JP2018519302A - 抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
無症候性であるが、結核菌(M.tuberculosis)に感染している。これらの個体の約10%は、一生の間に活動性TBを発症するリスクを有している。TBの世界的な蔓延は、HIV患者のTB感染および多剤耐性TB株
(MDR−TB)の増加により加速されている。潜伏TBの再活性化が、疾患発症の高リスク要因であり、HIV感染個体の死亡の32%を占める。TBの蔓延を制御するためには、休止状態または潜伏状態の細菌を死滅させることができる新規な薬物を発見する必要がある。休止状態のTBは、腫瘍壊死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体のような免疫抑制剤の使用により宿主の免疫が抑制されるなどのいくつかの要因によって再活性化されて疾患を引き起こし得る。HIV陽性患者の場合、潜伏TBに利用可能な唯一の予防的処置は、リファンピシン、ピラジナミドの2〜3カ月のレジメンである。この処置レジメンの効力はまだ明確ではなく、さらに、資源が限定されている環境下では、処置期間が重大な制約となる。したがって、潜伏TB菌を保持する個体に対して、化学的予防薬剤として作用し得る新規な薬物を特定する必要性が大いにある。
重要な例の一部として、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、バンコマイシン耐性腸球菌(腸球菌(enterococci))、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、多剤耐性サルモネラ菌(サルモネラ菌(salmonellae))が挙げられる。
[式中、
R1はC1〜6アルキルまたは水素を表し;
L1はリンカー基−C(Ra)(Rb)−を表し(または存在せず);
Hetは複素環式芳香族リンカー基(このリンカー基はそれ自体が、フルオロ、−O−RcおよびC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、最後のアルキル部分はそれ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)を表し;
Ra、RbおよびRcは独立に、水素またはC1〜6アルキル(任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)を表し;
X1は−N(R2)(R3)を表し;
R2およびR3は、
(i)独立に、水素、または好ましくは、Q1および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されたC1〜6アルキルを表し;
(ii)独立に、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々がQ2から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており;
(iii)独立に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、その各々がQ3および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており;または
(iv)一緒に連結して:
a.3〜8員環であって、任意選択により1〜3個のヘテロ原子(例えば、窒素、酸素および/または硫黄)を含有し、Q4および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている3〜8員環;
b.以下のタイプの「縮合」二環式環:
c.以下のタイプの「スピロ」環:
を形成することができ、
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は各々独立に、ハロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(後の2つのアルキル部分はそれら自体が、任意選択により1個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されていてもよい)、アリールおよびヘテロアリール(これら2つの芳香族基はそれら自体が、ハロ、C1〜6アルキルおよび−OC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、最後の2つのアルキル部分はそれら自体が、1個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基を表し;
n1およびn2は独立に、0または1を表し(それ故、Xaを含有する環は、3員、4員もしくは5員、または(mが2の場合)6員とすることができる);
Xaは−C(Ra1)(Rb1)m−または−N(Rc1)−を表し;
mは1または2を表し;
Ra1およびRb1は各々独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルを表し;
Rc1は水素またはC1〜6アルキルを表し;
XbはC(Rd)、N、O(この場合L2は存在しない)またはC=O(この場合もL2は存在しない)を表し;
RdはH、Fまたは−ORe(式中、ReはH、または任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されたC1〜6アルキルを表す)を表し;
q1は−Xc−(CH2)n1−Xd−を表し;
n1は0、1または2を表し;
q2は−Xe−(CH2)n2−Xf−を表し;
n2は0、1または2を表すが、n1およびn2は両方ともが0を表すわけではなく;
Xc(これはXaに結合している)は存在しないか、またはXaがCHを表す場合、Xcは−O−、−NH−または−S−を表すことができ;
Xdは存在しないか、またはn1が2を表す場合、もしくはXcが存在せず、XaがC(Rc)を表し、n1が1を表す場合、Xdもまた−O−、−NH−または−S−を表すことができ;
XeおよびXfは独立に、存在しないか、または独立に−O−、−NH−または−S−を表すことができ、但し、上記のヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず;
q3は−Xg−(CH2)n3−Xh−を表し;
q4は−Xi−(CH2)n4−Xj−を表し;
n3は0、1または2を表し;
n4は0、1または2を表すが、n3およびn4は両方ともが0を表すわけではなく;
Xg、Xh、XiおよびXjは独立に、存在しないか、または−O−、−NH−もしくは−S−を表すことができ、但し、上記のヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず;
XbがOまたはC=Oを表す場合、L2は存在せず;
XbがC(Rd)(例えばCH)またはNを表す場合、L2は水素、ハロ、−ORf、−C(O)−Rg、C1〜6アルキル(任意選択により1個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている)または芳香族基(ハロ、C1〜6アルキル(それ自体がフルオロ、−CF3および/または−SF5から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている)、−OC1〜6アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)、−O−フェニル(それ自体が任意選択によりハロ、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキルおよび/または−OC1〜6アルキルで置換されている)または−SF5から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている)を表すことができ;
Rfは水素、C1〜6アルキル(任意選択により1つまたは複数のフルオロで置換されている)または芳香族基(それ自体がハロ、C1〜6アルキルおよび−OC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、最後の2つのアルキル部分はそれら自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
Rgは水素もしくはC1〜6アルキル(フルオロまたは−OC1〜3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、後者の部分もまた任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)または芳香族基(ハロ、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている)を表し;
A環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有する(好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含有する)5員芳香環であり;
B環は5員または6員環であり、任意選択により1〜4個のヘテロ原子(好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される)を含有する、芳香族でも非芳香族でもよく;
A環および/またはB環は、ハロ、C1〜6アルキル(任意選択により1個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている)および/または−OC1〜6アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を今般提供し、
当該化合物は、本明細書において「本発明の化合物」と呼称することができる。
R2およびR3を含み、これらは、
(i)独立に、水素、または好ましくは、Q1および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されたC1〜6アルキルを表し;
(ii)独立に、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々がQ2から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており;
(iii)独立に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、その各々がQ3および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており;または
(iv)一緒に連結して:
a.3〜8員環であって、任意選択により1〜3個のヘテロ原子(例えば、窒素、酸素および/または硫黄)を含有し、Q4および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている3〜8員環;
b.以下のタイプの「縮合」二環式環:
c.以下のタイプの「スピロ」環:
を形成することができる。
すなわちn1およびn2は独立に、1を表す。
−n1およびn2の両方が1を表し;
−n1およびn2の両方が0を表す。
Reは水素を表し;
Rdは水素を表し;
L1は好ましくは−C(Ra)(Rb)−で定義されるリンカー基を表し;
Xc(これはXaに結合している)は存在しないか、またはXaがCHを表す場合、Xcもまた−O−を表すことができ;
Xdは存在しないか、またはn1が2を表す場合、もしくはXcが存在せず、XaがC(Rc)を表し、n1が1を表す場合、Xdもまた−O−を表すことができ;
XeおよびXfは独立に、存在しないか、または独立に−O−を表すことができ、但し、上記の酸素原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず;
Xcおよび/またはXdが−O−、−NH−または−S−を表す場合、当然ながら、そのようなヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接(またはそのα位に)結合することはできない。
R1は水素を表し;
RaおよびRbは独立に水素を表し;
L1は−CH2−を表し;
X1が複素環式芳香族リンカー基(その結合点は環系の任意の原子を介し得る)を表す場合、本発明の主要な態様においてそれは、
−二環式複素環式芳香族リンカー基であり;
−炭素環式芳香族部分を介してL1(またはL1が存在しない場合はアミド部分)に連結した二環式複素環式芳香族基であり、したがって例えば:
[式中、「het」(上記の例の)は複素環式芳香族の5員または6員環である]を形成し;
−フェニルおよび/または5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(例えば互いに縮合した2つの別の環からなり、それぞれの環が5員または6員であるため、6,6−もしくは6,5−または縮合二環式環を形成している、9員または10員の複素環式芳香族基を形成する)を含む縮合二環式環系であって、したがって下記のものなどの基:
−キノリレン(2−キノリレンまたは3−キノリレンなど)、例えば:
−キノキサリニル(2−キノリレンなど)、例えば:
を含み;
−このような複素環式芳香族リンカー基は、本明細書に定義されている1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい。ある態様では、複素環式芳香族リンカー基は置換されていないか、または(可能な場合)ヘテロ原子上で(例えば窒素ヘテロ原子上で)のみ置換されており、その場合、炭素原子上では非置換のままである。ある態様では、リンカー基の結合点は、遠位の原子、例えば可能な限り離れている原子(例えば10員の二環中、2位と6位(または3位と7位)の原子を介しているが、別の態様では、必ずしも最も遠く離れた原子というわけではない(例えば10員の二環中、分子の残部に連結している原子は3位と6位の原子でもある)。
(i)R2およびR3は独立に、Q1から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換されている、C1〜3アルキル(例えばメチルまたはエチル)を表し;
(ii)R2およびR3は一緒に連結して:
a.4〜6員環であって、任意選択によりさらに1個のヘテロ原子を含有し(例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し)、任意選択により(およびある態様で好ましくは)、Q4から選択される1つまたは複数の(例えば1つまたは2つの)置換基で置換されている(一態様では、例えばQ4が芳香族置換基を表す場合、存在するQ4置換基は1つのみであり、別の態様では、例えばQ4が非芳香族置換基、例えばフルオロを表す場合、1つまたは2つのQ4置換基が存在し得る)4〜6員環;
b.縮合二環式環であって、Xaが−CH2−を表し、任意選択により1つまたは複数の(例えば1つの)Q5置換基で(例えばXaの位置で)置換されている縮合二環式環;
c.スピロ環系であって、XbがCHを表し、L2が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成する。
Q4は、任意選択により、例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−OCF3基を形成する)で置換されたアリール(例えばフェニル)を表し、または別の態様では、Q4はフルオロ(例えば同じ炭素原子の位置で置換された2個のフルオロ原子)を表し;
Q5はハロ(例えばフルオロ)を表し;
Xc、Xd、XeおよびXfは独立に、存在せず;
n1およびn2は独立に1を表し;
Xg、Xh、XiおよびXjは独立に、存在せず;
n3およびn4は独立に1を表し;
L2はフルオロ置換基、または別の態様では、例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換された芳香族基(例えばアリールまたはフェニル)を表す。
A環、これは少なくとも1〜3個の(例えば1個または2個の)ヘテロ原子を含有する芳香環であり、好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含有する;
B環もまた一層好ましくは芳香環(例えば5員または特に6員の芳香環)であり、好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含有する。
式中、「SUB」は炭素原子上の、または可能な場合、ヘテロ原子上、例えばNH上の適切な任意選択の置換基(または可能な場合、適切な置換基の場合より多い)とすることができ、したがってHに取って代わる。
式中、「SUB」は、二環上(すなわちA環上および/またはB環上)の1つまたは複数の可能な置換基を表し、「Sub」は二環のN原子上の可能な任意選択の置換基を表す(この状況での非置換とは「NH」を意味することになる)。
(I)上記に定義したとおりの式(I)の化合物であって、
L1は−CH2−を表し;
Hetは炭素環式芳香族部分を介してL1(またはL1が存在しない場合はアミド部分)に連結した二環式複素環式芳香族基を表し、したがって例えば:
[式中、「het」(上記の例の)は複素環式芳香族の5員または6員環である]を形成し;
X1が−N(R2)(R3)を表す場合:
(i)R2およびR3は独立に、Q1から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換されている、C1〜3アルキル(例えばメチルまたはエチル)を表し(しかし、R2およびR3の両方がアルキルを表す場合、少なくとも一方がQ1で置換されており、Q1は本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す);
(ii)R2およびR3は一緒に連結して:
a.4〜6員環であって、任意選択によりさらに1個のヘテロ原子を含有し(例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し)、Q4から選択される1つまたは2つの置換基で置換されている(本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す少なくとも1つのQ4置換基が存在する)4〜6員環;
b.縮合二環式環であって、Xaが−CH2−を表し、任意選択により1つまたは複数の(例えば1つの)Q5置換基で(例えばXaの位置で)置換されている縮合二環式環;
c.スピロ環系であって、XbがCHを表し、L2が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成し、
Q1がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、(例えば、−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の置換基で)任意選択により置換されたものであり;
Q4がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、(例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の置換基で)任意選択により置換されたフェニルであり;
Q4が非芳香族置換基を表す場合、それは例えばフルオロを表すことができ;
Q5はハロ(例えばフルオロ)を表し;
Xc、Xd、XeおよびXfは独立に、存在せず;
n1およびn2は独立に1を表し;
Xg、Xh、XiおよびXjは独立に、存在せず;
n3およびn4は独立に1を表し;
L2は、例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換された芳香族基(例えばアリールまたはフェニル)を表し;
A環およびB環は一緒に、少なくとも1個の窒素原子(主要な実施形態では、両方の環に共通の少なくとも1個のナイトゲン(nitogen)原子)を含有する8員または9員の二環式環(A環は5員環であり、B環は5員環でも6員環でもよく、両方の環が芳香族であるのが好ましい)を表し;
A環およびB環上の任意選択の置換基はハロ、C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルであり;および
他の整数は本明細書に定義されているとおりである
式(I)の化合物;
(II)上記に(例えば上記(I)に)定義されている化合物であって、さらに、Xbを含有する環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下:
(または上記の提示のうちいずれか1つ)のように表される化合物;および/または
(III)上記に(例えば上記(I)および/または(II)に)定義されている化合物であって、さらに、A環とB環の二環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下:
(または上記の提示のうちいずれか1つ)のように表される化合物。
本発明による化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア感染症、特に、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(その潜伏性および薬物耐性の形態を含む)などの病原性マイコバクテリアを原因とする疾患を含む、細菌感染症の処置に適していることが示された。したがって、本発明はまた、医薬としての使用のための、特にマイコバクテリア感染症を含む細菌感染症の処置用の医薬としての使用のための、上記に定義された本発明の化合物に関する。
本発明による化合物は一般に、その各々が当業者に公知であり得る、または本明細書に記載する、連続した工程で調製することができる。
式Iの化合物は、以下の実施例で使用する技術(当業者に公知の方法)に従って、例えば以下の技術を使用して調製することができる。
(i)式(II):
[式中、整数は上記に定義されている]の化合物またはその好適な誘導体、例えばカルボン酸エステル誘導体と、式(III):
[式中、整数は上記に定義されている]の化合物との、アミドカップリング反応条件下、例えば好適なカップリング試薬(例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(またはその塩酸塩)または炭酸N,N’−ジスクシンイミジル)の存在下、任意選択により好適な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドおよび/またはリチウムジイソプロピルアミド(またはその変形体)、および適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン)の存在下での反応。または、式(IV)の化合物のカルボン酸基を最初に標準的な条件下で(例えばPOCl3、PCl5、SOCl2または塩化オキサリルの存在下で)対応する塩化アシルに変換し、次いでその塩化アシルを、例えば上記のものと同じ条件下で式(V)の化合物と反応させてもよい;
(ii)式(IV):
[式中、整数は上記に定義されており、LG2は好適な脱離基、例えばヨード、ブロモ、クロロまたはスルホン酸基(例えばカップリングのために利用することができるタイプの基)を表す]の化合物と、式(V):
X1−H (V)
[式中、整数は上記に定義されている]の化合物との、標準的な条件下、例えば任意選択により適切な金属触媒(またはその塩もしくは錯体)、例えばPd(dba)2、Pd(OAc)2、Cu、Cu(OAc)2、CuI、またはNiCl2などの存在下、任意選択による添加物、例えばPh3PまたはX−phosなどを加え、適切な塩基(例えばt−BuONaなど)の存在下、好適な溶媒(例えばジオキサンなど)中、当業者に公知の反応条件でのカップリング。
−芳香族求核置換反応
−他のカップリング反応であって、例えば1つの化合物が好適な脱離基、例えばLG2に関して上記に記載したものなどを含有し(および特にクロロ、ブロモまたはヨードであってもよく)、別の化合物が相互に互換性の「脱離基」または別の好適な基、例えば−B(OH)2、−B(ORwx)2もしくは−SN(Rwx)3を含み、ここで、各Rwxは独立にC1〜6アルキル基を表し、または−B(ORwx)2の場合には各Rwx基が一緒に連結して4〜6員の環状基を形成し、それにより例えばピナコラトボロン酸エステル基を形成してもよく(またはヨード、ブロモもしくはクロロであってもよく、但し「脱離基」は相互に互換性であり)、反応が、好適な触媒系、例えば金属(またはその塩もしくは錯体)、例えばPd、CuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3および/もしくはNiCl2(または同様のもの)ならびに配位子、例えばPdCl2(dppf).DCM、t−Bu3P、(C6H11)3P、またはPh3Pなどの存在下で、好適な溶媒中、当業者に公知の反応条件で行われ得るカップリング反応。
中間体Tの合成
中間体Rの調製
トリフェニルホスフィン(1.89g、7.20mmol)、イミダゾール(735mg、10.8mmol)およびヨウ素(1.37g、5.40mmol)をtert−ブチル6−ヒドロキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(CAS[1147557−97−8]、768mg、3.60mmol)のトルエン(50mL)溶液に添加した。得られた混合物を1時間還流した。この混合物を25℃まで冷却し、水(100mL)および塩水(50mL)で洗浄した。分離した有機層を脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 1/0〜1/1)により精製して、中間体R(1.20g、収率:93%)を得た。
4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(CAS[139301−27−2]、510mg、2.48mmol)と、trans−2−アミノ−シクロヘキサノール(23.0mg、0.200mmol)と、ニッケルヨウ素(62.5mg、0.200mmol)とのイソプロパノール(4mL)中混合物を窒素流下にて25℃で30分間撹拌した。NaHMDS(2.47ml、THF中1M、2.47mmol)を添加し、この混合物を窒素流下で10分間撹拌した。中間体R(400mg、1.24mmol)のイソプロパノール(1mL)溶液を添加し、この混合物をマイクロ波中60℃で1時間、90℃で1時間、および120℃で5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×50mL)および塩水(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 5/1)により精製して、中間体S(230mg、収率:52%)を得た。
中間体S(220mg、0.616mmol)を、窒素雰囲気下にて0℃でギ酸(5mL)に添加した。混合物を25℃で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解した。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体T(150mg、収率:85%)を得た。
中間体AYの調製
2−クロロ−6−キノリンカルボニトリル(CAS[78060−54−5]、14.7mg、0.078mmol)と、中間体T(20.0mg、0.078mmol)と、炭酸カリウム(21.6mg、0.156mmol)とのアセトニトリル(5mL)中混合物を16時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 1/1)により精製して、中間体AY(20.0mg、収率:62.8%)を得た。
中間体AY(20.0mg、0.049mmol)のNH3・MeOH(20mL、7M NH3のMeOH溶液)溶液に、触媒としてラネーニッケル(3mg)を用いて15℃(15psi)で16時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体AZ(20.0mg、収率:91.84%)を得た。
6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、9.79mg、0.044mmol)と、HATU(21.7mg、0.057mmol)と、DIEA(14.8mg、0.114mmol)とのCH2Cl2(10mL)溶液を25℃で30分間撹拌した。中間体AZ(20mg、0.048mmol)をこの混合物に添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をGeminiの高速液体クロマトグラフィー(溶離液:0.05%アンモニア水溶液/メタノール 35/65〜5/95)により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、化合物2(4.30mg、15.91%)を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 9.56(s,1H)7.84(d,J=8.80Hz,1H)7.74(d,J=8.56Hz,1H)7.59(s,1H)7.55(d,J=9.29Hz,2H)7.31(d,J=9.78Hz,1H)7.22(d,J=8.40Hz,2H)7.16(d,J=8.40Hz,2H)6.59(d,J=9.05Hz,1H)6.13(br.s.,1H)4.79(d,J=5.62Hz,2H)4.33(s,2H)4.11(s,2H)3.50(t,J=8.68Hz,1H)2.97(q,J=7.42Hz,2H)2.65−2.76(m,2H)2.33−2.44(m,2H)1.38(t,J=7.58Hz,3H)
中間体Jの調製
NBS(45.1g、254mmol)およびNH4OAc(5.33g、69.2mmol)を3−オキソ吉草酸メチル(CAS[30414−53−0]、30g、231mmol)のメチルt−ブチルエーテル(600mL)溶液に添加した。この混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を濾過し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し,濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 20/1)により精製して、中間体J(20.0g、収率:35%)を得た。
5−クロロ−2−ピリジンアミン(CAS[5428−89−7]、12.0g、93.0mmol)と中間体J(25.0g、112mmol)とのエタノール(60mL)溶液を終夜還流した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この溶液を水(2×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 3/1)により精製して、中間体K(700mg、収率:3%)を得た。
中間体K(700mg、2.10mmol)と水酸化ナトリウム(252mg、6.30mmol)とを、エタノール(2ml)およびH2O(2mL)に入れた混合物を室温で終夜撹拌した。水(20mL)を添加し、溶液を2M塩酸水溶液でpH約3まで酸性化した。この溶液を凍結乾燥して、粗製中間体L(2g)を得た。
したがって、化合物1を、中間体Lおよび中間体AZから出発し、化合物2と同様に調製して、0.037g、25%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 9.83(d,J=2.51Hz,1H)8.55(d,J=2.51Hz,1H)7.83(d,J=8.78Hz,1H)7.75(d,J=8.53Hz,1H)7.55(d,J=9.20Hz,1H)7.53(d,J=6.80Hz,1H)7.22(d,J=8.80Hz,2H)7.15(d,J=8.40Hz,2H)6.58(d,J=8.78Hz,1H)6.26(t,J=5.27Hz,1H)4.77(d,J=5.60Hz,2H)4.33(s,2H)4.11(s,2H)3.50(quin,J=8.85Hz,1H)3.01(q,J=7.53Hz,2H)2.65−2.74(m,2H)2.33−2.43(m,2H)1.41(t,J=7.53Hz,3H)
化合物3の合成
中間体A’’の調製
4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン(CAS[180160−91−2]、0.2g、0.710mmol)と2−クロロキノリン−6−カルボニトリル(CAS[78060−54−5]、0.161g、0.852mmol)とのピリジン(5mL)中混合物を、マイクロ波中150℃で30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル=8:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体A’’、0.13g、46%を得た。
中間体A’’(0.13g、0.327mmol)のMeOH(20mL)溶液に、ラネーニッケル(65mg)、および4MアンモニアのMeOH(1mL)溶液をN2下で添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。この混合物をH2下(50psi)にて25℃で10時間撹拌した。懸濁液をCelite(登録商標)パッドで濾過し、MeOH(20mL)で洗浄した。まとめた濾液を濃縮乾固して、中間体B’’、0.12g、92%を得た。
中間体B’’(0.1g、0.2497mmol)のDMF(10mL)溶液に、6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、0.067g、0.299mmol)、EDCI(0.072g、0.3747mmol)、HOBt(0.04gg、0.299mmol)およびトリエチルアミン(0.05g、0.498mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残渣を、ジクロロメタン:酢酸エチル=10:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物3、0.055g、36%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=9.54(s,1H),7.91(d,J=9.3Hz,1H),7.63−7.50(m,3H),7.35−7.19(m,4H),7.18−7.12(m,2H),7.07(d,J=9.0Hz,1H),6.22(br.s.,1H),4.85−4.63(m,4H),3.17−3.07(m,2H),2.98(q,J=7.4Hz,2H),2.89−2.79(m,1H),2.01(d,J=12.5Hz,2H),1.79(dq,J=3.8,12.6Hz,2H),1.39(t,J=7.5Hz,3H).
中間体C’’の調製
したがって、中間体C’’を、2−クロロキノリン−6−カルボニトリルCAS[78060−54−5]および5−フルオロオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールCAS[1554431−13−8]から出発し、中間体A’’と同様に調製して、0.15g、91%を得た。
したがって、中間体D’’を、中間体C’’から出発し、中間体B’’と同様に調製して、0.15g、99%を得た。
6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、0.07g、0.312mmol)と、HATU(0.154g、0.405mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.161g、1.25mmol)とのDMF(3mL)溶液を室温で1時間撹拌した。中間体D’’(0.089g、0.312mmol)を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/メタノール 10/1)により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、化合物4、0.136g、87%を得た。
1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=9.50−9.60(m,1H)7.80−7.87(m,1H)7.68−7.76(m,1H)7.49−7.60(m,3H)7.27−7.33(m,1H)6.71−6.78(m,1H)6.08−6.17(m,1H)5.18−5.35(m,1H)4.74−4.82(m,2H)3.74−3.85(m,2H)3.48−3.57(m,2H)3.02−3.13(m,2H)2.91−3.00(m,2H)2.25−2.40(m,2H)1.80−1.88(m,1H)1.70−1.78(m,1H)1.33−1.43(m,3H)
中間体E’’の調製
2−クロロキノリン−6−カルボニトリル(CAS[78060−54−5]、0.015g、0.078mmol)と、中間体T(0.02g、0.078mmol)と、炭酸カリウム(0.022g、0.156mmol)とのアセトニトリル(5mL)中混合物を16時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル 1/1)により精製して、中間体E’’、0.02g、63%を得た。
したがって、中間体F’’を、中間体E’’から出発し、中間体B’’と同様に調製して、0.02g、92%を得た。
6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、0.01g、0.044mmol)と、HATU(0.022g、0.057mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.015g、0.114mmol)とのCH2Cl2(10mL)溶液を25℃で30分間撹拌した。中間体F’’(0.02g、0.048mmol)をこの混合物に添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をGeminiの高速液体クロマトグラフィー(溶離液:0.05%アンモニア/メタノール 35/65〜5/95)により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、化合物5、0.0043g、16%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 9.56(s,1H)7.84(d,J=8.80Hz,1H)7.74(d,J=8.56Hz,1H)7.59(s,1H)7.55(d,J=9.29Hz,2H)7.31(d,J=9.78Hz,1H)7.22(d,J=8.40Hz,2H)7.16(d,J=8.40Hz,2H)6.59(d,J=9.05Hz,1H)6.13(br.s.,1H)4.79(d,J=5.62Hz,2H)4.33(s,2H)4.11(s,2H)3.50(t,J=8.68Hz,1H)2.97(q,J=7.42Hz,2H)2.65−2.76(m,2H)2.33−2.44(m,2H)1.38(t,J=7.58Hz,3H)
中間体L(0.05g、0.222mmol)と、HATU(110mg、0.289mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.075g、0.577mmol)とのCH2Cl2(10mL)溶液を25℃で30分間撹拌した。中間体F’’(101mg、0.244mmol)をこの混合物に添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をGeminiの高速液体クロマトグラフィー(溶離液:0.05%アンモニア/メタノール 20/80〜5/95)により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、化合物6、0.037g、25%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 9.83(d,J=2.51Hz,1H)8.55(d,J=2.51Hz,1H)7.83(d,J=8.78Hz,1H)7.75(d,J=8.53Hz,1H)7.55(d,J=9.20Hz,1H)7.53(d,J=6.80Hz,1H)7.22(d,J=8.80Hz,2H)7.15(d,J=8.40Hz,2H)6.58(d,J=8.78Hz,1H)6.26(t,J=5.27Hz,1H)4.77(d,J=5.60Hz,2H)4.33(s,2H)4.11(s,2H)3.50(quin,J=8.85Hz,1H)3.01(q,J=7.53Hz,2H)2.65−2.74(m,2H)2.33−2.43(m,2H)1.41(t,J=7.53Hz,3H)
中間体B’’(0.1g、0.2497mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、6−メチルイミダゾ[2,1−B][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(CAS[77628−51−4]、0.059g、0.324mmol)、HATU(0.142g、0.374mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.064g、0.498mmol)を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固した。残渣を、高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Gemini 150×25mm×10um、25ml/分、移動相 水(0.1%NH3.H2Oを含有)/アセトニトリル、45/55から25/85への勾配)により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてCH3CNを留去した。残渣を凍結乾燥して、化合物7、0.052g、37%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.31(d,J=4.5Hz,1H),7.88(d,J=9.3Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.51(m,2H),7.27−7.23(m,2H),7.19−7.13(m,2H),7.06(d,J=9.3Hz,1H),6.90(d,J=4.5Hz,1H),6.03(br.s.,1H),4.80−4.69(m,4H),3.06(dt,J=2.3,12.9Hz,2H),2.84(tt,J=3.6,12.2Hz,1H),2.59(s,3H),2.03−1.95(m,2H),1.78(dq,J=4.3,12.7Hz,2H).
中間体BLの調製
2−アミノピラジン(CAS[5049−61−6]、12g、126.18mmol)と中間体J(39.6g、189.27mmol)とのEtOH(10mL)中混合物を100℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜1/1)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体BL、2g、8%を得た。
中間体BL(5g、24.36mmol)のMeOH(20mL)溶液に、プラチンジオキシド(platine dioxide)(500mg)をN2下で添加し、次いで濃HCl一滴を添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2下(15psi)にて25℃で10時間撹拌した。懸濁液をCelite(登録商標)パッドで濾過し、パッドをメタノール(50mL)で洗浄した。まとめた濾液を濃縮乾固して、中間体BM、5g、98%を得た。
中間体BM(5g、23.89mmol)のMeOH(75mL)溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(9.7g、119.47mmol、37%)を0℃で添加し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.5g、119.47mmol)および酢酸(0.2mL)一滴を添加した。次いで、この混合物を室温で終夜撹拌した。10%NH4Cl溶液(25mL)を滴加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15:1〜10:1)により精製して、中間体BN、1.3g、24%を得た。
中間体BN(0.55g、2.46mmol)の、MeOH(25mL)と水(5mL)との溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.52g、12.32mmol)を添加した。この混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して乾固させた。残渣を、高速液体クロマトグラフィー(DuraShell 150×25mm×5μm、25ml/分、水(0.05%HClを含有)/アセトニトリル 100/0〜70/30)により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを留去した。残渣を凍結乾燥して、中間体BO、0.4g、78%を得た。
中間体BO(0.03g、0.143mmol)と、HATU(0.071g、0.186mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.056g、0.430mmol)とのDMF(3mL)溶液を室温で1時間撹拌した。中間体B’’(0.058g、0.143mmol)を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Waters Xbridge Prep OBD C18 100×19mm×5μmの高速液体クロマトグラフィー(溶離液:水(0.05%水酸化アンモニアv/v)−MeOH 25/75〜5/95)により精製した。所望の画分を減圧下で凍結乾燥して、化合物8、0.045g、53%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm 7.84−7.89(m,1H)7.68−7.73(m,1H)7.47−7.56(m,2H)7.21−7.25(m,2H)7.12−7.18(m,2H)7.02−7.07(m,1H)5.97−6.02(m,1H)4.69(m,4H)4.34(m,2H)3.65(s,2H)3.00−3.09(m,2H)2.78−2.82(m,2H)2.67−2.75(m,2H)2.45−2.50(s,3H)1.94−2.02(m,2H)1.71−1.83(m,3H)1.23(m,3H)
中間体G’’の調製
したがって、中間体G’’を、2−クロロキノリン−6−カルボニトリル(CAS[78060−54−5]および1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンCAS[187669−62−1]から出発し、中間体A’’と同様に調製して、0.15g、84%を得た。
したがって、中間体H’’を、中間体G’’から出発し、中間体B’’と同様に調製して、0.15g、96%を得た。
6−メチルイミダゾ[2,1−B][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(CAS[77628−51−4]、0.018g、0.1mmol)と、HATU(0.049g、0.13mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.026g、0.20mmol)とのCH2Cl2(5mL)溶液を室温で1時間撹拌した。中間体H’’(0.04g、0.1mmol)を添加し、この溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を水(10mL)、塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(3mL)で洗浄した。沈殿物を減圧下で濃縮して、化合物9、0.032g、57%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 8.26−8.37(m,1H)7.86−7.96(m,1H)7.70−7.78(m,1H)7.50−7.63(m,2H)7.11−7.20(m,2H)7.01−7.07(m,1H)6.92−7.00(m,2H)6.85−6.91(m,1H)5.97−6.07(m,1H)4.71−4.82(m,2H)3.83−3.99(m,4H)3.25−3.40(m,4H)2.54−2.66(m,3H)
中間体H’’(0.1g、0.249mmol)と、2−エチル−5H,6H,7H,8H−イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸CAS[1529528−99−1]、0.107g、0.249mmol)と、HATU(123mg、0.323mmol)と、ジイソプルポピルエチルアミン(diisoprpopylethylamine)(96mg、0.746mmol)とのCH2Cl2(3mL)溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5μmの高速液体クロマトグラフィー(溶離液:水(0.05%水酸化アンモニアv/v)−MeOH 25/75〜0/100)により精製した。所望の画分を減圧下で凍結乾燥して、化合物10、0.074g、52%を得た。
1HNMR(400MHz,クロロホルム−d)ppm 7.87−7.93(m,1H)7.69−7.75(m,1H)7.50−7.59(m,2H)7.10−7.18(m,2H)7.01−7.07(m,1H)6.92−6.98(m,2H)5.95−6.03(m,1H)4.66−4.74(m,2H)4.25(m,2H)3.86−3.96(m,4H)3.28−3.37(m,4H)2.83−2.91(m,2H)2.65−2.75(m,2H)1.85−2.00(m,4H)1.20−1.28(m,3H)
中間体I’’の調製
4−(トリフルオロメトキシ)フェネチルアミン(CAS[170015−99−3]、0.5g、2.44mmol)のDMF(30mL)溶液に、2−クロロキノリン−6−カルボニトリル(CAS[78060−54−5]、0.460g、2.44mmol)および炭酸カリウム(0.674、4.87mmol)をエードした(aded)。この混合物を100℃で10時間撹拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体I’’、0.2g、23%を得た。
水素化ナトリウム(0.027g、0.67mmol、鉱油中60%)を、中間体I’’(0.16g、0.45mmol)のDMF(10mL)中混合物にN2雰囲気下にて0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.04mL、0.537mmol)を混合物に添加し、25℃で10時間撹拌した。混合物をNH4Cl水溶液で反応停止し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜4/1)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体J’’、0.18g、84%を得た。
中間体J’’(0.18g、0.485mmol)を4Mアンモニアのメタノール溶液(10mL)に溶解したものに、ラネーニッケル(50mg)をN2下で添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2下(15psi)にて25℃で10時間撹拌した。懸濁液をCelite(登録商標)パッドで濾過し、パッドをメタノール(10mL)で洗浄した。まとめた濾液を減圧下で濃縮して、中間体K’’、0.18g、99%を得た。
6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボン酸(CAS[77628−51−4]、0.096g、0.53mmol)のDMF(10mL)溶液に、中間体K’’(0.18g、0.48mmol)、HATU(237.02mg、0.62mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.186g、1.44mmol)を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30×5μ、25ml/分、移動相:水(0.05%NH3.H2Oを含有)/アセトニトリル、52/58から22/78への勾配)により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを留去した。残渣を凍結乾燥して、化合物11、0.091g、34%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=8.32(d,J=4.4Hz,1H),7.83(d,J=9.3Hz,1H),7.75−7.68(m,1H),7.59−7.50(m,2H),7.31−7.27(m,2H),7.14(d,J=7.9Hz,2H),6.89(d,J=4.4Hz,1H),6.82(d,J=9.3Hz,1H),6.01(br.s.,1H),4.77(d,J=5.7Hz,2H),3.90(t,J=7.5Hz,2H),3.13(s,3H),2.98(t,J=7.3Hz,2H),2.59(s,3H).
中間体CDの調製
5−クロロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(CAS[211308−81−5]、4g、15.72mmol)と、2,4−ヘキサジオン(CAS[3002−24−2]、4.50g、34.58mmol)と、炭酸セシウム(5.12g、15.71mmol)と、BINOL(900.20mg、3.14mmol)と、ヨウ化銅(299.39mg、1.57mmol)とのDMSO(50mL)中混合物を、N2流下で15時間撹拌した。塩水および酢酸エチルを混合物に添加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン 0〜1/1)により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、中間体CD、2.5g、67%を得た。
水素化ナトリウム(0.354g、8.85mmol)を中間体CD(2.2g、7.38mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で添加した。30分間撹拌してから、ヨウ化メチル(1.26g、8.85mmol)を添加した。この混合物を25℃まで加温し、3時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層をまとめ、塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル 0〜1/3)により精製した。濾液を濃縮して、中間体CE、1.6g、86%を得た。
中間体AVを、中間体Rおよびフェニルボロン酸CAS[98−80−6]から出発し、中間体Sと同様に調製して、0.3g、62%を得た。
したがって、中間体AWを、中間体AVから出発し、中間体Tと同様に調製して、0.27g、99%を得た。
水酸化ナトリウム(0.225g;5.62mmol)を、中間体CE(0.5g;1.88mmol)のEtOH(7.5mL)とH2O(7.5mL)との溶液に添加し、この混合物を70℃で48時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて無色油を得、これをトルエンと共沸(2回)させて、0.777gの中間体N’’を白色固体として得た(定量的)。
中間体AW(0.169g、806μmol)と、2−クロロキノリン−6−カルボニトリル(CAS[78060−54−5]、0.304g、1.61mmol)と、炭酸カリウム(0.557g、4.03mmol)とのDMSO(3mL)懸濁液を、単一モードマイクロ波(Biotage Initiator60)を出力範囲0〜400Wで30分間[保持時間を固定]使用して、120℃まで加熱した。反応を水で停止し、EtOAc(3×)で抽出した。まとめた有機相を水(2回)および塩水(3×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を、分取LC(不規則シリカ15〜40μm、12g GraceResolv、ドライローディング(シリカ)、移動相:ヘプタン/EtOAc 90/10〜70/30)により精製して、0.142gの中間体L’’(54%)を得た。
インターメデディエート(intermedediate)L’’(0.099g、0.304mmol)とRa−Ni(77.5mg、1.32mmol)との7MアンモニアのMeOH(3.3mL)溶液中混合物に、室温にて2barで終夜水素添加した。混合物をcelite(登録商標)パッドで濾過し、EtOAcで増量した(rised)。濾液を蒸発乾固して、0.098gの中間体M’’を淡灰色固体(98%)として得た。
ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.706mmol)およびHATU(0.14g、0.367mmol)を、中間体N’’(0.074g、0.282mmol)のDMF(7.8mL)溶液に連続して添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌してから中間体M’’(0.093g、0.282mmol)を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)および塩水(2回)で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を分取LC(不規則シリカ15〜40μm、14g Grace Resolv、ドライローディング(シリカ)、移動相:ヘプタン/EtOAc 90/10から50/50への勾配)により精製して固体を得、これをEt2Oでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、0.079gの化合物12を白色固体(51%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.34(t,J=5.8Hz,1H)8.27(d,J=2.0Hz,1H)8.21(d,J=2.0Hz,1H)7.99(d,J=9.1Hz,1H)7.62(s,1H)7.55(s,2H)7.17−7.34(m,5H)6.70(d,J=9.1Hz,1H)4.59(d,J=6.1Hz,2H)4.23(s,2H)4.01(s,2H)3.80(s,3H)3.34−3.50(m,1H)3.16(q,J=7.6Hz,2H)2.55−2.68(m,2H)2.27−2.44(m,2H)1.21(t,J=7.6Hz,3H).
中間体O’’の調製
中間体AW(0.127g、750μmol)と、2−クロロキノリン−6−カルボニトリル(CAS[78060−54−5]、0.283g、1.50mmol)と、カリウムtert−ブトキシド(0.421g、3.75mmol)とのDMSO(2.8mL)懸濁液を、単一モードマイクロ波(Biotage Initiator60)を出力範囲0〜400Wで30分間[保持時間を固定]使用して、120℃まで加熱した。反応を水で停止し、EtOAc(3×)で抽出した。まとめた有機相を水(2×)および塩水(3×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取LC(不規則シリカ15〜40μm、24g GraceResolv、ドライローディング(シリカ)、移動相:ヘプタン/EtOAc 90/10〜50/50)により精製して、0.143gの中間体O’’を黄色固体(67%)として得た。
中間体O’’(0.141g、0.494mmol)とラネーニッケル(0.126g、2.15mmol)との7MアンモニアのMeOH(5.4mL)溶液中混合物に、室温にて2barで終夜水素添加した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcですすぎ、蒸発乾固して、0.138gの中間体P’’を白色固体(97%)として得た。
中間体N’’(0.17g、0.653mmol)と中間体P’’(0.156g、0.539mmol)とのDMF(18mL)溶液に、HATU(0.323g、0.849mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.63mmol)を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2回)および塩水(2回)で洗浄した。まとめた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を分取LC(不規則シリカ15〜40μm、24g Grace Resolv、ドライローディング(シリカ)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90/10〜10/90)により精製して0.167gを白色固体として得、これをEt2OおよびEtOHでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、0.116gの化合物13を白色固体(35%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.35(t,J=5.9Hz,1H)8.27(s,1H)8.21(s,1H)8.03(d,J=8.9Hz,1H)7.65(s,1H)7.58(s,2H)7.34−7.45(m,4H)7.24−7.29(m,1H)6.78(d,J=8.6Hz,1H)4.60(d,J=5.6Hz,2H)4.51(t,J=8.1Hz,2H)3.97−4.10(m,3H)3.81(s,3H)3.13−3.19(m,2H)1.21(br t,J=7.6Hz,3H).
中間体CGの調製
2−アミノピリジン(CAS[504−29−0]、4.0g;42.5mmol)のTHF(220mL)溶液を5℃まで冷却してから、プロピオニル酢酸エチル(CAS[4949−44−4]、6.1mL;42.5mmol)、ヨードベンゼンジアセテート(CAS[3240−34−4]、13.7g;42.5mmol)およびBF3・OEt2(556μL;2.13mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。まとめた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、18.8gを橙色固体として得た。粗製物をEt2O中に採り、沈殿させた。沈殿物を濾過して、3.8gの粗製物をオフホワイト色固体(41%)として得た。濾液を分取LC(通常シリカ30μm、25g、液体ローディング(CH2Cl2)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)により精製して1.7gの中間体30をオフホワイト色固体として得、これをEt2O中に採り、固体を濾過し、高真空下で乾燥して、1.2gの中間体CGを白色固体(13%)として得た。
中間体CG(1.2g;5.50mmol)のMeOH(27mL)溶液にN2を10分間通気することによって脱気してから、酸化白金(125mg;0.55mmol)およびHCl(125μL;1.50mmol)を添加した。得られた混合物に、室温にて1barで終夜水素添加した。EtOAcを添加し、この混合物をcelite(登録商標)パッドで濾過し、濾液を濃縮乾固して、1.4gの中間体CHを無色油として得た(定量的)。
水酸化リチウム一水和物(170mg;4.05mmol)を、中間体CH(300mg;1.35mmol)のMeOH(3mL)とH2O(158μL)との溶液に添加した。得られた混合物を50℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固して、オフホワイト色ガムを得、これをトルエンと共沸(2回)させ、次いで高真空下で乾燥して、0.353gの中間体CIをオフホワイト色固体として得た(次の工程にそのまま使用)。
ジイソプロピルエチルアミン(0.516mL;3.00mmol)およびHATU(0.593g;1.56mmol)を、中間体CI(0.24g;1.20mmol)のDMF(36mL)溶液に連続して添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌してから中間体B’’(0.481g;1.20mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、次いでEtOAcで希釈し、塩水(2回)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製物を分取LC(通常シリカ30μm、12g Interchim、ドライローディング(Celite(登録商標))、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc/MeOH 90/8/2〜50/40/10)により精製して、0.2gを白色固体として得た。固体をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥して、0.126gの化合物14を白色固体(18%)として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.26(t,J=5.8Hz,1H)7.99(d,J=9.1Hz,1H)7.47−7.58(m,3H)7.40(d,J=7.8Hz,2H)7.28(d,J=9.1Hz,3H)4.70(br d,J=13.6Hz,2H)4.50(d,J=6.1Hz,2H)4.00(t,J=5.6Hz,2H)2.86−3.03(m,3H)2.70(m,2H)2.63(m 2H)1.76−1.93(m,6H)1.59−1.70(m,2H)1.10(t,J=7.6Hz,3H).
中間体Q’’の調製
3,4−ジマミノベンゾニトリル(3,4−dimaminobenzonitrile)(CAS[17626−40−3]、1g、7.51mmol)のMeOH(20ml)溶液に、グリオキサル酸エチル(6.81ml、34.35mmol、35%)を添加した。室温で終夜撹拌してから、沈殿物を回収し、メタノール(10ml)で洗浄して、中間体Q’’の混合物、0.6g、47%を得た。
中間体Q’’(0.6g、3.5mmol)を塩化ホスホリル(20mL)に溶解した。この混合物を約2時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ入れ、NaHCO3水溶液でpH=8まで塩基性化し、ジクロロメタン(30ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル=10:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を中間体R’’の混合物として0.6g、90%を得た。
中間体R’’(0.5g、2.65mmol)と、N−メチル−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミン(0.6g、2.91mmol)と、炭酸カリウム(0.73g、5.3mmol)とのアセトニトリル(30mL)中混合物を100℃で10時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル:酢酸エチル=8:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を中間体S’’の混合物として、0.6g、63%を得た。
中間体S’’(0.5g、1.4mmol)のMeOH(50mL)溶液に、ラネーニッケル(0.25g)、およびアンモニアのMeOH(10mL、4M)溶液をN2下で添加した。この懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2下(50psi)にて25℃で10時間撹拌した。懸濁液をCelite(登録商標)パッドで濾過し、MeOH(20mL)で洗浄した。まとめた濾液を濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(Phenomenex Synergi C18、250×21.2mm×4μm、25ml/分、水(0.05%HClを含有)/アセトニトリル 77/23から57/43への勾配)により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてアセトニトリルを留去した。残渣をNaHCO3水溶液(20mL)でpH=9に調整し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、中間体T1’’、0.1g、20%およびT2’’、0.3g、59%を得た。
中間体T1’’(0.1g、0.276mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に、6クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、0.056g、0.251mmol)、HATU(0.124g、0.326mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.084g、0.653mmol)を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンを抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30×5μ、20ml/分、水(0.05%NH3.H2Oを含有)/メタノール 25/75から0/100への勾配)により精製した。所望の画分を回収し、減圧下で蒸発させてメタノールを留去した。残渣を凍結乾燥して、化合物15、0.054g、38%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 9.57(s,1H),8.50(s,1H),7.86(s,1H),7.75−7.68(m,1H),7.63(dd,J =1.5,8.6Hz,1H),7.56(d,J =9.3Hz,1H),7.36−7.29(m,3H),7.18(d,J =7.9Hz,2H),6.21(br.s.,1H),4.97(s,2H),4.86(d,J =5.3Hz,2H),3.28(s,3H),3.01(q,J =7.8Hz,2H),1.42(t,J =7.5Hz,3H).
中間体T2’’(0.15g、0.414mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(CAS[1216142−18−5]、0.085g、0.376mmol)、HATU(0.186g、0.489mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.126g、1.11mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンを抽出した。まとめた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮乾固した。残渣をメタノール(20mL)でトリチュレートし、濾過して、化合物16、0.121g、56%を得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 9.56(d,J =1.3Hz,1H),8.49(s,1H),7.90(d,J =8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J =9.5Hz,1H),7.41(dd,J =1.7,8.5Hz,1H),7.36−7.28(m,3H),7.18(d,J =8.2Hz,2H),6.24(br.s.,1H),4.96(s,2H),4.86(d,J =5.7Hz,2H),3.27(s,3H),3.02(q,J =7.5Hz,2H),1.43(t,J =7.6Hz,3H).
中間体U’’
2−ブチン酸エチル(CAS[4341−76−8]、6.2mL、54.0mmol)を、1−アミノピリジニウムヨージド(CAS[6295−37−0]、10g、45mmol)と炭酸カリウム(7.5g、54mmol)とのDMF(100mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣をEtOAcに溶解し、塩水(3×)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、5.1gの中間体U’’を褐色固体(55%)として得た。
中間体V’’を以下の手順に従って調製した:8M水酸化ナトリウム水溶液(例えば約164mmol)を、中間体U’’(例えば約32.1mmol)のTHF(例えば約39mL)とメタノール(例えば約39mL)との溶液に添加する。得られた混合物を例えば70℃で終夜撹拌することができる。HCl(1M)を混合物にpH約7〜8になるまで添加することができる。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥して、中間体V’’をオフホワイト色固体として得ることができる。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.67(d,J=6.9Hz,1H),8.18(t,J=5.8Hz,1H),8.08(d,J=9.1Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(s,2H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=9.5Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=9.1Hz,2H),6.98(t,J=6.9Hz,1H),4.60(d,J=6.0Hz,2H),3.86−3.82(m,4H),3.33−3.30(m,4H),2.60(s,3H)
中間体W’’の調製
2−クロロキノリン−6−カルボニトリル([78060−54−5]、0.464g、2.46mmol)と、trans−6−(トリフルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン塩酸塩([1212322−57−0]、0.6g、3.20mmol)と、炭酸カリウム(1.02g、7.38mmol)とのDMF(19mL)中混合物を120℃まで終夜加熱した。混合物を蒸発乾固した。残渣をEtOAc中に溶解し、塩水(2×)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取LC(不規則SiOH、15〜40μm、80g、Grace、ドライローディング(シリカ)、移動相 ヘプタン/EtOAc 90/10から70/30への勾配)により精製して、0.3gの中間体W’’を白色固体(40%)として得た。
したがって、中間体X’’を、中間体W’’から出発し、中間体B’’と同様に調製し、白色粉末として0.291g、97%を得た。
6−クロロ−2−エチルイミダゾ[3,2−a]ピリジン−3−カルボン酸([1216142−18−5]、0.066g、0.288mmol)のDCM(2.9mL)とトリエチルアミン(0.10mL)との溶液に、EDCI(0.083g、0.432mmol)およびHOBt(0.059g、0.434mmol)を添加し、この混合物を室温で30分間撹拌した。中間体X’’(0.094g、0.306mmol)を添加し、この混合物を室温で8時間撹拌し、次いで80℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取LC(不規則SiOH、15〜40μm、24g、Grace、ドライローディング(シリカ)、移動相 ヘプタン/EtOAc 90/10から10/90への勾配)により精製して、0.022gの化合物28を白色固体(15%)として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.09(d,J=1.6Hz,1H),8.54(t,J=6.0Hz,1H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.69−7.64(m,2H),7.55(s,2H),7.46(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),6.88(d,J=9.1Hz,1H),4.62(d,J=5.7Hz,2H),3.94(d,J=10.7Hz,2H),3.54(br d,J=10.1Hz,2H),3.00(q,J=7.6Hz,2H),2.20(br s,2H),1.86−1.80(m,1H),1.25(t,J=7.6Hz,3H).
LCMS
一部の化合物の質量を、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)を用いて記録した。使用した方法を以下に記載する。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。
一般手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照)。
結核菌(M.tuberculosis)に対する試験化合物のMIC測定
試験1
実験化合物および基準化合物の適切な溶液を、96ウェルプレート中に7H9培地で作製した。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Rv株の試料を培養菌から対数増殖期に採取した。これらを最初に希釈して波長600nmで吸光度0.3を得、次いで1/100に希釈して、ウェル当たりおよそ5×10の5乗のコロニー形成単位の接種菌を得た。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて37℃でインキュベートした。7日後、レサズリンをすべてのウェルに添加した。2日後、蛍光をGemini EM Microplate Readerにて励起波長543および発光波長590nmで測定し、MIC50値および/またはpIC50値(または例えばIC50、IC90、pIC90などの同様の値)を計算した(またはすることができる)。
プラスチック製滅菌丸底96ウェルマイクロタイタープレートに、100μlのMiddlebrook(1×)7H9ブロス培地を満たす。続いて、追加の100μlの培地を列2に添加する。化合物の原液(200×最終試験濃度)を、細菌増殖に対するその効果を評価するために、一連の複製ウェルの列2に2μlの容量で添加する。マルチピペットを使用し、マイクロタイタープレート内の列2〜11で、直接、2倍段階希釈を行う。疎水性が高い化合物に伴うピペッティング誤差を最小限に抑えるために、希釈を3回行う度にピペットチップを交換する。各マイクロタイタープレートには、接種菌を含む(列1)および含まない(列12)無処理対照試料を含める。ウェル当たりおよそ10000CFUの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(H37RV株)を、Middlebrook(1×)7H9ブロス培地中、100μlの容量で、列12を除いて行Aから行Hに添加する。接種菌を含まない同じ容量のブロス培地を、行A〜Hの列12に添加する。加湿雰囲気下、37℃で7日間、培養菌をインキュベートする(インキュベータは外気バルブを備え、連続的に換気する)。7日目に、目視により細菌の増殖を確認する。
化合物の殺菌または静菌活性を、液体希釈法を使用して、タイム・キル・アッセイで測定することができる。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(H37RV株)のタイム・キル・アッセイでは、結核菌(M.tuberculosis)の出発接種菌は、Middlebrook(1×)7H9ブロス中、106CFU/mlとする。抗菌化合物をMIC90の0.1〜10倍の濃度で使用する。抗菌剤を入れないチューブを培養菌増殖の対照とする。微生物および試験化合物を含有するチューブを37℃でインキュベートする。0、1、4、7、14および21日間のインキュベーション後、Middlebrook 7H9培地中での段階希釈(10−1〜10−6)およびMiddlebrook 7H11寒天培地上への播種(100μl)による生菌数の決定のために試料を取り出す。プレートを、37℃で21日間インキュベートして、コロニー数を測定する。時間に対して1ml当たりのlog10CFUをプロットすることにより、死滅曲線を作成することができる。殺菌効果とは、一般に、無処理接種菌と比較して、1ml当たりのCFU数が3log10減少することと定義される。薬物の持ち越し効果の可能性は、段階希釈および播種に使用した最高希釈でのコロニーのカウントにより除去される。
実験化合物および基準化合物の適切な溶液を、96ウェルプレート中に7H9培地で作製した。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)EH4.0(361.269)株の試料を培養菌から定常増殖期に採取した。これらを最初に希釈して波長600nmで吸光度0.3を得、次いで1/100に希釈して、ウェル当たりおよそ5×10の5乗のコロニー形成単位の接種菌を得た。蒸発を防ぐためにプレートをポリ袋に入れて37℃でインキュベートした。7日後、レサズリンをすべてのウェルに添加した。2日後、蛍光をGemini EM Microplate Readerにて励起波長543nmおよび発光波長590nmで測定し、MIC50値および/またはpIC50値(または例えばIC50、IC90、pIC90などの同様の値)を計算した(またはすることができる)。pIC50値は下記にμg/mLで記録され得る。
本発明/実施例の化合物は、例えば上記の試験1または試験2で試験した場合、典型的にはIC90値が0.01〜10μg/mlであり得る。本発明/実施例の化合物は、例えば上記の試験1または試験2で試験した場合、典型的にはpIC50が3〜10(例えば4.0〜9.0、例えば5.0〜8.0)であり得る。
実施例の化合物を上記の試験4で(「薬理学的な実施例」の項で)試験し、以下の結果が得られた。
Claims (19)
- 結核の処置における使用のための式(I):
[式中、
R1はC1〜6アルキルまたは水素を表し;
L1はリンカー基−C(Ra)(Rb)−を表し(または存在せず);
Hetは複素環式芳香族リンカー基(このリンカー基はそれ自体が、フルオロ、−O−Rcおよび
C1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、前記最後のアルキル部分はそれ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)を表し;
Ra、RbおよびRcは独立に、水素またはC1〜6アルキル(任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)を表し;
X1は−N(R2)(R3)を表し;
R2およびR3は、
(i)独立に、水素、または好ましくは、Q1および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されたC1〜6アルキルを表し;
(ii)独立に、アリールまたはヘテロアリールを表し、その各々がQ2から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており;
(iii)独立に、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、その各々がQ3および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており;または
(iv)一緒に連結して:
a.3〜8員環であって、任意選択により1〜3個のヘテロ原子(例えば、窒素、酸素および/または硫黄)を含有し、Q4および=Oから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている3〜8員環;
b.以下のタイプの「縮合」二環式環:
c.以下のタイプの「スピロ」環:
を形成することができ、
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は各々独立に、ハロ、C1〜6アルキル、−OC1〜6アルキル(後の2つのアルキル部分はそれら自体が、任意選択により1個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されていてもよい)、アリールおよびヘテロアリール(これら2つの芳香族基はそれら自体が、ハロ、C1〜6アルキルおよび−OC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよく、最後の2つのアルキル部分はそれら自体が、1個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つまたは複数の置換基を表し;
n1およびn2は独立に、0または1を表し;
Xaは−C(Ra1)(Rb1)m−または−N(Rc1)−を表し;
mは1または2を表し;
Ra1およびRb1は各々独立に、フルオロ、水素またはC1〜6アルキルを表し;
Rc1は水素またはC1〜6アルキルを表し;
XbはC(Rd)、N、O(この場合L2は存在しない)またはC=O(この場合もL2は存在しない)を表し;
RdはH、Fまたは−ORe(式中、ReはH、または任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されたC1〜6アルキルを表す)を表し;
q1は−Xc−(CH2)n1−Xd−を表し;
n1は0、1または2を表し;
q2は−Xe−(CH2)n2−Xf−を表し;
n2は0、1または2を表すが、n1およびn2は両方ともが0を表すわけではなく;
Xc(これはXaに結合している)は存在しないか、またはXaがCHを表す場合、Xcは−O−、−NH−または−S−を表すことができ;
Xdは存在しないか、またはn1が2を表す場合、もしくはXcが存在せず、XaがC(Rc)を表し、n1が1を表す場合、Xdもまた−O−、−NH−または−S−を表すことができ;
XeおよびXfは独立に、存在しないか、または独立に−O−、−NH−または−S−を表すことができ、但し、前記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず;
q3は−Xg−(CH2)n3−Xh−を表し;
q4は−Xi−(CH2)n4−Xj−を表し;
n3は0、1または2を表し;
n4は0、1または2を表すが、n3およびn4は両方ともが0を表すわけではなく;
Xg、Xh、XiおよびXjは独立に、存在しないか、または−O−、−NH−もしくは−S−を表すことができ、但し、前記ヘテロ原子は別のヘテロ原子に直接またはそのα位に結合せず;
XbがOまたはC=Oを表す場合、L2は存在せず;
XbがC(Rd)(例えばCH)またはNを表す場合、L2は水素、ハロ、−ORf、−C(O)−Rg、C1〜6アルキル(任意選択により1個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている)または芳香族基(ハロ、C1〜6アルキル(それ自体がフルオロ、−CF3および/または−SF5から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている)、−OC1〜6アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)、−O−フェニル(それ自体が任意選択によりハロ、C1〜6アルキル、
C1〜6フルオロアルキルおよび/または−OC1〜6アルキルで置換されている)または−SF5から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている)を表すことができ;
Rfは水素、C1〜6アルキル(任意選択により1つまたは複数のフルオロで置換されている)または芳香族基(それ自体がハロ、C1〜6アルキルおよび−OC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、前記最後の2つのアルキル部分はそれら自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表し;
Rgは水素もしくはC1〜6アルキル(フルオロまたは−OC1〜3アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されており、後者の部分もまた任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)または芳香族基(ハロ、C1〜6アルキルまたは−OC1〜6アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されている)を表し;
A環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有する(好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含有する)5員芳香環であり;
B環は5員または6員環であり、任意選択により1〜4個のヘテロ原子(好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される)を含有する、芳香族でも非芳香族でもよく;
A環および/またはB環は、ハロ、C1〜6アルキル(任意選択により1個または複数個のハロ原子、例えばフルオロ原子で置換されている)および/または−OC1〜6アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されている)から選択される1つまたは複数の置換基で任意選択により置換されていてもよい]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の使用のための化合物であって、
R1が水素を表し;
RaおよびRbが独立に水素を表し;および/または
L1が−CH2−を表す、
化合物。 - 請求項1または請求項2に記載の使用のための化合物であって、X1が、炭素環式芳香族部分を介してL1(またはL1が存在しない場合は前記アミド部分)に連結した二環式複素環式芳香族基である複素環式芳香族リンカー基を表し、したがって例えば:
[式中、「het」(前記上の例の)は複素環式芳香族の5員または6員環である]を形成する、化合物。 - 請求項3に記載の使用のための化合物であって、前記リンカー基が、フェニルおよび/または5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(例えば互いに縮合した2つの別の環からなり、それぞれの環が5員または6員であるため、6,6−もしくは6,5−または縮合二環式環を形成している、9員または10員の複素環式芳香族基を形成する)を含む縮合二環式環系であり、したがって下記のものなどの基:
−キノリレン(2−キノリレンまたは3−キノリレンなど)、例えば:
−キノキサリニル(2−キノリレンなど)、例えば:
を含む、化合物。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、X1が−N(R2)(R3)を表す場合:
(i)R2およびR3は独立に、Q1から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換されている、C1〜3アルキル(例えばメチルまたはエチル)を表し;
(ii)R2およびR3は一緒に連結して:
a.4〜6員環であって、任意選択によりさらに1個のヘテロ原子を含有し(例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し)、任意選択により(およびある態様で好ましくは)、Q4で置換されている4〜6員環;
b.縮合二環式環であって、Xaが−CH2−を表し、任意選択により1つまたは複数の(例えば1つの)Q5置換基で(例えば前記Xaの位置で)置換されている縮合二環式環;
c.スピロ環系であって、XbがCHを表し、L2が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成する、化合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、
A環が以下:
のように表され、および/または
B環が以下:
のように表され、
「SUB」および「Sub」が適切な原子(例えば炭素原子または窒素原子)上の1つまたは複数の可能な置換基を表す、化合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、前記組み合わされた環系、すなわちA環とB環を以下のように表すことができ:
式中、「SUB」は、前記二環上(すなわちA環上および/またはB環上)の1つまたは複数の可能な置換基を表し、「Sub」は前記二環のN原子上の可能な任意選択の置換基を表す(この状況での非置換とは「NH」を意味することになる)、化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化合物であって、
Q1は、任意選択により、例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−OCF3基を形成する)で置換されたアリール(例えばフェニル)を表し;
Q4は、任意選択により、−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−OCF3基を形成する)で置換されたアリール(例えばフェニル)を表し、
Q5はハロ(例えばフルオロ)を表し;
Xc、Xd、XeおよびXfは独立に、存在せず;
n1およびn2は独立に1を表し;
Xg、Xh、XiおよびXjは独立に、存在せず;
n3およびn4は独立に1を表し;および/または
L2は−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換された芳香族基(例えばアリールまたはフェニル)を表す、化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、ここで:
L1は−CH2−を表し;
Hetは炭素環式芳香族部分を介してL1(またはL1が存在しない場合は前記アミド部分)に連結した二環式複素環式芳香族基を表し、したがって例えば:
[式中、「het」(前記上の例の)は複素環式芳香族の5員または6員環である]を形成し;
X1が−N(R2)(R3)を表す場合:
(i)R2およびR3は独立に、Q1から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換されている、C1〜3アルキル(例えばメチルまたはエチル)を表し(しかし、R2およびR3の両方がアルキルを表す場合、少なくとも一方がQ1で置換されており、Q1は本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す);
(ii)R2およびR3は一緒に連結して:
a.4〜6員環であって、任意選択によりさらに1個のヘテロ原子を含有し(例えば、したがってピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニル環を形成し)、Q4から選択される1つまたは2つの置換基で置換されている(本明細書に定義されているとおりの任意選択により置換されたアリール基を表す少なくとも1つのQ4置換基が存在する)4〜6員環;
b.縮合二環式環であって、Xaが−CH2−を表し、任意選択により1つまたは複数の(例えば1つの)Q5置換基で(例えば前記Xaの位置で)置換されている縮合二環式環;
c.スピロ環系であって、XbがCHを表し、L2が存在して本明細書に定義されているとおりである、スピロ環系
を形成し、
L2は、例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の(例えば1つの)置換基で任意選択により置換された芳香族基(例えばアリールまたはフェニル)を表し;
A環およびB環は一緒に、少なくとも1個の窒素原子(主要な実施形態では、両方の環に共通の少なくとも1個のナイトゲン(nitogen)原子)を含有する8員または9員の二環式環(A環は5員環であり、B環は5員環でも6員環でもよく、両方の環が芳香族であるのが好ましい)を表し;
A環およびB環上の任意選択の置換基はハロ、C1〜3アルキルおよび−OC1〜3アルキルであり;および
他の整数は本明細書に定義されているとおりである、式(I)の化合物。 - 請求項9に記載の化合物であって、
Q1がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、(例えば、−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の置換基で)任意選択により置換されたものであり;
Q4がアリールを表す場合、それは、本明細書に定義されているとおり、(例えば−OC1〜3アルキル(それ自体が任意選択により1個または複数個のフルオロ原子で置換されており、したがって、例えば−OCF3基を形成する)から選択される1つまたは複数の置換基で)任意選択により置換されたフェニルであり;
Q4が非芳香族置換基を表す場合、それは例えばフルオロを表すことができ;
Q5はハロ(例えばフルオロ)を表し;
Xc、Xd、XeおよびXfは独立に、存在せず;
n1およびn2は独立に1を表し;
Xg、Xh、XiおよびXjは独立に、存在せず;
n3およびn4は独立に1を表す、化合物。 - 請求項9または請求項10に記載の化合物であって、
前記Xbを含有する環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下:
(または前記上の提示のうちいずれか1つ)のように表される化合物;および/または
前記A環とB環の二環が本明細書に定義されているとおりに表され、または一層特定すると以下:
(または前記上の提示のうちいずれか1つ)のように表される化合物。 - 医薬品としての使用のための、請求項9〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と、活性成分として、治療有効量の請求項9〜11のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 結核の処置における使用のための、請求項9〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 結核の処置のための医薬剤の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、細菌感染症の処置方法。
- (a)請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、(b)1種または複数種の他の抗結核薬剤との組合せ。
- 細菌感染症の処置において同時使用、個別使用または逐次使用するための組合せ製剤として、(a)請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、(b)1種または複数種の抗結核薬剤とを含有する製品。
- 請求項1または請求項9〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製プロセスであって、
(i)式(II):
[式中、整数は請求項1に定義されている]の化合物またはその好適な誘導体と、式(III):
[式中、整数は請求項1に定義されている]の化合物との反応;
(ii)式(IV):
[式中、整数は請求項1に定義されており、LG2は好適な脱離基を表す]の化合物と、式(V):
X1−H(V)
[式中、整数は請求項1に定義されている]の化合物とのカップリング
を含む調製プロセス。
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