+1)。
步骤B：N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
向5-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，0.042mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.012g，0.42mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.019g，0.050mmol)、DIPEA(0.009mL，0.050mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.015g，0.05mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N5-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺(0.003g，14％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.57(br.s.，1H)8.61(t，1H)8.23(t，1H)7.82(d，1H)7.45-7.55(m，3H)7.40(t，1H)6.64(s，1H)4.73(d，1H)4.48(d，2H)3.47(q，2H)3.23-3.31(m，2H)2.26(s，3H)。MS：m/z505.0(M+1)。
实施例200：N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3- 甲基-N 5 -(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
步骤A：3-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向5-[(乙基氧基)羰基]-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.160g，0.812mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(0.140mL，0.790mmol)。搅拌反应混合物后，将该溶液分成4等份，将其中一份加到有搅拌棒的玻璃小瓶中。向该小瓶中加入异丙胺(0.017mL，0.2mmol)和HATU(0.075g，0.197mmol)后，搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。所需流分经收集后冻干，得到3-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，47％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.58(br.s.，1H)8.07(s，1H)6.60(s，1H)4.26(q，2H)3.97-4.12(m，1H)2.24(s，3H)1.30(t，3H)1.14(d，6H)。MS：m/z 239.4(M+1)。
步骤B：N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-N5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺
向3-甲基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.010g，0.042mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.012g，0.42mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.019g，0.050mmol)、DIPEA(0.009mL，0.050mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.015g，0.05mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3-甲基-N5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2，5-二甲酰胺(0.0025g，12％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.50(br.s.，1H)8.56(t，1H)7.96(d，1H)7.79(s，1H)7.29-7.54(m，4H)6.64(s，1H)4.45(d，2H)3.96-4.05(m，1H)2.23(s，3H)1.10(d，6H)。MS：m/z 503.1(M+1)。
实施例201：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3， 二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902711
步骤A：3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将硝酸(70％(重量/重量)，5mL)加到冷却至0℃的3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.0g，6.0mmol)中。搅拌反应混合物后，使之在1小时内升温至室温。将反应混合物倒入冰浴中的饱和碳酸氢钠(25mL)中后，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。用柱色谱法纯化，得到3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.185g，14％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.49(br.s.，1H)4.26(q，2H)2.51(s，3H)2.50(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 213.3(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺
向3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.025g，0.118mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.028g，1.18mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.053g，0.142mmol)、DIPEA(0.025mL，0.142mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.044g，0.142mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.002g，4％)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm12.27(br.s.，1H)8.39(t，1H)7.82(s，1H)7.36-7.56(m，4H)4.51(d，2H)2.47(s，6H)。MS：m/z 475.2(M-1)。
实施例202：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902731
步骤A：4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
向3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.100g，0.598mmol)的DMF(2mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.120g，0.897mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂后，用柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)，得到4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.035g，29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.68(br.s.，1H)4.22(q，2H)2.19(s，3H)2.15(s，3H)1.28(t，3H)。MS：m/z 202.3(M+1)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
向4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.030g，0.149mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.035g，1.50mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入10％柠檬酸溶液(1mL)和EtOAc(5mL)。分离水层，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩后放置在高真空下，得到粗制羧酸。向该粗制中间体中加入HATU(0.068g，0.224mmol)、DIPEA(0.031mL，0.224mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.055g，0.224mmol)和DMF(1mL)。搅拌反应混合物过夜。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。中和所需流分后，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。用柱色谱法进一步纯化(己烷/EtOAc)，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.002g，3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.29(br.s.，1H)7.78-7.97(m，2H)7.43-7.60(m，3H)7.32-7.43(m，1H)4.50(d，2H)2.19(s，3H)2.15(s，3H)。MS：m/z 466.1(M+1)。
实施例203：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氰 基-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氰基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.025g，0.152mmol)的THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，1.5mL)溶液中加入氢氧化锂(0.036g，1.52mmol)，将该溶液在室温下搅拌过夜。加入2.5N HCl水溶液(0.6mL，0.240mmol)，蒸发溶剂后，依次将混合物与甲苯(1mL)和乙醚(2mL)共沸后，放置在高真空下。向溶于DMF(1mL)的粗制中间体中加入HATU(0.063g，0.166mmol)、DIPEA(0.040mL，0.226mmol)、3-{[3-氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.052g，0.167mmol)。搅拌反应混合物3小时。用RPHPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。将所需流分冻干后，用乙酸乙酯研磨，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氰基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.018g，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.92-8.99(m，1H)8.07(s，1H)7.79(s，1H)7.40-7.51(m，3H)7.36(t，1H)4.49(d，2H)。MS：m/z 430.1(M+1)。
实施例204：3-溴-N-N-4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902742
步骤A：3-溴-1H-吡咯-2-甲酸
向3-溴-1H-吡咯-2-甲醛(0.44g，2.53mmol)的叔丁醇(5.0mL)溶液中加入2-甲基-2-丁烯/2M的THF溶液(5.09mL，48.0mmol)。在室温下，在15分钟时间内向反应混合物中加入溶于水(5.00mL)的磷酸钠一水合物(2.461g，17.70mmol)和亚氯酸钠(2.058g，22.76mmol)。搅拌该溶液过夜。反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化至pH～4，用EtOAc(5×30mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。粗产物用最少量的EtOAc研磨，得到3-溴-1H-吡咯-2-甲酸(0.35g，收率73％)，为黄褐色固体。使滤液溶液蒸发，得到含杂质的产物混合物，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.55(br.s.，1H)12.00(br.s.，1H)6.96(t，1H)6.26(t，1H)。MS：m/z 188.0(M-1)。
步骤B：3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向3-溴-1H-吡咯-2-甲酸(0.2g，0.684mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(0.48g，1.262mmol)、DIPEA(0.270mL，1.547mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.39g，1.253mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(5mL)和EtOAc(10mL)后，分离各层。水层用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。用RPHPLC进行纯化。需要用RPHPLC进行进一步纯化。所需流分经收集后，用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.029g，收率8.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.87(br.s.，1H)7.96(t，1H)7.83(s，1H)7.46-7.54(m，3H)7.40(t，1H)6.96(t，1H)6.25(t，1H)4.56(d，2H)。MS：m/z 479.9(M-1)。
实施例205：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902761
步骤A：3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在氮气氛下，在15分钟时间内将磷酰氯溶液(3.21mL，34.5mmol)滴加至DMF的0℃溶液(2.67mL，34.5mmol)中。使混合物升温至室温后，搅拌30分钟。加入二氯乙烷(20mL)，使反应混合物冷却至0℃。在30分钟内滴加3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5g，31.3mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液。使反应混合物升温至室温后，将其搅拌1小时。将烧瓶置于90℃油浴中并搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温，加入乙酸钠(25g，305mmol)的水(25mL)溶液，搅拌15分钟。加入二氯甲烷(100mL)，分离各层。水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。粗产物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc；10-100％)，得到三种分离产物。第一化合物洗脱后是原料和产物的混合物。第二流分洗脱后经蒸发，用最少量的EtOAc重结晶，得到3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.2g，6.40mmol，收率20％)，为黄色晶体。第三流分洗脱后经蒸发，用己烷∶EtOAc重结晶，得到3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.05g，收率18％)，为黄褐色固体。
3-氯-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 14.0(br.s.，1H)，9.64(d，1H)7.01(s，1H)3.82(s，3H)。MS：m/z 188.0(M+1)。
3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 14.0(br.s.，1H)9.77(s，1H)7.77(s，1H)3.80(s，3H)。MS：m/z 188.0(M+1)。
步骤B：4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸
向溶于叔丁醇(25mL)的3-氯-4-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.5g，2.67mmol)溶液中加入2-甲基-2-丁烯/2M的THF溶液(20.26mL，40.5mmol)。在15分钟时间内，滴加磷酸二氢钠一水合物(2.57g，18.66mmol)和亚氯酸钠(2.170g，23.99mmol)的水(25.00mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌2.5小时。加入柠檬酸水溶液(10％(重量/重量))直到观察到pH 4-5为止。加入EtOAc(50mL)，分离各层，水层用EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发。粗产物用最少量的EtOAc研磨，得到4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸(0.5g，收率92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm14.4(br.s.，1H)，12.4(br.s.，1H)7.51(d，1H)3.78(s，3H)。MS：m/z202.0(M-1)。
步骤C：4-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸(0.075g，0.368mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.097mL，0.553mmol)和HATU(0.168g，0.442mmol)。将氨气通入反应混合物中达5分钟后，将反应物在室温下搅拌1小时。粗产物用HPLC纯化。所需流分经收集后冻干，得到4-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.044g，收率59％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.40-12.56(m，1H)7.54(d，1H)7.29(br.s.，1H)7.13(br.s.，1H)3.80(s，3H)。MS：m/z 203.0(M+1)。
步骤D：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
向4-(氨基羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.04g，0.197mmol)的THF(3mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(0.047g，1.974mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将所得固体置于高真空下。向中间体混合物中加入DMF(1mL)、DIPEA(0.052mL，0.296mmol)、HATU(0.090g，0.237mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.061g，0.197mmol)。将该溶液在室温下搅拌1小时。用HPLC进行纯化。所需流分用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺(0.020g，收率21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.18(br.s.，1H)8.15(t，1H)7.83(d，1H)7.46-7.56(m，4H)7.37(t，1H)7.30(br.s.，1H)7.05(br.s.，1H)4.57(d，2H)。MS：m/z 481.0(M+1)。
实施例206：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 4 -甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902781
步骤A：3-氯-4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸(0.075g，0.368mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(0.168g，0.442mmol)、DIPEA(0.097mL，0.553mmol)和甲胺(2M的THF溶液)(0.276mL，0.553mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用HPLC进行纯化，所需流分经收集后冻干，得到3-氯-4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.046g，收率57.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.39(br.s.，1H)7.73-7.83(m，1H)7.46(d，1H)3.80(s，3H)2.70(d，3H)。MS：m/z 217.0(M+1)。
步骤B：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4-甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
向3-氯-4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.04g，0.185mmol)的THF(3mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(0.044g，1.847mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将所得固体置于高真空下。向中间体混合物中加入DMF(1mL)、HATU(0.084g，0.222mmol)、DIPEA(0.048mL，0.277mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.057g，0.185mmol)。将该溶液在室温下搅拌1.5小时。用HPLC进行纯化。所需流分用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4-甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺(0.028g，收率31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.14(br.s.，1H)8.13(t，1H)7.81(d，1H)7.74-7.79(m，1H)7.44-7.53(m，3H)7.35(t，1H)7.40(d，1H)4.54(d，2H)2.68(d，3H)。MS：m/z 495.1(M+1)。
实施例207：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 4 ，N 4 -二甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
步骤A：3-氯-4-[(甲基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸(0.075g，0.368mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(0.168g，0.442mmol)、DIPEA(0.097mL，0.553mmol)和二甲胺(2M的THF溶液)(0.276mL，0.553mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。用HPLC进行纯化，得到3-氯-4-[(二甲基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.042g，收率49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.40(br.s.，1H)7.23(d，1H)3.80(s，3H)2.93(s，6H)。MS：m/z 231.0(M+1)。
步骤B：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4，N4-二甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
向3-氯-4-[(二甲基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.038g，0.165mmol)的THF(3mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(0.039g，1.648mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将所得固体置于高真空下。向中间体混合物中加入DMF(1mL)、HATU(0.075g，0.198mmol)、DIPEA(0.043mL，0.247mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.051g，0.165mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。用HPLC进行纯化。所需流分用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4，N4-二甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺(0.0053g，收率6％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.16(br.s.，1H)8.13(t，1H)7.83(d，1H)7.46-7.54(m，3H)7.38(t，1H)7.16(d，1H)4.56(d，2H)2.95(s，6H)。MS：m/z 509.1(M+1)。
实施例208：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 4 -乙基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
Figure GPA00001018122902801
步骤A：3-氯-4-[(乙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸(0.075g，0.368mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.193mL，1.105mmol)、HATU(0.168g，0.442mmol)和乙胺(0.045g，0.553mmol)，将反应物在室温下搅拌2小时。用HPLC进行纯化，得到3-氯-4-[(乙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.035g，收率41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(br.s.，1H)7.81(t，1H)7.48(d，1H)3.80(s，3H)3.20(dd，2H)1.08(t，3H)。MS：m/z 231.0(M+1)。
步骤B：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4-乙基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
向3-氯-4-[(乙基氨基)羰基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.03g，0.130mmol)的THF(3mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(0.031g，1.301mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将所得固体置于高真空下。向中间体混合物中加入DMF(1mL)、HATU(0.059g，0.156mmol)、DIPEA(0.034mL，0.195mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.130mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。用HPLC进行纯化。所需流分用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4-乙基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺(0.0033g，收率5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.15(br.s.，1H)8.14(s，1H)7.83(d，2H)7.44-7.54(m，4H)7.37(s，1H)4.57(d，2H)3.20(dd，2H)1.08(t，3H)。MS：m/z 509.2(M+1)。
实施例209：3-氯-N 2 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 4 -(2-羟乙基)-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
步骤A：3-氯-4-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向4-氯-5-[(甲基氧基)羰基]-1H-吡咯-3-甲酸(0.075g，0.368mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(0.097mL，0.553mmol)、HATU(0.168g，0.442mmol)和乙醇胺(0.033mL，0.553mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。用HPLC进行纯化，得到3-氯-4-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.06g，收率53％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(br.s.，1H)7.78(t，1H)7.52(d，1H)4.28(br.s.，1H)3.80(s，3H)3.56-3.68(m，1H)3.46(t，1H)3.25(q，1H)3.07-3.21(m，1H)。MS：m/z 247.0(M+1)。
步骤B：3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
向3-氯-4-{[(2-羟乙基)氨基]羰基}-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.048g，0.195mmol)的THF(3mL)和水(1mL)溶液中加入氢氧化锂(0.047g，1.946mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将所得固体置于高真空下。向中间体混合物中加入DMF(1mL)、HATU(0.089g，0.234mmol)、DIPEA(0.051mL，0.292mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.061g，0.195mmol)。将该溶液在室温下搅拌4小时。用HPLC进行纯化。所需流分用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到3-氯-N2-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺(0.039g，收率38％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.25(br.s.，1H)8.15(t，1H)7.83(d，1H)7.78(t，1H)7.51-7.56(m，2H)7.48(dt，2H)7.37(t，1H)4.57(d，2H)3.46(t，2H)3.25(q，2H)。MS：m/z 525.0(M+1)。
实施例210：4，6-二氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902821
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.16mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入4，6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰氯(0.060g，0.24mmol)和二异丙基乙胺(0.031g，0.24mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌45分钟。反应混合物用二氯甲烷和水稀释。沉淀的固体经过滤后真空干燥，得到标题化合物(0.069g，82％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.12(br.s.，1H)，9.20(b r.s.，1H)，7.77-7.78(m，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.33-7.41(m，2H)，7.23-7.32(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，4.54(s，2H)。ES-LCMS：m/z 522(M-H)。
实施例211：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤A：(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将HATU(2.75g，7.23mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.50g，4.82mmol)、5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(1.33g，4.82mmol)和二异丙基乙胺(1.26mL，7.23mmol)的DMF(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水萃取，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化(5-50％EtOAc∶己烷)，得到灰白色固体，将其用EtOAc∶己烷研磨，过滤后干燥，得到标题化合物(1.36g，49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.44(s，1H)，9.07(br.s.，1H)，8.95(t，1H)，7.78(s，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.41-7.55(m，3H)，7.36(t，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.15(d，1H)，7.03(s，1H)，4.37-4.68(m，2H)，1.44(s，9H)。ES-LCMS：m/z 569(M+H)。
步骤B：5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(5mL，64.9mmol)加到(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.36g，2.39mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物，为米色泡沫状物(1.35g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.94(s，1H)，9.92(br.s.，2H)，9.13(t，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.62(d，1H)，7.44-7.57(m，4H)，7.40(t，1H)，7.23(d，1H)，7.16(dd，1H)，4.57(d，2H)。ES-LCMS：m/z469(M+H)。
步骤C：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(N，N-二甲基甘氨酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.011g，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残余物用甲醇研磨后，真空干燥，得到标题化合物(0.016g，28％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(br.s.，1H)，9.52(br.s.，1H)，8.96(t，1H)，7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41-7.54(m，2H)，7.36(t，1H)，7.30(s，2H)，7.07(s，1H)，4.53(d，2H)，2.22(s，6H)。ES MS：m/z553(M)。
实施例212：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[3-(1-哌啶基)丙酰基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902841
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、3-(1-哌啶基)丙酸(0.0162g，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.％三氟乙酸))，得到0.032g(43％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(br.s.，1H)，10.01(br.s.，1H)，9.01-9.18(m，1H)，8.97(d，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.68-7.84(m，1H)，7.40-7.56(m，2H)，7.27-7.41(m，2H)，7.15-7.28(m，1H)，7.08(s，1H)，4.36-4.68(m，2H)，3.22-3.48(m，4H)，2.67-2.98(m，4H)，1.72-1.87(m，2H)，1.48-1.71(m，3H)，1.20-1.43(m，1H)。ES MS：m/z 608(M+1)。
实施例213：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902851
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酸(0.015mL，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.036g，58％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(s，1H)，9.69(s，1H)，8.95(t，1H)，7.95(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.36(t，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.21(d，1H)，7.06(s，1H)，4.52(d，2H)，3.57(t，2H)，2.41(t，2H)，1.09(s，9H)。ES MS：m/z 597(M+1)。
实施例214：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-({[(2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙酰基}氨基)-1H-吲 哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902861
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、[(2-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙酸(0.016mL，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸))，得到标题化合物(0.027g，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(s，1H)，9.39(s，1H)，8.97(t，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.49(d，1H)，7.46(s，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.31(s，2H)，7.09(d，1H)，4.53(d，2H)，4.02(s，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.53(dd，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.19(s，3H)。ES MS：m/z 629(M+1)。
实施例215：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(4- 哌啶基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902862
步骤A：4-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶甲酸(0.0236g，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.029g，41％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.50(br.s.，1H)，9.72(br.s.，1H)，8.95(br.s.，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.36(t，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.21(d，1H)，7.06(br.s.，1H)，4.52(d，2H)，3.85-4.17(m，2H)，2.58-2.94(m，2H)，1.63-1.85(m，2H)，1.41-1.53(m，2H)，1.36(s，9H)。ES MS：m/z 680(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(4-哌啶基羰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到4-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.025g，0.037mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.023g，90％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.53(s，1H)，9.84(s，1H)，8.97(t，1H)，8.42-8.61(m，1H)，8.20-8.37(m，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，1H)，7.40-7.53(m，2H)，7.36(t，1H)，7.26-7.33(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.07(s，1H)，4.52(d，2H)，3.24-3.42(m，2H)，2.75-3.05(m，2H)，2.51-2.67(m，1H)，1.85-2.04(m，2H)，1.61-1.85(m，2H)。ES MS：m/z 580(M+1)。
实施例216：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-{[(2S)-2-哌啶基羰基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902881
步骤A：(2S)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、(2S)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶甲酸(0.0236g，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到部分纯(～85％)的化合物(0.028g)，为透明树脂状物。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-{[(2S)-2-哌啶基羰基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
向(2S)-2-{[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.025g，0.036mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.012g，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.63(br.s.，1H)，10.29(s，1H)，8.94-9.03(m，1H)，8.82-8.94(m，1H)，8.62-8.79(m，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.30-7.41(m，1H)，7.24(d，1H)，7.11(s，1H)，4.53(d，2H)，3.74-3.88(m，1H)，3.16-3.31(m，1H)，2.85-3.02(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，1.74-1.88(m，1H)，1.41-1.75(m，4H)。ES MS：m/z 580(M+1)。
实施例217：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-5-[N，N-二甲基-b-丙氨酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902891
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、N，N-二甲基-β-丙氨酸(0.016g，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.11mL，0.617mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用甲醇研磨，得到白色固体。用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.024g，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(s，1H)，10.04(s，1H)，9.17-9.45(m，1H)，8.96(t，1H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.29-7.40(m，2H)，7.23(d，1H)，7.08(s，1H)，4.53(d，2H)，3.31-3.39(m，2H)，2.71-2.82(m，8H)。ES MS：m/z 568(M+1)。
实施例218：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(3- 羟基丙酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902892
步骤A：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将BOP-Cl(0.079g，0.309mmol)加到5-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(0.060g，0.103mmol)、3-[(1，1二甲基乙基)氧基]丙酸(0.015mL，0.103mmol)和二异丙基乙胺(0.090mL，0.514mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.041g，67％)，为白色固体。ES MS：m/z597(M+1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-[(3-羟基丙酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.040g，0.067mmol)溶于4N HCl/二噁烷(3mL)。将该溶液在100℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温后，蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.007g，19％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(br.s.，1H)，9.70(s，1H)，8.67-9.07(m，1H)，7.95(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.37(d，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.06(s，1H)，4.52(d，2H)，3.62-3.73(m，2H)，3.51-3.60(m，1H)，2.40(t，2H)。ES MS：m/z 541(M+1)。
实施例219：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-(甘 氨酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902901
步骤A：{2-[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将BOP-Cl(0.085g，0.334mmol)加到6-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.065g，0.111mmol)、N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}甘氨酸(0.0195g，0.111mmol)和二异丙基乙胺(0.097mL，0.557mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.031g，纯度80％)。ES MS：m/z 624(M-1)。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-(甘氨酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到{2-[(2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.039g，0.062mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.020g，50％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.60(d，1H)，10.37(br.s.，1H)，8.75-9.21(m，1H)，8.01-8.18(m，3H)，7.92(br.s.，1H)，7.81(br.s.，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.43-7.54(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)，7.13(br.s.，1H)，5.74(br.s.，1H)，4.31-4.69(m，2H)，3.61-3.94(m，2H)。ES MS：m/z 526(M+1)。
实施例220：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902911
步骤A：6-硝基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将二碳酸二叔丁酯(2.139g，9.80mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.798g，6.53mmol)加到6-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.53g，6.53mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄褐色固体(1.19g，54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.03(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.10(s，1H)，4.42(q，2H)，1.67(s，9H)，1.37-1.45(m，3H)。
步骤B：6-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将氧化铂(IV)(0.039g，0.173mmol)加到压力容器中的6-硝基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(1.16g，3.47mmol)的乙醇(40mL)悬浮液中。将混合物抽真空后，用氮气吹扫，然后用氢气(50psi)吹扫后搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤后，蒸发溶剂。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.796g，75％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，7.01(s，1H)，6.61(dd，1H)，4.31(q，2H)，1.60(s，9H)，1.35(t，3H)。
步骤C：6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
将BOP-Cl(0.251g，0.986mmol)加到6-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.100g，0.329mmol)、3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酸(0.048g，0.329mmol)和二异丙基乙胺(0.29mL，1.643mmol)的DMF(2mL)溶液中。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.070g，49％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.96(s，1H)，8.49(s，1H)，7.49(d，1H)，7.18-7.30(m，1H)，4.36(q，2H)，3.72(t，2H)，2.63(t，2H)，1.65(s，9H)，1.37(t，3H)，1.29(s，9H)。ES MS：m/z 433(M+1)。
步骤D：1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
将氢氧化锂(0.037g，1.55mmol)加到6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.067g，0.155mmol)的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(3mL)溶液中。将混合物在50℃下加热1小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，用1N HCl水溶液酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.051g，108％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(br.s.，1H)，9.82(s，1H)，7.94(s，1H)，7.44(d，1H)，7.04(d，1H)，6.85(s，1H)，3.57(t，2H)，2.33-2.48(m，2H)，1.09(s，9H)。ES MS：m/z 305(M+1)。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.090g，0.237mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.0491g，0.158mmol)、1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.048g，0.158mmol)和二异丙基乙胺(0.041mL，0.237mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.055g，58％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.47(s，1H)，9.81(s，1H)，8.89(t，1H)，7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.39-7.53(m，4H)，7.36(t，1H)，7.03-7.12(m，2H)，4.52(d，2H)，3.57(t，2H)，2.36-2.49(m，2H)，1.10(s，9H)。ES MS：m/z 597(M+1)。
实施例221：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(3- 羟基丙酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902941
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-({3-[(1，1-二甲基乙基)氧基]丙酰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.049g，0.082mmol)溶于4N HCl/二噁烷(3mL)。将混合物在回流冷凝器中于105℃油浴加热3天。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.009g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.48(br.s.，1H)，9.82(s，1H)，8.69-9.06(m，1H)，7.91-7.99(m，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.56(m，4H)，7.35(t，1H)，7.08(d，2H)，4.30-4.70(m，2H)，3.54-3.82(m，2H)，2.39-2.46(m，2H)。ES MS：m/z 541(M+1)。
实施例222：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122902942
步骤A：6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯
在冰浴中冷却搅拌的同时，将甲磺酸酐(0.057g，0.329mmol)加到6-氨基-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.100g，0.329mmol)和吡啶(0.027mL，0.334mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。撤掉冷却浴后，继续在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释后，用1N HCl水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.118g，94％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.02(s，1H)，7.54(d，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.13(s，1H)，7.07(s，1H)，4.37(q，2H)，3.03(s，3H)，1.63(s，9H)，1.38(t，3H)。ES MS：m/z 381(M-1)。
步骤B：1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
将氢氧化锂(0.068g，2.85mmol)加到6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚1-甲酸1，1-二甲基乙酯2-甲酸乙酯(0.109g，0.285mmol)的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(3mL)溶液中。将混合物在50℃下加热2小时。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，用1N HCl水溶液酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.040g，55％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.92(br.s.，1H)，11.41-11.79(m，1H)，9.32-9.73(m，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.31(s，1H)，6.94-7.00(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，2.88(s，3H)。ESMS：m/z 253(M-1)。
步骤C：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
将HATU(0.083g，0.218mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.045g，0.146mmol)、1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-6-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸(0.037g，0.146mmol)和二异丙基乙胺(0.038mL，0.218mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(0.036g，45％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(s，1H)，9.53(br.s.，1H)，8.94(t，1H)，7.78(s，1H)，7.52(d，1H)，7.48(br.s.，1H)，7.45(d，1H)，7.35(t，1H)，7.31(s，1H)，7.10(s，1H)，6.91(dd，1H)，4.52(d，2H)，2.87(s，3H)。ES MS：m/z 547(M+1)。
实施例223：5-氨基-3-氯-N-({4-氯-3-({[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902961
步骤A：3-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.044g，0.329mmol)加到5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.100g，0.329mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中。加入甲醇(2mL)以完全溶解。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯后，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.082g，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.93(s，1H)，9.31(br.s.，1H)，7.80(br.s.，1H)，7.28-7.32(m，2H)，4.31(q，2H)，1.44(s，9H)，1.25-1.35(m，3H)。
步骤B：3-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
将氢氧化锂(0.032g，1.344mmol)加到3-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.059，0.17mmol)的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(3mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，用1N HCl水溶液酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.054g，纯度～75％)。
步骤C：(3-氯-2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将HATU(0.119g，0.314mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.055g，0.209mmol)、3-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.065g，0.209mmol)和二异丙基乙胺(0.055mL，0.314mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(0.033g，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.75(s，1H)，9.28(br.s.，1H)，8.44(t，1H)，7.78(br.s.，2H)，7.48(d，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.26-7.32(m，1H)，7.19-7.26(m，1H)，4.58(d，2H)，1.42(s，9H)。ES MS：m/z 601(M-1)。
步骤D：5-氨基-3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到(3-氯-2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.030g，0.050mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.021g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.98-12.29(m，1H)，8.80-9.68(m，2H)，8.53-8.63(m，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.39-7.57(m，5H)，7.31-7.39(m，1H)，7.09-7.20(m，1H)，4.41-4.89(m，2H)。ES MS：m/z 503(M+1)。
实施例224：5-氨基-3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基} 甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122902971
步骤A：3-溴-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.095g，0.536mmol)加到5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.163g，0.536mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯后，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.186g，48％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.97(br.s.，1H)，7.70(s，1H)，7.28-7.39(m，2H)，6.54(br.s.，1H)，4.33-4.54(m，2H)，1.54(s，9H)，1.39-1.48(m，3H)。ES MS：m/z 381，383。
步骤B：3-溴-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
将氢氧化锂(0.113g，4.72mmol)加到3-溴-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.181g，0.472mmol)的THF∶甲醇∶水/3∶1∶1(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，将残余物溶于水，用1N HCl水溶液酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.151g，77％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.81(br.s.，1H)，9.27(br.s.，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.22-7.33(m，2H)，1.44-1.54(m，9H)。ES MS：m/z 352，355。
步骤C：(3-溴-2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将HATU(0.231g，0.608mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.126g，0.405mmol)、3-溴-5-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.144g，0.405mmol)和二异丙基乙胺(0.106mL，0.608mmol)的DMF(3mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用甲醇研磨，得到标题化合物(0.086g，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.84(br.s.，1H)，9.27(br.s.，1H)，8.45(br.s.，1H)，7.66-7.84(m，2H)，7.38-7.56(m，4H)，7.17-7.34(m，2H)，4.57(d，2H)，1.14-1.62(m，9H)。
步骤D：5-氨基-3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)加到(3-溴-2-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.082g，0.126mmol)的氯仿(2mL)悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.100g，107％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(s，1H)，9.86(br.s.，2H)，8.66(t，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.56(t，1H)，7.41-7.52(m，5H)，7.25(dd，1H)，4.49-4.72(m，2H)。
实施例225：3-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}-1H-吡 咯-2- 甲酰胺
步骤A：1-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]萘
在冰浴中冷却的同时，将氢化钠(60％油分散体)(2.77g，69.4mmol)加到1-萘酚(10.00g，69.4mmol)的THF(200mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(12.28g，69.4mmol)，使混合物升温至室温。2小时后，将反应混合物倒入冰和10％HCl水溶液的混合物中后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(14.5g，69.4％)。1H MR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.31-8.45(m，1H)，7.82-7.99(m，2H)，7.54-7.66(m，3H)，7.30(t，1H)，7.17-7.26(m，1H)，6.61(d，1H)。
步骤B：[2-氟-3-(1-萘基氧基)-4-硝基苯基]丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)
在室温下，将氢化钠(60％油分散体)(4.07g，102mmol)分批加到丙二酸二叔丁酯(11.01g，50.9mmol)的THF(200mL)溶液中。在停止放出气体后，加入溶于THF(100mL)的1-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]萘(13.94g，46.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(26.59g，102％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.33-8.44(m，1H)，7.83-7.95(m，2H)，7.51-7.65(m，4H)，7.23-7.34(m，1H)，6.60(d，1H)，4.82(s，1H)，1.49(s，18H)。ESMS：m/z 497。
步骤C：[2-氟-3-(1-萘基氧基)-4-硝基苯基]乙酸
将三氟乙酸(30mL，389mmol)加到[2-氟-3-(1-萘基氧基)-4-硝基苯基]丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)(22.89，g，46mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中。将混合物在回流冷凝器中于45℃加热4小时。使反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯和水稀释。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(15.70g，100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.91(br.s.，1H)，8.30-8.44(m，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.51-7.62(m，3H)，7.21-7.35(m，2H)，6.58(d，1H)，3.82(d，2H)。ES MS：m/z 340(M-1)。
步骤D：1-[(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)氧基]萘
将氧化铜(I)(1.258g，8.79mmol)加到[2-氟-3-(1-萘基氧基)-4-硝基苯基]乙酸(15.70g，46mmol)的乙腈(200mL)溶液中。将混合物在90℃下加热4小时。使反应混合物浓缩后，残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.30g，36％)。ES MS：m/z 298(M+1)，纯度～80％。
步骤E：[3-氟-4-甲基-2-(1-萘基氧基)苯基]胺
在室温下，将连二亚硫酸钠(25.8g，125mmol)的水(120mL)溶液滴加到1-[(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)氧基]萘(6.2g，20.86mmol)的THF(60mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.34g，60％)，为浅黄褐色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.44-8.52(m，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.45-7.61(m，3H)，7.19-7.32(m，1H)，6.86(t，1H)，6.64(d，1H)，6.53(dd，1H)，3.59(br.s.，2H)，2.19(s，3H)。ES MS m/z 268(M+1)。
步骤F：1-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]萘
在室温、氮气氛下，向氯化铜(II)(3.32g，24.69mmol)的乙腈(15mL)悬浮液中滴加亚硝酸叔丁酯(3.67mL，30.9mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将混合物在55℃油浴中加热，滴加[3-氟-4-甲基-2-(1-萘基氧基)苯基]胺(3.30g，12.35mmol)。加完后，将反应混合物在55℃下搅拌5分钟，然后冷却至室温后，在冷的0.1N HCl(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间萃取。水层用乙酸乙酯(2×25mL)反萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(1.70g，38％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.44-8.55(m，1H)，7.87(dd，1H)，7.47-7.62(m，3H)，7.23-7.32(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.05(t，1H)，6.51(d，1H)，2.31(d，3H)。ES MS：m/z 287(M+1)。
步骤G：1-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}萘
向1-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]萘(1.69g，5.89mmol)的四氯化碳(20mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.154g，6.48mmol)和AIBN(0.048g，0.295mmol)。将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤后，蒸发溶剂。残余物用快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(0.98g，45.5％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.43-8.51(m，1H)，7.84-7.92(m，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.23-7.34(m，3H)，6.50(d，1H)，4.50(d，2H)。
步骤H：{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}胺
向1-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}萘(0.96g，2.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入7N氨/甲醇(20mL，140mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物用二氯甲烷研磨，得到所需产物(0.769g，87％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29-8.37(m，1H)，7.94-8.03(m，1H)，7.60-7.71(m，4H)，7.56(t，1H)，7.36(t，1H)，6.56(d，1H)，4.13(s，2H)。ES MS：m/z 302(M+1)。
步骤I：3-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HATU(0.113g，0.298mmol)加到{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}胺(0.060g，0.199mmol)和3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(0.0289g，0.199mmol)、二异丙基乙胺(0.052mL，0.298mmol)和二异丙基乙胺(0.052mL，0.298mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.018g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.80(br.s.，1H)，8.29-8.40(m，1H)，7.91-8.04(m，2H)，7.57-7.69(m，3H)，7.51(dd，1H)，7.35(t，2H)，6.93(t，1H)，6.52(d，1H)，6.19(t，1H)，4.54(d，2H)。ES MS：m/z 429(M+1)。
实施例226：4-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}-2-甲基-1H- 咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903021
将HATU(0.113g，0.298mmol)加到{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}胺(0.060g，0.199mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.031g，0.199mmol)和二异丙基乙胺(0.052mL，0.298mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.026g，29％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.30-8.40(m，1H)，8.12-8.21(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.57-7.68(m，3H)，7.51(dd，1H)，7.34(td，2H)，6.52(d，1H)，4.52(d，2H)，2.41-2.56(m，3H)。ESMS：m/z 444(M+1)。
实施例227：4-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}-2-乙基-1H- 咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903031
将HATU(0.113g，0.298mmol)加到{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}胺(0.060g，0.199mmol)和4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸(0.035g，0.199mmol)和二异丙基乙胺(0.052mL，0.298mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.026g，26％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28-8.39(m，1H)，8.09-8.22(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.57-7.69(m，3H)，7.51(dd，1H)，7.27-7.40(m，2H)，6.52(d，1H)，4.52(d，2H)，2.59(q，2H)，1.16(t，3H)。ES MS：m/z 458(M+1)。
实施例228：4-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}-2-环丙基 -1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903041
将HATU(0.113g，0.298mmol)加到{[4-氯-2-氟-3-(1-萘基氧基)苯基]甲基}胺(0.060g，0.199mmol)和4-氯-2-环丙基-1H-咪唑-5-甲酸(0.037g，0.199mmol)和二异丙基乙胺(0.052mL，0.298mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.016g，14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.284-8.37(m，1H)，8.00-8.13(m，1H)，7.95(dd，1H)，7.54-7.66(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.25-7.37(m，2H)，6.49(d，1H)，4.33-4.62(d，2H)，1.75-2.03(m，1H)，0.85-0.93(m，2H)，0.77-0.84(m，2H)。ES MS：m/z 470(M+1)。
实施例229：4-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}-2-甲基-1H- 咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：1，2-二氟-4-硝基-3-(苯基氧基)苯
在冰浴中冷却的同时，将氢化钠(60％油分散体)(2.125g，53.1mmol)分批加到苯酚(5.00g，53.1mmol)的THF(100mL)溶液中。30分钟后，加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(6.11mL，53.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/10％HCl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。对残余物进行色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷)，得到粗产物(10.78g，43％)，为黄色油状物。
步骤B：[2-氟-4-硝基-3-(苯基氧基)苯基]丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)
将氢化钠(60％油分散体)(3.75g，94mmol)分批加到丙二酸二叔丁酯(10.49mL，46.9mmol)的THF(200mL)溶液中。在气体放出减弱后，加入1，2-二氟-4-硝基-3-(苯基氧基)苯(10.70g，42.6mmol)的THF(100mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰中后，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。对残余物进行色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷)，得到所需产物(2.38g，12.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.81(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.09(t，1H)，6.93(d，2H)，4.80(s，1H)，1.48(s，18H)。ES MS：m/z 470(M+23)。
步骤C：[2-氟-4-硝基-3-(苯基氧基)苯基]乙酸
将三氟乙酸(3mL，38.9mmol)加到[2-氟-4-硝基-3-(苯基氧基)苯基]丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)(2.210g，4.94mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将混合物在45℃下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到粗产物(1.59g，收率89％)，为树胶状固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.70-7.80(m，1H)，7.20-7.33(m，3H)，7.07(t，1H)，6.89(d，2H)，3.78(s，2H)。
步骤D：2-氟-1-甲基-4-硝基-3-(苯基氧基)苯
将氧化铜(I)(0.077g，0.536mmol)加到[2-氟-4-硝基-3-(苯基氧基)苯基]乙酸(1.560g，5.36mmol)的乙腈(20mL)溶液中。将混合物在90℃油浴中加热1小时。使反应混合物冷却至室温后，蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷后，通过硅藻土过滤。快速色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷)后，得到2-氟-3-甲基-6-硝基苯基苯基醚(0.888g，收率63.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.74(dd，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.18(t，1H)，7.09(t，1H)，6.92(d，2H)，2.38(s，3H)。ESMS：m/z 246(M-1)。
步骤E：[3-氟-4-甲基-2-(苯基氧基)苯基]胺
将连二亚硫酸钠(4.42g，21.45mmol)的水(25mL)溶液滴加到2-氟-1-甲基-4-硝基-3-(苯基氧基)苯(0.884g，3.58mmol)的THF(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化(乙酸乙酯∶己烷)，得到[3-氟-4-甲基-2-(苯基氧基)苯基]胺(0.444g，51.4％)，为无色油状物，静置过夜后结晶。1HNMR(400MHz，氯仿-)δppm 7.23-7.33(m，2H)，7.03(t，1H)，6.94(d，2H)，6.83(t，1H)，6.51(dd，1H)，3.40(br.s.，2H)，2.18(d，3H)。ES MS：m/z 217。
步骤F：1-氯-3-氟-4-甲基-2-(苯基氧基)苯
在室温、氮气氛下，向氯化铜(II)(0.532g，3.96mmol)的乙腈(4mL)悬浮液中滴加亚硝酸叔丁酯(0.588mL，4.95mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将混合物在55℃油浴中加热。滴加[3-氟-4-甲基-2-(苯基氧基)苯基]胺(0.430g，1.979mmol)的乙腈(3mL)溶液。加完后，将反应混合物在55℃下搅拌5分钟，然后冷却至室温。使反应混合物在乙酸乙酯和冷的0.1M HCl水溶液之间萃取。水层用乙酸乙酯反萃取一次，合并的有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，对残余物进行色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷)，得到0.294g部分纯的所需产物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.28(t，2H)，7.09-7.16(m，1H)，7.04(t，1H)，6.98(t，1H)，6.88(d，2H)，2.26(d，3H)。
步骤G：1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯
将1-氯-3-氟-4-甲基-2-(苯基氧基)苯(0.500g，2.113mmol)、NBS(0.414g，2.324mmol)和AIBN(0.017g，0.106mmol)与四氯化碳(8mL)的混合物在回流下加热过夜。使反应混合物冷却至室温后，通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，对残余物进行色谱法处理，得到所需产物(0.058g，9％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.27-7.35(m，3H)，7.18-7.27(m，2H)，7.05-7.11(m，1H)，6.89(d，2H)，4.30-4.59(m，2H)。
步骤H：{[4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}胺
将1-(溴甲基)-4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯(0.058g，0.184mmol)和7M氨/甲醇(3mL，21.00mmol)与二氯甲烷(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物用二氯甲烷研磨，得到所需产物(0.023g，收率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(br.s.，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.46(t，1H)，7.26-7.38(m，2H)，7.01-7.12(m，1H)，6.86(d，2H)，4.07(s，2H)。ES MS：m/z 252(M+1)。
步骤I：4-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将{[4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}胺(0.021g，0.083mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.013g，0.083mmol)、HATU(0.038g，0.100mmol)和DIPEA(0.017mL，0.100mmol)与DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。粗制反应混合物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))。将含产物的流分冻干，得到4-氯-N-{[4-氯-2-氟-3-(苯基氧基)苯基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.0077g，18％)(三氟乙酸盐)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05-8.18(m，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.34(t，2H)，7.27(t，1H)，7.08(t，1H)，6.87(d，2H)，4.49(d，2H)，2.24(s，3H)。ES MS：m/z 394(M+1)。
实施例230：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903071
步骤A：3-溴-1，1-双(甲基氧基)-2-丙酮
在搅拌的同时，使1，1-双(甲基氧基)-2-丙酮(40.1mL，339mmol)的5％(体积/体积)甲醇/乙腈(200mL)溶液冷却至5℃以下。从溴(17.44mL，339mmol)的乙腈(30mL)溶液中取1mL加入，搅拌混合物直到溶液脱色。在保持内部温度＜10℃的同时，将其余的溴溶液在6-8小时内加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。加入碳酸氢钠(30.2g，360mmol)，搅拌混合物1小时，然后过滤。浓缩滤液，加入叔丁基甲基醚(30mL)和庚烷(15mL)。混合物用碳酸氢钠水溶液(取6.0g溶于60mL水中)洗涤，有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(47.03g，70％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.64(s，1H)，4.13(s，2H)，3.35(s，6H)。
步骤B：[氨基(亚氨基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，将二碳酸叔丁酯(57.3g，263mmol)的丙酮(500mL)溶液加到盐酸胍(100g，1050mmol)和氢氧化钠(84g，2100mmol)的水(400mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发除去丙酮，残留悬浮液用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到[氨基(亚氨基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(42g，100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.08(br.s.，4H)，1.44(s，9H)。
步骤C：2-氨基-4-[双(甲基氧基)甲基]-1H-咪唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
在氮气氛下，向[氨基(亚氨基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(42.0g，264mmol)的无水THF(200mL)溶液中加入3-溴-1，1-双(甲基氧基)-2-丙酮(17.31g，88mmol)的无水THF(100mL)溶液。将混合物在50℃下加热2.5小时。蒸发溶剂后，残余物用色谱法纯化(EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(9.81g，43％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.85(s，1H)，5.66(br.s.，2H)，5.27(s，1H)，3.22-3.46(m，6H)，1.58(s，9H)。ES MS：m/z 258(M+1)。
步骤D：2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-[双(甲基氧基)甲基]-1H-咪唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯
将二碳酸二叔丁酯(1.70g，7.77mmol)加到2-氨基-4-[双(甲基氧基)甲基]-1H-咪唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(1.00g，3.89mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。加入催化量(几毫克)的DMAP。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释后，用1N HCl水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到标题化合物(1.55g，87％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δpm 7.39(s，3H)，5.43(s，1H)，3.30(s，6H)，1.55(s，9H)，1.37(s，18H)。
步骤E：(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)
将催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓加到2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-[双(甲基氧基)甲基]-1H-咪唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(1.520g，3.32mmol)的丙酮∶水/3∶2(25mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌3天。蒸发溶剂后，残余物用色谱法纯化(EtOAc∶己烷)，得到0.680g标题化合物(0.680g，66％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.57(br.s.，1H)，9.57(s，1H)，7.61(s，1H)，1.51(s，18H)。ES MS：m/z 310(M-H)，334(M+Na)。
步骤F：(4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.346g，2.59mmol)加到(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.672g，2.158mmol)的乙腈(10mL)悬浮液中。将混合物在60℃下加热2小时。蒸发溶剂，对残余物进行色谱法处理(乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(0.086g，11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.38-10.79(m，1H)，9.6(s，1H)，1.52(s，18H)。ES MS：m/z 345
步骤G：2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
将亚氯酸钠(0.217g，2.400mmol)和磷酸氢二钠一水合物(0.199g，1.440mmol)的水(2mL)溶液加到(4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.083g，0.240mmol)、2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液)(1.5mL，3.00mmol)、叔丁醇(1mL)和THF(3mL)的溶液中。反应混合物用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用乙醚研磨，得到白色固体，将其真空干燥1小时，得到0.043g 2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸和4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑-5-甲酸的50∶50混合物。LCMS：m/z 362和262。
步骤H：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.041g，0.131mmol)、2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸和4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑-5-甲酸的50∶50混合物(0.047g，0.131mmol)、HATU(0.060g，0.157mmol)及DIPEA(0.027mL，0.157mmol)与DMF(1.5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc和水之间萃取。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于二氯甲烷(2mL)，加入TFA(0.5mL，6.49mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.007g，6.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.56(dd，1H)，7.41-7.52(m，3H)，6.66(s，1H)，3.73(s，2H)，1.88(br.s.，2H)。ES MS：m/z 454(M+1)。
实施例230B(游离碱)：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧 基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903111
路线B：
步骤A：4-氯-2-(甲硫基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
在-78℃下，将nBuLi(22.61mL，54.3mmol)滴加到2-溴-4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(18.78g，54.3mmol)的四氢呋喃(THF)(200mL)溶液中，搅拌反应混合物20分钟。慢慢滴加二甲基二硫醚(4.82mL，54.3mmol)，再继续搅拌30分钟。将额外的nBuLi(22.61mL，54.3mmol)加到该溶液中，再过20分钟后，慢慢加入DMF(8.40mL，109mmol)。搅拌反应混合物30分钟，使之升温至室温，搅拌过夜后，蒸发成一半体积。加入饱和NaHCO3(50mL)和EtOAc(50mL)，水层用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(12.59g，76％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.69(s，1H)，5.66(s，2H)，3.52-3.65(m，2H)，2.71(s，3H)，0.88-1.01(m，2H)，-0.01(s，9H)。
步骤B：2-叠氮基-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
在0℃下，将mCPBA(23.26g，94mmol)加到4-氯-2-(甲硫基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(12.59g，41.0mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中。1小时后，将该溶液从冰浴中撤出，在室温下搅拌4小时。经过滤除去固体后，将饱和NaHCO3加到滤液中，用额外的二氯甲烷萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到砜化合物，为灰白色固体，无需进一步纯化即可使用。将砜化合物和叠氮化钠(4.00g，61.5mmol)的DMF(200mL)溶液搅拌1小时。在冰浴中冷却的同时，加入饱和NaHCO3，反应混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色油状物(8.53g，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.73(s，1H)，5.52(s，2H)，3.55-3.67(m，2H)，0.87-0.98(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤C：2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸
将NaClO2(21.7g，240mmol)和NaH2PO4·2H2O(19.9g，144mmol)的H2O(51mL)溶液加到2-叠氮基-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(7.2g，24.0mmol)和2-甲基-2-丁烯(144mL2M的THF溶液，2887mmol)与THF(72mL)和t-BuOH(17mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后干燥，得到2-叠氮基-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，为透明油状物，假定为定量且无需进一步纯化即可使用。在室温下，将上述酸(1.40mmol)在TFA(2.15mL，27.9mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中搅拌1小时。加入饱和NaHCO3，混合物用EtOAc洗涤。分离水层，用1N HCl酸化后，用EtOAc充分萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，依次用己烷和乙醚研磨，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.33(br.s.，1H)，12.77(br.s.，1H)。
步骤D：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.26g，1.4mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.44g，1.40mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.32g，1.68mmol)和N-羟基苯并三唑(0.28g，1.82mmol)溶液在室温下搅拌过夜。加入NaHCO3，该溶液用9∶1 CH2Cl2∶MeOH萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到2-叠氮基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，萃取后无需进一步纯化即可使用。然后，将上述粗制叠氮化物和催化性Pd/CaCO3(被铅污染)的EtOAc(20mL)溶液在50psi氢气下搅拌2小时。将该溶液通过硅藻土过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(t，J＝5.86Hz，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.46(t，J＝2.01Hz，1H)，7.34(t，J＝7.97Hz，1H)，5.82(s，2H)，4.49(d，J＝5.77Hz，2H)。ES-LCMS：m/z 454.0，456.0，458.0(M+1)。
实施例231：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：3-[(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈
在室温、氮气氛下，将亚硝酸叔丁酯(4.81mL，40.5mmol)滴加到溴化铜(II)(7.23g，32.4mmol)的乙腈(20mL)悬浮液中。搅拌混合物5分钟，然后在55℃油浴中加热。滴加3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(4.48g，16.19mmol)的乙腈(25mL)溶液。加完后，将反应混合物在55℃下搅拌5分钟，冷却至室温。加入冷的0.5N HCl(150mL)，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，对残余物进行色谱法处理(EtOAc∶己烷)，得到4.40g所需产物和二溴化产物的混合物，为白色固体。
步骤B：3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将3-[(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(3.39g，9.95mmol)、NBS(1.949g，10.95mmol)和AIBN(0.082g，0.498mmol)与四氯化碳(45mL)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤后，将滤液蒸发至干。对残余物进行色谱法处理(EtOAc∶己烷)，得到3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.35g，收率32.3％)，为无色油状物，结晶成白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.44(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.97(s，1H)，4.45(s，2H)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.330g，3.17mmol)和7M氨/甲醇(20mL，140mmol)与二氯甲烷(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物用二氯甲烷研磨，真空干燥，得到1.15g白色固体。进行色谱法处理(二氯甲烷∶甲醇)，得到所需产物(0.507g，45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.13(br.s.，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，1H)，7.46(t，1H)，7.42(s，1H)，4.07(s，2H)。
步骤D：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.141mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.023g，0.141mmol)、HATU(0.064g，0.169mmol)和DIPEA(0.029mL，0.169mmol)与DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。粗制反应混合物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％TFA))，得到标题化合物，为三氟乙酸盐(0.015g，17.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09(br.s.，1H)，7.78(s，1H)，7.58(d，1H)，7.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(t，1H)，4.46(d，2H)，2.21(s，3H)。ES MS：m/z 496，498(M+2)。
实施例232：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903151
将EDC(0.060g，0.311mmol)和HOBT(0.042g，0.311mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.111g，0.311mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.311mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠萃取，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。进行反相HPLC处理(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物(0.019g，12％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.86(br.s.，1H)，8.17(br.s.，1H)，7.77-7.88(m，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.22-7.35(m，1H)，4.37-4.70(m，2H)，2.28(s，3H)。LCMS：m/z 497，499。
实施例233：4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903152
将3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.141mmol)、4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.029g，0.141mmol)、HATU(0.064g，0.169mmol)和DIPEA(0.029mL，0.169mmol)与DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用制备型LCMS纯化(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物(15mg，19.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(br.s.，1H)，7.77(s，1H)，7.57(d，1H)，7.45(s，1H)，7.40(d，1H)，7.25(t，1H)，4.18-4.59(m，2H)，2.21(s，3H)。ES MS：m/z 541，543。
实施例234：4-溴-N-({4，5-二溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903161
步骤A：3-氯-5-{[2，3-二溴-5-(溴甲基)-6-氟苯基]氧基}苯甲腈
向3-[(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈和3-[(5，6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(1.000g，约2.94mmol)与四氯化碳(15mL)的混合物中加入NBS(0.575g，3.23mmol)和AIBN(0.024g，0.147mmol)。将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤后，将滤液蒸发至干。对残余物进行色谱法处理(EtOAc∶己烷)，得到0.345g一溴产物(～90％一溴，10％二溴)及0.601g二溴产物、SM和一溴产物的混合物。后一产物与含有同样混合物的另一批产物合并。进行色谱法处理(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.195g)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.67(d，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.12(t，1H)，6.97(d，1H)，4.40(s，2H)。
步骤B：3-{[3-(氨基甲基)-5，6-二溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将3-氯-5-{[2，3-二溴-5-(溴甲基)-6-氟苯基]氧基}苯甲腈(0.185g，0.371mmol)和7M氨/甲醇(5mL，35.0mmol)与二氯甲烷(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化(MeOH∶二氯甲烷)，得到所需产物(37mg，19.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.80(d，1H)，7.52(t，1H)，7.25(t，1H)，7.20(d，1H)，3.82(s，2H)。
步骤C：4-溴-N-({4，5-二溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将EDC(0.017g，0.089mmol)和HOBT(0.012g，0.089mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-5，6-二溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.035g，0.081mmol)和4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.017g，0.081mmol)的DMF溶液中。搅拌反应混合物过夜，用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.％TFA))，得到标题化合物(0.028g，47％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(br.s.，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H)，7.52-7.60(m，2H)，4.47(d，2H)，2.28(s，3H)。ES MS m/z 622。
实施例235：2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903171
步骤A：(4-溴-5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)
将NBS(0.206g，1.156mmol)加到(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.300g，0.964mmol)的DMF(3mL)溶液中。将混合物在50℃下加热3小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤2次。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。进行色谱法处理(EtOAc∶己烷)，得到所需产物(0.154g，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.54(br.s.，1H)，9.54(s，1H)，1.50(s，18H)。ES MS：m/z 390。
步骤B：2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-溴-1H-咪唑-5-甲酸
将亚氯酸钠(0.348g，3.84mmol)和磷酸二氢钠一水合物(0.318g，2.306mmol)的水(4mL)溶液加到(4-溴-5-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.150g，0.384mmol)、2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液)(2.402mL，4.80mmol)、t-BuOH(2mL)和THF(6mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜后，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用乙醚研磨，得到所需产物(0.047g，30％)，为白色固体。ES MS：m/z 406(M+1)。
步骤C：(4-溴-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)
将EDC(0.022g，0.116mmol)和HOBT(0.016g，0.116mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.033g，0.106mmol)和2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(0.043g，0.106mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，反应混合物用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。进行色谱法处理(MeOH∶二氯甲烷)，得到所需产物(0.030g，34％)，为白色固体。
步骤D：2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将TFA(3.30μL，0.043mmol)加到(4-溴-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.030g，0.043mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.％TFA))，得到标题化合物(11mg，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02-8.12(m，1H)，7.80(s，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.44(s，1H)，7.35(t，1H)，6.61(br.s.，2H)，4.47(s，2H)。ES MS m/z 499。
实施例236：2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将TFA(2mL，26.0mmol)加到(4-溴-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(1.130g，1.616mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌1小时，经过滤分离所得固体。其中一部分(0.100g)用乙醇重结晶，得到标题化合物(0.071g，9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.16(br.s.，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.29-7.39(m，1H)，5.53(br.s.，2H)，4.24-4.68(m，2H)。ESMS：m/z 498，500。
实施例237：2-氨基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：4-溴-2-(甲硫基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文所述的方法步骤，由2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(1.70g，3.91mmol)得到标题化合物(1.00g，73％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.63(s，1H)5.67(s，2H)3.56-3.64(m，2H)2.72(s，3H)0.87-0.98(m，2H)-0.01(s，9H)。
步骤B：4-溴-2-(甲基磺酰基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
在0℃下，将mCPBA(0.40g，1.64mmol)加到4-溴-2-(甲硫基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.23g，0.66mmol)的CH2Cl2(6.6mL)溶液中。2小时后，将反应混合物在室温下再搅拌2小时。加入饱和NaHCO3，该溶液用CH2Cl2(3×10mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用硅胶色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.21g，0.54mmol)，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.92(s，1H)6.07(s，2H)3.61-3.74(m，2H)3.43(s，3H)0.87-1.02(m，2H)0.00(s，9H)。
步骤C：2-叠氮基-4-溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文所述的方法步骤，由4-溴-2-(甲基磺酰基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.21g，0.54mmol)得到标题化合物(0.13g，71％)，为透明油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.64(s，1H)5.50(s，2H)3.58(t，J＝8.24Hz，2H)0.91(t，J＝8.24Hz，2H)-0.02(s，9H)。
步骤D：2-叠氮基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用2-叠氮基-4-溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.13g，0.38mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文所述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.17g，0.38mmol)来制备标题化合物(0.15g，58％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.45(dd，J＝8.42，1.28Hz，1H)7.37(s，1H)7.30(d，J＝7.32Hz，1H)7.12-7.19(m，2H)7.02(s，1H)5.55(s，2H)4.66(d，J＝5.86Hz，2H)3.50-3.62(m，2H)0.85-0.94(m，2H)-0.02(s，9H)。
步骤E：2-氨基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将2-叠氮基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.030g，0.043mmol)和催化性钯/Ca2CO3(被铅污染)的THF(1mL)溶液在大气中的氢气压下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤后蒸发，得到标题化合物(0.029mg，定量)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.43(dd，J＝8.47，1.42Hz，1H)7.31-7.37(m，1H)7.21-7.26(m，1H)7.11-7.17(m，1H)7.06(t，J＝6.00Hz，1H)7.01(s，1H)5.69(s，2H)4.85(br.s.，2H)4.63(d，J＝6.04Hz，2H)3.59-3.68(m，2H)0.86-0.94(m，2H)-0.03(s，9H)。
步骤F：2-氨基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
采用类似于本文所述的方法步骤，用2-氨基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.029g，0.043mmol)得到标题化合物(0.002g，7％)，为白色固体。用反相HPLC对标题化合物进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.51-7.61(m，2H)7.34(t，J＝7.83Hz，1H)7.24-7.29(m，1H)7.19(s，1H)4.62(s，2H)。ES-LCMS：m/z 541.9，543.8，545.9(M+1)。
实施例238：2-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122903211
步骤A：2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑-4-甲酸
将亚氯酸钠(0.505g，5.59mmol)和磷酸二氢钠一水合物(0.463g，3.35mmol)的水(4mL)溶液加到(4-甲酰基-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.174g，0.559mmol)、2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液)(3.49mL，6.99mmol)、t-BuOH(2mL)和THF(6mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用乙醚研磨，真空干燥所得白色固体，得到0.098g(53％)标题化合物。MS m/z 326(M-1)。
步骤B：2-氨基-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
将EDC(0.035g，0.183mmol)和HOBT(0.025g，0.183mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.048g，0.153mmol)和2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.050g，0.153mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到粗产物(4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)，为油状物。将三氟乙酸(0.3mL，3.89mmol)加到(4-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.066g，0.106mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物(0.017g，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.09-8.18(m，2H)，7.81(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.30(t，1H)，7.10(s，1H)，5.45(br.s.，2H)，4.44(d，2H)。MS m/z 420(M+1)。
实施例239：2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
路线A：
步骤A.3-[(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈
在室温、氮气氛下，将亚硝酸叔丁酯(4.37mL，36.7mmol)滴加到溴化铜(II)(6.83g，30.6mmol)的MeCN(30mL)悬浮液中。搅拌混合物5分钟，然后加热至55℃，之后滴加3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(6.77g，24.47mmol)的MeCN(30mL)溶液。将该褐色溶液在55℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。依次加入冷的0.5NHCl(150mL)和乙酸乙酯(400mL)。有机层用盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到8.1g(78％)3-[(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈，纯度约为80％。1H NMR显示所需产物有略大于～20％的副产物。按原样用于下一实验。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.31-7.41(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.02-7.11(m，1H)，7.00(d，1H)，2.31(s，3H)。
步骤B.3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
在氮气氛下，将3-[(6-溴-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(8.1g，23.78mmol)、NBS(5.08g，28.5mmol)和AIBN(0.195g，1.189mmol)与CCl4(240mL)的混合物在90℃下加热16小时。使混合物冷却至0℃，通过硅藻土过滤后浓缩。粗制黄色油状物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到2.75g(26％)3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈，为透明油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.44(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.18-7.32(m，1H)，7.13(t，1H)，6.89-7.05(m，1H)，4.45(d，2H)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
在室温、氮气氛下，将3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(2.5g，5.96mmol)的四氢呋喃(THF)(50mL)溶液滴加到7M氨的MeOH溶液(42.6mL，298mmol)中。搅拌反应物16小时，然后将反应混合物蒸发至干。将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中，混合物在分液漏斗中振荡。有机层经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.453g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.76(s，1H)，7.56(d，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.37(m，1H)，3.70(s，2H)，1.85(br.s.，2H)。
步骤D：2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将EDC(0.029g，0.152mmol)和HOBT(0.021g，0.152mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.049g，0.138mmol)和2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.138mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩成油状物。加入二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物(0.0103g，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.05(br.s.，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.61(d，1H)，7.49(s，1H)，7.43(m，1H)，7.21-7.32(m，1H)，5.82(br.s.，2H)，4.47(d，2H)。LCMS：m/z 499(M+1)。
实施例239：2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903241
路线B：
步骤A：3-{[3-(叠氮基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将叠氮化钠(0.465g，7.16mmol)加到3-{[6-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(2.73g，6.51mmol)的DMSO(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤(3次)。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.05g，83％)，为油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.50(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)。
步骤B：3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
在室温下，将三甲基膦(1M的THF溶液)(6.41mL，6.41mmol)和水(0.384mL，21.36mmol)加到3-{[3-(叠氮基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.630g，4.27mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇)，得到标题化合物(1.21g，79％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.41(t，1H)，3.75(s，2H)，1.92(br.s.，2H)。
步骤C：2-叠氮基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
将EDC(0.331g，1.726mmol)和HOBT(0.233g，1.726mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.558g，1.569mmol)和2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.294g，1.569mmol)的DMF(7mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，用水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到粗制标题化合物(0.850g)，为浅黄色固体。该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤D：2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
将林德拉催化剂(Lindlar Catalyst)(0.167g，0.078mmol)加到压力容器中的2-叠氮基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.824g，1.569mmol)的乙酸乙酯(30mL)悬浮液中。将该容器抽真空，用氮气吹扫，然后抽真空并充入氢气(50psi)。搅拌反应混合物7小时，然后通过硅藻土过滤。将滤液蒸发至干，残余物用乙醇研磨后，真空干燥，得到标题化合物(0.350g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.95(br.s.，1H)，7.80(s，1H)，7.76(t，1H)，7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.42(m，1H)，7.26(t，1H)，5.79(br.s.，2H)，4.45(d，2H)。ES MS m/z 498(M-H)。
实施例240：2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903261
将EDC(0.043g，0.225mmol)和HOBT(0.030g，0.225mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-甲基苯甲腈(0.059g，0.205mmol)和2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.074g，0.205mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，该溶液用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.3mL，3.89mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.034g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94-8.04(m，1H)，7.48(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(t，1H)，7.21(br.s.，1H)，7.12(s，1H)，4.49(d，2H)，2.33(s，3H)。ES MS m/z 434(M+1)。
实施例241：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903271
将EDC(0.025g，0.131mmol)和HOBT(0.018g，0.131mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.042g，0.119mmol)和4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.050g，0.119mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时，加入饱和碳酸氢钠，该溶液用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(0.3mL，3.89mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物(0.030g，47％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.99(br.s.，1H)，8.32-8.41(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.47-7.52(m，1H)，7.44(t，1H)，7.31(t，1H)，5.54(br.s.，1H)，4.45-4.53(m，2H)，4.37-4.44(m，2H)。ES MS：m/z 512，514。
实施例242：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲 基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122903272
步骤A：5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
将(2E)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯(8.50g，53.41mmol)和10％Pd/C(0.42g)与EtOH(25mL)和1.5M HCl溶液(40mL)的混合物在氢气氛(50psig)下搅拌4小时。小心地排出容器中的气体，然后将混合物通过硅藻土过滤，随后用EtOH洗涤。将滤液略微浓缩以除去一些EtOH，而保持水浴为40℃以下。将5M HCl水溶液(5mL)加到该黄色溶液中，在室温下，将其滴加到KOCN(6.50g，80.12mmol)的水(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后冷却至0℃。2小时后，将沉淀物过滤，用冷的1∶1 MeOH/水混合物(20mL)洗涤，真空干燥，得到1.70g(19％)标题化合物，为灰色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.61(br.s.，1H)，10.14(br.s.，1H)，4.16(d，2H)，2.20(br.s.，3H)，1.23(t，3H)。LCMS m/z 171.3(M+H)。
步骤B.5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸
将5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.00g，5.88mmol)的3N NaOH(5.88mL)溶液加热至65℃达2小时，然后冷却至室温。将混合物过滤，然后滴加到浓H2SO4(1.10mL)与水(7.35mL)的搅拌溶液。搅拌混合物2小时，然后过滤。固体用水(2×10mL)洗涤，然后真空干燥，得到0.65g(78％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.21(d，1H)，10.52(br.s.，1H)，9.77-10.21(m，1H)，1.95-2.35(m，3H)。
步骤C.N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
将DIPEA(0.20mL，1.16mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.15g，0.48mmol)、5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(0.080g，0.58mmol)和HATU(0.24g，0.63mmol)与DMF(3mL)的混合物中。将该黄色溶液在室温、氮气氛下搅拌24小时，然后加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥。将混合物过滤后，真空除去溶剂。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.20g，10％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.42(br.s.，1H)，9.75(br.s.，1H)，7.74-7.95(m，2H)，7.42-7.57(m，3H)，7.37(t，1H)，4.44(d，2H)，2.20(s，3H)。LCMS m/z 437.0(M+H)。
实施例243：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N- 乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122903291
步骤A：3-氯-5-({6-氯-3-[(乙基氨基)甲基]-2-氟苯基}氧基)苯甲腈
将3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.50g，1.33mmol)的THF(10mL)溶液滴加到EtNH2(6.67mL，13.33mmol)的THF溶液(2M)中。密封烧瓶，在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)。有机层用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.48g，定量)，为黄褐色固体。1H NMR显示标题化合物加上少量残留的EtNH2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.04(br.s.，1H)，7.83(s，1H)，7.62(s，2H)，7.45-7.55(m，2H)，4.14(s，2H)，2.95(q，2H)，1.18(t，3H)。LCMS m/z 340.0(M+H)。
步骤B.N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将DMF(3mL)和DIPEA(0.1mL，0.59mmol)加到HATU(0.12g，0.32mmol)、3-氯-5-({6-氯-3-[(乙基氨基)甲基]-2-氟苯基}氧基)苯甲腈(0.10g，0.29mmol)和1H-吡咯-2-甲酸(0.05g，0.41mmol)的混合物中。将黄色溶液在室温、氮气氛下搅拌48小时，然后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)。有机层用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.039g，31％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.51(s，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.08-7.68(m，3H)，6.74-7.04(m，1H)，6.24-6.62(m，1H)，6.12(d，1H)，4.56-5.10(m，2H)，3.54-3.88(m，2H)，0.96-1.45(m，3H)。LCMS m/z 433.9(M+H)。
实施例244：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N- 乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122903301
将DMF(3mL)和DIPEA(0.1mL，0.59mmol)加到HATU(0.12g，0.32mmol)、3-氯-5-({6-氯-3-[(乙基氨基)甲基]-2-氟苯基}氧基)苯甲腈(0.10g，0.29mmol)和1H-咪唑-4-甲酸(0.05g，0.41mmol)的混合物中。将该黄色溶液在室温、氮气氛下搅拌48小时，然后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)。有机层用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.046g，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.47-8.80(m，1H)，7.89-8.03(m，1H)，7.82(s，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.33(t，1H)，4.69-5.18(m，2H)，3.33-3.79(m，2H)，1.01-1.27(m，3H)。LCMS m/z431.2(M-H)。
实施例245：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-2-甲 基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903302
将DMF(5mL)加到3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈盐酸盐(0.125g，0.379mmol)、4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.093g，0.455mmol)和HATU(0.173g，0.455mmol)的混合物中。搅拌混合物5分钟，然后加入DIPEA(0.132mL，0.758mmol)，将黄色溶液在室温、氮气氛下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)和Et2O(10mL)，将悬浮液过滤，得到0.50g不溶性白色固体。滤液用乙酸乙酯(75mL)萃取，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.075g，41％)，纯度约70％。产物用反相HPLC进一步纯化(MeCN/H2O+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.043g，24％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+CD3OD)：δppm7.66(br.s.，1H)，7.54(d，1H)，7.16-7.35(m，4H)，4.44(br.s.，2H)，2.25(s，3H)。LCMS m/z 481.0(M+H)。
实施例246：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-1H- 咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903311
将DMF(5mL)加到3-{[5-(氨基甲基)-2-氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈盐酸盐(0.115g，0.349mmol)、4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(0.070g，0.366mmol)和HATU(0.159g，0.419mmol)的混合物中。搅拌混合物5分钟，然后加入DIPEA(0.122mL，0.698mmol)，将该黄色溶液在室温、氮气氛下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)和乙酸乙酯(75mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.026g，16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.74(br.s.，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.30(d，1H)，7.16-7.24(m，3H)，4.57(br.s.，2H)。LCMS m/z467.1(M+H)。
实施例247：4-溴-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2，4-二氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903321
步骤A：3-氯-5-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈
在0℃、氮气氛下，将1M KOtBu的THF溶液(4.41mL，4.41mmol)加到2，6-二氟-3-甲基苯酚(3g，20.82mmol)的DMSO(10mL)溶液中。10分钟后，加入3-氯-5-氟苯甲腈(3.24g，20.82mmol)和18-冠-6(0.550g，2.082mmol)，将该溶液加热至135℃。6小时后，使该褐色溶液冷却至室温，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离有机层，用水(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.05g，70％)，为白色固体(N4011-11-100)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.36(t，1H)，7.20(t，1H)，7.05-7.14(m，2H)，6.93-7.00(m，1H)，2.31(s，3H)。
步骤B：3-{[3-(溴甲基)-2，6-二氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
使3-氯-5-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(4.05g，14.48mmol)和NBS(3.09g，17.38mmol)的四氯化碳(500mL)溶液脱气，在氮气氛下加热至90℃。大约5分钟后，加入AIBN(0.119g，0.724mmol)，将该溶液加热6小时。使该溶液冷却至0℃，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，粗产物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.9g，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.31-7.40(m，2H)，7.21(t，1H)，7.04-7.11(m，2H)，4.51(s，2H)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-2，6-二氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
在室温下，将7M氨的MeOH溶液(45.8mL，321mmol)加到3-{[3-(溴甲基)-2，6-二氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(2.3g，6.41mmol)的THF(30mL)溶液中。反应物盖上盖子后，在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩至干。加入乙酸乙酯(200mL)和饱和NaHCO3水溶液(300mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到白色固体。粗产物用硅胶纯化(10％MeOH/DCM)，得到标题化合物(1.63g，86％)，为白色固体(N4011-13-100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.82(s，1H)，7.40-7.66(m，3H)，7.31(t，1H)，3.75(s，2H)，1.86(br.s.，2H)。
步骤D：4-溴-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2，4-二氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将DMF(5mL)加到3-{[3-(氨基甲基)-2，6-二氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.093g，0.316mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.105g，0.379mmol)和HATU(0.144g，0.379mmol)的混合物中。搅拌混合物5分钟，然后加入DIPEA(0.110mL，0.631mmol)，将该黄色溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时。LCMS显示所需产物(m/z 553)。真空除去DMF，将残余物溶于DCM(2mL)。加入TFA(1mL)，搅拌该溶液过夜，然后浓缩至干。粗产物用反相HPLC纯化，在分液漏斗中合并所需流分，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，用乙酸乙酯(75mL)萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.080g，60％)，为白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)：δppm 7.67-7.87(m，2H)，7.44-7.60(m，2H)，7.22-7.41(m，2H)，4.50(s，2H)。LCMS m/z 424.0(M+H)。
实施例248：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903341
步骤A：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.62g，1.744mmol)、三丁基(2-丙烯-1-基)锡烷(0.924g，2.79mmol)和Pd(PPh3)4(0.201g，0.174mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(14mL)的混合物在微波反应器中于120℃加热30分钟。使容器冷却至室温后，加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。分离有机层，用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到0.38g 3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈和Bu3SnBr的混合物。该产物无需进一步纯化即可使用。N4011-30-100。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.20-7.29(m，2H)，7.17(s，1H)，7.02(s，1H)，6.84(s，1H)，5.78-5.96(m，1H)，5.01-5.18(m，2H)，3.91(s，2H)，3.37(d，2H)。
步骤B：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈(0.38g，1.200mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.462g，1.440mmol)、EDC(0.276g，1.440mmol)和HOBT(0.220g，1.440mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到0.40g(73％)所需化合物，但纯度仅约为70％。该产物用反相HPLC进一步纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.14g，20％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.20-7.41(m，3H)，7.03(s，1H)，6.98(s，1H)，5.78-6.00(m，1H)，4.98-5.14(m，2H)，4.61(s，2H)，3.38(d，2H)，2.35(s，3H)。LCMS m/z 457.1(M-H)。
实施例249：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903351
步骤A：({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃、氮气氛下，将BOC2O(2.183mL，9.40mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(3.04g，8.55mmol)的氯仿(75mL)溶液中。使该黄色溶液升温至室温，并搅拌24小时。加入饱和NaHCO3溶液(300mL)和CH2Cl2(200mL)。分离有机层，用盐水溶液(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.9g，71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.45(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.24(t，1H)，7.15(t，1H)，6.99-7.02(m，1H)，4.97(br.s.，1H)，4.37(d，2H)，1.46(s，9H)。
步骤B：({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.64g，1.404mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.282g，2.107mmol)、二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(0.046g，0.056mmol)和三乙胺(0.294mL，2.107mmol)与正丙醇(15mL)的混合物在氮气氛下加热至100℃达4小时。使反应物冷却至室温后，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离有机层，用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，通过硅藻土过滤后浓缩。将混合物溶于正丙醇(15mL)和乙烯基三氟硼酸钾(0.56g，4.22mmol)、二氯化1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II)二氯甲烷络合物(0.046g，0.056mmol)，加入三乙胺(0.63g，6.33mmol)。将混合物在氮气氛下加热至100℃达8小时。使反应物冷却至室温后，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离有机层，用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，通过硅藻土过滤后浓缩，用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.52g，83％)，纯度约为90％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.40(d，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.12(t，1H)，6.98(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.82(d，1H)，5.36(d，1H)，4.97(br.s.，1H)，4.38(d，2H)，1.46(s，9H)。
步骤C：({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.5g，1.241mmol)、二苯硫(0.021mL，0.124mmol)和Pd/C(0.132g，0.124mmol)与乙酸乙酯(80mL)和甲醇(80mL)的混合物在室温、氢气氛(45psi)下搅拌3小时。小心地排出容器中的气体，混合物通过硅藻土过滤后干燥，得到标题化合物(0.5g，95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.76(t，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.18-7.23(m，2H)，4.16(d，2H)，2.45-2.53(m，2H)，1.38(s，9H)，1.08(t，3H)。LCMS m/z 403.1(M-H)。
步骤D：3-{[3-(氨基甲基)-6-乙基-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
在室温、氮气氛下，将TFA(1.903mL，24.70mmol)加到({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.5g，1.235mmol)的DCM(30mL)溶液中。16小时后，将该溶液真空浓缩。加入饱和NaHCO3溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌混合物1小时。分离有机层，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.38g，＞99％)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.29-7.33(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.13(t，1H)，7.09(d，1H)，6.98(s，1H)，3.92(s，2H)，2.54(d，2H)，1.54(d，2H)，1.13-1.19(m，3H)。
步骤E：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-乙基-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.075g，0.246mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.040g，0.246mmol)、EDC(0.047g，0.246mmol)和HOBT(0.038g，0.246mmol)的DMF(4mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)。所需产物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.052g，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 11.06(br.s.，1H)，7.29(s，1H)，7.20(d，1H)，7.03-7.12(m，3H)，6.97(s，1H)，4.67(d，2H)，2.53(q，2H)，2.37(s，3H)，1.13(t，3H)。LCMS m/z 447.05(M+H)。
实施例250：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903371
步骤A：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-乙基-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.075g，0.246mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.075g，0.271mmol)、EDC(0.052g，0.271mmol)和HOBT(0.041g，0.271mmol)的DMF(4mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。产物用硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.12g，74％)，纯度约为85％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.65(s，1H)，7.34(t，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.09-7.20(m，3H)，7.02(d，1H)，5.75(s，2H)，4.69(d，2H)，3.61(t，2H)，2.57(q，2H)，1.18(t，3H)，0.95(t，2H)。
步骤B：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将5-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.12g，0.213mmol)和TFA(1.641mL，21.29mmol)的溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后将该溶液真空浓缩。产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)。所需产物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.059g，61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.73(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(t，1H)，7.15-7.22(m，3H)，4.64(s，2H)，2.58(q，2H)，1.15(t，3H)。LCMS m/z 434.1(M+H)。
实施例251：2-氨基-4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯 基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903381
将3-{[3-(氨基甲基)-6-乙基-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.075g，0.246mmol)、2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.051g，0.271mmol)、EDC(0.052g，0.271mmol)和HOBT(0.041g，0.271mmol)的DMF(4mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。加入乙酸乙酯(20mL)和林德拉催化剂(0.026g，0.247mmol)，将混合物在室温、氮气氛(55psig)下搅拌19小时。小心地排出容器中的气体，混合物通过硅藻土过滤，浓缩，用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到标题化合物(0.059g，51％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.93(s，1H)，7.77(t，1H)，7.70(t，1H)，7.39(s，1H)，7.33(t，1H)，7.18-7.29(m，2H)，5.81(s，2H)，4.47(d，2H)，2.47-2.54(m，2H)，1.08(t，3H)。LCMS m/z 450.1(M+H)。
实施例252：4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯 基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903391
步骤A：({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-甲酰基苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将四氧化锇(0.156mL，0.012mmol)加到({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.25g，0.621mmol)和高碘酸钠(0.398g，1.862mmol)与THF(4mL)和水(2mL)的混合物中。形成白色沉淀，将该浆液在室温下搅拌过夜。加入水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)，分离有机层，用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.153g，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 10.16(s，1H)，7.77(d，1H)，7.46(t，1H)，7.39(d，1H)，7.19(t，1H)，7.07(s，1H)，5.05(br.s.，1H)，4.46(d，2H)，1.46(s，9H)。
步骤B：{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-甲酰基苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.15g，0.371mmol)和DAST(0.098mL，0.741mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液在室温下搅拌16小时，然后加入水(15mL)和乙酸乙酯(25mL)。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.152g，94％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.39-7.52(m，2H)，7.37(t，1H)，7.15(t，1H)，7.03(s，1H)，6.76(t，1H)，4.98(br.s.，1H)，4.42(d，2H)，1.46(s，9H)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
将{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.152g，0.356mmol)和TFA(1.372mL，17.81mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时。将该溶液真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.40-7.52(m，2H)，7.31(s，1H)，7.23-7.26(m，1H)，6.89(s，1H)，6.74(t，1H)，4.19(br.s.，2H)。
步骤D：4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
将3-{[3-(氨基甲基)-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.08g，0.245mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.068g，0.245mmol)、EDC(0.047g，0.245mmol)和HOBT(0.037g，0.245mmol)的DMF(4mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。将该残余物和TFA(0.019mL，0.246mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时。真空除去溶剂，所得油状物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)。所需化合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤，用乙酸乙酯(25mL)萃取。分离有机层，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到标题化合物(0.034g，30％)，为白色粉末。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.73(s，1H)，7.44-7.63(m，3H)，7.27(d，2H)，6.92(t，1H)，4.70(s，2H)。LC/MS m/z 453.2(M-H)。
实施例253：2-氨基-4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲 基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903411
将3-{[3-(氨基甲基)-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.08g，0.245mmol)、2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.046g，0.245mmol)、EDC(0.047g，0.245mmol)和HOBT(0.037g，0.245mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。将2-叠氮基-5-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.12g，0.242mmol)和林德拉催化剂(5.15mg，0.048mmol)与乙酸乙酯(10mL)的混合物在室温、氢气氛(55psig)下搅拌16小时。次日，TLC &LCMS显示所需产物和残留原料。再加入林德拉催化剂(5.15mg，0.048mmol)，将混合物在室温、氢气氛(55psig)下搅拌6小时。小心地排出混合物中的气体，通过硅藻土过滤后真空浓缩。黄色固体用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1TFA)，得到白色固体。将该盐与乙酸乙酯(15mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)一起搅拌15分钟。分离有机层，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到0.033g(29％)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm7.39-7.62(m，3H)，7.27(d，2H)，6.92(t，1H)，4.66(s，2H)。LCMS m/z468.3(M-H)。
实施例254：4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯 基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903421
将3-{[3-(氨基甲基)-6-(二氟甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.05g，0.153mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.027g，0.168mmol)、EDC(0.032g，0.168mmol)和HOBT(0.026g，0.168mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到所需产物，为TFA盐。将该白色固体与饱和NaHCO3水溶液(～10mL)和乙酸乙酯(30mL)一起搅拌15分钟，然后分离有机层，用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到0.02g(28％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.43-7.62(m，3H)，7.21-7.35(m，2H)，6.75-7.10(m，1H)，4.69(s，2H)，2.36(s，3H)。LCMS m/z 467.2(M-H)。
实施例255：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2，4- 二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903431
步骤A：2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐
2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐按照文献方法制备(J.Med.Chem.1996，39，957)。在-78℃、氮气氛下，将LiHMDS(50mL，50mmol，1M的THF溶液)慢慢加到N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯的THF(62.5mL)溶液中。搅拌黄色浆液45分钟，然后在-78℃下，通过套管转移到乙酰氯(4.2mL，59mmol)的THF(25mL)溶液中。将额外的THF(125mL)加到该阴离子溶液中以利于转移到乙酰氯溶液中。使反应混合物升温至室温后，搅拌4小时。然后反应物用2N HCl(57.5mL)猝灭。蒸发THF，所得含水溶液用EtOAc(2×50mL)萃取。弃去有机相，真空浓缩水相。残余物用EtOH(75mL)处理后过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(9.6g，＞99％)，为浅黄色固体，无需纯化即可用于下一步骤。
步骤B：2-(乙酰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯
在室温、氮气氛下，在30分钟时间内通过注射泵将4-甲基吗啉(0.41mL，3.7mmol)滴加到2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐(565mg，3.12mmol)和乙酸酐(0.35mL，3.7mmol)与DMF(2mL)和THF(4mL)的混合物中。搅拌反应物1小时，然后加入水。将其用EtOAc萃取。有机层用饱和碳酸氢钠、HC1(1N)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用ISCO FC纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(73mg，13％)，为浅黄色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 6.60(s，1H)5.22(d，J＝6.59Hz，1H)4.25(q，J＝6.90Hz，2H)2.36(s，3H)2.04(s，3H)1.28(t，J＝7.14Hz，2H)。
步骤C：2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将乙酸铵(185mg，2.4mmol)加到2-(乙酰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯(90mg，0.48mmol)的乙酸(1.0mL)溶液中。将混合物加热回流过夜。冷却后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠后，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-4％2MNH3的MeOH溶液/DCM)，得到标题化合物(54mg，67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 4.30(q，J＝7.20Hz，2H)2.44(s，3H)2.38(s，3H)1.34(t，J＝7.14Hz，3H)。LCMS：m/z 169(M+1)。
步骤D：2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸
将氢氧化锂(1.6mL，1.6mmol，1M的H2O溶液)加到2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(54mg，0.32mmol)的THF∶MeOH(4.8mL/1.6mL)溶液中。将反应混合物在70℃下加热4小时。蒸发溶剂后，真空干燥，得到标题化合物(mg，＞99％)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将HATU(365mg，0.96mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(99mg，0.32mmol)、5-(乙酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(45mg，0.32mmol)和二异丙基乙胺(167uL，0.96mmol)的DMF(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法(0-5％2M NH3的MeOH溶液/DCM)和制备型TLC(5％2M NH3的MeOH溶液/DCM)纯化，得到标题化合物(3.8mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 8.82(s，1H)7.53(s，1H)7.30-7.38(m，2H)7.21-7.26(m，1H)7.13(s，1H)7.01(s，1H)4.61(d，J＝6.41Hz，2H)2.54(s，3H)2.35(s，3H)。LCMS：m/z 433(M+1)。
实施例256：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙 基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903451
步骤A：3-氧代-2-(丙氨酰基氨基)丁酸乙酯
在室温、氮气氛下，将HATU(1.41g，3.7mmol)加到2-氨基-3-氧代丁酸乙酯盐酸盐(565mg，3.12mmol)和丙酸(280uL，3.7mmol)与DMF(2mL)和THF(4mL)的混合物中。搅拌反应物1小时，然后通过注射泵将4-甲基吗啉(0.41mL，3.7mmol)滴加到上述混合物中。搅拌反应物1小时，然后加入水。将其用EtOAc萃取。有机层用饱和碳酸氢钠、HCl(1N)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用ISCOFC纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(74mg，12％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 6.61(s，1H)5.20(d，J＝6.59Hz，1H)4.22(q，J＝7.14Hz，2H)2.34(s，3H)2.26(q，J＝7.51Hz，2H)1.25(t，J＝7.14Hz，3H)1.11(t，J＝7.51Hz，3H)。
步骤B：2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用3-氧代-2-(丙氨酰基氨基)丁酸乙酯。标题化合物(72mg，61％)为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 4.30(q，J＝7.14Hz，2H)2.72(q，J＝7.69Hz，2H)2.45(s，3H)1.33(t，J＝7.14Hz，3H)1.29(t，J＝7.60Hz，3H)。LCMS：m/z 183(M+1)。
步骤C：2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸
将氢氧化锂(2mL，2mmol，1M的H2O溶液)加到2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(72mg，0.39mmol)的THF∶MeOH(6mL/2mL)溶液中。将反应混合物在70℃下加热4小时。蒸发溶剂后，真空干燥，得到标题化合物(61.6mg，＞99％)，为白色固体，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤D：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将HATU(114mg，0.3mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(62mg，0.2mmol)、5-(乙酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(31mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(52uL，0.3mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯和水萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法(0-5％2M NH3的MeOH溶液/DCM)和制备型TLC(5％2M NH3的MeOH溶液/DCM)纯化，得到标题化合物(5.5mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δppm 8.85(s，1H)7.54(s，1H)7.31-7.38(m，2H)7.20-7.27(m，1H)7.14(s，1H)7.01(s，1H)4.62(d，J＝6.41Hz，2H)2.67(q，J＝7.69Hz，2H)2.55(s，3H)1.29(t，J＝7.69Hz，3H)。LCMS：m/z 447(M+1)。
实施例257：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲 基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903461
步骤A：2-[(2-甲基丙酰基)氨基]-3-氧代丁酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-甲基丙酸酐(0.6mL，3.6mmol)，得到185mg(29％)标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.58(1H，br.s.)5.20(1H，d，J＝6.4Hz)4.19-4.29(2H，m)2.46(1H，dt，J＝13.8，6.9Hz)2.37(3H，s)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)1.16(3H，d，J＝1.9Hz)1.14(3H，d，J＝1.8Hz)。LCMS：m/z 216(M+1)。
步骤B：4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-[(2-甲基丙酰基)氨基]-3-氧代丁酸乙酯(185mg，0.86mmol)，得到(83mg，49％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.30(2H，q，J＝7.1Hz)3.04(1H，dt，J＝14.0，7.0Hz)2.46(3H，s)1.28-1.36(9H，m)。LCMS：m/z 197(M+1)。
步骤C：4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在0℃、氮气氛下，将4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(83mg，0.42mmol)的THF(2.0mL)溶液滴加到NaH(60％的油溶液，19.2mg，0.47mmol)的THF(3.0mL)悬浮液中。使混合物升温至室温并搅拌2小时，然后使之冷却至0℃，滴加{2-[(氯甲基)氧基]乙基}(三甲基)硅烷(84uL，0.47mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，加入饱和碳酸氢钠。加入DCM，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-2％2M NH3的MeOH溶液/DCM)，得到标题化合物(133mg，96％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.16(2H，s)4.34(2H，q，J＝7.1Hz)3.44-3.51(2H，m)3.06(1H，dt，J＝13.8，6.9Hz)2.54(3H，s)1.30-1.39(9H，m)0.84-0.92(2H，m)-0.07--0.02(9H，m)。LCMS：m/z 327(M+1)。
步骤D：4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H)咪唑-5-甲酸
将氢氧化锂(2mL，2mmol，1M的H2O溶液)加到4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(133mg，0.41mmol)的THF∶MeOH(6mL/2mL)溶液中。将反应混合物在40℃下加热，并搅拌过夜。然后混合物用H3PO4(1N)酸化，用10％MeOH/CHCl3萃取，有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，真空干燥，得到标题化合物(122mg，＞99％)，为黄色凝胶状物，无需纯化直接用于下一步骤。LCMS：m/z 299(M+1)。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将HATU(103mg，0.27mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(56.2mg，0.18mmol)、4-甲基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(54mg，0.18mmol)和二异丙基乙胺(47uL，0.27mmol)的DMF(1mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。残余物经真空干燥后，残余物用TFA(0.5mL)的DCM(1.0mL)溶液在室温下进行处理，搅拌过夜。用饱和NaHCO3中和，用10％MeOH/DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速色谱法(0-5％2M NH3的MeOH溶液/DCM)和HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68(1H，br.s.)7.56(1H，br.s.)7.31-7.40(2H，m)7.23(1H，s)7.14(1H，d，J＝1.3Hz)7.02(1H，s)4.62(2H，d，J＝6.4Hz)2.96(1H，dt，J＝13.7，6.8Hz)2.56(3H，s)1.30(6H，d，J＝7.0Hz)。LCMS：m/z 461(M+1)。
实施例258：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环 丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903481
步骤A：环丙烷甲酸酐
将环丙烷甲酸(5.0g，58mmol)和DCC(6.13g，29mmol)的DCM(60mL)溶液在室温下搅拌24小时。通过硅藻土垫滤出所得白色沉淀，减压蒸发滤液，得到标题化合物，为白色蜡样固体(4.38g，98％)，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤B：2-[(环丙基羰基)氨基]-3-氧代丁酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用环丙烷甲酸酐(924mg，6.0mmol)，得到326mg(31％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.76(1H，br.s.)5.23(1H，d，J＝6.4Hz)4.25(2H，qd，J＝7.1，2.7Hz)2.36(3H，s)1.49(1H，td，J＝8.2，4.1Hz)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)0.90-0.98(2H，m)0.77(2H，m)。LCMS：m/z 214(M+1)。
步骤C：2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-[(环丙基羰基)氨基]-3-氧代丁酸乙酯(326mg，1.53mmol)，得到124mg(42％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.32(2H，q，J＝7.1Hz)2.46(3H，s)1.88-1.98(1H，m)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)0.96-1.10(4H，m)。LCMS：m/z195(M+1)。
步骤D：2-环丙基-4-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(124mg，0.64mmol)，得到186mg(90％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm5.33(2H，s)4.35(2H，q，J＝7.1Hz)3.49-3.57(2H，m)2.57(3H，s)1.81-1.91(1H，m)1.38(3H，t，J＝7.1Hz)1.07-1.15(2H，m)0.87-0.99(4H，m)-0.01(9H，s)。LCMS：m/z 325(M+1)。
步骤E：2-环丙基-4-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-环丙基-4-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(186mg，0.57mmol)，得到170mg(＞99％)标题化合物，为黄色凝胶状物，无需纯化直接用于下一步骤。LCMS：m/z 297(M+1)。
步骤F：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环丙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
本反应步骤和纯化方法类似于本文中描述的那些，只是使用2-环丙基-4-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(71.7mg，0.24mmol)，得到80mg(72％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.13(1H，br.s.)7.52(1H，br.s.)7.28-7.36(2H，m)7.19-7.24(1H，m)7.13(1H，d，J＝1.3Hz)7.01(1H，s)4.60(2H，d，J＝6.3Hz)2.50(3H，s)1.77-1.87(1H，m)0.86-0.96(4H，m)。LCMS：m/z 459(M+1)。
实施例259：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-乙 基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903501
步骤A：3-氧代正缬氨酸乙酯盐酸盐
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用丙酰氯(3.44mL，39.5mmol)，得到6.5g(＞99％)标题化合物，为浅黄色固体，无需纯化即可用于下一步骤。
步骤B：N-乙酰基-3-氧代正缬氨酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用3-氧代正缬氨酸乙酯盐酸盐(970mg，5.0mmol)。将水加到反应混合物中，然后用EtOAc萃取。有机层用饱和碳酸氢钠、H3PO4(1N)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用硅胶纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(574mg，57％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.59(1H，br.s.)5.22(1H，d，J＝6.6Hz)4.24(2H，q，J＝7.1Hz)2.60-2.84(2H，m)2.04(3H，s)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)1.08(3H，t)。LCMS：m/z 202(M+1)。
步骤C：4-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用N-乙酰基-3-氧代正缬氨酸乙酯(574mg，2.73mmol)。得到标题化合物286mg(55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.30(2H，q，J＝7.1Hz)2.87(2H，q，J＝7.5Hz)2.39(3H，s)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)1.22(3H，t)。LCMS：m/z 183(M+1)。
步骤D：4-乙基-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(282mg，1.55mmol)，得到390mg(81％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm5.17(2H，s)4.33-4.41(2H，m)3.45-3.53(2H，m)3.01(2H，q，J＝7.5Hz)2.46(3H，s)1.39(3H，t，J＝7.1Hz)1.20(3H，t，J＝7.5Hz)0.87-0.95(2H，m)-0.01(9H，s)。LCMS：m/z 313(M+1)。
步骤E：4-乙基-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑甲酸(imid carboxylic acid)
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-乙基-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(390mg，1.25mmol)，得到353mg(99％)标题化合物，为灰白色凝胶状物，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤F：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-乙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-乙基-2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑甲酸(imid carboxylic acid)(71mg，0.25mmol)，得到42.9mg(38％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.74(1H，br.s.)7.60(1H，br.s.)7.31-7.38(2H，m)7.23(1H，br.s.)7.14(1H，s)7.01(1H，s)4.61(2H，d，J＝6.2Hz)3.05(2H，q，J＝7.5Hz)2.39(3H，s)1.24(3H，t，J＝7.6Hz)。LCMS：m/z 447(M+1)。
实施例260：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-乙 基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903521
步骤A：N-(2-甲基丙酰基)-3-氧代正缬氨酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-甲基丙酸酐(1.0mL，6.0mmol)，得到762mg(66％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.59(1H，br.s.)5.20(1H，d，J＝6.5Hz)4.23(2H，qd，J＝7.1，3.4Hz)2.61-2.84(2H，m)2.46(1H，dt，J＝13.8，6.9Hz)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)1.16(3H，d，J＝2.2Hz)1.14(3H，d，J＝2.2Hz)1.08(3H，t，J＝7.2Hz)。LCMS：m/z 230(M+1)。
步骤B：4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用N-(2-甲基丙酰基)-3-氧代正缬氨酸乙酯(762mg，3.32mmol)，得到382mg(55％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm9.16(1H，br.s.)4.31(2H，q，J＝7.1Hz)2.97-3.09(1H，m)2.80-2.92(2H，m)1.28-1.37(9H，m)1.21(3H，t)。LCMS：m/z 211(M+1)。
步骤C：4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(380mg，1.81mmol)，得到590mg(96％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.15(2H，s)4.35(2H，q，J＝7.1Hz)3.45-3.52(2H，m)3.06(1H，dt，J＝13.8，6.9Hz)2.96(2H，q，J＝7.4Hz)1.31-1.39(9H，m)1.17(3H，t，J＝7.5Hz)0.86-0.92(2H，m)-0.03(9H，s)。LCMS：m/z 341(M+1)。
步骤D：4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(590mg，1.73mmol)，得到540mg(＞99％)标题化合物，为黄色凝胶状物，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-乙基-2-(1-甲基乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1-H咪唑-5-甲酸(84mg，0.27mmol)，得到77mg(60％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.58(1H，br.s.)7.55(1H，br.s.)7.31-7.40(2H，m)7.23(1H，br.s.)7.14(1H，d，J＝1.5Hz)7.02(1H，s)4.62(2H，d，J＝6.3Hz)3.06(2H，q，J＝7.5Hz)2.91-3.01(1H，m)1.31(6H，d，J＝6.8Hz)1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。LCMS：m/z 475(M+1)。
实施例261：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环 丙基-4-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903541
步骤A：N-(环丙基羰基)-3-氧代正缬氨酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用环丙烷甲酸酐(920mg，6.0mmol)，得到743mg(65％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.76(1H，br.s.)5.23(1H，d，J＝6.6Hz)4.23(2H，qd，J＝7.1，1.1Hz)2.59-2.84(2H，m)1.48(1H，dq，J＝8.3，4.0Hz)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)1.08(3H，t，J＝7.3Hz)0.91-0.97(2H，m)0.77(2H，dd)。LCMS：m/z 228(M+1)。
步骤B：2-环丙基-4-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用N-(环丙基羰基)-3-氧代正缬氨酸乙酯(743mg，3.27mmol)，得到254mg(37％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.25(1H，br.s.)4.29(2H，q，J＝7.1Hz)2.82(2H，dd，J＝1.7，0.8Hz)1.82-1.93(1H，m)1.33(3H，t，J＝7.1Hz)1.19(3H，t，J＝7.6Hz)0.97(4H，d)。LCMS：m/z 433(M+1)。LCMS：m/z 209(M+1)。
步骤C：2-环丙基-4-乙基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-环丙基-4-乙基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(250mg，1.2mmol)，得到371mg(91％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm5.31(2H，s)4.32(2H，q，J＝7.1Hz)3.48-3.55(2H，m)2.97(2H，q，J＝7.4Hz)1.78-1.87(1H，m)1.35(3H，t，J＝7.1Hz)1.17(3H，t，J＝7.5Hz)1.08(2H，dd，J＝4.8，2.1Hz)0.86-0.96(4H，m)-0.03(9H，s)。LCMS：m/z 339(M+1)。
步骤D：2-环丙基-4-乙基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-环丙基-4-乙基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(370mg，1.09mmol)，得到328mg(97％)标题化合物，为黄色凝胶状物，无需纯化直接用于下一步骤。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-环丙基-4-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用2-环丙基-4-乙基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(71mg，0.23mmol)，得到62mg(57％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.67(1H，br.s.)7.50(1H，br.s.)7.30-7.37(2H，m)7.22(1H，s)7.13(1H，d，J＝1.0Hz)7.02(1H，s)4.61(2H，d，J＝6.3Hz)3.04(2H，q，J＝7.5Hz)1.78-1.88(1H，m)1.24(3H，t，J＝7.3Hz)0.95(4H，m)。LCMS：m/z 471(M-1)。
实施例262：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903551
步骤A：[4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇
在-78℃、氮气氛下，将nBuLi(2.0mL，3.2mmol，1.6M的己烷溶液)滴加到2-溴-4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(1.1g，3.2mmol)的THF(50mL)溶液中。搅拌混合物30分钟，然后加入低聚甲醛(960mg，32mmol)。使混合物升温至室温并搅拌6小时，然后用NH4Cl水溶液猝灭。用EtOAc萃取，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(614mg，65％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.37(2H，s)4.70(2H，d，J＝1.2Hz)3.58(2H，dd，J＝8.9，7.7Hz)0.89-0.96(2H，m)0.00(9H，s)。LCMS：m/z 297(M+1)。
步骤B：4，5-二氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
在室温、氮气氛下，将咪唑(282mg，4.14mmol)加到[4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇(614mg，2.07mmol)和(1，1-二甲基乙基)二甲基氯硅烷(345mg，2.28mmol)的DCM(8mL)溶液中。搅拌混合物过夜。然后加入NH4Cl水溶液。用DMC萃取，萃取物经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(845mg，99％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.42(2H，s)4.74(2H，s)3.53-3.59(2H，m)0.87-0.95(11H，m)0.09(6H，s)0.00(9H，s)。LCMS：m/z 411(M+1)。
步骤C：4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
在-78℃、氮气氛下，将nBuLi(1.3mL，2.05mmol，1.57M的己烷溶液)滴加到4，5-二氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(842mg，2.05mmol)的THF(30mL)溶液中。搅拌混合物30分钟，然后滴加DMF(1.0mL)。搅拌混合物20分钟，然后升温至室温后搅拌20分钟。用NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(694mg，84％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.80(1H，s)5.82(2H，s)4.79(2H，s)3.51-3.58(2H，m)0.82-0.90(11H，m)0.08(6H，s)-0.05(9H，s)。LCMS：m/z 405(M+1)。
步骤D：4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
在室温下，将NaClO2(1.55g，17mmol)和NaH2PO4·H2O(1.42g，10.3mmol)的H2O溶液加到4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(694mg，1.7mmol)、2-甲基-2-丁烯(10.8mL，21.5mmol，2M的THF溶液)和tBuOH(1.33mL)与THF(5.5mL)的混合物中。搅拌混合物过夜，分离后，水层用EtOAc萃取。合并的萃取物经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-80％EtOAc的0.1％甲酸溶液/DCM)，得到标题化合物(740mg，＞99％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.83(2H，s)4.80(2H，s)3.56(2H，t，J＝8.1Hz)0.83-0.91(11H，m)0.08(6H，s)-0.04(9H，s)。LCMS：m/z 421(M+1)。
步骤E：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本反应步骤和纯化方法同本文中概述的那些，只是使用4-氯-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(373mg，1.75mmol)。得到标题化合物458mg(56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(1H，br.s.)7.80(1H，s)7.42-7.52(3H，m)7.36(1H，br.s.)5.51(1H，t，J＝5.6Hz)4.49(2H，br.s.)4.39(2H，d，J＝5.6Hz)。LCMS：m/z 469(M+1)。
实施例263：4-氯-N-N-4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903581
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺
将MnO2(2.5g，29mmol)加到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(428mg，0.91mmol)的DCM(30mL)和1，4-二噁烷(5.0mL)溶液中。搅拌混合物66小时，然后通过硅藻土垫滤出MnO2。树脂状物用10％MeCN/DCM萃取，滤液经浓缩，真空干燥，得到粗产物(128m，30％)，无需纯化即可用于下一步骤。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
还原胺化反应的通用方法：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺的制备如实施例中所述。
在室温、氮气氛下，将NaBH(OAc)3加到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺(42mg，0.09mmol)和二甲胺(45uL，0.09mmol，2.0M的THF溶液)的DCE(5.0mL)溶液中。搅拌反应混合物过夜，然后加入NaHCO3水溶液。用10％MeOH/DCM萃取，合并的萃取物经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用HPLC纯化(Gilson)，得到标题化合物(19.8mg，37％)，为白色固体，为TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.54(1H，s)7.32-7.42(2H，m)7.26(1H，s)7.18(1H，s)4.64(2H，s)4.36(2H，s)2.94(6H，s)。LCMS：m/z 496(M+1)。
实施例264：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-{[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903591
通用方法连同使用4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺(42mg，0.09mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(7.2uL，0.09mmol)，得到标题化合物(19mg，33％)，为白色固体，为TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.54(1H，s)7.33-7.41(2H，m)7.26(1H，s)7.18(1H，s)4.64(2H，s)4.43(2H，s)3.89(2H，t，J＝4.6Hz)3.35(2H，br.s.)2.96(3H，s)。LCMS：m/z 526(M+1)。
实施例265：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(1-哌啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903592
通用方法连同使用4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺(42mg，0.09mmol)和哌啶(8.9uL，0.09mmol)，得到标题化合物(21mg，36％)，为白色固体，为TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.54(1H，br.s.)7.33-7.41(2H，m)7.26(1H，br.s.)7.18(1H，s)4.64(2H，s)4.31(2H，s)3.56(2H，br.s.)3.03(2H，br.s.)1.92(2H，br.s.)1.79(3H，br.s.)1.41-1.60(1H，m)。LCMS：m/z 536(M+1)。
实施例266：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氟 -1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903601
步骤A：4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在-10℃下，4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯按照以下文献方法制备：J.Org.Chem.1984，49，1951。将NaNO2(76mg，2.2mmol)与最少量H2O的溶液加到4-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(310mg，2.0mmol)的50％HBF4(7.0mL)溶液中。搅拌反应物10分钟，然后在相同温度下用中压汞汽灯(450W)照射3小时。在将温度保持在-10℃的同时，混合物用NaOH(5N)中和至Ph＝5。所得混合物用EtOAc萃取，萃取物经硫酸钠干燥后浓缩。残余物用柱色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(50mg，16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.02(1H，br.s.)7.37(1H，s)4.35(2H，q，J＝7.1Hz)1.35(3H，t)。LCMS：m/z 159(M+1)。
步骤B：4-氟-1-({(2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-氟-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(50mg，0.32mmol)，得到30mg(33％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.39(1H，d，J＝1.3Hz)5.59(2H，s)4.32(2H，q，J＝7.1Hz)3.52-3.59(2H，m)1.34(3H，t，J＝7.1Hz)0.86-0.94(2H，m)-0.04(9H，s)。
步骤C：4-氟-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-氟-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(30mg，0.10mmol)，得到27mg(99％)标题化合物，为白色固体，无需纯化直接用于下一步骤。LCMS：m/z 259(M-1)。
步骤D：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氟-1H-咪唑-5-甲酰胺
本反应步骤和纯化方法类似于本文中概述的那些，只是使用4-氟-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(27mg，0.1mmol)，得到52mg(80％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.53(1H，s)7.46(1H，d，J＝1.2Hz)7.30-7.40(3H，m)7.25(1H，t，J＝2.0Hz)7.21(1H，s)4.60(2H，s)。LCMS：m/z 423(M+1)。
实施例267：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟-4-甲基苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903611
Negishi交叉偶联反应的通用方法：
在室温、氮气氛下，将Me2Zn(0.145mL，0.145mmol，1.0M的)加到密封管中Pd(PPh3)4(34.8mg，0.030mmol)和N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(60mg，0.120mmol)与THF(3.0mL)的混合物中。将反应混合物加热至80℃后搅拌过夜，然后冷却至室温，真空下除去溶剂。将残余物溶于CH2Cl2，加入NaHCO3水溶液。混合物用10％MeOH/CH2Cl2萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩至干。粗产物用HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg，13％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.34(1H，br.s.)7.31(1H，s)7.18(1H，t，J＝7.4Hz)7.03-7.13(3H，m)6.97(1H，s)4.68(2H，d，J＝5.9Hz)2.39(3H，s)2.18(3H，s)。LCMS：m/z 433(M+1)。
实施例268：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲 基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903621
本反应步骤类似于实施例267中描述的那些，只是使用Et2Zn(0.13mL，0.15mmol，1.1M的甲苯溶液)。粗产物用HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.7mg，4.2％，TFA盐)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.59-7.67(1H，m)7.55(1H，dd，J＝7.3，2.7Hz)7.51(1H，s)7.32(1H，t，J＝6.6Hz)7.20-7.29(2HT，m)7.13-7.20(1H，m)4.66(2H，s)2.38(3H，s)。LCMS：m/z 419(M+1)。
实施例269：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903622
在氮气氛下，将Et3N(0.351mL，2.52mmol)加到N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(251mg，0.504mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(101mg，0.756mmol)和二氯化(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II))二氯甲烷络合物(41.1mg，0.050mmol)与正丙醇(5mL)的混合物中。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤后，浓缩至干。将残余物溶于EtOAC，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化(用0-5％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体(154mg，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm11.33(1H，br.s.)7.40(1H，d，J＝8.2Hz)7.31(1H，s)7.26-7.29(1H，m)7.12(2H，br.s.)6.98(1H，s)6.69(1H，dd，J＝17.6，11.2Hz)5.81(1H，d，J＝17.6Hz)5.37(1H，d，J＝11.1Hz)4.70(2H，d，J＝5.9Hz)2.39(3H，s)。LCMS：m/z 445(M+1)。
实施例270：4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-环丙基-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903631
在室温、氮气氛下，在约20分钟内，将约0.07M CH2N2溶液(25.7mL，1.797mmol)滴加到4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(80mg，0.180mmol)和乙酰丙酮钯(II)(5.47mg，0.018mmol)的乙醚(15mL)溶液中。搅拌反应混合物过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤后，浓缩至干。粗制残余物用HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，接着用NaHCO3水溶液转化成游离碱，得到标题化合物，为白色固体(44mg，53％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.88(1H，br.s.)7.31(1H，s)7.18(1H，t，J＝7.6Hz)7.15(1H，t，J＝1.9Hz)7.09(1H，br.s.)7.01(1H，s)6.70(1H，d，J＝8.2Hz)4.66(2H，d，J＝5.9Hz)2.40(3H，s)1.82-1.92(1H，m)0.87-0.95(2H，m)0.63-0.69(2H，m)。LCMS：m/z 459(M+1)。
实施例271：4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-甲基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903632
本反应步骤和纯化方法类似于实施例267中描述的那些，只是使用4-氯-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(55mg，0.12mmol)。在60℃下进行反应2小时。残余物用HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，接着用NaHCO3水溶液转化成游离碱，得到标题化合物，为白色固体(7.2mg，14％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm11.26(1H，br.s.)7.17-7.24(2H，m)7.13(1H，br.s.)7.08(2H，s)4.69(2H，d，J＝5.9Hz)2.39(3H，s)2.35(3H，s)。LCMS：m/z 434(M+1)。
实施例272：4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙烯基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903641
本反应步骤和纯化方法类似于实施例269中描述的那些，只是使用4-氯-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(50mg，0.11mmol)。得到标题化合物，为浅黄色固体(34mg，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.86(1H，br.s.)7.20-7.23(1H，m)7.17(2H，d，J＝1.9Hz)7.11(1H，br.s.)6.54(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)5.93(1H，d，J＝17.0Hz)5.37(1H，d，J＝10.7Hz)4.69(2H，d，J＝5.8Hz)2.40(3H，s)。LCMS：m/z 446(M+1)。
实施例273：4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-环丙基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903642
本反应步骤类似于实施例270中描述的那些，只是使用4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙烯基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(80mg，0.179mmol)。残余物用快速硅胶色谱法纯化(用0-5％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(36mg，44％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm11.22(1H，br.s.)7.16-7.24(2H，m)7.07-7.13(2H，m)7.02(1H，s)4.68(2H，d，J＝6.0Hz)2.39(3H，s)1.81-1.90(1H，m)0.77-0.84(2H，m)0.59-0.65(2H，m)。LCMS：m/z 460(M+1)。
实施例274：4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903651
将4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙烯基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(53mg，0.119mmol)、二苯硫(1.979μL，0.012mmol)和钯/碳(12.64mg，0.012mmol，10％)的MeOH(8.0mL)溶液与乙酸乙酯(8.00mL)在氢气氛(40psi)下反应过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤后，浓缩至干。残余物用快速硅胶色谱法纯化(用0-5％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(43mg，81％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.82(1H，br.s.)7.17-7.24(2H，m)7.09(2H，d，J＝5.4Hz)4.68(2H，d，J＝6.0Hz)2.61(2H，q，J＝7.5Hz)2.39(3H，s)1.07(3H，t)。LCMS：m/z 448(M+1)。
实施例275：4-氯-N-({2-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903661
步骤A：3-氯-5-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈
标题化合物按照本文所述方法使用以下化合物制备：tBuOK(4.00mL，4.00mmol)、2-氯-6-氟-3-甲基苯酚(642mg，4.00mmol)、3-氯-5-氟苯甲腈(622mg，4.00mmol)和18-冠-6(211mg，0.800mmo1)的二甲亚砜(16mL)溶液，得到标题化合物，为白色固体(0.94g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.33(1H，s)7.12-7.19(2H，m)7.07(1H，t，J＝8.9Hz)6.98(1H，s)2.40(3H，s)。LCMS：m/z 294(M-1)。
步骤B：3-{[3-(溴甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
标题化合物按照本文所述方法使用以下化合物制备：3-氯-5-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(940mg，3.17mmol)、NBS(593mg，3.33mmol)和AIBN(26.1mg，0.159mmol)的CCl4(30.0mL)溶液，得到标题化合物，为白色固体(728mg，61％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.41(1H，dd，J＝8.7，5.3Hz)7.36(1H，s)7.18(1H，s)7.12-7.16(1H，m)6.99(1H，s)4.58(2H，s)。LCMS：m/z 375(M+1)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
标题化合物按照本文所述方法使用以下化合物制备：3-{[3-(溴甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(728mg，1.941mmol)和NH3/MeOH(27.7mL，194mmol，7.0N)的CH2Cl2(20mL)溶液，得到标题化合物，为白色固体(602mg，100％)，无需纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.37-7.43(1H，m)7.34(1H，s)7.12-7.21(2H，m)6.99(1H，br.s.)3.98(2H，br.s.)1.65-1.89(2H，m)。LCMS：m/z 311(M+1)。
步骤D：4-氯-N-({2-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物按照本文所述方法使用以下化合物制备：3-{[3-(氨基甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(40mg，0.129mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(35.6mg，0.129mmol)、EDC(29.6mg，0.154mmol)和HOBT(29.5mg，0.193mmol)的DMF(3.0mL)溶液，得到标题化合物，为白色固体(43mg，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.62(1H，s)7.40(1H，dd，J＝8.5，5.4Hz)7.35(2H，br.s.)7.12-7.22(2H，m)7.00(1H，s)4.75(2H，d)。LCMS：m/z 439(M+1)。
实施例276：4-氯-N-N-2-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903671
标题化合物按照本文所述方法使用以下化合物制备：3-{[3-(氨基甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(40mg，0.129mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(20.64mg，0.129mmol)、EDC(27.4mg，0.143mmol)和HOBT(27.3mg，0.178mmol)的DMF(3.0mL)溶液，得到标题化合物，为白色固体(40mg，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.42(1H，br.s.)7.46-7.54(0H，m)7.31-7.41(2H，m)7.16-7.23(2H，m)7.14(1H，d，J＝2.1Hz)7.00(1H，s)4.72(2H，d，J＝6.2Hz)2.41(3H，s)。LCMS：m/z 453(M+1)。
实施例277：4-氯-N-({2，4-二氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903681
步骤A：4-溴-2，6-二氯-3-甲基苯酚
在70℃下，将磺酰氯(50.0mL，50.0mmol，1M的CH2Cl2溶液)加到4-溴-3-甲基苯酚(3.74g，20mmol)和二异丁胺(0.349mL，2mmol)的甲苯(150mL)溶液中。搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温，减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2，用HCl(1N)洗涤，然后经Na2SO4干燥。残余物用硅胶色谱法纯化(用0-5％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为浅黄色固体(4.92g，96％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48(1H，s)5.83(1H，s)2.47(3H，s)。LCMS：m/z 254(M-1)。
步骤B：2，6-二氯-3-甲基苯酚
将Zn粉(9.84g，150mmol)加到4-溴-2，6-二氯-3-甲基苯酚(4.92g，19.22mmol)的10％NaOH(50mL，125mmol)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。滤出Zn粉，滤液用10％HCl酸化后，用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物用快速硅胶色谱法纯化(用0-5％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物(2.98g，88％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.14(1H，d)6.76(1H，d)5.83(1H，s)2.34(3H，s)。LCMS：m/z 175(M-1)。
步骤C：3-氯-5-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用2，6-二氯-3-甲基苯酚(2.92g，16.49mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(1.57g，31％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.34(2H，m)7.17(1H，d)7.10(1H，t)6.89-6.92(1H，m)2.42(3H，s)。LCMS：m/z 310(M-1)。
步骤D：3-{[3-(溴甲基)-2，6-二氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用3-氯-5-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氧基]苯甲腈(1.56g，4.99mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(1.24g，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.41-7.46(1H，m)7.37-7.42(1H，m)7.35(1H，s)7.10(1H，t)6.92(1H，s)4.57(2H，s)。LCMS：m/z 391(M+1)。
步骤E：3-{[3-(氨基甲基)-2，6-二氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用3-{[3-(溴甲基)-2，6-二氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.24g，3.17mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(1.04g，100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.37-7.46(2H，m)7.33(1H，s)7.10(1H，s)6.91(1H，s)3.98(2H，s)1.60(2H，br.s.)。LCMS：m/z 325(M-1)。
步骤F：4-氯-N-({2，4-二氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-2，6-二氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.15mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(60mg，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.09-13.31(1H，m)8.28(1H，t)7.79(1H，s)7.71(1H，s)7.65(1H，d)7.42(1H，s)7.36(2H，dd)4.53(2H，d)。LCMS：m/z 455(M+1)。
实施例278：4-氯-N-({2，4-二氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903691
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-2，6-二氯苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(50mg，0.15mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(60mg，84％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.81(1H，br.s.)7.40-7.47(1H，m)7.31-7.37(2H，m)7.09(1H，s)6.93(1H，s)4.74(2H，d，J＝6.2Hz)2.41(3H，s)。LCMS：m/z 469(M+1)。
实施例279：4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903701
步骤A：2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物
在0℃、氮气氛下，将TFAA(6.15mL，43.5mmol)慢慢加到2-氯-4-硝基吡啶(3.45g，21.76mmol)和脲过氧化氢(4.30g，45.7mmol)的CH2Cl2溶液中。搅拌反应物30分钟，然后升温至室温达4小时。将NH3气体通入混合物中5分钟，然后有机层用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用0-2％2MNH3的MeOH溶液/CH2Cl2洗脱)，得到产物，为浅黄色固体(3.59g，95％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.39(1H，d)8.36(1H，d)8.04(1H，dd)。LCMS：m/z 175(M+1)。
步骤B：6-氯-4-硝基-2-吡啶甲腈
在室温、氮气氛下，将2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(1.8g，10.31mmol)慢慢加到TMS-CN(4.98mL，37.1mmol)的1，2-二氯乙烷(25mL)溶液中，然后慢慢加入二甲基氨基甲酰氯(3.41mL，37.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至85℃达5天。使反应物冷却至室温后，加入饱和NaHCO3，然后用CH2Cl2萃取。有机物经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(用0-10％EtOAc/己烷洗脱)，得到产物，为白色固体(0.79g，42％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.63(1H，d)7.59(1H，d)。
步骤C：6-氯-4-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-2-吡啶甲腈
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(0.60g，3.74mmol)和6-氯-4-硝基-2-吡啶甲腈(0.69g，3.74mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(0.98g，88％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.20-7.24(1H，m)7.16(1H，d)7.14(1H，d)6.98(1H，d)2.33(3H，d)。LCMS：m/z 297(M+1)。
步骤D：4-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-2-吡啶甲腈
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用6-氯-4-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-2-吡啶甲腈(500mg，1.68mmol)制备，得到标题化合物，为无色凝胶状物(359mg，57％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.36-7.41(1H，m)7.32-7.35(1H，m)7.15(1H，d)6.99(1H，d)4.48(2H，s)。LCMS：m/z 376(M+1)。
步骤E：4-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-2-吡啶甲腈
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用4-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-2-吡啶甲腈(359mg，0.96mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(279mg，94％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.39(1H，t)7.32(1H，d)7.15(1H，d)6.98(1H，d)3.96(2H，s)1.55-1.74(2H，m)。LCMS：m/z 312(M+1)。
步骤F：4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用4-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-2-吡啶甲腈(50mg，0.16mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(34mg，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.10(1H，br.s.)8.25(1H，br.s.)7.96(1H，d)7.76(1H，s)7.58(1H，d)7.52(1H，d)7.41(1H，t)4.52(2H，br.s.)。LCMS：m/z 440(M+1)。
实施例280：4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用4-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-2-吡啶甲腈(50mg，0.16mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(30mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.76(1H，s)8.06(1H，t)7.96(1H，d)7.58(1H，d)7.52(1H，d)7.39(1H，t)4.53(2H，d)2.24(3H，s)。LCMS：m/z 454(M+1)。
实施例281：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧 基]-2- 氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：2-叠氮基-4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(48mg，0.26mmol)制备，得到标题化合物，为白色固体(123mg，＞99％)，无需纯化即可用于下一步骤。LCMS：m/z 481(M+1)。
步骤B：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用2-叠氮基-4-氯-N-({4-氯-3-[(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(123mg，0.255mmol)、催化量的林德拉催化剂的EtOAc溶液(15mL)在氢气氛(50psi)下制备，得到标题化合物，为白色粉末(52mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.96(1H，s)7.98(1H，d)7.78(1H，t)7.59(1H，d)7.53(1H，d)7.39(1H，t)5.83(2H，s)4.50(2H，d)。LCMS：m/z 455(M+1)。
实施例282：N-({4-氯-3-[(-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure GPA00001018122903731
标题化合物按照本文描述的同样方法，使用EDC(0.068g，0.354mmol)、HOBT(0.048g，0.354mmol)、3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.100g，0.321mmol)和1H-1，2，4-三唑-3-甲酸(0.036g，0.321mmol)的DMF(2mL)溶液制备，得到标题化合物(0.051g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(95℃)δppm14.24(br.s.，1H)，8.60(br.s.，1H)，7.72(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)，4.55(d，2H)。ES MS：m/z 406(M+1)。
实施例283：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903732
步骤A：3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲腈
向6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(8.49g，52.9mmol)和18-冠-6(13.98g，52.9mmol)的二甲亚砜(80mL)溶液中加入叔丁醇钾(20％(重量)的THF溶液)(31.2g，55.5mmol)(31.2mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入3-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(10.00g，52.9mmol)，将混合物在135℃下加热搅拌5小时。使反应混合物冷却至0℃，倒入700mL水中，滤出沉淀物，得到标题化合物(12.6g，38.2mmol，收率72％)，为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，7.39-7.49(m，1H)，7.34(t，1H)，2.28(s，3H)。
步骤B：3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈
向3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲腈(12.2g，37.0mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(6.59g，37.0mmol)的四氯化碳(300mL)溶液中加入AIBN(0.304g，1.850mmol)，将混合物在75℃下搅拌4小时。再加入AIBN(0.304g，1.850mmol)，将反应混合物在75℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤后，浓缩滤液。粗制油状物经硅胶色谱法过滤，得到3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(7.33g，17.94mmol，收率49％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δppm 7.63(s，1H)，7.42(s，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.24(d，1H)，4.48(s，2H)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈
向3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(5.00g，12.24mmol)的DCM(15mL)溶液中滴加氨(7.0M的MeOH溶液)(69.9mL，490mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，中和粗产物，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(4.22g，12.24mmol，收率100％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.24(d，2H)，8.15(s，1H)，7.76(d，2H)，7.62-7.69(m，1H)，7.54-7.61(m，1H)，4.12(s，2H)。
步骤D：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(197mg，0.573mmol)、4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酸(100mg，0.573mmol)和HATU(218mg，0.573mmol)与DMF(4.0mL)的混合物中加入二异丙基乙胺(0.200mL，1.146mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(135mg，0.269mmol，收率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.11(s，2H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.36(t，1H)，4.52(d，2H)，2.58(q，2H)，1.16(t，3H)。LC-MS(ES+)m/z 501.10，[M+H]。
实施例284：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903751
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(27.9mg，0.081mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(13.0mg，0.081mmol)和HATU(30.8mg，0.081mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.028mL，0.162mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。混合物经反相HPLC纯化后中和，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(25mg，0.051mmol，收率63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.05-8.14(m，2H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33(t，1H)，4.49(d，2H)，2.21(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 486.94，[M+H]。
实施例285：3-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122903761
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(71.0mg，0.206mmol)、3-氯-1H-吡咯-2-甲酸(30.0mg，0.206mmol)和二异丙基乙胺(0.036mL，0.206mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入HATU(78mg，0.206mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用EtOAC稀释，用水洗涤后，除去溶剂。粗产物经反相HPLC纯化，得到3-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(83mg，0.176mmol，收率85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.78(t，1H)，8.11(s，1H)，7.95(t，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，7.46-7.57(m，1H)，7.37(t，1H)，6.92(t，1H)，6.18(t，1H)，4.54(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 472.12，[M+H]。
实施例286：4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903762
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(36.1mg，0.105mmol)、4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(20.0mg，0.105mmol)和二异丙基乙胺(0.0366mL，0.210mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(39.8mg，0.105mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(11.0mg，0.021mmol，收率20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.27-8.50(m，1H)，8.11(s，1H)，7.76-7.89(m，2H)，7.74(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.37(t，1H)，4.50(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 516.90，[M+H]。
实施例287：4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903771
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(33.6mg，0.098mmol)、4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(20mg，0.098mmol)和HATU(37.1mg，0.098mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.034mL，0.195mmol)，将混合物在室温下搅拌20分钟。混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(15.0mg，0.023mmol，收率24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.23(t，1H)，8.11(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，1H)，7.50(d，1H)，7.36(t，1H)，4.49(d，2H)，2.26(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 531.10，[M+H]。
实施例288：N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903772
步骤A：2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯
向6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(7.67g，47.7mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液)(50.1mL，50.1mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入1-溴-3-氯-5-氟苯(10.0g，47.7mmol)，将混合物在135℃下加热3天。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，得到2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(9.54g，27.3mmol，收率57％)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.44(s，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.27(t，1H)，7.07(s，1H)，6.95-7.02(m，1H)，2.23(d，3H)。
步骤B：2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯
向2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(9.69g，27.7mmol)和NBS(4.93g，27.7mmol)的四氯化碳(250mL)溶液中加入AIBN(0.227g，1.384mmol)，将混合物在80℃下搅拌过夜。再加入一份AIBN(0.227g，1.384mmol)，再搅拌混合物4小时。使混合物冷却至室温，除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(5.78g，收率49％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.38-7.67(m，3H)，7.10(s，1H)，6.98-7.07(m，1H)，4.70(s，2H)。
步骤C：({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺
向装有氨(7.0M的甲醇溶液)(132mL，927mmol)的烧瓶中滴加2-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(4.97g，11.59mmol)的DCM(15mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(3.70g，10.14mmol，收率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.34-7.85(m，3H)，7.06(s，1H)，6.99(t，1H)，3.72(s，2H)，1.85(s，2H)。
步骤D：N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(667mg，1.828mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(506mg，1.828mmol)和二异丙基乙胺(0.669mL，3.83mmol)的DMF(20mL)溶液中加入HATU(695mg，1.828mmol)，搅拌混合物30分钟。混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(589mg，0.944mmol，收率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.74(t，1H)，7.95(s，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.37(t，1H)，7.09(t，1H)，7.01(t，1H)，5.46(s，2H)，4.46(d，2H)，3.35(t，2H)，0.72(t，2H)，-0.12(s，9H)。
步骤E：N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(120mg，0.192mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.0mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(78mg，0.158mmol，收率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm13.12(d，1H)，8.02-8.42(m，1H)，7.73(s，1H)，7.41-7.54(m，1H)，7.32(t，1H)，7.08-7.15(m，1H)，6.95-7.06(m，1H)，4.49(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 491.87，[M+H]。
实施例289：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903791
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
在0℃下，向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(112mg，0.180mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(7.33mg，8.98μmol)的THF(5mL)溶液中依次加入DIBAL-H(1.0M的二氯甲烷溶液)(0.018mL，0.018mmol)和二甲基锌(1.0M的庚烷溶液)(0.197mL，0.197mmol)，将反应混合物在60℃下加热搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(75mg，0.134mmol，收率75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.72-8.86(m，1H)，7.98(s，1H)，7.45(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.01(s，1H)，6.71(d，2H)，5.49(s，2H)，4.47(d，2H)，3.38(t，2H)，2.25(s，3H)，0.75(t，2H)，-0.09(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(73.0mg，0.131mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应物用饱和碳酸氢钠猝灭后，分离有机层。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(32mg，0.075mmol，收率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.74-13.45(m，1H)，7.97-8.44(m，1H)，7.73(s，1H)，7.44(d，1H)，7.29(t，1H)，6.98(s，1H)，6.69(d，2H)，4.27-4.76(m，2H)，2.23(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 427.91，[M+H]。
实施例290：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903811
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1N-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(112mg，0.180mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(7.33mg，8.98μmol)的THF(10mL)溶液中依次加入DIBAL-H(1.0M的DCM溶液)(2.55mg，0.018mmol)和二乙基锌(1.0M的庚烷溶液)(22.18mg，0.180mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，冷却至室温，用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物(64mg)无需纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ES+)m/z 572[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(64mg，0.112mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应物用饱和碳酸氢钠猝灭后，分离有机层。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(28mg，0.063mmol，收率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.83-13.43(m，1H)，8.20(d，1H)，7.73(s，1H)，7.44(d，1H)，7.29(t，1H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.66(s，1H)，4.48(d，2H)，2.53(q，2H)，1.08(t，3H)。LC-MS (ES+)m/z 441.59，[M+H]。
实施例291：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2- 氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903821
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(320mg，0.513mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(69.2mg，0.513mmol)和TEA(0.214mL，1.539mmol)的正丙醇(3mL)溶液中加入二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(84mg，0.103mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌4小时。混合物吸附到硅胶上后，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(246mg，0.431mmol，收率84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.74(t，1H)，7.95(s，1H)，7.40-7.55(m，1H)，7.22-7.39(m，2H)，6.99(s，1H)，6.72-6.81(m，1H)，6.64(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.46(s，2H)，5.32(d，1H)，4.45(d，2H)，3.35(t，2H)，0.72(t，2H)，-0.12(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(240mg，0.420mmol)和高碘酸钠(270mg，1.261mmol)的二噁烷(5mL)和水(3mL)溶液中加入四氧化锇(2.5％的叔丁醇溶液)(0.106mL，8.44μmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。混合物用EtOAC稀释，用水洗涤后，除去溶剂。粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(189mg，0.330mmol，收率78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.92(s，1H)，8.79(t，1H)，8.00(s，1H)，7.65-7.82(m，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.37-7.49(m，2H)，7.28(d，1H)，5.51(s，2H)，4.51(d，2H)，3.21-3.60(m，2H)，0.77(t，2H)，-0.07(s，9H)。
步骤C：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
在0℃下，向氰基甲基膦酸二乙酯(56.1mg，0.317mmol)的THF(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液)(0.317mL，0.317mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。接着，加入4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(165mg，0.288mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(113mg，0.190mmol，收率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δpp
Figure GPA00001018122903831
8.74(t，1H)，7.95(s，1H)，7.54(d，2H)，7.41-7.48(m，1H)，7.36(t，1H)，7.23(s，1H)，6.97(s，1H)，6.58(d，1H)，5.47(s，2H)，4.45(d，2H)，3.36(t，2H)，0.72(t，2H)，-0.12(s，9H)。
步骤D：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(106mg，0.178mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(72mg，0.155mmol，收率87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.81-13.40(m，1H)，8.08-8.51(m，1H)，7.72(s，1H)，7.51-7.62(m，2H)，7.45(d，1H)，7.31(t，1H)，7.23(s，1H)，7.00(s，1H)，6.58(d，1H)，4.48(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 464.94，[M+H]。
实施例292：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(2-氰基乙基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(32mg，0.069mmol)、二苯硫(1.145μL，6.87μmol)和Pd/C(7.31mg，6.87μmol)的甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液在氢气氛(压力为45psi)下搅拌过夜。滤出钯，除去溶剂后，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(2-氰基乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(22mg，0.047mmol，收率69％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.69(s，1H)，7.15-7.40(m，2H)，7.04(s，1H)，6.77(s，1H)，6.73(s，1H)，4.61(s，2H)，2.87(t，2H)，2.69(t，2H)。LC-MS(ES+)m/z 467.02，[M+H]。
实施例293：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903842
步骤A：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(145mg，0.232mmol)、碘化亚铜(2.213mg，0.012mmol)和TEA(162μL，1.162mmol)的THF(8mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(43μL，0.302mmol)，反应混合物用氮气脱气5分钟。在氮气氛下，将所得混合物在60℃下加热搅拌4小时。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(121mg，0.189mmol，收率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.74(t，1H)，7.95(s，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.36(t，1H)，7.25(s，1H)，7.09(t，1H)，6.79(s，1H)，5.46(s，2H)，4.46(d，2H)，3.35(t，2H)，0.72(t，2H)，0.08-0.31(m，9H)，-0.12(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(120mg，0.187mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(1.0M的THF溶液)(0.281mL，0.281mmol)，搅拌反应混合物2小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(103mg，0.181mmol，收率97％)。LC-MS(ES-)m/z 566[M-H]。
步骤C：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(98.0mg，0.172mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应物用饱和碳酸氢钠猝灭，用EtOAc稀释后，分离有机层。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(50.0mg，0.114mmol，收率66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.09-8.30(m，1H)，7.73(s，1H)，7.45(d，1H)，7.22-7.36(m，2H)，7.08(s，1H)，6.88(s，1H)，4.49(d，2H)，4.37(s，1H)。LC-MS(ES+)m/z 438.01，[M+H]。
实施例294：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903861
步骤A：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲腈(85.0mg，0.247mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(68.3mg，0.247mmol)和HATU(94mg，0.247mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.086mL，0.493mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(97mg，0.161mmol，收率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.74(t，1H)，8.09(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43-7.53(m，1H)，7.39(t，1H)，5.47(s，2H)，4.46(d，2H)，3.35(t，2H)，0.59-0.81(m，2H)，-0.12(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(97mg，0.161mmol)的DCM(7mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠猝灭后，分离有机层。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(45mg，0.095mmol，收率59％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.82(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，4.63(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 473.07，[M+H]。
实施例295：N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903871
步骤A：({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺
向({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(300mg，0.822mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(950mg，0.822mmol)的THF(4mL)溶液中加入正丁基溴化锌(0.5M的THF溶液)(1.644mL，0.822mmol)，将反应混合物在60℃下加热1小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(210mg，0.614mmol，收率75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.43(s，2H)，6.97(s，1H)，6.68(s，1H)，6.64(s，1H)，3.71(s，2H)，2.50(t，2H)，1.88(br.s.，2H)，1.45(五重峰，2H)，1.14-1.29(m，2H)，0.82(t，3H)。
步骤B：N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1-H-咪唑-5-甲酰胺
向({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(105mg，0.307mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(85mg，0.307mmol)和HATU(117mg，0.307mmol)的DMF(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.107mL，0.614mmol)，将反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(151mg，0.251mmol，收率82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.73(t，1H)，7.95(s，1H)，7.39-7.46(m，1H)，7.34(t，1H)，6.99(s，1H)，6.70(s，1H)，6.66(s，1H)，5.47(s，2H)，4.45(d，2H)，3.36(t，2H)，2.50(t，2H)，1.46(t，2H)，1.16-1.28(m，2H)，0.82(t，3H)，0.73(t，2H)，-0.12(s，9H)。
步骤C：N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(148mg，0.246mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(3.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc稀释后，分离有机层。蒸发溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到N-({3-[(3-丁基-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(94mg，0.200mmol，收率81％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.69(s，1H)，7.24-7.37(m，2H)，6.90(s，1H)，6.56-6.66(m，2H)，4.62(s，2H)，2.53(t，2H)，1.51(qd，2H)，1.20-1.35(m，2H)，0.88(t，3H)。LC-MS(ES+)m/z 469.93，[M+H]。
实施例296：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903891
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(125mg，0.253mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(35.6mg，0.051mmol)、碘化亚铜(I)(4.82mg，0.025mmol)和TEA(0.177mL，1.266mmol)的THF(5mL)溶液中加入环丙基乙炔(0.043mL，0.507mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌5小时。反应混合物吸附到硅胶上后，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(环丙基乙炔基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(95mg，0.198mmol，收率78％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.70(s，1H)，7.21-7.39(m，2H)，7.02(s，1H)，6.81(s，1H)，6.64(s，1H)，4.62(br.s.，2H)，1.35-1.50(m，1H)，0.78-0.90(m，2H)，0.57-0.77(m，2H)。LC-MS(ES+)m/z 477.87，[M+H]。
实施例297：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903892
步骤A：({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)胺
向({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(0.460g，1.260mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.029g，0.025mmol)的THF(10mL)溶液中加入环丙基溴化锌(0.5M的THF溶液)(6.30mL，3.15mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)胺(0.281g，0.861mmol，收率68％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.20-7.44(m，3H)，6.76(s，1H)，6.54(s，1H)，3.86(s，2H)，1.74-2.05(m，1H)，0.83-1.08(m，2H)，0.40-0.76(m，2H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)胺(86mg，0.264mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(73.0mg，0.264mmol)和HATU(100mg，0.264mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.092mL，0.527mmol)，将反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到所需化合物，纯度仅～85％。该产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(98mg，0.168mmol，收率64％)。
步骤C：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(94mg，0.161mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(3.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(45mg，0.099mmol，收率62％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.70(s，1H)，7.25-7.39(m，2H)，6.76(s，1H)，6.56(s，1H)，6.53(s，1H)，4.63(s，2H)，1.67-2.00(m，1H)，0.96(dd，2H)，0.63(dd，2H)。LC-MS(ES+)m/z 454.02，[M+H]。
实施例298：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]氧 基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903911
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(100mg，0.203mmol)、dichlorobisthiphenylphosphinepalladium(II)(14.22mg，0.020mmol)、碘化亚铜(I)(1.929mg，10.13μmol)和TEA(0.141mL，1.013mmol)的THF(5mL)溶液中加入炔丙醇(22.72mg，0.405mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氯-5-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(18mg，0.038mmol，收率19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.14-8.35(m，1H)，7.75(s，1H)，7.48(d，1H)，7.33(t，1H)，7.23(s，1H)，7.12(s，1H)，6.77(s，1H)，5.34(t，1H)，4.36-4.59(m，2H)，4.24(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 467.98，[M+H]。
实施例299：N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903912
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(900mg，2.53mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(813mg，2.53mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HOBT(388mg，2.53mmol)和EDC(485mg，2.53mmol)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.560g，1.124mmol，收率44％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.68(s，1H)，7.29-7.45(m，3H)，7.25(s，1H)，4.63(s，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 496.87，[M+H]。
实施例300：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903921
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.480g，0.964mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.194g，1.445mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(0.079g，0.096mmol)的正丙醇(8mL)溶液中加入TEA(0.672mL，4.82mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.263g，0.591mmol，收率61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.05(t，1H)，7.77(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.32(t，1H)，7.26(br.s.，1H)，6.72(dd，1H)，6.01(d，1H)，5.41(d，1H)，4.51(d，2H)，2.23(s，3H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.260g，0.584mmol)和高碘酸钠(0.375g，1.752mmol)的THF(4mL)和水(2mL)溶液中加入四氧化锇(2.5％(重量)的叔丁醇溶液)(0.147mL，0.012mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.245g，0.548mmol，收率94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.95(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.27-7.44(m，1H)，6.91(d，1H)，4.52(d，2H)，2.23(s，3H)。
步骤C：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.050g，0.112mmol)的DCM(5mL)溶液中加入二乙铵三氟化硫(diethyl ammonium sulfurtrifluoride)(0.030mL，0.224mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(0.016g，0.027mmol，收率25％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.65(s，1H)，7.27-7.46(mh，4H)，6.81(t，1H)，4.63(s，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 469.02，[M+H]。
实施例301：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基) 甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122903941
在0℃下，向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.178g，0.398mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(0.015g，0.398mmol)，在30分钟内使反应混合物升温至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc稀释后，分离有机层。蒸发溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.135g，0.300mmol，收率76％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.39(s，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，4.60(s，2H)，4.58(s，2H)，2.32(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 448.94，[M+H]。
实施例302：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基) 甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.050g，0.111mmol)的DCM(5mL)溶液中加入二乙铵三氟化硫(0.029mL，0.223mmol)，将反应混合物在室温下搅拌40分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc稀释后，分离有机层。蒸发溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(0.013g，0.023mmol，收率21％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.47(s，1H)，7.28-7.42(m，2H)，7.11-7.26(m，2H)，5.45(s，1H)，5.33(s，1H)，4.62(s，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 451.05，[M+H]。
实施例303：N-({5-溴-4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：3-[(2-氨基-3-溴-6-氟-5-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈
向3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(7.422g，26.8mmol)和乙酸铵(0.207g，2.68mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入NBS(5.01g，28.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到3-[(2-氨基-3-溴-6-氟-5-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(8.379g，23.56mmol，收率88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.71(s，1H)，7.33(s，1H)，7.23-7.30(m，2H)，5.31(s，2H)，2.08(s，3H)。
步骤B：3-[(3-溴-2-氯-6-氟-5-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈
在55℃下，向氯化铜(II)(3.02g，22.50mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.34mL，28.1mmol)的40mL乙腈溶液中加入3-[(2-氨基-3-溴-6-氟-5-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(4.00g，11.25mmol)的60mL乙腈溶液，将反应混合物在55℃下搅拌30分钟。反应物用5％HCl猝灭，用EtOAc稀释后，分离有机物。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到3-[(3-溴-2-氯-6-氟-5-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(2.75g，7.33mmol，收率65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.73-7.86(m，2H)，7.56(s，2H)，2.26(s，3H)。
步骤C：3-{[3-溴-5-(溴甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
向3-[(3-溴-2-氯-6-氟-5-甲基苯基)氧基]-5-氯苯甲腈(2.74g，7.31mmol)和NBS(1.300g，7.31mmol)的四氯化碳(200mL)溶液中加入AIBN(0.060g，0.365mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物3-{[3-溴-5-(溴甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(1.04g，1.604mmol，收率22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.01(d，1H)，7.79(s，1H)，7.58(s，2H)，4.68(s，2H)。
步骤D：3-{[3-(氨基甲基)-5-溴-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈
在0℃下，向氨(7.0M的MeOH溶液)(60.0mL，2771mmol)溶液中滴加3-{[3-溴-5-(溴甲基)-2-氯-6-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈的DCM(40mL)溶液，使反应混合物升温至室温过夜。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，混合物用饱和碳酸氢钠中和。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物3-{[3-(氨基甲基)-5-溴-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(801mg，2.054mmol，收率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.88(d，1H)，7.77(s，1H)，7.25-7.60(m，2H)，3.72(s，2H)，1.98(br.s.，2H)。
步骤E：N-({5-溴-4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向3-{[3-(氨基甲基)-5-溴-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(400mg，1.026mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(165mg，1.026mmol)和HOBT(157mg，1.026mmol)的DMF(3mL)溶液中加入EDC(197mg，1.026mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到N-({5-溴-4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(268mg，0.414mmol，收率40％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.67(d，1H)，7.54(s，1H)，7.28(s，1H)，7.24(s，1H)，4.60(s，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 530.92，[M+H]。
实施例304：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-5-氰基-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903971
将N-({5-溴-4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(70mg，0.131mmol)、氰化锌(7.72mg，0.066mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(30.4mg，0.026mmol)的DMF(1.5mL)溶液在微波反应器中于130℃照射35分钟。反应混合物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-5-氰基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(5.8mg，9.79μmol，收率7％)，为TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.79(d，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.32(s，1H)，4.62(s，2H)，2.33(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 477.95，[M+H]。
实施例305：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903972
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(73.0mg，0.147mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(169mg，0.147mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入二甲基锌(1.0M的甲苯溶液)(0.220mL，0.220mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(11.5mg，0.021mmol，收率14％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.21-7.42(m，3H)，7.03(s，1H)，6.97(s，1H)，4.62(s，2H)，2.35(s，6H)。LC-MS(ES+)m/z 433.04，[M+H]。
实施例306：4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903981
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-2，5-二氯苯甲腈(60mg，0.174mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(27.9mg，0.174mmol)和HOBT(26.6mg，0.174mmol)溶液中加入EDC(33.3mg，0.174mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(28mg，0.046mmol，收率27％)，为TFA盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.66(d，1H)，7.29-7.49(m，2H)，6.97(s，1H)，4.64(s，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 486.93，[M+H]。
实施例307：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2- 氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122903982
步骤A：({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(3.00g，8.44mmol)的DCM(60mL)溶液中加入BOC-酐(1.959mL，8.44mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3.84g，8.43mmol，收率100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.88(s，1H)，7.35-7.59(m，4H)，7.26(t，1H)，4.14(d，2H)，1.34(s，9H)。
步骤B：({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3.80g，8.34mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.125g，8.34mmol)和二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷络合物(0.340g，0.417mmol)的丙醇(30mL)溶液中加入TEA(5.81mL，41.7mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌7小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.78g，4.42mmol，收率53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.74(s，1H)，7.34-7.55(m，3H)，7.18-7.35(m，2H)，6.70(dd，1H)，5.99(d，1H)，5.39(d，1H)，4.14(d，2H)，1.28-1.45(m，9H)。
步骤C：({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将固体N-甲基-N-亚硝基脲(4.56g，44.2mmol)慢慢加到DCM(650mL)和氢氧化钾(溶于450mL水)(136g，2430mmol)的0℃混合物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后倒入装有冰的分液漏斗中。分离有机层，经KOH颗粒干燥，得到0.068M的重氮甲烷溶液。将该溶液滴加到({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.78g，4.42mmol)和乙酰丙酮钯(II)(0.134g，0.442mmol)的DCM(30mL)溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌13小时(one 3hours)。反应物用4mL乙酸猝灭，分离有机物。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(886mg，2.125mmol，收率48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.36-7.51(m，2H)，7.14-7.31(m，2H)，7.03(d，2H)，4.14(d，2H)，1.34(s，9H)，1.24(s，1H)，0.85-1.04(m，2H)。
步骤D：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-环丙基苯甲腈
向溶于DCM(15mL)的({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(880mg，2.111mmol)溶液中加入TFA(5.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用EtOAc稀释后，分离有机层。蒸发溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-环丙基苯甲腈(594mg，1.875mmol，收率89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.38-7.52(m，2H)，7.22(s，1H)，7.04(d，2H)，3.73(s，2H)，1.91-2.01(m，1H)，1.89(br.s.，2H)，0.89-1.04(m，2H)，0.64-0.81(m，2H)。
步骤E：(4-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-环丙基苯甲腈(95mg，0.299mmol)、2-(双{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(120mg，0.299mmol)和HOBT(45.7mg，0.299mmol)的DMF(3mL)溶液中加入EDC(57.2mg，0.299mmol)，将反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物(4-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(165mg，0.250mmol，收率84％)直接用于下一步骤。LC-MS(ES+)m/z660[M+H]。
步骤F：2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向(4-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(161mg，0.244mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(59mg，0.103mmol，收率42％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.25-7.39(m，2H)，7.12(s，1H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，4.58(s，2H)，1.77-1.97(m，1H)，0.91-1.14(m，2H)，0.55-0.84(m，2H)。LC-MS(ES+)m/z 460.04，[M+H]。
实施例308：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904011
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-环丙基苯甲腈(80mg，0.253mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(40.6mg，0.253mmol)和HOBT(38.7mg，0.253mmol)的DMF(4.5mL)溶液中加入EDC(48.4mg，0.253mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(49mg，0.085mmol，收率34％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.24-7.46(m，2H)，7.13(s，1H)，6.94(s，1H)，6.88(s，1H)，4.62(s，2H)，2.37(s，3H)，1.81-2.00(m，1H)，0.93-1.15(m，2H)，0.47-0.82(m，2H)。LC-MS(ES+)m/z 459.04，[M+H]。
实施例309：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟 苯 基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904021
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-乙烯基苯甲腈(630mg，2.081mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(576mg，2.081mmol)和HOBT(414mg，2.71mmol)的DMF(10.0mL)溶液中加入EDC(479mg，2.497mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(1125mg，2.004mmol，收率96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.76(t，1H)，7.92(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.22(s，1H)，6.72(dd，1H)，6.02(d，1H)，5.48(s，2H)，5.41(d，1H)，4.47(d，2H)，3.37(t，2H)，0.74(t，2H)，-0.10(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(1.12g，1.995mmol)和高碘酸钠(1.280g，5.98mmol)的THF(20mL)和水(10mL)溶液中加入四氧化锇(2.5％(重量)2-丁醇)(0.501mL，0.040mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(930mg，1.650mmol，收率83％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 9.94(s，1H)，8.71(d，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，7.61(d，1H)，7.34-7.47(m，2H)，5.59(s，2H)，4.47-4.70(m，2H)，3.50(t，2H)，0.83(t，2H)，-0.05(s，9H)。
步骤C：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(100mg，0.177mmol)的DCM(6mL)溶液中加入DAST(0.047mL，0.355mmol)，将反应混合物在室温下搅拌两天。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(83mg，0.142mmol，收率80％)直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.58-8.94(m，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.66(s，1H)，7.33-7.57(m，3H)，6.81-7.25(m，1H)，5.49(s，2H)，4.49(d，2H)，3.38(t，2H)，0.75(t，2H)，-0.09(s，9H)。
步骤D：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向溶于DCM(5mL)的4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(81mg，0.138mmol)溶液中加入TFA(2.00mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(56mg，0.123mmol，收率89％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.77(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23-7.50(m，4H)，6.81(t，1H)，4.64(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 454.97，[M+H]。
实施例310：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904041
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(90mg，0.160mmol)和碳酸钾(66.2mg，0.479mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(46.0mg，0.240mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(48mg，0.086mmol，收率54％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.87(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.45(m，2H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，5.57(s，3H)，4.59(s，2H)，3.75(s，1H)，3.47(t，2H)，0.80(t，2H)，-0.07(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(44.0mg，0.079mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(23mg，0.042mmol，收率54％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.72(s，1H)，7.53(s，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，4.63(s，2H)，3.74(s，1H)。LC-MS(ES+)m/z 429.00，[M+H]。
实施例311：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氧 基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904051
步骤A：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(90mg，0.160mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液)(0.160mL，0.319mmol)的1，2-二氯乙烷(DCE)(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(47.4mg，0.224mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(85mg，0.143mmol，收率90％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm7.88(s，1H)，7.31-7.43(m，3H)，7.19(s，1H)，7.12(s，1H)，5.58(s，2H)，4.59(s，2H)，3.38-3.60(m，4H)，2.19(s，6H)，0.81(t，2H)，-0.07(s，9H)
步骤B：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(82mg，0.138mmol)的DCM(6.0mL)溶液中加入TFA(2.00mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(29mg，0.050mmol，收率36％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.27-7.49(m，4H)，4.63(s，2H)，4.35(s，2H)，2.85(s，6H)。LC-MS(ES+)m/z 462.08，[M+H]。
实施例312：N-({3-[(-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲 基)-2-氨基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904061
步骤A：N-({3-[(3-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(500mg，0.814mmol)、四乙基氯化铵(409mg，2.442mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(57.1mg，0.081mmol)的溶液中加入三丁基[1-(乙基氧基)乙烯基]锡烷(0.302mL，0.894mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释后，用水洗涤。蒸发溶剂，将残余物溶于THF(7.00mL)，加入HCl(1.0M溶液)(4mL，4.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。加入EtOAc，分离有机物。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到N-({3-[(3-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(384mg，0.665mmol，收率82％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，7.33-7.49(m，3H)，5.59(s，2H)，4.61(s，2H)，3.49(t，2H)，2.60(s，3H)，0.83(t，2H)，-0.12-0.01(m，9H)。
步骤B：N-({3-[(3-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-2-氨基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
向溶于DCM(6mL)的N-({3-[(3-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(209mg，0.362mmol)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到N-({3-[(3-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-2-氨基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(153mg，0.342mmol，收率95％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.07(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30-7.44(m，2H)，4.64(s，2H)，2.59(s，3H)。LC-MS(ES-)m/z 445.09，[M-H]。
实施例313：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基)苯基]氧基}-2- 氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904071
步骤A：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-乙酰基-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(175mg，0.303mmol)的DCM(3mL)溶液中加入DAST(0.080mL，0.606mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5天。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(61mg，0.102mmol，收率34％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.70(t，1H)，7.89(s，1H)，7.63(s，1H)，7.33-7.44(m，3H)，7.26(s，1H)，5.58(s，2H)，4.60(d，2H)，3.48(t，2H)，1.91(t，3H)，0.81(t，2H)，-0.19-0.00(m，9H)。
步骤B：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(59mg，0.098mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1，1-二氟乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(28mg，0.060mmol，收率61％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，7.30-7.42(m，3H)，7.28(s，1H)，4.63(s，2H)，1.90(t，3H)。LC-MS(ES+)m/z 469.08，[M+H]。
实施例314：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基) 甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904081
向4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(53.0mg，0.094mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(37mg，0.085mmol，收率91％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.73(s，1H)，7.41(s，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.19(s，1H)，7.10(s，1H)，4.63(s，2H)，4.60(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 435.01，[M+H]。
实施例315：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基乙炔基)苯基]氧基}-2- 氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904091
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(95.0mg，0.196mmol)、环丙基乙炔(25.9mg，0.392mmol)、碘化亚铜(I)(1.869mg，9.81μmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(10.25mg，0.020mmol)的THF(6mL)溶液中加入TEA(0.137mL，0.981mmol)，将反应混合物在个人(personal)微波反应器中于120℃照射10分钟。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基乙炔基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(48mg，0.102mmol，收率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.28(br.s.，1H)，7.76(s，1H)，7.59(s，1H)，7.39-7.53(m，2H)，7.34(t，1H)，7.14(s，1H)，4.51(d，2H)，1.47-1.64(m，1H)，0.83-1.01(m，2H)，0.71-0.81(m，2H)。LC-MS(ES+)m/z 469.09，[M+H]。
实施例316：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基]氧 基}-2-氟苯基)甲基]-1N-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904101
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(95mg，0.196mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(103mg，0.196mmol)、3-甲基-1-丁炔(26.7mg，0.392mmol)和碘化亚铜(I)(1.869mg，9.81μmol)的THF(4mL)溶液中加入TEA(0.141mL，1.012mmol)，将反应混合物在个人微波反应器中于120℃照射10分钟。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(49mg，0.104mmol，收率53％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.25(d，1H)，7.73(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.32(t，1H)，7.11(s，1H)，4.49(d，2H)，2.76(dt，1H)，1.15(d，6H)。LC-MS(ES+)m/z471.13，[M+H]。
实施例317：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔-1-基)苯基]氧基}-2-氟 苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904102
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(70.0mg，0.145mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(7.55mg，0.014mmol)、碘化亚铜(I)(1.377mg，7.23μmol)和TEA(0.101mL，0.723mmol)的THF(4mL)溶液中通入1-丙炔(11.59mg，0.289mmol)达5分钟，将反应混合物在个人微波反应器中于120℃照射10分钟。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺(29mg，0.065mmol，收率45％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.60-7.81(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.16(s，1H)，7.05(s，1H)，4.62(s，2H)，1.99(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 443.13，[M+H]。
实施例318：N-[(3-{[3-(1-丁炔-1-基)-5-氰基苯基]氧基}-4-氯-2-氟苯 基) 甲基]-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(65mg，0.134mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(7.01mg，0.013mmol)、碘化亚铜(I)(25.6mg，0.134mmol)和TEA(0.019mL，0.134mmol)的THF(5mL)溶液中通入1-丁炔(7.26mg，0.134mmol)达5分钟，将反应混合物在个人微波反应器中于120℃照射10分钟。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到N-[(3-{[3-(1-丁炔-1-基)-5-氰基苯基]氧基}-4-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(17mg，0.037mmol，收率28％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.71(br.s.，1H)，7.40(s，1H)，7.28-7.39(m，3H)，7.17(s，1H)，7.05(s，1H)，4.62(s，2H)，2.38(q，2H)，1.17(t，3H)。LC-MS(ES+)m/z 457.14，[M+H]。
实施例319：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(3R)-3-羟基-1-丁炔-1-基]苯基} 氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904121
向N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(70mg，0.142mmol)、双二氯双(三苯基膦)合钯(palladiumbisdichlorobistriphenylphosphine)(9.96mg，0.014mmol)、碘化亚铜(I)(1.351mg，7.09μmol)和TEA(0.099mL，0.710mmol)的THF(6mL)溶液中加入(2R)-3-丁炔-2-醇(24.85mg，0.355mmol)，将反应混合物在个人微波反应器中于120℃照射10分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(3R)-3-羟基-1-丁炔-1-基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(16mg，0.033mmol，收率23％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.24-7.45(m，3H)，7.11(s，1H)，6.89(s，1H)，6.74(s，1H)，4.47-4.70(m，3H)，1.41(d，3H)。LC-MS(ES+)m/z 482.03，[M+H]。
实施例320：4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(3S)-3-羟基-1-丁炔-1-基]苯基} 氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904122
将N-({3-[(3-溴-5-氯苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(86mg，0.174mmol)、(2S)-3-丁炔-2-醇(30.5mg，0.436mmol)、双二氯双(三苯基膦)合钯(12.23mg，0.017mmol)、碘化亚铜(I)(1.659mg，8.71μmol)和TEA(0.121mL，0.871mmol)的THF(3mL)溶液在120℃下用微波照射10分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(3S)-3-羟基-1-丁炔-1-基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺(37mg，0.077mmol，收率44％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.54-7.94(m，1H)，7.26-7.47(m，2H)，7.11(s，1H)，6.89(s，1H)，6.74(s，1H)，4.24-4.71(m，3H)，1.41(d，3H)。LC-MS(ES+)m/z 481.95，[M+H]。
实施例321：N-({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲 基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904131
步骤A：2-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯
在0℃下，向6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(12.8g，80mmol)和18-冠-6(4.21g，15.94mmol)的DMSO(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液)(80mL，80mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。接着，滴加1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(19.4g，80mmol)(60mL的DMSO溶液)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物用甲醇研磨，得到2-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(21.3g，56.3mmol，收率71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.26(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.21-7.34(m，2H)，2.23(d，3H)。
步骤B：2-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯
将2-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-1-氯-3-氟-4-甲基苯(1.00g，2.64mmol)、NBS(0.517g，2.91mmol)和过氧化苯甲酰(0.032g，0.132mmol)的四氯化碳(30mL)溶液在85℃下加热过夜。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到2-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(695mg，1.519mmol，收率58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.32(d，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.40(d，1H)，4.73(s，2H)。
步骤C：({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺
在0℃下，向氨(7.0N的甲醇溶液)(50mL，350mmol)溶液中滴加2-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(695mg，1.519mmol)的DCM(10mL)溶液，将反应物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.30(d，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.28(d，1H)，6.53(br.s.，2H)，3.93(s，2H)。
步骤D：N-({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)胺(690mg，1.454mmol)、4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(403mg，1.454mmol)和HOBT(267mg，1.745mmol)的DMF(4mL)溶液中加入EDC(335mg，1.745mmol)，将反应混合物在室温下搅拌45分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物(942mg)直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.77(t，1H)，8.32(d，1H)，7.98(s，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，5.49(s，2H)，4.48(d，2H)，3.38(t，2H)，0.74(t，2H)，-0.09(s，9H)。
步骤E：N-({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(55.0mg，0.084mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(3.00mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到N-({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(33mg，0.063mmol，收率75％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.03(d，1H)，7.74(s，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.10(d，1H)，4.65(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 520.92，[M+H]。
实施例322：4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904151
步骤A：(4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(83.0mg，0.127mmol)和氰化锌(19.42mg，0.165mmol)的DMF(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(14.70mg，0.013mmol)，将反应混合物在个人微波反应器中于130℃照射15分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物(4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(81mg)无需纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ES+)m/z 598[M+H]。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(78.0mg，0.085mmol)的DCM(7mL)溶液中加入TFA(3.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(39mg，0.083mmol，收率98％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.14(d，1H)，7.75(s，1H)，7.27-7.50(m，3H)，4.64(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 468.07，[M+H]。
实施例323：N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲 基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904161
步骤A：N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(5-氰基-4-氟-2-硝基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(450mg，0.752mmol)的THF(3mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(85％tech.)(924mg，4.51mmol)的水(6.00mL)溶液，将反应混合物在60℃下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(386mg，0.679mmol，收率90％)。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δppm 8.76(t，1H)，7.98(s，1H)，7.39-7.49(m，1H)，7.34(t，1H)，6.70(s，2H)，6.56-6.68(m，2H)，5.49(s，2H)，4.47(d，2H)，3.39(t，2H)，0.75(t，2H)，-0.08(s，9H)。
步骤B：N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(35mg，0.062mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(3.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时，除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化后中和，得到N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(9.0mg，0.021mmol，收率33％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.70(s，1H)，7.20-7.42(m，2H)，6.58(d，1H)，6.49(d，1H)，4.62(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 438.13，[M+H]。
实施例324：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904171
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(110mg，0.194mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(0.046mL，0.387mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(49mg，0.089mmol，收率46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.76(t，1H)，7.98(s，1H)，7.42-7.59(m，3H)，7.29-7.42(m，2H)，5.49(s，2H)，4.48(d，2H)，3.38(t，2H)，0.75(t，2H)，-0.09(s，9H)。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(45mg，0.081mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(19mg，0.045mmol，收率55％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.74(s，1H)7.29-7.40(m，3H)7.13-7.29(m，2H)4.61(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 423.12，[M+H]。
实施例325：N-({3-[(2-氨基-3-氯-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基} 甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904181
向N-({3-[(2-氨基-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(188mg，0.331mmol)和乙酸铵(2.55mg，0.033mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入NCS(46.4mg，0.347mmol)，将反应混合物在70℃下搅拌5小时。除去溶剂，粗产物通过硅胶塞洗脱，得到125mg产物/原料无法分开的混合物(LCMS显示约7/1)。将该混合物溶于DCM(4.00mL)，在室温下用TFA(2.0mL)处理2小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化后中和，得到N-({3-[(2-氨基-3-氯-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(74mg，0.157mmol，收率47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.19(br.s.，1H)，7.73(s，1H)，7.43(d，1H)，7.29(t，1H)，6.98(s，2H)，6.81(d，1H)，4.48(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 472.01，[M+H]。
实施例326：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904191
向N-({3-[(2-氨基-3-氯-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺(38mg，0.080mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(0.021mL，0.161mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应物用甲醇猝灭，除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基-4-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(17mg，0.037mmol，收率46％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.25(br.s.，1H)7.74(s，1H)7.69(dd，1H)7.60(t，1H)7.45(d，1H)7.32(t，1H)4.48(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 457.05，[M+H]。
实施例327：2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧 基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904192
步骤A：({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(600mg，1.489mmol)和高碘酸钠(956mg，4.47mmol)的THF(8mL)和水(4.00mL)溶液中加入四氧化锇(2.5％(重量)的2-丁醇溶液)(0.374mL，0.030mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(595mg，1.470mmol，收率99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.95(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58-7.67(m，1H)，7.41-7.55(m，2H)，7.31(t，1H)，4.18(d，2H)，1.35(s，9H)。
步骤B：[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(595mg，1.470mmol)的DCM(15mL)溶液中加入DAST(0.291mL，2.205mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(215mg，0.504mmol，收率34％)。1HNMR(DMSO-d6)：δppm 7.83(s，1H)7.68(br.s.，1H)7.41-7.55(m，3H)7.29(t，1H)6.88-7.22(m，1H)4.18(d，2H)1.37(s，9H)。
步骤C：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(二氟甲基)苯甲腈三氟乙酸盐
向[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(210mg，0.492mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(3.0mL，38.9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，粗产物3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(二氟甲基)苯甲腈三氟乙酸盐(183mg，0.415mmol，收率84％)无需纯化直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.24(br.s.，2H)7.84(s，1H)7.44-7.75(m，4H)6.54-7.28(m，1H)4.09(d，2H)。
步骤D：2-叠氮基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(二氟甲基)苯甲腈盐酸盐(58mg，0.132mmol)、2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(24.68mg，0.132mmol)、Hunig碱(0.046mL，0.263mmol)和HOBT(20.15mg，0.132mmol)的DMF(6mL)溶液中加入EDC(25.2mg，0.132mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到2-叠氮基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(58mg，0.095mmol，收率72.2％)。1H NMR(DMSO-d6)d ppm 8.13(br.s.，1H)7.81(s，1H)7.67(s，1H)7.48(d，1H)7.43(s，1H)7.28-7.39(m，1H)7.03(t，1H)4.48(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 496.06，[M+H]。
步骤E：2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向2-叠氮基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(39.0mg，0.079mmol)的THF(6mL)溶液中依次加入水(2.83μL，0.157mmol)和三甲基膦(2.0M的THF溶液)(0.039mL，0.079mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(28mg，0.048mmol，收率61.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.76-7.88(m，2H)7.68(s，1H)7.39-7.54(m，2H)7.31(t，1H)6.84-7.20(m，1H)5.97(br.s.，2H)4.45(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 470.05[M+H]。
实施例328：4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-2-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904221
步骤A：4-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-3-氟苯甲腈
向6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(3.25g，20.24mmol)和18-冠-6(0.535g，2.024mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入叔丁醇钾(20％(重量)的THF溶液)(12.49g，22.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入4-溴-3-氟苯甲腈(4.05g，20.24mmol)，将反应混合物在135℃下搅拌3天。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-3-氟苯甲腈(4.56g，16.30mmol，收率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.05(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.30(t，1H)，6.89(t，1H)，2.24(d，3H)。
步骤B：4-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-3-氟苯甲腈
向4-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-3-氟苯甲腈(2.41g，8.62mmol)和NBS(1.534g，8.62mmol)的四氯化碳(150mL)溶液中加入AIBN(1.415g，8.62mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到4-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-3-氟苯甲腈(1.60g，4.46mmol，收率52％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.08(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.48-7.59(m，2H)，6.92(t，1H)，4.70(s，2H)。
步骤C：4-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-3-氟苯甲腈
向氨(7.0N的MeOH溶液)(47.5mL，332mmol)溶液中滴加4-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-3-氟苯甲腈(1.49g，4.16mmol)的20mL DCM溶液。搅拌混合物过夜，除去溶剂，得到4-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-3-氟苯甲腈氢溴酸盐(1.26g，3.35mmol，收率81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.54(t，1H)，7.02(br.s.，2H)，6.93(t，1H)，4.00(s，2H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.10(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.54(t，1H)，7.02(br.s.，2H)，6.93(t，1H)，4.00(s，2H)。
步骤D：4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-2-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
向4-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-3-氟苯甲腈(40.0mg，0.136mmol)、4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(21.79mg，0.136mmol)和HATU(51.6mg，0.136mmol)的DMF(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.047mL，0.271mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物经反相HPLC纯化后中和，得到4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-2-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(13mg，0.030mmol，收率22％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.73(d，1H)，7.47(d，1H)，7.29-7.42(m，2H)，6.87(t，1H)，4.52-4.73(m，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 437.11，[M+H]。
实施例329：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904231
步骤A：2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
将2，4，5-三溴-1H-咪唑(3.00g，9.84mmol)的THF(25mL)溶液慢慢加到NaH(0.41g，60％的矿物油悬浮液，10.34mmol)与THF(10mL)的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，冷却至0℃后，滴加SEMCl(1.83mL，10.34mmol)，继续搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后用硅胶色谱法纯化(2-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(4.21g，98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.34(s，2H)，3.62(t，J＝8.15Hz，2H)，0.95(t，J＝8.10Hz，2H)，0.02(s，9H)。
步骤B：4-溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
将nBuLi(4.9mL，2.37M的己烷溶液，11.73mmol)滴加到2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(5.10g，11.73mmol)与THF(120mL)的-78℃溶液中。搅拌反应混合物20分钟，滴加TMSCl(1.49mL，11.73mmol)。撤掉冷却浴后，在2小时内使反应混合物升温至室温。在室温下4小时后，使该溶液冷却至-78℃，滴加nBuLi(4.9mL，2.37M的己烷溶液，11.73mmol)。20分钟后，滴加DMF(4.9mL，58.66mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜，加入饱和NH4Cl猝灭后，用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.93g，54％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.80(s，1H)，7.78(s，1H)，5.68(s，2H)，3.62(t，J＝8.29Hz，2H)，0.95(t，J＝8.29Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤C：4-溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸
将NaClO2(5.73g，63.3mmol)和NaH2PO4·H2O(5.24g，38.0mmol)的H2O(13.6mL)和t-BuOH(4.5mL)溶液加到4-溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(1.93g，6.3mmol)和2-甲基-2-丁烯(38.0mL，2M的THF溶液，76.0mmol)的THF(19.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后干燥，得到标题化合物，为白色固体，假定为定量，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 7.98(s，1H)，5.70(s，2H)，3.58(t，J＝7.8Hz，2H)，0.89(t，J＝7.8Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤D：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
采用类似于本文描述的方法步骤，由2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.32g，1.04mmol)得到标题化合物(0.18g，53％)，为白色固体。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.17g，0.55mmol)，脱保护并用硅胶色谱法纯化(0-3％MeOH(2M NH3)/CH2Cl2)后，得到标题化合物(0.19g，70％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.76(s，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.27(s，1H)，7.24(s，1H)，4.65(s，2H)。ES-LCMS：m/z 483.0，484.9，486.9(M+1)。
实施例330：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(羟 甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122904251
步骤A：4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑
将1H-咪唑-4-基甲醇(2g，20.4mmol)、TBSCl(3.7g，24.5mmol)和咪唑(2.1g，30.6mmol)的DMF(20mL)溶液在50℃下搅拌20小时。加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后用硅胶色谱法纯化(0-10％MeOH(2M NH3)/CH2Cl2)，得到标题化合物(3.5g，82％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.64-7.73(m，1H)，6.97(s，1H)，4.76(s，2H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。
步骤B：4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(+异构体)
在0℃下，将60％NaH(0.4g，10mmol)分两份加到4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-咪唑的DMF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，滴加SEMCl(1.8mL，10mmol)。室温下20小时后，加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后用硅胶色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.3g，70％)，为黄色油状物，为预期的两种异构体的混合物。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.64-7.70(m，1H)，6.99(s，1H)，5.39(s，2H)，4.73(s，2H)，3.49(m，2H)，0.91-0.93(m，2H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)，-0.01(s，9H)。
步骤C：4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(+异构体)
将nBuLi(2.2mL，1.9M的己烷溶液，4.2mmol)滴加到4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(1.20g，3.5mmol)与THF(10mL)的-78℃溶液中。将反应混合物在-60℃下搅拌2小时，冷却至-78℃后，滴加氯甲酸乙酯(0.70mL，7.3mmol)。使该溶液升温至室温，加入饱和NaHCO3猝灭，用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.21g，83％)，为浅褐色油状物，为预期的两种异构体的混合物。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.05(s，1H)，5.90(s，2H)，4.75(s，2H)，4.34-4.43(m，2H)3.48-3.58(m，2H)1.40(t，J＝7.15Hz，3H)，0.91-0.89(m，2H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)，-0.06(s，9H)。
步骤D：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
将4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.201g，0.49mmol)的6N KOH(0.10mL，0.6mmol)和乙醇(1.5mL)溶液在室温下搅拌30分钟后，蒸发至干。将残余物与3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.10g，0.32mmol)、HATU(0.203g，0.53mmol)和DIEA(0.085mL，0.49mmol)的DMF(3mL)溶液一起在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，水层用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.13mg，58％)，为褐色油状物，为预期的两种异构体的混合物。将该产物在TBAF(2mL，1N的THF溶液，0.2mmol)中搅拌1小时。加入饱和NaHCO3，水层用CH2Cl2萃取。将残余物与TFA(0.4mL)的EtOH(0.02mL)和CH2Cl2(0.8mL)一起搅拌8小时，将该溶液蒸发后，用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷，然后0-5％MeOH(2M NH3)/CH2Cl2)，得到标题化合物(0.0163g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.55(t，J＝1.51Hz，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.28(t，J＝2.06Hz，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.15(br.s.，1H)，4.64(s，2H)，4.57(s，2H)。ES-LCMS：m/z 435.1，437.0(M+1)。
实施例331：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(4- 吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122904271
步骤A：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲酰基-1H-咪唑-2-甲酰胺
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.40g，0.92mmol)和MnO2(0.80g，9.2mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液通过硅藻土过滤后，蒸发，得到粗制标题化合物，无需进一步纯化即可使用。
步骤B：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(4-吗啉基甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
将N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲酰基-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.11mmol)、吗啉(0.020mL，0.22mmol)、NaBH(OAc)3(0.047g，0.22mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用反相HPLC(水∶乙腈(含0.1％TFA))和硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.006g，11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.55(t，J＝1.47Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.28(t，J＝2.06Hz，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.20(br.s.，1H)，4.63(s，2H)，3.65-3.75(m，4H)，3.54(br.s.，2H)，2.44-2.60(m，4H)。ES-LCMS：m/z 504.1，506.0(M+1)。
实施例332：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-4-(2- 羟乙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA00001018122904281
步骤A：1H-咪唑-4-基乙酸甲酯
在30分钟时程内，将亚硫酰氯(3mL，41.1mmol)慢慢加到咪唑乙酸钠盐(1.84g，10.0mmol)与MeOH(40mL)的0℃溶液中，将该溶液在室温下搅拌过夜后蒸发。慢慢加入NH4OH水溶液，将该溶液用9∶1 CH2Cl2∶MeOH萃取，得到标题化合物(1.18g，84％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.69(d，J＝5.22Hz，1H)，7.02(br.s.，1H)，3.63-3.82(m，5H)。
步骤B：[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯(+异构体)
将60％NaH的矿物油分散体(0.40g，10.0mmol)慢慢加到1H-咪唑-4-基乙酸甲酯(1.18g，8.4mmol)与DMF(20mL)的0℃溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时，冷却至0℃后，滴加SEMCl(1.5mL，8.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.44g，5.3mmol)，为褐色油状物，为预期异构体的混合物。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.54(s，1H)，7.01(s，1H)，5.23(s，2H)，3.72(d，J＝3.02Hz，5H)，3.44-3.54(m，2H)，0.83-0.95(m，2H)，-0.01(s，9H)。
步骤C：4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
将[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯(1.44g，5.3mmol)和LAH(10.6mL，1M的THF溶液，10.6mmol)的THF(30mL)溶液在回流下加热7小时。滴加1M Na2CO3直到猝灭残留的LAH，将该溶液与CH2Cl2一起搅拌过夜，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到醇化合物，为浅褐色油状物。将该醇、咪唑(0.28g，4.0mmol)和TBDPSCl(0.85mL，3.27mmol)的DMF(3.5mL)溶液在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(10-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.56g，22％)，为透明油状物，为预期异构体的混合物。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.61(d，J＝6.96Hz，4H)，7.48(s，1H)，7.34-7.44(m，6H)，6.87(s，1H)，5.16(s，2H)，3.86(t，J＝6.64Hz，2H)，3.39(t，J＝8.15Hz，2H)，2.91(t，J＝6.68Hz，2H)，1.04(s，9H)，0.84(t，J＝8.15Hz，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤D：4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H)咪唑(0.56g，1.15mmol)，得到标题化合物(0.52g，81％)，为黄色油状物，为预期异构体的混合物。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.63(d，J＝6.78Hz，4H)，7.30-7.47(m，6H)，7.10(s，1H)，5.73(s，2H)，4.37-4.48(m，2H)，3.89-3.99(m，2H)，3.47-3.60(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，1.35-1.50(m，3H)，1.04(s，9H)，-0.03(s，9H)。
步骤E：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-(2-羟乙基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.52g，0.94mmol)，得到标题化合物(0.086g，总体21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm7.54(s，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.23(s，1H)，7.00(br.s.，1H)，4.62(s，2H)，3.79(t，J＝6.68Hz，2H)，2.82(t，2H)。ES-LCMS：m/z 449.0，451.0(M+1)。
实施例333：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲 基-1H-咪唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904301
将NaClO2(2.5g，27.5mmol)和NaH2PO4·H2O(2.3g，16.3mmol)的水(6.1mL)溶液加到4-甲酰基-2-甲基咪唑(0.30g，2.72mmol)、2-甲基-2-丁烯(17.0mL，2M的THF溶液，34.0mmol)、tBuOH(2.0mL)和THF(8.5mL)的溶液中。将该溶液在室温下搅拌3小时。加入EtOAc(10mL)，所得固体经过滤后干燥，得到2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(0.33g，97％)，为白色固体，无需进一步纯化即可使用。将上述酸(0.035g，0.28mmol)的草酰氯(0.15mL，1.67mmol)溶液在回流下加热1小时，然后蒸发至干。将残余物与3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.061g，0.28mmol)在CH3CN(3.mL)、DMF(1mL)和DIEA(0.4mL，2.3mmol)中于室温搅拌过夜。加入Na2CO3水溶液，将该溶液用9∶1 CH2Cl2∶MeOH萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.010g，7％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.15(br.s.，1H)，7.93(s，1H)，7.83(t，J＝1.47Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.48(t，J＝2.11Hz，1H)，7.39(t，J＝7.97Hz，1H)，4.55(d，J＝5.59Hz，2H)，2.54(s，3H)。ES-LCMS：m/z 419.3，421.3(M+1)。
实施例334：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲 基-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：5-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(+异构体)
将4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.00g，9.1mmol)的DMF(25mL)溶液滴加到NaH(0.36g，60％的矿物油分散体，9.1mmol)与DMF(10mL)的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，冷却至0℃，用SEMCl(1.6mL，9.1mmol)的THF(10mL)溶液处理。在室温下搅拌过夜后，加入水将该溶液猝灭，用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(10-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.11g，97％)，为透明油状物，为预期异构体的混合物。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.89(s，1H)，7.84(s，1H)，5.67(s，2H)，3.57-3.65(m，2H)，2.57(s，3H)，0.87-0.99(m，2H)，0.00(d，J＝0.73Hz，9H)。
步骤B：5-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-甲酸
采用类似于本文描述的方法步骤，由5-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-甲醛得到标题化合物。呈单一异构体的标题化合物由溶液中沉淀出来，经过滤收集，为白色固体(0.48g，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.77(s，1H)，5.33(s，2H)，3.46(t，J＝7.90Hz，2H)，2.46(s，3H)，0.84(t，J＝7.90Hz，2H)，-0.05(s，9H)。
步骤C：N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用5-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(0.077g，0.30mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.093g，0.30mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％NH4OH))后，得到标题化合物(0.32g，共25％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(br.s.，1H)，8.43(t，J＝5.84Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.57(s，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.32(t，J＝7.83Hz，1H)，4.45(d，J＝6.04Hz，2H)，2.43(s，3H)。ES-LCMS：m/z 419.0，421.0(M+1)。
实施例335：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904331
步骤A：4-溴-2-乙基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
将n-BuLi(1.42mL，1.6M的己烷溶液，2.24mmol)滴加到2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.98g，2.24mmol)与THF(46mL)的-78℃溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，滴加溴乙烷(0.17mL，2.24mmol)。将该溶液在室温下搅拌4小时，冷却至-78℃后，滴加n-BuLi(1.42mL，1.6M的己烷溶液，2.24mmol)。30分钟后，加入DMF(2mL，23.9mmol)。使反应混合物升温至室温，加入饱和NH4Cl猝灭后，用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，用硅胶色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.16g，22％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.69(s，1H)，5.70(s，2H)，3.50-3.60(m，2H)，2.79(q，J＝7.51Hz，2H)，1.35(t，J＝7.56Hz，3H)，0.78-0.98(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤B：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-乙基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.16g，0.49mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.15g，0.49mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.18g，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.21-11.75(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.15(t，J＝2.11Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.29，1.28Hz，1H)，4.72(d，J＝6.14Hz，2H)，2.72(q，J＝7.64Hz，2H)，1.28(t，J＝7.65Hz，3H)。ES-LCMS：m/z 511.03，513.0，515.0(M+1)。
实施例336：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904341
步骤A：[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇
将n-BuLi(3.16mL，1.6M的己烷溶液，4.96mmol)滴加到2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(2.16g，4.96mmol)与THF(50mL)的-78℃溶液中。30分钟后，加入低聚甲醛(0.74g，24.82mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜，加入饱和NH4Cl猝灭后，用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，用硅胶色谱法纯化(5-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.57g，302％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.44(d，J＝0.46Hz，2H)，4.74-4.88(m，2H)，3.49-3.69(m，2H)，0.88-1.02(m，2H)，-0.13-0.22(m，9H)。
步骤B：4，5-二溴-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
采用类似于本文描述的方法步骤，由[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇(0.47g，1.47mmol)得到标题化合物(0.58g，79％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.48(s，2H)，4.82(br.s.，2H)，3.58(t，J＝8.03Hz，2H)，0.74-1.05(m，11H)，0.11(s，6H)，0.01(s，9H)。
步骤C：4-溴-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二溴-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.57g，1.14mmol)得到标题化合物(0.45g，88％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.77(s，1H)，5.86(s，2H)，4.84(s，2H)，3.47-3.67(m，2H)，0.89(s，11H)，0.10(s，6H)，-0.02(s，9H)。
步骤D：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.45g，1.00mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.31g，1.00mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.28g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.88(s，1H)，7.54(s，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.22(s，1H)，4.64(s，2H)，4.60(s，2H)。ES-LCMS：m/z 513.0，515.0，517.0(M+1)。
实施例337：4-溴-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基) 氨基]羰基}-1H-咪唑-2-甲酸
Figure GPA00001018122904351
步骤A：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺
采用类似于本文描述的方法步骤，由4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.23g，0.44mmol)得到标题化合物(0.19g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm11.43(br.s.，1H)，9.74(s，1H)，7.29-7.47(m，3H)，7.17(t，J＝2.11Hz，1H)，7.03(br.s.，1H)，4.75-4.85(m，2H)。
步骤B：4-溴-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-2-甲酸
采用类似于本文描述的方法步骤，由4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.035g，0.07mmol)得到标题化合物(0.013g，35％)，为白色固体。采用反相HPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.52-7.56(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.27(t，J＝2.06Hz，1H)，7.24(dd，1H)，4.63(s，2H)。ES-LCMS：m/z 526.9，529.1，531.0(M+1)。
实施例338：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺双(三氟乙酸盐)
Figure GPA00001018122904361
采用类似于本文描述的方法步骤，由4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲酰基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.038g，0.074mmol)和二甲胺(0.4mL，2M的THF溶液，0.74mmol)得到标题化合物(0.021g，37％)，为白色固体。采用反相HPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.53-7.58(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.28(t，J＝2.11Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.15，1.24Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.39(s，2H)，2.97(s，6H)。ES-LCMS：m/z 540.0，542.1，544.1(M+1)。
实施例339：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[(甲基氧基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904371
步骤A：4，5-二溴-2-[(甲基氧基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
将NaH(0.016g，60％的矿物油分散体，0.41mmol)加到[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇(0.15g，0.39mmol)与THF(2mL)的0℃溶液中。将该溶液在室温下搅拌30分钟，再次冷却至0℃，加入碘甲烷(0.052mL，0.78mmol)。在室温下2小时后，加入饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.084g，54％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.39(s，2H)，4.55(s，2H)，3.57(t，J＝8.19Hz，2H)，3.35(s，3H)，0.91(t，J＝8.15Hz，2H)，-0.01(s，9H)。
步骤B：4-溴-2-[(甲基氧基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二溴-2-[(甲基氧基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.084g，0.24mmol)得到标题化合物(0.045g，61％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.78(s，1H)，5.81(s，2H)，4.62(s，2H)，3.53-3.64(m，2H)，3.41(s，3H)，0.87-0.95(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤C：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-[(甲基氧基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-[(甲基氧基)甲基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.045g，0.11mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-([3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.035g，0.11mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.045g，76％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.98-13.57(m，1H)，8.31(br.s.，1H)，7.82(s，1H)，7.43-7.59(m，3H)，7.38(br.s.，1H)，4.50(br.s.，2H)，4.37(s，2H)，3.28(s，3H)。ES-LCMS：m/z 527.0，529.0，531.0(M+1)。
实施例340：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：1-[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇
采用类似于本文描述的方法步骤，由2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(2.04g，4.68mmol)和乙醛(1.3mL，23.4mmol)得到标题化合物(1.28g，77％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.34-5.51(m，2H)，4.94-5.05(m，1H)，3.61(t，J＝8.24Hz，2H)，1.65(d，J＝6.50Hz，3H)，0.93(t，J＝8.24Hz，2H)，0.01(s，9H)。
步骤B：4，5-二溴-2-(1-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
采用类似于本文描述的方法步骤，由1-[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇(1.28g，3.21mmol)得到标题化合物(1.36g，82％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.70(d，J＝10.44Hz，1H)，5.33(d，J＝10.44Hz，1H)，5.14(q，J＝6.47Hz，1H)，3.63(t，J＝8.24Hz，2H)，1.59(d，J＝6.59Hz，3H)，0.90-1.01(m，2H)，0.88(s，9H)，0.08(s，3H)，0.02(s，12H)。
步骤C：4-溴-2-(1-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二溴-2-(1-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(1.36g，2.64mmol)得到标题化合物(1.36g，82％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.76(s，1H)，5.80-6.02(m，2H)，5.18(q，J＝6.41Hz，1H)，3.63(t，J＝8.29Hz，2H)，1.61(d，J＝6.50Hz，3H)，0.81-1.00(m，11H)，0.09(s，3H)，0.03(s，3H)，0.00(s，9H)。
步骤D：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-(1-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.75g，1.63mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.51g，1.63mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.36g，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.46(t，J＝5.49Hz，1H)，7.28-7.40(m，3H)，7.19(t，J＝2.06Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.99-5.10(m，1H)，4.71(d，J＝5.91Hz，2H)，1.61(d，J＝6.73Hz，3H)。ES-LCMS：m/z 527.1，529.1，531.1(M+1)。
实施例341：2-乙酰基-4-溴-N-({4-氯-3-[(-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯 基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
采用本文所描述的同样方法，4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺经MnO2氧化，得到标题化合物(0.055g，53％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.51(br.s.，1H)，8.72-8.79(m，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.56(m，3H)，7.31-7.41(m，1H)，4.51(br.s.，2H)，2.55(s，3H)。ES-LCMS：m/z 524.8，526.8，528.7(M+1)。
实施例342：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(2-羟乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904402
步骤A：2-[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇
将n-BuLi(4.30mL，1.6M的己烷溶液，6.80mmol)滴加到2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(2.96g，6.80mmol)与THF(55mL)的-78℃溶液中。25分钟后，将环氧乙烷气体通入该溶液25分钟。使反应混合物慢慢升温至室温，搅拌过夜，加入饱和NH4Cl猝灭后，用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(5-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.83g，31％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.36(s，2H)，3.82(t，J＝6.09Hz，2H)，3.55(dd，J＝8.94，7.65Hz，2H)，3.10(br.s.，1H)，2.90(t，J＝6.09Hz，2H)，0.85-0.98(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤B：4，5-二溴-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
采用类似于本文描述的方法步骤，由2-[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙醇(0.83g，2.09mmol)得到标题化合物(0.70g，66％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.33(s，2H)，3.70-3.77(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，2.81-2.91(m，2H)，0.84-0.95(m，2H)，0.80(s，9H)，-0.08- -0.02(m，15H)。
步骤C：4-溴-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二溴-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.70g，1.37mmol)得到标题化合物(0.70g，66％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.66(s，1H)，5.90(s，2H)，3.84(t，J＝6.19Hz，2H)，3.48-3.60(m，2H)，2.97(t，J＝6.19Hz，2H)，0.85-0.92(m，2H)，0.81(s，9H)，-0.03(s，9H)，-0.05(s，6H)。
步骤D：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(2-羟乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.28g，0.60mmol)，得到粗制酸，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.19g，0.60mmol)，脱保护及用反相HPLC(水∶乙腈(含0.1％TFA))和硅胶色谱法(0-5％MeOH/CH2Cl2)多次纯化后，得到标题化合物(0.05g，2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.20(br.s.，1H)，7.57-7.68(m，1H)，7.35(t，J＝1.51Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.16(t，J＝2.11Hz，1H)，6.98-7.03(m，1H)，4.64(d，J＝6.23Hz，2H)，3.91(t，J＝5.64Hz，2H)，2.87(t，J＝5.64Hz，2H)。ES-LCMS：m/z 527.2，529.2，531.3(M+1)。
实施例343：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-{[(2-羟乙基)氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904421
步骤A：4，5-二溴-2-{[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
采用类似于本文描述的方法步骤，只是将反应混合物在55℃下加热8小时这一改动外，由[4，5-二溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲醇(0.37g，0.95mmol)、[(2-溴乙基)氧基](1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(1.0g，4.2mmol)和NaH(0.042g，60％的矿物油分散体，1.10mmol)得到标题化合物(0.12g，23％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.44(s，2H)，4.66(s，2H)，3.74(t，J＝4.90Hz，2H)，3.50-3.59(m，4H)，0.85-0.95(m，11H)，0.05(s，6H)，0.00(s，9H)。
步骤B：4-溴-2-{[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
将3N EtMgBr(0.086mL，3N的乙醚溶液，0.26mmol)加到4，5-二溴-2-{[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.12g，0.21mmol)的THF(2ML)溶液中。将反应混合物搅拌3小时，加入DMF(0.5mL，4.9mmol)，继续搅拌过夜。加入饱和NH4Cl猝灭该溶液后，用EtOAc、CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.073g，69％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.77(s，1H)，5.84(s，2H)，5.27-5.47(m，1H)，4.60-4.77(m，1H)，3.74(ddd，J＝9.16，4.85，4.67Hz，2H)，3.47-3.62(m，4H)，0.83-0.95(m，11H)，0.04(s，6H)，-0.06-0.01(m，9H)。
步骤C：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-{[(2-羟乙基)氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-{[(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氧基]甲基}-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.073g，0.15mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.046g，0.15mmol)，在脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.016g，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.56(d，J＝1.28Hz，1H)，7.35-7.44(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.24(br.s.，1H)，4.65(s，2H)，4.57(s，2H)，3.69-3.74(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)。ES-LCMS：m/z 557.0，559.0，561.0(M+1)。
实施例344：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：4，5-二溴-2-[3-(甲基氧基)丙基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
采用类似于本文描述的方法步骤，由2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.48g，1.11mmol)和3-溴丙基甲基醚(0.20g，1.31mmol)得到标题化合物(0.17g，35％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.27(s，2H)，3.52-3.61(m，2H)，3.43(t，J＝5.95Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.84(t，J＝7.55Hz，2H)，2.00-2.09(m，2H)，0.86-0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。
步骤B：4-溴-2-[3-(甲基氧基)丙基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二溴-2-[3-(甲基氧基)丙基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.17g，0.38mmol)得到标题化合物(0.084g，58％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.69(s，1H)，5.71(s，2H)，3.53-3.61(m，2H)，3.42(t，J＝5.91Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.86(t，J＝7.55Hz，2H)，2.07(t，J＝7.33Hz，2H)，0.84-0.97(m，2H)，-0.03(s，9H)。
步骤C：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-[3-(甲基氧基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-[3-(甲基氧基)丙基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.084g，0.22mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.069g，0.22mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.045g，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.55(s，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.26(s，1H)，7.23(s，1H)，4.64(s，2H)，3.41(t，J＝6.11Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.76(t，J＝7.62Hz，2H)，1.88-2.00(m，2H)。ES-LCMS：m/z 555.0，556.9，558.6(M+1)。
实施例345：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904451
将MsCl(0.020mL，0.26mmol)加到4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.045g，0.09mmol)和Et3N(0.14mL，1.00mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中。1小时后，加入乙醇胺(0.20mL，3.31mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用反相HPLC进行纯化(水∶乙腈(含0.1％NH4OH))。分离出标题化合物(0.010，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.56(s，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.27(br.s.，1H)，7.24(br.s.，1H)，4.64(s，2H)，3.86(s，2H)，3.66(t，J＝5.36Hz，2H)，2.77(t，J＝5.13Hz，2H)。ES-LCMS：m/z 556.1，558.4，560.0(M+1)。
实施例346：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺双(三氟乙 酸盐)
Figure GPA00001018122904452
采用类似于本文描述的方法步骤，由4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.045g，0.09mmol)(0.052g，0.10mmol)得到标题化合物(0.09g，11％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.54-7.58(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.29(t，J＝1.92Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.65(s，2H)，4.21(s，2H)，3.37-3.45(m，4H)，2.95(s，6H)。ES-LCMS：m/z 583.1，585.1，587.1(M+1)。
实施例347：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904461
步骤A：3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氟苯甲腈
在室温下，将KOtBu(6.23mL，1M的THF溶液，6.23mmol)加到6-氯-2-氟-3-甲基苯酚(1.00g，6.23mmol)和18-冠-6(0.823g，3.11mmol)的DMSO(12mL)溶液中。20分钟后，加入3，5-二氟苯甲腈(0.87g，6.23mmol)，将该溶液在120℃下加热过夜。将反应混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用硅胶色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)，得到3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氟苯甲腈(1.15g，66％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.21(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)，7.06-7.14(m，2H)，6.87-6.95(m，2H)，2.33(d，J＝2.11Hz，3H)。
步骤B：3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氟苯甲腈
采用类似于本文描述的方法步骤，由3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-氟苯甲腈(1.15g，4.11mmol)得到标题化合物(0.95g，65％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.22-7.37(m，2H)，7.01-7.16(m，1H)，6.83-6.97(m，2H)，4.48(s，2H)。
步骤C：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氟苯甲腈(0.95g，2.66mmol)，得到胺化合物，为灰白色固体(0.71g，89％)，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述胺(0.059g，0.20mmol)和4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.055g，0.20mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.030g，36％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.25(br.s.，1H)7.73(s，1H)7.28-7.44(m，3H)7.13(s，1H)7.03-7.10(m，1H)4.66(s，2H)。ES-LCMS：m/z 422.9，425.0(M+1)。
实施例348：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-氟苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904471
按照本文描述的同样方法，使用上述胺(0.059g，0.20mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.032g，0.20mmol)，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.043g，49％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.28-7.44(m，3H)，7.12(s，1H)，7.04-7.09(m，1H)，4.64(s，2H)，2.35(s，3H)。ES-LCMS：m/z437.0，439.0(M+1)。
实施例349：4-溴-N 5 -({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-N 2 ，N 2 -二甲基-1H-咪唑-2，5-二甲酰胺
Figure GPA00001018122904472
步骤A：4，5-二溴-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
采用类似于本文描述的方法步骤，由2，4，5-三溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.48g，1.11mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.74mL，8.05mmol)得到标题化合物(0.34g，69％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.68(s，2H)，3.55(t，J＝8.15Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.10(s，3H)，0.90(t，J＝8.24Hz，2H)，-0.01(s，9H)。
步骤B：4-溴-5-甲酰基-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二溴-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.34g，0.79mmol)得到标题化合物(0.17g，58％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.83(s，1H)，5.89(s，2H)，3.55(m，2H)，3.14(s，3H)，3.10(s，3H)，0.88(m，2H)，-0.04(s，9H)。
步骤C：4-溴-N5-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-N2，N2-二甲基-1H-咪唑-2，5-二甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-5-甲酰基-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(0.17g，0.46mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸(0.080g，0.20mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.062g，0.20mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.004g，4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.05(br.s.，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.13-7.20(m，1H)，7.03(br.s.，1H)，4.73(d，J＝5.04Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.14(s，3H)。ES-LCMS：m/z 554.0，556.0，558.0(M+1)。
实施例350：2-(氨基甲基)-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2- 氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904491
将Ms-Cl(0.023mL，0.30mmol)加到4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(羟甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.097g，0.15mmol)和DIEA(0.26mL，1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入氨(1mL，7M的甲醇溶液，7.00mmol)，继续搅拌过夜。按照本文描述的同样方法脱保护，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％NH4OH))，得以标题化合物(0.004g，5％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.32(br.s.，1H)，7.56(s，1H)，7.33-7.45(m，2H)，7.28(br.s.，1H)，7.21(s，1H)，4.65(br.s.，2H)，4.19(s，2H)。ES-LCMS：m/z 511.9，513.9，515.9(M+1)。
实施例351：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲 基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904492
将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.20g，0.56mmol)、甲酸钠(0.057g，0.84mmol)和Pd(Ph3P)4(0.032g，0.028mmol)的DMF(1.13mL)溶液在100℃下加热6小时。加入水，混合物用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后干燥，得到3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}苯甲腈，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述胺(0.28mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.040g，0.25mmol)，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.042g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm11.89(br.s.，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.12-7.31(m，4H)，7.08(s，1H)，4.70(d，J＝5.91Hz，2H)，2.37(s，3H)。ES-LCMS：m/z 419.0，421.0(M+1)。
实施例352：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H- 咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904501
按照本文描述的同样方法，使用前述3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}苯甲腈(0.28mmol)和4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.055g，0.20mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.056g，69％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.73(s，1H)7.42-7.55(m，2H)7.29-7.42(m，2H)7.17-7.27(m，2H)4.65(s，2H)。ES-LCMS：m/z 405.0，407.0(M+1)。
实施例353：4-氯-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904502
按照本文描述的同样方法，使用前述2-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(0.040g，0.13mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.023g，0.14mmol)，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.037g，64％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.92(br.s.，1H)7.13-7.34(m，5H)4.72(d，J＝5.91Hz，2H)2.36(s，3H)。ES-LCMS：m/z 453.9，456.0(M+1)。
实施例354：4-溴-N-({4-氯-3-[(6-氯-4-氰基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基} 甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904511
按照本文描述的同样方法，使用前述2-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-6-氯-4-吡啶甲腈(0.040g，0.13mmol)和4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.064g，0.14mmol)，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.064g，定量)，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 12.11(br.s.，1H)7.36(t，J＝5.84Hz，1H)7.18-7.31(m，4H)4.73(d，J＝5.91Hz，2H)2.37(s，3H)。ES-LCMS：m/z 497.9，499.9，501.9(M+1)。
实施例355：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(甲基氧基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904512
步骤A：4，5-二氯-2-(甲基氧基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
将2-溴-4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.12g，0.35mmol)、甲醇钠(0.12mL，25％的甲醇溶液，0.53mmol)和CuBr(0.010g，0.07mmol)的甲醇(0.5mL)溶液在100℃下加热6小时。加入稀NaCN水溶液和CH2Cl2，搅拌该溶液几分钟。该溶液用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.070g，67％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.11(s，2H)4.02(s，3H)3.51-3.63(m，2H)0.88-0.97(m，2H)-0.01(s，9H)。
步骤B：4-氯-2-(甲基氧基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛
采用类似于本文描述的方法步骤，由4，5-二氯-2-(甲基氧基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.54g，1.82mmol)得到标题化合物(0.42g，80％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.68(s，1H)5.53(s，2H)4.15(s，3H)3.57-3.65(m，2H)0.87-0.96(m，2H)-0.01(s，9H)。
步骤C：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲基氧基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-氯-2-(甲基氧基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.42g，1.46mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸(0.60mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.19g，0.60mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.16g，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.67(br.s.，1H)7.28-7.40(m，3H)7.17(s，1H)7.03(s，1H)6.99(t，J＝5.77Hz，1H)4.69(d，J＝5.91Hz，2H)4.04(s，3H)。ES-LCMS：m/z 469.0，471.0(M+1)。
实施例356：5-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122904531
将BBr3(0.28mL，1M的CH2Cl2溶液，0.28mmol)加到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲基氧基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.044g，0.093mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中。2小时后，再次加入BBr3(0.30mL，1M的CH2Cl2溶液，0.30mmol)，搅拌反应混合物3天。将该溶液蒸发，再次加入BBr3(1mL，1M的CH2Cl2溶液，1mmol)，搅拌反应混合物5天。加入饱和NaHCO3，混合物依次用EtOAc和CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.006g，15％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(s，1H)10.41(s，1H)8.06(t，J＝5.68Hz，1H)7.82(s，1H)7.48-7.54(m，2H)7.46(t，J＝1.97Hz，1H)7.38(t，J＝8.00Hz，1H)4.46(d，J＝5.57Hz，2H)。ES-LCMS：m/z 454.9，456.9，458.9(M+1)。
实施例357：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(甲硫基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904532
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用2-叠氮基-4-溴-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.20g，0.60mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸(0.29mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.089g，0.29mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))接着中和后，得到标题化合物(0.067g，44％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.99(br.s.，1H)7.28-7.42(m，4H)7.17(s，1H)7.04(s，1H)4.75(d，J＝6.04Hz，2H)2.65(s，3H)。ES-LCMS：m/z 528.9，530.9，532.9(M+1)。
实施例358：4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
本方法步骤类似于本文中描述的那些，只是使用4-溴-2-(甲基磺酰基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(0.043g，0.11mmol)，得到酸化合物，为透明油状物，无需进一步纯化即可使用。按照本文描述的同样方法，使用上述酸和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.035g，0.11mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.037g，59％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 11.45(br.s.，1H)7.30-7.43(m，3H)7.18(s，1H)7.02(s，1H)4.77(br.s.，2H)3.31(s，3H)。ES-LCMS：m/z 560.9，562.9，564.9(M+1)。
实施例359：2-(乙酰基氨基)-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧 基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
步骤A：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-[(三甲基-λ5-亚膦基)氨基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
向2-叠氮基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(1.86g，3.05mmol)与THF(25mL)的0℃溶液中加入1M三甲基膦的THF(6.10mL，6.10mmol)溶液。放出气体，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发后，溶于EtOAc和水。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发，得到标题化合物(1.96g，97％)，为灰白色泡沫状物。
步骤B：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(二乙酰基氨基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将乙酰氯(0.10mL，1.41mmol)加到4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-[(三甲基-λ5-亚膦基)氨基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.11g，0.16mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液中，将反应混合物在45℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3水溶液，水层用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.047g，44％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.32-7.35(m，1H)7.28-7.32(m，2H)7.19(t，J＝6.04Hz，1H)7.13(t，J＝2.01Hz，1H)7.01(s，1H)5.56(s，2H)4.67(d，J＝6.13Hz，2H)3.55-3.63(m，2H)2.30(s，6H)0.80-0.89(m，2H)-0.04(s，9H)。
步骤C：2-(乙酰基氨基)-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(二乙酰基氨基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.047g，0.071mmol)和TFA(0.5mL，6.5mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液在室温下搅拌过夜。该溶液经浓缩后，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.007g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.88(br.s.，1H)11.52(br.s.，1H)8.81(br.s.，1H)7.82(s，1H)7.51-7.55(m，2H)7.50(s，1H)7.47(t，J＝2.01Hz，1H)7.39(t，J＝7.87Hz，1H)4.49(d，J＝5.59Hz，2H)2.09(s，3H)。ES-LCMS：m/z 496.4，498.4，500.3(M+1)。
实施例360：2-[双(甲基磺酰基)氨基]-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯 基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904561
在室温下，将Ms-Cl(0.013mL，0.17mmol)加到2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.097g，0.17mmol)和DIEA(0.032mL，0.18mmol)的CH2Cl2(1.7mL)溶液中，1小时后，再次加入以下试剂：Ms-Cl(0.013mL，0.17mmol)和DIEA(0.032mL，0.18mmol)。加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用TFA/CH2Cl2处理(如本文所述)，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.033g，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.97(br.s.，1H)8.47(t，J＝4.99Hz，1H)7.83(s，1H)7.44-7.55(m，3H)7.40(t，J＝7.83Hz，1H)4.40-4.64(m，2H)3.64(s，6H)。ES-LCMS：m/z 609.9，611.9，613.9(M+1)。
实施例361：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904562
将2-[双(甲基磺酰基)氨基]-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.030g，0.049mmol)和TBAF(0.059mL，1M的THF溶液，0.059mmol)的THF(0.5mL)溶液在回流下加热过夜。再次加入TBAF(0.050mL，0.050mmol)，在室温下继续搅拌3天。该溶液经浓缩后，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.012g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.79(br.s.，1H)10.64(br.s.，1H)8.35(br.s.，1H)7.83(s，1H)7.44-7.55(m，3H)7.39(t，J＝6.59Hz，1H)4.51(br.s.，2H)3.20(br.s.，3H)。ES-LCMS：m/z 532.1，534.1，536.0(M+1)。
实施例362：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(乙基氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904571
将三甲基膦(0.24mL，1M的THF溶液，0.24mmol)加到2-叠氮基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.058g，0.12mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中，2小时后，加入乙醛(0.2mL，3.54mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使该溶液冷却至0℃，依次加入MeOH(2mL)和NaBH4(50mg，1.32mmol)。20分钟后，加入饱和NaHCO3，混合物用EtOAc萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.028g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.56(s，1H)7.34-7.45(m，2H)7.27(t，J＝2.01Hz，1H)7.21(s，1H)4.63(s，2H)1.24(t，J＝7.23Hz，3H)。ES-LCMS：m/z 482.1，484.1，486.1(M+1)。
实施例363：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-(甲基氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：[4-氯-5-[(({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)
将2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.48g，0.82mmol)、Boc2O(1.44g，6.59mmol)、三乙胺(0.34mL，2.47mmol)和DMAP(0.02g，0.16mmol)的CH2Cl2(2.1mL)和CH3CN(2.1mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后，用硅胶色谱法纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.62g，85％)，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.32-7.38(m，2H)7.28(br.s.，1H)7.14(t，J＝1.99Hz，1H)7.04(br.s.，1H)5.66(d，J＝10.58Hz，1H)5.05-5.21(m，2H)4.82-4.97(m，1H)3.47-3.67(m，2H)1.56(s，9H)1.47(s，18H)1.38(s，9H)0.80-0.97(m，2H)-0.01(s，9H)。
步骤B：[4-氯-5-[(({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
将[4-氯-5-[(({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]亚氨二碳酸双(1，1-二甲基乙酯)(0.62g，0.70mmol)和溴化锂(0.19g，2.17mmol)的CH3CN(8mL)溶液在65℃下搅拌5小时。该溶液经蒸发后，用硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.27g，50％)，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.31-7.38(m，2H)7.27-7.29(m，1H)7.14(t，J＝1.92Hz，1H)7.03(br.s.，1H)6.99(s，1H)5.60(d，J＝10.44Hz，1H)5.36(d，J＝10.71Hz，1H)5.06-5.20(m，1H)4.76-4.88(m，1H)3.60(t，J＝7.55Hz，2H)1.52(s，9H)1.37(s，9H)0.86-0.98(m，2H)0.00(s，9H)。
步骤C：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲基氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将NaH(8mg，60％的矿物油悬浮液，0.20mmol)加到[4-氯-5-[(({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基){[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)羰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.103g，0.13mmol)的DMF(1mL)溶液中。30分钟后，加入碘甲烷(0.2mL，3.20mmol)，搅拌反应混合物3小时，蒸发。残余物用TFA(0.5mL)的CH2Cl2(1mL)溶液处理，然后蒸发，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.015g，20％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.56(s，1H)7.32-7.43(m，2H)7.27(t，J＝1.97Hz，1H)7.22(s，1H)4.63(s，2H)2.89(s，3H)。ES-LCMS：m/z 468.1，470.0，472.0(M+1)。
实施例364：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904591
步骤A：3-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈
将NaH(2.05g，51.2mmol)分批加到3-羟基-5-(甲基氧基)苯甲腈(7.63g，51.2mmol)(按照以下文献方法制备：Magano等，J.Org.Chem.2006，71，7103)与THF(205mL)的0℃溶液中。当加完后，在此温度下再搅拌该粘稠悬浮液30分钟，然后加入三氟硝基苯(9.51g，53.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入稀HCl，将该溶液用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(14.44g，92％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.96(ddd，J＝9.36，4.97，2.24Hz，1H)7.28-7.35(m，1H)6.95(d，J＝0.73Hz，1H)6.78(t，J＝2.15Hz，1H)6.73(s，1H)3.85(s，3H)。
步骤B：(3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟-4-硝基苯基)丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)
将丙二酸二叔丁酯(11.22g，51.9mmol)滴加到NaH(5.09g，127mmol)与THF(150mL)的0℃溶液中。使反应混合物升温至室温，再搅拌30分钟后，冷却至0℃。慢慢加入3-[(2，3-二氟-6-硝基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈(14.44g，47.2mmol)的THF(50mL)溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。小心地加入稀HCl，将该溶液用EtOAc(3×100mL)萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后用硅胶色谱法纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(22.9g，97％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.88(dd，J＝8.79，1.46Hz，1H)7.62(dd，J＝8.65，6.46Hz，1H)6.92(s，1H)6.68-6.79(m，2H)4.81(s，1H)3.83(s，3H)1.49(s，16H)。
步骤C：3-[(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈
将(3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟-4-硝基苯基)丙二酸双(1，1-二甲基乙酯)(12.79g，25.5mmol)的CH2Cl2(25mL)和TFA(25mL，324mmol)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发后，将残余物溶于水和EtOAc。水层用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发，得到(3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟-4-硝基苯基)乙酸，为褐色固体，无需进一步纯化即可使用。将上述酸和Cu2O(0.74g，5.2mmol)的乙腈(50mL)溶液在回流下加热过夜。使反应混合物回升至室温，通过硅藻土过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.20g，29％)，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.77(dd，J＝8.61，1.56Hz，1H)6.85-6.90(m，1H)6.73(t，J＝2.06Hz，1H)6.65(d，J＝0.73Hz，1H)3.80(s，3H)2.39(d，J＝2.20Hz，3H)。
步骤D：3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈
采用类似于本文描述的方法步骤，由3-[(2-氟-3-甲基-6-硝基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈(2.20g，7.3mmol)得到标题化合物(1.10g，64％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.84-6.91(m，2H)6.73-6.79(m，2H)6.54(dd，J＝8.24，1.37Hz，1H)3.82(s，3H)3.70(br.s.，2H)2.20(d，J＝1.74Hz，3H)。
步骤E：3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈
采用类似于本文描述的方法步骤，由3-[(6-氨基-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈(1.10g，4.04mmol)得到标题化合物(0.84g，72％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.15(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.71(t，J＝2.2Hz，1H)，6.64(s，1H)，3.79(s，3H)，2.28(d，J＝2.0Hz，3H)。
步骤F：3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(甲基氧基)苯甲腈
采用类似于本文描述的方法步骤，由3-[(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)氧基]-5-(甲基氧基)苯甲腈(0.84g，2.89mmol)得到标题化合物(0.68g，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.28-7.32(m，2H)6.88-6.92(m，1H)6.73(t，J＝2.24Hz，1H)6.68(br.s.，1H)4.50(s，2H)3.83(s，3H)。
步骤G：3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(甲基氧基)苯甲腈
采用类似于本文描述的方法步骤，由3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(甲基氧基)苯甲腈(0.68g，1.84mmol)得到标题化合物。产物假定为定量，无需进一步纯化即可使用。
步骤H：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
按照本文描述的同样方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(甲基氧基)苯甲腈(0.30mmol)和4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.083g，0.30mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.096g，74％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.74(s，1H)7.29-7.46(m，2H)7.04(s，1H)6.69-6.83(m，2H)4.65(s，2H)3.83(s，3H)。ES-LCMS：m/z 435.8，437.7(M+1)。
实施例365：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904621
按照本文描述的同样方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(甲基氧基)苯甲腈(0.30mmol)和4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(0.048g，0.30mmol)，在用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.053g，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.31-7.41(m，2H)7.04(d，J＝1.10Hz，1H)6.77(t，J＝2.20Hz，1H)6.74(s，1H)4.64(s，2H)3.83(s，3H)2.40(s，3H)。ES-LCMS：m/z 448.8，450.9(M+1)。
实施例366：2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧 基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904631
按照本文描述的同样方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(甲基氧基)苯甲腈(0.30mmol)和2-叠氮基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酸(0.056g，0.30mmol)，还原并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))后，得到标题化合物(0.14g，80％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.29-7.43(m，2H)7.04(s，1H)6.77(t，J＝2.01Hz，1H)6.72(s，1H)4.62(s，2H)3.83(s，3H)，ES-LCMS：m/z 450.9，452.8(M+1)。
实施例367：(4-氯-5-{[({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基) 氨基]羰基}-1H-咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯
Figure GPA00001018122904632
将氯甲酸甲酯(0.020mL，0.26mmol)加到2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.050g，0.086mmol)和DIEA(0.075mL，0.43mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入TFA(0.5mL)，将反应混合物在室温下再搅拌1小时。然后将反应混合物蒸发后，溶于MeOH(1mL)。加入NaBH4(0.030g，0.80mmol)，搅拌反应混合物过夜。加入CH2Cl2和饱和NaHCO3，将该溶液用CH2Cl2萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.008g，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.56(s，1H)7.34-7.44(m，2H)7.25-7.29(m，1H)7.24(s，1H)4.57-4.70(m，2H)3.81(s，3H)。ES-LCMS：m/z 512.01，513.97(M+1)。
实施例368：3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲 基]苯基}氧基)苯甲腈三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904641
步骤A：4-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将4-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.65g，4.19mmol)和DMF-DMA(11.22mL，84mmol)的DMF(3mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌3天。真空除去过量的DMF-DMA和DMF，得到所需化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.34-13.68(m，1H)，8.09(s，1H)，7.36(s，1H)，4.12(q，2H)，2.96(d，6H)，1.22(t，3H)。
步骤B：3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈三氟乙酸盐
在氮气氛下，将3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.1g，0.321mmol)、4-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.074g，0.354mmol)和苯酚(0.091g，0.964mmol)的DCM(3mL)溶液置于150℃油浴中5分钟。使反应物冷却至室温后，加入MeOH(5mL)。15分钟后，形成的白色沉淀经过滤后干燥。将EtOH(10mL)加到白色固体中，加热回流，然后冷却至室温。固体经过滤后干燥，得到所需化合物，纯度～90％。产物用反相HPLC纯化(MeCN/水+0.1％TFA)，得到0.04g(22％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.45(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.22(t，1H)，5.30(s，2H)，2.55(t，1H)。LCMS m/z 430.1(M+H)。
实施例369：3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并 嘧啶-3-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈
Figure GPA00001018122904651
步骤A：3-{[(1E/Z)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
将3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯盐酸盐(0.7g，3.67mmol)和DMF-DMA(9.83mL，73.4mmol)的DMF(3mL)溶液在室温、氮气氛下搅拌3天。真空除去过量的DMF-DMA和DMF，得到黄色油性固体。加入乙酸乙酯(20mL)和Et2O(10mL)，对混合物进行超声处理。滤出白色固体，浓缩滤液，得到油状物，无需进一步纯化即可使用。
步骤B：3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈
按照类似于本文所述方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.1g，0.321mmol)、3-{[(1E/Z)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.135g，0.643mmol)和苯酚(0.091g，0.964mmol)的DCM(3mL)溶液制备标题化合物，得到0.074g(53％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.19(br.s.，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.34-7.59(m，4H)，7.16(t，1H)，6.41(t，1H)，5.29(s，2H)。LCMS m/z 427.2(M-H)。
实施例370：3-溴-5-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤 基]苯基}氧基)苯甲腈
按照类似于本文所述方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-溴苯甲腈(0.61g，1.715mmol)、4-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.397g，1.887mmol)和苯酚(0.484g，5.15mmol)的DCM(3mL)溶液制备标题化合物，得到0.31g(38％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.58(br.s.，1H)，8.45(s，1H)，8.17(br.s.，1H)，7.93(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(d，1H)，7.21(t，1H)，5.30(s，2H)。LCMS m/z 474.1(M-H)。
实施例371：3-({6-溴-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯 基}氧基)-5-氯苯甲腈
Figure GPA00001018122904661
按照类似于本文所述方法，使用3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.15g，0.422mmol)、4-{[(1E)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.098g，0.464mmol)和苯酚(0.052g，0.548mmol)的DCM(2mL)溶液制备标题化合物，得到0.070(34％)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.15(t，1H)，5.28(s，2H)。
实施例372：3-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯 基}氧基)-5-乙烯基苯甲腈三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904662
将3-溴-5-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(150mg，0.316mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(85mg，0.632mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(25.8mg，0.032mmol)和TEA(0.220mL，1.580mmol)与正丙醇(10mL)的混合物在100℃下加热48小时。使混合物冷却至0℃，加入水(30mL)，得到固体。固体进一步用水洗涤5次，然后用乙醚洗涤3次。固体用反相HPLC纯化，得到白色固体3-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)-5-乙烯基苯甲腈三氟乙酸盐(35mg，收率20.67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)8.14(s，1H)7.75(s，1H)7.40-7.48(m，1H)7.37(s，1H)7.22-7.30(m，1H)7.16(t，1H)6.70(dd，1H)5.99(d，1H)5.39(d，1H)5.25(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 421.65，[M+1]。
实施例373：3-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基] 苯 基}氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈
Figure GPA00001018122904671
将3-溴-5-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈(78mg，0.164mmol)、烯丙基三正丁基锡(0.082mL，0.263mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(18.99mg，0.016mmol)的混合物在个人微波反应器中于160℃加热20分钟。混合物经过滤后，用反相HPLC纯化，得到白色固体3-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈(20mg，收率27.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(s，1H)8.06-8.20(m，1H)7.35-7.52(m，1H)7.23-7.32(m，1H)7.18(s，1H)7.12(s，1H)5.79-5.98(m，1H)5.27(s，2H)5.02(s，1H)3.38(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z435.50，[M+1]。
实施例374：3-氯-5-({6-氯-2-氟-3-[(4-氧代-1，4-二氢-5H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-5-基)甲基]苯基}氧基)苯甲腈三氟乙酸盐
Figure GPA00001018122904681
将NaH(0.033g，0.833mmol)加到3-脱氮次黄嘌呤(0.045g，0.33mmol)(按照参考文献制备：Kotera等，J.Am.Chem.Soc.2004，126，9532)与DMF(3mL)的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入DMSO(2mL)和3-{[3-(溴甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.048g，0.13mmol)，继续搅拌该溶液过夜。加入水，将反应混合物蒸发至干。残余物用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％TFA))，得到标题化合物(0.038g，21％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(s，1H)7.83(s，1H)7.59(d，1H)7.53(s，1H)7.45-7.50(m，2H)7.10(t，1H)6.72(d，1H)5.30(s，2H)。ES-LCMS：m/z 429.2，431.1(M+1)。
实施例375：4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯 基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
向3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-(二氟甲基)苯甲腈三氟乙酸盐(90mg，0.204mmol)、4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(39.0mg，0.204mmol)和HOBT(31.3mg，0.204mmol)的DMF(3mL)溶液中加入EDC(39.1mg，0.204mmol)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。粗产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(56mg，收率55％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.42(br.s.，1H)7.85(s，1H)7.79(s，1H)7.72(s，1H)7.47-7.58(m，2H)7.38(t，1H)7.07(t，1H)4.51(d，2H)。LC-MS(ES+)m/z 499.00[M+H]。
实施例376：5-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基) 甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure GPA00001018122904691
步骤A：({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基){[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(117mg，0.208mmol)和DMAP(2.54mg，0.021mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BOC-酐(0.145mL，0.623mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(102mg，收率74％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 9.93(s，1H)8.11(s，1H)8.03(s，1H)7.85(s，1H)7.56(d，1H)7.51(d，1H)7.36(t，1H)5.58(d，1H)5.31(d，1H)4.94-5.12(m，1H)4.68-4.90(m，1H)3.33-3.49(m，2H)1.21(s，9H)0.66-0.92(m，2H)-0.11(s，9H)。
步骤B：[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]{[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基){[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(101mg，0.152mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(5.76mg，0.152mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。反应混合物用EtOAc稀释后，用水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(82mg，收率81％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.06(s，1H)7.43-7.55(m，2H)7.34(t，1H)7.22(s，1H)7.18(s，1H)5.61(d，1H)5.44(t，1H)5.29-5.39(m，1H)4.98-5.09(m，1H)4.78-4.90(m，1H)4.49(d，2H)3.34-3.53(m，2H)1.25(s，9H)0.70-0.96(m，2H)-0.08(s，9H)。
步骤C：5-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
向[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(羟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]{[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(66mg，0.099mmol)的DCM(5mL)溶液中加入米尔文试剂(Meerwein’s reagent)(16.13mg，0.109mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入TFA(2.0mL，26.0mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌2小时。除去溶剂，粗产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物(34mg，收率76％)。1H NMR(DMSO-d6)：δppm 8.66(t，1H)7.87(s，1H)7.44-7.57(m，2H)7.25-7.39(m，2H)7.19(s，1H)4.51(s，2H)4.45(d，2H)2.50(s，3H)。LC-MS(ES+)m/z 449.11[M+H]。
实施例377：4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904701
将EDC(0.059g，0.309mmol)和HOBT(0.042g，0.309mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.100g，0.281mmol)和4-溴-1H-咪唑-5-甲酸(0.054g，0.281mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，有机层经硫酸钠干燥后浓缩。用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到0.068g(45％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(br.s.，1H)，7.77(s，2H)，7.58(d，1H)，7.45(s，1H)，7.40(t，1H)，7.27(t，1H)，4.45(d，2H)。ESMS：m/z 527(M+1)。
实施例378：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904711
将EDC(0.028g，0.148mmol)和HOBT(0.020g，0.148mmol)加到3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.053g，0.148mmol)和4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.041g，0.148mmol)的DMF(2mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色油状物，将其溶于二氯甲烷(1.5mL)。加入三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。用反相HPLC纯化(乙腈∶水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物(0.002g，2.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.69(s，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.29(t，1H)，7.22(d，1H)，7.19(s，1H)，4.61(s，2H)。ES MS m/z 483(M+1)。
实施例379：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -2-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904712
步骤A：4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰氯
将BuLi(0.69mL，2.4M的己烷溶液，1.65mmol)滴加到2-溴-4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.57g，1.65mmol)与THF(3mL)的-78℃溶液中。15分钟后，用针将SO2通入反应混合物达15分钟。使搅拌的反应物慢慢升温至室温过夜。然后使该溶液冷却至0℃，加入NCS(0.44g，3.30mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，继续在室温下搅拌。2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤后蒸发溶剂，得到标题化合物，为浅褐色残余物，无需纯化即可使用，且假定为定量。
步骤B：4，5-二氯-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺
将4，5-二氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰氯(0.826mmol)的丙酮(2.5mL)和THF(1.5mL)溶液加到二甲胺(2.0mL，2M的THF溶液，4.0mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.18g，57％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.62(s，2H)，3.61-3.75(m，2H)，3.06(s，6H)，0.84-1.00(m，3H)，0.00(s，9H)。
步骤C：4-氯-5-甲酰基-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺
将nBuLi(0.21mL，2.4M的己烷溶液，0.51mmol)滴加到4，5-二氯-N，N-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺(0.18g，0.47mmol)与THF(3mL)的-78℃溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，加入DMF(0.4mL，5.17mmol)。10分钟后，撤掉冷却浴，使反应混合物升温至室温。加入饱和NaHCO3，将该溶液用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.085g，49％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.93(s，1H)，5.94(s，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.09(s，6H)，0.89-0.98(m，2H)，-0.02(s，9H)。
步骤D：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将NaClO2(0.21g，2.31mmol)和NaH2PO4·H2O(0.19g，1.39mmol)的H2O(0.5mL)溶液加到4-氯-5-甲酰基-NN-二甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺(0.085g，0.23mmol)和2-甲基-2-丁烯(1.39mL，2M的THF溶液，2.77mmol)的THF(0.70mL)和t-BuOH(0.16mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后干燥，得到4-氯-2-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，为透明油状物，假定为定量且无需进一步纯化即可使用。
采用类似于本文描述的方法，使用上述酸(0.12mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.051g，0.14mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％甲酸))后，得到标题化合物(0.022g，32％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.51-7.58(m，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(t，J＝2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，4.62(s，2H)，2.87(s，6H)。ES-LCMS：m/z 590.1，592.0，594.0(M+1)。
实施例380：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904731
采用类似于本文描述的方法，使用4-氯-2-[(二甲基氨基)磺酰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.12mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.045g，0.14mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％甲酸))后，得到标题化合物(0.039g，59％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.54(s，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.26(s，1H)，7.22(s，1H)，4.64(s，2H)，2.86(s，6H)。ES-LCMS：m/z 546.1，547.9，550.0(M+1)。
实施例381：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯 -2-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904741
步骤A：4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑
将硼氢化钠(0.37g，9.78mmol)加到4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲醛(1.70g，6.52mmol)与甲醇(26mL)的0℃溶液中。观察到放出气体，将反应混合物在室温下搅拌30分钟后蒸发。将饱和NaHCO3和CH2Cl2加到残余物中，水层用CH2Cl2(4×20mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发，得到[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]甲醇，为浅黄色油状物。将该醇化合物、咪唑(0.89g，13.0mmol)和TBSCl(1.47g，9.78mmol)的CH2Cl2(22mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3，水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(2.19g，89％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.44(s，1H)，5.35(s，2H)，4.72(s，2H)，3.51(t，J＝8.2Hz，2H)，0.90-0.96(m，2H)，0.89(s，9h)，0.09(s，6H)，0.00(s，9H)。
步骤B：4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰氯
将BuLi(0.60mL，2.4M的己烷溶液，1.43mmol)滴加到4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.54g，1.43mmol)与THF(7mL)的-78℃溶液中。将反应混合物在此温度下搅拌15分钟，然后在-60℃搅拌2小时。使该溶液冷却至-78℃，用针将SO2通入反应混合物达15分钟。使搅拌的反应物慢慢升温至室温过夜。加入CH2Cl2(3mL)，然后使该溶液冷却至0℃，加入NCS(0.38g，2.87mmol)，继续在室温下搅拌。2小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤后蒸发溶剂，得到标题化合物，为浅褐色残余物，无需纯化即可使用，且假定为定量。
步骤C：4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺
将4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰氯(0.341g，0.72mmol)的丙酮(4.5mL)和THF(2.5mL)溶液加到甲胺(3.6mL，2M的THF溶液，7.2mmol)与THF(2mL)的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后蒸发。将残余物溶于EtOAc，用盐水洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-25％EtOA/己烷)，得到标题化合物(0.23g，68％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.85(br.s.，1H)，5.73(s，2H)，4.75(s，2H)，3.59-3.68(m，2H)，2.86(d，J＝5.1Hz，3H)，0.93(d，J＝8.4Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，6H)，-0.01(s，9H)。
步骤D：4-氯-5-甲酰基-N-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺
1M TBAF溶液(1.2mL，1.2mmol)用1滴HOAc中和后，加到4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺的THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发，得到4-氯-5-(羟甲基)-N-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺，为浅黄色油状物，无需纯化即可使用，且假定为定量。
将上述醇、MnO2(0.42g，4.86mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在室温下搅拌1小时。再次加入MnO2(0.42g，4.86mmol)，将反应混合物在40℃下加热过夜，然后蒸发，用硅胶色谱法纯化(0-35％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.083g，48％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.93(s，1H)，6.00(s，2H)，5.33(br.s.，1H)，3.60-3.69(m，2H)，2.90(s，3H)，-0.02(s，9H)。
步骤E：N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将NaClO2(0.21g，2.34mmol)和NaH2PO4·H2O(0.19g，1.41mmol)的H2O(0.5mL)溶液加到4-氯-5-甲酰基-N-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺(0.083g，0.23mmol)和2-甲基-2-丁烯(1.41mL，2M的THF溶液，2.81mmol)的THF(0.70mL)和t-BuOH(0.16mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，用EtOAc萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤后干燥，得到4-氯-2-[(甲基氨基)磺酰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸，为透明油状物，假定为定量且无需进一步纯化即可使用。
采用类似于本文描述的方法，使用上述酸(0.12mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.050g，0.13mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％甲酸))后，得到标题化合物(0.026g，38％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.51-7.61(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，1H)，4.62(s，2H)，2.72(s，3H)。ES-LCMS：m/z 575.9，577.8，579.8(M+1)。
实施例382：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲 基)-2-[(甲基氨基)磺酰基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904771
采用类似于本文描述的方法，使用4-氯-2-[(甲基氨基)磺酰基]-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.12mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.040g，0.13mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％甲酸))后，得到标题化合物(0.034g，54％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.55(s，1H)，7.40(s，2H)，7.27(s，1H)，7.24(s，1H)，4.63(s，2H)，2.70(s，3H)。ES-LCMS：m/z 532.1，534.1，536.0(M+1)。
实施例383：4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(4-吗啉基甲基)苯基]氧基}-2- 氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
将4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(40mg，0.071mmol)和吗啉(6.18mg，0.071mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中混合，用三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.099mmol)和乙酸(4.06μL，0.071mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将TFA(2mL，26.0mmol)加到该溶液中，并搅拌30分钟。真空除去溶剂，粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水0.1％甲酸)，得到30mg(84％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.08(s，1H)，7.61-7.81(m，1H)，7.46(s，1H)，7.29-7.41(m，2H)，7.24(s，1H)，7.08-7.19(m，1H)，4.63(s，2H)，3.52-3.84(m，4H)，2.53(m.，4H)。LC-MS(ES+)m/z 502.9[M+1]。
实施例384：4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}苯基) 氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904781
按照本文描述的同样方法，使用4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(40mg，0.071mmol)和2-丙胺(4.20mg，0.071mmol)制备标题化合物，得到25mg(74％)白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.29(s，2H)，7.72(s，1H)，7.60(s，1H)，7.26-7.53(m，3H)，4.63(s，2H)，4.24(s，2H)，3.36-3.56(m，1H)，1.36(d，6H)。LC-MS(ES+)m/z 476.2，[M+1]。
实施例385：3-{[6-氯-3-({[(4-氯-1H-咪唑-5-基)羰基]氨基}甲基)-2-氟苯 基]氧基}-5-氰基苯甲酸
步骤A：3-({6-氯-3-[({[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)甲基]-2-氟苯基}氧基)-5-氰基苯甲酸
向4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲酰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(200mg，0.355mmol)的2-甲基-2-丁烯(4.44mL，4.44mmol)溶液中加入亚氯酸钠(401mg，3.55mmol)和磷酸二氢钠一水合物(302mg，2.130mmol)的水(2mL)溶液。搅拌混合物4小时后，真空除去溶剂。残余物用EtOAc稀释后，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水0.1％甲酸)，得到130mg(63％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.78(t，1H)，7.88-8.14(m，2H)，7.81(s，1H)，7.31-7.61(m，3H)，5.49(s，2H)，4.35-4.59(m，2H)，3.31(s，2H)，0.57-0.85(m，2H)，-0.09(s，9H)。LC-MS(ES+)m/z 578.25，[M+H]。
步骤B：3-{[6-氯-3-({[(4-氯-1H-咪唑-5-基)羰基]氨基}甲基)-2-氟苯基]氧基}-5-氰基苯甲酸
向3-({6-氯-3-[({[4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-基]羰基}氨基)甲基]-2-氟苯基}氧基)-5-氰基苯甲酸(30mg，0.052mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL)。搅拌混合物30分钟，真空除去溶剂。粗产物用反相HPLC纯化(MeCN/水0.1％甲酸)，得到20mg(86％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δppm 8.02(s，1H)7.58-7.79(m，2H)7.49(d，1H)7.23-7.43(m，2H)4.63(s，2H)。LC-MS(ES+)m/z 448.10，[M+H]。
实施例386：2-(氨基磺酰基)-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟 苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904791
步骤A：4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺
将氢氧化铵(5.0mL，128mmol)加到4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰氯(1.33g，2.8mmol)与丙酮(4.5mL)和THF(2.5mL)的0℃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，蒸发。将残余物溶于EtOAc后，用盐水洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发后用硅胶色谱法纯化(0-25％EtOA/己烷)，得到标题化合物(0.95g，74％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.71(s，2H)，5.37(br.s.，2H)，4.75(s，2H)，3.59-3.70(m，2H)，0.92-0.97(m，2H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)，0.02(s，9H)。
步骤B：4-氯-5-甲酰基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺
采用类似于本文描述的方法，由4-氯-5-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺(0.95g，2.1mmol)得到标题化合物(0.18g，25％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.96(s，1H)，6.07(s，2H)，3.62-3.73(m，2H)，2.58(br.s.，2H)，0.94-0.98(m，2H)，0.01(s，9H)。
步骤C：2-(氨基磺酰基)-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺
采用类似于本文描述的方法步骤，由4-氯-5-甲酰基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-磺酰胺(0.18g，0.52mmol)得到2-(氨基磺酰基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸。所述酸为透明油状物，假定为定量，无需进一步纯化即可使用。
采用类似于本文描述的方法，使用上述酸(0.26mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-溴-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.102g，0.29mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％甲酸))后，得到标题化合物(0.059g，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.52-7.58(m，2H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝2.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.62(s，2H)。ES-LCMS：m/z 561.9，563.9，565.9(M+1)。
实施例387：2-(氨基磺酰基)-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧 基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure GPA00001018122904811
采用类似于本文描述的方法，使用2-(氨基磺酰基)-4-氯-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酸(0.26mmol)和3-{[3-(氨基甲基)-6-氯-2-氟苯基]氧基}-5-氯苯甲腈(0.089g，0.29mmol)，脱保护并用反相HPLC纯化(水∶乙腈(含0.1％甲酸))后，得到标题化合物(0.055g，41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.55(t，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.27(t，J＝2.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.63(s，2H)。ES-LCMS：m/z 516.0，518.0，519.9(M-1)。
生物学部分
病毒复制的抑制
I.HeLa细胞实验
本文描述的HeLa细胞实验是Kimpton J.和Emerman M.方法的改进形式(Kimpton J.和Emerman M.，Detection of replication-competentand pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell lineon the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene(在整合β-半乳糖苷酶基因活化基础上用敏感细胞系检测可复制和假型人免疫缺陷病毒)，J.Virol.66：2232-2239(1992))，其中HIV-1感染通过激活HIV-LTR驱动的β-半乳糖苷酶报道分子来检测，所述报道分子被整合至CD4+HeLa细胞系基因组。通过测定化学发光底物(AppliedBiosystems)的活化实现了β-半乳糖苷酶的量化。相对于未处理对照，测定每个等基因重组病毒抑制50％(IC50)HIV-1诱导的β-半乳糖苷酶信号所需的每种化合物浓度。
A.材料
HeLa-CD4-LTR-β-gal细胞系(AIDS Research and ReferenceReagent Program，Division of AIDS，NIAID)
DMEM(GibcoBRL # 12430-047)
胰蛋白酶-EDTA(GibcoBRL #25300-054)
热灭活胎牛血清(FBS)(Hyclone # SH30070.03)
遗传霉素(GibcoBRL # 10131-035)
潮霉素B(GibcoBRL # 1687-010)
96孔黑色透明底组织培养物处理板(Costar # 3904)
0.45微米乙酸纤维素过滤装置(Corning # 430768)
DEAE-葡聚糖(Sigma # D-9885)
磷酸缓冲盐溶液(PBS)(GibcoBRL # 14190-144)
二甲亚砜(DMSO)(ATCC # 741625)
Gal-Screen报道基因测定系统(Applied Biosystems # T1031)
B.CD4-HIV LTR-β-gal HeLa细胞系的生长和维持
使HeLa-CD4-LTR-β-gal细胞在含有10％胎牛血清+0.2mg/ml遗传霉素+0.1mg/ml潮霉素B的DMEM中繁殖。当汇合达到80％(大约每隔2-3天)时，通过标准胰蛋白酶消化进行细胞分传。
C.HIV-1反转录酶(RT)突变型的构建
将HIV-1反转录酶的编码DNA由M13噬菌体亚克隆至通用穿梭载体pBCSK+上，该载体是以～1.65kbp EcoRI/HindIII为末端的DNA片段。在用于位点定向诱变实验之前，对两条链上所得质粒的HIVDNA插入片段进行了完全测序。使用Stratagene Quick Change试剂和诱变寡核苷酸进行具体的氨基酸置换。实现的突变包括K103N、V106A、Y181C和Y188L。在诱变之后，对两条DNA链进行测序以证实完整突变型RT编码序列。
D.等基因HIV-1RT突变型病毒的构建
通过改进的重组病毒测定法分离K103N、V106A、Y181C和Y188L突变型HIV-1毒株和野生型毒株(Kellam P.和Larder B.，Recombinant virus assay：a rapid，phenotypic assay for assessment of drugsusceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates(重组病毒测定法：一种快速的表型测定法用于评价人免疫缺陷病毒1型分离株的药物敏感性)，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，38：23-30，1994)。按照供应商推荐的方案，在DMRIE-C转染试剂(Gibco)存在下，将10×106个MT4T-细胞(维持在含有10％胎牛血清的RPMI中，每隔5-6天按1∶5分传)与EcoRI/HindIII消化的突变型RT质粒和Bst EII消化的HIV-1HXB2ΔRTDNA共转染。每个突变型RT编码序列通过体内同源重组，杂交到RT缺失的HIV-1病毒DNA主链上。使转染细胞培养物扩增，并监测直到合胞体(syncitia)形成和有大量的CPE。通过对培养物上清液纯化离心以收获病毒，使上清液通过0.45微米膜过滤，并在-80℃下冷藏作为原代母液。对重组子代病毒RT区进行测序以证实突变型基因型。一些病毒母液需要通过感染MT4细胞以进一步扩增，如上收获，并以等分量冷冻保存。所有母液在HeLa MAGI细胞进行滴度分析以用于测定。
E.病毒母液的滴度测定
在HeLa-CD4-LTR-β-gal测定系统中对HIV-1病毒母液进行滴度测定以确定适当的感染量。该测定的终点是相对光单位(RLU)，滴度记录的单位为RLU/ml。将病毒母液稀释(连续1∶2)到含有10％FBS加25ug/ml DEAE-葡聚糖的DMEM中，按照下面的“实验方案”部分在不含试验化合物时进行实验。
一般无法计算出定义为感染单位/细胞的“感染复数”(MOI)，但通常＜＜1.0。批次之间或毒株之间，RLU/ml与其它感染性测量值(例如HeLa PFU/ml或MT4TCID50/ml)的关系可能不一致，应对每批进行测定。
F.实验方案
第1天
1.将HeLa-CD4-LTR-β-gal以3×103细胞/孔接种在96孔板(Costar#3904)的100ul含有10％FBS的DMEM中。在37℃、5％CO2下孵育过夜。
第2天
1.将病毒母液在水浴(室温)中融化后，用DMEM+10％FBS+25ug/ml DEAE-葡聚糖稀释至感染量约为10×106RLU/ml。病毒的稀释可取决于母液的滴度(参见上面的“病毒母液的滴度测定”)。
2.用8道或12道多道吸液器从每孔中吸出所有培养基。每次只对一片板进行吸液以防止HeLa-CD4-LTR-β-gal单层培养物干燥。将35μL(约350,000总RLU)经稀释的病毒加到各孔中。在37℃、5％CO2下孵育2小时。
3.在病毒吸附期间，准备1.35X终浓度的化合物滴定板。一般在Beckman 2000实验室自动化工作台(Beckman Coulter)上，以4倍的逐步方式由2.7μM(最终浓度2μM)降至0.01nM(终浓度0.008nM)，对试验化合物进行自动滴定。该流程可供测定每96孔板8种试验化合物，每化合物10个稀释点的和2个对照(n＝1)。将试验化合物滴定至DMEM+10％FBS+0.135％DMSO(终浓度0.1％)。各孔中滴定化合物的最终体积应至少为150μL，DMSO应为0.135％(终浓度0.1％)(包括无化合物对照)。
4.用RapidPlate 96/384液体处理系统(Zymark)从上述步骤3准备的滴定板每孔中取出100μL经滴定的化合物，加到病毒吸附板上(上述步骤2)。
5.在37℃、5％CO2下孵育72小时。
第5天
1.用RapidPlate 96/384液体处理系统(Zymark)浓缩上清液至50μL，加入50μL按照生产商推荐方案重配的Gal-Screen。
2.将板放在台式振荡器上剧烈振荡。
3.按1s/孔在Topcount发光计(Packard)上读板。
G.数据分析
根据下列方程式将原始数据换算成对照％：(各孔的原始信号/同一排2个无化合物对照的平均原始信号)*100。应用Robsage程序或Robofit程序(GSK)，将对照％相对于化合物浓度作图。默认模型为Y＝Vmax*1-(x^n/(K^n+x^n))，然而，可以采用给出合理IC50(式中为“K”)估计值的任何其它模型。
表1提供有关本发明的一些化合物对于HIV野生型(WTRVA)和包括K103N、V106A和Y181C在内的若干抗性突变型的活性数据。
表1
Figure GPA00001018122904861
Figure GPA00001018122904871
Figure GPA00001018122904881
Figure GPA00001018122904891
Figure GPA00001018122904911
Figure GPA00001018122904921
Figure GPA00001018122904931
Figure GPA00001018122904961
Figure GPA00001018122904971
Figure GPA00001018122904981
Figure GPA00001018122904991
Figure GPA00001018122905001
Figure GPA00001018122905011
 *“A”表示活性水平小于10nM。
“B”表示活性水平介于10nM和1μM之间。
“C”表示活性水平大于1μM。
本发明化合物在其IC50为约1nM至约50μM的范围内证明有抗HIV活性。在本发明的一个方面，本发明化合物在高达约10nM的范围内具有抗HIV活性。在本发明的另一个方面，本发明化合物在约10nM至约1μM的范围内具有抗HIV活性。在本发明的另一个方面，本发明化合物在大于1μM的范围内具有抗HIV活性。
在HeLa细胞实验中，结果表明以下实施例编号的化合物对于K103N、V106A、WTRVA、Y181C和Y188L的IC50值小于10nM：128、131、133、143、144、145、146、148、149、150、151、152、156、157、158、159、204、230A、230B、231、232、233、234、235、236、237、239、240、241、248、249、250、251、252、253、269、270、271、272、273、274、286、290、291、293、299、300、304、305、306、307、308、309、310、311、317、319、327、329、362、363、366、373、375、377、378和383。
在HeLa细胞实验中，结果表明实施例编号为254、368和369的化合物对于K103N、V106A、WTRVA、Y181C的IC50值小于10nM，对于Y188L的IC50值的范围为10nM-1μM。
采用了游离形式、盐形式或溶剂化形式的试验化合物。
尽管本文对本发明的具体实施方案进行了详细说明和描述，但是本发明并不局限于此。上面的详细描述作为本发明的示例提供，不应理解为构成对本发明的任何限制。改动对于本领域技术人员是显而易见的，不偏离本发明精神的所有改动都包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (28)

1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001018122800011
其中m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
A为C5-C12芳基或C5-C12杂环；
Q为氢或C1-C4烷基；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、-C(O)N(R5)2、-R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中m为2。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中n为2。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为氢，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为C1-C8烷基，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中n为2，每个R2为卤素。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中m为2，一个R1为卤素，另一个R1为-CN。
9.权利要求1的式(I)化合物，其中m为2，n为2，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
10.权利要求1的式(I)化合物，其中Z选自以下基团：
Figure FPA00001018122800031
其中x为1、2或3；
每个R8独立地为氢、卤素、N(R15)2、OR15、SR15、C(O)N(R15)2、C(O)OR15、CF3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或-CN，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基、C1-C8烷氧基、-N(R15)C(O)R15、-N(R15)C(O)R13N(R15)2、-N(R15)2或-R13N(R15)C(O)R15；
R13为C1-C6亚烷基；
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R11为氢或C1-C6烷氧基；和
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、N(R15)2、OR15、SR15、C(O)N(R15)2、C(O)OR15或-N(O)2，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中Y为-C(O)-，Z选自以下基团：
Figure FPA00001018122800041
其中x为1或2；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、C1-C4烷基或-CN；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基或C1-C6烷氧基；
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、C(O)OR15或-N(O)2；和
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
12.一种下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001018122800051
其中m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN或-N(R5)2；
Q为氢或C1-C4烷基；
Y为-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被羟基或C1-C8烷氧基任选取代；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、-C(O)N(R5)R(5)2、-R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
13.权利要求12的式(II)化合物，其中Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
14.权利要求12的式(II)化合物，其中Y为-C(O)-，Q为氢，Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5。
15.一种下式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001018122800061
其中m为1、2或3；
n为1、2或3；
每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN、-R3Het、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2、-OR5、-R3CN、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
Q为氢；
Y为-C(O)-；
Z为C4-C12芳基、C3-C14杂环、R3Het或R3Ar，所述各基团被一个或多个以下基团任选取代：C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基烷基、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)2、-OR5、-C3-C12Het、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OR3HetC(O)R5、-OCF3、-S(O)2R5、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3OR5、-N(R5)C(O)R3N(R5)2、-N(R5)C(O)R3R5、-OR3N(R5)2、-R3Het、-R3N(R5)2、-R3N(R5)C(O)R5、-OR3SR5、-C(O)R5、-C(R5)3、-R3C(O)OR5、-R3C(O)N(R5)2或-N(R5)S(O)2R5；或者Z与氮原子及它们所连接的Y基团一起与Q连接形成C4-C14杂环，且各基团被-C(O)OR5、氧代或C1-C6烷氧基任选取代；
每个R5独立地为氢、C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、氧代、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R3为C2-C10亚炔基、C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被以下基团任选取代：羟基、卤素或C1-C8烷氧基；
Het为C3-C12杂环并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基、C(O)N(R5)2、R3S(O)2R5或卤素；和
Ar为C4-C12芳基并且被一个或多个以下基团任选取代：C1-C6烷基或卤素。
16.权利要求15的式(II)化合物，其中m为2，n为2，每个R1独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-OR5、-R3CN、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
每个R2独立地为卤素、-CN、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、卤代烷基、羟基、C1-C8烷氧基、-R3N(R5)2或-N(R5)2；
Z为被一个或多个以下基团任选取代的C3-C14杂环：C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氧代、羟基、-CN、-NO2、-N(R5)2、-OR5、-C(O)N(R5)2、C4-C12Ar、-SR5、-S(O)2N(R5)2、-OCF3、-OR3R5、-N(R5)C(O)R3R5或-C(O)R5；
R3为C2-C6亚烯基或C1-C4亚烷基，所述各基团被以下基团任选取代：羟基、卤素或C1-C8烷氧基；
每个R5独立地为氢、C1-C5烷基、卤代烷基或C1-C8烷氧基。
17.权利要求15的式(II)化合物，其中Z选自以下基团：
其中x为1、2或3；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、-CF3、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或-CN，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基、C1-C8烷氧基、-N(R15)C(O)R15、-N(R15)C(O)R13N(R15)2、-N(R15)2或-R13N(R15)C(O)R15；
R13为C1-C6亚烷基；
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代；
R11为氢或C1-C6烷氧基；和
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、卤代烷基、羟基烷基、C1-C8烷氧基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-S(O)2N(R15)2、-S(O)2R15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15或-N(O)2，其中C1-C8烷基或C1-C8烷氧基各自被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
18.权利要求15的式(II)化合物，其中Y为-C(O)-，Z选自以下基团：
Figure FPA00001018122800091
其中x为1或2；
每个R8独立地为氢、卤素、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15、C1-C4烷基或-CN；
R9为氢或卤素；
R10为氢、羟基或C1-C6烷氧基；
每个R12独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、卤代烷基、羟基烷基、C3-C6环烷基、-N(R15)2、-OR15、-SR15、-S(O)2NR15、-S(O)2R15、-C(O)N(R15)2、-C(O)OR15或-N(O)2；和
每个R15独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C3-C12杂环、C4-C12芳基或C1-C8烷氧基，所述各基团被羟基、C1-C4烷氧基或C3-C7环烷基任选取代。
19.一种选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
(1)3-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(2)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(3)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(4)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙烯基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(5)4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(6)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(7)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(8)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(9)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(10)N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(11)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(12)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(13)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(14)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(环丙基甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(15)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙烯基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(16)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(17)3-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(18)2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(19)2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(20)N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(21)N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(22)4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(23)4-溴-N-({4，5-二溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(24)2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(25)2-氨基-4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(26)2-氨基-4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(27)2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(28)2-氨基-N-({4-溴-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(29)N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-(羟甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(30)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(2-丙烯-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(31)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(32)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(33)2-氨基-4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙基-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(34)4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(35)2-氨基-4-氯-N-{[3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-(二氟甲基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(36)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-乙烯基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(37)4-氯-N-({3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-4-环丙基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(38)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-甲基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(39)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙烯基-2-比啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(40)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-环丙基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(41)4-氯-N-({4-氯-3-[(4-氰基-6-乙基-2-吡啶基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(42)4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(43)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(44)4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(E)-2-氰基乙烯基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(45)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(46)N-({3-[(3-溴-5-氰基苯基)氧基]-4-氯-2-氟苯基}甲基)-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(47)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(48)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-5-氰基-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(49)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-甲基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(50)4-氯-N-({4-氯-3-[(2，5-二氯-3-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(51)2-氨基-4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(52)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-环丙基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(53)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(54)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氰基-5-乙炔基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(55)4-氯-N-N-4-氯-3-({3-氰基-5-[(二甲氨基)甲基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(56)4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(1-丙炔-1-基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(57)4-氯-N-{[4-氯-3-({3-氯-5-[(3R)-3-羟基-1-丁炔-1-基]苯基}氧基)-2-氟苯基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(58)2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(59)4-溴-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(60)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(乙氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(61)4-氯-N-({4-氯-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-2-(甲氨基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(62)2-氨基-4-氯-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(63)3-({6-氯-2-氟-3-[(6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基]苯基}氧基)-5-(2-丙烯-1-基)苯甲腈；
(64)4-溴-N-[(4-氯-3-{[3-氰基-5-(二氟甲基)苯基]氧基}-2-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；
(65)4-溴-N-({4-溴-3-[(3-氯-5-氰基苯基)氧基]-2-氟苯基}甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺。
20.一种权利要求19的化合物的药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-20中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
22.权利要求21的药物组合物，所述药物组合物呈片剂、胶囊剂、液体制剂或混悬剂的形式。
23.用于药物疗法的权利要求1-20中任一项的化合物。
24.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗病毒感染和相关疾病的药物中的用途。
25.权利要求24的用途，其中所述病毒感染是HIV感染。
26.一种用于治疗人的病毒感染的方法，该方法包括给予所述人抗病毒有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
28.一种用于治疗人的病毒感染的方法，该方法包括给予所述人抗病毒有效量的权利要求1-20中任一项的化合物和至少另一种选自以下的治疗药：齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、TMC-278、TMC-125、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、呋山那韦、布瑞那韦、帕利那韦、拉西那韦、阿扎那韦、替拉那韦、恩夫韦肽、T-1249、L-870，810、雷特格韦、维立韦罗和马拉韦罗。
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