RS63201B1 - Antibakterijska jedinjenja - Google Patents

Antibakterijska jedinjenja

Info

Publication number
RS63201B1
RS63201B1 RS20220464A RSP20220464A RS63201B1 RS 63201 B1 RS63201 B1 RS 63201B1 RS 20220464 A RS20220464 A RS 20220464A RS P20220464 A RSP20220464 A RS P20220464A RS 63201 B1 RS63201 B1 RS 63201B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
ring
mixture
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20220464A
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme Émile Georges Guillemont
Magali Madeleine Simone Motte
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Abdellah Tahri
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56289523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63201(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Sciences Ireland Unlimited Co filed Critical Janssen Sciences Ireland Unlimited Co
Publication of RS63201B1 publication Critical patent/RS63201B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na ona jedinjenja koja se koriste u farmaceutske svrhe i dalje za lečenje bakterijskih oboljenja, uključujući oboljenja izazvana patogenim mikobakterijama, kao što je Mycobacterium tuberculosis. Takva jedinjenja mogu da deluju tako što ometaju ATP sintezu u M. tuberculosis, s inhibicijom aktivnosti citohroma bc1, kao primarnim režimom delovanja. Stoga, takva jedinjenja su primarno antituberkularni agensi.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Bakterija Mycobacterium tuberculosis je izazivač tuberkuloze (TB), ozbiljne i potencijalno fatalne infekcije s globalnim prisustvom. Procene Svetske zdravstvene organizacije ukazuju na to da više od osam miliona ljudi godišnje dobije TB, a dva miliona ljudi umre od tuberkuloze svake godine. U poslednjoj deceniji, slučajevi zaraze TB porasli su za 20% širom sveta, a najsiromašnije zajednice nose najveći teret. Ako se ovaj trenda nastavi, incidencija TB će porasti za 41% u narednih dvadeset godina. Pedeset godina nakon uvođenja efikasne hemoterapije, pored AIDS, TB ostaje vodeći infektivni uzročnik mortaliteta odraslih u svetu. Porast broja multirezistentnih sojeva i smrtonosna simbioza s virusom HIV dodatno komplikuju epidemiju TB. Ljudi koji su pozitivni na HIV i zaraženi tuberkulozom imaju 30 puta veću verovatnoću da razviju aktivni oblik TB od ljudi koji su negativni na HIV, a TB je uzročnik smrti svakog trećeg čoveka na svetu koji ima HIV/AIDS.
[0003] Svi postojeći pristupi lečenju tuberkuloze uključuju kombinaciju višestrukih agenasa, Na primer, režim koji preporučuje Služba za javno zdravlje SAD predstavlja kombinaciju izonijazida, rifampicina i pirazinamida tokom dva meseca, nakon čega sledi primena izonijazida i rifampicina još četiri meseca. Ovi lekovi se primenjuju još sedam meseci kod pacijenata zaraženih virusom HIV. Za pacijente zaražene multirezistentnim sojevima M. tuberculosis, agensi poput, etambutola, streptomicina, kanamicina, amikacina, kapreomicina, etionamida, cikloserina, ciprofakcina i ofloksacina, dodaju se kombinovanoj terapiji. Ne postoji nijedan agens koji je efikasan u kliničkom lečenju tuberkuloze, niti kombinacija agenasa, koja pruža mogućnost lečenja kraće od šest meseci.
[0004] Postoji velika medicinska potreba za novim lekovima za unapređenje postojećeg lečenja kako bi se obezbedili režimi koji pacijentima i davaocima olakšavaju komplijansu. To bi se najlakše postiglo kraćim režimima i režimima koji zahtevaju manje nadzora. Veći deo benefita lečenja dešava se u prva dva meseca, tokom intenzivne, ili baktericidalne, faze kada se četiri leka daju zajedno; bakterijsko opterećenje je znatno smanjeno, a pacijenti više nisu zarazni. Faza u trajanju od četiri do šest meseci, ili sterilizacija, neophodna je za eliminisanje upornih bacila i minimizovanje rizika od recidiva. Potentan lek za sterilizaciju, koji skraćuje lečenje na dva meseca ili manje, bio bi izuzetno koristan. Potrebni su i lekovi koji olakšavaju komplijansu tako što zahtevaju manje intenzivnog napora. Jasno je da bi od najveće koristi bilo jedinjenje koje istovremeno skraćuje ukupno trajanje lečenja i učestalost davanja leka.
[0005] Veća učestalost multirezistentnih sojeva ili MDR-TB dodatno komplikuje epidemiju TB. Do četiri procenta svih slučajeva na svetu smatra se MDR-TB – oni otporni na najefikasnije lekove u okviru standarda od četiri leka, izonijazid i rifampin. MDR-TB je smrtonosna kada se ne leči i ne može se adekvatno lečiti standardnim lečenjem, te je potrebna terapija u trajanju do dve godine lekovima „druge linije”. Ti lekovi su obično toksični, skupi i jedva delotvorni. U nedostatku efikasnog lečenja, pacijenti zaraženi MDR-TB nastavljaju da šire oboljenje i proizvode nove infekcije MDR-TB sojevima. Postoji velika medicinska potreba za novim lekom s novim mehanizmom delovanja, koji bi poželjno demonstrirao aktivnost protiv MDR sojeva otpornih na lekove.
[0006] Izraz „otporan na lek/rezistentan”, kako se koristi u ovom dokumentu, predstavlja dobropoznat izraz stručnjaku iz oblasti mikrobiologije. Rezistentni soj Mycobacterium je Mycobacterium koji više nije podložan bar jednom prethodno efikasnom leku; koji je razvio sposobnost da odoli antibiotskom napadu bar jednog prethodno efikasnog leka. Rezistentni soj može da prenese tu sposobnost odolevanja svom potomstvu. Pomenuta otpornost može da zavisi od nasumičnih genetskih mutacija u bakterijskoj ćeliji koje menjaju njenu osetljivost na pojedinačan ili drugačiji lek.
[0007] MDR tuberkuloza je posebni oblik rezistentne tuberkuloze usled otpornosti bakterije bar na izonijazid i rifampicin (uz otpornost na druge lekove ili bez nje), koji su trenutno dva najsnažnija leka protiv TB. Stoga, kad god se u ovom dokumentu pomene „otporan na lek/rezistentan”, izraz obuhvata multirezistentan soj.
[0008] Još jedan faktor kontrole epidemije TB jeste problem latentne TB. Uprkos dvodecenijskim programima kontrole tuberkuloze (TB), približno dve milijarde ljudi se zarazi bakterijom M. tuberculosis, ali nema simptome bolesti. Približno 10% tih pojedinaca nalazi se u riziku od razvijanja aktivne TB tokom života. Globalna epidemija TB je dodatno rasplamsana infekcijama pacijenata pozitivnim na HIV i porastom broja multirezistentnih sojeva TB (MDR-TB). Reaktivacija latentne TB predstavlja faktor visokog rizika za razvoj bolesti i uzrok je 32% smrti pojedinaca zaraženih virusom HIV. Za kontrolu epidemije TB potrebno je da se otkriju novi lekovi koji mogu da ubiju uspavane ili latentne bacile.
Dormantna TB može da se reaktivira i izazove oboljenje pomoću nekoliko faktora, kao što su suzbijanje imuniteta domaćina imunosupresivnim agensima, poput antitela protiv faktora nekroze tumora α ili interferona-γ. U slučaju pacijenata pozitivnih na HIV, jedini profilaktični tretmani dostupni za latentnu TB jesu dvomesečni ili tromesečni režimi rifampicinom, pirazinamidom. Efikasnost režima lečenja još uvek nije jasna, a štaviše, dužina lečenja je važno ograničenje u okruženjima u kojima su resursi ograničeni. Otud drastična potreba za identifikovanjem novih lekova koji mogu da deluju kao hemoprofilaktični agensi za pojedince koji imaju bacile latentne TB.
[0009] Bacil tuberkuloze ulazi u zdrave pojedince inhalacijom; alveolarni makrofagi pluća započinju fagocitozu. To dovodi do snažnog imunog odgovora i formiranja granuloma, koji sadrži makrofage zaražene bakterijom M. tuberculosis okruženom T-ćelijama. Nakon perioda od šest do osam nedelja, imuni odgovor domaćina izaziva smrt inficiranih ćelija nekrozom i akumulacijom kazeoznog materijala s određenim vanćelijskim bacilima, okruženim makrofagima, epiteoidnim ćelijama i slojevima limfnog tkiva na perifernim delovima. U slučaju zdravih pojedinaca, veći deo mikobakterija umire u ovakvim okruženjima, ali mali procenat bacila preživi i smatra se da postoje u hipometaboličkom stanju bez replikacije i dobro podnose uticaj antituberkuloznih lekova, kao što je izonijazid. Ovi bacili mogu da ostanu u izmenjenom fiziološkom okruženju bez izazivanja bilo kakvih kliničkih simptoma bolesti, čak i tokom čitavog životnog veka pojedinca. Međutim, u 10% slučajeva ovi latentni bacili mogu da se reaktiviraju i izazovu bolest. Jedna od hipoteza o razvoju ovih otpornih bakterija jeste patofiziološko okruženje u humanim lezijama, poput smanjene periferne koncentracije kiseonika, ograničenja nutrijenata i kisele pH vrednosti. Smatra se da ovi faktori utiču na to da su ove bakterije fenotipski tolerantne na većinu antimikobakterijskih lekova.
[0010] Pored kontrole epidemije TB, tu je i novonastali problem rezistentnosti na antibiotske agense prve linije. Neki važni primeri uključuju soj Streptococcus pneumoniae rezistentan na penicilin, soj Enterococci rezistentan na vankomicin, soj Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin, multirezistentan soj Salmonellae.
[0011] Posledice rezistentnosti na antibiotske agense jesu ozbiljne. Infekcije koje izazovu rezistentni mikrobi ne reaguju na lečenje, što dovodi do produženog trajanja bolesti i većeg rizika od smrti. Neuspešno lečenje dovodi do dužih perioda infektivnosti i povećanog broja zaraženih ljudi koji se kreću u zajednici, čime se opšta populacija izlaže riziku dobijanja infekcije izazvane rezistentnim sojem.
[0012] Bolnice su ključne komponente problema rezistentnosti mikroba širom sveta.
Kombinacija izuzetno podložnih pacijenata, intenzivne i produžene upotrebe antimikrobnih lekova i ukrštanja infekcija dovela je do zaražavanja izuzetno otpornim bakterijskim patogenima.
[0013] Samomedikacija antimikrobima je još jedan važan faktor koji doprinosi rezistentnosti. Samomedikacija antimikrobima možda uopšte nije potrebna, često je neadekvatno dozirana ili može da sadrži nedovoljne količine aktivnog leka.
[0014] Još jedan veliki problem predstavlja pridržavanje pacijenata preporučenog lečenja. Pacijenti zaborave da uzmu lek, prekidaju lečenje kada počnu da se osećaju bolje ili možda ne mogu da priušte celokupnu terapiju, čime stvaraju idealno okruženje mikrobima da se prilagode, umesto da budu eliminisani.
[0015] Usled sve veće rezistentnosti na više antibiotika, lekari su suočeni s infekcijama za koje nema efikasnog lečenja. Morbiditet, mortalitet i finansijski troškovi takvih infekcija stvaraju sve veće opterećenje za zdravstvene sisteme širom sveta.
[0016] Stoga, postoji velika potreba za novim jedinjenjima za lečenje bakterijskih infekcija, naročito mikobakterijskih infekcija, uključujući infekcije rezistentne na lekove i one izazvane mikobakterijama, kao i za lečenje drugih bakterijskih infekcija, naročito onih koje izazivaju rezistentni bakterijski sojevi.
[0017] Antiinfektivna jedinjenja za lečenje tuberkuloze opisana su u, npr., međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2011/113606. Takav dokument se bavi jedinjenjima koja bi sprečila umnožavanje soja M. tuberculosis unutar makrofaga domaćina i odnosi se na jedinjenja s bicikličnim sistemom, imidazopiridine, koji su povezani (npr., putem amidokomponentne) s, npr., proizvoljno supstituisanom benzil-grupom.
[0018] Međunarodna patentna prijava WO 2014/015167 takođe sadrži opis jedinjenja koja su predstavljena kao mogući izbor za upotrebu u lečenju tuberkuloze. Takva jedinjenja opisana u ovom dokumentu imaju biciklični sistem (5,5-fuzirani biciklični prsten) kao esencijalni element, koji supstituira vezujuća grupa (npr., amidogrupa), a koja sama po sebi može da bude povezana s drugom bicikličnom ili aromatičnom grupom. Jedinjenja opisana u ovom dokumentu ne sadrže više od tri prstena.
[0019] Članak iz naučnog časopisa „Nature Medicine”, 19, 1157-1160 (2013), autora Pethe et al, pod nazivom „Discovery of Q203, a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis” identifikuje specifično jedinjenje koje je testirano na M. tuberculosis. Ovo jedinjenje Q203 je opisano u nastavku.
[0020] Ovi klinički kandidati su takođe razmatrani u članku naučnog časopisa „J. Medicinal Chemistry”, 2014, 57 (12), str.5293–5305. Navodi se da reaguje na MDR tuberkulozu i da reaguje na soj M. tuberculosis H37Rv pri MIC50od 0,28 nM unutar makrofaga. Prijavljeni su i pozitivni kontrolni podaci (koristeći poznata antituberkulozna jedinjenja bedakvilin, izonijazid i moksifloksacin). Ovaj dokument takođe predlaže režim delovanja zasnovan na studijama s mutantima. Navodi se da deluje tako što ometaju ATP sintazu u M. tuberculosis, a inhibicija aktivnosti citohroma bc1predstavlja primarni režim delovanja. Citohrom bc1predstavlja esencijalnu komponentu lanca transporta elektrona neophodnog za ATP sintazu. Ispostavilo se da je Q203 izuzetno aktivan prema bakterijama koje se repliciraju i koje se ne repliciraju.
[0021] Međunarodna patentna prijava WO 2015/014993 takođe pripisuje jedinjenjima aktivnost prema M. tuberculosis. Međunarodne patentne prijave WO 2013/033070 i WO 2013/033167 opisuju različita jedinjenja kao modulatore kinaze.
[0022] Svrha predmetnog pronalaska je pružanje jedinjenja za upotrebu u lečenju bakterijskih oboljenja, naročito onih oboljenja koje izazivaju patogene bakterije, kao što je Mycobacterium tuberculosis (uključujući latentna oboljenja i uključujući sojeve M. tuberculosis rezistentne na lekove). Takva jedinjenja mogu da budu nova i da deluju tako što ometaju ATP sintazu u M. tuberculosis, s inhibicijom aktivnosti citohroma bc1, što se smatra primarnim režimom delovanja.
SAŽETAK PRONALASKA
[0023] Jedinjenja predmetnog pronalaska su opisana u patentnim zahtevima. U ovom dokumentu je opisano jedinjenje formule (I)
naznačeno time što
R<1>predstavlja C1-6alkil ili vodonik;
L<1>predstavlja vezujuću grupu -C(R<a>)(R<b>)- (ili je nema);
X<1>predstavlja aromatičnu vezujuću grupu po izboru;
R<a>i R<b>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C1-6alkil (opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih);
X<a>predstavlja C(R<c>) ili N;
X<b>predstavlja C(R<d>), N, O (u tom slučaju, L<2>nije prisutna) ili C=O (u tom slučaju, L<2>takođe nije prisutna);
R<c>i R<d>nezavisno jedan od drugog predstavljaju H ili -OR<e>(naznačeno time što R<e>predstavlja H ili alkil C1-6opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih);
q<1>predstavlja -X<c>-(CH2)n1-X<d>-;
n1 predstavlja 0, 1 ili 2;
q<2>predstavlja -X<e>-(CH2)n2-X<f>-;
n2 predstavlja 0, 1 ili 2, ali naznačeno time što n1 i n2 ne predstavljaju 0;
X<c>(povezana s X<a>) nije prisutan, ili, kada X<a>predstavlja CH, onda X<c>može da predstavlja -O-, -NH- ili -S-;
X<d>nije prisutan ili, kada n1 predstavlja 2 ili kada X<c>nije prisutan, X<a>predstavlja C(R<c>), a n1 predstavlja 1, onda X<d>može da predstavlja i -O-, -NH- ili -S-;
X<e>i X<f>nezavisno jedan od drugog nisu prisutni, ili mogu nezavisno jedan od drugog da predstavljaju -O-, -NH- ili -S-, pod uslovom da prethodnonavedeni heteroatomi nisu neposredno povezani s heteroatomom niti α s drugim heteroatomom;
q<3>predstavlja -X<g>-(CH2)n3-X<h>-;
q<4>predstavlja -X<i>-(CH2)n4-X<j>-;
n3 predstavlja 0, 1 ili 2;
n4 predstavlja 0, 1 ili 2, ali naznačeno time što n3 i n4 ne predstavljaju 0;
X<g>, X<h>, X<i>i X<j>nezavisno jedni od drugih nisu prisutni, ili mogu da predstavljaju -O-, -NH- ili -S-, pod uslovom da prethodnonavedeni heteroatomi nisu neposredno povezani s heteroatomom niti α s drugim heteroatomom;
kada X<b>predstavlja O ili C=O, onda L<2>nije prisutna;
kada X<b>predstavlja C(R<d>) (npr., CH) ili N, onda L<2>može da predstavlja vodonik, halo, -OR<f>, alkil C1-6(opciono supstituisan jednom halogrupom ili većim brojem njih, npr. fluoroatomima) ili aromatičnu grupu (opciono supstituisanu jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, alkila C1-6(sam opciono supstituisan jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoro, -CF3i/ili -SF5), -OC1-6alkil (sam opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih), -O-fenil (sam opciono supstituisan halogrupom, alkilom C1-6, C1-
6fluoroalkilom i/ili -OC1-6alkilom) ili -SF5);
R<f>predstavlja vodonik ili C1-6alkil (opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih);
prsten A je petočlani aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom (poželjno sadrži najmanje jedan atom azota);
prsten B je petočlani ili šestočlani prsten, koji može biti aromatičan ili nearomatičan, poželjno sadrži jedan do četiri heteroatoma (poželjno izabranih između azota, kiseonika i sumpora);
bilo prsten A i/ili prsten B mogu opciono da budu supstituisani jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između: halogrupe, C1-6alkila (opciono supstituisan jednom halogrupom ili većim brojem njih, npr., fluoroatomima) i/ili -OC1-6alkila (sam po sebi opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih),
ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
[0024] Naročito, u opisanom glavnom primeru izvođenja, sledeća jedinjenja formule (IA) predviđena su za upotrebu u lečenju tuberkuloze;
naznačeno time što
R<1>predstavlja C1-6alkil ili vodonik;
L<1>predstavlja vezujuću grupu -C(R<a>)(R<b>)-;
X<1>predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu po izboru (a ta vezujuća grupa može sama po sebi da bude supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoro, -OH, -OC1-6alkila i C1-6alkila, naznačeno time što su poslednje dve alkilne komponente same po sebi opciono supstituisane jednim fluoroatomom ili većim brojem njih);
R<a>i R<b>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik ili C1-6alkil (opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih);
X<a>predstavlja C(R<c>) ili N;
1
X<b>predstavlja C(R<d>), N, O (u tom slučaju, L<2>nije prisutna) ili C=O (u tom slučaju, L<2>takođe nije prisutna);
R<c>i R<d>nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, F ili -OR<e>(naznačeno time što R<e>predstavlja H ili C1-6alkil opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih), ili, R<d>i L<2>mogu da budu povezani i da formiraju četvoročlanu do šestočlanu cikličnu grupu (tj. spirociklični sistem), koja opciono sadrži jedan heteroatom do tri heteroatoma;
q<1>predstavlja -X<c>-(CH2)n1-X<d>-;
n1 predstavlja 0, 1 ili 2;
q<2>predstavlja -X<e>-(CH2)n2-X<f>-;
n2 predstavlja 0, 1 ili 2, ali naznačeno time što n1 i n2 ne predstavljaju 0;
X<c>(povezana s X<a>) nije prisutan, ili, kada X<a>predstavlja CH, onda X<c>može da predstavlja -O-, -NH- ili -S-;
X<d>nije prisutan ili, kada n1 predstavlja 2 ili kada X<c>nije prisutan, X<a>predstavlja C(R<c>), a n1 predstavlja 1, onda X<d>može da predstavlja i -O-, -NH- ili -S-;
X<e>i X<f>nezavisno jedan od drugog nisu prisutni, ili mogu nezavisno jedan od drugog da predstavljaju -O-, -NH- ili -S-, pod uslovom da prethodnonavedeni heteroatomi nisu neposredno povezani s heteroatomom niti α s drugim heteroatomom;
q<3>predstavlja -X<g>-(CH2)n3-X<h>-;
q<4>predstavlja -X<i>-(CH2)n4-X<j>-;
n3 predstavlja 0, 1 ili 2;
n4 predstavlja 0, 1 ili 2, ali naznačeno time što n3 i n4 ne predstavljaju 0;
X<g>, X<h>, X<i>i X<j>nezavisno jedni od drugih nisu prisutni, ili mogu da predstavljaju -O-, -NH- ili -S-, pod uslovom da prethodnonavedeni heteroatomi nisu neposredno povezani s heteroatomom niti α s drugim heteroatomom;
kada X<b>predstavlja O ili C=O, onda L<2>nije prisutna;
kada X<b>predstavlja C(R<d>) (npr., CH) ili N, onda L<2>može da predstavlja vodonik, halogrupu, -OR<f>, -C(O)-R<g>, C1-6alkil (opciono supstituisan jednom halogrupom ili većim brojem njih, npr. fluoroatomima) ili aromatičnu grupu (opciono supstituisanu jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, alkila C1-6(sam opciono supstituisan jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoro, -CF3i/ili -SF5), -OC1-6alkil (sam opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih), -O-fenil (sam opciono supstituisan halogrupom, alkilom C1-6, C1-6fluoroalkilom i/ili -OC1-6alkilom) ili -SF5);
R<f>predstavlja vodonik, C1-6alkil (opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih) ili aromatičnu grupu (koja je sama po sebi supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, C1-6alkila i -OC1-
6alkila, pri čemu su poslednje dve alkilne komponente same po sebi opciono supstituisane jednim fluoroatomom ili većim brojem njih);
R<g>predstavlja vodonik ili C1-6alkil (opciono supstituisan jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoroatoma ili -OC1-3alkila, pri čemu je poslednja komponenta opciono supstituisana jednim fluoroatomom ili većim brojem njih) ili aromatična grupa (opciono supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, C1-6alkila ili -OC1-6alkila);
prsten A može da bude povezan s potrebnom amidnom komponentom (tj. -C(O)-N(R<1>)- komponentom) putem jedne od dve moguće veze predstavljene isprekidanim linijama, a koja je povezana za prsten A vezama na dva različita atoma (tog prstena);
prsten A je petočlani aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom (poželjno sadrži najmanje jedan atom azota);
prsten B je petočlani ili šestočlani prsten, koji može biti aromatičan ili nearomatičan, poželjno sadrži jedan do četiri heteroatoma (poželjno izabranih između azota, kiseonika i sumpora);
bilo prsten A i/ili prsten B mogu opciono da budu supstituisani jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između: halogrupe, C1-6alkila (opciono supstituisan jednom halogrupom ili većim brojem njih, npr., fluoroatomima) i/ili -OC1-6alkila (sam po sebi opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih),
ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
[0025] Na primer, prethodnoopisana jedinjenja formule (IA), mogu biti takva da je prsten A povezan s amidnim komponentama putem posebnog prstenastog atoma, prema opisu jedinjenja formula (I) u nastavku:
[0026] Ovaj primer izvođenja je suštinski grafički prikaz prstena A vezanog za potrebnu amidnu komponentu putem veze predstavljene jednom od isprekidanih linija u formuli (IA).
[0027] Farmaceutski prihvatljive soli sadrže kisele adicione soli i bazne adicione soli. Takve soli mogu da se dobiju uobičajenim putem, na primer, reakcijom kiseline ili baze u slobodnom obliku jedinjenja formule I s jednim ekvivalentom odgovarajuće kiseline ili baze, ili s više njih, opciono u rastvaraču ili u medijumu u kom se so ne rastvara, praćeno uklanjanjem navedenog rastvarača, ili medijuma, koristeći standardne tehnike (npr., pod vakuumom, liofilizacijom ili filtracijom). Soli takođe mogu da se pripreme razmenom
1
kontrajona jedinjenja iz pronalaska u obliku soli drugim kontrajonom, na primer, koristeći odgovarajuću jonoizmenjivačku smolu.
[0028] Kao što je prethodno navedeno, farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su predviđene da sadrže oblike terapeutski aktivnih netoksičnih kiselih adicionih soli koje jedinjenja formule (I) mogu da izgrade. Ove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se lako dobiti tretiranjem baznog oblika odgovarajućom kiselinom. U odgovarajuće kiseline spadaju, na primer, neorganske kiseline, poput halovodoničnih kiselina, npr., hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, azotna, fosforna kiselina i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetna, propanska, hidroksisirćetna, mlečna, piruvinska, oksalna (tj. etandionska), malonska, sukcinska (tj. butandionska kiselina), maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
[0029] Za svrhe predmetnog pronalaska solvati, prolekovi, N-oksidi i stereoizomeri jedinjenja predmetnog pronalaska takođe su obuhvaćeni poljem primene predmetnog pronalaska.
[0030] Izraz „prolek” relevantnog jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvata sva jedinjenja koja se, nakon oralne ili parenteralne primene, metabolišu in vivo kako bi formirali jedinjenje u količini koja je eksperimentalno detektabilna i u okviru unapred utvrđenog vremena (npr., unutar doznog intervala između šest časova i 24 časa (tj. jednom do četiri puta dnevno)). Kako ne bi bilo nejasnoća, izraz „parenteralna” primena obuhvata sve oblike primene, osim oralne primene.
[0031] Prolekovi jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljeni modifikacijom funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju, na takav način da modifikacije budu izolovane, in vivo kada se prolek primeni na subjektu koji je sisar. Modifikacije se obično postižu sintezom matičnog jedinjenja s supstituentom proleka. Prolekovi obuhvataju jedinjenja predmetnog pronalaska naznačeno time što je hidroksilna, amino, sulfhidrilna ili karboksilna grupa jedinjenja predmetnog pronalaska vezana za bilo koju grupu koja može biti otcepljena in vivo kako bi se ponovo dobile slobodne hidroksilna, amino, sulhidrilna, karboksilna ili karbonilna grupa, datim redosledom.
[0032] U primere prolekova spadaju, bez ograničenja, estri i karbamati hidroksilnih funkcionalnih grupa, estarske grupe karboksilnih funkcionalnih grupa, derivati N-acila i Manihove baze. Opšte informacije o prolekovima mogu se naći, npr., u knjizi „Dizajn prolekova” (ref.: Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.1-92, Elesevier, New York-Oxford, 1985).
[0033] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze i stoga mogu da postoje kao E (entgegen) i Z (zusammen) geometrijski izomeri oko svake pojedinačne dvostruke veze. Pozicioni izomeri takođe mogu da budu obuhvaćeni jedinjenjima predmetnog pronalaska. Svi takvi izomeri (npr., ako jedinjenje predmetnog pronalaska sadrži dvostruku vezu ili aromatični prsten, cis- i trans- oblike), i njihove smeše, obuhvaćeni su poljem primene predmetnog pronalaska (npr., jednopozicioni izomer i smeše pozicionih izomera mogu biti obuhvaćeni poljem primene predmetnog pronalaska).
[0034] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da iskazuju svojstva tautomerizma. Svi tautomerni oblici (ili tautomeri), i njihove smeše, obuhvaćeni su poljem primene predmetnog pronalaska. Termin „tautomer” ili „tautomerni oblik” odnosi se na strukturne izomere različite energije koji mogu da se konvertuju iz jednog u drugi putem niskoenergetske barijere. Na primer, protonski tautomeri (poznati i kao prototropni tautomeri) uključuju međusobnu konverziju putem migracije protona, kao što su keto-enolna i iminenaminska izomerizacija. Valentni tautomeri uključuju međusobnu konverziju putem reorganizacije nekih od vezujućih elektrona.
[0035] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže i jedan asimetrični atom ugljenika ili više njih i, stoga, mogu da iskazuju optička i/ili svojstva dijastereoizomerizma.
Dijastereoizomerizam može se odvojiti koristeći uobičajene tehike, npr., hromatografiju ili frakcionu kristalizaciju. Različiti stereoizomeri mogu se izolovati separacijom rasemske ili druge smeše jedinjenja predmetnog pronalaska koristeći uobičajene tehike, npr., frakcionu kristalizaciju ili tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC). Alternativno, željeni optički izomer može se dobiti reakcijom odgovarajućeg optički aktivnog početnog materijala u uslovima u kojima neće doći do racemizacije ili epimerizacija (tj., postupak ’hiralnog pula’), reakcijom odgovarajućeg početnog materijala s ’hiralnom zamenom’ koja se naknadno može ukloniti u prikladnom stadijumu, derivatizacijom (tj., rezolucijom,
1
uključujući dinamičku relozuciju), na primer, s homohirlanom kiselinom praćenom separacijom dijastereomernih derivata uobičajenim sredstvima, poput hromatografije ili reakcijom s odgovarajućim hiralnim agensom ili hiralnim katalizatorom u uslovima poznatim stručnjaku.
[0036] Svi stereoizomeri (uključujući, bez ograničenja, dijastereoizomere, enantiomere i atropizomere), i njihove smeše (npr., racemske smeše), obuhvaćeni su poljem primene predmetnog pronalaska.
[0037] U okviru struktura prikazanih u ovom dokumentu, kada stereohemija bilo kog određenog hiralnog atoma nije naznačena, onda se svi stereoizomeri razmatraju i svrstavaju u jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada je stereohemija naznačena klinastom punom ili isprekidanom linijom koja predstavlja određenu konfirguraciju, onda je taj stereoizomer tako naznačen i definisan.
[0038] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da postoje u solvatnim i nesolvatnim oblicima s farmaceutski prihvatljivim solvatima, poput vode, etanola i slično, a namera je da pronalazak obuhvati kako solvatne tako i nesolvatne oblike.
[0039] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja su identična onima koja su navedena u ovom dokumentu, osim činjenice da je jedan atom ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuju od atomske mase ili masenog broja koji se obično može naći u prirodi (ili koji se može pretežno naći u prirodi). Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa, kako je naznačeno u ovom dokumentu, razmatraju se u okviru polja primene jedinjenja predmetnog pronalaska. Primeri izotopa koji mogu biti obuhvaćeni jedinjenjima predmetnog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>O,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I i<125>I. Određena izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska (npr., ona obeležena<3>H i<14>C) korisna su u jedinjenju i za testove distribucije supstrata u tkivu. Tricijumski (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C) izotopi su korisni zbog svoje lakoće pripreme i mogućnosti detekcije. Nadalje, supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum (tj.<2>H) može da obezbedi određene terapijske koristi usled veće metaboličke stabilnosti (npr., produženi poluživot in vivo ili smanjeni dozni zahtevi), te stoga može biti poželjno u nekim okolnostima. Izotopi koji emituju pozitrone, kao
1
što su<15>O,<13>N,<11>C i<18>F, korisni su za preglede pozitronskom emisionom tomografijom (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se pripremiti prateći sledeće procedure slične onima predstavljenim u opisu/primerima u nastavku, supstitucijom izotopski obeleženog reagensa neizotopski obeležnim reagensom.
[0040] Osim ako nije drugačije naznačeno, C1-qalkilne grupe (pre čemu je q gornja granica raspona), prema definiciji iz ovog dokumenta, mogu biti nerazgranati lanac ili, gde postoji dovoljan broj (tj., minimum od dva ili tri, kako je prikladno) atoma ugljenika, razgranati lanac i/ili ciklični sistem (čime se formira C3-qcikloalkilna grupa). Takve cikloalkilne grupe mogu biti monociklične ili biciklične, a mogu biti i dodatno premošćene. Nadalje, kada postoji dovoljan broj (tj., minimum od četiri) atoma ugljenika, takve grupe mogu biti i delimično ciklične. Takve alkilne grupe mogu biti i zasićene ili, kada postoji dovoljan broj (tj., minimum od dva) atoma ugljenika, nezasićene (formirajući, na primer, C2-qalkenil ili C2-
qalkinil grupu).
[0041] C3-qcikloalkilne grupe (pre čemu je q gornja granica raspona), koje mogu biti posebno pomenute, mogu biti monociklične ili biciklične alkilne grupe, pri čemu cikloalkilne grupe mogu da budu dodatne premošćene (tako formirajući, na primer, aromatični prstenasti sistem, kao što su tri aromatične cikloalkilne grupe). Takve cikloalkilne grupe mogu biti zasićene ili nezasićene i sadrže jednu dvostruku vezu ili više dvostrukih veza (formirajući, na primer, cikloalkenilsku grupu). Supstituenti mogu biti vezani za cikloalkilnu grupu na bilo kojoj tački. Nadalje, kada postoji dovoljan broj (tj., minimum od četiri), takve cikloalkilne grupe mogu biti i delimično ciklične.
[0042] Izraz „halo”, u smislu ovog dokumenta, poželjno obuhvata fluro, hloro, bromo i jodo.
[0043] Heterociklične grupe, kada se pominju u ovom dokumentu, mogu da obuhvataju aromatične ili nearomatične heterociklične grupe, te obuhvataju i heterocikloalkilne i heteroarilne. Shodno tome, „aromatični ili nearomatični petočlani ili šestočlani prstenasti sistemi” mogu biti heterociklične grupe (kao i karbociklične grupe) koje imaju pet ili šest članova u prstenu.
1
[0044] Heterocikloalkilne grupe, koje se možda pominju, obuhvataju nearomatične monociklične i biciklične heterocikloalkilne grupe u kojima najmanje jedan (npr., jedan do četiri) od atoma u prstenastom sistemu nije ugljenik (tj., heteroatom), a u kojima je ukupni broj atoma u prstenastom sistemu između tri i 20 (npr., između tri i deset, npr., između tri i osam, poput 5- do 8-). Takve heterocikloalkilne grupe mogu biti i premošćene. Nadalje, takve heterocikloalkilne grupe mogu bti zasićene ili nezasićene s jednom dvostrukom i/ili trostrukom vezom ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza, formirajući, na primer, C2-qheterocikloalkenilska grupa (pri čemu je q gornja granica raspona). C2-qheterocikloalkilne grupe, koje se možda pominju, obuhvataju 7-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 6-azabiciklo[3.1.1]heptanil, 6-azabiciklo[3.2.1]-oktanil, 8-azabiciklo-[3.2.1]oktanil, aziridinil, azetidinil, dihidropiranil, dihidropiridil, dihidropirolil (uključujući, 2,5-dihidropirolil), dioksolanil (uključujući, 1,3-dioksolanil), dioksanil (uključujući, 1,3-dioksanil i 1,4-dioksanil), ditianil (uključujući, 1,4-ditianil), ditiolanil (uključujući, 1,3-ditiolanil), imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, 7-oksabiciklo[2.2.1]heptanil, 6-oksabiciklo-[3.2.1]oktanil, oksetanil, oksiranil, piperazinil, piperidinil, nearomatični piranil, pirazolidinil, pirolidinonil, pirolidinil, pirolinil, kviuinuclidinil, sulfolanil, 3-sulfolenil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridil (poput, 1,2,3,4-tetrahidropiridil i 1,2,3,6-tetrahidropiridil), tietanil, tiranil, tiolanil, tiomorfolinil, tritianil (uključujući, 1,3,5-tritianil), tropanil i slično. Supstituenti na heterocikloalkilnim grupama mogu, po potrebi, da budu locirani na bilo kom atomu u prstenastom sistemu, uključujući heteroatom. Tačka vezivanja heterocikloalkilnih grupa može da bude na bilo kom atomu prstenastog sistema, uključujući (gde je primenjivo), heteroatom (kao što je atom azota) ili atom na bilo kom aromatičnom karbocikličnom prstenu koji može da bude prisutan kao deo prstenastog sistema. Heterocikloalkilne grupe mogu da budu i u N- ili S- oksidovanim oblicima. Heterocikloalkil pomenut u ovom dokumentu može da bude naznačen da je posebno monocikličan ili bicikličan.
[0045] Aromatične grupe moga da budu aril ili heteroaril. Arilne grupe, koje se možda pominju, uključuju C6-20, kao što je C6-12(npr., C6-10) arilne grupe. Takve grupe mogu da budu monociklične, biciklične ili triciklične i imaju između šest i 12 (npr., šest ili 10) prstenova atoma ugljenika, u kom je najmanje jedan prsten aromatičan. C6-10arilne grupe uključuju fenil, naftanil i slično, kao što je 1,2,3,4-tetrahidronaftil. Tačka vezivanja arilnih grupa može da bude na bilo kom atomu prstenastog sistema. Na primer, kada je arilna grupa policiklična, tačka vezivanja može da bude na atomu, uključujući atom nearomatičnog prstena. Međutim, kada su arilne grupe policiklične (npr., biciklične ili triciklične), onda su
1
poželjno povezane s ostatkom molekula putem aromatičnog prstena. Najpoželjnije arilne grupe, koje se možda pominju, u ovom dokumentu jesu „fenilne”.
[0046] Osim ako nije drugačije naznačeno, u smislu ovog dokumenta, izraz „heteroaril” se odnosi na aromatičnu grupu koja sadrži jedan heteroatom ili više njih (npr., jedan do četiri heteroatoma) poželjno izabranih između N, O i S. Heteroarilne grupe obuhvataju one koje imaju pet do 20 članova (npr., između pet i 10) i mogu biti monociklične, biciklične ili triciklične, pod uslovom da je najmanje jedan od prstenova aromatičan (tako formirajući, na primer, mono-, bi- ili triciklične heteroaromatične grupe). Kada je arilna grupa policiklična, tačka vezivanja može da bude na bilo kom atomu, uključujući atom nearomatičnog prstena. Međutim, kada su heteroarilne grupe policiklične (npr., biciklične ili triciklične), onda su poželjno povezane s ostatkom molekula putem aromatičnog prstena. Heteroarilne grupe, koje se možda pominju, obuhvataju 3,4-dihidro-1H-izokvinolinil, 1,3-dihidroizoindolil, 1,3-dihidroizoindolil (npr., 3,4-dihidro-1H-izokvinolin-2-il, 1,3-dihidroizoindol-2-il, 1,3-dihidroizoindol-2-il; tj., heteroarilne grupe koje su vezane putem nearomatičnog prstena), ili, poželjno, akridinil, benzimidazolil, benzodioksanil, benzodioksepinil, benzodioksolil (uključujući, 1,3-benzodioksolil), benzofuranil, benzofurazanil, benzotiadiazolil (uključujući, 2,1,3-benzotiadiazolil), benzotiazolil, benzoksadiazolil (uključujući, 2,1,3-benzoksadiazolil), benzoksazinil (uključujući, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazinil), benzoksazolil, benzomorfolinil, benzoselenadiazolil (uključujući, 2,1,3-benzoselenadiazolil), benzotienil, karbazolil, hromanil, cinolinil, furanil, imidazolil, imidazo[1,2-a]piridil, indazolil, indolinil, indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil, izotiaziolil, izotiohromanil, izoksazolil, naftiridinil (uključujući, 1,6-naftiridinil ili, poželjno, 1,5-naftiridinil i 1,8-naftiridinil), oksadiazolil (uključujući, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil i 1,3,4-oksadiazolil), oksazolil, fenazinil, fenotiazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, kvinazolinil, kvinolinil, kvinolizinil, kvinoksalinil, tetrahidroizokvinolinil (uključujući, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolinil i 5,6,7,8-tetrahidroizokvinolinil), tetrahidrokvinolinil (uključujući, 1,2,3,4-tetrahidrokvinolinil i 5,6,7,8-tetrahidrokvinolinil), tetrazolil, tiadiazolil (uključujući, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil i 1,3,4-tiadiazolil), tiazolil, tiohromanil, tiofenetil, tienil, triazolil (uključujući, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil i 1,3,4-triazolil) i slično. Supstituenti na heteroarilnim grupama mogu, po potrebi, da budu locirani na bilo kom atomu u prstenastom sistemu, uključujući heteroatom. Tačka vezivanja heteroarilnih grupa može da bude na bilo kom atomu prstenastog sistema, uključujući (gde je primenjivo), heteroatom (kao što je atom
1
azota) ili atom na bilo kom aromatičnom karbocikličnom prstenu koji može da bude prisutan kao deo prstenastog sistema. Heteroarilne grupe mogu da budu i u N- ili S- oksidovanim oblicima. Heteroarilne grupe pomenute u ovom dokumentu mogu da budu naznačene da su posebno monocikliče ili biciklične. Kada su heteroarilne grupe policiklične s nearomatičnim prstenom, onda taj nearomatični prsten može da bude supstituisan jednom =O grupom ili većim brojem njih. Najpoželjnije heteroarilne grupe, koje se možda pominju, u ovom dokumentu jesu petočlane ili šestočlane aromatične grupe koje sadrže jedan heteroatom, dva ili tri heteroatoma (npr., poželjno izabranih između azota, kiseonika i sumpora).
[0047] Može da bude posebno naznačeno da je heteroarilna grupa monociklična ili biciklična. U slučaju kada je naznačeno da je heteroaril bicikličan, onda može da se sastoji od petočlanog, šestočlanog ili sedmočlanog monocikličnog prstena (npr., monociklični heteroarilni prsten) sjedinjenog s drugim petočlanim, šestočlanim ili sedmočlanim prstenom (npr., monociklični aril ili heteroarilni prsten).
[0048] Heteroatomi koji se možda pominju obuhvataju fosfor, silicijum, bor i, poželjno, kiseonik, azot i sumpor.
[0049] Kada se u ovom dokumentu pominju „aromatične” grupe, one mogu biti arili ili heteroarili. Kada se u ovom dokumentu pominju „aromatične vezujuće grupe”, one mogu biti arili ili heteroarili, prema definiciji iz ovog dokumenta, poželjno monociklični (ali mogu biti policiklični) i povezani s ostatkom molekula putem bilo kog dostupnog atoma te vezujuće grupe. Međutim, kada se pominju posebne karbociklične aromatične vezujuće grupe, onda takve aromatične grupe možda ne sadrže heteroatom, tj., mogu da budu arili (ali ne heterorili).
[0050] Kako ne bi bilo nejasnoća, kada je u ovom dokumentu naznačeno da grupa može da bude supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih (npr., izabranih između C1-6alkila), onda su ti supstituenti (npr., alkilne grupe) nezavisni jedni od drugih. Odnosno, takve grupe mogu da budu supstituisane istim supstituentom (npr., istim alkilnim supstituentom) ili različitim supstituentom (npr., alkilom).
[0051] Sve pojedinačne karakteristike (npr., poželjne karakteristike), pomenute u ovom dokumentu, mogu biti izdvojene samostalno ili u kombinaciji s bilo kojom drugom
2
karakteristikom (uključujući poželjnu karakteristiku) pomenutom u ovom dokumentu (stoga, poželjne karakteristike mogu biti izdvojene u sprezi s ostalim poželjnim karakteristikama ili nezavisno od njih).
[0052] Stručnjak uzima u obzir da jedinjenja predmetnog pronalaska, koja su predmet pronalaska, obuhvataju ona koja su stabilna. Odnosno, jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju ona koja su dovoljno robusna da prežive izdvajanje od, npr., reakcione smeše do korisnog stepena čistoće.
[0053] Kao što je prethodno navedeno, u glavnom primeru izvođenja opisana jedinjenja su ona u kojima:
L<1>predstavlja vezujuću grupu -C(R<a>)(R<b>)-; i
X<1>predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu po izboru; i
jedinjenje formule (IA) predstavlja jedinjenje formule (I).
[0054] Poželjna jedinjenja, ili drugi aspekti ili primeri izvođenja, opisani u nastavku, mogu da se odnose na glavni primer izvođenja predmetnog pronalaska (u tom slučaju, nepotpune definicije L<1>ili X<1>postaju suvišne), pri čemu se takve definicije L<1>i/ili X<1>mogu izdvojiti u kombinaciji s jednom karakteristikom ili aspektom ili većim brojem njih (npr., oni opisani u nastavku, poput nekih opisanih poželjnih aspekata).
[0055] Opisana poželjna jedinjenja obuhvataju ona u kojima:
kada X<a>predstavlja C(R<C>), onda je poželjno CH;
X<a>predstavlja CH ili N;
R<e>poželjno predstavlja vodonik;
R<c>i R<d>nezavisno jedan od drugog (i poželjno) predstavljaju H;
L<1>poželjno predstavlja vezujuću grupu, prema definiciji -C(R<a>)(R<b>)- (za glavni primer izvođenja predmetnog pronalaska, ova vezujuća grupa je neophodna);
X<1>možda nije prisutan, ali poželjno predstavlja aromatičnu vezujuću grupu (za glavni primer izvođenja predmetnog pronalaska, ova vezujuća grupa, kada je prisutna, mora da bude karbociklična aromatična vezujuća grupa);
X<c>(povezana s X<a>) nije prisutna, ili, kada X<a>predstavlja CH, onda X<c>može da predstavlja i-O-;
X<d>nije prisutna, ili, kada n1 predstavlja 2 ili kada X<c>nije prisutna, X<a>predstavlja C(R<c>), a n1 predstavlja 1, onda X<d>može da predstavlja i -O-;
X<e>i X<f>nezavisno jedan od drugog nisu prisutni, ili mogu nezavisno jedan od drugog da predstavljaju -O-, -NH- ili -S-, pod uslovom da prethodnonavedeni atom kiseonika nije neposredno povezan s heteroatomom niti α s drugim heteroatomom;
kada X<c>i/ili X<d>predstavljaju -O-, -NH- ili -S-, podrazumeva se da takvi heteroatomi možda nisu neposredno povezani s drugim heteroatomo (niti α s njim).
[0056] Opisana poželjnija jedinjenja obuhvataju ona u kojima:
R<1>predstavlja vodonik;
R<a>i R<b>nezavisno jedan od drugog predstavljaju vodonik;
L<1>predstavlja -CH2-;
kada X<1>predstavlja aromatičnu vezujuću grupu (pri čemu je tačka vezivanja putem bilo kog atoma prstenastog sistema), aromatična grupa može da bude karbociklična ili heterociklična, tako formirajući, na primer, fenil, petočlanu ili šestočlanu heteroarilnu grupu ili bicikličnu aromatičnu grupu (kao što je osmočlana ili desetočlana aromatična grupa, koja se sastoji od dva zasebna prstena međusobno sjedinjenja, od kojih je svaki prsten petočlani ili šestočlani tako formirajući 6,6-, 5,6- ili 5,5aromatični biciklični prsten), stoga obuhvata grupe poput fenila, naftila (uključujući potpuno aromatični naftil i 1,2,3,4-tetrahidronaftil) i slično, tako formirajući, npr., posebno:
• fenilen- (naročito 1,4-fenilen), npr.:
• naftilen, npr.:
• kvinolilen (kao što je 2-kvinolilen), npr.:
[0057] Takve vezujuće grupe koje X<1>može da predstavlja (npr., fenilen) mogu da budu opciono supstituisane (npr., jednim supstituentom ili većim brojem njih izabranih između fluoro, CH3, CF3, -OCH3i -OCF3). U primeru izvođenja takve vezujuće grupe koje X<1>može da predstavlja jesu nesupstituisane.
[0058] U primeru izvođenja (kao što je gorepomenuti glavni primer izvođenja), važi sledeće:
X<1>predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu po izboru, tj., može da bude prisutna ili ne;
kada je X<1>prisutan, tada predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu, na primer, fenilnu grupu ili bicikličnu (karbocikličnu) aromatičnu vezujuću grupu (u
2
kojoj je najmanje jedan od prstenova bicikličnog sistema aromatičan), na primer, takvu da se bicikl sastoji od dva zasebna prstena međusobno sjedinjena, od kojih je svaki prsten petočlani ili šestočlani tako formirajući 6,6-, 5,6- ili 5,5-aromatični biciklični prsten, stoga obuhvata grupe poput fenila, naftila (uključujući potpuno aromatični naftil i 1,2,3,4-tetrahidronaftil) i slično, tako formirajući, npr., posebno:
• fenilen- (naročito 1,4-fenilen), npr.:
• naftilen, npr.:
[0059] U aspektu, pristuan je X<1>, tj., aromatična vezujuća grupa (u primeru izvođenja, karbociklična aromatična vezujuća grupa, poput prethodnoopisane).
[0060] Spirociklična komponenta, tj., prsten koji sadrži kombinovani X<a>i X<b>, može biti predstavljena na sledeći način:
[0061] Ostale spirociklične komponente, koje se možda pominju, obuhvataju sledeće:
[0062] Stoga, može biti poželjno sledeće:
X<a>predstavlja N ili C(R<c>) (npr., CH);
X<b>predstavlja N, O, C(R<c>) (npr., CH) ili C=O;
od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja C(R<c>), N ili (u slučaju X<b>) O;
poželjno je da ni X<a>ni X<b>ne predstavljaju C(R<c>);
X<c>nije prisutan ili predstavlja -O-;
X<d>nije prisutan;
2
X<e>nije prisutan;
X<f>nije prisutan;
X<g>, X<h>, X<i>i X<j>nezavisno jedni od drugih nisu prisutni;
n1 predstavlja 0, 1 ili 2;
n2 predstavlja 1 ili 2;
n3 predstavlja 1 ili 2;
n4 predstavlja 1 ili 2;
L<2>može da predstavlja vodonik, halo (npr., fluoro), -OR<f>ili aromatičnu grupu (opciono supstituisanu jednim supstituentom ili dvama supstituentima (npr., jedan) izabranim između -OC1-6alkila (sam opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih) ili SF5ili, umesto toga, halo, npr., fluoro;
konkretnije, L<2>može da predstavlja vodonik, halo (npr., fluoro), -OH, fenil (opciono supstituisan -OCF3, -SF5i/ili alternativno supstituisan -OCH3ili fluoro; u sledećem primeru izvođenja, drugi supstituenti, koji se možda pominju, obuhvataju -SCF3), piridil (npr., 3-piridil, koji je poželjno nesupstituisan, ili umesto toga, 2- ili 4-piridil, koji je takođe nesupstituisan), triazolil ili tiazolil;
alternativno, druge L<2>grupe, koje se možda pominju, obuhvataju -OR<f>, pri čemu R<f>predstavlja C1-6alkil (npr., metil, -CH3) ili arinu grupu (npr., fenil) opciono supstituisan C1-3alkilom (sam opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih, čime se formira, npr., -CF3grupa) ili L<2>može da predstavlja -C(O)-R<g>, pri čemu R<g>predstavlja vodonik ili C1-3alkil (npr., metil; opciono supstituisan fluorogrupom, čime se formira -CF3grupa) ili fenil; (poželjno nesupstituisan); stoga, L<2>takođe može da predstavlja -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)-fenil, -OCH3ili -O-fenil, tj., fenoksi, pri čemu poslednja grupa može da bude supstituisana -CF3komponentom (ili L<2>i R<d>mogu da budu međusobno povezane čime se formira
2
ciklična grupa). U sledećem primeru izvođenja, naredne L<2>grupe koje se možda naknadno pominju (npr., kada su vezane za azot, kada je X<b>N) obuhvataju -S(O)2-C1-
6alkilne grupe opciono supstituisane jednim fluoroatomom ili većim brojem njih (npr., čime se formira -S(O)2CF3).
[0063] U sledećem primeru izvođenja, X<b>može da predstavlja S, S(O) ili, u poželjnom primeru izvođenja, S(O)2.
[0064] Nadalje je poželjno sledeće:
q<1>predstavlja -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ili „-” (tj., u poslednjem slučaju, n1 = 0, X<c>nije prisutan i X<d>nije prisutan);
q<2>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-;
q<3>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-;
q<4>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-.
[0065] Požljeno je da opisana jedinjenja sadrže:
prsten A, koji je aromatični prsten s najmanje jednim heteroatomom do tri (npr., jedan ili dva) heteroatoma, a poželjno sadrži najmanje jedan atom azota;
prsten B je poželjnije takođe aromatični prsten (npr., petočlani ili naročito šestočlani aromatični prsten), a poželjno sadrži najmanje jedan atom azota.
[0066] Poželjno je da prsten A opisanog jedinjenja predstavljen na sledeći način:
2
[0067] Druge poželjne komponente prstena A čine:
[0068] Monociklične heteroarilne grupe koje se možda pominju obuhvataju petočlane ili šestočlane prstenove koji sadrže jedan heteroatom do četiri heteroatoma (poželjno izabranih između azota, kiseonika i sumpora). Poželjno je da prsten B opisanog jedinjenja predstavljen na sledeći način:
2
kada „SUP” može da bude relevantan opcioni supstituent (ili više od relevantnog supstituenta, kada je moguće) na atomu ugljenika ili, kada je moguće, na heteroatomu, npr., na NH, čime se menja H.
[0069] Druge poželjne komponente „prstena B” čine:
[0070] Poželjni supstituenti (kada su prisutni; npr., takvi opcioni supstituneti mogu da budu odsutni ili može da bude prisutan jedan) na prstenu B obuhvataju C1-3alkil (npr., metil) ili halo (npr., bromo ili, poželjnije, hloro). Ostali poželjni supstituenti na prstenu B obuhvataju -OC1-6alkil (npr., -OC1-3alkil, kao što je -OCH3).
[0071] Poželjni supstituenti (kada su prisutni; poželjno, može biti jedan supstituent ili dva supstituenta) na prstenu A obuhvataju C1-3alkil (npr., metil ili etil). Kada L<2>predstavlja aromatičnu grupu (npr., fenil ili piridil) i takve grupe budu supsticionisane, poželjni supstituenti obuhvataju halo i, naročito, -OC1-3alkil (npr., -O-metil), pri čemu je poslednja grupa supstituisana fluoro, čime se formira, na primer, -OCF3grupa.
[0072] Kombinovani prstenasti sistem, tj. prsten A i prsten B, može biti predstavljen na sledeći način:
2
„SUP” predstavlja jedan mogući supstituent ili više njih u bicikličnom sistemu (tj. na prstenu A i/ili prstenu B), a „sup” predstavlja mogući opcioni supstituent na N atomu bicikličnog sistema (nesupstituisan bi, u ovom kontekstu, značilo „NH”).
[0073] Drugi kombinovani sistemi prstena A i prstena B, koji se možda pominju, obuhvataju sledeće:
[0074] Kombinovani sistemi prstena A i prstena B, koji se možda pominju, kada je prsten A vezan za amido komponentu putem „centralnog” atoma iz petočlanog prstena A obuhvata sledeće:
[0075] Sledeća jedinjenja formule (IA) jesu poželjna:
naznačeno time što
celobrojne vrednosti jesu u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, i pri čemu, poželjno:
n1, n2, n3 i n4 nezavisno jedan od drugog predstavljaju 1;
1
od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja CH ili N.
[0076] Neka od opisanih jedinjenja su pomenuta (npr., prethodno) za upotrebu u lečenju tuberkuloze. Neka od tih jedinjenja koja su pomenuta u ovom dokumentu mogu da budu i, sama po sebi, nova. Neka od tih jedinjenja koja su pomenuta u ovom dokumentu mogu da budu nova kao medikamenti/lekovi (ili nova kao komponente farmaceutske kompozicije/formulacije). Stoga, u sledećim opisanim aspektima, podrazumeva se da su navedena jedinjenja sama po sebi ili navedena jedinjenja za upotrebu u obliku leka/medikamenta (u drugom slučaju, takva jedinjenja mogu da budu delovi farmaceutske kompozicije/formulacije):
1. (I) Jedinjenja formule (IB) kao što je prikazano u nastavku:
naznačeno time što
celobrojne vrednosti jesu u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, i pri čemu, poželjno:
n1, n2, n3 i n4 nezavisno jedan od drugog predstavljaju 1;
od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja CH ili N;
2. (I) Jedinjenja formule (IA) u skladu s definicijom iz ovog dokumenta i pri čemu:
L<1>predstavlja -CH2-;
X<1>nije prisutan;
2
od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja C(R<c>), N ili (u slučaju X<b>) O;
tročlani do šestočlani spirociklični prsten koji sadrži X<a>and X<b>povezan je sa četvoročlanim do šestočlanim prstenom;
u jednom aspektu L<2>predstavlja aromatičnu grupu (prema definiciji iz ovog dokumenta) opciono supstituisanu prema definiciji iz ovog dokumenta, u drugom aspektu L<2>predstavlja -OR<f>u kom R<f>predstavlja arilnu grupu (prema definiciji iz ovog dokumenta) opciono supstituisanu prema definiciji iz ovog dokumenta;
kada L<2>predstavlja (opciono supstituisanu) aromatičnu grupu, može biti fenil ili petočlana ili šestočlana heterociklična grupa (npr., sadrži najmanje jedan atom azota, te formira prsten piridila, tiazolila ili triazolila; u glavnom primeru izvođenja, heterociklična grupa je piridil), pri čemu je opcioni supstituent prema definiciji iz ovog dokumenta;
opcioni supstituenti na aromatičnim grupama L<2>izabrani su između halogrupe, C1-6alkila, -CF3, - OC1-6alkila i -OCF3;
kada R<f>predstavlja arilnu grupu, onda je poželjno fenil opciono supstituisan C1-3alkilom, koji je sam po sebi opciono supstituisan fluorogrupom);
prsten A i prsten B zajedno predstavljaju osmočlani ili devetočlani biciklični prsten (prsten A je petočlani prsten, a prsten B može da bude petočlani ili šestočlani prsten, od kojih su oba prstena poželjno aromatična) koji sadrži najmanje jedan atom azota (a u glavnom primeru izvođenja, najmanje jedan atom azota koji je zajednički i jednom i drugom prstenu);
opcioni supstituenti na prstenu A i prstenu B jesu halogrupa, C1-3alkil i -OC1-3alkil;
injenja formule (IA) u skladu s definicijom iz ovog dokumenta i pri čemu:
L<1>predstavlja -CH2-;
X<1>predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu;
kada X<1>predstavlja karbocikličnu vezujuću grupu onda predstavlja fenilen (npr., 1,4-fenilen), na primer:
od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja C(R<c>), N ili (u slučaju X<b>) O;
tročlani do šestočlani spirociklični prsten koji sadrži X<a>and X<b>povezan je sa četvoročlanim do šestočlanim prstenom;
u jednom aspektu L<2>predstavlja aromatičnu grupu (prema definiciji iz ovog dokumenta) opciono supstituisanu prema definiciji iz ovog dokumenta, u drugom aspektu L<2>predstavlja -OR<f>u kom R<f>predstavlja arilnu grupu (prema definiciji iz ovog dokumenta) opciono supstituisanu prema definiciji iz ovog dokumenta;
kada L<2>predstavlja (opciono supstituisanu) aromatičnu grupu, može biti fenil ili petočlana ili šestočlana heterociklična grupa (npr., sadrži najmanje jedan atom azota, te formira prsten piridila, tiazolila ili triazolila; u glavnom primeru izvođenja, heterociklična grupa je piridil), pri čemu je opcioni supstituent prema definiciji iz ovog dokumenta;
opcioni supstituenti na aromatičnim grupama L<2>izabrani su između halogrupe, C1-6alkila, -CF3, - OC1-6alkila i -OCF3;
4
kada R<f>predstavlja arilnu grupu, onda je poželjno fenil opciono supstituisan C1-3alkilom, koji je sam po sebi opciono supstituisan fluorogrupom);
prsten A i prsten B zajedno predstavljaju osmočlani ili devetočlani biciklični prsten (prsten A je petočlani prsten, a prsten B može da bude petočlani ili šestočlani prsten, od kojih su oba prstena poželjno aromatična) koji sadrži najmanje jedan atom azota (a u glavnom primeru izvođenja, najmanje jedan atom azota koji je zajednički i jednom i drugom prstenu);
opcioni supstituenti na prstenu A i prstenu B jesu halogrupa, C1-3alkil i -OC1-3alkil;
(IV) Jedinjenja u skladu s definicijom iz ovog dokumenta (npr., pod (I), (II) ili (III)) i dalje pri čemu:
q<1>predstavlja -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ili „-” (tj., u slučaju poslednjeg,
n1 = 0, X<c>nije prisutan i X<d>nije prisutan);
q<2>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-;
q<3>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-;
q<4>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-;
(V) Jedinjenja u skladu s definicijom iz ovog dokumenta (npr., pod (I), (II) ili (III)) i dalje, pri čemu su, prstenovi koji sadrže X<a>i X<b>predstavljeni prema definiciji iz ovog dokumenta ili detaljnije na sledeći način:
(ili bilo koje od gorepomenutih predstavljanja); i/ili
6. (V) Jedinjenja u skladu s definicijom iz ovog dokumenta (npr., pod (I), (II), (III), (IV) ili (V)) i dalje pri čemu su, biciklični prstenovi A i B predstavljeni prema definiciji iz ovog dokumenta ili detaljnije na sledeći način:
(ili bilo koje od gorepomenutih predstavljanja).
FARMAKOLOGIJA
[0077] Jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom pokazala su iznenađujuću pogodnost za lečenje bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijske infekcije, naročito onih oboljenja izazvanih patogenom mikobaterijom, kao što je Mycobacterium tuberculosis (uključujući latentne i sojeve rezistentne na lekove). Predmetni pronalazak se time takođe odnosi na jedinjenja pronalaska u skladu s prethodnonavedenom definicijom, za upotrebu u obliku leka, naročito za upotrebu u obliku leka za lečenje bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju.
[0078] Takva jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da deluju tako što ometaju ATP sintazu u M. tuberculosis, s inhibicijom aktivnosti citohroma bc1, kao primarnim režimom delovanja. Citohrom bc1predstavlja esencijalnu komponentu lanca transporta elektrona neophodnog za ATP sintazu.
[0079] Nadalje, predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja pronalska, kao i svih njegovih farmaceutskih kompozicija, prema opisu u nastavku, za izradu leka za lečenje bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju.
[0080] Shodno tome, u drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta koji boluje od, ili je u riziku od, bakterijske infekcije, uključujući mikobakterijsku infekciju, a koji se sastoji od davanja pacijentu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije u skladu s predmetnim pronalaskom.
[0081] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe prikazuju aktivnost prema rezistentnim bakterijskim sojevima.
[0082] Kad god se u ovom dokumentu pomene da jedinjenja mogu da leče bakterijsku infekciju to podrazumeva da jedinjenja mogu da leče infekciju izazvanu jednim bakterijskim sojem ili većim brojem njih.
[0083] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski efikasnu količinu jedinjenja, u skladu s predmetnim pronalaskom. Jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom mogu biti formulisana u različitim farmaceutskim oblicima za potrebe primene. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za sistemsku primenu lekova. Za pripremu farmaceutskih kompozicija iz predmetnog pronalaska, delotvorna količina konkretnog jedinjenja, opciono u obliku adicione soli, kao aktivnog sastojka, kombinuje se u homogenoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, pri čemu nosač može imati širok raspon oblika u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za primenu. Farmaceutske kompozicije su poželjne u jediničnom doznom obliku koji je pogodan, naročito, za oralnu primenu ili primenu putem parenteralne injekcije. Na primer, kod pripreme kompozicija u oralnom doznom obliku, može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, i slično, u slučaju tečnih oralnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri, emulzije i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, razblaživači, lubrikansi, vezivači, dezintegransi, i slično, u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog svoje lakoće primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodnije oralne jedinične dozne oblike u kojima se očigledno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će obično da obuhvata sterilnu vodu, barem velikim delom, mada drugi sastojci, na primer, za poboljšanje rastvorljivosti, mogu biti uključeni. Mogu da se pripreme, na primer, injektabilni rastvori u kojima nosač uključuje fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili smešu fiziološkog rastvora i rastvora glukoze. Takođe mogu da se pripreme injektabilne suspenzije, i tada mogu da se koriste odgovarajući tečni nosači, suspendujući agensi, i slično. Takođe su uključeni čvrsti oblici preparata koji su predviđeni za pretvaranje, neposredno pre upotrebe, u tečne oblike preparata.
[0084] U zavisnosti od načina primene, izračeno u masenim procentima, farmaceutska kompozicija će poželjno sadržati od 0,05% do 99%, poželjnije od 0,1% do 70%, još poželjnije od 0,1% do 50% aktivnog sastojka (aktivnih sastojaka), i od 1% do 99,95%, poželjnije od 30% do 99,9%, još poželjnije od 50% do 99,9% farmaceutski prihvatljivog nosača, pri čemu se svi procenti zasnivaju na ukupnoj težini kompozicije.
[0085] Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži različite sastojke poznate u struci, na primer, lubrikant, stabilizator, pufer, emulgator, agens za regulaciju viskoznost, surfaktant, konzervans, arome ili boje.
[0086] Posebno je pogodno da se prethodno navedene farmaceutske kompozicije formulišu u jediničnom doznom obliku radi lakoće primene i jednoobraznosti doze. Jedinični dozni oblik, kako se ovde koristi, odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao pojedinačne doze, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog sastojka za koju je izračunato da daje željeno terapeutsko dejstvo u asocijaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri za takve jedinične dozne oblike su tablete (uključujući podeljene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praškova, pločice, supozitorije, injektabilni rastvori ili suspenzije, i slično, i njihovi razdeljeni umnošci. Dnevne doze jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom variraće, naravno, u zavisnosti od jedinjenja u upotrebi, načina primene, željenog lečenja i konkretnog mikobakterijskog oboljenja. Međutim, uopšte gledano, zadovoljavajući rezultati dobijaju se kada se jedinjenje, u skladu s predmetnim pronalaskom, daje u dnevnim dozama koje ne premašuju 1 gram, npr., u rasponu od 10 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine.
[0087] Uzimajući u obzir činjenicu da su jedinjenja formule (Ia) ili formule (Ib) aktivna prema bakterijskim infekcijama, predmetna jedinjenja se mogu kombinovati s drugim antibakterijskim agensima radi efikasnije borbe s bakterijskim infekcijama.
[0088] Stoga, predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom i (b) jednog antibakterijskog agensa ili više njih.
[0089] Stoga, predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom i (b) jednog antibakterijskog agensa ili više njih za upotrebu u obliku leka.
[0090] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na upotrebu kombinacije ili farmacetske kompozicije u skladu s gorenavedenom definicijom za lečenje bakterijske infekcija.
[0091] Farmaceutska kompoziija koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski efikasnu količinu (a) jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom i (b) jednog antibakterijskog agensa ili više njih, takođe je obuhvaćena predmetnim pronalaskom.
[0092] Stručnjak može da odredi maseni odnos (a) jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom i (b) drugog antibakterijskog agensa (ili više njih) kada se daju u kombinaciji. Navedeni odnos, tačna doza i učestalost primene zavise od konkretnog jedinjenja predmetnog pronalaska i drugih antibakterijskih agenasa koji se koriste, od konkretnog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosti, težine, pola, ishrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja konkretnog pacijenta, načina primene, kao i od drugih lekova koje pojedinac možda uzima, kao što je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, jasno je da delotvorna dnevna količina može da se smanji ili poveća u zavisnosti od odgovora lečenog ispitanika i/ili u zavisnosti od procene lekara koji prepisuje jedinjenja iz ovog pronalaska. Posebni maseni odnos za predmetno jedinjenje i druge antibakterijske agense može biti u rasponu od 1/10 do 10/1, konkretnije od 1/5 do 5/1, još konkretnije od 1/3 do 3/1.
[0093] Jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom i jedan antibakterijski agens ili više njih mogu se kombinovati u jedan preparat ili mogu biti formulisani u različitim preparatima, kako bi mogli da se daju istovremeno, zasebno ili sekvencijalno. Stoga, predmetni pronalazak se takođe odnosi na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje iz pronalaska i (b) jedan agens ili više drugih antibakterijskih agenasa, kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija.
[0094] U druge antibakterijske agense koji bi mogli da se kombinuju s jedinjenjima predmetnog pronalaska ubrajaju se, na primer, antibakterijski agensi poznati u struci. Na primer, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se kombinovati s antibakterijskim agensima poznatim po tome što ometaju respiratorni lanac soja Mycobacterium tuberculosis, uključujući, na primer, direktne inhibitore ATP sintaze (npr., bedakvilin, bedakvilin fumarat ili bilo koje drugo jedinjenje koje je opisano u prethodnom stanju tehnike, npr., jedinjenja opisana u patentnoj prijavi WO2004/011436), inhibitore ndh2 (npr., klofazimin) i inhibitore citohroma bd. Dodatni mikobakterijski agensi koji mogu da se kombinuju s jedinjenjima predmetnog pronalaska jesu, na primer, rifampicin (=rifampin); izonijazid; pirazinamid; amikacin; etionamid; etambutol; streptomicin; para-aminosalicilna kiselina; cikcloserin; kapreomicin; kanamicin; tioacetazon; PA-824; delamanid; kvinoloni/fluorokvinoloni, kao, na primer, moksifloksacin, gatifloksacin, ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolidi, kao, na primer, klaritromicin, amoksicilin s klavulanskom kiselinom; rifamicini; rifabutin; rifapentin; kao i drugi, koji su u procesu razvoja (ali možda još uvek nisu na tržištu; videti, npr., http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php).
OPŠTA PRIPREMA
[0095] Jedinjenja u skladu s predmetnim pronalaskom se mogu pripremiti u određenom broj uzastopnih koraka, od kojih je svaki poznat stručnjaku ili je opisan u ovom dokumentu.
EKSPRIMENTALNI DEO
[0096] Jedinjenja formule I mogu se pripremiti u skladu s tehnikama primenjenim u primerima u nastavku (i onim postupcima koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti), na primer, koristeći sledeće tehnike.
[0097] Jedinjenja formule (I) ili (IA), u kojima X<b>predstavlja N, mogu se pripremiti na sledeće načine:
(i) reakcija jedinjenja formule (II),
4
u kom su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, s jedinjenjem formule (III),
LG<1>-L<2>(III)
naznačeno time što je L<2>u skladu s definicijom iz ovog dokumenta (na primer, kada L<2>nije vodonik, halo ili vezan za O ili S), a LG<1>je pogodan za napuštanje grupe, kao što je hloro, bromo, jodo ili sulfonatna grupa, čije reakcije mogu da zahetvaju posebne uslove (npr., uslove reakcije nukleofilne aromatične supstitucije, prema opisu iz ovog dokumenta);
(ii) reakcija jedinjenja formule (IV);
naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, ili odgovarajući derivat, kao što je derivat karboksilnog kiselog estra, s jedinjenjem formule (V)
naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, u uslovima reakcije kuplovanja amida, na primer, u prisustvu odgovarajućeg reagensa za kuplovanje (npr., 1,1'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (ili njegov hidrohlorid) ili N,N'-disukcinimidil karbonat), opciono u prisustvu odgovarajuće baze (npr., natrijum-hidrid, sodijumbikarbonat, kalijum-karbonat, piridin, trietilamin, dimetilaminopiridin, diizopropilamin, natrijum-hidroksid, kalijum-tert-butoksid i/ili litijumdiizopropilamid (ili njihove varijante) i prikladnog rastvarača (npr., tetrahidrofuran, piridin, toluen, dihlorometan, hloroform, acetonitril, dimetilformamid, trifluorometilbenzen, dioksan ili trietilamin). Alternativno, karboksilna kisela grupa jedinjena formule (IV) može prvo biti pretvorena u standardnim uslovima u odgovarajući acil-hlorid (npr., u prisustvu POCl3, PCl5, SOCl2ili oksalil-hlorid), pri čemu onda acil-hlorid reaguje s jedinjenjem formule (V), na primer, u uslovima sličnim prethodnopomenutima.
(iii) kuplovanje jedinjenja formule (VI),
naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, LG<2>je pogodan za napuštanje grupe, kao što je hloro, bromo, jodo ili sulfonatna grupa (na primer, vrsta grupe koja se može preusmeriti za kuplovanje), s jedinjenjem formule (VI),
naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, u standardnim uslovima, na primer, opciono u prisustvu prikladnog metalnog katalizatora (ili njegove soli ili kompleksa), kao što su Pd(dba)2, Pd(OAc)2, Cu, Cu(OAc)2, CuI, NiCl2ili slično, s aditivom po izboru, kao što su Ph3P, X-fos ili slično, u prisustvu odgovarajuće baze (npr., t-BuONa ili slično) u prikladnom rastvaraču (npr., dokisan ili slično) u uslovima reakcije poznatim stručnjacima u oblasti;
(iv) kuplovanje jedinjenja formule (VIII),
naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, LG<3>je pogodan za napuštanje grupe, kao što je opisano u vezi s LG<2>(i može posebno da predstavlja hloro, bromo ili jodo), s jedinjenjem formule (IX),
LG<4>-L<2>(IX)
naznačeno time što je L<2>u skladu s definicijom iz ovog dokumenta (na primer, kada L<2>nije vodonik, halo ili vezan za O ili S), a LG<4>je odgovarajuća grupa, poput -B(OH)2, -
4
B(OR<wx>)2ili -SN(R<wx>)3, pri čemu svaki R<wx>nezavisno jedan od drugog predstavljaju C1-6alkilnu grupu ili, u slučaju -B(OR<wx>)2, pomenute R<wx>grupe mogu biti međusobno vezane formirajući četvoročlanu do šestočlanu cikličnu grupu, time formirajući, npr., pinakolato bornu estarsku grupu (ili LG<4>može da predstavlja jodo, bromo ili hloro, pod uslovom da su LG<3>i LG<4>međusobno kompatibilni), i naznačeno time što reakcije može da sprovede u prisustvu odgovarajućeg sistema katalizatora, npr., metala (ili njegove soli ili kompleksa), kao što su Pd, CuI, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3i/ili NiCl2(ili slično) i liganda, kao što su PdCl2(dppf).DCM, t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P ili slično, u prikladnom rastvaraču u uslovima poznatim stručnjaku u oblasti.
[0098] Jasno je na osnovu svih reakcija iz ovog dokumenta, da proizvodi reakcije mogu da budu izolovani od medijuma reakcije i, ako je to potrebno, dalje da se prečiste u skladu sa metodologijom koja je opštepoznata u struci, poput ekstrakcije, kristalizacije i hromatografije. Dalje je jasno da proizvodi reakcije koji postoje u više enatiomerskih oblika mogu biti izolovani iz svojih smeša poznatim tehnikama, naročito preparativnom hromatografijom, kao što je preparativna HPLC hromatografija, hiralna hromatografija.
Individualni dijastereoizomeri ili individualni enentiomeri mogu se dobiti i pomoću superkritične fluidne hormatografije (Supercritical Fluid Chromatography – SFC).
[0099] Početni materijal i intermedijeri su jedinjenja koja su komercijalno dostupna ili se mogu pripremiti u skladu s uobičajenim reakcionim procedurama opštepoznatim u struci.
Sinteza jedinjenja 1
[0100]
Priprema intermedijera A
[0101] LiHMDS (50 ml, 1M u THF) dodat je u smešu N-tert-butoksikarbonil-4-piperidona (CAS [79099-07-3], 8,86 g, 50,0 mmol) u THF (180 ml) na -70° C pod mlazom N2. Smeša je mešana 10 minuta. Dietil-cijanometil-fosfonat (9 g, 45,2 mmol) dodat je u smešu pri -70° C. Smeša je mešana tokom jednog sata. Smeša je ugašena rastvorom NH4Cl, ekstrahovana etilacetatom, isprana slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan za dobijanje A, 10,0 g, 90,0%.
Priprema intermedijera B
[0102] Me3SOI (10,9 g, 49,5 mmol) dodat je polako u rastvor t-BuOK (5,55 g, 49,5 mmol) u DMSO (60 ml). Smeša je mešana tokom 1,5 sata. Rastvor A (10,0 g, 45,0 mmol) u DMSO (80 ml) dodat je u smešu. Smeša je mešana 24 časa na 45° C. Zasićeni rastvor NH4Cl je dodat u smešu i mešana je tokom 0,5 sati. Smeša je ekstrahovana etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan za dobijanje B, 10,0 g, 93%.
4
Priprema intermedijera C
[0103] U rastvor B (460 mg, 1,95 mmol) u MeOH (10 ml) dodat je CoCl2•6 H2O (463 mg, 1,95 mmol). Smeša je mešana na -10° C tokom 10 minuta. NaBH4(368 mg, 9,74 mmol) dodavan je preko smeše u delovima. Zatim je smeša mešana još sat vremena. Dodat je vodeni rastvor 1M HCl, a čvrsta materija je rastvorena. Vodena faza je bafizikovana vodenim NH3•H2O do vrednosti pH = 9 i ekstrahovana etil-actetatom. Kombinovani organski slojevi su osušen iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je trituriran rastvorom oksalne kiseline u etil-acetatu i filtriran do dobijanja bele čvrste materije. Čvrsta materija je bazifikovana u vodenom rastvoru NaOH i ekstrahovana dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani u vakuumu do dobijanja C, 120 mg, 26%.
Priprema intermedijera D
[0104] HOBt (55,1 mg, 0,408 mmol), 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (CAS [1216142-18-5], 91,7 mg, 0,408 mmol), DIEA (105 mg, 0,816 mmol) i EDCI•HCl (117 mg, 0,612 mmol) dodati su u promešani rastvor C (100 mg, 0,416 mmol) u DMF (10 ml). Smeša je mešana i zagrevana na 60° C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil-acetatu. Organski sloj je ispran vodom, osušen iznad MgSO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan za dobijanje D, 100 mg, 51%.
Priprema intermedijera E
[0105] TFA (5 ml) dodat je u smešu D (90 mg, 0,201 mmol) u CH2Cl2(5 ml) na 0° C. Smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2, a smeša je podešena na pH=7 rastvorom NaHCO3. Organski sloj je odvojen i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1). Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja E, 70 mg, 90%.
Priprema jedinjenja 1
4
[0106] Rastvor E (20 mg, 0,058 mmol), 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzen (CAS [103962-05-6], 16,7 mg, 0,058 mmol), Pd(dba)2(3,34 mg, 0,006 mmol), Xphos (4,57 mg, 0,009 mmol) i t-BuONa (22,3 mg, 0,232 mmol) u 1,4-dioksan (5 ml) ozračeno je mikrotalasima na 110° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: NH3voda/acetonitril 30/70 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane do davanja jedinjenja 1, 19,3 mg, 64%.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.47 (s, 1 H) 7.54(d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=9.41, 1.83 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.30 - 3.42 (m, 2 H) 3.08 -3.17 (m, 2 H) 3.02 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 1.86 -1.94 (m, 1 H) 1.73 - 1.82 (m, 1H) 1.64 - 1.69 (m, 1 H) 1.43 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=13.45 Hz, 1 H) 1.01 - 1.10 (m, 1 H) 0.70 (dd, J=8.44, 4.77 Hz, 1 H) 0.38(t, J=4.89 Hz, 1 H)
Sinteza jedinjenja 2
[0107]
4
Priprema intermedijera F
[0108] Smeša intermedijera R (364 mg, 2,47 mmol), trans-2-amino-cikloheksanola (28,5 mg, 0,248 mmol) i nikl-jodida (38,7 mg, 0,124 mmol) u i-PrOH (4 ml) mešana je na 25° C tokom 30 minuta pod mlazom azota. Dodat je NaHMDS (2,48 ml, 1 M u THF), a smeša je mešana tokom 10 minuta pod mlazom azota. Rastvor 4-cijanofenilboronska kiseline (CAS [126747-14-6], 400 mg, 1,24 mmol) u i-PrOH (4 ml) dodat je u smešu i smeša je mešana na 60° C izložena mikrotalasima tokom 1 sata, na 90° C tokom 1 sata i na 120° C tokom 4 sata. Smeša je razblažena dihlormetanom (50 ml), isprana vodom (2ml x 50 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Organski slojevi su osušeni preko natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 5/1) za dobijanje intermedijera F (300 mg, prinos: 37%).
Priprema intermedijera G
[0109] Smeša intermedijera F (300 mg, 1,01 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 12 sata. Smeša je koncentrovana, a u smešu je dodat CH2Cl2(30 ml). Smeša je isprana rastvorom Na2CO3(20 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan za dobijanje intermedijera G (150 mg, prinos: 64%).
Priprema intermedijera H
[0110] Rastvor intermedijera G (100 mg, 0,504 mmol), 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (CAS [103962-05-6], 145 mg, 0,504 mmol), X-Phos (28,8 mg, 0,06 mmol), Pd(dba)2(17,4 mg, 0,03 mmol) i t-BuONa (194 mg, 2,02 mmol) u dioksanu (4 ml) ozračeno je mikrotalasima na 100° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera H (100 mg, prinos: 55%).
Priprema intermedijera I
4
[0111] Smeša intermedijera H (70,0 mg, 0,195 mmol) u NH3•MEOH (7M u metanolu, 20 ml) hidrogenizovana je (15 psi) pomoću Rejni nikla (7 mg) kao katalizatora na 25° C tokom 16 sati. Nakon apsorbovanja H2, katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja intermedijera I (50,0 mg, prinos: 71%).
Priprema jedinjenja 2
[0112] Rastvor 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 22,5 mg, 0,100 mmol), HATU (49,4 mg, 0,130 mmol), DIEA (33,6 mg, 0,260 mmol) u CH2Cl2(20 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer I (40,0 mg, 0,110 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: 0,05% amonijaka u voda/metanol 20/80 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja jedinjenja 2 (9,80 mg, prinos: 17%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 9.54 (s, 1 H) 7.55 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.22 (d, J=7.94 Hz, 2 H) 7.00 - 7.10 (m, 2 H) 6.40 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 6.11 (br. s., 1 H) 4.68 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 3.48 (q, J=8.93 Hz, 1 H) 2.98 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.35 (td, J=9.70, 2.65Hz, 2 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H)
Sinteza jedinjenja 3
[0113]
4
Priprema intermedijera J
[0114] NBS (45,1 g, 254 mmol) i NH4OAc (5,33 g, 69,2 mmol) dodati su u rastvor metil -53-oksovalerata (CAS[30414-53-0], 30 g, 231 mmol) u metil t-butileteru (600 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Smeša je filtrirana i isprana vodom, osušena iznad Na2SO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 20/1) za dobijanje intermedijera J (20,0 mg, prinos: 35%).
Priprema intermedijera K
[0115] Rastvor 5-hloro-2-piridinamina (CAS [5428-89-7], 12,0 g, 93,0 mmol) i intermedijera J (25,0 g, 112 mmol) u etanolu (60 ml) refluktovana je tokom noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil-acetatu (100 ml). Rastvor je ispran vodom (2 x 100 ml), slanim rastvorom (100 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolejetar/etil-acetat 3/1) za dobijanje intermedijera K (700 mg, prinos: 3%).
Priprema intermedijera L
[0116] Smeša intermedijera K (700 mg, 2,10 mmol) i natrijum-hidroksida (252 mg, 6,30 mmol) u etanolu (2 ml) i H2O (2 ml) mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (20 ml) i rastvor je acidifikovan pomoću 2 M vodenog hidrohlorida do pH ~3. Rastvor je liofilizovan za dobijanje sirovog intermedijera L (2 g).
Priprema jedinjenja 3
[0117] Shodno tome, jedinjenje 3 pripremljeno na isti način kao jedinjenje 2 počevši od intermedijera L i intermedijera I, dajući 9,60 mg, prinos: 8%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.84 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.30 -7.35 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.06 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 6.37 - 6.43 (m, 2 H) 6.14 -6.20 (m, 1 H) 4.68 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2H) 3.80 (s, 2 H) 3.48 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 3.02 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.61 - 2.70(m, 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 2 H) 1.45 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 4
[0118]
1
Priprema intermedijera M
[0119] Rastvor 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [12161242-18-5], 1 g, 4,45 mmol), 4-jodobenzenemetanamina (CAS [39959-59-6], 1,09 g, 4,67 mmol), EDCI•HCl (1,28 g, 6,68 mmol), HOBT (0,601 g, 4,45 mmol) i trietilamina (1,24 ml, 9 mmol) u dihlorometanu (8 ml) mešan je i zagrevan na 45° C tokom 24 časa. Rastvor je ohlađen na 15° C. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom, oprana vodom i acetonitrilom i čvrsta materija je osušena (vakum, 45° C, 1 sat) za dobijanje intermedijera M, 1,2 g, 55%.
Priprema intermedijera N
[0120] Rastvor tert-butil 2,6-diazaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [1041026-70-3], 500 mg, 2,52 mmol), 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (CAS [103962-05-6], 726 mg, 2,52
2
mmol), X-Phos (240 mg, 0,504 mmol), Pd(dba)2(145 mg, 0,252 mmol) i t-BuONa (969 mg, 10,1 mmol) u dioksanu (8 ml) ozračeno je mikrotalasima na 110° C tokom 1 sata pod N2. U smešu je dodata voda i smeša je ekstrahovana etil-acetatom (50 ml x 2). Organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / heksan od 0 do 1/5). Željene frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja N, 500 mg, 50%.
Priprema intermedijera O
[0121] Smeša N (100 mg, 0,279 mmol) u HCOOH (5 ml) mešana je tokom 12 sata. Smeša je koncentrovana i korišćena u sledećem koraku reakcije bez daljeg prečišćavanja.
Priprema jedinjenja 4
[0122] Rastvor intermedijera O (72 mg, 0,279 mmol), intermedijera M (123 mg, 0,279 mmol), X-Phos (26,6 mg, 0,056 mmol), Pd(dba)2(16,0 mg, 0,028 mmol) i t-BuONa (107 mg, 1,12 mmol) u dioksanu (8 ml) ozračen je mikrotalasima na 110° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: amonijak u vodi/acetonitrilu 50/50 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane do davanja jedinjenja 4, 35,8 mg, 22%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 9.53 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=9.54, 2.01 Hz, 1 H) 7.24 (s, 2 H) 7.08 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 4.59 (d, J=5.27 Hz, 2H) 4.04 (s, 4 H) 4.02 (s, 4 H) 2.96 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 1.39 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 5
[0123]
Priprema intermedijera P
[0124] Rastvor intermedijera O (100 mg, 0,387 mmol), 4-jodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 115 mg, 0,503 mmol), X-phos (22,0 mg, 46,2 mmol), Pd(dba)2(13,3 mg, 23,1 mmol) i t-BuONa (149 mg, 1,55 mmol) u dioksanu (5 ml) ozračeno je mikrotalasima na 110° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: 0,05% amonijaka u voda/metanol 30/70 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera P (60,0 mg, prinos: 35%).
Priprema intermedijera Q
[0125] Shodno tome, intermedijer Q pripremljen na isti način kao intermedijer I počevši od intermedijera P, dajući 60,0 mg, prinos: 99%.
Priprema jedinjenja 5
4
[0126] Rastvor intermedijera L (28,3 mg, 0,125 mmol), HATU (61,8 mg, 0,162 mmol), DIEA (42,0 mg, 0,325 mmol) u DMF (5 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer Q (50,0 mg, 0,138 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: 0,05% amonijaka u voda/metanol 25/75 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja jedinjenja 5 (10,3 mg, prinos: 14%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = ppm 9.84 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.78 Hz, 2H) 6.49 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.43 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 6.06 (s, 1 H) 4.59 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.05 (s, 4 H) 4.03 (s, 4 H) 2.99 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 1.43 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 6
[0127]
[0128] Shodno tome, jedinjenje 6 pripremljeno na isti način kao jedinjenje 5 počevši od 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1529528-99-1] i intermedijera Q, dajući 153,90 mg, prinos: 32%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (d, J=8.28Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.40-6.45 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 4.50 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.04 (s, 8 H) 2.86 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 2.68 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 1.83 - 2.01 (m, 4 H) 1.23 (t, J=7.53 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 7
[0129]
Priprema intermedijera 8
[0130] Trifenilfosfin (1,89 g, 7,20 mmol), imidazol (735 mg, 10,8 mmol) i jod (1,37 g, 5,40 mmol) dodati su u rastvor tert-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3,3] heptan-2-karboksilata (CAS [1147557-97-8], 768 mg, 3,60 mmol) u toluenu (50 ml). Dobijena smeša je refluktovana tokom 1 sata. Smeša je ohlađena na 25° C, isprana vodom (100 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Odvojeni organski slojevi su osušeni, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakuumu.
Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etilacetat 1/0 do 1/1) za dobijanje intermedijera R (1,20 mg, prinos: 93%).
Priprema intermedijera S
[0131] Smeša 4-(trifluorometoksi)fenilboronske kiseline (CAS [139301-27-2], 510 mg, 2,48 mmol, trans-2-amino-cikloheksanola (23,0 mg, 0,200 mmol) i nikl-jodida (62,5 mg, 0,200 mmol) u izopropanolu (4 ml) mešana je na 25° C tokom 30 minuta pod mlazom azota. Dodat je NaHMDS (2,47 ml, 1 M u THF, 2,47 mmol), a smeša je mešana tokom 10 minuta pod mlazom azota. Intermedijer R (400 mg, 1,24 mmol) u izopropanolu (1 ml) dodat je u smešu i smeša je mešana na 60° C izložena mikrotalasima tokom 1 sata, na 90° C tokom 1 sata i na 120° C tokom 5 sati. Smeša je razblažena dihlormetanom (50 ml), isprana vodom (2 x 50 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml). Organski slojevi su osušeni preko natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 5/1) za dobijanje intermedijera S (230 mg, prinos: 52%).
Priprema intermedijera T
[0132] Intermedijer S (220 mg, 0,616 mmol) dodat je u mravlju kiselinu (5 ml) na 0° C u azotnoj atmosferi. Smeša je mešana na 25° C tokom 5 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (20 ml). Rastvor je ispran zasićenih vodenim rastvorom natrijum-karbonata (20 ml), slanim rastvorom (20 ml), osušen iznad natrijumsulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu za dobijanje intermedijera T (150 mg, prinos: 85%).
Priprema jedinjenja 7
[0133] Rastvor intermedijera T (110 mg, 0,428 mmol), intermedijera M (226 mg, 0,514 mmol), Pd(dba)2(14,8 mg, 0,0260 mmol), X-Phos (20,4 mg, 0,0430 mmol) i natrijumtertbutoksida (165 mg, 1,71 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) ozračen je mikrotalasima na 100° C tokom 1 sata u azotnoj atmosferi. Dodat je etil-acetat (30 ml) i smeša je isprana vodom (10 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Organski slojevi su osušeni preko natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 1/0 do 0/1) za dobijanje sirovog jedinjenja. Dalje je prečišćeno tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Phenomenex Gemini C18 200 mm × 25 mm × 10 µm (eluent: 0,5% amonijaka u voda/acetonitrilu 80/20 do 14,5/85,5). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 7 (84,60 mg, prinos: 35%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.99 (br.s., 1H), 4.58 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.47 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 8
[0134]
Priprema intermedijera U
[0135] Shodno tome, intermedijer U je pripremljen na isti način kao intermedijer H, počevši od intermedijera T i 4-jodobenzonitrila CAS [3058-39-7], dajući 120 mg, prinos: 40%.
Priprema intermedijera V
[0136] Shodno tome, intermedijer V je pripremljen na isti način kao intermedijer I, počevši od intermedijera U, dajući 120 mg, prinos: 92%.
Priprema jedinjenja 8
[0137] Smeša intermedijera V (125 mg, 0,222 mmol), intermedijera L (80,5 mg, 0,222 mmol), HATU (110 mg, 0,289 mmol) i DIEA (74,6 mg, 0,577 mmol) u dihlorometanu (10 ml) mešana je na 25° C tokom 2 sata. Dodat je dihlormetan (50 ml) i smeša je isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Odvojeni organski slojevi su osušeni preko natrijumsulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat) za dobijanje sirovog proizvoda. Sirovi proizvod je dalje prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini 150 x 255µm (eluent: 0,05% amonijak voda/ acetonitril 21/79). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 8 (36,6 mg, prinos: 28%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 6H), 6.46 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.47 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Sinteza jedinjenja 9
[0138]
Priprema intermedijera W
[0139] Shodno tome, intermedijer W je pripremljen na isti način kao intermedijer H, počevši od intermedijera AW (120 mg, 0,693 mmol) i 4-jodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 238 mg, 1,04 mmol) dajući 100 mg, 52%.
Priprema intermedijera X
[0140] Shodno tome, intermedijer X je pripremljen na isti način kao intermedijer I, počevši od intermedijera W (100 mg, 0,364 mmol) dajući 100 mg, 94%.
Priprema jedinjenja 9
[0141] Rastvor intermedijer L (50,0 mg, 0,222 mmol), HATU (110 mg, 0,289 mmol), DIEA (74,6 mg, 0,577 mmol) u DMF (5 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer X (68,0 mg, 0,244 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: gradijent 0,05% amonijaka u vodi/metanolu od 25/75 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja jedinjenja 9 (34,7 mg, prinos: 31%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.28 -7.35 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 5 H) 6.41 -6.50 (m, 2 H) 6.08 (t, J=5.02 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.00 - 4.04(m, 2 H) 3.77 - 3.83 (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 2.98 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 2.33 - 2.40 (m, 2 H) 1.37 - 1.46 (m, 3 H)
Sinteza jedinjenja 10
[0142]
Priprema intermedijera Y
1
[0143] Smeša 4-bromofenilsumpor-pentafluorida (CAS [774-93-6], 4 g, 14,1 mmol), bis(pinakolato)diborona (CAS [73183-34-3], 4,30 g, 16,9 mmol), kalijum-acetata (2,80 g, 28,5 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(0,946 ml, 1,29 mmol) u 1,4-dioksanu (50 ml) mešana je na 100° C tokom 16 časova. Dodat je etil-acetat (200 ml) i smeša je isprana vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Odvojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 10/1) za dobijanje intermedijera Y (4,60 mg, prinos: 89%).
Priprema intermedijera Z
[0144] Natrijum-periodat (3,49 g, 16,3 mmol) dodavan je deo po deo rastvoru intermedijera Y (1,80 g, 5,45 mmol) u koncentrovanom hidrohloridu (5 ml) i THF (20 ml) na 0° C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dodat je etil-acetat (50 ml) i smeša je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-sulfita (2 x 20 ml). Odvojeni organski sloj je opran vodom (20 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu za dobijanje intermedijera Z (1 mg, prinos: 72%).
Priprema intermedijera AA
[0145] Smeša intermedijera Z (500 g, 2,02 mmol), trans-3-amino-cikloheksanola (11,5 g, 0,100 mmol) i nikl-joda (31,3 g, 0,100 mmol) u izopropanolu (7 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta ispod mlaza azota. Dodat je NaHMDS (2,02 ml, 1 M u THF), a smeša je mešana tokom 10 minuta pod mlazom azota. Rastvor intermedijera R (326 mg, 1,01 mmol) u izopropanolu (3 ml) dodat je u smešu i smeša je mešana na 60° C izložena mikrotalasima tokom 1 sata, na 90° C tokom 1 sata i na 120° C tokom 4 sata. Smeša je razblažena dihlormetanom (50 ml), isprana vodom (50 ml) i zasićenim slanim rastvorom (50 ml). Organski slojevi su osušeni preko natrijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 5/1) za dobijanje intermedijera AA (170 mg, prinos: 43%).
Priprema intermedijera AB
[0146] Shodno tome, intermedijer AB je pripremljen na isti način kao intermedijer G, počevši od intermedijera AA, (170 mg, 0,426 mmol) dajući 100 mg, 78%.
2
Priprema intermedijera AC
[0147] Shodno tome, intermedijer AC je pripremljen na isti način kao intermedijer H, počevši od intermedijera AB (80,0 mg, 0,267 mmol) i 4-jodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 91,6 mg, 0,4 mmol) dajući 90 mg, 71%.
Priprema intermedijera AD
[0148] Shodno tome, intermedijer AD je pripremljen na isti način kao intermedijer I, počevši od intermedijera AC, (80,0 mg, 0,200 mmol) dajući 80 mg, 99%.
Priprema jedinjenja 10
[0149] Smeša 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 44,5 mg, 0,198 mmol), intermedijera AD (80 mg, 0,198 mmol), HATU (97,9 mg, 0,257 mmol) i DIEA (76,8 mg, 0,537 mmol) u DMF (4 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je prečišćena tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Waters Xbridge Prep OBD C18150 x 305µM (eluent: 0,05% amonijaka u voda/metanolu 15/85 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 10 (36,6 mg, prinos: 28%).
[0150]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.52 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (br. s., 3H), 6.47 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.99 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J=9.5 Hz, 2H), 2.36 (t, J=10.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Sinteza jedinjenja 11
[0151]
Priprema intermedijera AE
[0152] Smeša intermedijera R (608 mg, 4,95 mmol), trans-2-amino-cikloheksanola (57,0 mg, 0,495 mmol) i NiI2(77,3 mg, 0,248 mmol) u i-PrOH (6 ml) mešana je na 25° C tokom 30 minuta pod mlazom azota. Dodat je NaHMDS (908 ml, 4,95 mmol), a smeša je mešana tokom 10 minuta pod mlazom azota.3-piridineboronska kiselina (CAS [1692-25-7], 800 mg, 2,48 mmol) u i-PrOH (4 ml) dodata je u smešu i smeša je mešana na 60° C izložena mikrotalasima tokom 1 sata, na 90° C tokom 1 sata i na 120° C tokom 4 sata. Smeša je razblažena dihlormetanom (50 ml), isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (20 ml).
Organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 1) za dobijanje intermedijera AE (250 mg, prinos: 37%).
Priprema intermedijera AF
4
[0153] Shodno tome, intermedijer AF je pripremljen na isti način kao intermedijer G, počevši od intermedijera AE, (200 mg, 0,729 mmol) dajući 120 mg, 94%.
Priprema intermedijera AG
[0154] Shodno tome, intermedijer AG je pripremljen na isti način kao intermedijer AG, počevši od intermedijera AF (80,0 mg, 0,459 mmol) i 4-jodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 158 mg, 0,688 mmol) dajući 80,0 mg, 63%.
Priprema intermedijera AH
[0155] Shodno tome, intermedijer AH je pripremljen na isti način kao intermedijer I, počevši od intermedijera AG, (70,0 mg, 0,254 mmol) dajući 70,0 mg, 99%.
Priprema jedinjenja 11
[0156] Rastvor intermedijer L (51,4 mg, 0,228 mmol), HATU (113 mg, 0,296 mmol), DIEA (76,6 mg, 0,593 mmol) u DMF (10 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer AH (70,0 mg, 0,251 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: gradijent 0,05% amonijaka u vodi/metanolu od 30/70 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja jedinjenja 11 (10,5 mg, prinos: 9%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.83 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 8.42 -8.49 (m, 2 H) 7.53 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 3 H) 6.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.06 (br. s., 1 H) 4.58 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.04 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.50 (q, J=8.72 Hz, 1 H) 2.99 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 12 i jedinjenja 13
[0157]
[0158] Rastvor 6-etilo-2-metilimidazo[2,1-a]tiazol-5-karboksilne kiseline (CAS [1131613-58-5], 40 g, 0,19 mmol), (4-{2-azaspiro[3,3]heptan-2-il}fenil) metanamina (CAS [1508720-12-4], 46 g, 0,23 mmol), EDCI•HCl (29 g, 0,15 mmol), HOBt (26 g, 0,19 mmol) i DIPEA (0,033 ml, 0,19 mmol) u dihlorometanu (1,3 ml) i THF (1,3 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je povećana dodatkom silicijuma i evaporisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (pravilni SiOH 30 µm, 12 g medija Interchim, suvo nanošenje, gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 70/30 do 50/50) radi dobijanja, nakon evaporacije, 41 mg jedinjenja 12 kao bele čvrste materije (55%).
[0159]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 2.15 (t, J=7.6 Hz, 4 H) 2.42 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.72 (s, 4 H) 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.02 (br t, J=6.0 Hz, 1 H).
Jedinjenje 13
[0160]
[0161] Shodno tome, jedinjeje 13 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 12, počevši od 2-bromo-6-metilimidazo[2,3-b][1,3]tiazol-5-karboksilne kiseline CAS [86933-04-2] i (4-{2-azaspiro[3,3]heptan-2-il}fenyl)metanamina CAS [1508720-12-4], dajući 41 mg, 55%.
[0162]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) 2.15 (t, J=7.6 Hz, 4 H) 2.42 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.72 (s, 4 H) 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.02 (br t, J=6.0 Hz, 1 H).
Sinteza jedinjenja 14
[0163]
Priprema intermedijera AI
[0164] Trietilamin (0,096 mg, 0,690 mmol), tert-butil 3-(aminometil)-2-oksa-9-azaspiro[5,5]undekan-9-karboksilat (CAS [1160246-99-0], 100 mg, 0,352 mmol), DIEA (46,6 mg, 0,345 mmol) i EDCI•HCl (99,3 mg, 0,518 mmol) dodati su naizmenično u rastvor 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 77,5 mg, 0,345 mmol) in dihlorometanu (2 ml). Nakon mešanja na 60° C tokom 16 sati, dodat je etilacetat (20 ml) Smeša je je isprana vodom (2 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 1/1 do 0/1) za dobijanje intermedijera AI (160 mg, prinos: 86%).
Priprema intermedijera AJ
[0165] Hidrohlorid (2 ml, 8 mmol, 2 M u dioksanu) dodat je rastvoru intermedijera AI (120 mg, 0,244 mmol) u dihlorometanu (2 ml) na 0° C. Nakon mešanja na 15° C tokom 12 sati, rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u vodi (20 ml), a zatim bazifikovan zasićenim vodenim natrijum-karbonatom na vrednost pH ~ 10. Rastvor je ekstrahovan dihlormetanom/metanolom (10/1, 2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 ml), osušeni iznad natrijum-sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakuumu radi dobijanja intermedijera AJ (50 mg, prinos: 56%).
Priprema jedinjenja 14
[0166] Rastvor intermedijera AJ (30,0 mg, 0,0770 mmol), 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (CAS [103962-05-6], 22,2 mg, 0,0770 mmol), Pd(dba)2(4,60 mg, 8,00 mmol), Xphos (7,63 mg, 16,0 µmol) i natrijum-tertbutoksida (29,6 mg, 0,308 mmol) u dioksanu (4 ml) ozračen je mikrotalasima na 110° C tokom 1 sata u atmosferi N2. Smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil-acetatu, ispran vodom, slanim rastvorom, osušena iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan do suvog stanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (petrolej-etar/etil-acetat 10/1 do 0/1) za dobijanje sirovog jedinjenja. Dalje je prečišćeno tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini C18150 mm × 25 mm × 10 µm (eluent: 0,5% amonijaka u voda/acetonitrilu 45/55 do 15/85). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 14 (1,30 mg, prinos: 3%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.50 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.1, 9.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.35 (br. s., 1H), 3.93 -3.85 (m, 2H), 3.51 (br. s., 1H), 3.30 (m, 1H), 3.24 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 3.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (d, J=7.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 15
[0167]
Priprema intermedijera AK
[0168] Natrijum-tertbutoksid (481 mg, 5,01 mmol) u dimetoksietanu (5 ml) i butanolu (5 ml) dodat je rastvoru 7-Boc-7-azaspiro[3,5]nonan-2-ona (CAS [203661-69-2], 600 mg, 2,51 mmol) i jedinjenja TosMIC (548 mg, 2.81 mmol) u dimetoksietanu (5 ml) u azotnoj atmosferi na 10° C – 15° C tokom 1 sata. Nakon mešanja smeše na 20° C tokom 12 sati, reakciona smeša je izlivena u ledenu vodu, a zatim ekstrahovana etil-acetatom. Ekstrakt je ispran slanim rastvorom, osušen i evaporisan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (20% etil-acetat-heksan) za dobijanje intermedijera AK (50,0 mg, prinos: 8%).
Priprema intermedijera AL
[0169] Rastvor intermedijera K (50 mg, 0,200 mmol) u NH3•MEOH (7M u metanolu, 10 ml) hidrogenizovan je na 15° C (H2, 15 psi) pomoću Rejni nikla (25 mg) kao katalizatora tokom 16 sati. Katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan u vakuumu radi dobijanja intermedijera AL (50,9 mg, prinos: 95%).
Priprema intermedijera AM
[0170] Rastvor intermedijera AL (44,9 mg, 0.200), 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 50,9 mg, 0,200 mmol), HOBt (27,0 mg, 0,200 mmol), EDCI (57,5 mg, 0,300 mmol) i trietilamina (0,056 mg, 0,400 mmol) u DMF (2 ml) mešan je na 60° C tokom 16 sati. Dodat je etil-acetat (20 ml) i smeša je isprana slanim rastvorom, osušena, filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (petrolej/etil-acetat 1/1) za dobijanje intermedijera AM (50,0 mg, prinos: 51%).
Priprema intermedijera AN
[0171] Hidrohlorid (1,00 ml, 4,00 mmol, 4 M u etil-acetatu) dodat je rastvoru intermedijera AM (50,0 mg, 0,108 mmol) u C na 0° C. Smeša je zagrevana do 20° C i mešana tokom 16 sati. Smeša je neutralizovana zasićenim natrijum-karbonatom do vrednosti pH ~10 i razblažena etil-acetatom (10 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (10 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: dihlormetan/metanol 10/1) za dobijanje intermedijera AN (35,0 mg, prinos: 81%).
Priprema jedinjenja 15
[0172] Rastvor intermedijera AN (15,0 mg, 0,0420 mmol), 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (CAS [103962-05-6], 12,1 mg, 0,042 mmol), Pd(dba)2(3,66 mg, 6,37 mmol), Xphos (3,81 mg, 8,00 mmol) i natrijum-tertbutoksida (16,1 mg, 0,168 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) ozračen je mikrotalasima na 110° C tokom 60 minuta u atmosferi N2. Smeša je filtrirana, a filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 1/1) za dobijanje sirovog jedinjenja. Dalje je prečišćeno tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini C18150 mm × 25 mm × 10 µm (eluent: amonijaka u voda/acetonitrilu 30/70 do 0/100). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 15 (2,30 mg, prinos: 10%).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.47 (s, 1H), 7.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 3.57 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.61 (td, J=8.3, 16.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.7 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 16, jedinjenja 17, jedinjenja 18 i jedinjenja 19
[0173]
Priprema intermedijera AO
1
[0174] DAST (0,507 ml, 3,84 mmol) dodat je u kapima rastvoru tert-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [63711570], 700 mg, 3,28 mmol) u suvom dihlorometanu (5 ml) u azotnoj atmosferi na 0° C. Smeša je polako zagrevana do 40° C i mešana preko noći. Dobijena smeša je isprana vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko magnezijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela za dobijanje intermedijera AO (200 mg, prinos: 27%).
Priprema intermedijera AP
[0175] Smeša intermedijera AO (200 mg, 0,929 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml) mešana je na 25° C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu radi dobijanja intermedijera AP (149 mg, prinos: 100%).
Priprema jedinjenja 16
[0176] Rastvor intermedijera AP (59,4 mg, 0,369 mmol), intermedijera M (195 mg, 0,443 mmol), Pd(dba)2(21,2 mg, 0,037 mmol), X-Phos (35,2 mg, 0,074 mmol) i natrijumtertbutoksida (177 mg, 1,85 mmol) u 1,4-dioksanu (8 ml) ozračen je mikrotalasima na 110° C tokom 60 minuta u azotnoj atmosferi. Dodat je dihlormetan (50 ml) i smeša je isprana vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum-sulfata, filtrirani, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 1/0 do 0/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane. Ostatak je dalje prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Waters Xbridge C18 150 mm × 25 mm × 10 µm (eluent: 0,5% NH3voda/metanol 35/65 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 16 (33,30 mg, prinos: 21%).
[0177]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.1, 9.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.99 (br. s., 1H), 5.10 - 4.85 (m, 1H), 4.57 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J=16.4 Hz, 4H), 2.94 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Priprema intermedijera AQ
2
[0179] Rastvor intermedijera AP (400 mg, 3,47 mmol), 4-jodobenzonitrila (1,19 g, 5,21 mmol), X-Phos (199 mg, 0,42 mmol), Pd(dba)2(120 mg, 0,208 mmol) i t-BuONa (1,34 mg, 13,9 mmol) u dioksanu (20 ml) ozračen je mikrotalasima na 110° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/5). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera AQ (450 mg, prinos: 60%).
Priprema intermedijera AR
[0180]
[0181] Smeša intermedijera AQ (450 mg, 2,08 mmol) u NH3•MEOH (7M u metanolu, 20 ml) hidrogenizovana je (15 psi) pomoću Rejni nikla (50 mg) kao katalizatora na 25° C tokom 16 sati. Nakon apsorbovanja H2, katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja intermedijera AR (450 mg, prinos: 98%).
Priprema jedinjenja 17
[0182]
[0183] Shodno tome, jedinjenje 17 pripremljeno je na isti način kao jedinjenje 11, počevši od intermedijera AR i intermedijera L, dajući 5,20 mg, prinos: 3%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.82 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.43 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 5.05-4.9 (m, 1 H) 4.57 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 2.98 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H) 2.38 - 2.50(m, 2 H) 1.42 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 18
[0184]
[0185] Shodno tome, jedinjenje 18 pripremljeno na isti način kao jedinjenje 11, počevši od intermedijera AR i 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-karboksilne kiseline CAS [1131613-58-5], dajući 41,8 mg, prinos: 27%.
[0186]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.40 - 6.45 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.05-4.9 (m, 1H) 4.54 (s, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 2.82 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 2 H) 2.37 - 2.52 (m, 5 H) 1.29 - 1.36 (m, 3 H).
4
Priprema jedinjenja 19
[0187]
[0188] Shodno tome, jedinjenje 19 pripremljeno je na isti način kao jedinjenje 11, počevši od intermedijera AR i 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1529528-99-1], dajući 32,0 mg, prinos: 21,5%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.41 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 4.86 - 5.10 (m, 1 H) 4.48 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=5.90 Hz, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 2.85 (t, J=6.40 Hz, 2H) 2.60 - 2.70 (m, 4 H) 2.37 - 2.51 (m, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 4 H) 1.22 (t, J=7.65 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 20 i jedinjenja 21
[0189]
Priprema intermedijera AS
[0190] TFA (1,6 ml, 21 mmol) dodat je rastvoru tert-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3] heptan-2-karboksilata (CAS [1181816-12-5], 0,3 g, 1,4 mmol) u dihlorometanu (9,8 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu, a koevaporisana dva puta pomoću toluena radi dobijanja 320 mg intermedijera AS u obliku bezbojnog ulja (100%).
Priprema intermedijera AT
[0191] Rastvor intermedijera AS (0,34 g, 1,5 mmol), 4-fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,37 g, 3,0 mmol) i K2CO3(0,62 g, 4,5 mmol) u DMSO (5,4 ml) zagrevan je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 do 400 W za 30 minuta. Dodati su slani rastvor i EtOAc. Organski sloj je ekstrahovan, osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan. Prečišćavanje ostatka je izvršeno preparativnom LC (Interchim, 12 g, 30µm, Heptan/EtOAc 90/10). Čiste frakcije su sakupljene i evaporisane radi dobijanja 60 mg intermedijera AT u obliku bele čvrste materije (19%).
Priprema intermedijera AU
[0192] Rastvor intermedijera AT (60 mg, 0,28 mmol) u suvom THF (1,1 ml) dodat je u kapima smeši LiAlH4(64 mg, 1,7 mmol) u suvom THF (1,2 ml) na 0° C. Smeša je ostavljena da se polako hladi na sobnu temperaturu i mešana je tokom noći. Voda (0,24 ml), zatim dihlorometan (30 ml) veoma polako su dodati i mešani 20 minuta. Dodat je MgSO4, nerastvorljivi materijal je filtriran kroz sloj celita, a filtrat je evaporisan do suvog stanja radi dobijanja 57 mg intermedijera AU u obliku bele čvrste materije (92%).
Priprema jedinjenja 20
[0193] Rastvor 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-karboksilne kiseline (CAS [1131613-58-5], 46 g, 0,22 mmol), intermedijer AU (57 g, 0,26 mmol), EDCI•HCl (34 g, 0,22 mmol), HOBt (29 g, 0,22 mmol) i DIPEA (0,038 ml, 0,22 mmol) u dihlorometanu (1,5 ml) i THF (1,5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Smeša je povećana dodatkom silicijuma i evaporisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (pravilni SiOH 30 µm, 12 g, suvo nanošenje, mobilna faza gradijenta: DCM/MeOH od 99/1 do 96/4) radi dobijanja, nakon evaporacije, trituracije u Et2O i druge evaporacije, 53 mg jedinjenja 20 u obliku bež čvrste materije (59%).
[0194]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 2H) 2.41 (s, 3 H) 2.83 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 (s, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 3.90 -4.08 (m, 1 H) 4.34 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.01 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=6.1 Hz, 1 H).
Priprema jedinjenja 21
[0195] U azotnoj atmosferi, DMP (15%) u dihlorometanu (0,20 ml, 94 µmol) dodat je u rastvor jedinjenja 20 (35 mg, 85 µmol) u dihlorometanu (2,7 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Smeša je povećana dodatkom silicijuma i evaporisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (pravilni SiOH 30 µm, 12 g, suvo nanošenje, mobilna faza gradijenta: DCM/MeOH od 99/1 do 97/3) radi dobijanja, nakon evaporacije, trituracije u Et2O i druge evaporacije, 18 mg bež čvrste materije. Čvrsta materija je prečišćena reverznofaznom hromatografijom (stacionarna faza: X-Bridge-C185µm 30<∗>150mm, mobilna faza: gradijent od 75% vod. NH4HCO3(0,5%), 25% MeCN do 35% vod. NH4HCO3(0,5%), 65% MeCN) za dobijanje 5 mg jedinjenja 21 u obliku bež čvrste materije (14%).
[0196]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.84 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.32 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.02 (t, J=5.6 Hz, 1 H).
Sinteza jedinjenja 23 i jedinjenja 22
[0197]
Priprema intermedijera AV
[0198] Shodno tome, intermedijer AV je pripremljen na isti način kao intermedijer S, počevši od intermedijera R i fenilboronske kiseline CAS [98-80-6], dajući 0,3 mg, 62%.
Priprema intermedijera AW
[0199] Shodno tome, intermedijer AW je pripremljen na isti način kao intermedijer T, počevši od intermedijera AV, dajući 0,27 mg, 99%.
Priprema jedinjenja 22 i jedinjenja 23
[0200] Shodno tome, jedinjenje 22 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 7, počevši od intermedijera AW i intermedijera M. Dajući jedinjenje 22, 0,031 g, 16% i jedinjenje 23, u skladu s proizvodom, 0,0071 mg, 13%.
[0201] Jedinjenje 22<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 9.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 6.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.98 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.48 (quin, J=8.9 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.7 Hz, 3H).
[0202] Jedinjenje 23<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9.40 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.34 - 7.31 (m, 3 H) 7.29 - 7.20 (m, 5 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 6.47 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 5.97 (br. s., 1 H) 4.59 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.38 - 3.54 (m, 1 H) 2.96 (q, J=7.61 Hz, 2 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 1.39 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 24
[0203]
Priprema intermedijera AX
[0204] Smeša 6-metilimidazo[2,1-B][1,3]tiazol-5-karboksilne kiseline (CAS [77628-51-4], 200 mg, 1,10 mmol), 4-jodobenzenemetanamina (CAS [39959-59-6], 256 mg, 1,10 mmol), HATU (544 mg, 1,43 mmol) i diizopropiletilamina (425 mg, 3,29 mmol) u dihlormetanu (5 ml) mešana je na 25° C tokom 2 sata. Smeša je razblažena dihlormetanom (100 ml). Rastvor je ispran vodom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 0/1) za dobijanje intermedijera AX (220 mg, prinos: 47,3%).
Priprema jedinjenja 24
[0205] Shodno tome, jedinjenje 24 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 7, počevši od intermedijera AX i intermedijera T, dajući 0,029 g, 17%.
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8.29 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.88 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.47 (quin, J=8.9 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 2H)
Sinteza jedinjenja 25 i jedinjenja 26
[0206]
Priprema intermedijera AY
[0207] Smeša 2-hloro-6-kvinolinkarbonitrila (CAS [78060-54-5], 14,7 mg, 0,078 mmol), intermedijera T (20,0 mg, 0,078 mmol) i kalijum-karbonata (21,6 mg, 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) refluktovana je tokom 16 sati. Smeša je evaporisana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: petrolej-etar/etil-acetat 1/1) za dobijanje intermedijera AY (20,0 mg, prinos: 62,8%).
Priprema intermedijera AZ
[0208] Rastvor intermedijera AY (20,0 mg, 0,049 mmol) u NH3•MEOH (20 ml, 7 M NH3u MeOH) hidrogenizovan je na 15° C (15 psi) pomoću Rejni nikla (3 mg) kao katalizatora tokom 16 sati. Katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan u vakuumu radi dobijanja intermedijera AZ (20,0 mg, prinos: 91,84%).
Priprema jedinjenja 26
1
[0209] Rastvor 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridina-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 9,79 mg, 0,044 mmol), HATU (21,7 mg, 0,057 mmol), DIEA (14,8 mg, 0,114 mmol) u CH2Cl2(10 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer AZ (20 mg, 0,048 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: 0,05% amonijaka u voda/metanol 35/65 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane do davanja jedinjenja 26 (4,30 mg, 15,91%).
1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9.56 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.55 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.13 (br. s., 1 H) 4.79 (d, J=5.62 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.50 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 2.97 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 1.38 (t, J=7.58 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 25
[0210] Shodno tome, jedinjenje 25 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 26, počevši od intermedijera L i intermedijera AZ, dajući 0,037 mg, 25%.
1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9.83 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.55 (d,J=2.51 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=9.20 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 6.58 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.26 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 4.77(d, J=5.60 Hz, 2 H) 4.33 (s, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 3.50 (quin, J=8.85 Hz, 1 H) 3.01 (q, J=7.53 Hz, 2H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 2.33 - 2.43 (m, 2 H) 1.41 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
[0211] Sledeća jedinjenja su takođe pripremljena u skladu s procedurama opisanim u ovom dokumentu:
2
Sinteza jedinjenja 56
[0212]
[0213] Rastvoru 5-metoksi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1352395-28-8], 0,055 g mg, 0,26 mmol) u DMF (5 ml) dodat je intermedijer I (0,08 g, 0,22 mmol), HATU (0,1 g, 0,26 mmol) i diizopropiletilamin (0,085 g, 0,66 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu do suvog stanja. Ostatak je pričišćen tečnom hromatografijom visokih performansi (Waters Xbridge Prep OBD C18150×30×5µ, 25ml/min, gradijent voda (sadržaja 0,05% NH3.H2O)/acetonitril od 85/15 do 55/45). Željene frakcije su sakupljene i evaporisane radi uklanjanja acetonitrila u vakuumu. Ostatak je liofilizovan za dobijanje jedinjenja 56, 0,027 g, 21%.
[0214]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=2.4, 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 5H), 2.41 - 2.30 (m, 2H).
Sinteza jedinjenja 57
[0215]
[0216] Shodno tome, jedinjenje 57 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 56, počevši od 5-metoksi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina CAS [1352395-28-8] i intermedijera Q, dajući 0,027 mg, 21%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 2H), 7.09 (d,J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=2.6, 7.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 4.59 (d,J=5.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 8H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)
Sinteza jedinjenja 58
[0217]
Priprema intermedijera BA
[0218] Smeša 2-amino-5-hloropirazina (CAS [33332-29-5], 6 g, 46,31 mmol) i intermedijera J (14,52 g, 69,47 mmol) u EtOH (10 ml) mešana je na 100° C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolej-etar/etilacetat=5/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je evaporisan radi dobijanja intermedijera BA, 0,81 g, 7%.
Priprema intermedijera BB
[0219] Rastvoru intermedijera BA (0,8 g, 3,34 mmol) u MeOH (30 ml) i vodi (6 ml) dodat je litijum-hidroksid monohidrat (0,7 g, 16,69 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Smeša je acidifikovana vodenim rastvorom HCl 2N (5 ml) do pH=3~4. Dobijeni beli talog je filtriran i ispran vodom (20 ml) za dobijanje intermedijera BB, 0,65 g, 86%.
Priprema jedinjenja 58
[0220] Shodno tome, jedinjenje 58 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 56, počevši od intermedijera BB i intermedijera Q, dajući 0,05 mg, 29%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.41 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.10(br. s., 1H), 4.60 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.04 (d, J=3.5 Hz, 8H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2H),1.42 (t, J=7.5 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 59
[0221]
Priprema intermedijera BC
[0222] Natrijum-borohidrid (2,13 g, 56,41 mmol) dodat je rastvoru 7-Boc-7-azaspiro[3,5]nonan-2-ona (CAS [203661-69-2], 2,5 g, 10,45 mmol) u MeOH (30 ml). Smeša je mešana na 25° C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Smeša je razblažena etil-acetatom (50 ml), isprana vodom (2 x 50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Odvojeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan u vakuumu za dobijanje intermedijera BC, 2,5 mg, 99%.
Priprema intermedijera BD
[0223] Rastvor HCl 4M u EtOAc (5,18 ml, 20,72 mmol) dodat je rastvoru intermedijera BC (2,5 g, 10,36 mmo) u CH2Cl2(100 ml) na 0° C. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu dajući intermedijer BD kao hidrohloridne soli, 1,84 g, 100%.
Priprema intermedijera BE
[0224] Rastvoru 1-jodo-4-(trifluorometoksi)benzena (CAS [103962-05-6], 4,48 g, 15,54 mmol) u DMSO (50 ml) dodat je interemdijer BD (1,84 g, 10,36 mmol), cezijum-karbonat (8,44 g, 25,9 mmol), L-prolin (0,48 g, 4,14 mmol) i bakar-jodid (0,39 g, 2,07 mmol). Smeša je zagrevana na 90° C tokom 18 sati u atmosferi argona. Smeša je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (50 ml x 3). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (50 ml), osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolej-etar/etil-acetat=4/1) za dobijanje intermedijera BE, 1,5 mg, 48%.
Priprema intermedijera BF
[0225] Metansulfonil-hlorid (0,77 ml, 9,96 mmol) dodat je rastvoru intermedijera BE (1,5 g, 4,98 mmol) i trietilamina (2,78 ml, 19,91 mmol) u CH2Cl2(20 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je je isprana vodom (100 ml) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (petrolej-etar/etil-acetat 4/1). Čiste frakcije su sakupljene i evaporisane radi dobijanja intermedijera BF, 1,6 g, 85%.
Priprema intermedijera BG
1
[0226] Smeša intermedijera BF (1,6 g, 4,22 mmol), natrijum-cijanida (0,83 g, 16,87 mmol) i tetrabutilamonijum-bromida (0,82 g, 2,53 mmol) u DMF (30 ml) mešana je na 120° C tokom 10 sati. Smeša je razblažena vodom (200 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (200 ml x 3).
Organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 ml), osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (petrolej-etar/etil-acetat 4/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je evaporisan dajući intermedijer BG, 1,3 g, 99%.
Priprema intermedijera BH
[0227] Smeša intermedijera BG (1,3 mg, 4,19 mmol) u NH3•MEOH (7M u metanolu, 20 ml) hidrogenizovana je (15 psi) pomoću Rejni nikla (1 g) kao katalizatora na 25° C tokom 16 sati. Nakon apsorbovanja H2, katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja intermedijera BH, 1,3 mg, 99%.
Priprema jedinjenja 59
[0228] Shodno tome, jedinjenje 59 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 56, počevši od 5-metoksi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina CAS [1352395-28-8] i intermedijera BH, dajući 0,048 mg, 36%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=2.6, 7.5 Hz, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.04 (t,J=10.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (br. s., 2H)
Sinteza jedinjenja 60
[0229]
2
[0230] Shodno tome, jedinjenje 60 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 59, počevši od intermedijera L i intermedijera BH, dajući 0,075 mg, 45%.
[0231]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 3.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.17 -3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 2.61 (td, J=8.0, 16.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.83 -1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Sinteza jedinjenja 61
[0232]
[0233] Shodno tome, jedinjenje 61 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 59, počevši od 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina CAS [1529528-99-1] i intermedijera BH, dajući 0,082 mg, 65%.
[0234]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 5.64 (br. s., 1H), 4.20 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.47 (dd, J=5.8, 7.3 Hz, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.86 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.55 (td, J=7.9, 16.0 Hz, 1H), 2.05 -1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.7 Hz, 3H).
Sinteza jedinjenja 62
[0235]
Priprema intermedijera BI
[0236] LiHMDS (19,27 ml, 19,27 mmol) dodat je u smešu dietilcijanometil-fosfonata (3,41 g, 19,27 mmol) u THF (180 ml) pri -70° C pod mlazom N2. Smeša je mešana 10 minuta.1-[4-(trifluorometoksi)fenil]-4-piperidinon (CAS [681508-68-9], 4,5 g, 17,36 mmol) dodat je u smešu pri -78° C. Smeša je mešana tokom 1 sata na -78° C. Smeša je ugašena rastvorom NH4Cl, ekstrahovana etil-acetatom (300 ml), isprana slanim rastvorom (200 ml), osušena preko MgSO4i filtrirana. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/3). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera BI, 7,8 mg, 72%.
Priprema intermedijera BJ
4
[0237] Trimetilsulfoksonijum-jodid (5,83 g, 26,5 mmol) polako je dodat rastvoru kalijum-tert butoksida (2,97 g, 26,5 mmol) u DMSO (50 ml). Smeša je mešana 1,5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor intermedijera BI (6,8 g, 24,09 mmol) u DMSO (50 ml) dodat je u smešu. Smeša je mešana 24 časa na 45° C. Zasićeni rastvor NH4Cl je dodat u smešu i mešana je tokom 0,5 sati. Smeša je ekstrahovana etil-acetatom (100 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (70 ml), osušen iznad MgSO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/3).
Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera BJ, 4,5 mg, 63%.
Priprema intermedijera BK
[0238] Shodno tome, intermedijer BK je pripremljen na isti način kao intermedijer BH, počevši od intermedijera BJ, dajući 0,18 mg.
Priprema jedinjenja 62
[0239] Shodno tome, jedinjenje 62 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 56, počevši od 5-metoksi-2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilna kiselina CAS [1352395-28-8] i intermedijera BK, dajući 0,04 mg, 9%.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.52 (dd, J=2.4, 7.3 Hz, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.34 (t, J=13.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.93 -1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.67 (dd, J=4.6, 8.2 Hz, 1H), 0.36 (t, J=4.9 Hz, 1H)
Sinteza jedinjenja 63
[0240]
[0241] Shodno tome, jedinjenje 63 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 62, počevši od intermedijera L i intermedijera BK, dajući 0,019 mg, 16%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.78 (d,J=2.76 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.28Hz, 2 H) 6.86 - 6.96 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 3.57 (dd,J=7.65, 5.40 Hz, 2 H) 3.30 -3.43 (m, 2 H) 3.09 - 3.17 (m,2 H) 3.06 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 1.90 (ddd, J=12.92, 9.16,3.26 Hz, 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.47(t, J=7.65 Hz, 3 H) 1.30 - 1.41 (m, 1 H) 0.99 -1.10 (m, 1H) 0.71 (dd, J=8.28, 4.77 Hz, 1 H) 0.38 (t, J=5.02 Hz, 1H)
Sinteza jedinjenja 64
[0242]
[0243] Shodno tome, jedinjenje 64 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 62, počevši od 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazole-5-karboksilna kiselina CAS [1131613-58-5] i
intermedijera BK, dajući 0,048 mg, 32%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J=1.51 Hz,1 H) 7.10 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.91 (d, J=8.53 Hz 2 H) 5.72 (br. s., 1H) 3.45 - 3.58 (m, 2 H) 3.34 (t, J=13.05 Hz, 2 H) 3.07 - 3.18 (m, 2H) 2.89 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.43 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 1.82 - 1.93 (m,1 H) 1.69 - 1.80 (m, 1 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.38 (t, J=7.65 Hz, 3 H)1.30 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 0.97 - 1.07 (m, 1 H) 0.68 (dd, J=8.91, 4.39Hz, 1 H) 0.35 (t, J=4.89 Hz, 1 H)
Sinteza jedinjenja 65
[0244]
[0245] Rastvor 2-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1529528-99-1], 0,18 mg, 0,41 mmol), HATU (0,204 mg, 0,54 mmol), diizopropiletilamin (0,139 mg, 1,08 mmol) u DMF (5 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer I (0,15 mg, 0,41 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Waters Xbridge Prep OBD (eluent: 0,5% amonijaka u voda/acetonitrilu 25/75 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 650,035 g, 29%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.03 Hz, 2 H)7.06 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.37 - 6.42 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 4.58 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.47 (quin, J=8.72 Hz, 1 H) 2.86 (t, J=6.40 Hz, 2 H)2.71 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 2.61 - 2.68 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 1.83 - 2.00 (m, 4 H) 1.25 (t, J=7.65 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 66
[0247] Smeša intermedijera L (0,011 mg, 0,049 mmol), intermedijera AD (0,02 mg, 0,049 mmol), HATU (0,024 mg, 0,063 mmol) i diizopropiletilamina (0,032 mg, 0,245 mmol) u dihlorometanu (1 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Dodat je etil-acetat (20 ml) i smeša je isprana vodom (2 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Odvojeni organski slojevi su osušeni preko magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Phenomenex Gemini C18250 mm × 21,2 mm × 5 µm (0,05% amonijumhidroksida v/v)/metanol 25/75 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane do davanja jedinjenja 66, 0,011 mg, 37%.
Sinteza jedinjenja 67
[0248]
[0249] Smeša 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-karboksilne kiseline (CAS [1131613-58-5], 0,038 mg, 0,18 mmol), HATU (0,082 mg, 0,22 mmol) i diizopropiletilamina (0,056 mg, 0,43 mmol) u DMF (20 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer I (0,06 mg, 0,17 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (voda(0,05%HCl)/ACN 60/40 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane do davanja jedinjenja 67, 0,036 g, 33%.
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.98 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (quin, J=8.8 Hz, 1H), 2.84 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 3H)
Sinteza jedinjenja 68
[0250]
[0251] Diizopropiletilamin (0,512 ml; 2,98 mmol) i HATU (0,588 g; 1,55 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-karboksilne kiseline (CAS [1131613-58-5], 0,25g, 1,19 mmol) u DMF (30 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, pre dodavanja intermedijera Q (0,432 g, 1,19 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja, razblažena pomoću EtOAc i isprana slanim rastvorom (dva puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan radi dobijanja 1,1 g u obliku braon ulja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (Regular SiOH 30 µm, 40 g Interchim, suvo nanošenje (celite<®>), gradijent mobilne faze: od CH2Cl2/MeOH 100:0 do 95:5) radi dobijanja 0,203 g u obliku beličaste pene koja je trituirana u Et2O, filtriran i osušen u vakuumu radi dobijanja 0,151 g jedinjenja 68 u obliku beličaste čvrste materije (23%).
[0252]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (t, J= 5.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 4 H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.35 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.94 (s, 4 H) 4.00 (s, 4 H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.41 (d, J = 1.5 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Sinteza jedinjenja 69, jedinjenja 70 i jedinjenja 71
[0253]
Priprema intermedijera BL
1
[0254] Smeša 2-aminopirazina (CAS [5049-61-6], 12 g, 126,18 mmol) i intermedijera J (39,6 g, 189,27 mmol) u EtOH (10 ml) mešana je na 100° C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (petrolej-etar/etilacetat=5/1~1/1). Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je evaporisan radi dobijanja intermedijera BL, 2 g, 8%.
Priprema intermedijera BM
[0255] Rastvoru intermedijera BL (5 g, 24,36 mmol) u MeOH (20 ml) dodata je platinadioksid (500 mg) u atmosferi N2, praćeno dodavanjem kapi konc. HCl. Suspenzija je degasirana u vakuumu i prečišćena pomoću H2nekoliko puta. Smeša je mešana u atmosferi H2(15 psi) na 25° C tokom 10 sati. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita, a sloj je opran metanolom (50 ml). Kombinovani filtrati su koncentrovani do suvog stanja radi dobijanja intermedijera BM, 5 g, 98%.
Priprema intermedijera BN
[0256] Rastvoru intermedijera BM (5 g, 23,89 mmol) u MeOH (75 ml) dodat je vodeni rastvor formaldehida (9,7 g, 119,47 mmol, 37%) na 0° C, nakon čega je dodat natrijumborocijanohidrid (7,5 g, 119,47 mmol) i kap sirćetne kiseline (0,2 ml). Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Desetoprocentni rastvor NH4Cl (25 ml) je dodavan kap po kap. Smeša je ekstrahovana etil-acetatom, kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani, a rastvarač je evaporisan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (dihlorometan/metanol=15:1 do 10:1) za dobijanje intermedijera BN, 1,3 g, 24%.
Priprema intermedijera BO
[0257] Rastvoru intermedijera BN (0,55 g, 2,46 mmol) u MeOH (25 ml) i vodi (5 ml) dodat je litijum-hidroksid monohidrat (0,52 g, 12,32 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 sati. Rastvarač je uklanjan u vakuumu do suvog stanja. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi (DuraShell 150 × 25mm × 5µm, 25 ml/min, voda (sadržaja 0,05% HCl)/acetonitril od 100/0 do 70/30). Željene frakcije su
1 1
sakupljene i evaporisane radi uklanjanja acetonitrila u vakuumu. Ostatak je liofilizovan za dobijanje jedinjenja BO, 0,4 g, 78%.
Priprema jedinjenja 69
[0258]
[0259] Rastvor intermedijera BO (0,04 g, 0,19 mmol), HATU (0,095 mg, 0,25 mmol), diizopropiletilamina (0,064 mg, 0,5 mmol) u DMF (5 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer I (0,069 mg, 0,19 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Waters Xbridge Prep OBD (eluent: 0,05% amonijaka u voda/acetonitrilu od 50/50 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane do davanja jedinjenja 69, 0,053 mg, 50%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.17 - 7.22(m, 2 H) 7.06 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 6.37 - 6.42 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 4.58 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.65 (s, 2 H)3.39 - 3.53 (m, 1 H) 2.80 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 2.72 (q, J=7.70 Hz, 2 H) 2.61 -2.68 (m, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 1.26 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 70
[0260]
1 2
[0261] Shodno tome, jedinjenje 70 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 69, počevši od intermedijera BO i intermedijera Q, dajući 0,06 mg, 50%.
[0262]<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45 (dd, J=8.5, 17.8 Hz, 4H), 5.85 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 8H), 3.65 (s, 2H), 2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.70 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Priprema jedinjenja 71
[0263]
[0264] Shodno tome, jedinjenje 71 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 69, počevši od intermedijera BO i intermedijera V, dajući 0,035 mg, 38%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10 - 7.23 (m, 6 H) 6.45 (d, J=7.94 Hz,2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 4.48 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=5.51 Hz, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 3.80(s, 2 H) 3.64 (s, 2 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 2.79 (t, J=5.51 Hz, 2 H) 2.67 (dt, J=15.33, 7.99Hz, 4 H) 2.47 (s, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.23 (t, J=7.50 Hz, 3 H)
1
Sinteza jedinjenja 72, jedinjenja 73 i jedinjenja 74
[0265]
Priprema intermedijera BP
[0266] DIAD (1,40 g, 6,92 mmol) u toluenu (10 ml) dodat je rastvoru tert-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [1147557-97-8], 1,2 g, 5,63 mmol), 4-(trifluorometil)fenola (CAS [402-45-9], 1,10 g, 6,75 mmol) i trifenilfosfina (2,31 g, 8,80 mmol) u toluenu (40 ml) na 0° C pod mlazom N2. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (petrojel-etar/etil-acetat od 01/ do 3/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera BP, 2 g, 99%.
Priprema intermedijera BQ
1 4
[0267] Smeša intermedijera BP (2 g, 5,60 mmol) u mravljoj kiselini (10 ml) mešana je tokom 12 sati. Smeša je koncentrovana za dobijanje intermedijera BQ, 1,4 g, 97%.
Priprema intermedijera BR
[0268] Rastvor intermedijera BQ (1,4 mg, 5,44 mmol), 4-jodobenzonitrila (CAS [3058-39-7], 0,99 g, 5,44 mmol), BINAP (0,203 mg, 0,33 mmol), Pd(dba)3(0,1 mg, 0,11 mmol) i natrijum-tertbutoksida (1,57 mg, 16,33 mmol) i trietilamina (0,38 ml) u toluenu (50 ml) mešana je tokom noći na 110° C pod mlazom azota. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(100 ml) i vodi (100 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (100 ml), osušen iznad MgSO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/5). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera BR, 1,8 g, 92%.
Priprema intermedijera BS
[0269] Smeša intermedijera BR (0,2 g, 0,56 mmol) u amonijaku 7N u metanolu (20 ml) hidrogenizovana je pomoću Rejni nikla (20 g) kao katalizatora na 25° C (15 Psi) tokom 16 sati. Nakon apsorbovanja H2, katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja intermedijera BS, 0,2 mg, 99%.
Priprema jedinjenja 73
[0270]
[0271] Rastvor intermedijera L (0,112 mg, 0,25 mmol), HATU (0,122 mg, 0,32 mmol), diizopropiletilamina (0,083 mg, 0,65 mmol) u DMF (10 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer BS (0,09 g, 0,25 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25°
1
C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Phenomenex Gemini (eluent: 0,05% amonijaka u voda/acetonitrilu 35/65 do 5/95). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 73, 0,016 g, 11%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.83 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 8.47 - 8.60(m, 1 H) 7.53 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.94 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.38 Hz, 2 H)6.45 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 6.05 (br. s., 1 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 4.58 (d, J=5.29 Hz, 2H) 3.95 (s, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 2.98 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 2.76 - 2.84 (m, 2 H) 2.39 -2.47 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.50 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 72
[0272]
[0273] Shodno tome, jedinjenje 72 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 73, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera BS, dajući 0,035 mg, 28%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.38 Hz, 3 H)7.29 (dd, J=9.48, 1.98 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 6.86 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 6.46 (d,J=8.38 Hz, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.58 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2H) 3.90 (s, 2 H) 2.94 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 2.80 (ddd, J=10.47, 6.95, 2.87 Hz, 2 H) 2.43(ddd, J=10.25, 6.73, 3.31 Hz, 2 H) 1.38 (t, J=7.50 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 74
[0274]
1
[0275] Shodno tome, jedinjenje 74 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 73, počevši od intermedijera BO i intermedijera BS, dajući 0,064 mg, 70%.
Sinteza jedinjenja 75
[0276]
Priprema intermedijera BT
1
[0277] U Šlenkovoj boci, rastvor 6-Boc-2,6-diazaspiro[3,4]oktana (CAS [885270-86-0], 0,5 g, 2,36 mmol), 1-Bromo-4-(trifluorometoksi)benzena (CAS [407-14-7], 525 µL, 3,53 mmol) i natrijum-terbutoksida (0,453 g, 4,71 mmol) u 1,4-dioksanu (25 ml) prečišćeno je azotom. Zatim su dodati paladijum(II)-acetat (52,9 mg, 0,236 mmol) i Xantphos (0,136 g, 0,236 mmol), smeša je ponovo prečišćena azotom i mešana na 100° C tokom 2 sata. Smeša je kombinovana i filtrirana kroz sloj celita. Filter-kolač je ispran EtOAc, a filtrat je evaporisan u vakuumu radi davanja 1,2 g gasa u obliku braon čvrste materije. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 50 g medija Merck, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 95/5 do 60/40) radi dobijanja 0,756 g intermedijera BT u obliku beličaste čvrste materije (80%).
Priprema intermedijera BU
[0278] Rastvoru intermedijera BT (0,706 g, 1,90 mmol) u CH2Cl2(20 ml) dodata je trifluorosirćetna kiselina (7,25 ml, 94,7 mmol) (reakciona smeša postaje braon), smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, izfiltrirani i evaporisani u vakuumu radi dobijanja braon ulja, koje je trituirano u Et2O i izfiltrirano radi dobijanja 0,519 g intermedijera BU u obliku beličastog praha (98%).
Priprema intermedijera BV
[0279] U zapečaćenoj epruveti, rastvor intermedijera BU (0,5 g, 1,84 mmol), 4-bromobenzonitrila (CAS [623-00-7], 0,5 g, 2,76 mmol) i natrijum-terbutoksida (0,53 g, 5,51 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) prečišćen je azotom. Zatim su dodati paladijum(II)-acetat (0,041 g, 0,184 mmol) i Xantphos (0,106 g, 0,184 mmol), smeša je ponovo prečišćena azotom i mešana na 100° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz sloj celita, filter-kolač je opran EtOAc. Filtrat je evaporisan u vakuumu radi dobijanja braon ulja. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm –40 µm, 40 g, medijum Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 95/5 do 50/40) radi dobijanja 0,429 g žutog ulja (koje se kristalizuje nakon stajanja). Ulje je prečišćeno reverzno-faznom hromatografijom (stacionarna faza: YMC-actus Triart-C18 10µm 30×150 mm, mobilna faza: gradijent od (vod. NH4HCO30,2%)/CAN od 50/50 do 0/100) za dobijanje 0,328 g intermedijera BV u obliku žute čvrste materije (48%).
1
Priprema intermedijera BW
[0280] U autoklavu, rastvoru intermedijera BV (0,28 g, 0,75 mmol) u amonijaku 7M u metanolu (7,8 ml) dodat je Rejni nikl i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi u atmosferi 2 bara tokom 1 sata. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita, a filter-kolač je opran MeOH. Filtrat je evaporisan u vakuumu za dobijanje crne čvrste materije koja je solubilizovana u EtOAc, izfiltrirana, a filtrat je evaporisan radi dobijanja 0,244 g intermedijera BW u obliku bele čvrste materije (86%).
Priprema jedinjenja 75
[0281] Rastvor 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,155 g, 0,647 mmol), intermedijera BW (0,244 g, 0,647 mmol), HATU (0,271 mg, 0,712 mmol) i DIEA (0,286 mg, 1,68 mmol) u diizopropiletilaminu (6,5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je zagrevana na 50° C tokom 2 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i evaporisana u vakuumu radi davanja 980 mg crnog ulja. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 50 g, medijum Merck, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 95/5 do 50/50) radi dobijanja 0,254 g ostatka u obliku žute čvrste materije. Ostatak je prečišćen reverznofaznom hromatografijom (sferni C18, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze (vod. NH4HCO30,2%)/MeCN do 30/70 do 0/100) radi dobijanja bele čvrste materije koja triturirana u pentanu, izfiltrirana i evaporisana u vakuumu (50° C, 16 sati) dajući 0,156 g jedinjenja 75 u obliku bele čvrste materije (41%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.35 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.16 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.53 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.49 (br d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.25 - 3.29 (m, 2 H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.23 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 76
[0282]
1
Priprema intermedijera BX
[0283] Shodno tome, intermedijer BX je pripremljen na isti način kao intermedijer BT, počevši od 6-Boc-2,6-diazaspiro[3,4-a]oktana CAS [885270-86-0] i 4-bromobenzonitrila CAS [623-00-7], dajući 0,673 mg, 84%.
Priprema intermedijera BY
[0284] Shodno tome, intermedijer BY je pripremljen na isti način kao intermedijer BU, počevši od intermedijera BX, dajući 0,312 mg, 80%.
Priprema intermedijera BZ
[0285] Shodno tome, intermedijer BZ je pripremljen na isti način kao intermedijer BV, počevši od intermedijera BY i 1-bromo-4-(trifluorometoksi)benzena CAS [407-14-7], dajući 0,369 mg, 73%.
Priprema intermedijera CA
11
[0286] Shodno tome, intermedijer CA je pripremljen na isti način kao intermedijer BW, počevši od intermedijera BZ, dajući 0,2 mg, 56%.
Priprema jedinjenja 76
[0287] Shodno tome, jedinjenje 76 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 75, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera CA, dajući 0,078 mg, 30%.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.41 (t, J= 6.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J= 9.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.21 (m, J= 8.2 Hz, 2 H), 7.15 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.57 (d, J= 9.1 Hz, 2 H), 6.46 (m, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.42 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.79 (s, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.24 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 77
[0288]
[0289] Rastvor intermedijera AF (0,1 mg, 0,574 mmol), intermedijera M (0,28 mg, 0,631 mmol), X-Phos (0,033 mg, 0,069 mmol), Pd(dba)2(0,02 g, 0,034 mmol) i natrijumtertbutoksida (0,221 mg, 2,30 mmol) u dioksanu (4 ml) ozračen je mikrotalasima na 100° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: NH3voda/acetonitril 45/55 do 45/55). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane do davanja jedinjenja 77, 0,0076 g, 3%.
1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 9.53 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.47 (s, 2H) 7.50 -7.56 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.25 (s, 1H) 7.23 (s, 1 H) 6.47 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 5.99 (s, 1 H) 4.59 (d, J=5.27 Hz, 2 H) 4.04(s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.50 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 2.95 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 2.63 - 2.75(m, 2 H) 2.30 - 2.44 (m, 2 H) 1.39 (t, J=7.65 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 78
[0290]
Priprema intermedijera CB
[0291] Rastvor 2-fluoro-6-azaspiro[3.3]heptana (CAS [1354953-09-5], 0,8 g, 6,95 mmol), 4-bromobenzonitrila (CAS [623-00-7], 1,265 g, 6,95 mmol), BINAP (0,26 mg, 0,42 mmol), Pd(dba)3(0,127 mg, 0,14 mmol) i natrijum-tertbutoksida (2 g, 20,84 mmol) i trietilamina (0,48 ml) u toluenu (50 ml) mešana je tokom noći na 110° C pod mlazom azota. Smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u CH2Cl2(300 ml) i vodi (150 ml). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (150 ml), osušen iznad magnezijum-sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/5). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera CB, 1 g, 66%.
Priprema intermedijera CC
[0292] Smeša intermedijera CB (0,45 g, 2,08 mmol) u amonijaku 7M u MeOH (20 ml) hidrogenizovana je pomoću Rejni nikla (40 mg) kao katalizatora na 25° C (H2, 15 Psi) tokom 16 sati. Nakon apsorbovanja H2, katalizator je izfiltriran, a filtrat je koncentrovan radi dobijanja intermedijera CC, 0,45 g, 98%.
Priprema jedinjenja 78
[0293] Rastvor intermedijera BO (0,048 g, 0,23 mmol), HATU (0,112 mg, 0,3 mmol), diizopropiletilamina (0,076 mg, 059 mmol) u DMF (10 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer CC (0,05 mg, 0,23 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Phenomenex Gemini (eluent: 0,05% amonijaka u voda/metanolu 30/70 do 0/100). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane radi dobijanja jedinjenja 78, 0,0134 g, 14%.
1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.18 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.38 - 6.45 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 4.86 - 5.09 (m, 1 H) 4.48 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.84 (s, 2 H) 3.64 (s, 2 H) 2.79 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 2.67 - 2.71 (m, 2 H) 2.60 -2.67 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 5 H) 1.22 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 79
[0294]
Priprema intermedijera CD
[0295] Smeša 5-hloro-3-jodopiridin-2-amina (CAS [211308-81-5], 4 g, 15,72 mmol), 2,4-heksadiona (CAS [3002-24-2], 4,50 g, 34,58 mmol), cezijum-karbonata (5,12 mg, 15,71 mmol), BINOL (900,20 mg, 3,14 mmol) i bakar-jodida (299,39 mg, 1,57 mmol) u DMSO (50 ml) mešana je tokom 15 sati pod mlazom N2. U smešu su dodati slani rastvor i etil-acetat. Organski sloj je odvojen, ispran slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4i filtriran. Filtrat je
11
koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / heksan od 0 do 1/1). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane radi dobijanja intermedijera CD, 2,5 g, 67%.
Priprema intermedijera CE
[0296] Natrijum-hidrid (0,354 g, 8,85 mmol) dodat je ratsvoru intermedijera CD (2,2 g, 7,38 mmol) u THF (40 ml) na 0° C. Nakon mešanja od 30 minuta, dodat je metil-jodid (1,26 g, 8,85 mmol). Smeša je zagrevana do 25° C i mešana tokom 3 sata. Smeša je sipana u ledenu vodu. Smeša je ekstrahovana etil-acetatom (50 ml x 2). Organski slojevi su kombinovani, isprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika-gela (eluent: etil-acetat / petrolej-etar od 0 do 1/3). Filtrat je koncentrovan za dobijanje intermedijera CE, 1,6 g, 86%.
Priprema intermedijera CF
[0297] Smeša intermedijera CE (1,6 g, 6,33 mmol) u vodenom rastvoru natrijum-hidroksida (5 g, 62,51 mmol, 50% u H2O) mešana je tokom noći na 80° C. Tankoslojna hromatografija (eluent: etil-acetat / petrolej-etar =1/3) pokazala je da je početni materijal iskorišćen. Smeša je koncentrovana. Smeša je ekstrahovana metil-tertbutileterom (25 ml x 2). Vodeni slojevi su ekstrahovani rastvorom (etil-acetat/petrojel-etar = 1/3) (2 x 50 ml). Vodeni slojevi su prilagođeni pomoću 1 N HCl, dok vrednost pH nije bila 4. Ostatak je filtriran i koncentrovan za dobijanje intermedijera CF, 1,3 g, 86%.
Priprema jedinjenja 79
[0298] Rastvor intermedijera CF (0,06 g, 0,25 mmol), HATU (0,123 g, 0,33 mmol), diizopropiletilamina (0,08 g, 0,62 mmol) u DMF (10 ml) mešan je 30 minuta na 25° C.
Intermedijer Q (0,1 g, 0,28 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (eluent: 0,05% amonijak/metanol 40/60 do 10/90). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane do davanja jedinjenja 79, 0,052 g, 36%.
1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.91 (d,J=1.76 Hz, 1 H) 7.28 (s, 2 H) 7.08 (d, J=8.82 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 6.42(d, J=8.82 Hz, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 4.59 (d, J=5.29 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=2.21 Hz, 7H) 3.83 (s, 3 H) 3.21 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 1.33 (t, J=7.72 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 80
[0299]
[0300] Rastvor 5-hloro-2-etil-1-metilindol-3-karboksilne kiseline (CAS [1784796-04-8],0,131 g, 0,55 mmol), HATU (0,272 g, 0,72 mmol), diizopropiletilamina (0,185 g, 1,43 mmol) u DMF (10 ml) mešan je 30 minuta na 25° C. Intermedijer Q (0,1 g, 0,28 mmol) dodat je smeši, a smeša je mešana tokom 2 sata na 25° C. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Waters Xbridge Prep OBD C18150 mm x 30 mm x 5µM (eluent: NH3voda/acetonitril od 70/65 do 40/95). Željene frakcije su sakupljene i liofilizovane do davanja jedinjenja 80, 0,0423 mg, 13%.
1H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.62 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.28(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.78Hz, 2 H) 6.49 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H)4.61 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.04 (s, 8 H) 3.72 (s, 3 H) 3.19 (q, J=7.19 Hz, 2 H)1.30 (t, J=7.53 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 81
[0301]
11
[0302] Rastvor intermedijera M (0,1 g, 0,23 mmol), 2-fluoro-7-aza-spiro[3,5]nonana (CAS [1263178-15-9], 0,049 g, 0,23 mmol), X-phos (0,0105 g, 0,022 mmol), Pd(dba)2(0,0065 g, 0,011 mmol) i natrijum-tertbutoksida (0,055 g, 0,57 mmol) u dioksanu (3 ml) ozračeno je mikrotalasima na 100° C tokom 1 sata pod N2. Smeša je koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom visokih performansi na koloni Gemini (C18150 mm × 25 mm × 10µ, 25 ml/min, eluent: NH3voda/acetonitril 45/55 do 45/55). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane do davanja jedinjenja 81, 0,0073 g, 7%.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.53 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 6.95 (d, J =8.6 Hz, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.86 (tdd, J =7.4, 10.0, 17.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.61 (d, J =5.5 Hz, 2H), 3.50 (d, J =12.3 Hz, 2H), 3.10 (dt, J =2.4, 12.2 Hz, 2H), 2.96 (q, J =7.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 4H), 1.39 (t, J =7.5 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 82
[0303]
11
Priprema intermedijera CG
[0304] Rastvor 2-aminopiridina (CAS [504-29-0], 4,0 g; 42,5 mmol) u THF (220 ml) ohlađen je na 5° C, pre dodavanja etil-propionilacetata (CAS [4949-44-4], 6,1 ml; 42,5 mmol), jodobenzen-diacetata (CAS [3240-34-4], 13,7 g; 42,5 mmol) i BF3•OEt2(556 µL; 2,13 mmol). Dobijena smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu, zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i koncentrovani do davanja 18,8 g narandžaste čvrste materije. Sirovi proizvod je preuzet u Et2O, što je dovelo do precipitiacije. Precipitat je filtriran do davanja 3,8 g sirovog proizvoda u obliku beličaste čvrste materije (41%). Filtrat je prečišćen preparativnom LC (obični silicijum 30 µm, 25 g, tečno nanošenje (CH2Cl2), gradijent mobilne faze: od heptana/EtOAc 100/0 do 50/50) radi dobijanja 1,7 g intermedijera 30 u obliku beličaste čvrste materije koja je preuzeta u Et2O, čvrsta materija je filtrirana i osušena u vakuumu radi dobijanja 1,2 g intermedijera CG u obliku bele čvrste materije (13%).
11
Priprema intermedijera CH
[0305] Rastvor intermedijera CG (1,2 g; 5,50 mmol) u MeOH (27 ml) degasiran je N2mehurićima tokom 10 minuta, pre dodavanja platina-oksida (125 mg; 0,55 mmol) i HCl (125 µl; 1,50 mmol). Dobijena smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi pod pritiskom 1 bara tokom noći. Dodat je EtOAc i smeša je filtrirana kroz sloj celita, filtrat je koncentrovan do suvog stanja radi dobijanja 1,4 g intermedijera CH u obliku bezbojnog ulja (kol.).
Priprema intermedijera CI
[0306] Litijum-hidroksid monohidrat (170 mg; 4,05 mmol) dodat je rastvoru intermedijera CH (300 mg; 1,35 mmol) u MeOH (3 ml) i H2O (158 µl). Dobijena smeša je mešana na 50° C tokom 48 sati. Rastvarač je evaporisan u vakuuumu do suvog stanja radi dobijanja beličaste gume koja je azeotropovana toluenom (dva puta), zatim osušena u vakuumu radi dobijanja 0,353 g intermedijera Cl u obliku beličaste čvrste materije (koja se koristi za sledeći korak).
Priprema jedinjenja 82
[0307] Diizopropiletilamin (0,232 ml; 1,35 mmol) i HATU (0,267 g; 0,70 mmol) uzastopno su dodati rastvoru intermedijera CI (0,108 g; 0,54 mmol) u DMF (10 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, pre dodavanja intermedijera V (0,196 g; 0,54 mmol) u DMF (7 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja, a zatim razblažena pomoću EtOAc i isprana slanim rastvorom (dva puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja za dobijanje 585 mg braon ulja, koje je prečišćeno prepartivnom LC (obični silicijum 30 µm, 12 g, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc/MeOH od 90/8/2 do 50/40/10) radi dobijanja 0,131 g u obliku beličaste čvrste materije. Čvrsta materija je triturirana u Et2O, filtrirana i osušena u vakuumu radi davanja 97 mg jedinjenja 82 u obliku bele čvrste materije (33% u dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 4.28 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 3.96 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 3.47 (quint, J=8.8 Hz, 1 H) 2.66 - 2.72 (m, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 4 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 1.74 - 1.87 (m, 4 H) 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3 H)
11
Sinteza jedinjenja 83
[0308]
[0309] Diizopropiletilamin (0,31 ml; 1,78 mmol) i HATU (0,353 g; 0,927 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-etil-2-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-karboksilne kiseline (CAS [1131613-58-5], 0,15,25g, 0,713 mmol) u DMF (20 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, pre dodavanja intermedijera V (259 g; 0,713 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Reakciona smeša je razblažena dodavanjem EtOAc, i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(dva puta) i slanim rastvorom (dva puta). Kombinovane organske faze su osušene iznad MgSO4, filtrirane i evaporisane do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 12 g Interchim, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: od heptana/EtOAc 90/10 do 50/50), a dobijena čvrsta materija je trituirana u pentanu, filtrirana i osušena u vakuumu na 45° C radi dobijanja 0,167 g jedinjenja 83 u obliku bele čvrste materije (42%).
[0310]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 6.40 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 3.47 (br t, J=8.6 Hz, 1 H) 2.84 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.55 - 2.62 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.25 - 2.35 (m, 2 H) 1.19 (t, J=7.58 Hz, 3 H).
Sinteza jedinjenja 84 i jedinjenja 85
[0311]
11
Priprema intermedijera CJ
[0312] Suspenzija 6-metoksi-2-azaspiro[3.3]heptan hidrohlorida (CAS [1638761-19-9], 0,47 g, 2,36 mmol), 4-fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,576 g, 4,71 mmol) i kalijumkarbonata (0,976 g, 7,07 mmol) u DMSO (11 ml) zagrevana je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 30 minuta [fiksno vreme zadržavanja]. Reakciona smeša je evaporisana u aparaturi Genevac i prečišćena preparativnom LC (nepravilni silicijum, 15 µm – 40 µm, 50 g, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 95/5 do 70/30) radi dobijanja 0,361 g intermedijera CJ u obliku bele čvrste materije (67%).
Priprema intermedijera CK
[0313] U autoklavu, dodat je rastvoru intermedijera CJ (0,713 g, 3,12 mmol) u amonijaku 7N u MeOH (15 ml) dodat je Rejni nikl (0,8 g, 13,6 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u vodoničnoj atmosferi ispod 3 bara tokom noći. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i evaporisana u vakuumu za dobijanje 0,717 g intermedijera CK u obliku plavog ulja (99%).
Priprema jedinjenja 84
[0314] Diizopropiletilamin (0,461 ml, 2,71 mmol) i HATU (436 g, 1,15 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,25 g, 1,04 mmol) u DMF (10 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera CK (0,242 g, 1,04 mmol) u DMF (5
12
ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (pravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 120 g, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: od DCM 100%, MeOH 0% do DCM 90%, MeOH 10% u 20 CV) radi dobijanja 0,5 g u obliku narandžaste čvrste materije, koja je uzastopno trituirana u Et2O, Et2O/EtOH (9:1), iPr2O i EtOH radi dobijanja 0,317 g jedinjenja 84 u obliku bledonarandžaste čvrste materije (69%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 8.37 (t, J= 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.81 - 3.74 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.95 (q, J= 7.4 Hz, 2 H), 2.47 - 2.41 (m, 2 H), 2.02 (ddd, J = 10.0, 7.0, 2.8 Hz, 2 H), 1.27 - 1.21 (m, 3 H)
Priprema jedinjenja 85
[0315] Rastvor jedinjenja 84 (0,08 g; 114 mmol) u MeOH (3,5 ml) degasiran je N2mehurićima tokom 5 minuta, pre dodavanja Pd/C (0,0032 g, 3,01 µmol). Dobijena smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi pod pritiskom 3 bara tokom noći. Suspenzija je filtrirana kroz sloj celita, a filtrat je evaporisan u vakuumu do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (pravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 12 g, suvo nanošenje (celite<®>), gradijent mobilne faze: od CH2Cl2/MeOH 100/0 do 95/5) radi dobijanja 0,057 g čvrste materije koja je trituirana u heptanu, filtrirana i osušena u vakuumu na 50° C tokom 72 sata radi dobijanja 0,043 g jedinjenja 85 u obliku bele čvrste materije (58%).
[0316]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (br s, 1 H) 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 4.28 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 3.98 (br t, J=5.5 Hz, 2 H) 3.73 - 3.79 (m, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 3.12 (s, 3 H) 2.72 (br t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.58 - 2.65 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.03 (m, 2 H) 1.85 (br d, J=4.7 Hz, 2 H) 1.79 (br d, J=5.4 Hz, 2 H) 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
Sinteza jedinjenja 86
[0317]
[0318] Diizopropiletilamin (0,293 ml; 1,73 mmol) i HATU (0,402 g; 1,06 mmol) uzastopno su dodavani rastvoru intermedijera L (0,2 g; 0,704 mmol) u DMF (5 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera CK (0,135 g, 0,581 mmol) u DMF (2,3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja radi dobijanja 0,96 g braon ulja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 12 g, suvo nanošenje (celite®), gradijent mobilne faze: od DCM 99,5%, MeOH/aq.NH3(95:5) 0,5% do DCM 94%, MeOH/aq.NH3(95:5) 6%) za dobijanje 0,516 g narandžaste gume. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (sferni C18 silicijum, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: od 60% vod. (NH4HCO30,2%), 40% MeCN do 20% vod. (NH4HCO30,2%), 80% MeCN) radi dobijanja bledožute čvrste materije koja je trituirana u Et2O, filtrirana i osušena u vakuumu radi dobijanja 0,085 g jedinjenja 86 u obliku bele čvrste materije (27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.47 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.79 - 3.69 (m, 5 H), 3.11 (s, 3 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.46-2.39 (m, 2 H), 2.06 - 1.97 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 87
[0319]
Priprema intermedijera CL
[0320] U plamenom osušenoj laboratorijskoj boci s okruglim dnom (balon) u atmosferi N2, rastvor iPrMgCl.LiCl 1,3 M (7,14 ml, 9,28 mmol) dodat je rastvoru 4-bromo-2-fluoroanisola (CAS [2357-52-0], 1,90 g, 9,28 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) na sobnoj temperaturi, Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod mlazom N2, zatim je u kapima dodat (ca.15 min.) rastvoru intermedijera R (1,00 g, 3,09 mmol), N1,N1,N2,N2-tetrametilcikloheksan-1,2-diamina (CAS [38383-49-2], 0,063 g, 0,37 mmol) i kobalt(II)-hlorida (0,04 g, 0,31 mmol) u anhidrovanom THF (30 ml) pod N2, na 0° C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko vikenda, hidrolizovana vod. NH4Cl 10% (40 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 40 ml). Kombinovane organske faze su osušene iznad MgSO4, filtrirane i evaporisane do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 220 g, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 90/10 do 60/40) radi dobijanja 0,619 g intermedijera CL u obliku bele čvrste materije (62%).
Priprema intermedijera CM
12
[0321] Trimetilsilil-hlorid (1,21 ml, 9,60 mmol) dodat je u kapima rastvoru intermedijera CL (0,615 g, 1,91 mmol) u anhidrovanom metanolu (20 mmol) pod N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,447 g intermedijera CM u obliku bele čvrste materije (91%).
Priprema intermedijera CN
[0322] Smeša intermedijera CM (0,425 g, 1,65 mmol), 4-fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,3 g, 2,47 mmol) i kalijum-karbonata (0,912 g, 6,60 mmol) u anhidrovanom DMSO (10 ml) zagrevana je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 1 sat [fiksno vreme zadržavanja]. Reakciona smeša je ugašena vodom (40 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 50 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 x 50 ml) i slanim rastvorom (2 x 50 ml), osušeni iznad MgSO4, filtrirani i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 120 g, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: heptan /EtOAc od 90/10 do 40/60) radi dobijanja 0,349 g intermedijera CN u obliku bele čvrste materije (65%).
Priprema intermedijera CO
[0323] U autoklavu, smeša intermedijera CN (0,34 g, 1,06 mmol) i Rejni nikla (0,269 g, 4,58 mmol) u amonijaku 7N u MeOH (11 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u vodoničnoj atmosferi ispod 3 bara tokom noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,3 g intermedijera CO u obliku beličaste čvrste materije (87%).
Priprema jedinjenja 87
[0324] Diizopropiletilamin (0,19 ml, 1,09 mmol) i HATU (0,175 g, 0,46 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,1 g, 0,42 mmol) u DMF (7 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodat intermedijer CO (0,15 g, 0,46 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 40 g, tečno nanošenje, gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) radi dobijanja žute čvrste materije. Ta čvrsta materija je triturirana u Et2O radi davanja 0,132 g žute čvrste materije koja je rastvorena u EtOH i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,123 g jedinjenja 87 u obliku bledožute čvrste materije (55%).
Sinteza jedinjenja 88
[0325]
[0326] Diizopropiletilamin (0,171 ml; 1,01 mmol) i HATU (0,162 g; 0,43 mmol) uzastopno su dodavani rastvoru intermedijera L (0,11 g; 0,39 mmol) u DMF (4 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera 38 (0,139 g, 0,43 mmol) u DMF (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, tečno nanošenje, gradijent mobilne faze: DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) radi dobijanja braonkaste čvrste materije koja je trituirana u Et2O i osušena u vakuumu na 50° C tokom noći radi dobijanja 0,098 g žučkaste čvrste materije. Ta čvrsta materija je rastvorena u etanolu i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja žućkaste čvrste materije koja je trituirana u iPr2O radi dobijanja 0,091 g jedinjenja 88 u obliku bele čvrste materije (44%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.13 - 7.03 (m, 2 H), 7.02 - 6.96 (m, 1 H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.41 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.41 - 3.33 (m, 1 H), 3.00 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.27 - 2.21 (m, 2 H), 1.26 (br t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 89
12
Priprema intermedijera CP
[0328] Rastvor piridin-4-boronske kiseline (CAS [1692-15-5], 0,571 g, 4,64 mmol), kalijumbis(trimetilsilil)amida (1,14 g, 6,19 mmol), nikl(II)-jodida (0,097 g, 0,31 mmol) i trans-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (CAS [5456-63-3], 0,036 g, 0,31 mmol) u iPrOH (20 ml) mešan je pod N2tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat intermedijer R (1,00 g, 3,09 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90° C tokom 20 sati. Reakciona smeša je hidrolizovana vodom (50 ml) i ekstrahovana etil-acetatom (2 x 50 ml). Organske faze su kombinovane, isprane zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad MgSO4i evaporisane do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 120 g, tečno nanošenje, gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 95/5 do 90/10) radi dobijanja 0,251 g intermedijera 39 u obliku bele čvrste materije (30%).
Priprema intermedijera CQ
12
[0329] Trimetilsilil-hlorid (0,52 ml, 4,15 mmol) dodat je u kapima rastvoru intermedijera CP (0,227 g, 0,83 mmol) u anhidrovanom metanolu (10 ml) pod N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a zatim je evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,194 g intermedijera CQ u obliku bele čvrste materije (kol.), koja se koristi za sledeći korak.
Priprema intermedijera CR
[0330] Smeša intermedijera CQ (0,179 g), 4-fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,206 g, 1,70 mmol) i kalijum-karbonata (0,587 g, 4,25 mmol) u anhidrovanom DMSO (5,5 ml) zagrevana je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 1 sat [fiksno vreme zadržavanja]. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana etil-acetatom (dva puta). Kombinovane organske faze su isprane vodom (dva puta) i slanim rastvorom (dva puta), osušene iznad MgSO4, filtrirane i evaporisane do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 40 g, tečno nanošenje, gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) radi dobijanja 0,095 g intermedijera CR u obliku bele čvrste materije (41%).
Priprema intermedijera CS
[0331] Smeša intermedijera CR (0,095 g, 0,35 mmol) i Rejni nikla (0,088 g, 1,5 mmol) u amonijaku 7N u MeOH (4 ml) mešana je na sobnoj temperaturi u vodoničnoj atmosferi ispod 3 bara tokom noći. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,078 g intermedijera CS u obliku bele čvrste materije (81%).
Priprema jedinjenja 89
[0332] Diizopropiletilamin (0,118 ml, 0,69 mmol) i HATU (0,112 g, 0,29 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,064 g, 0,27 mmol) u DMF (3 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera CS (0,078 g, 0,28 mmol) u DMF (2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 40 g, tečno nanošenje, gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) radi dobijanja lepljive čvrste materije. Čvrsta materija je triturirana u Et2O,
12
zatim rastvorena u DCM i dva puta isprana vodom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,072 g bele čvrste materije. Ta čvrsta materija je rastvorena u etanolu i evaporisana do suvog stanja, zatim je uspešno triturirana u Et2O i iPr2O/EtOH (9:1). Dobijena čvrsta materija je prečišćena preparativnom LC (sferni C18 silicijum, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: 0,2% vod. (NH4HCO3) / MeCN od 30:70 do 0:100 u 6 CV) i na kraju triturirana pomoću Et2O radi dobijanja 0,032 g jedinjenja 89 u obliku bele čvrste materije (25%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.47 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.37 (br t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (br d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.41 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.41 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.48 - 3.43 (m, 1 H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.62 - 2.57 (m, 2 H), 2.35 - 2.29 (m, 2 H), 1.25 (br t, J = 7.3 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 90
[0333]
12
Priprema intermedijera CT
[0334] Rastvor 2-Boc-2,6-diazaspiro[3,3]heptan-oksalata (CAS [1041026-71-4], 2,0 g, 6,73 mmol), 4-bromobenzonitrila (CAS [623-00-7], 1,84 µl, 10,1 mmol) i natrijum-terbutoksida (2,59 g, 26,9 mmol) u 1,4-dioksanu (70 ml) jeste degasiran. Zatim su dodati paladijum-acetat (0,151 g, 0,673 mmol) i Xantphos (0,389 g, 0,673 mmol), smeša je ponovo prečišćena azotom i mešana na 100° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj celita. Filter-kolač je ispran EtOAc, a filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 120 g, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 95/5 do 60/40) radi dobijanja 0,919 g intermedijera CT u obliku bele čvrste materije (48%).
Priprema intermedijera CU
[0335] Smeša intermedijera CT (0,5 g, 1,67 mmol) u mravljoj kiselini (5 ml) mešana je sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je evaporisana u vakuumu radi dobijanja 0,526 g intermedijera 44 u obliku narandžaste gume koja se kristalizuje nakon stajanja (kol.).
Priprema intermedijera CV
[0336] Rastvoru intermedijera CU (0,25 mg, 0,715 mmol) i trietilamina (0,5 ml, 3,60 mmol) u DCM (7,5 ml) na 0° C dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0,075 ml, 0,79 mmol) i smeša je mešana na 0° C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću DCM i oprana vodom. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, izfiltriran i evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 24 µm, 24 g, tečno nanošenje (DCM), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 99/1 do 94/6) radi dobijanja 0,167 g intermedijera CV u obliku bele čvrste materije (97%).
Priprema intermedijera CW
[0337] U autoklavu, rastvoru intermedijera CV (0,167 g, 0,69 mmol) u amonijaku 7N u MeOH (4 ml) dodat je Rejni nikl (0,2 g, 3,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u
12
vodoničnoj atmosferi ispod 3 bara tokom 2 sata. Smeša je izfiltrirana i evaporisana u vakuumu za dobijanje 0,153 g intermedijera CW u obliku bele čvrste materije (90%).
Priprema jedinjenja 90
[0338] Trietilamin (0,29 ml, 2,09 mmol) i HATU (0,285 g, 0,75 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,163 g, 0,68 mmol) u DMF (4 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera CW (0,178 g, 0,726 mmol) u DMF (3 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja radi dobijanja 0,717 g bledožute čvrste materije. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 5 µm, 50 g, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 99/1 do 95/5) radi dobijanja 0,351 g žute gume. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (stacionarna faza: YMC-actus Triart-C1810µm 30×150 mm, mobilna faza: gradijent od 70% vod. (NH4HCO30,2%), 30% MeCN do 100% MeCN) radi dobijanja 0,234 g bele čvrste materije koja je triturirana u Et2O, filtrirana i osušena u vakuumu za dobijanje 0,222 g jedinjenja 90 u obliku bele čvrste materije (72%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.41 (br d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.91 (s, 4 H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
1
Priprema intermedijera CX
[0339] Rastvoru intermedijera CU (0,25 g, 0,715 mmol) i trietilamina (0,50 ml, 3,60 mmol) u DCM (7,5 ml) na 0° C dodat je benzoil-hlorid (0,09 ml, 0,78 mmol) i smeša je mešana na 0° C tokom 2 sata. Smeša je razblažena pomoću DCM i oprana vodom. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, izfiltriran i evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, tečno nanošenje (DCM), gradijent mobilne faze od DCM 99%, MeOH 1% do DCM 96%, MeOH 4%) radi dobijanja 0,128 g intermedijera CX u obliku bele čvrste materije (59%).
Priprema intermedijera CY
[0340] U autoklavu, rastvoru intermedijera CX (0,128 g, 0,422 mmol) u amonijaku 7N u MeOH (2,4 ml) dodat je Rejni nikl (0,12 g, 2,1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi ispod 3 bara tokom 2 sata. Smeša je izfiltrirana i evaporisana u vakuumu za dobijanje 0,108 g intermedijera CY u obliku bezbojnog ulja koje se kristalizuje nakon stajanja (83%).
Priprema jedinjenja 91
[0341] Diizopropiletilamin (0,168 ml, 0,99 mmol) i HATU (0,168 g, 0,44 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,09 g, 0,38 mmol) u DMF (2,5 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera CY (0,13 g, 0,42 mmol) u DMF (1,7 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja radi dobijanja 0,52 g narandžaste gume. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 40 µm, 40 g, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 99/1 do 94/5) radi dobijanja 0,137 g žute gume. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (stacionarna faza: YMC-actus Triart-C1810µm 30×150 mm, mobilna faza: gradijent od 60% vod. (NH4HCO30,2%), 40% MeCN do 100% MeCN) radi dobijanja 0,109 g bezbojnog ulja koje je triturirano u Et2O, filtrirano i osušeno u vakuumu za dobijanje 0,095 g jedinjenja 91 u obliku bele čvrste materije (49%).
1 1
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.40 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.68-7.62 (m, 3 H), 7.54 - 7.44 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.99 - 3.90 (br q, 4 H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 92
[0342]
Priprema intermedijera CZ
[0343] U autoklavu, rastvoru intermedijera F (1,57 g, 5,26 mmol) u amonijaku 7M u MeOH (50 ml) dodat je Rejni nikl (1,4 g, 23,9 mmol) i smeša je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi u atmosferi 3 bara tokom vikenda. (Nakon 3 sata, sav vodonik je potrošen. Autoklav je dopunjen da ima vodoničnu atmosferu od 3 bara). Smeša je izfiltrirana i evaporisana u vakuumu. Preostala siva guma je solubilizovana u EtOAc, mešana sa SiliaMetS(R) Imidazolom (1 ek. w/w) tokom 1 sata, a zatim filtrirana kroj sloj celita. Filtrat je evaporisan u vakuumu za dobijanje 1,29 g intermedijera CZ u obliku bele čvrste materije.
Priprema intermedijera DA
1 2
[0344] Rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,4 g, 1,67 mmol) u diizopropiletilaminu (0,74 ml, 4,35 mmol) i DMF (15 ml) dodat je HATU (0,7 g, 1,84 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Smeši je dodat intermedijer CZ (505 mg, 1,67 mmol), a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Smeša je evaporisana u vakuumu za dobijanje braon gume. Ostatak je je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 50 g, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 85/15 do 35/65) radi dobijanja 0,748 g intermedijera DA u obliku bele čvrste materije (92%).
Priprema intermedijera DB
[0345] U rastvor intermedijera DA (0,784 g, 1,54 mmol) u MeOH (16 ml) dodat je hlorotrimetilsilan (1 ml, 7.92 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je evaporisana u vakuumu za dobijanje 0,79 g intermedijera DA u obliku bledožute pene (sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku).
Priprema jedinjenja 92
[0346] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (0,235 ml, 1,69 mmol) dodat je na 0° C rastvoru intermedijera DB (0,79 g, 80%, 1,54 mmol) i trietilamina (1,1 ml, 7,91 mmol) u DCM (9 ml). Reakciona smeša je mešana na 0° C tokom 1 sata, a zatim na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je ugašena vodom zasićenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana DCM (dva puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, izfiltriran i evaporisan u vakuumu dajući 0,75 g beličaste pene. Ostatak je je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 50 g, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 90/10 do 60/40) radi dobijanja 0,643 g bele pene.
[0347] Ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (sferni C18, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: od 35% vod. (NH4HCO3 0,2%), 65% MeCN do 100% MeCN), a čiste frakcije su neposredno liofilizovane. Baršunasta čvrsta materija je solubilizovana u MeCN, a zatim je evaporisana u vakuumu radi davanja bezbojnog ulja. Ovo ulje je triturirano u Et2O i evaporisano u vakuumu radi dobijanja 0,593 g jedinjenja 92 u obliku bele čvrste materije (76% posle dva koraka).
1
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.46 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.33 (s, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 3.41 - 3.33 (m, 1 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.68 - 2.55 (m, 2 H), 2.33 - 2.25 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 4 H)
Sinteza jedinjenja 93
[0348]
[0349] Rastvor intermedijera L (0,085 g, 0,299 mmol) i HATU (0,17 g, 0,447 mmol) u diizopropiletilaminu (0,13 g, 0,764 mmol) i DMF (2 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat intermedijer Q (0,085 g, 0,304 mmol) u DMF (1,4 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je evaporisana u vakuumu radi dobijanja 0,543 g braon gume. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 30 g, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 90/10 do 45/55) radi dobijanja 0,088 g žute gume (koja se kristalizuje nakon stajanja). Ostatak je trituriran u Et2O/EtOH (9:1), izfiltriran i osušen u vakuumu (50° C, 16 sati) radi dobijanja 0,064 g jedinjenja 93 u obliku bledožute čvrste materije (36%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 4 H), 6.68 (br t, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.44 (br d, J = 8.1 Hz, 4 H), 4.41 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.95 (br s, 8 H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Sinteza jedinjenja 94
1 4
Priprema intermedijera DC
[0351] Shodno tome, intermedijer DC je pripremljen na isti način kao intermedijer BV, počevši od intermedijera G (0,315 mg, 1,34 mmol) i bromobenzena dajući 0,245 mg, 66%.
Priprema intermedijera DD
[0352] Shodno tome, intermedijer DD je pripremljen na isti način kao intermedijer CZ, počevši od intermedijera DC, (0,14 mg, 0,51 mmol) dajući 0,135 mg, 83%.
Priprema jedinjenja 94
[0353] Rastvor intermedijera L (0,135 g, 0,475 mmol) i HATU (0,27 g, 0,71 mmol) u diizopropiletilaminu (200 µl, 1,18 mmol) i DMF (2,5 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat rastvor intermedijera 52 (0,135 g, 0,485 mmol) u DMF (2,5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je evaporisan u vakuumu radi dobijanja 0,848 g braon ulja. Ostatak je je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 80/20 do 35/65) radi dobijanja 0,159 g bledožute čvrste materije. Čvrsta materija je triturirana u Et2O/EtOH (9:1), izfiltrirana i osušena u vakuumu (50° C, 16 sati) radi dobijanja 0,118 g bele čvrste materije. Ova čvrsta materija je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (stacionarna faza: YMC-actus Triart-C1810µm 30×150 mm, mobilna faza: gradijent od 40%
1
vod. (NH4HCO30,2%), 60% ACN do 100% ACN), zatim je osušen u vakuumu (60° C, 16 sati) za dobijanje 0,076 g jedinjenja 94 u obliku bele čvrste materije (29%).
[0354] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.57 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.65 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.42 (quin, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.61 - 2.54 (m, 2 H), 2.34 - 2.23 (m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Sinteza jedinjenja 95 i jedinjenja 96
[0355]
Priprema intermedijera DE
[0356] Rastvor 2-Boc-2-azaspiro[3,3]heptan-6-ona (CAS [1181816-12-5], 0,5 g, 2,37 mmol), 1,3-propanediola (0,26 g, 3,55 mmol), etilortoformata (0,39 g, 2,37 mmol) i cirkonijumhlorida (0,028 g, 0,118 mmol) u anhidrovanom DCM (10 ml) mešan je pod N2tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon dva sata, dodato je 0,25 ek. etilortformata (0,099 ml, 0,59 mmol) i 0,5 ek.1,3-propanediola (0,09 ml, 1,18 mmol).
1
[0357] Nakon pet sati: reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i ekstrahovana DCM (30 ml). Organska faza je isprana vodom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,633 g intermedijera DE u obliku bezbojnog ulja.
Priprema intermedijera DF
[0358] Shodno tome, intermedijer DF je pripremljen na isti način kao intermedijer DB, počevši od intermedijera DE, (0,63 mg, 2,35 mmol) dajući 0,431 mg, 2,1 mmol u obliku hidrohloridne soli.
Priprema intermedijera DG
[0359] Smeša intermedijera DF (0,426 g, 2,07 mmol), 4-fluorobenzonitrila (0,376 g, 3,11 mmol) i kalijum-karbonata (0,859 g, 6,21 mmol) u anhidrovanom DMSO (12 ml) zagrevana je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 1 sat [fiksno vreme zadržavanja]. Reakciona smeša je ugašena vodom (30 ml) i ekstrahovana EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 x 30 ml) i slanim rastvorom (2 x 20 ml), osušene iznad MgSO4, filtrirane i evaporisane do suvog stanja radi dobijanja zelene čvrste materije. Ostatak je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 80 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), heptan /EtOAc od 90/10 do 50/50) radi dobijanja 0,369 g intermedijera DG u obliku bele čvrste materije (66%).
Priprema intermedijera DH
[0360] Shodno tome, intermedijer DH je pripremljen na isti način kao intermedijer CZ, počevši od intermedijera DG, (0,334 mg, 1,24 mmol) dajući 0,297 mg, 88%.
Priprema jedinjenja 95
[0361] Rastvor 6-hloro-2-etilimidazo[3,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,225 mg, 0,939 mmol) i HATU (0,39 mg, 1,03 mmol) u trietilaminu (0,39 mg, 2,81 mmol) i DMF (6 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim je dodat
1
intermedijer DH (0,27 g, 0,984 mmol) u DMF (5 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je evaporisan u vakuumu radi dobijanja 1,22 g narandžaste gume. Ostatak je je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 50 g, merck, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 90/10 do 45/55) radi dobijanja 0,483 g bele pene (96%). Ukupno 51 mg ostatka je solubilizovano u MeCN, isprano pentanom (dva puta) i evaporisano u vakuumu. Preostalo bezbojno ulje je triturirano u Et2O, izfiltrirano i osušeno u vakuumu (50° C, 16 sati) radi dobijanja 43 mg jedinjenja 95 u obliku bele čvrste materije.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.77 - 3.72 (m, 8 H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.39 (s, 4 H), 1.60 -1.55 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 96
[0362] Rastvor jedinjenja 95 (0,35 g, 0,673 mmol) i para-toluensulfonske kiseline (0,013 g, 0,0673 mmol) u acetonu (7,5 ml) i vodi (1,8 ml) zagrevan je na 100° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 2 sata [fiksno vreme zadržavanja]. Smeša je ponovo zagrevana na 100° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 2 sata [fiksno vreme zadržavanja]. Smeša je razblažena pomoću EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3,slanim rastvorom, osušena iznad MgSO4, izfiltrirana i evaporisana u vakuumu radi dobijanja 0,301 g žute čvrste materije. Ostatak je je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 80/20 do 40/60) radi dobijanja 0,275 g beličaste čvrste materije. Čvrsta materija je triturirana u Et2O (tri puta), zatim u Et2O/EtOH (9:1, dva puta) i izfiltrirana radi dobijanja 0,256 g bele čvrste materije. Čvrsta materija je prečišćena preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), heptan /EtOAc/MeOH (9:1) od 90/10 do 50/50), a čiste frakcije su neposredno kombinovane radi dobijanja 0,151 g bele čvrste materije. Čvrsta materija je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (sferni C18, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: od 75% vod. (NH4HCO30,2%), 25% MeCN do 35% vod. (NH4HCO3
1
0,2%), 65% MeCN), a čiste frakcije su liofilizovane radi dobijanja 0,045 g jedinjenja 96 u obliku bele čvrste materije.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 2 H), 6.45 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 4.41 (br d, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 4 H), 3.35-3.29 (m, 4 H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
[0363] Sledeća jedinjenja su takođe pripremljena u skladu s procedurama opisanim u ovom dokumentu:
1
14
Sinteza jedinjenja 117, jedinjenja 130 i jedinjenja 131
[0364]
14
Priprema intermedijera DI
[0365] Suspenzija srebro-triflata (3,6 g, 14,1 mmol), reagensa Selectfluor<®>(2,49 g, 7,03 mmol), kalijum-fluorida (1,09 g, 18,8 mmol) i 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [1147557-97-8], 1,00 g, 4,69 mmol) prečišćena je pomoću N2. Zatim su dodati EtOAc (24 ml), 2-fluoropiridin (1,21 ml, 14,1 mmol) i trifluorometiltrimetilsilan 2M u THF (7,03 ml, 14,1 mmol), smeša je ponovo prečišćena, a dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i evaporisana do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum, 15 µm – 40 µm, 50 g, Merck, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: Heptan/EtOAc od 90/10 do 50/50) radi dobijanja 0,64 g intermedijera DI u obliku belih kristala (49%).
Priprema intermedijera DJ
[0366] Hlorotrimetilsilan (0,9 g, 7,12 mmol) dodat je rastvoru intermedijera DI (0,4 g, 1,42 mmol) u anhidrovanom metanolu (9 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je evaporisana u vakuumu radi davanja 0,308 g intermedijera DJ u obliku bledoružičaste gume koja se kristalizuje nakon stajanja (kvant.).
Priprema intermedijera DK
[0367] Suspenzija intermedijera DJ (0,308 g, 1,42 mmol), 4-fluorobenzonitrila (CAS [1194-02-1], 0,346 g, 2,83 mmol) i kalijum-karbonata (0,782 g, 5,66 mmol) u DMSO (7 ml) zagrevana je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 30 minuta [fiksno vreme zadržavanja]. Smeša je razblažena u EtOAc, isprana vodom (tri puta), slanima rastvorom (tri puta), osušena iznad MgSO4, izfiltrirana i evaporisana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum, 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: Heptan/EtOAc od 95/5 do 60/40) radi dobijanja 0,101 g intermedijera DK u obliku bele čvrste materije (25%).
Priprema intermedijera DL
[0368] U autoklavu, rastvoru intermedijera DK (0,101 g, 0,36 mmol) u amonijaku 7N u MeOH (1,8 ml) dodat je Rejni nikl (~0,1 g, 1,7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi 3 bara tokom 2 sata. Smeša je izfiltrirana i evaporisana u vakuumu. Filtrat je preuzet u EtOAc i filtriran kroz sloj celita. Filtrat je evaporisan u vakuumu radi dobijanja 0,09 g intermedijera DL u obliku bezbojnog ulja (87%).
Priprema jedinjenja 117
[0369] Diizopropiletilamin (0,132 ml, 0,78 mmol) i HATU (125 g, 0,33 mmol) uzastopno su dodavani rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,072 g, 0,30 mmol) u DMF (2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je dodat rastvor intermedijera DL (0,09 g, 0,31 mmol) u DMF (1 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je evaporisana u vakuumu do suvog stanja radi dobijanja 0,26 g braon ulja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni silicijum 15 µm – 50 µm, 12 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc/MeOH od 90/10 do 50/50) radi dobijanja 0,126 g žute čvrste materije. Proizvod je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom (sferni C18, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: od 30% vod. (NH4HCO30,2%), 70% MeCN do 100% MeCN) radi dobijanja 0,107 g bele čvrste materije koja je triturirana u Et2O, filtrirana i osušena u vakuumu dajući 0,085 g jedinjenja 117 u obliku bele čvrste materije (57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.79 (m, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 4 H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.68 - 2.55 (m, 2 H), 2.45 - 2.38 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
14
Priprema jedinjenja 130
[0370]
[0371] Jedinjenje 130 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 117, počevši od intermedijera CI i intermedijera DL. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (pravilni silicijum 30 µm, 12 g Interchim, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc/MeOH od 70:25:5 do 40:50:10) radi dobijanja 0,099 g jedinjenja 130 u obliku beličaste čvrste materije (31%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.79 (quint., J = 7.3 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.70 - 2.63 (m, 4 H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.47 - 2.39 (m, 2 H), 1.86 - 1.75 (m, 4 H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 131
[0372]
[0373] Rastvoru intermedijera L (250 mg, 1,03 mmol) u trietilaminu (0,4 ml, 2,88 mmol) i DCM (8,5 ml) dodat je EDCI (300 mg, 1,57 mmol) i HOBt (210 mg, 1,55 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Intermedijer DL (312 mg, 1,09 mmol) u DCM (2 ml) dodat je i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je zatim
14
isprana vodom (dva puta) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 80/20 do 20/80) radi dobijanja bledožute čvrste materije, koja je triturirana u etanolu i izfiltrirana dajući 0,248 g jedinjenja 131 u obliku bele čvrste materije (49%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.79 (quin, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.40 (br d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.7 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.67 - 2.63 (m, 2 H), 2.43 - 2.39 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 132
[0374]
Priprema intermedijera DM
[0375] Suspenzija intermedijera G (0,238 g, 1,01 mmol), 2-fluoropirazina (0,123 g, 1,52 mmol) i kalijum-karbonata (420 g, 3,04 mmol) u DMSO (6,2 ml) zagrevana je na 120° C pomoću jednorežimskog mikrotalasnog zračenja (Biotage initiator60) izlazne snage od 0 W do 400 W za 1 sat [fiksno vreme zadržavanja]. Reakciona smeša je evaporisana u aparaturi Genevac i prečišćena preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Merck, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze od DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) radi dobijanja 0,194 g intermedijera DM u obliku žute čvrste materije (69%).
Priprema intermedijera DN
14
[0376] Shodno tome, intermedijer DN je pripremljen na isti način kao intermedijer DL, počevši od intermedijera DM, dajući 0,169 mg, 88%.
Priprema jedinjenja 132
[0377] Diizopropiletilamin (0,24 ml, 1,41 mmol) i HATU (0,227 g, 0,60 mmol) uzastopno su dodati rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-5-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,125 g, 0,54 mmol) u DMF (3,2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, zatim je dodat rastvor intermedijera DN (0,152 g, 0,54 mmol) u DMF (3,2 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je evaporisana do suvog stanja. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran NaHCO31% (dva puta), vodom (dva puta) i slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze DCM/MeOHod 100/0 do 90/10) radi dobijanja braon čvrste materije, koja je triturirana u Et2O dajući 0,121 g jedinjenja 132 u obliku beličaste čvrste materije (46%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.42 (quin, J = 8.9 Hz, 1 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.63 - 2.57 (m, 2 H), 2.33 - 2.27 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 125 i jedinjenja 133
[0378]
Priprema intermedijera DO
14
[0379] Rastvor 2,2-difluoro-7-azaspiro[3,5]nonan hidrohlorida (CAS [1263181-82-5], 0,3 g, 1,52 mmol), 4-bromobenzonitrila (0,414 g, 2,28 mmol) i natrijum-terbutoksida (0,583 g, 6,07 mmol) u 1,4-dioksanu (16 ml) jeste degasiran pod N2. Zatim su dodati paladijum(II)-acetat (0,034 g, 0,152 mmol) i Xantphos (0,088 g, 0,152 mmol), smeša je ponovo prečišćena azotom i zagrevana na 120° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj celita. Filter-kolač je ispran EtOAc, a filtrat je evaporisan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (SiOH), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 50/50 radi dobijanja 0,343 g intermedijera DO u obliku žute čvrste materije (86%).
Priprema intermedijera DP
[0380] Shodno tome, intermedijer DP je pripremljen na isti način kao intermedijer DL, počevši od intermedijera DO, dajući 0,312 mg, 90%.
Priprema jedinjenja 125
[0381] Diizopropiletilamin (0,21 ml, 1,20 mmol) i HATU (238 g, 0,625 mmol) uzastopno su dodavani rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,111 g, 0,481 mmol) u DMF (13 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, pre dodavanja intermedijera DP (0,128 g, 0,481 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena pomoću EtOAc i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(dva puta) i slanim rastvorom (dva puta). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,269 g. Sirovi proizvod je prečišen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, medijum Grace, suvo nanošenje (SiOH), gradijent mobilne faze: heptan/EtOAc od 90/10 do 50/50) radi dobijanja 0,199 g belo-braon čvrste materije. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran jednoprocentnim vodenim rastvorom NaHCO3(dva puta), vodom i slanim rastvorom (dva puta), osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan radi dobijanja 0,183 g. Trituriran je u iPr2O, filtriran i osušen radi dobijanja 0,146 g u obliku bele čvrste materije. Rastvoren je u EtOH i evaporisan do suvog stanja (tri puta) i osušen u vakuumu preko noći dajući 0,144 g jedinjenja 125 u obliku bele čvrste materije (63%).
14
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.40 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.10 - 3.07 (m, 4 H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 13.1 Hz, 4 H), 1.70 - 1.67 (m, 4 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 133
[0382]
[0383] Jedinjenje 133 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 125, počevši od intermedijera L i intermedijera DP. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim postupcima LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/(AcOEt/MeOH 9/1) od 90/10 do 60/40; zatim sfernim C1825 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: 0,2% vod. NH4HCO3/ MeCN od 65/35 to 25/75) radi dobijanja 0,083 g jedinjenja 133 u obliku bele čvrste materije (36%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.10 - 3.06 (m, 4 H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 13.5 Hz, 4H), 1.71 - 1.67 (m, 4 H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 134
[0384]
1
Priprema intermedijera DQ
[0385] Paladijum-acetat (0,107 g, 117 µmol) i Xantphos (0,182 g, 293 µmol) dodati su smeši intermedijera G (0,55 g, 2,34 mmol), 5-bromopirimidina (0,373 g, 2,34 mmol) i natrijum- tbutoksida (0,676 g, 7,03 mmol) u 1,4-dioksanu (8,3 ml). Atmosfera je ispražnjena i ponovo ispunjena azotom. Reakciona smeša je zagrevana na 100° C tokom 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena AcOEt i DCM i filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je evaporisan do suvog stanja. Sirova smeša je prečišćena preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 120 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 95/5) radi dobijanja 0,306 g intermedijera DQ u obliku žute čvrste materije (47%).
Priprema intermedijera DR
[0386] Shodno tome, intermedijer DR je pripremljen na isti način kao intermedijer DL, počevši od intermedijera DQ, dajući 0,298 mg, 96% u obliku žute čvrste materije.
Priprema jedinjenja 134
[0387]
1 1
[0388] Jedinjenje 134 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 132, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera DR. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 80 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) radi dobijanja 0,268 g jedinjenja 134 u obliku bele čvrste materije (56%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.03 (s, 2 H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7.88 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.46 -3.36 (m, 1 H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.62 - 2.58 (m, 2 H), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 1.29 - 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 135 i jedinjenja 136
[0389]
1 2
Priprema intermedijera DS
[0390] Rastvor 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)sirćetne kiseline (CAS [1717-59-5], 1,25 g, 7,03 mmol) u acetonitrilu (6 ml) dodavan je tokom 1,5 sati rastvoru tert-butil 6-hidroksi-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [1147557-97-8], 1,00 g, 4,69 mmol) i bakar-jodida (0,179 g, 0,94 mmol) u acetonitrilu (12 ml) na 50° C pod N2. Reakciona smeša je dalje mešana na 50° C tokom 30 minuta, a zatim evaporisana do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 80 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 100/0 do 70/30) radi dobijanja 0,788 g intermedijera DS u obliku bele čvrste materije (64%).
Priprema intermedijera DT
[0391] Shodno tome, intermedijer DT je pripremljen na isti način kao intermedijer DJ, počevši od intermedijera DS, dajući 0,563 mg, kvantitativnog bezbojnog ulja, koje se koristi u tom obliku.
Priprema intermedijera DU
[0392] Shodno tome, intermedijer DU je pripremljen na isti način kao intermedijer DK, počevši od intermedijera DT, dajući 0,445 mg, 60% u obliku bele čvrste materije.
Priprema intermedijera DV
[0393] Shodno tome, intermedijer DV je pripremljen na isti način kao intermedijer DL, počevši od intermedijera DU, dajući 0,433 mg, 96% u obliku bezbojnog ulja.
Priprema jedinjenja 135
[0394] Jedinjenje 135 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 132, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera DV. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 80 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: od DCM 100%, MeOH 0% do
1
DCM 95%, MeOH 5% radi dobijanja 0,176 g jedinjenja 135 u obliku bele čvrste materije (53%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.38 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.62 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.54 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.30 - 2.26 (m, 2 H), 2.28, 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 136
[0395]
[0396] Jedinjenje 136 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 135, počevši od intermedijera L i intermedijera DV. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 80 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) radi dobijanja 0,127 g jedinjenja 136 u obliku bele čvrste materije (38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.62 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.37 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.30 - 2.25 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 137
[0397]
1 4
Priprema intermedijera DW
[0398] Shodno tome, intermedijer DW je pripremljen na isti način kao intermedijer DQ, počevši od intermedijera G i 4-bromodifluorometoksibenzena CAS [5905-69-1], dajući 0,13 g, u obliku bele čvrste materije (30%).
Priprema intermedijera DX
[0399] Shodno tome, intermedijer DX je pripremljen na isti način kao intermedijer DR, počevši od intermedijera DTW, dajući 0,264 mg, u obliku bele čvrste materije (90%).
Priprema jedinjenja 137
[0400] Jedinjenje 137 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 132, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera DX. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze DCM/MeOH od 100/0 do 90/10) radi dobijanja 0,132 g jedinjenja 137 u obliku bele čvrste materije (69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.47 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 76 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.46 - 3.36 (m, 1 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.30 - 2.25 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
1
Sinteza jedinjenja 138 i jedinjenja 139
[0401]
Priprema intermedijera DY
[0402] Etil-2-pentinoat (18 g, 135 mmol) dodat je u rastvor 1-aminopiridinijum-jodid (25 g, 113 mmol) i kalijum-karbonata (19 g, 135 mmol) u DMF (250 ml). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 minuta i evaporisana do suvog stanja. Ostatak je solubilizovan u EtOAc i ispran slanim rastvorom (tri puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja radi dobijanja 14,5 g braon čvrste materije, koja je uzastopno trituirana u Et2O i MeCN, i filtrirana radi dobijanja 8,1 g intermedijera DY u obliku beličaste čvrste materije. Filtrat je evaporisan do suvog stanja i prečišćen preparativnom LC (pravilni SiOH 30 µm, 120 g Interchim, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 100/0 to 70/30) radi dobijanja dodatnih 1,2 g intermedijera 73 u obliku bele čvrste materije (ukupan prinos: 38%).
Priprema intermedijera DZ
[0403] Vodeni rastvor natrijum-hidroksida 8M (20 ml, 164 mmol) dodat je rastvoru intermedijera DY (7 mg; 32,1 mmol) u THF (39 ml) i metanola (39 ml). Dobijena smeša je
1
mešana na 70° C preko noći. Smeši je dodata HCl (1M) do vrednosti pH ~ 7–8. Dobijeni precipitat je filtriran i osušen u vakuumu radi davanja 5,3 g intermedijera DZ u obliku beličaste čvrste materije (87%).
Priprema jedinjenja 138
[0404] U rastvor intermedijera DY (0,1 g, 0,52 mmol) i trietilamina (0,188 ml, 1,36 mmol) u DCM (6 ml) dodat je EDCI (0,152 g, 0,78 mmol) i HOBt (0,108 g, 0,78 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, pre dodavanja intermedijera I (0,202 g, 0,56 mmol), zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakciona smeša je isprana vodom (dva puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim postupcima LC (pravilni 30 µm, 25 g Interchim, suvo nanošenje (Celite<®>), mobilna faza:
Heptan/AcOEt/MeOH 100:35:5; zatim sferni C1825 µm, 40 g YMC-ODS-25, tečno nanošenje (MeOH/MeCN), gradijent mobilne faze: 0,2% vod. NH4HCO3/ MeCN od 50:50 do 0:100, zatim 100% MeCN) radi dobijanja bele čvrste materije, dalje triturirane u Et2O radi dobijanja 0,145 g jedinjenja 138 u obliku bele čvrste materije (52%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.45 - 3.35 (m, 1 H), 3.01 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.31 - 2.25 (m, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 139
[0405] Jedinjenje 138 (0,1 g, 0,187 mmol) rastvoreno je u etanolu (1,3 ml) i tretirano Pd/C 10% (10 mg). Reakcija je mešana pod atmosferskim pritiskom vodonika na 60° C tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita i ispran EtOAc. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 70/30 do 10/90) radi dobijanja 0,065 g jedinjenja 139 u obliku bele čvrste materije (65%).
1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (br t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.96 (br t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.50 - 3.43 (m, 1 H), 2.84 (br t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 2.31 - 2.27 (m, 2 H), 1.93-1.88 (m, 2 H), 1.76-1.72 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 140, jedinjenja 141 i jedinjenja 142
[0406]
Priprema intermedijera EA
[0407] Etil-2-butinoat (CAS [4341-76-8], 6,2 g, 54,0 mmol) dodat je u rastvor 1-aminopiridinijum-jodida (CAS [6295-37-0], 10 g, 45 mmol) i kalijum-karbonata (7,5 g, 54 mmol) u DMF (100 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Smeša je evaporisana do suvog stanja, a ostatak je solubilizivan pomoću EtOAc i ispran slanim rastvorom (tri puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja radi dobijanja 5,1 g intermedijera EA u obliku braon čvrste materije (55%).
Priprema intermedijera EB
[0408] Shodno tome, intermedijer EB je pripremljen na isti način kao intermedijer DZ, počevši od intermedijera EA, dajući 3,7 g u obliku beličaste čvrste materije, 84%.
Priprema intermedijera EC
1
[0409] Rastvor intermedijera EB (0,2 g, 1,14 mmol), HATU (0,475 g, 1,25 mmol) i diizopropiletilamina (0,47 ml, 3,41 mmol) u DMF (15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre dodavanja tertbutil-2-(aminometil)-7-azaspiro-[3,5]nonan-7-karboksilata (CAS [1160247-15-3], 0,303g, 1,19 mmol) u DMF (5 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je evaporisana do suvog stanja, a ostatak je solubilizivan pomoću EtOAc i ispran vodenim rastvorom NaHCO31% (dva puta), voda (dva puta) i slani rastvor (dva puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim postupcima LC (pravilni SiOH 30 µm, 12 g, Interchim, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: od heptana/EtOAc/MeOH 100:0:0 do 70:25:5; zatim sfernim C1825 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: 0,2% vod. NH4HCO3/MeOH od 50:50 do 10:90, zatim 0,2% vod. NH4HCO3/MeOH 10:90) radi dobijanja 0,318 g intermedijera EC u obliku bezbojnog ulja (68%).
Priprema intermedijera ED
[0410] HC13M u CPME (0,77 ml, 2,31 mmol) dodat je u rastvor intermedijera EC (0,318 g, 0,77 mmol) u metanolu (6 ml) na 0° C. Dobijena smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu preko noći. Dodatni HCl 3M u CPME (0,51 ml, 1,54 mmol) dodat je na 0° C i smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Smeša je evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,306 g intermedijera ED u obliku bele čvrste materije (kvant.).
Priprema jedinjenja 140
[0411] Smeša intermedijera ED (0,26 g, 0,745 mmol), 4-bromotrifluorometoksibenzena (0.166 ml, 1,12 mmol) i natrijum-t-butoksida (0,286 g, 2,98 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) degasiran je N2mehurićima tokom 10 minuta pre dodavanja paladijum-acetata (0,016 g, 75 µmol) i Xantphos (0,043 g, 75 µmol). Dobijena smeša je mešana na 100° C tokom noći, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj celita. Filter-kolač je ispran EtOAc, a filtrat je evaporisan do suvog stanja. Ostatak je solubilizovan u EtOAc i ispran slanim rastvorom (dva puta). Organski sloj je osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim postupcima LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 10 g Biotage, tečno nanošenje (DCM), gradijent mobilne faze: od
1
heptana/EtOAc/MeOH 80:17:3 do 60:35:5; zatim sfernim C1825 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: 0,2% vod. NH4HCO3/MeOH od 70:30 do 0:100 u 10 CV, zatim 5 CV na 0,2% vod. NH4HCO3/MeOH 0:100) radi dobijanja 0,062 g jedinjenja 140 u obliku bele čvrste materije (18%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 7.9 , 1.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.00 - 6.93 (m, 3 H), 3.37 - 3.30 (m, 2 H), 3.17 - 3.12 (m, 2 H), 3.07 - 3.05 (m, 2 H), 2.58 - 2.50 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 1.93 - 1.88 (m, 2 H), 1.69 - 1.65 (m, 2 H), 1.63-1.54 (m, 4 H)
Priprema jedinjenja 141
[0412]
[0413] Jedinjenje 141 pripremljeno je na isti način kao jedinjenje 140, počevši od intermedijera EB i intermedijera I. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 70/30 do 10/90) radi dobijanja 0,056 g jedinjenja 141 u obliku bele čvrste materije (43%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.37 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.41 (quin, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.60-2.55 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.30 - 2.26 (m, 2 H)
Priprema jedinjenja 142
[0414]
1
[0415] Jedinjenje 142 pripremljeno je na isti način kao jedinjenje 140, počevši od intermedijera EB i intermedijera Q. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 70/30 do 10/90) s prinosom 0,165 g jedinjenja 142 u obliku bele čvrste materije (62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.98 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.97-6.93 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.95 (s, 4 H), 2.55 (s, 3 H)
Priprema jedinjenja 143
[0416]
[0417] Jedinjenje 143 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 140, počevši od intermedijera EB i intermedijera CC. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 70/30 do 10/90) radi dobijanja 0,252 g jedinjenja 143 u obliku bele čvrste materije (74%).
1 1
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.98 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96-6.93 (m 1 H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.01 (dquin, J = 56, 6.5 Hz, 1 H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2H), 3.74 (s, 2 H), 2.61 - 2.58 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.39 - 2.30 (m, 2 H)
Sinteza jedinjenja 144 i jedinjenja 145
[0418]
Priprema jedinjenja 144
[0419] Jedinjenje 144 pripremljeno je na isti način kao jedinjenje 138, počevši od intermedijera DZ i intermedijera Q. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 70/30 do 10/90) radi dobijanja 0,128 g jedinjenja 144 u obliku bele čvrste materije (51%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 8.06 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.95-6.92 (m, 1 H), 6.49 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.95 (s, 4 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 145
[0420] Jedinjenje 144 (0,32 g, 0,56 mmol) rastvoreno je u etanolu (5 ml) i tretirano Pd/C 10% (0,064 g, 0,060 mmol). Reakciona smeša je mešana u vodoničnoj atmosferi 3 bara na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, zatim je izfiltrirana kroz sloj celita i evaporisana do suvog stanja.
1 2
Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim postupcima LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, tečno nanošenje (DCM), gradijent mobilne faze heptan/(EtOAc /MeOH) (9:1) od 90/0 do 20/80; zatim sferni C18, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: od 50% (vod. NH4HCO30,2%), 50% MeCN do 100% MeCN zatim MeCN 100%) radi dobijanja 0,184 g jedinjenja 145 u obliku bele čvrste materije (56%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.27 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.0 (s, 4 H), 3.99 - 3.94 (m, 2 H), 3.94 (s, 4 H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.94 - 1.88 (m, 2 H), 1.77 - 1.72 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 146 i jedinjenja 147
[0421]
Priprema intermedijera EE
[0422] LiHMDS 1,5 M (2,64 ml, 3,96 mmol) dodat je u kapima u mešani rastvor intermedijera DY (0,721 g, 3,30 mmol) u THF (10 ml) pri -70° C pod N2. Reakciona smeša je mešana na -70° C tokom 2 sata, zatim je u kapima dodat heksahloroetan (0,938 g, 3,96 mmol) u THF (2 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se mešanjem zagreje na sobnu temperaturu tokom 4 sata i ugašena vodom i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Vodena faza je ekstrahovana EtOAc. Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,913 g intermedijera EE (kvant.), koja se koristi za sledeći korak.
1
Priprema intermedijera EF/EG
[0423] Natrijum-hidroksid 8M (2,05 ml, 16,4 mmol) dodat je u rastvor intermedijera EE (813 mg, 3,22 mmol) u THF (3,9 ml) i MeOH (3,9 ml), dobijena smeša je mešana na 70° C preko noći. Smeši je dodata HCl (1 M) do vrednosti pH 1. Dobijeni precipitat je filtriran i osušen u vakuumu na 50° C radi davanja 0,612 g smeše intermedijera EF i EG, koji se koristi za sledeći korak
Priprema jedinjenja 146 i jedinjenja 147
[0424] Jedinjenja 146 i 147 pripremljena su na isti način kao jedinjenje 138, počevši od smeše intermedijera EF/EG i intermedijera I. Sirovi proizvodi su prečišćeni preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 70/30 do 10/90) radi dobijanja 0,128 g (61%) jedinjenja 146 i 0,037 g (17%) jedinjenja 147, oba u obliku bele čvrste materije.
Jedinjenje 146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.38 (m, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 3 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.45 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.43 - 3.38 (m, 1 H), 3.04 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.60 - 2.54 (m, 2 H), 2.31 - 2.25 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
Jedinjenje 147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.36 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.46 - 6.44 (m, 3 H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.46 - 3.38 (m, 1 H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.60 - 2.54 (m, 2 H), 2.31-2.25 (m, 2 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 148
1 4
Priprema intermedijera EH
[0426] Rastvoru tertbutil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [1181816-12-5], 1 g, 4,73 mmol) u suvom DCM (50 ml) na 0° C dodat je DAST (1,86 g, 14,2 mmol), zatim je smeša zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 16 sati. Dodat je dodatni DAST (0,62 ml, 1 ekv., 4,73 mmol), a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je ugašena zasićenim NaHCO3, zatim je mešana 10 minuta. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan DCM (dva puta). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, izfiltrirani i evaporisan do suvog stanja radi dobijanja 1,02 g intermedijera EH u obliku žute čvrste materije (76%).
Priprema intermedijera EI
[0427] Shodno tome, intermedijer 83 je pripremljen na isti način kao intermedijer DJ, počevši od intermedijera EH, dajući 0,764 g u obliku bež čvrste materije.
Priprema intermedijera EJ
1
[0428] Shodno tome, intermedijer EJ je pripremljen na isti način kao intermedijer DK i 4-fluorobenzonitril, počevši od intermedijera EI, dajući prinos 0,608 g u obliku bele čvrste materije, 74%.
Priprema intermedijera EK
[0429] Shodno tome, intermedijer EK je pripremljen na isti način kao intermedijer DL, počevši od intermedijera EJ, dajući 0,559 g u obliku plave čvrste materije, 74%.
Priprema jedinjenja 148
[0430] Jedinjenje 148 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 117 (upotrebljavajući trietilamin umesto DIPEA), počevši od intermedijera L i intermedijera EK. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/(EtOAc /MeOH) (9:1) od 85/15 do 40/60) radi dobijanja 0,285 g jedinjenja 148 u obliku bele čvrste materije (70%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 12.6 Hz, 4 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 149
[0431]
1
Priprema intermedijera EL
[0432] iPrMgCl.LiCl 1,3 M (7,14 ml, 9,28 mmol) dodat je u rastvor 2-fluoro-4-bromobenzonitrila u anhidrovanim THF (25 ml) pri 0° C pod N2. Dobijeni rastvor je mešan na 0° C tokom 4 sata pod mlazom N2, pre kanuliranja (ca.30 min.) u rastvoru intermedijera R i N1,N1,N2,N2-tetra-metilcikloheksan-1,2-diamina (CAS [38383-49-2], 0,063 g, 0,37 mmol) i CoCl2(0,04 g, 0,31 mmol) u anhidrovanom THF (25 ml) pod N2, na 0° C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je ugašena vodom. EtOAc je dodat, vodeni slojevi su razdvojeni i ekstrahovani pomoću EtOAc (dva puta). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4, izfiltrirani i evaporisani do suvog stanja. Sirova smeša je prečišćena preparativnim postupcima LC (pravilni SiOH, 30 µm, 80 g, Interchim, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/(EtOAc od 95/5 do 60/40; zatim sferni C18, 25 µm, 120 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: od 20% (vod. NH4HCO30,2%), 80% MeCN do 100% MeCN) radi dobijanja 0,933 g intermedijera EL u obliku bele čvrste materije (95%).
Priprema intermedijera EM
[0433] Shodno tome, intermedijer EM je pripremljen na isti način kao intermedijer DJ, počevši od intermedijera EL, dajući 0,608 g u obliku bele čvrste materije, 74%.
Priprema intermedijera EN
1
[0434] Shodno tome, intermedijer EN je pripremljen na isti način kao intermedijer DW, počevši od intermedijera EM i 4-bromotrifluorometoksibenzena, dajući 0,478 g u obliku bele čvrste materije, 44%.
Priprema intermedijera EO
[0435] Shodno tome, intermedijer EO je pripremljen na isti način kao intermedijer DL, počevši od intermedijera EN, dajući 0,18 g u obliku plave čvrste materije, 89%.
Priprema jedinjenja 149
[0436] Jedinjenje 149 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 131, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera EO. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim postupcima LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/(EtOAc /MeOH) (9:1) od 95/5 do 50/50; zatim sferni C18, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze: od 50% (vod. NH4HCO30,2%), 50% MeCN do 100% MeCN zatim 100% MeCN) radi dobijanja 0,148 g jedinjenja 149 u obliku bele čvrste materije (41%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 4 H), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.54 (br d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.44 (quin, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.32 - 2.28 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 150
[0437]
1
Priprema intermedijera EP
[0438] iPrMgCl.LiCl 1,3 M (10,5 ml, 13,7 mmol) dodat je u rastvor 4-bromo-4-fluorobenzonitrila (1,39 g, 6,96 mmol) u anhidrovanim THF (8 ml) pri 0° C pod N2. Dobijena smeša je mešana na 0° C tokom 4 sata pod mlazom N2. Ova smeša je u kapima dodavana tokom 1 sata rastvoru intermedijera R (0,75 g, 2,32 mmol), Fe(acac)3(0,082 g, 0,23 mmol) i TMEDA (0,84 ml, 5,57 mmol) u anhidrovanom THF (15 ml) pod N2, na 0° C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, zatim je ugašena pomoću NH4Cl. Dodati su EtOAc i voda, vodeni sloj je razdvojen i ekstrahovan pomoću EtOAc.
Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad MgSO4, filtrirani i evaporisani do suvog stanja. Sirova smeša je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 50 g, Merck, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 100/0 do 65/35) radi dobijanja 0,391 g intermedijera EP u obliku žute čvrste materije (53%).
Priprema intermedijera EQ
[0439] Shodno tome, intermedijer EQ je pripremljen na isti način kao intermedijer EM, počevši od intermedijera EP, dajući 0,325 g u obliku zelene gume, kvant.
Priprema intermedijera ER
1
[0440] Shodno tome, intermedijer ER je pripremljen na isti način kao intermedijer EN, počevši od intermedijera EQ i 4-bromotrifluorometoksibenzena, dajući 0,385 g u obliku bele čvrste materije, 81%.
Priprema intermedijera ES
[0441] Shodno tome, intermedijer ES je pripremljen na isti način kao intermedijer EO, počevši od intermedijera ER, dajući 0,229 g u obliku sive čvrste materije, 59%.
Priprema jedinjenja 150
[0442] Jedinjenje 150 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 149, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera ES. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/(EtOAc /MeOH) (9:1) od 95/5 do 50/50) radi dobijanja 0,289 g jedinjenja 150 u obliku bele čvrste materije (84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.11 (m, 4 H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.51 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (quin, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.61 - 2.56 (m, 2 H), 2.37-2.31 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 151
[0443]
1
Priprema intermedijera ET
[0444] Shodno tome, intermedijer ET je pripremljen na isti način kao intermedijer DQ, počevši od intermedijera G i 1-bromo-4-(trifluorometiltio)benzena CAS [333-47-1], dajući 0,37 g, u obliku crvenkaste čvrste materije (60%).
Priprema intermedijera EU
[0445] Intermedijer ET (0,32 ml, 0,855 mmol) dodat je deo po deo suspenziji LiAlH4(0,04 g, 1,05 mmol) u suvom Et2O (8 ml) pri 0° C pod N2. Smeša je zagrevana do sobne temperature, a zatim je refluktovana tokom 3 sata i evaporisana do suvog stanja. Ostatak je preuzet u MeOH i filtriran kroz sloj celita. Filter-kolač je ispran MeOH, a filtrat je evaporisan do suvog stanja radi davanja 0,328 g intermedijera EU u obliku bledožute čvrste materije (kvant.).
Priprema jedinjenja 151
[0446] Jedinjenje 151 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 150, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera EU. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 30 g, Merck, suvo nanošenje (Celite<®>), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 10/90) radi dobijanja 0,189 g jedinjenja 151 u obliku bele čvrste materije (41%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 3 H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.50 (br d, J = 5.7 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.32 (quin, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.66 - 2.62 (m, 2 H), 2.33 - 2.27 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 152
[0447]
1 1
Priprema intermedijera EV
[0448] Rastvor DIAD (0,74 g, 3,75 mmol) u toluenu (5 ml) dodat je rastvoru tert-butil 6-okso-2-azaspiro[3,3]heptan-2-karboksilata (CAS [1147557-97-8], 0,8 g, 3,75 mmol), 4-fluorofenola (0,421 g, 3,75 mmol) i trifenilfosfina (1,48 g, 5,63 mmol) u toluenu (35 ml) na 0° C pod mlazom N2. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se polako greje do sobne temperature preko noći. Dodata je dodatna količina 4-fluorofenola (0,21 mg, 1,88 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakciona smeša je evaporisana do suvog stanja, zatim rastvorena najmanje u dietil-eteru i ohlađena na 0° C. Veliki višak heptana je dodat i dobijena smeša je evaporisana u vakuumu, čime se indukovala precipitacija PPh3O, koji je izfiltriran i ispran dietil-eterom. Filtrat je evaporisan do suvog stanja i prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: heptan/EtOAc od 90/10 do 50/50) radi dobijanja 1,07 g intermedijera EV u obliku žute čvrste materije (nije dobijen u čistom stanju, ali se koristi za sledeći korak).
Priprema intermedijera EW
[0449] Rastvor intermedijera EV (0,945 g, 3,08 mmol) i hlorotrimetilsilana (1,95 ml, 15,4 mmol) u anhidrovanom metanolu (3 ml) mešan je pod N2tokom noći. Reakciona smeša je zatim evaporisana do suvog stanja i ostatak je trituriran u Et2O, filtriran i osušen radi dobijanja 0,543 g intermedijera EW u obliku bež čvrste materije (85%).
Priprema intermedijera EX
1 2
[0450] Smeša intermedijera EW (0,393 g, 1,90 mmol), 4-bromobenzonitrila (0,518 g, 2,84 mmol) i natrijum-t-butoksida (0,729 g, 7,59 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml) jeste degasiran pod N2. Zatim su dodati paladijum-acetat (0,043 g, 0,190 mmol) i Xantphos (0,11 g, 0,190 mmol), smeša je ponovo prečišćena azotom i zagrevana na 120° C tokom 3 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz sloj celita. Filter-kolač je ispran EtOAc, a filtrat je evaporisan do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 80 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 50/50) radi dobijanja 0,24 g intermedijera EX u obliku žute čvrste materije (41%).
Priprema intermedijera EY
[0451] Shodno tome, intermedijer EY je pripremljen na isti način kao intermedijer ES, počevši od intermedijera EX, dajući 0,304 g u obliku bele čvrste materije, 97%.
Priprema jedinjenja 152
[0452] Jedinjenje 152 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 131 (grejanje 50° C), počevši od intermedijera L i intermedijera EY. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 10/90) radi dobijanja 0,157 g jedinjenja 152 u obliku žute čvrste materije (67%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2 H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.63 (quin, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.75-2.72 (m, 2 H), 2.26-2.22 (m, 2 H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 153
[0453]
1
Priprema intermedijera EZ
[0454] Srebro-triflat (4,79 g, 18,6 mmol), reagens Selectfluor® (3,30 g, 9,32 mmol), kalijumfluorid (1,44 g, 24,9 mmol) i tert-butil 2-hidroksi-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksilat (CAS [240401-28-9], 1,50 g, 6,22 mmol) rastvoreni su u etil-acetatu (33 ml).2-fluoropiridin (1,60 ml) i trifluorometiltrimetilsilan 2M (9,32 ml, 18,6 mmol) dodati su pod N2, a dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 sati. Reakciona smeša je zatim filtrirana kroz sloj celita i evaporisana do suvog stanja. Sirova smeša je prečišćena preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 120 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze: od heptan/EtOAc od 90/10 do 80/20) radi dobijanja 0,855 g intermedijera EZ u obliku bele čvrste materije (44%).
Priprema intermedijera FA
[0455] Intermedijer EZ (0,853 g, 2,76 mmol) rastvoren je u metanolu (21 ml) i tretiran HCl 3 M u CPME (4,6 ml, 13,8 mmol) na 0° C. Reakcija je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom radi dobijanja 0,674 g intermedijera FA u obliku bele čvrste materije (99%).
Priprema intermedijera FB
[0456] Suspenzija FA (0,67 g, 3,21 mmol), 4-fluorobenzonitrila (0,79 g, 6,45 mmol) i kalijum-karbonata (3,53 g, 25,5 mmol) u DMSO (32 ml) zagrejana je na 120° C tokom noći. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana pomoću EtOAc (tri puta). Kombinovane organske faze su isprane vodom (tri puta) i slanim rastvorom (dva puta), osušene iznad MgSO4,
1 4
filtrirane i evaporisane do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 70/30) radi dobijanja 0,747 g intermedijera FB u obliku bele čvrste materije (70%).
Priprema intermedijera FC
[0457] Shodno tome, intermedijer FC je pripremljen na isti način kao intermedijer ES, počevši od intermedijera FG, dajući 0,241 g u obliku bele čvrste materije, 95%.
Priprema jedinjenja 153
[0458] Jedinjenje 153 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 152, počevši od intermedijera L i intermedijera 103. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 10/90) radi dobijanja 0,222 g jedinjenja 153 u obliku žute čvrste materije (59%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.89 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.09 - 3.07 (m, 2 H), 3.04 - 3.02 (m, 2 H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.36 - 2.32 (m, 2 H), 1.98 - 1.94 (m, 2 H), 1.66 - 1.64 (m, 4 H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 154
[0459]
1
Priprema intermedijera FD
[0460] Shodno tome, intermedijer FD je pripremljen na isti način kao intermedijer ES, počevši od intermedijera F, dajući 1,29 g u obliku bele čvrste materije, 81%.
Priprema intermedijera FE
[0461] Rastvoru 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (CAS [1216142-18-5], 0,117 g, 0,504 mmol) u DCM (5,1 ml) i trietilaminu (0,18 ml) dodat je EDCI (145 mg, 0,756 mmol) i HOBt (103 g, 0,760 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Dodat intermedijer FD (0,162 mg, 0,536 mmol), a zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je isprana vodom (dva puta). Organski sloj je osušena iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja radi dobijanja 0,293 g intermedijera FE u obliku bezbojnog ulja (kvant.), koje se koristi za sledeći korak.
Priprema intermedijera FF
[0462] Rastvoru intermedijer FE (0,291 g, 0,572 mmol) u metanolu (5,9 ml) dodat je trimetilhlorosilan (0,37 ml, 2,94 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je evaporisana do suvog stanja radi dobijanja 0,304 g intermedijera FF u obliku belodžute pene (kvant.).
Priprema jedinjenja 154
1
[0463] Trifluorometan-sulfonski anhidrid (0,12 ml, 0,696 mmol) dodat je rastvoru intermedijera FF (155 mg, 0,348 mmol) i DMAP (2,13 mg, 17,4 µmol) u trietilaminu (0,39 ml, 2,78 mmol) i DCM (5,3 ml) na 0° C. Dobijena smeša je mešana na 0° C tokom 6 sati. Dodata je voda i organski sloj je ispran vodom, osušen iznad MgSO4, filtriran i evaporisan do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 90/10 do 10/90) radi dobijanja 186 mg bledožute čvrste materije, koja je triturirana u heptanu i prečišćena preparativnom LC (sferni C18 silicijum, 25 µm, 40 g YMC-ODS-25, suvo nanošenje (Celite®), gradijent mobilne faze: 0,2% vod. NH4HCO3/ MeCN od 90/10 to 0/100) radi dobijanja 0,112 g jedinjenja 154 u obliku bele čvrste materije (59%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (br d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.20 (br d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.49 (br d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.39-3.31 (m, 1 H), 2.98 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.63 - 2.58 (m, 2 H), 2.34-2.29 (m, 2 H), 1.26 (br t, J = 7.3 Hz, 3 H)
Sinteza jedinjenja 155 i jedinjenja 156
[0464]
Priprema intermedijera FG
[0465] Shodno tome, intermedijer FG je pripremljen na isti način kao intermedijer DK, počevši od 2-tija-6-azaspiro[3,3]heptan 2,2-dioksida CAS [1263182-09-7] i 4-fluorobenzonitrila, dajući 0,206 g, u obliku bele čvrste materije, 51%.
1
Priprema intermedijera FH
[0466] Shodno tome, intermedijer FH je pripremljen na isti način kao intermedijer ES, počevši od intermedijera FG, dajući 0,208 g u obliku bele čvrste materije, 93%.
Priprema jedinjenja 155
[0467] Jedinjenje 155 je pripremljeno na isti način kao jedinjenje 153, počevši od 6-hloro-2-etilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline CAS [1216142-18-5] i intermedijera FH. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 10/90) radi dobijanja 0,252 g jedinjenja 155 u obliku bele čvrste materije (69%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.99 (s, 4 H), 2.96 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
Priprema jedinjenja 156
[0468] Rastvor jedinjenja 155 (0,117 g, 255 mmol) u metanolu (5,6 ml) degasiran je N2mehurićima tokom 5 minuta, pre dodavanja Pd/C 10% (8,99 g, 8,44 µmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u vodoničnoj atmosferi pod pritiskom 5 bara tokom noći. Smeša je filtrirana kroz sloj celita, isprana EtOAc i evaporisana do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (pravilni SiOH 15 µm – 40 µm, 24 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 70/30 do 0/100, zatim MeOH 100%) radi dobijanja 0,095 g jedinjenja 156 u obliku bele čvrste materije (69%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (br t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.46 (s, 4 H), 4.29 (br d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 4 H), 3.97 - 3.94 (m, 2 H), 2.71 - 2.68 (m, 2 H), 2.58 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.83-1.78 (m, 4 H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
Sinteza jedinjenja 157
[0469]
1
Priprema intermedijera FI
[0470] Rastvor 2-amino-3-fluoropiridina (CAS [21717-95-3], 0,2 g, 1,78 mmo) u Me-THF (9 ml) ohlađen je na 5° C. Etil-3-oksovaleratetil 3-oksovalerat (0,50 ml, 3,53 mmol), jodobenzen-diacetat (0,578 g, 1,79 mmol) i boron-trifluorid-eterat (0,024 ml, 0,089 mmol) uzastopno su dodati. Rastvor je mešan na 5° C tokom 2 sata, a zatim zagrejan na sobnu temperaturu tokom noći. Dodati su EtOAc i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. Slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan pomoću EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, filtrirani i evaporisani do suvog stanja. Sirova smeša je prečišćena preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 120 g, Grace, tečno nanošenje (DCM), gradijent mobilne faze heptan/EtOAc od 90/10 do 70/30) radi dobijanja 0,274 g intermedijera FI u obliku bele čvrste materije (65%).
Priprema intermedijera FJ
[0471] U rastvor intermedijera FI (0,172 g, 0,73 mmol) u vodi (2,4 ml) i etanolu (2,4 ml) dodat je natrijum-hidroksid (0,088 ml, 2,19 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Smeša je acidifikovana na vrednost pH 3 s HCl (3N). EtOH je evaporisan i ostatak je bazifikovan pomoću rastvora KOH. Dobijeni beli precipititat sakupljen je filtracijom, te je acidifikovan pomoću HCl (1M) na vrednost pH 1, bela čvrsta materija je filtrirana i osušena radi dobijanja 0,119 g intermedijera FJ u obliku bele čvrste materije (79%).
1
Priprema jedinjenja 157
[0472] Jedinjenje 157 pripremljeno je na isti način kao jedinjenje 131, počevši od intermedijera FJ i intermedijera I. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC (nepravilni SiOH, 15 µm – 40 µm, 40 g, Grace, suvo nanošenje (silicijum), gradijent mobilne faze heptan /EtOAc od 90/10 do 10/90) radi dobijanja 0,091 g JNJ-65053092-AAA u obliku bele čvrste materije (42%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.56 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.32 - 7.27 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.00 - 6.96 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.45-3.38 (m, 1 H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.30 - 2.26 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)
[0473] Sledeća jedinjenja su takođe pripremljena u skladu s procedurama opisanim u ovom dokumentu:
1
11
��
Tabela karakterizacijskih podataka [0474]
1
Dodatni karakterizacijski podaci [0475]
14
1
1
1
1
1
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
2
21
22
2
Analitički postupci
LCMS
[0476] Masa nekih jedinjenja je zabeležena pomoću LCMS (tečna hromatografija s masenom spektometrijom). Korišćeni postupci su opisani u nastavku.
Opšte procedure postupka C
[0477] Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) obavljena je pomoću LC pumpe, niza dioda (DAD) ili UV detektora i kolone, kako je navedeno za odgovarajuće postupke. Po potrebi, uključeni su dodatni detektori (vidite tabelu postupaka ispod).
2 4
[0478] Protok sa kolone je doveden do masenog spektrometra (MS) koji je konfigurisan sa izvorom jona pri atmosferskom pritisku. Stručnjak će umeti da podesi parametre (npr., raspon skeniranja, vreme zadržavanja, itd.) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopske molekularne težine jedinjenja (MW). Prikupljanje podataka je obavljeno odgovarajućim softverom. Jedinjenja su opisana putem svojih eksperimentalnih retencionih vremena (Rt) i jona. Ako nije drugačije naznačeno u tabeli podataka, prijavljeni molekularni jon odgovara [M+H]<+>(protonovani molekul) i/ili [M-H]<->(deprotonovani molekul). U slučaju da jedinjenje nije bilo moguće neposredno jonizovati, naznačen je tip adukta (tj., [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd.). Za molekule sa više izotopskih obrazaca (Br, Cl), prijavljena vrednost je ona koja je dobijena za najmanju izotopsku masu. Svi podaci su dobijeni uz eksperimentalne nesigurnosti koje su uobičajene za korišćeni postupak.
[0479] U daljem tekstu, „SQD” znači singl kvadrupolski maseni analizator, „RT” sobna temperatura, „BEH” premošćeni hibrid etilsiloksana/silicijuma, „HSS” silicijum visoke izdržljivosti, „DAD” detektor od niza dioda.
Tabela: Šifre LCMS postupka (protok izražen u ml/min; temperatura kolone (T) u °C; trajanje procesa u minutima).
2
Opšte procedure Ai B postupka LCMS
[0480] Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) obavljena je pomoću LC pumpe, niza dioda (DAD) ili UV detektora i kolone, kako je navedeno za odgovarajuće postupke. Po potrebi, uključeni su dodatni detektori (vidite tabelu postupaka ispod).
[0481] Protok sa kolone je doveden do masenog spektrometra (MS) koji je konfigurisan sa izvorom jona pri atmosferskom pritisku. Stručnjak će umeti da podesi parametre (npr., raspon skeniranja, vreme zadržavanja, itd.) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopske molekularne težine jedinjenja (MW). Prikupljanje podataka je obavljeno odgovarajućim softverom. Jedinjenja su opisana putem svojih eksperimentalnih retencionih vremena (Rt) i jona. Ako nije drugačije naznačeno u tabeli podataka, prijavljeni molekularni jon odgovara [M+H]<+>(protonovani molekul) i/ili [M-H]<->(deprotonovani molekul). U slučaju da jedinjenje nije bilo moguće neposredno jonizovati, naznačen je tip adukta (tj., [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd.). Za molekule sa više izotopskih obrazaca (Br, Cl), prijavljena vrednost je ona koja je dobijena za najmanju izotopsku masu. Svi podaci su dobijeni uz eksperimentalne nesigurnosti koje su uobičajene za korišćeni postupak.
[0482] U daljem tekstu, „MSD” maseno selektivni detektor, „DAD” detektor od niza dioda.
Tabela: Šifre LCMS postupka (protok izražen u ml/min; temperatura kolone (T) u °C; trajanje procesa u minutima).
2
[0483] Kada je jedinjenje smeša izomera koji daju različite pikove u LCMS postupku, jedino se retenciono vreme glavne komponente unosi u LCMS tabelu.
Opšta procedura
[0484] Tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) obavljena je pomoću LC pumpe, niza dioda (DAD) ili UV detektora i kolone, kako je navedeno za odgovarajuće postupke. Po potrebi, uključeni su dodatni detektori (vidite tabelu postupaka ispod).
[0485] Protok sa kolone je doveden do masenog spektrometra (MS) koji je konfigurisan sa izvorom jona pri atmosferskom pritisku. Stručnjak će umeti da podesi parametre (npr., raspon skeniranja, vreme zadržavanja, itd.) kako bi se dobili joni koji omogućavaju identifikaciju nominalne monoizotopske molekularne težine jedinjenja (MW). Prikupljanje podataka je obavljeno odgovarajućim softverom. Jedinjenja su opisana putem svojih eksperimentalnih retencionih vremena (Rt) i jona. Ako nije drugačije naznačeno u tabeli podataka, prijavljeni
2
molekularni jon odgovara [M+H]<+>(protonovani molekul) i/ili [M-H]<->(deprotonovani molekul). U slučaju da jedinjenje nije bilo moguće neposredno jonizovati, naznačen je tip adukta (tj. [M+NH4]<+>, [M+HCOO]-, itd...). Za molekule sa više izotopskih obrazaca (Br, Cl), prijavljena vrednost je ona koja je dobijena za najmanju izotopsku masu. Svi podaci su dobijeni uz eksperimentalne nesigurnosti koje su uobičajene za korišćeni postupak.
[0486] U daljem tekstu, „SQD” znači singl kvadrupolski maseni analizator, „RT” sobna temperatura, „BEH” premošćeni hibrid etilsiloksana/silicijuma, „HSS” silicijum visoke izdržljivosti, „DAD” detektor od niza dioda.
Tabela: Šifre LCMS postupka (protok izražen u ml/min; temperatura kolone (T) u °C; trajanje procesa u minutima).
2
[0487] U daljem tekstu, „MSD” maseno selektivni detektor, „DAD” detektor od niza dioda.
Tabela: Šifre LCMS postupka (protok izražen u ml/min; temperatura kolone (T) u °C; trajanje procesa u minutima).
2
21
Farmakološki primeri
MIC određivanja za ispitivanje jedinjenja na M. tuberculosis.
ISPITIVANJE 1
[0488] Odgovarajući rastvori eksperimentalnih i referentnih jedinjenja napravljeni su u mikrotitarskim pločama s 96 bunarčića koristeći 7H9 medijum. Uzorci soja Mycobacterium tuberculosis H37Rv uzeti su iz kultura u logaritmičkoj fazi rasta. Uzorci su prvo razređeni da se postigne optička gustina od 0,3 na 600 nm talasne dužine, a zatim su razređeni u odnosu 1:100, čime se dobija inokulum od približno 5 x 10 eks(5) jedinica koje formiraju koloniju po bunarčiću. Bunarčići su inkubirani na 37° C u plastičnim vrećama kako bi se sprečila evaporacija. Nakon 7 dana, resazurin je dodat u sve bunarčiće. Dva dana kasnije, fluorescencija je izmerena na čitaču mikrotitarskih ploča Gemini EM sa ekscitacijom 543 i emisijom talasnih dužina od 590 nm, a vrednosti MIC50i/ili pIC50(ili slične, poput, npr., IC50, IC90, pIC90, itd.) bile su (ili mogu biti) izračunate.
ISPITIVANJE 2
[0489] Sterilne plastične mikrotitarske ploče s 96 bunarčića okruglog dna napunjene su količinom od 100 µl hranljive podloge Middlebrook (1 ×) 7H9. Nakon toga, dodatnih 100 µl medijuma je dodato u 2. kolonu. Osnovni rastvori (200 x koncentracija finalnog ispitivanja) jedinjenja dodati su u količinima od 2 µl u serije duplikatnih bunarčića u 2. koloni, kako bi moglo da dođe do procene njihovog uticaja na rast bakterija. Dvostruko serijsko razblaživanje napravljeno je neposredno na mikrotitarskim pločama od 2. do 11. kolone pomoću višekanalne pipete. Vrhovi pipete se menjaju nakon svaka tri rastvora kako bi se smanjile greške s pipetama prilikom korišćenja visoko hidrofobnih jedinjenja. Netretirani kontrolni uzorci s inokulumom (1. kolona) i bez inokuluma (12. kolona) nalaze se na svakoj mikrotitarskoj ploči. Približno 10000 CFU bakterije Mycobacterium tuberculosis (soj H37RV) po bunarčiću, u količini od 100 µl hranljive podloge Middlebrook (1 ×) 7H9, dodato je u redove od A do H, osim u 12. koloni. Ista količina hranljive podloge bez inokuluma dodata je u 12. kolonu u redove od A do H. Kulture su inkubirane na 37° C tokom 7 dana u vlažnoj atmosferi (inkubator s otvorenim ventilom za vazduh i neprestanom ventilacijom). Sedmog dana se vizuelno proverava rast bakterija.
[0490] Minimalna inhibitorna koncentracija od 90% (MIC90) utvrđuje se kao koncentracija bez vidljivog bakterijskog rasta.
ISPITIVANJE 3: Ispitivanje „time kill” postupkom
[0491] Baktericidna ili bakteriostatična aktivnost jedinjenja može biti utvrđena analizom „time kill” koristeći postupak razređivanja hranljive podloge. U analizi „time kill” bakterije Mycobacterium tuberculosis (soj H37RV), početni inokulum soja M. tuberculosis iznosi 10<6>CFU/ml u hranljivoj podlozi Middlebrook (1 x) 7H9. Antibakterijska jedinjenja su korišćena u koncentraciji od 0,1 do 10 puta MIC90. Epruvete bez antibakterijskog agensa predstavljaju kontrolu rasta kulture. Epruvete koje sadrže mikroorganizme i ispitna jedinjenja inkubirane su na 37° C. Nakon 0, 1, 4, 7, 14 i 21 dana od inkubacije, uzorci su uklonjeni radi utvrđivanja ukupnog broja bakterija pomoću serijskog razređenja (10<-1>do 10<-6>) u medijumu Middlebrook 7H9 i zasejavanjem (100 µl) na agar Middlebrook 7H11. Ploče su inkubirane na 37° C tokom 21 dana i utvrđen je broj kolonija. Kriva uginuća može se konstruisati pomoću log10CFU po ml u odnosu na vreme. Baktericidni efekat se obično definiše kao 3-log10smanjenje u broju CFU po ml, u poređenju s netretiranim inokulumom. Potencijalni efekat prenošenja lekova se otklanja serijskim razređenjima i brojanjem kolonija pri najvišim razređenjima korišćenjim za zasejavanje.
ISPITIVANJE 4 (takođe videti prethodnonavedeno Ispitivanje 1; u ovom ispitivanju se koristi drugačiji soj bakterije Mycobacterium tuberculosis)
[0492] Odgovarajući rastvori eksperimentalnih i referentnih jedinjenja napravljeni su u mikrotitarskim pločama s 96 bunarčića koristeći 7H9 medijum. Uzorci soja EH 4.0 (361.269) bakterije Mycobacterium tuberculosis uzeti su iz kultura u stacionarnoj fazi rasta. Uzorci su prvo razređeni da se postigne optička gustina od 0,3 na 600 nm talasne dužine, a zatim su razređeni u odnosu 1:100, čime se dobija inokulum od približno 5 x 10 eks(5) jedinica koje formiraju koloniju po bunarčiću. Bunarčići su inkubirani na 37° C u plastičnim vrećama kako bi se sprečila evaporacija. Nakon 7 dana, resazurin je dodat u sve bunarčiće. Dva dana kasnije, fluorescencija je izmerena na čitaču mikrotitarskih ploča Gemini EM sa ekscitacijom 543 nm i emisijom talasnih dužina od 590 nm, a vrednosti MIC50i/ili pIC50 (ili slične, poput, npr., IC50, IC90, pIC90, itd.) bile su (ili mogu biti) izračunate. Vrednosti pIC50mogu boto zabeležene u nastavku i izražene u µg/ml.
REZULTATI
[0493] Jedinjenja predmetnog pronalaska/primera, na primer, prilikom analiza u prethodnoopisanom Ispitivanju 1 ili Ispitivanju 2, mogu obično da imaju vrednosti IC90od 0,01 µg/ml do 10 µg/ml. Jedinjenja predmetnog pronalaska/primera, na primer, prilikom analiza u prethodnoopisanom Ispitivanju 1 ili Ispitivanju 2, mogu obično da imaju vrednosti pIC50od 3 do 10 (npr., od 4,0 do 9,0, kao što su od 5,0 do 8,0).
[0494] Jedinjenja iz primera su ispitana u prethodnoopisanom Ispitivanju 1 (u odeljku „Farmakološki primeri”) i dobijeni su sledeći rezultati:
Tabela bioloških podataka
[0495]
21
Dodatni biološki podaci
[0496] Jedinjenja iz primera su ispitana u prethodnoopisanom Ispitivanju 4 (u odeljku „Farmakološki primeri”) i dobijeni su sledeći rezultati:
21
21

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (IA) za upotrebu u lečenju tuberkuloze
    naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik; L<1>predstavlja -CH2-; X<1>predstavlja fenilen ili naftilen aromatičnu vezujuću grupu po izboru (a ta vezujuća grupa može sama po sebi da bude supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoro, -OH, -OC1-6alkila i C1-6alkila, naznačeno time što su poslednje dve alkilne komponente same po sebi opciono supstituisane jednim fluoroatomom ili većim brojem njih); X<a>predstavlja C(H) ili N; X<b>predstavlja C(H), N, O (u tom slučaju, L<2>nije prisutna) ili C=O (u tom slučaju, L<2>takođe nije prisutna); q<1>predstavlja -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2- ili „-”; q<2>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-; q<3>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-; q<4>predstavlja -CH2- ili -CH2-CH2-; kada X<b>predstavlja O ili C=O, onda L<2>nije prisutna; kada X<b>predstavlja C(H) ili N, onda L<2>može da predstavlja vodonik, halogrupu, -OR<f>, -C(O)-R<g>, alkil C1-6(opciono supstituisan jednom halogrupom ili većim brojem njih, npr. fluoroatomima) ili aromatičnu grupu (opciono supstituisanu jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, alkila C1-6(sam opciono supstituisan jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoro, -CF3i/ili -SF5), -OC1-6alkil (sam opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih), O-fenil (sam opciono supstituisan halogrupom, alkilom C1-6, C1-6fluoroalkilom i/ili -OC1-6alkilom) ili -SF5); ili, kada je vezan za azot, tj. kada je X<b>N, L<2>predstavlja -S(O)2-C1-6alkil opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih; R<f>predstavlja vodonik, C1-6alkil (opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih) ili aromatičnu grupu (koja je sama po sebi supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, C1-6alkila i -OC1- 6alkila, pri čemu su poslednje dve alkilne komponente same po sebi opciono supstituisane jednim fluoroatomom ili većim brojem njih); R<g>predstavlja vodonik ili C1-6alkil (opciono supstituisan jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoroatoma ili -OC1-3alkila, pri čemu je poslednja komponenta opciono supstituisana jednim fluoroatomom ili većim brojem njih) ili aromatična grupa (opciono supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između halogrupe, C1-6alkila ili -OC1-6alkila); prsten A može da bude povezan s potrebnom amidnom komponentom (tj. -C(O)-N(R<1>)- komponentom) putem jedne od dve moguće veze predstavljene isprekidanim linijama, a koja je povezana za prsten A vezama na dva različita atoma (tog prstena); prsten A je petočlani aromatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom (poželjno sadrži najmanje jedan atom azota); prsten B je petočlani ili šestočlani prsten, koji može biti aromatičan ili nearomatičan, poželjno sadrži jedan do četiri heteroatoma (poželjno izabranih između azota, kiseonika i sumpora); bilo prsten A i/ili prsten B mogu opciono da budu supstituisani jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između: halogrupe, C1-6alkila (opciono supstituisan jednom halogrupom ili većim brojem njih, npr., fluoroatomima) i/ili -OC1-6alkila (sam po sebi opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu u skladu s patentnim zahtevom 1, naznačeno time što X<1>predstavlja:
    ili
    u kojem je takva vezujuća grupa opciono supstituisana jednim supstituentom ili većim brojem njih, izabranih između fluoroatoma, CH3, CF3, -OCH3i -OCF3.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu u skladu s patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što je spirociklična komponenta, tj. prsten koji sadrži kombinovani X<a>i X<b>, predstavljena na sledeći način:
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što: 21 prsten A je predstavljen, kao što sledi:
    ; i/ili prsten B je predstavljen, kao što sledi:
    naznačeno time što „SUP” i „sup” predstavljaju jedan mogući supstituent ili više njih na relevatnom atomu (npr., atomu vodonika ili azota). 22
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je kombinovani prstenasti sistem, tj. prsten A i prsten B, predstavljen na sledeći način:
    „SUP” predstavlja jedan mogući supstituent ili više njih u bicikličnom sistemu (tj. na prstenu A i/ili prstenu B), a „sup” predstavlja mogući opcioni supstituent na N atomu bicikličnog sistema (nesupstituisan bi, u ovom kontekstu, značilo „NH”).
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što: od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja C(H), N ili (u slučaju X<b>) O; i/ili ni X<a>ni X<b>ne predstavljaju C(H).
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu u skladu s bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što L<2>predstavlja vodonik, halogrupu, -OR<f>, -C(O)R<g>ili aromatičnu grupu (opciono supstitusanu jednim supstituentom ili većim brojem njih izabranih između -OC1-6alkila (sam opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih, ili -SF5, ili alternativno halogrupom).
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu u skladu s patentnim zahtevom 7, naznačeno time što R<f>predstavlja C1-6alkilnu ili arilnu grupu opciono supstituisanu C1-3alkilnom grupom (sama opciono supstituisana jednim fluoroatomom ili većim brojem njih, čime se formira, npr., -CF3grupa) i/ili R<g>predstavlja C1-3alkilnu grupu (opciono supstituisanu fluorogrupom) ili fenil.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu u skladu s patentnim zahtevima 1–6, naznačeno time što je X<b>N, a L<2>predstavlja -S(O)2-C1-6alkil, onda predstavlja -S(O)2CF3.
  10. 10. Jedinjenje formule (IA) prema patentnom zahtevu 1, ali naznačeno time što: L<1>predstavlja -CH2-; X<1>nije prisutna ili X<1>predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu; kada X<1>predstavlja karbocikličnu vezujuću grupu onda predstavlja fenilen (npr., 1,4-fenilen), na primer:
    od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja C(R<c>), N ili (u slučaju X<b>) O; tročlani do šestočlani spirociklični prsten koji sadrži X<a>and X<b>povezan je sa četvoročlanim do šestočlanim prstenom; u jednom aspektu L<2>predstavlja aromatičnu grupu (prema definiciji iz ovog dokumenta) opciono supstituisanu prema definiciji iz ovog dokumenta, u drugom aspektu L<2>predstavlja -OR<f>u kom R<f>predstavlja arilnu grupu (prema definiciji iz ovog dokumenta) opciono supstituisanu prema definiciji iz ovog dokumenta; kada L<2>predstavlja (opciono supstituisanu) aromatičnu grupu, može biti fenil ili petočlana ili šestočlana heterociklična grupa (npr., sadrži najmanje jedan atom azota, te formira prsten piridila, tiazolila ili triazolila; u glavnom primeru izvođenja, heterociklična grupa je piridil), pri čemu je opcioni supstituent prema definiciji iz ovog dokumenta; opcioni supstituenti na aromatičnim grupama L<2>izabrani su između halogrupe, C1-6alkila, -CF3, - OC1-6alkila i -OCF3; kada R<f>predstavlja arilnu grupu, onda je poželjno fenil opciono supstituisan C1-3alkilom, koji je sam po sebi opciono supstituisan fluorogrupom); prsten A i prsten B zajedno predstavljaju osmočlani ili devetočlani biciklični prsten (prsten A je petočlani prsten, a prsten B može da bude petočlani ili šestočlani prsten, od kojih su oba prstena poželjno aromatična) koji sadrži najmanje jedan atom azota (a u glavnom primeru izvođenja, najmanje jedan atom azota koji je zajednički i jednom i drugom prstenu); opcioni supstituenti na prstenu A i prstenu B jesu halogrupa, C1-3alkil i -OC1-3alkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  11. 11. Jedinjenje formule (IB) kao što je prikazano u nastavku:
    naznačeno time što 22 celobrojne vrednosti su u skladu s definicijom u bilo kom od patentnih zahteva 1–10, kako sledi: n1, n2, n3 i n4 nezavisno jedan od drugog predstavljaju 1; od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja CH ili N;
  12. 12. Jedinjenje u skladu s patentnim zahtevom 11, sledeće formule:
    naznačeno time što R<1>predstavlja vodonik; L<1>predstavlja -CH2-; X<1>predstavlja karbocikličnu aromatičnu vezujuću grupu koja je: 1,4-fenilen:
    od X<a>i X<b>barem jedan predstavlja N, a drugi predstavlja CH ili N; L<2>predstavlja -S(O)2-C1-6alkil opciono supstituisan jednim fluoroatomom ili većim brojem njih; kombinovani prstenasti sistem, tj. prsten A i prsten B, predstavljen je na sledeći način:
    a izraz „SUP” predstavlja opcione supstituente na prstenu A i prstenu B koji su halogrupa, C1-3alkil i -OC1-3alkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  13. 13. Jedinjenje:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  14. 14. Jedinjenje prema definiciji iz bilo kog od patentnih zahteva 10 do 13, namenjeno za upotrebu kao lek.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i, kao aktivni sastojak, terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema definiciji iz bilo kog patentnog zahteva 10–13.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 10–13 za upotrebu u lečenju tuberkuloze.
  17. 17. Upotreba jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1–13 za upotrebu u proizvodnji medikamenta za lečenje tuberkuloze.
  18. 18. Kombinacija (a) jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1–13, i (b) jedan ili još jedan dodatni antituberkulozni agens.
  19. 19. Proizvod sadrži (a) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1–13, i (b) jedan ili još jedan dodatni antituberkulozni agens, u vidu kombinovane pripreme za sumiltanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju tuberkuloze.
  20. 20. Proces za pripremu jedinjenja formule (IA) prema patentnom zahtevu 10 sastoji se od: (i) reakcija jedinjenja formule (II) 22
    u kom su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1, s jedinjenjem formule (III), LG<1>-L<2>(III) naznačeno time što je L<2>u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1 (ali kada L<2>nije vodonik, halogrupa ili nije povezan s O ili S), a LG<1>ispunjava uslove da napusti grupu; (ii) reakcija jedinjenja formule (IV);
    naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1, ili odgovarajući derivat, kao što je derivat karboksilnog kiselog estra, s jedinjenjem formule (V)
    naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom iz ovog dokumenta, pod uslovima reakcije kuplovanja amida; 22 (iii) kuplovanje jedinjenja formule (VI),
    naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1, a LG<2>predstavlja odgovarajuću napuštajuću grupu, s jedinjenjem grupe (VI),
    naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1; (iv) kuplovanje jedinjenja formule (VIII),
    naznačeno time što su celobrojne vrednosti u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1, a LG<3>je pogodan za napuštanje grupe, kao što je prethodnoopisano u vezi s LG<2>(i može posebno da predstavlja hloro, bromo ili jodo), s jedinjenjem formule (IX), LG<4>-L<2>(IX) naznačeno time što je L<2>u skladu s definicijom u patentnom zahtevu 1 (ali kada L<2>nije vodonik, halogrupa ili nije povezan s O ili S), a LG<4>je odgovarajuća grupa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 22
RS20220464A 2015-07-02 2016-07-01 Antibakterijska jedinjenja RS63201B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15174936 2015-07-02
EP16174713 2016-06-16
EP16174718 2016-06-16
PCT/EP2016/065499 WO2017001660A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Antibacterial compounds
EP16734637.8A EP3316969B1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63201B1 true RS63201B1 (sr) 2022-06-30

Family

ID=56289523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220464A RS63201B1 (sr) 2015-07-02 2016-07-01 Antibakterijska jedinjenja

Country Status (29)

Country Link
US (6) US20180155341A1 (sr)
EP (3) EP3316969B1 (sr)
JP (3) JP7099824B2 (sr)
KR (2) KR20180022833A (sr)
CN (3) CN107708809A (sr)
AU (3) AU2016287477B2 (sr)
BR (1) BR112017028318B1 (sr)
CA (1) CA2986331A1 (sr)
CL (1) CL2017003404A1 (sr)
CO (1) CO2017013408A2 (sr)
DK (1) DK3316969T3 (sr)
EA (2) EA201890201A1 (sr)
ES (1) ES2914681T3 (sr)
HK (1) HK1249468A1 (sr)
HR (1) HRP20220339T1 (sr)
IL (2) IL256391B (sr)
LT (1) LT3316969T (sr)
MA (1) MA42293A (sr)
MD (1) MD3316969T2 (sr)
MX (2) MX386598B (sr)
PE (1) PE20180520A1 (sr)
PH (2) PH12017502298B1 (sr)
PL (1) PL3316969T3 (sr)
RS (1) RS63201B1 (sr)
SI (1) SI3316969T1 (sr)
SM (1) SMT202200220T1 (sr)
UA (1) UA125171C2 (sr)
WO (2) WO2017001661A1 (sr)
ZA (1) ZA201708692B (sr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
BR112017028318B1 (pt) * 2015-07-02 2024-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação,produto que o contém, composição farmacêutica e combinação
CA3094197C (en) 2015-07-02 2023-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic lactams and methods of use thereof
WO2017049321A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Miller Marvin J Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
SG11201807012QA (en) 2016-02-25 2018-09-27 Asceneuron S A Acid addition salts of piperazine derivatives
WO2017144633A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
AU2017222964B2 (en) 2016-02-25 2020-01-02 Asceneuron S. A. Glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
EP3472158A1 (en) 2016-06-16 2019-04-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
JP7349359B2 (ja) 2016-10-17 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
AU2018216040A1 (en) * 2017-02-06 2019-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv OGA inhibitor compounds
EP3589323B1 (en) 2017-03-01 2024-04-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination therapy for the treatment of tuberculosis
WO2019037860A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Asceneuron S.A. LINEAR INHIBITORS OF GLYCOSIDASE
WO2019060365A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
CA3079188A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3732163A4 (en) 2017-12-20 2021-07-14 Vanderbilt University MUSCARIN M4 ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
RU2680972C1 (ru) * 2018-02-13 2019-03-01 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" Способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков
WO2019175737A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 University Of Notre Dame Du Lac Deuterated imidazopyridines
CN112074519B (zh) 2018-04-20 2024-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为rip1激酶抑制剂用于治疗例如肠易激综合征(ibs)的化合物
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
MA53429A (fr) 2018-08-22 2022-03-30 Asceneuron Sa Sels d'addition d'acide succinate et fumarate de dérivés de pipérazine utiles en tant qu'inhibiteurs de glycosidase
CN109503631A (zh) * 2018-12-29 2019-03-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用
EP3976031A4 (en) * 2019-05-28 2023-07-12 Shionogi & Co., Ltd MEDICINAL PRODUCT INTENDED FOR THE TREATMENT OF A MYCOBACTERIAL INFECTION CHARACTERIZED BY THE COMBINATION OF A BC1 INHIBITOR WITH CLARITHROMYCIN OR AZITHROMYCIN AND CLOFAZIMINE
KR102076958B1 (ko) 2019-06-24 2020-02-13 엘티소재주식회사 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
TWI861208B (zh) 2019-09-10 2024-11-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 對分枝桿菌感染有用之含苄胺的 5,6-雜芳族化合物
MX2022003037A (es) 2019-09-13 2022-04-07 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos antibacterianos.
CA3151712A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Jerome Emile Georges Guillemont Cytochrome bd inhibitors as anti-bacterial agents for the treatment of tuberculosis
AU2020358643A1 (en) 2019-09-30 2022-05-26 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 4-quinolinone antibacterial compounds
US12383548B2 (en) 2019-12-27 2025-08-12 Tecnimede—Sociedade Técnico-Medicinal, SA Antibacterial quinolines
CN117396475A (zh) 2021-03-16 2024-01-12 爱尔兰詹森科学公司 抗菌化合物
MX2023010941A (es) * 2021-03-17 2023-11-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos antibacterianos.
BR112023018655A2 (pt) 2021-03-17 2023-12-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compostos antibacterianos
WO2022214520A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214519A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
JP2024521618A (ja) * 2021-04-23 2024-06-04 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 複素環式化合物
WO2023275744A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
TW202325274A (zh) 2021-10-28 2023-07-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 抗菌化合物
CN114957954B (zh) * 2022-05-16 2024-08-20 万华化学集团股份有限公司 一种用于光学透镜的热塑性树脂组合物及其制备方法和应用
WO2023244764A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the targeted degradation of smarca2
TW202409040A (zh) 2022-07-19 2024-03-01 大陸商西藏海思科製藥有限公司 作為激酶抑制劑的喹唑啉酮衍生物的製備及其用途
WO2024089170A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2024223859A1 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial compounds
CN121604963A (zh) 2023-07-18 2026-03-03 詹森药业有限公司 包含贝达喹啉、普托马尼或德拉马尼的至少三种抗生素与细胞色素bc1抑制剂的组合产品及其在治疗分枝杆菌感染中的用途
WO2025129116A1 (en) * 2023-12-14 2025-06-19 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the targeted degradation of smarca2

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ295528A (en) 1994-11-15 1999-03-29 Upjohn Co Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
ES2162047T3 (es) 1995-05-11 2001-12-16 Upjohn Co Oxazolidinonas con resto diazinilo y carbazinilo espirociclico y biciclico.
ES2343458T3 (es) 2002-07-25 2010-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de micobacterias.
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
MA27360A1 (fr) 2004-11-23 2005-06-01 Brahim Bennani Synthese et application des spiro-isoxazolines comme agents anti-tuberculeux
CA2672960A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
TW200901969A (en) * 2007-06-06 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
JP5613656B2 (ja) 2008-03-26 2014-10-29 グローバル、アライアンス、フォア、ティービー、ドラッグ、ディベロップメント 置換されたフェニルオキサゾリジノンと共有結合した二環式ニトロイミダゾール
EP2353008A2 (en) 2008-09-22 2011-08-10 Oregon Health and Science University Methods for detecting a mycobacterium tuberculosis infection
JP2012514044A (ja) 2008-12-30 2012-06-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
RU2608611C2 (ru) 2009-11-05 2017-01-23 Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2572387T3 (es) 2010-03-18 2016-05-31 Pasteur Institut Korea Compuestos anti-infecciosos
KR102104125B1 (ko) 2011-04-21 2020-05-29 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
AU2012302176A1 (en) 2011-09-01 2014-04-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
JP6134319B2 (ja) 2011-09-01 2017-05-24 ノバルティス アーゲー ｃ−ｋｉｔキナーゼインヒビターとしての化合物及び組成物
ES2620668T3 (es) * 2012-03-02 2017-06-29 Genentech, Inc. Derivados de amidas y sulfonamidas amido espirocíclicas
KR101918469B1 (ko) 2012-06-04 2018-11-15 한국화학연구원 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
WO2014015167A2 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 University Of Notre Dame Du Lac 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds
KR101650716B1 (ko) 2012-11-22 2016-08-24 한국화학연구원 바이시클릭니트로이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN105745208A (zh) 2013-08-02 2016-07-06 韩国巴斯德研究所 一种抗感染化合物
KR101564425B1 (ko) 2013-11-26 2015-10-30 한국화학연구원 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN105524058B (zh) 2014-10-21 2018-03-27 广州艾格生物科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用
WO2016073524A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 The Regents Of The University Of California Multi-drug therapies for tuberculosis treatment
BR112017028318B1 (pt) * 2015-07-02 2024-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação,produto que o contém, composição farmacêutica e combinação
CA3025727A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
EP3472158A1 (en) 2016-06-16 2019-04-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
EP3589323B1 (en) 2017-03-01 2024-04-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination therapy for the treatment of tuberculosis

Also Published As

Publication number Publication date
UA125171C2 (uk) 2022-01-26
IL256379A (en) 2018-02-28
EP3316968A1 (en) 2018-05-09
JP7516338B2 (ja) 2024-07-16
MD3316969T2 (ro) 2022-07-31
AU2022200385B2 (en) 2024-06-13
CA2986326A1 (en) 2017-01-05
MX2017016789A (es) 2018-06-11
PH12017502298A1 (en) 2018-06-11
PH12017502297A1 (en) 2018-06-25
US20190330189A1 (en) 2019-10-31
BR112017028318B1 (pt) 2024-02-20
LT3316969T (lt) 2022-03-25
WO2017001661A1 (en) 2017-01-05
SI3316969T1 (sl) 2022-05-31
ZA201708692B (en) 2024-07-31
DK3316969T3 (da) 2022-05-02
JP2018524339A (ja) 2018-08-30
EP4074378A1 (en) 2022-10-19
EP3316969A1 (en) 2018-05-09
JP2018519302A (ja) 2018-07-19
US20180186768A1 (en) 2018-07-05
US20240132470A1 (en) 2024-04-25
US20180155341A1 (en) 2018-06-07
KR20180022833A (ko) 2018-03-06
CN107708809A (zh) 2018-02-16
AU2016287478B2 (en) 2021-10-21
BR112017028318A2 (pt) 2018-09-04
IL256391A (en) 2018-02-28
ES2914681T3 (es) 2022-06-15
NZ774761A (en) 2024-09-27
CL2017003404A1 (es) 2018-05-11
MX386598B (es) 2025-03-19
KR20180022826A (ko) 2018-03-06
SMT202200220T1 (it) 2022-07-21
PH12017502298B1 (en) 2018-06-11
IL256391B (en) 2021-03-25
CN113980015A (zh) 2022-01-28
US10364232B2 (en) 2019-07-30
PL3316969T3 (pl) 2022-06-20
US11866419B2 (en) 2024-01-09
US20230014173A1 (en) 2023-01-19
JP7099824B2 (ja) 2022-07-12
PE20180520A1 (es) 2018-03-14
CO2017013408A2 (es) 2018-05-31
EP3316969B1 (en) 2022-03-02
HK1254677A1 (zh) 2019-07-26
CN108235704B (zh) 2021-10-26
CN108235704A (zh) 2018-06-29
AU2016287477A1 (en) 2017-11-30
AU2016287478A1 (en) 2017-11-30
EA201890204A1 (ru) 2018-06-29
NZ737408A (en) 2024-07-26
JP2022043078A (ja) 2022-03-15
CA2986331A1 (en) 2017-01-05
EA201890201A1 (ru) 2018-06-29
HK1249468A1 (zh) 2018-11-02
KR102710552B1 (ko) 2024-09-25
HRP20220339T1 (hr) 2022-05-13
US11180472B2 (en) 2021-11-23
WO2017001660A1 (en) 2017-01-05
AU2022200385A1 (en) 2022-02-17
MA42293A (fr) 2018-05-09
AU2016287477B2 (en) 2021-10-21
US20200239434A1 (en) 2020-07-30
MX2017016788A (es) 2018-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS63201B1 (sr) Antibakterijska jedinjenja
AU2017286368B2 (en) Heterocyclic compounds as antibacterials
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
EP2914594A1 (de) Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
JP2024509998A (ja) 抗菌化合物
JP2024509997A (ja) 抗菌化合物
CA2986326C (en) Antibacterial compounds
HK40004907A (zh) 作为抗细菌剂的杂环化合物
HK40004927A (zh) 杂环化合物作为抗细菌剂
OA19079A (en) Antibacterial compounds.
OA19126A (en) Heterocyclic compounds as antibacterials
OA18504A (en) Antibacterial compounds.