JP7516338B2 - 抗菌化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、医薬としての使用するための、および
さらに細菌性疾患、例として、病原性マイコバクテリア、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患の治療に使用するための
、そのような化合物に関する。そのような化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓ
ｉｓ）中のＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、主な作用方式としてはシト
クロムｂｃ１活性の阻害である。したがって、主として、そのような化合物は抗結核薬で
ある。
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、全世界に分布
する、重篤で致死的となり得る感染症である結核（ＴＢ）の病原体である。世界保健機構
（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の推定によると、毎年８００
万を超える人々がＴＢに罹患し、年間２００万人が結核により死亡する。最近の１０年間
で、ＴＢの症例は世界中で２０％増加しており、最も貧困な地域で最も負担が大きくなっ
ている。これらの傾向が継続すると、ＴＢ発生率は次の２０年で４１％増加することにな
る。有効な化学療法の導入以来５０年が経過したが、ＴＢは依然として、世界でＡＩＤＳ
に次ぐ、成人の感染による死亡原因の主たるものである。ＴＢの蔓延を複雑化しているの
は、多剤耐性株の増加と、ＨＩＶとの極めて有害な共生である。ＨＩＶ陽性のＴＢ感染者
が活動性ＴＢを発病する可能性は、ＨＩＶ陰性の感染者と比べて３０倍を超えて高く、世
界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者の３人に１人がＴＢにより死亡している。
結核治療に対する既存の方法はすべて、複数薬剤の併用を含む。例えば、米国公衆衛生
局（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）により推奨されるレジメン
は、イソニアジド、リファンピシン、およびピラジンアミドの２ヶ月間の併用と、それに
続くイソニアジドおよびリファンピシンのみによるさらに４ヶ月間の併用である。これら
の薬剤はＨＩＶに感染した患者ではさらに７ヶ月間継続される。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒ
ｃｕｌｏｓｉｓ）の多剤耐性株に感染した患者の場合には、エタンブトール、ストレプト
マイシン、カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリ
ン、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）、およびオフロキサシンなどの薬
剤が、この併用療法に加えられる。結核の臨床治療に有効な単一薬剤も、６ヶ月未満の治
療を可能にする薬剤の併用も存在しない。
患者および提供者のコンプライアンスを容易にするレジメンを可能にすることにより、
現行の治療を改善する、新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。より短期間の
レジメン、および管理の必要性が少ないレジメンがこれを達成するための最良の方法であ
る。治療による恩恵の大部分は、４種の併用薬剤が与えられ、細菌負荷が大きく減少し、
患者の感染性がなくなる、最初の２か月以内の、集中段階すなわち殺菌段階で得られる。
４～６ヶ月の継続段階、すなわち滅菌段階は、残存する細菌を排除し、かつ再発のリスク
を最小限に抑えるために必要とされる。治療を２ヶ月以下に短縮する、有効な滅菌薬剤が
あれば、極めて有益である。集中的に管理する必要性を少なくすることによりコンプライ
アンスを容易にする薬剤もまた必要とされている。明らかに、治療の全期間および薬剤の
投与頻度の両方を低減する化合物があれば、最も大きな恩恵が得られるであろう。
ＴＢの蔓延を複雑化するのは、多剤耐性株、すなわちＭＤＲ－ＴＢの発生の増加である
。世界中のすべての症例の最大４パーセントが、ＭＤＲ－ＴＢ、すなわち、最も有効な薬
剤である４種標準薬剤、イソニアジド、およびリファンピンに耐性な菌株とみなされてい
る。ＭＤＲ－ＴＢは、治療しないと致死的であり、しかも標準的治療により十分に治療す
ることができず、そのため、最大２年間の「第２選択」薬が治療に必要となる。これらの
薬剤は、多くの場合、毒性があり、高価で、かつ有効性もわずかである。有効な治療法が
ない状態で、感染性のＭＤＲ－ＴＢ患者がこの疾患を広め続けており、ＭＤＲ－ＴＢ株に
よる新たな感染を生み出している。薬剤耐性株、特にＭＤＲ株に対して活性を示す可能性
のある、新規の作用機序を有する新規薬剤に対する医療上の高い必要性が存在する。
本明細書の上記または下記に使用される「薬剤耐性」という用語は、微生物分野の技術
者により十分理解されている用語である。薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）は、以前有効であった少なくとも１種の薬剤に対してもはや感受性を示さ
ず、また以前有効であった少なくとも１種の薬剤による抗菌性攻撃に耐える能力を発達さ
せたマイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。薬剤耐性株は、この耐
性力をその子孫に受け継がせることができる。前記耐性は、単一薬剤または種々の薬剤に
対するその感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子突然変異によるもの
であり得る。
ＭＤＲ結核は、少なくともイソニアジドおよびリファンピシン（現在最も強力な２種の
抗ＴＢ薬剤である）に対して耐性を有する細菌（他の薬剤に対する耐性を伴うかまたは伴
わない）による特定の形態の薬剤耐性結核である。したがって、本明細書の上記または下
記に使用される場合は常に、「薬剤耐性」には、多剤耐性が含まれる。
ＴＢの蔓延を制御することに関する別の要因に、潜伏性ＴＢの問題がある。数十年にわ
たる結核（ＴＢ）制御プログラムにもかかわらず、約２０億人が、無症候性であるが、結
核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染している。これらの個体の約１０％は、一
生の間に活動性ＴＢを発症するリスクを有している。ＴＢの世界的な蔓延は、ＨＩＶ患者
のＴＢ感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ－ＴＢ）の増加により加速されている。潜伏性
ＴＢの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、ＨＩＶ感染個体の死亡の３２％を占
める。ＴＢの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を殺すことができ
る新規な薬剤を発見する必要がある。休止状態のＴＢは、腫瘍壊死因子αまたはインター
フェロン－γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなど
のいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。ＨＩＶ陽性患者の場合
、潜伏性ＴＢに利用可能な唯一の予防的治療は、リファンピシン、ピラジンアミドの２～
３ヶ月のレジメンである。この治療レジメの効力はまだ明確ではなく、さらに、資源が限
定されている環境下では、治療期間が重大な制約となる。したがって、潜伏性ＴＢ細菌を
保持する個体に対して、化学予防薬として作用し得る新規薬剤を特定する必要性が大いに
ある。
結核菌は、吸入により健常個体に侵入するが、肺の肺胞マクロファージにより貪食され
る。これにより、強力な免疫応答および肉芽腫の形成がもたらされるが、この肉芽腫は、
Ｔ細胞により取り囲まれた、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染マクロファー
ジからなる。６～８週間後、宿主免疫応答により、壊死による感染細胞の死および特定の
細胞外細菌による乾酪性物質の蓄積が生じ、その周辺をマクロファージ、類上皮細胞、お
よび周辺リンパ組織の層が取り囲む。健常個体の場合には、マイコバクテリアの大部分は
、これらの環境下で死滅するが少数の細菌はなお生き残り、非複製的な代謝低下状態で存
在すると考えられ、イソニアジドのような抗ＴＢ薬による殺菌に対して耐性となっている
。これらの細菌は、疾患の何ら臨床徴候を示すことなく、生理的環境の変化がある中で、
個体の生涯にわたってさえ残存することができる。しかしながら、症例の１０％で、これ
らの潜伏性細菌が再活性化して疾患を引き起こすことがある。これらの存続する細菌の発
生に関する仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的な環境、すなわち、低下した酸
素分圧、限定された栄養源、および酸性ｐＨの環境である。これらの要因によって、主要
な抗マイコバクテリウム薬に対してこれらの細菌が表現型的に耐性を有するようになると
仮定されている。
ＴＢの蔓延への対応に加えて、第１選択の抗生物質に対する耐性の問題が出現しつつあ
る。重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、メ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、多剤耐
性サルモネラ菌（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｅ）が挙げられる。
抗生物質に対する耐性は、重大な結果をもたらしている。耐性菌を原因とする感染は、
治療に応答せず、その結果、病気が長期にわたり、また死のリスクが高まる。治療の不成
功により、感染力のある期間が延長され、それによって、地域社会の中を移動する感染し
た人の数が増加し、したがって、耐性菌感染に罹患するリスクに一般住民が曝される。
病院は、世界中で抗菌薬耐性問題の重要な構成要素である。感受性が高い患者、集中的
かつ長期間の抗菌薬の使用、および交差感染が組み合わさると、高度に耐性の病原菌によ
る感染が生じる。
抗菌薬による自己治療は、耐性に寄与する別の主要な要因である。自己治療の抗菌薬は
、不必要なこともあり、投薬が不十分なことも多く、活性薬剤を十分な量含有していない
こともある。
推奨治療に関する患者のコンプライアンスは別の主要な問題である。患者は、気分がよ
くなり始めると薬物の服用を忘れ、治療を中断するか、または全コースを行うことができ
ず、それによって、微生物が殺されるよりも適合するのに理想的な環境が築かれることが
ある。
複数の抗生物質に対する耐性が出現するため、医師は、有効な治療法がない感染症に直
面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政的費用により、世界中で医
療制度に対する負担が増大している。
したがって、細菌感染、特に薬剤耐性および潜伏性のマイコバクテリア感染を含むマイ
コバクテリア感染、さらに他の細菌感染、特に耐性細菌株を原因とする細菌感染を治療す
るための新規な化合物に対する高い必要性が存在する。
結核を治療するための抗感染化合物は、例えば、国際特許出願の国際公開第２０１１／
１１３６０６号パンフレットに開示されている。そのような文献は、宿主マクロファージ
内部での結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）増殖を予防する化合物に関連し、例え
ば任意選択により置換されているベンジル基に（例えば、アミド部分を介して）結合して
いる二環式核のイミダゾピリジンを有する化合物に関する。
国際特許出願の国際公開第２０１４／０１５１６７号パンフレットも、結核の治療に潜
在的に使用されるものとして開示される化合物を開示している。それに開示されるそのよ
うな化合物は、それ自身、別の二環または芳香族基に結合し得るリンカー基（例えば、ア
ミド基）により置換されている必須要素としての二環（５，５－縮合二環）を有する。こ
の文献中のそのような化合物は、一連の４つ以上の環を含有しない。
Ｐｅｔｈｅらによる雑誌論文Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９，１１５７－１１
６０（２０１３）「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｑ２０３，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕｂｅ
ｒｃｕｌｏｓｉｓ」は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して試験された特
定化合物を同定している。この化合物Ｑ２０３は、以下に示される。
この臨床候補物は、雑誌論文Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４
，５７（１２），ｐｐ５２９３－５３０５にも考察されている。それは、ＭＤＲ結核に対
する活性を有し、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒｖに対する活性を
、マクロファージ内部で０．２８ｎＭのＭＩＣ５０で有することが記述されている。陽性
対照データ（既知の抗ＴＢ化合物ベダキリン、イソニアジドおよびモキシフロキサシンを
使用）も報告されている。この文献は、突然変異体を用いる研究に基づく作用方式も示唆
する。それは結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシンターゼを妨害する
ことにより作用すること、およびシトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用方式であること
が仮定される。シトクロムｂｃ１は、ＡＴＰ合成に要求される電子輸送鎖の不可欠な構成
要素である。Ｑ２０３は、複製および非複製細菌の両方に対して高度に活性であることが
明らかになった。
国際特許出願の国際公開第２０１５／０１４９９３号パンフレットも、結核菌（Ｍ．ｔ
ｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する活性を有する化合物を開示している。国際特許出願の
国際公開第２０１３／０３３０７０号パンフレットおよび国際公開第２０１３／０３３１
６７号パンフレットは、キナーゼモジュレーターとしての種々の化合物を開示している。
本発明の目的は、細菌性疾患、特に病原性細菌、例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を原因とする疾患（潜在的疾患を含み、薬物耐性
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含む）の治療に使用するための化合物を提
供することである。そのような化合物はまた新規であり得、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓ）中のＡＴＰシンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｃ１活
性の阻害が主な作用方式であると考えられる。
ここで、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｒ１はＣ１～６アルキルまたは水素を表し；
Ｌ１はリンカー基－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）－を表し（または存在しない）；
Ｘ１は任意選択の芳香族リンカー基を表し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１～６アルキル（任意選択により１つ以上の
フルオロ原子により置換されている）を表し；
ＸａはＣ（Ｒｃ）またはＮを表し；
ＸｂはＣ（Ｒｄ）、Ｎ、Ｏ（その場合、Ｌ２は存在しない）またはＣ＝Ｏ（その場合も、
Ｌ２は存在しない）を表し；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈまたは－ＯＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｈまたは任意選択によ
り１つ以上のフルオロ原子により置換されているＣ１～６アルキルを表す）を表し；
ｑ１は－Ｘｃ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘｄ－を表し；
ｎ１は０、１または２を表し；
ｑ２は－Ｘｅ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｘｆ－を表し；
ｎ２は０、１または２を表すが、ｎ１およびｎ２は両方とも０を表さず；
Ｘｃ（Ｘａに結合している）は存在せず、またはＸａがＣＨを表す場合、Ｘｃは－Ｏ－、
－ＮＨ－または－Ｓ－を表し得；
Ｘｄは存在せず、またはｎ１が２を表す場合、もしくはＸｃが存在せず、ＸａがＣ（Ｒｃ
）を表し、かつｎ１が１を表す場合、Ｘｄも－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｓ－を表し得；
ＸｅおよびＸｆは、独立して、存在せず、または、独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－または－
Ｓ－を表し得、ただし、上記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それに
対してα位でも結合しておらず；
ｑ３は－Ｘｇ－（ＣＨ２）ｎ３－Ｘｈ－を表し；
ｑ４は－Ｘｉ－（ＣＨ２）ｎ４－Ｘｊ－を表し；
ｎ３は０、１または２を表し；
ｎ４は０、１または２を表すが、ｎ３およびｎ４は両方とも０を表さず；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは、独立して、存在せず、または－Ｏ－、－ＮＨ－もしくは
－Ｓ－を表し得、ただし、上記ヘテロ原子が別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それ
に対してα位でも結合しておらず；
ＸｂがＯまたはＣ＝Ｏを表す場合、Ｌ２は存在せず；
ＸｂがＣ（Ｒｄ）（例えば、ＣＨ）またはＮを表す場合、Ｌ２は水素、ハロ、－ＯＲｆ、
Ｃ１～６アルキル（任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換さ
れている）または芳香族基（任意選択によりハロ、Ｃ１～６アルキル（それ自身、任意選
択によりフルオロ、－ＣＦ３および／または－ＳＦ５から選択される１つ以上の置換基に
より置換されている）、－ＯＣ１～６アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフ
ルオロ原子により置換されている）、－Ｏ－フェニル（それ自身、任意選択によりハロ、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６フルオロアルキルおよび／または－ＯＣ１～６アルキルによ
り置換されている）または－ＳＦ５から選択される１つ以上の置換基により置換されてい
る）を表し得；
Ｒｆは、水素またはＣ１～６アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロにより置換さ
れている）を表し；
環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する（好ましくは、少なくとも１つの窒素原
子を含有する）５員芳香族環であり；
環Ｂは、任意選択により１～４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素、酸素および硫黄から
選択される）を含有する芳香族または非芳香族であり得る５または６員環であり；
環Ａおよび／または環Ｂのいずれも、任意選択によりハロ、Ｃ１～６アルキル（任意選択
により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換されている）および／または－
ＯＣ１～６アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換され
ている）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）
または薬学的に許容されるその塩
が提供され、
その化合物は本明細書において「本発明の化合物」と言及され得る。
特に、本発明の主要な実施形態において、結核の治療に使用するために次の式（ＩＡ）
の化合物

（式中、
Ｒ１はＣ１～６アルキルまたは水素を表し；
Ｌ１はリンカー基－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）－を表し；
Ｘ１は任意選択の炭素環芳香族リンカー基（そのリンカー基は、それ自身、任意選択によ
りフルオロ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキルおよびＣ１～６アルキルから選択される１つ
以上の置換基により置換され得、後の２つのアルキル部分は、それら自身、任意選択によ
り１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはＣ１～６アルキル（任意選択により１つ以上の
フルオロ原子により置換されている）を表し；
ＸａはＣ（Ｒｃ）またはＮを表し；
ＸｂはＣ（Ｒｄ）、Ｎ、Ｏ（その場合、Ｌ２は存在しない）またはＣ＝Ｏ（その場合も、
Ｌ２は存在しない）を表し；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆまたは－ＯＲｅ（式中、Ｒｅは、Ｈまたは任意選択
により１つ以上のフルオロ原子により置換されているＣ１～６アルキルを表す）を表し、
またはＲｄおよびＬ２は、互いに結合して任意選択により１～３つのヘテロ原子を含有す
る４～６員環式基（すなわち、スピロ環）を形成してもよく；
ｑ１は－Ｘｃ－（ＣＨ２）ｎ１－Ｘｄ－表し；
ｎ１は０、１または２を表し；
ｑ２は－Ｘｅ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｘｆ－を表し；
ｎ２は０、１または２を表すが、ｎ１およびｎ２は両方とも０を表さず；
Ｘｃ（Ｘａに結合している）は存在せず、またはＸａがＣＨを表す場合、Ｘｃは－Ｏ－、
－ＮＨ－または－Ｓ－を表し得；
Ｘｄは存在せず、またはｎ１が２を表す場合、もしくはＸｃが存在せず、ＸａがＣ（Ｒｃ
）を表し、かつｎ１が１を表す場合、Ｘｄも－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｓ－を表し得；
ＸｅおよびＸｆは、独立して、存在せず、または独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－もしくは－
Ｓ－を表し得、ただし、上記ヘテロ原子が別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それに
対してα位でも結合しておらず；
ｑ３は－Ｘｇ－（ＣＨ２）ｎ３－Ｘｈ－を表し；
ｑ４は－Ｘｉ－（ＣＨ２）ｎ４－Ｘｊ－を表し；
ｎ３は０、１または２を表し；
ｎ４は０、１または２を表すが、ｎ３およびｎ４は両方とも０を表さず；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは、独立して、存在せず、または－Ｏ－、－ＮＨ－もしくは
－Ｓ－を表し得、ただし、上記ヘテロ原子が別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それ
に対してα位でも結合しておらず；
ＸｂがＯまたはＣ＝Ｏを表す場合、Ｌ２は存在せず；
ＸｂがＣ（Ｒｄ）（例えば、ＣＨ）またはＮを表す場合、Ｌ２は水素、ハロ、－ＯＲｆ、
－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇ、Ｃ１～６アルキル（任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオ
ロ原子により置換されている）または芳香族基（任意選択によりハロ、Ｃ１～６アルキル
（それ自身、任意選択によりフルオロ、－ＣＦ３および／または－ＳＦ５から選択される
１つ以上の置換基により置換されている）、－ＯＣ１～６アルキル（それ自身、任意選択
により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）、－Ｏ－フェニル（それ自身、任
意選択によりハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６フルオロアルキルおよび／または－ＯＣ
１～６アルキルにより置換されている）または－ＳＦ５から選択される１つ以上の置換基
により置換されている）を表し得；
Ｒｆは、水素、Ｃ１～６アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロにより置換されて
いる）または芳香族基（それ自身、任意選択によりハロ、Ｃ１～６アルキルおよび－ＯＣ
１～６アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されており、後の２つのアル
キル部分は、それら自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換され得る）
を表し；
Ｒｇは、水素またはＣ１～６アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ、または－Ｏ
Ｃ１～３アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されており、後の部分も任
意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）または芳香族基（任意選択
によりハロ、Ｃ１～６アルキルまたは－ＯＣ１～６アルキルから選択される１つ以上の置
換基により置換されている）を表し；
環Ａは、必須アミド部分（すなわち、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１）－部分）に、点線により表
される２つの考えられる結合のいずれか１つを介して結合し得、その結合は環Ａに（その
環の）２つの異なる原子で結合しており；
環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する（好ましくは、少なくとも１つの窒素原
子を含有する）５員芳香族環であり；
環Ｂは、任意選択により１～４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素、酸素および硫黄から
選択される）を含有する芳香族または非芳香族であり得る５または６員環であり；
環Ａおよび／または環Ｂのいずれも、任意選択によりハロ、Ｃ１～６アルキル（任意選択
により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換されている）および／または－
ＯＣ１～６アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換され
ている）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）
または薬学的に許容されるその塩
が提供され、
その化合物は本明細書において「本発明の化合物」とも言及され得る。
例えば、式（ＩＡ）の化合物は、上記のとおりであり得、環Ａがアミド部分に特定の環
原子を介して結合しているようなものであり得、それは以下の式（Ｉ）の化合物

により示される。
この実施形態は、本質的には、式（ＩＡ）中の点線の１つにより表される結合を介して
必須アミド部分に結合している環Ａの図式表示である。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような
塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸または遊離塩基形態の式Ｉの化合物と１当量
以上の適切な酸または塩基との、任意選択で溶媒中での、または塩が溶解しない媒体中で
の反応、それに続く、標準的な技術を用いての（例えば、真空中での、凍結乾燥による、
または濾過による）前記溶媒または前記媒体の除去によって、生成し得る。塩はまた、塩
の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イ
オンと交換することによっても調製され得る。
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有
する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、
塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な
酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－
アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。
本発明の目的のためには、本発明の化合物の溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ－酸化物およ
び立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後に、イ
ンビボで代謝されて、所定の時間内（例えば、６～２４時間（すなわち、１日１～４回）
の投与間隔内）に実験的に検出可能な量で形成される、任意の化合物を包含する。疑義を
回避するために述べると、「非経口」投与という用語は、経口投与以外のあらゆる投与形
態を包含する。
本発明の化合物のプロドラッグは、当該化合物上に存在する官能基を、かかるプロドラ
ッグが哺乳動物被験体に投与された際にインビボで修飾が切断されるような形で修飾する
ことによって調製し得る。この修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合
物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキ
シル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、それぞれ遊
離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基を
再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ
る。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボ
キシル官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体およびＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが
、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａ
ａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ．１－９２，Ｅｌｅｓｅｖｉ
ｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出し得る。
本発明の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合に関してＥ（
ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。位置異
性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。全てのそのような異性体（例えば、本発明
の化合物が二重結合または縮合環を含む場合は、シス型およびトランス型が包含される）
およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる（例えば、単一の位置異性体および位
置異性体の混合物は、本発明の範囲に含まれ得る）。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性形態（または互変異性体
）およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。「互変異性体」または「互変異性
形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構
造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知ら
れる）には、プロトンの移動を介した相互変換（例えば、ケト－エノールおよびイミン－
エナミン異性化）が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のうちのいくつかのもの
の再編成による相互変換が含まれる。
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有し得、したがって、光学異性お
よび／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えば
、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離し得る。種々の立体異性体は、従来の
、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ技術を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物
を分離することにより単離し得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエ
ピマー化を引き起こさない条件下における適切な光学的に活性な出発物質の反応（すなわ
ち、「キラルプール」法）により、適切な出発物質と後に適切な段階で除去され得る「キ
ラル補助剤」との反応により、例えばホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分
割などの分割）、それに続く従来の手段（例えば、クロマトグラフィー）によるジアステ
レオマー誘導体の分離により、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応
により、いずれも当業者に知られている条件下において、調製し得る。
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体が挙げられ
るが、これらに限定されない）およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発
明の範囲に含まれる。
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない
場合、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学
が特定の配置を示す実線の楔または破線で指定されている場合、その立体異性体はそのよ
うに指定され、定義される。
本発明の化合物は非溶媒和形態および薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノー
ルなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明が溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包
含することが意図される。
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量または質量数（または自然界で見られる
最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１個以上の原子が
置換されている以外は、本明細書に記載の化合物と同一の、同位体標識された本発明の化
合物も包含する。本明細書で規定されている、任意の特定の原子または元素の全ての同位
体は、本発明の化合物の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に含まれ得る同位体
の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素（２Ｈ
、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、
３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）の同位体が挙げられる。本発
明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物
において、また基質組織分布アッセイにとって有用である。トリチウム化同位体（３Ｈ）
および炭素－１４同位体（１４Ｃ）は、それらの調製容易性および検出可能性のために有
用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大
きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期
の増加または投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって、好ましい場合があり得る。
１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有率を
調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。本発明の同位体標識さ
れた化合物は、一般に、下記の記述／実施例で開示されているものと類似の手順に従い、
非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、調製することができ
る。
特に断らない限り、本明細書で定義されるＣ１～ｑアルキル基（ここで、ｑは範囲の上
限である）は、直鎖であるか、または十分な数（すなわち、妥当な値として最低２個また
は３個）の炭素原子が存在する場合は、分岐鎖、および／もしくは環状（したがって、Ｃ
３～ｑ－シクロアルキル基を形成している）であり得る。そのようなシクロアルキル基は
、単環式または二環式であり得、かつさらに架橋されているものであり得る。さらに、十
分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、かかる基はまた、部分的に環
状であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であるか、または十分な数（すなわち
、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和（例えば、Ｃ２～ｑアルケニル基または
Ｃ２～ｑアルキニル基を形成している）であり得る。
具体的に言及され得るＣ３～ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は
、単環式または二環式のアルキル基であり得、このシクロアルキル基は、さらに架橋され
ている（したがって、例えば、３個の縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成してい
る）ものであり得る。そのようなシクロアルキル基は、飽和であるか、または、１個以上
の二重結合を含有している不飽和のもの（例えば、シクロアルケニル基を形成している）
であり得る。置換基は、シクロアルキル基上の任意の位置で結合され得る。さらに、十分
な数（すなわち、最低４個）が存在する場合、かかるシクロアルキル基はまた、部分的に
環状でもあり得る。
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを包含する。
本明細書で言及する場合、複素環基は、芳香族または非芳香族複素環基を含み、したが
って、ヘテロシクロアルキル基およびヘテレオアリール基を包含し得る。同様に、「芳香
族または非芳香族５または６員環」は、環中に５または６員を有する複素環基（および炭
素環基）であり得る。
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系中の原子のうちの少なくとも１個（例
えば、１～４個）が炭素以外（すなわち、ヘテロ原子）であり、かつ環系中の原子の総数
が３～２０個（例えば、３～１０個（例えば、３～８個（例えば、５～８個）））である
、非芳香族の単環式および二環式のヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテ
ロシクロアルキル基はまた、架橋しているものであり得る。さらに、そのようなヘテロシ
クロアルキル基は、飽和であるか、または不飽和で１個以上の二重結合および／または三
重結合を含有し得、例えばＣ２～ｑヘテロシクロアルケニル（ここで、ｑは範囲の上限で
ある）基を形成している。言及され得るＣ２～ｑヘテロシクロアルキル基としては、７－
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、
６－アザビシクロ［３．２．１］－オクタニル、８－アザビシクロ－［３．２．１］オク
タニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ
ピロリル（２，５－ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３－ジオキソラニ
ルを含む）、ジオキサニル（１，３－ジオキサニルおよび１，４－ジオキサニルを含む）
、ジチアニル（１，４－ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３－ジチオラニルを含
む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７－オキサビシクロ［２．２
．１］ヘプタニル、６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキ
シラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、非芳香族ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジ
ノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３－スルホレニル
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば、１，
２，３，４－テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６－テトラヒドロピリジル）、チ
エタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５－ト
リチアニルを含む）、トロパニルなどが挙げられる。適切な場合、ヘテロシクロアルキル
基上の置換基は、環系中の任意の原子（ヘテロ原子を含む）上に位置し得る。ヘテロシク
ロアルキル基の結合点は、環系中の、（適切な場合は）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）
を含む任意の原子、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式環上の原子を
介し得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明細書に
おいて言及されるヘテロシクロアルキルは、単環式または二環式であると明示的に述べら
れている。
芳香族基は、アリールまたはヘテロアリールであり得る。言及され得るアリール基とし
ては、Ｃ６～１２（例えばＣ６～１０）などのＣ６～２０アリール基が含まれる。そのよ
うな基は、単環式、二環式または三環式であり、６～１２個（例えば、６～１０個）の環
炭素原子を有し得、ここで、少なくとも１個の環は芳香族である。Ｃ６～１０アリール基
としては、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル基などの、フェニル基、ナフチル基な
どが挙げられる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介し得る。例えば、アリー
ル基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環の原子などの原子を介し得る。しかしな
がら、アリール基が多環式（例えば、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香
族環を介して分子の残部に連結されることが好ましい。本明細書において言及され得る最
も好ましいアリール基は、「フェニル基」である。
特に断らない限り、本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」という用語は、好
ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１～４個のヘテ
ロ原子）を含有する芳香族基をいう。ヘテロアリール基には、５～２０員（例えば、５～
１０）のものが含まれ、単環式、二環式または三環式であり得る（ただし、環の中の少な
くとも１つは芳香族環である（したがって、例えば、単環式、二環式または三環式ヘテロ
芳香族基を形成する））。ヘテロアリール基が多環式である場合、結合点は、非芳香族環
の原子を含む任意の原子を介し得る。しかしながら、ヘテロアリール基が多環式（例えば
、二環式または三環式）である場合、それらは、芳香族環を介して分子の残部に連結され
ることが好ましい。言及され得るヘテロアリール基としては、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－
イソキノリニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１，３－ジヒドロイソインドリル（
例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル、１，３－ジヒドロイソイン
ドール－２－イル、１，３－ジヒドロイソインドール－２－イル；すなわち非芳香環を介
して結合しているヘテロアリール基）、または、好ましくは、アクリジニル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３－
ベンゾジオキソリルなど）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル
（２，１，３－ベンゾチアジアゾリルなど）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリ
ル（２，１，３－ベンゾオキサジアゾリルなど）、ベンゾオキサジニル（３，４－ジヒド
ロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジニルなど）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニ
ル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３－ベンゾセレナジアゾリルなど）、ベンゾチエ
ニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［
１，２－ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル
、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオ
リル、イソチオクロマニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル（１，６－ナフチリジニル
、または、好ましくは、１，５－ナフチリジニルおよび１，８－ナフチリジニルなど）、
オキサジアゾリル（１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリルおよ
び１，３，４－オキサジアゾリルなど）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニ
ル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリ
ダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニ
ル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロイソ
キノリニルおよび５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニルなど）、テトラヒドロキ
ノリニル（１，２，３，４－テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８－テトラヒド
ロキノリニルなど）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３－チアジアゾリル、１
，２，４－チアジアゾリルおよび１，３，４－チアジアゾリルなど）、チアゾリル、チオ
クロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３－トリアゾリル、１
，２，４－トリアゾリルおよび１，３，４－トリアゾリルなど）などが挙げられる。ヘテ
ロアリール基上の置換基は、適切な場合は、環系の任意の原子（ヘテロ原子など）上に位
置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、環系の任意の原子（（適切な場合は）ヘテロ原
子（例えば、窒素原子）など）、または環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環式
環上の原子を介し得る。ヘテロアリール基はまた、ＮまたはＳ酸化形態であり得る。本明
細書において言及されるヘテロアリール基は、単環式または二環式であると明示的に述べ
られている。ヘテロアリール基が非芳香族環の存在する多環式である場合、その非芳香族
環は、１個以上の＝Ｏ基により置換されたものであり得る。本明細書で言及され得る最も
好ましいヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素およ
び硫黄から選択されることが好ましい）を含有する、５または６員の芳香族基であり得る
。
ヘテロアリール基が単環式または二環式であることは、明示的に述べられ得る。ヘテロ
アリールが二環式であると指定されている場合、それは、別の５員、６員または７員の環
（例えば、単環式のアリール環またはヘテロアリール環）と縮合した、５員、６員または
７員の単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。
言及され得るヘテロ原子としては、リン、ケイ素、ホウ素、ならびに、好ましくは、酸
素、窒素および硫黄が挙げられる。
本明細書において「芳香族」基が言及される場合、それらはアリールまたはヘテロアリ
ールであり得る。本明細書において「芳香族リンカー基」が言及される場合、それらはア
リールまたはヘテロアリールであり得、本明細書において定義されているとおり、好まし
くは単環式（しかし、多環式でもよい）であり、そのリンカー基の任意の考えられる基を
介して分子の残部に結合している。しかしながら、具体的に炭素環芳香族リンカー基が言
及される場合、そのような芳香族基はヘテロ原子を含有し得ず、すなわち、それらはアリ
ールであり得る（が、ヘテロアリールではない）。
疑義を回避するために述べると、ある基が１種以上の置換基（例えば、Ｃ１～６アルキ
ル基から選択される）で置換され得ると本明細書で述べられている場合、そのような置換
基（例えば、アルキル基）は互いに独立している。すなわち、そのような基は、同一の置
換基（例えば、同一のアルキル置換基）で、または異なる置換基（例えば、アルキル基）
で置換されていてもよい。
本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、
または本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせ
て解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴に関連して、またはそ
れらから独立して解釈され得る）。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解す
るであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば反応混合物からの、有用な程度の純
度への単離に十分に耐え得る強固なものが含まれる。
前に言及されたとおり、本発明の主要な実施形態において、本発明の化合物は、
Ｌ１がリンカー基－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）－を表し；かつ
Ｘ１が任意選択の炭素環芳香族リンカー基を表し；かつ
式（ＩＡ）の化合物が式（Ｉ）の化合物を表すものである。
後に記載される好ましい化合物、または他の態様もしくは実施形態は、そのような本発
明の主要な実施形態に関し得（その場合、Ｌ１またはＸ１の矛盾する定義は不必要である
）、Ｌ１および／またはＸ１のそのような定義は、１つ以上の他の特徴部または態様（例
えば、後に記載のもの、例えば、一部の好ましい記載態様）との組合せで解釈され得る。
本発明の好ましい化合物には、
ＸａがＣ（Ｒｃ）を表す場合、それは好ましくは、ＣＨであり；
ＸａがＣＨまたはＮを表し；
Ｒｅが好ましくは、水素を表し；
ＲｃおよびＲｄが独立して、（好ましくは）Ｈを表し；
Ｌ１が好ましくは－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）－により定義されるリンカー基を表し（本発明の
主要な実施形態について、このリンカー基は不可欠である）；
Ｘ１が存在しなくてもよいが、好ましくは、芳香族リンカー基（本発明の主要な実施形態
について、このリンカー基は、存在する場合、炭素環芳香族リンカー基でなければならな
い）を表し；
Ｘｃ（Ｘａに結合している）が存在せず、またはＸａがＣＨを表す場合、Ｘｃがまた－Ｏ
－を表し得；
Ｘｄが存在せず、またはｎ１が２を表す場合またはＸｃが存在せず、ＸａがＣ（Ｒｃ）を
表し、かつｎ１が１を表す場合、Ｘｄがまた－Ｏ－を表し得；
ＸｅおよびＸｆが、独立して、存在せず、または独立して、－Ｏ－を表し得、ただし、上
記酸素原子が別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それに対してα位でも結合しておら
ず；
Ｘｃおよび／またはＸｄが－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｓ－を表す場合、そのようなヘテロ
原子は別のヘテロ原子に直接（またはそれに対してα位で）結合し得ないと理解されるも
のが含まれる。
本発明のより好ましい化合物には、
Ｒ１が水素を表し；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素を表し；
Ｌ１が－ＣＨ２－を表し；
Ｘ１が芳香族リンカー基（結合点は、環系の任意の原子を介するものであり得る）を表す
場合、その芳香族基は、炭素環または複素環であり得、したがって、例えば、フェニル、
５または６員単環式ヘテロアリール基または二環式芳香族基（例えば、互いと縮合してい
る、それぞれの環が５または６員である２つの個別の環からなる８または１０員芳香族基
、したがって、６，６－、５，６－または５，５－縮合二環式環を形成している）を形成
しており、したがって、それには、例えば、フェニル、ナフチル（完全芳香族ナフチルお
よび１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含む）などの基が含まれ、したがって、例
えば、特に
－フェニレン－（特に１，４－フェニレン）、例えば、

－ナフチレン、例えば、

－キノリレン（例えば、２－キノリレン）、例えば、

を形成しているものが含まれる。
Ｘ１が表し得るそのようなリンカー基（例えば、フェニレン）は、任意選択により（例
えば、フルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、－ＯＣＨ３および－ＯＣＦ３から選択される１つ以上
の置換基により）置換され得る。一実施形態において、Ｘ１が表し得るそのようなリンカ
ー基は、非置換である。
本発明の一実施形態（例えば、上記で称される主要な実施形態）において、次のことが
当てはまる：
Ｘ１が任意選択の炭素環芳香族リンカー基を表し、すなわち、それは存在してもしなくて
もよく；
Ｘ１が存在する場合、それは炭素環芳香族リンカー基、例えば、フェニル基または二環式
（炭素環）芳香族リンカー基（二環の環の少なくとも一方は芳香族である）を表し、例え
ば、その結果、二環は互いと縮合している、それぞれの環が５または６員である２つの個
別の環からなり、したがって、６，６－、５，６－または５，５縮合二環式環）を形成し
ており、したがって、それには、例えば、フェニル、ナフチル（完全芳香族ナフチルおよ
び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含む）などの基が含まれ、したがって、例え
ば、特に
－フェニレン－（特に、１，４－フェニレン）、例えば、

－ナフチレン、例えば、

を形成している。
本発明の一態様において、Ｘ１、すなわち、芳香族リンカー基（一実施形態において、
炭素環芳香族リンカー基、例えば、上記で定義されたもの）が存在する。
スピロ環部分、すなわち、複合ＸａおよびＸｂ含有環は、以下：

として表され得る。
言及され得る他のスピロ環部分には、以下：

が含まれる。
したがって、
ＸａがＮまたはＣ（Ｒｃ）（例えば、ＣＨ）を表し；
ＸｂがＮ、Ｏ、Ｃ（Ｒｃ）（例えば、ＣＨ）またはＣ＝Ｏを表し；
ＸａおよびＸｂの少なくとも一方がＮを表し、かつ他方がＣ（Ｒｃ）、Ｎまたは（Ｘｂの
場合）Ｏを表す
ことが好ましいことがあり；
ＸａおよびＸｂが両方ともＣ（Ｒｃ）を表さず；
Ｘｃが存在せず、または－Ｏ－を表し；
Ｘｄが存在せず；
Ｘｅが存在せず；
Ｘｆが存在せず；
Ｘｇ、Ｘｈ、ＸｉおよびＸｊは、独立して、存在せず；
ｎ１が０、１または２を表し；
ｎ２が１または２を表し；
ｎ３が１または２を表し；
ｎ４が１または２を表し；
Ｌ２は水素、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＲｆ、または芳香族基（任意選択により－
ＯＣ１～６アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換され
ている）または－ＳＦ５から選択される１または２つ（例えば、１つ）の置換基により、
あるいはハロ、例えば、フルオロにより置換されている）を表し得；
より具体的には、Ｌ２は水素、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＨ、フェニル（任意選択
により－ＯＣＦ３、－ＳＦ５により、および／あるいは－ＯＣＨ３またはフルオロにより
置換されており；さらなる実施形態において、言及され得る他の置換基には、－ＳＣＦ３
が含まれる）、ピリジル（例えば、好ましくは、非置換である３－ピリジル、あるいは、
好ましくは、同様に非置換である２－または４－ピリジル）、トリアゾリルまたはチアゾ
リルを表し得；
あるいは、言及され得る他のＬ２基には－ＯＲｆが含まれ、例えば、式中、Ｒｆは、任意
選択によりＣ１～３アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により
置換されており、したがって、例えば、－ＣＦ３基を形成している）により置換されてい
るＣ１～６アルキル（例えば、メチル、－ＣＨ３）またはアリール基（例えば、フェニル
）を表し、またはＬ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｒｇを表し得、式中、Ｒｇは、水素またはＣ１～３
アルキル（例えば、メチル；任意選択によりフルオロにより置換されており、したがって
、例えば、－ＣＦ３基を形成している）またはフェニル（好ましくは、非置換）を表し；
したがって、Ｌ２はまた、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（
Ｏ）－フェニル、－ＯＣＨ３または－Ｏ－フェニル、すなわち、フェノキシを表し得、後
の基は、－ＣＦ３部分により置換され得る（またはＬ２およびＲｄは、互いに結合して環
式基を形成してもよい）。さらなる実施形態において、さらに言及され得るさらに他のＬ
２基（例えば、窒素に結合している場合、ＸｂがＮである場合）には、任意選択により１
つ以上のフルオロ原子により置換されている－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル基（例えば
、－Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３を形成している）が含まれる
ことが好ましい。
さらなる実施形態において、Ｘｂはまた、Ｓ、Ｓ（Ｏ）を表し得、または好ましい実施
形態において、Ｓ（Ｏ）２を表し得る。
ｑ１が－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－または「－」（すなわち、後
の場合、ｎ１＝０であり、Ｘｃは存在せず、かつＸｄは存在しない）を表し；
ｑ２が－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－を表し；
ｑ３が－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－を表し；
ｑ４が－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－を表す
ことがさらに好ましい。
本発明の化合物は、
少なくとも１～３つ（例えば、１または２つ）のヘテロ原子を含有する、好ましくは、少
なくとも１つの窒素原子を含有する芳香族環である環Ａを含み；
環Ｂも、好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、より好ましくは、芳香族環
（例えば、５または特に６員芳香族環）である
ことが好ましい。
本発明の化合物の環Ａは、以下：

として表されることが好ましい。
他の好ましい環Ａ部分には、

が含まれる。
言及され得る単環式ヘテロアリール基には、１～４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素
、酸素および硫黄から選択される）を含有する５または６員環が含まれる。本発明の化合
物の環Ｂは、以下：

（式中、「ＳＵＢ」は、炭素原子上、または考えられる場合、ヘテロ原子上、例えば、Ｎ
Ｈ上の１つの関連の任意選択の置換基（または、考えられる場合、関連の置換基だけでな
い）（したがって、Ｈを置き換える）であり得る）
として表されることが好ましい。
他の好ましい「環Ｂ」部分には、

が含まれる。
環Ｂ上の好ましい置換基（存在する場合；例えば、そのような任意選択の置換基は、不
存在であり得、または１つが存在し得る）には、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル）ま
たはハロ（例えば、ブロモまたはより好ましくは、クロロ）が含まれる。環Ｂ上の他の好
ましい置換基には、－ＯＣ１～６アルキル（例えば、－ＯＣ１～３アルキル、例えば、－
ＯＣＨ３）が含まれる。
環Ａ上の好ましい置換基（存在する場合；好ましくは、１または２つの置換基が存在し
得る）には、Ｃ１～３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）が含まれる。Ｌ２が芳香
族基（例えば、フェニルまたはピリジル）を表し、そのような基が置換されている場合、
好ましい置換基には、ハロおよび特に－ＯＣ１～３アルキル（例えば、－Ｏ－メチル）が
含まれ、後のものは、フルオロにより置換されており、したがって、例えば、－ＯＣＦ３
基を形成している。
複合環系、すなわち、環Ａおよび環Ｂは、以下：

（式中、「ＳＵＢ」は、二環上（すなわち、環Ａ上および／または環Ｂ上）の１つ以上の
考えられる置換基を表し、かつ「Ｓｕｂ」は、二環のＮ原子上の考えられる任意選択の置
換基を表す（これに関連する非置換は「ＮＨ」を意味する））
として表され得る。
言及され得る他の複合環Ａおよび環Ｂ系には、以下：

が含まれる。
環Ａが５員Ａ環の「中心」原子を介してアミド部分に結合している場合、言及され得る
複合環Ａおよび環Ｂ系には、以下：

が含まれる。
次の式（ＩＡ）の化合物が好ましい：

（式中、
整数は前に定義されたとおりであり、好ましくは、
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、独立して、１を表し；
ＸａおよびＸｂの少なくとも一方はＮを表し、かつ他方はＣＨまたはＮを表す）。
本発明のある化合物は、結核の治療に使用するために言及される（例えば、上記）。本
明細書において言及されるそのようなある化合物はまた、それ自身、新規であり得る。ま
た、本明細書において言及されるそのようなある化合物は、薬剤／医薬として新規（また
は医薬組成物／製剤の構成成分として新規）であり得る。したがって、本発明のさらなる
態様において、次の化合物それ自身、または医薬／薬剤として使用するための次の化合物
が提供される（後の場合、そのような化合物は医薬組成物／製剤の構成成分であり得る）
：
（Ｉ）下記の式（ＩＢ）の化合物：

（式中、
整数は前に定義されたとおりであり、好ましくは、
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、独立して、１を表し；
ＸａおよびＸｂの少なくとも一方はＮを表し、かつ他方はＣＨまたはＮを表す）；
（ＩＩ）前に定義されたとおりの式（ＩＡ）の化合物であって、
Ｌ１が－ＣＨ２－を表し；
Ｘ１が存在せず；
ＸａおよびＸｂの少なくとも一方がＮを表し、かつ他方がＣ（Ｒｃ）、Ｎまたは（Ｘｂの
場合）Ｏを表し；
４～６員環に結合しているＸａおよびＸｂ含有スピロ環３～６員環；
一態様において、Ｌ２が任意選択により本明細書において定義されているとおり置換され
ている芳香族基（本明細書において定義されているとおり）を表し、かつ／または別の態
様において、Ｌ２が－ＯＲｆ（式中、Ｒｆは、任意選択により本明細書において定義され
ているとおり置換されているアリール基（本明細書において定義されているとおり）を表
す）を表し；
Ｌ２が（任意選択により置換されている）芳香族基を表す場合、それはフェニルまたは５
もしくは６員複素環基（例えば、少なくとも１つの窒素原子を含有し、したがって、ピリ
ジル、チアゾリルまたはトリアゾリル環を形成しており；主要な実施形態において、複素
環基はピリジルである）であり得、任意選択の置換基は本明細書において定義されている
とおりであり；
芳香族Ｌ２基上の任意選択の置換基が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１～
６アルキルおよび－ＯＣＦ３から選択され；
Ｒｆがアリール基を表す場合、それは好ましくは、任意選択によりＣ１～３アルキル、そ
れ自身、任意選択によりフルオロにより置換されている）により置換されているフェニル
であり；
環Ａおよび環Ｂが、少なくとも１つの窒素原子（主要な実施形態において、両方の環に共
通する少なくとも１つの窒素原子）を含有する互いに８または９員二環式環（環Ａは５員
環であり、かつ環Ｂは５または６員環であり得、両方の環は、好ましくは、芳香族である
）を表し；
環Ａおよび環Ｂ上の任意選択の置換基が、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよび－ＯＣ１-３ア
ルキルである化合物；
（ＩＩＩ）前に定義されたとおりの式（ＩＡ）の化合物であって、
Ｌ１が－ＣＨ２－を表し；
Ｘ１が炭素環芳香族リンカー基を表し；
Ｘ１が炭素環リンカー基を表す場合、それは、例えば、フェニレン（例えば、１，４－フ
ェニレン）

を表し、
ＸａおよびＸｂの少なくとも一方がＮを表し、かつ他方がＣ（Ｒｃ）、Ｎまたは（Ｘｂの
場合）Ｏを表し；
４～６員環に結合しているＸａおよびＸｂ含有スピロ環３～６員環；
一態様において、Ｌ２が任意選択により本明細書において定義されているとおり置換され
ている芳香族基（本明細書において定義されているとおり）を表し、かつ／または別の態
様において、Ｌ２が－ＯＲｆ（式中、Ｒｆは、任意選択により本明細書において定義され
ているとおり置換されているアリール基（本明細書において定義されているとおり）を表
す）を表し；
Ｌ２が（任意選択により置換されている）芳香族基を表す場合、それはフェニルまたは５
もしくは６員複素環基（例えば、少なくとも１つの窒素原子を含有し、したがって、ピリ
ジル、チアゾリルまたはトリアゾリル環を形成しており；主要な実施形態において、複素
環基はピリジルである）であり得、任意選択の置換基は本明細書において定義されている
とおりであり；
芳香族Ｌ２基上の任意選択の置換基が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１～
６アルキルおよび－ＯＣＦ３から選択され；
Ｒｆがアリール基を表す場合、それは好ましくは、任意選択によりＣ１～３アルキル、そ
れ自身、任意選択によりフルオロにより置換されている）により置換されているフェニル
であり；
環Ａおよび環Ｂが、少なくとも１つの窒素原子（主要な実施形態において、両方の環に共
通する少なくとも１つの窒素原子）を含有する互いに８または９員二環式環（環Ａは５員
環であり、かつ環Ｂは５または６員環であり得、両方の環は、好ましくは、芳香族である
）を表し；
環Ａおよび環Ｂ上の任意選択の置換基が、ハロ、Ｃ１～３アルキルおよび－ＯＣ１～３ア
ルキルである化合物；
（ＩＶ）前に（例えば、上記（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）において）定義されたと
おりの化合物であって、さらに
ｑ１が－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－または「－」（すなわち、後の
場合、ｎ１＝０であり、Ｘｃが存在せず、かつＸｄが存在しない）を表し；
ｑ２が－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－を表し；
ｑ３が－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－を表し；
ｑ４が－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－を表す化合物；
（Ｖ）前に（例えば、上記（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）において）定義
されたとおりの化合物であって、さらにＸａおよびＸｂ含有環が本明細書において定義さ
れているとおりであり、またはより特定すると以下：

（または上記表示のいずれか１つ）
として表される化合物；および／または
（ＶＩ）前に（例えば、上記（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）にお
いて）定義されたとおりの化合物であって、さらに環Ａおよび環Ｂの二環が本明細書にお
いて定義されているとおりであり、またはより特定すると以下：

（または上記表示のいずれか１つ）
として表される化合物。
薬理学
本発明の化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染、特に、結核菌（Ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性かつ薬剤耐性の形態を含
む）などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染の治療に適してい
ることが示された。したがって、本発明はまた、薬剤として使用するための、特にマイコ
バクテリア感染を含む細菌感染の治療用薬剤として使用するための、上で定義した本発明
の化合物に関する。
そのような本発明の化合物は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）中でＡＴＰシ
ンターゼを妨害することにより作用し得、シトクロムｂｃ１活性の阻害が主な作用方式で
ある。シトクロムｂｃ１は、ＡＴＰ合成に要求される電子輸送鎖の不可欠な構成要素であ
る。
さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含む細菌感染治療用薬剤の製造のため
の、本発明の化合物および後述するようなその医薬組成物のうちの任意のものの使用に関
する。
したがって、別の態様では、本発明は、マイコバクテリア感染を含む細菌感染に罹患し
ているか、またはそのリスクがある患者を治療する方法であって、本発明の化合物または
医薬組成物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、耐性菌株に対する活性も示す。
本明細書の上記または下記において記載する場合は常に、化合物が細菌感染を治療する
ことができるということは、その化合物が、１種または複数の細菌株による感染を治療す
ることができることを意味する。
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の本発明の化
合物とを含む組成物に関する。本発明の化合物は、投与目的に応じて種々の剤形に製剤化
し得る。適切な組成物として、全身投与薬剤について通常使用される全組成物を挙げ得る
。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合物の有効量を、任意
選択により付加塩形態で、薬学的に許容できる担体と共に緊密な混合物とする。この担体
は、投与に所望される剤形に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は
、特に、経口投与または非経口注入による投与に適した単位投与形態が望ましい。例えば
、経口形態の組成物を調製する際には、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および
溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコールなどの通
常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および
錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体
担体を使用し得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位
剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、
例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む
。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との
混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁液も調製され得、その場合、適切な
液体担体、懸濁剤などが使用され得る。また、使用直前に液体形態の製剤に変換すること
を意図した固体形態製剤も含まれる。
投与方法に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５～９９重量％、より好ましくは
０．１～７０重量％、より一層好ましくは０．１～５０重量％の活性成分を含み、１～９
９．９５重量％、より好ましくは３０～９９．９重量％、より一層好ましくは５０～９９
．９重量％の薬学的に許容される担体を含むであろう。（パーセンテージは組成物の全重
量に対するものである）。
医薬組成物は、さらに、当該技術分野で知られた種々の他の成分、例えば、滑沢剤、安
定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、防腐剤、香味剤、または着色剤を含有
し得る。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化
することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として適切
な物理的に離散した単位をいい、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を
生じるよう計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、
錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウ
エハー、坐剤、注射液、または懸濁液など、およびそれらを複数に分割したものがある。
本発明の化合物の１日投与量は、当然のことながら、使用する化合物、投与方法、所望
される治療、および対象となるマイコバクテリア疾患に応じて異なるであろう。しかしな
がら、一般には、本発明の化合物１グラム以下を、例えば１０～５０ｍｇ／ｋｇ－体重の
範囲を１日投与量として投与する場合に、十分な結果が得られるであろう。
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物が細菌感染に対して活性であるならば、細菌感染
を効果的に治療するために、本化合物を他の抗菌薬と組み合わせることができる。
したがって、本発明はまた、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）１種または複数の他の抗
菌薬との組合せに関する。
本発明はまた、薬剤として使用するための、（ａ）本発明の化合物と、（ｂ）１種また
は複数の他の抗菌薬との組合せに関する。
本発明はまた、細菌感染を治療するための、直ぐ上に定義された組合せまたは医薬組成
物の使用に関する。
薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の（ａ）本発明の化合物およ
び（ｂ）１種または複数の他の抗菌薬とを含む医薬組成物もまた、本発明に含まれる。
組合せとして与えられる場合、（ａ）本発明の化合物と（ｂ）他の抗菌薬との重量比は
、当業者により決定され得る。前記比と、正確な投与量および投与頻度は、当業者によく
知られているように、使用する本発明の特定の化合物と他の抗菌薬、治療する特定の症状
、治療する症状の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与時間および特定の患者の全身健
康状態、投与方法、ならびに個体が服用し得る他の薬剤に依存する。さらに、治療を受け
る被験体の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の診断に応じて、
１日の有効量を低減または増加することが可能であることは明白である。本発明の本化合
物と他の抗菌薬との具体的な重量比は、１／１０～１０／１の範囲、特には１／５～５／
１の範囲、さらに特には１／３～３／１の範囲をとり得る。
本発明の化合物と、１種または複数の他の抗菌薬は、単一製剤中に一緒にしても、同時
に、個別に、または逐次的に投与できるように、別々の製剤として製剤化してもよい。し
たがって、本発明はまた、細菌感染の治療における同時使用、個別使用、または逐次使用
のための組合せ製剤として、（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）１種または複数の他の
抗菌薬を含有する製品に関する。
本発明の化合物と組み合わせることができる他の抗菌薬は、例えば、当該技術分野で知
られた抗菌薬である。例えば、本発明の化合物は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の呼吸鎖を妨害することが知られている抗菌薬、例として
、例えば、ＡＴＰシンターゼの直接的阻害剤（例えば、ベダキリン、フマル酸ベダキリン
または先行技術に開示され得る任意の他の化合物、例えば、国際公開第２００４／０１１
４３６号パンフレットに開示されている化合物）、ｎｄｈ２の阻害剤（例えば、クロファ
ジミン）およびシトクロムｂｄの阻害剤と組み合わせることができる。本発明の化合物と
組み合わせることができる追加の抗結核菌薬は、例えば、リファンピシン（＝リファンピ
ン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブトール；ス
トレプトマイシン；パラ－アミノサリチル酸；シクロセリン；カプレオマイシン；カナマ
イシン；チオアセタゾン；ＰＡ－８２４；デラマニド；キノロン／フルオロキノロン、例
えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、
スパルフロキサシンなど；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、アモキシシリン
／クラブラン酸など；リファマイシン；リファブチン；リファペンチン；ならびに現在開
発中（であるが、依然として市場には存在し得ない；例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎ
ｅｗｔｂｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｐｈｐ参照）の他のものである。
全般的調製
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に知られている、または本明細書に記載
の一連の工程により調製され得る。
実験の部
式Ｉの化合物は、後の実施例で用いられる技術（および当業者に知られている方法）に
従って、例えば、次の技術を使用することにより調製され得る。
ＸｂがＮを表す式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物

（整数は前に定義されたとおりである）と、式（ＩＩＩ）の化合物
ＬＧ１－Ｌ２（ＩＩＩ）
（式中、Ｌ２は前に定義されたとおりであり（例えば、Ｌ２が水素でもハロでもなく、Ｏ
にもＳにも結合していない場合）、かつＬＧ１は、反応が特定の条件（例えば、求核芳香
族置換条件、例えば、本明細書に記載のもの）を要求し得る好適な脱離基、例えば、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート基であるとの反応；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物

（式中、整数は前に定義されたとおりである）、または好適なその誘導体、例えば、カル
ボン酸エステル誘導体と、式（Ｖ）の化合物

（式中、整数は前に定義されたとおりである）との、アミドカップリング反応条件下、例
えば、好適なカップリング試薬（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ
’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチ
ルカルボジイミド（またはその塩酸塩）または炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル）の存
在下、任意選択により好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミ
ン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよび／またはリチウムジイソプ
ロピルアミド（またはその変種）および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ピリ
ジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはリエチルアミン）の存在下での反応
。あるいは、（ＩＶ）の化合物のカルボン酸基は、最初に標準的条件下で対応する塩化ア
シルに変換することができ（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２または塩化オキ
サリルの存在下）、その後にその塩化アシルを式（Ｖ）の化合物と、例えば、上記と同様
の条件下で反応させる；
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物

（式中、整数は前に定義されたとおりであり、かつＬＧ２は、好適な脱離基、例えば、ヨ
ード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、カップリングのために配置され得
るタイプの基）を表す）と、式（ＶＩ）の化合物

（式中、整数は前に定義されたとおりである）との、標準的条件下、例えば、任意選択に
より適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（
ＯＡｃ）２、Ｃｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ、ＮｉＣｌ２などの存在下、任意選択の添
加剤、例えば、Ｐｈ３Ｐ、Ｘ－ｐｈｏｓなどを用いる、適切な塩基（例えば、ｔ－ＢｕＯ
Ｎａなど）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジオキサンなど）中での当業者に知られてい
る反応条件下でのカップリング；
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物

（式中、整数は前に定義されたとおりであり、かつＬＧ３は、ＬＧ２に関して前に記載さ
れたとおりの好適な脱離基（特に、クロロ、ブロモまたはヨードを表し得る）を表す）と
、式（ＩＸ）の化合物
ＬＧ４－Ｌ２（ＩＸ）
（式中、Ｌ２は前に定義されたとおりであり（例えば、Ｌ２が水素でもハロでもなく、Ｏ
にもＳにも結合していない場合）、かつＬＧ４は、好適な基、例えば、－Ｂ（ＯＨ）２、
－Ｂ（ＯＲｗｘ）２または－ＳＮ（Ｒｗｘ）３であり、それぞれのＲｗｘは、独立して、
Ｃ１～６アルキル基を表し、または－Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合、それぞれのＲｗｘ基は、
互いに結合して４～６員環式基を形成してもよく、それにより、例えば、ピナコラトボロ
ン酸エステル基（またはＬＧ４は、ヨード、ブロモまたはクロロを表し得るが、ただし、
ＬＧ３およびＬＧ４は相互に適合性である）を形成している）とのカップリングであって
、その反応が、好適な触媒系、例えば、金属（またはその塩もしくは錯体）、例えば、Ｐ
ｄ、ＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐ
ｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および／またはＮｉＣｌ２（など）および配位子
、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ、ｔ－Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ
３Ｐなどの存在下で、好適な溶媒中で当業者に知られている反応条件下で行われ得るカッ
プリング
により調製され得る。
前および次の反応において、反応生成物は、反応培地から単離され得、必要により、当
該技術分野において一般に知られている方法、例えば、抽出、結晶化およびクロマトグラ
フィーに従ってさらに精製され得ることは明らかである。２つ以上のエナンチオマー形態
で存在する反応生成物が、それらの混合物から、知られている技術、特に分取クロマトグ
ラフィー、例えば、分取ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーにより単離され得ることは
さらに明らかである。個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチオマーも、超臨界流
体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により得られ得る。
出発材料および中間体は、商業的に入手可能な化合物または当該技術分野において一般
に知られている慣用の反応手順に従って調製され得る化合物である。
化合物１の合成

中間体Ａの調製
ＬｉＨＭＤＳ（５０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４
－ピペリドン（ＣＡＳ［７９０９９－０７－３］、８．８６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１８０ｍＬ）混合物に－７０℃でＮ２流下で添加した。混合物を１０分間撹拌した
。ジエチルシアノメチルホスホネート（９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を混合物に－７０℃に
おいて添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、酢
酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃
縮して、Ａを１０．０ｇ、９０．０％で得た。
中間体Ｂの調製
Ｍｅ３ＳＯＩ（１０．９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＫ（５．５５ｇ、４９
．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。混合物を１．５時間
撹拌した。Ａ（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液を混合物に
添加した。混合物を４５℃で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を混合物に添加し、
そして０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、Ｂを１０．０ｇ、９３％で得
た。
中間体Ｃの調製
Ｂ（４６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＣｏＣｌ２・６
Ｈ２Ｏ（４６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌
した。ＮａＢＨ４（３６８ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を混合物上に何回かに分けて添加し
た。その後、混合物をさらに１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加し、そして固体
を溶解させた。水相を水性ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ＝９まで塩基性化し、そして酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残
渣をシュウ酸の酢酸エチル溶液で粉砕し、そして濾過して、白色固体を得た。固体を１Ｎ
水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、Ｃを１２０ｍｇ、２６％で得た。
中間体Ｄの調製
ＨＯＢｔ（５５．１ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［
３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、９１．
７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＥ
ＤＣＩ・ＨＣｌ（１１７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、Ｃ（１００ｍｇ、０．４１６ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌およ
び加熱した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中で溶解させた。有機層をＨ２Ｏで洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、Ｄを１００ｍｇ、５
１％で得た。
中間体Ｅの調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、Ｄ（９０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）
混合物に０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解させ、そして混合物をＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調整し
た。有機層を分離し、そして濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、
シリカゲル（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル、０～１）上で精製した。生成物画分を
集め、そして濃縮して、Ｅを７０ｍｇ、９０％で得た。
化合物１の調製
Ｅ（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベ
ンゼン（ＣＡＳ［１０３９６２－０５－６］、１６．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄ（ｄｂａ）２（３．３４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４．５７ｍｇ、０
．００９ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２２．３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の１，
４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１１０℃で１時間、Ｎ２下で照射した
。混合物を真空下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ
（溶出剤：ＮＨ３水／アセトニトリル ３０／７０～７０／３０）上で精製した。所望の
画分を集め、そして濃縮して、化合物１を１９．３ｍｇ、６４％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．４７（ｓ，１Ｈ）７．５４
（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．４１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）
７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ）５．
８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５１－３．６０（ｍ，２Ｈ）３．３０－３．４２（ｍ，２
Ｈ）３．０８ －３．１７（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．８
６－１．９４（ｍ，１Ｈ）１．７３－１．８２（ｍ，１Ｈ）１．６４－１．６９（ｍ，１
Ｈ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ
）１．０１－１．１０（ｍ，１Ｈ）０．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，４．７７Ｈｚ，１Ｈ
）０．３８（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２の合成

中間体Ｆの調製
中間体Ｒ（３６４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、トランス－２－アミノ－シクロヘキサノ
ール（２８．５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（３８．７ｍｇ、０．
１２４ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）混合物を、２５℃で３０分間、窒素流下で撹
拌した。ＮａＨＭＤＳ（２．４８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、そして混合物を１０分
間、窒素流下で撹拌した。４－シアノフェニルボロン酸（ＣＡＳ［１２６７４７－１４－
６］、４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）溶液を添加し、そして
混合物をマイクロ波下で６０℃で１時間、９０℃で１時間、そして１２０℃で４時間撹拌
した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および塩水（
２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル
／酢酸エチル ５／１）上で精製して、中間体Ｆ（３００ｍｇ、収率：３７％）を得た。
中間体Ｇの調製
中間体Ｆ（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）混合物を室温で１２時間
撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を混合物に添加した。混合
物をＮａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、そして濾過した。濾液を濃縮して、中間体Ｇ（１５０ｍｇ、収率：６４％）を得た
。
中間体Ｈの調製
中間体Ｇ（１００ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオロメト
キシ）ベンゼン（ＣＡＳ［１０３９６２－０５－６］、１４５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ
）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２８．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１７．４ｍ
ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジオ
キサン（４ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１００℃で１時間、Ｎ２下で照射した。混合物
を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：酢酸
エチル／石油エーテル ０～１／１）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して
、中間体Ｈ（１００ｍｇ、収率：５５％）を得た。
中間体Ｉの調製
中間体Ｈ（７０．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＭｅＯＨ（メタノール中７
Ｍ、２０ｍＬ）混合物を、触媒としてのラネーニッケル（７ｍｇ）で２５℃で１６時間水
素化（１５ｐｓｉ）した。Ｈ２の取り込み後、触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して、中
間体Ｉ（５０．０ｍｇ、収率：７１％）を得た。
化合物２の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、２２．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．
４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３３．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＣＨ
２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｉ（４０．０ｍｇ、
０．１１０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混
合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎ
ｉ（溶出剤：水中０．０５％アンモニア／メタノール ２０／８０～５／９５）上で精製
した。所望の画分を集め、そして濃縮して、化合物２（９．８０ｍｇ、収率：１７％）を
得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ ｐｐｍ ９．５４（ｓ，１Ｈ）７．５
５（ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝
７．９４Ｈｚ，２Ｈ）７．００－７．１０（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ
，２Ｈ）６．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．０
１（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．９８
（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．５９－２．７１（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｔｄ，Ｊ＝
９．７０，２．６５Ｈｚ，２Ｈ）１．３６－１．４７（ｍ，３Ｈ）
化合物３の合成

中間体Ｊの調製
ＮＢＳ（４５．１ｇ、２５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．３３ｇ、６９．２ｍ
ｍｏｌ）を、３－オキソ吉草酸メチル（ＣＡＳ［３０４１４－５３－０］、３０ｇ、２３
１ｍｍｏｌ）のメチルｔ－ブチルエーテル（６００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温
で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、そしてＨ２Ｏにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
より、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル ２０／１）上で精製して、中間
体Ｊ（２０．０ｇ、収率：３５％）を得た。
中間体Ｋの調製
５－クロロ－２－ピリジンアミン（ＣＡＳ［５４２８－８９－７］、１２．０ｇ、９３
．０ｍｍｏｌ）および中間体Ｊ（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ
）溶液を、終夜還流した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）
中で溶解させた。溶液を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル ３／１）上で精製して、中
間体Ｋ（７００ｍｇ、収率：３％）を得た。
中間体Ｌの調製
中間体Ｋ（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２５２ｍｇ、６
．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を終夜、室温で
撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、そして溶液を２Ｍ水性塩酸塩で約ｐＨ３に酸性化し
た。溶液を凍結乾燥させて、粗製中間体Ｌ（２ｇ）を得た。
化合物３の調製
したがって、化合物３は、化合物２と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体Ｉから出発し
て調製して、９．６０ｍｇ、収率：８％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．８４（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３５（ｍ，２Ｈ）７
．２２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．３
７－６．４３（ｍ，２Ｈ）６．１４－６．２０（ｍ，１Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝５．７７
Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝８．８５Ｈ
ｚ，１Ｈ）３．０２（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６１－２．７０（ｍ，２Ｈ）２
．３１－２．４０（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物４の合成

中間体Ｍの調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１２４２－１８－５］、１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンゼンメタン
アミン（ＣＡＳ［３９９５９－５９－６］、１．０９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ
・ＨＣｌ（１．２８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６０１ｇ、４．４５ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）
溶液を撹拌し、そして４５℃で２４時間加熱した。溶液を１５℃にまで冷却した。固体を
濾過により集め、水およびアセトニトリルで洗浄し、そして固体を乾燥（真空、４５℃、
１時間）させて、中間体Ｍを１．２ｇ、５５％で得た。
中間体Ｎの調製
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（
ＣＡＳ［１０４１０２６－７０－３］、５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１－ヨード－
４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ［１０３９６２－０５－６］、７２６ｍ
ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄ
ｂａ）２（１４５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（９６９ｍｇ、１０
．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１１０℃で１時間、Ｎ２
下で照射した。水を混合物に添加し、そして混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮し
た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：酢酸エチル／
ヘキサン ０～１／５）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して、Ｎを５００
ｍｇ、５０％で得た。
中間体Ｏの調製
Ｎ（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）混合物を１２時間撹拌
した。混合物を濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
化合物４の調製
中間体Ｏ（７２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（１２３ｍｇ、０．２７９ｍｍ
ｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２６．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１６
．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１０７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ
）のジオキサン（８ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１１０℃で１時間、Ｎ２下で照射した
。混合物を濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（
溶出剤：水中アンモニア／アセトニトリル ５０／５０～２０／８０）上で精製した。所
望の画分を集め、そして濃縮して、化合物４を３５．８ｍｇ、２２％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ＝９．５３（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，２
．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．
４９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．０１
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，４Ｈ）４
．０２（ｓ，４Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５
３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５の合成

中間体Ｐの調製
中間体Ｏ（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ［
３０５８－３９－７］、１１５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２２．０ｍ
ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１３．３ｍｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および
ｔ－ＢｕＯＮａ（１４９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を、マイ
クロ波下で１１０℃で１時間、Ｎ２下で照射した。混合物を真空下で濃縮した。粗製生成
物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：水中０．０５％アンモ
ニア／メタノール ３０／７０～５／９５）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃
縮して、中間体Ｐ（６０．０ｍｇ、収率：３５％）を得た。
中間体Ｑの調製
したがって、中間体Ｑは、中間体Ｉと同じ手法で、中間体Ｐから出発して調製して、６
０．０ｍｇ、収率：９９％で得た。
化合物５の調製
中間体Ｌ（２８．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．８ｍｇ、０．１６
２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４２．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液
を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｑ（５０．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を混合
物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗
製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：水中０．０５％
アンモニア／メタノール ２５／７５～５／９５）上で精製した。所望の画分を集め、そ
して濃縮して、化合物５（１０．３ｍｇ、収率：１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ ｐｐｍ ９．８４（ｄ，Ｊ＝２．５１
Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ
，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２
Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝
５．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，４Ｈ）４．０３（ｓ，４Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７
．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物６の合成

したがって、化合物６は、化合物５と同じ手法で、２－エチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８
Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１５２９５２８－９９－
１］および中間体Ｑから出発して調製して、１５３．９０ｍｇ、収率：３２％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈ
ｚ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，
２Ｈ）６．４０－６．４５（ｍ，２Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ
＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，８Ｈ）
２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．
８３－２．０１（ｍ，４Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７の合成

中間体Ｒの調製
トリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７３５ｍ
ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．３７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－
ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ
ＡＳ［１１４７５５７－９７－８］、７６８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０
ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１時間還流した。混合物を２５℃に冷却し、水
（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し
、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、
シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル １／０～１／１）上で精製して、中間
体Ｒ（１．２０ｇ、収率：９３％）を得た。
中間体Ｓの調製
４－（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（ＣＡＳ［１３９３０１－２７－２］
、５１０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トランス－２－アミノ－シクロヘキサノール（２３
．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（６２．５ｍｇ、０．２００ｍｍ
ｏｌ）のイソプロパノール（４ｍＬ）混合物を、２５℃で３０分間、窒素流下で撹拌した
。ＮａＨＭＤＳ（２．４７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混
合物を１０分間窒素流下で撹拌した。イソプロパノール（１ｍＬ）中の中間体Ｒ（４００
ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロ波下で６０℃で１時間、９
０℃で１時間、そして１２０℃で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）
で希釈し、水（２×５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル ５／１）上で精製して、中間体
Ｓ（２３０ｍｇ、収率：５２％）を得た。
中間体Ｔの調製
中間体Ｓ（２２０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍＬ）に０℃で窒素雰囲気
下で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をジ
クロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を飽和水性炭酸ナトリウム溶液（２０ｍ
Ｌ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下
で濃縮して、中間体Ｔ（１５０ｍｇ、収率：８５％）を得た。
化合物７の調製
中間体Ｔ（１１０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（２２６ｍｇ、０．５１４ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１４．８ｍｇ、０．０２６０ｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（２
０．４ｍｍｏｌ、０．０４３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６
５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１
００℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で照射した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そして混
合物を水（１０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、
シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル １／０～０／１）上で精製して、粗製
化合物を得た。それを高速液体クロマトグラフィーにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅ
ｍｉｎｉ Ｃ１８ ２００×２５ｍｍ×１０μｍ（溶出剤：水中０．５％アンモニア／ア
セトニトリル ８０／２０～１４．５／８５．５）上でさらに精製した。所望の画分を集
め、そして凍結乾燥させて、化合物７（８４．６０ｍｇ、収率：３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ，
１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４７
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ
，２Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８の合成

中間体Ｕの調製
したがって、中間体Ｕは、中間体Ｈと同じ手法で、中間体Ｔおよび４－ヨードベンゾニ
トリルＣＡＳ［３０５８－３９－７］から出発して調製して、１２０ｍｇ、収率：４０％
で得た。
中間体Ｖの調製
したがって、中間体Ｖは、中間体Ｉと同じ手法で、中間体Ｕから出発して調製して、１
２０ｍｇ、収率：９２％で得た。
化合物８の調製
中間体Ｖ（１２５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、中間体Ｌ（８０．５ｍｇ、０．２２２
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４．６ｍ
ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物を２５℃で２時間撹拌し
た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そして混合物を水（５０ｍＬ）および塩水（
５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして
真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：酢酸
エチル）上で精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーに
より、Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５μｍ（溶出剤：０．０５％アンモニウム水／アセ
トニトリル ２１／７９）上でさらに精製した。所望の画分を集め、そして凍結させて化
合物８（３６．６ｍｇ、収率：２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０８（ｍ，６Ｈ），６．４
６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５９（
ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
．
化合物９の合成

中間体Ｗの調製
したがって、中間体Ｗは、中間体Ｈと同じ手法で、中間体ＡＷ（１２０ｍｇ、０．６９
３ｍｍｏｌ）および４－ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ［３０５８－３９－７］、２３８
ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発して調製して、１００ｍｇ、５２％で得た。
中間体Ｘの調製
したがって、中間体Ｘは、中間体Ｉと同じ手法で、中間体Ｗ（１００ｍｇ、０．３６４
ｍｍｏｌから出発して調製して、１００ｍｇ、９４％で得た。
化合物９の調製
中間体Ｌ（５０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９
ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７４．６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を
３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｘ（６８．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を混合物
に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗製
生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：勾配 水中０．０
５％アンモニア／メタノール ２５／７５～５／９５）上で精製した。所望の画分を集め
、そして濃縮して、化合物９（３４．７ｍｇ、収率：３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．８２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ）７
．１８－７．２３（ｍ，５Ｈ）６．４１ －６．５０（ｍ，２Ｈ）６．０８（ｔ，Ｊ＝５
．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．００－４．０４（ｍ，
２Ｈ）３．７７－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．４２－３．５３（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｑ，
Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ）２．６２－２．６９（ｍ，２Ｈ）２．３３－２．４０（ｍ，２
Ｈ）１．３７－１．４６（ｍ，３Ｈ）
化合物１０の合成

中間体Ｙの調製
４－ブロモフェニル硫黄五フッ化物（ＣＡＳ［７７４－９３－６］４ｇ、１４．１ｍｍ
ｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ［７３１８３－３４－３］、４．３０ｇ、
１６．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐ
ｐｆ）２Ｃｌ２（０．９４６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）
混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、そして混
合物を、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーによりシリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル １０／１）上で精製して
、中間体Ｙ（４．６０ｇ、収率：８９％）を得た。
中間体Ｚの調製
過ヨウ素酸ナトリウム（３．４９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｙ（１．８０ｇ、
５．４５ｍｍｏｌ）の濃塩酸塩（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で何回か
に分けて添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、
そして混合物を飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有
機層を水（２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして真空下で濃縮して、中間体Ｚ（１ｇ、収率：７２％）を得た。
中間体ＡＡの調製
中間体Ｚ（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トランス－３－アミノ－シクロヘキサノ
ール（１１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびヨウ化ニッケル（３１．３ｍｇ、０．
１００ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７ｍｌ）混合物を、室温で３０分間窒素流下で撹
拌した。ＮａＨＭＤＳ（２．０２ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、そ
して混合物を１０分間、窒素流下で撹拌した。中間体Ｒ（３２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ
）のイソプロパノール（３ｍｌ）溶液を添加し、そして混合物をマイクロ波下で６０℃で
１時間、９０℃で１時間、そして１２０℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（
５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーによりシリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル ５／１）上で精製して中
間体ＡＡ（１７０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
中間体ＡＢの調製
したがって、中間体ＡＢは、中間体Ｇと同じ手法で、中間体ＡＡ（１７０ｍｇ、０．４
２６ｍｍｏｌ）から出発して調製して、１００ｍｇ、７８％で得た。
中間体ＡＣの調製
したがって、中間体ＡＣは、中間体Ｈと同じ手法で、中間体ＡＢ（８０．０ｍｇ、０．
２６７ｍｍｏｌ）および４－ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ［３０５８－３９－７］、９
１．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から出発して調製して、９０ｍｇ、７１％で得た。
中間体ＡＤの調製
したがって、中間体ＡＤは、中間体Ｉと同じ手法で、中間体ＡＣ（８０．０ｍｇ、０．
２００ｍｍｏｌ）から出発して調製して、８０ｍｇ、９９％で得た。
化合物１０の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、４４．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、中間体ＡＤ（８０
ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７．９ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）およびＤ
ＩＥＡ（７６．８ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物を室温で２時間
撹拌した。混合物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ ５μＭ（溶出剤：０．０５％アンモニウム
水／メタノール １５／８５～５／９５）上で精製した。所望の画分を集め、そして凍結
乾燥させて、化合物１０（３６．６ｍｇ、収率：２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２
７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ
），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３
（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
２．９４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．
３６（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物１１の合成

中間体ＡＥの調製
中間体Ｒ（６０８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、トランス－２－アミノ－シクロヘキサノ
ール（５７．０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）およびＮｉＩ２（７７．３ｍｇ、０．２４８
ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（６ｍＬ）混合物を、２５℃で３０分間、窒素流下で撹拌した
。ＮａＨＭＤＳ（９０８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１０分間窒
素流下で撹拌した。ｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の３－ピリジンボロン酸（ＣＡＳ［１６９
２－２５－７］、８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をマイクロ波
下で６０℃で１時間、９０℃で１時間、そして１２０℃で４時間撹拌した。混合物をジク
ロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル １
）上で精製して、中間体ＡＥ（２５０ｍｇ、収率：３７％）を得た。
中間体ＡＦの調製
したがって、中間体ＡＦは、中間体Ｇと同じ手法で、中間体ＡＥ（２００ｍｇ、０．７
２９ｍｍｏｌ）から出発して調製して、１２０ｍｇ、９４％で得た。
中間体ＡＧの調製
したがって、中間体ＡＧは、中間体ＡＧと同じ手法で、中間体ＡＦ（８０．０ｍｇ、０
．４５９ｍｍｏｌ）および４－ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ［３０５８－３９－７］、
１５８ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）から出発して調製して、８０．０ｍｇ、６３％で得た
。
中間体ＡＨの調製
したがって、中間体ＡＨは、中間体Ｉと同じ手法で、中間体ＡＧ（７０．０ｍｇ、０．
２５４ｍｍｏｌ）から出発して調製して、７０．０ｍｇ、９９％で得た。
化合物１１の調製
中間体Ｌ（５１．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６
ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７６．６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液
を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体ＡＨ（７０．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を混
合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。
粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：勾配 水中０
．０５％アンモニア／メタノール ３０／７０～５／９５）上で精製した。所望の画分を
集め、そして濃縮して、化合物１１（１０．５ｍｇ、収率：９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２－８．４９（ｍ，２Ｈ）７
．５３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，３Ｈ）６．４
７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５
．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｑ，Ｊ＝８．
７２Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６５－２．７４（ｍ，２
Ｈ）２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１２および化合物１３の合成

６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ
［１１３１６１３－５８－５］、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（４－｛２－アザスピ
ロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝フェニル）メタンアミン（ＣＡＳ［１５０８７２０－
１２－４］、４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ
、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）およびＴＨＦ（１．３ｍＬ）溶液
を、室温で１８時間撹拌した。混合物をシリカで伸展させ、そして真空中で蒸発させた。
残渣を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式充填、
移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～５０／５０）により精製して、蒸発後
に４１ｍｇの化合物１２を白色固体（５５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ）１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）２
．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（
ｓ，４Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０
２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１３

したがって、化合物１３は、化合物１２と同じ手法で、２－ブロモ－６－メチルイミダ
ゾ［２，３－ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸ＣＡＳ［８６９３３－０４－２
］および（４－｛２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝フェニル）メタンアミ
ンＣＡＳ［１５０８７２０－１２－４］から出発して調製して、４１ｍｇ、５５％で得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ）１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）２
．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（
ｓ，４Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０
２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１４の合成

中間体ＡＩの調製
トリエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（
アミノメチル）－２－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレ
ート（ＣＡＳ［１１６０２４６－９９－０］、１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ＨＯ
ＢＴ（４６．６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９９．３ｍｇ、０
．５１８ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－
カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、７７．５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に順次添加した。６０℃で１６時間撹拌した後、酢酸
エチル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で
洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空下で
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル
／酢酸エチル １／１～０／１）上で精製して、中間体ＡＩ（１６０ｍｇ、収率：８６％
）を得た。
中間体ＡＪの調製
塩酸塩（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ、ジオキサン中２Ｍ）を、中間体ＡＩ（１２０ｍｇ、０．
２４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で添加した。１５℃で１２時間
撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、その後に
飽和水性炭酸ナトリウムで約ｐＨ１０に塩基性化した。溶液をジクロロメタン／メタノー
ル（１０／１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾過物を真空下で濃縮して、中間体ＡＪ
（５０ｍｇ、収率：５６％）を得た。
化合物１４の調製
中間体ＡＪ（３０．０ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオ
ロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ［１０３９６２－０５－６］、２２．２ｍｇ、０．０７７
０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４．６０ｍｇ、８．００μｍｏｌ、Ｘ－ｐｈｏｓ（７
．６３ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．６ｍｇ
、０．３０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液をマイクロ波下で、１１０℃で１時
間、Ｎ２雰囲気下で照射した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル中で溶解させ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そし
て減圧下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（石油
エーテル／酢酸エチル １０／１～０／１）上で精製して粗製化合物を得た。それを高速
液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｌ（
溶出剤：水中０．５％アンモニア／アセトニトリル ４５／５５～１５／８５）上でさら
に精製した。所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて化合物１４（１．３０ｍｇ、収率
：３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ
），６．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３
．２１－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１
．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．６２（ｍ
，１Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４
４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５の合成

中間体ＡＫの調製
ジメトキシエタン（５ｍＬ）およびブタノール（５ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ブ
トキシド（４８１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を、７－Ｂｏｃ－７－アザスピロ［３．５］
ノナン－２－オン（ＣＡＳ［２０３６６１～６９－２］、６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ
）およびＴｏｓｍｉｃ（５４８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５ｍＬ）
溶液に、窒素雰囲気下で１０～１５℃で１時間にわたり添加した。混合物を２０℃で１２
時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてその後に酢酸エチルで抽出した。抽
出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲル（２０％酢酸エチル－ヘキサン）上で精製して中間体ＡＫ（５０．０ｍｇ
、収率：８％）を得た。
中間体ＡＬの調製
中間体ＡＫ（５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＭｅＯＨ（メタノール中７Ｍ
、１０ｍＬ）溶液を、１５℃で触媒としてのラネーニッケル（２５ｍｇ）で１６時間水素
化（Ｈ２、１５ｐｓｉ）した。触媒を濾別し、そして濾液を真空下で濃縮して、中間体Ａ
Ｌ（５０．９ｍｇ、収率：９５％）を得た。
中間体ＡＭの調製
中間体ＡＬ（４４．９ｍｇ、０．２００）、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２
－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、５０．９ｍｇ
、０．２００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（
５７．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．４
００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（２０
ｍＬ）を添加し、そして混合物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（石油／酢酸エチル １／１）上
で精製して中間体ＡＭ（５０．０ｍｇ、収率：５１％）を得た。
中間体ＡＮの調製
塩酸塩（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、酢酸エチル中４Ｍ）を、中間体ＡＭ（５０
．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＣ溶液に０℃で添加した。混合物を２０℃にまで加温
し、そして１６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで約ｐＨ１０により中和し、
そして酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈した。有機層を、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を薄層クロマトグ
ラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール １０／１）上で精
製して中間体ＡＮ（３５．０ｍｇ、収率：８１％）を得た。
化合物１５の調製
中間体ＡＮ（１５．０ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４－（トリフルオ
ロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ［１０３９６２－０５－６］、１２．１ｍｇ、０．０４２
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３．６６ｍｇ、６．３７μｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（３
．８１ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６．１ｍｇ
、０．１６８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１１０
℃で６０分間、Ｎ２雰囲気下で照射した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エ
チル １／１）上で精製して粗製化合物を得た。それを高速液体クロマトグラフィーによ
り、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｌ（溶出剤：水中アンモニア／ア
セトニトリル ３０／７０～０／１００）上でさらに精製した。所望の画分を集め、そし
て凍結乾燥させて、化合物１５（２．３０ｍｇ、収率：１０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，
Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｂ
ｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，
２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２
．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，２Ｈ），
１．８３－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－
１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１６、化合物１７、化合物１８および化合物１９の合成

中間体ＡＯの調製
ＤＡＳＴ（０．５０７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ
－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［６３７１１５７
０］、７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に窒素雰囲
気下で０℃で滴加した。混合物を４０℃にまでゆっくりと加温し、そして終夜撹拌した。
得られた混合物を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で
精製して中間体ＡＯ（２００ｍｇ、収率：２７％）を得た。
中間体ＡＰの調製
中間体ＡＯ（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）混合物を、２５℃で
１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、中間体ＡＰ（１４９ｍｇ、収率：１００
％）を得た。
化合物１６の調製
中間体ＡＰ（５９．４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（１９５ｍｇ、０．４４
３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２１．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ
（３５．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７７
ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍｌ）溶液を、マイクロ波下で１１
０℃で６０分間、Ｎ２下で照射した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そして混合
物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによ
り、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル １／０～０／１）上で精製した。
所望の画分を集め、そして濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによりＷａｔｅ
ｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２０ｍｍ×５μｍ（溶出剤：０．５％ＮＨ３水
／メタノール ３５／６５～５／９５）上でさらに精製した。所望の画分を集め、そして
凍結乾燥させて、化合物１６（３３．３０ｍｇ、収率：２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ
），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ
，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ），５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．１０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｑ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，
２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体ＡＱの調製

中間体ＡＰ（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンゾニトリル（１．１９
ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂ
ａ）２（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（１．３４ｇ、１３．
９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１１０℃で１時間、Ｎ２
下で照射した。混合物を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリ
カゲル（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル ０～１／５）上で精製した。所望の画分を
集め、そして濃縮して、中間体ＡＱ（４５０ｍｇ、収率：６０％）を得た。
中間体ＡＲの調製

中間体ＡＱ（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＭｅＯＨ（メタノール中７Ｍ
、２０ｍＬ）混合物を、触媒としてのラネーニッケル（５０ｍｇ）で２５℃で１６時間水
素化（１５ｐｓｉ）した。Ｈ２の取り込み後、触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して、中
間体ＡＲ（４５０ｍｇ、収率：９８％）を得た。
化合物１７の調製

したがって、化合物１７は、化合物１１と同じ手法で、中間体ＡＲおよび中間体Ｌから
出発して調製して、５．２０ｍｇ、収率：３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．８２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，
２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０５
－４．９（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，２Ｈ）３
．８５（ｓ，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６１－２．６９（ｍ，
２Ｈ）２．３８－２．５０（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１８の調製

したがって、化合物１８は、化合物１１と同じ手法で、中間体ＡＲおよび６－エチル－
２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸ＣＡＳ［１１３１６１３
－５８－５］から出発して調製して、４１．８ｍｇ、収率：２７％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．４０－６．４５（ｍ，２Ｈ）５
．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０５－４．９（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）３．８
８（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）２．８２（ｑ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．６０
－２．７０（ｍ，２Ｈ）２．３７－２．５２（ｍ，５Ｈ）１．２９－１．３６（ｍ，３Ｈ
）．
化合物１９の調製

したがって、化合物１９は、化合物１１と同じ手法で、中間体ＡＲおよび２－エチル－
５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１
５２９５２８－９９－１］から出発して調製して、３２．０ｍｇ、収率：２１．５％で得
た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈ
ｚ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）５．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．
８６－５．１０（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ
＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝
６．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．６０－２．７０（ｍ，４Ｈ）２．３７－２．５１（ｍ，２Ｈ）
１．８３－１．９９（ｍ，４Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物２０および化合物２１の合成

中間体ＡＳの調製
ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、溶液のｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［１１８１８１６－１２－
５］、０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．８ｍＬ）溶液に添加し、そし
て混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そしてトルエンと
２回同時蒸発させて、３２０ｍｇの中間体ＡＳを無色油状物（１００％）として得た。
中間体ＡＴの調製
中間体ＡＳ（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［
１１９４－０２－１］、０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、
４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．４ｍＬ）溶液を、１２０℃でシングルモードマイクロ
波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して０～４００Ｗの範囲の出力で
３０分間加熱した。塩水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣の精製は、分取ＬＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、
１２ｇ、３０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により実施した。純粋画分を集
め、そして蒸発させて、６０ｍｇの中間体ＡＴを白色固体（１９％）として得た。
中間体ＡＵの調製
中間体ＡＴ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液を、Ｌｉ
ＡｌＨ４（６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）混合物に０℃で滴加
した。混合物を室温にゆっくりと戻し、そして終夜撹拌した。水（０．２４ｍＬ）、その
後にジクロロメタン（３０ｍＬ）を極めてゆっくりと添加し、２０分間撹拌した。ＭｇＳ
Ｏ４を添加し、不溶物をｃｅｌｉｔｅのパッド上で濾過し、そして濾液を蒸発乾固させて
、５７ｍｇの中間体ＡＵを白色固体（９２％）として得た。
化合物２０の調製
６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ
［１１３１６１３－５８－５］、４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体ＡＵ（５７ｍｇ
、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（
２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹
拌した。混合物をシリカで伸展させ、そして真空中で蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（規則
性ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～
９６／４）により精製して、蒸発、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕および２回目の蒸発後、５３ｍｇ
の化合物２０をベージュ色固体（５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，３Ｈ）１．８９－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３８－２．４５（ｍ，２Ｈ）２．４１
（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ
，２Ｈ）３．９０－４．０８（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）５．０
１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２１の調製
窒素下で、ジクロロメタン中のＤＭＰ（１５％）（０．２０ｍＬ、９４μｍｏｌ）を、
化合物２０（３５ｍｇ、８５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７ｍＬ）溶液に添加し、
そして混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をシリカで伸展させ、そして真空中で蒸
発させた。残渣を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ、乾式充填、移動相勾配
：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９７／３）により精製して、蒸発、Ｅｔ２Ｏ中での粉砕
および蒸発後、１８ｍｇのベージュ色固体を得た。この固体を逆相（固定相：Ｘ－Ｂｒｉ
ｄｇｅ－Ｃ１８ ５μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：勾配 ７５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３
（０．５％）、２５％ＭｅＣＮ～３５％水性ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、６５％ＭｅＣ
Ｎ）を介して精製して５ｍｇの化合物２１をベージュ色固体（１４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｓ
，４Ｈ）３．９５（ｓ，４Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．
０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２３および化合物２２の合成

中間体ＡＶの調製
したがって、中間体ＡＶは、中間体Ｓと同じ手法で、中間体Ｒおよびフェニルボロン酸
ＣＡＳ［９８－８０－６］から出発して調製して、０．３ｇ、６２％で得た。
中間体ＡＷの調製
したがって、中間体ＡＷは、中間体Ｔと同じ手法で、中間体ＡＶから出発して調製して
、０．２７ｇ、９９％で得た。
化合物２２および化合物２３の調製
したがって、化合物２２は、化合物７と同じ手法で、中間体ＡＷおよび中間体Ｍから出
発して調製した。化合物２２を０．０３１ｇ、１６％で、および副生物としての化合物２
３を０．００７１ｇ、１３％で得た。
化合物２２１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝ ９．５３（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ
，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８
．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，
２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物２３１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．４０（ｄ
，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．３
１（ｍ，３Ｈ）７．２９－７．２０（ｍ，５Ｈ）６．８８－６．９５（ｍ，１Ｈ）６．４
７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）５．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５
．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）３．３８－３．５４（ｍ
，１Ｈ）２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）２．５９－２．７４（ｍ，２Ｈ）２．
３１－２．４２（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物２４の合成

中間体ＡＸの調製
６－メチルイミダゾ［２，１－Ｂ］［１，３］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［
７７６２８－５１－４］、２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンゼンメタン
アミン（ＣＡＳ［３９９５９－５９－６］、２５６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（５４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４２５ｍｇ、
３．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混
合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を
カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル ０
／１）上で精製して、中間体ＡＸ（２２０ｍｇ、収率：４７．３％）を得た。
化合物２４の調製
したがって、化合物２４は、化合物７と同じ手法で、中間体ＡＸおよび中間体Ｔから出
発して調製して、０．０２９ｇ、１７％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），
６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．
８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２
Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０
－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ）
化合物２５および化合物２６の合成

中間体ＡＹの調製
２－クロロ－６－キノリンカルボニトリル（ＣＡＳ［７８０６０－５４－５］、１４．
７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、中間体Ｔ（２０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム（２１．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物
を、１６時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲル（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル １／１）上で精製して中間体ＡＹ
（２０．０ｍｇ、収率：６２．８％）を得た。
中間体ＡＺの調製
中間体ＡＹ（２０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、Ｍ
ｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）溶液を、１５℃で触媒としてのラネーニッケル（３ｍｇ）で１６
時間水素化（１５ｐｓｉ）した。触媒を濾別し、そして濾液を真空下で濃縮して、中間体
ＡＺ（２０．０ｍｇ、収率：９１．８４％）を得た。
化合物２６の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、９．７９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．
７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＣＨ
２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体ＡＺ（２０ｍｇ、０．
０４８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混合物
を真空下で濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（
溶出剤：水中０．０５％アンモニア／メタノール ３５／６５～５／９５）上で精製した
。所望の画分を集め、そして濃縮して、化合物２６（４．３０ｍｇ、１５．９１％）を得
た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．５６（ｓ，１Ｈ）７
．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．５
９（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，
２Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．７９
（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．５０（
ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｑ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）２．６５－２．
７６（ｍ，２Ｈ）２．３３－２．４４（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３
Ｈ）
化合物２５の調製
したがって、化合物２５は、化合物２６と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体ＡＺから
出発して調製して、０．０３７ｇ、２５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．
５１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７８
Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ
，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２
Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
６．２６（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ）４．
３３（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）
３．０１（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６５－２．７４（ｍ，２Ｈ）２．３３－２
．４３（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）
次の化合物も、本明細書に記載の手順に従って調製した：
化合物５６の合成
５－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ
［１３５２３９５－２８－８］、０．０５５ｇｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）溶液に、中間体Ｉ（０．０８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１ｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去乾固させた。残渣を高速液
体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １
５０×３０×５μ、２５ｍＬ／分、勾配 水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ含有）／アセト
ニトリル ８５／１５～５５／４５）により精製した。所望の画分を集め、そして蒸発さ
せて、アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を凍結乾燥させて、化合物５６を０．０
２７ｇ、２１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７
．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５
４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ
，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１
Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，２Ｈ）．
化合物５７の合成
したがって、化合物５７は、化合物５６と同じ手法で、５－メトキシ－２－メチルピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１３５２３９５－２８－８］、お
よび中間体Ｑから出発して調製して、０．０２７ｇ、２１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０９（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８６
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，８Ｈ）
，３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
化合物５８の合成
中間体ＢＡの調製
２－アミノ－５－クロロピラジン（ＣＡＳ［３３３３２－２９－５］、６ｇ、４６．３
１ｍｍｏｌ）および中間体Ｊ（１４．５２ｇ、６９．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍ
Ｌ）混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製した。生成物画分を
集め、そして溶媒を蒸発させて、中間体ＢＡを０．８１ｇ、７％で得た。
中間体ＢＢの調製
中間体ＢＡ（０．８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ
）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。混合物を水性ＨＣｌ ２Ｎ（５
ｍＬ）でｐＨ＝３～４に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過し、そして水（２０ｍＬ
）で洗浄して、中間体ＢＢを０．６５ｇ、８６％で得た。
化合物５８の調製
したがって、化合物５８は、化合物５６と同じ手法で、中間体ＢＢおよび中間体Ｑから
出発して調製して、０．０５ｇ、２９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，
１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
６．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ
，Ｊ＝３．５Ｈｚ，８Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物５９の合成
中間体ＢＣの調製
水素化ホウ素ナトリウム（２．１３ｇ、５６．４１ｍｍｏｌ）を、７－Ｂｏｃ－７－ア
ザスピロ［３．５］ノナン－２－オン（ＣＡＳ［２０３６６１～６９－２］、２．５ｇ、
１０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を２５℃で１６時
間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（
２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体ＢＣを２．５ｇ、９９％で得た。
中間体ＢＤの調製
ＨＣｌ ４ＭのＥｔＯＡｃ（５．１８ｍＬ、２０．７２ｍｍｏｌ）溶液を、中間体ＢＣ
（２．５ｇ、１０．３６ｍｍｏ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。
溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、中間体ＢＤを塩酸塩として１．８４
ｇ、１００％で得た。
中間体ＢＥの調製
１－ヨード－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ［１０３９６２－０５－
６］、４．４８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、中間体ＢＤ（
１．８４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．４４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、
Ｌ－プロリン（０．４８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．３９ｇ、２．０７
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。混合
物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層
を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精
製して中間体ＢＥを１．５ｇ、４８％で得た。
中間体ＢＦの調製
塩化メタンスルホニル（０．７７ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を、中間体ＢＥ（１．５ｇ
、４．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１９．９１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水
（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
より、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル ４／１）上で精製した。純粋画分を集め
、そして蒸発させて、中間体ＢＦを１．６ｇ、８５％で得た。
中間体ＢＧの調製
中間体ＢＦ（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．８３ｇ、１６
．８７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８２ｇ、２．５３ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（２００
ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水（２０
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル ４／１）
上で精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、中間体ＢＧを１．３ｇ、９
９％で得た。
中間体ＢＨの調製
中間体ＢＧ（１．３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＮＨ３・ＭｅＯＨ（メタノール中７Ｍ、
２０ｍＬ）混合物を、触媒としてのラネーニッケル（１ｇ）で２５℃で１６時間水素化（
１５ｐｓｉ）した。Ｈ２の取り込み後、触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して、中間体Ｂ
Ｈを１．３ｇ、９９％で得た。
化合物５９の調製
したがって、化合物５９は、化合物５６と同じ手法で、５－メトキシ－２－メチルピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１３５２３９５－２８－８］およ
び中間体ＢＨから出発して調製して、０．０４８ｇ、３６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６
．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ
），５．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２
．６３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－
１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ
）
化合物６０の合成
したがって、化合物６０は、化合物５９と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体ＢＨから
出発して調製して、０．０７５ｇ、４５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６
．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，
４Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ
，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６
４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６１の合成
したがって、化合物６１は、化合物５９と同じ手法で、２－エチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ
，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１５２９５２８－９
９－１］および中間体ＢＨから出発して調製して、０．０８２ｇ、６５％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
，６．９６－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－
３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１
６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，４Ｈ
），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１
．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６２の合成
中間体ＢＩの調製
ＬｉＨＭＤＳ（１９．２７ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）を、ジエチルシアノメチルホス
ホネート（３．４１ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）混合物に－７０℃
でＮ２流下で添加した。混合物を１０分間撹拌した。１－［４－（トリフルオロメトキシ
）フェニル］－４－ピペリジノン（ＣＡＳ［６８１５０８－６８－９］、４．５ｇ、１７
．３６ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃で添加した。混合物を１時間、－７８℃で撹拌した
。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、塩水（
２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗
製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル
０～１／３）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して、中間体ＢＩを７．８ｇ
、７２％で得た。
中間体ＢＪの調製
トリメチルスルホキソニウムヨージド（５．８３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を、カリウム
ｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に
ゆっくりと添加した。混合物を１．５時間、室温で撹拌した。中間体ＢＩ（６．８ｇ、２
４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を混合物に添加した。混合物を２４時間
、４５℃で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を混合物に添加し、そして０．５時間撹拌した
。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマ
トグラフィーによりシリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル ０～１／３）上で精製した
。所望の画分を集め、そして濃縮して、中間体ＢＪを４．５ｇ、６３％で得た。
中間体ＢＫの調製
したがって、中間体ＢＫは、中間体ＢＨと同じ手法で、中間体ＢＪから出発して調製し
て、０．１８ｇで得た。
化合物６２の調製
したがって、化合物６２は、化合物５６と同じ手法で、５－メトキシ－２－メチルピラ
ゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１３５２３９５－２８－８］およ
び中間体ＢＫから出発して調製して、０．０４ｇ、９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ＝８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ
，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，２Ｈ）
，２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，
１Ｈ），１．６６－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１０
－１．００（ｍ，１Ｈ），０．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），０．３６
（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
化合物６３の合成
したがって、化合物６３は、化合物６２と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体ＢＫから
出発して調製して、０．０１９ｇ、１６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．７８（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，
２Ｈ）６．８６－６．９６（ｍ，２Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７（ｄｄ，
Ｊ＝７．６５，５．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．３０－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．０９－３．１
７（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．
９２，９．１６，３．２６Ｈｚ，１Ｈ）１．７４－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）１．３０－１．４１（ｍ，１Ｈ
）０．９９－１．１０（ｍ，１Ｈ）０．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，４．７７Ｈｚ，１Ｈ
）０．３８（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）
化合物６４の合成
したがって、化合物６４は、化合物６２と同じ手法で、６－エチル－２－メチルイミダ
ゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、お
よび中間体ＢＫから出発して調製して、０．０４８ｇ、３２％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ
２Ｈ）５．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４５－３．５８（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ
＝１３．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｑ，Ｊ＝７．５３
Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ）１．８２－１．９３（ｍ，１Ｈ）
１．６９－１．８０（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．
６５Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）０．９７－１．０７（ｍ，１
Ｈ）０．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，４．３９Ｈｚ，１Ｈ）０．３５（ｔ，Ｊ＝４．８９
Ｈｚ，１Ｈ）
化合物６５の合成
２－エチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボ
ン酸（ＣＡＳ［１５２９５２８－９９－１］、０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴ
Ｕ（０．２０４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３９ｇ、
１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｉ（
０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹
拌した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇ
ｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ（溶出剤：０．０５％アンモニア水／アセトニトリル ２５／７５
～５／９５）上で精製した。所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて、化合物６５を０
．０３５ｇ、２９％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２７－７．３１（ｍ，２Ｈ
）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）６
．３７－６．４２（ｍ，２Ｈ）５．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７
７Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）３．７９
（ｓ，２Ｈ）３．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４
０Ｈｚ，２Ｈ）２．７１（ｑ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．６１－２．６８（ｍ，２Ｈ
）２．３１－２．３９（ｍ，２Ｈ）１．８３－２．００（ｍ，４Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝
７．６５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物６６の合成
中間体Ｌ（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、中間体ＡＤ（０．０２ｇ、０．０４
９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、およびジイソプロピルエ
チルアミン（０．０３２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合物を
室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、
そして混合物を水（２×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を高速液体ク
ロマトグラフィーにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×２１
．２ｍｍ×５μｍ（溶出剤：水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）／メタノール
２５／７５～５／９５）上で精製した。所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて、化合
物６６を０．０１１ｇ、３７％で得た。
化合物６７の合成
６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ
［１１３１６１３－５８－５］、０．０３８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０
８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｇ、０．
４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｉ（
０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹
拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（水（０．０５％ＨＣｌ）／ＡＣＮ ６０／４０～
３０／７０）上で精製した。所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて、化合物６７を０
．０３６ｇ、３３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２８
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７
７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，３Ｈ）
，２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，３Ｈ）
化合物６８の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍＬ；２．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．５８８ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）を、６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］
チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、０．２５ｇ、１．
１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で
３０分間撹拌してから、中間体Ｑ（０．４３２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして
混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで希釈
し、そして塩水（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして
蒸発させて、１．１ｇを褐色油状物として得た。粗製生成物を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ
３０μｍ、４０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移
動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、０．２０
３ｇを灰白色泡状物として得、それをＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そして高真空下で乾
燥させて、０．１５１ｇの化合物６８を灰白色固体（２３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０２（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，
３．５Ｈｚ，４Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ）４．０
０（ｓ，４Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物６９、化合物７０および化合物７１の合成
中間体ＢＬの調製
２－アミノピラジン（ＣＡＳ［５０４９－６１～６］、１２ｇ、１２６．１８ｍｍｏｌ
）および中間体Ｊ（３９．６ｇ、１８９．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物
を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をカラムクロマト
グラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製した。生成物画分
を集め、そして溶媒を蒸発させて、中間体ＢＬを２ｇ、８％で得た。
中間体ＢＭの調製
中間体ＢＬ（５ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、二酸化白金
（５００ｍｇ）をＮ２下で添加し、次いで１滴の濃ＨＣｌを添加した。懸濁液を真空下で
脱気し、そしてＨ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１０時
間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、そしてパッド
をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させて、中間体ＢＭを５
ｇ、９８％で得た。
中間体ＢＮの調製
中間体ＢＭ（５ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ホルムアル
デヒド水溶液（９．７ｇ、１１９．４７ｍｍｏｌ、３７％）を０℃で添加し、次いでシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、１１９．４７ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸（０．
２ｍＬ）を添加した。その後、混合物を室温で終夜撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２
５ｍＬ）を滴加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１～１０：１
）上で精製して、中間体ＢＮを１．３ｇ、２４％で得た。
中間体ＢＯの調製
中間体ＢＮ（０．５５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（５ｍ
Ｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去乾固させた。残渣を高速液体クロ
マトグラフィー（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、２５ｍｌ／分、水（
０．０５％ＨＣｌ含有）／アセトニトリル １００／０～７０／３０）により精製した。
所望の画分を集め、そして蒸発させて、アセトニトリルを真空中で除去した。残渣を凍結
乾燥させて、中間体ＢＯを０．４ｇ、７８％で得た。
化合物６９の調製
中間体ＢＯ（０．０４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９５ｇ、０．２５ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｉ（０．０６９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。粗製生成物を高速液体
クロマトグラフィーにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ（溶出剤
：０．０５％アンモニア水／アセトニトリル ５０／５０～２０／８０）上で精製した。
所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて、化合物６９を０．０５３ｇ、５０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．２７－７．３１（ｍ，２Ｈ
）７．１７－７．２２（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．３７－
６．４２（ｍ，２Ｈ）５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，
２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｓ，２
Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．３９－３．５３（ｍ，１Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６５
Ｈｚ，２Ｈ）２．７２（ｑ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．６１ －２．６８（ｍ，２Ｈ
）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．２９－２．４０（ｍ，２Ｈ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈ
ｚ，３Ｈ）
化合物７０の調製
したがって、化合物７０は、化合物６９と同じ手法で、中間体ＢＯおよび中間体Ｑから
出発して調製して、０．０６ｇ、５０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１７．８Ｈｚ
，４Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４
．３２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，８Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），
２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．
４８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物７１の調製
したがって、化合物７１は、化合物６９と同じ手法で、中間体ＢＯおよび中間体Ｖから
出発して調製して、０．０３５ｇ、３８％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１０－７．２３（ｍ，６Ｈ
）６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４８（ｄ
，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２
Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｓ，２Ｈ）３．４３－３．５０（ｍ，１Ｈ）２．７
９（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．６７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３３，７．９９Ｈｚ，４
Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．２８－２．３９（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５０
Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７２、化合物７３および化合物７４の合成
中間体ＢＰの調製
トルエン（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．４０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－
ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ
ＡＳ［１１４７５５７－９７－８］、１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオ
ロメチル）フェノール（ＣＡＳ［４０２－４５－９］、１．１０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）
、およびトリフェニルホスフィン（２．３１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍ
Ｌ）溶液に０℃でＮ２流で添加した。混合物を終夜、室温で撹拌した。混合物を濃縮した
。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチ
ル １／０～３／１）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して、中間体ＢＰを
２ｇ、９９％で得た。
中間体ＢＱの調製
中間体ＢＰ（２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）混合物を１２時間撹拌した
。混合物を濃縮して、中間体ＢＱを１．４ｇ、９７％で得た。
中間体ＢＲの調製
中間体ＢＱ（１．４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンゾニトリル（ＣＡＳ［３
０５８－３９－７］、０．９９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２０３ｇ、０
．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ
ｅｒｔ－ブトキシド（１．５７ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
３８ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を終夜、１１０℃でＮ２流下で撹拌した。混合物
を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中で溶解させた
。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾
液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（酢酸エチル
／石油エーテル ０～１／５）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して、中間
体ＢＲを１．８ｇ、９２％で得た。
中間体ＢＳの調製
中間体ＢＲ（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール中アンモニア７Ｎ（２０ｍＬ
）混合物を触媒としてのラネーニッケル（２０ｍｇ）で２５℃で１６時間水素化（１５ｐ
ｓｉ）した。Ｈ２の取り込み後、触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して、中間体ＢＳ、０
．２ｇ、９９％を得た。
化合物７３の調製
中間体Ｌ（０．１１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２２ｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
１０ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体ＢＳ（０．０９ｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空下で
濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅ
ｍｉｎｉ（溶出剤：０．０５％アンモニア水／アセトニトリル ３５／６５～５／９５）
上で精製した。所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて、化合物７３を０．０１６ｇ、
１１％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．８３（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．４７－８．６０（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）７
．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）６．４
５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６３－４．７１（
ｍ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ
，２Ｈ）２．９８（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．７６－２．８４（ｍ，２Ｈ）２．
３９ －２．４７（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７２の調製
したがって、化合物７２は、化合物７３と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダ
ゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および
中間体ＢＳから出発して調製して、０．０３５ｇ、２８％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）７．５３
（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，３Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．４８，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）
７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．
４６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）５．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６４－４．７０
（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）３．９０（
ｓ，２Ｈ）２．９４（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４７
，６．９５，２．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２５，６．７３，３．
３１Ｈｚ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７４の調製
したがって、化合物７４は、化合物７３と同じ手法で、中間体ＢＯおよび中間体ＢＳか
ら出発して調製して、０．０６４ｇ、７０％で得た。
化合物７５の合成
中間体ＢＴの調製
Ｓｈｌｅｎｃｋ反応器中で、６－Ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン（
ＣＡＳ［８８５２７０－８６－０］、０．５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－
（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ［４０７－１４－７］、５２５μＬ、３．５
３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒブトキシド（０．４５３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液をＮ２によりパージした。その後、酢酸パラジウム
（ＩＩ）（５２．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１３６ｇ
、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で再度パージし、そして１００℃で２時
間撹拌した。混合物を合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。ケーキ
をＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を真空中で蒸発させて、１．２ｇを褐色固体として得
た。残渣を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充
填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～６０
／４０）により精製して、０．７５６ｇの中間体ＢＴを灰白色固体（８０％）として得た
。
中間体ＢＵの調製
中間体ＢＴ（０．７０６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、
トリフルオロ酢酸（７．２５ｍＬ、９４．７ｍｍｏｌ）を添加し（反応混合物は、褐色に
変化する）、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液
中に注いだ。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして真空中で蒸発させて、褐色油状物を得、それをＥｔ
２Ｏ中で粉砕し、そして濾別して、０．５１９ｇの中間体ＢＵを灰白色粉末（９８％）と
して得た。
中間体ＢＶの調製
密封チューブ中で、中間体ＢＵ（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニ
トリル（ＣＡＳ［６２３－００－７］、０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウム
ｔｅｒブトキシド（０．５３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）
溶液をＮ２でパージした。その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、０．１８４
ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１０６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物をＮ２で再度パージし、そして１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却
し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、そしてケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し
た。濾液を真空中で蒸発させて、褐色油状物を得た。残渣を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ
、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動
相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～５０／５０）により精製して、０．４２９ｇ
の黄色油状物（静置時に結晶化した）を得た。油状物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕ
ｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配（水性ＮＨ４Ｈ
ＣＯ３ ０．２％）／ＣＡＮ ５０／５０～０／１００）により精製して、０．３２８ｇ
の中間体ＢＶを黄色固体（４８％）として得た。
中間体ＢＷの調製
オートクレーブ中で、中間体ＢＶ（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール中ア
ンモニア７Ｍ（７．８ｍＬ）溶液にラネーニッケルを添加し、そして混合物を室温で２ｂ
ａｒ下で１時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、そ
してケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、黒色固体を得、それをＥ
ｔＯＡｃ中で溶解させ、濾別し、そして濾液を蒸発させて、０．２４４ｇの中間体ＢＷを
白色固体（８６％）として提供した。
化合物７５の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、０．１５５ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、中間体ＢＷ（０．
２４４ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７１ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５
ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温にま
で冷却し、そして真空中で蒸発させて、９８０ｍｇの黒色油状物を得た。残渣を分取ＬＣ
（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（
登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～５０／５０）により精製
して、０．２５４ｇの残渣を黄色固体として得た。残渣を逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、
４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配（
水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）／ＭｅＣＮ ３０／７０～０／１００）により精製して
、白色固体を得、それをペンタン中で粉砕し、濾別し、そして真空下で蒸発させ（５０℃
、１６時間）、０．１５６ｇの化合物７５を白色固体（４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８
．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．
２９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７６の合成
中間体ＢＸの調製
したがって、中間体ＢＸは、中間体ＢＴと同じ手法で、６－Ｂｏｃ－２，６－ジアザス
ピロ［３．４］オクタンＣＡＳ［８８５２７０－８６－０］および４－ブロモベンゾニト
リルＣＡＳ［６２３－００－７］から出発して調製して、０．６７３ｇ、８４％で得た。
中間体ＢＹの調製
したがって、中間体ＢＹは、中間体ＢＵと同じ手法で、中間体ＢＸから出発して調製し
て、０．３１２ｇ、８０％で得た。
中間体ＢＺの調製
したがって、中間体ＢＺは、中間体ＢＶと同じ手法で、中間体ＢＹおよび１－ブロモ－
４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンＣＡＳ［４０７－１４－７］から出発して調製し
て、０．３６９ｇ、７３％で得た。
中間体ＣＡの調製
したがって、中間体ＣＡは、中間体ＢＷと同じ手法で、中間体ＢＺから出発して調製し
て、０．２ｇ、５６％で得た。
化合物７６の調製
したがって、化合物７６は、化合物７５と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダ
ゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および
中間体ＣＡから出発して調製して、０．０７８ｇ、３０％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８
．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）
，６．４６（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．７９（ｓ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９
７（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７７の合成
中間体ＡＦ（０．１ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、中間体Ｍ（０．２８ｇ、０．６３１ｍ
ｍｏｌ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（０．０３３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０
．０２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２２１ｇ
、２．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液を、マイクロ波下で１００℃で１時間
、Ｎ２下で照射した。混合物を濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーによ
り、Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：ＮＨ３水／アセトニトリル ４５／５５～４５／５５）上で
精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して、化合物７７を０．００７６ｇ、３％で得
た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．５３（ｄ，Ｊ＝１．
２５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，２Ｈ）７．５０－７．５６（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，
Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ
）７．２３（ｓ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）
４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）３
．５０（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．６
３－２．７５（ｍ，２Ｈ）２．３０－２．４４（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６５
Ｈｚ，３Ｈ）
化合物７８の合成
中間体ＣＢの調製
２－フルオロ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＳ［１３５４９５３－０９－
５］、０．８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ［６２３－０
０－７］、１．２６５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２６ｇ、０．４２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ
－ブトキシド（２ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ）の
トルエン（５０ｍＬ）溶液を終夜、１１０℃でＮ２流下で撹拌した。混合物を濃縮した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中で溶解させた。有機層を塩
水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃
縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶出剤：酢酸エ
チル／石油エーテル ０～１／５）精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して、中間
体ＣＢを１ｇ、６６％で得た。
中間体ＣＣの調製
中間体ＣＢ（０．４５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中アンモニア７Ｍ（２０ｍＬ
）混合物を触媒としてのラネーニッケル（４０ｍｇ）で２５℃で１６時間水素化（Ｈ２、
１５ｐｓｉ）した。Ｈ２の取り込み後、触媒を濾別し、そして濾液を濃縮して、中間体Ｃ
Ｃを０．４５ｇ、９８％で得た。
化合物７８の調製
中間体ＢＯ（０．０４８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１２ｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｇ、０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
０ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体ＣＣ（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。粗製生成物を高速液
体クロマトグラフィーによりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：０．０５％
アンモニア水／メタノール ３０／７０～０／１００）上で精製した。所望の画分を集め
、そして凍結乾燥させて、化合物７８を０．０１３４ｇ、１４％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．
５３Ｈｚ，２Ｈ）６．３８－６．４５（ｍ，２Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８
６－５．０９（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝
５．６５Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｓ，２Ｈ）
２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．６７－２．７１（ｍ，２Ｈ）２．６０ －
２．６７（ｍ，２Ｈ）２．３８－２．５０（ｍ，５Ｈ）１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ
，３Ｈ）
化合物７９の合成
中間体ＣＤの調製
５－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（ＣＡＳ［２１１３０８－８１－５］、
４ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）、２，４－ヘキサジオン（ＣＡＳ［３００２－２４－２］、
４．５０ｇ、３４．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．１２ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）
、ＢＩＮＯＬ（９００．２０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２９９．３９ｍ
ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）混合物を１５時間、Ｎ２流下で撹拌した
。塩水および酢酸エチルを混合物に添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥させ、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフ
ィーにより、シリカゲル（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン ０～１／１）上で精製した。
所望の画分を集め、そして濃縮して、中間体ＣＤを２．５ｇ、６７％で得た。
中間体ＣＥの調製
水素化ナトリウム（０．３５４ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、中間体ＣＤ（２．２ｇ、７
．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ヨ
ウ化メチル（１．２６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃Ｃにまで加温
し、そして３時間撹拌した。混合物を氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×
２）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過
した。濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル（溶
出剤：酢酸エチル／石油エーテル ０～１／３）上で精製した。濾液を濃縮して、中間体
ＣＥを１．６ｇ、８６％で得た。
中間体ＣＦの調製
中間体ＣＥ（１．６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水性（５ｇ、６２．５
１ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中５０％）混合物溶液を終夜、８０℃で撹拌した。薄層クロマトグラ
フィー（溶出剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）は、出発材料が消費されたことを
示した。混合物を濃縮した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５ｍＬ×２）
で抽出した。水層を溶液（酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）（２×５０ｍＬ）で抽出
した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨが４になるまで調整した。残渣を濾過し、そして濃縮し
て、中間体ＣＦを１．３ｇ、８６％で得た。
化合物７９の調製
中間体ＣＦ（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２３ｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１
０ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｑ（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）
を混合物に添加し、そして混合物を２時間、２５℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し
た。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇｅｍｉｎｉ（溶出剤：０．０５
％アンモニア／メタノール ４０／６０～１０／９０）上で精製した。所望の画分を集め
、そして濃縮して、化合物７９を０．０５２ｇ、３６％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．
７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，２Ｈ）７．０
８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（
ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）５．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．２
９Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，７Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．２１
（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．３３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８０の合成
５－クロロ－２－エチル－１－メチルインドール－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１７８４
７９６－０４－８］、０．１３１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２７２ｇ、０
．７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を３０分間、２５℃で撹拌した。中間体Ｑ（０．１ｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして混合物を２時間で２５℃で撹拌した。混合物を真空
下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇ
ｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０×５μ（溶出剤：ＮＨ３水／アセトニトリ
ル ７０／６５～４０／９５）上で精製した。所望の画分を集め、そして凍結乾燥させて
、化合物８０を０．０４２３ｇ、１３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６２（ｄ，Ｊ＝１．
７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）７．２２－７．２５（ｍ，１
Ｈ）７．１４－７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）６．４９
（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．０１（ｂ
ｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，８Ｈ）３．７
２（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈ
ｚ，３Ｈ）
化合物８１の合成
中間体Ｍ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－７－アザ－スピロ［３．５
］ノナン（ＣＡＳ［１２６３１７８－１５－９］、０．０４９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、
Ｘ－ｐｈｏｓ（０．０１０５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．００６
５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０５５ｇ、０
．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液をマイクロ波下で１００℃で１時間、Ｎ２
下で照射した。混合物を濃縮した。粗製生成物を高速液体クロマトグラフィーにより、Ｇ
ｅｍｉｎｉ（Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μ、２５ｍＬ／分、溶出剤：ＮＨ３水／ア
セトニトリル ４５／５５～４５／５５）上で精製した。所望の画分を集め、そして濃縮
して、化合物８１を０．００７３ｇ、７％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｄ，Ｊ ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９
５（ｄ，Ｊ ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．８６（ｔｄｄ
，Ｊ ＝７．４，１０．０，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．０８（ｍ，２Ｈ），
４．６１（ｄ，Ｊ ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１０（ｄｔ，Ｊ ＝２．４，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１
．３９（ｔ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８２の合成
中間体ＣＧの調製
２－アミノピリジン（ＣＡＳ［５０４－２９－０］、４．０ｇ；４２．５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）溶液を５℃に冷却してから、エチルプロピオニルアセテート（ＣＡ
Ｓ［４９４９－４４－４］、６．１ｍＬ；４２．５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテ
ート（ＣＡＳ［３２４０－３４－４］、１３．７ｇ；４２．５ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・
ＯＥｔ２（５５６μＬ；２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し
、その後に室温で終夜撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮して、１８．８ｇを橙色固体として得た。粗製物をＥｔ２Ｏ中で溶解させ、沈殿をもた
らした。沈殿物を濾過して、３．８ｇの粗製物を灰白色固体（４１％）として得た。濾液
を分取ＬＣ（規則性シリカ ３０μｍ、２５ｇ、液体充填（ＣＨ２Ｃｌ２）、移動相勾配
：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）により精製して１．７ｇの中間体３
０を灰白色固体として得、それをＥｔ２Ｏ中で溶解させ、固体を濾過し、そして高真空下
で乾燥させて、１．２ｇの中間体ＣＧを白色固体（１３％）として得た。
中間体ＣＨの調製
中間体ＣＧ（１．２ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）溶液をＮ２バブリ
ングにより１０分間脱気してから酸化白金（１２５ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＣ
ｌ（１２５μＬ；１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１ｂａｒ下で
終夜水素化した。ＥｔＯＡｃを添加し、そして混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッ
ドに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて、１．４ｇの中間体ＣＨを無色油状物（定量的
）として得た。
中間体ＣＩの調製
水酸化リチウム一水和物（１７０ｍｇ；４．０５ｍｍｏｌ）を中間体ＣＨ（３００ｍｇ
；１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５８μＬ）溶液に添加した
。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させて、灰白色
ゴム状物を得、それをトルエン（２回）と共沸させ、その後に高真空下で乾燥させて、０
．３５３ｇの中間体ＣＩを灰白色固体（そのまま次の工程で使用）として得た。
化合物８２の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．２３２ｍＬ；１．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．２６７ｇ；０．７０ｍｍｏｌ）を、中間体ＣＩ（０．１０８ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し
てから、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体Ｖ（０．１９６ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、その後にＥｔＯ
Ａｃで希釈し、そして塩水（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過
し、そして蒸発乾固させて、５８５ｍｇを褐色油状物として得、それを分取ＬＣ（規則性
シリカ ３０μｍ、１２ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプ
タン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９０／８／２～５０／４０／１０）により精製して、０．
１３１ｇを灰白色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そして高真空下
で乾燥させて、９７ｍｇの化合物８２を白色固体（２工程にわたり３３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０８（ｔ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）４．
２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ
，２Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）３．４７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６６
－２．７２（ｍ，２Ｈ）２．５２－２．６２（ｍ，４Ｈ）２．２６－２．３４（ｍ，２Ｈ
）１．７４－１．８７（ｍ，４Ｈ）１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８３の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０
．３５３ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を、６－エチル－２－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］
チアゾール－５－カルボン酸（ＣＡＳ［１１３１６１３－５８－５］、０．１５ｇ、０．
７１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温
で３０分間撹拌してから、中間体Ｖ（２５９ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液（２回）および塩水（２回）により洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４
上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ １
５－４０μｍ、１２ｇ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０
／１０～５０／５０）により精製し、そして得られた固体をペンタン中で粉砕し、濾過し
、そして４５℃で真空下で乾燥させて、０．１６７ｇの化合物８３を白色固体（４２％）
として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０１（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）３．７０
（ｓ，２Ｈ）３．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）２．５５－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．２５－２．３５（
ｍ，２Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物８４および化合物８５の合成
中間体ＣＪの調製
６－メトキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（ＣＡＳ［１６３８７６１－
１９－９］、０．４７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［
１１９４－０２－１］、０．５７６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９
７６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１ｍＬ）懸濁液を、１２０℃でシングルモー
ドマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して、０～４００Ｗの
範囲の出力で３０分間［固定保持時間］加熱した。反応混合物をＧｅｎｅｖａｃ機器中で
蒸発させ、そして分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、５０ｇ、乾式充填（Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～７０／３０）
により精製して、０．３６１ｇの中間体ＣＪを白色固体（６７％）として得た。
中間体ＣＫの調製
オートクレーブ中で、ラネーニッケル（０．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、中間体ＣＪ
（０．７１３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中アンモニア７Ｎ（１５ｍＬ）溶液に添
加し、そして混合物を室温で３ｂａｒのＨ２下で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（
登録商標）上で濾過し、そして真空中で蒸発させて、０．７１７ｇの中間体ＣＫを青色油
状物（９９％）として得た。
化合物８４の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．４６１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
４３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピ
リジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．２５ｇ、１．０４
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０
分間撹拌し、そして中間体ＣＫ（０．２４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）
溶液を添加し、その後に混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固
させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、１２０ｇ、乾式充填
（シリカ）、移動相勾配：ＤＣＭ１００％、ＭｅＯＨ０％～ＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０
％、２０ＣＶ）により精製して０．５ｇの橙色固体を得、それをＥｔ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ／Ｅ
ｔＯＨ（９：１）、ｉＰｒ２Ｏ、そしてＥｔＯＨ中で連続的に粉砕して０．３１７ｇの化
合物８４をわずかに橙色の固体（６９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，
２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２
．４１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），
１．２７－１．２１（ｍ，３Ｈ）
化合物８５の調製
化合物８４（０．０８ｇ；１１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）溶液をＮ２バブ
リングにより５分間脱気してからＰｄ／Ｃ（０．００３２ｇ；３．０１μｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を室温で３ｂａｒ下で終夜水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）のパッドに通して濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾固させた。粗製物を分取
ＬＣ（規則性シリカ １５－４０μｍ、１２ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））
、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製して、０．
０５７ｇの固体を得、それをヘプタン中で粉砕し、濾過し、そして高真空下で５０℃で７
２時間の間、乾燥させて、０．０４３ｇの化合物８５を白色固体（５８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）４．２
８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７３
－３．７９（ｍ，３Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｂｒ ｔ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）２．５８－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．４１－２．４８（ｍ，２
Ｈ）２．０３（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物８６の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．２９３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．４０２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を中間体Ｌ（０．２ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、そして
中間体ＣＫ（０．１３５ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）溶液を添加し
、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させて、０．９
６ｇの褐色油状物として得た。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ １５－４０μｍ
、４０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ＤＣＭ９９．５％、Ｍ
ｅＯＨ／水性ＮＨ３（９５：５）０．５％～ＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３（９５
：５）６％）により精製して０．５１６ｇを橙色ゴム状物として得た。生成物を逆相（球
状Ｃ１８シリカ、２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ
（（登録商標））、移動相勾配：６０％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４０％Ｍｅ
ＣＮ～２０％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、８０％ＭｅＣＮ）により精製して、０
．１６４ｇの淡黄色固体を得、それをＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そして高真空下で乾
燥させて、０．０８５ｇの化合物８６を白色固体（２７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，５Ｈ），３．
１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，
２Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８７の合成
中間体ＣＬの調製
火力乾燥丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ １．３Ｍ（７．１
４ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）溶液を、４－ブロモ－２－フルオロアニソール（ＣＡＳ［２
３５７－５２－０］、１．９０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に
室温で添加した。溶液を室温で５時間、Ｎ２流下で撹拌し、その後に中間体Ｒ（１．００
ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルシクロヘキサン－１，
２－ジアミン（ＣＡＳ［３８３８３－４９－２］、０．０６３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）お
よび塩化コバルトＩＩ（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液
にＮ２下で０℃で滴加した（約１５分間）。得られた混合物を室温で週末にわたり撹拌し
、水性ＮＨ４Ｃｌ １０％（４０ｍＬ）で加水分解し、そして酢酸エチル（２×４０ｍＬ
）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固
させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、２２０ｇ、乾式充填
（シリカ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～６０／４０）により精製
して、０．６１９ｇの中間体ＣＬを白色固体（６２％）として得た。
中間体ＣＭの調製
塩化トリメチルシリル（１．２１ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を中間体ＣＬ（０．６１５
ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液にＮ２下で滴加した。反応混
合物を室温で終夜撹拌し、そしてその後に蒸発乾固させて、０．４４７ｇの中間体ＣＭを
白色固体（９１％）として得た。
中間体ＣＮの調製
中間体ＣＭ（０．４２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル（ＣＡ
Ｓ［１１９４－０２－１］、０．３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９
１２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を、１２０℃で、シング
ルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して０～４００
Ｗの範囲の出力で１時間［固定保持時間］加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応
停止させ、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５
０ｍＬ）および塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そし
て蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、１２０ｇ
、乾式充填（シリカ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～４０／６０）
により精製して、０．３４９ｇの中間体ＣＮを白色固体（６５％）として得た。
中間体ＣＯの調製
オートクレーブ中で、中間体ＣＮ（０．３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびラネーニ
ッケル（０．２６９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中アンモニア７Ｎ（１１ｍＬ）混
合物を室温で３ｂａｒのＨ２下で終夜撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）のパッドに通して濾過し、そして蒸発乾固させて、０．３ｇの中間体ＣＯを灰白
色固体（８７％）として得た。
化合物８７の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０
．１７５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピ
リジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．１ｇ、０．４２ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹
拌し、その後に中間体ＣＯ（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を
室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（
不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、４０ｇ、液体充填、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
１００／０～９５／５）により精製して、黄色固体を得た。その固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕
して、０．１３２ｇの黄色固体を得、それをＥｔＯＨ中で溶解させ、そして蒸発乾固させ
て、０．１２３ｇの化合物８７をわずかに黄色の固体（５５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８
．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
，７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６
．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．
３３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，
２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８８の合成
ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．１６２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を中間体Ｌ（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（４ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し、その後
に中間体３８（０．１３９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、そ
して混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。粗製生成物
を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、液体充填、移動相
勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製して、帯褐色固体を得、
それをＥｔ２Ｏ中で粉砕し、そして高真空下で５０℃で終夜乾燥させて、０．０９８ｇの
帯黄色固体を得た。この固体をエタノール中で溶解させ、そして蒸発乾固させて、帯黄色
固体を得、それをｉＰｒ２Ｏ中で粉砕して、０．０９１ｇの化合物８８を白色固体（４４
％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８
．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４０（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０
（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ
，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，２Ｈ），
１．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物８９の合成
中間体ＣＰの調製
ピリジン－４－ボロン酸（ＣＡＳ［１６９２－１５－５］、０．５７１ｇ、４．６４ｍ
ｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１４ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）
、ヨウ化ニッケルＩＩ（０．０９７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトランス－２－アミノ
シクロヘキサノール塩酸塩（ＣＡＳ［５４５６－６３－３］、０．０３６ｇ、０．３１ｍ
ｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で室温で５分間撹拌した。その後、中
間体Ｒ（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９０℃で２０時
間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で加水分解し、そして酢酸エチル（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、そして塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、そして蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μ
ｍ、１２０ｇ、液体充填、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５～９０／１０）によ
り精製して、０．２５１ｇの中間体３９を白色固体（３０％）として得た。
中間体ＣＱの調製
塩化トリメチルシリル（０．５２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を中間体ＣＰ（０．２２７
ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）溶液にＮ２下で滴加した。反応混
合物を室温で終夜撹拌し、そしてその後に蒸発乾固させて、０．１９４ｇの中間体ＣＱを
白色固体（定量的）として得、それを次の工程でそのまま使用した。
中間体ＣＲの調製
中間体ＣＱ（０．１７９ｇ）、４－フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ［１１９４－０２
－１］、０．２０６ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５８７ｇ、４．２
５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）混合物を、１２０℃でシングルモードマイク
ロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して０～４００Ｗの範囲の出力
で１時間［固定保持時間］加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、そして酢酸エチル
（２回）により抽出した。合わせた有機相を水（２回）および塩水（２回）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃い
のシリカ、１５－４０μｍ、４０ｇ、液体充填、移動相 勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０
０／０～９５／５）により精製して、０．０９５ｇの中間体ＣＲを白色固体（４１％）と
して得た。
中間体ＣＳの調製
中間体ＣＲ（０．０９５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびラネーニッケル０．０８８ｇ
、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中アンモニア７Ｎ（４ｍＬ）混合物を、室温で３ｂａｒの
Ｈ２下で終夜撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し
て濾過し、そして蒸発乾固させて、０．０７８ｇの中間体ＣＳを白色固体（８１％）とし
て得た。
化合物８９の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．１１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］
ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．０６４ｇ、０．
２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で４
５分間撹拌し、その後に中間体ＣＳ（０．０７８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）溶液を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾
固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、４０ｇ、液体充填
、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製して、粘着性固
体を得た。この固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、その後にＤＣＭ中で溶解させ、そして水で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、０．０７２ｇの白
色固体を得た。その固体をエタノール中で溶解させ、そして蒸発乾固させ、その後にＥｔ
２Ｏ、そしてｉＰｒ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９：１）中で連続的に粉砕した。得られた固体を分
取ＬＣ（球状Ｃ１８シリカ、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＭｅＣＮ ３
０：７０～０：１００、６ＣＶ）により精製し、そして最後にＥｔ２Ｏ中で粉砕して０．
０３２ｇの化合物８９を白色固体（２５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８
．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ
），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，
１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２
．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物９０の合成
中間体ＣＴの調製
２－Ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（ＣＡＳ［１０４
１０２６－７１－４］、２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニトリル（Ｃ
ＡＳ［６２３－００－７］、１．８４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒ－
ブトキシド（２．５９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）溶液を
脱気した。その後、酢酸パラジウム（０．１５１ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＸａｎ
ｔｐｈｏｓ（０．３８９ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で再度パージ
し、そして１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドに通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を真
空中で蒸発させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、１２０ｇ
、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／
５～６０／４０）により精製して、０．９１９ｇの中間体ＣＴを白色固体（４８％）とし
て得た。
中間体ＣＵの調製
中間体ＣＴ（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のギ酸（５ｍＬ）混合物を、室温で１６時
間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、０．５２６ｇの中間体４４を、静置時に結晶
化する橙色ゴム状物（定量的）として得た。
中間体ＣＶの調製
中間体ＣＵ（０．２５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍ
Ｌ、３．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液に、０℃で無水酢酸（０．０７５ｍ
Ｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣ
Ｍで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして真
空中で蒸発させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、２４ｇ、
液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９４／６）により精製
して、０．１６７ｇの中間体ＣＶを白色固体（９７％）として得た。
中間体ＣＷの調製
オートクレーブ中で、中間体ＣＶ（０．１６７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ア
ンモニア７Ｎ（４ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル０．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、
そして混合物を室温で３ｂａｒのＨ２下で２時間撹拌した。混合物を濾別し、そして真空
中で蒸発させて、０．１５３ｇの中間体ＣＷを白色固体（９０％）として得た。
化合物９０の調製
トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２８５ｇ
、０．７５ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３
－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．１６３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し
、その後に中間体ＣＷ（０．１７８ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を
添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させて、
０．７１７ｇを淡黄色固体として得た。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ １５－
４０μｍ、５０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ ９９／１％～９５／５）により精製して、０．３５１ｇを黄色ゴム状物として得た
。生成物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０
×１５０ｍｍ、移動相：勾配 ７０％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、３０％ＭｅＣ
Ｎ～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、０．２３４ｇの白色固体を得、それをＥｔ２Ｏ
中で粉砕し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．２２２ｇの化合物９０を白色固
体（７２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８
．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ
），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物９１の合成
中間体ＣＸの調製
中間体ＣＵ（０．２５ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍ
Ｌ、３．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（０．０
９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を
ＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そし
て真空中で蒸発させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、２４
ｇ、Ｇｒａｃｅ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ＤＣＭ９９％、ＭｅＯＨ１％～ＤＣ
Ｍ９６％、ＭｅＯＨ４％）により精製して、０．１２８ｇの中間体ＣＸを白色固体（５９
％）として得た。
中間体ＣＹの調製
オートクレーブ中で、中間体ＣＸ（０．１２８ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中
アンモニア７Ｎ（２．４ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（０．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）
を添加し、そして混合物を室温で３ｂａｒ下で２時間撹拌した。混合物を濾別し、そして
真空中で蒸発させて、０．１０８ｇの中間体ＣＹを静置時に結晶化する無色油状物（８３
％）として得た。
化合物９１の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
０．１６８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピ
リジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．０９ｇ、０．３８
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３
０分間撹拌し、その後に中間体ＣＹ（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．７
ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発
乾固させて、０．５２ｇを橙色ゴム状物として得た。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシ
リカ １５－４０μｍ、４０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９４／６）により精製して０．１３７ｇを黄色ゴム状物を
得た。生成物を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ
３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配 ６０％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、４０％Ｍ
ｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、０．１０９ｇの無色油状物を得、それをＥ
ｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．０９５ｇの化合物９１を
白色固体（４９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８
．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５
４－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）
，４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｂｒ ｑ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物９２の合成
中間体ＣＺの調製
オートクレーブ中で、中間体Ｆ（１．５７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中アンモ
ニア７Ｍ（５０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（１．４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加し
、そして混合物を室温で３ｂａｒ下で週末にわたり水素化した（３時間後、全ての水素が
消費された。オートクレーブを３ｂａｒのＨ２に再充填した）。混合物を濾別し、そして
真空中で蒸発させた。残留灰色ゴム状物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ
（登録商標）イミダゾール（１当量ｗ／ｗ）と１時間撹拌し、その後にＣｅｌｉｔｅ（登
録商標）のパッド上で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、１．２９ｇの中間体ＣＺを
白色固体として得た。
中間体ＤＡの調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、０．４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルア
ミン（０．７４ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（
０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。その
後、中間体ＣＺ（５０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後に混合物を室温で１
時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、褐色ゴム状物を得た。残渣を分取ＬＣ（不
揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、５０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８５／１５～３５／６５）により精製して、０
．７８４ｇの中間体ＤＡを白色固体（９２％）として得た。
中間体ＤＢの調製
中間体ＤＡ（０．７８４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、クロ
ロトリメチルシラン（１ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６
時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、０．７９ｇの中間体ＤＡを淡黄色泡状物と
して得た（粗製物をそのまま次の工程で使用した）。
化合物９２の調製
無水トリフルオロ酢酸（０．２３５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で中間体ＤＢ（
０．７９ｇ、８０％、１．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９
１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そ
の後に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、そしてＤ
ＣＭ（２回）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして真空中で０
．７５ｇの灰白色泡状物に蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０
μｍ、５０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ
Ｈ（９：１）９０／１０～６０／４０）により精製して、０．６４３ｇの白色泡状物を得
た。
残渣を逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃ
ｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：３５％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、６
５％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ）により精製し、そして清浄画分を直接凍結乾燥させた
。綿毛状固体をＭｅＣＮ中で溶解させ、その後に真空下で蒸発させて、無色油状物を得た
。この油状物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、そして真空下で蒸発させて、０．５９３ｇの化合物
９２を白色固体（２工程にわたり７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ）
，４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ
），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，２Ｈ），
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）
化合物９３の合成
中間体Ｌ（０．０８５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４
４７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）お
よびＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中
の中間体Ｑ（０．０８５ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３時
間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、０．５４３ｇの褐色ゴム状物を得た。残渣を
分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、３０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録
商標））、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）９０／１０～４５／５５）により
精製して、０．０８８ｇの黄色ゴム状物（静置時に結晶化した）を得た。残渣をＥｔ２Ｏ
／ＥｔＯＨ（９：１）中で粉砕し、濾別し、そして真空下で乾燥させて（５０℃、１６時
間）、０．０６４ｇの化合物９３を淡黄色固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８
．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ
，４Ｈ），６．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ
，８Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３
Ｈ）．
化合物９４の合成
中間体ＤＣの調製
したがって、中間体ＤＣは、中間体ＢＶと同じ手法で、中間体Ｇ（０．３１５ｇ、１．
３４ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼンから出発して調製して、０．２４５ｇ、６６％で得
た。
中間体ＤＤの調製
したがって、中間体ＤＤは、中間体ＣＺと同じ手法で、中間体ＤＣ（０．１４ｇ、０．
５１ｍｍｏｌ）から出発して調製して、０．１３５ｇ、８３％で得た。
化合物９４の調製
中間体Ｌ（０．１３５ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２７ｇ、０．７
１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ，１．１８ｍｍｏｌ）およびＤ
ＭＦ（２．５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の
中間体５２（０．１３５ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３時
間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、０．８４８ｇの褐色油状物を得た。残渣を分
取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標））、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８０／２０～３５／６５）により精
製して、０．１５９ｇの淡黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９：１）中で粉
砕し、濾別し、そして真空下で乾燥させて（５０℃、１６時間）、０．１１８ｇの白色固
体を得た。この固体を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０
μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：勾配 ４０％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、６
０％ＡＣＮ～１００％ＡＣＮ）により精製し、その後に真空下で乾燥させて（６０℃、１
６時間）、０．０７６ｇの化合物９４を白色固体（２９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４０（ｄ，Ｊ＝３．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．
３４－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物９５および化合物９６の合成
中間体ＤＥの調製
２－Ｂｏｃ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン（ＣＡＳ［１１８１８１６
－１２－５］、０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、１，３－プロパンジオール（０．２６ｍ
Ｌ、３．５５ｍｍｏｌ）、エチルオルトホルメート（０．３９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）
および塩化ジルコニウム（０．０２８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ
）溶液をＮ２下で２時間室温で撹拌した。２時間後、０．２５当量のエチルオルトホルメ
ート（０．０９９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および０．５当量の１，３－プロパンジオー
ル（０．０９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。
５時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ）で
抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させ
て、０．６３３ｇの中間体ＤＥを無色油状物として得た。
中間体ＤＦの調製
したがって、中間体ＤＦは、中間体ＤＢと同じ手法で、中間体ＤＥ（０．６３ｇ、２．
３５ｍｍｏｌ）から出発して調製して、０．４３１ｇ、２．１ｍｍｏｌで塩酸塩として得
た。
中間体ＤＧの調製
中間体ＤＦ（０．４２６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル（０．
３７６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８５９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）混合物を、１２０℃でシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して０～４００Ｗの範囲の出力で１時間［固定
保持時間］加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×３０ｍＬ）および塩水（２×２０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、緑色固体を得た。
残渣を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（
シリカ）、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製して、０．３６
９ｇの中間体ＤＧを白色固体（６６％）として得た。
中間体ＤＨの調製
したがって、中間体ＤＨは、中間体ＣＺと同じ手法で、中間体ＤＧ（０．３３４ｇ、１
．２４ｍｍｏｌ）から出発して調製して、０．２９７ｇ、８８％で得た。
化合物９５の調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［３，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、０．２２５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０
．３９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）
およびＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の
中間体ＤＨ（０．２７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３時間
撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、１．２２ｇの橙色ゴム状物を得た。残渣を分取
ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、５０ｇ、ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔ
ｅ（登録商標））、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）９０／１０～４５／５５
）により精製して、０．４８３ｇを白色泡状物（９６％）として得た。
５１ｍｇの残渣をＭｅＣＮ中で溶解させ、ペンタン（２回）で洗浄し、そして真空中で
蒸発させた。残留無色油状物をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾別し、そして高真空下で乾燥させ
て（５０℃、１６時間）、４３ｍｇの化合物９５を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８
．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
６．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．
７７－３．７２（ｍ，８Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，
４Ｈ），１．６０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物９６の調製
化合物９５（０．３５ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびパラ－トルエンスルホン酸（０
．０１３ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）のアセトン（７．５ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）
溶液を、１００℃でシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６
０）を使用して、０～４００Ｗの範囲の出力で２時間［固定保持時間］加熱した。混合物
を１００℃でシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を
使用して、０～４００Ｗの範囲の出力で２時間［固定保持時間］再度加熱した。混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾別し、そして真空中で蒸発させて、０．３０１ｇの黄色固体を得た。残渣を分取ＬＣ（
不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標））、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８０／２０～４０／６０）によ
り精製して、０．２７５ｇの灰白色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ（３回）中で粉砕し、そ
の後にＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（９：１、２回）中で粉砕し、そして濾別して、０．２５６ｇ
の白色固体を得た。固体を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒ
ａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９
：１）９０／１０～５０／５０）により精製し、そして清浄画分を直接合わせて、０．１
５１ｇの白色固体を得た。固体を逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ
－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ）、移動相勾配：７５％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２
％）、２５％ＭｅＣＮ～３５％水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、６５％ＭｅＣＮ）に
より精製し、そして清浄画分を凍結乾燥させて、０．０４５ｇの化合物９６を白色固体と
して得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，
２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｑ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
次の化合物も、本明細書における手順に従って調製した：
化合物１１７、化合物１３０および化合物１３１の合成
中間体ＤＩの調製
銀トリフレート（３．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標
）（２．４９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．０９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ
）および６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡ
Ｓ［１１４７５５７－９７－８］、１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）懸濁液をＮ２でパー
ジした。その後、ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）、２－フルオロピリジン（１．２１ｍＬ、１４
．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のトリフルオロメチルトリメチルシラン２Ｍ（７．０３ｍ
Ｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度パージし、そして得られた混合物を室温
で３日間撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そして
蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、５０ｇ、Ｍ
ｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
９０／１０～５０／５０）により精製して、０．６４ｇの中間体ＤＩを白色結晶（４９
％）として得た。
中間体ＤＪの調製
クロロトリメチルシラン（０．９ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を中間体ＤＩ（０．４ｇ、
１．４２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（９ｍＬ）溶液に添加し、そして混合物を室温で終
夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させて、０．３０８ｇの中間体ＤＪを静置時に結晶化
する淡桃色ゴム状物（定量的）を得た。
中間体ＤＫの調製
中間体ＤＪ（０．３０８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル（ＣＡ
Ｓ［１１９４－０２－１］、０．３４６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０
．７８２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７ｍＬ）懸濁液を、１２０℃でシングルモ
ードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して、０～４００Ｗ
の範囲の出力で３０分間［固定保持時間］加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水
（３×）、塩水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた
。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ、１５－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式
充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～６
０／４０）により精製して、０．１０１ｇの中間体ＤＫを白色固体（２５％）として得た
。
中間体ＤＬの調製
オートクレーブ中で、中間体ＤＫ（０．１０１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中ア
ンモニア７Ｎ（１．８ｍＬ）溶液にラネーニッケル（約０．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添
加し、そして混合物を室温で３ｂａｒのＨ２下で２時間撹拌した。混合物を濾別し、そし
て真空中で蒸発させた。濾液をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標
）のパッド上で濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、０．０９ｇの中間体ＤＬを無色油
状物（８７％）として得た。
化合物１１７の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（
１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリ
ジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．０７２ｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３０分
間撹拌し、その後に中間体ＤＬ（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶
液を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ
て、０．２６ｇを褐色油状物として得た。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのシリカ １５
－４０μｍ、１２ｇ Ｇｒａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）９０／１０～５０／５０）により精製して
、０．１２６ｇを黄色固体として得た。生成物を逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、１２０ｇ
ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：３０％
水性（ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、７０％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ）により精製し
て、０．１０７ｇの白色固体を得、それをＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そして高真空下
で乾燥させて、０．０８５ｇの化合物１１７を白色固体（５７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８
．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９
５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３
８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３０の調製
化合物１３０は、化合物１１７と同じ手法で、中間体ＣＩおよび中間体ＤＬから出発し
て調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ Ｉｎｔｅｒｃ
ｈｉｍ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／
ＭｅＯＨ ７０：２５：５～４０：５０：１０）により精製して、０．０９９ｇの化合物
１３０を灰白色固体（３１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０９（ｔ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，２Ｈ），４．７９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．
７５（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０８
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３１の調製
中間体Ｌ（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８
８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８．５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏ
ｌ）およびＨＯＢｔ（２１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で
３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体ＤＬ（３１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）
を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を水（２×）および
塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗
製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充
填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０～２
０／８０）により精製して、淡黄色固体を得、それをエタノール中で粉砕し、そして濾別
して、０．２４８ｇの化合物１３１を白色固体（４９％）として生じさせた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，２Ｈ），１
．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３２の合成
中間体ＤＭの調製
中間体Ｇ（０．２３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、２－フルオロピラジン（０．１２３ｍ
Ｌ、１．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳ
Ｏ（６．２ｍＬ）懸濁液を、１２０℃でシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ ｉ
ｎｉｔｉａｔｏｒ６０）を使用して、０～４００Ｗの範囲の出力で１時間［固定保持時間
］加熱した。反応混合物をＧｅｎｅｖａｃ中で蒸発させ、そして分取ＬＣ（不揃いのＳｉ
ＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製して、０．１９４ｇの中間体ＤＭを黄
色固体（６９％）として得た。
中間体ＤＮの調製
したがって、中間体ＤＮは、中間体ＤＬと同じ手法で、中間体ＤＭから出発して調製し
て、０．１６９ｇ、８８％で得た。
化合物１３２の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０
．２２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピ
リジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．１２５ｇ、０．５
４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で
１時間撹拌し、その後に中間体ＤＮ（０．１５２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．
２ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固さ
せた。残渣をＤＣＭ中で溶解させ、そしてＮａＨＣＯ３ １％（２×）、水（２×）およ
び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製生成物
を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリ
カ）、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）により精製して、褐色
固体を得、それをＥｔ２Ｏ中で粉砕して、０．１２１ｇの化合物１３２を灰白色固体（４
６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８
．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），
７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
，７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４
．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．
３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１２５および化合物１３３の合成
中間体ＤＯの調製
２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（ＣＡＳ［１２６３１８
１－８２－５］、０．３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニトリル（０．４１
４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒブトキシド（０．５８３ｇ、６．０７
ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）溶液をＮ２下で脱気した。その後、酢酸パ
ラジウムＩＩ（０．０３４ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０８
８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で再度パージし、そして１２０℃に
終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾
過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を真空中で蒸発させた。粗製物を分取
ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（ＳｉＯＨ）
、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０により精製して、０．３
４３ｇの中間体ＤＯを黄色固体（８６％）として得た。
中間体ＤＰの調製
したがって、中間体ＤＰは、中間体ＤＬと同じ手法で、中間体ＤＯから出発して調製し
て、０．３１２ｇ、９０％で得た。
化合物１２５の調製
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２
３８ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリ
ジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、０．１１１ｇ、０．４８
１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）溶液に連続的に添加した。得られた混合物を室温で３
０分間撹拌してから、中間体ＤＰ（０．１２８ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液（２回）および塩水（２回）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、そして蒸発乾固させて、０．２６９ｇを得た。粗製物を分取ＬＣ（不揃いの
ＳｉＯＨ １５－４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ、乾式充填（ＳｉＯＨ）
、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製して、０．
１９９ｇを白色褐色固体として得た。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、そして１％水性Ｎ
ａＨＣＯ３（２×）、水および塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し
、そして蒸発させて、０．１８３ｇを得た。それをｉＰｒ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そし
て乾燥させて、０．１４６ｇを白色固体として得た。それをＥｔＯＨ中で溶解させ、そし
て蒸発乾固させ（３×）、そして真空下で終夜乾燥させて、０．１４４ｇの化合物１２５
を白色固体（６３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
，２．３９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２
５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３３の調製
化合物１３３は、化合物１２５と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体ＤＰから出発して
調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ １５－４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９／１）
９０／１０～６０／４０；その後、球状Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２
５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％水性ＮＨ４ＨＣＯ３
／ＭｅＣＮ ６５／３５～２５／７５）により精製して、０．０８３ｇの化合物１３３を
白色固体（３６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．
００（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７
１－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３４の合成
中間体ＤＱの調製
酢酸パラジウム（０．１０７ｇ、１１７μｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１８
２ｇ、２９３μｍｏｌ）を中間体Ｇ（０．５５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリ
ミジン（０．３７３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ－ブトキシド（０．６７
６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８．３ｍＬ）混合物に添加した。雰囲
気を排気し、そしてＮ２で再充填した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。室温に
冷却した後、反応混合物をＡｃＯＥｔおよびＤＣＭで希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録
商標）のパッド上で濾過した。濾液を蒸発乾固させた。粗製混合物を分取ＬＣ（不揃いの
ＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、１２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製して、０．３０６ｇの中間体ＤＱ
を黄色固体（４７％）として得た。
中間体ＤＲの調製
したがって、中間体ＤＲは、中間体ＤＬと同じ手法で、中間体ＤＱから出発して調製し
て、０．２９８ｇ、９６％で黄色固体として得た。
化合物１３４の調製
化合物１３４は、化合物１３２と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および中間体Ｄ
Ｒから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、
８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０
～９０／１０）により精製して、０．２６８ｇの化合物１３４を白色固体（５６％）とし
て得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８
．５３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），
７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ
），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２
Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．
６２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３５および化合物１３６の合成
中間体ＤＳの調製
２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（ＣＡＳ［１７１７－５９－５
］、１．２５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を１時間３０分か
けてｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボ
キシレート（ＣＡＳ［１１４７５５７－９７－８］、１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）お
よびヨウ化銅（０．１７９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に
５０℃でＮ２下で添加した。反応混合物を５０℃で３０分間さらに撹拌し、その後に蒸発
乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒ
ａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／
３０）により精製して、０．７８８ｇの中間体ＤＳを白色固体（６４％）として得た。
中間体ＤＴの調製
したがって、中間体ＤＴは、中間体ＤＪと同じ手法で、中間体ＤＳから出発して調製し
て、０．５６３ｇ、定量的で無色油状物として得て、そのまま使用した。
中間体ＤＵの調製
したがって、中間体ＤＵは、中間体ＤＫと同じ手法で、中間体ＤＴから出発して調製し
て、０．４４５ｇ、６０％で白色固体として得た。
中間体ＤＶの調製
したがって、中間体ＤＶは、中間体ＤＬと同じ手法で、中間体ＤＵから出発して調製し
て、０．４３３ｇ、９６％で無色油状物として得た。
化合物１３５の調製
化合物１３５は、化合物１３２と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および中間体Ｄ
Ｖから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、
８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相 勾配：ＤＣＭ１００％、ＭｅＯＨ０
％～ＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％により精製して、０．１７６ｇの化合物１３５を白色固
体（５３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８
．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
４．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ
），２．５９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２８，１
．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３６の調製
化合物１３６は、化合物１３５と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体ＤＶから出発して
調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）
により精製して、０．１２７ｇの化合物１３６を白色固体（３８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ
），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．４０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）
，２．９９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０
－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３７の合成
中間体ＤＷの調製
したがって、中間体ＤＷは、中間体ＤＱと同じ手法で、中間体Ｇおよび４－ブロモジフ
ルオロメトキシベンゼンＣＡＳ［５９０５－６９－１］から出発して調製して、０．１３
ｇで白色固体（３０％）として得た。
中間体ＤＸの調製
したがって、中間体ＤＸは、中間体ＤＲと同じ手法で、中間体ＤＷから出発して調製し
て、０．２６４ｇで白色固体（９０％）として得た。
化合物１３７の調製
化合物１３７は、化合物１３２と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および中間体Ｄ
Ｘから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、
４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０
～９０／１０）により精製して、０．１３２ｇの化合物１３７を白色固体（６９％）とし
て得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ
，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２
Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，
２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２
．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３８および化合物１３９の合成
中間体ＤＹの調製
エチル２－ペンチノエート（１８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を１－アミノピリジニウムヨ
ージド（２５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌し、そして蒸
発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、そして塩水（３×）で洗浄した。有機層
をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、１４．５ｇの褐色固体を得
、それをＥｔ２Ｏ、そしてＭｅＣＮ中で連続的に粉砕し、そして濾過して、８．１ｇの中
間体ＤＹを灰白色固体として得た。濾液を蒸発乾固させ、そして分取ＬＣ（規則性ＳｉＯ
Ｈ ３０μｍ、１２０ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））
、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）により精製して、追加
の１．２ｇの中間体７３を白色固体（全収率：３８％）として得た。
中間体ＤＺの調製
水性水酸化ナトリウム８Ｍ（２０ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を中間体ＤＹ（７ｇ、３２．
１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９ｍＬ）およびメタノール（３９ｍＬ）溶液に添加した。得ら
れた混合物を７０℃で終夜撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を混合物に約ｐＨ７～８まで添加し
た。得られた沈殿物を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、５．３ｇの中間体ＤＺを灰
白色固体（８７％）として得た。
化合物１３８の調製
中間体ＤＹ（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８８ｍＬ
、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（０．１５２ｇ、０．７８ｍｍ
ｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を室温で３０分間撹拌してから、中間体Ｉ（０．２０２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し
、その後に室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（規則性Ｓｉ
ＯＨ ３０μｍ、２５ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））
、移動相：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ １００：３５：５；その後、球状Ｃ１８
２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、液体充填（ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ）、移動相勾
配：０．２％水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ５０：５０～０：１００、その後、１００
％ＭｅＣＮ）により精製して、白色固体を得、それをさらにＥｔ２Ｏ中で粉砕して、０．
１４５ｇの化合物１３８を白色固体（５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．
９５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
，４．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ
），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５
９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１３９の調製
化合物１３８（０．１ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３ｍＬ）中で溶解
させ、そしてＰｄ／Ｃ１０％（１０ｍｇ）で処理した。反応物をＨ２下で大気圧で６０℃
で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、そしてＥｔＯ
Ａｃでリンスした。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ
、１５－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ ７０／３０～１０／９０）により精製して、０．０６５ｇの化合物１３９を
白色固体（６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ
，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．
９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４０、化合物１４１および化合物１４２の合成
中間体ＥＡの調製
エチル－２－ブチノエート（ＣＡＳ［４３４１－７６－８］、６．２ｍＬ、５４．０ｍ
ｍｏｌ）を、１－アミノピリジニウムヨージド（ＣＡＳ［６２９５－３７－０］、１０ｇ
、４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ
）溶液に添加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、
そして残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、そして塩水（３×）で洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、５．１ｇの中間体ＥＡを褐色固体（
５５％）として得た。
中間体ＥＢの調製
したがって、中間体ＥＢは、中間体ＤＺと同じ手法で、中間体ＥＡから出発して調製し
て、３．７ｇで灰白色固体として８４％で得た。
中間体ＥＣの調製
中間体ＥＢ（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４７５ｇ、１．２５ｍｍ
ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１５ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌してから、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチ
ル２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（Ｃ
ＡＳ［１１６０２４７－１５－３］、０．３０３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ
中で溶解させ、そしてＮａＨＣＯ３ １％水溶液（２×）、水（２×）および塩水（２×
）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製
生成物を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２ｇ Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式充填
（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：ｆｒｏｍヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
１００：０：０～７０：２５：５；その後、球状Ｃ１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－
ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．２％水性ＮＨ
４ＨＣＯ３／ＭｅＯＨ ５０：５０～１０：９０、その後、０．２％水性ＮＨ４ＨＣＯ３
／ＭｅＯＨ １０：９０）により精製して、０．３１８ｇの中間体ＥＣを無色油状物（６
８％）として得た。
中間体ＥＤの調製
ＣＰＭＥ中のＨＣｌ ３Ｍ（０．７７ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を中間体ＥＣ（０．３
１８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた混
合物を室温に終夜加温した。追加のＣＰＭＥ中のＨＣｌ ３Ｍ（０．５１ｍＬ、１．５４
ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして混合物を室温に終夜加温した。混合物を蒸発乾固させ
て、０．３０６ｇの中間体ＥＤを白色固体（定量的）として得た。
化合物１４０の調製
中間体ＥＤ（０．２６ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、４－ブロモトリフルオロメトキシベ
ンゼン（０．１６６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ－ブトキシド（０．２
８６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）混合物をＮ２バブリング
により１０分間脱気してから、酢酸パラジウム（０．０１６ｇ、７５μｍｏｌ）およびＸ
ａｎｔｐｈｏｓ（０．０４３ｇ、７５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃
で終夜撹拌し、その後に室温に冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し
て濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯ
Ａｃ中で溶解させ、そして塩水（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、そして濃縮乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ １５－４０
μｍ、１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡ
ｃ／ＭｅＯＨ ８０：１７：３～６０：３５：５；その後、球状Ｃ１８ ２５μｍ、４０
ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：０．
２％水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ７０：３０～０：１００、１０ＣＶ、その後、０．
２％水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ０：１００で５ＣＶ）により精製して、０．０６２
ｇの化合物１４０を白色固体（１８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），
３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５
０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９－
１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，４Ｈ）
化合物１４１の調製
化合物１４１は、化合物１４０と同じ手法で、中間体ＥＢおよび中間体Ｉから出発して
調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～１０／９
０）により精製して、０．０５６ｇの化合物１４１を白色固体（４３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６５（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．
９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｑ
ｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３
Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，２Ｈ）
化合物１４２の調製
化合物１４２は、化合物１４０と同じ手法で、中間体ＥＢおよび中間体Ｑから出発して
調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～１０／９
０）により精製して、０．１６５ｇの化合物１４２を白色固体（６２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ
，３Ｈ）
化合物１４３の調製
化合物１４３は、化合物１４０と同じ手法で、中間体ＥＢおよび中間体ＣＣから出発し
て調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒ
ａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～１０／
９０）により精製して、０．２５２ｇの化合物１４３を白色固体（７４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ １Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．
０１（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝５６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，２Ｈ）
，２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ）
化合物１４４および化合物１４５の合成
化合物１４４の調製
化合物１４４は、化合物１３８と同じ手法で、中間体ＤＺおよび中間体Ｑから出発して
調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～１０／９
０）により精製して、０．１２８ｇの化合物１４４を白色固体（５１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｄ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４９（
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｑ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４５の調製
化合物１４４（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をエタノールｌ（５ｍＬ）中で溶解さ
せ、そしてＰｄ／Ｃ１０％（０．０６４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合
物を３ｂａｒのＨ２下で室温で３日間撹拌し、その後にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッ
ド上で濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５
－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配 ヘプタン／（Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ）（９：１）９０／０～２０／８０；その後、球状Ｃ１８、２５μｍ、
４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配：
５０％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、５０％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ、その後
、ＭｅＣＮ１００％）により精製して、０．１８４ｇの化合物１４５を白色固体（５６％
）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６９（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｓ，４Ｈ），３．９９－３．９
４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．
６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．
７２（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４６および化合物１４７の合成
中間体ＥＥの調製
ＬｉＨＭＤＳ １．５Ｍ（２．６４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を中間体ＤＹ（０．７２
１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に－７０℃でＮ２下で滴加した
。反応物を－７０℃で２時間撹拌し、その後にＴＨＦ（２ｍＬ）中のヘキサクロロエタン
（０．９３８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で４時間撹拌し、そして
水および飽和水性ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、０．９１３ｇの中間体ＥＥ（
定量的）を得、そのまま次の工程で使用した。
中間体ＥＦ／ＥＧの調製
水酸化ナトリウム８Ｍ（２．０５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を中間体ＥＥ（８１３ｍｇ
、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）溶液に添加
し、得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を混合物にｐＨ１まで添加
した。得られた沈殿物を濾過し、そして高真空下で５０℃で乾燥させて、０．６１２ｇの
中間体ＥＦおよびＥＧの混合物を得、そのまま次の工程で使用した。
化合物１４６および化合物１４７の調製
化合物１４６および１４７は、化合物１３８と同じ手法で、中間体ＥＦ／ＥＧの混合物
および中間体Ｉから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５
－４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ ７０／３０～１０／９０）により精製して、０．１２８ｇ（６１％）の化合物１４
６および０．０３７ｇ（１７％）の化合物１４７を両方とも白色固体として得た。
化合物１４６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ
），７．３１－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１
４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４３
－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５４
（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ
）
化合物１４７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１４（ｔ，Ｊ＝６．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ
），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），
７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６－６．４４（ｍ，３Ｈ），４．４４（
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５
（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ
），２．６０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４８の合成
中間体ＥＨの調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレ
ート（ＣＡＳ［１１８１８１６－１２－５］、１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（
５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．８６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その
後に混合物を室温に加温し、そして１６時間撹拌した。追加のＤＡＳＴ（０．６２ｍＬ、
１当量、４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に混合物を室温で３時間撹拌した。混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、その後に１０分間撹拌した。層を分離し、そして水
層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そ
して蒸発乾固させて、１．０２ｇの中間体ＥＨを黄色固体（７６％）として得た。
中間体ＥＩの調製
したがって、中間体８３は、中間体ＤＪと同じ手法で、中間体ＥＨから出発して調製し
て、０．７６４ｇでベージュ色固体として得た。
中間体ＥＪの調製
したがって、中間体ＥＪは、中間体ＤＫおよび４－フルオロベンゾニトリルと同じ手法
で、中間体ＥＩから出発して調製して、０．６０８ｇで白色固体として７４％で得た。
中間体ＥＫの調製
したがって、中間体ＥＫは、中間体ＤＬと同じ手法で、中間体ＥＪから出発して調製し
て、０．５５９ｇで青色固体として７４％で得た。
化合物１４８の調製
化合物１４８は、化合物１１７と同じ手法で（トリエチルアミンをＤＩＰＥＡに代えて
使用）、中間体Ｌおよび中間体ＥＫから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃
いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標））、移動相勾配 ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）（９：１）８５／１５～４０
／６０）により精製して、０．２８５ｇの化合物１４８を白色固体（７０％）として得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２
Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｑ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１４９の合成
中間体ＥＬの調製
ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ １．３Ｍ（７．１４ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を２－フル
オロ－４－ブロモベンゾニトリルの無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃でＮ２下で添加し
た。得られた溶液を０℃で４時間、Ｎ２流下で撹拌してから、中間体ＲおよびＮ１，Ｎ１
，Ｎ２，Ｎ２－テトラメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（ＣＡＳ［３８３８３－
４９－２］、０．０６３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２（０．０４ｇ、０．３
１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＮ２下で０℃でカニュラー添加した（約３
０分間）。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、その後に水で反応停止させた。Ｅｔ
ＯＡｃを添加し、水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層
を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、そして蒸発乾固させた。粗製混合物
を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、乾式充填（Ｃｅ
ｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～６０／４０；
その後、球状Ｃ１８、２５μｍ、１２０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉ
ｔｅ（登録商標））、移動相勾配：２０％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、８０％Ｍ
ｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、０．９３３ｇの中間体ＥＬを白色固体とし
て９５％で得た。
中間体ＥＭの調製
したがって、中間体ＥＭは、中間体ＤＪと同じ手法で、中間体ＥＬから出発して調製し
て、０．６０８ｇで白色固体として７４％で得た。
中間体ＥＮの調製
したがって、中間体ＥＮは、中間体ＤＷと同じ手法で、中間体ＥＭおよび４－ブロモト
リフルオロメトキシベンゼンから出発して調製して、０．４７８ｇで白色固体として４４
％で得た。
中間体ＥＯの調製
したがって、中間体ＥＯは、中間体ＤＬと同じ手法で、中間体ＥＮから出発して調製し
て、０．１８ｇで青色固体として８９％で得た。
化合物１４９の調製
化合物１４９は、化合物１３１と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］、および中間体
ＥＯから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ
、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配ヘプタン／
（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）（９：１）９５／５～５０／５０；その後、球状Ｃ１８、２５
μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相
勾配：５０％（水性ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％）、５０％ＭｅＣＮ～１００％ＭｅＣＮ、
その後、１００％ＭｅＣＮ）により精製して、０．１４８ｇの化合物１４９を白色固体（
４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝１．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ
，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２
Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５
（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，２Ｈ），
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５０の合成
中間体ＥＰの調製
ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ １．３Ｍ（１０．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を４－ブロ
モ－３－フルオロベンゾニトリル（１．３９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍ
Ｌ）溶液に０℃でＮ２下で添加した。得られた溶液を０℃で４時間、Ｎ２流下で撹拌した
。この溶液を１時間にわたり中間体Ｒ（０．７５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａ
ｃ）３（０．０８２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．８４ｍＬ、５．５７
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＮ２下で０℃で滴加した。得られた混合物を
室温で１８時間撹拌し、その後のＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。ＥｔＯＡｃおよび水を添
加し、水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製混合物を分取ＬＣ（不
揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録
商標））、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～６５／３５）により精製し
て、０．３９１ｇの中間体ＥＰを黄色固体（５３％）として得た。
中間体ＥＱの調製
したがって、中間体ＥＱは、中間体ＥＭと同じ手法で、中間体ＥＰから出発して調製し
て、０．３２５ｇで緑色ゴム状物として定量的で得た。
中間体ＥＲの調製
したがって、中間体ＥＲは、中間体ＥＮと同じ手法で、中間体ＥＱおよび４－ブロモト
リフルオロメトキシベンゼンから出発して調製して、０．３８５ｇで白色固体として８１
％で得た。
中間体ＥＳの調製
したがって、中間体ＥＳは、中間体ＥＯと同じ手法で、中間体ＥＲから出発して調製し
て、０．２２９ｇで灰色固体として５９％で得た。
化合物１５０の調製
化合物１５０は、化合物１４９と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および中間体Ｅ
Ｓから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、
２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／
（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）（９：１）９５／５～５０／５０）により精製して、０．２８
９ｇの化合物１５０を白色固体（８４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８
．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
７．１９－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（
ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３
．５７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），
２．６１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５１の合成
中間体ＥＴの調製
したがって、中間体ＥＴは、中間体ＤＱと同じ手法で、中間体Ｇおよび１－ブロモ－４
－（トリフルオロメチルチオ）ベンゼンＣＡＳ［３３３－４７－１］から出発して調製し
て、０．３７ｇで帯赤色固体として６０％で得た。
中間体ＥＵの調製
中間体ＥＴ（０．３２ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４（０．０４ｇ、１．０
５ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）懸濁液に０℃でＮ２下で何回かに分けて添加した
。混合物を室温に加温し、その後に３時間還流し、そして蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯ
Ｈ中で溶解させ、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。ケーキをＭｅ
ＯＨで洗浄し、そして濾液を蒸発乾固させて、０．３２８ｇの中間体ＥＵを淡黄色固体（
定量的）として得た。
化合物１５１の調製
化合物１５１は、化合物１５０と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および中間体Ｅ
Ｕから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、
３０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相勾配 ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ ９０／１０～１０／９０）により精製して、０．１８９ｇの化合物１５１を
白色固体（４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８
．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
９－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｑ
ｕｉｎ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－
２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，３Ｈ）
化合物１５２の合成
中間体ＥＶの調製
ＤＩＡＤ（０．７４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を６－オキ
ソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［１１４７５５
７－９７－８］、０．８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェノール（０．４２１
ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ
）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に０℃でＮ２下で添加した。その後、反応混合物を室温に
ゆっくりと終夜加温した。追加の４－フルオロフェノール（０．２１ｇ、１．８８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして反応物を室温で３日間さらに撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ
、その後に最小のジエチルエーテル中で溶解させ、そして０℃に冷却した。大過剰のヘプ
タンを添加し、そして得られた混合物を真空下で蒸発させ、それはＰＰｈ３Ｏの沈殿を誘
導し、それを濾別し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、そして
分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ
）、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製して、１
．０７ｇの中間体ＥＶを黄色固体として得た（純粋状態で得られなかったが、そのまま次
の工程で用いた）。
中間体ＥＷの調製
中間体ＥＶ（０．９４５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．
９５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３１ｍＬ）溶液をＮ２下で終夜撹拌し
た。その後、反応混合物を蒸発乾固させ、そして残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、濾過し、そ
して乾燥させて、０．５４３ｇの中間体ＥＷをベージュ色固体（８５％）として得た。
中間体ＥＸの調製
中間体ＥＷ（０．３９３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンゾニトリル（０．５
１８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ－ブトキシド（０．７２９ｇ、７．５９
ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）混合物をＮ２下で脱気した。その後、酢酸
パラジウム（０．０４３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１１ｇ
、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で再度パージし、そして１２０℃に終夜
加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し
た。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾液を蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ
（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動
相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～５０／５０）により精製して、０．２４ｇ
の中間体ＥＸを黄色固体（４１％）として得た。
中間体ＥＹの調製
したがって、中間体ＥＹは、中間体ＥＳと同じ手法で、中間体ＥＸから出発して調製し
て、０．３０４ｇで白色固体として９７％で得た。
化合物１５２の調製
化合物１５２は、化合物１３１と同じ手法で（５０℃に加熱）、中間体Ｌおよび中間体
ＥＹから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ
、４０ｇ Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０
／１０～１０／９０）により精製して、０．１５７ｇの化合物１５２を黄色固体（６７％
）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３８（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，２Ｈ），
１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５３の合成
中間体ＥＺの調製
銀トリフレート（４．７９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３．３
０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびｔ
ｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレー
ト（ＣＡＳ［２４０４０１－２８－９］、１．５０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル
（３３ｍＬ）中で溶解させた。２－フルオロピリジン（１．６０ｍＬ）およびトリフルオ
ロメチルトリメチルシラン２Ｍ（９．３２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、
そして得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。その後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（
登録商標）上で濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製混合物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯ
Ｈ、１５－４０μｍ、１２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配：ヘプタ
ン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～８０／２０）により精製して、０．８５５ｇの中間体ＥＺ
を白色固体（４４％）として得た。
中間体ＦＡの調製
中間体ＥＺ（０．８５３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（２１ｍＬ）中で溶解さ
せ、そしてＣＰＭＥ中のＨＣｌ ３Ｍ（４．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）で０℃で処理し
た。その後、反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、０．６７４ｇの中
間体ＦＡを白色固体（９９％）として得た。
中間体ＦＢの調製
中間体ＦＡ（０．６７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、４－フルオロベンゾニトリル（０．７
９ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のＤＭ
ＳＯ（３２ｍＬ）懸濁液を１２０℃で終夜加熱した。反応物を水で反応停止させ、そして
ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（３×）および塩水（２×）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（
不揃いのＳｉＯＨ １５－４０μｍ、４０ｇ Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相
勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製して、０．７４７ｇ
の中間体ＦＢを白色固体（７０％）として得た。
中間体ＦＣの調製
したがって、中間体ＦＣは、中間体ＥＳと同じ手法で、中間体ＦＢから出発して調製し
て、０．２４１ｇで白色固体として９５％で得た。
化合物１５３の調製
化合物１５３は、化合物１５２と同じ手法で、中間体Ｌおよび中間体１０３から出発し
て調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒ
ａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～１０／
９０）により精製して、０．２２２ｇの化合物１５３を黄色固体（５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
２Ｈ），３．０９－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．００
（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４
（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ
）
化合物１５４の合成
中間体ＦＤの調製
したがって、中間体ＦＤは、中間体ＥＳと同じ手法で、中間体Ｆから出発して調製して
、１．２９ｇで白色固体として８１％で得た。
中間体ＦＥの調製
６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ［
１２１６１４２－１８－５］、０．１１７ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．１ｍ
Ｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７５６
ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物
を室温で３０分間撹拌した。中間体ＦＤ（０．１６２ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加し
、そして混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（２×）で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、０．２９３ｇの中間体ＦＥを無色
油状物（定量的）として得、そのまま次の工程で使用した。
中間体ＦＦの調製
中間体ＦＥ（０．２９１ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．９ｍＬ）溶液に
トリメチルクロロシラン（０．３７ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を
室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、０．３０４ｇの中間体ＦＦを淡黄色
泡状物（定量的）として得た。
化合物１５４の調製
無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を中間体Ｆ
Ｆ（１５５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１３ｍｇ、１７．４μｍｏ
ｌ）のトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．３ｍＬ
）溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で６時間撹拌した。水を添加し、そして
有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製生
成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（
シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～１０／９０）により精製し
て、１８６ｍｇの淡黄色固体を得、それをヘプタン中で粉砕し、そして分取ＬＣ（球状Ｃ
１８ ２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）
）、移動相勾配：０．２％水性ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ ９０／１０～０／１００）に
より精製して、０．１１２ｇの化合物１５４を白色固体（５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８
．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），
４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．
９８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．
２９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５５および化合物１５６の合成
中間体ＦＧの調製
したがって、中間体ＦＧは、中間体ＤＫと同じ手法で、２－チア－６－アザスピロ［３
．３］ヘプタン２，２－ジオキシドＣＡＳ［１２６３１８２－０９－７］および４－フル
オロベンゾニトリルから出発して調製して、０．２０６ｇで白色固体として５１％で得た
。
中間体ＦＨの調製
したがって、中間体ＦＨは、中間体ＥＳと同じ手法で、中間体ＦＧから出発して調製し
て、０．２０８ｇで白色固体として９３％で得た。
化合物１５５の調製
化合物１５５は、化合物１５３と同じ手法で、６－クロロ－２－エチルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－３－カルボン酸ＣＡＳ［１２１６１４２－１８－５］および中間体Ｆ
Ｈから出発して調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、
２４ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／
１０～１０／９０）により精製し、そして０．２５２ｇの化合物１５５を白色固体（６９
％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８
．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ
），３．９９（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５６の調製
化合物１５５（０．１１７ｇ、２５５μｍｏｌ）のメタノール（５．６ｍＬ）溶液をＮ
２バブリングにより５分間脱気してから、Ｐｄ／Ｃ１０％（８．９９ｍｇ、８．４４μｍ
ｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５ｂａｒのＨ２下で終夜撹拌した。混合物を
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、そして蒸発
乾固させた。粗製生成物を分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ １５－４０μｍ、２４ｇ Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０～０／１０
０、その後、ＭｅＯＨ１００％）により精製して、０．０９５ｇの化合物１５６を白色固
体（６９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，４Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
，３．９８（ｓ，４Ｈ），３．９７－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６８（ｍ，
２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，４Ｈ），１
．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
化合物１５７の合成
中間体ＦＩの調製
２－アミノ－３－フルオロピリジン（ＣＡＳ［２１７１７－９５－３］、０．２ｇ、１
．７８ｍｍｏ）のＭｅ－ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を５℃にまで冷却した。３－オキソ吉草酸
エチル３－オキソ吉草酸エチル（０．５０ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジ
アセテート（０．５７８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０
．０２４ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。溶液を５℃で２時間撹拌し、
そしてその後に室温に終夜加温した。ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した
。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗製混合物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１
５－４０μｍ、１２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相勾配 ヘプタン／Ｅ
ｔＯＡｃ ９０／１０～７０／３０）により精製して、０．２７４ｇの中間体ＦＩを白色
固体（６５％）として得た。
中間体ＦＪの調製
中間体ＦＩ（０．１７２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の水（２．４ｍＬ）およびエタノール
（２．４ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（０．０８８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、
そして混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。Ｅ
ｔＯＨを蒸発させ、そして残渣をＫＯＨ溶液で塩基性化した。得られた白色沈殿物を濾過
により集め、そしてＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ１に酸性化し、そして白色固体を濾過し、そし
て乾燥させて、０．１１９ｇの中間体ＦＪを白色固体（７９％）として得た。
化合物１５７の調製
化合物１５７は、化合物１３１と同じ手法で、中間体ＦＪおよび中間体Ｉから出発して
調製した。粗製生成物を分取ＬＣ（不揃いのＳｉＯＨ、１５－４０μｍ、４０ｇ、Ｇｒａ
ｃｅ、乾式充填（シリカ）、移動相勾配 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０～１０／９
０）により精製して、０．０９１ｇのＪＮＪ－６５０５３０９２－ＡＡＡを白色固体（４
２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ
，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．
５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３
．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２
．５５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ
，３Ｈ）
次の化合物も、本明細書に開示の手順に従って調製した：
分析法
ＬＣＭＳ
一部の化合物の質量をＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）で記録した。使用
した方法を以下に記載する。
基本手順方法Ｃ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）または
ＵＶ検出器および各方法で明記するカラムを使用して行った。必要により、追加の検出器
を含めた（次の方法の表参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に送った。化合
物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るように調整
パラメータ（例えば、走査範囲、ドゥエル・タイムなど）を設定することは、当業者の知
識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンにより記載する。データの表中
に異なって明記されない場合、報告される分子イオンは［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）
および／または［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化可
能でない場合、アダクトのタイプを明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣ
ＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）については、報
告値は、最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用される方法に
通常伴う実験的不確実性を伴って得た。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エ
チルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＨＳＳ」はハイストレングスシリカを、「Ｄ
ＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
基本手順ＬＣＭＳ法ＡおよびＢ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（Ｄ
ＡＤ）またはＵＶ検出器および各方法で明記されたカラムを使用して行った。必要により
、追加の検出器を含めた（次の方法の表参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に送った。化合
物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るように調整
パラメータ（例えば、走査範囲、ドゥエル・タイムなど）を設定することは、当業者の知
識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンにより記載する。データの表中
に異なって明記されない場合、報告される分子イオンは［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）
および／または［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化可
能でない場合、アダクトのタイプを明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣ
ＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）については、報
告値は、最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用される方法に
通常伴う実験的不確実性を伴って得た。
以下、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味す
る。
化合物がＬＣＭＳ法で異なるピークを与える異性体の混合物である場合、主成分の保持
時間のみをＬＣＭＳ表に示す。
基本手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（Ｄ
ＡＤ）またはＵＶ検出器および各方法で明記されたカラムを使用して行った。必要により
、追加の検出器を含めた（次の方法の表参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に送った。化合
物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能とするイオンを得るように調整
パラメータ（例えば、走査範囲、ドゥエル・タイム．．．）を設定することは、当業者の
知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ収集を行った。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）およびイオンにより記載する。データの表中
に異なって明記されない場合、報告される分子イオンは［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）
および／または［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化可
能でない場合、アダクトのタイプを明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣ
ＯＯ］－など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ．．）については、報
告値は、最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用される方法に
通常伴う実験的不確実性を伴って得た。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エ
チルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＨＳＳ」はハイストレングスシリカを、「Ｄ
ＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
以下、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味す
る。
薬理学的実施例
結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する試験化合物のＭＩＣの測定。
試験１
実験および参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を有する９６ウェルプレート中で作
製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株Ｈ３７Ｒ
ｖの試料を対数増殖期の培養物から採取した。これらを最初に希釈して６００ｎｍの波長
における０．３の光学密度を得、そしてその後に１／１００希釈し、ウェル当たり約５×
１０ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料をもたらした。プレートを３７℃でプラスチッ
クバッグ中でインキュベートして蒸発を防止した。７日後、レサズリンを全てのウェルに
添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上
で５４３励起および５９０ｎｍの発光波長で測定し、そしてＭＩＣ５０および／またはｐ
ＩＣ５０値（など、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０、など）を計算した（また
は計算することができる）。
試験２
プラスチック製滅菌丸底９６ウェルマイクロタイタープレートに、１００μｌのＭｉｄ
ｄｌｅｂｒｏｏｋ（１×）７Ｈ９ブロス培地を満たす。続いて、１００μｌの培地を列２
に追加する。化合物の原液（２００×最終試験濃度）を、細菌増殖に対するそれらの効果
を評価するために、列２の一連の複製ウェルに２μｌの容量を加える。マルチピペットを
使用し、列２～１１のマイクロタイタープレート内で、直接、連続２倍希釈を行う。疎水
性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、希釈を３回行う度に
ピペットチップを交換する。各マイクロタイタープレートには、接種菌を含む（列１）お
よび含まない（列１２）無処理対照試料が含まれる。１ウェル当たり約１００００ＣＦＵ
の結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７ＲＶ株）
を、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス培地中、１００μｌの容量で、列１２
を除いて行Ａから行Ｈに加える。同じ容量の、接種菌を含まないブロス培地を、行Ａ～Ｈ
の列１２に加える。加湿雰囲気下、３７℃で７日間、培養菌をインキュベートする（イン
キュベータは外気バルブを備えており、連続的に換気する）。７日目に、目視によりバク
テリアの増殖を確認する。目視で細菌の増殖が認められない濃度を、９０％最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ９０）と決定する。
試験３：タイム・キル・アッセイ
化合物の殺菌または静菌活性を、液体希釈法を使用して、タイム・キル・アッセイで測
定することができる。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ
）（Ｈ３７ＲＶ株）のタイム・キル・アッセイでは、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓ
ｉｓ）の出発接種量は、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）７Ｈ９ブロス中、１０６ＣＦＵ
／ｍｌとする。抗菌化合物をＭＩＣ９０の０．１～１０倍の濃度で使用する。抗菌薬を入
れないチューブを培養菌増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含むチューブを３
７℃でインキュベートする。０、１、４、７、１４および２１日間のインキュベーション
後、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９溶媒中での連続希釈（１０－１～１０－６）および
Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ１１寒天培地上への播種（１００μｌ）による生菌数の決
定のために試料を取り出す。プレートを、３７℃で２１時間インキュベートして、コロニ
ー数を測定する。時間に対してｌｏｇ１０（１ｍｌ当たりのＣＦＵ）をプロットすること
により、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果があるとは、一般に、無処理接種菌
と比較して、１ｍｌ当たりのＣＦＵ数が３ｌｏｇ１０減少することと定義される。薬剤の
持ち越し効果の可能性は、連続希釈および播種に使用した最高希釈でのコロニーのカウン
トにより除去される。
試験４（上記試験１も参照；この試験において、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株の異なる株を用いる）
実験および参照化合物の適切な溶液を、７Ｈ９培地を有する９６ウェルプレート中で作
製した。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株ＥＨ４．
０（３６１．２６９）の試料を増殖静止期の培養物から採取した。これらを最初に希釈し
て６００ｎｍの波長における０．３の光学密度を得、そしてその後に１／１００希釈し、
ウェル当たり約５×１０ｅｘｐ５コロニー形成単位の接種材料をもたらした。プレートを
３７℃でプラスチックバッグ中でインキュベートして蒸発を防止した。７日後、レサズリ
ンを全てのウェルに添加した。２日後、蛍光をＧｅｍｉｎｉ ＥＭ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔ
ｅ Ｒｅａｄｅｒ上で５４３励起および５９０ｎｍの発光波長で測定し、そしてＭＩＣ５
０および／またはｐＩＣ５０値（など、例えば、ＩＣ５０、ＩＣ９０、ｐＩＣ９０など）
を計算した（または計算することができる）。ｐＩＣ５０値は、μｇ／ｍＬで以下に記録
することができる。
結果
本発明／実施例の化合物を、例えば、上記の試験１または試験２において試験する場合
、典型的には、０．０１～１０μｇ／ｍｌのＩＣ９０値を有し得る。本発明／実施例の化
合物は、例えば、上記の試験１または試験２において試験する場合、典型的には、３～１
０（例えば、４．０～９．０、例えば、５．０～８．０）のｐＩＣ５０を有し得る。
実施例の化合物を（セクション「薬理学的実施例」において）上記の試験１において試
験し、次の結果が得られた：
さらなる生物学的データ
実施例の化合物を（セクション「薬理学的実施例」において）上記の試験４において試
験し、次の結果が得られた：
Figure 0007516338000159

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
結核の治療に使用するための、式（ＩＡ）の化合物
Figure 0007516338000160

（式中、
Ｒ １ はＣ １～６ アルキルまたは水素を表し；
Ｌ １ はリンカー基－Ｃ（Ｒ ａ ）（Ｒ ｂ ）－を表し；
Ｘ １ は任意選択の炭素環芳香族リンカー基（そのリンカー基は、それ自身、任意選択によりフルオロ、－ＯＨ、－ＯＣ １～６ アルキルおよびＣ １～６ アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換され得、後の２つのアルキル部分は、それら自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
Ｒ ａ およびＲ ｂ は、独立して、水素またはＣ １～６ アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）を表し；
Ｘ ａ はＣ（Ｒ ｃ ）またはＮを表し；
Ｘ ｂ はＣ（Ｒ ｄ ）、Ｎ、Ｏ（その場合、Ｌ ２ は存在しない）またはＣ＝Ｏ（その場合も、Ｌ ２ は存在しない）を表し；
Ｒ ｃ およびＲ ｄ は、独立して、Ｈ、Ｆまたは－ＯＲ ｅ （式中、Ｒ ｅ は、Ｈまたは任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されているＣ １～６ アルキルを表す）を表し、
またはＲ ｄ およびＬ ２ は、互いに結合して任意選択により１～３つのヘテロ原子を含有する４～６員環式基（すなわち、スピロ環）を形成してもよく；
ｑ １ は－Ｘ ｃ －（ＣＨ ２ ） ｎ１ －Ｘ ｄ －を表し；
ｎ１は０、１または２を表し；
ｑ ２ は－Ｘ ｅ －（ＣＨ ２ ） ｎ２ －Ｘ ｆ －を表し；
ｎ２は０、１または２を表すが、ｎ１およびｎ２は両方とも０を表さず；
Ｘ ｃ （Ｘ ａ に結合している）は存在せず、またはＸ ａ がＣＨを表す場合、Ｘ ｃ は－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｓ－を表し得；
Ｘ ｄ は存在せず、またはｎ１が２を表す場合、もしくはＸ ｃ が存在せず、Ｘ ａ がＣ（Ｒ ｃ ）を表し、かつｎ１が１を表す場合、Ｘ ｄ も－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｓ－を表し得；
Ｘ ｅ およびＸ ｆ は、独立して、存在せず、または独立して、－Ｏ－、－ＮＨ－もしくは－Ｓ－を表し得、ただし、上記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それに対してα位でも結合しておらず；
ｑ ３ は－Ｘ ｇ －（ＣＨ ２ ） ｎ３ －Ｘ ｈ －を表し；
ｑ ４ は－Ｘ ｉ －（ＣＨ ２ ） ｎ４ －Ｘ ｊ －を表し；
ｎ３は０、１または２を表し；
ｎ４は０、１または２を表すが、ｎ３およびｎ４は両方とも０を表さず；
Ｘ ｇ 、Ｘ ｈ 、Ｘ ｉ およびＸ ｊ は、独立して、存在せず、または－Ｏ－、－ＮＨ－もしくは－Ｓ－を表し得、ただし、上記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接結合しておらず、それに対してα位でも結合しておらず；
Ｘ ｂ がＯまたはＣ＝Ｏを表す場合、Ｌ ２ は存在せず；
Ｘ ｂ がＣ（Ｒ ａ ）またはＮを表す場合、Ｌ ２ は水素、ハロ、－ＯＲ ｆ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ ｇ 、Ｃ １～６ アルキル（任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換されている）または芳香族基（任意選択によりハロ、Ｃ １～６ アルキル（それ自身、任意選択によりフルオロ、－ＣＦ ３ および／または－ＳＦ ５ から選択される１つ以上の置換基により置換されている）、－ＯＣ １～６ アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）、－Ｏ－フェニル（それ自身、任意選択によりハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ フルオロアルキルおよび／または－ＯＣ １～６ アルキルにより置換されている）または－ＳＦ ５ から選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表し得；
Ｒ ｆ は、水素、Ｃ １～６ アルキル（任意選択により１つ以上のフルオロにより置換されている）または芳香族基（それ自身、任意選択によりハロ、Ｃ １～６ アルキルおよび－ＯＣ １～６ アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されており、後の２つのアルキル部分は、それら自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換され得る）を表し；
Ｒ ｇ は、水素またはＣ １～６ アルキル（任意選択によりフルオロ、または－ＯＣ １～３ アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されており、後の部分も任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）または芳香族基（任意選択によりハロ、Ｃ １～６ アルキルまたは－ＯＣ １～６ アルキルから選択される１つ以上の置換基により置換されている）を表し；
環Ａは、必須アミド部分（すなわち、前記－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ １ ）－部分）に、点線により表される２つの考えられる結合のいずれか１つを介して結合し得、その結合は環Ａに（その環の）２つの異なる原子で結合しており；
環Ａは、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する（好ましくは、少なくとも１つの窒素原子を含有する）５員芳香族環であり；
環Ｂは、任意選択により１～４つのヘテロ原子（好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される）を含有する芳香族または非芳香族であり得る５または６員環であり；
環Ａおよび／または環Ｂのいずれも、任意選択によりハロ、Ｃ １～６ アルキル（任意選択により１つ以上のハロ、例えば、フルオロ原子により置換されている）および／または－ＯＣ １～６ アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）から選択される１つ以上の置換基により置換され得る）
または薬学的に許容されるその塩。
［２］
上記［１］に記載された使用のための化合物であって、
Ｒ １ が水素を表し；
Ｒ ａ およびＲ ｂ が、独立して、水素を表し；かつ／または
Ｌ １ が－ＣＨ ２ －を表す化合物。
［３］
上記［１］または［２］に記載された使用のための化合物であって、Ｘ １ が、
－フェニレン－（特に１，４－フェニレン）、例えば、
Figure 0007516338000161

－ナフチレン、例えば、
Figure 0007516338000162

－キノリレン（例えば、２－キノリレン）、例えば、
Figure 0007516338000163

である炭素環芳香族リンカー基を表し、
そのようなリンカー基は、任意選択により（例えば、フルオロ、ＣＨ ３ 、ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ３ および－ＯＣＦ ３ から選択される１つ以上の置換基により）置換されている化合物。
［４］
上記［１］～［３］のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、前記スピロ環部分、すなわち、複合Ｘ ａ およびＸ ｂ 含有環が、以下：
Figure 0007516338000164

として表され得る化合物。
［５］
上記［１］～［４］のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、
環Ａが、以下：
Figure 0007516338000165

として表され；かつ／または
環Ｂが、以下：
Figure 0007516338000166

（式中、「ＳＵＢ」および「Ｓｕｂ」は、関連原子（例えば、炭素または窒素原子）上の１つ以上の考えられる置換基を表す）
として表される化合物。
［６］
上記［１］～［５］のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、前記複合環系、すなわち、環Ａおよび環Ｂが、以下：
Figure 0007516338000167

（式中、「ＳＵＢ」は、二環上（すなわち、環Ａ上および／または環Ｂ上）の１つ以上の考えられる置換基を表し、かつ「Ｓｕｂ」は、前記二環のＮ原子上の考えられる任意選択の置換基を表す（これに関連する非置換は「ＮＨ」を意味する））
として表され得る化合物。
［７］
上記［１］～［６］のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、
Ｘ ａ がＮまたはＣ（Ｒ ｃ ）（例えば、ＣＨ）を表し；
Ｘ ｂ がＮ、Ｏ、Ｃ（Ｒ ｃ ）（例えば、ＣＨ）またはＣ＝Ｏを表し；
Ｘ ａ およびＸ ｂ の少なくとも一方がＮを表し、かつ他方がＣ（Ｒ ｃ ）、Ｎまたは（Ｘ ｂ の場合）Ｏを表し；
Ｘ ａ およびＸ ｂ が両方ともＣ（Ｒ ｃ ）を表さず；
Ｘ ｃ が存在せず、または－Ｏ－を表し；
Ｘ ｄ が存在せず；
Ｘ ｅ が存在せず；
Ｘ ｆ が存在せず；
Ｘ ｇ 、Ｘ ｈ 、Ｘ ｉ およびＸ ｊ が、独立して、存在せず；
ｎ１が０、１または２を表し；
ｎ２が１または２を表し；
ｎ３が１または２を表し；
ｎ４が１または２を表し；
ｑ １ が－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－Ｏ－ＣＨ ２ －または「－」（すなわち、後の場合、ｎ１＝０であり、Ｘ ｃ は存在せず、かつＸ ｄ は存在しない）を表し；
ｑ ２ が－ＣＨ ２ －または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －を表し；
ｑ ３ が－ＣＨ ２ －または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －を表し；かつ／または
ｑ ４ が－ＣＨ ２ －または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －を表す化合物。
［８］
上記［１］～［７］のいずれか一項に記載された使用のための化合物であって、Ｌ ２ が、水素、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＯＲ ｆ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｇ 、または芳香族基（任意選択により－ＯＣ １～６ アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されている）または－ＳＦ ５ から選択される１または２つ（例えば、１つ）の置換基により、あるいはハロ、例えば、フルオロにより置換されている）を表す化合物。
［９］
上記［９］に記載された使用のための化合物であって、Ｒ ｆ が、任意選択によりＣ １～３ アルキル（それ自身、任意選択により１つ以上のフルオロ原子により置換されており、したがって、例えば、－ＣＦ ３ 基を形成している）により置換されているＣ １～６ アルキルまたはアリール基を表し、かつ／またはＲ ｇ が、Ｃ １～３ アルキル（任意選択によりフルオロにより置換されている）またはフェニルを表す化合物。
［１０］
上記［１］に記載の式（ＩＡ）の化合物であるが、
Ｌ １ は－ＣＨ ２ －を表し；
Ｘ １ は存在せず、またはＸ １ は炭素環芳香族リンカー基を表し；
Ｘ １ が炭素環リンカー基を表す場合、それは、例えば、フェニレン（例えば、１，４－フェニレン）
Figure 0007516338000168

を表し、
Ｘ ａ およびＸ ｂ の少なくとも一方はＮを表し、かつ他方はＣ（Ｒ ｃ ）、Ｎまたは（Ｘ ｂ の場合）Ｏを表し；
４～６員環に結合している前記Ｘ ａ およびＸ ｂ 含有スピロ環３～６員環；
一態様において、Ｌ ２ は、任意選択により本明細書に定義のとおり置換されている芳香族基（本明細書に定義）を表し、かつ／または別の態様において、Ｌ ２ は、－ＯＲ ｆ （式中、Ｒ ｆ は、任意選択により本明細書に定義のとおり置換されているアリール基（本明細書に定義）表す）を表し；
Ｌ ２ が（任意選択により置換されている）芳香族基を表す場合、それはフェニルまたは５もしくは６員複素環基（例えば、少なくとも１つの窒素原子を含有し、したがって、ピリジル、チアゾリルまたはトリアゾリル環を形成しており；主要な実施形態において、前記複素環基はピリジルである）であり得、前記任意選択の置換基は本明細書に定義のとおりであり；
芳香族Ｌ ２ 基上の任意選択の置換基は、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、－ＣＦ ３ 、－ＯＣ １～６ アルキルおよび－ＯＣＦ ３ から選択され；
Ｒ ｆ がアリール基を表す場合、それは好ましくは、任意選択によりＣ １～３ アルキル、それ自身、任意選択によりフルオロにより置換されている）により置換されているフェニルであり；
環Ａおよび環Ｂは、互いに少なくとも１つの窒素原子（および主要な実施形態において、両方の環に共通する少なくとも１つの窒素原子）を含有する８または９員二環式環（環Ａは５員環であり、かつ環Ｂは５または６員環であり得、両方の環は、好ましくは、芳香族である）を表し；
環Ａおよび環Ｂ上の任意選択の置換基は、ハロ、Ｃ １～３ アルキルおよび－ＯＣ １～３ アルキルである化合物
または薬学的に許容されるその塩。
［１１］
上記［１０］に記載の化合物であって、
ｑ １ が－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －、－Ｏ－ＣＨ ２ －または「－」（すなわち、後の場合、ｎ１＝０であり、Ｘ ｃ は存在せず、かつＸ ｄ は存在しない）を表し；
ｑ ２ が－ＣＨ ２ －または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －を表し；
ｑ ３ が－ＣＨ ２ －または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －を表し；
ｑ ４ が－ＣＨ ２ －または－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －を表す化合物。
［１２］
以下に示される式（ＩＢ）の化合物
Figure 0007516338000169

（式中、
整数は前に定義したとおりであり、好ましくは、
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、独立して、１を表し；
Ｘ ａ およびＸ ｂ の少なくとも一方はＮを表し、かつ他方はＣＨまたはＮを表す）。
［１３］
医薬としての使用するための、上記［１０］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
薬学的に許容される担体、および活性成分として、治療有効量の上記［１０］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１５］
結核の治療に使用するための、上記［１０］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］
結核の治療のための薬剤の製造のための、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１７］
結核を治療する方法であって、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の投与を含む方法。
［１８］
（ａ）上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物、および（ｂ）１つ以上の他の抗結核薬の組合せ。
［１９］
細菌感染の治療における同時使用、個別使用または逐次使用のための組合せ製剤としての（ａ）上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の化合物、および（ｂ）１つ以上の他の抗結核薬を含有する製品。
［２０］
上記［１］、または上記［１０］～［１２］のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物
Figure 0007516338000170

（式中、整数は上記［１］で定義されたとおりである）と、式（ＩＩＩ）の化合物
ＬＧ １ －Ｌ ２ （ＩＩＩ）
（式中、Ｌ ２ は上記［１］で定義されたとおりであり（しかし、Ｌ ２ が水素でもハロでもなく、ＯにもＳにも結合していない場合）、かつＬＧ １ は好適な脱離基である）との反応；
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物
Figure 0007516338000171

（式中、整数は上記［１］で定義されたとおりである）、または好適なその誘導体、例えば、カルボン酸エステル誘導体と、式（Ｖ）の化合物
Figure 0007516338000172

（式中、整数は前に定義されたとおりである）とのアミドカップリング反応条件下での反応；
（ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物
Figure 0007516338000173

（式中、整数は上記［１］で定義されたとおりであり、かつＬＧ ２ は好適な脱離基を表す）
と、式（ＶＩ）の化合物
Figure 0007516338000174

（式中、整数は上記［１］で定義されたとおりである）とのカップリング；
（ｉｖ）式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 0007516338000175

（式中、整数は上記［１］で定義されたとおりであり、かつＬＧ ３ は、ＬＧ ２ に関して上記の好適な脱離基（特にクロロ、ブロモまたはヨードを表し得る）を表す）と、式（ＩＸ）の化合物
ＬＧ ４ －Ｌ ２ （ＩＸ）
（式中、Ｌ ２ は上記［１］で定義されたとおりであり（しかし、Ｌ ２ が水素でもハロでもなく、ＯにもＳにも結合していない場合）、かつＬＧ ４ は好適な基である）とのカップリング
を含む方法。

Claims (8)

  1. 以下の化合物：
    Figure 0007516338000176

    または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
    以下の化合物：
    Figure 0007516338000177

    の無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応を含む、方法。
  2. 塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記塩基が、Ｅｔ３ＮまたはＤＭＡＰである、請求項２に記載の方法。
  4. 溶媒の存在下で行われる、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記溶媒が、ＤＣＭである、請求項４に記載の方法。
  6. 以下のスキーム：
    Figure 0007516338000178

    によって行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 化合物：
    Figure 0007516338000179

    。
  8. 化合物：
    Figure 0007516338000180

    。
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