UA125171C2 - Антибактеріальні сполуки - Google Patents

Антибактеріальні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA125171C2
UA125171C2 UAA201800904A UAA201800904A UA125171C2 UA 125171 C2 UA125171 C2 UA 125171C2 UA A201800904 A UAA201800904 A UA A201800904A UA A201800904 A UAA201800904 A UA A201800904A UA 125171 C2 UA125171 C2 UA 125171C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
mmol
ring
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201800904A
Other languages
English (en)
Inventor
Жером Еміль Жорж Ґійємон
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Маґалі Мадлен Сімон Мотт
Магали Мадлен Симон Мотт
Пьєр Жан-Марі Бернард Рабуассон
Пьер Жан-Мари Бернард Рабуассон
Абделлах Тагрі
Абделлах Тагри
Original Assignee
Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56289523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125171(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі, Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Publication of UA125171C2 publication Critical patent/UA125171C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ СПОЛУКИ
Даний винахід стосується нових сполук. Даний винахід також стосується даних сполук для застосування як фармацевтичних препаратів, а також для застосування у лікуванні бактеріальних захворювань, у тому числі захворювань, спричинених патогенними мікобактеріями, такими як Мусобрасієгішт шрегсиіо5і5. Дані сполуки можуть діяти, перешкоджаючи роботі АТФ-синтази у М. їшбрегсцо5і5 шляхом інгібування активності цитохрому рсі як основного механізму дії. Таким чином, насамперед, дані сполуки являють собою протитуберкульозні засоби.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Мусобрасіегішт їиБегсціобзіє є збудником туберкульозу (ТВ), небезпечної та потенційно смертельної інфекції, поширеної у всьому світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров'я, щороку на ТВ захворює понад 8 мільйонів людей, та 2 мільйони людей щороку вмирають від туберкульозу. За останнє десятиліття кількість випадків ТВ зросла на 2095 у всьому світі із найвищим показником у найбідніших країнах. Якщо ця тенденція продовжиться, то частота захворювань ТВ зросте на 41905 за наступні двадцять років. Через п'ятдесят років з моменту запровадження ефективної хіміотерапії ТВ залишається основною інфекційною причиною смертності дорослого населення у світі після СНІДу. Епідемія ТВ ускладнюється збільшенням кількості штамів із множинною стійкістю до лікарських засобів та смертоносним симбіозом з ВІЛ. Люди, які є ВІЛ-позитивними та інфіковані ТВ, у 30 разів більш схильні до розвитку активної форми ТВ, ніж люди, що є ВІЛ-негативними, при цьому ТВ є причиною смерті одного з кожних трьох людей, які страждають від ВІЛ/СНІДУ, у всьому світі.
Усі існуючі підходи до лікування туберкульозу передбачають комбінацію декількох засобів.
Наприклад, схема лікування, рекомендована Службою охорони здоров'я США, являє собою застосування комбінації ізоніазиду, рифампіцину та піразинаміду протягом двох місяців із наступним застосуванням ізоніазиду і рифампіцину окремо протягом додаткових чотирьох місяців. Пацієнти, інфіковані ВІЛ, продовжують прийом цих лікарських засобів протягом додаткових семи місяців. Для пацієнтів, інфікованих штамами М. ішбрегсшцо5і5 із множинною стійкістю до лікарських засобів, до видів комбінованої терапії додають такі засоби, як етамбутол, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, циклосерин,
Зо ципрофоксацин та офлоксацин. Не існує жодного одного засобу, ефективного у клінічному лікуванні туберкульозу, або будь-якої комбінації засобів, які надають можливість проведення терапії тривалістю менше шести місяців.
У медицині існує гостра потреба у нових лікарських засобах, які покращують сучасні способи лікування, забезпечуючи схеми лікування, що сприяють дотриманню режиму лікування з боку пацієнта та лікаря. Найкращим способом досягнення цього є застосування коротших схем лікування і таких, які потребують менше нагляду. Найбільший ефект від лікування з'являється у перші 2 місяці під час інтенсивної або бактерицидної фази, коли чотири лікарські засоби приймають одночасно; бактеріальне навантаження значно знижується і пацієнти перестають розповсюджувати інфекцію. Для знищення персистуючих бацил і зведення до мінімуму ризику рецидиву необхідне продовження лікування тривалістю 4-6 місяців або фаза стерилізації.
Надзвичайно доцільним був би сильнодіючий лікарський засіб для стерилізації, який зменшує тривалість лікування до 2 місяців або менше. Також необхідні лікарські засоби, які сприяють дотриманню режиму лікування за рахунок того, що для них потрібен менш ретельний нагляд.
Очевидно, що сполука, яка зменшує як загальну тривалість лікування, так і частоту прийому лікарського засобу, буде приносити найбільшу користь.
Епідемія ТВ ускладнюється зростанням випадків захворювань, спричинених штамами із множинною стійкістю до лікарських засобів, або МОК-ТВ. До чотирьох відсотків усіх випадків захворювання у світі вважаються захворюваннями МОК-ТВ, збудники яких стійкі до ізоніазиду та рифампіну, найефективніших лікарських засобів у стандартній схемі лікування з чотирьох лікарських засобів. МОК-ТВ є смертельним за відсутності лікування і не піддається лікуванню належним чином за допомогою стандартної терапії, тому під час лікування необхідний прийом лікарських засобів "другої лінії" до 2 років. Ці лікарські засоби часто є токсичними, дорогими та мають незначну ефективність. За відсутності ефективної терапії пацієнти, інфіковані збудниками МОБК-ТВ, продовжують розповсюджувати захворювання, що обумовлює нові випадки інфікування штамами, які викликають МОК-ТВ. У медицині існує гостра потреба у новому лікарському засобі з новим механізмом дії, який здатний проявляти активність щодо стійких до лікарських засобів штамів, зокрема, з МОК.
Термін "стійкий до лікарських засобів", як використовується вище та нижче у даному документі, є терміном, добре зрозумілим фахівцю у галузі мікробіології. Стійкою до лікарських 60 засобів мікобактерією є мікобактерія, яка вже не чутлива щонайменше до одного раніше ефективного лікарського засобу; що набула здатності переживати антибіотичну дію щонайменше одного раніше ефективного лікарського засобу. Стійкий до лікарських засобів штам може передавати цю здатність до виживання своїм нащадкам. Вказана стійкість може бути результатом випадкових генетичних мутацій у бактеріальній клітині, які змінюють Її
Чутливість до одного лікарського засобу або до різних лікарських засобів.
Туберкульоз з МОК являє собою особливу форму туберкульозу, стійкого до лікарських засобів, за рахунок стійкості бактерій щонайменше до ізоніазиду та рифампіцину (із стійкістю до інших лікарських засобів або без неї), які є на сьогодні двома найпотужнішими лікарськими засобами проти ТВ. Таким чином, у разі використанні вище та нижче у даному документі вираз "стійкий до лікарських засобів" включає множинну стійкість до лікарських засобів.
Іншим фактором у боротьбі з епідемією ТВ є проблема латентного ТВ. Незважаючи на програми боротьби з туберкульозом (ТВ), які проводяться протягом декількох десятиліть, приблизно 2 мільярди людей інфіковані М. (шбегсціо5і5, хоча й безсимптомно. Приблизно 1095 цих індивідуумів мають ризик розвитку активної форми ТВ протягом їхнього життя. Всесвітній епідемії ТВ сприяє зараження ТВ пацієнтів з ВІЛ та поява штамів ТВ із множинною стійкістю до лікарських засобів (МОК-ТВ). Реактивація латентного ТВ є фактором високого ризику розвитку захворювання та призводить до 3295 смертельних випадків ВІЛ-інфікованих індивідуумів. Для боротьби з епідемією ТВ необхідна розробка нових лікарських засобів, які можуть знищувати "дрімаючі" або латентні бацили. "Дрімаючий" ТВ може реактивуватись, спричиняючи захворювання, за допомогою декількох факторів, наприклад, пригнічення імунітету господаря у разі застосування імунодепресивних засобів, таких як антитіла до фактору с некрозу пухлини або інтерферону-у. У випадку ВІЛ-позитивних пацієнтів єдиним способом профілактичного лікування, доступним для латентного ТВ, є схеми лікування за допомогою рифампіцину та піразинаміду протягом двох-трьох місяців. Ефективність схеми лікування ще не встановлена, та, крім того, тривалість лікування являє собою важливе обмеження в умовах з обмеженими ресурсами. Таким чином, існує термінова необхідність у визначенні нових лікарських засобів, що можуть діяти як хіміопрофілактичні засоби для індивідуумів, які є носіями латентних бацил, що викликають ТВ.
Туберкульозні бацили проникають в організм здорових індивідуумів під час вдихання; вони
Зо фагоцитуються альвеолярними макрофагами легень. Це призводить до сильної імунної відповіді та утворення гранульом, які складаються із макрофагів, інфікованих М. ТГирегсиїов5ів, оточених Т-клітинами. Після 6-8-тижневого періоду імунна відповідь господаря викликає загибель інфікованих клітин шляхом некрозу та накопичення казеозного матеріалу з окремими позаклітинними бацилами, оточеними макрофагами, епітелоїдними клітинами та шарами лімфоїдної тканини на периферії. У випадку здорових індивідуумів більшість мікобактерій знищується у даних умовах, але невелика частина бацил все ж виживає, та, припускають, що вони існують у стані зниженого метаболізму без розмноження і є стійкими до знищення лікарськими засобами проти ТВ, таких як ізоніазид. Ці бацили можуть залишатись у змінених фізіологічних умовах навіть протягом всього життя індивідуума без прояву будь яких клінічних симптомів захворювання. Однак у 1095 випадків ці латентні бацили можуть реактивуватися, викликаючи захворювання. Однією з гіпотез про розвиток цих персистуючих бактерій є гіпотеза про патофізіологічні умови в місцях ураження у людини, а саме знижений парціальний тиск кисню, обмеження поживних речовин і кислі значення рН. Було висунуто припущення про те, що ці фактори призводять до того, що ці бактерії стають фенотипічно стійкими до головних антимікобактеріальних лікарських засобів.
Окрім контролю епідемії ТВ, існує проблема виникнення стійкості до антибіотиків "першої лінії" Деякі важливі приклади включають стійкі до пеніциліну штами 5ігеріососси5 рпештопіає, стійкі до ванкоміцину штами ентерококів, стійкі до метициліну штами 5іарпуїососси5 аийигеи5, штами сальмонел із множинною стійкістю.
Наслідки виникнення стійкості до антибіотичних засобів є тяжкими. Інфекції, спричинені стійкими мікроорганізмами, не піддаються лікуванню, що призводить у результаті до збільшення тривалості хвороби та зростання ризику смерті. Невдалі результати лікування також сприяють більш тривалим періодам інфективності, що збільшує кількість інфікованих людей, які перебувають у суспільстві, та, таким чином, все населення зазнає ризику зараження інфекцією, викликаною стійкими штамами.
Лікарні є найважливішим елементом у проблемі стійкості до протимікробних препаратів у всьому світі. Комбінація високочутливих пацієнтів, інтенсивного та тривалого застосування протимікробних препаратів і перехресної нозокоміальної інфекції призвели до інфекцій із патогенними бактеріями з високим рівнем стійкості. бо Самолікування протимікробними препаратам є іншим важливим фактором, який сприяє виникненню стійкості. У випадку самолікування протимікробні препарати можуть бути зайвими, часто приймаються у невідповідних дозах або можуть не містити достатньої кількості активного лікарського засобу.
Дотримання рекомендованого режиму лікування пацієнтами є іншою важливою проблемою.
Пацієнти забувають прийняти лікарський препарат, зупиняють своє лікування, коли починають почуватися краще, або можуть не мати коштів для проходження повного курсу, що створює, таким чином, ідеальні умови для адаптації, а не для знищення мікроорганізмів.
Через виникнення стійкості до деяких антибіотиків лікарі мають справу з інфекціями, для яких не існує ефективної терапії. Захворюваність, смертність і фінансові витрати, пов'язані з такими інфекціями, створюють зростаючий тягар на системи медичного обслуговування у всьому світі.
Таким чином, існує гостра необхідність у нових сполуках для лікування бактеріальних інфекцій, особливо мікобактеріальних інфекцій, у тому числі інфекцій, спричинених стійкими до лікарських засобів і латентними мікобактеріями, а також інших бактеріальних інфекцій, особливо викликаних стійкими штамами бактерій.
Протиіїнфекційні сполуки для лікування туберкульозу були розкриті, наприклад, у міжнародній патентній заявці МУО 2011/113606. Цей документ стосується сполук, які будуть запобігати розмноженню М. їшбегсціо5і5 всередині макрофагу організму-господаря, і стосується сполук з біциклічним ядром, імідазопіридинів, що зв'язані (наприклад, за допомогою амідофрагмента), наприклад, з необов'язково заміщеною бензильною групою.
У міжнародній патентній заявці М/О 2014/015167 також розкриті сполуки, які розкриті як потенційно застосовні у лікуванні туберкульозу. Такі сполуки, розкриті у наведеному документі, мають біцикл (5,5-конденсований біцикл) як основний елемент, який заміщений лінкерною групою (наприклад, амідогрупою), що власне може бути приєднана до іншого біциклу або ароматичної групи. Такі сполуки у наведеному документі не містять ряду з більш ніж трьох кілець.
У статті з журналу Маїшге Медісіпе, 19, 1157-1160 (2013) Реїне єї а! "Сізсомегу ої 0203, а роїепі сіїпіса! сападідаце тог пе їгеаїтепі ої їшрегсцо5ів5" вказано конкретну сполуку, яку тестували щодо М. їшбегсціо5і5. Ця сполука 0203 зображена нижче.
ЕЕ
7
У і (о) СУ
М сі й 2
Фа
Коо)
Даний кандидат на клінічне дослідження також обговорюється у статті з журналу У). Медісіпаї
Спетівігу, 2014, 57 (12), рр 5293-5305. Стверджується, що йому притаманна активність щодо туберкульозу МОК, а також активність щодо штаму М. їшбегсціов5і5 НЗ7Рм за МіІСзо, яка складає 0,28 нМ всередині макрофагів. Також повідомляють про дані позитивного контролю (під час застосування відомих сполук проти ТВ - бедаквіліну, ізоніазиду та моксифлоксацину). У наведеному документі також запропонований механізм дії на основі досліджень (із використанням мутантів. Вважається, що сполука діє шляхом перешкоджання роботі АТФф- синтази у М. ішрегсціо5і5, і що основним механізмом дії є інгібування активності цитохрому рес.
Цитохром Ббсі є незамінним компонентом ланцюга переносу електронів, необхідного для синтезу АТФ. Виявилось, що 20203 був дуже активним щодо бактерій, які як реплікуються, так і не реплікуються.
У міжнародній патентній заявці ММО 2015/014993 також розкриті сполуки як такі, що характеризуються активністю щодо М. їшбрегсшо5і5. У міжнародних патентних заявках УМО 2013/033070 і МО 2013/033167 розкриті різноманітні сполуки як модулятори кінази.
Метою даного винаходу є одержання сполук для застосування у лікуванні бактеріальних захворювань, зокрема таких захворювань, що спричинені патогенними бактеріями, такими як
Мусобасіегішт їирегсціов5і5 (у тому числі латентного захворювання та у тому числі стійкими до лікарських засобів штамами М. їшбегсио5і5). Такі сполуки можуть також бути новими та можуть діяти шляхом перешкоджання роботі АТФ-синтази у М. їшбегсціо5і5, при цьому основним механізмом дії вважається інгібування активності цитохрому Бсч.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Передбачається сполука формули (І), в!
І) Н ху ур
І ! М: я дент Жк- 5 й
Ї Жільце т К |» х Й і В ув й ї- Ф й й а Ша 4 Їю ча
Е де
В' являє собою Сз-валкіл або водень; " являє собою лінкерну групу -С(В2)(Р2)- (або відсутній);
Х! являє собою необов'язкову ароматичну лінкерну групу;
Ве ї Е? незалежно являють собою водень або С-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору);
Ха являє собою С(Кг-) або М;
Хе являє собою С(РЗ), М, О (у цьому випадку 12 відсутній) або С-О (у цьому випадку І? також відсутній);
Не Її БК незалежно являють собою Н або -ОНе (де Ке являє собою Н або С:.-валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору); д' являє собою -Хе-(СНг)пі-Х9-; п1 дорівнює 0, 1 або 2; д? являє собою -Х2-(СНг)по-Х-; п2 дорівнює 0, 1 або 2, але при цьому пі та п2 не дорівнюють 0 одночасно;
Х: (який приєднаний до Х2г) або відсутній, або, якщо Ха являє собою СН, то Хе може являти собою -0О-, -МН- або -5-;
ХУ або відсутній, або, якщо п1 дорівнює 2, або якщо Х: відсутній, Хе являє собою С(ЕЗУ,, і п1 дорівнює 1, то Х" може також являти собою -О-, -МН- або -5-;
Хе і Х незалежно або відсутні, або можуть незалежно являти собою -О-, -МН- або -5-, за умови, що вищевказані гетероатоми безпосередньо не приєднані до ас-атому або іншого гетероатому; д3 являє собою -Х9-(СНг)пз-Х"-; д" являє собою -Х!-(СНг)па-ХІ-; п3 дорівнює 0, 1 або 2; п4 дорівнює 0, 1 або 2, але при цьому п3З та п4 не дорівнюють 0 одночасно;
Зо Хе, ХГ, Хі і Хі незалежно або відсутні, або можуть являти собою -О-, -МН- або -5-, за умови, що вищевказані гетероатоми безпосередньо не приєднані до а-атому або іншого гетероатому; якщо Хе являє собою О або С-О, то 12 відсутній; якщо Хе являє собою С(КУ) (наприклад, СН) або М, то І? може являти собою водень, галоген, -ОВ'!, Сі-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, наприклад, атомами фтору) або ароматичну групу (необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, Сівалкілу (який власне необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, -СЕз та/або -5Е5), -ОС- валкілу (який власне необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору), -О-фенілу (який власне необов'язково заміщений галогеном, С.:-валкілом, Сі-єфторалкілом та/або -ОС. валкілом) або -5Е5);
ВІ являє собою водень або С:-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору); кільце А являє собою 5-членне ароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом (переважно яке містить щонайменше один атом азоту); кільце В являє собою 5- або б-членне кільце що може бути ароматичним або неароматичним, яке необов'язково містить від одного до чотирьох гетероатомів (переважно вибраних із азоту, кисню і сірки); кільце А та/або кільце В може бути необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з: галогену, Сівалкілу (необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену, наприклад, атомами фтору) та/або -ОС;і-валкілу (який власне необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору), або її фармацевтично прийнятна сіль; при цьому сполуки можуть переважно називатись у даному документі "сполуками за даним винаходом".
Зокрема, в основному варіанті здійснення даного винаходу передбачені наступні сполуки формули (ІА) для застосування у лікуванні туберкульозу, р гВ, Н нт ч ч Кі
М ше на ре ї
Ї Кідвце у х Ї
У н А- х ; ніг де
В' являє собою Сз-валкіл або водень; " являє собою лінкерну групу -«С(В2)(ВУ)-;
Х! являє собою необов'язкову карбоциклічну ароматичну лінкерну групу (при цьому лінкерна група власне може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, -ОН, -ОС. валкілу та С.:-валкілу, при цьому останні два алкільних фрагменти власне необов'язково заміщені одним або декількома атомами фтору);
Ве і КЕ? незалежно являють собою водень або С.-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору);
Ха являє собою С(Нг-) або М;
Хе являє собою С(РЗ), М, О (у цьому випадку 12 відсутній) або С-О (у цьому випадку І? також відсутній);
Ве ї В! незалежно являють собою Н, Е або -ОВе (де Бе являє собою Н або С(-валкіл, необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору), або КУ ї 12 можуть бути зв'язані один з одним із утворенням 4-б-членної циклічної групи (тобто спіроциклу), яка необов'язково містить від одного до трьох гетероатомів; а! являє собою -Х--(СНг)пі-Х9-; п1 дорівнює 0, 1 або 2; де являє собою -Хе-(СНг)п2-Х-; п2 дорівнює 0, 1 або 2, але при цьому пі та п2 не дорівнюють 0 одночасно;
Хг (який приєднаний до Хе) або відсутній, або, якщо Ха являє собою СН, то Хе може являти собою -0О-, -МН- або -5-;
ХУ або відсутній, або, якщо п1 дорівнює 2, або якщо Х: відсутній, Ха являє собою С(КЗ-), і п1 дорівнює 1, то ХО може також являти собою -О-, -МН- або -5-;
Хе і Х! незалежно або відсутні, або можуть незалежно являти собою -О-, -МН- або -5-, за умови, що вищевказані гетероатоми безпосередньо не приєднані до а-атому або іншого гетероатому; а? являє собою -Х9-(СНг)пз-Х"-; д" являє собою -Х!-(СНг)па-ХІ-; п3 дорівнює 0, 1 або 2; п4 дорівнює 0, 1 або 2, але при цьому п3З та п4 не дорівнюють 0 одночасно;
Хе, Х", Хі і Хі незалежно або відсутні, або можуть являти собою -О-, -МН- або -5-, за умови, що вищевказані гетероатоми безпосередньо не приєднані до а-атому або іншого гетероатому; якщо Хе являє собою О або С-О, то 12 відсутній; якщо Хе являє собою С(Б9) (наприклад, СН) або М, то І? може являти собою водень, галоген, -ОВІ, -С(0)-Не, Сі-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, наприклад, атомами фтору) або ароматичну групу (необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, Сівалкілу (який власне необов'язково
БО заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з фтору, -СЕз та/або -5Е5), -ОС- валкілу (який власне необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору), -О-
фенілу (який власне необов'язково заміщений галогеном, С:-валкілом,
Сі-вфторалкілом та/або -ОС;..валкілом) або -5Е5);
В! являє собою водень, Сз-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору) або ароматичну групу (яка власне необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу та -ОС.-валкілу, при цьому останні два алкільних фрагменти власне можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома атомами фтору);
ВУ являє собою водень або Сі-валкіл (необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з фтору або -ОСізалкілу, при цьому останній фрагмент також необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору) або ароматичну групу (необов'язково заміщену одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу або -ОС;. валкілу); кільце А може бути приєднане до потрібного амідного фрагменту (тобто фрагменту -С(0)-
М(А")-) за допомогою будь-якого з двох можливих зв'язків, представлених пунктирними лініями, причому ці зв'язки зв'язані з кільцем А при двох різних атомах (цього кільця); кільце А являє собою 5-членне ароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом (переважно яке містить щонайменше один атом азоту); кільце В являє собою 5- або б-членне кільце що може бути ароматичним або неароматичним, яке необов'язково містить від одного до чотирьох гетероатомів (переважно вибраних із азоту, кисню і сірки); кільце А та/або кільце В може бути необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, вибраними з: галогену, Сівалкілу (необов'язково заміщеного одним або декількома атомами галогену, наприклад, атомами фтору) та/або -ОС;і-валкілу (який власне необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору), або їх фармацевтично прийнятна сіль, при цьому сполуки також можуть переважно називатись у даному документі "сполуками за даним винаходом".
Наприклад, сполуки формули (ІА) можуть, як описано вище, бути такими, що кільце А зв'язане з амідним фрагментом за допомогою певного атому кільця, що зображено за допомогою сполук формули (І) нижче: є зх ня Н С - і ;
Й Ден з Ї З "
Ц в, АЙ ж ї ее
Зо
Даний варіант здійснення переважно являє собою графічне зображення кільця А, зв'язаного із заданим амідофрагментом за допомогою зв'язку, представленого однією з пунктирних ліній на формулі (ІА).
Фармацевтично прийнятні солі включають солі приєднання кислоти та солі приєднання основи. Такі солі можна утворити за допомогою традиційних способів, наприклад, шляхом введення у реакцію сполуки формули І у формі вільної кислоти або вільної основи з одним або декількома еквівалентами відповідної кислоти або основи, необов'язково у розчиннику або у середовищі, у якому сіль є нерозчинною, із наступним видаленням вказаного розчинника або вказаного середовища із застосуванням стандартних методик (наприклад, іп масцио, за допомогою сублімаційної сушки або фільтрації). Солі також можна одержати шляхом обміну протиїону сполуки за даним винаходом у формі солі з іншим протиїоном, наприклад, із застосуванням придатної іонообмінної смоли.
Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, зазначені у даному документі вище, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти, які можуть утворювати сполуки формули (І). Ці фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна легко одержувати шляхом обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти тощо; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова,
етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова кислоти тощо.
Для цілей даного винаходу сольвати, проліки, М-оксиди та стереоізомери сполук за даним винаходом також включені в обсяг даного винаходу.
Термін "проліки" відповідної сполуки за даним винаходом включає будь-яку сполуку, яка після перорального або парентерального введення метаболізується іп мімо з утворенням такої сполуки у кількості, яку можна експериментально виявити, та протягом заздалегідь визначеного часу (наприклад, протягом інтервалу між прийомом дози від 6 до 24 годин (тобто у разі прийомі від одного до чотирьох разів на добу)). Для уникнення неоднозначності тлумачення термін "парентеральне" введення включає усі форми введення, окрім перорального введення.
Проліки сполук за даним винаходом можна одержати за допомогою такої модифікації присутніх у сполуці функціональних груп, що дані модифікації відщеплюються іп мімо, коли такі проліки вводять суб'єкту-ссавцю. Модифікації зазвичай одержують шляхом синтезу вихідної сполуки із замісником проліків. Проліки включають сполуки за даним винаходом, у яких гідроксильна, аміно-, сульфгідрильна, карбоксильна або карбонільна група у сполуці за даним винаходом зв'язана з будь-якою групою, що може відщеплюватись іп мімо із регенерацією вільної гідроксильної, аміно-, сульфгідрильною, карбоксильною або карбонільної групи, відповідно.
Приклади пролікв включають без обмеження естери і карбамати для гідроксильних функціональних груп, естерні групи для карбоксильних функціональних груп, М-ацильні похідні та М-основи Манніха. Загальну інформацію стосовно проліків можна знайти, наприклад, в
Випадедаага, Н. "Оєвідп ої Ргодгцдв" р. І-92, ЕІвемівтї, Мем Могк-Охіога (1985).
Сполуки за даним винаходом можуть містити подвійні зв'язки та, отже, можуть існувати у вигляді геометричних Е- (епідедеп) і 2- (2изаттеп) ізомерів щодо кожного окремого подвійного зв'язку. Сполуки за даним винаходом також можуть охоплювати позиційні ізомери. Усі такі ізомери (наприклад, якщо сполука за даним винаходом містить подвійний зв'язок або конденсоване кільце, охоплюються цис- і транс-форми) та їхні суміші включені в обсяг даного винаходу (наприклад, окремі позиційні ізомери та суміші позиційних ізомерів можуть бути включені в обсяг даного винаходу).
Зо Сполуки за даним винаходом також можуть проявляти таутомерію. Усі таутомерні форми (або таутомери) та їхні суміші включені в обсяг даного винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів із різними значеннями енергії, які здатні до взаємоперетворення внаслідок низького енергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) передбачають взаємоперетворення внаслідок міграції протону, такі як кето-енольна та імін-енамінна ізомеризація. Валентні таутомери передбачають взаємоперетворення за допомогою перегрупування деяких електронів зв'язку.
Сполуки за даним винаходом також можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю і, отже, можуть проявляти оптичну ізомерію та/або діастереоізомерію.
Діастереоїзомери можна розділити із застосуванням традиційних методик, наприклад, хроматографії або фракційної кристалізації. Різні стереоїзомери можна виділити шляхом розділення рацемічної або іншої суміші сполук із застосуванням традиційних методик, наприклад, фракційної кристалізації або НРІ С. Як альтернатива, необхідні оптичні ізомери можна одержати шляхом здійснення реакції відповідних оптично активних вихідних речовин в умовах, які не будуть спричинювати рацемізацію або епімеризацію (тобто способом "хірального пулу"), шляхом здійснення реакції відповідної вихідної речовини із "хіральною допоміжною речовиною", яка згодом може бути видалена на відповідній стадії шляхом дериватизації (тобто розділення, у тому числі динамічного розділення), наприклад, гомохіральною кислотою із наступним розділенням діастереомерних похідних за допомогою традиційних способів, таких як хроматографія, або шляхом здійснення реакції з відповідним хіральним реагентом або хіральним каталізатором, все вищеописане в умовах, відомих фахівцю у даній галузі.
Усі стереоїзомери (у тому числі без обмеження діастереоіїзомери, енантіомери й атропоізомери) та їхні суміші (наприклад, рацемічні суміші) включені в обсяг даного винаходу.
У структурах, наведених у даному документі, якщо стереохімічна будова будь-якого конкретного хірального атому не вказана, то розглядаються і включені всі стереоізомери як сполуки за даним винаходом. Якщо стереохімічна будова вказана за допомогою товстої клиноподібної або пунктирної лінії, яка представляє певну конфігурацію, то такий стереоізомер вказаний і визначений таким чином.
Сполуки за даним винаходом можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах із фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо, та бо мається на увазі, що даний винахід охоплює як сольватовану, так і несольватовану форми.
Даний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, які ідентичні наведеним у даному документі за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом з атомною масою або масовим числом, яке відрізняється від атомної маси або масового числа, зазвичай поширених у природі (або найбільш розповсюджених серед поширених у природі). Усі ізотопи будь-якого конкретного атому або елементу, вказаного у даному документі, розглядаються в обсязі сполук за даним винаходом. Ілюстративні ізотопи, які можуть бути включені до сполук за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як 2Н, УЗН, "С, 196, 140, 13М, 150), 170, 180, 52р, 8зр, 555, 18, 360, 125| ії 125). Певні мічені ізотопами сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені ЗН і 142) застосовні до сполуки та аналізів розподілу субстрату в тканинах. Ізотопи тритій (ЗН) і вуглець-14 (172) застосовні внаслідок легкості їхнього одержання та можливості виявлення.
Окрім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може забезпечувати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений період напіввиведення іп мімо або зменшену необхідну дозу) та, отже, можуть бути переважними у деяких випадках. Позитронно-активні ізотопи, такі як 150, 793М, "С її 8є, застосовні для досліджень за допомогою позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для оцінки ступеня зайнятості рецептора субстратом. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, як правило, можна одержати за допомогою наступних процедур, аналогічних розкритим в описі/прикладах у даному документі нижче, шляхом заміни реагенту, не міченого ізотопом, на мічений ізотопом реагент.
Якщо не вказане інше, С:-далкільні групи (де 4 є верхньої межею діапазону), визначені у даному документі, можуть мати нерозгалужений ланцюг або, якщо існує достатня кількість (тобто не менше двох або трьох у залежності від конкретного випадку) атомів вуглецю, можуть мати розгалужений ланцюг та/"або можуть бути циклічними (утворюючи, таким чином, Сз- зциклоалкільну групу). Такі циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або біциклічними та, окрім того, можуть містити внутрішній місток. Окрім того, якщо існує достатня кількість (тобто не менше чотирьох) атомів вуглецю, такі групи також можуть бути частково циклічними. Такі алкільні групи також можуть бути насиченими або, якщо існує достатня кількість (тобто не менше двох) атомів вуглецю, можуть бути ненасиченими (утворюючи, наприклад, Сг-
Зо чзалкенільну або Сг.-далкінільну групу).
Сз.ациклоалкільні групи (де д є верхньою межею діапазону), які можна окремо зазначити, можуть являти собою моноциклічні або біциклічні алкільні групи, при цьому циклоалкільні групи можуть додатково містити внутрішній місток (утворюючи, таким чином, наприклад, конденсовані кільцеві системи, такі як три конденсовані циклоалкільні групи). Такі циклоалкільні групи можуть бути насиченими або ненасиченими групами, що містять один або декілька подвійних зв'язків (утворюючи, наприклад, циклоалкенільну групу). Замісники можуть бути приєднані до циклоалкільної групи у будь-якій точці. Окрім того, якщо існує достатня кількість (тобто не менше чотирьох) атомів вуглецю, такі циклоалкільні групи можуть бути частково циклічними.
Термін "галоген", як використовується у даному документі, переважно включає фтор, хлор, бром і йод.
Гетероциклічні групи, вказані у даному документі, можуть включати ароматичні або неароматичні гетероциклічні групи та, отже, охоплюють гетероциклоалкіл і гетероарил.
Аналогічно, "ароматичні або неароматичні 5- або б-членні кільця" можуть бути гетероциклічними групами (а також карбоциклічними групами), які містять 5 або 6 членів у кільці.
Гетероциклоалкільні групи, які можна зазначити, включають неароматичні моноциклічні та біциклічні гетероциклоалкільні групи, в яких щонайменше один (наприклад, від одного до чотирьох) з атомів у кільцевій системі не є вуглецем (тобто являє собою гетероатом), й у яких загальна кількість атомів у кільцевій системі становить від З до 20 (наприклад, від трьох до десяти, наприклад, від З до 8, як наприклад, 5-8). Такі гетероциклоалкільні групи також можуть містити внутрішній місток. Окрім того, такі гетероциклоалкільні групи можуть бути насиченими або ненасиченими групами, що містять один або декілька подвійних та/або потрійних зв'язків, утворюючи, наприклад, Сг-агетероциклоалкенільну групу (де д є верхньою межею діапазону). Се- дагетероциклоалкільні групи, які можна зазначити, включають 7-азабіцикло/|2.2.1|гептаніл, 6- азабіцикло|3.1.1|гептаніл, б-азабіциклої|3.2.1|-октаніл, 8-азабіцикло-І3.2.1|октаніл, азиридиніл, азетидиніл, дигідропіраніл, дигідропіридил, дигідропіроліл (у тому числі 2,5-дигідропіроліл), діоксаніл (у тому числі 1,3-діоксаніл), діоксаніл (у тому числі 1,3-діоксаніл і 1,4-діоксаніл), дитіаніл (у тому числі 1,4-дитіаніл), дитіоланіл (у тому числі 1,3-дитіоланіл), імідазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, 7-оксабіцикло|2.2.1|гептаніл, б-оксабіцикло-І3.2.1|октаніл, оксетаніл, 60 оксираніл, піперазиніл, піперидиніл, неароматичний піраніл, піразолідиніл, піролідиноніл,
піролідиніл, піролініл, хінуклідиніл, сульфоланіл, З-сульфоленіл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіридил (такий як 1,2,3,4-тетрагідропіридил і 1,2,3,6- тетрагідропіридил), тіетаніл, тіїраніл, тіоланіл, тіоморфолініл, тритіаніл "у тому числі 1,3,5- тритіаніл), тропаніл тощо. Замісники в гетероциклоалкільних групах можуть у відповідних випадках бути розташовані при будь-якому атомі у кільцевій системі, у тому числі при гетероатомі. Точкою приєднання гетероциклоалкільних групах може бути будь-який атом у кільцевій системі, у тому числі (у відповідних випадках) гетероатом (такий як атом азоту) або атом у будь-якому конденсованому карбоциклічному кільці, яке може бути присутнім у вигляді частини кільцевої системи. Гетероциклоалкільні групи також можуть знаходитись в М- або 5- окисненій формі. Гетероциклоалкіл, зазначений у даному документі, може бути конкретно вказаний як моноциклічний або біциклічний.
Ароматичні групи можуть бути арильними або гетероарильними. Арильні групи, які можна зазначити, включають Свгоарильні, такі як Св-гарильні (наприклад, Св-оарильні) групи. Такі групи можуть бути моноциклічними, біциклічними або трициклічними та мати від б до 12 (наприклад, 6-10) атомів вуглецю у кільці, при цьому щонайменше одне кільце є ароматичним.
Св-варильні групи включають феніл, нафтил тощо, наприклад 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Точкою приєднання арильної групи може бути будь-який атом кільцевої системи. Наприклад, якщо арильна група є поліциклічною, точкою приєднання може бути атом, у тому числі атом неароматичного кільця. Однак якщо арильні групи є поліциклічними (наприклад, біциклічними або трициклічними), вони переважно зв'язані з рештою молекули за допомогою ароматичного кільця. Найбільш переважними арильними групами, як може бути зазначено у даному документі, є "фенільні" групи.
Якщо не вказане інше, як використовується у даному документі термін "гетероарил" стосується ароматичної групи, яка містить один або декілька гетероатомів (наприклад, від одного до чотирьох гетероатомів), переважно вибраних із М, О і 5. Гетероарильні групи включають такі, що мають від 5 до 20 членів (наприклад, від 5 до 10), та вони можуть бути моноциклічними, біциклічними або трициклічними за умови, що щонайменше одне з кілець є ароматичним (утворюючи, таким чином, наприклад, моно-, бі- або трициклічну гетероароматичну групу). Якщо гетероарильна група є поліциклічною, точкою приєднання може
Зо бути будь-який атом, у тому числі атом неароматичного кільця. Однак якщо гетероарильні групи є поліциклічними (наприклад, біциклічними або трициклічними), вони переважно зв'язані з рештою молекули за допомогою ароматичного кільця. Гетероарильні групи, які можна зазначити, включають 3,4-дигідро-1 Н-ізохінолініл, 1,3-дигідроізоіндоліл, 1,3-дигідроізоіндоліл (наприклад, 3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл, 1,3-дигідроізоіндол-2-іл, 1,3-дигідроізоіндол-2-іл; тобто гетероарильні групи, які зв'язані за допомогою неароматичного кільця) або переважно акридиніл, бензімідазоліл, бензодіоксаніл, бензодіоксепініл, бензодіоксоліл (у тому числі 1,3- бензодіоксоліл), бензофураніл, бензофуразиніл, бензотіадіазоліл (у тому числі 2,1,3- бензотіадіазоліл), бензотіазоліл, бензоксадіазоліл (у тому числі 2,1,3-бензоксадіазоліл), бензоксазиніл (у тому числі 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазиніл), бензоксазоліл, бензоморфолініл, бензоселенадіазоліл (у тому числі 2,1,3-бензоселенадіазоліл), бензотієніл, карбазоліл, хроманіл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, імідазо(1,2-а|Іпіридил, індазоліл, індолініл, індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізотіохроманіл, ізоксазоліл, нафтиридиніл (у тому числі 1,6-нафтиридиніл або переважно 1,5-нафтиридиніл і 1,8-нафтиридиніл), оксадіазоліл (у тому числі 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл і 1,3,4- оксадіазоліл), оксазоліл, феназиніл, фенотіазиніл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хінолізиніл, хіноксалініл, тетрагідроізохінолініл (у тому числі 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл і 5,6,7,8- тетрагідроізохінолініл), тетрагідрохінолініл (у тому числі 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл і 5,6,7,8- тетрагідрохінолініл), тетразоліл, тіадіазоліл (у тому числі 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл і 1,3,4-тіадіазоліл), тіазоліл, тіохроманіл, тіофенетил, тієніл, триазоліл (у тому числі 1,2,3- триазоліл, 1,2,4-триазоліл і 1,3,4-триазоліл) тощо. Замісники в гетероарильних групах можуть у відповідних випадках бути розташовані при будь-якому атомі у кільцевій системі, у тому числі при гетероатомі. Точкою приєднання гетероарильних груп може бути будь-який атом у кільцевій системі, у тому числі (у відповідних випадках) гетероатом (такий як атом азоту) або атом у будь- якому конденсованому карбоциклічному кільці, яке може бути присутнім у вигляді частини кільцевої системи. Гетероарильні групи також можуть знаходитись в М- або 5-окисненій формі.
Гетероарильні групи, зазначені у даному документі, можуть бути конкретно вказані як моноциклічні або біциклічні. Якщо гетероарильні групи є поліциклічними, в яких присутнє неароматичне кільце, то таке неароматичне кільце може бути заміщене однією або декількома бо групами -О. Найбільш переважними гетероарильними групами, як може бути зазначено у даному документі, є 5- або б-членні ароматичні групи, які містять 1, 2 або 3 гетероатоми (наприклад, переважно вибраних із азоту, кисню і сірки).
Може бути конкретно вказано, що гетероарильна група є моноциклічною або біциклічною. У випадку, якщо вказано, що гетероарил є біциклічним, то він може складатись із п'яти-, шести- або семичленного моноциклічного кільця (наприклад, моноциклічного гетероарильного кільця), конденсованого з іншим п'яти-, шести- або семичленним кільцем (наприклад, моноциклічним арильним або гетероарильним кільцем).
Гетероатоми, які можна зазначити, включають фосфор, кремній, бор та переважно кисень, азот і сірку.
Якщо у даному документі вказані "ароматичні" групи, вони можуть бути арильними або гетероарильними. Якщо у даному документі вказані "ароматичні лінкерні групи", вони можуть бути арильними або гетероарильними, як визначено у даному документі, та переважно є моноциклічними (але можуть бути поліциклічними) і приєднані до решти молекули за допомогою будь-якого можливого атому даної лінкерної групи. Однак якщо конкретно вказані карбоциклічні ароматичні лінкерні групи, то такі ароматичні групи можуть не містити гетероатома, тобто вони можуть бути арильними (а не гетероарильними).
Для уникнення неоднозначності тлумачення, якщо у даному документі вказано, що група може бути заміщена одним або декількома замісниками (наприклад, вибраними з С.-валкілу), то такі замісники (наприклад, алкільні групи) не залежать один від одного. Таким чином, такі групи можуть бути заміщені одним і тим самим замісником (наприклад, одним і тим самим алкільним замісником) або різними (наприклад, алкільними) замісниками.
Всі окремі ознаки (наприклад, переважні ознаки), зазначені у даному документі, можна розглядати окремо або у комбінації з будь-якою іншою ознакою (у тому числі з переважною ознакою), зазначеною даному документі (отже, переважні ознаки можна розглядати у зв'язку з іншими переважними ознаками або незалежно від них).
Фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом, які є об'єктом даного винаходу, включають такі, які є стабільними. Таким чином, сполуки за даним винаходом включають такі, які є достатньо стійкими, щоб витримати виділення, наприклад, із реакційної суміші з придатним ступенем чистоти.
Зо Як вказано вище у даному документі, в основному варіанті здійснення даного винаходу сполуки за даним винаходом є такими, в яких: " являє собою лінкерну групу -С(В2)(АУ)-; і
Х' являє собою необов'язкову карбоциклічну ароматичну лінкерну групу; та сполука формули (ІА) являє собою сполуку формули (1).
Переважні сполуки або інші аспекти чи варіанти здійснення, описані вище у даному документі, можуть відноситись до даного основного варіанту здійснення даного винаходу (у цьому випадку несумісні визначення 1" або Х' є зайвими), при цьому такі визначення Г/' та/або
Х' можна взяти у комбінації з однією або декількома іншими ознаками або аспектами (наприклад, описаними нижче у даному документі, такими як деякі переважні описані аспекти).
Переважні сполуки за даним винаходом включають ті, в яких: якщо Ха являє собою С(К-), то він переважно являє собою Сі;
Ха являє собою СН або М;
Ве переважно являє собою водень;
Ве ї КУ незалежно (та переважно) являють собою Н;
Ї" переважно являє собою лінкерну групу, визначену як -С(В2)(АЄ)- (для основного варіанту здійснення даного винаходу ця лінкерна група є обов'язковою);
Х' може бути відсутнім, але переважно являє собою ароматичну лінкерну групу (для основного варіанту здійснення даного винаходу ця лінкерна група, якщо присутня, повинна бути карбоциклічною ароматичною лінкерною групою);
БО Хе (який приєднаний до Ха) або відсутній, або, якщо Ха являє собою СН, то Хе" може також являти собою -О-;
ХУ або відсутній, або, якщо п1 дорівнює 2, або якщо Х: відсутній, Хг являє собою С(Рг), та п1 дорівнює 1, то Х? може також являти собою -О-;
Хе ії Х' незалежно або відсутні, або можуть незалежно являти собою -О-, за умови, що вищевказаний атом кисню безпосередньо не приєднаний до са-атому або до іншого гетероатому; якщо Хе та/або ХО являють собою -О-, -МН- або -5-, зрозуміло, що такі гетероатоми не можуть бути безпосередньо приєднані (до с-атому або) до іншого гетероатому.
Більш переважні сполуки за даним винаходом включають такі, в яких: 60 В' являє собою водень;
Взг і ЕЕ? незалежно являють собою водень;
Ії являє собою -СНе-; якщо Х"' являє собою ароматичну лінкерну групу (при цьому точкою приєднання може бути будь-який атом кільцевої системи), ця ароматична група може бути карбоциклічною або гетероциклічною, утворюючи, таким чином, наприклад, феніл, 5- або б--ленну моноциклічну гетероарильну групу або біциклічну ароматичну групу (таку як 8- або 10-ч-ленна ароматична група, яка складається з двох окремих кілець, конденсованих одне з одним, при цьому кожне кільце є 5- або б--ленним, утворюючи, таким чином, 6,6-, 5,6- або 5,5-конденсоване біциклічне кільце), таким чином охоплюючи групи, такі як феніл, нафтил (у тому числі повністю ароматичний нафтил і 1,2,3,4-тетрагідронафтил) тощо, утворюючи, таким чином, наприклад, зокрема: -фенілен- (особливо 1,4-фенілен), наприклад -нафтилен, наприклад і5 | г -хінолілен (такий як 2-хінолілен), наприклад ш у.
Такі лінкерні групи, які може являти собою Х' (наприклад, фенілен), можуть бути необов'язково заміщеними (наприклад, одним або декількома замісниками, вибраними з фтору,
СН», СЕз, -ОСН:з і -ОСЕз). У варіанті здійснення такі лінкерні групи, які може являти собою Х', є незаміщеними.
У варіанті здійснення (наприклад, в основному варіанті здійснення, який вказаний вище) даного винаходу застосовується наступне:
Х' являє собою необов'язкову карбоциклічну ароматичну лінкерну групу, тобто вона може бути присутньою або може бути відсутньою; якщо Х! присутній, то він являє собою карбоциклічну ароматичну лінкерну групу, наприклад, фенільну групу, або біциклічну (карбоциклічну) ароматичну лінкерну групу (в якої щонайменше одне з кілець біциклу є ароматичним), наприклад, таким чином, що біцикл складається із двох окремих кілець, конденсованих одне з одним, при цьому кожне з кілець є 5- або б-ч-ленним, утворюючи, таким чином, 6,6-, 5,6- або 5,5-конденсоване біциклічне кільце), таким чином охоплюючи групи, такі як феніл, нафтил (у тому числі повністю ароматичний нафтил і 1,2,3,4- тетрагідронафтил) тощо, утворюючи, таким чином, наприклад, зокрема: -фенілен- (особливо 1,4-фенілен), наприклад -нафтилен, наприклад
У аспекті даного винаходу присутній Х', тобто ароматична лінкерна група (у варіанті здійснення - карбоциклічна ароматична лінкерна група, така як визначена вище).
Спіроциклічний фрагмент, тобто об'єднане кільце, яке містить Ха і Хе, може бути представлене наступним чином.
ЖК, 7д йе і: У У 4 Ж,
М йо нд ш р р йо Ге)
М
Інші спіроциклічні фрагменти, які можна зазначити, включають наступні. жк жк, Як р
Фе ї
У ри р
Таким чином, може бути переважно, що:
Хг являє собою М або С(К-) (наприклад, СН);
Х? являє собою М, 0, С(В2) (наприклад, СН) або СО; щонайменше один із Ха і Хе? являє собою М, а інший являє собою С(К-), М або (у випадку Хе) о; переважно, Хз і Хе не являють собою С(К-) одночасно;
Х: відсутній або являє собою -О-;
ХУ відсутній;
Хе відсутній;
Х! відсутній;
Хе, ХГ, Хі ії Х! незалежно відсутні; п1 дорівнює 0, 1 або 2; п2 дорівнює 1 або 2; п3 дорівнює 1 або 2; п4 дорівнює 1 або 2;
Ї2 може являти собою водень, галоген (наприклад, фтор), -ОВ! або ароматичну групу (необов'язково заміщену одним або двома (наприклад, одним) замісниками, вибраними з -ОС-- валкілу (який власне необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору) або -5Е5 або, як альтернатива, галогеном, наприклад, фтором); більш конкретно 7 може являти собою водень, галоген (наприклад, фтор), -ОН, феніл (необов'язково заміщений -ОСЕз, -5Е5 та/або, як альтернатива, -ОСНз або фтором; у додатковому варіанті здійснення інші замісники, які можна зазначити, включають -5СЕз), піридил (наприклад, З-піридил, який переважно незаміщений або, як альтернатива, 2- або 4- піридил, який також переважно незаміщений), триазоліл або тіазоліл; як альтернатива, інші групи І 2, які можна зазначити, включають -ОВ', наприклад, де Б! являє собою Сі-валкіл (наприклад, метил, -СНз) або арильну групу (наприклад, феніл), необов'язково заміщений Сі-залкілом (який власне необов'язково заміщений одним або декількома атомами фтору, утворюючи, таким чином, наприклад, групу -СЕз), або 17 може являти собою -С(0)-Не, де
Ве являє собою водень або С/і-залкіл (наприклад, метил; необов'язково заміщений фтором, утворюючи, таким чином, наприклад, групу -СЕз) або феніл (переважно незаміщений); таким чином, 2 може також являти собою -С(О)Н, -С(О)СНз, -С(О)СЕз, -С(О)-феніл, -ОСНз або -0- феніл, тобто фенокси, при цьому остання група може бути заміщена фрагментом -СЕз (або 1-2 і
ВУ можуть бути зв'язані один з одним із утворенням циклічної групи). У додатковому варіанті здійснення інші групи 12, які можна додатково зазначити (наприклад, якщо приєднані до азоту, якщо Х? являє собою М), включають -5(0)2-Сі-валкільні групи, необов'язково заміщені одним або декількома атомами фтору (наприклад, утворюючи -5(0)2СЕз).
У додатковому варіанті здійснення Х" може також являти собою 5, 5(0) або у переважному варіанті здійснення 5(О)».
Також переважно, що: а" являє собою -СНе-, -СНа-СНе-, -0-СНео- або "-" (тобто в останньому випадку п! - 0, Хе відсутній, і ХУ відсутній); де являє собою -СНе- або -СНо-СНе-; д? являє собою -СНе- або -СН2-СНе-; д' являє собою -СНо- або -СН2-СНе-.
Переважно, сполуки за даним винаходом містять: кільце А, яке є ароматичним кільцем, що містить щонайменше від одного до трьох (наприклад, один або два) гетероатомів та переважно містить щонайменше один атом азоту;
Зо кільце В більш переважно також являє собою ароматичне кільце (наприклад, 5- або зокрема б-ч-ленне ароматичне кільце), переважно яке містить щонайменше один атом азоту.
Переважно, кільце А сполук за даним винаходом представлене наступним чином. (в; - (в; нм х х -"йЖ- вв ОВ вив у, ее М М
І в)
Інші переважні фрагменти кільця А включають наступні. й я
З й - зв й ОВ мм НМ Й
Моноциклічні гетероарильні групи, які можна зазначити, включають 5- або б-членні кільця, що містять від одного до чотирьох гетероатомів (переважно вибраних із азоту, кисню і сірки).
Переважно, кільце В сполук за даним винаходом представлене наступним чином,
ЗО ря о в ХО вив з!ОВ вив с с М
М ви я в
Ов | вив Ов
М
4 в ле ї в ОВ зив
М с виь м зи ге М
БИВ. вив де "ЗОВ" може являти собою відповідний необов'язковий замісник (або більшу кількість відповідних замісників, за наявності можливості) при атомі вуглецю або, за наявності можливості, при гетероатомі, наприклад, при МН, таким чином заміщаючи Н. 5 Інші переважні фрагменти "кільця В" включають наступні.
ДО
БИВ. М ву ту у
Переважні замісники (якщо присутні; наприклад, такі необов'язкові замісники можуть бути відсутніми, або замісник може бути один) в кільці В включають С.-залкіл (наприклад, метил) або галоген (наприклад, бром або більш переважно хлор). Інші переважні замісники в кільці В включають -ОСі:-валкіл (наприклад, -ОС.-залкіл, такий як -ОСН5З).
Переважні замісники (якщо присутні; переважно можуть бути присутніми один або два замісники) в кільці А включають С-залкіл (наприклад, метил або етил). Якщо 17 являє собою ароматичну групу (наприклад, феніл або піридил) і такі групи заміщені, то переважні замісники включають галоген та зокрема -ОСі-залкіл (наприклад, -О-метил), при цьому останній із них заміщений фтором, утворюючи, таким чином, наприклад, групу -ОСЕз.
Об'єднані кільцеві системи, тобто кільце А та кільце В, можуть бути представлені наступним чином,
(с) о о дв Х Ов х вив | В; зив зив що АХ й ш-
Ж М М М ТЦ
(в) (в) (с) вив. | зив - зив
М М М Ж М
Х Х
ЗйцЬ вив о Ге) () ре Я вив Що
Би. ра зив ці Й Н
К- з М виь7 4 М М 5цЬ о (в)
З, на Х чи хх Х зив
М уч вив. виь7 М Ж ре де "ЗОВ" являє собою один або декілька можливих замісників у біциклі (тобто в кільці А та/або в кільці В), і "Биб" являє собою можливий необов'язковий замісник при атомі М біциклу (незаміщений у даному контексті буде означати "МН").
Інші об'єднані системи кільця А і кільця В, які можна зазначити, включають наступні.
Ге) (6) (9)
М
ОВ. вв вив ЩО Й т- М
Й й: М Зх Ше
(Ф) о) (Ф) вив Й вив у Й вив
М ХМ М ем (в)
МО Х вив -дЙ М иб
Об'єднані системи кільця А і кільця В, які можна зазначити, якщо кільце А приєднане до амідофрагменту за допомогою "центрального" атому 5-членного кільця А, включають наступні. о (о х -
ЗИВв | вив
М М /
Н
Переважними є наступні сполуки формули (ІА), в і і ее М, ту як ра й Й х Ї їх
Н Кільне Й х ки НЯ І наш но й е і ідрВК ав
І" де цілі числа визначені вище у даному документі, та де переважно:
П1, п2, пЗ і п4 незалежно дорівнюють 1; щонайменше один із Хг і Х? являє собою М, а інший являє собою СН або М.
Певні сполуки за даним винаходом наведені (наприклад, вище у даному документі) для застосування у лікуванні туберкульозу. Певні з таких сполук, вказаних у даному документі, можуть бути також, по суті, новими. Також певні з таких сполук, зазначених у даному документі, можуть бути новими як лікарськ/фармацевтичні препарати (або новими як компонент фармацевтичної композиції/складу). Таким чином, у додаткових аспектах даного винаходу передбачені наступні сполуки як такі або наступні сполуки для застосування як фармацевтичні/лікарські препарати (в останньому випадку такі сполуки можуть бути компонентами фармацевтичної композиції/складу): (Ї) сполуки формули (ІВ), зображені нижче,
су о. і 7 рія Х. ав і Кт цві каное Ї сту І з х рей хол та ад т що - і де цілі числа визначені вище у даному документі, та де переважно:
П1, п2, пЗ і п4 незалежно дорівнюють 1; щонайменше один із Ха і Х? являє собою М, а інший являє собою СН або М; (ІІ) сполуки формули (ІА), визначені вище у даному документі, та в яких:
Ії являє собою -СНе-;
Х! відсутній; щонайменше один із Ха і Х? являє собою М, а інший являє собою С(Р-), М або (у випадку Хе) 10.0; 3-6-ч-ленне спіроциклічне кільце, яке містить ХЗг і ХУ, приєднане до 4-6-членного кільця; в одному аспекті Ї7 являє собою ароматичну групу (визначену у даному документі), необов'язково заміщену, як визначено у даному документі, та/або в іншому аспекті 12 являє собою -ОВІ/, де В! являє собою арильну групу (визначену у даному документі), необов'язково заміщену, як визначено у даному документі; якщо 12 являє собою (необов'язково заміщену) ароматичну групу, вона може являти собою феніл або 5- або б-членну гетероциклічну групу (наприклад, яка містить щонайменше один атом азоту, утворюючи, таким чином, піридильне, тіазолільне або триазолільне кільце; в основному варіанті здійснення гетероциклічна група являє собою піридил), де необов'язкові замісники визначені у даному документі; необов'язкові замісники в ароматичних групах 12 вибирані з галогену, С:-валкілу, -СЕз, -0С- валкілу та -ОСЕ:з; якщо ЕВ! являє собою арильну групу, то вона переважно являє собою феніл, необов'язково заміщений Сі-залкілом, який власне необов'язково заміщений фтором); кільце А і кільце В разом являють собою 8- або 9-членне біциклічне кільце (кільце А являє собою 5-членне кільце, та кільце В може являти собою 5 або 6б-членне кільце, при цьому обидва кільця переважно є ароматичними), яке містить щонайменше один атом азоту (та в основному варіанті здійснення щонайменше один атом азоту, що є спільним для обох кілець); необов'язкові замісники в кільці А та кільці В являють собою галоген, С.-залкіл і -ОС: -залкіл;
Зо (ПІ) сполуки формули (ІА), визначені вище у даному документі, та в яких:
Ії являє собою -СНе-;
Х! являє собою карбоциклічну ароматичну лінкерну групу; якщо Х' являє собою карбоциклічну лінкерну групу, то вона являє собою фенілен (наприклад, 1,4-фенілен), наприклад: щонайменше один із Ха і Х? являє собою М, а інший являє собою С(Р-), М або (у випадку Хе) о; 3-6-членне спіроциклічне кільце, яке містить Ха і Хе, приєднане до 4-6-ч-ленного кільця; в одному аспекті 2 являє собою ароматичну групу (визначену у даному документі), необов'язково заміщену, як визначено у даному документі, та/або в іншому аспекті 7 являє собою -ОВІ/, де В! являє собою арильну групу (визначену у даному документі), необов'язково заміщену, як визначено у даному документі; якщо 12 являє собою (необов'язково заміщену) ароматичну групу, вона може являти собою феніл або 5- або б-членну гетероциклічну групу (наприклад, яка містить щонайменше один атом азоту, утворюючи, таким чином, піридильне, тіазолільне або триазолільне кільце; в основному варіанті здійснення гетероциклічна група являє собою піридил), де необов'язкові замісники визначені у даному документі; необов'язкові замісники в ароматичних групах 12 вибрані з галогену, С:-валкілу, -СЕз, -ОС-
валкілу та -ОСЕ:з; якщо Р! являє собою арильну групу, то вона переважно являє собою феніл, необов'язково заміщений Сі-залкілом, який власне необов'язково заміщений фтором); кільце А і кільце В разом являють собою 8- або 9-членне біциклічне кільце (кільце А являє собою 5-членне кільце, та кільце В може являти собою 5 або б-членне кільце, при цьому обидва кільця переважно є ароматичними), яке містить щонайменше один атом азоту (та в основному варіанті здійснення щонайменше один атом азоту, що є спільним для обох кілець); необов'язкові замісники в кільці А та кільці В являють собою галоген, Сі-залкіл і -ОС. залкіл; (ІМ) сполуки, визначені вище у даному документі (наприклад, в (І), (І) або (І) вище), та в яких додатково: а" являє собою -СНе-, -СНа-СНе-, -0-СНео- або "-" (тобто в останньому випадку п! - 0, Хе відсутній, і ХУ відсутній); де являє собою -СНе- або -СНо-СНе-; д? являє собою -СНо- або -СНо-СНе-; д' являє собою -СНе- або -СНо-СНе-; (М) сполуки, визначені вище у даному документі (наприклад, в (І), (ІІ), (І) або (ІМ) вище), і в яких додатково кільця, які містять Ха та Хе, визначені вище у даному документі, або більш конкретно є наступними: ра ЖК, у ях р (або будь-яким із вищевказаних зображень); та/або (МІ) сполуки, визначені вище у даному документі (наприклад, в (І), (І), (ПІ), (ІМ) або (М) вище), і в яких додатково біцикли з кільця А та кільця В визначені вище у даному документі, або більш конкретно є наступними: (9) 9) (Ф) дю Х дою Х ша Х
Ов вив. ОВ т
Х ем в в х в о) (9) в)
М вив вив Й ЗиВ Й
М х ко о Мк хх (або будь-яким із вищевказаних зображень).
ФАРМАКОЛОГІЯ
Несподівано було показано, що сполуки згідно з даним винаходом придатні для лікування
Зо бактеріальної інфекції, у тому числі мікобактеріальної інфекції, зокрема таких захворювань, що спричинені патогенними мікобактеріями, такими як Мусобасієтіит шрегсціов5ів (у тому числі його латентної і стійкої до ліків форми). Таким чином, даний винахід також стосується сполук за даним винаходом, визначених вище у даному документі, для застосування як лікарського препарату, зокрема, для застосування як лікарського препарату для лікування бактеріальної інфекції, у тому числі мікобактеріальної інфекції.
Дані сполуки за даним винаходом можуть діяти, перешкоджаючи роботі АТФ-синтази у М. їшбрегсціо5іх, за допомогою інгібування активності цитохрому рсі як основного механізму дії.
Цитохром Ббсі є незамінним компонентом ланцюга переносу електронів, необхідного для синтезу АТФ.
Окрім того, даний винахід також стосується використання сполуки за даним винаходом, а також будь-якої із фармацевтичних композицій на її основі, описаних нижче у даному документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування бактеріальної інфекції, у тому числі мікобактеріальної інфекції.
Відповідно, в іншому аспекті даний винахід передбачає спосіб лікування пацієнта, який страждає від бактеріальної інфекції, у тому числі мікобактеріальної інфекції, або який зазнає ризику її розвитку, при цьому спосіб передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом.
Сполуки за даним винаходом також демонструють активність щодо стійких штамів бактерій.
У разі використання вище або нижче у даному документі, якщо говориться про те, що сполуки можуть лікувати бактеріальну інфекцію, це означає, що сполуки можуть лікувати інфекцію, спричинену одним або декількома бактеріальними штамами.
Даний винахід також стосується композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з даним винаходом як активний інгредієнт.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути складені у різноманітні фармацевтичні форми з метою введення. Як відповідні композиції можна зазначити всі композиції, які зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводять системно. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати великого різноманіття форм залежно від форми препарату, необхідної для введення. Бажано, щоб дані фармацевтичні композиції були представлені у формі одиничних доз, придатних, зокрема, для введення перорально або шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, під час одержання композицій у лікарській формі для перорального введення, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як
Зо суспензії, сиропи, настої, емульсії і розчини, можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, наприклад, воду, гліколі, масла, спирти тощо; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язуючі, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пілюль, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх введення таблетки та капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у цьому випадку, очевидно, використовують тверді фармацевтичні носії. У випадку композицій для парентерального введення носій, як правило, щонайменше значною мірою буде містити стерильну воду, хоча може включати й інші інгредієнти, наприклад, для покращення розчинності. Наприклад, можна одержувати розчини для ін'єкцій, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину та розчину глюкози.
Також можна одержувати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть застосовуватися відповідні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Також включені препарати у твердій формі, які призначені для перетворення на препарати у рідкій формі безпосередньо перед застосуванням.
У залежності від способу введення фармацевтична композиція буде переважно містити від 0,05 до 9995 за вагою, більш переважно від 0,1 до 7095 за вагою, ще більш переважно від 0,1 до 5095 за вагою активного інгредієнту(інгредієнтів), і від 1 до 99,9595 за вагою, більш переважно від ЗО до 99,995 за вагою, ще більш переважно від 50 до 99,995 за вагою фармацевтично прийнятного носія, при цьому всі значення процентного вмісту наводяться із розрахунку на загальну вагу композиції.
Фармацевтична композиція може додатково містити різноманітні інші інгредієнти, відомі у даній галузі, наприклад, змащувальну речовину, стабілізуючий засіб, буферний засіб, емульгатор, регулятор в'язкості, поверхнево-активну речовину, консервант, ароматизатор або барвник.
Особливо переважним є складання вищевказаних фармацевтичних композицій у вигляді одиничної лікарської форми для простоти введення і рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, як використовується у даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить заздалегідь задану кількість активного інгредієнту, розраховану для одержання потрібного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських 60 форм є таблетки (у тому числі подільні або вкриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки,
пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також окремі сукупності з них.
Добова доза сполуки згідно з даним винаходом буде, звичайно, змінюватись у залежності від застосованої сполуки, способу введення, необхідного лікування і від вказаного захворювання, спричиненого мікобактеріями. Однак в цілому, задовільні результати будуть одержані, якщо сполуку згідно з даним винаходом вводять у добовій дозі, яка не перевищує 1 грам, наприклад, яка знаходиться у діапазоні від 10 до 50 мг/кг маси тіла.
Враховуючи той факт, що сполуки формули (Іа) або формули (ІБ) активні щодо бактеріальних інфекцій, сполуки за даним винаходом можна комбінувати з іншими антибактеріальними засобами для ефективної боротьби з бактеріальними інфекціями.
Таким чином, даний винахід також стосується комбінації (а) сполуки згідно з даним винаходом та (Б) одного або декількох інших антибактеріальних засобів.
Даний винахід також стосується комбінації (а) сполуки згідно з даним винаходом та (Б) одного або декількох інших антибактеріальних засобів для застосування як лікарського препарату.
Даний винахід також стосується застосування комбінації або фармацевтичної композиції, як визначено безпосередньо вище, для лікування бактеріальної інфекції.
Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість (а) сполуки згідно з даним винаходом як активний інгредієнт і (5) одного або декількох інших антибактеріальних засобів, також включена в даний винахід.
Вагове співвідношення (а) сполуки згідно з даним винаходом та (Б) іншого антибактеріального засобу(засобів), які вводять у вигляді комбінації, може визначити фахівець у даній галузі. Вказане співвідношення, точне дозування і частота введення залежить від конкретної сполуки згідно з даним винаходом та іншого антибактеріального засобу(засобів), конкретного стану, лікування якого здійснюють, важкості стану, лікування якого здійснюють, віку, ваги, статі, режиму харчування, часу введення і загального фізичного стану конкретного пацієнта, способу введення, а також інших лікарських засобів, які індивідуум може приймати, що добре відомо фахівцю у даній галузі. Більш того, очевидно, що ефективна добова кількість може бути знижена або збільшена в залежності від реакції суб'єкта, якого піддають лікуванню, та/або в залежності від оцінки лікаря, який назначає сполуки згідно з даним винаходом.
Конкретне вагове співвідношення сполуки за даним винаходом та іншого антибактеріального засобу може знаходитись у діапазоні від 1/10 до 10/1, більш конкретно від 1/5 до 5/1, ще більш конкретно від 1/3 до 3/1.
Сполуки згідно з даним винаходом та один або декілька інших антибактеріальних засобів можна об'єднувати в одному препараті або їх можна складати в окремих препаратах так, щоб їх можна було вводити одночасно, окремо або послідовно. Таким чином, даний винахід також стосується продукту, який містить (а) сполуку згідно з даним винаходом та (Б) один або декілька інших антибактеріальних засобів, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні бактеріальної інфекції.
Іншими антибактеріальними засобами, які можна об'єднувати зі сполуками за даним винаходом, є, наприклад, антибактеріальні засоби, відомі у даній галузі. Наприклад, сполуки за даним винаходом можна об'єднувати з антибактеріальними засобами, про які відомо, що вони перешкоджають роботі дихального ланцюга Мусобасіегішт ибегсціо5і5, у тому числі, наприклад, з прямими інгібіторами АТФ-синтази (наприклад, бедаквіліном, бедаквіліна фумаратом або будь-якими іншими сполуками, які могли бути розкриті у попередньому рівні техніки, наприклад, зі сполуками, розкритими у УМО2004/011436), інгібіторами пап2 (наприклад, клофазиміном) та інгібіторами цитохрому Бра. Додаткові мікобактеріальні засоби, які можна об'єднувати зі сполуками за даним винаходом, являють собою, наприклад, рифампіцин ("хрифампін); ізоніазид; піразинамід; амікацин; етіонамід; етамбутол; стрептоміцин; пара-аміносаліцилову кислоту; циклосерин; капреоміцин; канаміцин; тіоацетазон; РА-824; деламанід; хінолони/фторхінолони, такі як, наприклад, моксифлоксацин, гатифлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин; макроліди, такі як, наприклад, кларитроміцин, амоксицилін з клавулановою кислотою; рифаміцини; рифабутин; рифапентин; а також інші, які у цей час розробляються (але можуть бути ще не доступними на ринку; див., наприклад, пЕрулимли. пеумірагидвз.ога/ріреїїпе. рАр).
ЗАГАЛЬНІ СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ
Сполуки згідно з даним винаходом в цілому можна одержувати за допомогою послідовності стадій, кожна з яких може бути відома фахівцю у даній галузі або описана у даному документі.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА бо Сполуки формули І можна одержувати згідно з методиками, застосованими у прикладах нижче у даному документі (та тими способами, які відомі фахівцям у даній галузі), наприклад, шляхом застосування наступних методик.
Сполуки формули (І) або (ІА), в яких ХУ являє собою М, можна одержати шляхом: (ї) здійснення реакції сполуки формули (І),
Кк с; ! кн ж і р в: з я --3 о ро ай У м з і Хільце ги З нн ; . ко Б ЩІ : Б; ХЕ одини Ї я н де цілі числа визначені вище у даному документі, зі сполукою формули (І),
Га-12 (І), де І? визначений вище у даному документі (наприклад, якщо 12 не є воднем, галогеном або не зв'язаний із О або 5), іс" являє собою придатну групу, що відходить, таку як хлор, бром, йод або сульфонатна група, при цьому для перебігу реакції може бути необхідним виконання визначених умов (наприклад, умов для реакції нуклеофільного ароматичного заміщення, таких як описані у даному документі); (ії) здійснення реакції сполуки формули (ІМ), а шо реа щи ще НУ й х кіхше У ши і Кілюше їі дї ово А -- маш де цілі числа визначені вище у даному документі, або її придатної похідної, такої як похідна естеру карбонової кислоти, зі сполукою формули (М),
Й нкч 1 1-Х м ' к-а (м і) а -
І? де цілі числа визначені вище, за умов реакції сполучення з утворенням амідного зв'язку, наприклад, у присутності придатного реагенту для реакції сполучення (наприклад 1,1'- карбонілдіїмідазолу, М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, 1--"З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодіїміду (або його гідрохлориду) або М,М'-дисукцинімідилкарбонату), необов'язково в присутності придатної основи (наприклад, гідриду натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, піридину, триетиламіну, диметиламінопіридину, діїзопропіламіну, гідроксиду натрію, трет- бутоксиду калію та/або діізопропіламіду літію (або їхніх варіантів) і придатного розчинника (наприклад, тетрагідрофурану, піридину, толуолу, дихлорметану, хлороформу, ацетонітрилу, диметилформаміду, трифторметилбензолу, діоксану або триетиламіну). Як альтернатива, група карбонової кислоти сполуки формули (ІМ) може бути спочатку перетворена за стандартних умов у відповідний хлорангідрид (наприклад, у присутності РОСІз, РСІ5, ОСІ» або оксалілхлориду),
Зо при цьому хлорангідрид потім вводять у реакцію зі сполукою формули (М), наприклад, за умов, подібних до наведених вище;
(ії) сполучення сполуки формули (МІ), в а, і
Очи: !
Йоан 7 ; Й и: ав дит і ши х В - - ваш де цілі числа визначені вище в даному документі, та Ї2 являє собою придатну групу, що відходить, таку як йод, бром, хлор або сульфонатна група (наприклад, тип групи, який можна використовувати для сполучення), зі сполукою формули (МІ),
Н е в --а , З МІ -- (МІ) іно
І? де цілі числа визначені вище в даному документі, за стандартних умов, наприклад, необов'язково в присутності відповідного каталізатору на основі металу (або його солі або комплексу), такого як Ра(аба)г, Ра(ОАс)», Си, Сц(ОАс)г2, Си!, МіСі»г тощо, з необов'язковою добавкою, такою як РіИзР, Х-рпо5 тощо, у присутності придатної основи (наприклад, 1-ВиОМа тощо) у придатному розчиннику (наприклад, у діоксані тощо) за умов реакції, відомих фахівцям у даній галузі; (м) сполучення сполуки формули (МІ), й ! бу - М, Я 7 і АХ ке й - Е шо й я ! А -- 52 СВ
Кк. Що іл 7 І ч
Ї Же й
М В й ж ди З КІ
Же де цілі числа визначені вище в даному документі, та 3 являє собою придатну групу, що відходить, як описано вище стосовно 1 с: (і може, зокрема, являти собою хлор, бром або йод), зі сполукою формули (ІХ), (ач (ІХ), де І? визначений вище в даному документі (наприклад, якщо 12 не є воднем, галогеном або не зв'язаний із О або 5), і |" являє собою придатну групу, таку як -В(ОН)»г, -В(ОВУ)» або -
ЗМ(НУХ)з, де кожен К"Ух незалежно являє собою Сі-валкільну групу, або, у випадку -В(ОВ», відповідні групи КУх можуть бути зв'язані один з одним із утворенням 4-6б-членної циклічної групи, при цьому утворюючи, наприклад, пінаколатоборонатну естерну групу (або 07 може являти собою йод, бром або хлор, за умови, що І з і | 7 сумісні одне з одним), та при цьому реакцію можна проводити е присутності придатної каталітичної системи, наприклад, металу (або його солі або комплексу), такого як Ра, Сиї, Ра/сС, Расіг, РА(ОАс)2, Ра(РІзР)2Сі», Ра(РАзР),
Раг(ава)з та/або МІісСІі» (тощо) і ліганду, такого як Расіхаррі).ОСМ, І-ВизР, (СеН!і1)зР, РИзР тощо, у придатному розчиннику та за умов реакції, відомих фахівцям у даній галузі.
Очевидно, що в попередніх і наступних реакціях продукти реакції можна виділити з реакційного середовища та за необхідності додатково очистити відповідно до методик, які в цілому відомі з рівня техніки, такими як екстракція, кристалізація і хроматографія. Окрім того, очевидно, що продукти реакції, які існують у більш ніж одній енантіомерній формі, можуть бути виділені з їхньої суміші за допомогою відомих методик, зокрема препаративної хроматографії, такої як препаративна НРІС, хіральна хроматографія. Окремі діастереоїзомери або окремі енантіомери можна також одержати за допомогою надкритичної рідинної хроматографії (ЗЕС).
Вихідні речовини та проміжні сполуки є сполуками, які або є комерційно доступними, або можуть бути одержані згідно зі стандартними процедурами реакцій, які є загальновідомими з рівня техніки.
Синтезсполукні "Вес рек т ДК Й тк я ЕЕ т МОСЕРООВЬ ок. ( Кй мої ЕвюК чі Ї й --- 35 --» о я - т - -- ---жУгФ8 ка в ПІВМЯПЕ ТНЕ,-ТСЮ М ТкЯЖО Бл б, нн
Сет з тотиу че те | ІК У М С го сх ТБ
Мен; Сас НО, сетер Ваю Й тки ем й х й г І Ї. сетер мон шк Ї савпленая Ком течі у
ПМ вюЮЩеновдВА ДМЕ ОМА НОМ с -
ЕЕ с А. вдо сі рт х та й ще й ща ж нд Ї | ге
ТЕАКНСЬ є ще Х й иткн СА По ов Н що Ї АК й пойійннй м т ян уче - ї нити
Джека УС ЗЕВС, І гот
Е Клодхука З
Одержання проміжної сполуки А
Додавали ГІНМО5 (50 мл, 1 М в ТНЕ) у суміш М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидону (СА5
Г79099-07-3|, 8,86 г, 50,0 ммоль) в ТНЕ (180 мл) за -70"С у потоці М». Суміш перемішували протягом 10 хвилин. У суміш додавали діетилціанометилфосфонат (9 г, 45,2 ммоль) за -7076.
Суміш перемішували протягом 1 години. Суміш гасили розчином МНасСІ, екстрагували етилацетатом, промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О4 та фільтрували.
Фільтрат концентрували з одержанням А, 10,0 г, 90,0905.
Одержання проміжної сполуки В
Повільно додавали Мез5ої (10,9 г, 49,5 ммоль) у розчин І1-ВООК (5,55 г, 49,5 ммоль) в ОМ5О (60 мл). Суміш перемішували протягом 1,5 годин. У суміш додавали розчин на основі А (10,0 г, 45,0 ммоль) в ЮМ5БО (80 мл). Суміш перемішували 24 години за 45"С. У суміш додавали насичений розчин МНАСІ та перемішували протягом 0,5 години. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О.4 та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням В, 10,0 г, 93965.
Одержання проміжної сполуки С
У розчин на основі В (460 мг, 1,95 ммоль) в МеонН (10 мл) додавали Сосі»б НгО (463 мг,
Зо 1,95 ммоль). Суміш перемішували за -107С протягом 10 хв. У суміш частинами додавали Мавна (368 мг, 9,74 ммоль). Потім суміш перемішували протягом ще 1 год. Додавали 1 М водний розчин НСІ та розчиняли тверду речовину. Основність водної фази підвищували водним розчином МНзеНгО до рН-ЯЗ та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5054 та концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з розчином щавлевої кислоти в етилацетаті та фільтрували з одержанням білої твердої речовини. Основність твердої речовини підвищували 1 н. водним розчином Масон та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О54 та концентрували у вакуумі з одержанням С, 120 мг,
Одержання проміжної сполуки Ю
Додавали НОВІ (55,1 мг, 0,408 ммоль), б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-3-карбонову кислоту (СА |(1216142-18-5|, 91,7 мг, 0,408 ммоль), ОІЕА (105 мг, 0,816 ммоль) та ЕОСІ-НСІ (117 мг, 0,612 ммоль) у перемішуваний розчин на основі С (100 мг, 0,416 ммоль) в ОМЕ (10 мл).
Суміш перемішували та нагрівали за 60"С протягом 16 годин. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний шар промивали за допомогою НгО, висушували над
Ма50о» та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням 0, 100 мг, 5195.
Одержання проміжної сполуки Е
Додавали ТРА (5 мл) у суміш на основі О (90 мг, 0,201 ммоль) в СНесСі» (5 мл) за 0"С. Суміш перемішували протягом 5 годин за кімнатної температури. Суміш концентрували під вакуумом.
Залишок розчиняли в СНосСі» та регулювали рН суміші до 7 розчином МансСоз. Органічний шар відділялли та концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/петролейний етер від 0 до 1). Фракції продукту збирали та концентрували з одержанням Е, 70 мг, 90965.
Одержання сполуки 1
Розчин на основі Е (20 мг, 0,058 ммоль), 1-йод-4-«(трифторметокси)бензолу (САЗ (103962-05- б), 16,7 мг, 0,058 ммоль), Ра(ара)» (3,34 мг, 0,006 ммоль), Х-рпов5 (4,57 мг, 0,009 ммоль) і ї-
ВиОМа (22,3 мг, 0,232 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 110"С протягом 1 години в атмосфері Мг. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на
Сетіпі (елюент: розчин МНз у воді/ацетонітрил від 30/70 до 70/30). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 1, 19,3 мг, 6495.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт 9,47 (5, 1 Н) 7,54(й, У-9,29 Гц, 1 Н) 7,30 (да, 9У-9,41, 1,83 Гу, 1 Н) 7,10 (а, 9-8,80 Гу, 2 Н) 6,91 (а, У-9,05 Гу, 2 Н) 5,87 (бБг. 5., 1 Н) 3,51 - 3,60 (т, 2 Н) 3,30 - 3,42 (т, 2 Н) 3,08 -3,17 (т, 2 Н) 3,02 (д, 9-7,58 Гц, 2 Н) 1,86 - 1,94 (т, 1 Н) 1,73 - 1,82 (т, 1Н) 1,64 - 1,69 (т, 1 Н) 1,43 (І, 9-7,58 Гц, З Н) 1,36 (й, 9-13,45 Гц, 1 Н) 1,01 -1,10 (т, 1 Н) 0,70 (ай, У-8,44, 4,77 Гц, 1 Н) 0,384, 9-4,89 Гц, 1 Н)
Синтез сполуки 2 я- ме- 8-8 ; ни й то Сазгплел-і4 8 ме й ца -- нСсОоОМ зо ту тране- З зонти ля екс внот, - о кот. Год.
ІМС НВ, Я гот,
У
--5а Ки - З пух Зс-6 - КЗ а це - т
А Х-іног, ВИОВа) І-НОЮа, а Ліпкепн, МОЄ, НВК І тод, Н (0;
Я А ОН го
Ко Х нів
Міуамеозн кт, бтод ін ПП НБАТИ НЕБА СН ГО, 3 го ч а Н КЕ ій
С кош, Кк У й ре Ці з о й- сх нн о щит х - 6 -ж з0 Єлотуюа
Одержання проміжної сполуки Е
Суміш проміжної сполуки Я (364 мг, 2,47 ммоль), транс-2-аміноциклогексанолу (28,5 мг, 0,248 ммоль) та йодиду нікелю (38,7 мг, 0,124 ммоль) в І-РІОН (4 мл) перемішували за 257С протягом 30 хвилин у потоці азоту. Додавали Манмо5 (2,48 мл, 1 М в ТНЕ) та суміш перемішували протягом 10 хвилин у потоці азоту. Додавали розчин 4-ціанофенілборонової кислоти (САЗ (126747-14-6Ї|, 400 мг, 1,24 ммоль) в І-РГОН (4 мл) і суміш перемішували за 607 під час нагрівання під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 години, за 90"С протягом 1 години та за 1207С протягом 4 годин. Суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл), промивали водою (2х50 мл) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 5/1) з одержанням проміжної сполуки Е (300 мг, вихід: 37905).
Одержання проміжної сполуки
Суміш проміжної сполуки Е (300 мг, 1,01 ммоль) в мурашиній кислоті (5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. Суміш концентрували та у суміш додавали СНесСі» (30 мл). Суміш промивали розчином МагСОз (20 мл). Органічний шар відділяли, висушували над
Ма»5О». та фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки с (150 мг, вихід: 64905).
Одержання проміжної сполуки Н
Розчин проміжної сполуки с (100 мг, 0,504 ммоль), 1-йод-4-(трифторметокси)бензолу (СА (103962-05-6Ї, 145 мг, 0,504 ммоль), Х-рпоз (28,8 мг, 0,06 ммоль), Ра(ава)» (17,4 мг, 0,03 ммоль) і їВиОМа (194 мг, 2,02 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 100"С протягом години в атмосфері Ме. Суміш концентрували.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/1). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки Н (100 мг, вихід: 55905).
Одержання проміжної сполуки І
Суміш проміжної сполуки Н (70,0 мг, 0,195 ммоль) в МНзеМеон (7 М в метанолі, 20 мл)
Зо гідрогенізували (15 фунтів/кв. дюйм) із використанням нікелю Ренея (7 мг) як каталізатора за 25"С протягом 16 годин. Після поглинання Не каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки І (50,0 мг, вихід: 7190).
Одержання сполуки 2
Розчин б-хлор-2-етилімідазоЇ3,2-а|піридин-З-карбонової кислоти (САБЗ 1|1216142-18-5|, 22,5 мг, 0,100 ммоль), НАТИ (49,4 мг, 0,130 ммоль), ОІЕА (33,6 мг, 0,260 ммоль) в СНесСі» (20 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку ! (40,0 мг, 0,110 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 25"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 20/80 до 5/95).
Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 2 (9,80 мг, вихід: 17905). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б - ррт 9,54 (5, 1 Н) 7,55 (й, 9-9,26 Гц, 1 Н) 7,27 - 7,37 (т, З Н) 7,22 (й, 9-7,94 Гц, 2 Н) 7,00 - 7,10 (т, 2 Н) 6,40 (9, 9-8,82 Гц, 2 Н) 6,11 (Бг. 5., 1 Н) 4,68 (й, 9-5,73
Гц, 2 Н) 4,01 (5, 2 Н) 3,80 (5, 2 Н) 3,48 (4, 9-8,93 Гц, 1 Н) 2,98 (а, 9-7,50 Гц, 2 Н) 2,59 - 2,71 (т, 2
Н) 2,35 (19, 9-9,70, 2,65Гц, 2 Н) 1,36 - 1,47 (т, З Н)
Синієз сполуки З ші І . ва ве в: ни я
МБ МИХ ГАЗ ву
А у ст-ж Ку тн З 25 2: 5 5 5 2 525 5 7 їх п-ьк Ї 7 - зметиптуєт-сутмлюВни й БЕК нагрівання хі ден кі х
Сад дю еВ Кото ЗБ гад Ве ЕВОБЄТНУ КОПОЛЕЛЕЕЗУКОМ, м й м ЛА ЯВх І дротжгом ночі КЕ
КА ек ШИ ЧО НО жк Я га с У й и М шк а
З он ШИ АУТАУ тт С Коди щі І аю. ж
БНВО, к. т. им НАТЕ,ІІНА СНЖСЬ ІК, шритгом ночі --е ща 5. КЕ
ОН 5 т- й - ж зай рі Еч Б У вач Ку Я У ї і ни
І ЄСпесука З
Одержання проміжної сполуки
Додавали МВ5 (45,1г, 254 ммоль) та МНаАОАс (5,33 г, 69,2 ммоль) у розчин метил-3- оксовалерату (САБІ30414-53-0|Ї, З0 г, 231 ммоль) в метил-трет-бутиловому етері (600 мл).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 год. Суміш фільтрували та промивали за допомогою Н2О, висушували над Маг50О» і фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 20/1) з одержанням проміжної сполуки ./ (20,0 г, вихід: 3595).
Одержання проміжної сполуки К
Розчин 5-хлор-2-піридинаміну (САБ5 І5428-89-7|, 12,0 г, 93,0 ммоль) та проміжної сполуки . (25,0 г, 112 ммоль) в етанолі (60 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі.
Суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в етилацетаті (100 мл). Розчин промивали водою (2х100 мл), сольовим розчином (100 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 3/1) з одержанням проміжної сполуки К (700 мг, вихід: 3905).
Одержання проміжної сполуки Ї.
Суміш проміжної сполуки К (700 мг, 2,10 ммоль) і гідроксиду натрію (252 мг, 6,30 ммоль) в етанолі (2 мл) та НгО (2 мл) перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Додавали воду (20 мл) та розчин підкислювали 2 М водним розчином гідрохлориду до рН -3. Розчин ліофілізували з одержанням неочищеної проміжної сполуки І. (2 г).
Одержання сполуки З
Відповідно, сполуку З одержували так само, як і сполуку 2, починаючи з проміжної сполуки Ї. та проміжної сполуки І, з одержанням 9,60 мг, вихід: 8905. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОС») 6 ррт 9,84 (а, 9-2,51 Гу, 1 Н) 8,57 (а, 9У-2,76 Гу, 1 Н) 7,30 - 7,35 (т, 2 Н) 7,22 (а, 9-8,03 Гц, 2 Н) 7,06 (й, У-8,03 Гц, 2 Н) 6,37 -6,43 (т, 2 Н) 6,14 - 6,20 (т, 1 Н) 4,68 (й, у-5,77 Гц, 2 Н) 4,01 (5, 2Н) 3,80 (5, 2 Н) 3,48 (а, 9У-8,85 Гц, 1 Н) 3,02 (а, 9-7,53 Гц, 2 Н) 2,61 -
Зо 2,7О(т, 2 Н) 2,91 - 2,40 (т, 2 Н) 1,45 (ї, 9О-7,53 Гц, З Н)
Синтез сполукн 4. ий г ЧНІ у.о ки; не ЦИ,
С вени КЕ : ще А | Й ше Щі
С Б. Г Ї ЕЕКСЬНОС НОБТ, ВМ, Соя, вим ій З
САЗПОНИЗІ- ННЯ СА ПООО-50
Б
Те я--що НЕ
Ж З
-6 5 . го Ук Аз оон гух- как саке г ко й
Ло-М чий но З ЗЗ- 56 ( 6 65 ех - -к кА Ф А у
Са ПЕООЕНЗІ Прожсях, НВЧ ІЧ, І гав. х вт ни ШИ я 00000 ме
ЕЕ а М
ОН п же М а ПЛіоксзн, 110, ННЯ, і год, чн ЕЕ
ДИ вк -щ Де - ЖЕ в ж - х їм --і
Не х
Сполуюх З
Одержання проміжної сполуки М
Розчин б-хлор-2-етилімідазо|З3,2-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти (САБ5 (12161242-18-5|, 1 г, 4,45 ммоль), 4-йодбензолметанаміну (СА5 І39959-59-6Ї, 1,09 г, 4,67 ммоль), ЕОСІ-НСІ (1,28 г, 6,68 ммоль), НОВТ (0,601 г, 4,45 ммоль) і триетиламіну (1,24 мл, 9У ммоль) в дихлорметані (8 мл) перемішували та нагрівали за 45"С протягом 24 годин. Розчин охолоджували до 157С.
Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали водою та ацетонітрилом і висушували (вакуум, 45"С, 1 година) з одержанням проміжної сполуки М, 1,2 г, 5595.
Одержання проміжної сполуки М
Розчин трет-бутил-2,6-діазаспіроЇ3.З)гептан-2-карбоксилату (САБ І|1041026-70-3|, 500 мг, 2,52 ммоль), 1-йод-4-(трифторметокси)бензолу (САЗ (103962-05-6|, 726 мг, 2,52 ммоль), Х-рпо5 (240 мг, 0,504 ммоль), Ра(аба)» (145 мг, 0,252 ммоль) та І-ВиОМа (969 мг, 10,1 ммоль) в діоксані (8 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1107"С протягом 1 години в атмосфері Ма. У суміш додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 2).
Органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М95О4 та фільтрували.
Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гексан від 0 до 1/5). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням М, 500 мг, 50965.
Одержання проміжної сполуки О
Суміш на основі М (100 мг, 0,279 ммоль) в НСООН (5 мл) перемішували протягом 12 годин.
Суміш концентрували та застосовували для наступної стадії без додаткового очищення.
Одержання сполуки 4
Розчин проміжної сполуки ОО (72 мг, 0,279 ммоль), проміжної сполуки М (123 мг, 0,279 ммоль), Х-рпоз (26,6 мг, 0,056 ммоль), Ра(даба)» (16,0 мг, 0,028 ммоль) і 1-ВиОМа (107 мг, 1,12 ммоль) в діоксані (8 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1107 протягом 1 години в атмосфері М». Суміш концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: розчин аміаку у воді/"ацетонітрил від 50/50 до 20/80). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 4, 35,8 мг, 22905. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт - 9,53 (а, 9-1,25 Гц, 1 Н) 7,56 (а, 2-9,79 Гц, 1 Н) 7,31 (аа, 99,54, 2,01 Гц, 1 Н) 7,24 (5,2 Н) 7,08 (а, 9-8,53 Гу, 2 Н) 6,49 (а, 9У-8,53 Гц, 2 Н) 6,42 (а, 9-9,03
Гц, 2 Н) 6,01 (Бг. 5., 1 Н) 4,59 (й, У-5,27 Гц, 2Н) 4,04 (5, 4 Н) 4,02 (5, 4 Н) 2,96 (д, 9У-7,36 Гц, 2 Н) 1,39 (Її, 9-7,53 Гу, З Н)
Синтехсполеках 5 вх ----4сх чу й
ЕЕ затіяв з ЕЕ они нн и фо б- Х вію, ВИХ, ЕВІОК, - пи
ЕВ ЯНшжснн ПОЗ, МКС гол. Р
С с 5 ен ва ще ша ск
МЕ Бенея, ННІ ве ЗЕ сн ну -оклоят Ук ; шо - НАТАНА, МС, З год, й
З нн ТЕ
М сю З
Сполука З
Одержання проміжної сполуки Р.
Розчин проміжної сполуки О (100 мг, 0,387 ммоль), 4-йодбензонітрилу (СА |ІЗ3058-39-7|, 115 мг, 0,503 ммоль), Х-рпоз (22,0 мг, 46,2 ммоль), Ра(аба)» (13,3 мг, 23,1 ммоль) і 1-ВиОМа (149 мг, 1,55 ммоль) в діоксані (5 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1107С протягом 1 години в атмосфері М». Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 30/70 до 5/95). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки Р (60,0 мг, вихід: 3590).
Одержання проміжної сполуки С
Відповідно, проміжну сполуку С одержували так само, як і проміжну сполуку І, починаючи з проміжної сполуки Р, з одержанням 60,0 мг, вихід: 9995.
Одержання сполуки 5
Розчин проміжної сполуки І! (28,3 мг, 0,125 ммоль), НАТО (61,8 мг, 0,162 ммоль), БІЕА (42,0 мг, 0,325 ммоль) в ЮМЕ (5 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку С (50,0 мг, 0,138 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 257"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на «Сзетіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 25/75 до 5/95). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 5 (10,3 мг, вихід: 1490).
Коо) 1ТН ЯМР (400 МГу, СОСІз») б - ррт 9,84 (а, 9У-2,51 Гу, 1 Н) 8,56 (а, 9У-2,51 Гц, 1 Н) 7,25 (а, 98,53 Гу, 2 Н) 7,08 (а, 9-8,78 Гц, 2Н) 6,49 (а, У-8,28 Гц, 2 Н) 6,43 (а, 2У-9,03 Гц, 2 Н) 6,06 (5, 1 Н) 4,59 (9, 9-5,27 Гц, 2 Н) 4,05 (5, 4 Н) 4,03 (5, 4 Н) 2,99 (д, 97,45 Гц, 2 Н) 1,43 (І, 2-7,53 Гц, З Н)
Синтез сполуки Й
Щ до нон ЕЕ госв-я я- им ТК ОК НАТСЛИБА ВМЕОБКС, З гоп, и з - -иКк о ж зу ви МИ
Я в ЩО п о жк ННІ ШИ яр швид де
Кант ш-й м ч-я
Сполука й
Відповідно, сполуку 6 одержували так само, як і сполуку 5, починаючи з 2-етил-5Н,6Н,7Н,вН- імідазо|(1,2-а|піридин-3-карбонової кислоти САБ5 |(1529528-99-1| та проміжної сполуки О, з одержанням 153,90 мг, вихід: 32905. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт 7,21 (а, 9-8,28Гц, 2 Н) 7,08 (а, 9-8,03 Гц, 2 Н) 6,47 (а, 2-8,53
Гц, 2 Н) 6,40-6,45 (т, 2 Н) 5,83 (рг. 5., 1 Н) 4,50 (а, 9-5,52 Гц, 2 Н) 4,23 (І, 9-5,77 Гц, 2 Н) 4,04 (5, 8 Н) 2,86 (ї, 9У-6,40 Гц, 2 Н) 2,68 (9, 9У-7,53 Гц, 2 Н) 1,83 - 2,01 (т, 4 Н) 1,23 (ї, 9-7,53 Гц, ЗН) іннтезсполуки Т
КЕ на -, Ж-йї ов: - за
Ще й веБ І Щ Що це їй
НІ - Іов, КОМ натрівжння али САБПІ вежа БУВ --й ши -- в й транс о-випнопни п отякса нок, т ІТ ТЯ рі
І че я- --щ А -уУ -ї 5 ШЕ я 2 і ке ухрщутнх тиху я Ку Мой
А Ка як; ОСООВ у нМож - -2
З гі ой ЗЕ іт, ке й з Ай З сбошщно М -Й лк ще вна
Прозужна сполука МЕ г А-М оз- и п-82З -ЯАЕ - Я '(' . - - ' щі У УК У о
Хрйнох, РЕ МНИХ чн Ш-х М-о
Діоксзн, НВЧ, МО, | год. м:
Одержання проміжної сполуки В
Додавали трифенілфосфін (1,89 г, 7,20 ммоль), імідазол (735 мг, 10,8 ммоль) та йод (1,37 г, 5,40 ммоль) у розчин /трет-бутил-6-гідрокси-2-азаспіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (СА5 (1147557-97-81, 768 мг, 3,60 ммоль) у толуолі (50 мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до 25"С, промивали водою (100 мл) та сольовим розчином (50 мл). Відділений органічний шар висушували, фільтрували та фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш- хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 1/0 до 1/1) з одержанням проміжної сполуки К (1,20 г, вихід: 93965).
Одержання проміжної сполуки 5
Суміш 4-(трифторметокси)фенілборонової кислоти (САЗ |139301-27-2|, 510 мг, 2,48 ммоль), транс-2-аміноциклогексанолу (23,0 мг, 0,200 ммоль) та йодиду нікелю (62,5 мг, 0,200 ммоль) в ізопропанолі (4 мл) перемішували за 25"С протягом 30 хвилин у потоці азоту. Додавали
Манмоз (2,47 мл, 1 М в ТНЕ, 2,47 ммоль) та суміш перемішували протягом 10 хвилин у потоці азоту. Додавали проміжну сполуку К (400 мг, 1,24 ммоль) в ізопропанолі (1 мл) та суміш перемішували за 60"С під час нагрівання під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1іТгодини, за 90"С протягом 1години та за 120"С протягом 5 годин. Суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл), промивали водою (2х50 мл) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 5/1) з одержанням проміжної сполуки 5 (230 мг, вихід: 5290).
Одержання проміжної сполуки Т
Проміжну сполуку З (220 мг, 0,616 ммоль) додавали в мурашину кислоту (5 мл) за 0"С в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 257"С протягом 5 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в дихлорметані (20 мл). Розчин промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (20 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки Т (150 мг, вихід: 8590).
Одержання сполуки 7
Розчин проміжної сполуки ТТ (110 мг, 0,428 ммоль), проміжної сполуки М (226 мг, 0,514 ммоль), Ра(ара)2 (14,8 мг, 0,0260 моль), Х-рпо5 (20,4 ммоль, 0,0430 ммоль) і трет- бутоксиду натрію (165 мг, 1,71 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1007" протягом 1 год. в атмосфері М». Додавали етилацетат (30 мл) та суміш промивали водою (10 мл) і сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за
Зо допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 1/0 до 0/1) з одержанням неочищеної сполуки. Одержане додатково очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Рпепотепех Сетіпі С18 200х 25 мм х 10 мкм (елюент: 0,595 розчин аміаку у воді/"ацетонітрил від 80/20 до 14,5/85,5). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 7 (84,60 мг, вихід: 3590).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ») б - 9,52 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,53 (й, У-9,5 Гц, 1Н), 7,29 (да, 9-20, 9,5
Гу, 1Н), 7,26 - 7,18 (т, 4Н), 7,18 - 7,12 (т, 2Н), 6,47 (0, 9-8,5 Гц, 2Н), 5,99 (рг.5., 1Н), 4,58 (а, 95,3 Гц, 2Н), 4,02 (5, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 3,47 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 2,94 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,70 - 2,61 (т, 2Н), 2,38 - 2,29 (т, 2Н), 1,38 (ї, У-7,5 Гц, ЗН)
Зо
СзінтезсполуКки 8
ЕЕ -і що яки З А САНТІ -оох. - ЖЕ
Ки С-о - - -- - -є6 ЖК не -е
Х-пво РЕДоКЬЕ НОМ, а Мн
І
С 0000 -оН зи Ренех, Бе й Здеит (15 фужтів'кв. дво) іі ШО: и Ши М:
МНН кооібтеах п Й о а Ь у я М к КДД: Кз й СЕ: ще ші - но нев кет Шк
Стехнуютх
Одержання проміжної сполуки 0
Відповідно, проміжну сполуку ОО одержували так само, як і проміжну сполуку Н, починаючи з проміжної сполуки Т та 4-йодбензонітрилу СА5 І3058-39-7|, з одержанням 120 мг, вихід: 4095.
Одержання проміжної сполуки У
Відповідно, проміжну сполуку М одержували так само, як і проміжну сполуку І, починаючи з проміжної сполуки І, з одержанням 120 мг, вихід: 9295.
Одержання сполуки 8
Суміш проміжної сполуки М (125 мг, 0,222 ммоль), проміжної сполуки 1 (80,5 мг, 0,222 ммоль), НАТО (110 мг, 0,289 ммоль) та ОІЕА (74,6 мг, 0,577 ммоль) в дихлорметані (10 мл) перемішували за 257"С протягом 2 годин. Додавали дихлорметан (50 мл) та суміш промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Відділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат) з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт додатково оочищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі 150 х255 мкм (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/ацетонітрил 21/79). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 8 (36,6 мг, вихід: 2890).
І"Н ЯМР (400МГц, СОС») 6 - 9,83 (й, 9-2,2 Гу, 1Н), 8,55 (а, 9-22 Гу, 1Н), 7,25 - 7,08 (т, 6Н), 6,46 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,06 (бБг. 5., 1Н), 4,58 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,02 (5, 2Н), 3,81 (5, 2Н), 3,47 (а, у-8,8 Гц, 1Н), 2,98 (4, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,73 - 2,59 (т, 2Н), 2,41 - 2,27 (т, 2Н), 1,42 (І, У-7,5 Гц, ЗН).
бннтезсполуки З і МЕ Ренея, НЕ и «15 фувтіюкв. дюн неї КОС к- фак і Ж о-- т: стьят
Прожевна сполука 00 Діожовн, ВЧ БІС, Ї год. КУ а соя НОМ -- х Я із І Я, кое - З С я У - ні й ши: и осо ч 1 се У у; : я Кя мох с- - Й 7 ЄСполуюь З
Одержання проміжної сполуки М/
Відповідно, проміжну сполуку МУ одержували так само, як і проміжну сполуку Н, починаючи з проміжної сполуки АМУ (120 мг, 0,693 ммоль) та 4-йодбензонітрилу (САБ І3058-39-7|, 238 мг, 1,04 ммоль), з одержанням 100 мг, 5295.
Одержання проміжної сполуки Х
Відповідно, проміжну сполуку Х одержували так само, як і проміжну сполуку І, починаючи з проміжної сполуки МУ (100 мг, 0,364 ммоль), з одержанням 100 мг, 9495.
Одержання сполуки 9
Розчин проміжної сполуки / (50,0 мг, 0,222 ммоль), НАТО (110 мг, 0,289 ммоль), ОІЕА (74,6 мг, 0,577 ммоль) в ЮМЕ (5 мл) перемішували протягом ЗО хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку Х (68,0 мг, 0,244 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 257"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: градієнт 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 25/75 до 5/95). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 9 (34,7 мг, вихід: 3190). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 9,82 (й, 9-2,51 Гц, 1 Н) 8,55 (а, 9-2,76 Гц, 1 Н) 7,28 - 7,35 (т, 2 Н) 7,18 - 7,23 (т, 5 Н) 6,41 -6,50 (т, 2 Н) 6,08 (ї, 9-5,02 Гу, 1 Н) 4,58 (а, 9-5,52 Гц, 2 Н) 4,00 - 404(т, 2 Н) 3,77 - 3,83 (т, 2 Н) 3,42 - 3,53 (т, 1 Н) 2,98 (д, 9-7,36 Гц, 2 Н) 2,62 - 2,69 (т, 2 Н) 2,33 - 2,40 (т, 2 Н) 1,37 - 1,46 (т, З Н)
Сннтезсполуки 1 о ще - из а | нсімю,. я Ї Шк: ж З Б ОтТНВЕ вік ж дак т МО -лто вв п і я НК, -Х КГ ТНЕ від Є дов ЛО ї Не
Вк- А--К - - -- Т В- -5-Е --- - - - - Уже - КК РааюВськойс ТУЮ вк не А ЕЕ
САБРМЯКЕ ЕНМБО, МОВА, Ів гот. У х
Тер Ач м Я І
Е ть нон во АК В -888688ШИШНО.- ВАМ я- Я--ЖК 6 6юЮЬСМмуемуж нм я- 3-- ГШ транс -авінопинталеютанол, ваш У ве кт. Кб тах. чи Я Не
ЯКОС НН і ов, щй АВ
МЕС, і род,
ТІМРС, НВЧ, З пат, я
СА ОЗБ-ЛО-ЛІ ле ША тт Їм нНуМейн кот, бгод. нн пу У-5 й з Я - -5 5 41466664.4Й4Й4Йї4.ї7Й7ЛМїюЮМЇ0 ж дея хоожеох й т ч Я ож т КЕ з
РаЬХЬ, Х-рйке НОСОМ,
ПДіовсян, ПОС, НВЧ, І год, Ас
З їй 5 он
З
4 вх як Зіна ва
Ну сін ЕЗ зт, --х Е т ще 5 - о к0- « ( « 6 6 - 2 - -
КМ АКБ ВО НАТО ЛІЯВА ДМК ОМС, З го, ч кн ще це щ -Ж Я бо я Х, КЕ і ! Із ч- 4 а х Хш- г т вда ІЙ с о Єпотукд 10
Одержання проміжної сполуки У
Суміш пентафториду 4-бромфенілсірки (СА5 Г774-93-6) 4 г, 14,1 ммоль), біс(пінаколато)дибору (САБ5 (73183-34-3|, 4,30 г, 16,9 ммоль), ацетату калію (2,80 г, 28,5 ммоль) та Ра(аррОгСі» (0,946 г, 1,29 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) перемішували за 1007"С протягом 16 годин. Додавали етилацетат (200 мл) та суміш промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Відділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 10/1) з одержанням проміжної сполуки У (4,60 г, вихід: 8990).
Одержання проміжної сполуки 7
Додавали порціями перйодат натрію (3,49 г, 16,3 ммоль) у розчин проміжної сполуки У (1,80 г, 5,45 ммоль) в концентрованому гідрохлориді (5 мл) та ТНЕ (20 мл) за 0"С. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Додавали етилацетат (50 мл) та суміш промивали насиченим водним розчином сульфіту натрію (2х20 мл). Відділений органічний шар промивали водою (20 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки 42 (1 г, вихід: 7290).
Одержання проміжної сполуки АА
Суміш проміжної сполуки 2 (500 мг, 2,02 ммоль), трансо-3З-аміноциклогексанолу (11,5 мг, 0,100 ммоль) та йодиду нікелю (31,3 мг, 0,100 ммоль) в ізопропанолі (7 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 30 хвилин у потоці азоту. Додавали Манмо5 (2,02 мл, 2,02 ммоль, 1 М в ТНЕ) та суміш перемішували протягом 10 хвилин у потоці азоту. Додавали розчин проміжної сполуки К (326 мг, 1,01 ммоль) в ізопропанолі (З мл) та суміш перемішували за 60"С під час нагрівання під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 години, за 907С протягом 1 години та за 1207С протягом 4 годин. Суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 5/1) з одержанням проміжної сполуки АА (170 мг, вихід: 4390).
Одержання проміжної сполуки АВ
Відповідно, проміжну сполуку АВ одержували так само, як і проміжну сполуку б, починаючи з проміжної сполуки АА (170 мг, 0,426 ммоль), з одержанням 100 мг, 7895.
Одержання проміжної сполуки АС
Відповідно, проміжну сполуку АС одержували так само, як і проміжну сполуку Н, починаючи з проміжної сполуки АВ (80,0 мг, 0,267 ммоль) та 4-йодбензонітрилу (САЗ (3058-39-7|, 91,6 мг, 0,4 ммоль), з одержанням 90 мг, 71905.
Одержання проміжної сполуки АЮ
Відповідно, проміжну сполуку АО одержували так само, як і проміжну сполуку Ї, починаючи з проміжної сполуки АС (80,0 мг, 0,200 ммоль), з одержанням 80 мг, 99965.
Одержання сполуки 10
Суміш б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-З3-карбонової кислоти (САЗ (|1216142-18-5|, 44,5 мг, 0,198 ммоль), проміжної сполуки АО (80 мг, 0,198 ммоль), НАТИ (97,9 мг, 0,257 ммоль) і
Зо РІЕА (76,8 мг, 0,594 ммоль) в ОМЕ (4 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Умагеге
Хьгпідде Ргер ОВО С18 150 х 30 х 5 мкм (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 15/85 до 5/95). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 10 (36,6 мг, вихід: 2895).
І"Н ЯМР (400МГц, СОС») 6 - 9,52 (5, 1Н), 7,69 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,54 (а, 2-93 Гу, 1Н), 7,34 - 7,27 (т, 2Н), 7,23 (Брі. 5., ЗН), 6,47 (0, 97,9 Гц, 2Н), 5,99 (бБг. 5., 1Н), 4,58 (а, 9У-4,4 Гц, 2Н), 4,03 (5, 2Н), 3,81 (5, 2Н), 3,52 (дціп, 9У-8,5 Гу, 1Н), 2,94 (д, 9У-7,4 Гц, 2Н), 2,69 (І, 9У-9,5 Гц, 2Н), 2,36 (ї, уУ101 Гу, 2Н), 1,38 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН).
б нитезсполукнії
Ж -х п-г
І нею - в й М кб САКЕ Й ЗУ я НОГО кот. З год. їв й о п-т -ЯАД ЯЗ 0ИЗ-65Ш2ШВНШНШНШВООШУТНТННТ -- Ж зола жк -НЦНЮНЮНЮНЮНЮНЮЇ
КД лрлно-З-лаиносивтексаноя.
ІНК ННЯ я гох - жо нан о фло Й Панна
Ядокослн, НВЧ ІНК ЇЇ гол, б
СЕ
Я шо МОМ і Й ля Її баз а и: ши ШИ -ЬО- пд де, п ЛІ щі ре де ма
Ш БАТПІЕМЕА ПМК Згадо МОМ 3
Одержання проміжної сполуки АЕ
Суміш проміжної сполуки ЯН (608 мг, 4,95 ммоль), трансо-2-аміноциклогексанолу (57,0 мг, 0,495 ммоль) і Міг (77,3 мг, 0,248 ммоль) в І-РІОН (б мл) перемішували за 2572 протягом
ЗО хвилин у потоці азоту. Додавали Манмо5 (908 мг, 4,95 ммоль) та суміш перемішували протягом 10 хвилин у потоці азоту. Додавали З-піридинборонову кислоту (СА5 (1692-25-7|, 800 мг, 2,48 ммоль) в І-РГОН (4 мл) та суміш перемішували за 60"С під час нагрівання під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 години, за 907"С протягом 1 години та за 1207С протягом 4 годин. Суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (20 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/(етилацетат 1) з одержанням проміжної сполуки АЕ (250 мг, вихід: 3790).
Одержання проміжної сполуки АЕ
Відповідно, проміжну сполуку АЕ одержували так само, як і проміжну сполуку б, починаючи з проміжної сполуки АЕ (200 мг, 0,729 ммоль), з одержанням 120 мг, 94965.
Одержання проміжної сполуки АОС
Відповідно, проміжну сполуку АС одержували так само, як і проміжну сполуку Ас, починаючи з проміжної сполуки АЕ (80,0 мг, 0,459 ммоль) та 4-йодбензонітрилу (САЗ ІЗО58-39- 7), 158 мг, 0,688 ммоль), з одержанням 80,0 мг, 6390.
Одержання проміжної сполуки АН
Відповідно, проміжну сполуку АН одержували так само, як і проміжну сполуку Ї, починаючи з проміжної сполуки АС (70,0 мг, 0,254 ммоль), з одержанням 70,0 мг, 9995.
Одержання сполуки 11
Розчин проміжної сполуки Ї (51,4 мг, 0,228 ммоль), НАТО (113 мг, 0,296 ммоль), БІЕА (76,6 мг, 0,593 ммоль) в ЮОМЕ (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку АН (70,0 мг, 0,251 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 257"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Септіпі (елюент: градієнт 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 30/70 до 5/95). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 11 (10,5 мг, вихід: 990). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 9,83 (й, 9-2,51 Гц, 1 Н) 8,55 (а, 9-2,76 Гц, 1 Н) 8,42 - 8,49 (т, 2 Н) 7,53 (а, 97,78 Гц, 1 Н) 7,23 (0, 9-8,53 Гц, З Н) 6,47 (а, У-8,53 Гц, 2 Н) 6,06 (бБг. 5., 1 Н) 4,58 (д, 9-5,27 Гц, 2 Н) 4,04 (5, 2 Н) 3,83 (5, 2 Н) 3,50 (д, 9У-8,72 Гц, 1 Н) 2,99 (ад, 9У-7,53 Гц, 2 Н) 2,65 - 2,74 (т, 2 Н) 2,33 - 2,43 (т, 2 Н) 1,42 (І, У-7,53 Гц, З Н)
Синтезсполукн ІЗ тасполукн 13
ОХ ач й Й - й
Он жит» ЕОСІНСЕ НОВІ ЗИ шле ни зн й ошщм ї я ВСМЕТНЕ, ТЕтадок. ї ть ші хо - х чи Щ ШК ЩІ Ч
Й вожнй М
Розчин 6-етил-2-метилімідазо(2,1-б|гіазол-5-карбонової кислоти (СА5 (1131613-58-5І, 40 мг, 0,19 ммоль), (4-(2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)уфеніл)уметанамін, (САБ (1508720-12-4), 46 мг, 0,23 ммоль), ЕОСІ"НСІ (29 мг, 0,15 ммоль), НОВІ (26 мг, 0,19 ммоль) і ОІРЕА (0,033 мл, 0,19 ммоль) в дихлорметані (1,3 мл) та ТНЕ (1,3 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Суміш наповнювали силікагелем та випарювали іп масо. Залишок очищували за допомогою препаративної ІС (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 12 г Іпіегсніт, сухе завантаження, градієнт рухомої фази: гептан/ЕОдАс від 70/30 до 50/50) з одержанням після випарювання 41 мг сполуки 12 у вигляді білої твердої речовини (5595). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,19 (І, 9-74 Гц, 2 Н) 1,70 - 1,86 (т, 2 Н) 2,15 (ї, 9-76 Гц,
А Н) 2,42 (а, 9У-1,3 Гц, З Н) 2,84 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,72 (5, 4 Н) 4,34 (а, У-6,0 Гц, 2 Н) 6,36 (а, 9У-8,5
Гц, 2 Н) 7,14 (а, 2-8,5 Гц, 2 Н) 7,88 (а, 9-1,3 Гц, 1 Н) 8,02 (Б, 9У-6,0 Гц, 1 Н).
Сполука 13 рей
М І Бе В ї Я й ше ЦИ м М і ет Й що жо М в- р ше
Відповідно, сполуку 13 одержували так само, як і сполуку 12, починаючи з 2-бром-6- метилімідазо(2,3-Б1(1,3)гіазол-5-карбонової кислоти СА5 ІВ6933-04-2) та (4-12- азаспіро|З.З|гептан-2-іліфеніл)метанаміну СА5 (1508720-12-4|, з одержанням 41 мг, 5595.
Коо) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,19 (ї, 9У-7,4 Гц, 2 Н) 1,70 - 1,86 (т, 2 Н) 2,15 (ї, У-7,6 Гц,
А Н) 2,42 (а, 9У-1,3 Гц, З Н) 2,84 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,72 (5, 4 Н) 4,34 (а, У-6,0 Гц, 2 Н) 6,36 (а, 9У-8,5
Гц, 2 Н) 7,14 (а, 2-8,5 Гц, 2 Н) 7,88 (а, 9-1,3 Гц, 1 Н) 8,02 (Б, 9У-6,0 Гц, 1 Н).
Зб
ЄСидтезснполукн ії
ДИНИ ще от
ОН БОВТ, БЕСІ БМ СНЬ
Сич, Ве б- ит БОС, б год,
СХ вас тс. во ШИ: - й ї- би п с Уж (|для г й М х г к- му х к-вВос НОЇ ух дюксяж СНУ: б мл суль
За М ки - 656 «Ж 67 - ОО А МН ви ІСІ год, кА -8-
КЕ. Е киш А-Е г ше а « Кч НН, А ук - 2 Х А: « А « Ох й ш ши А М ще й-о вва, Хріюв, МОВ, Зоя Ш-Щж нн У-о
Сполука З
Одержання проміжної сполуки АЇ
Додавали триетиламін (0,096 мл, 0,690 ммоль), трет-бутил-3-(амінометил)-2-окса-9- азаспіро(5.5)ундекан-9-карбоксилат (СА (1160246-99-0Ї, 100 мг, 0,952 ммоль), НОВТ (46,6 мг, 0,345 ммоль) і ЕОСІ-НСІ (99,3 мг, 0,518 ммоль) по черзі у розчин 6-хлор-2-етилімідазоїЗ,2- а|піридин-З-карбонової кислоти (САБ (1216142-18-5), 77,5 мг, 0,345 ммоль) в дихлорметані (2 мл). Після перемішування за 60"С протягом 16 годин додавали етилацетат (20 мл). Суміш промивали водою (2х20 мл) та сольовим розчином (20 мл). Відділений органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 1/1 до 0/1) з одержанням проміжної сполуки АЇ (160 мг, вихід: 8696).
Одержання проміжної сполуки АУ
Додавали гідрохлорид (2 мл, 8 ммоль, 2 М в діоксані) у розчин проміжної сполуки АЇ (120 мг, 0,244 ммоль) в дихлорметані (2 мл) за 0"С. Після перемішування за 157С протягом 12 годин розчинник випарювали під вакуумом. Залишок розчиняли у воді (20 мл) та потім підвищували основність насиченим водним розчином карбонату натрію до рН - 10. Розчин екстрагували дихлорметаном/метанолом (10/1, 2х20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки А (50 мг, вихід: 5690).
Одержання сполуки 14
Розчин проміжної сполуки А) (30,0 мг, 0,0770 ммоль), 1-йод-4-«(трифторметокси)бензолу (САБ5 (103962-05-6|Ї, 22,2 мг, 0,0770 ммоль), Ра(ара)г (4,60 мг, 8,00 мкмоль), Х-рпоз (7,63 мг, 16,0 мкмоль) та трет-бутоксиду натрію (29,6 мг, 0,308 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 110" протягом 1 год. в атмосфері М». Суміш фільтрували та фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою, сольовим розчином, висушували над Маг5054, фільтрували та концентрували до сухого стану за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на
Зо силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 10/1 до 0/1) з одержанням неочищеної сполуки.
Одержане додатково очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на
Сетіпі С18 150 х 25 мм х10 мкл (елюент: 0,595 розчин аміаку у воді/ацетонітрил від 45/55 до
15/85). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 14 (1,30 мг, вихід:
Зоо).
І"Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») б - 9,50 (а, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,54 (а, У-9,5 Гц, 1Н), 7,29 (да, 9-21, 9,4
Гу, 1), 7,10 (а, У-8,5 Гц, 2Н), 6,89 (а, 9У-9,3 Гц, 2Н), 6,35 (бБг. 5., 1Н), 3,93 - 3,85 (т, 2Н), 3,51 (Біг. 5.,1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,24 (0, 9-11,3 Гу, 1Н), 3,21 - 3,07 (т, 4Н), 3,03 (д, 9-7,5 Гц, 2Н), 1,94 - 1,85 (т, 2Н), 1,79 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 1,66 - 1,62 (т, 1Н), 1,61 - 1,59 (т, 2Н), 1,50 - 1,47 (т, 2Н), 1,44 (ї, у7,5 Гц, ЗН)
Синтезсполукнм 15
ТОК ВК, КЕ аунтів'юв, юю) нм пиши кет. ВМЕ ВН их 0 МеОБМНИ СО ОНУК и око Лке поні нив: -- ння - у
САМІ І ак ЖІ. -ОН
КІ пев тих Її о. ху я в: Я К | жк Ех З я г Ск с сеї -
Су ей ут во НСТУ піонтані тен уж Мн
ОХ мкА - А - ж ОМ ши
БПК НОВЕБЬУ. тт й. ших
КВК, ВО С ши Ам АМ
Е КЕ а О-ї
І1- я й а Є Ї х- 7 а ке - ж А в иа ше: у и ОО ШЕ
РЕТЬК,, Х- пов, в: ВМ нин
МаННиа 3 лювелн, Щ х
Сполука і?
Одержання проміжної сполуки АК
Додавали трет-бутоксид натрію (481 мг, 5,01 ммоль) в диметоксиетані (5 мл) та бутанолі (5 мл) у розчин 7-Вос-7-азаспіроІ3.5|нонан-2-ону (СА |203661-69-2|, 600 мг, 2,51 ммоль) і
Тов5тіс (548 мг, 2,81 ммоль) в диметоксиетані (5 мл) в атмосфері азоту за 10-157С протягом 1 години. Після перемішування суміші за 207С протягом 12 годин реакційну суміш виливали у крижану воду, а потім екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали сольовим розчином, висушували та випарювали. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (2095 етилацетат-гексан) з одержанням проміжної сполуки АК (50,0 мг, вихід: 890).
Одержання проміжної сполуки АГ.
Розчин проміжної сполуки АК (50 мг, 0,200 ммоль) в МНзМеон (7 М в метанолі, 10 мл) гідрогенізували за 157 (Нео, 15 фунтів/кв. дюйм) із використанням нікелю Ренея (25 мг) як каталізатора протягом 16 годин. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки АГ. (50,9 мг, вихід: 9590).
Одержання проміжної сполуки АМ
Розчин проміжної сполуки АГ. (44,9 мг, 0,200 ммоль), б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-3- карбонової кислоти (САЗ |(1216142-18-5|, 50,9 мг, 0,200 ммоль), НОВІ (27,0 мг, 0,200 ммоль),
ЕЮОСІ (57,5 мг, 0,300 ммоль) та триєтиламіну (0,056 мл, 0,400 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемішували за 60"С протягом 16 годин. Додавали етилацетат (20 мл) і суміш промивали сольовим розчином, висушували, фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищували
Зо за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 1/1) з одержанням проміжної сполуки АМ (50,0 мг, вихід: 5190).
Одержання проміжної сполуки АМ
Додавали гідрохлорид (1,00 мл, 4,00 ммоль, 4 М в етилацетаті) у розчин проміжної сполуки
АМ (50,0 мг, 0,108 ммоль) в С за 0"С. Суміш нагрівали до 20"С та перемішували протягом 16 годин. Суміш нейтралізували насиченим карбонатом натрію до рН -10 та розбавляли етилацетатом (10 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою тонкошарової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 10/1) з одержанням проміжної сполуки АМ (35,0 мг, вихід: 8190).
Одержання сполуки 15
Розчин проміжної сполуки АМ (15,0 мг, 0,0420 ммоль), 1-йод-4-«(трифторметокси)бензолу (САБ5 (103962-05-6Ї, 12,1 мг, 0,042 ммоль), Ра(аба)г (3,66 мг, 6,37 мкмоль), Х-рпов (3,81 мг, 8,00 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (16,1 мг, 0,168 ммоль) у 1,4-діоксані (2 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 110"С протягом 60 хв. в атмосфері Мо. Суміш фільтрували, а потім фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 1/1) з одержанням неочищеної сполуки. Одержане додатково оочищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі С18 150х25мм х10 мкл (елюент: розчин аміаку у воді/ацетонітрил від 30/70 до 0/100). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 15 (2,30 мг, вихід: 10905). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») б - 9,47 (5, 1Н), 7,54 (а, 99,5 Гц, 1Н), 7,29 (да, 9у-2,0, 9,5 Гц, 1Н), 7,08 (9, 9-9,0 Гц, 2Н), 6,89 (а, 9-9,0 Гц, 2Н), 5,80 (бБг. 5., 1Н), 3,57 (І, 9-6,5 Гц, 2Н), 3,17 - 3,09 (т, 2Н), 3,09 - 3,03 (т, 2Н), 3,00 (д, 97,5 Гц, 2Н), 2,61 (19, 9У-8,3, 16,1 Гу, 1Н), 2,11 - 1,99 (т, 2Н), 1,63 - 1,75 (т, 2Н), 1,71 (0, 9-5,5 Гц, 2Н), 1,60 - 1,54 (т, 2Н), 1,45 (І, 9д9-7,7 Гц, ЗН)
Снинтезсполуки Зб сполтюшн Ї7.сполукн 15 та сполуки 15
ПАКТ, мо-ї а- че СТЬ ко НОЮ ли у пф фр фа лини
Мі Банах, -х ще Мномеок Ей ШИ ж УМ ж ле ШК р.а: ж ше ЩЕ мя и аооЯ-8-
Ко зу
ВАТ, и ще сн Ди несемі хо зи ш
Вж-м ох о-оН Ди дк -- ря фен ж саке Й й ВО, ВЩя,,
МАБІТЕТЗУМЯ АВ Де Хо, піоксхе же их Ся Мк зі - ке у й М Ї тк В ве ША У
Ж
КСдотукюа 36
Одержання проміжної сполуки АО
Додавали по краплях БАБТ (0,507 мл, 3,84 ммоль) у розчин трет-бутил-б-гідрокси-2- азаспіроЇ3.З|гептан-2-карбоксилату (СА (63711570, 700 мг, 3,28 ммоль) у сухому дихлорметані (5 мл) в атмосфері азоту за 0"С. Суміш повільно нагрівали до 40"С та перемішували протягом
Зо ночі. Одержану суміш промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням проміжної сполуки АО (200 мг, вихід: 279).
Одержання проміжної сполуки АР
Суміш проміжної сполуки АО (200 мг, 0,929 ммоль) в мурашиній кислоті (5 мл) перемішували за 25"7С протягом 16 годин. Суміш концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки
АР (149 мг, вихід: 10090).
Одержання сполуки 16
Розчин проміжної сполуки АР (59,4 мг, 0,369 ммоль), проміжної сполуки М (195 мг, 0,443 ммоль), Ра(аба)» (21,2 мг, 0,037 ммоль), Х-рпо5 (35,2 мг, 0,074 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (177 мг, 1,85 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1107С протягом 60 хв. в атмосфері М». Додавали дихлорметан (50 мл) та суміш промивали водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 1/0 до 0/1). Необхідні фракції збирали і концентрували. Залишок додатково очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на УМаїегте Хріідадє С18 150 х 20 мм х 5 мкм (елюент: 0,595 розчин МНз у воді/метанол від 35/65 до 5/95). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 16 (33,30 мг, вихід: 2190).
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ») 6 - 9,52 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,53 (а, У-9,5 Гц, 1Н), 7,29 (ад, 9-21, 9,4
Гу, 1), 7,22 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 6,43 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 5,99 (бБг. 5., 1Н), 5,10 - 4,85 (т, 1Н), 4,57 (а, 95,4 Гц, 2Н), 3,67 (а, 9-16,4 Гц, 4Н), 2,94 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,71 - 2,59 (т, 2Н), 2,52 - 2,36 (т, 2Н), 1,38 (І, У-7,6 Гц, ЗН).
Одержання проміжної сполуки ЛО
Розчин проміжної сполуки АР (400 мг, 3,47 ммоль), 4-йодбензонітрилу (1,19 г, 5,21 ммоль), хХ-рпоз (199 мг, 0,42 ммоль), Ра(аба)2 (120 мг, 0,208 ммоль) і -ВиОМа (1,34 г, 13,9 ммоль) в діоксані (20 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1107С протягом 1 години в атмосфері Мг. Суміш концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/5).
Зо Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки ХО (450 мг, вихід: бозв).
Одержання проміжної сполуки АК
ЯН- у- Ж ОАЕ
НьЬМ
Суміш проміжної сполуки АС) (450 мг, 2,08 ммоль) в МНзМеон (7 М в метанолі, 20 мл) гідрогенізували (15 фунтів/кв. дюйм) із використанням нікелю Ренея (50 мг) як каталізатора за 25"С протягом 16 годин. Після поглинання Не каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки АК (450 мг, вихід: 98905).
Одержання сполуки 17 сі де доов
Сполука 17
Відповідно, сполуку 17 одержували так само, як і сполуку 11, починаючи з проміжної сполуки
АК та проміжної сполуки Г,, з одержанням 5,20 мг, вихід: 3905. 1Н ЯМР (400 МГу, СОСІз) б ррт 9,82 (й, 92,51 Гц, 1 Н) 8,55 (а, 9-2,51 Гц, 1 Н) 7,21 (а, 98,28 Гц, 2 Н) 6,43 (а, 9-8,53 Гц, 2 Н) 6,05 (бБг. 5., 1 Н) 5,05-4,9 (т, 1 Н) 4,57 (а, 9-5,52 Гц, 2 Н) 3,89 (5, 2 Н) 3,85 (в, 2 Н) 2,98 (а, 9-7,53 Гц, 2 Н) 2,61 - 2,69 (т, 2 Н) 2,38 - 2,50(т, 2 Н) 1,42 (Її, у7,53 Гу, З Н)
Одержання сполуки 18 ян
Єповука 15
Відповідно, сполуку 18 одержували так само, як і сполуку 11, починаючи з проміжної сполуки
АВ та /б-етил-2-метилімідазо(2,1-б|тіазол-5-карбонової кислоти СА5І1131613-58-5|, з одержанням 41,8 мг, вихід: 27905. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б ррт 7,99 (а, 9-1,26 Гц, 1 Н) 7,20 (а, 9-8,28 Гц, 2 Н) 6,40 - 6,45 (т, 2 Н) 5,84 (Брг. 5., 1 Н) 5,05-4,9 (т, 1Н) 4,54 (5, 2 Н) 3,88 (5, 2 Н) 3,84 (5, 2 Н) 2,82 (9, 9-7,70 Гц, 2 Н) 2,60 - 2,70 (т, 2 Н) 2,37 - 2,52 (т, 5 Н) 1,29 - 1,36 (т, З Н).
Одержання сполуки 19 нм пні В
Її і: їх в й Й «люлука 18
Відповідно, сполуку 19 одержували так само, як і сполуку 11, починаючи з проміжної сполуки
АВ та 2-етил-5Н,6Н,7Н,8Н-імідазо|1,2-а|піридин-З-карбонової кислоти СА5 (1529528-99-1Ї, з одержанням 32,0 мг, вихід: 21,595. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б ррт 7,18 (й, 9У-8,28 Гц, 2 Н) 6,41 (а, 2-8,53 Гц, 2 Н) 5,81 (р. 5., 1
Н) 4,86 - 5,10 (т, 1 Н) 4,48 (0, 9-5,52 Гц, 2 Н) 4,22 (І, 9-5,90 Гу, 2 Н) 3,88 (5, 2 Н) 3,84 (5,2 Н) 2,85 (І, иУ-6,40 Гц, 2Н) 2,60 - 2,70 (т, 4 Н) 2,37 - 2,51 (т, 2 Н) 1,83 - 1,99 (т, 4 Н) 1,22 (ї, 2-7,65 Гц, з Н)
Синтез сполуки 33 та сполуки 31 -р. т Вч
Ко і тео ше ч СЕ бум - («Ле тлА« НН ХУ 60 Оу щу му
БОМ штаюкто 000 нВл ков, ВМО Ш ви кро єн я | пот и бек з є й ве о, ж
БАН. ТНЕ як ША ЧИ БИСІНС НОВ: з и КО -В-В М м АН - 5 5А-|- - - в шк -8 твтодокло НІМ О- БСМУТНЕ ІШбтах. ЩО і5год. т. х т Я І. Ії і
Спотуюа 20 і уч зб сі
НОЯ яр тем б. ре я -- 'ує З З - 2:кк Н хе ИЙ жот. б код. Що ше
І че У
Єнполука 71
Одержання проміжної сполуки А5
Додавали ТЕА (1,6бмл, 21 ммоль) у розчин трет-бутил-б-оксо-2-азаспіро|3.З|гептан-2- карбоксилату (СА (1181816-12-5|, 0,Зг, 1,4 ммоль) в дихлорметані (9,8 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Реакційну суміш випарювали під вакуумом та двічі спільно випарювали з толуолом з одержанням 320 мг проміжної сполуки А5 у вигляді безбарвного масла (10095).
Одержання проміжної сполуки АТ
Розчин проміжної сполуки АБ (0,34 г, 1,5 ммоль), 4-фторбензонітрилу (САБ (1194-02-11, 0,37 г, 3,0 ммоль) і К»бОз (0,62г, 4,5 ммоль) в ОМ5О (5,4 мл) нагрівали за 120" із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде іпійайог 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 30 хвилин. Додавали сольовий розчин і ЕІЮАс. Органічний шар екстрагували, висушували над М9504, фільтрували та випарювали. Очищення залишку здійснювали за допомогою препаративної І С (Іпіегспіт, 12 г, 30 мкм, гептан/Е(ОАс 90/10). Чисті фракції збирали та випарювали з одержанням 60 мг проміжної сполуки АТ у вигляді білої твердої речовини (19965).
Одержання проміжної сполуки АЮ
Розчин проміжної сполуки АТ (60 мг, 0,28 ммоль) у сухому ТНЕ (1,1 мл) додавали по краплях у суміш ГІАЇНа (64 мг, 1,7 ммоль) у сухому ТНЕ (1,2 мл) за 0"С. Забезпечували повільне нагрівання суміші до кімнатної температури та її перемішували протягом ночі. Дуже повільно додавали воду (0,24 мл), потім дихлорметан (30 мл) та перемішували протягом 20 хв. Додавали
Ма5о», нерозчинну речовину фільтрували крізь подушку з целіту та фільтрат випарювали до сухого стану з одержанням 57 мг проміжної сполуки АШ у вигляді білої твердої речовини (9295).
Одержання сполуки 20
Розчин 6б-етил-2-метилімідазо|2,1-5|гіазол-5-карбонової кислоти (САЗ (1131613-58-5І, 46 мг, 0,22 ммоль), проміжної сполуки АШ (57 мг, 0,26 ммоль), ЕОСІ"НСІ (34 мг, 0,22 ммоль), НОВІ (29 мг, 0,22 ммоль) і СІРЕА (0,038 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл) та ТНЕ (1,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Суміш наповнювали силікагелем та випарювали іп масцо. Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 12 г, сухе завантаження, градієнт рухомої фази: ОСМ/МеоН від 99/11 до 96/4) з одержанням після випарювання, розтирання в Е2О та другого випарювання 53 мг сполуки 20 у вигляді бежевої твердої речовини (59965). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,19 (ї, 9У-7,6 Гц, З Н) 1,89 - 2,02 (т, 2 Н) 2,38 - 2,45 (т, 2Н) 2,41 (5, З Н) 2,83 (0, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,67 (5, 2 Н) 3,72 (5, 2 Н) 3,90 - 4,08 (т, 1 Н) 4,34 (а, 2-5,6
Гц, 2 Н) 5,01 (а, 9-66 Гц, 1 Н) 6,34 (а, 9-86 Гц, 2 Н) 7,13 (а, 9-81 Гц, 2 Н) 7,87 (а, 9-1,0 Гц, 1 Н) 7,99 (і, 9-61 Гц, 1 Н).
Зо Одержання сполуки 21
Додавали ОМР (1595) в дихлорметані (0,20 мл, 94 мкмоль) у розчин сполуки 20 (35 мг, 85 мкмоль) в дихлорметані (2,7 мл) в атмосфері азоту та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Суміш наповнювали силікагелем та випарювали іп масио.
Залишок очищували за допомогою препаративної С (5іОН із зернами правильної форми
ЗО мкм, 12 г, сухе завантаження, градієнт рухомої фази: ОСМ/МеоОН від 99/1 до 97/3) з одержанням після випарювання, розтирання в ЕТО та випарювання 18 мг бежевої твердої речовини. Дану тверду речовину очищували з використанням оберненої фази (нерухома фаза:
Х-Віїдде-С18, 5 мкм, 307150 мм, рухома фаза: градієнт від 7595 водн. МНАНСО» (0,595), 2595
МесмМ до 3595 водн. МНАНСО»з (0,595), 6595 МесмМ) з одержанням 5 мг сполуки 21 у вигляді бежевої твердої речовини (1495). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,19 (ї, 9У-7,6 Гц, З Н) 2,41 (5, З Н) 2,84 (д, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,32 (5, 4 Н) 3,95 (в, 4 Н) 4,35 (й, 9-5,6 Гц, 2 Н) 6,43 (а, 9-81 Гу, 2 Н) 7,17 (а, 9-8,6 Гц, 2 Н) 7,88 (5, 1 Н) 8,02 (І, У-5,6 Гц, 1 Н).
Синтезсполуки 23 та сполекн 23
На я
В- но й й о Кч ВЕГОК ВК ска ри НЕ а шк Мих бу САБОВ-БОВ х й ОК- І: ноя ---6 мо тукене- З авівеслектогексянот, --е - З Ібгвх
Є Ман, КИ РН, ї ще
К С НВ І гоз. ду
ВС ННЯ, І год. х 0-5
К. Її, тк У Я ши к хв о ся и- Б І вен я Ще 5, и Ка СЕ: нкЕ х я-й З - М м " Мн - мок Що. м - Хо» ВЕдьь ВОМ: Зеніт, що же Яовилв, МЖКСО ВН, Ї год. І х
ВЕН палуюв Я
Одержання проміжної сполуки АМ
Відповідно, проміжну сполуку АМ одержували так само, як і проміжну сполуку 5, починаючи з проміжної сполуки АВ та фенілборонової кислоти СА5 (98-80-6|, з одержанням 0,3 г, 6295.
Одержання проміжної сполуки АМУу
Відповідно, проміжну сполуку АМУ одержували так само, як і проміжну сполуку Т, починаючи з проміжної сполуки АУ, з одержанням 0,27 г, 9995.
Одержання сполуки 22 та сполуки 23
Відповідно, сполуку 22 одержували так само, як і сполуку 7, починаючи з проміжної сполуки
АМУ і проміжної сполуки М, з одержанням сполуки 22, 0,031 г, 1695, та сполуки 23 як побічного продукту, 0,0071 г, 13905.
Сполука 22 "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 9,53 (й, У-2,0 Гц, 1Н), 7,57 - 7,49 (т, 1Н), 7,28 (0, 9-23 Гц, ЗН), 7,24 (5, 1Н), 7,23 - 7,17 (т, 4Н), 6,47 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 5,98 (Бг. 5., 1Н), 4,58 (90, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,02 (5, 2Н), 3,81 (5, 2Н), 3,48 (дип, 9У-8,9 Гц, 1Н), 2,94 (ад, У-7,5 Гц, 2Н), 2,69 - 2,60 (т, 2Н), 2,41 - 2,32 (т, 2Н), 1,38 (І, 9-7,7 Гц, ЗН).
Сполука 23 "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-9) б ррт 9,40 (а, 9-7,28 Гц, 1 Н) 7,60 (а, У-9,03
Гц, 1 Н) 7,34 - 7,31 (т, З Н) 7,29 - 7,20 (т, 5 Н) 6,88 - 6,95 (т, 1 Н) 6,47 (а, 9-8,28 Гц, 2 Н) 5,97 (рт. 5., 1 Н) 4,59 (й, 9-5,27 Гц, 2 Н) 4,02 (5, 2 Н) 3,81 (5, 2 Н) 3,38 - 3,54 (т, 1 Н) 2,96 (9, 9-7,61 Гц, 2 Н) 2,59 - 2,74 (т, 2 Н) 2,91 - 2,42 (т, 2 Н) 1,39 (І, У-7,53 Гц, З Н)
Сентезспелзуюи 24 пк прах з а ді он фа 5- "и гА5 ГІ 55. ві Ук -х І - ет мкл я які о й У ' БПірюхмомсня спсстека ТЗ Й ву БАТИ ВЕК СНСЬ Ве - Хпіве, РШІЙХУ, ЕВ
САВІТТЕОВТЬ Я ж Ліексян, НЕ, БЮ В тов, дн те - же Ач, Ух Є х а ша вшеювин зи й
Одержання проміжної сполуки АХ
Суміш б-метилімідазо(2,1-В|11 ,З)гіазол-о-карбонової кислоти (САбБ (77628-51-4|, 200 мг,
1,10 ммоль), 4-йодбензолметанаміну (САБ5 І39959-59-6Ї, 256 мг, 1,10 ммоль), НАТО (544 мг, 1,43 ммоль) і дізопропілетиламіну (425 мг, 3,29 ммоль) в дихлорметані (5 мл) перемішували за 25"7С протягом 2 годин. Суміш розбавляли дихлорметаном (100 мл). Розчин промивали водою (50 мл), сольовим розчином (50 мл), висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 0/1) з одержанням проміжної сполуки АХ (220 мг, вихід: 47,390).
Одержання сполуки 24
Відповідно, сполуку 24 одержували так само, як і сполуку 7, починаючи з проміжної сполуки
АХ та проміжної сполуки Т, з одержанням 0,029 г, 17905.
І"Н 'ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 ррт 8,29 (й, 9-45 Гц, 1Н), 7,24 - 7,18 (т, 4Н), 7,18 - 713 (т, 2Н), 6,88 (й, 9-4,5 Гу, 1Н), 6,46 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 5,85 (Бг. 5., 1Н), 4,56 (й, 9-5,5 Гц, 2Н), 4,02 (5, 2Н), 3,80 (5, 2Н), 3,47 (дшіп, У-8,9 Гц, 1Н), 2,70 - 2,61 (т, 2Н), 2,56 (5, ЗН), 2,38 - 2,29 (т, 2Н)
Синтезсполуки 25 та сполуки 36
КЕ
Е «7 К- у іч й нео я - ще щ-- Ук сових сполка т У- Му яон- КЕ
Му др бежннтеюяї УК Кон не
САЗІВОБО-5А- ро нагрівання зб хворотним їх
Й й холодильником, 1 тод. ї
Й зн
ХЕ Ранех, Не НУ я- щі ЦІ шк
ЕТ додевтувія твою х-й -М їй р в укл ши щи ве о ен Ол ли Х-СоСпотува ЗЕ
Шо
Одержання проміжної сполуки АУ
Суміш 2-хлор-6-хінолінкарбонітрилу (САБ ГТ78060-54-5), 14,7 мг, 0,078 ммоль), проміжної сполуки Т (20,0 мг, 0,078 ммоль) та карбонату калію (21,6 мг, 0,156 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчинник випарювали під вакуумом.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат 1/1) з одержанням проміжної сполуки АХ (20,0 мг, вихід: 62,895).
Одержання проміжної сполуки А
Розчин проміжної сполуки АХ (20,0 мг, 0,049 ммоль) в МНзеМеон (20 мл, 7 М МНз в Меон) гідрогенізували за 15"С (15 фунтів/кв. дюйм) із використанням нікелю Ренея (З мг) як каталізатора протягом 16 годин. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки А2 (20,0 мг, вихід: 91,8490).
Одержання сполуки 26
Розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|Іпіридин-З-карбонової кислоти (САБЗ 1|1216142-18-5|,
Ко) 9,79 мг, 0,044 ммоль), НАТИ (21,7 мг, 0,057 ммоль), ОІЕА (14,8 мг, 0,114 ммоль) у СНоСі» (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку А2 (20 мг, 0,048 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 25"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 35/65 до 5/95).
Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 26 (4,30 мг, 15,91965). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 9,56 (5, 1 Н) 7,84 (а, 9-8,80 Гц, 1 Н) 7,74 (а, 2-8,56
Гц, 1 Н) 7,59 (5, 1 Н) 7,55 (а, 9-9,29 Гц, 2 Н) 7,31 (а, 9У-9,78 Гц, 1 Н) 7,22 (й, 2-8,40 Гц, 2 Н) 7,16
(а, 9-8,40 Гц, 2 Н) 6,59 (а, 9У-9,05 Гу, 1 Н) 6,13 (бБг. 5., 1 Н) 4,79 (а, 9У-5,62 Гц, 2 Н) 4,33 (5, 2 Н) 4,11 (5,2 Н) 3,50 (І, 9-8,68 Гц, 1 Н) 2,97 (да, 9-7,42 Гц, 2 Н) 2,65 - 2,76 (т, 2 Н) 2,33 - 2,44 (т, 2 Н) 1,38 (І, 9-7,58 Гц, З Н)
Одержання сполуки 25
Відповідно, сполуку 25 одержували так само, як і сполуку 26, починаючи з проміжної сполуки
Ї та проміжної сполуки А2-, з одержанням 0,037 г, 25905. 1ТН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б ррт 9,83 (9, 9-2,51 Гу, 1 Н) 8,55 (94,9-2,51 Гц, 1 Н) 7,83 (ад, 9У-8,78 Гц, 1 Н) 7,75 (й, У-8,53 Гц, 1 Н) 7,55 (й, 9У-9,20 Гц, 1 Н) 7,53 (а, У-6,80 Гц, 1 Н) 7,22 (а, 3-8,80 Гц, 2 Н) 7,15 (а, 9У-8,40 Гц, 2 Н) 6,58 (й, 9-8,78 Гц, 1 Н) 6,26 (І, 9-5,27 Гц, 1 Н) 4,77(а, 9-5,60 Гц, 2 Н) 4,33 (5, 2 Н) 4,11 (5, 2 Н) 3,50 (дип, У-8,85 Гц, 1 Н) 3,01 (д, 9У-7,53 Гц, 2Н) 2,65 - 2,74 (т, 2 Н) 2,33 - 2,43 (т, 2 Н) 1,41 (І, У-7,53 Гц, З Н)
Наступні сполуки також одержували згідно з процедурами, описаними у даному документі. (о)
ЖК
27 о М -Щ
Ек
Ге) ЕЕ с ХМ м уж
Чи;
М сі / вх 29 М / Е Е ц Й й
ОО
М зо с чи
М
(Ф)
У м 762Нх
М Ж ХА - ЖЕ
З ма // Х і
Ї
Ге) Е ЕЕ хо М Ж ав
Е Е
У. «Гу. 33
М т (Ф)
У м 34 Оуд- У
Ш-х шй- рУ
М у
Е
(Ф) М М о)
НО
- що М
Е Е у. ехо ож 36 х М г
М
ЕЕ у. че ході:
М
37 щу о р ЗК, (в М Е
М- І М
М
/ (Ф) Е сі у Ве
Е
39 її М
М
/ ож о
ІФ) Е
М я чай о: о де 4 шо Ї шо вФ 9 ідоли ди 42 то. Е БЕ
М
43 / вх х ЕЕ
М- М
Е Е у. ав он
М
44 щ-- хо М
У
Е й / х
М
М Е
46 ГО х х -ї
А
Е У
Е
(в) М М
Ос» 47 и х
М. Їх
М в) Е де (в) Е 48 о, --
М
ХМ .
М ой Ї (9) о Е 49 ьо шк, ко ни і
М
/ У є) М (в)
ОО, 5О - Х
Ш-ї ш- ря
М
51 М Її М й 5920, й ех хх щи
Бо А-- Х -й4 У-9
М Е
52 / вх я ик
М в) Е
І р й
М (е) Е
Й у -
М
ХМ. У
М
- г
БА си й їх чех г і 0-х о ще Ду
І
/й Х М й - - о еф
М
Синтезсполуки 26
Пк ОН НАМ КЯ ро НАТО Іа, іо не ШИ С не жк ШИН
М їе Ще м. А я Кк --й Зв 0 н КК шк УМ --х е --й я-Е в ЧИ й У і Є М Ка Бе і шк В. о ких М
Клолужа М
У розчин 5-метокси-2-метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти (СА5 (1352395-28- 81, 0,055 мг, 0,26 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали проміжну сполуку І (0,08 г, 0,22 ммоль), НАТО (01 г, 0,26 ммоль) та діїзопропілетиламін (0,085г, 0,66 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом до сухого стану.
Залишок очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (УМасгег5 Хбгідде
Ргер ОВО С18 150х30х5Бмкм, 25 мл/хв., градієнт: вода (що містить 0,0595
МНз.НгО)/ацетонітрил від 85/15 до 55/45). Необхідну фракцію збирали та випарювали з видаленням ацетонітрилу у вакуумі. Залишок ліофілізували з одержанням сполуки 56, 0,027 г, 2195.
І"Н ЯМР (400МГц, СОСІ») б - 8,19 (а, 9У-7,5 Гц, 1Н), 7,57 (0, 9У-2,2 Гу, 1Н), 7,34 (й, 9-7,5 Гу, 2Н), 7,21 (9, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,07 (а, 9-84 Гц, 2Н), 6,54 (да, 9-24, 7,3 Гу, 1Н), 6,40 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 5,96 (Брг. 5., 1Н), 4,67 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,01 (5, 2Н), 3,91 (5, ЗН), 3,80 (5, 2Н), 3,51 - 3,44 (т, 1Н), 2,70 - 2,56 (т, 5Н), 2,41 - 2,30 (т, 2Н). і йнтезсполуки 57 щ со ков б де -ОН ЕФ чаті: гла пух дж Нам У е хх я з т пвх тв т, -кі фін щі Фе дич ----- - п в КЕ ше ре -80- че -З32 ИН
Відповідно, сполуку 57 одержували так само, як і сполуку 56, починаючи з 5-метокси-2- метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти СА (1352395-28-8|, та проміжної сполуки О, з одержанням 0,027 г, 2195. 1Н ЯМР (400МГц, СОСІз) б - 8,18 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,57 (й, 9-26 Гц, 1Н), 7,25 (Бг. 5., 2Н), 7,09 (9,9-8,8 Гц, 2Н), 6,53 (да, У-2,6, 7,5 Гу, 1Н), 6,49 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,43 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 5,86 (Бг. 5., 1Н), 4,59 (д,9-5,3 Гц, 2Н), 4,04 (5, 8Н), 3,91 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН)
Синтезсполуки 58 ї- ю Є яех вон Шк месноно. п пд Гу Їх теж, Шан кот. Ого, ше си ий ди , пнянннннтяв й їв - . й У МНУ Ми нкі Х --3-3-3-535372
Крожожнзсполука С деЕ БЕроміжна сповукл 1 ва
СЯ . чу ЯМИ Промізкзюх спостуюа У Кі СЕ
Ше вет Пай ша Мк - уж зв мо Ак М " мо ш- м ше: с НИ рев
Одержання проміжної сполуки ВА
Суміш 2-аміно-5-хлорпіразину (САБ5 (33332-29-5|, 6 г, 46,31 ммоль) та проміжної сполуки У (14,52 г, 69,47 ммоль) в ЕН (10 мл) перемішували за 1007"С протягом 12 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат-5/1). Фракції продукту збирали та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки ВА, 0,81 г, 7905.
Одержання проміжної сполуки ВВ
У розчин проміжної сполуки ВА (0,8 г, 3,34 ммоль) в Меон (30 мл) та воді (6 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (0,7 г, 16,69 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Суміш підкислювали 2 н. водним розчином НСІ (5 мл) до рНн-3-4. Одержані білі осади фільтрували та промивали водою (20 мл) з одержанням проміжної сполуки ВВ, 0,65 г, 8695.
Одержання сполуки 58
Відповідно, сполуку 58 одержували так само, як і сполуку 56, починаючи з проміжної сполуки
ВВ та проміжної сполуки 0, з одержанням 0,05 г, 2990. 1ТН ЯМР (400МГц, СОС») б - 9,41 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 7,24 (а, 9-7,9Гц, 2Н), 7,08 (а, 9-84 Гц, 2Н), 6,49 (а, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,42 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,10(Бг. 5., 1Н), 4,60 (а, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,04 (а, 93,5 Гц, 8Н), 3,00 (д, 97,5 Гц, 2Н),1,42 (І, 9У-7,5 Гц, ЗН)
Синтезсполуки 59
Мав. мет ВСУ. и, : т. тех. як ПОМ т. 15то5 кт з-д Лео мо у М овес а нина ЧИ
Ай НН Итвх--- ( Я Я Ж по- Кк
АБ НМИ Мої Прожіжчл сполува Бірочужна спатуєа. во Во
Кк ж в
СУЯ т - х-й
Сесо сиві МС БМ, вБретів ГНУКМО, СМ, кот. ой.
ЗЕ 1бтяк Й шк -И5З5 щк ібтаж ся ул у мк синя НОЯ и ут сетестсесссссссссссівт АЙ Зулоюв
Гривня стпкотувя Проміжна сполука
БЕ БЕ
МаСМ, ВАН, Мі Рекея, М.
БМК, І МКС, ХЕ унтев'кв. дю) 1 рт. --ї -х МИ. Месті зо от. бод. я-х х майна - М-й хв ПО лю А « ом е-й 5 осв ле лиш пами 0-й
Тіромежна сполука Кромикна сполука ве вн т рюнь я ЗЕ
М й в
НАТИ. ІМРЕА, - 5 ояооя- «КОЛУ, т тр - в- У ось
Сполука ХУЙ
Одержання проміжної сполуки ВС
Додавали борогідрид натрію (2,13 г, 56,41 ммоль) у розчин 7-Вос-7-азаспіроІ3.5|нонан-2-ону (САБ5 (203661 -69-21, 2,5 г, 10,45 ммоль) в Меон (30 мл). Суміш перемішували за 257С протягом 16 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок розбавляли етилацетатом (50 мл), промивали водою (2х50 мл) та сольовим розчином (50 мл). Відділений органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки ВС, 2,5 г, 99905.
Одержання проміжної сполуки ВО
Додавали 4 М розчин НСІ в ЕІЮАс (5,18 мл, 20,72 ммоль) у розчин проміжної сполуки ВС (2,5 г, 10,36 ммоль) в СНеСі» (100 мл) за 0"С. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинник концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки ВО у вигляді гідрохлоридної солі, 1,84 г, 100905.
Одержання проміжної сполуки ВЕ
У розчин 1-йод-4-(трифторметокси)бензолу (САЗ (103962-05-61, 4,48 г, 15,54 ммоль) в ОМ5О (50 мл) додавали проміжну сполуку ВО (1,84 г, 10,36 ммоль), карбонат цезію (8,44 г, 25,9 ммоль), І -пролін (0,48 г, 4,14 ммоль) та йодид міді (0,39 г, 2,07 ммоль). Суміш нагрівали за 90"С протягом 18 год. в атмосфері аргону. Суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х3). Органічний шар промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат-4/1) з одержанням проміжної сполуки
ВЕ, 1,5 г, 4895.
Одержання проміжної сполуки ВЕ
Додавали метансульфонілхлорид (0,77 мл, 9,96 ммоль) у розчин проміжної сполуки ВЕ (1,5 г, 4,98 ммоль) та триетиламіну (2,78 мл, 19,91 ммоль) в СНесСі» (20 мл). Реакційний розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш промивали водою (100 мл) та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 4/1). Чисті фракції збирали та випарювали з одержанням проміжної сполуки ВЕ, 1,6 г, 85965.
Одержання проміжної сполуки ВО
Суміш проміжної сполуки ВЕ (1,6 г, 4,22 ммоль), ціаніду натрію (0,83 г, 16,87 ммоль) та броміду тетрабутиламонію (0,82 г, 2,53 ммоль) в ОМЕ (30 мл) перемішували за 120"С протягом 10 год. Суміш розбавляли водою (200 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х3). Органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 4/1). Фракції продукту збирали та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки ВО, 1,3 г, 99965.
Одержання проміжної сполуки ВН
Суміш проміжної сполуки ВО (1,3 г, 4,19 ммоль) в МНзаМеон (7 М в метанолі, 20 мл) гідрогенізували (15 фунтів/кв. дюйм) із використанням нікелю Ренея (1 г) як каталізатора за 25"С протягом 16 годин. Після поглинання Не каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки ВН, 1,3 г, 9995.
Одержання сполуки 59
Відповідно, сполуку 59 одержували так само, як і сполуку 56, починаючи з 5-метокси-2- метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти СА5 (1352395-28-8| та проміжної сполуки ВН, з одержанням 0,048 г, 36905. 1ТН ЯМР (400МГц, СОС) б - 8,18 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,54 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,08 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,88 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,53 (ад, 9-26, 7,5 Гц, 1Н), 5,66 (бБг. 5., 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,53 (9-64
Гу, 2Н), 3,16 - 3,09 (т, 2Н), 3,08 - 3,02 (т, 2Н), 2,63 - 2,60 (т, ЗН), 2,04 (19-10,4 Гу, 2Н), 1,81 -
1,75 (т, 2Н), 1,72 - 1,66 (т, 2Н), 1,62 (ру. 5., 2Н)
Синтез сполуки 60 с ж
Ноя зн вег
Євполтува
Відповідно, сполуку 60 одержували так само, як і сполуку 59, починаючи з проміжної сполуки
Ї та проміжної сполуки ВН, з одержанням 0,075 г, 4595. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ») б - 9,79 (а, 9-22 Гц, 1Н), 8,56 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9-88 Гц, 2Н), 6,89 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 5,86 (бг. 5., 1Н), 3,57 (І, 9У-6,4 Гц, 2Н), 3,17 - 3,11 (т, 2Н), 3,10 - 3,00 (т, 4Н), 2,61 (Ід, 9У-8,0, 16,2 Гц, 1Н), 2,11 - 2,01 (т, 2Н), 1,83 - 1,77 (т, 2Н), 1,75 - 1,68 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н), 1,49 (1, 9-7,5 Гц, ЗН).
Синтез сполуки 61
Я н 5-4 і чих то ся и а ку чі!
Відповідно, сполуку 61 одержували так само, як і сполуку 59, починаючи з 2-етил-
БН.,бН,7Н,8Н-імідазо(|1,2-а|піридин-З-карбонової кислоти САБ (|1529528-99-1|) та проміжної сполуки ВН, з одержанням 0,082 г, 6595. "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6 - 7,09 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 6,96 - 6,85 (т, 2Н), 5,64 (Брг. 5., 1Н), 4,20 (ї, у-5,9 Гц, 2Н), 3,47 (да, 9У-5,8, 7,3 Гц, 2Н), 3,16 - 3,09 (т, 2Н), 3,08 - 3,02 (т, 2Н), 2,86 (І, У-6,3 Гц, 2Н), 2,73 (а, У-7,6 Гц, 2Н), 2,55 (д, 9-7,9, 16,0 Гу, 1Н), 2,05 - 1,98 (т, 2Н), 1,97 - 1,85 (т, 4Н), 1,62 - 1,74 (т, 2Н), 1,71 - 1,67 (т, 2Н), 1,61 - 1,52 (т, 2Н), 1,30 (її, 9-7,7 Гц, ЗН).
б интезсполуки б:
Дизтилинвансветилносрнихт, Кодип тприжетилси пафос, - 3 о БНМОЮ ТНК, 81 толо со. -е- 00 ШВеОК, ВМО ЗУ, М тод, о- к- у-ту - М-Щ МАЙ рю оон - - ш-й ши;
КАХ НЕ МВВ Крожакня спотука ше ОБ їв
МИ Вепел, Ні, б. Куй
Й хв ЕЕ тк. Ва Й ов ПЕ. Ех ібтод. -60-6-О-- хм СИ 0085-ШЙ6260ЗО-Н--
Ііремивна сполука Бремівсд ууростуюх
ВК Ей воли І я--К де 1 т і ом г сі ше.
Одержання проміжної сполуки ВІ
Додавали ГІНМО5 (19,27 мл, 19,27 ммоль) у суміш діетилціанометилфосфонату (3,41 г, 19,27 ммоль) в ТНЕ (180 мл) за -70"С у потоці М». Суміш перемішували протягом 10 хвилин. У суміш додавали 1-(4-«(трифторметокси)феніл|-4-піперидинон (САБ |681508-68-9|,. 4,5г, 17,36 ммоль) за -78"С. Суміш перемішували протягом 1години за -78"С. Суміш гасили розчином МНАСІ, екстрагували етилацетатом (300 мл), промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над Му950О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/3). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки ВІ, 7,8 г, 7290.
Одержання проміжної сполуки ВУ
Повільно додавали йодид триметилсульфоксонію (5,83 г, 26,5 ммоль) у розчин трет- бутоксиду калію (2,97 г, 26,5 ммоль) в ОМ5О (50 мл). Суміш перемішували протягом 1,5 годин за кімнатної температури. У суміш додавали розчин проміжної сполуки ВІ (6,8 г, 24,09 ммоль) в
РМ5О (50 мл). Суміш перемішували 24 години за 45"С. У суміш додавали насичений розчин
МНАСІ та перемішували протягом 0,5 години. Суміш екстрагували етилацетатом (100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (70 мл), висушували над Мд9а5О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/3). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки ВУ, 4,5 г, 63965.
Одержання проміжної сполуки ВК
Відповідно, проміжну сполуку ВК одержували так само, як і проміжну сполуку ВН, починаючи з проміжної сполуки ВУ), з одержанням 0,18 г,
Одержання сполуки 62
Відповідно, сполуку 62 одержували так само, як і сполуку 56, починаючи з 5-метокси-2- метилпіразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти СА5 (1352395-28-8| та проміжної сполуки ВК, з одержанням 0,04 г, 9905.
Коо) 1ТН ЯМР (400МГц, СОСІз) б - 8,18 (а, 9-71 Гц, 1Н), 7,53 (а, 9-2,2 Гц, 1), 7,10 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-9,3 Гу, 2Н), 6,52 (аа, 9У-2,4, 7,3 Гц, 1Н), 5,73 (бБг. 5., 1Н), 3,89 (5, ЗН), 3,60 - 3,48 (т, 2Н), 3,34 (І, 913,0 Гу, 2Н), 3,17 - 3,09 (т, 2Н), 2,63 (5, ЗН), 1,93 - 1,84 (т, 1Н), 1,80 - 1,73 (т, 1Н), 1,66 - 1,58 (т, 1Н), 1,42 - 1,34 (т, 1Н), 1,10 - 1,00 (т, 1Н), 0,67 (ай, 9-46, 8,2 Гц, 1Н), 0,36 (ї, у-4,9 Гц, 1Н)
Синтез сполуки 63
Е
Ка ер тні Я з, ;
Відповідно, сполуку 63 одержували так само, як і сполуку 62, починаючи з проміжної сполуки
Ї та проміжної сполуки ВК, з одержанням 0,019 г, 1695. 1Н ЯМР (400 МГу, СОСІз) б ррт 9,78 (д,9-52,76 Гу, 1 Н) 8,56 (а, 9-2,76 Гц, 1 Н) 7,11 (а, 9-8,28Гц, 2 Н) 6,86 - 6,96 (т, 2 Н) 5,92 (Бі. 5., 1 Н) 3,57 (да,9-7,65, 5,40 Гц, 2 Н) 3,30 - 3,43 (т, 2
Н) 3,09 - 3,17 (т,2 Н) 3,06 (д, У-7,53 Гц, 2 Н) 1,90 (даа, У-12,92, 9,16,3,26 Гц, 1 Н) 1,74 - 1,83 (т, 1 Н) 1,63 (Бг. 5., 1 Н) 1,47, 9У-7,65 Гц, З Н) 1,30 - 1,41 (т, 1 Н) 0,99 -1,10 (т, 1Н) 0,71 (ай, 9У-8,28, 104,77 Гц, 1 Н) 0,38 (Її, 2-5,02 Гц, 1Н)
Синтез сполуки 64
Е
РОН, ше ША ;
Відповідно, сполуку 64 одержували так само, як і сполуку 62, починаючи з 6-етил-2- метилімідазо(2,1-б|гіазол-5-карбонової кислоти САБ5 (1131613-58-5| та проміжної сполуки ВК, з одержанням 0,048 г, З295. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС») б ррт 7,95 (й, 9-1,51 Гц. Н) 7,10 (а, 2-8,53 Гц, 2 Н) 6,91 (а, 2-8,53
Гц 2 Н) 5,72 (Буг. 5., 1Н) 3,45 - 3,58 (т, 2 Н) 3,34 (Її, У-13,05 Гц, 2 Н) 3,07 - 3,18 (т, 2Н) 2,89 (а, 20.9У-7,53 Гц, 2 Н) 2,43 (0, 9-1,51 Гц, З Н) 1,82 - 1,93 (т,1 Н) 1,69 - 1,80 (т, 1 Н) 1,63 (Брг. 5., 1 Н) 1,38 (, 9У-7,65 Гц, З Н)1,30 (ї, У-7,65 Гц, 1 Н) 0,97 - 1,07 (т, 1 Н) 0,68 (ад, 9У-8,91, 4,39Гцу, 1 Н) 0,35 (ї, у-4,89 Гц, 1 Н)
Синтезсполукн Б
ОО ож ж з с ЖЕ НАТГІЛРЕА х ї ся м Й -- х Ку з Ка й й і: КЯ У сет 2 ілі он я ШИ рони чл лек
САБО В ЧІ Бррозіжея сполука ї ан КЕ тт я х-й - х-5- і У 5- ж4 84 у чш-
М нн
Розчин 2-етил-5Н,6Н,7Н,8Н-імідазо|1,2-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти (САБ5 (1529528-99-11, 0,18 г, 0,41 ммоль), НАТИ (0,204 г, 0,54 ммоль), діізопропілетиламіну (0,139 г, 1,08 ммоль) в
ОМЕ (5 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку І (0,15 г, 0,41 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 257"С. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на У/аїег5 Хріідадє Ргер ОВО (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/ацетонітрил від 25/75 до 5/95). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 65, 0,035 г, 2995. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») б ррт 7,27 - 7,31 (т, 2 Н) 7,19 (й, У-8,03 Гц, 2 Н)7,06 (а, У-8,28 Гц, 2Н)6,37 - 6,42 (т, 2 Н) 5,92 (рі. 5., 1 Н) 4,58 (й, 9-5,77 Гц, 2 Н) 4,23 (ї, У-5,77 Гц, 2 Н) 4,01 (5,2
Н) 3,79 (5, 2 Н) 3,47 (дип, У-8,72 Гц, 1 Н) 2,86 (І, 9-6,40 Гц, 2 Н)2,71 (ад, У-7,70 Гц, 2 Н) 2,61 - 2,68 (т, 2 Н) 2,91 - 2,39 (т, 2 Н) 1,83 - 2,00 (т, 4 Н) 1,25 (І, 9-7,65 Гц, З Н)
Синтез спелекЕв йо 0
МЕ є хяттт птутиащ я ТУ ек ЙО ВУМоя Агов в НАТО РЕА ОМЕ,
ОК б - КВІТ , брак т У з Є в Кх - й т т »
Посміжнастолуюа ЕЕоожіюня сполука АВ о ч
ПД о Ши шк НН НН нк М і і р У- че Зш- ЕЕ
Мт х
Єнолуюка Бе
Суміш проміжної сполуки 1! (0,011 г, 0,049 ммоль), проміжної сполуки АЮ (0,02 г, 0,049 ммоль), НАТО (0,024 г, 0,063 ммоль), та діїзопропілетиламіну (0,032 г, 0,245 ммоль) в дихлорметані (1 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш концентрували під вакуумом. Додавали етилацетат (20 мл) та суміш промивали водою (2х20 мл) і сольовим розчином (20 мл). Відділений органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Рпепотепех Сетіпі С18 250 х 21,2 мм х 5 мкм (елюент: вода (0,0595 гідроксиду аміаку об./об.)/метанол від 25/75 до 5/95). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 66, 0,011 г, 37905. бСивтвзсполуки В ху Бк Ж У в як -ОН ІЙ щі ко НАТО. ТРА, пе М- Ну ОК ге : Ох --Е БУК. ко т.. Є ток. ей т т с М КО
ВМ о-- пу- -Е
ЗК 7 й Мч чу У в
Зі р і й; са ще х Я
Що і У. я -Щ КОЖ х-ї
Боні ай и
Сполука 5:
Суміш б-етил-2-метилімідазо(2,1-бІгіазол-5-карбонової кислоти (САБ (1131613-58-5І, 0,038 г, 0,18 ммоль), НАТИ (0,082 г, 0,22 ммоль), та діїзопропілетиламіну (0,056 г, 0,43 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку І (0,06 г, 0,17 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 25"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Рнепотепех Сетіпі (вода (0,0595 НСІМАСМ від 60/40 до 30/70). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 67, 0,036 г, 3395. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б - 7,98 (5, 1Н), 7,28 (й, 9-7,5 Гц, 2Н), 7,18 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,04 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,38 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,96 (бБг. 5., 1Н), 4,62 (а, 9У-5,7 Гц, 2Н), 3,99 (в, 2Н), 3,77 (в, 2Н), 3,45 (дшіп, У-8,8 Гц, 1Н), 2,84 (9, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,67 - 2,59 (т, 2Н), 2,47 - 2,38 (т, ЗН), 2,36 - 2,29 (т, 2Н), 1,40 - 1,29 (т, ЗН)
Синтез сполуки 68 т Н ї Же -в- -Ун у о 5450
Сполука БІ
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,512 мл; 2,98 ммоль) та НАТО (0,588 г; 1,55 ммоль) у розчин 6б-етил-2-метилімідазо|(2,1-б|гіазол-5-карбонової кислоти (САБ5 |(1131613- 58-5Ї, 0,25г, 1,19 ммоль) в ОМЕ (30 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., після чого додавали проміжну сполуку О (0,432 г, 1,19 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш випарювали іп масчцо до сухого стану, розбавляли за допомогою ЕОАс та промивали сольовим розчином (двічі). Органічний шар висушували над Мод50О5, фільтрували та випарювали з одержанням 1,1 г у вигляді коричневого масла. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (ЗІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 40 г Іптегопіт, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: СН»СІг/МеОнН від 100:0 до 95:5) з одержанням 0,203 г у вигляді брудно-білої піни, яку розтирали в ЕСО, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 0,151 г сполуки 68 у вигляді брудно-білої твердої речовини (2395).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ад6) б ррт 8,02 ,9У - 5,68 Гц, 1 Н), 7,687 (а, У - 1,5 Гц, 1 Н), 7,16 (да, У -86,3,5 Гц, 4 Н), 6,49(а,9 -8,0 Гц, 2 Н), 6,42(а,9- 86 Гц, 2 НН), 4,35(а,9-61 Гц, 2 Н), 3,94 (5, 4Н)4,00(5,4Н),2,84(4,9- 7,4 Гц,2Н),2,41(4,9-1,5 Гц, З Н), 1,191, 9 - 7,6 Гц, З Н).
Синтезсполукі 5 сполуки З тасполуки ТІ тягу іде ; ТЕб.волю. НС їз носно ав й АЖ . Ж КІ г Іе - -- хх яння во З п в - жовт. М КЕФоа.
ГГ бат. | І, З- -е- а. І І. кл; нин я ШУ М щит зі У Ії Мить у
Прамівка колуюа 0 САУЗОВННЕ Громівнлопстуюа Проміжна спетуєх 7 Вь ВМ ож МОНО НА З ж шк Фо я А ше МЕНЕ ЧК шо - п В пе Пп ви
М щу Ле вх ще хо . г Я Я
Іростнкесех стотуюа Броміжта сполука шо вх ва
Одержання проміжної сполуки ВІ.
Зо Суміш 2-амінопіразину (САБ5 |5049-61-6)|, 12 г, 126,18 ммоль) та проміжної сполуки . (39,6 г, 189,27 ммоль) в ЕЮН (10 мл) перемішували за 100"С протягом 12 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат-5/1-1/1). Фракції продукту збирали та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки ВІ, 2 г, 895.
Одержання проміжної сполуки ВМ
У розчин проміжної сполуки ВІ. (5 г, 24,36 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали діоксид платини
(500 мг) в атмосфері М2, після чого додавали краплину конц. НСІ. Суспензію дегазували під вакуумом та декілька раз продували за допомогою Не. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунтів/кв. дюйм) за 25"7С протягом 10 годин. Суспензію фільтрували крізь подушку з СеШеф і подушку промивали метанолом (50 мл). Об'єднані фільтрати концентрували до сухого стану з одержанням проміжної сполуки ВМ, 5 г, 9895.
Одержання проміжної сполуки ВМ
У розчин проміжної сполуки ВМ (5 г, 23,89 ммоль) в МеонН (75 мл) додавали водний розчин формальдегіду (9,7 г, 119,47 ммоль, 3795) за 0"С, після чого додавали бороціаногідрид натрію (7,5 г, 119,47 ммоль) та краплину оцтової кислоти (0,2 мл). Потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали по краплях 1095 розчин МНАСІ (25 мл). Суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг5О.:, фільтрували та розчинник випарювали під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол-від 1571 до 10:1) з одержанням проміжної сполуки ВМ, 1,3 г, 2490.
Одержання проміжної сполуки ВО
У розчин проміжної сполуки ВМ (0,55 г, 2,46 ммоль) в Меон (25 мл) та воді (5 мл) додавали моногідрат гідроксиду літію (0,52 г, 12,32 ммоль). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 год. Розчинник видаляли у вакуумі до сухого стану. Залишок очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (Юигазнеї! 150 х 25 мм х 5 мкм, 25 мл/хв., вода (яка містить 0,0595 НСІ)/ацетонітрил від 100/0 до 70/30). Необхідну фракцію збирали та випарювали з видаленням ацетонітрилу у вакуумі. Залишок ліофілізували з одержанням проміжної сполуки ВО, 0,4 г, 78905.
Одержання сполуки 69 р ,-Ост, ні а Єполука ЙО р. су х МЕМ МА
Розчин проміжної сполуки ВО (0,04г, 0,19 ммоль), НАТО (0,095г, 0,25 ммоль), діізопропілетиламіну (0,064 г, 0,5 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"Сб. У суміш додавали проміжну сполуку !/ (0,069 г, 0,19 ммоль) та суміш перемішували
Зо протягом 2 годин за 257"С. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на УМУаїєтз Хбпдде Ргтер ОВО (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/ацетонітрил від 50/50 до 20/80). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 69, 0,053 г, 5095. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 7,27 - 7,31 (т, 2 Н) 7,17 - 7,22(т, 2 Н) 7,06 (а, 9-8,28 Гц, 2 Н) 6,37 - 6,42 (т, 2 Н) 5,94 (Брі. 5., 1 Н) 4,58 (а, 9У-5,52 Гц, 2 Н) 4,32 (І, 9-5,65 Гц, 2 Н) 4,01 (5,2 Н) 3,79 (в, 2 Н) 3,65 (5, 2 Н)З,39 - 3,53 (т, 1 Н) 2,80 (її, 9У-5,65 Гц, 2 Н) 2,72 (а, 9-7,70 Гц, 2 Н) 2,61 - 2,68 (т, 2 Н) 2,47 (5, З Н) 2,29 - 2,40 (т, 2 Н) 1,26 (ї, У-7,53 Гц, З Н)
Одержання сполуки 70 уч ау
Й ММ дві я дум фа
А ен Ж Кполука 7
Відповідно, сполуку 70 одержували так само, як і сполуку 69, починаючи з проміжної сполуки
ВО та проміжної сполуки СО), з одержанням 0,06 г, 5095. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»в) б - 7,21 (а, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9У-8,3 Гц, 2Н), 6,45 (да, 9-8,5, 17,8
Гц, 4Н), 5,85 (бг. 5., 1Н), 4,50 (й, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,32 (І, 9У-5,4 Гц, 2Н), 4,04 (5, 8Н), 3,65 (5, 2Н), 2,80 (, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,70 (а, 9-7,4 Гц, 2Н), 2,48 (5, ЗН), 1,24 (І, 9-7,5 Гц, ЗН).
Одержання сполуки 71
Гу
Ка НН
Відповідно, сполуку 71 одержували так само, як і сполуку 69, починаючи з проміжної сполуки
ВО та проміжної сполуки МУ, з одержанням 0,035 г, 3890. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІз») б ррт 7,10 - 7,23 (т, 6 Н) 6,45 (0, 9У-7,94 Гц,2 Н) 5,83 (бБг. 5., 1 Н) 4,48 (й, 9-5,29 Гц, 2 Н) 4,32 (І, 9-5,51 Гц, 2 Н) 4,01 (5,2 Н) 3,805, 2 Н) 3,64 (5, 2 Н) 3,43 - 3,50 (т, 1 Н) 2,79 (ї, У-5,51 Гц, 2 Н) 2,67 (й, 9-15,33, 7,99Гц, 4 Н) 2,47 (5, З Н) 2,28 - 2,39 (т, 2 Н) 1.23 (ї, 9У-7,50Гц, З Н) снинтезсполуки 73. снолУКи 73 та сполуки 14 що
Тв МАВ, ці шк осн хОнюон я 1-2 НоХо пише п м ли зо ср - м
САЗ ІТТ Я-ВІ СА І Громіжна сполука
ВЕ тро й СЕ. й З ї І -- МЕ ешев, В, зм чи - - -- е ші мк е-й -- .|-
І Ммо-й радив Ве, и Фо ще я-А се я НеНСУЖУН, ТИРЕ, - який 00 НАТО, ВМЕ, от. о н 5 н ка сф тт АК пи ; й а, - і
И Прозижня сполука Не - ОК ве
Одержання проміжної сполуки ВР
Додавали ОІАО (1,40 г, 6,92 ммоль) в толуолі (10 мл) у розчин трет-бутил-б6-гідрокси-2- азаспіро|З.З|гептан-2-карбоксилату (СА5 (1147557-97-8|, 12 г, 5,63 ммоль), А- (трифторметил)фенолу (САБ 1402-45-94, 1,10г, 6,75 ммоль) і трифенілфосфіну (2,31 г, 8,80 ммоль) у толуолі (40 мл) за 0"С у потоці М». Суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Суміш концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 1/0 до 3/1). Необхідну фракцію збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки ВР, 2 г, 9995.
Одержання проміжної сполуки ВО
Суміш проміжної сполуки ВР (2 г, 5,60 ммоль) в мурашиній кислоті (10 мл) перемішували протягом 12 годин. Суміш концентрували з одержанням проміжної сполуки ВО, 1,4 г, 97905.
Одержання проміжної сполуки ВК
Розчин проміжної сполуки ВО (1,4 г, 5,44 ммоль), 4-йодбензонітрилу (САЗ І3058-39-7|, 0,99 г, 5,44 ммоль), ВІМАР (0,203 г, 0,33 ммоль), Раг(аба)з (0,1 г, 0,11 ммоль), трет-бутоксиду натрію
(1,57 г, 16,33 ммоль) та триєтиламіну (0,38 мл) в толуолі (50 мл) перемішували протягом ночі за 1102С у потоці М». Суміш концентрували. Залишок розчиняли в СНеосСі2» (100 мл) та воді (100 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над Мод5О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/5). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки ВЕ, 1,8 г, 92905.
Одержання проміжної сполуки В5
Суміш проміжної сполуки ВК (0,2г, 0,56 ммоль) в 7 н. аміаку в метанолі (20 мл) гідрогенізували із використанням нікелю Ренея (20 мг) як каталізатора за 25 (15 фунтів/кв. дюйм) протягом 16 годин. Після поглинання Н»е каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки В5, 0,2 г, 9990.
Одержання сполуки 73
СЕ аск НК оди (о; шк я ШЕ Кн
СЕЛ о
Розчин проміжної сполуки / (0,112г, 025ммоль) НАТО (0,122г, 0,32 ммоль), діізопропілетиламіну (0,083 г, 0,65 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку Вб (0,09 г, 0,25 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 25"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Рпепотепех Сетіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/ацетонітрил від 35/65 до 5/95). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 73, 0,016 г, 1195. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз) б ррт 9,83 (й, 9-2,65 Гц, 1 Н) 8,47 - 8,60(т, 1 Н) 7,53 (й, У-8,38 Гц, 2 Н) 7,22 (а, 9-7,94 Гц, 2 Н) 6,86 (й, У-8,38 Гц, 2 Н)б,45 (а, У-8,38 Гц, 2 Н) 6,05 (Бг. 5., 1 Н) 4,63 - 254,71 (т, 1 Н) 4,58 (а, 90-5,29 Гц, 2Н) 3,95 (5, 2 Н) 3,90 (в, 2 Н) 2,98 (а, 9-7,50 Гц, 2 Н) 2,76 - 2,84 (т, 2 Н) 2,39 -2,47 (т, 2 Н) 1,42 (ї, 90-7,50 Гц, З Н)
Одержання сполуки 72
СЕ, їЯ н КЯ -а
Зо Відповідно, сполуку 72 одержували так само, як і сполуку 73, починаючи з б-хлор-2- етилімідазо|3,2-а|піридин-3-карбонової кислоти СА (1216142-18-5) та проміжної сполуки В5, з одержанням 0,035 г, 2895. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б ррт 9,52 (5, 1 Н) 7,53 (а, У-8,38 Гц, З Н)7,29 (ад, 9-9,48, 1,98 Гц, 1 Н) 7,23 (а, 9-8,38 Гц, 2 Н) 6,86 (й, У-8,82 Гц, 2 Н) 6,46 (4д,9-8,38 Гц, 2 Н) 5,99 (Бу. 5., 1 Н) 4,64 - 4,70 (т, 1 Н) 4,58 (а, 92-5,29 Гц, 2 Н) 3,95 (5, 2Н) 3,90 (5, 2 Н) 2,94 (д, У-7,50 Гц, 2 Н) 2,80 (ааа, 9-10,47, 6,95, 2,87 Гц, 2 Н) 2,43(аада, 2-10,25, 6,73, 3,91 Гц, 2 Н) 1,38 (ї, 9-7,50 Гц, З Н)
Одержання сполуки 74 бо се; с й Ка У пт ИН
Відповідно, сполуку 74 одержували так само, як і сполуку 73, починаючи з проміжної сполуки
ВО та проміжної сполуки В5, з одержанням 0,064 г, 70905.
Єинтезсполукн Те ха МН Воє Кознтфос. пювеан, 7 ТЕА СНО. нев ВИН ооесотод мо щи кот. хв. во ось щ ен У ось -к
ТЕ
Ве, дет й ій ї зе темну Мен ких й Са 1623-00-т і і год.
Лірвевнвовх соалува. Кезятфос, ліювеян, ей й - ви І З ге й Кдежтжна сполука в ВУ шия Я, з он ї це ря г З
Тр т Зшей Мщо Ю ша ши ун ше ле
КО й НАТООЛШВЕА й ит
НПризажна тую ТІУЄК Б т. - н Ї й
ВУ ІЄток. ТА КУ де потім УС, МА - 0-0 я -і
Сполука 5
Одержання проміжної сполуки ВТ
Розчин 6-Вос-2,6-діазаспіро(3.4октану (САБ5 (885270-86-0Ї, 0,5 г, 2,36 ммоль), 1-бром-4- (трифторметокси)бензолу (СА І407-14-7), 525 мкл, 3,53 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (0,453 г, 4,71 ммоль) в 1,4-діоксані (25 мл) в реакторі Шленка продували за допомогою М». Потім додавали ацетат паладію!) (52,9 мг, 0,236 ммоль) та Ксантфос (0,136 г, 0,236 ммоль), суміш знову продували за допомогою Мо та перемішували за 1007"С протягом 2 год. Суміш об'єднували, фільтрували крізь подушку з Сеїйетф. Осад промивали за допомогою ЕЮАсС та фільтрат випарювали іп масио з одержанням 1,2 г у вигляді коричневої твердої речовини.
Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 50 г, МегсК, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 95/5 до 60/40) з одержанням 0,756 г проміжної сполуки ВТ у вигляді брудно-білої твердої речовини (8095).
Одержання проміжної сполуки ВО
У розчин проміжної сполуки ВТ (0,706г, 1,90 ммоль) в СНоСі» (20 мл) додавали трифтороцтову кислоту (7,25 мл, 94,7 ммоль) (реакційна суміш ставала коричневою) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Суміш виливали у насич. розчин
Мансоз. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою СНеСі». Об'єднані органічні шари висушували над Мао5зО», відфільтровували та випарювали іп масо з одержанням коричневого масла, яке розтирали в ЕСО і відфільтровували з одержанням 0,519 г проміжної сполуки ВИ у вигляді брудно-білого порошку (9895).
Одержання проміжної сполуки ВМ
Розчин проміжної сполуки ВИ (0,5 г, 1,84 ммоль), 4-бромбензонітрилу (САЗ І623-00-71, 0,5 г, 2,76 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (0,53 г, 5,51 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) продували за допомогою Мо у герметизованій пробірці. Потім додавали ацетат паладію(!!) (0,041 г, 0,184 ммоль) і Ксантфос (0,106 г, 0,184 ммоль), суміш знову продували за допомогою Ме та перемішували за 100"С протягом З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь подушку з СеїШетж та осад промивали за допомогою ЕОАбс. Фільтрат випарювали іп масио з одержанням коричневого масла. Залишок очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, ОСгасе, сухе завантаження (Сеїйефт), градієнт рухомої фази: гептан/Ег(ОАс від 95/5 до 50/50) з одержанням 0,429 г жовтого масла (яке кристалізувалось під час відстоювання). Масло очищували з використанням оберненої фази (нерухома фаза: УМсС-асіи5 Тгіай-С18 10 мкм 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт (0,295 водн. МНАНСОз)УСАМ від 50/50 до 0/100) з одержанням 0,328 г проміжної сполуки ВУ у вигляді жовтої твердої речовини (4890).
Одержання проміжної сполуки ВМ/
У розчин проміжної сполуки ВМ (0,28 г, 0,75 ммоль) в 7 М аміаку в метанолі (7,8 мл) в автоклаві додавали нікель Ренея та суміш гідрогенізували за кімнатної температури за тиску 2 бар протягом 1 год. Суміш фільтрували крізь подушку з Сеїйе?? та осад промивали за допомогою Меон. Фільтрат випарювали іп масо з одержанням чорної твердої речовини, яку солюбілізували в ЕОАс, відфільтровували та фільтрат випарювали з одержанням 0,244 г проміжної сполуки ВУМ у вигляді білої твердої речовини (8695).
Одержання сполуки 75
Розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|Іпіридин-З-карбонової кислоти (САБЗ 1|1216142-18-5|, 0,155 г, 0,647 ммоль), проміжної сполуки ВУМ (0,244 г, 0,647 ммоль), НАТИи (0,271 г, 0,712 ммоль) та діїізопропілетиламіну (0,286 мл, 1,68 ммоль) в ЮОМЕ (6,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш нагрівали за 50"С протягом 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали іп масо з одержанням 980 мг чорного масла. Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм,
Зо 50 г, МегеК, сухе завантаження (СеїйеФф)), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 95/5 до 50/50) з одержанням 0,254 г залишку у вигляді жовтої твердої речовини.
Залишок очищували з використанням оберненої фази (С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 40 г УМО-0О05-25, сухе завантаження (СеїйеФ), градієнт рухомої фази: (0,295 водн.
МНаАНСО»з)УМестМ від 30/70 до 0/100) з одержанням білої твердої речовини, яку розтирали у пентані, відфільтровували та випарювали під вакуумом (50"7С, 16 год.) з одержанням 0,156 г сполуки 75 у вигляді білої твердої речовини (4195).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 9,06 (5, 1 Н), 8,35 (бг1, У - 5,8 Гц, 1 Н), 7,65 (й, У - 9,6 Гу, 1 Н), 7,44 (да, 2.-96,2,0Гц,1 НН), 7,20(бга, 9-81 Гц, 2 Н), 7,16 (бога, У - 8,6 Гу, 2 Н), 6,53 (Бга, 98,6 Гц,2 Н), 6,49 (бга, од -86 Гц, 2 Н), 4,40(4,94-6,1 Гц, 2 Н), 3,82 (5, 4 Н), 3,46 (5,2 Н), 3,25 -329(т,2Н), 2,96(4,9- 74 Гц, 2Н),223(1,9У-6,8Гц,2 НН), 1,254, - 7,6 Гц, З Н)
Сянтезсполуки 76
М ее -И35- МВ, РЕЮДЕЬ. - зов -й ов сус парки ТЕВ СНЯТЬ п- ка
З Сай Бокс о сво НН пи ДІ яв як й і Со
Ї в, ут, У кис маш в-тлохв ВО КОХ Дн
САБІВІЗНТ свв двеБотове . б Нромовна пня з 7 Твинівна сполуюа З зх вх г Я пен т ем ї п
Ще! -- жи тмхноуМОК я- ож пе дев, не- ові НН о НАТО ІЕРЕЯ, сах моглат миши ее Етод. АННИ шк НМкошес
Найжве; РЕКОВСЬ, «о ве Я тво ту во ди ч ЗУ стн в т
Зб Бен
ЄСпанука Та
Одержання проміжної сполуки ВХ
Відповідно, проміжну сполуку ВХ одержували так само, як і проміжну сполуку ВТ, починаючи з 6-Вос-2,6-діазаспіро(3.4октану СА5 І885270-86-0| та 4-бромбензонітрилу СА (б23-00-7|, з одержанням 0,673 г, 8495.
Одержання проміжної сполуки ВУ
Відповідно, проміжну сполуку ВУ одержували так само, як і проміжну сполуку ВО, починаючи з проміжної сполуки ВХ, з одержанням 0,912 г, 8095.
Одержання проміжної сполуки 82
Відповідно, проміжну сполуку В одержували так само, як і проміжну сполуку ВУ, починаючи з проміжної сполуки ВУ та 1-бром-4-(трифторметокси)бензолу СА5 І407-14-7)Ї, з одержанням 0,369 г, 7395.
Одержання проміжної сполуки СА
Відповідно, проміжну сполуку СА одержували так само, як і проміжну сполуку ВМ, починаючи з проміжної сполуки В7, з одержанням 0,2 г, 5695.
Одержання сполуки 76
Відповідно, сполуку 76 одержували так само, як і сполуку 75, починаючи з б-хлор-2- етилімідазо|3,2-а|піридин-3-карбонової кислоти СА5 (1216142-18-5| та проміжної сполуки СА, з одержанням 0,078 г, 3095.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 9,07 (5,1 Н), 8,419 -6,2 Гц, 1 Н), 7,67 (ад, 9 - 9,5 Гц, 1
Н), 7,46 (д4,94 -9,6,1,7 Гц, 1 Н), 7,21(т,уУ-82 Гц, 2 НН), 715Брга,7у-868 Гц, 2 Н), 6,57 (0,9 - 91 Гц,2Н),6,46(т,97-82 Гц, 2Н), 4,42(а,ю9-5,6 Гц, 2 Н), 3,79 (5,4 Н), 3,47 (5,2 Н), 3,30 - 3,33 (т, 2), 2,97 (4,9 - 7,4 Гц, 2Н), 224(1,9-70Гц,2Н), 1,264, - 7,4 Гц, з Н) б ннтезснолукКВ
Шик вагаьа», Х-піюс, ВОМ, є вн
Ек зад о ніоБовн, НКР, ВУ, Я ях Іі й ль пе те. пов ле: Я А ма ен Й М і: нн ма і ІЗ
Беомовна спопука Треті стотуха Сполука ТУ
М І вк
Розчин проміжної сполуки АЕ (0,1 г, 0,574 ммоль), проміжної сполуки М (0,28 г, 0,631 ммоль), хХ-рпоз (0,033 г, 0,069 ммоль), Ра(ава)» (0,02 г, 0,034 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (0,221 г,
Зо 2,30 ммоль) в діоксані (4 мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 1007С протягом 1 години в атмосфері М». Суміш концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: розчин МНз у воді/ацетонітрил від 45/55 до 45/55). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 77, 0,0076 г, 3905. 1ТН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 9,53 (а, 9-1,25 Гц, 1 Н) 8,47 (5, 2Н) 7,50 - 7,56 (т, 2Н) 7,30 (а, 952,01 Гц, 1 Н) 7,28 (9, 92,01 Гу, 1 Н) 7,25 (5, 1Н) 7,23 (5, 1 Н) 6,47 (а, 2-8,53 Гц, 2
Н) 5,99 (5, 1 Н) 4,59 (й, 9-5,27 Гц, 2 Н) 4,04(5, 2 Н) 3,83 (5, 2 Н) 3,50 (І, 9-8,78 Гц, 1 Н) 2,95 (4, 9уУ7,53 Гц, 2 Н) 2,63 - 2,75(т, 2 Н) 2,30 - 2,44 (т, 2 Н) 1,39 (ї, 9-7,65 Гц, З Н)
Синтез спелуки 78 1-Ба у я, телтря, ІС ЇХ фкушлівхвт. дяма
НИ ін ЧК поч р Бротжгле що Бі ША Мнумеои нок тк че н- В : ня - 6 ( - н-- НК - :- 6 - - сф:
Пражіжнасполука Хірехіжна стоатука.
ЄАБІЕЖНЕ-И САБО їв -
Ко -Ю -х а, во0А- НОЮ
Ге ; ЧЕ; г В Де
Воді во чі н. --- 5 УЮ и
ВАТИ ЕЗЕЯ, ОМЕ М. -
Кеолука ТВ
Одержання проміжної сполуки СВ
Розчин 2-фтор-6-азаспіро|З.З|ептану (САбБ (1354953-09-5)|, 0,8г, 6,95 ммоль), 4- бромбензонітрилу (САБ5 (623-00-71), 1,265 г, 6,95 ммоль), ВІМАР (0,26 г, 0,42 ммоль), Разх(ава)з (0,127 г, 0,14 ммоль), трет-бутоксиду натрію (2 г, 20,84 ммоль) та триетиламіну (0,48 мл) в толуолі (50 мл) перемішували протягом ночі за 1107С у потоці М2. Суміш концентрували.
Залишок розчиняли в СНесСі» (300 мл) та воді (150 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (150 мл), висушували над сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/5). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки СВ, 1 г, 6690.
Одержання проміжної сполуки СС
Суміш проміжної сполуки СВ (0,45г, 2,08 ммоль) в 7 М аміаку в Меон (20 мл) гідрогенізували із використанням нікелю Ренея (40 мг) як каталізатора за 257 (Н», 15 фунтів/кв. дюйм) протягом 16 годин. Після поглинання Н»е каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки СС, 0,45 г, 98905.
Одержання сполуки 78
Розчин проміжної сполуки ВО (0,048г, 0,23 ммоль), НАТО (0,112 г, 0,3 ммоль), діізопропілетиламіну (0,076 г, 0,59 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"Сб. У суміш додавали проміжну сполуку СС (0,05 г, 0,23 ммоль) та суміш перемішували
Зо протягом 2 годин за 257"С. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Рпепотепех Септіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку у воді/метанол від 30/70 до 0/100). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 78, 0,0134 г, 1496. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 7,18 (а, 9-8,53 Гц, 2 Н) 6,38 - 6,45 (т, 2 Н) 5,83 (рі. 5.,1 Н) 4,86 - 5,09 (т, 1 Н) 4,48 (0, 2-5,52 Гц, 2 Н) 4,31 (І, 2-5,65 Гц, 2 Н) 3,88 (5, 2 Н) 3,84 (5,2 Н) 3,64 (5, 2 Н) 2,79 (І, 95,52 Гц, 2 Н) 2,67 - 2,71 (т, 2 Н) 2,60 -2,67 (т, 2 Н) 2,38 - 2,50 (т, 5 Н) 1,22 (, У-7,53 Гц, З Н)
СинтезспалукноЇВ
Св, ВІМОЇ, в в 9. ї М щі де Я, 15 год, і пр ом шо і р мен дл О0--6-52З52958535223-Ш ще в --Ае -е н
САБІННВНННЯ где римщо-ая Премкжна сполука пеомежнаспотева
СБ СЕ Е й мюнно шо львов. дійде мамви яВС. етод й нд ви ча а Я -552525222 Ї А - - - - -- - дже в я -п
Проміжна сполука НАТО НЕД ШЕ Ят 1
Одержання проміжної сполуки СО
Суміш 5-хлор-З-йодпіридин-2-аміну (СА (211308-81-5), 4 г, 15,72 ммоль), 2,4-гександіону (СА ІЗ002-24-21, 4,50 г, 34,58 ммоль), карбонату цезію (5,12 г, 15,71 ммоль), ВІМОЇ. (900,20 мг, 3,14 ммоль) і йодиду міді (299,39 мг, 1,57 ммоль) в ОМ5БО (50 мл) перемішували протягом 15 годин у потоці М». У суміш додавали сольовий розчин та етилацетат. Органічний шар відділяли, промивали сольовим розчином, висушували над Мод5О:4 та фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/гексан від 0 до 1/1). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки СО, 2,5 г, 67905.
Одержання проміжної сполуки СЕ
Додавали гідрид натрію (0,354 г, 8,85 ммоль) у розчин проміжної сполуки СО (2,2г, 7,38 ммоль) в ТНЕ (40 мл) за 0"С. Після перемішування протягом 30 хвилин додавали метилиодид (1,26 г, 8,85 ммоль). Суміш нагрівали до 25"С та перемішували протягом З годин.
Реакційну суміш виливали у крижану воду. Суміш екстрагували етилацетатом (50 мл хг).
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над Мо5О»:4 та фільтрували. Фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/петролейний етер від 0 до 1/3).
Фільтрат концентрували з одержанням проміжної сполуки СЕ, 1,6 г, 8690.
Одержання проміжної сполуки СЕ
Суміш проміжної сполуки СЕ (1,6 г, 6,33 ммоль) у водному розчині гідроксиду натрію (5 г, 62,51 ммоль, 5095 в НгО) перемішували протягом ночі за 80"С. За допомогою тонкошарової хроматографії (елюент: етилацетат/петролейний етер -1/3) показали, що вихідна речовина була витрачена. Суміш концентрували. Суміш екстрагували метил-трет-бутиловим етером (25 мл х2). Водні шари екстрагували розчином (етилацетат/петролейний етер - 1/3) (2х50 мл).
За допомогою 1н. НСІ регулювали рН водних шарів до 4. Залишок фільтрували та концентрували з одержанням проміжної сполуки СЕ, 1,3 г, 86905.
Одержання сполуки 79
Розчин проміжної сполуки СЕ (0,06г, 0,25 ммоль), НАТО (0,123г, 0,33 ммоль), діізопропілетиламіну (0,08 г, 0,62 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"Сб. У суміш додавали проміжну сполуку ОО (0,1 г, 0,28 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 25"С. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (елюент: 0,0595 розчин аміаку/метанол від 40/60 до 10/90). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 79, 0,052 г, 36905. 1ТН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) 6 ррт 8,22 (а, 9-1,76 Гц, 1 Н) 7,91 (а9,9-1,76 Гц, 1 Н) 7,28 (5, 2 Н) 7,08 (й, У-8,82 Гц, 2 Н) 6,49 (а, 9У-8,38 Гц, 2 Н) 6,42(а, 9-8,82 Гц, 2 Н) 5,89 (бБг. 5., 1 Н) 4,59 (9, 95,29 Гц, 2 Н) 4,04 (а, 9-2,21 Гц, 7Н) 3,83 (5, З Н) 3,21 (а, 9-7,50 Гц, 2 Н) 1,33 (І, 9-7,72 Гц, З
Н
Синтез сполуки 80 щі й ЕЕ а зай ка уон поло с фо - и че х-й че ле і
Е НАТІН ПЕД, ПМК, НТ ї Сполука Ж)
САТ УБЛУВа- Я
Розчин 5-хлор-2-етил-1-метиліндол-З-карбонової кислоти (САБ5 (|1784796-04-8|, 0,131 г, 0,55 ммоль), НАТО (0,272 г, 0,72 ммоль), діїзопропілетиламіну (0,185 г, 1,43 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемішували протягом 30 хвилин за 25"С. У суміш додавали проміжну сполуку О (0,1 г, 0,28 ммоль) та суміш перемішували протягом 2 годин за 25"С. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на
М/аїег5 Хогідде Ргер ОВО С18 150 х 30 х 5 мкм (елюент: розчин МНз у воді/ацетонітрил від 70/65 до 40/95). Необхідні фракції збирали та ліофілізували з одержанням сполуки 80, 0,0423 г, 1395. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-О) б ррт 7,62 (а, 9-1,76 Гц, 1 Н) 7,28(а9, 9-8,53 Гц, 2 Н) 7,22 - 7,25 (т, 1 Н) 7,14 - 7,19 (т, 1 Н) 7,08 (а, 9У-8,78Гц, 2 Н) 6,49 (а, 9-8,53 Гц, 2 Н) 6,42 (а, 9-9,03
Гц, 2 Н) 6,01 (бБг. 5., 1 Н)4,61 (а, 9-5,52 Гц, 2 Н) 4,04 (5, 8 Н) 3,72 (5, З Н) 3,19 (а, У-7,19 Гц, 2
Н)ІТ,зО й, У-7,53 Гц, З Н)
Снитезсполткни ЗІ й АН Е ще он її ; реф С - КМ ям ною. вва наш ВЕСЬ. К-рвох, БОМ, ши - й " двох ММ, НЯ, З ге І
Проміжна сполука М ся г зЕа7в-1 5-8) Єпелуюа ЖІ
Розчин проміжної сполуки М (01 г, 0,23 ммоль), 2-фтор-7-азаспіро(3З.Б|нонану (СА5 263178-15-9), 0,049г, 0,23 ммоль), Х-рпо5 (0,0105г, 0,022 ммоль), Ра(ара)г (0,0065 г, 0,011 ммоль) і трет-бутоксиду натрію (0,055 г, 0,57 ммоль) в діоксані (З мл) нагрівали під дією мікрохвильового випромінювання за 100"С протягом 1ігодини в атмосфері Ме». Суміш концентрували. Неочищений продукт очищували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на Сетіпі (С18 150 х25ммх10 мкм, 25 мл/хв., елюент: розчин МНз у воді/ацетонітрил від 45/55 до 45/55). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням сполуки 81, 0,0073 г, 7905.
І"Н ЯМР (400МГуц, СОСІ»в)69,53 (а, 9) -1,5 Гц, 1Н), 7,54 (а, ) -9,5 Гц, 1Н), 7,33 - 7,26 (т, ЗН), 6,95 (а, 9 -8,6 Гц, 2Н), 6,02 (бБг. 5., 1Н), 5,86 (ій, У -7,4, 10,0, 17,1 Гц, 1Н), 5,20 - 5,08 (т, 2Н), 4,61 (а, У -5,5 Гц, 2Н), 3,50 (й, У -12,3 Гц, 2Н), 3,10 (а, У -2,4, 12,2 Гц, 2Н), 2,96 (д, У -7,5 Гц, 2Н), 2,47 - 2,34 (т, 2Н), 1,99 - 1,63 (т, 4Н), 1,39 (її, У -7,5 Гц, ЗН)
Синтезсполуки 82 т3т-О- Гл , є до Ся Й
Ї | | во савпоаи дек, зб екн. т нн нн іа ( І що;
ВЕН. ТНЕ з М
СЯДЕ вів Я Є даж. т. Проміжна сполука
Со
НУ бар) вій а
НО ВХ, че Певно "З в
МО кот. стеднй ; шк но в Ї ;
СК 0 0-
Сн с тя - в у нь юХя ре і с- й Е хи Кк; У ЧЕ; шк ту - СК хесесуєєтєєхтсночнокескескескескеокекекекоччокчокчокчокекеокяк екв окт Н т х Ки
НАТО ІШЕА БЕ, хх. бий
Одержання проміжної сполуки СС
Розчин 2-амінопіридину (САБ5 (504-29-01, 4,0 г; 42,5 ммоль) в ТНЕ (220 мл) охолоджували до 5"С, після чого додавали етилпропіонілацетат (САБ5 (4949-44-4), 6,1 мл; 42,5 ммоль), діацетат йодбензолу (САБ (3240-34-4), 13,7г; 42,5 ммоль) і ВЕгОБЬ (556 мкл; 2,13 ммоль).
Забезпечували нагрівання одержаної суміші до к. т., потім її перемішували за к. т. протягом ночі.
Суміш виливали у насичений водний розчин МансСО»з та екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мао5О», фільтрували та концентрували з одержанням 18,8 г оранжевої твердої речовини. Неочищену речовину поглинали в ЕбС2оО, що спричиняло появу осаду. Осад фільтрували з одержанням 3,8 г неочищеної речовини у вигляді брудно-білої твердої речовини (4195). Фільтрат очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами правильної форми 30 мкм, 25г, завантаження рідкою фазою (СНесСіг), градієнт рухомої фази: гептан/БіОАс від 100/0 до 50/50) з одержанням 1,7 г проміжної сполуки 30 у вигляді брудно-білої твердої речовини, яку поглинали в ЕСО, тверду речовину фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 1,2 г проміжної сполуки СО у вигляді білої твердої речовини (1395).
Одержання проміжної сполуки СН
Розчин проміжної сполуки Со (1,2г; 5,50 ммоль) в Меон (27 мл) дегазували шляхом барботування М» протягом 10 хв., після чого додавали оксид платини (125 мг; 0,55 ммоль) і НСІ (125 мкл; 1,50 ммоль). Одержану суміш гідрогенізували за к. т. за тиску 1 бар протягом ночі.
Додавали ЕЮАс та суміш фільтрували крізь подушку з СеїйефФ, фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням 1,4 г проміжної сполуки СН у вигляді безбарвного масла (кільк.).
Одержання проміжної сполуки СІ
Додавали моногідрат гідроксиду літію (170 мг; 4,05 ммоль) у розчин проміжної сполуки СН (300 мг; 1,35 ммоль) в МеонН (З мл) та Н2О (158 мкл). Одержану суміш перемішували за 507 протягом 48 год. Розчинник випарювали іп масо до сухого стану з одержанням брудно-білої смоли, яку піддавали азеотропній перегонці з толуолом (двічі), потім висушували під високим вакуумом з одержанням 0,353 г проміжної сполуки СІ у вигляді брудно-білої твердої речовини
Зо (яку застосовували як таку на наступній стадії).
Одержання сполуки 82
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,232 мл; 1,35 ммоль) та НАТО (0,267 г; 0,70 ммоль) у розчин проміжної сполуки СІ (0,108 г; 0,54 ммоль) в ОМЕ (10 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., після чого додавали проміжну сполуку
М (0,196 г; 0,54 ммоль) в ОМЕ (7 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш випарювали іп масцо до сухого стану, потім розбавляли за допомогою
ЕТАс та промивали сольовим розчином (двічі). Органічній шар висушували над М4оазох, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 585 мг у вигляді коричневого масла, яке очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами правильної форми
ЗО мкм, 12 г, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/гє(ОАс/Меон від 90/8/2 до 50/40/10) з одержанням 0,131 г у вигляді брудно-білої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в ЕСО, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 97 мг сполуки 82 у вигляді білої твердої речовини (3395 за 2 стадії).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 6 рріт 8,08 (І, У-6,1 Гу, 1 Н) 7,35 (а, 9-86 Гц, 2 Н) 7,29 (а, 9У-8,1
Гц, 2 Н) 7,11 (а, 9-8,6 Гц, 2 Н) 6,39 (й, 9-81 Гц, 2 Н) 4,28 (а, 9-61 Гц, 2 Н) 3,96 (ї, 9У-5,6 Гц, 2 Н) 3,91 (5, 2 Н) 3,70 (5, 2 Н) 3,47 (дціпі, У-8,8 Гц, 1 Н) 2,66 - 2,72 (т, 2 Н) 2,52 - 2,62 (т, 4 Н) 2,26 - 2,34 (т, 2 Н) 1,74 - 1,687 (т, 4 Н) 1,08 (, 9-7,3 Гц, З Н)
Синтез сполуки 83 с Е Е у Обос--
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,31 мл, 1,78 ммоль) та НАТО (0,353 г, 0,927 ммоль) у розчин 6-етил-2-метилімідазо|2,1-5|гіазол-5-карбонової кислоти (САБ5 (1131613- 58-5І, 015г, 0,713 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., після чого додавали проміжну сполуку М (259 мг, 0,713 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс та промивали водн. насич. розчином Мансоз (двічі) і сольовим розчином (двічі). Об'єднані органічні фази висушували над Мд5О», фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 12 г, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/б(ОАс від 90/10 до 50/50) та одержану тверду речовину розтирали у пентані, фільтрували і висушували під вакуумом за 45"С з одержанням 0,167 г сполуки 83 у вигляді білої твердої речовини (42965).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,01 (1, 9-58 Гц, 1 Н) 7,87 (5, 1 Н) 7,36 (а, У-8,6 Гц, 2 Н) 7,28 (а, 9-86 Гц, 2 Н) 7,15 (а, 9-81 Гу, 2 Н) 6,40 (а, 9-8,6 Гц, 2 Н) 4,35 (а, 9-5,6 Гц, 2 Н) 3,91 (5,2
Н) 3,70 (5, 2 Н) 3,47 (рг1, 9-86 Гц, 1 Н) 2,84 (д, 9-7,2 Гц, 2 Н) 2,55 - 2,62 (т, 2 Н) 2,41 (5, 3 Н) 2,25 -2,35(т,2 Н) 1,19 (І, 9-7,58 Гц, З Н).
Синтез сполуки 4 та єнолуки ХК Мі Ренех, Не
Ве, Х бар
Кінний: ЧА ее с вх й оот нвУМОН Бити Й сер га рулет ле Проміння стехтузя Бірдсомежех сполука са на Са НеЗЕчИ ННЯ рроміжна току те бле - ко, - , ботнл ее З Мне м и ож
СО- зи Й вас,нзьа, у ЗВ Я ви я ЧО меанят ООН
ВАТ рЕДОВЕ -
Яполека 53 І Сполука 83
Одержання проміжної сполуки Су
Суспензію гідрохлориду б-метокси-2-азаспіро(3.З|ігептану (САБ (|(1638761-19-9), 0,47г, 2,36 ммоль), 4-фторбензонітрилу (САБ (1194-02-1|, 0,576 г, 4,71 ммоль) та карбонату калію (0,976 г, 7,07 ммоль) в ОМ5О (11 мл) нагрівали за 1207С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде Іпйіайог 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом З0 хв. фіксований час утримання). Реакційну суміш випарювали у пристрої Сепемас та очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50 г, сухе завантаження (Сеїйег-), градієнт рухомої фази: гептан/ЕюЮдс від 95/5 до 70/30) з одержанням 0,361 г проміжної сполуки СУ у вигляді білої твердої речовини (6795).
Одержання проміжної сполуки СК
Додавали нікель Ренея (0,8г, 13,6 ммоль) у розчин проміжної сполуки Су (0,713 г, 3,12 ммоль) в 7 н. аміаку в МеонН (15 мл) в автоклаві та суміш перемішували за кімнатної температури за тиску З бар атмосфери Не протягом ночі. Суміш фільтрували через Сеїйе? та випарювали іп масцо з одержанням 0,717 г проміжної сполуки СК у вигляді синього масла (9995).
Одержання сполуки 84
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,461 мл, 2,71 ммоль) та НАТИ (436 мг, 1,15 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|З,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САБ5 |(1216142- 18-5) 0,25г, 1,04 ммоль) в ОМЕ (10 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., потім додавали розчин проміжної сполуки СК (0,242 г, 1,04 ммоль) в ОМЕ (5 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.
Реакційну суміш випарювали іп масцо до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: від 10095 ОСМ, 095 Меон до 9095 ОСМ, 1090
Меон за 20 об'ємів колонки) з одержанням 0,5 г оранжевої твердої речовини, яку послідовно розтирали в ЕЄО, ЕРО/ЕЮН (9:11), ІРІ262О та ЕЮН з одержанням 0,317 г сполуки 84 у вигляді світло-оранжевої твердої речовини (6990).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 9,05:54,9-1,5 Гц, 1 Н), 8,37 (, У) - 5,8 Гу, 1 Н), 7,65 (а, У - 9,6 Гц, 1 Н), 7,44 (04,9 -96,2,0Гц,1 НН), 7,17 (4, 99-86 Гц, 2Н), 6,37 (а, - 8,6 Гц, 2 Н), 4,39 (а, 961 Гц,2 Н), 3,75 (5,2 Н), 3,81 - 3,74 (т, 1 Н), 3,70 (5,2 Н), 3,11 (5,3 НН), 2,95(4,9- 74 Гц, 2
Н), 247 - 2.А1 (т, 2 Н), 2,02 (дда, У -10,0,7,0,28 Гц, 2 Н), 1,27 - 1,21 (т, З Н)
Одержання сполуки 85
Розчин сполуки 84 (0,08 г; 114 ммоль) в Мен (3,5 мл) дегазували шляхом барботування М2 протягом 5 хв., після чого додавали Ра/С (0,0032 г; 3,01 мкмоль). Одержану суміш гідрогенізували за кімнатної температури за тиску З бар протягом ночі. Суміш фільтрували крізь подушку з СеїШеф та фільтрат випарювали під вакуумом до сухого стану. Неочищену речовину
Зо очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами правильної форми 15- 40 мкм, 12 г, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: СНоСІг/МеонН від 100/0 до 95/5) з одержанням 0,057 г твердої речовини, яку розтирали в гептані, фільтрували та висушували під високим вакуумом за 50"С протягом 72 год. з одержанням 0,043 г сполуки 85 у вигляді білої твердої речовини (5895).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 8,19 (Бг 5, 1 Н) 7,10 (а, 9-8,2 Гц, 2 Н) 6,36 (й, 9-8,2 Гц, 2
Н) 4,28 (9, 9-5,9 Гу, 2 Н) 3,98 (Бг1ї, 9У-5,5 Гц, 2 Н) 3,73 - 3,79 (т, З Н) 3,70 (5, 2 Н) 3,12 (5, З Н) 2,72 (бгї, 9У-5,9 Гц, 2 Н) 2,58 - 2,65 (т, 2 Н) 2,41 - 2,48 (т, 2 Н) 2,03 (т, 2 Н) 1,85 (Бг а, 9-4,7 Гц, 2 Н) 1,79 (бга, 9-5,4 Гц, 2 Н) 1,09 (ї, 9-7,6 Гу, З Н).
Синтез сполуки 86 хЯнНОю- 7 г ий и т
Є м-н
Послідовно додавали діїззопропілетиламін (0,293 мл, 1,73 ммоль) та НАТО (0,402 г, 1,06 ммоль) у розчин проміжної сполуки Г. (0,2 г, 0,704 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., потім додавали розчин проміжної сполуки СК (0,135г, 0,581 ммоль) в ОМЕ (2,3 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали іп масо до сухого стану з одержанням 0,96 г у вигляді коричневого масла. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ІС (силікагель із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40г, сухе
БО завантаження (Севїїїе"), градієнт рухомої фази: від 99,595 ЮОСМ, 0,595 МеоН/водн. МНз (95:5) до 9495 ОСМ, 696 Меон/водн. МНз (95:5)) з одержанням 0,516 г у вигляді оранжевої смоли. Продукт очищували з використанням оберненої фази (силікагель С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 120 г УМО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйеє), градієнт рухомої фази: від 6095 водн. (0,295 МНАНСО:»), 4095 Месм до 2095 водн. (0,295 МНАНСО»), 8095 Месм) з одержанням 0,164 г блідо-жовтої твердої речовини, яку розтирали в ЕСО, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 0,085 г сполуки 86 у вигляді білої твердої речовини (27965).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 9,38 (а,9У -2,5Гц,1 У, 8,67 (4,9 2,5 Гц, 1), 8,47 (3 - 58 Гц,1 нн), 7л1в8(а, ду -вбгГц,2Нн),6,37(а4,9-81 Гц, 2Н),440(94,9-56 Гц, 2 Н), 3,79 - 3,69 (т, 5 Н), 3,11 (5,3 НН), 2,99(4,94- 7,6 Гц, 2 Н), 2,46 -2,39(т, 2Н), 2,06-1,97 (т, 2Н), 1,264, - 7,6 Гц, з Н)
Єпитезснолеки КТ . ІРУМе КІ ЯСЇ, ча Б шений баЄі. ТНК, вдо ух К
С сф ж оо Сен - 6 -
Е САВА Прожіжна сполука с я- ш Е в-х« Е мрлей Б Її бар я У дк сага и ЖЕ нок зов кеВ У -Хс90-4 5 ов ------
Ніро сполуки дня
Гея Гео сполука с
Онсм щі
Є с «тк й о А Ук У сю -- ку ве Бде- ше і фенів: ни НАТН, ТЧЕА, ВМЕ ше
Тркемвжна сполука Стполува 7
С
Одержання проміжної сполуки Сі.
У висушеній полум'ям круглодонній колбі в атмосфері М2 додавали розчин 1,3 М іРІМОСІ.ГїСІ (7,14 мл, 9,28 ммоль) у розчин 4-бром-2-фторанізолу (САБ5 (2357-52-01, 1,90 г, 9,28 ммоль) у безводному ТНЕ (30 мл) за кімнатної температури. Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 5 год. у потоці М2, потім додавали по краплях (прибл. 15 хв.) у розчин проміжної сполуки К (1,00 г, 3,09 ммоль), М1,М1,М42,М2-тетраметилциклогексан-1 2-діаміну (СА5
ІЗ38383-49-21, 0,063 г, 0,37 ммоль) та хлориду кобальту ІІ (0,04 г, 0,31 ммоль) у безводному ТНЕ (30 мл) в атмосфері Ма за 0"С. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом вихідних, гідролізували за допомогою 1095 водн. МНАСІ (40 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл). Об'єднані органічні фази висушували над Мд5О», фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 220 г, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/Ег(ОАс від 90/10 до 60/40) з одержанням 0,619 г проміжної сполуки
СІ у вигляді білої твердої речовини (62965).
Одержання проміжної сполуки СМ
Додавали по краплях триметилсилілхлорид (1,21 мл, 9,60 ммоль) у розчин проміжної сполуки СІ. (0,615 г, 1,91 ммоль) в безводному метанолі (20 мл) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, а потім випарювали до сухого стану з одержанням 0,447 г проміжної сполуки СМ у вигляді білої твердої речовини (9195).
Одержання проміжної сполуки СМ
Зо Суміш проміжної сполуки СМ (0,425 г, 1,65 ммоль), 4-фторбензонітрилу (СА5 (1194-02-11, 0,3 г, 2,47 ммоль) та карбонату калію (0,912 г, 6,60 ммоль) у безводному ЮМ5О (10 мл) нагрівали за 120"С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде ІпішШайг 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 1 год.
Іфіксований час утримання). Реакційну суміш гасили водою (40 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (2 х 50 мл) і сольовим розчином (2 х 50 мл), висушували над М9505, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 90/10 до 40/60) з одержанням 0,349 г проміжної сполуки СМ у вигляді білої твердої речовини (65965).
Одержання проміжної сполуки СО
Суміш проміжної сполуки СМ (0,34 г, 1,06 ммоль) та нікелю Ренея (0,269 г, 4,58 ммоль) в 7 н. аміаку в МеонН (11 мл) в автоклаві перемішували за кімнатної температури за тиску З бар атмосфери Не протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували крізь подушку з Сеїйе? та випарювали до сухого стану з одержанням 0,3 г проміжної сполуки СО у вигляді брудно-білої твердої речовини (87965).
Одержання сполуки 87
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,19 мл, 1,09 ммоль) та НАТО (0,175г, 0,46 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САЗ |1216142- 18-5І, 0,1 г, 0,42 ммоль) в ОМЕ (7 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год., потім додавали проміжну сполуку СО (0,15г, 0,46 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш випарювали іп масио до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, завантаження рідкою фазою, градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100/0 до 95/5) з одержанням жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину розтирали в Е2О з одержанням 0,132 г жовтої твердої речовини, яку розчиняли в
ЕЮН та випарювали до сухого стану з одержанням 0,123 г сполуки 87 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (5595).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 9,05 (5, 1 Н), 8,39 (бгії, У - 5,7 Гц, 1 Н), 7,66 (й, У - 9,5 Гу, 1нН),7,45(рга,9у-9,5Гц,1 НН), 7,19(а4,9-8,2 Гц, 2 Н), 7,13 - 7,04 (т, 2 Н), 6,99 (рга, У - 8,5 Гц, 1н),6б4А1(а,9у-82Гц,2Н), 440 (бга, у - 5,7 Гц, 2 Н), 3,90 (5,2 Н), 3,80 (5,3 Н), 3,70 (5,2 Н), 3,40 - 3,33 (т, 1 Н), 2,96 (4,09- 74 Гц, 2Н),228-223(т,2Н), 12519 - 7,4 Гц, З Н)
Синтез сполуки 88
Е зі ак ноу Єполука ВХ
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,171 мл, 1,01 ммоль) та НАТО (0,162 г, 0,43 ммоль) у розчин проміжної сполуки ГІ. (0,11 г, 0,39 ммоль) в ОМЕ (4 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 45 хв., потім додавали розчин проміжної сполуки 38 (0,139 г, 0,43 ммоль) в ОМЕ (2 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали іп масио до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15- мкм, 40 г, Ссгасе, завантаження рідкою фазою, градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100/0 до 90/10) з одержанням буруватої твердої речовини, яку розтирали в ЕСО та висушували під високим вакуумом за 507С протягом ночі з одержанням 0,098 г жовтуватої твердої речовини.
Дану тверду речовину розчиняли в етанолі та випарювали до сухого стану з одержанням 40 жовтуватої твердої речовини, яку розтирали в ІРг2О з одержанням 0,091 г сполуки 88 у вигляді білої твердої речовини (44965).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 9,39 (5, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 8,47 (бг5, 1 Н), 7,19(а,9 - 81
Гц, 2 Н), 7,13 - 7,03 (т, 2 Н), 7,02 -6,96 (т, 1 Н), 6,40(4,9-81 Гц, 2Н), 441 (бга, Шу 56 Гц, 2
Н), 3,90 (5, 2 Н), 3,80 (5, З Н), 3,69 (5, 2 Н), 3,41 -3,33(т,1 Н), 3,00 (4,9 7,2 Гц, 2), 2,27 - 2,21 (т, 2 НН), 1,26 (Ббг1, у - 7,6 Гу, З Н)
Синтез снолуки 89 до но В. мн
КУ ур ОН на ОБ АВ, З ТУКС МОН х т во УЮ пам
Прожіжна ТНОЛУКЕ сдк маша в-вІ Громвкка соилука м-- Й во дов сфе яв СА пет ; ; я-к хичкон, Що й щ--К АБИ ші -«5- 3 ж чі " пива сао шо ЕЕукврюзів спуклуя їх оон
Фон, ди т з са МА, у шля и шов пише, ря, ше: школи
Проміжна спосюка НАТН ЧЕА, ВМЕ чи р
І В Є прулаика ЗО
Одержання проміжної сполуки СР
Розчин піридин-4-боронової кислоти (САб /(1692-15-5|, 0,571 г, 4,64 ммоль), 5 біс(триметилсиліл)аміду калію (1,14 г, 6,19 ммоль), йодиду нікелю ІІ (0, 097 г, 0,31 ммоль) та гідрохлориду транс-2-аміноциклогексанолу (САБ (5456-63-3|, 0,036 г, 0,31 ммоль) в іРОН (20 мл) перемішували в атмосфері Ме протягом 5 хв. за кімнатної температури. Потім додавали проміжну сполуку К (1,00 г, 3,09 ммоль) та реакційну суміш нагрівали за 907С протягом 20 год.
Реакційну суміш гідролізували водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл).
Органічні фази об'єднували та промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Мд5бох і випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, завантаження рідкою фазою, градієнт рухомої фази: ОСМ/МеонН від 95/5 до 90/10) з одержанням 0,251 г проміжної сполуки 39 у вигляді білої твердої речовини (3095).
Одержання проміжної сполуки СО
Додавали по краплях триметилсилілхлорид (0,52 мл, 4,15 ммоль) у розчин проміжної сполуки СР (0,227 г, 0,83 ммоль) у безводному метанолі (10 мл) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, а потім випарювали до сухого стану з одержанням 0,194 г проміжної сполуки СО у вигляді білої твердої речовини (кільк.), яку застосовували як таку на наступній стадії.
Одержання проміжної сполуки СК
Суміш проміжної сполуки СО (0,179 г), 4-фторбензонітрилу (САЗ І|1194-02-1|, 0,206 г, 1,70 ммоль) та карбонату калію (0,587 г, 4,25 ммоль) в безводному ОМ5О (5,5 мл) нагрівали за 1207С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде Іпйацог 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 1 год. фіксований час утримання). Реакційну суміш гасили водою та екстрагували етилацетатом (двічі). Об'єднані органічні фази промивали водою (двічі) і сольовим розчином (двічі), висушували над Ма5О», фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, завантаження
Зо рідкою фазою, градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100/0 до 95/5) з одержанням 0,095 г проміжної сполуки СК у вигляді білої твердої речовини (4195).
Одержання проміжної сполуки С5
Суміш проміжної сполуки СК (0,095 г, 0,35 ммоль) та нікелю Ренея (0,088 г, 1,5 ммоль) в 7 н. аміаку в Меон (4 мл) перемішували за кімнатної температури за тиску З бар атмосфери Не протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували крізь подушку з Сеїйе? та випарювали до сухого стану з одержанням 0,078 г проміжної сполуки С5 у вигляді білої твердої речовини (8195).
Одержання сполуки 89
Послідовно додавали діїззопропілетиламін (0,118 мл, 0,69 ммоль) та НАТО (0,112 г, 0,29 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САЗ |1216142- 18-5), 0,064г, 0,27 ммоль) в ОМЕ (З мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 45 хв., потім додавали розчин проміжної сполуки С5 (0,078 г, 0,28 ммоль) в ОМЕ (2 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год.
Реакційну суміш випарювали іп масио до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, завантаження рідкою фазою, градієнт рухомої фази: ОСМ/МеоОнН від 100/0 до 90/10) з одержанням клейкої твердої речовини. Дану тверду речовину розтирали в Ебо, потім розчиняли в ОСМ і двічі промивали водою, висушували над Мд5О»5, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 0,072 г білої твердої речовини. Дану тверду речовину розчиняли в етанолі та випарювали до сухого стану, потім послідовно розтирали в ЕСО і іРІг6О/ЕЮН (9:11).
Одержану тверду речовину очищували за допомогою препаративної С (силікагель С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 40 г УМО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйегє), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. (МНАНСО»з)/МесмМ від 30:70 до 0:100 за 6 об'ємів колонки) та потім розтирали в ЕСО з одержанням 0,032 г сполуки 89 у вигляді білої твердої речовини (2595).
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 9,06 (5, 1 Н), 8,47 (бга, У - 5,6 Гц, 2 Н), 8,37 (Бгі, у - 5,6
Гі, 1 Н), 7,66 (4,9-9,6 Гц, 1 Н), 7,44 (бога, 9-96 Гц, 1 НН), 7,253(4,9-46 Гц, 2 Н), 7,19 (а, у 2 8,0 Гц,2Н),6,41 (бга,у-81 Гц, 2 Н), 4,41 (бБга, у - 5,6 Гц, 2 Н), 3,92 (5,2 Н), 3,71 (5,2 Н), 3,48 - 3,43 (т, 1 Н), 2,96 (4,9 - 7,6 Гц, 2 Н), 2,62-2,57 (т, 2 Н), 2,35-2,29(т,2 Н), 1,25 (Би, у) - 73 Гц,
З Н)
Синтез сполуки 90 з МАННА Келитафах,
БЕ ват пудиж Ба
Ж І я РЕА. піоксвя, МИС т яку г
І су Я с Е А С. ГУ У, КХ М хх Я с ЧК тую ОН (ую
Трамівтв сполука.
СА НО В-7 ДІ САБІЕЕНЯНЯ ЄЕ
Мі Ресех, неосн л- НомеАсотх - о Милвон
ВАН от. ат Е се ясМм а паші а до ГІЮМК
Пиінінійсанонй е- фо мн -Всмес, моб НО ій
Бірсжтжна сполуку Нрозижилх сполука.
ООН 5
С ї кий р ї- Я», я
Біжи, ЩО: Я Сн с в ОО йон - зер В нм ; ОО НАНАЕБК, ОМЕ - Ж и
Бірсагвюви спотлува З Сполука 70
Одержання проміжної сполуки СТ
Дегазували розчин 2-Вос-2,6-діазаспіро|3.З|гептану оксалату (САБ5 (1041026-71-4), 2,0 г, 6,73 ммоль), 4-бромбензонітрилу (САБ5 (б23-00-7|, 1,84 г, 10,1 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (2,59 г, 26,9 ммоль) в 1,4-діоксані (70 мл). Потім додавали ацетат паладію (0,151 г, 0,673 ммоль)
Зо і Ксантфос (0,389 г, 0,673 ммоль), суміш знову продували за допомогою М» та перемішували за 1007С протягом З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували крізь подушку з СеїЇйе?. Осад промивали за допомогою ЕАс та фільтрат випарювали іп масио.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, сухе завантаження (Сеїйе?), градієнт рухомої фази: гептан/ЕїОАс від 95/5 до 60/40) з одержанням 0,919 г проміжної сполуки СТ у вигляді білої твердої речовини (48965).
Одержання проміжної сполуки СУ
Суміш проміжної сполуки СТ (0,5 г, 1,67 ммоль) у мурашиній кислоті (5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Суміш випарювали іп масо з одержанням 0,526 г проміжної сполуки 44 у вигляді оранжевої смоли, яка кристалізувалась під час відстоювання (кільк.).
Одержання проміжної сполуки СМ
У розчин проміжної сполуки СО (0,25 мг, 0,715 ммоль) та триетиламіну (0,5 мл, 3,60 ммоль) в ОСМ (7,5 мл) за 0"С додавали оцтовий ангідрид (0,075 мл, 0,79 ммоль) і суміш перемішували за 0"С протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ОСМ та промивали водою. Органічний шар висушували над Мд5О5», відфільтровували та випарювали іп масцо. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 24 г, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 99/11 до 94/6) з одержанням 0,167 г проміжної сполуки СУ у вигляді білої твердої речовини (9795).
Одержання проміжної сполуки СМ/
У розчин проміжної сполуки СМ (0,167 г, 0,69 ммоль) в 7 н. аміаку в Мен (4 мл) в автоклаві додавали нікель Ренея (0,2 г, 3,4 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури за тиску З бар атмосфери Н5: протягом 2 год. Суміш відфільтровували та випарювали іп масцо з одержанням 0,153 г проміжної сполуки СМУ у вигляді білої твердої речовини (9095).
Одержання сполуки 90
Послідовно додавали триетиламін (0,29 мл, 2,09 ммоль) та НАТИ (0,285 г, 0,75 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-З-карбонової кислоти (СА5 (1216142-18-5|, 0,163 г, 0,68 ммоль) в ОМЕ (4 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом
ЗО хв., потім додавали розчин проміжної сполуки СУМ (0,178 г, 0,726 ммоль) в ОМЕ (З мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш випарювали іп масчо до сухого стану з одержанням 0,717 г у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 50 г, сухе завантаження (Сеїйе?), градієнт рухомої фази:
ОСМ/Меон від 99/195 до 95/5) з одержанням 0,351 г у вигляді жовтої смоли. Продукт очищували з використанням оберненої фази (нерухома фаза: УМсС-асіив Тгіай-С18 10 мкм 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 7095 водн. (0,295 МНАНСО»), 3095 МесМ до 10095 МесмМ) з одержанням 0,234 г білої твердої речовини, яку розтирали в ЕСО, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 0,222 г сполуки 90 у вигляді білої твердої речовини (7295).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 рріт 9,06 (5, 1 Н), 8,41 (Бг 5, 1 Н), 7,67 (а, У - 9,5 Гц, 1 Н), 7,46 (49-90 Гц,1Нн),720(а4,929-82Г4,2Н), 643(а,94-82 Гц, 2Н), 441 (бга, оу-5,0ГцЦ,2 Н), 4,28 (5,2 Н), 4,00 (5,2 Н), 3,91 (5,4), 2,96(4,9- 7,4 Гц, 2 Н), 1,75(5,3Н),1,254(1,9 - 7,6 Гц, З
Н)
Єннтезспаолуки 9
Му Бавех, ик є сеКм,гвсОось - от у Мн -Уй як їх ноу урювн вм, да ші піудно
Гром жев сиотуюа Брюжіжнж спотуюх 5 Проміжна спатка Й с сх ст й ж Зуен т КЕ
С ев Ї ; х І ся ж: вони т - ди д щ нати, вм се -ш "
Сполука ЗІ
Одержання проміжної сполуки СХ
У розчин проміжної сполуки СИ (0,25 г, 0,715 ммоль) і триетиламіну (0,50 мл, 3,60 ммоль) в
ОСМ (7,5 мл) за 0"С додавали бензоїлхлорид (0,09 мл, 0,78 ммоль) та суміш перемішували за 0"С протягом 2 год. Суміш розбавляли за допомогою ЮОСМ та промивали водою. Органічний шар висушували над Мд5О», відфільтровували та випарювали іп масо. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ІС (силікагель із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 24 г, сгасе, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: від 9995 ОСМ, 196 МеонН до 9695 ОСМ, 495 МеонН) з одержанням 0,128 г проміжної сполуки СХ у вигляді білої твердої речовини (59965).
Одержання проміжної сполуки СУ
У розчин проміжної сполуки СХ (0,128 г, 0,422 ммоль) в 7 н. аміаку в Меон (2,4 мл) в автоклаві додавали нікель Ренея (0,12 г, 2,1 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури за тиску З бар протягом 2 год. Суміш відфільтровували та випарювали іп масио з одержанням 0,108 г проміжної сполуки СУ у вигляді безбарвного масла, яке кристалізувалось під час відстоювання (83965).
Одержання сполуки 91
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,168 мл, 0,99 ммоль) та НАТО (0,168 г, 0,44 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САЗ |1216142- 18-5), 0,09г, 0,38 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом З0 хв., потім додавали розчин проміжної сполуки СУ (0,13 г, 0,42 ммоль) в ОМЕ (1,7 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Реакційну суміш випарювали іп масцио до сухого стану з одержанням 0,52 г оранжевої смоли. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40 г, сухе завантаження (Сеїйег), градієнт рухомої фази: ОСМ/МеонН від 99/11 до 94/6) з одержанням 0,137 г у вигляді жовтої смоли. Продукт очищували з використанням оберненої фази (нерухома фаза: УМС-асіив Тгіап-С18 10 мкм 30 х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 6095 водн. (0,295 МНАНСО»), 4095 МесмМм до 10095 Месм) з одержанням 0,109 г безбарвного масла, яке розтирали в ЕСО, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 0,095 г сполуки 91 у вигляді білої твердої речовини (49965).
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б рріт 9,06 (5, 1 Н), 8,40 (бг1ї, у) - 5,8 Гу, 1 Н), 7,68 - 7,62 (т, З
Н), 7,54- 7,44 (т, 4 Н), 7, 20(4,94-8,2 Гц, 2Н), 643(4,9-8,5ГцЦ,2 Н), 4,49 (5,2 Н), 4,41 (9,9 - 5,7 Гц, 2 Н), 4,24 (5,2 Н), 3,99 - 3,90 (ога, 4 НН), 2,96(4,9- 74 Гц, 2Н), 1,254, - 7,4 Гц, З Н) сСинтезсполуки 93 «А п- в Нефбюю -омиВ що штУМ - А Я НАТО, ПІРЕА ОМ
Проміжна спалЕка. Ероміжнз сполуюх 6 Ум меяю а бос МН ІсЕ,СОЬО, БМ, сок Ану нерв шоу, М ПС т. пол нн. ни іх -
Тебе я 7 шк Прожівна сполука ЕНизмеовса спотуюа - б о - сх ж) М 7 ми й т Й й ннй зозр щи
Одержання проміжної сполуки С2
У розчин проміжної сполуки Е (1,57 г, 5,26 ммоль) в 7 М аміаку в Меон (50 мл) в автоклаві додавали нікель Ренея (1,4 г, 23,9 ммоль) та суміш гідрогенізували за кімнатної температури за
Зо тиску З бар протягом вихідних (через З год. весь водень був витрачений, автоклав повторно заповнювали до тиску З бар атмосфери Нг). Суміш відфільтровували та випарювали іп масио.
Залишкову сіру смолу солюбілізували в ЕІОАс, перемішували з імідазолом 5ійамеї5(В) (1 екв. вага/вага) протягом 1 год., потім фільтрували крізь подушку з Сеїйе?. Фільтрат випарювали іп масцо з одержанням 1,29 г проміжної сполуки С2 у вигляді білої твердої речовини.
Одержання проміжної сполуки ОА
У розчин б-хлор-2-етилімідазої|3,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САБ5 (1216142-18-5|, 0,4 г, 1,67 ммоль) в діїзопропілетиламіні (0,74 мл, 4,35 ммоль) ії ОМЕ (15 мл) додавали НАТИ (0,7 г, 1,84 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 20 хв. Додавали проміжну сполуку С2 (505 мг, 1,67 ммоль), потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Суміш випарювали іп масо з одержанням коричневої смоли. Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50 г, сухе завантаження (Сеїйе?-), гептан/гОАс/Меон (9:1) від 85/15 до 35/65) з одержанням 0,784 г проміжної сполуки БА у вигляді білої твердої речовини (92965).
Одержання проміжної сполуки ОВ
У розчин проміжної сполуки БА (0,784г, 1,54 ммоль) в Меон (16 мл) додавали хлортриметилсилан (1 мл, 7,92 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Суміш випарювали іп масо з одержанням 0,79 г проміжної сполуки БА у вигляді блідо-жовтої піни (яку неочищеною застосовували як таку на наступній стадії).
Одержання сполуки 92
Додавали трифтороцтовий ангідрид (0,235 мл, 1,69 ммоль) за 0"С у розчин проміжної сполуки ОВ (0,79 г, 80905, 1,54 ммоль) та триетиламіну (1,1 мл, 7,91 ммоль) в ОСМ (9 мл).
Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 год., потім за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш гасили за допомогою насич. МанНсСоОз та екстрагували за допомогою ОСМ (двічі). Органічний шар висушували над Мод50О5», відфільтровували, потім випарювали іп масио з одержанням 0,75 г брудно-білої піни. Залишок очищували за допомогою препаративної ІС (БІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50г, сухе завантаження (Сеїйе?), гептан/г!(ОАс/Меон (9:1) від 90/10 до 60/40) з одержанням 0,643 г білої піни.
Залишок очищували з використанням оберненої фази (С18 із зернами сферичної форми, мкм, 120 г УМО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйег), градієнт рухомої фази: від 3595 водн. (0295 МНАНСОЗ), 6595 МесмМм до 10095 Месм) та чисті фракції безпосередньо піддавали сублімаційному висушуванню. Розсипчасту тверду речовину солюбілізували в Месм, потім випарювали під вакуумом з одержанням безбарвного масла. Дане масло розтирали в ЕСО та випарювали під вакуумом з одержанням 0,593 г сполуки 92 у вигляді білої твердої речовини 25 (76905 за 2 стадії). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 9,07 (а, У - 2,0 Гц, 1 Н), 8,46 (гії, У - 5,8 Гц, 1 Н), 7,66 (а, 99,6 Гц, 1 Н), 7,45(аа9,9-9,1,2,0Гуц,1 Н), 7,30 (4,981 Гц, 2Н), 7,20(а,9 81 Гу, 2 Н), 4,56 (5,1 Н), 4,49(а4,9- 56 Гу, 2 Н), 4,33 (5, 1 Н), 4,23 (5,1 Н), 4,01 (5, 1 Н), 3,41 - 3,93 (т, 1 Н), 2,99 (4,976 Гц,2 НН), 2,68-2,55(т,2Н),2,33-225(т,2Н), 1,26(59- 76 Гц, 4 Н)
Коо) с ннтез сполуки 83
ЕЕ нав у а -хо дм а І я - МЖК У ул кт чи; вх ев а Пн щи 1719, ки не Зм- зр й Щ
Проміжна сполука НАТН, ЕЕ А ПАК. т. Сполука БІ
Розчин проміжної сполуки !/ (0,085г, 0,299 ммоль) і НАТО (0,17 г, 0,447 ммоль) в діізопропілетиламіні (0,13 мл, 0,764 ммоль) та ЮОМЕ (2 мл) перемішували за кімнатної температури протягом З0 хв. Потім додавали проміжну сполуку О (0,085 г, 0,304 ммоль) в ОМЕ (1,4 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Суміш випарювали іп масцо з одержанням 0,543г коричневої смоли. Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 30 г, сухе завантаження (Сеїйеє), гептан/ЕІ(ОАсС/Меон (9:1) від 90/10 до 45/55) з одержанням 0,088 г жовтої смоли (яка кристалізувалась під час відстоювання). Залишок розтирали в ЕБО/ЕЮН (911), відфільтровували та висушували під вакуумом (50"С, 16 год.) з одержанням 0,064 г сполуки 93 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (36965).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 9,38 (5, 1 Н), 8,67 (5,1 Н), 8,51 (9 - 5,6 Гц, 1 Н), 7,21 - 715(т,4Н), 6,68(бБг0 0-71 Гц, 1 НН), 6,44 (рга,) -8,1 Гц, 4 Н), 4,41 (бга, у - 5,6 Гц, 2 Н), 3,95 (ог5, 8 НН), 3,00 (4,9) - 7,6 Гц, 2 Н), 1,261, 9 - 7,6 Гц, З Н).
Синтез сполуки 94
Маси, РЕКОдеЬ па не АФК іс: не-4 0-0 У -- - -- проміжна сполука Промекна тполука
І ин У «км и ЩА «оо
Проміжна сполука НАТІЬ ПІРЕА, ОМЕ кволука Я
Одержання проміжної сполуки ОС
Відповідно, проміжну сполуку ОС одержували так само, як і проміжну сполуку ВУ, починаючи з проміжної сполуки С (0,315 г, 1,34 ммоль) та бромбензолу, з одержанням 0,245 г, 6695.
Одержання проміжної сполуки ОО
Відповідно, проміжну сполуку 0О одержували так само, як і проміжну сполуку С7, починаючи з проміжної сполуки ОС (0,14 г, 0,51 ммоль) з одержанням 0,135 г, 83905.
Одержання сполуки 94
Розчин проміжної сполуки ЇЇ (0,135г, 0,475 ммоль) і НАТО (027 г, 0,71 ммоль) в діізопропілетиламіні (200 мкл,1ї,18 ммоль) та ЮОМЕ (2,5 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Потім додавали проміжну сполуку 52 (0,135 г, 0,485 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Суміш випарювали іп масцо з одержанням 0,848г коричневого масла. Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, сухе завантаження (Сеїйег), гептан/ЕТоОАс/Меон (9:1) від 80/20 до 35/65) з одержанням 0,159 г блідо-жовтої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в ЕСО/ЕЮН (9:1), відфільтровували та висушували під вакуумом (50"С, 16 год.) з одержанням 0,118 г білої твердої речовини. Дану тверду речовину очищували з використанням оберненої фази (нерухома фаза: УМсС-асіи5 Тпіай-С18 10 мкм
ЗО х 150 мм, рухома фаза: градієнт від 4095 водн. (0,295 МНАНСО»з), 6095 АСМ до 10095 АСМ), потім висушували під вакуумом (60"С, 16 год.) з одержанням 0,076 г сполуки 94 у вигляді білої твердої речовини (29965). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 9,40 (а, У - 3,0 Гц, 1 Н), 8,68 (а, У - 2,5 Гц, 1 Н), 8,57 (І, У -58Гц,1Н),7,32(а,9-81Гц,2Н),7,22(а,9-81Гц,2Н),7,154,9-78Гц,2Н), 665,9 - 7,3 Гц,1 НН), 6,41 (а, - 7,6 Гц, 2 Н), 4,51 (й, У - 5,6 Гц, 2 Н), 3,93 (5,2 Н), 3,71 (5, 2 Н), 3,42 (дцшіп,
ЗУ -8,7 Гц, 1 Н), 3,03 (4, 9 - 7,6 Гц, 2 Н), 2,61-2,54 (т, 2 Н), 2,34-2,23(т,2Н), 1,284, - 7,6 Гу,
З Н).
і ннтез сполуки 95 та сполуки 96 ве де Кто пУще Ним пртефорнвт, НОВ Зв им Ме кт. сАЗ МІЕТІВІВАЯІ п занн тнволуюа - я МЕ Битея, ко, ВМО. Н.Я бав о мол - ВЕБ, МКС, І год. я- м ж МНУМеН - - В-
ФА, - - ки -- - Ж вк ие
Трохмужна сполука деножа волуБа Брооютвата сполука
ТВ І цщц г брон - щи й- п- я
Ст, - Ша А- УЖ я ск що сер З ев РІЖА. Н.О, впегою ськ ні чо виш м: Сполука 85 Зоя Сполука 5
Одержання проміжної сполуки ОЕ
Розчин 2-Вос-2-азаспіро|3.З|гептан-б6-ону (САБ (1181816-12-5)|, 0,5г, 2,37 ммоль), 1,3- пропандіолу (0,26 мл, 3,55 ммоль), етилортоформіату (0,39 мл, 2,37 ммоль) та хлориду цирконію (0,028 г, 0,118 ммоль) в безводному ЮОСМ (10 мл) перемішували в атмосфері Ме протягом 2 год. за кімнатної температури. Через 2 год. додавали 0,25 екв. етилортоформіату (0,099 мл, 0,59 ммоль) та 0,5 екв. 1,3-пропандіолу (0,09 мл, 1,18 ммоль).
Через 5 год. реакційну суміш гасили водою (30 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (30 мл). Органічну фазу промивали водою, висушували над Мд5О5, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 0,633 г проміжної сполуки ОЕ у вигляді безбарвного масла.
Одержання проміжної сполуки СО
Відповідно, проміжну сполуку ОЕ одержували так само, як і проміжну сполуку ОВ, починаючи з проміжної сполуки ОЕ (0,63 г, 2,35 ммоль), з одержанням 0,431 г, 2,1 ммоль у вигляді гідрохлоридної солі.
Одержання проміжної сполуки ОО
Суміш проміжної сполуки ОЕ (0,426 г, 2,07 ммоль), 4-фторбензонітрилу (0,376 г, 3,11 ммоль) та карбонату калію (0,859 г, 6,21 ммоль) в безводному ОМ5О (12 мл) нагрівали за 120"С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде іпйайг 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 1 год. фіксований час утримання)|. Реакційну суміш гасили водою (30 мл), екстрагували за допомогою ЕАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (2 х30 мл) і сольовим розчином (2 х 20 мл), висушували над Моа50О5, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням зеленої твердої речовини. Залишок очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 80г, Сгасе, сухе завантаження (силікагель), гептан/ЕОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 0,369 г проміжної сполуки ОО у вигляді білої твердої речовини (6696).
Одержання проміжної сполуки ОН
Відповідно, проміжну сполуку ОН одержували так само, як і проміжну сполуку С, починаючи з проміжної сполуки ОО (0,334 г, 1,24 ммоль) з одержанням 0,297 г, 88905.
Одержання сполуки 95
Розчин б-хлор-2-етилімідазо|3,2-а|Іпіридин-З-карбонової кислоти (САБЗ 1|1216142-18-5|, 0,225 г, 0,939 ммоль) і НАТИ (0,39 г, 1,03 ммоль) в триетиламіні (0,39 мл, 2,81 ммоль) та ОМЕ (б мл) перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Потім додавали проміжну сполуку ОН (0,27 г, 0,984 ммоль) в ОМЕ (5 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Суміш випарювали іп масио з одержанням 1,22 г оранжевої смоли. Залишок очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм,
БОГ, МегсК, сухе завантаження (Сеїйе?), гептан/ггОАс/МеОН (9:1) від 90/10 до 45/55) з одержанням 0,483 г у вигляді білої піни (9695).
Солюбілізували 51 мг залишку в МесМ, промивали пентаном (двічі) та випарювали іп масицо.
Залишкове безбарвне масло розтирали в ЕСО, відфільтровували та висушували під високим вакуумом (507С, 16 год.) з одержанням 43 мг сполуки 95 у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) 6 ррт 9,05 (5, 1 Н), 8,37 (І, У - 5,8 Гц, 1 Н), 7,65 (а, У - 9,6 Гц, 1
Н), 7,44 (д4,ю9-96,2,0Гц, 1), 7,17 (4,981 Гц, 2Н), 6,39(а4,9У 86 Гц, 2 Н), 4,40 (а, 9 - 6,1
Гц, 2 НН), 3,77 -3,72 (т, 8 Н), 2,954, - 7,6 Гу, 2 Н), 2,39 (5,4 Н), 1,60 - 1,55 (т, 2 Н), 1,24 1,9 - 7,6 Гц, з Н)
Одержання сполуки 96
Розчин сполуки 95 (0,35г, 0,673 ммоль) і пара-толуолсульфонової кислоти (0,013 г, 0,0673 ммоль) в ацетоні (7,5 мл) та воді (1,8 мл) нагрівали за 100"С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде іпйіаог 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 2 год. |фіксований час утримання). Суміш знову нагрівали за 100"С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде іпіцашюг 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 2 год.
Іфіксований час утримання). Суміш розбавляли за допомогою ЕЇОАс, промивали за допомогою насич. водн. МаНСоО»з, сольового розчину, висушували над Мо9зо»х, відфільтровували та випарювали іп масио з одержанням 0,301 г жовтої твердої речовини. Залишок очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, Огасе, сухе завантаження (Сеїйег), гептан/Е(ОАс/Меон (9:1) від 80/20 до 40/60) з одержанням 0,275 г брудно-білої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в ЕСО (З рази), потім в ЕРО/ЕЮН (9:11, двічі) та відфільтровували з одержанням 0,256 г білої твердої речовини.
Тверду речовину очищували за допомогою опрепаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, сгасе, сухе завантаження (Сеїйе?), гептан/Е(юФАс/меон (971) від 90/10 до 50/50) та чисті фракції безпосередньо об'єднували з одержанням 0,151 г білої твердої речовини. Тверду речовину очищували з використанням оберненої фази (С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 40 г ММОС-005-25, сухе завантаження (Сеїйе), градієнт рухомої фази: від 7595 водн.(0,295 МНаАНСО»з), 2595 МесмМ до 3595 водн.(0,295. МНАНСО:»), 6590
Мескм) та чисті фракції піддавали сублімаційному висушуванню із одержанням 0,045 г сполуки 96 у вигляді білої твердої речовини.
Зо 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) б рріт 9,06 (а, у - 2,0 Гц, 1 Н), 8,39 (Бг 5, 1 Н), 7,66 (а, У - 9,6
Гц, 1 Н), 7,44 (да, 9 - 9,6, 2,0 Гц, 1 Н), 7,20 (а,9У - 8,08 Гц, 2 Н), 6,45 (й, У - 8,59 Гц, 2 Н), 4,41 (Бг а, У - 4,6 Гу, 2 Н), 3,96 (5, 4 Н), 3,35-3,29 (т, 4 Н), 2,96 (4,7 - 7,6 Гц, 2 Н), 1,254, - 7,6 Гц, З Н)
Наступні сполуки також були одержані згідно з процедурами, наведеними у даному документі.
Е Е у. 97 М М т0-6
ІФ
Е Е
У.
М М
-ИшИ о Е в ее
М Е
- фак а - (Ф) ,Я- 5 Х м-3 дк
М Е
100 ГЕ /
М
Ге; М Е 101 ук х кк )
М о ЯВ- - 4 я-7-
М
102 С но АХ хх
Ме
М М Е
103 чи Кк хх
М
ЕЕ у. 104 мі ет ех Х фа
М М
105 ша ик
Ж ще р во о се ро ш ре: Е й вра м м
М -
М
М
107 С - ща
Х Ме
Се
Е
М 9 І Е 108 Х мим хе
М би
Е
109 Ук й хх х Ф
СІ тт
М І Ге! 110
Е Е
Й м у-я о) ,/- 5 Х м- до
М Е
111 во ЕЕ ---
М
112 й ик
Ше хх Х зу
Ві
ІФ) М 1) хм сх ; с 113 й " д- вх ЕЕ і х ш- М сі 5 АКНО / ра 114 С мя
М
115 - - М її в) - 116 АТ
СІ
0 хх
Фа (о) Е Е
СІ М Ух 117 ше еф
М доро
Ге)
М
ЛИХ
7 шк в)
СІ М -
Фе х,
ги
КА
120 о сі 5-й А,
Фа (Ф)
СІ М - ї -- с в М (Ф)
СІ М -- 122 С М Й и оо с о М
У
Ми 123 о
СІ фо Я,
Фа в ур 124 о у
СІ
5-й Я,
Фа
Е
Е
125 АК
ІФ фо А,
Фа дон
М
126 сі
ІФ
-ь ре
М М
«С (о) 127 М оч хх мк
Е Е
Е и, 128 М о сі
Фа че пд мА М 129
Д-к сі в сСннтезсполукн 117 сполуки Мета сполукн 13 засорпчаке, ш- ж
Ек інтківсх, КЕ, - ж ДЕК ПМС, ТЕ ксоотне
У и ТТ 0 вою нн ЯКІ ху хв ЗВАБЕМЗЕ
САБЕНЯТТЯРВІ-В 7 Тррежежна ототука БЕрвханвота спостуюв т І
МЕ Венея. що тА я й яв, Ж «а уко -- хе МБЗБОН, функ. 7 У ті
Се ві КОМ нідк, НТ, ВЖЕ чарку говясока ЗІ
Гірожізнех стотука ТЕрозгнвсвх сполука шо евун вк т
Одержання проміжної сполуки ОІ
Суспензію трифлату срібла (3,6 г, 14,1 ммоль), Зеіесшиоге (2,49 г, 7,03 ммоль), фториду калію (1,09 г, 18,8 ммоль) та 6б-оксо-2-азаспіро|3.З|)гептан-2-карбоксилату (САЗ 1147557-97-81|, 1,00 г, 4,69 ммоль) продували за допомогою М»2. Потім додавали ЕІОАс (24 мл), 2-фторпіридин (1,21 мл, 14,1 ммоль) і 2 М трифторметилтриметилсилан в ТНЕ (7,03 мл, 14,1 ммоль), суміш знову продували та одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів.
Потім реакційну суміш фільтрували через Сеїйет та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50г, МегсоК, сухе завантаження (СеїШеФф), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 0,64 г проміжної сполуки ОІ у вигляді білих кристалів (4996).
Одержання проміжної сполуки БУ
Додавали хлортриметилсилан (0,9 мл, 7,12 ммоль) у розчин проміжної сполуки 01 (0,4 г, 1,42 ммоль) в безводному метанолі (9 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш випарювали іп масцио з одержанням 0,308 г проміжної сполуки 0) у вигляді блідо-рожевої смоли, яка кристалізувалась під час відстоювання (кільк.).
Одержання проміжної сполуки ОК
Суспензію проміжної сполуки 0.) (0,308 г, 1,42 ммоль), 4-фторбензонітрилу ( СА5 |(1194-02- 1), 0,346 г, 2,83 ммоль) та карбонату калію (0,782 г, 5,66 ммоль) в ОМ5О (7 мл) нагрівали за 1207С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде Іпйацг 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 30 хв. фіксований час утримання). Суміш розбавляли за допомогою ЕІОАСс, промивали водою (Зх), сольовим розчином (Зх), висушували над МоБзО»:, відфільтровували та випарювали. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (силікагель із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 24 г, Огасе, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 95/5 до 60/40) з одержанням 0,101 г проміжної сполуки ОК у вигляді білої твердої речовини (25965).
Одержання проміжної сполуки ОІ.
У розчин проміжної сполуки ОК (0,101 г, 0,36 ммоль) в 7 н. аміаку в Меон (1,8 мл) в автоклаві додавали нікель Ренея (0,1 г, 1,7 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури за тиску Збар атмосфери Но протягом 2 годин. Суміш відфільтровували та випарювали іп масио. Фільтрат поглинали в ЕТОАс та фільтрували крізь подушку з Сеїйеф)
Фільтрат випарювали іп масцо з одержанням 0,09 г проміжної сполуки ОЇ. у вигляді безбарвного масла (87965).
Одержання сполуки 117
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,132 мл, 0,78 ммоль) та НАТИ (125 мг, 0,33 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|1,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САЗ (1216142- 18-5), 0,072г, 0,30 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної
Зо температури протягом 30 хв., потім додавали розчин проміжної сполуки ОЇ. (0,09 г, 0,31 ммоль) в ОМЕ (1 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали іп масо до сухого стану з одержанням 0,26 г у вигляді коричневого масла.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (силікагель із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 12 г, сгасе, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс/Меон (9:11) від 90/10 до 50/50) з одержанням 0,126 г у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт очищували з використанням оберненої фази (С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 120 г УМСО-0О05-25, сухе завантаження (СеїйетФф), градієнт рухомої фази: від 30905 водн. (0,295 МНаАНСО»), 70956 МесмМм до 10095 Месм) з одержанням 0,107 г білої твердої речовини, яку розтирали в ЕТО, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 0,085 г сполуки 117 у вигляді білої твердої речовини (5795). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 9,05 (5, 1 Н), 8,37 (І, У - 5,6 Гц, 1 Н), 7,65 (а, У - 9,6 Гц, 1
Н), 7,44 (да, 2-9,6,1,5 Гц, 1 Н), 718 (4,9 - 86 Гц, 2 Н), 6,38 (4,9 - 86 Гц, 2 Н), 4,79(т, у - 71
Гі, 1Н), 440(а4,9-56 Гц, 2Н), 3,78 (4,9 - 11,6 Гц, 4 Н), 2,95(4,9 7,6 Гц, 2 Н), 2,68 - 2,55 (т, 2 Н), 2,45-2,38(т,21Н), 1,241, 9 - 7,6 Гц, З Н)
Одержання сполуки 130 9, ЙО ост пт
З 4 х и они
М ЄСтотука 33
Сполуку 130 одержували так само, як і сполуку 117, починаючи з проміжної сполуки Сі та проміжної сполуки ОЇ. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 12 г Іпіегопіт, сухе завантаження (СеїйеФф), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс/Меон від 70:25:5 до 40:50:10) з одержанням 0,099 г сполуки 130 у вигляді брудно-білої твердої речовини (31965). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 8,09 1,9 -6,0 Гц, 1 Н), 7,11 (а, У - 8,5 Гц, 2 Н), 6,36 (й, У -8,5 Гц, 2 Н), 4,79 (дціпі.,, У - 7,3 Гц, 1 Н), 4,28(4,9 -6,0 Гц, 2 Н), 3,96 (І, У - 5,6 Гц, 2 Н), 3,78 (5, 2 Н), 3,75(5,2 Н), 2,70 -2,63 (т, 4 Н), 2,58 (4,9) - 7,6 Гц, 2 Н), 2,47 - 2,39 (т, 2 Н), 1,86 - 1,75 (т,
АН), 1,081, 9 - 7,6 Гц, З Н)
Одержання сполуки 131 о -НОЮ-ось
СІ М
(С / Н
Б
У розчин проміжної сполуки Г. (250 мг, 1,03 ммоль) в триетиламіні (0,4 мл, 2,88 ммоль) та
ОСМ (8,5 мл) додавали ЕЮСІ (300 мг, 1,57 ммоль) і НОВІ (210 мг, 1,55 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Додавали проміжну сполуку ОГ. (312 мг, 1,09 ммоль) в ОСМ (2 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год.
Потім суміш промивали водою (2х) та сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Ма5О», фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ІС (5іОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, Стгасе, сухе завантаження (СеїШеФф), градієнт рухомої фази: гептан/Б(ОАс від 80/20 до 20/80) з одержанням блідо-жовтої твердої речовини, яку розтирали в етанолі та відфільтровували з одержанням 0,248 г сполуки 131 у вигляді білої твердої речовини (4995). 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 9,38 (й, У - 2,5 Гц, 1 Н), 8,67 (а, 9У - 2,68 Гц, 1 Н), 8,49, 3 -5,68гГЦц,1Н),7,19(а,9-8,2 Гц, 2 Н), 6,38 (4,9 - 8,5 Гц, 2 Н), 4,79 (дип, У - 7,1 Гц, 1 Н), 4,40 (Бг а9ш-в5,ГцЦ,2нН),3,7(5,2Н),3,76 (5,2 Н), 2,99(4,9 - 7,4 Гц, 2 Н), 2,67 - 2,63 (т, 2 Н), 2,43 - 2,39 (т, 2 Н), 1,26 (І, У - 7,6 Гц, З Н) і ннитгезсполуки 137 са Генея, м-й -внН о КЛ ВАННЮ, Осн МьМмен, пи оон;
Прожажна шЕНКЖую Нрамшкюта сук І ЕЕдазміжня. ппОецекя
Кя - пні и ач Где ск. я ! в. айва, и хе М. нати пРЕВ, ОЖЕ Ме Ши Сполука 132
Одержання проміжної сполуки ОМ
Суспензію проміжної сполуки Сх (0,238 г, 1,01 ммоль), 2-фторпіразину (0,123 мл, 1,52 ммоль) та карбонату калію (420 мг, 3,04 ммоль) в ОМ5О (6,2 мл) нагрівали за 120"С із застосуванням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде іпййайт 60) з вихідною потужністю, яка знаходиться у діапазоні від 0 до 400 Вт, протягом 1 год. фіксований час утримання). Реакційну суміш випарювали в Сепемас та очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, МегсеК, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: ОСМ/МеоОнН від 100/0 до 90/10) з одержанням 0,194 г проміжної сполуки ОМ у вигляді жовтої твердої речовини (6996).
Одержання проміжної сполуки ОМ
Зо Відповідно, проміжну сполуку ОМ одержували так само, як і проміжну сполуку 0, починаючи з проміжної сполуки ОМ, з одержанням 0,169 г, 8895.
Одержання сполуки 132
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,24 мл, 1,41 ммоль) та НАТО (0,227г, 0,60 ммоль) у розчин 6б-хлор-2-етилімідазо(|1,2-а|піридин-3-карбонової кислоти (САБ5 (1216142- 18-5). 0125г, 0,54 ммоль) в ОМЕ (3,2 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год., потім додавали розчин проміжної сполуки ОМ (0,152 г, 0,54 ммоль) в ОМЕ (3,2 мл) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли в ОСМ та промивали за допомогою 1905
МансСоОз (2х), води (2х) і сольового розчину, висушували над Моа5О»:, фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (ЗІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, СОгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: ОСМ/МеОнН від 100/0 до 90/10) з одержанням коричневої твердої речовини, яку розтирали в ЕБО з одержанням 0,121 г сполуки 132 у вигляді брудно-білої твердої речовини (46956). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-46) б ррт 9,07 (5, 1 Н), 8,48 (І, У - 5,68 Гц, 1 Н), 8,02 (5, 1 Н), 7,85 (5, 1н),7,82(а,9-2,8 Гц, 1 Н), 7,67 (а, 9 - 9,6 Гц, 1 Н), 7,46 (аа, У - 9,6, 2,0 Гц, 1 Н), 7,31 (а, 9 - 7,6
Гц,2Н),7,23(а,9-8,1 Гц, 2 Н), 4,50(а4,9-6,1 Гц, 2 Н), 4,17 (5, 2 Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,42 (дціп, у) - 8,9 Гц, 1), 2,99(4,9У- 7,6 Гц, 2Н), 263-2,57 (т, 2Н), 2,33-227(т,2Н), 1,27 (У - 7,6 Гц, З
Н)
Снитез снолукн 125 та сполуки 133
Е КН реньт, ше ж РАКУ, Кант, Е н,З ман -ояч - СОТ 000 шажне зібвохн ВХИЄ об ю МНЛОВ сит м у не Ве І но - - 5 ж - - 5 в а КА пе нав Сан хх, саяівоеевті САВ МОБВА За) Пеосзжажата сттуюа дееникна витує о й їх я і Як й т Нут н и - і Ме
МАТИ РЕДВМЕ М о полка 135
Одержання проміжної сполуки ОО
Розчин гідрохлориду 2,2-дифтор-7-азаспіро(3.б|Інонану (САБ (1263181-82-5|, 0 г, 1,52 ммоль), 4-бромбензонітрилу (0,414г, 2,28 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (0,583 г, 6,07 ммоль) в 1,4-діоксані (16 мл) дегазували в атмосфері М». Потім додавали ацетат паладію ЇЇ (0,034 г, 0,152 ммоль) і Ксантфос (0,088 г, 0,152 ммоль), суміш знову продували за допомогою
М2 та нагрівали до 1207"С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували крізь подушку з Сеїйе?. Осад промивали за допомогою ЕОАс та фільтрат випарювали іп масо. Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, ОСгасе, сухе завантаження (5ІОН), градієнт рухомої фази: гептан/шЕ'(ОАс від 90/10 до 50/50 з одержанням 0,343 г проміжної сполуки БО у вигляді жовтої твердої речовини (86965).
Одержання проміжної сполуки ОР
Відповідно, проміжну сполуку ОР одержували так само, як і проміжну сполуку ОЇ, починаючи з проміжної сполуки БО, з одержанням 0,312 г, 9095.
Одержання сполуки 125
Послідовно додавали діїзопропілетиламін (0,21 мл, 1,20 ммоль) та НАТИ (238 мг, 0,625 ммоль) у розчин б-хлор-2-етилімідазо|1,2-а|Іпіридин-3-карбонової кислоти (САЗ |1216142- 18-5), 0,111 г, 0,481 ммоль) в ЮМЕ (13 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., після чого додавали проміжну сполуку ОР (0,128 г, 0,481 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли
Зо за допомогою ЕОАсС та промивали водн. насич. розчином Мансоз (двічі) і сольовим розчином (двічі). Органічну фазу висушували над Мд5О»4, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 0,269 г. Неочищену речовину очищували за допомогою препаративної І С (ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40 г, сгасе Кезом, сухе завантаження (5ІОН), градієнт рухомої фази: гептан/БІОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 0,199 г у вигляді біло-коричневої твердої речовини. Залишок розчиняли в ЕОАс та промивали за допомогою 195 водн. МанСОз (2х), води і сольового розчину (2х), висушували над Мо95О»., фільтрували та випарювали з одержанням 0,183 г. Одержане розтирали в іРггО, фільтрували та висушували з одержанням 0,146 г у вигляді білої твердої речовини. Одержане розчиняли в ЕН та випарювали до сухого стану (Зх) і висушували під вакуумом протягом ночі з одержанням 0,144 г сполуки 125 у вигляді білої твердої речовини (6395). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 9,06 (4,9 -1,5Гц,1 Н), 8,40 (1,9 - 5,8 Гц, 1 Н), 7,66 (а, У -9,6 Гц, 1 Н), 7,45 (да,9У-9,3,2,3Гц,1 У, 7,21(а,9- 8,6 Гц, 2 Н), 6,92 (4,9 - 8,6 Гц, 2 Н), 4,42 (а,9У-6,1 ГЦ, 2 Н), 3,10 - 3,07 (т, 4 Н), 2,96 (4,9 - 7,66 Гц, 2 Н), 2,39, - 131 Гц, 4 Н), 1,70 - 167 (т,4 Н), 1,254, - 7,6 Гц, З Н)
Одержання сполуки 133
Е мух -- Н
ІФ с вач
Сполуку 133 одержували так само, як і сполуку 125, починаючи з проміжної сполуки Ї. та проміжної сполуки ОР. Неочищений продукт очищували за допомогою декількох стадій препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40г Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептанлАсСоОгуМеон 9/1) від 90/10 до 60/40; потім С18 із зернами сферичної форми 25 мкм, 40 г УМСО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйетф), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНАНСОз/Месм від 65/35 до 25/75) з одержанням 0,083 г сполуки 133 у вигляді білої твердої речовини (36965). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 9,39 (а, У - 2,5 Гц, 1 Ну), 8,67 (4,9 - 2,5 Гц, 1 Н), 8,51 (, У -5,7Гц,1н),721(а4,9-8,5Гц,2Н), 6,92(а4,9У - 88 Гц,2Н), 4,42(а,9-5,7 Гц, 2 Н), 3,10 - 3,06 (т, 4 Н), 3,00 (д, У - 7,4 Гц, 2 Н), 2,39 (І, У - 13,5 Гц, 4Н), 1,71-167 (т, 4), 1264, - 74 Гц, З
Н)
Синтезспалукаи 134
МноМмеон і Ве ше Масмни ділюся. МС ії Їж
Зх ту в а ЧІ я ї | Щі т. та гак а Е. я ї -- Я -шх - льть ше шк СН х р - ,/:»ЮБ6 53» но-4 0-5 оон
Зіроміжна сполука БМіроміжна спалувх й-6 ; -Й
Га с й й ях Х в
СН о, - ж М бен, ва. зії о в; сні пон я т -ї - Н
Е. х З 4 Б аж З ---2иь ю8 тзфвтщьь т леї Ж і
ШК.
Одержання проміжної сполуки ОО
Додавали ацетат паладію (0,107 г, 117 мкмоль) і Ксантфосз (0,182 г, 293 мкмоль) у суміш проміжної сполуки (з (0,55 г, 2,34 ммоль), 5-бромпіримідину (0,373 г, 2,34 ммоль) та трет- бутоксиду натрію (0,676 г, 7,03 ммоль) в 1,4-діоксані (8,3 мл). У посудині створювали вакуум та її знов заповнювали М». Реакційну суміш нагрівали за 1007 протягом 5 год. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли за допомогою АсОЕЇ та ОСМ і фільтрували крізь подушку з СеїШеФф. Фільтрат випарювали до сухого стану. Неочищену суміш очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100/0 до 95/5) з одержанням 0,306 г проміжної сполуки СО у вигляді жовтої твердої речовини (4790).
Одержання проміжної сполуки ОК
Відповідно, проміжну сполуку ОК одержували так само, як і проміжну сполуку ОЇ, починаючи з проміжної сполуки СО, з одержанням 0,298 г, 9695 у вигляді жовтої твердої речовини.
Зо Одержання сполуки 134
М зо сі 5 -кі -- Н
ІФ з ва
Сполуку 134 одержували так само, як і сполуку 132, починаючи з б-хлор-2-етилімідазої|1,2-
а|піридин-З-карбонової кислоти СА5 (1216142-18-5| та проміжної сполуки ЮА. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 80 г, Стасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: ОСМ/МеОнН від 100/0 до 90/10) з одержанням 0,268 г сполуки 134 у вигляді білої твердої речовини (56965). 1Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-а6) 6 ррт 9,08 (в, 1 Н), 8,53 (5, 1Н), 8,48 (І, У - 5,6 Гц, 1 Н), 8,03 (5, 2 Н), 7,68(а,9У.-9,5 Гц, 1 Н), 7,47 (даю. -9,5,1,9 Гц, 1 Н), 7,32(а94,9- 7,9 Гц, 2 Н), 7,23 (9,9 - 7,88 Гц, 2 Н), 4,51 (94,9 - 5,6 Гц, 2 Н), 4,09 (5, 2 Н), 3,88 (5, 2 Н), 3,46 - 3,36 (т, 1 Н), 3,00 (д, 9 - 7,6 Гц, 2 Н), 2,62 - 2,58 (т, 2 Н), 2,33 - 2,28 (т, 2 Н), 1,29-1,24(11,9 - 7,6 Гц, З Н)
ЄСннитезсполткн 135 та сполуки 130 ау САНТІ ЕЯВЬ з і доході САС ВС, й Знос зн МОН, кт. й БГірожуюта сполука рЯ75 мо я кнамевн
КСО. ЕМО, я- Бапеу Бо в ВЧ ОІКИС здо ех щ-- Нова пффиі - 7171 шк з осен - 5 5 ж :(- ; - -
ЕТ ву
Ва в
Ша я ФА ЙО остн ут г ск пох ЕЕ чия СУ
Ин ол лю ут,
Нм ЕВ ПЕРЕ БЕ ен Спотука 135
У
Одержання проміжної сполуки О5
Розчин 2,2-дифтор-2-(фторсульфоніл)оцтової кислоти (САБ (1717-59-5І, 1,25 г, 7,03 ммоль) в ацетонітрилі (б мл) додавали протягом 1 год. З0 хв. у розчин трет-бутил-б-гідрокси-2- азаспіроЇЗ3.З|гептан-2-карбоксилату (САБ (1147557-97-8|, 1,00 г, 4,69 ммоль) та йодиду міді (0,179 г, 0,94 ммоль) в ацетонітрилі (12 мл) за 507С в атмосфері М». Реакційну суміш додатково перемішували за 507С протягом 30 хв., потім випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 80 г, огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс від 100/0 до 70/30) з одержанням 0,788 г проміжної сполуки О5 у вигляді білої твердої речовини (64965).
Одержання проміжної сполуки ОТ
Відповідно, проміжну сполуку ОТ одержували так само, як і проміжну сполуку БУ, починаючи з проміжної сполуки Ю5, з одержанням 0,563 г, кількісно, у вигляді безбарвного масла, яке застосовували як таке.
Одержання проміжної сполуки ОО
Відповідно, проміжну сполуку БО одержували так само, як і проміжну сполуку ОК, починаючи з проміжної сполуки ОТ, з одержанням 0,445 г, 6095 у вигляді білої твердої речовини.
Одержання проміжної сполуки ОМ
Відповідно, проміжну сполуку ОМ одержували так само, як і проміжну сполуку ОЇ, починаючи з проміжної сполуки БИ, з одержанням 0,433 г, 9695 у вигляді безбарвного масла.
Одержання сполуки 135
Сполуку 135 одержували так само, як і сполуку 132, починаючи з б-хлор-2-етилімідазо|1,2- а|Іпіридин-З-карбонової кислоти САЗ (1216142-18-5| та проміжної сполуки СМ. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15- мкм, 80 г, Сгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: від 10095 ОСМ, 090
Меон до 9595 ЮОСМ, 5956 МеонН з одержанням 0,176 г сполуки 135 у вигляді білої твердої речовини (53965). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 9,05 (5, 1 Н), 8,38 (Бгі, У - 5,68 Гц, 1 Н), 7,66 (й, 9 -9,5 Гу, 1 Н), 7,45 (даа4,9-9,5,1,9Гц,1 НН), 7,18(а4,9-8,2 Гц, 2Н), 6,62 (1, 7 - 76 Гц, 1 Н), 6,38 (а, 9 - 8,5
Гц, 2 Н), 4,54 (дшіп,!) - 7,2 Гц,1 НН), 4,40 (4,9 -6,0 Гц, 2 Н), 3,78 (5,2 Н), 3,74 (5,2 Н), 2,95(4,5 - 76 ГЦ,2Н),2,59-2,55(т,2 НН), 2,30-2,26(т,2Н),2,28,124(1,9-74 ГЦ, Н)
Одержання сполуки 136 о Я-И-ОК осн с -к ПН ни
Сн а: тов МА
Сполуку 136 одержували так само, як і сполуку 135, починаючи з проміжної сполуки Г. та проміжної сполуки ОМ. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 80 г, ОСгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100/0 до 90/10) з одержанням 0,127 г сполуки 136 у вигляді білої твердої речовини (3895). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 9,38 (й, У - 2,5 Гц, 1 Н), 8,67 (9,9. -2,5 Гц, 1 Н), 8,48 (І, У -58Гц,1Н),718(а4,9-86Гц,2Н), 662,9 -76Гц,1Н), 6,37 (1,9 -84 ГЦ,2 НН), 4,54, У) - 71 Гц,1Н),440(а,9-6,1 Гц, 2 Н), 3,78 (5, 2 Н), 3,74 (5, 2 Н), 2,99 (д, У - 7,4 Гц, 2 Н), 2,59 - 2,54 (т, 2 Н), 2,30-2,25(т,2 Н), 1,264, - 7,6 Гц, З Н)
Сінтез сполуки 137
МноМмедн - Вк. ше МЕЕВх, діювосян. БО ре у - Н.З бар не-0 Й ОСв , Коня нн 0-Х осв сою
Кровна сполука свв ваті Праміжна сполука 5 ту
Ов д- ; ; с й, а б. новий У сосен (3 У осв Ів еВ
ПАЙКА вн у. ОК
Най І НАТО, Ед, ОМ зв йтя
НПромоюнз сполука Спепука ЇХ вх
Одержання проміжної сполуки ОМУ
Відповідно, проміжну сполуку ЮМУ одержували так само, як і проміжну сполуку 0О, починаючи з проміжної сполуки Сі та 4-бромдифторметоксибензолу САБ5 І15905-69-1Ї, з одержанням 0,13 г у вигляді білої твердої речовини (30965).
Одержання проміжної сполуки ОХ
Відповідно, проміжну сполуку ОХ одержували так само, як і проміжну сполуку ОВ, починаючи з проміжної сполуки ОМУ, з одержанням 0,264 г у вигляді білої твердої речовини (9095).
Одержання сполуки 137
Зо Сполуку 137 одержували так само, як і сполуку 132, починаючи з б-хлор-2-етилімідазої|1,2- а|піридин-З-карбонової кислоти САБ (1216142-18-5| та проміжної сполуки ОХ. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 40 г, Стасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: ОСМ/МеОнН від 100/0 до 90/10) з одержанням 0,132 г сполуки 137 у вигляді білої твердої речовини (69965). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) б ррт 9,07 (94,9 -1,5 Гц, 1 Н), 8,47 9-61 Гц, 1 Н), 7,67 (й, У - 9,6 Гц, 1 Н), 7,46 (да4,9У-96,2,0 Гц, 1 Н), 7,31 (4,94 -8,0 Гц, 2 Н), 7,22(а,ю44.-8,0 Гц, 2 Н), 6,98 (9 - 76 Гц, 1 Н), 6,98 (а, У - 7,9 Гц, 2 Н), 6,43 (а, 9 - 7,9 Гц, 2 Н), 4,50 (а, 9 - 5,6 Гц, 2 Н), 3,92 (5, 2 Н), 3,71 (5,2 Н), 3,46 - 3,36 (т, 1 Н), 2,99 (ад, У - 7,6 Гц, 2 Н), 2,59 - 2,54 (т, 2 Н), 2,30 - 2,25 (т, 2Н),1,27 (1, У - 7,6 Гц, З Н)
Спнитезсполукн 158 та сполуки 35
КО» БОМЕ, як ТНЕНЄЮМСН, й- я кот. Вт. Ко е ак Й «й є А---ФО0ВЮ --- «4. -- чен ВЕ
КН КПраозокния спопуУка
САЗІВО2ОБ-ЕТ СА ТВВЗ ЯТІ Бу
А ЙО у ост і га зок ----ЖВЗМХ МЖМЖКЖКЖКККЗ3З333З3З33333--7- а ЕОСЕНОВТ, ВН ВОМ, кот.
Букова сполкжа "а дея ек ж в -«ФАНОСНО ХМ ось РЕ. НИ зтж, Мо у сь ях г. і ОКОомни ЕН. ВО, С ї Баня я и й ваша Сполуоз 335 й Сполука 139
Одержання проміжної сполуки СОУ
Додавали етил-2-пентиноат (18 мл, 135 ммоль) у розчин йодиду 1-амінопіридинію (25 г, 113 ммоль) та карбонату калію (19г, 135 ммоль) в ЮОМЕ (250 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 48 год. та випарювали до сухого стану.
Залишок солюбілізували в ЕОАс та промивали сольовим розчином (Зх). Органічний шар висушували над Мо95О5, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 14,5 г коричневої твердої речовини, яку розтирали послідовно в ЕС2О та МесмМ і фільтрували з одержанням 8,1 г проміжної сполуки ЮМ у вигляді брудно-білої твердої речовини. Фільтрат випарювали до сухого стану та очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 120 г Іпіегопіт, сухе завантаження (СеїйеФ)), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ЮАс від 100/0 до 70/30) з одержанням додаткових 1,2 г проміжної сполуки 73 у вигляді білої твердої речовини (загальний вихід: 38905).
Одержання проміжної сполуки 02
Додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (20 мл, 164 ммоль) у розчин проміжної сполуки ОХ (7 г, 32,1 ммоль) в ТНЕ (39 мл) та метанолі (39 мл). Одержану суміш перемішували за 70"С протягом ночі. У суміш додавали НСІ (1 М) до одержання рнН--7-8. Одержаний осад фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням 5,3 г проміжної сполуки 02 у вигляді брудно-білої твердої речовини (8795).
Одержання сполуки 138
У розчин проміжної сполуки ЮМ (0,1 г, 0,52 ммоль) і триетиламіну (0,188 мл, 1,36 ммоль) в
ОСМ (6 мл) додавали ЕОСІ (0,152 г, 0,78 ммоль) та НОВІ (0,108 г, 0,78 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., після чого додавали проміжну сполуку
І (0,202 г, 0,56 ммоль), потім перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Реакційну суміш промивали водою (2х). Органічний шар висушували над Мо5О»., фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою декількох стадій препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 25 г Іпіегспіт, сухе завантаження (СеїшеФ), рухома фаза: гепган/АсСОєбуМеон 100:35:5; потім С18 із зернами сферичної форми
Зо 25 мкм, 40 г У«МО-005-25, завантаження рідкою фазою (меон/мескм), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНАНСОз/Месм від 50:50 до 0:100, потім 10095 Месм) з одержанням білої твердої речовини, потім розтирали в Е2О з одержанням 0,145 г сполуки 138 у вигляді білої твердої речовини (52965). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 8,68 (4,9 -6,9 Гц, 1), 8,184, -6,0 Гц, 1 Н), 7,87 (а, У -8,8 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,36 (т, 1 Н), 7,30(а,9У-в82Гц,2н),7,21(а4,9-7,9 Гц, 2 Н), 7,14 (а, - 8,5
Гц, 2 Н), 6,95 (4,9 -6,9, 1,3 Гц, 1 Н), 6,45(а4,9- 7,8 Гц, 2 Н), 4,454, -6,0 Гц, 2 Н), 3,96 (5,2
Н), 3,75 (5,2 Н), 3,45 - 3,35 (т, 1 Н), 3,01 (д, У - 7,6 Гц, 2 Н), 2,59 - 2,55 (т, 2 Н), 2,91-2,25(т,2
Н),1,25(59-76 Гц, З Н)
Одержання сполуки 139
Сполуку 138 (0,1 г, 0,187 ммоль) розчиняли в етанолі (1,3 мл) та обробляли за допомогою
1095 Ра/сС (10 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Нг за атмосферного тиску за 607 протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйеф та промивали за допомогою ЕТОАс.
Розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/шн(ОАс від 70/30 до 10/90) з одержанням 0,065 г сполуки 139 у вигляді білої твердої речовини (6595). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав6) б рріт 7,69 (Бг1,9У -6,0 Гу, 1 Н), 7,36 (а, 9 - 8,8 Гц, 2 Н), 7,29 (й,
У-8,5Гц,2Н),710(а,9-82 Гц, 2Н), 6,38(а4,9У- 82 Гц, 2 Н), 4,26 (4,9 - 5,7 Гц, 2 Н), 3,96 (Бг,
У -5,8 ГЦ, 2 Н), 3,91 (5, 2 Н), 3,69 (5, 2 Н), 3,50 - 3,43 (т, 1 Н), 2,84 (бг1,9У -61 Гц, 2 Н), 2,67 (д, У 7,5 ГЦ, 2 Н), 2,60 - 2,56 (т, 2 Н), 2,91 - 2,27 (т, 2 Н), 1,93-1,88 (т, 2 Н), 1,76-1,72 (т, 2 Н), 1,09 (у-76 гц, Н)
Синтезсполукн ЗО сполуки 13Ї та сполуки 143
Де щи не о ху де
КОСЬ, МЕ, СОС ТВЕМОВЯЮВ ше МНЕ пази жов
У, хе: вда; Во Б датов. Ера зт ве ек шу й щей І ши М М ви ПРЕК НКТ ПУБ. т. кт» п-ї й А я я щи " но, симе, й са; ліні кас се и юуєя
Дорн о ГхЯ Й МЕН кот. по НЕ рам дюкокю, ще і У зику Громіжня пи ше МВ-6БИБИШЦТЦНЮНн- Зеніт, се сполука ВС і Прочижна сполука ЕД) Єтванука БЮ
Одержання проміжної сполуки ЕА
Додавали етил-2-бутиноат (САб (|4341-76-8|, 6,2 мл, 54,0 ммоль) у розчин йодиду 1- амінопіридинію (СА Іб295-37-0Ї, 10 г, 45 ммоль) та карбонату калію (7,5 г, 54 ммоль) в ОМЕ (100 мл). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 72 год. Суміш випарювали до сухого стану та залишок солюбілізували в ЕТОАс і промивали сольовим розчином (Зх). Органічний шар висушували над Моа5О5, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 5,1 г проміжної сполуки ЕА у вигляді коричневої твердої речовини (55905).
Одержання проміжної сполуки ЕВ
Відповідно, проміжну сполуку ЕВ одержували так само, як і проміжну сполуку 07, починаючи з проміжної сполуки ЕА, з одержанням 3,7 г у вигляді брудно-білої твердої речовини, 84905.
Одержання проміжної сполуки ЕС
Розчин проміжної сполуки ЕВ (0,2г, 1,14 ммоль), НАТО (0,475г, 1,25 ммоль) та діззопропілетиламіну (0,47 мл, 3,41 ммоль) в ОМЕ (15 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв., після чого додавали трет-бутил-2-(амінометил)-7- азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилат (СА (1160247-15-3|, 0,303 г, 1,19 ммоль) в ОМЕ (5 мл).
Зо Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Суміш випарювали до сухого стану та залишок солюбілізували в ЕІАс і промивали 195 водним розчином МансСоз (2х), водою (2х) і сольовим розчином (2х). Органічний шар висушували над Мд5О5, фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою декількох стадій препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 12 г Іпіегспіт, сухе завантаження (СеШеФф), градієнт рухомої фази: гептан/ггОАс/МеОН від 100:0:0 до 70:25:55; потім С18 із зернами сферичної форми 25 мкм, 40 г УМО-005-25, сухе завантаження (СеїйеФф), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНАНСОз/МеонН від 50:50 до 10:90, потім 0,295 водн. МНАНСОЗ/МеОонН 10:90) з одержанням 0,318 г проміжної сполуки ЕС у вигляді безбарвного масла (68965).
Одержання проміжної сполуки ЕО
Додавали З М НСІ в СРМЕ (0,77 мл, 2,31 ммоль) у розчин проміжної сполуки ЕС (0,318 г, 0,77 ммоль) в метанолі (6 мл) за 0"С. Забезпечували нагрівання одержаної суміші до кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткову кількість З М НСІ в СРМЕ (0,51 мл, 1,54 ммоль) за 0"С та забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури протягом ночі. Суміш випарювали до сухого стану з одержанням 0,306 г проміжної сполуки ЕО у вигляді білої твердої речовини (кільк.).
Одержання сполуки 140
Суміш проміжної сполуки ЕЮ (0,26г, 0,745 ммоль), 4-бромтрифторметоксибензолу
(0,166 мл, 1,12 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (0,286 г, 2,98 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) дегазували шляхом барботування Ма протягом 10 хв., після чого додавали ацетат паладію (0,016 г, 75 мкмоль) і Ксантфос (0,043 г, 75 мкмоль). Одержану суміш перемішували за 1007 протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували крізь подушку з
Сеїйе?т. Осад промивали за допомогою ЕОАс та фільтрат випарювали до сухого стану.
Залишок солюбілізували в ЕОАс та промивали сольовим розчином (2х). Органічний шар висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою декількох стадій препаративної ІС (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 10 г Віоїаде, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс/Меон від 80:17:3 до 60:35:5; потім С18 із зернами сферичної форми 25 мкм, 40 г
УМо-005-25, сухе завантаження (СеїйеФф), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНАНСОзЗ/МесСмМ від 70:30 до 0:100 за 10 об'ємів колонки, потім 5 об'ємів колонки за 0,295 водн. МНАНСОзЗз/МесСМ 0:100) з одержанням 0,062 г сполуки 140 у вигляді білої твердої речовини (1895). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 8,64 (а, У - 6,6 Гц, 1 Н), 7,84 (а, У - 8,8 Гц, 1 Н), 7,60 (І, У 5,7 Гц,1 НН), 7,37 (4,9 -7,9,10Гуц,1 НН), 7,15(4,9-8,8 Гц, 2 Н), 7,00 - 6,93 (т, З Н), 3,37 - 3,30 (т, 2 Н), 3,17 - 312 (т, 2 Н), 3,07 - 3,05 (т, 2 Н), 2,58 - 2,50 (т, 1 Н), 2,54 (5, З Н), 1,93 - 1,88 (т, 2 Н), 1,69 - 1,65 (т, 2 Н), 1,63 - 1,54 (т, 4 Н)
Одержання сполуки 141 кій Й Сполука
Сполуку 141 одержували так само, як і сполуку 140, починаючи з проміжної сполуки ЕВ та проміжної сполуки І. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (51ОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, Ссгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮАс від 70/30 до 10/90) з одержанням 0,056 г сполуки 141 у вигляді білої твердої речовини (43595). 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-аб) б ррт 8,65 (9,94 -6,9 Гц, 1 Н), 8,08 1, 9 -6,0 Гц, 1 Н), 7,91 (а, -91 Гц, Н), 7,40-7,37(т,1 Н), 7,30(4,9-82 Гц, 2Н), 721(а4,94-79Гц,2 Н), 7,14 (0,9 - 8,5
Гц, 2 Н), 6,97-6,95 (т, 1 Н), 6,45(а4,9 -8,68 Гц, 2 Н), 4,46 (40,9-5,7 Гц, 2 Н), 3,96 (5,2 Н), 3,75 (5,2
Зо Н), 3,41 (дип, У - 8,8 Гу, 1 Н), 2,60 - 2,55 (т, 2 Н), 2,57 (5, З Н), 2,30 - 2,26 (т, 2 Н)
Одержання сполуки 142 у босу з, Ме 7» Сполука 133
Сполуку 142 одержували так само, як і сполуку 140, починаючи з проміжної сполуки ЕВ та проміжної сполуки ОО. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5іІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, Ссгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮАс від 70/30 до 10/90) з одержанням 0,165 г сполуки 142 у вигляді білої твердої речовини (62595). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 8,64 (9, У - 6,6 Гц, 1 Н), 7,98 (ї, У - 5,68 Гц, 1 Н), 7,88 (а, у -891 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,35(т,1 Н), 7,19(4,9-8,0 Гц, 2 Н), 7,16 (а, У - 8,0 Гц, 2 Н), 6,97-6,93 (т, 1
Н), 6,49(а,9-8,6 Гц, 2 Н), 6,43(4,9 -86 Гц, 2 Н), 4,37 (0,9. -5,6 Гц, 2 Н), 4,00 (5, 4 Н), 3,95 (5, 4
Н), 2,55 (5, З Н)
Одержання сполуки 143 св ЧИЙ І
З М ді т Є потука 133
Сполуку 143 одержували так само, як і сполуку 140, починаючи з проміжної сполуки ЕВ та проміжної сполуки СС. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, ОСгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/є(ОАс від 70/30 до 10/90) з одержанням 0,252 г сполуки 143 у вигляді білої твердої речовини (7495). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) б рріт 8,64 (а, У - 6,6 Гц, 1 Н), 7,98 (гії, у - 5,8 Гц, 1 Н), 7,87 (а,
У -8,8 Гц, 1 Н), 7,39 - 7,35 (т, 1 Н), 7,17 (а, У - 8,5 Гц, 2 Н), 6,96-6,93 (т 1 Н), 6,37 (0,9 - 8,5 Гу, 102 Н), 5,01 (ддиіп, У - 56, 6,5 Гц, 1 Н), 4,354, -6,0 Гц, 2 Н), 3,76 (5, 2Н), 3,74 (5,2 Н), 2,61 - 2,58 (т, 2 Н), 2,54 (5, З Н), 2,39 - 2,30 (т, 2 Н)
Синтезсполукноі 44 та сполуки 145
ЩО БІС НОВ, - й а п В я я- ор ит док ВКМ Кт ви КО сь
Зенон 7 ци й вою ост нн ц ше ій
ВЕОНокох гей ій
АНА брюки 145
Одержання сполуки 144
Сполуку 144 одержували так само, як і сполуку 138, починаючи з проміжної сполуки 07 та проміжної сполуки ОО. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5іІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, Ссгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮАс від 70/30 до 10/90) з одержанням 0,128 г сполуки 144 у вигляді білої твердої речовини (5195). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 8,66 (й, У - 7,1 Гц, 1 Н), 8,06 (й, У - 5,68 Гц, 1 Н), 7,84 (а, -891 Гц, 1 Н), 7,38 - 7,34 (т, 1 Н), 7,19(а4,9-8,0 Гц, 2 Н), 7,15 (а, У - 68,0 Гц, 2 Н), 6,95-6,92 (т, 1
НН), 649(а4,94-91 Гц,2 НН), 6,43(4,9-81 Гц, 2 Н), 4,37 (0,9 -6,1 Гц, 2 Н), 4,00 (5, 4 Н), 3,95 (5, 4
Н),2,99(а4,9- 7,6 Гц,2 Н), 1,241, - 7,6 Гц, З Н)
Одержання сполуки 145
Сполуку 144 (0,32 г, 0,56 ммоль) розчиняли в етанолі (5 мл) та обробляли за допомогою 1095 Ра/С (0,064 г, 0,060 ммоль). Реакційну суміш перемішували за тиску З бар атмосфери Не за кімнатної температури протягом З днів, потім фільтрували крізь подушку з Сеїйеб та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою декількох стадій
Зо препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, согасе, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/"Е(ОАс/Меон) (9:1) від 90/0 до 20/80; потім
С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 40 г ММО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйефт), градієнт рухомої фази: від 5095 (0,295 водн. МНАНСО»з), 5095 МесмМ до 10095 Месм, потім 10095
Мескм) з одержанням 0,184 г сполуки 145 у вигляді білої твердої речовини (5695). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 7,691, -5,8 Гц, 1 Н), 7,16 (а,9У -8,2 Гц, 2 Н), 7,12 (а, У -8,2Гц,2Н),6,49(а4,9-8,8 Гц, 2Н),641(а,9-8,5Гц,2Н),427(4,94-5,7 ГЦ,2Н), 4,0 (5,4 Н), 3,99 - 3,94 (т, 2 Н), 3,р94(5,4Н),2,854(1,9-6,3Гц,2Н), 2,67 (4,9 - 7,6 Гц, 2 Н), 1,94 - 1,88 (т, 2
Н), 1,77 -1,72(т,2 НН), 1,091, - 7,4 Гц, З Н)
Синтезсполуки 136 та сполукн 147 клон ГЕМНЮВ, Со. шк ще ки вай ТНК від «УК да в неон С меч в, прсжі; п... Кк щей пеотвеШНг Гіроміжна спотука Проміжна Пікевіжня ж: ША ЕН ні а ОН чек й - ем ВМ ди й в | зи да Кч ше вайни
ЕТ ОСМя т Кі й Я песпока Я шо я Слволуюа ТЯ?
Одержання проміжної сполуки ЕЕ
Додавали по краплях 1,5 М ІІНМО5 (2,64 мл, 3,96 ммоль) у перемішуваний розчин проміжної сполуки ЮМ (0,721 г, 3,30 ммоль) в ТНЕ (10 мл) за -707"С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували за -70"С протягом 2 год., потім додавали по краплях гексахлоретан (0,938 г, 3,96 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Забезпечували перемішування реакційної суміші за кімнатної температури протягом 4 год. та її гасили водою і насиченим водним розчином МНАСІ. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічну фазу висушували над Мо50О5, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 0,913 г проміжної сполуки ЕЕ (кільк.), яку застосовували як таку на наступній стадії.
Одержання проміжної сполуки ЕБ/ЕО
Додавали 8 М гідроксид натрію (2,05 мл, 16,4 ммоль) у розчин проміжної сполуки ЕЕ (813 мг, 3,22 ммоль) в ТНЕ (3,9 мл) та МеОнН (3,9 мл), одержану суміш перемішували за 707С протягом ночі. У суміш додавали НСІ (1 М) до одержання рН 1. Одержаний осад фільтрували та висушували під високим вакуумом за 50"7С з одержанням 0,612 г суміші проміжної сполуки ЕЕ та
ЕС, яку застосовували як таку на наступній стадії.
Одержання сполуки 146 та сполуки 147
Сполуки 146 і 147 одержували так само, як і сполуку 138, починаючи з суміші проміжної сполуки ЕБ/ЕбС та проміжної сполуки І. Неочищені продукти очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 70/30 до 10/90) з одержанням 0,128 г (6195) сполуки 146 і 0,037 г (1795) сполуки 147, обох у вигляді білих твердих речовин.
Сполука 146 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 8,36 (І, У - 5,68 Гц, 1 Н), 7,687 (0,9 - 8,6 Гц, 1 Н), 7,42 - 7,38 (т, 1 Н), 7,31-7,26(т, 3), 7,21(а,9-8,1 Гц, 2 НН), 7,14(а,99-8,6 Гц, 2 Н), 6,453а,9 - 91
Гц, 2 Н), 4,46 (4,9 - 5,6 Гц, 2 Н), 3,96 (5,2 Н), 3,75 (5, 2 Н), 3,43 - 3,38 (т, 1 Н), 3,04 (д, У - 7,6 Гц, 2 Н), 2,60 - 2,54 (т, 2 Н), 2,31-2,25(т,21Н),1,2641, 9 - 7,3 Гц, З Н)
Зо Сполука 147 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) б ррт 8,14 1,9 - 6,1 Гц, 1 Н), 7,47 (4,9 - 8,4 Гц, 1 Н), 7,40 - 7,36 (т,1 н), 7,29(а,94-80Г4,2Н),721(а,94-80ГЦ,2 НН), 7,14(а,9 8,1 Гу, 2 Н), 6,46 - 6,44 (т, З Н), 4,44 (й, - 5,6 Гц, 2 Н), 4,09 (5, З Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,75 (5,2 Н), 3,46 - 3,38 (т, 1 Н), 3,00 (4,у9-74 Гц,2 Н), 2,60-2,54 (т, 2 Н), 2,31-225(т,2Н), 1,23, - 7,6 Гц, З Н)
Синтез сполуки 148
Є ще ПАТ СМ. а сх Е тс ям Е
В га ів С дак. С хе й в сн и , не
САРНИ ТА В Промова стелу КН Проміжна сполека ЕЇ мо-ф Й кнувон в ша и а в й Іромівнасєлотва БІ Прозіжна спотуюа ЕК
ДІ он -3 Е сонній, Кт вдея ї ща- і оо АХ,
ІЗ речі ВЕ
ЕЕ НАТЕ, ОМЕ в ри
От щ са
З псопуюв Ж
Одержання проміжної сполуки ЕН
У розчин трет-бутил-6-оксо-2-азаспіроІ|3.З|)гептан-2-карбоксилату (СА (1181816-12-5І|, 1 г, 4,73 ммоль) у сухому ОСМ (50 мл) за 0"С додавали РАБТ (1,86 мл, 14,2 ммоль), потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 16 год. Додавали додаткову кількість БАБІ (0,62 мл, 1екв., 4,73 ммоль), потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год. Суміш гасили за допомогою насич. Мансо»з, потім перемішували протягом 10 хв. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (2х). Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», відфільтровували та випарювали до сухого стану з одержанням 1,02 г проміжної сполуки ЕН у вигляді жовтої твердої речовини (76905).
Одержання проміжної сполуки ЕЇ
Відповідно, проміжну сполуку 83 одержували так само, як і проміжну сполуку 0), починаючи з проміжної сполуки ЕН, з одержанням 0,764 г у вигляді бежевої твердої речовини.
Одержання проміжної сполуки Е.)
Відповідно, проміжну сполуку Е) одержували так само, як і проміжну сполуку ОК та 4- фторбензонітрил, починаючи з проміжної сполуки ЕІ, з одержанням 0,608 г у вигляді білої твердої речовини, 74905.
Одержання проміжної сполуки ЕК
Відповідно, проміжну сполуку ЕК одержували так само, як і проміжну сполуку ОЇ, починаючи з проміжної сполуки ЕУ), з одержанням 0,559 г у вигляді синьої твердої речовини, 74905.
Одержання сполуки 148
Сполуку 148 одержували так само, як і сполуку 117 (із застосуванням триетиламіну замість
ОІРЕА), починаючи з проміжної сполуки Ї та проміжної сполуки ЕК. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, г, огасе, сухе завантаження (СеїйетФф), градієнт рухомої фази: гептан/"«Е(ОАс/Меон) (9:1) від 85/15 до 40/60) з одержанням 0,285 г сполуки 148 у вигляді білої твердої речовини (7095). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 9,38 (й, У - 2,5 Гц, 1 Н), 8,67 (а, У - 2,5 Гц, 1 Н), 8,50 (І, У -58Гц,1н),719(а,9-8,2Гц,2Н),642(а,9-82Гц,2Н), 4,41 (а, -5,7 Гц, 2 Н), 3,85 (5, 4
Зо Н), 2,99(4,9-7,5ГЦ,2Н), 2,84 1,9 -126 ГЦ, 4 Н), 1,261, 9 - 7,6 Гц, З Н)
Синтез сполуки 19 к павфавня ШИЯ тес, Е щ дк шк лож В висо дент. й і зу ОН. ней нн
ДЕ ли -Ке нн ха з Шин ОК, пазіюваєвовя Промикна сполуює Ж Проміввва сюотика Бо. Біреміжнх сполуює ЕМ "М мноеон мисте нення М Шов а о - ша
МИНЕ. щіохстк, і ж- ОН ту НЯ пли щ ри ИН
Гіреваіжекя спалуюа ЕХ Іюзажнзспотума ЕО
Є, а дюн й в --Єю -Й осв, е- Прі й мин -
БНМЕОСЬ НОТ, Ом зей Кпетука 139
Одержання проміжної сполуки ЕГ.
Додавали 1,3 М іРІМаСІ.ГіІСІ (7,14 мл, 9,28 ммоль) у розчин 2-фтор-4-бромбензонітрилу в безводному ТНЕ (25 мл) за 0"С в атмосфері М». Одержаний розчин перемішували за 0"С протягом 4 год. у потоці М2, після чого вводили через трубку (прибл. 30 хв.) в розчин проміжної сполуки К та М1,М1,М2,М2-тетраметилциклогексан-1,2-діаміну (САБ ІЗ8383-49-2), 0,063 г, 0,37 ммоль) і СоСі» (0,04 г, 0,31 ммоль) в безводному ТНЕ (25 мл) в атмосфері Мег за 0"с.
Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год., потім гасили водою.
Додавали ЕАс, водний шар відділяли та екстрагували за допомогою ЕЇОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, відфільтровували та випарювали до сухого стану. Неочищену суміш очищували за допомогою декількох стадій препаративної ІС (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 80 г, Іпіегопіт, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/гіОАс від 95/5 до 60/40; потім С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 120 г УМО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: від 2095 (0,295 водн. МНАНСО»), 8095 Месм до 10095 Месм) з одержанням 0,933 г проміжної сполуки ЕГ. у вигляді білої твердої речовини, 9595.
Одержання проміжної сполуки ЕМ
Відповідно, проміжну сполуку ЕМ одержували так само, як і проміжну сполуку БУ, починаючи з проміжної сполуки ЕГЇ,, з одержанням 0,608 г у вигляді білої твердої речовини, 7495.
Одержання проміжної сполуки ЕМ
Відповідно, проміжну сполуку ЕМ одержували так само, як і проміжну сполуку ОМ, починаючи з проміжної сполуки ЕМ та 4-бромтрифторметоксибензолу, з одержанням 0,478 г у вигляді білої твердої речовини, 44965.
Одержання проміжної сполуки ЕО
Відповідно, проміжну сполуку ЕО одержували так само, як і проміжну сполуку ОЇ, починаючи з проміжної сполуки ЕМ, з одержанням 0,18 г у вигляді синьої твердої речовини, 8995.
Одержання сполуки 149
Сполуку 149 одержували так само, як і сполуку 131, починаючи з б-хлор-2-етилімідазо|1,2-
Зо а|Іпіридин-З-карбонової кислоти САЗ (1216142-18-5| та проміжної сполуки ЕО. Неочищений продукт очищували за допомогою декількох стадій препаративної С (ЗОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г, Сгасе, сухе завантаження (СеїйеФф), градієнт рухомої фази: гептан/«Е(Ас/Меон) (9:1) від 95/5 до 50/50; потім С18 із зернами сферичної форми, 25 мкм, 40 г УМО-005-25, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: від 5095 (0,295 водн. МНАНСО»), 5095 Месм до 10095 Месм, потім 10095 Месм) з одержанням 0,148 г сполуки 149 у вигляді білої твердої речовини (4195). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-аб) б ррт 9,06 (а, У - 1,6 Гц, 1 Н), 8,46 (1,9 - 5,7 Гц, 1 Н), 7,67 (а, У -9,5 Гц, 1 Н), 7,46 (да,9У-9,5,22 Гц, 1 Н), 7,36 (І, У - 7,9 Гц, 1 Н), 7,15 - 7,06 (т, 4 Н), 6,45 (й, У -7,8Гц,2 НН), 4,54 (бга, У - 5,7 Гц, 2 Н), 3,96 (5,2 Н), 3,75 (5,2 Н), 3,44 (доіп,У - 8,8 Гц, 1 Н), 2,98 (а,9 7,6 Гц, 2 Н), 2,59-2,55(т,2 НН), 2,32-2,28(т,21Н), 1,264, - 7,6 Гц, З Н)
КСвинтезсполуки 150 я і Я ва са потяг, поманя пай Грека столика З р МмнУмеон
МАЄ я. ста - я- якими пек На: -х п
Мов дюхсе НМ В - ОН в - ши ИН наст
Прожіжня. Греоміяагя сполува БУ ях. Я мин ав
В ЕОСЕНОВт, Сов бер Єлемтека МА
Одержання проміжної сполуки ЕР
Додавали 1,3 М іРІМаСІі.сіСІ (10,5 мл, 13,7 ммоль) у розчин 4-бром-3-фторбензонітрилу (1,39 г, 6,96 ммоль) в безводному ТНЕ (8 мл) за 0"С в атмосфері Маг. Одержаний розчин перемішували за 0"С протягом 4 год. у потоці М». Даний розчин додавали по краплях протягом 1 год. у розчин проміжної сполуки К (0,75 г, 2,32 ммоль), Ре(асас)з (0,082 г, 0,23 ммоль) та
ТМЕБА (0,84 мл, 5,57 ммоль) в безводному ТНЕ (15 мл) в атмосфері М2 за 0"С. Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год., потім гасили за допомогою МНАсСІ.
Додавали ЕЮАсС і воду, водний шар відділяли та екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо9504, фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищену суміш очищували за допомогою препаративної І С (ЗБІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50 г, МегоК, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/Ее(ОАс від 100/0 до 65/35) з одержанням 0,391 г проміжної сполуки
ЕР у вигляді жовтої твердої речовини (53965).
Одержання проміжної сполуки ЕО
Відповідно, проміжну сполуку ЕО одержували так само, як і проміжну сполуку ЕМ, починаючи з проміжної сполуки ЕР, з одержанням 0,325 г у вигляді зеленої смоли, кільк.
Одержання проміжної сполуки ЕК
Відповідно, проміжну сполуку ЕК одержували так само, як і проміжну сполуку ЕМ, починаючи з проміжної сполуки ЕО та 4-бромтрифторметоксибензолу, з одержанням 0,385 г у вигляді білої твердої речовини, 81905.
Одержання проміжної сполуки Е5
Відповідно, проміжну сполуку Е5 одержували так само, як і проміжну сполуку ЕО, починаючи з проміжної сполуки ЕК, з одержанням 0,229 г у вигляді сірої твердої речовини, 59905.
Одержання сполуки 150
Сполуку 150 одержували так само, як і сполуку 149, починаючи з б-хлор-2-етилімідазо|1,2- а|піридин-З-карбонової кислоти САБ5 |1216142-18-5| та проміжної сполуки Е5. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-
Зо 40 мкм, 24 г, СОгасе, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/«Е(ОАс/мМеон) (9:11) від 95/5 до 50/50) з одержанням 0,289 г сполуки 150 у вигляді білої твердої речовини (84965). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б ррт 9,08 (5, 1 Н), 8,48 1,9 - 5,8 Гц, 1 Н), 7,67 (а, У - 9,6 Гц, 1
Н), 7,46 (да,2 -9,6,2,0 Гц, 1 Н), 7,33, 9 - 7,9 ГЦ, 1 Н), 7,19 - 7,11 (т, 4 Н), 6,45:5а4,9 -8,6 Гц, 2
Н), 4,51 (Бга, У - 5,6 Гц, 2 Н), 3,98 (5,2 Н), 3,75 (5, 2 Н), 3,57 (аціп, У - 8,8 Гц, 1 Н), 3,00 (д, 9 - 7,4
Гц, 2 Н), 2,61-2,56(т,2 НН), 2,37 -2,31(т,2Н), 1,27 (1,9 - 7,6 Гц, З Н)
Синтезсполукни ЗІ
ВЕОдсЬ. Кслитйк ПАН О ВАХ, т- ВК я кю ск вКх як Щ догрікаикео гі не-й 4-А-ССН и БД сть ППО мо- Й У вся - (« А А А Я НЯ бен З (Гу У ов
У ок й ов е и: ві , їх чи 7 як Й Й ні АЙ С Й - і У ,
Приміжнв полува Б - :5 5 2-6 Знання СпоткІ М
НАВ ВІБЕА ДМЕ
Одержання проміжної сполуки ЕТ
Відповідно, проміжну сполуку ЕТ одержували так само, як і проміжну сполуку БО), починаючи з проміжної сполуки (1 та 1-бром-4-(трифторметилтіо)бензолу СА5 І333-47-1|), з одержанням 0,37 г у вигляді червонуватої твердої речовини, 6095.
Одержання проміжної сполуки ЕЮ
Додавали порціями проміжну сполуку ЕТ (0,32 г, 0,855 ммоль) у суспензію ГіАІНа (0,04 г, 1,05 ммоль) в сухому ЕБО (8мл) за 0"С в атмосфері М». Суміш нагрівали до кімнатної температури, потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. та випарювали до сухого стану. Залишок поглинали в МеОН та фільтрували крізь подушку з СеїйефФ. Осад промивали за допомогою Меон та фільтрат випарювали до сухого стану з одержанням 0,328 г проміжної сполуки ЄЮ у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (кільк.).
Одержання сполуки 151
Сполуку 151 одержували так само, як і сполуку 150, починаючи з б-хлор-2-етилімідазо|1,2- а|Іпіридин-З-карбонової кислоти САЗ (1216142-18-5| та проміжної сполуки Б. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 30 г, МегскК, сухе завантаження (Сеїйеф), градієнт рухомої фази: гептан/ЕОАс від 90/10 до 10/90) з одержанням 0,189 г сполуки 151 у вигляді білої твердої речовини (4195). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-авб) б ррт 9,08 (5,1 Н), 8,47 (9 - 5,7 Гц, 1 Н), 7,67 (а,9У -9,5 Гц, 1
Н), 7,49-7,41(т, З Н), 7,32(а,9-7,9 Гц, 2 Н), 7,23(а,9У- 7,9 Гц, 2 Н), 6,48 (Д,9У - 8,5 Гц, 2 Н), 4,50 (рга,9 - 5,7 Гц, 2 Н), 4,05 (5, 2 Н), 3,83 (5, 2 Н), 3,32 (аціп, У - 8,8 Гц, 1 Н), 2,99 (д, у - 7,6 Гц, 2 Н), 2,66 - 2,62 (т, 2 Н), 2,33-2,27(т,2Н),1,27 (1,9 - 7,6 Гц, З Н)
Синтезсполукн 153 « во Же тИаВ, РР, Ге я- Іо мок дя ЩІ и МИ У кт нк З й РЕСАЄЬ Комятдо шЗщіТБУЖЕТЕтЯ пкдую ія Й Підомеж сполувя Ве інн іжнвх схали а Бе в г ВК Бенея, - їх вн: я іа ІЇ я- орлом ЕЕ - п иа ли: Ше ши ши
Пранівна слот ЕХ Промівнасполуюю СНОМ Ше ОВТЮ Сполука 132 п жхння
Одержання проміжної сполуки ЕМ
Розчин ОІАЮО (0,74 мл, 3,75 ммоль) в толуолі (5 мл) додавали у розчин 6-оксо-2- азаспіроЇЗ3.З|гептан-2-карбоксилату (СА (1147557-97-8|, 0,вг, 3,75 ммоль), 4-фторфенолу
Зо (0421 г, 3,75 ммоль) та трифенілфосфіну (1,48 г, 5,63 ммоль) в толуолі (З5 мл) за 0'С в атмосфері М». Забезпечували повільне нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі. Додавали додаткову кількість 4-фторфенолу (0,21 г, 1,88 ммоль) та реакційну суміш перемішували за кімнатної температури додатково протягом З днів. Реакційну суміш випарювали до сухого стану, потім розчиняли в мінімальній кількості діетилового етеру та охолоджували до 0"С. Додавали гептан у великому надлишку й одержану суміш випарювали під вакуумом, що спричиняло осадження РРПзО, який відфільтровували та промивали діетиловим етером. Фільтрат випарювали до сухого стану та очищували за допомогою препаративної І С
(ЗІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, СОгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 1,07 г проміжної сполуки
ЕМ у вигляді жовтої твердої речовини (у чистому вигляді не одержували, але застосовували як таку на наступній стадії).
Одержання проміжної сполуки ЕМ
Розчин проміжної сполуки ЕМ (0,945г, 3,08 ммоль) та хлортриметилсилану (1,95 мл, 15,4 ммоль) в безводному метанолі (31 мл) перемішували в атмосфері М2 протягом ночі. Потім реакційну суміш випарювали до сухого стану та залишок розтирали в ЕСО, фільтрували і висушували з одержанням 0,543 г проміжної сполуки ЕММ у вигляді бежевої твердої речовини (8595).
Одержання проміжної сполуки ЕХ
Суміш проміжної сполуки ЕМУ (0,393 г, 1,90 ммоль), 4-бромбензонітрилу (0,518 г, 2,84 ммоль) та трет-бутоксиду натрію (0,729 г, 7,59 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) дегазували в атмосфері Ме».
Потім додавали ацетат паладію (0,043 г, 0,190 ммоль) і Ксантфос (0,11 г, 0,190 ммоль), суміш знову продували за допомогою М» та нагрівали до 120"С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували крізь подушку з СеїШефФ. Осад промивали за допомогою
КОДАс та фільтрат випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 80 г, Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/шОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 0,24 г проміжної сполуки ЕХ у вигляді жовтої твердої речовини (4195).
Одержання проміжної сполуки ЕУ
Відповідно, проміжну сполуку ЕМ одержували так само, як і проміжну сполуку Е5, починаючи з проміжної сполуки ЕХ, з одержанням 0,304 г у вигляді білої твердої речовини, 97905.
Одержання сполуки 152
Сполуку 152 одержували так само, як і сполуку 131 (з нагріванням до 50"С), починаючи з проміжної сполуки Ї. та проміжної сполуки ЕМ. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 10/90) з одержанням 0,157 г сполуки 152 у вигляді жовтої твердої речовини (67905).
Зо 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4а6) б ррт 9,38 (4,9 -2,5Гц, 1 Н), 8,67 (4,9 -2,8 Гц, 1 Н), 8,49, 9 -58Гц,18),7л19(а,9-82 Гц,2Н), 7,101, - 8,8 Гц, 2 Н), 6,86 (ад, 9-91, 4,4 Гц, 2 Н), 6,39 (а,У-82 Гц, 2 Н), 4,63 (дціп,- -6,9Гц,1 НН), 440 (а,9.-6,0 Гц, 2 Н), 3,84 (5,2 Н), 3,76 (5,2 Н), 2,99 (а, У 2 7,5 Гц, 2 Н), 2,75-2,72 (т, 2 Н), 2,26-2,22(т,2Н), 1,261, 9 - 7,6 Гц, З Н)
ЄСинтезсполукн 153 вв роатекеами Прожіжнв сполуюи БЕ Проміжна спот ЕВ. кур вою е й А ЧИ - що Пера но Шо ї, ЩІ вт Я рт ш-й ан М св, Б. б Кто од ек у
А ЗІВІВЕ в" АЙ ААУ Ес Бойки з
Гірозажна сполука КЕ Проміжна потука Б они НИ Светука ї5Х те і: ПОМ. Хот.
Одержання проміжної сполуки Е/
Розчиняли трифлат срібла (4,79 г, 18,6 ммоль), ЗеІесшиог (3,30 г, 9,32 ммоль), фторид калію (1,44 г, 24,9 ммоль) та трет-бутил-2-гідрокси-7-азаспіроІ3.5|нонан-7-карбоксилат (САЗ (240401- 28-9), 1,50г, 6,22 ммоль) в етилацетаті (33 мл). Додавали 2-фторпіридин (1,60мл) і 2 М трифторметилтриметилсилан (9,32 мл, 18,6 ммоль) в атмосфері Мо» та одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 40 год. Потім реакційну суміш фільтрували крізь СеШетФ та випарювали до сухого стану. Неочищену суміш очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, Огасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс від 90/10 до 80/20) з одержанням 0,855 г проміжної сполуки Е7 у вигляді білої твердої речовини (4495).
Одержання проміжної сполуки ЕА
Проміжну сполуку Е7 (0,853 г, 2,76 ммоль) розчиняли в метанолі (21 мл) та обробляли за допомогою З М НСІ в СРМЕ (4,6 мл, 13,8 ммоль) за 0"С. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням 0,674 г проміжної сполуки РЕА у вигляді білої твердої речовини (9995).
Одержання проміжної сполуки ЕВ
Суспензію проміжної сполуки БА (0,67г, 3,21 ммоль), 4-фторбензонітрилу (0,79 г, 6,45 ммоль) та карбонату калію (3,53 г, 25,5 ммоль) в ЮМ5О (32 мл) нагрівали за 1207"С протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою та екстрагували за допомогою ЕАс (Зх).
Об'єднані органічні фази промивали водою (Зх) і сольовим розчином (2х), висушували над
Ма5О», фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40 г сСгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/ш(ОАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 0,747 г проміжної сполуки ЕВ у вигляді білої твердої речовини (7095).
Одержання проміжної сполуки ЕС
Відповідно, проміжну сполуку ЕС одержували так само, як і проміжну сполуку Е5, починаючи з проміжної сполуки ЕВ, з одержанням 0,241 г у вигляді білої твердої речовини, 9595.
Одержання сполуки 153
Сполуку 153 одержували так само, як і сполуку 152, починаючи з проміжної сполуки Ї. та проміжної сполуки 103. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ГІ С (5іОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, ОСгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 10/90) з одержанням 0,222 г сполуки 153 у вигляді жовтої твердої речовини (59965). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-авб) б ррт 9,39 (а, У - 2,68 Гц, 1 Н), 8,67 (ад,9У -2,5 Гц, 1 Н), 8,50, У -58гГц,1Н),721с(а,9у-8,5Гц,2 Н), 6,90 (а, - 8,5 Гц, 2 Н), 4,89 (дціп, У - 7,2 Гц, 1 Н), 4,42 (й, о) 25,7 ГЦ, 2 Н), 3,09 - 3,07 (т, 2 Н), 3,04 - 3,02 (т, 2 Н), 3,00 (д, у - 7,5 Гц, 2 Н), 2,36 - 2,32 (т, 2
Н), 1,98-1,94(т,2Н), 1,66-1,64(т,4Н),1,27 (1,9 - 7,4 Гц, З Н)
Синтез сполуки 154
МмнУМмеон. -що МН | а ШИ ЧА т в зв Го Ж ее с че я ння
Я чі те ЗЕД т Меч нан а ЕЙ - НЯ, ща -н-т пато а востновк В ни
Епрменіжна сполука КЕ Прочівни слова БО пкт Ензим сполука КЕ
Мет ген фути тож Є ж ри м ооть
МеЗН кт г т. ян ське смс С р У
Міреміжна сполука БЕ Єполука 15
Зо Одержання проміжної сполуки ЕО
Відповідно, проміжну сполуку ЕО одержували так само, як і проміжну сполуку Е5, починаючи з проміжної сполуки Е, з одержанням 1,29 г у вигляді білої твердої речовини, 8195.
Одержання проміжної сполуки ЕЕ
У розчин б-хлор-2-етилімідазо|1,2-а|піридин-З-карбонової кислоти (САБ5 (1216142-18-5|, 0,117г, 0,504 ммоль) в ОСМ (5,1 мл) та триетиламіні (0,18 мл) додавали ЕОСІ (145 мг, 0,756 ммоль) і НОВІ (103 мг, 0,760 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Додавали проміжну сполуку ЕО (0,162 г, 0,536 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Суміш промивали водою (2х). Органічний шар висушували над М95О05, фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 0,293 г проміжної сполуки РЕ у вигляді безбарвного масла (кільк.), яке застосовували як таке на наступній стадії.
Одержання проміжної сполуки ЕЕ
У розчин проміжної сполуки ЕЕ (0,291 г, 0,572 ммоль) в метанолі (5,9 мл) додавали триметилхлорсилан (0,37 мл, 2,94 ммоль) та суміш перемішували за кімнатної температури протягом 16 год. Суміш випарювали до сухого стану з одержанням 0,304 г проміжної сполуки ЕЕ у вигляді блідо-жовтої піни (кільк.).
Одержання сполуки 154
Додавали ангідрид трифторметансульфонової кислоти (0,12 мл, 0,696 ммоль) у розчин проміжної сполуки ЕЕ (155 мг, 0,348 ммоль) та ОМАР (2,13 мг, 17,4 мкмоль) в триетиламіні (0,39 мл, 2,78 ммоль) і ОСМ (5,3 мл) за 0"С. Одержану суміш перемішували за 0"С протягом бгод. Додавали воду та органічний шар промивали водою, висушували над Мазох, фільтрували і випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, ОСгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/шОАс від 90/10 до 10/90) з одержанням 186 мг блідо-жовтої твердої речовини, яку розтирали в гептані та очищували за допомогою препаративної І С (С18 із зернами сферичної форми 25 мкм, 40 г УМО-0О05-25, сухе завантаження (Сеїйеф)), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНАНнСОз/Месм від 90/10 до 0/100) з одержанням 0,112 г сполуки 154 у вигляді білої твердої речовини (5995). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) б ррт 9,07 (5, 1 Н), 8,47 (Бг 5, 1 Н), 7,67 (ад, -8,1 Гц, 1 Н), 7,46 (бга,9уУ-91 Гц, 1 Н), 7,30 (бга,уУ- 8,1 Гц, 2Н),7,20(Бга,9уУ- 76 Гц, 2Н), 449(Бга,9уУ- 51 Гц, 2
Н), 4,41 (5,2 Н), 4,18 (5, 2 Н), 3,39-3,31 (т, 1 Н), 2,98 (4,9 - 7,4 Гц, 2 Н), 2,63 - 2,58 (т, 2 Н), 2,34- 2,29 (т, 2 Н), 1,26 (бБг1і, У - 7,3 Гц, З Н)
Єинтезсполукн 55 та сполеки 156 ме Мномедн с. щі ній Й некрю ЖЕінЕ Ся ноу Д-НОКюь ВЛ оо ши: вдова сАЄИТЕИВИОВЯ Прозвжна сполука БУ Іеівнва сполука Б ТНК т, - сі ШИ перед я шати а сечі і шо Мн - иою
Зі Сполука 153 они Сполука 158
Одержання проміжної сполуки ЕС
Відповідно, проміжну сполуку Сх одержували так само, як і проміжну сполуку ОК, починаючи 3 2-тіа-6-азаспіроІ3.З|гептан-2,2-діоксиду СА (1263182-09-7| та 4-фторбензонітрилу, з одержанням 0,206 г у вигляді білої твердої речовини, 5195.
Одержання проміжної сполуки ЕН
Відповідно, проміжну сполуку ЕН одержували так само, як і проміжну сполуку Е5, починаючи з проміжної сполуки ЕС, з одержанням 0,208 г у вигляді білої твердої речовини, 9395.
Одержання сполуки 155
Сполуку 155 одержували так само, як і сполуку 153, починаючи з б-хлор-2-етилімідазої|1,2- а|піридин-З-карбонової кислоти САБ5 |(1216142-18-5)| та проміжної сполуки ЕН. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами неправильної форми, 15- 40 мкм, 24 г, Сгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ЮАс від 90/10 до 10/90) з одержанням 0,252 г сполуки 155 у вигляді білої твердої речовини (6995). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 6 ррт 9,05 (5, 1 Н), 8,40 (ріг 5, 1 Н), 7,66 (а, У - 8,6 Гц, 1 Н), 7,45 (49-96 Гц,1 НН), 7,21(а4,9- 7,1 Гц, 2 Н), 646 (а, -81 Гц, 1 Н), 4,47 (4,9 -1,5 Гц, 4 Н), 4,41 (бг5, 2 Н), 3,99 (5,4Н),2,96(4,9- 7,4 ГЦ, 2 Н), 1,251, - 74 Гц, З Н)
Одержання сполуки 156
Розчин сполуки 155 (0,117г, 255 мкмоль) в метанолі (5,6 мл) дегазували шляхом барботування М» протягом 5 хв., після чого додавали 1095 Ра/С (8,99 мг, 8,44 мкмоль).
Одержану суміш перемішували за кімнатної температури за тиску 5 бар атмосфери Нео протягом ночі. Суміш фільтрували крізь подушку з Сеїйе?т?, промивали за допомогою ЕАс та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (ЗБІОН із зернами правильної форми 15-40 мкм, 24 г, ОСгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/ШБ(ОАс від 70/30 до 0/100, потім 10095 Меон) з одержанням 0,095 г сполуки 156 у вигляді білої твердої речовини (6995). 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б рртт 8,10 (Бг1,9У - 5,6 Гц, 1 Н), 7,134, -8,6 Гц, 2 Н), 6,44 (а,
У -8,1 ГцЦ,2 Н), 4,46 (5,4 Н), 429(Бга,9 2-61 Гц, 2 Н), 3,98 (5, 4 Н), 3,97 - 3,94 (т, 2 Н), 2,71 - 2,68 (т, 2 Н), 2,58 (4,9 - 74 Гц, 2 Н), 1,83-1,78(т,4 НН), 1,08, 9 - 7,6 Гц, З Н)
сбннтезсполукн 157
ВШ, ВЕ», т О Зб, МЕТНЕ. від СОСЕК вюнно сосн г- Скка БЕ дак т рих А х ев Я
Б Мне Е Е садові Біреміжнх спюсука КВ Брав спелуюа БІ --ОКНО хв ми щі «АС сю У кв ьо -- -о-х вх : : | ач - ваш
БЕ НОВТ, ЕЬБМ БК жов Е М Сполуюа 157
Одержання проміжної сполуки РІ
Розчин 2-аміно-3-фторпіридину (САБ |21717-95-3)Ї, 0,2 г, 1,78 ммоль) в Ме-ТНЕ (9 мл) охолоджували до 5"С. Послідовно додавали етил-3-оксовалератетил-3-оксовалерат (0,50 мл, 3,53 ммоль), діацетат йодбензолу (0,578 г, 1,79 ммоль) та етерат трифториду бору (0,024 мл, 0,089 ммоль). Розчин перемішували за 5"С протягом 2 год., а потім нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Додавали ЕОАс та насичений водний розчин МансСоОз. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари висушували над М95О:, фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищену суміш очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 120 г, Огасе, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 0,274 г проміжної сполуки РІ у вигляді білої твердої речовини (65965).
Одержання проміжної сполуки БУ
У розчин проміжної сполуки РІ (0,172 г, 0,73 ммоль) У воді (2,4 мл) та етанолі (2,4 мл) додавали гідроксид натрію (0,088 г, 2,19 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Суміш підкислювали до рН З за допомогою НСЇ (3 н.). Випарювали ЕН та підвищували основність залишку розчином КОН. Одержаний білий осад збирали за допомогою фільтрації та підкислювали за допомогою НСІ (1 М) до рн 1 і білу тверду речовину фільтрували та висушували з одержанням 0,119 г проміжної сполуки КЕ.) у вигляді білої твердої речовини (7995).
Одержання сполуки 157
Сполуку 157 одержували так само, як і сполуку 131, починаючи з проміжної сполуки ГУ та проміжної сполуки І. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г, сгасе, сухе завантаження (силікагель), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 10/90) з одержанням 0,091 г 2МО-65053092-ААА у вигляді білої твердої речовини (4295). 1ТН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) 5 ррт 8,76 (й, У - 6,9 Гц, 1 Н), 8,56 (бгі, у - 5,7 Гц, 1 Н), 7,32 - 1,27 (т, 3), 7,22(а4,9-82 ГЦ, 2 НН), 7,14(а94,9 -8,5 Гц, 2 Н), 7,00 - 6,96 (т, 1 Н), 6,45(4,9- 91
Зо Гц, 2 Н), 4,50 (а, 9 - 6,0 Гц, 2 Н), 3,96 (5, 2 Н), 3,75 (5, 2 Н), 3,45-3,38 (т, 1 Н), 2,99 (4,9 - 7,6 Гц, 2
Н), 2,60-2,55(т,2Н), 2,30-226(т,2Н), 127 (59 - 7,6 Гц, З Н)
Наступні сполуки також були одержані згідно з процедурами, розкритими у даному документі.
Сполука 158
Х
М--М ч
Ж о)
М сі й Я, фан
Сполука 159
ЗЕБ доро в)
М
00 тйт-Ех о м
Сполука 160
ЗЕ5 доро (9)
М оч не М.
Сполука 161
ОСЕз
ЯКА
(о)
М до чх с М.
Сполука 162 5ЕБ
М
Ж
(є;
М оч
Сполука 163 нед е)
М
СІ
Фе
М М
Сполука 164
ОСЕз
І
(Ф)
М сі д
С фан
Сполука 165
ОСЕз ад (в)
М
Фо /Й о ММ
Сполука 166 ду ую (о)
М очах хи
Сполука 167
ОСЕз ад (є)
М сп
Й
М
М
Сполука 168
ЗО»
ЖК в)
М до чЕх і м.
Таблиця характеристичних даних
Температура ЇсМ5
Мо сполуки плавлення (За до площі ВРМІ1/ .
Кофлером або О5С) ВРМ2 (Спосіб ІСМ5 11111131 979 | 5062 507 27171771 рив 983 | 4272 428 а. 14401 969 | 5682 59, 78777777 14881 993 | 5692 570 223. 77717171 1389| 942 | 4502 451,2 222. | 77717171717171717171717171717171113721 996 | 4842 485 51177111 14451 993 | 5702 571 778... |408| 970 | 4852 486,1 27777771 1396| 000 | 5682 569 22157771 141 | 1000 | 5202 5212 77471771 рало ві | 5692 570, 25-300"С/102С за 395,4/ . 7725. | ..ЮЙ7КЩ1/771717171717171717 13691 950 | 6202 621,2 776 Її 1|з364| 994 | 5393 540,2 27817171 14491 977 | 5692 570 нисшнинишишишишин сш ши ян біти 2218 77777771 Бо 991 | 422 а13и 77724... ..ЮюЮюЮюЮ7Юїї31111 13961 963 | 5262 527 131,37"С/-58,88 Дж/г ААБ/ 13 25-3507"С/102С за 3,43 98,8 4441 442.9 Спосіб С хв./40 мкл АЇ ' 27161777 4алаг| 984 | 4262 42712 77712856... ЮК |1352| 1000 | 6192 620,2 719.71 | 252| 996 | з96б2 397 11111152 | 971 | 4862 487 1 прпнрвгеї 27147171 1329 | 1000 | 5502 551,2 228 | 77777171 | 244| 955 | 4852 4861 7729. | 77717171 |1445| 982 | 5342 535, та 20212222 2 01 1 ро л25 5 1 877 | 62 1 2072
Додаткові характерні дані плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ . 728. .17771717171717171717171717171717171717171717111378| 966 | 5972 | 5981 | Спосібо 71471777777777777117111111111111329| ло00 | 5502 | 5512 | Спосібо 15177111 | лобо | 5202 | 5212 | СпосібЕ 1 111111111111113е1| 979 | 50бе | 5071 | Спосібо 7 717777777711111111111111111118.96| 7000 | 5682 | 5691 | Спосібо 729 17777777771717171717171717171711711111445| 982 | 5342 | 5351 | СпосібЕ 8171777777777717171171711111111111879| 7000 | 4542 | 4551 | СпосібЕ 71671777777111111111111111111118011| 997 | 4262 | 4271 | Спосібо 184,577С/-35,49 Дж/г 5ТО2/ 4 25-350"С/1070 за 3,72 98,73 569,18 58 в Спосіб Е хв./40 мкл АЇ " 724.177171717171717171717171717171717171717171711118.96| 963 | 5262 | 5271 | Спосібо 723 .177771717171717171717171717171717171717171111839| 942 | 4502 | 4512 | Спосібо 72617771717171717171717171717171717171717171717111852| 7000 | 6192 | 62б2 | Спосібо 2217777777711111717111111111118372| 996 | 4842 | 4851 | Спосібо 2 717777777771111171711111111111440| 969 | 5682 | 5691 | Спосібо 87177711 461| 976 | 5692 | 5701 | Спосібо 47171111 244| 9547 | 4852 | 4861 | Спосібо 87111111 449| 9771 | 5692 | 5701 | Спосібо 78717771 1408 9702 | 4852 | 4861 | Спосібо 131,377"С/-58,88 Дж/г 44Б/ 13 25-350"С/1070 за 3,43 98,8 444 1 442 9 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ "
Див. криву 25- 395 4/ 12 З00"С/0с за 3,33 98,7 394,2 393 4 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ " 242,437С/-52,69 Дж/г 5Т18/ 25-350"С/1070 за 3,56 98,2 570,2 59 5 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ "
Див. криву 25- А111/
З00"С/0с за 2,38 99,4 410,2 409 4 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ " 21117127 | 993 | 4082 | 4091 | Спосібо 11111111 е52| 9706 | 4861 | 4871 | Спосібо 18111115 | 9914 | 4122 | 4131 | Спосібн 617 ПВ во ват сжоої 17711138 9834 | 4272 | 4281 | Спосібо 71917771 252| 9961 | 3962 | 3971 | Спосібо 776 71777771717171717171717171717171717171717111118364| 994 | 5393 | 5402 | Спосібо 91111111 239| 977 | 4062 | 4072 | Спосібо 76617771 141 977 | бе | 6121 | Спосібо 7807717771717171717171717171717171717171717111111493| 7000 | 5822 | 5831 | Спосібо 782 17777777171717171717171717171717171717171118348| 995 | 5062 | 5071 | Спосібо 779 .17777171717171717111486| 987 | 5832 | 5841 | Спосібо 7794 177777717171717171717171717171717171711111852| 9645 | 4062 | 4072 | СпосібЕ 95 2 ЮЩщ| щЮщБРЮМ 7/7 14591| 9876 | 5ібе | 5112 | Спосібо
Додаткові характерні дані плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ . 180,577С/-42,61 Дж/г БББ2/ 25-350"С/1070 за 3,62 99,3 555,2 ББА. 5 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ " 764 17777777 834 | 981 | 4922 | 4931 | Спосібо 789 17777717171717171717171717171717171717111427| 9846 | 5192 | 520 | Спосібо 740.177777771717171717171717171717171111111872| 9768 | 4472 | 4481 | Спосібо 78817771 1403 9772 | 5202 | 521 | Спосібо 11111111 | 9827 | 4913 | 4922 | Спосібо 77071777777771717171717171717171711111111853| 9943 | 5543 | 5552 | Спосібо 743 17777771 402 9914 | 5350 | 5351 | Спосібо 7744 .1777777777171717171717171717171717111118911| 9785 | 4612 | 4621 | Спосібо 78 177777777717171717171717171717171711111853| 9932 | 4112 | 4122 | СпосібЕ 7748 17777171 303| 9974 | 4762 | 4772 | Спосібо 7749 17777717 293| 9741 | 4862 | 4872 | Спосібо 61771771 3 | 9865 | 4903 | 4912 | Спосібо 74617771 283 9562 | 5053 | 5062 | Спосібо 4 11111111111111111118и1| 95 | 5492 | 5502 | Спосібо 51 171777777717171717171717171717171717171717111867| 983 | 5496 | 5501 | Спосібо 753 17777171717171717171717171717171717171717И7И1И11292| 71000 | 4862 | 4872 | Спосібо 52177777 17811 930 | 50бе | 5012 | Спосібо 765 2 ЮщЩщ| ЮБ 8 18951 968 | 5383 | 5392 | Спосібо 769 17777717171717171717171717171717171И1И118.79| 988 | 5533 | 5542 | Спосібо 783 17777771 1343 | 980 | 4472 | 4481 | Спосібо 763 17777171717171717171717171717171717171711111551| 954 | 5072 | 5081 | Спосібн 6в0717777777771717171717111111111111855| 7000 | 5212 | 5221 | Спосібо 1 717711111111111111111111111855| 7000 | 5533 | 5542 | Спосібо 7936 17777771717171717171717171717171717171118,62| 995 | 5482 | 5492 | Спосібо 7871171111111111717171717171717111711111435| 984 | 5092 | 5102 | Спосібо 742 .1777777171717171717171717171717171717171111428| 999 | 5ібе | 5112 | Спосібо 745 | .Й7Й717171114161 988 | 5092 | 501 | Спосібо 750 17771 2587| 988 | 5002 | 5012 | Спосібо 754 177777777717171717171717171717171717171118370| 991 | 50Ле | 5081 | Спосібо 755 | щБМ 1290 | 992 | 4862 | 4871 | Спосібо 797 1777777717171717171717171717171717171111440| 999 | 5492 | 5502 | Спосібо 7798. 1777717171717171717171717171717111447| 999 | 5492 | 5502 | Спосібо 7799 .1...юЙюЙ7И7И7И7ИИ 1 285| 7000 | 4862 | 4872 | Спосібо 71001777777717171717171717111111111111557| 71000 | 4612 | 4622 | Спосібн 10117771 8370| ло00 | 5220 | 5221 | Спосібо 71021771 490 | ло00 | 5492 | 5502 | Спосібо 7103 17777777777171711111111111111497| 71000 | 5492 | 5502 | Спосібо 7104 17777777717171717171717171717171717171111361| 994 | 5482 | 5492 | Спосібо 7105. .17171717171717171717171717111111378| лоб | 502 | 5022 | Спосібо 71061771 377| 9867 | 4872 | 4881 | Спосібо 107. .17777717171717171717171717171711111111375| 71000 | 502 | 5022 | Спосібо 71087171 18380 986 | 4872 | 4881 | Спосібо 7109.7.ї1771717171717171717171717111118.951 964 | 5002 | 5012 | СпосібЕ 7587177771717171717171717171717171717171717171717111447| 989 | 5702 | 57/11 | Спосібо 67717771 4391 989 | 5542 | 5551 | Спосібо 0 71777777771717171717171717171717171717171111561| 990 | 5062 | 5071 | Спосібн 72177771 4161| 995 | 5682 | 5691 | Спосібо 11111111 287| 978 | 50бе | 5012 | Спосібо 7» ГО вне | яти | сю
Додаткові характерні дані
Мо сполуки Температура сМ5 плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ .
Кофлером або О5С) ВРМ2 | Спосіб ІСМ5 7774/1777 |15аз 1 9959 | 5533 554,2 42717777 1374 1 989 | 5482 592 483 17777711 р 991 | 5202 БОТИ 756 Щщ| щБ | 486 96,5 | 5502 551,2 57117111 4471 96,8 | 5512 5521 755 | БЮБ(К//7/7/7/7/7/7/ю/ю/юИ/Д1|173,671 953 | 5022 БОЗИ 71471711 1540 1 991 | 5812 582,1 51777771 1501 980 | 5092 510,2 136,042С/-55,97 Дж/г 5ВА З/ 76 25-3507"70/107с за 3,88 583,2 й Спосіб Е 582,7 хв./40 мкл АЇ 183,867С/-50,09 Дж/г 5ВА З/ 75 25-300"С/107с за 3,89 100,0 583,2 й Спосіб Е 582,6 хв./40 мкл АЇ 80,75?7С/-33,76 Дж/г 25- БОБ 1/ 92 3507"С/102С за 3,16 100 5042 ' Спосіб Е 503,5 хв./40 мкл АЇ 16171717 12861 9958 | 4362 4377 137,487С)/-87,44 Дж/г 439 4/ 84 25-3507"70/107с за 3,06 100,0 438,2 ' Спосіб Е 437,4 хв./40 мкл АЇ 190,357С/-55,85 Дж/г 533.2/ 87 25-2507"С0/107с за 3,61 100,0 532,2 " Спосіб Е 531,6 хв./40 мкл АЇ 156,542707-49,74 Дж/г 5ЗА 2 88 25-3507"70/107с за 3,44 97,2 533,2 ' Спосіб Е 532,4 хв./40 мкл АЇ 127,227С/-63,46 Дж/г 4401/ 25-350"С/107С за 2,85 96,4 439,2 ' Спосіб Е 438,3 хв./40 мкл АЇ 108,847С/-49,64 Дж/г 555,2/ 83 25-3507"70/107с за 3,86 100,0 5542 613,6 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ МаАСНзСООІ- 190,78?7С/-58,34 Дж/г 539,4/ 82 25-3507"70/107с за 3,54 96,8 538,3 597,6 Спосіб Е хв./40 мкл АЇ МаАСНзСОДІ- 167,857С/-87,32 Дж/г 493 3/ 117 25-3507"0/107С за 3,48 100,0 492,2 ' Спосіб Е 491,4 хв./40 мкл АЇ 192,867С/-45,19 Дж/г 486 2/ 25-220"С/Л107С за 3,02 100,0 485,2 " Спосіб Е 484,4 хв./40 мкл АЇ 409,2/ 85 147 ,417С/-31,45 Дж/г | 2,52 99,5 408,3 467,3 Спосіб Е
МаАСНзСОДІ- 237,632С/-116,22 Дж/г 452 Б/ 25-300"С/107С за 2,30 100,0 451,2 " Спосіб К 450,2 хв./40 мкл АЇ 204,212С)-81,42 Дж/г 514 Б/ 91 25-300"С/107С за 2,72 100,0 513,2 й Спосіб К 512,3 хв./40 мкл АЇ 182,042С/-67,31 Дж/г 487 Б/ 93 25-300"С/107с за 3,19 98,32 486,2 ' Спосіб К 485,3 хв./40 мкл АЇ
Додаткові характерні дані
Мо сполуки Температура сМ5 плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ .
Кофлером або О5С) ВРМ2 | Спосіб ІСМ5 201,3427С7/-67,10 Дж г"-1 399 4/ 118 25-350"С/107С за 2,39 94 45 398,1 ' Спосіб К 397,2 хв./40 мкл АЇ 147,857С/-51,51 Дж/г 486 4/ 119 25-350"С/107С за З 100 485,2 " Спосіб К 484,3 хв./40 мкл АЇ 139,577С/-113,34 Дж/г 486 Б/ 120 25-350"С/107С за 3,02 100 485,2 " Спосіб К 4842 хв./40 мкл АЇ 168,807С/-55,36 Дж/г 4861/ 94 25-350"С/107С за 3,61 9927 485,2 " Спосіб Е 484,3 хв./40 мкл АЇ 154,23?7С)/-78,85 Дж/г АВІ 4 95 25-350"С/107С за 2,84 100 480,2 ' Спосіб К 497,2 хв./40 мкл АЇ 241,082С)-75,05 Дж/г 488 1/ 121 25-350"С/107С за 2,65 96,76 487,2 ' Спосіб Е 486,3 хв./40 мкл АЇ 161,237С/-54,16 Дж/г 487 3/ 122 25-350"С/107С за 2,92 486,2 " Спосіб Е 485,4 хв./40 мкл АЇ 182,82270)/-91,28 Дж/г 423 Б/ 25-300"С/107С за 2,62 100 422,2 " Спосіб К 421,2 хв./40 мкл АЇ 166,632С/-55,15 Дж/г, 25-300"С/107С за 476.27
Сполука 123 |хв./40 мкл АІ (052: 25-| 2,58 97,1 475,2 4743 Спосіб Е 300"С/10с за " хв./40 мкл АЇ) 135,9727С)/-75,64 Дж/г, 25-300"С/107С за 492 4/
Сполука 124 |хв./40 мкл АІ (050:25-| 3,02 100,0 491,2 490 З Спосіб К 300"С/10с за " хв./40 мкл АЇ) 146,772С/-81,28 Дж г"- 1, 25-350"С/Л107С за 473 1/
Сполука 125 |хв./40 мкл АІ (0552: 25-| 3,35 100,0 472.2 471 З Спосіб Е 3507"С/102С за " хв./40 мкл АЇ) 187,492С/-68,56 Дж/г; 42
Сполука 126 | 299,39" С/к284,49 Дж 2591. 993 4231 482,2 Спосіб Е (050: 25-300"С/Л10С ІМАСНУСООІ- за хв./40 мкл АЇ) З 201,152С/-111,61 Дж/г 437,1/
Сполука 127 | (050:25-300"С/Л10С | 3,39 98,7 436,2 495,3 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 160,592С7-94,05 Дж/г Ов 1/
Сполука 128 | (050: 25-300"С/107С | 2,97 100,0 505,2 " Спосіб Е 504,3 за хв./40 мкл АЇ) 188,467С/-42,53 Дж/г 414.9/
Сполука 129| (050:25-350"С/107С | 2,68 90,7 4141 ' Спосіб Е 413,1 за хв./40 мкл АЇ) 101,957С7-40,87 Дж/г 489 4/
Сполука 158 | (050: 25-350"С/107С | 2,93 100,0 488,2 ' Спосіб Е 487,4 за хв./40 мкл АЇ)
Додаткові характерні дані
Ме сполуки Температура плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ . селен ЗИ и) ве вве ЗО ою
Сполука 152 350"С/107С за 3,41 98,5 5192 " Спосіб Е 518,4 хв./40 мкл АЇ) 158,147С/-65,57 Дж/г 446/
Сполука 148 | (050: 25-35О0"С/Л10С З 100,0 4451 444 3 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " 84,297С/-42,38 Дж г"-1 4741
Сполука 133 | (050: 25-350"С/ЛОС | 3,18 100,0 473,2 472 З Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " селен боді | во зте 093 | ооюет
Сполука 159| (050:25-350"С/107С | 3,76 100,0 576,2 у Спосіб Е 5772 за хв./40 мкл АЇ) 158,487С/-115,36 Дж г"- 521,2/
Сполука 141 |1 (050:25-350"С/10"7С| 3,64 98,9 5202 579,5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 193,1927С7-79,28 Дж г"-1 522,2/
Сполука 142| (050:25-350"СЛОСІ 34 100,0 521,2 580,5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 172,76"С/-68,86 Дж/г 494 1/
Сполука 131 | (050:25-350"С/Л107С | 3,31 100,0 493,1 492 3 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " 135,807С/-64,11 Дж г"-1 536,2/
Сполука 144 | (050:25-350"С/Л10С | 3,51 97,8 535,2 594,5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ М--СНзСОІ- 105,987С/-50,26 Дж/г 535,2/
Сполука 138 | (050:25-350"С/Л107С | 3,75 98,5 5342 593,5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) ІМАСНіСООДІ- 169,567С/-68,85 Дж/г 463,5/
Сполука 130 | (050: 25-350"С/107С | 2,91 100,0 462,2 521,3 Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 188,077С/-99,63 Дж/г 487 2/
Сполука 134 | (050: 25-350"С/Л107С | 2,89 100,0 486,2 485 5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " 166,297С/-77 23 Дж/г 563,4/
Сполука 160 | (050: 25-350"С/Л107С | 3,52 100,0 562,2 621,4 Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 130,317С/-83,46 Дж г"-1 379/
Сполука 143 | (050: 25-350"С/107С | 2,73 97,9 378,2 487 З Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ ' 150,617С/-64,88 Дж г"-1 Бо о/
Сполука 153| (050:25-350"СЛОС І 3,5 98,7 521,2 5?О 5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " 126,577С/-47,92 Дж/г 535,5/
Сполука 161 | (050:25-350"С/Л10С | 3,61 100,0 5342 593,3 Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 238,067С/-64,81 Дж/г 564,5/
Сполука 162 | (050:25-350"С/Л0С | 3,27 100,0 563,2 622,4 Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 149,467С/-64,76 Дж/г 487 1/
Сполука 132 | (050: 25-350"С/107С | 2,99 100,0 486,2 485 А Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) "
Додаткові характерні дані
Мо сполуки Температура сМ5 плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ .
Кофлером або О5С) ВРМ2 | Спосіб ІСМ5 142,397С7/-61,91 Дж/г 409 4/
Сполука 163 | (050:25-350"С/Л10С | 3,37 100,0 408,2 у Спосіб К 407,4 за хв./40 мкл АЇ) 141,927С7/-60,55 Дж/г 5В7 4/
Сполука 149| (050:25-350"С/107С | 3,98 100,0 586,2 " Спосіб К 585,3 за хв./40 мкл АЇ) 165,127С/-58,86 Дж/г 493 Б/
Сполука 164 | (050:25-350"С/Л107С | 3,52 100,0 492,15 " Спосіб К 491,2 за хв./40 мкл АЇ) 144,557С/-60,51 Дж г"-1 ББЗ Б/
Сполука 157 | (050:25-350"С/Л10С | 3,67 99,5 5522 БІ А Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) " 135,217С/-62,94 Дж г"-1 539,5/
Сполука 139| (050:25-350"С/Л10С | 3,62 100,0 538,3 597,5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 150,697С/-73,99 Дж/г 459 2/
Сполука 165| (050:25-350"СЛОСІ 34 100,0 458,2 457 З Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " 144,497С/-43,61 Дж/г 587 3/
Сполука 150 | (050: 25-350"С/ЛОС | 4,03 97,0 586,2 " Спосіб Е 585,4 за хв./40 мкл АЇ) 119,237С/-38,89 Дж г"-1 569,5/
Сполука 146 | (050:25-350"С/107С | 3,88 100,0 568,2 627,4 Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 151,747С/-63,26 Дж г"-1 565,4/
Сполука 147 | (050:25-350"С/107С | 3,66 100,0 5642 623,5 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 121,527С/-62,48 Дж/г 473,2/
Сполука 140 | (050:25-350"С/107С | 3,45 99,4 472.2 531,6 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) ІМАСНіСООДІ- 132,957С/-79,92 Дж г"-1 БАЗ Б/
Сполука 154 | (050:25-350"С/Л107С | 3,25 100,0 5401 І Спосіб К 539,3 за хв./40 мкл АЇ) 232,107С/-88,86 Дж г"-1 459 Б/
Сполука 155| (050:25-350"С/107С | 2,44 100,0 458,1 457 о Спосіб К за хв./40 мкл АЇ) " 156,217С/-30,90 Дж/г 536,3/
Сполука 166 | (050: 25-350"С/Л107С | 5,22 100,0 535,2 594 4 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) ІМАСНіСООДІ-
Додаткові характерні дані
Ме сполуки Температура плавлення (За до площі МУ ВРМІ1/ . 198,957С)-102,61 Дж/г 540,4/
Сполука 145| (050:25-350"С/107С | 3,42 100,0 539,3 598,7 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 164,957С/-78,44 Дж г"-1 539,4/
Сполука 167 | (050:25-350"С/107С | 3,66 98,0 538,3 597,6 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) М.СНзСОІ- 202,907С/-47,56 Дж г"-1 429 5/
Сполука 156 | (050: 25-350"С/ЛОС | 213 100,0 428,2 4274 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " 163,217С/-60,16 Дж/г 476 2/
Сполука 136 | (050: 25-350"С/Л107С | 3,05 99,4 475,16 4744 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " сен б ди ме| ве яке ЗДО | оюет
Сполука 151 | (050: 25-350"С/Л0С | 4,32 98,9 5842 ' Спосіб Е 583,5 за хв./40 мкл АЇ) 148,287С/-63,15 Дж/г 475.2/
Сполука 135| (050:25-350"С/Л10С | 3,22 98,8 47416 4734 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) " селен бод м| ве и ЗДО | ою
Сполука 137 | (050:25-350"С/107С | 3,65 98,9 550,2 ' Спосіб Е 549,5 за хв./40 мкл АЇ) 183,377С/-57,51 Дж/г 425 1/
Сполука 168 | (050: 25-350"С/107С | 2,33 100,0 4242 423 4 Спосіб Е за хв./40 мкл АЇ) "
Аналітичні способи
ІЇСМ5
Масу деяких сполук реєстрували за допомогою ІЇСМ5 (рідинної хроматографії-мас- спектрометрії). Нижче описані застосовані способи.
Загальна процедура Спосіб С
Виміри під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (АБ) або Уф-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності використовували додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення налаштовуваних параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноізотопної молекулярної маси (МУ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Кі) та іонами. Якщо не вказано інше, то в таблиці даних вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ: (протонована молекула) та/або ІМ-НІ (депротонована молекула). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто (МАМНА!", (ІМАНСООГ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ тощо) описаним значенням є одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосованим способом.
Нижче в даному документі "БОЮ" означає одиночний квадрупольний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксан/діоксид кремнію, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "АЮ" означає детектор на діодній матриці.
Таблиця
Коди способів | СМ5 (швидкість потоку виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах).
Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт потоку : способу аналізу від 84,295 А протягом 0,49 хв. до 10,595 А
Муагегтв: Асдийу о А: 9595 7 мМ за 2,18 хв., спосіб с | ОРІСе- ОАО | авт: БЕН СНоСООМНа/Бес| утримування посіб С С18 (1,7 мкм, й 62 та Оцацео 21 х100 мм) СНЗСМ, В: протягом 1,94 хв.,
Містотм ' сНнісМ назад до 84,296 Аза 40 0,73 хв., утримування протягом 0,73 хв.
Загальна процедура І СМ5 Способи А та В
Виміри під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (САБ) або УФ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності використовували додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення налаштовуваних параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноізотопної молекулярної маси (МУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Кі) та іонами. Якщо не вказано інше, то в таблиці даних вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ (протонована молекула) та/або ІМ-НІ (депротонована молекула). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто МАМНАГ, (М-АНСОО тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ тощо) описаним значенням є одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосованим способом.
Далі "МБО" - мас-селективний детектор, "СА" - детектор на діодній матриці.
Таблиця
Коди способів | СМ5 (швидкість потоку виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах). потоку (аналізу
Спосіб В Адіїепі: Адііепі: ТО- А: 0,195 від 10095 А 10,5 1100/1200- | С18(5 мкм, | СЕЕЗСООН у | протягом 1 хв., до рАБ і М50 |) 2,1 х 50 мм) воді, В: 40905 А за 4 хв., до БО 0,596 15965 А за 2,5 хв.,
СЕЗСООН у | назад до 10095 А за ЩО
СсНніСМ 2 хв.
Спосіб А Адііепі: Адіієпі: ТО- А:0 195 від 9095 А протягом 10,5 1100/1200- | С18 (5 мкм, | СЕЗСООНУ | 0,8 хв., до 2095 А за рАБ і М50 |) 2,1 х 50 мм) воді, В: 3,7 хв., БО 0,0595 витримування
СЗСООН у протягом З хв.,
СНнЗСМ назад до 9095 А за 2 хв.
Якщо сполука є сумішшю ізомерів, які забезпечують різні піки у способі | СМ5, то у таблиці даних ГСМ5 наводиться лише час утримування основного компоненту.
Загальна процедура
Виміри під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (АБ) або Уф-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності використовували додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення налаштовуваних параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноізотопної молекулярної маси (МУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Кі) та іонами. Якщо не вказано інше, то в таблиці даних вказаний молекулярний іон відповідає МАНІ" (протонована молекула) та/або ІМ-НІ (депротонована молекула). У випадку якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, указують тип аддукту (тобто (МАМНАГ, (ІМАНСООГ тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ тощо) описаним значенням є одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосованим способом.
Нижче в даному документі "БОЮ" означає одиночний квадрупольний детектор, "КТ" означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксан/діоксид кремнію, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "АЮ" означає детектор на діодній матриці.
Таблиця
Коди способів | СМ5 (швидкість потоку виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах).
Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт потоку : способу аналізу від 84,295 А протягом 0,49 хв. до 10,595 А
У/аегв: за 2,18 хв., 0,343
Асашийу Маїегв: ВЕН А: 9595 7 мМ утримування
Спосіб ОРІ Се - ВАВ С18 (1,7 мкм,ї СНЗСООМН./595 | протягом 1,94 хв., 6,2
Е та Оцайго | 2,1х100 мм) | СНІСМ, В: СНіСМ | назад до 84295 А за
Місто"м 0,73 хв., 40 утримування протягом 0,73 хв. від 84,295 А до 10,595 А за й ' 0,343 дсоу ен. У/аїегв: А: 95965 7 мМ утримування
Спосіб ВЕН С18 СНЗСООМНІ/Боо
Сіавв - й протягом 1,96 хв., 61
К рАОта | 9,7 мкм, СНзСМ, В: знову до 84,296 А 2,1Х100 мм) сНнісМ удо тах 5ОраТМ ' за 0,73 хв., 40 утримування протягом 0,73 хв.
Далі "М50" - мас-селективний детектор, "САЮ" - детектор на діодній матриці.
Таблиця
Коди способів | СМ5 (швидкість потоку виражена в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах). способу Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт ше знайізу
А: 0195 від 10095 А Щ пов пло. СЕЗСООН у | протягом 1 хв., до
Спосіб ов. св то. воді, В: | 4095 А за 4 хв., до
Е 00/1200- С18 (5 мкм, о 05; 1595 А за 2 5 ХВ 10,5
РАріМ5О | 2,1 х 50 мм) рф ? о ' СЕЗСООН у | назад до 10095 А 50
СНзСМ за 2 хв. від 9095 А
А:0196 протягом 0,8 хв., о,
Спосіб Адііепі: Адіієпі: ТО- соді В. У дово за р 1100/1 200- С18 (5 мкм, 0 Бо витримування 10,5 рлрімво | 2их5Омм) | сеесОон у | протягом З хв., 50
СНнЗСМ назад до 9095 А за 2 хв. від 10095 А
Уаїегв: А: 0.05о, протягом 1 хв., до
Спосіб Адіїепі: ХВгіаде"м МН ОН й 4090 А за 4 хв.,
Н 1100/1200- Зпівіа ВРІ8 воді ву утримування 10,5 рАБ і М5О (5 мкм, СсНУсМ протягом 2,5 хв., 40 2,1 х 50 мм) назад до 10095 А за 2 хв. від 9095 А
А:0196 протягом 0,8 хв.,
Адіїєепі: Рпепотепех: | СЕЗСООН у до 2095 А за
Спосіб 1200 -ВАЮ І ипа-С18 воді, В: 3,7 хв., 10 (Є. та (5 мкм, 0,059 витримування
М506110 2 х 50 мм) СЕЗСООН у протягом З хв.,
СНнЗСМ назад до 9095 А за 2 хв. від 70956 А
А:0196 протягом 0,8 хв.,
Адіїєепі: Рпепотепех: | СЕЗСООН у до 1095 А за
Спосіб 1200 -ВАЮ І ипа-С18 воді, В: 3,7 хв., 10
Ї та (5 мкм, 0,059 витримування
М506110 2 х 50 мм) СЕЗСООН у протягом З хв., 50
СНнЗСМ назад до 7095 А за 2 хв.
А: 0196 від 100956 А
Адіїепі: Рпепотепех: | СЕзЗСООН у | протягом 1 хв., до
Спосіб 1200 -ВАЮ І ипа-С18 воді, В: 4090 А за 4 хв., до 10 в) та (5 мкм, 0,0595 15965 А за 2,5 хв.,
М506110 2 х 50 мм) СЕЗСООН у | назад до 10095 А
СНзСМ за 2 хв.
Фармакологічні приклади
Визначення МІС для тестованих сполук щодо М. їирегсиов5ів.
ТЕСТ 1
Відповідні розчини експериментальних та еталонних сполук одержували в 96-лункових планшетах із середовищем 7НУО. Зразки штаму Мусобасіегішт їшбегсціо5і5 НЗ7Км відбирали з культур на фазі логарифмічного росту. Їх спочатку розбавляли для одержання оптичної густини 0,3 за довжини хвилі 600 нм та потім розбавляли 1/100 з одержанням інокуляту приблизно 5х10 ехр5 колонієутворюючих одиниць на лунку. Планшети інкубували за 379С у пластикових контейнерах для запобігання випарювання. Через 7 днів у всі лунки додавали резазурин. Через два дні флуоресценцію вимірювали на зчитувальному пристрої для мікропланшетів Сетіпі ЕМ із довжинами хвиль збудження - 543 та випромінювання - 590 нм та розраховували (або могли розраховувати) значення МіСвзо та/або ріСво (або подібні до них, наприклад, ІСво, ІСео, ріСво тощо).
ТЕСТ2
Пластикові стерильні 9б-лункові титраційні мікропланшети з круглодонними лунками заповнювали 100 мкл бульйонного середовища Мідлбрука 7НУ (1х). Потім у стовпчик 2 додавали додатково 100 мкл середовища. Вихідні розчини (200х кінцева тестована концентрація) сполук додавали в об'ємі 2 мкл до серії дубльованих лунок в стовпчик 2, щоб забезпечити оцінку їхніх ефектів щодо росту бактерій. Серійні 2-кратні розведення здійснювали безпосередньо в титраційних мікропланшетах у стовпчиках 2-11 за допомогою багатоканальної піпетки. Наконечники піпеток замінювали після кожних З розведень з метою мінімізації похибки відмірювання піпетками високогідрофобних сполук. У кожному титраційному мікропланшеті були присутні необроблені контрольні зразки з інокулятом (стовпчик 1) та без нього (стовпчик 12). Приблизно 10000 КУО Мусобасіегішт їшбрегсціо5і5 (штам НЗ7КМ) на лунку в об'ємі 100 мкл в бульйонному середовищі Мідлбрука 7НО (1х) додавали у рядки А-Н за винятком стовпчика 12.
Той самий об'єм бульйонного середовища без інокуляту додавали у стовпчик 12 у рядках А-Н.
Культури інкубували за 37"С протягом 7 днів у атмосфері з контрольованою вологістю (інкубатор з відкритим повітряним клапаном та безперервною вентиляцією). На 7 день проводили візуальну перевірку росту бактерій. 9095 мінімальну концентрацію інгібування (МіСео) визначали як концентрацію, за якої відсутній видимий ріст бактерій.
ТЕСТ 3. Аналізи активності за часом загибелі
Бактерицидну або бактеріостатичну активність сполук можна визначити в аналізі активності за часом загибелі, застосовуючи спосіб розведення в бульйоні. В аналізі активності за часом
Зо загибелі Мусобасіегішт їибегсшіоб5іє (штам НЗ7КМ) вихідна концентрація інокуляту М. їибегсшо5із в бульйоні Мідлбрука 7НО (1х) становила 105 КУО/мл. Антибактеріальні сполуки застосовували в концентрації, 0,1-10-кратній МіІСвео. Пробірки, які не містили антибактеріальний засіб, являли собою контроль росту культури. Пробірки, які містили мікроорганізм і тестовані сполуки, інкубували за 37"С. Через 0, 1, 4, 7, 14 та 21 день інкубування зразки відбирають для визначення кількості життєздатних мікроорганізмів за допомогою серійного розведення (107-10- 6) у середовищі Мідлбрука 7НУ та посіву (100 мкл) на чашки з агаром Мідлбрука 7НІ11.
Планшети інкубували за 37"С протягом 21 дня та визначали кількість колоній. Криві загибелі можна провести, якщо побудувати графік Іод'іоКУО на мл в залежності від часу. Бактерицидний ефект зазвичай визначають як зниження показника КУО на мл в З Іод:зо разів порівняно з необробленим інокулятом. Можливий залишковий ефект лікарських засобів усувають серійними розведеннями та підрахунком колоній за найбільш високого розведення, яке використовували для посіву в чашки.
Тест 4 (див. також тест 1 вище; у даному тесті використовували інший штам Мусобрасіегійт тирегсицов5ів)
Відповідні розчини експериментальних та еталонних сполук одержували в 96-лункових планшетах із середовищем 7НУ. Зразки штаму Мусобасієгішт Шбрегсцовібє ЕН 4.0 (361.269) відбирали з культур на фазі постійного росту. Їх спочатку розбавляли для одержання оптичної густини 0,3 за довжини хвилі 600 нм та потім розбавляли 1/100 з одержанням інокуляту приблизно 5х10 ехр5 колонієутворюючих одиниць на лунку. Планшети інкубували за 372С у пластикових контейнерах для запобігання випарювання. Через 7 днів у всі лунки додавали резазурин. Через два дні флуоресценцію вимірювали на зчитувальному пристрої для мікропланшетів Сетіпі ЕМ з довжинами хвиль збудження - 543 нм та випромінювання - 590 нм і розраховували (або могли розраховувати) значення МІС5О та/або ріС5О (або подібні, наприклад, ІС50, ІС90, рІС9О тощо). Значення ріСво можуть бути записані нижче в мкг/мл.
Результати
Сполуки за даним винаходом/прикладами, наприклад, коли тестували у тесті 1 або тесті 2, описаних вище, можуть зазвичай характеризуватись значенням ІСоо від 0,01 до 10 мкг/мл.
Сполуки за даним винаходом/прикладами, наприклад, коли тестували у тесті 1 або тесті 2, описаних вище, можуть зазвичай характеризуватись значенням рісСовзо від З до 10 (наприклад, від 60 4,0 до 9,0, наприклад, від 5,0 до 8,0).
Сполуки за прикладами тестували в тесті 1, описаному вище (у розділі "Фармакологічні приклади"), та були одержані наступні результати.
Таблиня біологічних данних
Же де п жо 53 зе чар З спелуки | ВІСБВ | ріст я ці же сполуки | ВЕС ВЕСщЕЯ ні жк пал
РИН сни ШИ 20155», 27581711 10155151 7 та 5 дуначають повторювані с-нні тіні тести У вілповідному випробуванні; моежебути дежке відхилення, яке спостерігається я результатах експериментів 5
Додаткові біологічні дані
Сполуки за прикладами тестували в тесті 4, описаному вище (у розділі "Фармакологічні приклади"), та були одержані наступні результати.
СОУ и СЕНИК ЕМЬЖКВ в | в ща ща ще
ВЕС ВЕС а Гея
СЯЄ ВЕ СЕК ВО СЕЛЕРУ Ж
Ме І Де І Же
ВЕС ВС Іс сполуки сполуки сполуки

Claims (21)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування сполуки формули (ІА) для лікування туберкульозу В Її о. і
ХМ. --М з 7 р-н І й хі я : к-ч маше КУ |» з ма У Кільне, й в З Її Кільце 1 в 7 у в й-- 4 ле К- К; 4-х тн у Єва) де В' являє собою водень;
Ії являє собою -СНе-; Х' являє собою необов'язкову феніленову або нафтиленову ароматичну лінкерну групу (причому лінкерна група сама може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з фтору, -«ОН, -ОС..валкілу та Сі-валкілу, причому останні два алкільні фрагменти самі по собі необов'язково заміщені одним або більше атомами фтору); Хг являє собою С(Н) або М; Х? являє собою С(Н), М, О (у такому випадку 12 відсутній) або С-О (у такому випадку І? також відсутній); а" являє собою -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНе- або "-"; де? являє собою -СНе- або -СНо-СНе-; д являє собою -СНе- або -СНо-СНе-; д' являє собою -СНе- або -СНо-СНе-; якщо Хе являє собою О або С-О, то 12 відсутній; якщо Хе являє собою С(Н) або М, то 12 може являти собою водень, галоген, -ОВІ, -С(0)-Не, Сч- валкіл (необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, наприклад атомами фтору) або ароматичну групу (необов'язково заміщену одним або більше замісниками, вибраними з галогену, С.:-валкілу (який сам необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з фтору, -СЕз і/або -5Е5), -ОСі-валкілу (який сам необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору), -О-фенілу (який сам необов'язково заміщений галогеном, С:-валкілом, Сі-єфторалкілом і/або -ОС.-валкілом або -5Е5); або, якщо приєднаний до азоту, тобто, якщо Хе являє собою М, І 2 являє собою -5(0)2-С:-валкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору; В! являє собою водень, Сі-валкіл (необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору) або ароматичну групу (яка сама необов'язково заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, Сі-валкілу та -ОС..валкілу, причому останні два алкільні фрагменти самі по собі можуть бути необов'язково заміщені одним або більше атомами фтору); Ве являє собою водень або С.-валкіл (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з фтору або -ОС.:-залкілу, причому останній фрагмент також необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору) або ароматичну групу (необов'язково заміщену Зо одним або більше замісниками, вибраними з галогену, С:-валкілу або -ОС:-валкілу); кільце А може бути прикріплене до потрібного амідного фрагмента (тобто фрагмента -С(0)- М(ВА")-) за допомогою будь-якого з двох можливих зв'язків, представлених пунктирними лініями, причому ці зв'язки з'єднані з кільцем А при двох різних атомах (цього кільця); кільце А являє собою 5-членне ароматичне кільце, що містить щонайменше один гетероатом (переважно, яке містить щонайменше один атом азоту); кільце В являє собою 5- або б-членне кільце, що може бути ароматичним або неароматичним, яке необов'язково містить від одного до чотирьох гетероатомів (переважно вибраних із азоту, кисню і сірки); кільце А і/або кільце В може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними з: галогену, С:-валкілу (необов'язково заміщеного одним або більше атомами галогену, наприклад атомами фтору) і/або -ОС..-валкілу (який сам необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору), або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Застосування за п. 1, де Х' являє собою: або причому такі лінкерні групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з фтору, СНз, СЕз, -ОСН»з і -ОСЕ з.
3. Застосування за п. 1 або 2, де спіроциклічний фрагмент, тобто об'єднане кільце, що містить Ха і Хе, представлене наступним чином: М й ра у у жк к. М де р. в) з з У з (о) У зу ра ; ; , йое Цо й у У Ж, о,
4. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де: кільце А представлене наступним чином: (е) о (о) ни шШщщНИКОх вив-1- вив З вив / сад М М М п,
о (в) "т- -щ--Щ ОВ 5иВв ЩО НМ Її імабо кільце В представлене наступним чином: ХО 0 ри АХ -
вив. зо вив. т Ов ї М ви й й Х вив. | тя Ма зИВ. вив з з з Ко вв 2 зв С вив. в о виь М
Зиб. и о с
БИВ. вив. З й ОВ вив у зу де "ЗВ" та "Бир" являють собою один або більше можливих замісників при відповідному атомі (наприклад атомі вуглецю або азоту).
5. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де об'єднані кільцеві системи, тобто кільце А та кільце В, можуть бути представлені наступним чином: (о) (о) (о) КО, Зх М м М ви
(о) о о с с М вив | З вив х вив | З Х й г зи ,; ,; Те ,; (е) (о) (о) У д-х Дня вив | к ОВ р вив м Й і 8 М чес ль; вцЬ (о) (о) ць ром" х " ел: Х вив ОА вив шт виь М Ме М () о (е) дк тех М "тТт- й "тйтН- вив вив Й вив к- й Ж Мо кі фо о (в) вив Що вив З М Й з з (в) (в) сл МО яв С З вв З Ма м - М Х Кв) о (о зв | З вив щ к й Н де "ЗВ" являє собою один або більше можливих замісників у біциклі (тобто в кільці А і/або в кільці В), і "Зиб" являє собою можливий необов'язковий замісник при атомі М біциклу (незаміщений у даному контексті буде означати "МН".
6. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де щонайменше один з Хаз і ХУ? являє собою М, а інший являє собою С(Н), М або (у випадку ХУ) О; імабо
Ха і Хе? не являють собою С(Н) одночасно.
7. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, де І 2 являє собою водень, галоген, -ОВІ, - С(О)НВз або ароматичну групу (необов'язково заміщену одним або двома замісниками, вибраними з -ОС:-валкілу (який сам необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору) або -5Е5 або, як альтернатива, галогеном).
8. Застосування за п. 7, де РК! являє собою С.-валкільну або арильну групу, необов'язково заміщену С:-залкілом (який сам необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору, утворюючи, таким чином, наприклад групу -СЕз), і/або К9 являє собою С-залкіл (необов'язково заміщений фтором) або феніл.
9. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де, якщо Хе? являє собою М, і 2 являє собою -5(0)2-С1- валкіл, то він являє собою -5(0)2СЕз.
10. Застосування за п. 1, де: Ії являє собою -СНе-; Х' відсутній або Х' являє собою карбоциклічну ароматичну лінкерну групу; якщо Х' являє собою карбоциклічну лінкерну групу, то вона являє собою фенілен (наприклад 1,4-фенілен), наприклад: щонайменше один із Ха і Х? являє собою М, а інший являє собою С(К-), М або (у випадку ХУ) 0; спіроциклічне 3-6--ленне кільце, яке містить Ха і ХУ, приєднане до 4-6б-членного кільця; в одному аспекті І 7 являє собою ароматичну групу (визначену у даному документі), необов'язково заміщену, як визначено у даному документі, і/або в іншому аспекті І? являє собою -ОВІ, де В! являє собою арильну групу (визначену у даному документі), необов'язково заміщену, як визначено у даному документі; якщо 12 являє собою (необов'язково заміщену) ароматичну групу, вона може являти собою феніл або 5- або б--ленну гетероциклічну групу (наприклад, яка містить щонайменше один атом азоту, утворюючи, таким чином, піридильне, тіазолільне або триазолільне кільце; у головному варіанті здійснення гетероциклічна група являє собою піридил), де необов'язкові замісники визначені у даному документі; необов'язкові замісники в ароматичних групах 12 вибрані з галогену, С:-валкілу, -СЕз, -ОСч- Ко) валкілу та -ОСЕ:з; якщо В" являє собою арильну групу, то вона переважно являє собою феніл, необов'язково заміщений Сі-залкілом, який сам необов'язково заміщений фтором; кільце А і кільце В разом являють собою 8- або 9-членне біциклічне кільце (кільце А являє собою 5-членне кільце, та кільце В може являти собою 5- або б-членне кільце, причому обидва кільця переважно є ароматичними), яке містить щонайменше один атом азоту (та у головному варіанті здійснення щонайменше один атом азоту, що є спільним для обох кілець); необов'язкові замісники при кільці А та кільці В являють собою галоген, С.і-залкіл і -ОС: залкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука формули (ІВ), показана нижче: 7 в! о / ху -М : / нх ди / У ву й ТУ ЕЕ я ра Я т. (З-ою че ЕВ де значення замісників визначені у будь-якому з пп. 1-10, та де: П1, п2, пЗ і п4 незалежно дорівнюють 1; щонайменше один із Ха і Х? являє собою М, а інший являє собою СН або М.
12. Сполука за п. 11 наступної формули: К у зо рія Ж дет В - в: я шана Х я х ек: : Сен КО я ЕЙ де А! являє собою водень; Ії являє собою -СНе-; Х' являє собою карбоциклічну ароматичну лінкерну групу, а саме: 1,4-фенілен: | ; щонайменше один з Хз і Х? являє собою М, а інший являє собою СН або М; І? являє собою -5(0)2-С1-валкіл, необов'язково заміщений одним або більше атомами фтору; об'єднані кільцеві системи, тобто кільце А і кільце В, представлені наступним чином: і) дом х зив Х ше М і "ЗОВ" являє собою необов'язкові замісники при кільці А і кільці В, і являють собою галоген, Сч- залкіл і -ЮС.-залкіл, або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука (о) у (о) М-8 СІ М СЕЗ -А Нн 7 5 АК М або її фармацевтично прийнятна сіль.
14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 10-13 як фармацевтичного препарату.
15. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 10-13.
16. Застосування сполуки за п. 12 або 13 для лікування туберкульозу.
17. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-13 для виготовлення лікарського препарату для лікування туберкульозу.
18. Спосіб лікування туберкульозу, де спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-13.
19. Комбінація (а) сполуки за будь-яким із пп. 1-13 та (б) одного або більше інших Зо протитуберкульозних засобів.
20. Продукт, що містить (а) сполуку за будь-яким із пп. 1-13 та (б) один або більше інших протитуберкульозних засобів, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні бактеріальної інфекції.
21. Спосіб одержання сполуки формули (ІА) за пп. 10-13, де спосіб включає: () взаємодію сполуки формули (ІІ) т 0 ! Я Шк . тУ- Млини Кі | ж ж ель - й Її Кільне у А; ! х й ра - гі седдинии о М (В де цілі числа визначені в п. 1, зі сполукою формули (111): Геа-12, (ПІ) де 1/7 визначений у п. 1 (але лише, якщо І? не являє собою водень, галоген або не зв'язаний із О або 5), та с! являє собою придатну відхідну групу; (ї) взаємодію сполуки формули (ІМ) Го у -ОН и о ї кільце ї Кільце / в - ке рі Сн ша де цілі числа визначені в п. 1, або її придатної похідної, такої як похідна естеру карбонової кислоти, зі сполукою формули (М) Й шк 1 1-Х І-- М ї х- я і, З а а -- 2 Ем) де цілі числа визначені вище, в умовах реакції амідного сполучення; (ії) сполучення сполуки формули (МІ)
во КК -кі о ри йо х КЮільца / і шльцеї до ов Ї ПА- шия Й МУЗ де цілі числа визначені в п. 1, та | 52 являє собою придатну відхідну групу, зі сполукою формули (МІ) Н у в -- а , З 9 а ЯК 2 в (му де цілі числа визначені в п. 1; (м) сполучення сполуки формули (МІ) в Е9) і
ХМ . ще й ; рт а . де ха в шиї І; 7 Й йо клеї не «г і Кльцез д7 я іє ОВО й-Ш 4 Ів І й шк З щи Х т 3 Й Вами де цілі числа визначені в п. 1, та | 3 являє собою придатну відхідну групу, як описано вище стосовно І 2 (та може, зокрема, являти собою хлор, бром або йод), зі сполукою формули (ІХ), Гай-12, (ІХ) де 1/7 визначений у п. 1 (але лише, якщо 12 не являє собою водень, галоген або не зв'язаний із О або 5), та | с" являє собою придатну групу.
UAA201800904A 2015-07-02 2016-07-01 Антибактеріальні сполуки UA125171C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15174936 2015-07-02
EP16174718 2016-06-16
EP16174713 2016-06-16
PCT/EP2016/065499 WO2017001660A1 (en) 2015-07-02 2016-07-01 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125171C2 true UA125171C2 (uk) 2022-01-26

Family

ID=56289523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201800904A UA125171C2 (uk) 2015-07-02 2016-07-01 Антибактеріальні сполуки

Country Status (27)

Country Link
US (6) US20180155341A1 (uk)
EP (3) EP3316969B1 (uk)
JP (3) JP7099824B2 (uk)
KR (2) KR20180022826A (uk)
CN (3) CN113980015A (uk)
AU (3) AU2016287478B2 (uk)
BR (1) BR112017028318B1 (uk)
CA (2) CA2986331A1 (uk)
CL (1) CL2017003404A1 (uk)
CO (1) CO2017013408A2 (uk)
DK (1) DK3316969T3 (uk)
EA (2) EA201890204A1 (uk)
ES (1) ES2914681T3 (uk)
HK (2) HK1249468A1 (uk)
HR (1) HRP20220339T1 (uk)
IL (2) IL256379A (uk)
LT (1) LT3316969T (uk)
MA (1) MA42293A (uk)
MD (1) MD3316969T2 (uk)
MX (2) MX2017016789A (uk)
PE (1) PE20180520A1 (uk)
PH (2) PH12017502298B1 (uk)
PL (1) PL3316969T3 (uk)
RS (1) RS63201B1 (uk)
SI (1) SI3316969T1 (uk)
UA (1) UA125171C2 (uk)
WO (2) WO2017001660A1 (uk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017003658B1 (pt) 2014-08-28 2022-12-06 Asceneuron Sa Composto, mistura, método para inibição de uma glicosidase, e, composição farmacêutica
BR112017028318B1 (pt) * 2015-07-02 2024-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação,produto que o contém, composição farmacêutica e combinação
TWI763630B (zh) 2015-07-02 2022-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環內醯胺及其使用方法
EP3328382A4 (en) 2015-09-17 2018-12-19 Marvin J. Miller Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection
BR112018017225A2 (pt) 2016-02-25 2019-01-15 Asceneuron Sa sal de adição de ácido, composto, métodos para preparação de um sal de adição de ácido, para tratamento de uma tauopatia e para inibição de uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida.
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11612599B2 (en) 2016-02-25 2023-03-28 Asceneuron Sa Glycosidase inhibitors
JP2019506430A (ja) 2016-02-25 2019-03-07 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤
HRP20230537T1 (hr) 2016-03-16 2023-08-04 Kura Oncology, Inc. Supstituirani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori za menin-mll i postupci za uporabu
CA3026010A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
JP7349359B2 (ja) 2016-10-17 2023-09-22 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ピリドンラクタム及びその使用方法。
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
WO2018141984A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
BR112019017901A2 (pt) 2017-03-01 2020-05-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Terapia de combinação
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019079410A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Vanderbilt University ANTAGONISTS OF THE MUSCARINIC RECEPTOR OF ACETYLCHOLINE M4
WO2019126559A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
RU2680972C1 (ru) * 2018-02-13 2019-03-01 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза" Способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков
WO2019175737A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 University Of Notre Dame Du Lac Deuterated imidazopyridines
WO2019204537A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Genentech, Inc. N-[4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazol e-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
CN109503631A (zh) * 2018-12-29 2019-03-22 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有二氮杂螺环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法和应用
JP2022536043A (ja) * 2019-05-28 2022-08-12 塩野義製薬株式会社 シトクロムｂｃ１阻害剤とクラリスロマイシン又はアジスロマイシン及びクロファジミンを組み合わせることを特徴とするマイコバクテリア感染症治療用医薬
KR102076958B1 (ko) 2019-06-24 2020-02-13 엘티소재주식회사 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
TW202124379A (zh) 2019-09-10 2021-07-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 對分枝桿菌感染有用之含苄胺的５，６－雜芳族化合物
JP2022548247A (ja) 2019-09-13 2022-11-17 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌化合物
EP4038067A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 4-quinolinone antibacterial compounds
US20220372033A1 (en) 2019-09-30 2022-11-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
IL294363A (en) 2019-12-27 2022-08-01 Tecnimede Soc T?Cnico Medicinal Sa Antibacterial quinolines
KR20230157400A (ko) 2021-03-16 2023-11-16 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 항박테리아성 화합물
EP4308579A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022194905A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214520A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
WO2022214519A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
CA3223626A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Augusto Eugenio Pardal Filipe Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
AR127483A1 (es) 2021-10-28 2024-01-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos antibacterianos
WO2023244764A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the targeted degradation of smarca2
WO2024089170A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015130A1 (en) 1994-11-15 1996-05-23 Pharmacia + Upjohn Company Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials
CA2218088A1 (en) 1995-05-11 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones
EP1527050B1 (en) 2002-07-25 2010-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
MA27360A1 (fr) 2004-11-23 2005-06-01 Brahim Bennani Synthese et application des spiro-isoxazolines comme agents anti-tuberculeux
CN101631786A (zh) 2006-12-20 2010-01-20 先灵公司 新颖的jnk抑制剂
CL2008001631A1 (es) * 2007-06-06 2009-01-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de heterociclos sustituidos, con la presencia de un grupo fenoxi, inhibidores de transcriptasa inversa; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de infecciones virales por vih.
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
US7666864B2 (en) 2008-03-26 2010-02-23 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazole-substituted phenyl oxazolidinones
EP2385371B1 (en) 2008-09-22 2014-10-22 Oregon Health and Science University Methods for detecting a mycobacterium tuberculosis infection
US20120040951A1 (en) 2008-12-30 2012-02-16 Claudio Chuaqui Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
CN110483499A (zh) 2009-11-05 2019-11-22 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
PL2547678T3 (pl) * 2010-03-18 2016-10-31 Związki przeciwzapalne
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
AU2012302176A1 (en) 2011-09-01 2014-04-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
ES2761332T3 (es) 2011-09-01 2020-05-19 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de la cinasa c-kit
US9822129B2 (en) 2012-03-02 2017-11-21 Genentech, Inc. Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
KR101918469B1 (ko) 2012-06-04 2018-11-15 한국화학연구원 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR102178590B1 (ko) * 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
KR101650716B1 (ko) 2012-11-22 2016-08-24 한국화학연구원 바이시클릭니트로이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109575018A (zh) * 2013-08-02 2019-04-05 韩国巴斯德研究所 一种抗感染化合物
KR101564425B1 (ko) 2013-11-26 2015-10-30 한국화학연구원 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
CN105524058B (zh) 2014-10-21 2018-03-27 广州艾格生物科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]吡啶类化合物及其应用
US10080749B2 (en) 2014-11-03 2018-09-25 The Regents Of The University Of California Multi-drug therapies for tuberculosis treatment
BR112017028318B1 (pt) * 2015-07-02 2024-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Composto antibacteriano, seu uso, processo para sua preparação,produto que o contém, composição farmacêutica e combinação
CA3026010A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
BR112018075939A2 (pt) 2016-06-16 2019-04-09 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company compostos heterocíclicos como antibacterianos
BR112019017901A2 (pt) 2017-03-01 2020-05-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Terapia de combinação

Also Published As

Publication number Publication date
IL256379A (en) 2018-02-28
CO2017013408A2 (es) 2018-05-31
AU2016287477A1 (en) 2017-11-30
US20190330189A1 (en) 2019-10-31
CA2986326A1 (en) 2017-01-05
HK1254677A1 (zh) 2019-07-26
HRP20220339T1 (hr) 2022-05-13
BR112017028318A2 (pt) 2018-09-04
PH12017502297A1 (en) 2018-06-25
US20200239434A1 (en) 2020-07-30
AU2016287478B2 (en) 2021-10-21
IL256391A (en) 2018-02-28
EP3316968A1 (en) 2018-05-09
JP2018524339A (ja) 2018-08-30
BR112017028318B1 (pt) 2024-02-20
US20180155341A1 (en) 2018-06-07
AU2016287478A1 (en) 2017-11-30
MD3316969T2 (ro) 2022-07-31
AU2022200385A1 (en) 2022-02-17
KR20180022826A (ko) 2018-03-06
DK3316969T3 (da) 2022-05-02
PH12017502298A1 (en) 2018-06-11
MA42293A (fr) 2018-05-09
US11866419B2 (en) 2024-01-09
EA201890201A1 (ru) 2018-06-29
US20230014173A1 (en) 2023-01-19
CN108235704A (zh) 2018-06-29
JP7099824B2 (ja) 2022-07-12
US11180472B2 (en) 2021-11-23
KR20180022833A (ko) 2018-03-06
JP2022043078A (ja) 2022-03-15
PL3316969T3 (pl) 2022-06-20
US20240132470A1 (en) 2024-04-25
SI3316969T1 (sl) 2022-05-31
US20180186768A1 (en) 2018-07-05
HK1249468A1 (zh) 2018-11-02
CN107708809A (zh) 2018-02-16
PH12017502298B1 (en) 2018-06-11
EP3316969A1 (en) 2018-05-09
EA201890204A1 (ru) 2018-06-29
MX2017016788A (es) 2018-07-06
US10364232B2 (en) 2019-07-30
IL256391B (en) 2021-03-25
CL2017003404A1 (es) 2018-05-11
LT3316969T (lt) 2022-03-25
EP4074378A1 (en) 2022-10-19
AU2016287477B2 (en) 2021-10-21
MX2017016789A (es) 2018-06-11
RS63201B1 (sr) 2022-06-30
CN108235704B (zh) 2021-10-26
PE20180520A1 (es) 2018-03-14
WO2017001660A1 (en) 2017-01-05
JP2018519302A (ja) 2018-07-19
CN113980015A (zh) 2022-01-28
ES2914681T3 (es) 2022-06-15
WO2017001661A1 (en) 2017-01-05
EP3316969B1 (en) 2022-03-02
CA2986331A1 (en) 2017-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125171C2 (uk) Антибактеріальні сполуки
EP3784663B1 (en) Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
KR102396717B1 (ko) Ｊａｋ 및 ｐｉ3ｋ 억제제 조합에 의한 ｂ-세포 악성종양의 치료
TWI674257B (zh) 作為ｔｒｐｍ８拮抗劑之氮雜螺衍生物
CA2922933C (en) 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors
KR20190017948A (ko) 항균제로서의 헤테로고리 화합물
UA126349C2 (uk) Заміщені біциклічні гетероциклічні сполуки як інгібітори prmt5
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
KR20190018681A (ko) 항균제로서의 헤테로고리 화합물
EA025011B1 (ru) ПУРИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR КИНАЗЫ, ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
EP3897635A1 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA3009324A1 (en) Cortistatin analogs and uses thereof
AU2014235183B9 (en) Substituted pyridine derivatives useful as c-fms kinase inhibitors
EP3753926A1 (en) Spiro compound as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor
CN111808105B (zh) 含有并环基团的嘧啶酮并吡唑类化合物、其制备方法及用途
CN113087724B (zh) 异噻唑并嘧啶酮类化合物，包含其的药物组合物及其用途
CN118005655A (zh) 稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用