BR112017028318B1 - Composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação,produto que o contém, composição farmacêutica e combinação - Google Patents

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Abstract

composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação, produto que o comtém, composição farmacêutica e combinação. a presente invenção refere-se aos seguintes compostos, em que os números inteiros são como definidos na descrição, e onde os compostos podem ser úteis como medicamentos, por exemplo, para uso no tratamento da tuberculose.

Description

[001] A presente invenção se relaciona com novos compostos. A invenção se relaciona também com compostos para uso como um farmacêutico e adicionalmente para o uso no tratamento de doenças bacte- rianas, incluindo doenças provocadas por micobactérias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis. Tais compostos podem funcionar por interferência com ATP sintase em M. tuberculosis, com a inibição da atividade do citocromo bc1 como o principal modo de ação. Consequentemente, principalmente, tais compostos são agentes antituberculose.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Mycobacterium tuberculosis é o agente causador da tuberculose (TB), uma infecção grave e potencialmente fatal com uma distribuição a nível mundial. Estimativas da Organização Mundial de Saúde indicam que mais do que 8 milhões de pessoas contraem TB todos os anos, e 2 milhões de pessoas morrem de tuberculose anualmente. Na última década, os casos de TB aumentaram 20% a nível mundial com a maior carga nas comunidades mais empobrecidas. Se estas tendências continuarem, a incidência de TB aumentará em 41% nos próximos vinte anos. Cinquenta anos após a introdução de uma quimioterapia eficaz, a TB permanece, depois da AIDS, a maior causa infecciosa de mortalidade adulta no mundo. Complicando a epidemia da TB está o crescente número de estirpes resistentes a múltiplos fármacos e a simbiose mortal com o HIV. As pessoas que são positivas quanto ao HIV e infectadas com TB têm uma probabilidade 30 vezes maior de desenvolver TB ativa do que as pessoas que são negativas quanto ao HIV e a TB é responsável pela morte de uma em cada três pessoas com HIV/AIDS a nível mundial.
[003] As abordagens existentes ao tratamento da tuberculose en- volvem todas a combinação de múltiplos agentes. Por exemplo, o regime recomendado pelo U.S. Public Health Service é uma combinação de isoniazida, rifampicina e pirazinamida durante dois meses, seguida por isoniazida e rifampicina sozinhas durante quatro meses adicionais. Estes fármacos são continuados durante sete meses adicionais em pacientes infectados com HIV. Para pacientes infectados com estirpes de M. tuberculosis resistentes a múltiplos fármacos, agentes tais como etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, etio- namida, cicloserina, ciprofoxacina e ofloxacina são adicionados às terapias de combinação. Não existe nenhum agente único que seja eficaz no tratamento clínico da tuberculose, nem qualquer combinação de agentes que ofereça a possibilidade de terapia de duração inferior a seis meses.
[004] Existe uma elevada necessidade médica de novos fárma- cos que melhorem o tratamento corrente permitindo regimes que facilitem a adesão de pacientes e cuidadores. Regimes mais curtos e aqueles que exigem menos supervisão são a melhor forma de atingir isto. A maioria dos benefícios do tratamento ocorre nos primeiros 2 meses, durante a fase intensiva, ou bactericida, quando quatro fármacos são dados em conjunto; a carga bacteriana é grandemente reduzida, e os pacientes se tornam não infecciosos. A fase de continuação, ou esterilização, de 4 a 6 meses é requerida para eliminar bacilos persistentes e para minimizar o risco de recaída. Um fármaco esterilizador potente que encurte o tratamento para 2 meses ou menos seria extremamente benéfico. São também necessários fármacos que facilitem a adesão requerendo menos supervisão intensiva. Obviamente, um composto que reduza tanto a extensão total do tratamento como a frequência da administração do fármaco proporcionaria o maior benefício.
[005] Complicando a epidemia TB está a crescente incidência de estirpes resistentes a múltiplos fármacos ou MDR-TB. Até quatro por cento de todos os casos a nível mundial são considerados MDR-TB - aqueles resistentes aos fármacos mais eficazes do padrão de quatro fármacos, isoniazida e rifampina. A MDR-TB é letal se não for tratada e não pode ser adequadamente tratada através de terapia padrão, logo o tratamento requer até 2 anos de fármacos de "segunda linha". Estes fármacos são frequentemente tóxicos, caros e marginalmente eficazes. Na ausência de uma terapia eficaz, os pacientes com MDR-TB infecciosa continuam a espalhar a doença, produzindo novas infecções com estirpes MDR-TB. Existe uma elevada necessidade médica de um novo fármaco com um novo mecanismo de ação, que apresente boas probabilidades de demonstrar atividade contra estirpes resistentes a fármacos, em particular MDR.
[006] O termo "resistentes a fármaco" como usado anteriormente ou doravante é um termo bem entendido pelo versado em microbiolo- gia. Uma Mycobacterium resistente a fármacos é uma Mycobacterium que já não é suscetível a pelo menos um fármaco previamente eficaz; que desenvolveu a capacidade de suportar o ataque de antibióticos por pelo menos um fármaco previamente eficaz. Uma estirpe resistente a fármacos pode retransmitir essa capacidade de resistência à sua descendência. A referida resistência pode ser devida a mutações genéticas aleatórias na célula bacteriana que alteram a sua sensibilidade a um único fármaco ou a diferentes fármacos.
[007] A tuberculose MDR é uma forma específica de tuberculose resistente a fármacos devido a uma bactéria resistente a pelo menos isoniazida e rifampicina (com ou sem resistência a outros fármacos), que são presentemente os dois fármacos anti-TB mais potentes. Assim, sempre que uso anteriormente ou doravante, "resistente a fárma- cos" inclui resistente a múltiplos fármacos
[008] Outro fator no controle da epidemia de TB é o problema da TB latente. Apesar de décadas de programas de controle de tubercu- lose (TB), cerca de 2 biliões de pessoas estão infectadas por M. tuberculosis, embora assintomaticamente. Cerca de 10% destes indivíduos estão em risco de desenvolver TB ativa durante a sua vida. A epidemia global de TB é alimentada pela infecção de pacientes com HIV com TB e o aumento de estirpes de TB resistentes a múltiplos fármacos (MDR- TB). A reativação de TB latente é um fator de elevado risco para o desenvolvimento de doença e é responsável por 32% das mortes em indivíduos infectados por HIV. Para controlar a epidemia de TB, a necessidade é descobrir novos fármacos que consigam matar bacilos dormentes ou latentes. A TB dormente pode ser reativada para causar doença por vários fatores como supressão de imunidade do hospedeiro por uso de agentes imunossupressores como anticorpos contra o fator de necrose tumoral α ou interferon-Y. No caso de pacientes positivos quanto ao HIV, o único tratamento profilático disponível para a TB latente é regimes de dois-três meses de rifampicina, pirazinamida. A eficácia do regime de tratamento não é ainda clara e além do mais a extensão do tratamento é um constrangimento importante em ambientes com recursos limitados. Consequentemente, existe uma necessidade drástica de se identificarem novos fármacos, que possam atuar como agentes quimioprofiláticos para indivíduos abrigando bacilos de TB latentes.
[009] Os bacilos da tuberculose entram em indivíduos saudáveis por inalação; são fagocitados pelos macrófagos alveolares dos pulmões. Isto leva a uma resposta imunitária potente e formação de granulomas, que consistem em macrófagos infectados com M. tuberculosis rodeados por células T. Após um período de 6-8 semanas, a resposta imune do hospedeiro causa morte de células infectadas por necrose e acúmulo de material caseoso com certos bacilos extracelula- res, rodeados por macrófagos, células epitelioides e camadas de tecido linfoide na periferia. No caso de indivíduos saudáveis, a maioria das micobactérias é morta em estes ambientes mas uma pequena proporção de bacilos ainda sobrevive e se pensa que existam em um estado hipometabólico, não replicante e sejam tolerantes à morte por fárma- cos anti-TB como isoniazida. Estes bacilos podem permanecer nos ambientes fisiológicos alterados mesmo durante a vida do indivíduo sem mostrar quaisquer sintomas clínicos da doença. No entanto, em 10% dos casos, estes bacilos latentes podem se reativar para causar doença. Uma das hipóteses acerca do desenvolvimento destas bactérias persistentes é o ambiente patofisiológico em lesões humanas, nomeadamente tensão de oxigênio reduzida, limitação de nutrientes, e pH ácido. Estes fatores foram postulados como tornando estas bactérias fenotipicamente tolerantes aos principais fármacos antimicobacte- rianos.
[0010] Adicionalmente à gestão da epidemia de TB existe o problema emergente da resistência a agentes antibióticos de primeira linha. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, salmonelas multirresisten- tes.
[0011] As consequências da resistência a agentes antibióticos são graves. As infecções causadas por micróbios resistentes não respondem ao tratamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. Os falhanços no tratamento levam também a períodos mais longos de infectividade, que aumentam os números de pessoas infectadas em movimento na comunidade e expondo assim a população em geral ao risco de contrair uma infecção de estirpe resistente.
[0012] Os hospitais são um componente crítico do problema da resistência antimicrobiana a nível mundial. A combinação de pacientes altamente suscetíveis, uso microbicida intenso e prolongado e infecção cruzada resultou em infecções com patogênios bacterianos altamente resistentes.
[0013] A automedicação com antimicrobianos é um outro grande fator contribuindo para a resistência. Os antimicrobianos automedicados podem ser desnecessários, são frequentemente inadequadamente doseados, ou podem não conter as quantidades adequadas de fárma- co ativo.
[0014] A adesão pelo paciente ao tratamento recomendado é outro grande problema. Os pacientes se esquecem de tomar a medicação, interrompem o seu tratamento quando começam a se sentir melhor, ou podem não conseguir suportar financeiramente um tratamento total, criando deste modo um ambiente ideal para os micróbios se adaptarem em vez de serem mortos.
[0015] Devido à resistência emergente a antibióticos múltiplos, os médicos são confrontados com infecções para as quais não existe nenhuma terapia eficaz. A morbilidade, mortalidade, e custos financeiros de tais infecções representam um encargo crescente para os sistemas de cuidados de saúde a nível mundial.
[0016] Portanto existe uma elevada necessidade de novos compostos para tratar infecções bacterianas, especialmente infecções mi- cobacterianas incluindo infecções micobacterianas resistentes a fár- macos e latentes, e também outras infecções bacterianas especialmente aquelas causadas por estirpes bacterianas resistentes.
[0017] Compostos anti-infecciosos para tratamento da tuberculose foram divulgados, por exemplo, no pedido de patente internacional WO 2011/113606. Um tal documento diz respeito a compostos que preveniriam a multiplicação de M. tuberculosis dentro do macrófago hospedeiro e se relaciona com compostos com um núcleo bicíclico, imi- dazopiridinas, que estão ligadas (por exemplo, através de uma porção de amido) a, por exemplo, um grupo benzila opcionalmente substituído.
[0018] O pedido de patente internacional WO 2014/015167 divulga também compostos que são divulgados como tendo uso potencial no tratamento da tuberculose. Tais compostos divulgados aqui têm um bicliclo (um biciclo fundido em 5,5) como um elemento essencial, que está substituído por um grupo ligante (por exemplo, um grupo amido), que pode estar ele próprio anexado a outro biciclo ou grupo aromático. Tais compostos neste documento não contêm uma série de mais do que três anéis.
[0019] O artigo científico Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013) por Pethe et al "Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis" identifica um composto específico que foi testado contra M. tuberculosis. O composto Q203 é ilustrado em baixo.
[0020] Este candidato clínico é também discutido no artigo científico, J. Medicinal Chemistry, 2014, 57 (12), pp 5293-5305. É afirmado que têm atividade contra tuberculose MDR, e têm atividade contra a estirpe M. tuberculosis H37Rv a uma MIC50 de 0,28 nM dentro de ma- crófagos. São também relatados dados de controle positivo (usando compostos anti-TB bedaquilina, isoniazida e moxifloxacina). Este documento sugere também um modo de ação, com base em estudos com mutantes. Postula que atua por interferência com ATP sintase em M. tuberculosis, e que a inibição da atividade do citocromo bc1 é o principal modo de ação. O citocromo bc1 é um componente essencial da cadeia de transporte de elétrons requerida para síntese de ATP. Pareceu que Q203 foi altamente ativo contra bactérias tanto replican- tes como não replicantes.
[0021] O pedido de patente internacional WO 2015/014993 divulga também compostos como tendo atividade contra M. tuberculosis. Os pedidos de patente internacional WO 2013/033070 e WO 2013/033167 divulgam vários compostos como moduladores de cinase.
[0022] O propósito da presente invenção é proporcionar compostos para uso no tratamento de doenças bacterianas, particularmente aquelas doenças causadas por bactérias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis (incluindo a doença latente e incluindo estirpes de M. tuberculosis resistentes a fármacos). Tais compostos podem ser também novos e podem atuar por interferência com ATP sin- tase em M. tuberculosis, com a inibição da atividade do citocromo bc1 sendo considerada o principal modo de ação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0023] É agora proporcionado um composto da fórmula (I)
[0024] em que
[0025] R1 representa alquila C1-6 ou hidrogênio;
[0026] L1 representa um grupo ligante -C(Ra)(Rb)- (ou não está presente);
[0027] X1 representa um grupo ligante aromático opcional;
[0028] Ra e Rb representam independentemente hidrogênio ou al quila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor);
[0029] Xa representa C(Rc) ou N;
[0030] Xb representa C(Rd), N, O (em que caso L2 não está pre sente) ou C=O (em que caso L2 não está também presente);
[0031] Rc e Rd representam independentemente H ou -ORe (em que Re representa H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor);
[0032] q1 representa -Xc-(CH2)n1-Xd-;
[0033] n1 representa 0, 1 ou 2;
[0034] q2 representa -Xe-(CH2)n2-Xf-;
[0035] n2 representa 0, 1 ou 2, mas em que n1 e n2 são representam ambos 0;
[0036] Xc (que está anexado a Xa) não está presente, ou, quando Xa representa CH, então Xc pode representar -O-, -NH- ou -S-;
[0037] Xd não está presente, ou, quando n1 representa 2 ou, quando Xc não está presente, Xa representa C(Rc) e n1 representa 1, então Xd pode também representar -O-, -NH- ou -S-;
[0038] Xe e Xf, independentemente, não estão presentes, ou po dem representar independentemente -O-,
[0039] -NH- ou -S-, contanto que os heteroátomos acima mencionados não estejam diretamente anexados a ou sejam α em relação a outro heteroátomo;
[0040] q3 representa -Xg-(CH2)n3-Xh-;
[0041] q4 representa -Xi-(CH2)n4-Xj-;
[0042] n3 representa 0, 1 ou 2;
[0043] n4 representa 0, 1 ou 2, mas em que n3 e n4 não represen tam também 0;
[0044] Xg, Xh, Xi e Xj, independentemente, não estão presentes, ou podem representar -O-, -NH- ou
[0045] -S-, contanto que os heteroátomos acima mencionados não estejam diretamente anexados a ou sejam α em relação a outro hete- roátomo;
[0046] quando Xb representa O ou C=O, então L2 não está presen te;
[0047] quando Xb representa C(Rd) (por exemplo, CH) ou N, então L2 pode representar hidrogênio, halo, -ORf, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, por exemplo, flúor) ou um grupo aromático (opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes selecionados de halo, alquila C1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -CF3 e/ou - SF5), -OalquilaC1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), -O-fenila (ela própria opcionalmente substituída por halo, alquilaC1-6, fluoroalquilaC1-6 e/ou -OalquilaC1-6) ou -SF5);
[0048] Rf representa hidrogênio ou alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais flúores);
[0049] o anel A é um anel aromático com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo (contendo preferencialmente pelo menos um átomo de nitrogênio);
[0050] o anel B é um anel com 5 ou 6 membros, que pode ser aromático ou não aromático, contendo opcionalmente um a quatro he- teroátomos (preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre);
[0051] o anel A e/ou o anel B pode estar opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de: halo, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais halo, por exemplo, átomos de flúor) e/ou -OalquilaC1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor),
[0052] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0053] compostos esses que podem ser referidos aqui como "compostos da invenção".
[0054] Em particular, em uma modalidade principal da invenção, os seguintes compostos da fórmula (IA) são proporcionados para uso no tratamento da tuberculose:
[0055] em que
[0056] R1 representa alquila C1-6 ou hidrogênio;
[0057] L1 representa um grupo ligante -C(Ra)(Rb)-;
[0058] X1 representa um grupo ligante aromático carbocíclico opci onal (grupo ligante esse que pode estar ele próprio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -OH, - Oalquila C1-6 e alquila C1-6, em que estas duas últimas porções de alquila estão elas próprias opcionalmente substituídas por um ou mais átomos de flúor);
[0059] Ra e Rb representam independentemente hidrogênio ou al quila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor);
[0060] Xa representa C(Rc) ou N;
[0061] Xb representa C(Rd), N, O (em que caso L2 não está pre sente) ou C=O (em que caso L2 não está também presente);
[0062] Rc e Rd representam independentemente H, F ou -ORe (em que Re representa H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), ou Rd e L2 podem estar unidos para formar um grupo cíclico com 4 a 6 membros (isto é, um ciclo espiro), contendo opcionalmente um a três heteroátomos;
[0063] q1 representa -Xc-(CH2)n1-Xd-;
[0064] n1 representa 0, 1 ou 2;
[0065] q2 representa -Xe-(CH2)n2-Xf-;
[0066] n2 representa 0, 1 ou 2, mas em que n1 e n2 são representam ambos 0;
[0067] Xc (que está anexado a Xa) não está presente, ou, quando Xa representa CH, então Xc pode representar -O-, -NH- ou -S-;
[0068] Xd não está presente, ou, quando n1 representa 2 ou, quando Xc não está presente, Xa representa C(Rc) e n1 representa 1, então Xd pode também representar -O-, -NH- ou -S-;
[0069] Xe e Xf, independentemente, não estão presentes, ou po dem representar independentemente -O-,
[0070] -NH- ou -S-, contanto que os heteroátomos acima mencionados não estejam diretamente anexados a ou sejam α em relação a outro heteroátomo;
[0071] q3 representa -Xg-(CH2)n3-Xh-;
[0072] q4 representa -Xi-(CH2)n4-Xj-;
[0073] n3 representa 0, 1 ou 2;
[0074] n4 representa 0, 1 ou 2, mas em que n3 e n4 não represen tam também 0;
[0075] Xg, Xh, Xi e Xj, independentemente, não estão presentes, ou podem representar -O-, -NH- ou
[0076] -S-, contanto que os heteroátomos acima mencionados não estejam diretamente anexados a ou sejam α em relação a outro hete- roátomo;
[0077] quando Xb representa O ou C=O, então L2 não está presente;
[0078] quando Xb representa C(Rd) (por exemplo, CH) ou N, então L2 pode representar hidrogênio, halo, -ORf, -C(O)-Rg, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais halo, por exemplo, átomos de flúor) ou um grupo aromático (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -CF3 e/ou -SF5), -OalquilaC1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor), -O-fenila (ela própria opcionalmente substituída por halo, alquilaC1-6, fluoroalquilaC1-6 e/ou - OalquilaC1-6) ou -SF5);
[0079] Rf representa hidrogênio, alquila C1-6 (opcionalmente substi tuída por um ou mais flúores) ou um grupo aromático (ele próprio opci-onalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquilaC1-6 e -OalquilaC1-6, onde estas duas últimas porções de alquila podem estar elas próprias substituídas por um ou mais átomos de flúor);
[0080] Rg representa hidrogênio ou alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, ou - Oalquila C1-3, esta última porção está também opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor) ou um grupo aromático (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ou -OalquilaC1-6);
[0081] o anel A pode estar anexado à porção de amida requerida (isto é, a porção -C(O)-N(R1)-) através de uma de duas possíveis ligações representadas pelas linhas pontilhadas, ligações essas que estão ligadas ao anel A em dois átomos diferentes (desse anel);
[0082] o anel A é um anel aromático com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo (contendo preferencialmente pelo menos um átomo de nitrogênio);
[0083] o anel B é um anel com 5 ou 6 membros, que pode ser aromático ou não aromático, contendo opcionalmente um a quatro he- teroátomos (preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre);
[0084] o anel A e/ou o anel B pode estar opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de: halo, alquila C1-6 (opcionalmente substituída por um ou mais halo, por exemplo, átomos de flúor) e/ou -OalquilaC1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor),
[0085] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0086] compostos esses que podem ser também referidos aqui como "compostos da invenção".
[0087] Por exemplo, os compostos da fórmula (IA) podem como descrito acima, podem ser tais que o anel A está ligado à porção de amida através de um átomo do anel específico, como ilustrado por compostos da fórmula (I) em baixo:
[0088] Esta modalidade é essencialmente uma ilustração gráfica do anel A estando ligado à porção de amido requerida através de uma ligação representada por uma das linhas pontilhadas na fórmula (IA).
[0089] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácida e sais de adição básica. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, por reação de uma forma de ácido livre ou base livre de um composto da fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal é insolúvel, seguido por remoção do referido solvente, ou referido meio, usando técnicas padrão (por exemplo, in vacuo, por liofilização ou por filtração). Os sais podem ser também preparados por permuta de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo usando uma resina de permuta iônica adequada.
[0090] Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis tais como mencionados anteriormente, se destinam a compreender as formas de sal de adição ácida não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. Estes sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma básica com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossul- fônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâ- mico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares.
[0091] Para os propósitos desta invenção, solvatos, profármacos, N-óxidos e estereoisômeros de compostos da invenção são também incluídos dentro do escopo da invenção.
[0092] O termo "profármaco" de um composto relevante da invenção inclui qualquer composto que, após administração oral ou parenteral, é metabolizado in vivo para formar esse composto em uma quantidade experimentalmente detectável, e dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, dentro de um intervalo de dosagem de entre 6 e 24 horas (isto é, uma a quatro vezes diariamente)). Para evitar dúvidas, o termo administração "parenteral" inclui todas as formas de administração sem ser administração oral.
[0093] Os profármacos de compostos da invenção podem ser preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto de um tal modo que as modificações são clivadas in vivo quando tal profármaco é administrado a um sujeito mamífero. As modificações são tipicamente alcançadas por síntese do composto progenitor com um substituinte de profármaco. Os profármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila em um composto da invenção é ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, sulfi- drila, carbóxi ou carbonila livre, respectivamente.
[0094] Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidróxi, grupos éster de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N-Mannich. Informação geral sobre profármacos pode ser encontrada, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, Nova Iorque-Oxford (1985).
[0095] Os compostos da invenção podem conter ligações duplas e podem assim existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zu- sammen) em redor de cada ligação dupla individual. Os isômeros de posição podem ser também abrangidos pelos compostos da invenção. Todos tais isômeros (por exemplo, se um composto da invenção incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans estão abrangidas) e suas misturas são incluídos dentro do escopo da invenção (por exemplo, isômeros posicionais únicos e misturas de isômeros posicionais podem estar incluídos dentro do escopo da invenção).
[0096] Os compostos da invenção podem também exibir tautome- rismo. Todas as formas tautoméricas (ou tautômeros) e suas misturas são incluídas dentro do escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais de diferentes energias que são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros protônicos (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões através de migração de um próton, tais como isomerizações ceto-enol e imina- enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
[0097] Os compostos da invenção podem também conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isome- rismo óptico e/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromato- grafia ou cristalização fracionada. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos desejados podem ser preparados por reação dos materiais de partida opticamen- te ativos apropriados sob condições que não irão causar racemização ou epimerização (isto é, um método de ‘reunião quiral’), por reação de um material de partida apropriado com um ‘auxiliar quiral’ que pode ser subsequentemente removido em um estágio adequado, por derivatiza- ção (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo com um ácido homoquiral seguida por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais tais como cromatogra- fia, ou por reação com um reagente quiral ou catalisador quiral apropriado, todas sob condições conhecidas do versado.
[0098] Todos os estereoisômeros (incluindo mas não se limitando a diastereoisômeros, enantiômeros e atropisômeros) e suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas) são incluídos dentro do escopo da invenção.
[0099] Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não for especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica for especificada por uma cunha a cheio ou linha tracejada representando uma configuração particular, então esse estereoisômero é assim especificado e definido.
[00100] Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e similares, e se pretende que a invenção abranja formas tanto solvatadas como não solvatadas.
[00101] A presente invenção abrange também compostos da pre sente invenção isotopicamente marcados que são idênticos àqueles recitados aqui, excetuando o fato de um ou mais átomos estar substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encon- trado na natureza (ou do mais abundante encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular como es-pecificado aqui estão contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I.Certos compostos da presente invenção isotopicamente marcados (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de compostos e de distribuição de substrato em tecidos. Isótopos triti- ados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode originar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons tais como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupância de receptores do substrato. Os compostos da presente invenção isotopicamente marcados podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos àqueles divulgados na descrição/Exemplos doravante, por substituição de um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamen- te marcado.
[00102] A não ser que de outro modo especificado, os grupos alquila C1-q (onde q é o limite superior da gama) definidos aqui podem ter cadeia linear ou, quando existir um número suficiente (isto é, um mínimo de dois ou três, como apropriado) de átomos de carbono, ter cadeia ramificada, e/ou ser cíclicos (formando assim um grupo cicloalqui- la C3-q). Tais grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem adicionalmente ter uma configuração em ponte. Adicionalmente, quando existir um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, tais grupos podem ser também em parte cíclicos. Tais grupos alquila podem ser também saturados ou, quando existir um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, ser insaturados (formando, por exemplo, um grupo alquenila C2-q ou alquinila C2-q).
[00103] Os grupos cicloalquila C3-q (onde q é o limite superior da gama) que podem ser especificamente mencionados podem ser grupos alquila monocíclicos ou bicíclicos, grupos cicloalquila esses que podem adicionalmente ter uma configuração em ponte (formando assim, por exemplo, sistemas de anéis fundidos tais como três grupos cicloalquila fundidos). Tais grupos cicloalquila podem ser saturados ou insaturados contendo uma ou mais ligações duplas (formando por exemplo um grupo cicloalquenila). Os substituintes podem estar anexados em qualquer ponto do grupo cicloalquila. Adicionalmente, quando existir um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro), tais grupos cicloalquila podem ser também em parte cíclicos.
[00104] O termo "halo", quando usado aqui, incluir preferencialmente flúor, cloro, bromo e iodo.
[00105] Os grupos heterocíclicos quando referidos aqui podem incluir grupos heterocíclicos aromáticos ou não aromáticos, e consequentemente englobar heterocicloalquila e heteroarila. Igualmente, os "anéis com 5 ou 6 membros aromáticos ou não aromáticos" podem ser grupos heterocíclicos (bem como grupos carbocíclicos) que têm 5 ou 6 membros no anel.
[00106] Os grupos heterocicloalquila que podem ser mencionados incluem grupos heterocicloalquila monocíclicos e bicíclicos não aromáticos nos quais pelo menos um (por exemplo, um a quatro) dos átomos no sistema de anéis é diferente de carbono (isto é, um heteroátomo), e nos quais o número total de átomos no sistema de anéis é entre 3 e 20 (por exemplo, entre três e dez, por exemplo, entre 3 e 8, tal como 5 a 8). Tais grupos heterocicloalquila podem ter também uma configuração em ponte. Adicionalmente, tais grupos heterocicloalquila podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, formando por exemplo um grupo heterocicloalquenila C2-q (onde q é o limite superior da gama). Os grupos heterocicloalquila C2-q que podem ser mencionados incluem 7-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 6- azabiciclo[3.1.1]heptanila, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanila, 8-azabiciclo- [3.2.1]octanila, aziridinila, azetidinila, di-hidropiranila, di-hidropiridila, di- hidropirrolila (incluindo 2,5-di-hidropirrolila), dioxolanila (incluindo 1,3- dioxolanila), dioxanila (incluindo 1,3-dioxanila e 1,4-dioxanila), ditianila (incluindo 1,4-ditianila), ditiolanila (incluindo 1,3-ditiolanila), imidazoli- dinila, imidazolinila, morfolinila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanila, 6-oxabi- ciclo-[3.2.1]octanila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, pira- nila não aromática, pirazolidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, sulfolanila, 3-sulfolenila, tetra-hidropiranila, tetra-hidro- furanila, tetra-hidropiridila (tal como 1,2,3,4-tetra-hidropiridila e 1,2,3,6- tetra-hidropiridila), tietanila, ti-iranila, tiolanila, tiomorfolinila, tritianila (incluindo 1,3,5-tritianila), tropanila e similares. Os substituintes em grupos heterocicloalquila podem, onde apropriado, estar localizados em qualquer átomo do sistema de anéis incluindo um heteroátomo. O ponto de anexação de grupos heterocicloalquila pode ser através de qualquer átomo no sistema de anéis incluindo (onde apropriado) um heteroátomo (tal como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que possa estar presente como par te do sistema de anéis. Os grupos heterocicloalquila podem estar também na forma N- ou S-oxidada. Pode ser afirmado que a heterociclo- alquila mencionada aqui é especificamente monocíclica ou bicíclica.
[00107] Os grupos aromáticos podem ser arila ou heteroarila. Os grupos arila que podem ser mencionados incluem grupos arila C6-20, tais como C6-12 (por exemplo, C6-10). Tais grupos podem ser monocícli- cos, bicíclicos ou tricíclicos e ter entre 6 e 12 (por exemplo 6 e 10) átomos de carbono do anel, nos quais pelo menos um anel é aromático. Os grupos arila C6-10 incluem fenila, naftila e similares, tais como 1,2,3,4-tetra-hidronaftila. O ponto de anexação de grupos arila pode ser através de qualquer átomo do sistema de anéis. Por exemplo, quando o grupo arila é policíclico, o ponto de anexação pode ser através de um átomo incluindo um átomo de um anel não aromático. No entanto, quando os grupos arila são policíclicos (por exemplo, bicícli- cos ou tricíclicos), estão preferencialmente ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Os grupos arila mais preferenciais que podem ser mencionados aqui são "fenila".
[00108] A não ser que de outro modo especificado, o termo "hete- roarila" quando usado aqui se refere a um grupo aromático contendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo, um a quatro heteroátomos) preferencialmente selecionados de N, O e S. Os grupos heteroarila incluem aqueles que têm entre 5 e 20 membros (por exemplo, entre 5 e 10) e podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos, contanto que pelo menos um dos anéis seja aromático (formando assim, por exemplo, um grupo heteroaromático mono-, bi-, ou tricíclico). Quando o grupo heteroarila é policíclico, o ponto de anexação pode ser através de qualquer átomo incluindo um átomo de um anel não aromático. No entanto, quando os grupos heteroarila são policíclicos (por exemplo, bicí- clicos ou tricíclicos), estão preferencialmente ligados ao resto da molécula através de um anel aromático. Os grupos heteroarila que podem ser mencionados incluem 3,4-di-hidro-1H-isoquinolinila, 1,3-di-hidroiso- indolila, 1,3-di-hidroisoindolila (por exemplo, 3,4-di-hidro-1H-isoqui- nolin-2-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila; isto é, grupos heteroarila que estão ligados através de anel não aromático), ou, preferencialmente, acridinila, benzimidazolila, benzodioxanila, ben- zodioxepinila, benzodioxolila (incluindo 1,3-benzodioxolila), benzofura- nila, benzofurazanila, benzotiadiazolila (incluindo 2,1,3-benzotiadia- zolila), benzotiazolila, benzoxadiazolila (incluindo 2,1,3-benzoxadia- zolila), benzoxazinila (incluindo 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazinila), benzoxazolila, benzomorfolinila, benzosselenadiazolila (incluindo 2,1,3-benzosselenadiazolila), benzotienila, carbazolila, cromanila, cino- linila, furanila, imidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, indazolila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindolinila, isoindolila, isoqui- nolinila, isotiaziolila, isotiocromanila, isoxazolila, naftiridinila (incluindo 1,6-naftiridinila ou, preferencialmente, 1,5-naftiridinila e 1,8-naftiridi- nila), oxadiazolila (incluindo 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila), oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, pteri- dinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimi- dinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinolizinila, quinoxalinila, te- tra-hidroisoquinolinila (incluindo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila e 5,6, 7,8-tetra-hidroisoquinolinila), tetra-hidroquinolinila (incluindo 1,2,3,4-te- tra-hidroquinolinila e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila), tetrazolila, tiadi- azolila (incluindo 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazo- lila), tiazolila, tiocromanila, tiofenetila, tienila, triazolila (incluindo 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila e 1,3,4-triazolila) e similares. Os substituintes nos grupos heteroarila podem, onde apropriado, estar localizados em qualquer átomo do sistema de anéis incluindo um heteroátomo. O ponto de anexação de grupos heteroarila pode ser através de qualquer átomo no sistema de anéis incluindo (onde apropriado) um heteroáto- mo (tal como um átomo de nitrogênio), ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que possa estar presente como parte do sistema de anéis. Os grupos heteroarila podem estar também na forma N- ou S-oxidada. Pode ser afirmado que os grupos heteroarila mencionados aqui são especificamente monocíclicos ou bicíclicos. Quando os grupos heteroarila são policíclicos nos quais está presente um anel não aromático, então esse anel não aromático pode estar substituído por um ou mais grupos =O. Os grupos heteroarila mais preferenciais que podem ser mencionados aqui são grupos aromáticos com 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos (por exemplo, preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre).
[00109] Pode ser especificamente afirmado que o grupo heteroarila é monocíclico ou bicíclico. No caso onde é especificado que o grupo heteroarila é bicíclico, então pode consistir em um anel monocíclico com cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel de heteroarila monocíclico) fundido com outro anel de cinco, seis ou sete membros (por exemplo, um anel de arila ou heteroarila monocíclico).
[00110] Os heteroátomos que podem ser mencionados incluem fósforo, silício, boro e, preferencialmente, oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[00111] Quando grupos "aromáticos" são referidos aqui podem ser arila ou heteroarila. Quando "grupos ligantes aromáticos" são referidos aqui podem ser arila ou heteroarila, como definido aqui, são preferencialmente monocíclicos (mas podem ser policíclicos) e estão anexados ao resto da molécula através de quaisquer átomos possíveis desse grupo ligante. No entanto, quando grupos ligantes aromáticos especificamente carbocíclicos são referidos, então tais grupos aromáticos podem não conter um heteroátomos, isto é, podem ser arila (mas não heteroarila).
[00112] Para evitar dúvidas, onde é afirmado aqui que um grupo pode estar substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, selecionados de alquila C1-6), então esses substituintes (por exemplo, grupos alquila) são independentes uns dos outros. Isto é, tais grupos podem estar substituídos pelo mesmo substituinte (por exemplo, o mesmo substituinte alquila) ou substituintes diferentes (por exemplo, alquila).
[00113] Todas as características individuais (por exemplo, características preferenciais) mencionadas aqui podem ser tomadas em isolamento ou em combinação com qualquer outra característica (incluindo característica preferencial) mencionada aqui (consequentemente, as características preferenciais podem ser tomadas em conjunção com outras características preferenciais, ou independentemente delas).
[00114] O versado apreciará que compostos da invenção que são o assunto dessa invenção incluem aqueles que são estáveis. Isto é, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviveram ao isolamento a partir de, por exemplo, uma mistura reacional até um grau de pureza útil.
[00115] Como mencionado anteriormente, em uma modalidade principal da invenção, os compostos da invenção são aqueles nos quais:
[00116] L1 representa um grupo ligante -C(Ra)(Rb)-; e
[00117] X1 representa um grupo ligante aromático carbocíclico opci onal; e
[00118] o composto da fórmula (IA) representa um composto da fórmula (I).
[00119] Os compostos preferenciais, ou outros aspectos ou modalidades, descritos doravante podem se relacionar com uma tal modalidade principal da invenção (em que caso as definições inconsistentes de L1 ou X1 são redundantes), onde tais definições de L1 e/ou X1 podem ser tomadas em combinação com uma ou mais outras características ou aspectos (por exemplo, aqueles descritos doravante, tais como alguns aspectos preferenciais descritos).
[00120] Compostos preferenciais da invenção incluem aqueles nos quais:
[00121] quando Xa representa C(Rc), então é preferencialmente CH;
[00122] Xa representa CH ou N;
[00123] Re representa preferencialmente hidrogênio;
[00124] Rc e Rd representam independentemente (e preferencial mente) H;
[00125] L1 representa preferencialmente um grupo ligante como definido por -C(Ra)(Rb)- (para a principal modalidade da invenção, este grupo ligante é essencial);
[00126] X1 pode não estar presente, mas representa preferencialmente um grupo ligante aromático (para a modalidade principal da invenção, este grupo ligante, quando presente. tem de ser um grupo li- gante aromático carbocíclico);
[00127] Xc (que está anexado a Xa) não está presente, ou, quando Xa representa CH, então Xc pode também representar -O-;
[00128] Xd não está presente, ou, quando n1 representa 2 ou, quando Xc não está presente, Xa representa C(Rc) e n1 representa 1, então Xd pode também representar -O-;
[00129] Xe e Xf estão independentemente não presentes, ou podem representar independentemente -O-, contanto que o átomo de oxigênio acima mencionado não esteja diretamente anexado a ou seja α em relação a outro heteroátomo;
[00130] quando Xc e/ou Xd representam -O-, -NH- ou -S- é entendido que tais heteroátomos podem não estar anexados diretamente (ou ser α em relação) a outro heteroátomo.
[00131] Compostos mais preferenciais da invenção incluem aqueles nos quais:
[00132] R1 representa hidrogênio;
[00133] Ra e Rb representam independentemente hidrogênio;
[00134] L1 representa -CH2-;
[00135] quando X1 representa um grupo ligante aromático (onde o ponto de anexação pode ser através de qualquer átomo do sistema de anéis), esse grupo aromático pode ser carbocíclico ou heterocíclico, formando assim, por exemplo, uma fenila, um grupo heteroarila mono- cíclico com 5 ou 6 membros ou um grupo aromático bicíclico (tal como um grupo aromático com 8 a 10 membros, que consiste em dois anéis separados fundidos um ao outro, no qual cada anel tem 5 ou 6 membros formando assim um anel bicíclico fundido em 6,6, 5,6 ou 5,5), incluindo consequentemente grupos tais como fenila, naftila (incluindo naftila totalmente aromática e 1,2,3,4-tetra-hidronaftila) e similares, formando assim, por exemplo, em particular: -fenileno- (especialmente um 1,4-fenileno), por exemplo: -naftileno, por exemplo: -quinolileno (tal como 2-quinolileno), por exemplo:
[00136] Tais grupos ligantes que X1 pode representar (por exemplo, fenileno) podem estar opcionalmente substituídos (por exemplo, por um ou mais substituintes selecionados de flúor, CH3, CF3, -OCH3 e - OCF3). Em uma modalidade, tais grupos ligantes que X1 pode representar estão não substituídos.
[00137] Em uma modalidade (por exemplo, a principal modalidade referida acima) da invenção, o seguinte se aplica:
[00138] X1 representa um grupo ligante aromático carbocíclico opcional, isto é, pode ou não estar presente;
[00139] quando X1 está presente, então representa um grupo ligan- te aromático carbocíclico, por exemplo um grupo fenila ou um grupo ligante aromático bicíclico (carbocíclico) (no qual pelo menos um dos anéis do biciclo é aromático), por exemplo tal que o biciclo consista em dois anéis separados fundidos um ao outro, no qual cada anel tem 5 ou 6 membros formando assim um anel bicíclico fundido em 6,6, 5,6 ou 5,5, incluindo consequentemente grupos tais como fenila, naftila (incluindo naftila totalmente aromática e 1,2,3,4-tetra-hidronaftila) e similares, formando assim, por exemplo, em particular: -fenileno- (especialmente um 1,4-fenileno), por exemplo: -naftileno, por exemplo:
[00140] Em um aspecto da invenção, X1, isto é, um grupo ligante aromático (em uma modalidade, um grupo ligante aromático carbocí- clico, tal como um definido acima) está presente.
[00141] A porção espiro-cíclica, isto é, o anel contendo Xa e Xb combinados pode ser representada como se segue:
[00142] Outras porções espiro-cíclicas que podem ser mencionadas incluem as seguintes:
[00143] Consequentemente pode ser preferencial que:
[00144] Xa represente N ou C(Rc) (por exemplo, CH);
[00145] Xb represente N, O, C(Rc) (por exemplo, CH) ou C=O;
[00146] pelo menos um de Xa e Xb represente N e o outro represente C(Rc), N ou (no caso de Xb) O;
[00147] é preferencial que ambos Xa e Xb não representem C(Rc);
[00148] Xc não esteja presente ou represente -O-;
[00149] Xd não esteja presente;
[00150] Xe não esteja presente;
[00151] Xf não esteja presente;
[00152] Xg, Xh, Xi e Xj não estejam independentemente presentes;
[00153] n1 represente 0, 1 ou 2;
[00154] n2 represente 1 ou 2;
[00155] n3 represente 1 ou 2;
[00156] n4 represente 1 ou 2;
[00157] L2 possa representar hidrogênio, halo (por exemplo, flúor), -ORf, ou um grupo aromático (opcionalmente substituído por um ou dois (por exemplo, um) substituinte(s) selecionado(s) de -OalquilaC1-6 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor) ou -SF5, ou, alternativamente, por halo, p.ex, flúor);
[00158] mais especificamente, L2 possa representar hidrogênio, halo (por exemplo, flúor), -OH, fenila (opcionalmente substituída por - OCF3, -SF5 e/ou alternativamente por -OCH3 ou flúor; em uma modalidade adicional, outros substituintes que podem ser mencionados incluem -SCF3), piridila (por exemplo, 3-piridila, que está preferencialmente não substituída ou, alternativamente, 2- ou 4-piridila, que está também preferencialmente não substituída), triazolila ou tiazolila;
[00159] alternativamente, outros grupos L2 que podem ser mencionados incluem -ORf, por exemplo, no qual Rf representa alquilaC1-6 (por exemplo, metila, -CH3) ou um grupo arila (por exemplo, fenila) op-cionalmente substituída por alquilaC1-3 (ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, formando assim, por exemplo, um grupo -CF3) ou L2 pode representar -C(O)-Rg, no qual Rg representa hidrogênio ou alquilaC1-3 (por exemplo, metila; opcionalmente substituída por flúor formando assim, por exemplo, um grupo - CF3) ou fenila (preferencialmente não substituída); consequentemente, L2 pode também representar -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)- fenila, -OCH3 oi -O-fenila, isto é, fenóxido, este último grupo que pode estar substituído por uma porção -CF3 (ou L2 e Rd podem ser unidos para formar um grupo cíclico). Em uma modalidade adicional, ainda outros grupos L2 que podem ser adicionalmente mencionados (por exemplo, quando anexados a nitrogênio, quando Xb é N) incluem grupos -S(O)2-alquilaC1-6 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor (por exemplo, formando -S(O)2CF3).
[00160] Em uma modalidade adicional, Xb pode também representar S, S(O) ou, em uma modalidade preferencial, S(O)2.
[00161] É adicionalmente preferencial que:
[00162] q1 represente -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ou "-" (isto é, nes te último caso, n1 = 0, Xc não está presente e Xd não está presente);
[00163] q2 represente -CH2- ou -CH2-CH2-;
[00164] q3 represente -CH2- ou -CH2-CH2-;
[00165] q4 represente -CH2- ou -CH2-CH2-.
[00166] É preferencial que os compostos da invenção compreendam:
[00167] anel A, que é um anel aromático contendo pelo menos um a três (por exemplo, um ou dois) heteroátomos, contém preferencialmente pelo menos um átomo de nitrogênio;
[00168] o anel B é mais preferencialmente também um anel aromático (por exemplo, um anel aromático com 5 ou especialmente 6 membros), contendo preferencialmente pelo menos um átomo de nitrogênio.
[00169] É preferencial que o Anel A dos compostos da invenção seja representado como se segue:
[00170] Outras porções de anel A preferenciais incluem:
[00171] Os grupos heteroarila monocíclicos que podem ser mencionados incluem anéis com 5 ou 6 membros contendo um a quatro hete- roátomos (preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre). É preferencial que o Anel B dos compostos da invenção seja representado como se segue:
[00172] onde "SUB" pode ser um substituinte opcional relevante (ou mais do que quando substituinte relevante, onde possível) em um átomo de carbono ou, onde possível, em um heteroátomo, por exemplo, em um NH, substituindo assim o H.
[00173] Outras porções de "Anel B" preferenciais incluem:
[00174] Substituintes preferenciais (quando presentes; por exemplo, tais substituintes opcionais podem estar ausentes ou pode existir um) no anel B incluem alquila C1-3 (por exemplo, metila) ou halo (por exemplo, bromo ou, mais preferencialmente, cloro). Outros substituin- tes preferenciais no anel B incluem -OalquilaC1-6 (por exemplo, - OalquilaC1-3, tal como -OCH3).
[00175] Substituintes preferenciais (quando presentes; preferencialmente podem existir um ou dois substituintes) no anel A incluem alquila C1-3 (por exemplo, metila ou etila). Quando L2 representa um grupo aromático (por exemplo, fenila ou piridila) e tais grupos estão substituídos, substituintes preferenciais incluem halo e especialmente - Oalquila C1-3 (por exemplo, -O-metila), onde esta última está substituída por flúor, formando assim por exemplo um grupo -OCF3.
[00176] Os sistemas de anéis combinados, isto é, Anel A e Anel B, podem ser representados como se segue:
[00177] onde "SUB" representa um ou mais substituintes possíveis no biciclo (isto é, no anel A e/ou no anel B) e "Sub" representa um substituinte opcional possível no átomo de N do biciclo (não substituí- do neste contexto significaria "NH").
[00178] Outros sistemas de anel A e anel B combinados que podem ser mencionados incluem os seguintes:
[00179] Os sistemas de anel A e anel B combinados que podem ser mencionados quando o anel A está anexado à porção de amido através do átomo "central" do anel A com 5 membros incluem os seguintes:
[00180] Os seguintes compostos da fórmula (IA) são preferenciais:
[00181] em que
[00182] os números inteiros são como anteriormente definidos, e onde, preferencialmente:
[00183] n1, n2, n3 e n4 representam independentemente 1;
[00184] pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro represen- ta CH ou N.
[00185] Certos compostos da invenção são mencionados (por exemplo, anteriormente) para uso no tratamento da tuberculose. Certos de tais compostos mencionados aqui podem ser também novos per se. E certos de tais compostos mencionados aqui podem ser novos como medicamentos/farmacêuticos (ou novos como um componente de uma composição/formulação farmacêutica). Consequentemente, em aspectos adicionais da invenção, são proporcionados os seguintes compostos per se ou os seguintes compostos para uso como farmacêuticos/medicamentos (em este último caso, tais compostos podem ser componentes de uma composição/formulação farmacêutica):
[00186] (I) Compostos da fórmula (IB) como ilustrados em baixo:
[00187] em que
[00188] os números inteiros são como anteriormente definidos, e onde, preferencialmente:
[00189] n1, n2, n3 e n4 representam independentemente 1;
[00190] pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro representa CH ou N;
[00191] (II) Compostos da fórmula (IA) como anteriormente definidos e nos quais:
[00192] L1 representa -CH2-;
[00193] X1 não está presente;
[00194] pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro representa C(Rc), N ou (no caso de Xb) O;
[00195] o anel com 3 a 6 membros em espiro-ciclo contendo Xa e Xb anexado a um anel com 4 ou 6 membros;
[00196] em um aspecto, L2 representa um grupo aromático (como definido aqui) opcionalmente substituído como definido aqui, e/ou, em outro aspecto, L2 representa -ORf no qual Rf representa um grupo arila (como definido aqui) opcionalmente substituído como definido aqui;
[00197] quando L2 representa um grupo aromático (opcionalmente substituído) pode ser fenila ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, formando assim um anel de piridila, tiazolila ou triazolila; em uma mo-dalidade principal, o grupo heterocíclico é uma piridila), onde os substi- tuintes opcionais são como definidos aqui;
[00198] substituintes opcionais em grupos L2 aromáticos são seleci-onados de halo, alquilaC1-6, -CF3, -OalquilaC1-6 e -OCF3;
[00199] quando Rf representa um grupo arila, então é preferencialmente fenila opcionalmente substituída por alquila C1-3, ela própria op-cionalmente substituída por flúor;
[00200] o anel A e o anel B em conjunto representam um anel bicí- clico com 8 ou 9 membros (o anel A é um anel com 5 membros e o anel B pode ser um anel com 5 ou 6 membros, nos quais ambos os anéis são preferencialmente aromáticos) contendo pelo menos um átomo de nitrogênio (e, em uma modalidade principal, pelo menos um átomo de nitrogênio que é comum a ambos os anéis);
[00201] substituintes opcionais no anel A e anel B são halo, alquila C1-3 e -OalquilaC1-3;
[00202] (III) Compostos da fórmula (IA) como anteriormente definidos e nos quais:
[00203] L1 representa -CH2-;
[00204] X1 representa um grupo ligante aromático carbocíclico;
[00205] quando X1 representa um grupo ligante carbocíclico repre- senta fenileno (por exemplo, um 1,4-fenileno) por exemplo:
[00206] pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro representa C(Rc), N ou (no caso de Xb) O;
[00207] o anel com 3 a 6 membros em espiro-ciclo contendo Xa e Xb anexado a um anel com 4 ou 6 membros;
[00208] em um aspecto, L2 representa um grupo aromático (como definido aqui) opcionalmente substituído como definido aqui, e/ou, em outro aspecto, L2 representa -ORf no qual Rf representa um grupo arila (como definido aqui) opcionalmente substituído como definido aqui;
[00209] quando L2 representa um grupo aromático (opcionalmente substituído) pode ser fenila ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, formando assim um anel de piridila, tiazolila ou triazolila; em uma mo-dalidade principal, o grupo heterocíclico é uma piridila), onde os substi- tuintes opcionais são como definidos aqui;
[00210] substituintes opcionais em grupos L2 aromáticos são seleci-onados de halo, alquilaC1-6, -CF3, -Oalquila C1-6 e -OCF3;
[00211] quando Rf representa um grupo arila, então é preferencialmente fenila opcionalmente substituída por alquila C1-3, ela própria op-cionalmente substituída por flúor;
[00212] o anel A e o anel B em conjunto representam um anel bicí- clico com 8 ou 9 membros (o anel A é um anel com 5 membros e o anel B pode ser um anel com 5 ou 6 membros, nos quais ambos os anéis são preferencialmente aromáticos) contendo pelo menos um átomo de nitrogênio (e, em uma modalidade principal, pelo menos um átomo de nitrogênio que é comum a ambos os anéis);
[00213] substituintes opcionais no anel A e anel B são halo, alquila C1-3 e
[00214] -Oalquila C1-3;
[00215] (IV) Compostos como anteriormente definidos (por exemplo, em (I), (II) ou (III) acima) e adicionalmente nos quais:
[00216] q1 representa -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ou "-" (isto é, nes te último caso, n1 = 0, Xc não está presente e Xd não está presente);
[00217] q2 representa -CH2- ou -CH2-CH2-;
[00218] q3 representa -CH2- ou -CH2-CH2-;
[00219] q4 representa -CH2- ou -CH2-CH2-;
[00220] (V) Compostos como anteriormente definidos (por exem plo, em (I), (II), (III) ou (IV) acima) e adicionalmente nos quais os anéis contendo Xa e Xb são representados como definidos aqui ou mais par-ticularmente como se segue:
[00221] (ou qualquer uma das representações acima mencionadas); e/ou
[00222] (VI) Compostos como anteriormente definidos (por exemplo, em (I), (II), (III), (IV) ou (V) acima) e adicionalmente nos quais os biciclos do anel A e anel B são representados como definidos aqui ou mais particularmente como se segue: (ou qualquer uma das representações acima mencionadas).
FARMACOLOGIA
[00223] Foi surpreendentemente mostrado que os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana, particularmente aquelas doenças provocadas por micobactérias patogênicas tais como Mycobacterium tuberculosis (incluindo a sua forma latente e resistente a fármacos). A presente invenção se relaciona assim também com compostos da invenção como definidos anteriormente, para uso como um medicamento, em particular para uso como um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana.
[00224] Tais compostos da invenção podem atuar por interferência com ATP sintase em M. tuberculosis, com a inibição da atividade do citocromo bc1 sendo o principal modo de ação. O citocromo bc1 é um componente essencial da cadeia de transporte de elétrons requerida para síntese de ATP.
[00225] Adicionalmente, a presente invenção se relaciona também com o uso de um composto da invenção, bem como qualquer uma das suas composições farmacêuticas como descritas doravante, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana incluindo uma infecção micobacteriana.
[00226] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção proporciona um método de tratamento de um paciente sofrendo de, ou em risco de, uma infecção bacteriana, incluindo uma infecção micobacte- riana, que compreende administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção.
[00227] Os compostos da presente invenção mostram também atividade contra estirpes bacterianas resistentes.
[00228] Sempre que usado anteriormente ou doravante que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana se entende que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais estirpes bac- terianas.
[00229] A invenção se relaciona também com uma composição compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção. Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para admi-nistração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições far-macêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto parti-cular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um transportador farmaceu- ticamente aceitável, transportador esse que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para admi-nistração oralmente ou por injeção parenteral. Por exemplo, na prepa-ração das composições em forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões, e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o transportador irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e glucose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados. Estão também incluídas preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida.
[00230] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais pre-ferencialmente de 0,1 a 50% em peso do(s) ingrediente(s) ativo(s), e de 1 a 99,95% em peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% em peso de um transportador farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.
[00231] A composição farmacêutica pode adicionalmente conter vários ingredientes diferentes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, agente estabilizante, agente de tamponamento, agente emulsificante, agente regulador da viscosidade, surfatante, conservante, aromatizante ou corante.
[00232] É especialmente vantajoso formular as composições farma- cêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para faci-lidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cáp-sulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou sus-pensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.
[00233] A dosagem diária do composto de acordo com a invenção irá, obviamente, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e a doença micobacteriana indicada. No entanto, em geral, serão obtidos resultados satisfatórios quando o composto de acordo com a invenção é administrado a uma dosagem diária não excedendo 1 grama, por exemplo, na gama de 10 a 50 mg/kg de peso corporal.
[00234] Dado o fato de que os compostos da fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) são ativos contra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser combinados com outros agentes antibacterianos de modo a combaterem eficazmente infecções bacterianas.
[00235] Portanto, a presente invenção se relaciona também com uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos.
[00236] A presente invenção se relaciona também com uma combinação de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, para uso como um medicamento.
[00237] A presente invenção se relaciona também com o uso de uma combinação ou composição farmacêutica como definido diretamente acima para o tratamento de uma infecção bacteriana.
[00238] Uma composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, está também compreendida pela presente invenção.
[00239] A razão de pesos entre (a) o composto de acordo com a invenção e (b) o(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando dados como uma combinação pode ser determinada pelo versado na técnica. A referida razão e a dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) usado(s), da condição médica particular sendo tratada, da gravidade da condição médica sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração, bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido do versado na técnica. Além do mais é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da invenção e outro agente antibacteriano pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[00240] Os compostos de acordo com a invenção e o um ou mais outros agentes antibacterianos podem ser combinados em uma única preparação ou podem ser formulados em preparações separadas tal que possam ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Assim, a presente invenção se relaciona também com um produto contendo (a) um composto de acordo com a invenção, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma infecção bacteriana.
[00241] Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinados com os compostos da invenção são por exemplo agentes antibacte- rianos conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser combinados com agentes antibacterianos que se sabe que interferem com a cadeia respiratória de Mycobacterium tuberculosis, incluindo por exemplo inibidores diretos da ATP sintase (por exemplo, bedaquilina, fumarato de bedaquilina ou quaisquer outros compostos que possam ter sido divulgados na técnica prévia, por exemplo, compostos divulgados em WO2004/011436), inibidores de ndh2 (por exemplo, clofazimina) e inibidores de citocromo bd. Agentes micobacterianos que podem ser combinados com os compostos da invenção são, por exemplo, rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amiquacina; etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido para-aminossalicílico; ciclosserina; capreomicina; canamicina; tioacetazona; PA-824; dela- manida; quinolonas/fluoroquinolonas tais como por exemplo moxi- floxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina; ma- crolídeos tais como por exemplo claritromicina, amoxicilina com ácido clavulânico; rifamicinas; rifabutina; rifapentina; bem como outros, que estão correntemente sendo desenvolvidos (mas podem não estar ainda no mercado; ver, por exemplo, http://www.newtbdrugs.org/ pipeli- ne.php).
PREPARAÇÃO GERAL
[00242] Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido do versado ou descrito aqui.
PARTE EXPERIMENTAL
[00243] Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com as técnicas empregues nos exemplos doravante (e aqueles métodos conhecidos pelos versados na técnica), por exemplo, por uso das seguintes técnicas.
[00244] Os compostos da fórmula (I) ou (IA) nos quais Xb representa N podem ser preparados por: (i) reação de um composto da fórmula (II),
[00245] no qual os números inteiros são anteriormente definidos, com um composto da fórmula (III), LG1-L2 (III)
[00246] em que L2 é como anteriormente definido (por exemplo quando L2 não é hidrogênio, halo ou ligado a O ou S), e LG1 é um grupo de saída adequado tal como cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfonato, cuja reação pode requerer condições específicas (por exemplo, condições de reação de substituição aromática nucleofílica, tais como descritas aqui); (ii) reação de um composto da fórmula (IV),
[00247] em que os números inteiros são como anteriormente definidos, ou um seu derivado adequado, tal como um derivado de éster do ácido carboxílico, com um composto da fórmula (V)
[00248] em que os números inteiros são como anteriormente definidos, sob condições de reação de acoplamento de amida, por exemplo na presença de um reagente de acoplamento adequado (por exemplo, 1,1’-carbonildi-imidazol, N,N’-diciclohexilcarbodi-imida, 1-(3-dimetila- minopropil)-3-etilcarbodi-imida (ou seu hidrocloreto) ou carbonato de N,N’-dissuccinimidila), opcionalmente na presença de uma base ade-quada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, di-isopropi- lamina, hidróxido de sódio, terc-butóxido de potássio e/ou di-isopro- pilamida de lítio (ou suas variantes) e um solvente apropriado (por exemplo, tetra-hidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, chorofór- mio, acetonitrila, dimetilformamida, trifluorometilbenzeno, dioxano ou trietilamina). Alternativamente, o grupo ácido carboxílico do composto da fórmula (IV) pode ser em primeiro lugar convertido sob condições padrão no correspondente cloreto de acila (por exemplo, na presença de POCl3, PCl5, SOCl2 ou cloreto de oxalila), cloreto de acila esse que é depois reagido com um composto da fórmula (V), por exemplo sob condições similares àquelas mencionadas acima; (iii) acoplamento de um composto da fórmula (VI),
[00249] em que os números inteiros são como anteriormente definidos, e LG2 representa um grupo de saída adequado, tal como iodo, bromo, cloro ou um grupo sulfonato (por exemplo um tipo de grupo que pode ser empregue para um acoplamento), com um composto da fórmula (VI),
[00250] em que os números inteiros são como anteriormente definidos, sob condições padrão, por exemplo opcionalmente na presença de um catalisador de metal apropriado (ou um seu sal ou complexo) tal como Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Cu, Cu(OAc)2, CuI, NiCl2 ou similares, com um aditivo opcional tal como Ph3P, X-phos ou similares, na presença de uma base apropriada (por exemplo, t-BuONa, ou similares) em um solvente adequado (por exemplo, dioxano ou similares) sob condições de reação conhecidas dos versados na técnica; (iv) acoplamento de um composto da fórmula (VIII),
[00251] em que os números inteiros são como anteriormente definidos, e LG3 representa um grupo de saída adequado como descrito anteriormente no que diz respeito a LG2 (e pode particularmente representar cloro, bromo ou iodo), com um composto da fórmula (IX), LG4-L2 (IX)
[00252] em que L2 é como anteriormente definido (por exemplo quando L2 não é hidrogênio, halo ou ligado a O ou S), e LG4 é um grupo adequado tal como -B(OH)2, -B(ORwx)2 ou
[00253] -SN(Rwx)3, no qual cada Rwx representa independentemente um grupo alquila C1-6, ou, no caso de -B(ORwx)2, os respectivos grupos Rwx podem ser unidos para formar um grupo cíclico com 4 a 6 membros, formando deste modo, por exemplo, um grupo éster de boronato de pinacolato (ou LG4 pode representar iodo, bromo ou cloro, contanto que LG3 e LG4 sejam mutualmente compatíveis), e em que a reação pode ser realizada na presença de um sistema catalisador adequado, por exemplo, um metal (ou um seu sal ou complexo) tal como Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 e/ou NiCl2 (ou similares) e um ligando tal como PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P ou similares, em um solvente adequado e sob condições de reação conhecidos dos versados na técnica.
[00254] É evidente que, nas reações anteriores e nas seguintes, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se ne-cessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias ge-ralmente conhecidas na técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. É adicionalmente evidente que os produtos de reação que existem em mais do que uma forma enantiomérica podem ser isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular cromato- grafia preparativa, tal como HPLC preparativa, cromatografia quiral. Diastereoisômeros individuais ou enantiômeros individuais podem ser também obtidos por Cromatografia de Fluido Supercrítico (SCF).
[00255] Os materiais de partida e os intermediários são compostos que estão comercialmente disponíveis ou que podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica. Síntese do Composto 1 Preparação do intermediário A
[00256] LiHMDS (50 mL, 1 M em THF) foi adicionado a uma mistura de N-terc-Butóxicarbonil-4-piperidona (CAS [79099-07-3], 8,86 g, 50,0 mmol) em THF (180 mL) a -70°C sob fluxo de N 2. A mistura foi agitada durante 10 minutos. Fosfonato de dietila e cianometila (9 g, 45,2 mmol) foi adicionado à mistura a -70°C. A mistura foi agi tada durante 1 hora. A mistura foi extinta com solução de NH4Cl, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar A, 10,0 g, 90,0%. Preparação do intermediário B
[00257] Me3SOI (10,9 g, 49,5 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de t-BuOK (5,55 g, 49,5 mmol) em DMSO (60 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 horas. Uma solução de A (10,0 g, 45,0 mol) em DMSO (80 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada 24 horas a 45°C. Solução saturada de NH 4Cl foi adicionada à mistura e agitada durante 0,5 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para dar B, 10,0 g, 93%. Preparação do intermediário C
[00258] A uma solução de B (460 mg, 1,95 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado CoCl2^6 H2O (463 mg, 1,95 mmol). A mistura foi agitada a -10°C durante 10 min. NaBH 4 (368 mg, 9,74 mmol) foi adicionado acima da mistura em porções. Depois, a mistura foi agitada durante outra 1 h. Solução aquosa de HCl a 1 M foi adicionada e o sólido foi dissolvido. A fase aquosa foi basificada com NH3^H2O aquosa até pH = 9 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com uma solução de ácido oxálico em acetato de etila e filtrado para originar um sólido branco. O sólido foi basificado com solução aquosa de NaOH a 1 N e extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para dar C, 120 mg, 26%. Preparação do intermediário D
[00259] HOBt (55,1 mg, 0,408 mmol), ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3, 2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 91,7 mg, 0,408 mmol), DIEA (105 mg, 0,816 mmol) e EDCI-HCl (117 mg, 0,612 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de C (100 mg, 0,416 mmol) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 60°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar D, 100 mg, 51%. Preparação do intermediário E
[00260] TFA (5 mL) foi adicionado a uma mistura de D (90 mg, 0,201 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e a mistura foi ajustada até pH = 7 com solução de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0 a 1). As porções de produto foram coletadas e concentradas para dar E, 70 mg, 90%. Preparação do Composto 1
[00261] Uma solução de E (20 mg, 0,058 mmol), 1-iodo-4-(trifluo- rometóxi)benzeno (CAS [103962-05-6], 16,7 mg, 0,058 mmol), Pd(dba)2 (3,34 mg, 0,006 mmol), Xphos (4,57 mg, 0,009 mmol) e t- BuONa (22,3 mg, 0,232 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 1 hora sob N 2. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: NH3 em água/acetonitrila 30/70 a 70/30). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 1, 19,3 mg, 64%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,47 (s, 1 H) 7,54(d, J=9,29 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=9,41, 1,83 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 5,87 (s l, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 2 H) 3,30 - 3,42 (m, 2 H) 3,08 - 3,17 (m, 2 H) 3,02 (q, J=7,58 Hz, 2 H) 1,86 - 1,94 (m, 1 H) 1,73 - 1,82 (m, 1H) 1,64 - 1,69 (m, 1 H) 1,43 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,36 (d, J=13,45 Hz, 1 H) 1,01 - 1,10 (m, 1 H) 0,70 (dd, J=8,44, 4,77 Hz, 1 H) 0,38(t, J=4,89 Hz, 1 H) Síntese do Composto 2 Preparação do intermediário F
[00262] Uma mistura do intermediário R (364 mg, 2,47 mmol), trans-2-amino-ciclohexanol (28,5 mg, 0,248 mmol) e iodo de Níquel (38,7 mg, 0,124 mmol) em i-PrOH (4 mL) foi agitada a 25°C durante 30 minutos sob fluxo de nitrogênio. NaHMDS (2,48 mL, 1 M em THF) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos sob fluxo de nitrogênio. Uma solução de ácido 4-cianofenilborônico (CAS [12674714-6], 400 mg, 1,24 mmol) em i-PrOH (4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60°C sob micro-ondas durante 1 hora, a 90°C durante 1 hora e a 120°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com diclorometa- no (50 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5/1) para dar o intermediário F (300 mg, rendimento: 37%). Preparação do intermediário G
[00263] Uma mistura do intermediário F (300 mg, 1,01 mmol) em ácido fórmico (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi concentrada e CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi lavada com solução de Na2CO3 (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar o intermediário G (150 mg, rendimento: 64%). Preparação do intermediário H
[00264] Uma solução do intermediário G (100 mg, 0,504 mmol), 1- iodo-4-(trifluorometóxi)benzeno (CAS [103962-05-6], 145 mg, 0,504 mmol), X-Phos (28,8 mg, 0,06 mmol), Pd(dba)2 (17,4 mg, 0,03 mmol) e t-BuONa (194 mg, 2,02 mmol) em dioxano (4 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 100°C durante 1 hora sob N 2. A mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0 a 1/1). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário H (100 mg, rendimento: 55%). Preparação do intermediário I
[00265] Uma mistura do intermediário H (70,0 mg, 0,195 mmol) em NH^MeOH (7 M em metanol, 20 mL) foi hidrogenada (15 psi) com Níquel de Raney (7 mg) como catalisador a 25°C durante 16 horas. Após captação de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o intermediário I (50,0 mg, rendimento: 71%). Preparação do Composto 2
[00266] Uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3- carboxílico (CAS [1216142-18-5], 22,5 mg, 0,100 mmol), HATU (49,4 mg, 0,130 mmol), DIEA (33,6 mg, 0,260 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário I (40,0 mg, 0,110 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O prod uto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: amônia a 0,05% em água/metanol 20/80 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 2 (9,80 mg, rendimento: 17%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 9,54 (s, 1 H) 7,55 (d, J=9,26 Hz, 1 H) 7,27 - 7,37 (m, 3 H) 7,22 (d, J=7,94 Hz, 2 H) 7,00 - 7,10 (m, 2 H) 6,40 (d, J=8,82 Hz, 2 H) 6,11 (s l, 1 H) 4,68 (d, J=5,73 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 3,48 (q, J=8,93 Hz, 1 H) 2,98 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 2,59 - 2,71 (m, 2 H) 2,35 (td, J=9,70, 2,65Hz, 2 H) 1,36 - 1,47 (m, 3 H) Síntese do Composto 3 Preparação do intermediário J
[00267] NBS (45,1 g, 254 mmol) e NH4OAc (5,33 g, 69,2 mmol) foram adicionados a uma mistura de metil-3-oxovalerato (CAS[30414-53- 0], 30 g, 231 mmol) em éter de metila e t-butila (600 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura foi filtrada e lavada com H2O, seca sobre Na2SO4 e filtrada O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 20/1) para dar o intermediário J (20,0 g, rendimento: 35%). Preparação do intermediário K
[00268] Uma solução de 5-Cloro-2-piridinamina (CAS [5428-89-7], 12,0 g, 93,0 mmol) e intermediário J (25,0 g, 112 mmol) em etanol (60 mL) foi submetida ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL). A solução foi lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3/1) para dar o intermediário K (700 mg, rendimento: 3%). Preparação do intermediário L
[00269] Uma mistura do intermediário K (700 mg, 2,10 mmol) e hidróxido de sódio (252 mg, 6,30 mmol) em etanol (2 mL) e H2O (2 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionada e a solução foi basificada com hidrocloreto aquoso a 2 M até pH ~3. A solução foi liofilizada para dar o intermediário L em bruto (2 g). Preparação do Composto 3
[00270] Consequentemente, o Composto 3 foi preparado do mesmo modo que o Composto 2 começando a partir do intermediário L e intermediário I, originando 9,60 mg, rendimento: 8%.
[00271] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,84 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,57 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 2 H) 7,22 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,06 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 6,37 - 6,43 (m, 2 H) 6,14 - 6,20 (m, 1 H) 4,68 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2H) 3,80 (s, 2 H) 3,48 (q, J=8,85 Hz, 1 H) 3,02 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,61 - 2,70(m, 2 H) 2,31 - 2,40 (m, 2 H) 1,45 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 4 Preparação do intermediário M
[00272] Uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3- carboxílico (CAS [12161242-18-5], 1 g, 4,45 mmol), 4-iodobenze- nometanamina (CAS [39959-59-6], 1,09 g, 4,67 mmol), EDCbHCl (1,28 g, 6,68 mmol), HOBT (0,601 g, 4,45 mmol) e trietilamina (1,24 mL, 9 mmol) em diclorometano (8 mL) foi agitada e aquecida a 45°C durante 24 horas. A solução foi resfriada até 15°C. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e acetonitrila e o sólido foi seco (vácuo, 45°C, 1 hora) para dar o intermediário M, 1,2 g, 55%. Preparação do intermediário N
[00273] Uma solução de 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS [1041026-70-3], 500 mg, 2,52 mmol), 1-iodo-4- (trifluorometóxi)benzeno (CAS [103962-05-6], 726 mg, 2,52 mmol), X- phos (240 mg, 0,504 mmol), Pd(dba)2 (145 mg, 0,252 mmol) e t- BuONa (969 mg, 10,1 mmol) em dioxano (8 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 1 hora sob N 2. Água foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de eti- la/hexano de 0 a 1/5). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar N, 500 mg, 50%. Preparação do intermediário O
[00274] Uma mistura de N (100 mg, 0,279 mmol) em HCCOH (5 mL) foi agitada durante 12 horas. A mistura foi concentrada e foi usada para o passo seguinte sem purificação adicional. Preparação do Composto 4
[00275] Uma solução do intermediário O (72 mg, 0,279 mmol), in-termediário M 123 mg, 0,279 mmol), X-Phos (26,6 mg, 0,056 mmol), Pd(dba)2 (16,0 mg, 0,028 mmol) e t-BuONa (107 mg, 1,12 mmol) em dioxano (8 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 1 hora sob N2. A mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: amônia em água/acetonitrila 50/50 a 20/80). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 4, 35,8 mg, 22%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 9,53 (d, J=1,25 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J=9,54, 2,01 Hz, 1 H) 7,24 (s, 2 H) 7,08 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,49 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,42 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 6,01 (s l, 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2H) 4,04 (s, 4 H) 4,02 (s, 4 H) 2,96 (q, J=7,36 Hz, 2 H) 1,39 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 5 Preparação do intermediário P
[00276] Uma solução do intermediário O (100 mg, 0,387 mmol), 4- iodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 115 mg, 0,503 mmol), X-phos (22,0 mg, 46,2 mmol), Pd(dba)2 (13,3 mg, 23,1 mmol) e t-BuONa (149 mg, 1,55 mmol) em dioxano (5 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 1 hora sob N2. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: amônia a 0,05% em água/metanol 30/70 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário P (60,0 mg, rendimento: 35%). Preparação do intermediário Q
[00277] Consequentemente, o intermediário Q foi preparado do mesmo modo que o intermediário I começando a partir do intermediário P, originando 60,0 mg, rendimento: 99%. Preparação do Composto 5
[00278] Uma solução do intermediário L (28,3 mg, 0,125 mmol), HATU (61,8 mg, 0,162 mmol), DIEA (42,0 mg, 0,325 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O interm ediário Q (50,0 mg, 0,138 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: amônia a 0,05% em água/metanol 25/75 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 5 (10,3 mg, rendimento: 14%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 9,84 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,08 (d, J=8,78 Hz, 2H) 6,49 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,43 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,05 (s, 4 H) 4,03 (s, 4 H) 2,99 (q, J=7,45 Hz, 2 H) 1,43 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 6
[00279] Consequentemente, o Composto 6 foi preparado do mesmo modo que o Composto 5 começando a partir de ácido 2-etil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico CAS [1529528-99-1] e intermediário Q, originando 153,90 mg, rendimento: 32%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,21 (d, J=8,28Hz, 2 H) 7,08 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 6,47 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,40-6,45 (m, 2 H) 5,83 (s l, 1 H) 4,50 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,23 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,04 (s, 8 H) 2,86 (t, J=6,40 Hz, 2 H) 2,68 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 1,83 - 2,01 (m, 4 H) 1,23 (t, J=7,53 Hz, 3H) Síntese do Composto 7 Preparação do intermediário R
[00280] Trifenilfosfina (1,89 g, 7,20 mmol), imidazol (735 mg, 10,8 mmol) e iodo (1,37 g, 5,40 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS [1147557-97-8], 768 mg, 3,60 mmol) em tolueno (50 mL). A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi resfriada até 25°C, lavada com água (100 mL) e salmoura ( 50 mL). A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1/0 a 1/1) para dar o intermediário R (1,20 g, rendimento: 93%). Preparação do intermediário S
[00281] Uma mistura de ácido 4-(trifluorometóxi)fenilborônico (CAS [139301-27-2], 510 mg, 2,48 mmol), trans-2-amino-ciclohexanol (23,0 mg, 0,200 mmol) e iodo de níquel (62,5 mg, 0,200 mmol) em isopropa- nol (4 mL) foi agitada a 25°C durante 30 minutos so b fluxo de nitrogênio. NaHMDS (2,47 mL, 1 M em THF, 2,47 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos sob fluxo de nitrogênio. O intermediário R (400 mg, 1,24 mmol) em isopropanol (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C sob micro-ondas durante 1 hora, a 90°C durante 1 hora e a 120°C durante 5 horas. A mi stura foi diluída com diclorometano (50 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5/1) para dar o intermediário S (230 mg, rendimento: 52%). Preparação do intermediário T
[00282] O intermediário S (220 mg, 0,616 mmol) foi adicionado a ácido fórmico (5 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogê nio. A mistura foi agitada a 25°C durante 5 horas. A mistura foi conce ntrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL). A solução foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio (20 mL), salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar o Intermediário T (150 mg, rendimento: 85%). Preparação do Composto 7
[00283] Uma solução do intermediário T (110 mg, 0,428 mmol), In-termediário M 226 mg, 0,514 mmol), Pd(dba)2 (14,8 mg, 0,0260 mol), X-phos (20,4 mmol, 0,0430 mmol) e terc-butóxido de sódio (165 mg, 1,71 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 100°C durante 1 h sob atmosfera de N 2. Acetato de etila (30 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (10 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1/0 a 0/1) para dar composto em bruto. Foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Phenomenex Gemini C18 200 x 25 mm x 10 μm (eluente: amônia a 0,5% em água/acetonitrila 80/20 a 14,5/85,5). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 7 (84,60 mg, rendimento: 35%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,0, 9,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,47 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,99 (s l, 1H), 4,58 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (q, J=8,9 Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,5 Hz, 3H) Síntese do Composto 8 Preparação do intermediário U
[00284] Consequentemente, o intermediário U foi preparado do mesmo modo que o intermediário H, começando a partir do intermediário T e 4-iodobenzonitrila CAS [3058-39-7], originando 120 mg, ren- dimento: 40%. Preparação do intermediário V
[00285] Consequentemente, o intermediário V foi preparado do mesmo modo que o intermediário I, começando a partir do intermediário U originando 120 mg, rendimento: 92%. Preparação do Composto 8
[00286] Uma mistura do intermediário V (125 mg, 0,222 mmol), in-termediário L (80,5 mg, 0,222 mmol), HATU (110 mg, 0,289 mmol) e DIEA (74,6 mL, 0,577 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada a 25°C durante 2 horas. Diclorometano (50 mL) foi adi cionado e a mistura foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etila) para dar produto em bruto. O produto em bruto foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini 150 x 25 5 μm (eluente: amônio a 0,05% em água/acetonitrila 21/79). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 8 (36,6 mg, rendimento: 28%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,83 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 6H), 6,46 (d, J=7,9 Hz, 2H), 6,06 (s l, 1H), 4,58 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,47 (q, J=8,8 Hz, 1H), 2,98 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,73 - 2,59 (m, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H). Síntese do Composto 9 Preparação do intermediário W
[00287] Consequentemente, o intermediário W foi preparado do mesmo modo que o intermediário H começando a partir do intermediário AW (120 mg, 0,693 mmol) e 4-iodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 238 mg, 1,04 mmol) originando 100 mg, 52%. Preparação do intermediário X
[00288] Consequentemente, o intermediário X foi preparado do mesmo modo que o intermediário I começando a partir do intermediário W (100 mg, 0,364 mmol) originando 100 mg, 94%. Preparação do Composto 9
[00289] Uma solução do intermediário L (50,0 mg, 0,222 mmol), HATU (110 mg, 0,289 mmol), DIEA (74,6 mg, 0,577 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O interm ediário X (68,0 mg, 0,244 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: gradiente amônia a 0,05% em água/metanol de 25/75 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 9 (34,7 mg, rendimento: 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,82 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,18 - 7,23 (m, 5 H) 6,41 -6,50 (m, 2 H) 6,08 (t, J=5,02 Hz, 1 H) 4,58 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,00 - 4,04(m, 2 H) 3,77 - 3,83 (m, 2 H) 3,42 - 3,53 (m, 1 H) 2,98 (q, J=7,36 Hz, 2 H) 2,62 - 2,69 (m, 2 H) 2,33 - 2,40 (m, 2 H) 1,37 - 1,46 (m, 3 H) Síntese do Composto 10 Preparação do intermediário Y
[00290] Uma mistura de pentafluoreto de 4-bromofenilenxofre (CAS [774-93-6] 4 g, 14,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (CAS [73183-34-3], 4,30 g, 16,9 mmol), acetato de potássio (2,80 g, 28,5 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (0,946 g, 1,29 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi agitada a 100°C durante 16 horas. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 10/1) para dar o intermediário Y (4,60 g, rendimento: 89%). Preparação do intermediário Z
[00291] Periodato de sódio (3,49 g, 16,3 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução do intermediário Y (1,80 g, 5,45 mmol) em hidrocloreto concentrado (5 mL) e THF (20 mL) a 0°C . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Acetato de etila (50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de sulfito de sódio (2 x 20 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (20 mL), salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para dar o intermediário Z (1 g, rendimento: 72%). Preparação do intermediário AA
[00292] Uma mistura do intermediário Z (500 mg, 2,02 mmol), trans- 3-amino-ciclohexanol (11,5 mg, 0,100 mmol) e iodo de níquel (31,3 mg, 0,100 mmol) em isopropanol (7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sob fluxo de nitrogênio. NaHMDS (2,02 mL, 2,02 mmol, 1 M em THF) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos sob fluxo de nitrogênio. Uma solução do intermediário R (326 mg, 1,01 mmol) em isopropanol (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60°C sob micro-ondas durante 1 hora, a 90°C durante 1 hora e a 120°C durante 4 horas. A mistura foi diluída com diclorometa- no (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5/1) para dar o intermediário AA (170 mg, rendimento: 43%). Preparação do intermediário AB
[00293] Consequentemente, o intermediário AB foi preparado do mesmo modo que o intermediário G, começando a partir do intermediário AA (170 mg, 0,426 mmol) originando 100 mg, 78%. Preparação do intermediário AC
[00294] Consequentemente, o intermediário AC foi preparado do mesmo modo que o intermediário H, começando a partir do intermediário AB (80,0 mg, 0,267 mmol) e 4-iodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 91,6 mg, 0,4 mmol) originando 90 mg, 71%. Preparação do intermediário AD
[00295] Consequentemente, o intermediário AD foi preparado do mesmo modo que o intermediário I, começando a partir do intermediário AC (80,0 mg, 0,200 mmol) originando 80 mg, 99%. Preparação do Composto 10
[00296] Uma mistura de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3- carboxílico (CAS [1216142-18-5], 44,5 mg, 0,198 mmol), intermediário AD (80 mg, 0,198 mmol), HATU (97,9 mg, 0,257 mmol) e DIEA (76,8 mg, 0,594 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 5 μM (eluente: amônia a 0,05% água/metanol 15/85 a 5/95). As porções de-sejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 10 (36,6 mg, rendimento: 28%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,52 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,23 (s l, 3H), 6,47 (d, J=7,9 Hz, 2H), 5,99 (s l, 1H), 4,58 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,52 (quin, J=8,5 Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J=9,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J=10,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,3 Hz, 3H). Síntese do Composto 11 Preparação do intermediário AE
[00297] Uma mistura do intermediário R (608 mg, 4,95 mmol), trans-2-amino-ciclohexanol (57,0 mg, 0,495 mmol) e NiI2 (77,3 mg, 0,248 mmol) em i-PrOH (6 mL) foi agitada a 25°C durante 30 minutos sob fluxo de nitrogênio. NaHMDS (908 mg, 4,95 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos sob fluxo de nitrogênio. Ácido 3-piridinaborônico (CAS [1692-25-7], 800 mg, 2,48 mmol) em i- PrOH (4 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C sob microondas durante 1 hora, a 90°C durante 1 hora e a 120 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 1) para dar o intermediário AE (250 mg, rendimento: 37%). Preparação do intermediário AF
[00298] Consequentemente, o intermediário AF foi preparado do mesmo modo que o intermediário G, começando a partir do intermediário AE (200 mg, 0,729 mmol) originando 120 mg, 94%. Preparação do intermediário AG
[00299] Consequentemente, o intermediário AG foi preparado do mesmo modo que o intermediário AG, começando a partir do intermediário AF (80,0 mg, 0,459 mmol) e 4-iodobenzonitrila (CAS [3058-397], 158 mg, 0,688 mmol) originando 80,0 mg, 63%. Preparação do intermediário AH
[00300] Consequentemente, o intermediário AH foi preparado do mesmo modo que o intermediário I, começando a partir do intermediário AG (70,0 mg, 0,254 mmol) originando 70,0 mg, 99%. Preparação do Composto 11
[00301] Uma solução do intermediário L (51,4 mg, 0,228 mmol), HATU (113 mg, 0,296 mmol), DIEA (76,6 mg, 0,593 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário AH (70,0 mg, 0,251 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada s ob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: gradiente amônia a 0,05% em água/metanol de 30/70 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 11 (10,5 mg, rendimento: 9%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,83 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 8,42 - 8,49 (m, 2 H) 7,53 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,53 Hz, 3 H) 6,47 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,06 (s l, 1 H) 4,58 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,04 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,50 (q, J=8,72 Hz, 1 H) 2,99 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 1,42 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 12 e Composto 13
[00302] Uma solução de ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico (CAS [1131613-58-5], 40 mg, 0,19 mmol), (4-{2-aza- espiro[3.3]heptan-2-il}fenil)metanamina (CAS [1508720-12-4], 46 mg, 0,23 mmol), EDCI-HCl (29 mg, 0,15 mmol), HOBt (26 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,033 mL, 0,19 mmol) em diclorometano (1,3 mL) e THF (1,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi prolongada com sílica e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH regular 30 μm, 12 g Interchim, carga seca, gradiente da fase móvel: heptano/EtOAc de 70/30 a 50/50) para dar após evaporação 41 mg do Composto 12 como um sólido branco (55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 1,70 - 1,86 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,6 Hz, 4 H) 2,42 (d, J=1,3 Hz, 3 H) 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,72 (s, 4 H) 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,14 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 8,02 (t l, J=6,0 Hz, 1 H). Composto 13
[00303] Consequentemente, o Composto 13 foi preparado do mesmo modo que o Composto 12 começando a partir de ácido 2-bromo-6- metilimidazo[2,3-b][1,3]tiazol-5-carboxílico CAS [86933-04-2] e (4-{2- azaespiro[3.3]heptan-2-il}fenil)metanamina CAS [1508720-12-4], origi-nando 41 mg, 55%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 1,70 - 1,86 (m, 2 H) 2,15 (t, J=7,6 Hz, 4 H) 2,42 (d, J=1,3 Hz, 3 H) 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,72 (s, 4 H) 4,34 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,14 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,88 (d, J=1,3 Hz, 1 H) 8,02 (t l, J=6,0 Hz, 1 H). Síntese do Composto 14 Preparação do intermediário AI
[00304] Trietilamina (0,096 mL, 0,690 mmol), 3-(aminometil)-2-oxa- 9-azaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butila (CAS [116024699-0], 100 mg, 0,352 mmol), HOBT (46,6 mg, 0,345 mmol) e EDCI-HCl (99,3 mg, 0,518 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6- cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 77,5 mg, 0,345 mmol) em diclorometano (2 mL) por seu turno. Após agitação a 60°C durante 16 horas, acetato de etila (20 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 11 a 0/1) para dar o intermediário AI (160 mg, Rendimento: 86%).
[00305] Hidrocloreto (2 mL, 8 mmol, 2 M em dioxano) foi adicionado a uma solução do intermediário AI (120 mg, 0,244 mmol) em dicloro- metano (2 mL) a 0°C. Após agitação a 15°C durante 1 2 horas, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (20 mL) e depois basificado com carbonato de sódio aquoso saturado até pH ~ 10. A solução foi extraída com diclorometano/metanol (10/1, 2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o intermediário AJ (50 mg, rendimento: 56%). Preparação do Composto 14
[00306] Uma solução do intermediário AJ (30,0 mg, 0,0770 mmol), 1-iodo-4-(trifluorometóxi)benzeno (CAS [103962-05-6], 22,2 mg, 0,0770 mmol), Pd(dba)2 (4,60 mg, 8,00 μmol), X-phos (7,63 mg, 16,0 μmol) e terc-butóxido de sódio (29,6 mg, 0,308 mmol) em dioxano (4 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 1 h sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10/1 a 0/1) para dar composto em bruto. Foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini C18 150 x 25 mm x 10 μL (eluente: amônia a 0,5% em água/acetonitrila 45/55 a 15/85). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 14 (1,30 mg, rendimento: 3%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,50 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,1, 9,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,3 Hz, 2H), 6,35 (s l, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,51 (s l, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,24 (d, J=11,3 Hz, 1H), 3,21 - 3,07 (m, 4H), 3,03 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,79 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,66 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,59 (m, 2H), 1,50 - 1,47 (m, 2H), 1,44 (t, J=7,5 Hz, 3H) Síntese do Composto 15 Preparação do intermediário AK
[00307] Terc-butóxido de sódio (481 mg, 5,01 mmol) em dimetoxi- etano (5 mL) e butanol (5 mL) foi adicionado a uma solução de 7-Boc- 7-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (CAS [203661-69-2], 600 mg, 2,51 mmol) e Tosmic (548 mg, 2,81 mmol) em dimetoxietano (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio de 10 a 15°C ao longo de 1 hora. Após agitação da mistura a 20°C durante 12 horas, a mistura reacional foi vertida em água gelada, e depois extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, seco, e evaporado. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila a 20%-hexano) para dar o intermediário AK (50,0 mg, rendimento: 8%). Preparação do intermediário AL
[00308] Uma solução do intermediário AK (50 mg, 0,200 mmol) em NH^MeOH (7 M em metanol, 10 mL) foi hidrogenada a 15°C (H2, 15 psi) com Níquel de Raney (25 mg) como um catalisador durante 16 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o intermediário AL (50,9 mg, Rendimento: 95%). Preparação do intermediário AM
[00309] Uma solução do intermediário AL (44,9 mg, 0,200), ácido 6- cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 50,9 mg, 0,200 mmol), HOBt (27,0 mg, 0,200 mmol), EDCl (57,5 mg, 0,300 mmol) e trietilamina (0,056 mL, 0,400 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 60°C durante 16 horas. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura, seca, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (petróleo/acetato de etila 1/1) para dar o intermediário AM (50,0 mg, rendimento: 51%). Preparação do intermediário AN
[00310] Hidrocloreto (1,00 mL, 4,00 mmol, 4 M em acetato de etila) foi adicionado a uma solução do intermediário AM (50,0 mg, 0,108 mmol) em C a 0°C. A mistura foi aquecida até 20°C e agitada durante 16 horas. A mistura foi neutralizada com carbonato de sódio aquoso até pH ~ 10 e diluída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada delgada sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 10/1) para dar o intermediário AN (35,0 mg, rendimento: 81%). Preparação do Composto 15
[00311] Uma solução do intermediário AN (15,0 mg, 0,0420 mmol), 1-iodo-4-(trifluorometóxi)benzeno (CAS [103962-05-6], 12,1 mg, 0,042 mmol), Pd(dba)2 (3,66 mg, 6,37 μmol), X-phos (3,81 mg, 8,00 mmol) e terc-butóxido de sódio (16,1 mg, 0,168 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 60 mi n sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada e depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1/1) para dar composto em bruto. Foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini C18 150 x 25 mm x 10 μL (eluente: amônia em água/acetonitrila 30/70 a 0/100). As porções de-sejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 15 (2,30 mg, rendimento: 10%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,47 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,0, 9,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,80 (s l, 1H), 3,57 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 3,09 - 3,03 (m, 2H), 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,61 (td, J=8,3, 16,1 Hz, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,71 (d, J=5,5 Hz, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,45 (t, J=7,7 Hz, 3H) Síntese do Composto 16, Composto 17, Composto 18 e Composto
[00312] DAST (0,507 mL, 3,84 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS [63711570], 700 mg, 3,28 mmol) em diclorometano seco (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mi stura foi lentamente aquecida até 40°C e agitada durante a noite. A m istura resultante foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre magnésio de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar o intermediário AO (200 mg, rendimento: 27%). Preparação do intermediário AP
[00313] Uma mistura do intermediário AO (200 mg, 0,929 mmol) em ácido fórmico (5 mL) foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar o intermediário AP (149 mg, rendimento: 100%). Preparação do Composto 16
[00314] Uma solução do intermediário AP (59,4 mg, 0,369 mmol), intermediário M 195 mg, 0,443 mmol), Pd(dba)2 (21,2 mg, 0,037 mmol), X-phos (35,2 mg, 0,074 mmol) e terc-butóxido de sódio (177 mg, 1,85 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 60 min sob N 2. Diclorometano (50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1/0 a 0/1). As porções desejadas foram coletadas e concentradas. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Waters Xbridge C18 150 x 20 mm x 5 μm (eluente: NH3 a 0,5% em água/metanol 35/65 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 16 (33,30 mg, rendimento: 21%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,52 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,1, 9,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,43 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,99 (s l, 1H), 5,10 - 4,85 (m, 1H), 4,57 (d, J=5,4 Hz, 2H), 3,87 (d, J=16,4 Hz, 4H), 2,94 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,52 - 2,36 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,6 Hz, 3H). Preparação do intermediário AQ
[00315] Uma solução do intermediário AP (400 mg, 3,47 mmol), 4- iodobenzonitrila (1,19 g, 5,21 mmol), X-phos (199 mg, 0,42 mmol), Pd(dba)2 (120 mg, 0,208 mmol) e t-BuONa (1,34 g, 13,9 mmol) em dioxano (20 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 110°C durante 1 hora sob N2. A mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de eti- la/éter de petróleo de 0 a 1/5). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário AQ (450 mg, rendimento: 60%). Preparação do intermediário AR
[00316] Uma mistura do intermediário AQ (450 mg, 2,08 mmol) em NH^MeOH (50 M em metanol, 20 mL) foi hidrogenada (15 psi) com Níquel de Raney (50 mg) como catalisador a 25°C durante 16 horas. Após captação de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o intermediário AR (450 mg, rendimento: 98%). Preparação do Composto 17
[00317] Consequentemente, o Composto 17 foi preparado do mesmo modo que o Composto 11, começando a partir do intermediário AR e intermediário L, originando 5,20 mg, rendimento: 3%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,82 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,43 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,05 (s l, 1 H) 5,05-4,9 (m, 1 H) 4,57 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 2,98 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,61 - 2,69 (m, 2 H) 2,38 - 2,50(m, 2 H) 1,42 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Preparação do Composto 18
[00318] Consequentemente, o Composto 18 foi preparado do mesmo modo que o Composto 11, começando a partir do intermediário AR e ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico CAS[1131613- 58-5], originando 41,8 mg, rendimento: 27%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J=1,26 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,40 - 6,45 (m, 2 H) 5,84 (s l, 1 H) 5,05-4,9 (m, 1H) 4,54 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 2,82 (q, J=7,70 Hz, 2 H) 2,60 - 2,70 (m, 2 H) 2,37 - 2,52 (m, 5 H) 1,29 - 1,36 (m, 3 H). Preparação do Composto 19
[00319] Consequentemente, o Composto 19 foi preparado do mesmo modo que o Composto 11, começando a partir do intermediário AR e ácido 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico CAS [1529528-99-1], originando 32,0 mg, rendimento: 21,5%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,41 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 5,81 (s l, 1 H) 4,86 - 5,10 (m, 1 H) 4,48 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,22 (t, J=5,90 Hz, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 2,85 (t, J=6,40 Hz, 2H) 2,60 - 2,70 (m, 4 H) 2,37 - 2,51 (m, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 4 H) 1,22 (t, J=7,65 Hz, 3 H) Síntese do Composto 20 e Composto 21 Preparação do intermediário AS
[00320] TFA (1,6 mL, 21 mmol) foi adicionado a uma solução de 6- oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS [1181816-12-5], 0,3 g, 1,4 mmol) em diclorometano (9,8 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacio- nal foi evaporada sob vácuo, e coevaporada duas vezes com tolueno para originar 320 mg do Intermediário AS como um óleo incolor (100%). Preparação do intermediário AT
[00321] Uma solução do intermediário AS (0,34 g, 1,5 mmol), 4- fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,37 g, 3,0 mmol) e K2CO3 (0,62 g, 4,5 mmol) em DMSO (5,4 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 30 min. Salmoura e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi extraída, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada. A purificação do resíduo foi levada a cabo por LC preparativa (Interchim, 12 g, 30 μm, Heptano/EtOAc 90/10). As porções puras foram coletadas e evaporadas para dar origem a 60 mg do intermediário AT como um sólido branco (19%). Preparação do intermediário AU
[00322] Uma solução do intermediário AT (60 mg, 0,28 mmol) em THF seco (1,1 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de LiAlH4 (64 mg, 1,7 mmol) em THF seco (1,2 mL) a 0°C. Foi d eixado que a mistura regressasse lentamente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Água (0,24 mL), depois diclorometano (30 mL) foram adicionados muito lentamente e agitados durante 20 min. MgSO4 foi adicionado, o insolúvel foi filtrado em uma almofada de celite, e o filtrado foi evaporado até à secura para dar 57 mg do intermediário AU como um sólido branco (92%). Preparação do Composto 20
[00323] Uma solução de ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico (CAS [1131613-58-5], 46 mg, 0,22 mmol), intermediário AU (57 mg, 0,26 mmol), EDCI-HCl (34 mg, 0,22 mmol), HOBt (29 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (0,038 mL, 0,22 mmol) em diclorometano (1,5 mL) e THF (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi prolongada com sílica e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH regular 30 μm, 12 g, carga seca, gra- diente da fase móvel: DCM/MeOH de 99/1 a 96/4) para dar, após eva-poração, trituração em Et2O e uma segunda evaporação, 53 mg do Composto 20 como um sólido bege (59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 1,89 - 2,02 (m, 2 H) 2,38 - 2,45 (m, 2H) 2,41 (s, 3 H) 2,83 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 3,72 (s, 2 H) 3,90 - 4,08 (m, 1 H) 4,34 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 5,01 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,13 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,87 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 7,99 (t, J=6,1 Hz, 1 H). Preparação do Composto 21
[00324] Sob nitrogênio, DMP (15%) em diclorometano (0,20 mL, 94 μmol) foi adicionado a uma solução do Composto 20 (35 mg, 85 μmol) em diclorometano (2,7 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi prolongada com sílica e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH regular 30 μm, 12 g, carga seca, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH de 99/1 a 97/3) para dar, após evaporação, trituração em Et2O e evaporação, 18 mg de um sólido bege. Este sólido foi purificado através de Fase reversa (Fase estacionária: X-Bridge-C18 5 μm 30 x 150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de NH4HCO3 aq. a 75% (0,5%), MeCN a 25% até NH4HCO3 aq. a 35% (0,5%), MeCN a 65%) para dar 5 mg do Composto 21 como um sólido bege (14%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,41 (s, 3 H) 2,84 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,32 (s, 4 H) 3,95 (s, 4 H) 4,35 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 6,43 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 8,02 (t, J=5,6 Hz, 1 H). Síntese do Composto 23 e Composto 22 Preparação do intermediário AV
[00325] Consequentemente, o intermediário AV foi preparado do mesmo modo que o intermediário S, começando a partir do intermediário R e Ácido fenilborônico CAS [98-80-6], originando 0,3 g, 62%. Preparação do intermediário AW
[00326] Consequentemente, o intermediário AW foi preparado do mesmo modo que o intermediário T, começando a partir do intermediário AV, originando 0,27 g, 99%. Preparação do Composto 22 e Composto 23
[00327] Consequentemente, o Composto 22 foi preparado do mesmo modo que o Composto 7 começando a partir do intermediário AW e intermediário M. Originando Composto 22, 0,031 g, 16% e Composto 23, como subproduto, 0,0071 g, 13%.
[00328] Composto 22 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 9,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,28 (d, J=2,3 Hz, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 4H), 6,47 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,98 (s l, 1H), 4,58 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 2,94 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,7 Hz, 3H).
[00329] Composto 23 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 7,34 - 7,31 (m, 3 H) 7,29 - 7,20 (m, 5 H) 6,88 - 6,95 (m, 1 H) 6,47 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 5,97 (s l, 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 3,38 - 3,54 (m, 1 H) 2,96 (q, J=7,61 Hz, 2 H) 2,59 - 2,74 (m, 2 H) 2,31 - 2,42 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 24 Preparação do intermediário AX
[00330] Uma mistura de ácido 6-metilimidazo[2,1-B][1,3]tiazol-5- carboxílico (CAS [77628-51-4], 200 mg, 1,10 mmol), 4-iodobenzeno- metanamina (CAS [39959-59-6], 256 mg, 1,10 mmol), HATU (544 mg, 1,43 mmol), e di-isopropiletilamina (425 mg, 3,29 mmol) em diclorome- tano (5 mL) foi agitada a 25°C durante 2 horas. A m istura foi diluída com diclorometano (100 mL). A solução foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 0/1) para dar o intermediário AX (220 mg, rendimento: 47,3%). Preparação do Composto 24
[00331] Consequentemente, o Composto 24 foi preparado do mesmo modo que o Composto 7 começando a partir do intermediário AX e intermediário T, originando 0,029 g, 17%. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,29 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 4H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,88 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,85 (s l, 1H), 4,56 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (quin, J=8,9 Hz, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,38 - 2,29 (m, 2H) Síntese do Composto 25 e Composto 26 Preparação do intermediário AY
[00332] Uma mistura de 2-cloro-6-quinolinacarbonitrila (CAS [78060-54-5], 14,7 mg, 0,078 mmol), Intermediário T (20,0 mg, 0,078 mmol) e carbonato de potássio (21,6 mg, 0,156 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi submetida ao refluxo durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1/1) para dar o intermediário AY (20,0 mg, rendimento: 62,8%). Preparação do intermediário AZ
[00333] Uma solução do intermediário AY (20,0 mg, 0,049 mmol) em NH^MeOH (20 mL, NH3 a 7 M em MeOH) foi hidrogenada a 15°C (15 psi) com níquel de Raney (3 mg) como um catalisador durante 16 horas. O catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concen- trado sob vácuo para dar o intermediário AZ (20,0 mg, rendimento: 91,84%). Preparação do Composto 26
[00334] Uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3- carboxílico (CAS [1216142-18-5], 9,79 mg, 0,044 mmol), HATU (21,7 mg, 0,057 mmol), DIEA (14,8 mg, 0,114 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário AZ (20 mg, 0,048 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O prod uto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: amônia a 0,05% em água/metanol 35/65 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 26 (4,30 mg, 15,91%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,56 (s, 1 H) 7,84 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,74 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,55 (d, J=9,29 Hz, 2 H) 7,31 (d, J=9,78 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 7,16 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 6,59 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 6,13 (s l, 1 H) 4,79 (d, J=5,62 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 3,50 (t, J=8,68 Hz, 1 H) 2,97 (q, J=7,42 Hz, 2 H) 2,65 - 2,76 (m, 2 H) 2,33 - 2,44 (m, 2 H) 1,38 (t, J=7,58 Hz, 3 H) Preparação do Composto 25
[00335] Consequentemente, o Composto 25 foi preparado do mesmo modo que o Composto 26 começando a partir do intermediário L e intermediário AZ, originando 0,037 g, 25%. 1H RMN (400 MHz, CLO- ROFÓRMIO-d) δ ppm 9,83 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,55 (d,J=2,51 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=9,20 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=6,80 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 6,58 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 6,26 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 4,77(d, J=5,60 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 3,50 (quin, J=8,85 Hz, 1 H) 3,01 (q, J=7,53 Hz, 2H) 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 1,41 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
[00336] Os seguintes compostos foram também preparados de acordo com os procedimentos descritos aqui: Síntese do Composto 56
[00337] A uma solução a]piridina-3-carboxílico (CAS [1352395-28-8], 0,055 g mg, 0,26 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados o intermediário I (0,08 g, 0,22 mmol), HATU (0,1 g, 0,26 mmol) e di-isopropiletilamina (0,085 g, 0,66 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho (Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 x 5 μ, 25 mL/min, água de gradiente (contendo NH3.H2O a 0,05%)/Acetonitrila de 85/15 a 55/45). A porção desejada foi coletada e evaporada para separar por remoção a acetonitrila em vácuo. O resíduo foi liofilizado para dar o Composto 56, 0,027 g, 21%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,19 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,54 (dd, J=2,4, 7,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,96 (s l, 1H), 4,67 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 5H), 2,41 - 2,30 (m, 2H). Síntese do Composto 57
[00338] Consequentemente, o Composto 57 foi preparado do mesmo modo que o Composto 56, começando a partir de ácido 5-metóxi- 2-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico CAS [1352395-28-8], e in-termediário Q, originando 0,027 g, 21%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,25 (s l, 2H), 7,09 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,6, 7,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,43 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,86 (s l, 1H), 4,59 (d,J=5,3 Hz, 2H), 4,04 (s, 8H), 3,91 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) Síntese do Composto 58 Preparação do intermediário BA
[00339] Uma mistura de 2-Amino-5-cloropirazina (CAS [33332-295], 6 g, 46,31 mmol) e intermediário J (14,52 g, 69,47 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada a 100°C durante 12 h. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1). As porções de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar o intermediário BA, 0,81 g, 7%. Preparação do intermediário BB
[00340] A uma solução do intermediário BA (0,8 g, 3,34 mmol) em MeOH (30 mL) e água (6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monoi- dratado (0,7 g, 16,69 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. O solvente foi removido em vácuo. A mistura foi acidificada com HCl aquoso a 2 N (5 mL) até pH = 3~4. Os precipitados brancos resultantes foram filtrados, e lavados com água (20 mL) para originar o intermediário BB, 0,65 g, 86%. Preparação do Composto 58
[00341] Consequentemente, o Composto 58 foi preparado do mesmo modo que o Composto 56 começando a partir do intermediário BB e intermediário Q, originando 0,05 g, 29%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,41 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,24 (d, J=7,9Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,42 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,10(s l, 1H), 4,60 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,04 (d, J=3,5 Hz, 8H), 3,00 (q, J=7,5 Hz, 2H),1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H) Síntese do Composto 59 Preparação do intermediário BC
[00342] Boroidreto de sódio (2,13 g, 56,41 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-Boc-7-azaespiro[3.5]nonan-2-ona (CAS [203661-692], 2,5 g, 10,45 mmol) em MeOH (30 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar o intermediário BC, 2,5 g, 99%. Preparação do intermediário BD
[00343] Uma solução de HCl a 4 M em EtOAc (5,18 mL, 20,72 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário BC (2,5 g, 10,36 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) a 0°C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado sob vácuo originando o intermediário BD como um sal de hidrocloreto, 1,84 g, 100%. Preparação do intermediário BE
[00344] A uma solução de 1-iodo-4-(trifluorometóxi)benzeno (CAS [103962-05-6], 4,48 g, 15,54 mmol) em DMSO (50 mL) foram adicionados o intermediário BD (1,84 g, 10,36 mmol), carbonato de césio (8,44 g, 25,9 mmol), L-Prolina (0,48 g, 4,14 mmol) e iodeto de cobre (0,39 g, 2,07 mmol). A mistura foi agitada a 90°C d urante 18 h sob atmosfera de árgon. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de pe- tróleo/acetato de etila = 4/1) para dar o intermediário BE, 1,5 g, 48%. Preparação do intermediário BF
[00345] Cloreto de metanossulfonila (0,77 mL, 9,96 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário BE (1,5 g, 4,98 mmol) e trieti- lamina (2,78 mL, 19,91 mmol) em CH2Cl2 (20 mL). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água (100 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petró- leo/acetato de etila 4/1). As porções puras foram coletadas e evaporadas para dar o intermediário BF, 1,6 g, 85%. Preparação do intermediário BG
[00346] Uma mistura do intermediário BF (1,6 g, 4,22 mmol), cianeto de sódio (0,83 g, 16,87 mmol) e brometo de tetrabutilamônio (0,82 g, 2,53 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada a 120°C du rante 10 h. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 4/1). As porções de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado originando o intermediário BG, 1,3 g, 99%. Preparação do intermediário BH
[00347] Uma mistura do intermediário BG (1,3 g, 4,19 mmol) em NH^MeOH (1 M em metanol, 20 mL) foi hidrogenada (15 psi) com Níquel de Raney (1 g) como catalisador a 25°C durante 16 horas. Após captação de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o intermediário BH, 1,3 g, 99%. Preparação do Composto 59
[00348] Consequentemente, o Composto 59 foi preparado do mesmo modo que o Composto 56, começando a partir de ácido 5-metóxi- 2-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico CAS [1352395-28-8] e in-termediário BH, originando 0,048 g, 36%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,53 (dd, J=2,6, 7,5 Hz, 1H), 5,66 (s l, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,53 (t,J=6,4 Hz, 2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,63 - 2,60 (m, 3H), 2,04 (t,J=10,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,62 (s l, 2H) Síntese do Composto 60
[00349] Consequentemente, o Composto 60 foi preparado do mesmo modo que o Composto 59 começando a partir do intermediário L e intermediário BH, originando 0,075 g, 45%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 9,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,86 (s l, 1H), 3,57 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 3,10 - 3,00 (m, 4H), 2,61 (td, J=8,0, 16,2 Hz, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,49 (t, J=7,5 Hz, 3H). Síntese do Composto 61
[00350] Consequentemente, o Composto 61 foi preparado do mesmo modo que o Composto 59, começando a partir de ácido 2-etil- 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico CAS [1529528-99-1] e intermediário BH, originando 0,082 g, 65%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,09 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 5,64 (s l, 1H), 4,20 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,47 (dd, J=5,8, 7,3 Hz, 2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,86 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,73 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,55 (td, J=7,9, 16,0 Hz, 1H), 2,05 - 1,98 (m, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 4H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,71 - 1,67 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 2H), 1,30 (t, J=7,7 Hz, 3H). Síntese do Composto 62 Preparação do intermediário BI
[00351] LiHMDS (19,27 mL, 19,27 mmol) foi adicionada a uma mistura de Fosfonato de dietilcianometila (3,41 g, 19,27 mmol) em THF (180 mL) a -70°C sob fluxo de N 2. A mistura foi agitada durante 10 minutos. 1-[4-(Trifluorometóxi)fenil]-4-piperidinona (CAS [681508-68-9], 4,5 g, 17,36 mmol) foi adicionada à mistura a -78°C . A mistura foi agitada durante 1 hora a -78°C. A mistura foi extinta com solução de NH4Cl, extraída com acetato de etila (300 mL), lavada com salmoura (200 mL), seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo de 0 a 1/3). As porções dese- jadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário BI, 7,8 g, 72%. Preparação do intermediário BJ
[00352] Iodeto de trimetilsulfoxônio (5,83 g, 26,5 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de terc-butóxido de potássio (2,97 g, 26,5 mmol) em DMSO (50 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Uma solução do intermediário BI (6,8 g, 24,09 mol) em DMSO (50 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada 24 horas a 45°C. Solução saturada de NH 4Cl foi adicionada à mistura e agitada durante 0,5 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (70 mL), seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo de 0 a 1/3). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário BJ, 4,5 g, 63%. Preparação do intermediário BK
[00353] Consequentemente, o intermediário BK foi preparado do mesmo modo que o intermediário BH, começando a partir do intermediário BJ originando 0,18 g. Preparação do Composto 62
[00354] Consequentemente, o Composto 62 foi preparado do mesmo modo que o Composto 56, começando a partir de ácido 5-metóxi- 2-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico CAS [1352395-28-8] e in-termediário BK, originando 0,04 g, 9%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 8,18 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=9,3 Hz, 2H), 6,52 (dd, J=2,4, 7,3 Hz, 1H), 5,73 (s l, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,34 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,17 - 3,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,42 - 1,34 (m, 1H), 1,10 - 1,00 (m, 1H), 0,67 (dd, J=4,6, 8,2 Hz, 1H), 0,36 (t, J=4,9 Hz, 1H) Síntese do Composto 63
[00355] Consequentemente, o Composto 63 foi preparado do mesmo modo que o Composto 62 começando a partir do intermediário L e intermediário BK, originando 0,019 g, 16%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,78 (d,J=2,76 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,76 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=8,28Hz, 2 H) 6,86 - 6,96 (m, 2 H) 5,92 (s l, 1 H) 3,57 (dd,J=7,65, 5,40 Hz, 2 H) 3,30 - 3,43 (m, 2 H) 3,09 - 3,17 (m,2 H) 3,06 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 1,90 (ddd, J=12,92, 9,16,3,26 Hz, 1 H) 1,74 - 1,83 (m, 1 H) 1,63 (s l, 1 H) 1,47(t, J=7,65 Hz, 3 H) 1,30 - 1,41 (m, 1 H) 0,99 - 1,10 (m, 1H) 0,71 (dd, J=8,28, 4,77 Hz, 1 H) 0,38 (t, J=5,02 Hz, 1H) Síntese do Composto 64
[00356] Consequentemente, o Composto 64 foi preparado do mesmo modo que o Composto 62, começando a partir de ácido 6-etil-2- metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico CAS [1131613-58-5] e interme-diário BK, originando 0,048 g, 32%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,95 (d, J=1,51 Hz,1 H) 7,10 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=8,53 Hz 2 H) 5,72 (s l, 1H) 3,45 - 3,58 (m, 2 H) 3,34 (t, J=13,05 Hz, 2 H) 3,07 - 3,18 (m, 2H) 2,89 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,43 (d, J=1,51 Hz, 3 H) 1,82 - 1,93 (m,1 H) 1,69 - 1,80 (m, 1 H) 1,63 (s l, 1 H) 1,38 (t, J=7,65 Hz, 3 H)1,30 (t, J=7,65 Hz, 1 H) 0,97 - 1,07 (m, 1 H) 0,68 (dd, J=8,91, 4,39Hz, 1 H) 0,35 (t, J=4,89 Hz, 1 H) Síntese do Composto 65
[00357] Uma solução de a]piridina-3-carboxílico (CAS HATU (0,204 g, 0,54 mmol), di-isopropiletilamina (0,139 g, 1,08 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C . O intermediário I (0,15 g, 0,41 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. O produto em bruto foi puri ficado por croma- tografia líquida de Alto Desempenho sobre Waters Xbridge Prep OBD (eluente: amônia a 0,05% água/acetonitrila 25/75 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 65, 0,035 g, 29%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,19 (d, J=8,03 Hz, 2 H)7,06 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,37 - 6,42 (m, 2 H) 5,92 (s l, 1 H) 4,58 (d, J=5,77 Hz, 2 H) 4,23 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,47 (quin, J=8,72 Hz, 1 H) 2,86 (t, J=6,40 Hz, 2 H)2,71 (q, J=7,70 Hz, 2 H) 2,61 - 2,68 (m, 2 H) 2,31 - 2,39 (m, 2 H) 1,83 - 2,00 (m, 4 H) 1,25 (t, J=7,65 Hz, 3 H) Síntese do Composto 66
[00358] Uma mistura do intermediário L (0,011 g, 0,049 mmol), in-termediário AD (0,02 g, 0,049 mmol), HATU (0,024 g, 0,063 mmol), e di-isopropiletilamina (0,032 g, 0,245 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concen-trada sob vácuo. Acetato de etila (20 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica separada foi seca sobre magnésio de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de Alto De-sempenho sobre Phenomenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x 5 μm (eluente: água (hidróxido de amônia a 0,05% v/v)/metanol 25/75 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 66, 0,011 g, 37%. Síntese do Composto 67
[00359] Uma mistura de ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5- carboxílico (CAS [1131613-58-5], 0,038 g, 0,18 mmol), HATU (0,082 g, 0,22 mmol) e di-isopropiletilamina (0,056 g, 0,43 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O interm ediário I (0,06 g, 0,17 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Phenomenex Gemini (água (HCl a 0,05%)/ACN 60/40 a 30/70). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 67, 0,036 g, 33%. 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 7,98 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,96 (s l, 1H), 4,62 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,45 (quin, J=8,8 Hz, 1H), 2,84 (q, J=7,5 Hz, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 2H), 1,40 - 1,29 (m, 3H) Síntese do Composto 68
[00360] Di-isopropiletilamina (0,512 mL; 2,98 mmol) e HATU (0,588 g; 1,55 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (CAS [113161358-5], 0,25 g, 1,19 mmol) em DMF (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, antes da adição do intermediário Q (0,432 g, 1,19 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura, diluída com EtOAc e lavada com salmoura (duas vezes). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada para dar 1,1 g como óleo marrom. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH Regular 30 μm, 40 g Interchim, carga seca (celite®), gradiente da fase móvel: de CH2Cl2/MeOH 100:0 a 95:5) para se obterem 0,203 g de uma espuma esbranquiçada que foi triturada em Et2O, filtrada e seca sob elevado vácuo para dar 0,151 g do Composto 68 como um sólido esbranquiçado (23%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 4 H), 6,49 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,35 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,94 (s, 4 H) 4,00 (s, 4 H), 2,84 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,41 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Síntese do Composto 69, Composto 70 e Composto 71 Preparação do intermediário BL
[00361] Uma mistura de 2-aminopirazina (CAS [5049-61-6], 12 g, 126,18 mmol) e intermediário J (39,6 g, 189,27 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada a 100°C durante 12 h. O solvente fo i removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1 ~ 1/1). As porções de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar o intermediário BL, 2 g, 8%. Preparação do intermediário BM
[00362] A uma solução do intermediário BL (5 g, 24,36 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado dióxido de platina (500 mg) sob N2, seguido por adição de uma gota de HCl conc. A suspensão foi desgasei- ficada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (15 psi) a 25°C durante 10 horas. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a almofada foi lavada com metanol (50 mL). Os filtrados foram concentrados até à secura para dar o intermediário BM, 5 g, 98%. Preparação do intermediário BN
[00363] A uma solução do intermediário BM (5 g, 23,89 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionada solução aquosa de formaldeído (9,7 g, 119,47 mmol, 37%) a 0°C, seguida por adição borocia noidreto de sódio (7,5 g, 119,47 mmol) e uma gota de ácido acético (0,2 mL). Depois, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Solução de NH4Cl a 10% (25 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 15:1 a 10/1) para dar o intermediário BN, 1,3 g, 24%. Preparação do intermediário BO
[00364] A uma solução do intermediário BN (0,55 g, 2,46 mmol) em MeOH (25 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monoi- dratado (0,52 g, 12,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. O solvente foi removido em vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho (DuraShell 150 x 25 mm x 5 μm, 25 mL/min, água (contendo HCl a 0,05%)/Acetonitrila de 100/0 a 70/30). A porção desejada foi coletada e evaporada para separar por remoção a acetonitrila em vácuo. O resíduo foi liofilizado para dar o intermediário BO, 0,4 g, 78%. Preparação do Composto 69
[00365] Uma solução do intermediário BO (0,04 g, 0,19 mmol), HATU (0,095 g, 0,25 mmol), di-isopropiletilamina (0,064 g, 0,5 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C . O intermediário I (0,069 g, 0,19 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. O produto em bruto foi puri ficado por croma- tografia líquida de Alto Desempenho sobre Waters Xbridge Prep OBD (eluente: amônia a 0,05% água/acetonitrila de 50/50 a 20/80). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 69, 0,053 g, 50%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,27 - 7,31 (m, 2 H) 7,17 - 7,22(m, 2 H) 7,06 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 6,37 - 6,42 (m, 2 H) 5,94 (s l, 1 H) 4,58 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,65 (s, 2 H)3,39 - 3,53 (m, 1 H) 2,80 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 2,72 (q, J=7,70 Hz, 2 H) 2,61 -2,68 (m, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 2,29 - 2,40 (m, 2 H) 1,26 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Preparação do Composto 70
[00366] Consequentemente, o Composto 70 foi preparado do mesmo modo que o Composto 69 começando a partir do intermediário BO e intermediário Q originando 0,06 g, 50%. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,45 (dd, J=8,5, 17,8 Hz, 4H), 5,85 (s l, 1H), 4,50 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,32 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 8H), 3,65 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,70 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,5 Hz, 3H). Preparação do Composto 71
[00367] Consequentemente, o Composto 71 foi preparado do mesmo modo que o Composto 69 começando a partir do intermediário BO e intermediário V originando 0,035 g, 38%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,10 - 7,23 (m, 6 H) 6,45 (d, J=7,94 Hz,2 H) 5,83 (s l, 1 H) 4,48 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 4,32 (t, J=5,51 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 3,80(s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 3,43 - 3,50 (m, 1 H) 2,79 (t, J=5,51 Hz, 2 H) 2,67 (dt, J=15,33, 7,99Hz, 4 H) 2,47 (s, 3 H) 2,28 - 2,39 (m, 2 H) 1,23 (t, J=7,50 Hz, 3 H) Síntese do Composto 72, Composto 73 e Composto 74 Preparação do intermediário BP
[00368] DIAD (1,40 g, 6,92 mmol) em tolueno (10 mL) foi adicionado a uma solução de 6-hidróxi-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS [1147557-97-8], 1,2 g, 5,63 mmol), 4-(trifluo- rometil)fenol (CAS [402-45-9], 1,10 g, 6,75 mmol), e trifenilfosfina (2,31 g, 8,80 mmol) em tolueno (40 mL) a 0°C sob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila de 1/0 a 3/1). A por- ção desejada foi coletada e concentrada para dar o intermediário BP, 2 g, 99%. Preparação do intermediário BQ
[00369] Uma mistura do intermediário BP (2 g, 5,60 mmol) em ácido fórmico (10 mL) foi agitada durante 12 horas. A mistura foi concentrada para dar o intermediário BQ, 1,4 g, 97%. Preparação do intermediário BR
[00370] Uma solução do intermediário BQ (1,4 g, 5,44 mmol), 4- iodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 0,99 g, 5,44 mmol), BINAP (0,203 g, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 g, 0,11 mmol), terc-butóxido de sódio (1,57 g, 16,33 mmol) e trietilamina (0,38 mL) em tolueno (50 mL) foi agitada durante a noite a 110°C sob fluxo de N 2. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de eti- la/éter de petróleo de 0 a 1/5). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário BR, 1,8 g, 92%. Preparação do intermediário BS
[00371] Uma mistura do intermediário BR (0,2 g, 0,56 mmol) em amônia a 7 N em metanol (20 mL) foi hidrogenada com Níquel de Raney (20 mg) como catalisador a 25°C (15 Psi) durante 16 horas. Após captação de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o intermediário BS, 0,2 g, 99%. Preparação do Composto 73
[00372] Uma solução do intermediário L (0,112 g, 0,25 mmol), HATU (0,122 g, 0,32 mmol), di-isopropiletilamina (0,083 g, 0,65 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário BS (0,09 g, 0,25 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Phenomenex Gemini (eluente: amônia a 0,05% água/acetonitrila 35/65 a 5/95). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 73, 0,016 g, 11%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,83 (d, J=2,65 Hz, 1 H) 8,47 - 8,60(m, 1 H) 7,53 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=7,94 Hz, 2 H) 6,86 (d, J=8,38 Hz, 2 H)6,45 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 6,05 (s l, 1 H) 4,63 - 4,71 (m, 1 H) 4,58 (d, J=5,29 Hz, 2H) 3,95 (s, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 2,98 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 2,76 - 2,84 (m, 2 H) 2,39 -2,47 (m, 2 H) 1,42 (t, J=7,50 Hz, 3 H) Preparação do Composto 72
[00373] Consequentemente, o Composto 72 foi preparado do mesmo modo que o Composto 73, começando a partir de ácido 6-cloro-2- etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5] e intermediário BS originando 0,035 g, 28%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,52 (s, 1 H) 7,53 (d, J=8,38 Hz, 3 H)7,29 (dd, J=9,48, 1,98 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 6,86 (d, J=8,82 Hz, 2 H) 6,46 (d,J=8,38 Hz, 2 H) 5,99 (s l, 1 H) 4,64 - 4,70 (m, 1 H) 4,58 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 3,95 (s, 2H) 3,90 (s, 2 H) 2,94 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 2,80 (ddd, J=10,47, 6,95, 2,87 Hz, 2 H) 2,43(ddd, J=10,25, 6,73, 3,31 Hz, 2 H) 1,38 (t, J=7,50 Hz, 3 H) Preparação do Composto 74
[00374] Consequentemente, o Composto 74 foi preparado do mesmo modo que o Composto 73 começando a partir do intermediário BO e intermediário BS originando 0,064 g, 70%. Síntese do Composto 75 Preparação do intermediário BT
[00375] Em um reator Shlenck, uma solução de 6-Boc-2,6-diaza- espiro[3.4]octano (CAS [885270-86-0], 0,5 g, 2,36 mmol), 1-Bromo-4- (trifluorometóxi)benzeno (CAS [407-14-7], 525 μL, 3,53 mmol) e terc- butóxido de sódio (0,453 g, 4,71 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) foi purgada com N2. Depois, Acetato de paládio (II) (52,9 mg, 0,236 mmol) e Xantphos (0,136 g, 0,236 mmol) foram adicionados, a mistura foi purgada novamente com N2 e agitada novamente com 100°C durante 2 h. A mistura foi combinada, filtrada em uma almofada de Celite®. O bolo foi lavado com EtOAc e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar 1,2 g como um sólido marrom. O resíduo foi purificado por LC prepara- tiva (SiOH irregular 15-40 μm, 50 g, Merck, carga seca (Celite®), gradi-ente da fase móvel: de Heptano/EtOAc de 95/5 a 60/40) para dar 0,756 g do intermediário BT como sólido esbranquiçado (80%). Preparação do intermediário BU
[00376] A uma solução do intermediário BT (0,706 g, 1,90 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7,25 mL, 94,7 mmol) (a mistura reacional ficou marrom) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi vertida em uma solução sat. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, separadas por filtração e evaporadas in vacuo para dar óleo marrom que foi triturado em Et2O e separado por filtração para dar 0,519 g do intermediário BU como um pó esbranquiçado (98%). Preparação do intermediário BV
[00377] Em um tubo selado, uma solução do intermediário BU (0,5 g, 1,84 mmol), 4-Bromobenzonitrila (CAS [623-00-7], 0,5 g, 2,76 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,53 g, 5,51 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgada com N2. Depois, Acetato de paládio (II) (0,041 g, 0,184 mmol) e Xantphos (0,106 g, 0,184 mmol) foram adicionados, a mistura foi purgada novamente com N2 e agitada novamente com 100°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente, filtrada em uma almofada de Celite® e o bolo foi lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc de 95/5 a 50/50) para dar 0,429 g de um sólido amarelo (que cristalizou após repouso). O óleo foi purificado por Fase reversa (Fase estacionária: YMC-actus Triart-C18 10 μm 30 x 150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de (NH4HCO3 aq. a 0,2%)/CAN de 50/50 a 0/100) para dar 0,328 g do intermediário BV como um sólido amarelo (48%). Preparação do intermediário BW
[00378] Em uma autoclave, a uma solução do intermediário BV (0,28 g, 0,75 mmol) em Amônia a 7 M em metanol (7,8 mL) foi adicionado Níquel de Raney e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 2 bar durante 1 h. A mistura foi filtrada em uma almofada de Celite® e o bolo foi lavado com MeOH. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar um sólido preto que foi solubilizado em EtOAc, separado por filtração e o filtrado foi evaporado para proporcionar 0,244 g do intermediário BW como um sólido branco (86%). Preparação do Composto 75
[00379] Uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3- carboxílico (CAS [1216142-18-5], 0,155 g, 0,647 mmol), intermediário BW (0,244 g, 0,647 mmol), HATU (0,271 g, 0,712 mmol) e di- isopropiletilamina (0,286 mL, 1,68 mmol) em DMF (6,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi aquecida a 50°C durante 2 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e eva-porada in vacuo para dar 980 mg de óleo preto. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 50 g, Merck, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc de 95/5 a 50/50) para dar 0,254 g de resíduo como um sólido amarelo.
[00380] O resíduo foi purificado por fase reversa (C18 esférica, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel (NH4HCO3 aq. a 0,2%)/MeCN de 30/70 a 0/100) para dar um sólido branco que foi triturado em pentano, separado por filtração e evaporado sob vácuo (50°C, 16 h) originando 0,156 g do com posto 75 como um sólido branco (41%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,35 (t l, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (d l, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,16 (d l, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,53 (d l, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,49 (d l, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,82 (s, 4 H), 3,46 (s, 2 H), 3,25 - 3,29 (m, 2 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,23 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 76 Preparação do intermediário BX
[00381] Consequentemente, o intermediário BX como preparado do mesmo modo que o intermediário BT começando a partir de 6-Boc-2,6- diazaespiro[3.4]octano CAS [885270-86-0] e 4-bromobenzonitrila CAS [623-00-7] originando 0,673 g, 84%. Preparação do intermediário BY
[00382] Consequentemente, o intermediário BY foi preparado do mesmo modo que o intermediário BU começando a partir do intermediário BX originando 0,312 g, 80%. Preparação do intermediário BZ
[00383] Consequentemente, o intermediário BZ foi preparado do mesmo modo que o intermediário BV começando a partir do intermediário BY e 1-bromo-4-(trifluorometóxi)benzeno CAS [407-14-7] originando 0,369 g, 73%. Preparação do intermediário CA
[00384] Consequentemente, o intermediário CA foi preparado do mesmo modo que o intermediário BW começando a partir do interme- diário BZ originando 0,2 g, 56%. Preparação do Composto 76
[00385] Consequentemente, o Composto 76 foi preparado do mesmo modo que o Composto 75, começando a partir de ácido 6-cloro-2- etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5] e intermediário CA originando 0,078 g, 30%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,41 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,21 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,15 (d l, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,57 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,46 (m, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,79 (s, 4 H), 3,47 (s, 2 H), 3,30 - 3,33 (m, 2 H), 2,97 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Síntese do Composto 77
[00386] Uma solução do intermediário AF (0,1 g, 0,574 mmol), 4- iodobenzonitrila (0,28 g, 0,631 mmol), X-phos (0,033 g, 0,069 mmol), Pd(dba)2 (0,02 g, 0,034 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,221 g, 2,30 mmol) em dioxano (4 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 100°C durante 1 hora sob N2. A mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (eluente: NH3 em água/acetonitrila 45/55 a 45/55). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 77, 0,0076 g, 3%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,53 (d, J=1,25 Hz, 1 H) 8,47 (s, 2H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H) 7,30 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1H) 7,23 (s, 1 H) 6,47 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 5,99 (s, 1 H) 4,59 (d, J=5,27 Hz, 2 H) 4,04(s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,50 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 2,95 (q, J=7,53 Hz, 2 H) 2,63 - 2,75(m, 2 H) 2,30 - 2,44 (m, 2 H) 1,39 (t, J=7,65 Hz, 3 H) Síntese do Composto 78 Preparação do intermediário CB
[00387] Uma solução de 2-fluoro-6-azaespiro[3.3]heptano (CAS [1354953-09-5], 0,8 g, 6,95 mmol), 4-bromobenzonitrila (CAS [623-007], 1,265 g, 6,95 mmol), BINAP (0,26 g, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (0,127 g, 0,14 mmol), terc-butóxido de sódio (2 g, 20,84 mmol) e trietilamina (0,48 mL) em tolueno (50 mL) foi agitada durante a noite a 110°C sob fluxo de N2. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (300 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0 a 1/5). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário CB, 1 g, 66%. Preparação do intermediário CC
[00388] Uma mistura do intermediário CB (0,45 g, 2,08 mmol) em amônia a 7 M em MeOH (20 mL) foi hidrogenada com Níquel de Raney (40 mg) como catalisador a 25°C (H 2, 15 Psi) durante 16 horas. Após captação de H2, o catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o intermediário CC, 0,45 g, 98%. Preparação do Composto 78
[00389] Uma solução do intermediário BO (0,048 g, 0,23 mmol), HATU (0,112 g, 0,3 mmol), di-isopropiletilamina (0,076 g, 059 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário CC (0,05 g, 0,23 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Phenomenex Gemini (eluente: amônia a 0,05% água/metanol 30/70 a 0/100). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 78, 0,0134 g, 14%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,18 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,38 - 6,45 (m, 2 H) 5,83 (s l, 1 H) 4,86 - 5,09 (m, 1 H) 4,48 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=5,65 Hz, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 3,64 (s, 2 H) 2,79 (t, J=5,52 Hz, 2 H) 2,67 - 2,71 (m, 2 H) 2,60 -2,67 (m, 2 H) 2,38 - 2,50 (m, 5 H) 1,22 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 79 Preparação do intermediário CD
[00390] Uma mistura de 5-cloro-3-iodopiridin-2-amina (CAS [211308-81-5], 4 g, 15,72 mmol), 2,4-Hexadiona (CAS [3002-24-2], 4,50 g, 34,58 mmol), carbonato de césio (5,12 g, 15,71 mmol), BINOL (900,20 mg, 3,14 mmol) e iodeto de cobre (299,39 mg, 1,57 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada durante 15 horas sob fluxo de N2. Salmoura e acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etila/hexano de 0 a 1/1). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o intermediário CD, 2,5 g, 67%. Preparação do intermediário CE
[00391] Hidreto de sódio (0,354 g, 8,85 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário CD (2,2 g, 7,38 mmol) em THF (40 mL) a 0°C. Após 30 minutos, iodeto de metila (1,26 g, 8,8 5 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada durante 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente: acetato de etila/éter de petróleo de 0 a 1/3). O filtrado foi concentrado para dar o intermediário CE, 1,6 g, 86%. Preparação do intermediário CF
[00392] Uma mistura do intermediário CE (1,6 g, 6,33 mmol) em solução aquosa de hidróxido de sódio (5 g, 62,51 mmol, 50% em H2O) foi agitada durante a noite a 80°C. A cromatografia em camada delgada (eluente: acetato de etila/éter de petróleo =1/3) mostrou que o material de partida havia sido consumido. A mistura foi concentrada. A mistura foi extraída com éter de metila e terc-butila (25 mL x 2). As camadas de água foram extraídas com solução (acetato de etila/éter de petróleo = 1/3) (2 x 50 mL). As camadas de água foram ajustadas com HCl a 1 N até que o pH fosse 4. O resíduo foi filtrado e concentrado para dar o intermediário CF, 1,3 g, 86%. Preparação do Composto 79
[00393] Uma solução do intermediário CF (0,06 g, 0,25 mmol), HATU (0,123 g, 0,33 mmol), di-isopropiletilamina (0,08 g, 0,62 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário Q (0,1 g, 0,28 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada s ob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempe- nho sobre Gemini (eluente: amônia a 0,05%/metanol 40/60 a 10/90). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 79, 0,052 g, 36%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,22 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,91 (d,J=1,76 Hz, 1 H) 7,28 (s, 2 H) 7,08 (d, J=8,82 Hz, 2 H) 6,49 (d, J=8,38 Hz, 2 H) 6,42(d, J=8,82 Hz, 2 H) 5,89 (s l, 1 H) 4,59 (d, J=5,29 Hz, 2 H) 4,04 (d, J=2,21 Hz, 7H) 3,83 (s, 3 H) 3,21 (q, J=7,50 Hz, 2 H) 1,33 (t, J=7,72 Hz, 3 H) Síntese do Composto 80
[00394] Uma mistura de ácido 5-cloro-2-eti-1-metilindol-3-carbo- xílico (CAS [1784796-04-8], 0,131 g, 0,55 mmol), HATU (0,272 g, 0,72 mmol), di-isopropiletilamina (0,185 g, 1,43 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 25°C. O intermediário Q (0,1 g, 0,28 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada durante 2 horas a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 x 5 μ (eluente: NH3 em água/acetonitrila de 70/65 a 40/95). As porções desejadas foram coletadas e liofilizadas para dar o Composto 80, 0,0423 g, 13%. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,62 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,28(d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,22 - 7,25 (m, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 1 H) 7,08 (d, J=8,78Hz, 2 H) 6,49 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 6,42 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 6,01 (s l, 1 H)4,61 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 4,04 (s, 8 H) 3,72 (s, 3 H) 3,19 (q, J=7,19 Hz, 2 H)1,30 (t, J=7,53 Hz, 3 H) Síntese do Composto 81
[00395] Uma solução do intermediário M (0,1 g, 0,23 mmol), 2-fluo- ro-7-aza-espiro[3.5]nonano (CAS [1263178-15-9], 0,049 g, 0,23 mmol), X-phos (0,0105 g, 0,022 mmol), Pd(dba)2 (0,0065 g, 0,011 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,055 g, 0,57 mmol) em dioxano (3 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 100°C durante 1 hora sob N 2. A mistura foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia líquida de Alto Desempenho sobre Gemini (C18 150 x 25 mm x 10 μ, 25mL/min, eluente: NH3 em água/acetonitrila 45/55 a 45/55). As porções desejadas foram coletadas e concentradas para dar o Composto 81, 0,0073 g, 7%. 1H RMN (400MHz, CDCl3)δ9,53 (d, J =1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J =9,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 3H), 6,95 (d, J =8,6 Hz, 2H), 6,02 (s l, 1H), 5,86 (tdd, J =7,4, 10,0, 17,1 Hz, 1H), 5,20 - 5,08 (m, 2H), 4,61 (d, J =5,5 Hz, 2H), 3,50 (d, J =12,3 Hz, 2H), 3,10 (dt, J =2,4, 12,2 Hz, 2H), 2,96 (q, J =7,5 Hz, 2H), 2,47 - 2,34 (m, 2H), 1,99 - 1,63 (m, 4H), 1,39 (t, J =7,5 Hz, 3H) Síntese do Composto 82 Preparação do intermediário CG
[00396] Uma solução de 2-aminopiridina (CAS [504-29-0], 4,0 g; 42,5 mmol) em THF (220 mL) foi resfriada até 5°C, a ntes da adição de propionilacetato de etila (CAS [4949-44-4], 6,1 mL; 42,5 mmol), Diace- tato de lodobenzeno (CAS [3240-34-4], 13,7 g; 42,5 mmol) e BF3^OEt2 (556 μL; 2,13 mmol). Foi permitido que a mistura resultante aquecesse até à ta, depois foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar 18,8 g como um sólido laranja. O bruto foi absorvido em Et2O, levando à precipitação. O precipitado foi filtrado para dar 3,8 g de bruto como um sólido esbranquiçado (41%). O filtrado foi purificado por LC preparativa (Sílica regular 30 μm, 25 g, carga líquida (CH2Cl2), gradiente da fase móvel: de Hepta- no/EtOAc 100/0 a 50/50) para se obterem 1,7 g do intermediário 30 como um sólido esbranquiçado que foi absorvido em Et2O, o sólido foi filtrado e seco sob elevado vácuo para dar 1,2 g do intermediário CG como um sólido branco (13%). Preparação do intermediário CH
[00397] Uma solução do intermediário CG (1,2 g; 5,50 mmol) em MeOH (27 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 minutos antes da adição de Óxido de Platina (125 mg; 0,55 mmol) e HCl (125 μL; 1,50 mmol). A mistura resultante foi hidrogenada à ta sob 1 bar durante a noite. EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite®, o filtrado concentrado até à secura para dar 1,4 g do intermediário CH como óleo incolor (quant). Preparação do intermediário CI
[00398] Hidróxido de lítio monoidratado (170 mg; 4,05 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário CH (300 mg; 1,35 mmol) em MeOH (3 mL) e H2O (158 μL). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 48 h. O solvente foi evaporado in vacuo até à secura para dar uma goma esbranquiçada que foi azeotropada com tolueno (duas vezes), depois seca sob elevado vácuo para dar 0,353 g do intermediário CI como um sólido esbranquiçado (usado como tal no passo seguinte). Preparação do Composto 82
[00399] Di-isopropiletilamina (0,232 mL; 1,35 mmol) e HATU (0,267 g; 0,70 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário CI (0,108 g; 0,54 mmol) em DMF (10 mL). A mistura re-sultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, antes da adição do intermediário V (0,196 g, 0,54 mmol) em DMF (7 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacio- nal foi evaporada in vacuo até à secura, depois diluída com EtOAc e lavada com salmoura (duas vezes). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 585 mg de um óleo marrom que foi purificado por LC preparativa (Sílica regular 30 μm, 12 g, cara seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc/MeOH de 90/8/2 a 50/40/10) para se obterem 0,131 g como um sólido es-branquiçado. O sólido foi triturado em Et2O, filtrado e seco sob elevado vácuo para dar 97 mg do Composto 82 como um sólido branco (33% ao longo de 2 passos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,29 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 7,11 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 6,39 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 4,28 (d, J=6,1 Hz, 2 H) 3,96 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,47 (quint, J=8,8 Hz, 1 H) 2,66 - 2,72 (m, 2 H) 2,52 - 2,62 (m, 4 H) 2,26 - 2,34 (m, 2 H) 1,74 - 1,87 (m, 4 H) 1,08 (t, J=7,3 Hz, 3 H) Síntese do Composto 83
[00400] Di-isopropiletilamina (0,31 mL, 1,78 mmol) e HATU (0,353 g, 0,927 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma solução de Ácido 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico (CAS [113161358-5], 0,15 g, 0,713 mmol) em DMF (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, antes da adição do intermediário V (259 mg, 0,713 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aq. sat. de NaHCO3 (duas vezes) e salmoura (duas vezes). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. O bruto foi purificado por LC preparativa (Sílica irregular 15-40 μm, 12 g, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc 90/10 a 50/50) e o sólido obtido foi triturado em pentano, filtrado e seco sob vácuo a 45°C para se obterem 0,167 g do Composto 83 um sólido branco (42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (t, J=5,8 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,28 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,15 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 6,40 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 4,35 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 3,91 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,47 (t l, J=8,6 Hz, 1 H) 2,84 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 2,55 - 2,62 (m, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 2,25 - 2,35 (m, 2 H) 1,19 (t, J=7,58 Hz, 3 H). Síntese do Composto 84 e Composto 85 Preparação do intermediário CJ
[00401] Uma suspensão de hidrocloreto de 6-metóxi-2-azaespiro [3.3]heptano (CAS [1638761-19-9], 0,47 g, 2,36 mmol), 4-Fluo- robenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,576 g, 4,71 mmol) e carbonato de potássio (0,976 g, 7,07 mmol) em DMSO (11 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 30 min [tempo de manutenção fixo]. A mistura reacional foi evaporada em um dispositivo Genevac e purificada por LC preparativa (sílica irregular 15-40 μm, 50 g, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 95/5 a 70/30) para dar 0,361 g do intermediário CJ como um sólido branco (67%). Preparação do intermediário CK
[00402] Em uma autoclave, Níquel de Raney (0,8 g, 13,6 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário CJ (0,713 g, 3,12 mmol) em amônia a 7 N em MeOH (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 3 bar de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada sobre Celite® e evaporada in vacuo para dar 0,717 g do intermediário CK como um óleo azul (99%). Preparação do Composto 84
[00403] Di-isopropiletilamina (0,461 mL, 2,71 mmol) e HATU (436 mg, 1,15 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,25 g, 1,04 mmol) em DMF (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., depois uma solução do intermediário CK (0,242 g, 1,04 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 120 g, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel: a partir de DCM a 100%, MeOH a 0% até DCM a 90%, MeOH a 10% em 20 CV) para dar 0,5 g de um sólido laranja, que foi sucessivamente triturado em Et2O, Et2O/EtOH (9:1), iPr2O e EtOH para dar 0,317 g do Composto 84 como um sólido ligeiramente laranja (69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,81 - 3,74 (m, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,95 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,47 - 2,41 (m, 2 H), 2,02 (ddd, J = 10,0, 7,0, 2,8 Hz, 2 H), 1,27 - 1,21 (m, 3 H) Preparação do Composto 85
[00404] Uma solução do Composto 84 (0,08 g; 114 mmol) em MeOH (3,5 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 5 minutos antes da adição de Pd/C (0,0032 g; 3,01 μmol). A mistura resultante foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 3 bar durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite®, e o filtrado evaporado sob vácuo até à secura. O bruto foi purificado por LC preparativa (Sílica regular 15-40 μm, 12 g, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: de CH2Cl2/MeOH 100/0 a 95/5) para se obterem 0,057 g de um sólido que foi triturado em heptano, filtrado e seco sob elevado vácuo a 50°C durante 72 h para dar 0,043 g do Composto 85 como um sólido branco (58%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,19 (s l, 1 H) 7,10 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 6,36 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 4,28 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 3,98 (t l, J=5,5 Hz, 2 H) 3,73 - 3,79 (m, 3 H) 3,70 (s, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 2,72 (t l, J=5,9 Hz, 2 H) 2,58 - 2,65 (m, 2 H) 2,41 - 2,48 (m, 2 H) 2,03 (m, 2 H) 1,85 (d l, J=4,7 Hz, 2 H) 1,79 (d l, J=5,4 Hz, 2 H) 1,09 (t, J=7,6 Hz, 3 H). Síntese do Composto 86
[00405] Di-isopropiletilamina (0,293 mL, 1,73 mmol) e HATU (0,402 g, 1,06 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário L (0,2 g; 0,704 mmol) em DMF (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., depois uma solução do intermediário CK (0,135 g, 0,581 mmol) em DMF (2,3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura para dar 0,96 g como óleo marrom. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (Sílica irregular 15-40 μm, 40 g, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: a partir de DCM a 99,5%, MeOH/NH3 aq. (95:5) a 0,5% até DCM a 94%, MeOH/NH3 aq. (95:5) a 6%) para se obterem 0,516 g como uma goma laranja. O produto foi purificado por Fase reversa (sílica C18 esférica, 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 60%, MeCN a 40% até (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 20%, MeCN a 80%) para dar 0,164 g de um sólido amarelo-pálido que foi triturado em Et2O, filtrado e seco sob elevado vácuo para originar 0,085 g do Composto 86 como um sólido branco (27%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,47 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,79 - 3,69 (m, 5 H), 3,11 (s, 3 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,46 - 2,39 (m, 2 H), 2,06 - 1,97 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 87 Preparação do intermediário CL
[00406] Em um frasco de fundo redondo seco à chama sob N2, uma solução de iPrMgCl.LiCl a 1,3 M (7,14 mL, 9,28 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-Bromo-2-fluoroanisol (CAS [2357-52-0], 1,90 g, 9,28 mmol) em THF anidro (30 mL) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h sob uma corrente de N2, depois adicionada gota a gota (ca. 15 min.) a uma solução do interme-diário R (1,00 g, 3,09 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametilciclohexano-1,2- diamina (CAS [38383-49-2], 0,063 g, 0,37 mmol) e Cloreto de cobalto II (0,04 g, 0,31 mmol) em THF anidro (30 mL) sob N2, a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente ao longo do fim de semana, hidrolisada com NH4Cl aq. a 10% (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 220 g, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc de 90/10 a 60/40) para dar 0,619 g do intermediário CL como sólido branco (62%). Preparação do intermediário CM
[00407] Cloreto de trimetilsilila (1,21 mL, 9,60 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do intermediário CL (0,615 g, 1,91 mmol) em metanol anidro (20 mL) sob N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada até à secura para dar 0,447 g do intermediário CM como um sólido branco (91%). Preparação do intermediário CN
[00408] Uma mistura do intermediário CM (0,425 g, 1,65 mmol), 4- Fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,3 g, 2,47 mmol) e carbonato de potássio (0,912 g, 6,60 mmol) em DMSO anidro (10 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 1 h [tempo de manutenção fixo]. A mistura reacional foi extinta com água (40 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (2 x 50 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 120 g, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc de 90/10 a 40/60) para dar 0,349 g do intermediário CN como um sólido branco (65%). Preparação do intermediário CO
[00409] Em uma autoclave, uma mistura do intermediário CN (0,34 g, 1,06 mmol), e Níquel de Raney (0,269 g, 4,58 mmol) em amônia a 7 N em MeOH (11 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob 3 bar de H2 durante a noite. A mistura reacional foi depois filtrada através de uma almofada de Celite® e evaporada até à secura para dar 0,3 g do intermediário CO como sólido esbranquiçado (87%). Preparação do Composto 87
[00410] Di-isopropiletilamina (0,19 mL, 1,09 mmol) e HATU (0,175 g, 0,46 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,1 g, 0,42 mmol) em DMF (7 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois o intermediário CO (0,15 g, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 40 g, carga líquida, gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para dar um sólido amarelo. Esse sólido foi triturado em Et2O para dar 0,132 g de um sólido amarelo que foi dissolvido em EtOH e evaporado até à secura para dar 0,123 g do Composto 87 como um sólido ligeiramente amarelo (55%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,39 (t l, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,45 (d l, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,13 - 7,04 (m, 2 H), 6,99 (d l, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,40 (d l, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,70 (s, 2 H), 3,40 - 3,33 (m, 1 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,28 - 2,23 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Síntese do Composto 88
[00411] Di-isopropiletilamina (0,171 mL, 1,01 mmol) e HATU (0,162 g, 0,43 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do intermediário L (0,11 g; 0,39 mmol) em DMF (4 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min., depois uma solução do intermediário 38 (0,139 g, 0,43 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica regular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga líquida, gradiente da fase móvel: DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para dar um sólido amarronzado que foi triturado em Et2O e seco sob elevado vácuo a 50°C durante a noite para da r 0,098 g de um sólido amarelado. Este sólido foi dissolvido em etanol e evaporado até à secura para dar um sólido amarelado que foi triturado em iPr2O para dar 0,091 g do Composto 88 como um sólido branco (44%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,47 (s l, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,13 - 7,03 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 1 H), 6,40 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,41 (d l, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,69 (s, 2 H), 3,41 - 3,33 (m, 1 H), 3,00 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,27 - 2,21 (m, 2 H), 1,26 (t l, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 89 Preparação do intermediário CP
[00412] Uma solução de ácido piridina-4-borônico (CAS [1692-155], 0,571 g, 4,64 mmol), Bis(trimetilsilil)amida de potássio (1,14 g, 6,19 mmol), Iodeto de níquel II (0,097 g, 0,31 mmol) e Hidrocloreto de trans- 2-aminociclohexanol (CAS [5456-63-3], 0,036 g, 0,31 mmol) em iPrOH (20 mL) foi agitada sob N2 durante 5 min. à temperatura ambiente. Depois, o intermediário R (1,00 g, 3,09 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 20 h. A mistu ra reacional foi hi- drolisada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre MgSO4 e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 120 g, carga líquida, gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 95/5 a 90/10) para dar 0,251 g do intermediário 39 como um sólido branco (30%). Preparação do intermediário CQ
[00413] Cloreto de trimetilsilila (0,52 mL, 4,15 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do intermediário CP (0,227 g, 0,83 mmol) em metanol anidro (10 mL) sob N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada até à secura para dar 0,194 g do intermediário CQ como um sólido branco (quant.), usado como tal no passo seguinte. Preparação do intermediário CR
[00414] Uma mistura do intermediário CQ (0,179 g), 4-Fluoro- benzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,206 g, 1,70 mmol) e carbonato de potássio (0,587 g, 4,25 mmol) em DMSO anidro (5,5 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 1 h [tempo de manutenção fixo]. A mistura reacional foi extinta com água e extraída com acetato de etila (duas vezes). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (duas vezes) e salmoura (duas vezes), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 40 g, carga líquida, gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para dar 0,095 g do intermediário CR como um sólido branco (41%). Preparação do intermediário CS
[00415] Uma mistura do intermediário CR (0,095 g, 0,35 mmol), e Níquel de Raney (0,088 g, 1,5 mmol) em amônia a 7 N em MeOH (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob 3 bar de H2 durante a noite. A mistura reacional foi depois filtrada através de uma almofada de Celite® e evaporada até à secura para dar 0,078 g do intermediário CS como um sólido esbranquiçado (81%). Preparação do Composto 89
[00416] Di-isopropiletilamina (0,118 mL, 0,69 mmol) e HATU (0,112 g, 0,29 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,064 g, 0,27 mmol) em DMF (3 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min., depois uma solução do intermediário CS (0,078 g, 0,28 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 40 g, carga líquida, gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar um sólido pegajoso. Este sólido foi triturado em Et2O, depois dissolvido em DCM e lavado duas vezes com água, seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado até à secura para dar 0,072 g de um sólido branco. Esse sólido foi dissolvido em etanol e evaporado até à secura, depois sucessivamente triturado em Et2O e iPr2O/EtOH (9:1). O sólido resultante foi purificado por LC preparativa (sílica C18 esférica, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: (NH4HCO3) aq. a 0,2%/MeCN de 30:70 a 0:100 em 6 CV) e finalmente triturado em Et2O para dar 0,032 g do Composto 89 como um sólido branco (25%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,47 (d l, J = 5,6 Hz, 2 H), 8,37 (t l, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (d l, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,41 (d l, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,41 (d l, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,48 - 3,43 (m, 1 H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,62 - 2,57 (m, 2 H), 2,35 - 2,29 (m, 2 H), 1,25 (t l, J = 7,3 Hz, 3 H) Síntese do Composto 90 Preparação do intermediário CT
[00417] Uma solução de oxalato de 2-Boc-2,6-diazaespiro[3.3] heptano (CAS [1041026-71-4], 2,0 g, 6,73 mmol), 4-Bromobenzonitrila (CAS [623-00-7], 1,84 g, 10,1 mmol) e terc-butóxido de sódio (2,59 g, 26,9 mmol) em 1,4-dioxano (70 mL) foi desgaseificada Depois, acetato de paládio (0,151 g, 0,673 mmol) e Xantphos (0,389 g, 0,673 mmol) foram adicionados, a mistura foi purgada novamente com N2 e agitada a 100°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada em uma almofada de Celite®. O bolo foi lavado com EtOAc e o filtrado foi evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 120 g, carga seca (Celi- te®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 95/5 a 60/40) para dar 0,919 g do intermediário CT como um sólido branco (48%). Preparação do intermediário CU
[00418] Uma mistura do intermediário CT (0,5 g, 1,67 mmol) em ácido fórmico (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada in vacuo para dar 0,526 g do intermediário 44 como uma goma laranja que cristalizou após repouso (quant.). Preparação do intermediário CV
[00419] A uma solução do intermediário CU (0,25 mg, 0,715 mmol) e trietilamina (0,5 mL, 3,60 mmol) em DCM (7,5 mL) a 0°C foi adicionado anidrido acético (0,075 mL, 0,79 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 24 g, carga líquida (DCM), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 99/1 a 94/6) para dar 0,167 g do intermediário CV como um sólido branco (97%). Preparação do intermediário CW
[00420] Em uma autoclave, a uma solução do intermediário CV (0,167 g, 0,69 mmol) em amônia a 7 N em MeOH (4 mL) foi adicionado Níquel de Raney (0,2 g, 3,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 3 bar de H2 durante 2 h. A mistura foi separada por filtração e evaporada in vacuo para 0,153 g do intermediário CW como um sólido branco (90%). Preparação do Composto 90
[00421] Trietilamina (0,29 mL, 2,09 mmol) e HATU (0,285 g, 0,75 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6- cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 0,163 g, 0,68 mmol) em DMF (4 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., depois uma solução do inter- mediário CW (0,178 g, 0,726 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura rea- cional foi evaporada in vacuo até à secura para dar 0,717 g como um sólido amarelo-pálido. O produto em bruto foi purificado por LC prepa-rativa (Sílica irregular 15-40 μm, 50 g, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 99/1% a 95/5) para se obterem 0,351 g como uma goma amarela. O produto foi purificado por Fase reversa (Fase estacionária: YMC-actus Triart-C18 10 μm 30 x 150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 70%, MeCN a 30% até MeCN a 100%) para dar 0,234 g de um sólido branco que foi triturado em Et2O, filtrado e seco sob elevado vácuo para originar 0,222 g do Composto 90 como um sólido branco (72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,41 (s l, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,41 (d l, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,28 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,91 (s, 4 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,75 (s, 3 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 91 Preparação do intermediário CX
[00422] A uma solução do intermediário CU (0,25 g, 0,715 mmol) e trietilamina (0,50 mL, 3,60 mmol) em DCM (7,5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de benzoíla (0,09 mL, 0,78 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, separada por filtração e eva- porada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga líquida (DCM), gradiente da fase móvel: a partir de DCM a 99%, MeOH a 1% até DCM a 96%, MeOH a 4%) para dar 0,128 g do intermediário CX como um sólido branco (59%). Preparação do intermediário CY
[00423] Em uma autoclave, a uma solução do intermediário CX (0,128 g, 0,422 mmol) em amônia a 7 N em MeOH (2,4 mL) foi adicionado Níquel de Raney (0,12 g, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 3 bar durante 2 h. A mistura foi separada por filtração e evaporada in vacuo para 0,108 g do intermediário CY como um óleo incolor que cristalizou após repouso (83%). Preparação do Composto 91
[00424] Di-isopropiletilamina (0,168 mL, 0,99 mmol) e HATU (0,168 g, 0,44 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,09 g, 0,38 mmol) em DMF (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., depois uma solução do intermediário CY (0,13 g, 0,42 mmol) em DMF (1,7 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura para dar 0,52 g como uma goma laranja. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (Sílica irregular 15-40 μm, 40 g, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 99/1 a 94/6) para se obterem 0,137 g como uma goma amarela. O produto foi purificado por Fase reversa (Fase estacionária: YMC-actus Triart-C18 10 μm 30 x 150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 60%, MeCN a 40% até MeCN a 100%) para dar 0,109 g de um óleo incolor que foi triturado em Et2O, filtrado e seco sob elevado vácuo para originar 0,095 g do Composto 91 como um sólido branco (49%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,40 (t l, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 3 H), 7,54 - 7,44 (m, 4 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 3,99 - 3,90 (q l, 4 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Síntese do Composto 92 Preparação do intermediário CZ
[00425] Em uma autoclave, a uma solução do intermediário F (1,57 g, 5,26 mmol) em amônia a 7 M em MeOH (50 mL) foi adicionado Níquel de Raney (1,4 g, 23,9 mmol) e a mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 3 bar ao longo do fim de semana (após 3 h, todo o hidrogênio foi consumido. A autoclave foi cheia de novo até 3 bar de H2). A mistura foi separada por filtração e evaporada in vacuo. A goma cinza residual foi solubilizada em EtOAc, agitada com Imidazol Silia- MetS® (1 eq. p/p) durante 1 h, depois filtrada sobre uma almofada de Celite®. O filtrado foi evaporado in vacuo para originar 1,29 g do intermediário CZ como um sólido branco. Preparação do intermediário DA
[00426] A uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina- 3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 0,4 g, 1,67 mmol) em di- isopropiletilamina (0,74 mL, 4,35 mmol) e DMF (15 mL) foi adicionado HATU (0,7 g, 1,84 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. O intermediário CZ (505 mg, 1,67 mmol) foi adicionado, depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi evaporada in vacuo para dar uma goma marrom. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 85/15 a 35/65) para dar 0,784 g do intermediário DA como um sólido branco (92%). Preparação do intermediário DB
[00427] A uma solução do intermediário DA (0,784 g, 1,54 mmol) em MeOH (16 mL) foi adicionado Clorotrimetilsilano (1 mL, 7,92 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada in vacuo para originar 0,79 g do intermediário DA como espuma amarelo-pálida (bruto usado como tal no passo seguinte). Preparação do Composto 92
[00428] Anidrido trifluoroacético (0,235 mL, 1,69 mmol) foi adicionado a 0°C a uma solução do intermediário DB (0,79 g, 80%, 1,54 mmol) e trietilamina (1,1 mL, 7,91 mmol) em DCM (9 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h, depois, à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi extinta com NaHCO3 sat. e extraída com DCM (duas vezes). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, separada por filtração, depois evaporada in vacuo 0,75 g de uma espuma esbranquiçada. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 90/10 a 60/40) para dar 0,643 g de uma espuma branca.
[00429] O resíduo foi purificado por fase reversa (C18 esférica, 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: a partir de (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 35%, MeCN a 65% até MeCN a 100%) e as porções limpas foram diretamente liofilizadas. O sólido fofo foi solubilizado em MeCN, depois evaporado sob vácuo para dar um óleo incolor. Este óleo foi triturado em Et2O e evaporado sob vácuo para originar 0,593 g do Composto 92 como um sólido branco (76% ao longo de 2 passos). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,46 (t l, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,56 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,33 (s, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 4,01 (s, 1 H), 3,41 - 3,33 (m, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 2 H), 2,33 - 2,25 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 4 H) Síntese do Composto 93
[00430] Uma solução do intermediário L (0,085 g, 0,299 mmol) e HATU (0,17 g, 0,447 mmol) em di-isopropiletilamina (0,13 mL, 0,764 mmol) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Depois, o intermediário Q (0,085 g, 0,304 mmol) em DMF (1,4 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi evaporada in vacuo para dar 0,543 g de uma goma marrom. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 30 g, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 90/10 a 45/55) para dar 0,088 g de uma espuma amarela (que cristalizou após repouso). O resíduo foi triturado em Et2O/EtOH (9:1), separado por filtração sob vácuo (50°C, 16 h) para dar 0,064 g do Composto 93 como um sólido amarelo-pálido (36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,51 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,21 - 7,15 (m, 4 H), 6,68 (t l, J = 7,1 Hz, 1 H), 6,44 (d l, J = 8,1 Hz, 4 H), 4,41 (d l, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,95 (s l, 8 H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Síntese do Composto 94 Preparação do intermediário DC
[00431] Consequentemente, o intermediário DC foi preparado do mesmo modo que o intermediário BV começando a partir do intermediário G (0,315 g, 1,34 mmol) e bromobenzeno originando 0,245 g, 66%. Preparação do intermediário DD
[00432] Consequentemente, o intermediário DD foi preparado do mesmo modo que o intermediário CZ começando a partir do intermediário DC (0,14 g, 0,51 mmol) para dar 0,135 g, 83%. Preparação do Composto 94
[00433] Uma solução do intermediário L (0,135 g, 0,475 mmol) e HATU (0,27 g, 0,71 mmol) em di-isopropiletilamina (200 μL, 1,18 mmol) e DMF (2,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Depois, o intermediário 52 (0,135 g, 0,485 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi evaporada in vacuo para dar 0,848 g de um óleo marrom. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 40 g, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 80/20 a 35/65) para dar 0,159 g de um sólido amarelo-pálido. O sólido foi triturado em Et2O/EtOH (9:1), separado por filtração sob vácuo (50°C, 16 h) para dar 0,118 g de um sólido branco. Este sólido foi purificado por Fase reversa (Fase estacionária: YMC-actus Triart-C18 10 μm 30 x 150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 40%, ACN a 60% até ACN a 100%), depois seca sob vácuo (60°C, 16 h) para dar 0,076 g do Composto 94 co mo um sólido branco (29%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,40 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,57 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,65 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,42 (quin, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,03 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,61 - 2,54 (m, 2 H), 2,34 - 2,23 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). Síntese do Composto 95 e Composto 96 Legenda: etilortoformiato Preparação do intermediário DE
[00434] Uma solução de 2-Boc-2-azaespiro[3.3]heptan-6-ona (CAS [1181816-12-5], 0,5 g, 2,37 mmol), 1,3-propanodiol (0,26 mL, 3,55 mmol), etilortoformato (0,39 mL, 2,37 mmol) e cloreto de zircônio (0,028 g, 0,118 mmol) em DCM anidro (10 mL) foi agitado sob N2 durante 2 h à temperatura ambiente. Após 2 h, 0,25 eq de etilortoformato (0,099 mL, 0,59 mmol) e 0,5 eq. de 1,3-propanodiol (0,09 mL, 1,18 mmol) foram adicionados.
[00435] Após 5 h: a mistura reacional foi extinta com água (30 mL) e extraída com DCM (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 0,633 g do intermediário DE como um óleo incolor. Preparação do intermediário DF
[00436] cONSEQUENTEMENTE, O INTERMEDIÁRIO df FOI PREPARADO DO MESMO MODO QUE O INTERMEDIÁRIO db, COMEÇANDO A PARTIR DO INTERMEDIÁRIO de (0,63 G, 2,35 MMOL) ORIGINANDO 0,413 G, 2,1 MMOL COMO UM SAL DE HIDROCLORETO. pREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO dg
[00437] Uma mistura do intermediário DF (0,426 g, 2,07 mmol), 4- Fluorobenzonitrila (0,376 g, 3,11 mmol) e carbonato de potássio (0,859 g, 6,21 mmol) em DMSO anidro (12 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 1 h [tempo de manutenção fixo]. A mistura reacional foi extinta com água (30 mL), extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 30 mL) e salmoura (2 x 20 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura para dar um sólido verde. O resíduo foi pu-rificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 80 g, Grace, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc de 90/10 a 50/50) para dar 0,369 g do intermediário DG como sólido branco (66%). Preparação do intermediário DH
[00438] Consequentemente, o intermediário DH foi preparado do mesmo modo que o intermediário DG começando a partir do intermediário DC (0,334 g, 1,24 mmol) para dar 0,297 g, 88%. Preparação do Composto 95
[00439] Uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3- carboxílico (CAS [1216142-18-5], 0,225 g, 0,939 mmol) e HATU (0,39 g, 1,03 mmol) em trietilamina (0,39 mL, 2,81 mmol) e DMF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Depois, o intermediário DH (0,27 g, 0,984 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi evaporada in vacuo para dar 1,22 g de uma goma laranja. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 50 g, Merck, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 90/10 a 45/55) para dar 0,483 g como uma espuma branca (96%).
[00440] 51 mg do resíduo foram solubilizados em MeCN, lavados com pentano (duas vezes) e evaporados in vacuo. O óleo incolor residual foi triturado em Et2O/, separado por filtração sob elevado vácuo (50°C, 16 h) para originar 43 mg do Composto 95 com o um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,37 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,77 - 3,72 (m, 8 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,39 (s, 4 H), 1,60 - 1,55 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Preparação do Composto 96
[00441] Uma solução do Composto 95 (0,35 g, 0,673 mmol) e ácido para-toluenossulfônico (0,013 g, 0,0673 mmol) em acetona (7,5 mL) e água (1,8 mL) foi aquecida a 100°C usando um micro- ondas de modo único (Biotage initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 2 h [tempo de manutenção fixo]. A mistura foi aquecida novamente a 100°C usando um micro-ondas de modo úni co (Biotage initiator60) com uma saída de potência de 0 a 400 W durante 2 h [tempo de manutenção fixo]. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aq. sat., salmoura, seca sobre MgSO4, separada por filtração e evaporada in vacuo para originar 0,301 g de um sólido amarelo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 80/20 a 40/60) para dar 0,275 g de um sólido esbranquiçado. O sólido foi triturado em Et2O (3 vezes), depois em Et2O/EtOH (9:1, duas vezes) e separado por filtração para originar 0,256 g de um sólido branco.
[00442] O sólido foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (Celite®), Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 90/10 a 50/50) e as porções puras foram diretamente combinadas para dar 0,151 g de um sólido branco. O sólido foi purificado por fase reversa (C18 esférica, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite), gradiente da fase móvel: a partir de (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 75%, MeCN a 25% até (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 35%, MeCN a 65%) e as porções puras foram liofilizadas para originar 0,045 g do Composto 96 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,39 (s l, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,08 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 4,41 (d l, J = 4,6 Hz, 2 H), 3,96 (s, 4 H), 3,35-3,29 (m, 4 H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
[00443] Os Seguintes Compostos foram também preparados de acordo com os procedimentos aqui: Síntese do Composto 117, Composto 130 & Composto 131 Preparação do intermediário DI
[00444] Uma suspensão de triflato de prata (3,6 g, 14,1 mmol), Se-lectfluor® (2,49 g, 7,03 mmol), fluoreto de potássio (1,09 g, 18,8 mmol) e 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato (CAS [1147557-97-8], 1,00 g, 4,69 mmol) foi purgada com N2. Depois, EtOAc (24 mL), 2- fluoropiridina (1,21 mL, 14,1 mmol) e trifluorometiltrimetilsilano a 2 M em THF (7,03 mL, 14,1 mmol) foram adicionados, a mistura foi purgada novamente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi depois filtrada em Celite® e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC pre-parativa (sílica irregular, 15-40 μm, 50 g, Merck, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: Heptano/EtOAc de 90/10 a 50/50) para dar 0,64 g do intermediário DI como um cristal branco (49%). Preparação do intermediário DJ
[00445] Clorotrimetilsilano (0,9 mL, 7,12 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário DI (0,4 g, 1,42 mmol) em metanol anidro (9 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada in vacuo para dar 0,308 g do intermediário DJ como uma goma rosa-pálida que cristalizou após repouso (quant.). Preparação do intermediário DK
[00446] Uma suspensão do intermediário DJ (0,308 g, 1,42 mmol), 4-Fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,346 g, 2,83 mmol) e carbonato de potássio (0,782 g, 5,66 mmol) em DMSO (7 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 30 min [tempo de manutenção fixo]. A mistura foi diluída em EtOAc, lavada com água (3x), salmoura (3x), seca sobre MgSO4, separada por filtração e evaporada. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (sílica irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: Heptano/EtOAc de 95/5 a 60/40) para dar 0,101 g do intermediário DK como um sólido branco (25%). Preparação do intermediário DL
[00447] Em uma autoclave, a uma solução do intermediário DK (0,101 g, 0,36 mmol) em amônia a 7 N em MeOH (1,8 mL) foi adicio- nado Níquel de Raney (~0,1 g, 1,7 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 3 bar de H2 durante 2 horas. A mistura foi separada por filtração e evaporada in vacuo. O filtrado foi absorvido em EtOAc e filtrado em uma almofada de Celite®. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar 0,09 g do intermediário D, como um óleo incolor (87%). Preparação do Composto 117
[00448] Di-isopropiletilamina (0,132 mL, 0,78 mmol) e HATU (125 mg, 0,33 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,072 g, 0,30 mmol) em DMF (2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min., depois uma solução do intermediário DL (0,09 g, 0,31 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi evaporada in vacuo até à secura para dar 0,26 g como óleo marrom. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (Sílica irregular 15-40 μm, 12 g Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc/MeOH (9:1) de 90/10 a 50/50) para se obterem 0,126 g como um sólido amarelo. O produto foi purificado por Fase reversa (C18 esférica, 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: (NH4HCO3 a 0,2%) aq. a 30%, MeCN a 70% até MeCN a 100%) para dar 0,107 g de um sólido branco que foi triturado em Et2O, filtrado e seco sob elevado vácuo para originar 0,085 g do Composto 117 como um sólido branco (57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,37 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,79 (m, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 11,6 Hz, 4 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,68 - 2,55 (m, 2 H), 2,45 - 2,38 (m, 2 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Preparação do Composto 130
[00449] O Composto 130 foi preparado do mesmo modo que o Composto 117, começando a partir do Intermediário CI e intermediário DL. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH Regular 30 μm, 12 g Interchim, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc/MeOH de 70:25:5 a 40:50:10) para dar 0,099 g do Composto 130 como um sólido esbranquiçado (31%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,79 (quint., J = 7,3 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,96 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,70 - 2,63 (m, 4 H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,47 - 2,39 (m, 2 H), 1,86 - 1,75 (m, 4 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Preparação do Composto 131
[00450] A uma solução do intermediário L (250 mg, 1,03 mmol) em trietilamina (0,4 mL, 2,88 mmol) e DCM (8,5 mL) foram adicionados EDCI (300 mg, 1,57 mmol) e HOBt (210 mg, 1,55 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O intermediário DL (312 mg, 1,09 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi depois lavada com água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 80/20 a 20/80) para dar um sólido amarelo-pálido, que foi triturado em etanol e sepa- rado por filtração para originar 0,248 g do Composto 131 como um sólido branco (49%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,79 (quin, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 (d l, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,7 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,67 - 2,63 (m, 2 H), 2,43 - 2,39 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 132 Preparação do intermediário DM
[00451] Uma suspensão do intermediário G (0,238 g, 1,01 mmol), 2- fluorobenzonitrila (0,123 mL, 1,52 mmol) e carbonato de potássio (420 mg, 3,04 mmol) em DMSO (6,2 mL) foi aquecida a 120°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage initiator60) com uma saída de potência variando de 0 a 400 W durante 1 h [tempo de manutenção fixo]. A mistura reacional foi evaporada em Genevac e purificada por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Merck, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel de DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar 0,194 g do intermediário DM como um sólido amarelo (69%). Preparação do intermediário DN
[00452] Consequentemente, o intermediário DN foi preparado do mesmo modo que o intermediário DL começando a partir do intermediário DM, originando 0,169 g, 88%. Preparação do Composto 132
[00453] Di-isopropiletilamina (0,24 mL, 1,41 mmol) e HATU (0,227 g, 0,60 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,125 g, 0,54 mmol) em DMF (3,2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois uma solução do intermediário DN (0,152 g, 0,54 mmol) em DMF (3,2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 a 1% (2x), água (2x) e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (Sílica), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar um sólido marrom, que foi triturado em Et2O para originar 0,121 g do Composto 132 como um sólido esbranquiçado (46%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,42 (quin, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,63 - 2,57 (m, 2 H), 2,33 - 2,27 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 125 & Composto 133 Preparação do intermediário DO
[00454] Uma solução de hidrocloreto de 2,2-difluoro-7- azaespiro[3.5]nonano (CAS [1263181-82-5], 0,3 g, 1,52 mmol), 4- Bromobenzonitrila (0,414 g, 2,28 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,583 g, 6,07 mmol) em 1,4-dioxano (16 mL) foi desgaseificada sob N2. Depois, Acetato de paládio II (0,034 g, 0,152 mmol) e Xantphos (0,088 g, 0,152 mmol) foram adicionados, a mistura foi purgada novamente com N2 e aquecida até 120°C durante a noite. A mistura fo i resfriada até à temperatura ambiente e filtrada sobre uma almofada de Celite®. O bolo foi lavado com EtOAc e o filtrado foi evaporado in vacuo. O bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (SiOH), gradiente da fase móvel Hepta- no/EtOAc de 90/10 a 50/50) para se obterem 0,343 g do intermediário DO como sólido amarelo (86%). Preparação do intermediário DP
[00455] Consequentemente, o intermediário DP foi preparado do mesmo modo que o intermediário DL começando a partir do intermediário DO, originando 0,312 g, 90%. Preparação do Composto 125
[00456] Di-isopropiletilamina (0,21 mL, 1,20 mmol) e HATU (238 mg, 0,625 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (CAS [121614218-5], 0,111 g, 0,481 mmol) em DMF (13 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, antes da adição do intermediário DP (0,128 g, 0,481 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução aq. sat. de NaHCO3 (duas vezes) e salmoura (duas vezes). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 0,269 g. O bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g Grace Resolv, carga seca (SiOH), gradiente da fase móvel: Heptano/EtOAc de 90/10 a 50/50) para se obterem 0,199 g como um sólido marrom branco. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aq. a 1% (2x), água e salmoura (2x), seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado para se obterem 0,183 g. Foi triturado com iPr2O, filtrado e seco para se obte- rem 0,146 g como sólido branco. Foi dissolvido em EtOH e evaporado até à secura (3x) e seco sob vácuo durante a noite para se obterem 0,144 g do Composto 125 como sólido branco (63%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,40 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,10 - 3,07 (m, 4 H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 13,1 Hz, 4 H), 1,70 - 1,67 (m, 4 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Preparação do Composto 133
[00457] O Composto 133 foi preparado do mesmo modo que o Composto 125 começando a partir do intermediário L e intermediário DP. O produto em bruto foi purificado por LCs preparativas (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/(AcOEt/MeOH 9/1) de 90/10 a 60/40; depois, C18 esférica 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeCN de 65/35 a 25/75) para dar 0,083 g do Composto 133 como um sólido branco (36%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,51 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,10 - 3,06 (m, 4 H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 13,5 Hz, 4H), 1,71 - 1,67 (m, 4 H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Síntese do Composto 134 Preparação do intermediário DQ
[00458] Acetato de paládio (0,107 g, 117 μmol) e Xantphos (0,182 g, 293 μmol) foram adicionados a uma mistura do intermediário G (0,55 g, 2,34 mmol), 5-bromopirimidina (0,373 g, 2,34 mmol) e t- butóxido de sódio (0,676 g, 7,03 mmol) em 1,4-dioxano (8,3 mL). A atmosfera foi evacuada e com preenchida com N2. A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 5 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com AcOEt e DCM e filtrada sobre uma almofada de Celite®. O filtrado foi evaporado até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 120 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para dar 0,306 g do intermediário DQ como um sólido amarelo (47%). Preparação do intermediário DR
[00459] Consequentemente, o intermediário DR foi preparado do mesmo modo que o intermediário DL começando a partir do intermediário DQ, originando 0,298 g, 96% como um sólido amarelo. Preparação do Composto 134
[00460] O Composto 134 foi preparado do mesmo modo que o Composto 132, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5] e intermediário DR. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 80 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar 0,268 g do Composto 134 como um sólido branco (56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9.5, 1,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,88 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,46 - 3,36 (m, 1 H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,62 - 2,58 (m, 2 H), 2,33 - 2,28 (m, 2 H), 1,29 - 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 135 & Composto 136 Preparação do intermediário DS
[00461] Uma solução de Ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético (CAS [1717-59-5], 1,25 g, 7,03 mmol) em Acetonitrila (6 mL) foi adicionada ao longo de 1h30 a uma solução de 6-Hidróxi-2-azaespiro[3.3] heptano-2-carboxilato de terc-butila (CAS [1147557-97-8], 1,00 g, 4,69 mmol) e iodeto de cobre (0,179 g, 0,94 mmol) em acetonitrila (12 mL) a 50°C sob N 2. A mistura reacional foi adicionalmente agitada a 50°C durante 30 min, depois evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 80 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 100/0 a 70/30) para dar 0,788 g do intermediário DS como um sólido branco (64%). Preparação do intermediário DT
[00462] Consequentemente, o intermediário DT foi preparado do mesmo modo que o intermediário DJ começando a partir do intermediário DS originando 0,563 g, quantitativos, como um óleo incolor, usado como tal. Preparação do intermediário DU
[00463] Consequentemente, o intermediário DU foi preparado do mesmo modo que o intermediário DK começando a partir do intermediário DT originando 0,445 g, 60% como um sólido branco. Preparação do intermediário DV
[00464] Consequentemente, o intermediário DV foi preparado do mesmo modo que o intermediário DL começando a partir do intermediário DU originando 0,433 g, 96% como um óleo incolor. Preparação do Composto 135
[00465] O Composto 135 foi preparado do mesmo modo que o Composto 132, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5] e intermediário DV. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 1540 μm, 80 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel: a partir de DCM a 100%, MeOH a 0% até DCM a 95%, MeOH a 5%) para dar 0,176 g do Composto 135 como um sólido branco (53%).
[00466] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,38 (t l, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,62 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,54 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 2,95 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,55 (m, 2 H), 2,30 - 2,26 (m, 2 H), 2,28, 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Preparação do Composto 136
[00467] O Composto 136 foi preparado do mesmo modo que o Composto 135, começando a partir do intermediário L e intermediário DV. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 80 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar 0,127 g do Composto 136 como um sólido branco (38%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,62 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,37 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,54 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 2,99 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,59 - 2,54 (m, 2 H), 2,30 - 2,25 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 137 Preparação do intermediário DW
[00468] Consequentemente, o intermediário DW foi preparado do mesmo modo que o intermediário DQ começando a partir do intermediário G e 4-bromodifluorometóxibenzeno CAS [5905-69-1], originando 0,13 g como um sólido branco (30%). Preparação do intermediário DX
[00469] Consequentemente, o intermediário DX foi preparado do mesmo modo que o intermediário DR começando a partir do intermediário DW originando 0,264 g como um sólido branco (90%). Preparação do Composto 137
[00470] O Composto 137 foi preparado do mesmo modo que o Composto 132, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5] e intermediário DX. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para dar 0,132 g do Composto 137 como um sólido branco (69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,47 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H), 3,46 - 3,36 (m, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,54 (m, 2 H), 2,30 - 2,25 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 138 & Composto 139 Preparação do intermediário DY
[00471] 2-Pentinoato de etila (18 mL, 135 mmol) a uma solução de iodeto de 1-aminopiridínio (25 g, 113 mmol) e carbonato de potássio (19 g, 135 mmol) em DMF (250 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 h e evaporada até à secura. O resíduo foi solubilizado em EtOAc e lavado com salmoura (3x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 14,5 g de um óleo marrom, que foi triturado sucessivamente em Et2O, e MeCN e filtrado para dar 8,1 g do intermediário DY como um sólido esbranquiçado. O filtrado foi evaporado até à secura e purificado por LC preparativa (SiOH regular 30 μm, 120 g Interchim, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 100/0 a 70/30) para dar 1,2 g adicionais do intermediário 73 como um sólido branco (rendimento global: 38%). Preparação do intermediário DZ
[00472] Hidróxido de lítio aquoso a 8 M (20 mL, 164 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário DY (7 g, 32,1 mmol) em THF (39 mL) e metanol (39 mL). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante a noite. HCl (1 M) foi adicionado à mistura até pH ~ 7-8. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob elevado vácuo para dar 5,3 g do intermediário DZ como um sólido esbranquiçado (87%). Preparação do Composto 138
[00473] A uma solução do intermediário DY (0,1 g, 0,52 mmol) e trietilamina (0,188 mL, 1,36 mmol) em DCM (6 mL) foram adicionados EDCI (0,152 g, 0,78 mmol) e HOBt (0,108 g, 0,78 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes da adição do Intermediário I (0,202 g, 0,56 mmol), depois agitada à tem-peratura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi lavada com água (2x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LCs preparati- vas (SiOH regular, 30 μm, 25 g Interchim, carga seca (Celite®), fase móvel: Heptano/AcOEt/MeOH 100:35:5; depois, C18 esférica 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga líquida (MeOH/MeCN), gradiente da fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeCN de 50:50 a 0:100, depois, MeCN a 100%) para dar um sólido branco, adicionalmente triturado em Et2O para dar 0,145 g do Composto 138 como um sólido branco (52%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,18 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,95 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,45 - 3,35 (m, 1 H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,55 (m, 2 H), 2,31 - 2,25 (m, 2 H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Preparação do Composto 139
[00474] O Composto 138 (0,1 g, 0,187 mmol) foi dissolvido em eta- nol (1,3 mL) e tratado com Pd/C a 10% (10 mg). A reação foi agitada sob H2 à pressão atmosférica a 60°C durante 16 h. A mistu ra reacional foi filtrada sobre Celite® e enxaguada com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 10/90) e para dar 0,065 g do Composto 139 como sólido branco (65%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (t l, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,26 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,96 (t l, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,91 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 2,84 (t l, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,60 - 2,56 (m, 2 H), 2,31 - 2,27 (m, 2 H), 1,93-1,88 (m, 2 H), 1,76-1,72 (m, 2 H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 140, Composto 141 & Composto 142 Preparação do intermediário EA
[00475] Etil-2-butinoato (CAS [4341-76-8], 6,2 mL, 54,0 mmol) a uma solução de iodeto de 1-aminopiridínio (CAS [6295-37-0], 10 g, 45 mmol) e carbonato de potássio (7,5 g, 54 mmol) em DMF (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi solubilizado em EtOAc e lavado com salmoura (3x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 5,1 g do intermediário EA como um sólido marrom (55%). Preparação do intermediário EB
[00476] Consequentemente, o intermediário EB foi preparado do mesmo modo que o intermediário DZ começando a partir do intermediário EA originando 3,7 g como um sólido esbranquiçado, 84%. Preparação do intermediário EC
[00477] Uma solução do intermediário EB (0,2 g, 1,14 mmol), HATU (0,475 g, 1,25 mmol) e di-isopropiletilamina (0,47 mL, 3,41 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min antes da adição de 2-(aminometil)-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (CAS [1160247-15-3], 0,303 g, 1,19 mmol) em DMF (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi solubilizado em EtOAc e lavado com uma solução aquosa de NaHCO3 a 1% (2x), água (2x) e salmoura (2x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LCs preparativas (SiOH regular 30 μm, 12 g Interchim, carga seca (Ce- lite®), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc/MeOH 100/0) 100:0:0 a 70:25:5; depois, C18 esférica 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeOH de 50:50 a 10:90 depois NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeOH 10:90) para dar 0,318 g do intermediário EC como um óleo incolor (68%). Preparação do intermediário ED
[00478] HCl a 3 M em CPME (0,77 mL, 2,31 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário EC (0,318 g, 0,77 mmol) em metanol (6 mL) a 0°C. Foi permitido que a mistura resultante a quecesse até à temperatura ambiente durante a noite. HCl a 3 M adicional em CPME (0,51 mL, 1,54 mmol) foi adicionado a 0°C e foi permitido que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura para dar 0,306 g do intermediário ED como um sólido branco (quant.). Preparação do Composto 140
[00479] Uma mistura do intermediário ED (0,26 g, 0,745 mmol, 4- bromotrifluorometóxibenzeno (0,166 mL, 1,12 mmol) e t-butóxido de sódio (0,286 g, 2,98 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 10 min antes da adição de acetato de paládio (0,016 g, 75 μmol) e Xantphos (0,043 g, 75 μmol). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante a noite, dep ois resfriada até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de Celite®. O bolo foi lavado com EtOAc e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi solubilizado em EtOAc e lavado com salmoura (2x). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LCs preparativas (SiOH irregular 15-40 μm, 10 g Biotage, carga líquida (DCM), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc/MeOH 80/17) 80:17.3 a 60:35.5; depois, C18 esférica 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeCN de 70:30 a 0:100 em 10 CV, depois 5 CM a NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeCN 0:100) para dar 0,062 g do Composto 140 como um sólido branco (18%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,9 , 1,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,00 - 6,93 (m, 3 H), 3,37 - 3,30 (m, 2 H), 3,17 - 3,12 (m, 2 H), 3,07 - 3,05 (m, 2 H), 2,58 - 2,50 (m, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 1,93 - 1,88 (m, 2 H), 1,69 - 1,65 (m, 2 H), 1,63 - 1,54 (m, 4 H) Preparação do Composto 141
[00480] O Composto 141 foi preparado do mesmo modo que o Composto 140, começando a partir do intermediário EB e intermediário I. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 10/90) para dar 0,056 g do Composto 141 como sólido branco (43%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,08 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,37 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,97-6,95 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,41 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,60 - 2,55 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,30 - 2,26 (m, 2 H) Preparação do Composto 142
[00481] O Composto 142 foi preparado do mesmo modo que o Composto 140, começando a partir do intermediário EB e intermediário Q. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 10/90) e originando 0,165 g do Composto 142 como sólido branco (62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,98 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,39 - 7,35 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,97-6,93 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,95 (s, 4 H), 2,55 (s, 3 H) Preparação do Composto 143
[00482] O Composto 143 foi preparado do mesmo modo que o Composto 140, começando a partir do intermediário EB e intermediário CC. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 10/90) para dar 0,252 g do Composto 143 como um sólido branco (74%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,98 (t l, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,35 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,96-6,93 (m 1 H), 6,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,01 (dquin, J = 56, 6,5 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2H), 3,74 (s, 2 H), 2,61 - 2,58 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,39 - 2,30 (m, 2 H) Síntese do Composto 144 & Composto 145 Preparação do Composto 144
[00483] O Composto 144 foi preparado do mesmo modo que o Composto 138, começando a partir do intermediário DZ e intermediário Q. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 10/90) para dar 0,128 g do Composto 144 como sólido branco (51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,06 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,38 - 7,34 (m, 1 H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,95-6,92 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,37 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,95 (s, 4 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Preparação do Composto 145
[00484] O Composto 144 (0,32 g, 0,56 mmol) foi dissolvido em eta- nol (5 mL) e tratado com Pd/C a 10% (0,064 g, 0,060 mmol). A mistura reacional foi agitada sob 3 bar de H2 à temperatura ambiente durante 3 dias, depois filtrada sobre uma almofada de Celite® e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LCs preparativas (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga líquida (DCM), gradiente da fase móvel Heptano/(EtOAc/MeOH) (9:1) de 90/0 a 20/80; depois, C18 esférica, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: a partir de (NH4HCO3 aq. a 0,2%) a 50%, MeCN a 50% até MeCN a 100%, depois MeCN a 100%) para dar 0,184 g do Composto 145 como um sólido branco (56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,27 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,0 (s, 4 H), 3,99 - 3,94 (m, 2 H), 3,94 (s, 4 H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,94 - 1,88 (m, 2 H), 1,77 - 1,72 (m, 2 H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Síntese do Composto 146 & Composto 147 Preparação do intermediário EE
[00485] LiHMDS a 1,5 M (2,64 mL, 3,96 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada do intermediário DY (0,721 g, 3,30 mmol) em THF (10 mL) a -70°C sob N 2. A reação foi agitada a -70°C durante 2 h, depois hexacloroetano (0,938 g, 3,96 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota. Foi permitido que a reação agitasse à temperatura ambiente durante 4 h e foi extinta com água e NH4Cl aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 0,913 g do intermediário EE (quant.), usado como tal no passo seguinte. Preparação dos intermediários EF/EG
[00486] Hidróxido de sódio a 8 M (2,05 mL, 16,4 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário EE (813 mg, 3,22 mmol) em THF (3,9 mL) e MeOH (3,9 mL), a mistura resultante foi agitada a 70°C durante a noite. HCl (1 M) foi adicionado à mistura até pH 1. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob elevado vácuo a 50°C para dar 0,612 g de uma mistura dos intermediários EF e EG, usado como tal no passo seguinte. Preparação do Composto 146 & Composto 147
[00487] Os Compostos 146 e 147 foram preparados do mesmo modo que o Composto 138, começando a partir da mistura dos intermediários EE/EG e intermediário I. Os produtos em bruto foram purificados por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 10/90) para dar 0,128 g (61%) do Composto 146 e 0,037 g (17%) do Composto 147, ambos como sólidos brancos. Composto 146 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42 - 7,38 (m, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,43 - 3,38 (m, 1 H), 3,04 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 2,31 - 2,25 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) Composto 147 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,36 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,46 - 6,44 (m, 3 H), 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,46 - 3,38 (m, 1 H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 2,31 - 2,25 (m, 2 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 148 Preparação do intermediário EH
[00488] A uma solução de 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (CAS [1181816-12-5], 1 g, 4,73 mmol) em DCM seco (50 mL) a 0°C foi adicionado DAST (1,86 mL , 14,2 mmol), depois a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. DAST adicional (0,62 mL, 1 eq., 4,73 mmol) foi adicionado, depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi extinta com NaHCO3 sat, depois agitada durante 10 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, separadas por filtração e evaporadas até à secura para dar 1,02 g do intermediário EH como um sólido amarelo (76%). Preparação do intermediário EI
[00489] Consequentemente, o intermediário 83 foi preparado do mesmo modo que o intermediário DJ começando a partir do intermediário EH originando 0,764 g como um sólido bege. Preparação do intermediário EJ
[00490] Consequentemente, o intermediário EJ foi preparado do mesmo modo que o intermediário DK e 4-fluorobenzonitrila começan- do a partir do intermediário EI originando 0,608 g como um sólido branco, 74%. Preparação do intermediário EK
[00491] Consequentemente, o intermediário EK foi preparado do mesmo modo que o intermediário DL começando a partir do intermediário EJ originando 0,559 g como um sólido azul, 74%. Preparação do Composto 148
[00492] O Composto 148 foi preparado do mesmo modo que o Composto 117 (usando trietilamina em vez de DIPEA), começando a partir do intermediário L e intermediário EK. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/(EtOAc/MeOH) (9:1) de 85/15 a 40/60) para dar 0,285 g do Composto 148 como um sólido branco (70%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,85 (s, 4 H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 12,6 Hz, 4 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 149 Preparação do intermediário EL
[00493] iPrMgCl.LiCl a 1,3 M (7,14 mL, 9,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-fluoro-4-bromobenzonitrila em THF anidro (25 mL) a 0°C sob N 2. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 4 h sob uma corrente de N2, antes de ser canulada (ca. 30 min.) a uma solução do intermediário R e N1,N1,N2,N2-tetrametilciclohexano-1,2- diamina (CAS [38383-49-2], 0,063 g, 0,37 mmol) e CoCl2 (0,04 g, 0,31 mmol) em THF anidro (25 mL) sob N2, a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, depois extinta com água. EtOAc foi adicionado, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, separadas por filtração e evaporadas até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LCs preparativas (SiOH regular, 30 μm, 80 g, Interchim, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 95/5 a 60/40; depois, C18 esférica, 25 μm, 120 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: a partir de (NH4HCO3 aq. a 0,2%) a 20%, MeCN a 80% até MeCN a 100%) para dar 0,933 g do intermediário EL como um sólido branco, 95%. Preparação do intermediário EM
[00494] Consequentemente, o intermediário EM foi preparado do mesmo modo que o intermediário DJ começando a partir do intermediário EL originando 0,608 g como um sólido branco, 74%. Preparação do intermediário EN
[00495] Consequentemente, o intermediário EN foi preparado do mesmo modo que o intermediário DW começando a partir do intermediário EM e 4-bromotrifluorometóxibenzeno, originando 0,478 g como um sólido branco, 44%. Preparação do intermediário EO
[00496] Consequentemente, o intermediário EO foi preparado do mesmo modo que o intermediário DL começando a partir do intermediário EN originando 0,18 g como um sólido azul, 89%. Preparação do Composto 149
[00497] O Composto 149 foi preparado do mesmo modo que o Composto 131, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5], e intermediário EO. O produto em bruto foi purificado por LCs preparativas (SiOH irregular, 15-40 μm, 24 g, Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/(EtOAc/MeOH) (9:1) de 95/5 a 50/50; depois, C18 esférica, 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: a partir de (NH4HCO3 aq. a 0,2%) a 50%, MeCN a 50% até MeCN a 100%, depois MeCN a 100%) para dar 0,148 g do Composto 149 como um sólido branco (41%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,46 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,15 - 7,06 (m, 4 H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,54 (d l, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,44 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,98 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,59 - 2,55 (m, 2 H), 2,32 - 2,28 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 150 Preparação do intermediário EP
[00498] iPrMgCl.LiCl a 1,3 M (10,5 mL, 13,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-3-fluorobenzonitrila (1,39 g, 6,96 mmol) em THF anidro (8 mL) a 0°C sob N 2. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 4 h sob uma corrente de N2. Esta solução foi adicionada gota a gota ao longo de 1 h a uma solução do intermediário R (0,75 g, 2,32 mmol), Fe(acac)3 (0,082 g, 0,23 mmol) e TMEDA (0,84 mL, 5,57 mmol) em THF anidro (15 mL) sob N2, a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, depois extinta com NH4Cl. EtO- Ac e água foram adicionados, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 50 g, Merck, carga líquida (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 100/0 a 65/35) para dar 0,391 g do intermediário EP como um sólido amarelo (53%). Preparação do intermediário EQ
[00499] Consequentemente, o intermediário EQ foi preparado do mesmo modo que o intermediário EM começando a partir do intermediário EP originando 0,325 g como uma goma verde, quant. Preparação do intermediário ER
[00500] Consequentemente, o intermediário ER foi preparado do mesmo modo que o intermediário EN começando a partir do intermediário EQ e 4-bromotrifluorometóxibenzeno, originando 0,385 g como um sólido branco, 81%. Preparação do intermediário ES
[00501] Consequentemente, o intermediário ES foi preparado do mesmo modo que o intermediário EO começando a partir do intermediário ER originando 0,229 g como um sólido cinza, 59%. Preparação do Composto 150
[00502] O Composto 150 foi preparado do mesmo modo que o Composto 149, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5], e intermediário ES. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 24 g, Grace, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/(EtOAc/MeOH) (9:1) de 95/5 a 50/50) para dar 0,289 g do Composto 150 como um sólido branco (84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1 H), 8,48 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,19 - 7,11 (m, 4 H), 6,45 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,51 (d l, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,57 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,00 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,61 - 2,56 (m, 2 H), 2,37 - 2,31 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 151 Preparação do intermediário ET
[00503] Consequentemente, o intermediário ET foi preparado do mesmo modo que o intermediário DQ começando a partir do intermediário G e 1-Bromo-4-(Trifluorometiltio)Benzeno CAS [333-47-1] originando 0,37 g como um sólido avermelhado, 60%. Preparação do intermediário EU
[00504] O intermediário ET (0,32 g, 0,855 mmol) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de LiAlH4 (0,04 g, 1,05 mmol) em Et2O seco (8 mL) a 0°C sob N 2. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, depois submetida ao refluxo durante 3 h, e evaporada até à secura. O resíduo foi absorvido em MeOH e filtrado sobre uma almofada de Celite®. O bolo foi lavado com MeOH e o filtrado foi evaporado até à secura para dar 0,328 g do intermediário EU como um sólido amarelo-pálido (quant.). Preparação do Composto 151
[00505] O Composto 151 foi preparado do mesmo modo que o Composto 150, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5], e intermediário EU. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 30 g, Merck, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 10/90) para dar 0,189 g do Composto 151 como um sólido branco (41%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, 1 H), 8,47 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 3 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 6,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,50 (d l, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,32 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,66 - 2,62 (m, 2 H), 2,33 - 2,27 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 152 Preparação do intermediário EV
[00506] Uma solução de DIAD (0,74 g, 3,75 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionado a uma solução de 6-oxo-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato (CAS [1147557-97-8], 0,8 g, 3,75 mmol), 4-fluorofenol (0,421 g, 3,75 mmol) e trifenilfosfina (1,48 g, 5,63 mmol) em tolueno (35 mL) a 0°C sob N 2. Se permitiu depois que a mistura reacional aquecesse até à temperatura ambiente lentamente durante a noite. 4- Fluorofenol adicional (0,21 g, 1,88 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 3 d. A mistura reacional foi evaporada até à secura, depois dissolvida em um mínimo de éter de dietila e resfriada até 0°C Um grande excesso de heptano foi adicionado e a mistura resultante foi evaporada sob vácuo que induziu a precipitação de PPh3O, que foi separado por filtração e lavado com éter de dietila. O filtrado foi evaporado até à secura e foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular de 15-40 μm, 40 g da Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel: Heptano/EtOAc de 90/10 a 50/50) para dar 1,07 g do intermediário EV como um sólido amarelo (não obtido puro mas engajado como tal no passo seguinte). Preparação do intermediário EW
[00507] Uma solução do intermediário EV (0,945 g, 3,08 mmol) e clorotrimetilsilano (1,95 mL, 15,4 mmol) em metanol anidro (31 mL) foi agitada sob N2 durante a noite. A mistura reacional foi depois evaporada até à secura e o resíduo triturado em Et2O, filtrada e seca para dar 0,543 g do intermediário EW como sólido bege (85%). Preparação do intermediário EX
[00508] Uma mistura do intermediário EW (0,393 g, 1,90 mmol), 4- bromobenzonitrila (0,518 g, 2,84 mmol) e t-butóxido de sódio (0,729 g, 7,59 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi desgaseificada sob N2. Depois, acetato de paládio (0,043 g, 0,190 mmol) e Xantphos (0,11 g, 0,190 mmol) foram adicionados, a mistura foi purgada novamente com N2 e aquecida até 120°C durante a noite. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada sobre uma almofada de Celite®. O bolo foi lavado com EtOAc e o filtrado foi evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 80 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 50/50) para dar 0,24 g do intermediário EX como sólido amarelo (41%). Preparação do intermediário EY
[00509] Consequentemente, o intermediário EY foi preparado do mesmo modo que o intermediário ES começando a partir do intermediário EX originando 0,304 g como um sólido branco, 97%. Preparação do Composto 152
[00510] O Composto 152 foi preparado do mesmo modo que o Composto 131 (aquecimento 50°C), começando a partir do intermediário L e intermediário EY. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 10/90) para dar 0,157 g do Composto 152 como um sólido amarelo (67%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,38 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 2 H), 6,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,63 (quin, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,99 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,75-2,72 (m, 2 H), 2,262,22 (m, 2 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 153 Preparação do intermediário EZ
[00511] Triflato de prata (4,79 g, 18,6 mmol), Selectfluor (3,30 g, 9,32 mmol), fluoreto de potássio (1,44 g, 24,9 mmol) e 2-Hidróxi-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (CAS [240401-28-9], 1,50 g, 6,22 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (33 mL). 2- Fluoropiridina (1,60 mL) e trifluorometiltrimetilsilano a 2 M (9,32 mL, 18,6 mmol) foram adicionados sob N2 e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 h. A mistura reacional foi depois filtrada sobre Celite® e evaporada até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 120 g, Grace, carga seca (Sílica), gradiente da fase móvel: de Heptano/EtOAc de 90/10 a 80/20) para dar 0,855 g do intermediário EZ como sólido branco (44%). Preparação do intermediário FA
[00512] O intermediário EZ (0,853 g, 2,76 mmol) foi dissolvido em metanol (21 mL) e tratado com HCl a 3 M em CPME (4,6 mL, 13,8 mmol) a 0°C. A reação foi depois agitada à temperat ura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 0,674 g do intermediário FA como sólido branco (99%). Preparação do intermediário FB
[00513] Uma suspensão do intermediário FA (0,67 g, 3,21 mmol), 4- fluorobenzonitrila (0,79 g, 6,45 mmol) e carbonato de potássio (3,53 g, 25,5 mmol) em DMSO (32 mL) foi aquecida a 120°C dur ante a noite. A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc (3x). As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água (3x) e salmoura (2x), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 70/30) para dar 0,747 g do intermediário FB como sólido branco (70%). Preparação do intermediário FC
[00514] Consequentemente, o intermediário FC foi preparado do mesmo modo que o intermediário ES começando a partir do intermediário FB originando 0,241 g como um sólido branco, 95%. Preparação do Composto 153
[00515] O Composto 153 foi preparado do mesmo modo que o Composto 152, começando a partir do intermediário L e intermediário 103. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 10/90) para dar 0,222 g do Composto 153 como um sólido amarelo (59%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,89 (quin, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,09 - 3,07 (m, 2 H), 3,04 - 3,02 (m, 2 H), 3,00 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,36 - 2,32 (m, 2 H), 1,98 - 1,94 (m, 2 H), 1,66 - 1,64 (m, 4 H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Síntese do Composto 154 Preparação do intermediário FD
[00516] Consequentemente, o intermediário FD foi preparado do mesmo modo que o intermediário ES começando a partir do intermediário F originando 1,29 g como um sólido branco, 81%. Preparação do intermediário FE
[00517] A uma solução de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico (CAS [1216142-18-5], 0,117 g, 0,504 mmol) em DCM (5,1 mL) e trietilamina (0.18 mL) foram adicionados EDCI (145 mg, 0,756 mmol) e HOBt (103 mg, 0,760 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O intermediário FD (0,162 g, 0,536 mmol) foi agitado à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi lavada com água (2x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura para dar 0,293 g do intermediário EF como óleo incolor (quant.), usado como tal no passo seguinte. Preparação do intermediário FF
[00518] A uma solução do intermediário FE (0,291 g, 0,572 mmol) em metanol (5,9 mL) foi adicionado trimetilclorossilano (0,37 mL, 2,94 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada até à secura para dar 0,304 g do intermediário FF como uma espuma amarelo-pálida (quant.). Preparação do Composto 154
[00519] Anidrido trifluorometanossulfônico (0,12 mL, 0,696 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário FF (155 mg, 0,348 mmol) e DMAP (2,13 mg, 17,4 μmol) em trietilamina (0,39 mL, 2,78 mmol) e DCM (5,3 mL) a 0°C. A mistura resultante fo i agitada a 0°C durante 6 h. Água foi adicionada e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Hepta- no/EtOAc de 90/10 a 10/90) para se obterem 186 mg de um sólido amarelo-pálido, que foi triturado em heptano e purificado por LC preparativa (C18 esférica 25 μm, 40 g YMC-ODS-25, carga seca (Celite®), gradiente da fase móvel: NH4HCO3 aq. a 0,2%/MeCN de 90/10 a 0/100) para dar 0,112 g do Composto 154 como um sólido branco (59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,47 (s l, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (d l, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,30 (d l, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,20 (d l, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,49 (d l, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 2,98 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,63 - 2,58 (m, 2 H), 2,34-2,29 (m, 2 H), 1,26 (t l, J = 7,3 Hz, 3 H) Síntese do Composto 155 & Composto 156 Preparação do intermediário FG
[00520] Consequentemente, o intermediário FG foi preparado do mesmo modo que o intermediário DK começando a partir de 2,2- Dióxido de 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano CAS [1263182-09-7] e 4- fluorobenzonitrila, originando 0,206 g como um sólido branco, 51%. Preparação do intermediário FH
[00521] Consequentemente, o intermediário FH foi preparado do mesmo modo que o intermediário ES começando a partir do intermediário FG originando 0,208 g como um sólido branco, 93%. Preparação do Composto 155
[00522] O Composto 155 foi preparado do mesmo modo que o Composto 153, começando a partir de ácido 6-cloro-2-etilimidazo[1,2- a]piridina-3-carboxílico CAS [1216142-18-5], e intermediário FH. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 1540 μm, 24 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Hep- tano/EtOAc de 90/10 a 10/90) e originando 0,252 g do Composto 155 como um sólido branco (69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,05 (s, 1 H), 8,40 (s l, 1 H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 1,5 Hz, 4 H), 4,41 (s l, 2 H), 3,99 (s, 4 H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Preparação do Composto 156
[00523] Uma solução do Composto 155 (0,117 g, 255 μmol) em metanol (5,6 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 durante 5 minutos antes da adição de Pd/C a 10% (8,99 mg, 8,44 µmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob 5 bar de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®, enxaguada com EtOAc e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH regular 15-40 µm, 24 g Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 70/30 a 0/100, depois MeOH a 100%) para dar 0,095 g do Composto 156 como sólido branco (69%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,10 (t l, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 4,46 (s, 4 H), 4,29 (d l, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,98 (s, 4 H), 3,97 - 3,94 (m, 2 H), 2,71 - 2,68 (m, 2 H), 2,58 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,83-1,78 (m, 4 H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) Síntese do Composto 157 Preparação do intermediário FI
[00524] Uma solução de 2-amino-3-fluoropiridina (CAS [21717-953], 0,2 g, 1,78 mmol) em Me-THF (9 mL) foi resfriada até 5°C. 3- Oxovalerato de etila (0,50 mL, 3,53 mmol), diacetato de iodobenzeno (0,578 g, 1,79 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (0,024 mL, 0,089 mmol) foram adicionados sucessivamente. A solução foi agitada a 5°C durante 2 h e depois aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas até à secura. A mistura em bruto foi purificada por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 μm, 120 g, Grace, carga líquida (DCM), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 70/30) para dar 0,274 g do intermediário FI como sólido branco (65%). Preparação do intermediário FJ
[00525] A uma solução do intermediário FI (0,172 g, 0,73 mmol) em água (2,4 mL) e etanol (2,4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,088 g, 2,19 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi acidificada até pH 3 com HCl (3 N). EtOH foi adicionado e o resíduo foi basificado com solução de KOH. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração e acidificado com HCl (1 M) até pH 1 e o sólido branco foi filtrado e seco para dar 0,119 g do intermediário FJ como um sólido branco (79%). Preparação do Composto 157
[00526] O Composto 157 foi preparado do mesmo modo que o Composto 131, começando a partir do intermediário FJ e intermediário I. O produto em bruto foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm, 40 g, Grace, carga seca (sílica), gradiente da fase móvel Heptano/EtOAc de 90/10 a 10/90) para dar 0,091 g de JNJ-65053092- AAA como sólido branco (42%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,56 (t l, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,00 - 6,96 (m, 1 H), 6,45 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,45-3,38 (m, 1 H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,60 - 2,55 (m, 2 H), 2,30 - 2,26 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
[00527] Os seguintes compostos foram também preparados de acordo com os procedimentos divulgados aqui: Composto 158 Tabela de Dados de Caracterização Dados de Caracterização adicionais
Métodos analíticos LCMS
[00528] A massa de alguns compostos foi registrada com LCMS (espectrometria de massa de cromatografia líquida). Os métodos usados são descritos em baixo.
Procedimento geral Método C
[00529] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de diodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicio- nais (ver tabela de métodos em baixo).
[00530] O fluxo a partir da coluna foi conduzido para o Espectrôme- tro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento da pessoa perita definir os parâmetros de ajuste (por exemplo, gama de rastreamento, tempo de permanência, etc.) de modo a se obterem íons permitindo a identificação do peso molecular (MW) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[00531] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não tiver sido diretamente ionizável é especificado o tipo de aducto (isto é, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.
[00532] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Único, "RT" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "DAD" Detector de Arranjo de Diodos. Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em°C; Tempo de operação e m minutos). Procedimento Geral Métodos de LCMS A e B
[00533] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de diodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos em baixo).
[00534] O fluxo a partir da coluna foi conduzido para o Espectrôme- tro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento da pessoa perita definir os parâmetros de ajuste (por exemplo, gama de rastreamento, tempo de permanência, etc.) de modo a se obterem íons permitindo a identificação do peso molecular (MW) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[00535] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não tiver sido diretamente ionizável é especificado o tipo de aducto (isto é, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.
[00536] Doravante, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "DAD" Detector de Arranjo de Diodos. Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em°C; Tempo de operação e m minutos).
[00537] Quando um composto é uma mistura de isômeros que dão diferentes picos no método LCMS, somente o tempo de retenção do principal componente é dado na tabela de LCMS. Procedimento geral
[00538] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de diodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos em baixo).
[00539] O fluxo a partir da coluna foi conduzido para o Espectrôme- tro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento do versado definir os parâmetros de ajuste (por exemplo, gama de rastreamento, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons permitindo a identificação do peso molecular (MW) monoisotrópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.
[00540] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não tiver sido diretamente ionizável é especificado o tipo de aducto (isto é, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas com múlti- plos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.
[00541] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Único, "RT" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "DAD" Detector de Arranjo de Diodos. Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos).
[00542] Doravante, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "DAD" Detector de Arranjo de Diodos. Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em°C; Tempo de operação e m minutos).
Exemplos Farmacológicos Determinação de MIC para teste de compostos contra M. tuberculosis . TESTE 1
[00543] Soluções apropriadas de compostos experimentais e de referência foram preparadas em placas de 96 poços com meio 7H9. Amostras da estirpe de Mycobacterium tuberculosis H37Rv foram reti-radas de culturas na fase de crescimento logarítmico. Estas foram dilu-ídas em primeiro lugar para se obter uma densidade óptica de 0,3 a comprimento de onda de 600 nm e depois diluídas 1/100, resultando em um inóculo de aproximadamente 5 x105 unidades formadoras de colônias por poço. As placas foram incubadas a 37°C em sacos de plástico para prevenir a evaporação. Após 7 dias, resazurina foi adicionada a todos os poços. Dois dias mais tarde, a fluorescência foi medida em um Leitor de Microplacas Gemini EM com comprimentos de onda de excitação de 543 e emissão de 590 nm e os valores de MIC50 e/ou pIC50 (ou similares, por exemplo, IC50, IC90, pIC90, etc.) foram (ou podem ser) calculados.
TESTE 2
[00544] Placas de microtitulação plásticas de 96 poços estéreis, de fundo redondo são cheias com 100 μL de meio de caldo de Middlebrook 7H9 (1x). Subsequentemente, 100 μL extra de meio foram adicionados à coluna 2. Soluções de estoque (200 x de concentração de teste final) de compostos são adicionadas em volumes de 2 μL a uma série de poços em duplicado na coluna 2 de modo a permitir avaliação dos seus efeitos no crescimento bacteriano. Diluições de duas vezes em série são feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 a 11 usando uma multipipeta. As pontas da pipeta são mudadas após cada 3 diluições para minimizar erros de pipetação com compostos muito hidrofóbicos. Amostras de controle não tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inóculo são incluídas em cada placa de microtitu- lação. Aproximadamente 10000 CFU por poço de Mycobacterium tuberculosis (estirpe H37RV), em um volume de 100 μL em meio de caldo de Middlebrook 7H9 (1x), são adicionadas às filas A a H, exceto a coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo é adicionado à coluna 12 nas filas A a H. As culturas são incubadas a 37°C durante 7 dias em uma atmosfera umidificada (incubadora com válvula de ar aberta e ventilação contínua). Ao dia 7, o crescimento bacteriano é verificado visualmente.
[00545] A concentração inibidora mínima de 90% (MIC90) é determinada como a concentração com nenhum crescimento bacteriano visual.
TESTE 3: Ensaios Time Kill
[00546] A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada em um ensaio time kill usando o método da diluição do caldo. Em um ensaio time kill em Mycobacterium tuberculosis (estirpe H37RV), o inóculo inicial de M. tuberculosis é 106 CFU/mL em caldo de Middlebrook (1x) 7H9. Os compostos antibacterianos são usados à concentração de 0,1 a 10 vezes a MIC90. Os tubos não recebendo nenhum agente antibacteriano constituem o controle de cresci- mento da cultura. Os tubos contendo o microrganismo e os compostos de teste são incubados a 37°C. Após 0, 1, 4, 7, 14 e 21 dias de incubação, amostras são retiradas para determinação de contagens viáveis por diluição em série (10-1 a 10-6) em meio de Middlebrook 7H9 e plaqueamento (100 μL) em ágar de Middlebrook 7H11. As placas são incubadas a 37°C durante 21 dias e o número de colô nias foi determinado. As curvas de morte podem ser construídas por representação gráfica do log10CFU por mL versus tempo. O efeito bactericida é comummente definido como diminuição de 3-log10 no número de CFU por mL em comparação com inóculo não tratado. O potencial efeito residual dos fármacos é removido por diluições em série e contagem das colônias à diluição mais elevada usada para plaqueamento.
TESTE 4 (ver também teste 1 acima; neste testo é empregue uma estirpe diferente de Mycobacterium tuberculosis)
[00547] Soluções apropriadas de compostos experimentais e de referência foram preparadas em placas de 96 poços com meio 7H9. Amostras da estirpe de Mycobacterium tuberculosis EH 4.0 (361.269) foram retiradas de culturas na fase de crescimento estacionário. Estas foram diluídas em primeiro lugar para se obter uma densidade óptica de 0,3 a comprimento de onda de 600 nm e depois diluídas 1/100, resultando em um inóculo de aproximadamente 5 x105 unidades formadoras de colônias por poço. As placas foram incubadas a 37°C em sacos de plástico para prevenir a evaporação. Após 7 dias, resazurina foi adicionada a todos os poços. Dois dias mais tarde, a fluorescência foi medida em um Leitor de Microplacas Gemini EM com comprimentos de onda de excitação de 543 nm e emissão de 590 nm e os valores de MIC50 e/ou pIC50 (ou similares, por exemplo, IC50, IC90, pIC90, etc.) foram (ou podem ser) calculados. Os valores de pIC50 podem ser registrados em baixo em μg/mL.
RESULTADOS
[00548] Os compostos da invenção/exemplos, por exemplo quando testados no Teste 1 ou Teste 2 descritos acima, podem ter tipicamente um valor de IC90 de 0,01 a 10 μg/mL. Os compostos da inven- ção/exemplos, por exemplo quando testados no Teste 1 ou Teste 2 descritos acima, podem ter tipicamente uma pIC50 de 3 a 10 (por exemplo, de 4,0 a 9,0, tal como de 5,0 a 8,0).
[00549] Os compostos dos exemplos foram testados no Teste 1 descrito acima (na seção "Exemplos Farmacológicos") e os seguintes resultados foram obtidos: Tabela de Dados Biológicos * e ** denotam testes repetidos (2 e 3 ) no ensaio relevante; pode exis- tir algum desvio experimental observado nos resultados
Dados Biológicos Adicionais
[00550] Os compostos dos exemplos foram testados no Teste 4 descrito acima (na seção "Exemplos Farmacológicos") e os seguintes resultados foram obtidos:

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IA) para uso no tratamento da tuberculose, em que R1 representa hidrogênio; L1 representa -CH2-; X1 representa no qual tais grupos ligantes estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de flúor, CH3, CF3, -OCH3 e -OCF3; Xa representa C(H) ou N; Xb representa C(H), N, O em que caso L2 não esteja presente) ou C=O em que caso L2 não esteja também presente; q1 representa -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ou “-”; q2 representa -CH2- ou -CH2-CH2-; q3 representa -CH2- ou -CH2-CH2-; q4 representa -CH2- ou -CH2-CH2- quando Xb representa O ou C=O, então L2 não está presente; quando Xb representa C(H), então L2 pode representar hidrogênio, halo, -ORf, -C(O)-Rg, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -CF3 e/ou -SF5, -OalquilaC1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -O-fenila ela própria opcionalmente substituída por halo, alquilaC1-6, fluoroalquilaC1-6 e/ou - OalquilaC1-6) ou -SF5; quando Xb representa N, então L2 pode representar hidrogênio, halo, -ORf, -C(O)-Rg, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -CF3 e/ou -SF5, -OalquilaC1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -O-fenila ela própria opcionalmente substituída por halo, alquilaC1-6, fluoroalquilaC1-6 e/ou - OalquilaC1-6) ou -SF5; ou então L2 representa -S(O)2-alquilaC1-6 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; Rf representa hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros ele próprio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquilaC1-6 e -OalquilaC1-6, onde estas duas últimas porções de alquila podem estar elas próprias substituídas por um ou mais átomos de flúor); Rg representa hidrogênio ou alquila C1-6, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, ou - Oalquila C1-3, esta última porção está também opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ou - OalquilaC1-6; o anel A pode estar anexado à porção de amida requerida, isto é, a porção -C(O)-N(R1)- através de uma de duas possíveis ligações representadas pelas linhas pontilhadas, ligações essas que estão ligadas ao anel A em dois átomos diferentes desse anel; o anel A é um anel aromático com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo contendo preferencialmente pelo menos um átomo de nitrogênio; o anel B é um anel com 5 ou 6 membros, que pode ser aromático ou não aromático, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos, preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel A e/ou o anel B pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halo, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, de flúor e/ou -OalquilaC1-6, ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a porção espiro-cíclica, isto é, o anel contendo Xa e Xb combinados é representado como se segue:
3. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é representado como se segue: o anel B é representado como se segue: em que "SUB" e "Sub" representam um ou mais substituintes possíveis no átomo relevante tal como um átomo de carbono ou nitrogênio.
4. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os sistemas de anéis combinados, isto é, Anel A e Anel B é representado como se segue: onde "SUB" representa um ou mais substituintes possíveis no biciclo, isto é, no anel A e/ou no anel B e "Sub" representa um substituinte possível no átomo de N do biciclo não substituído neste contexto significaria "NH".
5. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro representa C(H), N, ou no caso de Xb, O; e/ou ambos Xa e Xb não representam C(H).
6. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L2 representa hidrogênio, halo, -ORf, -C(O)Rg, ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituinte(s) selecionado(s) de -OalquilaC1-6, ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor ou -SF5, ou, alternativamente, por halo.
7. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Rf representa alquilaC1-6 ou um grupo arila opcionalmente substituída por alquilaC1-3,ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, formando assim, um grupo -CF3 e/ou Rg representa alquilaC1-3opcionalmente substituída por flúor ou fenila.
8. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que quando Xb é N e L2 representa -S(O)2-C1-6alquila, então representa -S(O)2CF3.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IA), como definida na reivindicação 1, em que: L1 representa -CH2-; X1 representa um 1,4-fenileno: pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro representa C(Rc), N ou, no caso de Xb, O; o anel com 3 a 6 membros em espiro-ciclo contendo Xa e Xb anexado a um anel com 4 a 6 membros; em um aspecto, L2 representa um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros, como definido na reivindicação 1, opcionalmente substituído, como definido na reivindicação 1, e/ou, em outro aspecto, L2 representa -ORf no qual Rf representa um grupo arila, como definido na reivindicação 1, opcionalmente substituído, como definido na reivindicação 1; quando L2 representa um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros, opcionalmente substituído, pode ser fenila ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, formando assim um anel de piridila, tiazolila ou triazolila; em uma modalidade principal, o grupo heterocíclico é uma piridila), onde os substituintes opcionais são como definidos aqui; substituintes opcionais em grupos L2 aromáticos são sele-cionados de halo, alquila C1-6, -CF3, -Oalquila C1-6 e -OCF3; quando Rf representa um grupo arila, então é preferencialmente fenila opcionalmente substituída por alquila C1-3, ela própria opcionalmente substituída por flúor; o anel A e o anel B em conjunto representam um anel bicíclico com 8 ou 9 membros, o anel A é um anel com 5 membros, e o anel B pode ser um anel com 5 ou 6 membros, nos quais ambos os anéis são preferencialmente aromáticos, contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e, em uma modalidade principal, pelo menos um átomo de nitrogênio que é comum a ambos os anéis; substituintes opcionais no anel A e anel B são halo, alquila C1-3 e -OalquilaC1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IB) como ilustrada embaixo: em que R1 representa hidrogênio; L1 representa -CH2-; X1 representa no qual tais grupos ligantes estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de flúor, CH3, CF3, -OCH3 e -OCF3; Xa representa C(H) ou N; Xb representa C(H), N, O em que caso L2 não esteja presente) ou C=O em que caso L2 não esteja também presente; quando Xb representa O ou C=O, então L2 não está presente; quando Xb representa C(H), então L2 pode representar hidrogênio, halo, -ORf, -C(O)-Rg, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -CF3 e/ou -SF5, -OalquilaC1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -O-fenila ela própria opcionalmente substituída por halo, alquilaC1-6, fluoroalquilaC1-6 e/ou - OalquilaC1-6) ou -SF5; quando Xb representa N, então L2 pode representar hidrogênio, halo, -ORf, -C(O)-Rg, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, -CF3 e/ou -SF5, -OalquilaC1-6 ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, -O-fenila ela própria opcionalmente substituída por halo, alquilaC1-6, fluoroalquilaC1-6 e/ou - OalquilaC1-6) ou -SF5; ou então L2 representa -S(O)2-alquilaC1-6 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; Rf representa hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros ele próprio opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquilaC1-6 e -OalquilaC1-6, onde estas duas últimas porções de alquila podem estar elas próprias substituídas por um ou mais átomos de flúor); Rg representa hidrogênio ou alquila C1-6, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de flúor, ou - Oalquila C1-3, esta última porção está também opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor ou um C6-20 arila ou heteroarila com entre 5 e 20 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halo, alquila C1-6 ou - OalquilaC1-6; o anel A pode estar anexado à porção de amida requerida, isto é, a porção -C(O)-N(R1)- através de uma de duas possíveis ligações representadas pelas linhas pontilhadas, ligações essas que estão ligadas ao anel A em dois átomos diferentes desse anel; o anel A é um anel aromático com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo contendo preferencialmente pelo menos um átomo de nitrogênio; o anel B é um anel com 5 ou 6 membros, que pode ser aromático ou não aromático, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos, preferencialmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o anel A e/ou o anel B pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de: halo, alquila C1-6 opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo, de flúor e/ou -OalquilaC1-6, ela própria opcionalmente substituída por um ou mais átomos de flúor, n1, n2, n3 e n4 representam, independentemente, 1; pelo menos um de Xa e Xb representa N, e o outro representa CH ou N.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que R1 representa hidrogênio; L1 representa um grupo ligante -CH2-; X1 representa 1,4-fenileno: pelo menos um de Xa e Xb representa N e o outro representa CH ou N; L2 representa -S(O)2-alquilaCi-6 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; os sistemas de anéis combinados, isto é, o anel A e o anel B são representados como se segue: e “SUB” representa os substituintes opcionais no anel A e no anel B e são halo, alquila C1-3 e -Oalquila C1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento da tuberculose.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento da tuberculose.
17. Processo para a preparação de um composto da fórmula (IA), como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) reação de um composto da fórmula (II), no qual os números inteiros são definidos na reivindicação 1, com um composto da fórmula (III), LG1-L2 (III) em que L2 é como definido na reivindicação 1, mas, quando L2 não é hidrogênio, halo ou ligado a O ou S, e LG1 é um grupo de saída cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfonato; (ii) reação de um composto da fórmula (IV), em que os números inteiros são como definidos na reivindicação 1, ou um derivado de éster do ácido carboxílico do mesmo, com um composto da fórmula (V) em que os números inteiros são como anteriormente definidos, sob condições de reação de acoplamento de amida; (iii) acoplamento de um composto da fórmula (VI), em que os números inteiros são como definidos na reivindicação 1, e LG2 representa um grupo de saída cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfonato, com um composto da fórmula (VII), em que os números inteiros são como definidos na reivindicação 1; (iv) acoplamento de um composto da fórmula (VIII), em que os números inteiros são como definidos na reivindicação 1, e LG3 representa um grupo de saída cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfonatocomo descrito acima no que diz respeito a LG2 e pode particularmente representar cloro, bromo ou iodo, com um composto da fórmula (IX), LG4-L2 (IX) em que L2 é como definido na reivindicação 1, mas, quando L2 não é hidrogênio, halo ou ligado a O ou S, e LG4 é um grupo adequado.
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